ES3034295T3 - Lrat inhibitors for treating skin ageing - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados de aminoácidos sustituidos con amidino como inhibidores de la lecitina retinol aciltransferasa (inhibidores de LRAT), a composiciones cosméticas que comprenden dichos derivados de aminoácidos así como a su uso para el tratamiento del envejecimiento de la piel. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de LRAT para tratar el envejecimiento de la piel
La presente invención se refiere al uso de determinados derivados de aminoácidos sustituidos con amidino como inhibidores de la lecitina retinol aciltransferasa (inhibidores de LRAT), a composiciones cosméticas que comprenden dichos derivados de aminoácidos, así como al uso de los mismos para el tratamiento del envejecimiento de la piel.
Los retinoides son una clase de compuestos químicos que son vitámeros de la vitamina A o están químicamente relacionados con la misma y abarcan, entre otros, el ácido retinoico, el retinol, así como ésteres de los mismos. Los retinoides tienen muchas funciones importantes en todo el organismo, incluyendo funciones en la visión, la regulación de la proliferación y diferenciación celular, el crecimiento del tejido óseo, la función inmunológica y la activación de genes supresores tumorales. Originalmente, usados como tratamiento antiacné, Albert Kligman identificó por primera vez los beneficios antiarrugas de los retinoides orales. Actualmente, los retinoides se consideran el "tratamiento de referencia" para el tratamiento tópico del envejecimiento prematuro de la piel. La tretinoína (ácido holo-trans-retinoico) es el tratamiento tópico de prescripción de referencia para mejorar las arrugas faciales finas. El retinol, así como ésteres del mismo, se usan como agentes cosméticos para la prevención o el tratamiento del envejecimiento de la piel. Sin embargo, la susceptibilidad de los retinoides a la degradación tras su almacenamiento sigue siendo un factor limitante para su uso generalizado.
El ácido retinoico media su efecto por medio de la unión a sus factores de transcripción nucleares. Existen dos tipos principales de receptores nucleares de retinoides: el receptor de ácido retinoico (RAR), que se une al ácido holo-íransretinoico (AR) y a su estereoisómero9-cisAR; y el receptor X de retinoides (RXR), descrito más recientemente, que se une a9-cisAR.
Una característica común de estos receptores es que se unen a determinadas regiones del ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal e inician de ese modo la transcripción génica dependiente de ligando. Los factores de transcripción de retinoides se unen a un elemento de respuesta al ácido retinoico (RARE) en el promotor de genes compuesto por una secuencia de seis pares de bases (AGGTCA). Se sabe que los RAR y los RXR contienen al menos 3 subtipos diferentes, alfa, beta y gamma, de los que cada uno tiene varias isoformas. Los RXR predominan en la piel humana, especialmente el RXRalfa. De los RAR, un 87 % son RARgamma y un 13 % RARalfa.
En la epidermis, el retinol se metaboliza en ácido retinoico. Sin embargo, cantidades sustanciales de retinol también se convierten en ésteres de retinilo como reservas de almacenamiento. Se conocen dos enzimas responsables de la formación de dichos ésteres de retinilo: ARAT (acil-CoA: retinol aciltransferasa) transfiere el grupo acilo graso de un acil-CoA graso a retinol, mientras que LRAT (lecitina: retinol aciltransferasa) transfiere el grupo acilo graso sn-1 de fosfatidilcolina a retinol. Trabajos recientes han demostrado que, aunque ARAT es principalmente responsable de la esterificación del retinol en queratinocitos no proliferantes, diferenciados, LRAT es principalmente responsable de la esterificación del retinol en los queratinocitos proliferantes basales (Kurlandskyetal.Cell Biology and Metabolism, vol.
271, número 25, 15346-15352). Por tanto, la inhibición de LRAT permite que haya más retinol disponible para su posterior conversión en ácido retinoico, lo que hace que LRAT sea una diana atractiva para el desarrollo de activos cutáneos antienvejecimiento alternativos.
El colágeno de tipo I y III se forman en la piel humana en mayor proporción que otros tipos y se mantienen en una proporción fija entre sí en tejido cutáneo normal. Son los principales constituyentes de la matriz extracelular dérmica y desempeñan una función fundamental en la elasticidad y el aspecto de la piel. Las fibras de colágeno de la dermis están compuestas por un 80-85 % de colágeno I y por un 10-15 % de colágeno III. El colágeno I es el principal componente de las fibras de colágeno, mientras que el colágeno III está implicado principalmente en su reticulación. El colágeno III es un colágeno fibrilar asociado con el colágeno I y el colágeno V para formar fibras de colágeno. Sin embargo, los contenidos respectivos y la distribución de colágeno de tipo I y III en la piel varían en función de la edad y, por lo tanto, la cantidad tanto de colágeno I como de III son marcadores clave de la edad de la piel. En estudios que implican piel de donadores con edades de 18 hasta 50 años, se demostró que el contenido medio de colágeno de tipo I y III y la relación de colágeno de tipo I/III en la piel diferían significativamente entre los grupos de edad (p <0,05), observándose los niveles más bajos de colágeno de tipo I, III y la relación más alta de colágeno de tipo I/III en el grupo de edad avanzada. Se concluyó que la cantidad de colágeno III disminuye significativamente con la edad. Durante el envejecimiento fisiológico, diferentes enzimas, incluyendo la colagenasa, la proteasa neutra y las catepsinas lisosómicas, pueden degradar los colágenos. De modo que, durante el envejecimiento de la piel, disminuye el contenido de colágeno I y colágeno III, con una disminución más rápida del colágeno III en comparación con el colágeno I. Los retinoides son bien conocidos por estimular la síntesis de colágeno I y III en la piel.
Debido a los importantes efectos secundarios, el uso cosmético del ácido retinoico no está permitido. Por tanto, la industria cosmética confía en el uso de retinol (ROH), retinaldehído (RA) o ésteres de retinilo (RE). Sin embargo, como todos los retinoides cosméticamente aceptables tienen que metabolizarse en ácido retinoico para mediar sus efectos, los beneficios, que pueden obtenerse de estos agentes, son obviamente menos potentes que con ácido retinoico.
