ES3034982T3 - Method of manufacturing a solid form of a bet bromodomain inhibitor - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a formas cristalinas sólidas del Compuesto (I), como por ejemplo, la Forma VII, incluyendo sus composiciones farmacéuticas y procedimientos para preparar el Compuesto (I) cristalino, Forma VII. El Compuesto (I) modula o inhibe la actividad de las proteínas que contienen bromodominios BET y es útil en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias y cardiovasculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de fabricación de una forma sólida de un inhibidor de bromodominio BET

[0001] La presente divulgación se refiere a formas sólidas del Compuesto I (1-bencil-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-amina) que modulan o inhiben la actividad de las proteínas que contienen bromodominios BET. Se describen en el presente documento procedimientos de fabricación, intermedios en su fabricación y composiciones farmacéuticas de las mismas, donde el Compuesto I es útil en el tratamiento de enfermedades, tales como el cáncer.

ANTECEDENTES

[0002] Los agentes terapéuticos que modulan o inhiben la actividad de las proteínas que contienen bromodominios BET, tales como BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT, tienen el potencial de curar, tratar o mejorar la calidad de vida de pacientes que padecen enfermedades, tales como el cáncer, enfermedades autoinmunes y cardiovasculares. En particular, los moduladores o inhibidores de bromodominios BET tienen el potencial de tratar la leucemia linfocítica aguda de células B, el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células grandes, el mieloma múltiple, la leucemia de células plasmáticas primaria, el cáncer de pulmón, el cáncer de vejiga, el cáncer de mama, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de colon, el cáncer gástrico, el glioblastoma, el cáncer de próstata, el cáncer de ovario y el neuroblastoma, entre otros. Los compuestos para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones se describen en la Publicación PCT n.° WO 2015/002754.

[0003] Existe una gran necesidad insatisfecha de compuestos, incluyendo formas sólidas de derivados de benzimidazol con alta pureza. Los compuestos que, además de ser eficaces, también presentan una estabilidad y solubilidad mejoradas, y un perfil farmacocinético y farmacodinámico favorable para el tratamiento de enfermedades moduladas por proteínas BET que contienen bromodominios, y, lo que es más importante, pueden producirse de manera eficiente a gran escala para facilitar su uso clínico y comercial.

[0004] El Documento WO 2015/002754 describe compuestos bicíclicos sustituidos, que son útiles para la inhibición de la función de la proteína BET mediante la unión a bromodominios.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0005] La presente invención da a conocer un proceso para preparar una forma cristalina sólida del Compuesto I Forma VII que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar el Compuesto C con el Compuesto G para producir el Compuesto D;

(b) hacer reaccionar el Compuesto D con un primer reactivo para producir el Compuesto E;

(c) hacer reaccionar el Compuesto E con un agente de cloración para producir el Compuesto F; y

(d) hacer reaccionar el Compuesto F con metilamina, proporcionando así el Compuesto I; y

(e) precipitar la forma cristalina sólida del Compuesto I Forma VII a partir de una solución que comprende el Compuesto I y etanol, t-butilmetiléter (MTBE) o una mezcla de los mismos, en el que la forma cristalina sólida del Compuesto I Forma VII tiene:

(i) tres o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15.6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-K<a>; o

(ii) seis o más picos de XRPD característicos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15.6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-K<x>, en donde los compuestos I y C a G son como se establece a continuación.

[0006] Esta y otras realizaciones de la presente invención se establecen en las reivindicaciones adjuntas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0007] La información técnica que se establece a continuación puede, en algunos aspectos, exceder el alcance de la presente invención, definido por las reivindicaciones adjuntas. La información técnica adicional se proporciona para situar la presente invención en un contexto técnico más amplio e ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.

[0008] Cualquier referencia incidental a procedimientos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y procedimientos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal no debe interpretarse como una reivindicación de protección para dichos procedimientos como tales, sino que debe interpretarse como una referencia a productos, en particular sustancias o composiciones, para su uso en cualquiera de estos procedimientos.

[0009] Se sabe que el compuesto I modula o inhibe la actividad de BET y se describe en el documento WO 2015/002754. El compuesto I tiene la fórmula:

[0010] La presente divulgación proporciona una forma sólida del Compuesto I, así como procedimientos para la fabricación de la forma sólida del Compuesto I descrita, intermedios utilizados en su fabricación, composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas del Compuesto I y procedimientos para el uso de dichas formas y composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades mediadas por proteínas BET. Los detalles de una o más realizaciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetivos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0011]

La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) del Compuesto I - Forma VII.

La Figura 2 muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del Compuesto I - Forma VII.

La Figura 3 muestra un análisis termogravimétrico (TGA) del Compuesto I - Forma VII.

La Figura 4 muestra un espectro infrarrojo (IR) del Compuesto I - Forma VII.

DESCRIPCIÓN MÁS DETALLADA

[0012] La divulgación da a conocer un proceso de preparación del Compuesto I que es adecuado para su escalado y fabricación a gran escala. Un proceso de preparación del Compuesto I se describe en el documento WO 2015/002754, y nos referimos en particular a su descripción del Compuesto I y su síntesis. En comparación con la síntesis descrita en el documento WO 2015/002754, el proceso aquí descrito presenta ciertas ventajas que lo hacen adecuado para el escalado de la forma polimórfica preferida del Compuesto I (Forma VII). Por ejemplo, el proceso aquí descrito utiliza reactivos menos peligrosos, temperaturas de reacción más bajas, reactivos más adecuados para el escalado, procedimientos de tratamiento final simplificados y un aislamiento optimizado de intermedios al eliminar la purificación por cromatografía en columna. Todos estos factores dan lugar a un proceso de fabricación que es mejor que los procedimientos anteriores en términos de eficiencia y calidad, menor impacto ambiental y coste reducido.

[0013] La presente invención da a conocer un proceso para preparar una forma cristalina sólida del Compuesto I Forma VII, que comprende las etapas establecidos en la reivindicación 1.

[0014] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto I comprende los materiales de partida A y G y los intermedios B, C, D, E y F:

[0015] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto B comprende hacer reaccionar el Compuesto A (Etapa 1):

con benzaldehído en presencia de un ácido. En algunas realizaciones, el ácido es ácido acético.

[0016] En algunas realizaciones, la etapa 1 se lleva a cabo en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol. En algunas realizaciones, el disolvente es etanol. El uso de metanol o etanol como disolvente en la etapa 1 proporciona un tratamiento final y aislamiento más eficientes al eliminar la necesidad de cromatografía en columna.

[0017] En algunas realizaciones de la etapa 1, se añade una solución de NaHCO<3>a la mezcla de reacción después de completarse la reacción, lo que da como resultado la precipitación del producto, lo que simplifica el aislamiento y la purificación del Compuesto B.

[0018] En algunas realizaciones de la etapa 1, el Compuesto A y el benzaldehído se utilizan en una relación molar de 1:1.

[0019] En algunas realizaciones, la etapa 1 se lleva a cabo a una temperatura reducida y, en algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de 0 a 5 °C, o inferior a 10 °C, o inferior a 20 °C.

[0020] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto C comprende hacer reaccionar el Compuesto B (Etapa 2):

Compuesto B,

con NaCNBH<3>o NaBH<3>en un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente es un alcohol. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol o etanol.

[0021] En algunas realizaciones, el disolvente es etanol, lo que permite una reducción de la carga de NaCNBH<3>o NaBH<4>a 0,6 equivalentes molares en relación con el Compuesto B, lo que hace que el proceso sea más respetuoso con el medio ambiente y reduce el coste total.

[0022] En algunas realizaciones, la carga de NaCNBH<3>o NaBH<4>es igual o menor que un equivalente en relación con el Compuesto B, tal como menos de 0,9 equivalentes, o menos de 0,75 equivalentes, o igual o menor que 0,6 equivalentes en relación con el Compuesto B.

[0023] En algunas realizaciones de la etapa 2, el tratamiento final y aislamiento se realizan añadiendo una solución de HCl para detener la reacción, seguida de la adición de agua para precipitar el producto (Compuesto C) con alta pureza (+95%), lo que simplifica el proceso de tratamiento final y aislamiento. En algunas realizaciones, se pueden utilizar otros agentes para detener la reacción, tal como agua o ácido acético.

[0024] En algunas realizaciones, la etapa 2 se lleva a cabo a 10-40 °C, o 15-20 °C, o 20-25 °C.

[0025] El proceso de la presente invención comprende hacer reaccionar el Compuesto C con el Compuesto G para producir el Compuesto D.

[0026] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto D comprende hacer reaccionar el Compuesto C (Etapa 3):

con

en presencia de un catalizador de metal de transición y una base, en el que el catalizador de transición es un catalizador de paladio.

[0027] En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch, dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (PD-132) o tetrakis(tri(otolil)fosfina)paladio(0).

[0028] En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es Pd(PPH<3>)<4>.

[0029] En algunas realizaciones, la base es CsF. En algunas realizaciones, la base es un carbonato de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base es K<2>CO<3>. En algunas realizaciones, la base es un fosfato de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base es K<3>PO<4>.

[0030] El uso de K<3>PO<4>es ventajoso, en comparación con K<2>CO<3>, ya que K<3>PO<4>está bien disperso en el reactor y por lo tanto da como resultado una reacción con menos subproductos y un producto (Compuesto D) de mayor pureza.

[0031] En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de disolventes que comprende 1,4-dioxano y agua.

[0032] En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, tal como 80-100 °C, o 90-100 °C, o 90-95 °C.

[0033] El proceso de la presente invención comprende hacer reaccionar el Compuesto D con un primer reactivo para producir el Compuesto E.

[0034] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto E comprende hacer reaccionar el Compuesto D (etapa 4):

con carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente.