Por tanto, existe un deseo continuo en la industria cosmética de potenciar la eficacia del retinol (endógeno) para poder reducir la concentración del mismo en composiciones tópicas y superar, por tanto, los problemas de estabilidad asociados a las mismas. El documento WO 02/02074 A2 divulga composiciones para el cuidado de la piel que comprenden un retinoide y una combinación de al menos dos potenciadores de retinoides.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que determinados derivados de aminoácidos sustituidos con amidino son inhibidores de LRAT muy eficaces y, en particular, son adecuados para potenciar los efectos beneficiosos del retinol sobre el envejecimiento de la piel, reflejados en un grosor epidérmico aumentado y niveles de colágeno aumentados. Además, son estables tras su formulación en composiciones tópicas y, por tanto, particularmente adecuados para su uso en productos cosméticos antienvejecimiento.
Diversas publicaciones divulgan el uso de estructuras de tipo benzamidina como inhibidores de trombina (documento WO96/05189, documento EP0739886, Stürzenbecheret al,J. Med. Chem 1997, vol. 40, n.° 19, pág. 3091-3099). El documento US4.049.645 divulga ésteres y amidinas de N2naftalenosulfonil-L-arginina como ingredientes activos antitrombóticos. El documento US5518735 divulga determinados derivados de fenilalanina como nuevos inhibidores de proteasa.
Por tanto, en una primera realización, la presente invención se refiere a un uso cosmético de una composición tópica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o (II).
en donde
R<1>es un grupo alquilo C6-C20 o un grupo arilo;
R<2>es OH, SH, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo tioalcoxi C1-C5 o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de H, un grupo alquilsulfonilo C1-C15 o un grupo acilo C1-C5;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-5;
o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno o alquenileno, en el que opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH;
o una sal cosméticamente aceptable del mismo y un vehículo cosméticamente aceptable para prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel.
En una segunda realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o (II) o una sal cosméticamente aceptable del mismo como inhibidor de LRAT (lecitina: retinol aciltransferasa), en particular para aumentar el nivel de colágeno, tal como en particular el nivel de colágeno III en la piel y/o para aumentar el grosor epidérmico, más en particular en piel envejecida, senescente y/o fotodañada.
En una tercera realización, la presente invención se refiere a un método para aumentar la eficacia del retinol endógeno al inhibir la esterificación del retinol en los queratinocitos (preferiblemente proliferantes basales) (y, por consiguiente, aumentar la concentración de retinol endógeno libre), en particular en el tratamiento del envejecimiento de la piel, comprendiendo dicho método la etapa de aplicar tópicamente un compuesto o una composición de acuerdo con la presente invención con todas las definiciones y preferencias dadas en este documento a la piel, opcionalmente junto con uno o más retinoides cosméticamente aceptables, y en comparación con un control no tratado.
Como los niveles aumentados de colágeno y/o el grosor epidérmico aumentado dan lugar a una reducción de las manifestaciones visibles del envejecimiento de la piel tales como, en particular, las arrugas, las líneas finas, la flacidez y la laxitud, otro objeto en cuestión de la invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel, preferiblemente para suavizar las arrugas y las líneas finas, para disminuir su volumen y profundidad, para tratar la flacidez de la piel y/o para mejorar la firmeza de la piel, comprendiendo dicho método la etapa de aplicar tópicamente un compuesto de fórmula (I) o (II) o una sal cosméticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención con todas las definiciones y preferencias dadas en este documento a la zona afectada y opcionalmente apreciar el efecto.
En una realización adicional, la presente invención también se refiere a composiciones tópicas para el cuidado de la piel en forma de emulsiones que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) o (II).
en donde
R<1>es un grupo alquilo C6-C20 o un grupo naftilo;
R<2>es OH, SH, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo tioalcoxi C1-C5 o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de H, un grupo alquilsulfonilo C1-C15 o un grupo acilo C1-C5;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-5;
o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno o alquenileno, en el que opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH;
o una sal cosméticamente aceptable del mismo y un vehículo cosméticamente aceptable adecuado para uso tópico ya que dichas composiciones aún son novedosas.
Además, la presente invención también se refiere a composiciones cosméticas que comprenden un retinoide y al menos un compuesto de fórmula (I) o (II)
en donde
R<1>es un grupo alquilo C6-C20 o un grupo arilo;
R<2>es OH, SH, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo tioalcoxi C1-C5 o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de H, un grupo alquilsulfonilo C1-C15 o un grupo acilo C1-C5;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-5;
o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno o alquenileno, en el que opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH;
o una sal cosméticamente aceptable del mismo y un vehículo cosméticamente aceptable, ya que dichas composiciones también son novedosas.
Se entiende bien que todas las composiciones de acuerdo con la presente invención están destinadas a aplicación tópica, que debe entenderse como la aplicación externa a sustancias queratinosas, tal como, en particular, la piel. Composiciones cosméticas particularmente preferidas son composiciones tópicas.
Por motivos de claridad, se definen algunos términos usados en el presente documento como sigue:
La expresión "composición cosmética", como se usa en este documento, se refiere a composiciones, que se aplican tópicamente y que se usan para tratar, cuidar o mejorar el aspecto de la piel (es decir, embellecerla).
La expresión "prevención del envejecimiento de la piel", como se usa en este documento, se refiere a un uso profiláctico para reducir el riesgo de desarrollar manifestaciones visibles del envejecimiento de la piel, tales como, en particular, arrugas, líneas finas, flacidez y laxitud.
La expresión "tratamiento del envejecimiento de la piel", como se usa en este documento, se refiere a una reducción de las manifestaciones visibles del envejecimiento de la piel, tales como, en particular, arrugas, líneas finas, flacidez y laxitud.
La expresión "vehículo cosméticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a todos los vehículos y/o excipientes y/o diluyentes convencionalmente usados en composiciones cosméticas tales como, en particular, en preparaciones de cuidado de la piel.
Los expertos en la materia entienden bien que el residuo amidino (R<4>HN-C=NR<5>) en la fórmula (I) está en posición orto (2), meta (3) o para (4) del residuo fenilo, preferiblemente, en todas las realizaciones de la presente invención el residuo de amidino está en posición meta o para.