[0035] En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente aprótico. En algunas realizaciones, el disolvente es 1,4-dioxano, DMSO o DMF.

[0036] La ventaja de usar DMSO es que es un disolvente más seguro (Clase 3) y más ecológico. El uso de DMSO también permitió el desarrollo de un procedimiento de aislamiento simplificado, que implica la precipitación del producto (Compuesto E) mediante la adición de agua a la mezcla de reacción. Esto eliminó un largo proceso de proceso de tratamiento final, que incluía el uso de cromatografía, y, por lo tanto, proporciona el Compuesto E de manera eficiente.

[0037] En algunas realizaciones, el CDI en un disolvente se agrega en porciones para reducir la liberación de calor durante la adición a la mezcla de reacción.

[0038] En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, tal como 20-70 °C, o 30-40 °C, o 40-65 °C, o 55-60 °C.

[0039] El proceso de la presento invención comprende hacer reaccionar el Compuesto E con un agente de cloración para producir el Compuesto F.

[0040] En algunas realizaciones, el proceso de preparación del Compuesto F comprende hacer reaccionar el Compuesto E (etapa 5):

con un reactivo de cloración en presencia de una base.

[0041] En algunas realizaciones, el reactivo de cloración es cloruro de fosforilo (POCh).

[0042] En algunas realizaciones, se utiliza POCl3 en exceso (2-30 equivalentes molares con respecto al Compuesto E, o 4-7 equivalentes, o 5-15 equivalentes, o 7-10 equivalentes).

[0043] En algunas realizaciones, la base es una base de amina.

[0044] En algunas realizaciones, la base amina es N,N- diisopropiletilamina (DIPEA). En algunas realizaciones, la base amina es trimetilamina o N,N-dimetilanilina.

[0045] En algunas realizaciones, se utilizó DIPEA en exceso (1,01-10 equivalentes molares con respecto al Compuesto E, o 1,01 - 3 equivalentes, o 5-10 equivalentes).

[0046] En algunas realizaciones, se utilizan 4-5 equivalentes molares, u 8-9 equivalentes molares de POCh en relación con el Compuesto E y 1,0-1,1 equivalentes molares, o 2,5 equivalentes molares de DIPEA en relación con el Compuesto E, lo que reduce la formación de subproductos no deseados y simplifica el proceso de purificación del Compuesto E.

[0047] En algunas realizaciones, la etapa 5 se lleva a cabo a una temperatura elevada, tal como 95-100 °C o 80-100 °C.

[0048] En algunas realizaciones, la etapa 5 comprende además la codestilación de la mezcla de reacción en bruto con acetato de etilo. Esto se utiliza como un procedimiento eficiente para eliminar el exceso de POCh de la mezcla de reacción antes de detener la reacción con una solución de NaHCO<3>.

[0049] En algunas realizaciones, el producto (Compuesto F) se aísla mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y un codisolvente no polar. En algunas realizaciones, el codisolvente no polar es hexano, heptano o tolueno.

[0050] En algunas realizaciones, el producto (Compuesto F) se aísla mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo/n-heptano.

[0051] En la presente invención, el proceso de preparación del Compuesto I comprende hacer reaccionar el Compuesto F (Etapa 6)

con metilamina.

En algunas realizaciones, se utiliza metilamina 2 M en THF.

[0052] En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a 20-30 °C. Esta temperatura evita la volatilización de la metilamina y la acumulación de presión.

[0053] En algunas realizaciones, el tratamiento final de la reacción comprende disolver el producto en bruto en una solución acuosa de HCl (por ejemplo , HCl 7 N) y lavar con un disolvente no polar. En algunas realizaciones, el disolvente no polar es diclorometano, que elimina eficazmente las impurezas restantes de la etapa anterior. A continuación, el producto en bruto se neutraliza con una solución acuosa de NaOH y el producto se aísla.

[0054] Tal como se describe en este documento, la forma deseada (Forma VII) del Compuesto I puede obtenerse a partir de la cristalización en etanol (EtOH) y metil terc-butil éter (MTBE). Por consiguiente, el procedimiento de la presente invención comprende la precipitación de la forma cristalina sólida del Compuesto I Forma VII a partir de una solución que comprende el Compuesto I y etanol, terc-butil metil éter (MTBE) o una mezcla de los mismos.

[0055] En algunas realizaciones, para eliminar cualquier HCl restante, el Compuesto I seco se puede disolver en etanol, tratar con una solución de hidróxido de sodio en etanol, seguido de la adición de agua de proceso para precipitar el producto.

[0056] En algunas realizaciones, la cristalización se sembró con el Compuesto I - Forma VII para asegurar la formación del polimorfo deseado.

[0057] En algunas realizaciones, la precipitación se lleva a cabo (1) enfriando la solución en etanol del Compuesto I, (2) añadiendo cristales de siembra del Compuesto I - Forma VII, (3) agitando la mezcla durante aproximadamente 10 h, (4) enfriando aún más la mezcla y añadiendo MTBE, (5) agitando durante aproximadamente 3-5 h para precipitar el Compuesto I - Forma VII.

[0058] En algunas realizaciones, se puede añadir MBTE antes de añadir los cristales de siembra del Compuesto I -Forma VII.

[0059] Se describe en el presente documento un procedimiento para la fabricación de una forma sólida cristalina del Compuesto I. Las formas cristalinas del mismo compuesto suelen presentar diferentes propiedades, que incluyen higroscopicidad, solubilidad y estabilidad. Los polimorfos con puntos de fusión altos suelen presentar una buena estabilidad termodinámica, lo cual resulta ventajoso para prolongar la vida útil de las formulaciones que contienen la forma sólida del compuesto. Los polimorfos con puntos de fusión más bajos suelen ser menos estables termodinámicamente, pero se ven favorecidos por una mayor solubilidad en agua, lo que a menudo se traduce en una mayor biodisponibilidad del compuesto. Los polimorfos débilmente higroscópicos suelen ser más estables al calor y la humedad, y resistentes a la degradación durante el almacenamiento. Los polimorfos anhidros suelen estar favorecidos, ya que pueden fabricarse de forma consistente sin variación en la composición o con una menor variación en su composición debido a la variación del contenido de disolvente y agua.

[0060] El Compuesto I se puede obtener en una forma cristalina sólida denominada Forma VII. La Forma VII es un anhidrato. La Forma VII, un polimorfo del Compuesto I, se caracteriza por su XRPD y otros datos. Tal como se describe en el presente documento, la Forma VII del Compuesto I se puede caracterizar mediante un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende un pico, en términos de 2-theta, a 16,5 grados ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro con un tubo de radiación Cu-Ka.

[0061] Tal como se describe en este documento, la Forma VII del Compuesto I puede caracterizarse por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro usando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0062] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende tres o más picos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17.3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0063] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende seis o más picos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17.3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro usando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0064] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende diez o más picos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17.3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0065] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos, en términos de 2-theta, a 7,2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6 y 22,5 grados, en donde cada pico está ± 0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0066] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un patrón de difractograma de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente tal como se muestra en la Figura 1, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0067] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un patrón de termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) con un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 205 °C.

[0068] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un patrón de termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) sustancialmente tal como se muestra en la Figura 2.

[0069] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente tal como se muestra en la Figura 3.

[0070] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un espectro infrarrojo (IR) que comprende bandas de IR a aproximadamente 3066 cirr1 y 1600 cm-1.

[0071] En algunas realizaciones, la Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un espectro infrarrojo (IR) sustancialmente tal como se muestra en la Figura 4.

[0072] También se describe en este documento intermedios útiles en la síntesis de inhibidores del bromodominio BET, tales como el Compuesto B:

y el Compuesto C:

[0073] En el presente documento se describe un procedimiento para fabricar un agente terapéutico (Compuesto I) que modula o inhibe la actividad de las proteínas que contienen bromodominios BET, tales como BRD2, b RD3, BRD4 y BRDT, que tiene el potencial de curar, tratar o mejorar la calidad de vida de pacientes que padecen enfermedades mediadas por proteínas que contienen bromodominio, tales como ciertos cánceres, enfermedades inflamatorias y enfermedades cardiovasculares.

[0074] Una enfermedad que está mediada, al menos en parte, por proteínas que contienen bromodominios BET en un sujeto que las necesita puede tratarse mediante un procedimiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I en la Forma cristalina VII.

[0075] La enfermedad puede seleccionarse entre cánceres, enfermedades inflamatorias y enfermedades cardiovasculares.

[0076] La enfermedad puede ser un cáncer, incluyendo leucemia linfocítica aguda de células B, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células grandes, mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas primaria, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de próstata, cáncer de ovario y neuroblastoma.

[0077] La enfermedad puede ser cáncer de próstata.

[0078] La enfermedad puede ser cáncer de próstata resistente a la castración.

[0079] En una realización, la enfermedad es cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.

[0080] La enfermedad puede ser cáncer de mama.

[0081] La enfermedad puede ser cáncer de mama triple negativo.

[0082] La enfermedad puede ser cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.

[0083] El sujeto puede ser un ser humano.

[0084] Al tratar una enfermedad, al menos en parte, mediada por proteínas que contienen bromodominios BET en un sujeto que las necesite, el sujeto puede beneficiarse de un tratamiento farmacológico combinado. Por ejemplo, una o más formas del Compuesto I, tal como se describe en este documento, pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos en una sola composición o en composiciones administradas por separado, que pueden administrarse de forma simultánea, secuencial o según un régimen de tratamiento específico.