En el presente documento, un "Cx-y" se refiere a un grupo que comprende de x a y átomos de carbono, es decir, por ejemplo, un grupo alquilo C1-3 es un grupo alquilo que comprende de 1 a 3 átomos de carbono.
La expresión "grupo alquilo Cx-Cy", como se usa en este documento, se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de X a Y átomos de carbono. Dependiendo de la definición de "x" e "y" los grupos alquilo Cx-Cy adecuados de acuerdo con la presente invención abarcan grupos metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, nbutilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1 -dimetiletilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-metilpropilo, 1 -metilpropilo, n-hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 2,4,4-trimetilpentilo y 3,5,5-trimetilhexilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, miristilo, palmito, estearilo y eicosilo. Preferiblemente en todas las realizaciones de la presente invención son grupos alquilo Cx-Cy de cadena lineal (lineales).
La expresión "grupo arilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes, aromáticos y cíclicos, tales como fenilo o naftilo (por ejemplo, 1 -naftilo o 2-naftilo). En general, el grupo arilo puede ser un grupo aromático de anillo condensado monocíclico o policíclico. Grupos arilo preferidos en todas las realizaciones de la presente invención son arilo C<6-14>, más preferiblemente arilo C6-10, más preferiblemente naftilo, tal como en particular 2-naftilo.
La expresión "grupo alcoxi C1-C5" se usa en este documento para referirse a un grupo -O-alquilo C1-C5 con todas las definiciones y preferencias para alquilo Cx-Cy que se dan anteriormente, tal como, en particular, metoxi (-OMe) o etoxi (-OEt). Mucho más preferido en todas las realizaciones de la presente invención es metoxi.
La expresión "grupo alquilsulfonilo C1-C20" se usa en este documento para referirse a un grupo -S(O2)alquilo C1-C15 con todas las definiciones y preferencias para alquilo Cx-Cy que se dan anteriormente. Se prefiere en todas las realizaciones de la presente invención un grupo -S(O2)alquilo C1-C12, más preferido un grupo -S(O2)alquilo C 1-C10, mucho más preferido -S(O<2>)CH<3>(-S(O2)Me) o -S(O<2>)C<7>H<u>Ch<3>(-S(O2)octilo).
La expresión "grupo tioalcoxi Cx-Cy" se usa en este documento para referirse a un grupo -S-alquilo Cx-Cy con todas las definiciones y preferencias para grupo alquilo Cx-Cy que se dan anteriormente. Se prefiere en todas las realizaciones de la presente invención un grupo -S-alquilo C1-C5, más preferido un grupo -S-alquilo C1-C3, mucho más preferido -SCH3 (-SMe).
La expresión "acilo C1-C5" se refiere a un grupo -C(O)alquilo C1-C5 con todas las definiciones y preferencias para alquilo Cx-Cy que se dan anteriormente, tales como, por ejemplo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo y pentanoilo. Grupos acilo C1-C5 preferidos en todas las realizaciones de acuerdo con la presente invención son grupos acilo C1-C3. Mucho más preferido en todas las realizaciones de la presente invención es acetilo.
La expresión "grupo alquileno" se usa en este documento para referirse a grupos de hidrocarburo divalentes saturados, lineales o ramificados. Grupos alquileno ejemplares incluyen -CH2-, -(CH<2>)<2>-,-(CH<2>)<3>-, -C(CH<3>)<2>CH<2>- y -C(CH<3>)H-CH<2>-. Grupos alquileno preferidos son los lineales saturados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono, mucho más preferiblemente 2 átomos de carbono (es decir, etileno (-(CH2)2-)). Además, es incluso más preferido si ninguno de los átomos de carbono está remplazado por un heteroátomo como se define en este documento.
La expresión "grupo alquenileno" se usa en este documento para referirse a grupos de hidrocarburo divalentes lineales o ramificados, que comprenden al menos un doble enlace. Grupos alquenileno ejemplares incluyen -CH=CH-, -CH=CHCH2- y -CH2CH=CH-. El grupo alquenileno más preferido es etenileno (es decir, -CH=CH-).
Preferiblemente, en todas las realizaciones de la presente invención, R<1>es grupos alquilo C8-C15 lineal o un grupo arilo C6-10, más preferiblemente un grupo alquilo C10-C12 lineal o nafto-2-ilo, más preferiblemente dodecilo.
Preferiblemente, en todas las realizaciones de la presente invención, R<2>es OH, un grupo alcoxi C1-C3 lineal o un residuo de fórmula (III) en donde R<3>se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C1-C12 lineal o un grupo acilo C1-C3 lineal, mucho más preferiblemente R<2>es OH, OMe o un residuo de fórmula (III) en donde R<3>es un grupo alquilsulfonilo C1-C10 lineal.
Preferiblemente, en todas las realizaciones de la presente invención, R<4>es H y R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-3 o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno C1-4 lineal o un grupo alquileno C1-4 lineal, mucho más preferiblemente R<5>es H, NH2 o metilo o R<4>y R<5>juntos son etileno.
Compuestos ventajosos particulares de fórmula (I) o (II), respectivamente sales cosméticamente aceptables de los mismos en todas las realizaciones de la presente invención son aquellos, en donde
R<1>es un grupo alquilo C8-C15 lineal o un grupo arilo C6-10;
R<2>es OH, un grupo alcoxi C1-C3 lineal o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C1-C12 lineal o un grupo acilo C1-C3 lineal;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-3;
o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno C1-4 lineal o un grupo alquenileno C1-4 lineal.