[0085] Una forma del Compuesto I, tal como se describe en el presente documento, puede administrarse secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Secuencialmente significa que la forma o las formas del Compuesto I y el agente o los agentes terapéuticos adicionales se administran con una separación de tiempo de unos pocos segundos (por ejemplo, 15 s, 30 s, 45 s, 60 s o menos), varios minutos (por ejemplo, 1 min, 2 min, 5 min o menos, 10 min o menos, 15 min o menos), de 1 a 8 horas, de 1 a 7 días o de 1 a 4 semanas. Cuando se administra secuencialmente, la forma o las formas del Compuesto I, tal como se describe en el presente documento, y el agente o los agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse en dos o más administraciones y estar contenidos en composiciones o formas de dosificación separadas, que pueden estar contenidas en el mismo envase o en envases diferentes.

[0086] Una forma o formas del Compuesto I, tal como se describe en este documento, se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer.

[0087] El compuesto I, que tiene la Forma VII, tal como se describe en este documento, se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer.

[0088] El compuesto I, que tiene la Forma VII, tal como se describe en este documento, se puede combinar con un agente terapéutico seleccionado entre un antagonista del receptor de andrógenos, un inhibidor de la síntesis de andrógenos, un inhibidor de la aromatasa, un modulador selectivo del receptor de estrógeno, un regulador selectivo de la disminución de estrógenos, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP) o un agente inmunoterapéutico.

[0089] El compuesto I, que tiene la Forma VII, tal como se describe en este documento, se puede combinar con un agente terapéutico seleccionado entre abiraterona (Zytiga), enzalutamida (Xtandi), apalutamida (ARN-509, Erleada), darolutamida, fulvestrant, exemestano, talazoparib, olaperib, veliparib, rucaparib, talazoparib, niraparib, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab y rituximab.

[0090] La presente divulgación incluye

una forma sólida de un compuesto que tiene la fórmula:

en la que la forma sólida es cristalina.

[0091] La forma sólida puede ser un anhidrato.

[0092] La forma sólida puede ser la Forma VII.

[0093] La forma sólida de la Forma VII puede tener tres o más picos XRPD característicos, en términos de 2-theta, a 7.2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6y 22,5 grados, en donde cada pico está ±0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0094] La forma sólida de la Forma VII puede tener seis o más picos XRPD característicos, en términos de 2-theta, a 7.2, 10,3, 11,2, 12,0, 13,8, 13,9, 15,2, 15,6, 16,5, 17,3, 20,7, 20,9, 21,6y 22,5 grados, en donde cada pico está ±0,2 grados 0, según se determina en un difractómetro utilizando un tubo de radiación Cu-Ka.

[0095] La forma sólida, tal como anhidrato o Forma VII, puede tener un patrón de XRPD sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 1.

[0096] Cualquiera de estas formas sólidas puede tener un patrón de termograma DSC con un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 205 °C, o

un termograma DSC sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 2, o

un termograma TGA sustancialmente similar al que se muestra en la Figura 3.

También se describe una composición farmacéutica que comprende cualquiera de estas formas sólidas y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

[0097] También se describe el tratamiento de un cáncer, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de estas formas sólidas o composiciones farmacéuticas. El cáncer puede ser:

- Leucemia linfocítica aguda de células B, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células grandes, mieloma múltiple, leucemia de células plasmáticas primaria, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de próstata, cáncer de ovario o neuroblastoma; - cáncer de próstata;

- cáncer de próstata resistente a la castración;

- cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.

- cáncer de mama ;

- cáncer de mama triple negativo; o

- cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo.

[0098] También se describe el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de estas formas sólidas o composiciones farmacéuticas.

[0099] También se describe el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de estas formas sólidas o composiciones farmacéuticas.

[0100] En el tratamiento del cáncer, el sujeto puede ser un ser humano.

[0101] También se describe un proceso de preparación de la Forma VII del Compuesto I:

que comprende precipitar la Forma VII a partir de una solución que comprende el Compuesto I y uno o más disolventes.

[0102] En dicho proceso de preparación de la Forma VII del Compuesto I, los disolventes pueden ser etanol, t-butil metil éter (MTBE) o una mezcla de los mismos.

[0103] En dicho proceso de preparación de la Forma VII del Compuesto I, la precipitación puede llevarse a cabo mediante

(1) enfriar la solución en etanol del Compuesto I;

(2) añadir cristales de siembra del Compuesto I - Forma VII a la solución;

(3) agitar la mezcla durante aproximadamente 10 h;

(4) enfriar aún más la mezcla y añadir MTBE; y

(5) agitar durante aproximadamente 3-5 h para precipitar el Compuesto I - Forma VII.

opcionalmente, en el que se añade MTBE antes de añadir los cristales de siembra del Compuesto I - Forma VII a la mezcla.

[0104] También se describe un proceso de preparación del Compuesto I

con el compuesto G:

para producir el compuesto D:

uesto D;

(b) hacer reaccionar el compuesto D:

(Compuesto D)

con un primer reactivo para producir el compuesto E:

(Compuesto E);

c hacer reaccionar el Com uesto E:

(d) hacer reaccionar el compuesto F:

con metilamina.

[0105] En algunos casos de dicho proceso de preparación del Compuesto I:

(i) la etapa (a) se realiza en presencia de un catalizador de metal de transición y una base, opcionalmente en la que: - el catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio, tal como

Pd(PPha)4i

- la base es un carbonato de metal alcalino; o

- la base es K<3>PO<4>.

(ii) el primer reactivo en la etapa (b) es carbonildiimidazol (CDI), y la etapa (b) se realiza en un disolvente, opcionalmente en la que:

- el disolvente es un disolvente aprótico;

- el disolvente es DMSO; o

- la etapa (b) comprende la adición de agua a la mezcla de reacción y la precipitación del Compuesto E.

(iii) la etapa (c) se realiza en presencia de una base, opcionalmente en la que:

- el agente de cloración es el cloruro de fosforilo (POCh);

- la base es N,N-diisopropiletilamina (DIPEA);

- se utilizan 4-5 o 8-9 equivalentes molares de POCI<3>y 1,0-1,1 o 2,5 equivalentes molares de DIPEA con respecto al compuesto E;

- el proceso comprende además la codestilación con acetato de etilo antes de detener la reacción con una solución de NaHCO<3>, o

- el compuesto F se aísla mediante cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo/n-heptano.

(iv) la etapa (d) se realiza utilizando metilamina 2 M en THF.

(v) la etapa (d) se realiza a 20-30 °C.

(vi) la etapa (d) comprende además un tratamiento final de reacción, que comprende disolver el producto en bruto en una solución acuosa de HCl y lavar con un disolvente no polar, seguido de neutralización con una solución acuosa de NaOH.

(vii) la etapa (d) comprende además la eliminación de cualquier HCl restante, que comprende disolver el material seco en etanol, el tratamiento con una solución de hidróxido de sodio en etanol, seguido de la adición de agua para precipitar el producto.

(viii) el compuesto C se prepara (e) haciendo reaccionar el compuesto B:

con NaBH<4>en un disolvente, opcionalmente en el que:

- el disolvente es un alcohol;

- el disolvente es etanol;

- se utilizan 0,6 equivalentes molares de NaBH<4>con respecto al compuesto B;

- el proceso comprende además un tratamiento final y aislamiento que comprende añadir una solución de HCl para detener la reacción, seguido de la adición de agua para precipitar el Compuesto C; o

- el compuesto B se prepara haciendo reaccionar el compuesto A

con benzaldehído en presencia de un ácido, tal como ácido acético, opcionalmente:

que comprende además un disolvente, en el que el disolvente es metanol, o

que comprende además añadir solución de NaHCO<3>a la mezcla de reacción después de completar la reacción para precipitar el Compuesto B.

EJEMPLOS

[0106] Procedimientos generales: El análisis por FT-IR del compuesto I se obtuvo con un espectrofotómetro Nicolet 380 FT-IR. El análisis por TGA se realizó con un analizador termogravimétrico TA Q5000. El análisis por DSC se realizó con un calorímetro diferencial de barrido TA Q2000, de 30 a 300 °C a 10 °C/min. El patrón de XRPD del compuesto I se obtuvo con un difractómetro Bruker D<8>Advance o similar, utilizando principalmente los siguientes ajustes: 40 kV, 40 mA, Ka = 1,5406 A (tubo de radiación Cu-Ka), barrido de 4-40 grados 2 theta, 15 rpm, 10 grados/min. Los experimentos de RMN se registraron con un espectrómetro Bruker AV400 MHz.

Ejemplo 1: Síntesis de 5-bromo-N3-(fenilmetilen)piridina-2,3-diamina (Compuesto B)

[0107]

[0108] El compuesto A (12,47 kg) se disolvió en metanol (100 kg) y ácido acético (2,3 kg) en un reactor. La solución se enfrió hasta 0-5 °C y se agitó durante 0,5-1 hora, y se añadió benzaldehído (56,4 g) gota a gota durante 2 horas. Una vez completada la reacción (5-10 horas), se añadió agua (53 kg) durante 2 horas, y una solución de NaHCO<3>(7 % en agua) gota a gota durante 2 horas, manteniendo la temperatura baja (0-5 °C). La mezcla se agitó durante 3 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó con metanol/agua 1:1, seguido de secado, obteniéndose el compuesto B con un rendimiento del 94 % y una pureza del 99 % mediante HPLC. 1H-RMN (DMSO-d6): 58,75 (1H), 8,04 (2H), 7,93 (1H), 7,65 (1H), 7,50-7,60 (3H).