Compuestos incluso más ventajosos de fórmula (I) o (II), respectivamente sales cosméticamente aceptables de los mismos en todas las realizaciones de la presente invención son aquellos, en donde
R<1>es un grupo alquilo C10-C12 lineal o un grupo nafto-2-ilo;
R<2>es OH, un grupo metoxi o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C1-C10 lineal;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o metilo;
o R<4>y R<5>juntos son etileno.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) en todas las realizaciones de la presente invención son compuestos de fórmula (la) o (Ib)
en donde
R<1>es un grupo alquilo C10-C12 lineal o un grupo nafto-2-ilo;
R<2>es OH o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C1-C12 lineal, preferiblemente un grupo alquilsulfonilo C1-C10 lineal;
R<4>es H;
R5 es H, metilo o NH<2>;
o R4 y R5 juntos son etileno;
o una sal cosméticamente aceptable de los mismos.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (II) en todas las realizaciones de la presente invención son compuestos de fórmula (IIa)
en donde
R<1>es un grupo alquilo C10-C12 lineal;
R<2>es OH, OMe o un residuo de fórmula (III)
en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de un alquilsulfonilo C 1-C12, preferiblemente un alquilsulfonilo C1-C5, mucho más preferiblemente metilsulfonilo;
R<4>es H;
R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-5, preferiblemente H, NH2 o un metilo;
o R<4>y R<5>juntos son un alquileno o un alquenileno, en cuyo alquileno o alquenileno opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH, preferiblemente etileno;
o una sal cosméticamente aceptable de los mismos.
Mucho más preferidos en todas las realizaciones de acuerdo con la presente invención son los compuestos n m r n l l 1 í m l r iv l l r r r l mi m .
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica, tal como, por ejemplo, haciendo reaccionar el aminoácido respectivo (por ejemplo, arginina) con el respectivo cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de 1-dodecilsulfonilo o cloruro de 2-naftalenosulfonilo) en presencia de una base y/o como se indica en el documento WO96/05189A.
Se entiende bien que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (I) o (II) como isómeros ópticamente puros tal como, por ejemplo, como enantiómeros puros o estereoisómeros, así como mezclas de isómeros diferentes tal como, por ejemplo, como racematos, o mezclas de diastereoisómeros.
Se entiende bien además que los respectivos grupos amidino abarcan las respectivas formascis/trans,así como tautoméricas, como se indica a continuación:
La expresión "o una sal cosméticamente aceptable de los mismos" se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) con todas las definiciones y preferencias que se dan en este documento en forma de una sal de adición de ácido tal como en forma de un triflato, un cloruro, un yoduro, un acetato o una sal de trifluoroacetato.
Son mucho más preferidos en todas las realizaciones de la presente invención los compuestos de fórmula (I) o (II) tal cual o en forma de sus acetatos, cloruros o yoduros. Dichas sales se preparan fácilmente por un experto en la materia.
Se entiende bien que el al menos un compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales respectivas de los mismos se aplican en general a la piel en forma de composiciones adecuadas para la aplicación tópica a la piel humana (composiciones tópicas) tal como, en particular, en forma de composiciones cosméticas.
La cantidad del compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales respectivas del mismo en las composiciones de acuerdo con la presente invención puede ajustarse fácilmente por un experto en la materia para conseguir el efecto beneficioso deseado. Preferiblemente, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales respectivas del mismo es de al menos 1 ppm en función del peso total de la composición. En todas las realizaciones de la presente invención, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales respectivas del mismo se selecciona preferiblemente en el intervalo de un 0,0001 a un 5,0 % en peso, más preferiblemente en el intervalo de un 0,001 a un 1,0 % en peso, mucho más preferiblemente en el intervalo de un 0,01 a un 0,1 % en peso sobre el peso total de la composición. Intervalos preferidos adicionales abarcan de un 0,0001 a un 1,0 % en peso, de un 0,0001 a un 0,5, de un 0,0001 a un 0,1 % en peso, de un 0,001 a un 1,0 % en peso, de un 0,001 a un 0,5, de un 0,001 a un 0,1 % en peso, de un 0,01 a un 1,0 % en peso, de un 0,01 a un 0,5, de un 0,01 a un 0,1 % en peso.
Como las composiciones de acuerdo con la invención están destinadas a aplicación cosmética, se entiende bien que comprenden un vehículo cosméticamente aceptable, es decir, un medio fisiológicamente aceptable, es decir, un medio compatible con sustancias queratinosas, tales como la piel, las membranas mucosas y las fibras queratinosas.
Composiciones ventajosas particulares en todas las realizaciones de la presente invención son composiciones para el cuidado de la piel.
Los vehículos adecuados son bien conocidos en la técnica y se seleccionan en función de la aplicación de uso final. Preferiblemente, los vehículos de la presente invención son adecuados para su aplicación a la piel (por ejemplo, protectores solares, cremas, leches, lociones, mascarillas, sueros, hidrodispersiones, bases, cremas, geles cremosos o geles, etc.). Dichos vehículos son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden incluir uno o más diluyentes, excipientes, aditivos o vehículos líquidos o sólidos de relleno compatibles que son adecuados para su aplicación a la piel. La cantidad exacta de vehículo dependerá del nivel del compuesto de fórmula (I) o (II), respectivamente las sales del mismo y cualquier otro ingrediente opcional que un experto en la materia clasificaría como distinto del vehículo (por ejemplo, otros componentes activos). Las composiciones de la presente invención comprenden preferiblemente de aproximadamente un 75 % a aproximadamente un 99,999 %, más preferiblemente de aproximadamente un 85 % a aproximadamente un 99,99 %, aún más preferiblemente de un 90 % a aproximadamente un 99%, y mucho más preferiblemente, de aproximadamente un 93 % a aproximadamente un 98 % en peso de la composición, de un vehículo.
La cantidad exacta de vehículo dependerá del nivel real del compuesto de fórmula (I) o (II), respectivamente una sal del mismo y cualquier otro ingrediente opcional que un experto en la materia clasificaría como distinto del vehículo (por ejemplo, otros ingredientes activos).
En una realización ventajosa particular, el vehículo consiste además en al menos un 30 % en peso, más preferiblemente en al menos un 40 % en peso, mucho más preferiblemente en al menos un 45 % en peso de agua, tal como, en particular, de un 50 a un 90 % en peso de agua.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en una amplia diversidad de tipos de productos, incluyendo cremas, ceras, pastas, lociones, leches, espumas, geles, aceites, tónicos y aerosoles. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) o (II), respectivamente las sales correspondientes de los mismos, se formulan en lociones, cremas, geles y tónicos. Estas formas de producto pueden usarse para varias aplicaciones, incluyendo, aunque sin limitación, lociones para manos y cuerpo, hidratantes faciales, preparaciones antienvejecimiento, maquillajes incluyendo bases y similares. Cualquier componente adicional necesario para formular dichos productos varía con el tipo de producto y se puede elegir de forma rutinaria por un experto en la materia.
Si las composiciones de la presente invención se formulan como un aerosol y se aplican a la piel como un producto de pulverización, se añade un propulsor a la composición.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica tales como, por ejemplo, mezclando un compuesto de fórmula (I) o (II) o las sales correspondientes del mismo con todas las definiciones y preferencias dadas en este documento con el vehículo cosméticamente aceptable.
Las composiciones de la invención (incluyendo el vehículo) pueden comprender adyuvantes y aditivos cosméticas convencionales adicionales, tales como conservantes/antioxidantes, sustancias grasas/aceites, agua, disolventes orgánicos, siliconas, espesantes, suavizantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos tales como fragancias, tensioactivos, rellenos, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros o mezclas de los mismos, propulsores, agentes acidificantes o basificantes, tintes, agentes de color/colorantes, abrasivos, absorbentes, agentes quelantes y/o agentes secuestrantes, aceites esenciales, sensibilizantes cutáneos, astringentes, pigmentos o cualquier otro ingrediente habitualmente formulado en dichas composiciones.
Las composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención incluyen un retinoide, preferiblemente en una cantidad seleccionada en el intervalo de un 0,001 a un 10 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,005 a aproximadamente un 0,5 % en peso, mucho más preferiblemente de aproximadamente un 0,03 a aproximadamente un 0,3 % en peso, en función del peso total de la composición, de un retinoide.
Los retinoides adecuados incluyen retinol, así como ésteres de retinilo, tales como, en particular, linoleato de retinilo, palmitato de retinilo, oleato de retinilo, propionato de retinilo, laurato de retinilo, octanoato de retinilo, fenilbutirato de retinilo, alquilcarbonato de retinilo, retinoxitrimetilsilano, (holo-írans)-retinal o sus acetales, o metoxi PEG-12 retinamida y acetato de retinilo, siendo el retinol el más preferido. También son adecuados todos los tipos de retinoides encapsulados, tales como, por ejemplo, retinol Cyclasphere®.
Composiciones preferidas adicionales de acuerdo con la presente invención incluyen uno o más ácidos hidroxiesteáricos, tales como, en particular, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido 10-hidroxiesteárico y ácido 9-hidroxiesteárico, preferiblemente en una cantidad seleccionada en el intervalo de un 0,05 a un 5 % en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,1 a un 2,5 %, mucho más preferiblemente de aproximadamente un 0,25 a un 1,5 % en peso, en función del peso total de la composición, de un ácido hidroxiesteárico.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones de acuerdo con la invención también pueden comprender además ingredientes cosméticamente activos convencionalmente usados en composiciones cosméticas. Ingredientes activos ejemplares abarcan además agentes para aclarar la piel; filtros UV; agentes para el tratamiento de la hiperpigmentación; agentes para la prevención o reducción de inflamación; agentes reafirmantes, hidratantes, calmantes y/o energizantes, así como agentes para mejorar la elasticidad y la barrera de la piel.
Las composiciones de la invención (incluyendo el vehículo) pueden comprender adyuvantes y aditivos convencionales, tales como conservantes/antioxidantes, sustancias grasas/aceites, disolventes orgánicos, siliconas, espesantes, suavizantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos tales como fragancias, tensioactivos, rellenos, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros o mezclas de los mismos, propulsores, agentes acidificantes o basificantes, tintes, agentes de color/colorantes, abrasivos, absorbentes, agentes quelantes y/o agentes secuestrantes, aceites esenciales, sensibilizantes cutáneos, astringentes, pigmentos o cualquier otro ingrediente habitualmente formulado en dichas composiciones.
Si no se indica nada más, los excipientes, aditivos, diluyentes, etc. mencionados a continuación son adecuados para las composiciones de protector solar de acuerdo con la presente invención. Las cantidades necesarias de adyuvantes y aditivos cosméticos y dermatológicos puede determinarlas fácilmente el experto en la materia, en función del producto deseado.
Los ingredientes adicionales pueden añadirse a la fase oleosa, a la fase acuosa o por separado, según se considere apropiado. El modo de adición puede adaptarlo fácilmente un experto en la materia.
Ejemplos de excipientes cosméticos, diluyentes, adyuvantes, aditivos, así como ingredientes activos normalmente usados en la industria de cuidado de la piel que son adecuados para su uso en las composiciones cosméticas de la presente invención se describen, por ejemplo, en el International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook del Consejo de Productos de Cuidado Personal (http://www.personalcarecouncil.org/), accesible en línea en INFO BASE (http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp), sin limitarse a ello.
Los ingredientes cosméticamente activos útiles en este documento pueden proporcionar, en algunos casos, más de un beneficio o funcionar mediante más de un modo de acción.
Por supuesto, un experto en la materia tendrá cuidado de seleccionar los ingredientes adicionales, adyuvantes, diluyentes y aditivos opcionales mencionados anteriormente y/o sus cantidades de modo que las propiedades ventajosas asociadas de forma intrínseca con la combinación de acuerdo con la invención no se vean afectadas perjudicialmente, o no sustancialmente, por la adición o adiciones previstas.
Las composiciones ejemplares de acuerdo con la invención son preparaciones para el cuidado de la piel, preparaciones decorativas y preparaciones funcionales, siendo particularmente preferidas las preparaciones para el cuidado de la piel y las preparaciones funcionales.
Ejemplos de preparaciones de cuidado de la piel son, en particular, preparaciones protectoras contra la luz, preparaciones antienvejecimiento, preparaciones para el tratamiento del fotoenvejecimiento, aceites corporales, lociones corporales, geles corporales, cremas de tratamiento, pomadas de protección de la piel, polvos para la piel, geles hidratantes, pulverizadores hidratantes, hidratantes faciales y/o corporales, preparaciones de bronceado de la piel (es decir, composiciones para el bronceado artificial/sin sol y/o poner morena la piel humana), por ejemplo, cremas de autobronceado, así como preparaciones blanqueantes de la piel.
Ejemplos de preparaciones decorativas son, en particular, barras de labios, sombras de ojos, máscaras, formulaciones de maquillaje secas y húmedas, coloretes y/o polvos.
Ejemplos de preparaciones funcionales son composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen ingredientes activos tales como preparaciones de hormonas, preparaciones de vitaminas, preparaciones de extracto vegetal, preparaciones de antienvejecimiento y/o preparaciones antimicrobianas (antibacterianas o antifúngicas) sin limitarse a ello.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de una suspensión o dispersión en disolventes o sustancias grasas, o como alternativa en forma de una emulsión o microemulsión (en particular de tipo de aceite en agua (O/W) o de agua en aceite (W/O), de tipo de silicona en agua (Si/W) o de agua en silicona (W/Si), emulsión PIT, emulsión múltiple (por ejemplo, de tipo de aceite en agua en aceite (O/W/O) o de agua en aceite en agua (W/O/W)), emulsión Pickering, hidrogel, gel alcohólico, lipogel, solución de una fase o multifase o dispersión vesicular u otras formas habituales, que también pueden aplicarse por plumas, como mascarillas o como pulverizaciones.
Si la composición de acuerdo con la presente invención es una emulsión, tal como, en particular, una emulsión O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W múltiple o una emulsión Pickering, entonces la cantidad de la fase oleosa presente en dichas emulsiones cosméticas es preferiblemente de al menos un 10 % en peso, tal como en el intervalo de un 10 a un 60 % en peso, preferiblemente en el intervalo de un 15 a un 50 % en peso, mucho más preferiblemente en el intervalo de un 15 a un 40 % en peso, en función del peso total de la composición.
En una realización, las composiciones de acuerdo con la presente invención están ventajosamente en forma de una emulsión de aceite en agua (O/W) que comprende una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante O/W. La preparación de dichas emulsiones O/W es bien conocida por los expertos en la materia.
Si la composición de acuerdo con la invención es una emulsión O/W, entonces contiene ventajosamente al menos un emulsionante O/W o Si/W seleccionado de la lista de estearato citrato de glicerilo, estearato de glicerilo SE (autoemulsionante), ácido esteárico, sales de ácido esteárico, diestearato de poligliceril-3-metilglucosa. Emulsionantes adecuados adicionales son ésteres de fosfato y las sales de los mismos tales como fosfato de cetilo (por ejemplo, como Amphisol® A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de dietanolamina (por ejemplo, como Amphisol® DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de potasio (por ejemplo, como Amphisol® K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sodio, gliceriloleato fosfato de sodio, fosfato de glicéridos vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Emulsionantes adecuados adicionales son oleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, isoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, cetearil glucósido, lauril glucósido, decil glucósido, estearoil glutamato de sodio, poliestearato de sacarosa y poliisobuteno hidratado. Además, se pueden usar uno o más polímeros sintéticos como emulsionantes. Por ejemplo, copolímero de PVP-eicoseno, polímero reticulado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, y mezclas de los mismos.
El al menos un emulsionante O/W, respectivamente Si/W, se usa preferiblemente en una cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso, en particular en el intervalo de un 0,5 a un 6 % en peso, tal como más en particular en el intervalo de un 0,5 a un 5 % en peso, tal como mucho más en particular en el intervalo de un 1 a un 4 % en peso, en función del peso total de la composición.
Emulsionantes O/W adecuados particulares a usar en las composiciones de acuerdo con la invención abarcan emulsionantes de éster de fosfato tales como ventajosamente fosfato de etil alquilo 8-10, fosfato de alquilo C9-15, fosfato de ceteareth-2, fosfato de ceteareth-5, fosfato de ceteth-8, fosfato de ceteth-10, fosfato de acetilo, fosfato de pareth-4 C6-10, fosfato de pareth-2 C12-15, fosfato de pareth-3 C12-15, fosfato de DEA-ceteareth-2, fosfato de DEA-acetilo, fosfato de DEA-oleth-3, cetilfosfato de potasio, fosfato de deceth-4, fosfato de deceth-6 y fosfato de trilaureth-4.
Un emulsionante O/W adecuado particular a usar en las composiciones de acuerdo con la invención es cetilfosfato de potasio, por ejemplo, disponible en el mercado como Amphisol® K en DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.
Otra clase adecuada particular de emulsionantes O/W son sistemas autoemulsionantes no iónicos derivados de aceite de oliva, por ejemplo, los conocidos como (nombre INCI) olivato de cetearilo y olivato de sorbitán (composición química: éster de sorbitán y éster cetearílico de ácidos grasos de aceite de oliva) vendido con el nombre comercial OLIVEM 1000.
En una realización particular, la invención se refiere a composiciones con todas las definiciones y preferencias dadas en este documento en forma de emulsiones O/W que comprenden una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante O/W, en donde el emulsionante O/W es cetilfosfato de potasio. Preferiblemente, la cantidad de fase oleosa en dichas emulsiones O/W es al menos de un 10 % en peso, más preferiblemente en el intervalo de un 10 a un 60 % en peso, mucho más preferiblemente en el intervalo de un 15 a un 50 % en peso, tal como en el intervalo de un 15 a un 40 % en peso, en función del peso total de la composición.
Las composiciones de acuerdo con la invención en general tienen un pH en el intervalo de 3 a 10, preferiblemente un pH en el intervalo de 4 a 8 y muy preferiblemente un pH en el intervalo de 4 a 7,5. El pH puede ajustarse fácilmente como se desee con ácidos adecuados, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, o bases, tales como hidróxido de sodio (por ejemplo, como solución acuosa), trietanolamina (TEA Care), trometamina (Trizma Base) y aminometil propanol (AMP-Ultra PC 2000), de acuerdo con los métodos convencionales de la técnica.
La cantidad de la composición de acuerdo con la presente invención a aplicar a la piel no es crucial y puede ajustarse fácilmente por un experto en la materia. Preferiblemente, la cantidad se selecciona en el intervalo de 0,1 a 3 mg/cm<2>de piel, tal como preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 2 mg/cm<2>de piel y mucho más preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 2 mg/cm<2>de piel.
De acuerdo con la invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) y (II), respectivamente las correspondientes sales cosméticamente aceptables de los mismos con todas las definiciones y preferencias que se dan en este documento o la composición que comprende dichos compuestos de acuerdo con la presente invención como agente para estimular la síntesis de colágeno en la piel, engrosar la epidermis, acondicionar y suavizar la piel y/o prevenir o reducir la aparición de piel arrugada o envejecida.
Por último, un objeto en cuestión de la invención es un método para imitar el efecto del ácido retinoico tópico, comprendiendo dicho método aplicar un compuesto de fórmula (I) o (II), respectivamente una sal cosméticamente aceptable del mismo o la composición de acuerdo con la presente invención que comprende dicho compuesto a una zona de la piel que lo necesite.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las composiciones y efectos de la presente invención. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Parte experimental
1. Ensayo de inhibición de LRAT
Se preparó el siguiente tampón y se almacenó a 4 °C: fosfato de potasio 0,05 M, ditioeritritol 2,5 mM, pH 7,0 (PO4/DTE). El día del ensayo, se añadió 1 mg de BSA por ml de tampón para dar un tampón de trabajo de PO4/DTE/BSA. El sustrato de retinol (Fluka, 1 mM) se preparó en acetonitrilo (Riedel-de-Haen, Chromasolv) y se almacenó en botellas ámbar en atmósfera de gas nitrógeno a -20 °C. Se prepararon soluciones de dilauroil fosfatidil colina 4 mM en etanol y se almacenaron a -20 °C. Los inhibidores se prepararon como soluciones madre 10 mM de acuerdo con sus solubilidades en H2O, etanol, acetonitrilo, DMSO o ácido acético. La solución inactivadora se preparó usando etanol puro que contenía 50 pg/ml de butilhidroxitolueno (Aldrich, BHT). Para las extracciones se usó una solución de pentano que contenía 50 pg/ml de BHT.
A un vial de vidrio de 7,4 ml (2 dram), se le añadió lo siguiente en orden: tampón PO4/DTT/BSA para dar un volumen total de 500 pl, 5 pl de donador de acilo (dilauroil fosfatidil colina), 5 pl de inhibidor o blanco de disolvente (solución madre 10 mM o diluciones adicionales) seguido de 2 pg de enzima LRAT recombinante (Abnova, H00009227-PO1). La mezcla se incubó durante 5 min a 37 °C para equilibrar la temperatura de reacción y, a continuación, se añadieron 5 pl de una solución de retinol 1 mM. Los viales se taparon, se agitaron con vórtice durante 5 segundos y se incubaron durante 60 minutos a 37 °C. La reacción se interrumpió añadiendo 0,5 ml de una solución inactivadora de etanol/BHT. Los retinoides se extrajeron añadiendo 1 ml de pentano/BHT, agitando con vórtice los tubos durante varios segundos y centrifugando los tubos a 4000 rpm en una centrifugadora de sobremesa durante 5 min para separar rápidamente las capas. La capa superior de pentano se retiró a un vial limpio y la capa acuosa se volvió a extraer dos veces con otro 1 ml de pentano/BHT, como se describe anteriormente. Las capas orgánicas se combinaron y el pentano se evaporó por secado a 37 °C en una centrifugadora SpeedVac (Eppendorf). El residuo secado se almacenó a -20 °C y se analizó directamente por HPLC. La cantidad de laurato de retinilo se cuantificó para la actividad LRAT mediante la integración de la señal de HPLC o UPLC como se describe a continuación. Obsérvese que la solución de incubación contiene donador de acilo 40 pM, inhibidor 100 uM, retinol 10 uM, aproximadamente 2 pg de proteína LRAT y de PO<4>0,05 M/DTT 2,5 mM, 1 mg/ml de BSA a pH 7. Todas las etapas posteriores a la adición de retinol se realizaron en la oscuridad o bajo luces ámbar.
Se usaron dos protocolos de HPLC para el análisis de retinoides. La separación de retinol y ésteres de retinol se realizó con una columna analítica de fase inversa (Waters Symmetry (R), 75 x 4,6 mm, 3,5 pm; eluyente A: ácido trifluoroacético TFA al 0,07 % en agua, B: TFA al 0,07 % en acetonitrilo (AcN), gradiente lineal de un 1 % de B a un 99 % de B en 6 min, 24 min en un 99 % de B) o ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1,7 pm 2,1 x 50 mm (TFA al 0,02 % en agua y eluyente B, TFA al 0,02 % en AcN con un gradiente de un 2 % a un 99 % de B en 0,9 min, un 99 % de B durante 1 min, de un 99 % a un 2 % de B en 0,1 min y caudal de 0,5 ml/min a 40 °C. El eluido se supervisó con un detector PDA de absorbancia a 325 nm. La cuantificación del pico de retinol y éster de retinilo se basó en referencias de ácido retinoico y acetato de retinilo (Fluka). La inhibición [%] se calculó con respecto al rendimiento de producto de la reacción de control no inhibida. Los resultados se resumen en la tabla 2.2
Tabla 2: Inhibición de LRAT
2. Evaluación de los efectos antienvejecimiento de dos inhibidores diferentes de LRAT en explantes de piel humana viva
Método:
Preparación de explantes de piel:
En una abdominoplastia procedente de una mujer caucásica de 45 años con un fototipo de tipo II, se prepararon 51 explantes de piel circulares de 11 ± 1 mm de diámetro. Los explantes se mantuvieron para su supervivencia en medio de cultivo BEM (medio de explantes de BIO-EC, Longjumeau, Francia) a 37 °C en una atmósfera húmeda con un 5 % de CO2.
Aplicación de muestras de ensayo:
Cada mañana de los días 0, 1,4 y 6 se aplicaron tópicamente los productos de ensayo (excepto el retinol) a razón de 2 pl/explante (2 mg/cm2) de los explantes de piel en cuestión y se extendieron usando una espátula pequeña. Cada noche de los días 0, 1,4 y 6 se aplicó tópicamente el retinol a razón de 2 pl/explante (2 mg/cm2) de los explantes de piel en cuestión y se extendió usando una espátula pequeña. El vehículo V (DMSO al 100 %) se aplicó tópicamente (mismo protocolo que para los productos) por la mañana y por la noche en los días 0, 1,4, 6. El medio de cultivo se renovó los días 1,4 y 6.
Muestreo:
En el día 0, se recogieron 3 explantes del lote del día 0 y se cortaron en dos partes. Una mitad se fijó en solución de formol tamponada y la otra mitad se congeló a -80 °C. En el día 8, se recogieron 3 explantes de cada condición experimental y se procesaron del mismo modo que el día 0.
Procesamiento histológico:
Después de la fijación durante 24 horas en formol tamponado, las muestras se deshidrataron y se impregnaron en parafina usando una máquina automatizada de deshidratación Leica PEARL. Las muestras se incluyeron usando un puesto de inclusión Leica EG 1160. Se realizaron secciones de 5 pm de grosor usando un micrótomo de tipo Minot Leica RM 2125, y las secciones se montaron en portaobjetos de vidrio histológicos Superfrost®. Las muestras congeladas se cortaron a un grosor de 7 pm con un criostato Leica CM 3050. A continuación, las secciones se montaron en portaobjetos de vidrio silanizado Superfrost® Plus. Las observaciones microscópicas se realizaron usando un microscopio Leica DMLB u Olympus BX43. Las imágenes se digitalizaron con una cámara Olympus DP72 numérica con el programa informático de almacenamiento cellSens.
Evaluación de la viabilidad y del grosor epidérmico:
La viabilidad celular de las estructuras epidérmicas y dérmicas se controló en secciones de piel fijadas en formol e incluidas en parafina (FFPE) después de la tinción con tricrómico de Masson, variante Goldner. La viabilidad celular se evaluó mediante observación microscópica.
Inmunotinción de colágeno III:
La inmunotinción de colágeno III se realizó en secciones de piel congeladas con un anticuerpo policlonal anticolágeno III (SBA, ref. 1330-01), diluido a 1:200 en PBS-BSA al 0,3 % e incubado durante 1 hora a temperatura ambiente con un sistema amplificador de biotina/estreptavidina y se revelaron con VIP (laboratorios Vector, ref. SK-4600), un sustrato de peroxidasa que da una tinción violeta una vez oxidado. La tinción se evaluó mediante observación microscópica. Resultados
La evaluación de la viabilidad de los explantes de piel después de 8 días en cultivo mostró buenos resultados en todas las condiciones experimentales. Los resultados del grosor epidérmico y la modulación de la proteína colágeno III se muestran en la tabla 3.
Los compuestos de ensayo LRAT-IA y B son:
LRAT-IA = DECS-(L)-F(3AMD)-Pzd(N-SO2Me),
LRAT-IB = DODS-(L)-F(3AMD)-Pzd(N-SO2Me)
Los tejidos de control mostraron la misma intensidad de tinción tanto en el día 0 como en el día 8.
Tabla 3: cambio del grosor epidérmico/tinción de colágeno III en comparación con el control (vehículo solamente) en el día 8
Como puede recuperarse de la tabla 3, los inhibidores de LRAT solos provocan un aumento del grosor epidérmico y/o del nivel de colágeno III, cuyo efecto es particularmente pronunciado en presencia de retinol respectivamente para el derivado dodecilo.
3. Composición cosmética
La tabla 4 resumen emulsiones O/W ejemplares.
Tabla 4 Crema antienveecimiento
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1. Uso cosmético de una composición tópica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o (II).en donde R<1>es un grupo alquilo C6-C20 o un grupo arilo; R<2>es OH, SH, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo tioalcoxi C1-C5 o un residuo de fórmula (III)en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R3 se selecciona de H, un grupo alquilsulfonilo C<1>-C<15>o un grupo acilo C<1>-C<5>; R4 es H; R5 es H, NH<2>o un grupo alquilo C<1>-<5>; o R4 y R5 juntos son un grupo alquileno o alquenileno, en el que opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH; o una sal cosméticamente aceptable del mismo para prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel.
- 2. El uso cosmético de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo alquilo C<8>-C<15>lineal o un grupo arilo C<6>-<10>, más preferiblemente un grupo alquilo C<10>-C<12>lineal o nafto-2-ilo, mucho más preferiblemente dodecilo.
- 3. El uso cosmético de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es OH, un grupo alcoxi C<1>-C<3>lineal o un residuo de fórmula (III) en donde R3 se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C<1>-C<12>lineal o un grupo acilo C<1>-C<3>lineal, mucho más preferiblemente R2 es OH, OMe o un residuo de fórmula (III) en donde R3 es un grupo alquilsulfonilo C<1>-C<12>lineal.
- 4. El uso cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<4>es H y R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-3 o R<4>y R<5>juntos son un grupo alquileno C1-4 lineal o un grupo alquileno C1-4 lineal, mucho más preferiblemente R<5>es H, NH2 o metilo o R<4>y R<5>juntos son etileno.
- 5. El uso cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la) o (Ib)en donde R1 es un grupo alquilo C<10>-C<12>o un grupo naft-2-ilo; R2 es OH o un residuo de fórmula (III)en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R3 se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C<1>-C<12>lineal; R4 es H; R5 es H, metilo o NH<2>; o R4 y R5 juntos son etileno, o una sal cosméticamente aceptable del mismo.
- 6. El uso cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa)en donde R1 es un grupo alquilo C<10>-C<12>; R2 es OH, OMe o un residuo de fórmula (III)en donde la línea de puntos representa la conexión al grupo carbonilo y R<3>se selecciona de un grupo alquilsulfonilo C1-C12, preferiblemente metilsulfonilo R<4>es H; R<5>es H, NH2 o un grupo alquilo C1-5; o R<4>y R<5>juntos son un alquileno o alquenileno, en el que opcionalmente uno de los átomos de carbono puede remplazarse por O o NH; o una sal cosméticamente aceptable del mismo.
- 7. El uso cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (I) o (II) es un compuesto de fórmula
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