Ejemplo 2: Síntesis de N3-bencil-5-bromopiridina-2,3-diamina (compuesto C)

[0109]

[0110] El compuesto B ( 17,1 kg) se disolvió en etanol (140 kg) y se añadió NaBH<4>(1,4 kg) en porciones, manteniendo la temperatura entre 15 y 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 8-15 h hasta que se completó la reacción, monitorizada por HPLC. Se añadió una solución de HCl (2 N, 12 kg), ajustando el pH a 6-7, seguido de la adición de agua (350 kg) gota a gota durante 5 horas, manteniendo la temperatura entre 15 y 25 °C. La mezcla se agitó durante 1-5 h, se filtró y se lavó con una mezcla de etanol/agua (proporción 1:1, 50 kg). El sólido se secó a ~60 °C durante 15 20 h, para obtener el compuesto C (Rendimiento: 14,35 kg (83 %), Pureza: 99 %). 1H-RMN (DMSO-d6): 57,2-7,4 (6 H), 6,55 (1 H), 5,70-5,83 (3 H), 4,30 (2 H).

Ejemplo 3: Síntesis de N3-Bencil-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)piridina-2,3-diamina (Compuesto D)

[0111]

[0112] Se mezclaron el Compuesto C (14,2 kg), el Compuesto G (14,8 kg) y el fosfato de potasio tribásico trihidratado (22,0 kg), seguido de la adición de 1,4-dioxano (145 kg) y agua (28 kg) y se agitó durante 1-2 horas. La mezcla resultante se purgó a fondo con nitrógeno. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,9 kg), se purgó la solución a fondo con nitrógeno y se calentó hasta 90-95 °C hasta que la relación entre el Compuesto C y el Compuesto D no superó el 1 %, medida por HPLC (16-20 horas). Tras enfriar hasta 20-30 °C, se filtró la mezcla de reacción, se lavó el sólido con 1,4-dioxano (25 kg), se extrajo la fase acuosa y se concentró la fase orgánica. Se añadió agua (96 kg) gota a gota a 40-45 °C, se enfrió la mezcla hasta 20-25 °C y se agitó la mezcla durante 1-2 horas hasta que la cantidad de Compuesto D restante en las aguas madres no fuera más del 0,5 %. El Compuesto D se aisló mediante filtración y se lavó secuencialmente con 1,4-dioxano/agua (proporción 1:2, 25 kg) y t-butil metil éter (27 kg). La torta húmeda se mezcló con cloruro de metileno (658 kg) a 40-45 °C hasta que todos los sólidos se disolvieron y se añadió gel de sílice (7,0 kg). Después de agitar durante 0,5-1 hora, se enfrió la mezcla hasta 20-25 °C, se filtró, se lavó con diclorometano (85 kg), a continuación, se concentró. Se enfrió la mezcla y se añadió t-butil metil éter (56 kg) gota a gota a 35-40 °C. El reactor se enfrió hasta 5-10 °C y se agitó durante 2-3 horas. El producto se aisló por filtración, se lavó con metil tbutil éter y se secó hasta que los niveles de cloruro de metileno, t-butil metil éter y humedad no superaron el 0,5 %, obteniéndose el compuesto D (rendimiento: 9,7 kg (65 %), pureza: 99 %). 1H RMN (DMSO-d6): 57,30-7,45 (4 H), 7,20 7,25 (2 H), 6,35 (1 H), 5,65-5,80 (3 H), 4,30-4,40 (2 H), 2,15 (3 H), 1,95 (3 H). Alternativamente, la torta húmeda obtenida después de lavar secuencialmente con 1,4-dioxano/agua y MTBE se puede purificar utilizando una suspensión de etanol (5 vol.) a 30-40 °C durante 1-3 horas, seguido de secado hasta que los niveles de humedad no fueran superiores al 0,5 % y los niveles de etanol no fueron superiores al 0,5 %.

Ejemplo 4: Síntesis de 1-bencil-6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (Compuesto E)

[0113]

[0114] Se añadió carbonildiimidazol sólido (8,4 kg) (el CDI puede añadirse en porciones) a una mezcla en agitación de Compuesto D (10,0 kg) y dimetilsulfóxido (35 kg). La mezcla se calentó hasta 55-60 °C durante 1-3 horas o hasta 35-40 °C hasta que relación entre el Compuesto D y el Compuesto E fue de NMT 0,5 %. La mezcla se enfrió hasta 35-40 °C y se añadió agua durante 4 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se aisló por filtración y se lavó con agua. Se verificó que el dimetilsulfóxido fuera de NMT 0,5 % antes del secado con calor y vacío. El secado se completó cuando el nivel de humedad fue de NMT 0,5 %. Se obtuvo el Compuesto E: Rendimiento: 9,8 kg, 94 %, Pureza: 99,9 %). 1H-RMN (DMSO-d6): 5 11,85 (1 H), 7,90 (1 H), 7,20-7,45 (6 H), 5,05 (2 H), 3,57 (3 H), 2,35 (3 H), 2,15 (3 H).

Ejemplo 5: Síntesis de 4-[1-bencil-2-cloro-1H-imidazo[4,5-b]piridina-6-il]-3,5-dimetil-1,2-oxazol (compuesto F)

[0115]

[0116] Se mezclaron el compuesto E (9,6 kg) y oxicloruro de fósforo (40 kg) y se trató a continuación con diisopropiletilamina (DIPEA) (9,8 kg) gota a gota a 50 °C. La mezcla resultante se calentó hasta 95-100 °C durante 60 70 horas. Tras completar la reacción, la mezcla se concentró y a continuación se enfrió. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se concentró al vacío tres veces, codestilando con acetato de etilo. Se añadió acetato de etilo (EtOAc) (114 kg) al concentrado, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y, a continuación, se añadió lentamente a bicarbonato sódico acuoso (7 %), manteniendo la mezcla a 15-25 °C. Se separó la fase orgánica y ésta se lavó dos veces con bicarbonato sódico acuoso (7 %) y, a continuación, con agua. La fase orgánica se concentró, se añadió acetato de etilo (288 kg) y la mezcla se concentró para asegurar que el nivel de humedad no fuera superior al 0,2 %. La mezcla en acetato de etilo se decoloró con carbón (CUNO, contenía 1,2 kg de carbón activado). La mezcla se concentró y se añadió n-heptano (23 kg). El producto se aisló mediante filtración y se secó al vacío. El secado se completó cuando la humedad residual, el acetato de etilo y el n-heptano no fueron superiores al 0,5 %. Se obtuvo el compuesto F (4,95 kg, 46 %, pureza: 95 %). 1H-RMN (MeOH-d<4>): 58,40 (1 H), 7,90 (1 H), 7,25-7,45 (5 H), 5,65 (2 H), 2,37 (3 H), 2,22 (3 H).

Ejemplo 6: 1-Bencil-6-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-amina (Compuesto I)

[0117]

[0118] El compuesto F (4,54 kg) se mezcló con metilamina en tetrahidrofurano (THF) (31,9 kg, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente hasta que relación entre el Compuesto F y el Compuesto E fue de NMT 0,1 % por HPLC. Tras completarse la reacción, la mezcla se concentró al vacío, se añadió agua (34 kg) gota a gota para mantener la temperatura ambiente, se agitó durante 1-1,5 horas y el producto se aisló por filtración. La torta de filtración se lavó con agua. La torta húmeda se colocó en un reactor, y se añadieron agua (17 kg) y ácido clorhídrico (36 kg, 35 %) y se agitó durante 2 horas para disolver los sólidos. La solución resultante se lavó dos veces con cloruro de metileno para eliminar las impurezas. La solución acuosa se neutralizó añadiendo una solución de hidróxido de sodio (14,5 kg, 15 %) gota a gota durante 1,5 horas y se agitó durante 5 horas. El compuesto I se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. Si era necesario eliminar cualquier resto de ácido clorhídrico, el material seco se disolvió en etanol (13,4 kg), se trató con una solución de hidróxido de sodio en etanol (0,2 kg de NaOH en 4 kg de etanol) y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 70 kg de agua para precipitar el producto. El compuesto I se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó. Si es necesario, el compuesto I puede purificarse aún más mediante una suspensión en agua caliente.

[0119] El Compuesto I seco se disolvió en etanol (16,2 kg) y la solución resultante se filtró en una sala limpia. La solución de etanol se secó azeotrópicamente con etanol absoluto. La mezcla resultante se calentó para disolver el producto y se concentró. La mezcla se calentó a reflujo para disolver cualquier sólido y se enfrió lentamente con siembra (Compuesto I - Forma VII). La mezcla se agitó a 50-60 °C durante 10 h. La XRPD indicó la Forma VII. La mezcla se enfrió aún más hasta 45-50 °C y se agitó a 45-50 °C durante 3 horas; la XRPD del sólido indicó que era la Forma VII. Se añadió gota a gota t-butil metil éter (MTBE) (26 kg) a 45-50 °C durante al menos 4 horas y se agitó durante 1 hora a 45-50 °C. La mezcla se enfrió hasta 20-30 °C durante 3 horas y se agitó a 20-30 °C durante 2 horas. El sólido se filtró y se enjuagó con MTBE y se secó para proporcionar el Compuesto I - Forma VII (2,82 kg, 63 % Pureza > 99 %). 1H-RMN (DMSO-d 6): 57,96 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,37 (q, 1H, J=4,2 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,00 (d, 3H, 4,5 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). 13C-RMN (DMSO-d6): d 164,8, 158,4, 157,7, 156,0, 141,1, 136,4, 128,6 (2C), 127,5, 127,4, 127,2 (2C), 115,8, 114,2 (2C), 44,5, 29,3, 11,2, 10,3. Alternativamente, se puede añadir MTBE antes de añadir los cristales de siembra del Compuesto I - Forma VII a la mezcla.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   (Compuesto C), con el compuesto G:

   para producir el compuesto D: ompuesto D); (b) hacer reaccionar el compuesto

   (Compuesto D) con un primer reactivo para producir el compuesto E:

   (Compuesto E); (c) hacer reaccionar el Compuesto E: