ES3035191T3 - Pharmaceutical composition with improved bioavailability - Google Patents

Pharmaceutical composition with improved bioavailability

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ES3035191T3
ES3035191T3 ES14701504T ES14701504T ES3035191T3 ES 3035191 T3 ES3035191 T3 ES 3035191T3 ES 14701504 T ES14701504 T ES 14701504T ES 14701504 T ES14701504 T ES 14701504T ES 3035191 T3 ES3035191 T3 ES 3035191T3
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Steve Lomuscio
Hua Ma
Michael Allen Matchett
Harpreet K Sandhu
Navnit Hargovindas Shah
yu-e Zhang
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

La invención se refiere a dispersiones sólidas de compuestos poco solubles en agua, en particular ácido 4-{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-pirrolidin-2-carbonil]amino}-3-metoxi-benzoico, formados por coprecipitación con disolventes o secado por pulverización, dando como resultado una biodisponibilidad, seguridad y tolerabilidad mejoradas de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica con biodisponibilidad mejorada
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una dispersión amorfa sólida de un polvo a granel microprecipitado (MBP), o un producto secado por pulverización, que comprende el compuesto ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico (compuesto A) para mejorar la biodisponibilidad, seguridad y tolerabilidad del compuesto.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dispersión amorfa sólida estabilizada, que tiene una carga de fármaco alta, tal como de un 50 %-70 %, de un compuesto con solubilidad extremadamente baja (compuesto A) que dio como resultado una disolución y biodisponibilidad significativamente potenciadas sobre la forma cristalina de dicho compuesto. El compuesto ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico (compuesto A), así como los procedimientos para prepararlo, se divulgan en la patente de EE. UU. n.° 8.354.444 y en el documento WO2011/098398.
El ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico (C<31>H<29>O<2>F<2>N<3>O<4>) (compuesto A) es un inhibidor potente y selectivo de la interacción p53-MDM2 que activa la vía de p53 e induce la detención del ciclo celular y/o apoptosis en una variedad de tipos de tumores que expresan p53 naturalin vitroein vivo.El compuesto A pertenece a una novedosa clase de inhibidores de MDM2 que tienen una potente actividad terapéutica antineoplásica, en particular, en leucemia, tal como LMA, y en tumores sólidos, tales como, por ejemplo, en los cánceres de pulmón no microcítico, de mama y colorrectal.
La solicitud de patente internacional y la patente de EE. UU. identificadas anteriormente describen el compuesto A en forma cristalina. La forma cristalina del compuesto tiene un punto de fusión inicial de aproximadamente 277 °C. Las formas cristalinas tienen una solubilidad acuosa relativamente baja (<0,05 |jg/ml en agua) a pH fisiológicos (que varían de pH 1,5-8,0) y, en consecuencia, una biodisponibilidad menos que óptima (variabilidad alta). Por tanto, es deseable obtener una forma del compuesto que tenga una velocidad de disolución/solubilidad y biodisponibilidad mejoradas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una forma amorfa del compuesto A que está sustancialmente libre de compuesto cristalino. El compuesto está presente en un complejo compuesto/polímero en una cantidad igual a o mayor de un 30 % del complejo, en peso.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende los complejos de la invención en la que el compuesto A está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Otro aspecto de la invención es que el complejo de la sustancia farmacéutica amorfa con el polímero es estable a una carga de fármaco alta.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento para preparar los complejos de la invención que contienen compuestos farmacéuticamente activos en forma amorfa estabilizada.
Los rasgos característicos principales de las invenciones son:
a) Preparación de una dispersión amorfa sólida estabilizada del compuesto A.
b) Carga de fármaco de un 10-70 % en el producto final.
c) Aunque la dispersión sólida amorfa sea estable a una carga de fármaco alta, tal como de un 70 %, la carga de fármaco óptima para lograr la exposición óptima es de un 10 - 50 %.
d) Uso de polímeros tales como povidona y copovidona a un nivel de un 30 % a un 99 %.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura 1ilustra el procedimiento de microprecipitación.
Lafigura 2ilustra la exposición del compuesto A en monos de diferentes estrategias de formulación: suspensión cristalina (tal cual), suspensión micronizada cristalina, dispersión sólida con Eudragit L100 y dispersión sólida con HPMCAS.
Lafigura 3ilustra las concentraciones plasmáticas del compuesto A frente al perfil de tiempo dosificadas como: P1, forma farmacéutica en suspensión de dispersión sólida amorfa como MBP a un 30 % de carga de fármaco con HPMCAS; P2, forma farmacéutica en suspensión de dispersión sólida amorfa como MBP a un 50 % de carga de fármaco con HPMCAS; P3, forma farmacéutica en suspensión de amorfo preparado por HME con PVPVA64 a un 30 % de carga de fármaco; P4, suspensión micronizada cristalina; P5, forma farmacéutica en cápsula rellenada de gránulos del compuesto A como sal de meglumina.
Lafigura 4ilustra la estabilidad de la dispersión sólida amorfa en el gráfico de difracción de rayos X en polvo (XRPD). La dispersión sólida (50 % de carga de fármaco con polímero HPMCAS) permaneció amorfa después de a) 4 horas y b) 8 horas de tratamiento a 70 °C.
Lafigura 5ilustra la estabilidad de la dispersión sólida amorfa en el gráfico de difracción de rayos X en polvo (XRPD). El MBP a un 50 % de carga de fármaco con polímero HPMCAS como amorfo: a) inicial, b) 6 meses a 40 °C/75 % de HR, c) 6 meses a 25 °C/60 % de HR.
Lasfiguras 6A y Bcomparan la estabilidad del MBP con la mezcla física del IFA amorfo y polímero en la misma proporción usando el procedimiento de ciclado por calentamiento en calorimetría diferencial de barrido (DSC). A) La mezcla física mostró fusión. B) El MBP mostró transición vítrea (Tg).
Lafigura 7ilustra las interacciones entre el fármaco y el polímero en el MBP usando espectroscopia FTIR (infrarrojos con transformada de Fourier), a) mezcla física b) MBP.
Lafigura 8ailustra el patrón de XRPD de un comprimido obtenido de acuerdo con el ejemplo 16 (es decir, que comprende una dispersión sólida secada por pulverización del compuesto A (50 % peso/peso) con copovidona) en comparación con el placebo (comprimido sin dispersión sólida). El patrón de XRPD del comprimido corresponde al patrón del placebo, lo que indica que no es detectable ningún IFA cristalino (compuesto A).
Lafigura 8bilustra la estabilidad del comprimido de acuerdo con el ejemplo 16 con el tiempo, usando difracción de rayos X en polvo. La comparación de la medición inicial para el comprimido (curva inferior) con las curvas obtenidas después de 3 meses de almacenamiento en envases alveolados dobles (centro) y frascos con HDPE (arriba) a 40 °C y un 75 % de humedad relativa (HR) indica que no se pudo detectar el compuesto A cristalino tras el almacenamiento.
Lafigura 9ilustra la disoluciónin vitrode dos formulaciones de comprimido recubierto de película del compuesto A que comprenden una dispersión sólida obtenida por 1) microprecipitación (MBP con un 50 % de compuesto A y HPMCAS), y 2) secado por pulverización (un 50 % de compuesto A y PVP Va 64, ejemplo 16).
Descripción detallada de la invención
La biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo, en general, está determinada por (i) la velocidad de disolución/solubilidad del compuesto y (ii) el coeficiente de reparto/permeabilidad del compuesto a través de la membrana gastrointestinal de un sujeto. La causa principal de la escasa biodisponibilidad de un compuesto terapéuticamente activo normalmente es la escasa velocidad de disolución/solubilidad de dicho compuesto. La escasa biodisponibilidad a menudo también está acompañada de niveles en sangre del paciente muy variables y de efectos terapéuticos/de dosis impredecibles debido a la absorción errática del fármaco por el paciente.
Como se usa en el presente documento, el término "escasamente soluble" al referirse a un compuesto químico en relación con su solubilidad en agua o un aceite, se puede definir como en la U.S. Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF). De acuerdo con esta definición, la solubilidad se indica en términos de las partes del disolvente necesarias para disolver una parte del soluto. Un compuesto que sea apenas soluble en un disolvente particular, tal como agua, requiere 30-100 partes del disolvente para disolver una parte del compuesto. Un compuesto que sea ligeramente soluble requiere 100-1000 partes del disolvente. Un compuesto que sea muy ligeramente soluble requiere 1000-10.000 partes del disolvente. Un compuesto que sea insoluble (tal como el compuesto A) requiere más de 10.000 partes del disolvente para disolver una parte del soluto.
La falta de solubilidad de dichos fármacos y la incapacidad de obtener concentraciones suficientemente altas de fármacos en solución en vehículos farmacéuticamente aceptables es un problema grave para la formulación de estos fármacos y, por lo tanto, limita el beneficio terapéutico que se puede lograr para dichos compuestos. La falta de solubilidad es adicionalmente una preocupación en la formulación de compuestos para diversas dianas diferentes que necesitan dosis significativamente altas y necesitan establecer un margen de seguridad muy alto sobre la dosis eficaz terapéutica. En consecuencia, existía una necesidad significativa de obtener un procedimiento para incrementar la solubilidad de estos fármacos.
Para mejorar las propiedades deseadas de los fármacos escasamente solubles, se han desarrollado muchas tecnologías, incluyendo, pero sin limitarse a las siguientes:
1. Formación de sales: este es el enfoque más ampliamente usado para incrementar la solubilidad de NCE débilmente ácidas o básicas. (Wadke, D. A.et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1,1989, pp. 1-73). La solubilidad de la sal típicamente está determinada por el contraión y la selección del contraión está basada en muchos parámetros, tales como solubilidad, higroscopicidad y estabilidad de la forma física. A pesar de las numerosas ventajas asociadas con las formas de sal, el desarrollo de una sal estable no siempre es factible. En muchos casos, es difícil lograr una velocidad de disolución incrementada debido a la reconversión de las sales en sus respectivas formas de ácido o base en el entorno fisiológico.
2. Reducción del tamaño de partícula: debido a su escasa solubilidad, la absorción/biodisponibilidad de algunos compuestos está limitada por la velocidad de disolución. Una reducción del tamaño de partícula mejora significativamente la velocidad de disolución, lo que proporciona un mejor potencial de absorción y potencialmente da lugar a tratamientos mejorados. La molienda húmeda (patente de EE. UU. n.° 5494683) y la nanotecnología (sol. intern. PCT WO 2004022100) son dos ejemplos de técnicas que se pueden aplicar a fármacos escasamente solubles en agua. Aunque estos procedimientos convencionales se han usado comúnmente para incrementar la velocidad de disolución del fármaco, existen limitaciones prácticas, ya que la potenciación de la biodisponibilidad deseada no siempre se puede lograr simplemente por la reducción del tamaño de partícula. Además, la aglomeración debida a la energía superficial incrementada o a la escasa humectación puede anular cualquier beneficio del tamaño de partícula reducido.
3. Formulación lipídica: los fármacos escasamente solubles se pueden disolver en un vehículo con base lipídica en concentraciones mucho mayores que en medios acuosos. Después de dosificarse, la formulación lipídica se dispersa en líquido gástrico e intestinal, lo que proporciona una gran área de superficie para que el fármaco se difunda desde su solución en lípido al líquido gástrico o intestinal. La alta solubilidad del fármaco en la formulación lipídica proporciona la fuerte fuerza impulsora para la difusión. El sistema de administración de fármacos autoemulsionante (SEDDS) es un ejemplo. Dependiendo de la selección del vehículo lipídico, la dispersión acuosa resultante puede proporcionar una emulsión muy fina o bruta (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5969160, 6057289, 6555558 y 6638522). Algunas restricciones para estas técnicas de formulación proceden de una insuficiente solubilidad del fármaco en vehículos lipídicos, inestabilidad física (por ejemplo, cristalización polimórfica con solubilidad reducida), etc.
4. Dispersión sólida: en los últimos años, las dispersiones sólidas han atraído la atención en el campo de las preparaciones orales, especialmente para los compuestos escasamente solubles. Las tecnologías de dispersión sólida implican la estabilización del fármaco en su forma amorfa, dentro de una matriz de vehículo. La forma amorfa permite una disolución más rápida del fármaco y es, en particular, prometedora para fármacos administrados por vía oral (debido a las elecciones más amplias de matrices de vehículo). Sin embargo, para usar esta tecnología eficazmente, es necesaria la identificación de un vehículo apropiado que sea compatible con el fármaco. Se han desarrollado varias técnicas para preparar dispersiones sólidas, incluyendo coprecipitación (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.os 5985326 y 6350786), fusión/secado por pulverización (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7008640) y extrusión por fusión en caliente (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7081255). Todas estas técnicas proporcionan una molécula de fármaco altamente dispersada en una matriz polimérica, lo que mejora la disolución del fármaco de la dispersión. Las dispersiones sólidas preparadas a partir de diferentes procedimientos pueden diferir en propiedades, tales como porosidad, área de superficie, densidad, estabilidad, higroscopicidad, disolución y, por lo tanto, biodisponibilidad. Sin embargo, no existen pruebas en la literatura que sugieran la superioridad de un procedimiento sobre otro para lograr el perfil farmacocinético deseado, en particular, una mejor proporcionalidad de dosis.
Aunque algunas de estas técnicas son bien conocidas, la mayoría de ellas proporcionan una serie de desafíos únicos y no pueden ser aplicables a compuestos similares a polvo de ladrillo, es decir, con un punto de fusión muy alto y prácticamente ninguna solubilidad en ninguno de los disolventes orgánicos.
Además, las dispersiones sólidas amorfas son formulaciones de alta energía que presentan desafíos adicionales, puesto que son, por naturaleza, termodinámicamente inestables. En consecuencia, su desarrollo satisfactorio depende en gran medida del entendimiento de las interacciones específicas responsables de su estabilización (Serajuddin, A. T. M. J. Pharm. Sci. 1999, 88, 1058-1066; Janssens, S. y Van den Mooter, G. J. Pharm. Phamacol.
2009, 61, 1571-1586). Sin embargo, no existe ningún procedimiento universal ni fiable para seleccionar ni una tecnología ni un polímero que tenga estabilidad amorfa y biodisponibilidad mejorada garantizadas. Se ha informado de parámetros de solubilidad para ayudar en la selección de los polímeros. Sin embargo, como se muestra en la tabla 1 a continuación, los parámetros de solubilidad y el rango de ellos entre diferentes polímeros no son consecuentes entre diferentes cálculos y, por lo tanto, se podrían seleccionar diferentes polímeros en base a diferentes cálculos. Por lo tanto, los cálculos no predicen ningún beneficio de uso de un polímero particular sobre otro en términos de proporcionar una dispersión amorfa estable.
Tabla 1: cálculos de parámetros de solubilidad para el compuesto A con diversos polímeros
Para formulaciones de dispersión sólida, si el amorfo se recristaliza, se puede especular que la biodisponibilidad se ve afectada debido a la pérdida de la ventaja de la solubilidad mejorada de la forma amorfa. Sin embargo, no está claro cómo la carga de fármaco o el polímero desempeñan un papel en la biodisponibilidad cuando la estabilidad amorfa se mantiene en un amplio intervalo de cargas de fármaco.
Descripción de la técnica relacionada
El compuesto A, los procedimientos de síntesis de él, así como las formulaciones farmacéuticas convencionales que contienen el compuesto se han descrito en el documento WO2011/098398. La presente solicitud de patente describe un procedimiento para preparar la forma termodinámicamente estable del compuesto y el mecanismo de acción de la molécula.
La patente de EE. UU. n.° 6350786 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión amorfa de diversos compuestos diferentes, es decir, Tolcapone, Accutane, Saquinavir y diversos otros, obtenida usando tecnología con polvo a granel microprecipitado (MBP). Se descubrió que la tecnología con MBP era ampliamente aplicable y que varios polímeros diferentes, es decir, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50) o Eudragit® S100, eran satisfactorios en la generación de una dispersión amorfa estable para estos fármacos.
La solicitud de patente de EE. UU. n.° US2010/0310659 A1 describe una composición farmacéutica de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico con HPMC-AS usando tecnología con Mb P.
La solicitud de patente de EE. UU. n.° US2009/145999 divulga una composición amorfa de {3-[5-(4-doro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico con polímero copovidona por medio de un procedimiento de extrusión por fusión en caliente.
La solicitud de patente de EE. UU. n.° US 12/902186 especifica una composición farmacéutica de fármaco de bajo punto de fusión HEP con HPMC-AS usando tecnología con MBP y HME, donde la dispersión amorfa por medio del procedimiento con HME mostró un comportamiento farmacocinético ligeramente mejorado sobre la formulación de MBP.
En la patente de EE. UU. n.° 6350786, se divulgan dispersiones sólidas que usan polímeros iónicos insolubles en agua con un peso molecular mayor de 80.000 D para proporcionar una formulación amorfa estable.
La patente de EE. UU. n.° 6548555 describe el uso de polímeros iónicos, incluyendo acetato-succinato de hipromelosa (HPMCAS), para preparar dispersiones sólidas para una solubilidad mejorada y mejor biodisponibilidad.
El documento WO2007/109605 divulga composiciones secadas por pulverización que comprenden un fármaco y, entre muchos otros polímeros, PVP o PVP-VA.
HPMCAS es un polímero que se ha usado para la fabricación de dispersiones sólidas de fármacos (por ejemplo, H. Konno, L.S. Taylor, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 95, n.° 12, 2006, 2692-2705). Otros polímeros como se usa en el presente documento, en particular, povidona (PVP) y copovidona (PVP VA 64), están disponibles comercialmente, por ejemplo, de BASF SE (67056 Ludwigshafen, Alemania).
Kondoet al.demostraron una absorción oral mejorada de fármacos escasamente solubles en coprecipitados entéricos (por ejemplo, J Pharm Sciences, 83(4) 1994). El polímero usado en esta preparación fue ftalato de hipromelosa y los coprecipitados se prepararon por el procedimiento de evaporación de disolvente seguido de secado a 80 °C. En base a los datos de disolución, dichos sistemas de coprecipitados solubilizados por codisolventes o enfoques de dispersión sólida pueden revertir a la forma cristalina, dando como resultado una pérdida de biodisponibilidad en una dosis mayor.
Aunque la microcoprecipitación se ha utilizado para la estabilización de varias sustancias farmacéuticas en estado sólido, puede que no sea necesario adaptar de forma satisfactoria el perfil farmacocinético de dichos compuestos escasamente solubles, en particular, la exposición dependiente de la dosis, que es muy importante para gestionar la seguridad y eficacia del compuesto. Estas formulaciones sobresaturadas pueden revertir a la forma cristalina tras el almacenamiento o en condiciones de agresión, dando como resultado una pérdida de biodisponibilidad. Se descubrió que la selección de polímero y procedimiento para la dispersión amorfa desempeña un papel crítico en la estabilización de estas dispersiones. Sin embargo, no existe ningún procedimiento absoluto para juzgara priorisi un polímero o procedimiento dado proporcionará una estabilidad adecuada de la dispersión amorfa.
Se ha descubierto que la carga de fármaco en una formulación amorfa sólida es crítica. Normalmente, cuanto menor sea la carga de fármaco, mejor será la estabilidad. Por encima de determinada carga de fármaco, la dispersión sólida amorfa plantea un alto riesgo de recristalización durante el periodo de validez y, por lo tanto, disminuye el beneficio de la solubilidad y biodisponibilidad mejoradas. Lin y Cham (C.W. Lin, T.M. Cham. Effect of particle size on the available surface area of nifedipine from nifedipine-polyethylene glycol 6000 solid dispersions. Int. J. Pharm., 127 (1996), pp. 261-272) demostraron que las dispersiones sólidas de naproxeno en PEG 6000 liberaban el fármaco más rápidamente cuando se usaba un 5 o un 10 % de carga de naproxeno que cuando se usaba un 20, 30 o 50 % de carga. Estos resultados se podrían explicar sobre la base de los resultados de difracción de rayos X, que indicaban que las dispersiones con niveles de carga baja de naproxeno eran amorfas, mientras que aquellas con cargas altas eran parcialmente cristalinas (Dissolution Improvement of High Drug-loaded Solid Dispersion. AAPS PharmSciTech 2006; 7 (2) artículo 52). Un obstáculo de la tecnología de dispersión sólida en el desarrollo de productos farmacéuticos es que se requería una gran cantidad de vehículo, es decir, más de un 60 % a un 90 % p/p, para lograr la disolución deseada. Este porcentaje alto de vehículo garantiza la consistencia del rendimiento del producto en el momento de la fabricación y durante la conservación.
La presente invención se refiere a dispersiones sólidas estabilizadas del compuesto A que están caracterizadas por una velocidad de disolución potenciada y una biodisponibilidad significativamente mejorada. En un modo de realización, las presentes dispersiones sólidas se preparan por microprecipitación, dando lugar a dicha dispersión sólida como polvo a granel microprecipitado (MBP). En otro modo de realización, las presentes dispersiones sólidas se preparan por procedimientos de secado por pulverización (SD). Dependiendo del procedimiento, se pueden usar diferentes polímeros para inmovilizar eficazmente el compuesto A en dicha dispersión sólida.
Se ha llevado a cabo un cribado de polímeros usando los siguientes polímeros:
• Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC 2910, E5)
• Hidroxipropilcelulosa HPC LF
• Povidona K30 (PVP K30)
• Copovidona (PVP VA 64)
• Eudragit EPO (copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo)
• Soluplus
• HPMCAS, LF
Se sometieron a prueba las siguientes proporciones en peso de compuesto A : polímero: 70 % de A : 30 % de polímero; 50 % de A : 50 % de polímero; 30 % de A : 70 % de polímero; y 50 % de A : 45 % de polímero: 5 % de DOSS (dioctilsulfosuccinato de sodio o docusato de sodio).
Además, se sometieron a prueba los siguientes polímeros en una proporción en peso de 50 % de A : 50 % de polímero y 30 % de A : 70 % de polímero:
Povidona 12 PF (PVP 12 PF)
Povidona 17 PF (PVP 17 PF)
Povidona K25 (PVP K25)
Povidona K30 (PVP K30)
Povidona K90 (PVP K90)
Copovidona (PVP VA 64)
Eudragit EPO (copolímero catiónico basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo)
Soluplus
HPMCAS, LF
Se ha demostrado que, entre los diversos polímeros sometidos a prueba, HPMCAS, povidona (PVP) y copovidona (PVP VA 64) muestran perfiles de disolución mejorados para el compuesto A. Los perfiles de disolución mejorados significan una liberación mejorada del compuesto A a partir de la dispersión sólida formada por ese compuesto y el respectivo polímero. Adicionalmente, el uso de povidona o copovidona puede dar lugar a perfiles de disolución que sean independientes del valor de pH en el entorno de disolución. Por lo tanto, la disolución y, por tanto, la liberación del compuesto A a partir de una dispersión sólida formada con povidona o copovidona ya puede tener lugar inmediatamente después de la administración oral de dicha dispersión sólida, por ejemplo, en el estómago. Por lo tanto, esta disolución/liberación inmediata del compuesto A puede mejorar significativamente la biodisponibilidad del compuesto A.
Como se usa en el presente documento, el término "dispersión sólida" significa cualquier composición sólida que tenga al menos dos componentes. En determinados modos de realización, una dispersión sólida como se divulga en el presente documento incluye un ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto A); preferentemente dispersado entre al menos otro componente, por ejemplo, un polímero. En determinados modos de realización, una dispersión sólida como se divulga en el presente documento es una dispersión farmacéutica que incluye al menos un ingrediente farmacéuticamente o biológicamente activo (por ejemplo, el compuesto A). En algunos modos de realización, una dispersión sólida incluye el compuesto A dispersado molecularmente con un polímero. Preferentemente la dispersión sólida es un sistema monofásico. Una dispersión sólida especialmente preferente de acuerdo con la presente invención es un polvo a granel microprecipitado (MBP) que comprende el compuesto A. En otro modo de realización, la dispersión sólida se obtiene por secado por pulverización y comprende el compuesto A y, como polímero, copovidona (PVP VA 64).
El término "dispersado molecularmente", como se usa en el presente documento, se refiere a la distribución aleatoria de un compuesto (por ejemplo, el compuesto A) con un polímero. En determinados modos de realización, el compuesto está presente en el polímero en un estado final de subdivisión. Véanse, por ejemplo, M.G. Vachonet al., J. Microencapsulation,14:281-301 (1997) y Vandelliet al., J. Microencapsulation,10: 55-65 (1993). En algunos modos de realización, un compuesto (por ejemplo, el compuesto A) se puede dispersar dentro de una matriz formada por el polímero en su estado sólido, de modo que el compuesto esté inmovilizado en su forma amorfa. Si un compuesto está dispersado molecularmente en un polímero se puede evidenciar en una variedad de maneras, por ejemplo, por el complejo molecular sólido resultante que tiene una única temperatura de transición vitrea, o la ausencia de señales que indiquen cualquier cantidad cristalina de dicho compuesto (por ejemplo, el compuesto A) en las curvas de difracción de rayos X.
El término "complejo molecular sólido" como se usa en el presente documento significa una dispersión sólida que incluye el compuesto A dispersado molecularmente dentro de una matriz polimérica.
El término "inmovilizar", como se usa en el presente documento con referencia a la inmovilización del compuesto activo en la matriz polimérica, significa que las moléculas del compuesto interactúan con las moléculas del polímero de modo que las moléculas del compuesto se mantengan en la matriz mencionada anteriormente y se evite la nucleación cristalina debida a la falta de movilidad. En algunos modos de realización, el polímero puede evitar la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares o fuerzas de dispersión débiles entre dos o más moléculas de fármaco del compuesto A. Véase, por ejemplo, Matsumoro y Zografi, Pharmaceutical Research, vol.
16, n.° 11, p. 1722-1728, 1999.
Los porcentajes (%) como se usa en el presente documento se expresan en porcentaje en peso (% en peso, peso/peso), a menos que se indique explícitamente de otro modo.
En consecuencia, en un primer aspecto, se proporciona una dispersión sólida que incluye el compuesto A y un polímero. También se proporciona un complejo molecular sólido que incluye el compuesto A y un polímero. El polímero puede ser un polímero no iónico o un polímero iónico. En determinados modos de realización, el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico y similares, así como mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos. En un modo de realización preferente, el polímero se selecciona de povidona (PVP, Kollidon®) o copovidona (Kollidon® VA 64; PVP VA 64).
La dispersión sólida estable comprende de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 90 %, en determinados modos de realización, de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 70 %, o de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 %, o de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 50 %, o de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 70 % (peso/peso) de compuesto A dispersado molecularmente en una matriz formada por un polímero. En determinados modos de realización, este polímero es povidona (PVP) o copovidona (PVP VA 64). Lo más preferentemente, la composición de dispersión amorfa estabilizada del compuesto A de la presente invención no comprende ninguna cantidad significativa de compuesto A cristalino, como se demuestra por difracción de rayos X en polvo (XRPD) amorfa de dichas composiciones.
El ingrediente activo (es decir, el compuesto A) tiene la denominación química de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico (compuesto A) y se puede representar por la siguiente fórmula estructural:
La forma cristalina del compuesto A (en el presente documento denominado a veces "fármaco", "IFA") tiene un punto de fusión de aproximadamente 277 °C y posee una solubilidad acuosa muy baja (<0,05 |jg/ml) a pH fisiológicos (de pH 1,5-7,0), en consecuencia, una biodisponibilidad muy baja. La permeabilidad del compuesto no es alta, como se determina con el valor del ensayo Caco-2 de 0,8 x 10-6 cm/s. La escasa solubilidad y las altas dosis/frecuencia de dosificación seleccionadas para esta serie de compuestos dieron lugar a la categorización del compuesto A como compuesto de clase IV del BCS (escasa solubilidad/escasa permeabilidad).
El compuesto A, así como los procedimientos para prepararlo, se divulgan, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 8.354.444 y en el documento WO2011/098398. Más específicamente, el compuesto A tiene el potencial de tratar una variedad de trastornos proliferativos, tales como, por ejemplo, cáncer, debido a su capacidad de inhibir la interacción MDM2-p53. El término "cáncer" como se usa en el presente documento significa tumores sólidos y hemáticos, seleccionados del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer colorrectal (es decir, incluyendo cáncer de colon y cáncer rectal), cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de cerebro, cáncer neuroendocrino, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, neoplasias hemáticas (por ejemplo, leucemia), melanoma y sarcomas. Más especialmente de forma preferente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en neoplasias hemáticas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, melanoma y cáncer de pulmón. En un modo de realización especialmente preferente, el cáncer es leucemia mielógena aguda (LMA) o cáncer de próstata.
En un modo de realización, la presente invención proporciona una dispersión sólida físicamente estable que comprende el compuesto ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico (compuesto A) conjuntamente con un polímero estabilizante, en la que el polímero estabilizante es EUDRAGITR L-100, Eudragit L100-55 o copovidona (PVP VA 64).
En otro modo de realización, la presente invención proporciona cualquiera de las dispersiones sólidas como se divulga anteriormente, en las que la proporción de la cantidad en peso del compuesto A dentro de la dispersión sólida con respecto a la cantidad en peso del polímero estabilizante en la misma es entre de 5 : 95 a 70 : 30. En otro modo de realización, la presente invención proporciona cualquiera de las dispersiones sólidas como se divulga anteriormente, en las que la proporción de la cantidad en peso del compuesto A dentro de la dispersión sólida con respecto a la cantidad en peso del polímero estabilizante en la misma es preferentemente de 30 : 70 a 50 : 50.
Aún en otro modo de realización, la dispersión sólida de acuerdo con la presente invención se obtiene secando por pulverización una solución de copovidona (PVP VA 64) y el compuesto A. Se puede usar cualquier disolvente en el que tanto la copovidona como el compuesto A sean solubles. Preferentemente, un 50 % (en peso) de copovidona y un 50 % (en peso) de compuesto A se disuelven en acetona. La cantidad combinada de copovidona compuesto A representa un 3-7 %, preferentemente un 5 % (en peso), de la solución de acetona. Esta solución se seca por pulverización por procedimientos de secado por pulverización convencionales, seguido de un procedimiento de secado secundario. Se pueden usar todos los procedimientos de secado secundario convencionales, preferentemente un secador de bandejas, un secador de husillo o un secador de lecho fluidizado. El polvo secado por pulverización así obtenido se caracteriza además por una distribución del tamaño de partícula de aproximadamente d i<0>= 5 a 10 |jm, d50 = 10 a 20 |jm y d90 = 30 a 60 |jm (medido por difracción láser) y una densidad aparente de 0,10 a 0,30 g/cm3.
La dispersión sólida, en particular, los productos de MBP y/o secados por pulverización obtenibles de acuerdo con los procedimientos proporcionados, se pueden usar en una amplia variedad de formas para la administración de fármacos que sean escasamente solubles en agua, tales como el compuesto A, y, en particular, para formas farmacéuticas orales. Las formas farmacéuticas ejemplares incluyen polvos o gránulos que se pueden tomar por vía oral secos o bien reconstituidos por adición de agua para formar una pasta, suspensión o solución; comprimidos, cápsulas o pastillas. Se pueden mezclar, triturar o granular diversos aditivos con la dispersión sólida como se describe en el presente documento para formar un material adecuado para las formas farmacéuticas anteriores. Los aditivos potencialmente beneficiosos pueden recaer, en general, en las siguientes clases: otros materiales de matriz o diluyentes, agentes tensioactivos, agentes complejantes de fármacos o solubilizantes, rellenos, disgregantes, aglutinantes, lubricantes y modificadores del pH (por ejemplo, ácidos, bases o tampones). Los ejemplos de otros materiales de matriz, rellenos o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de agentes complejantes de fármacos o solubilizantes incluyen polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de sodio de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas, tales como goma guar y tragacanto. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos, tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y similares; bases, tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio y similares, y tampones que comprenden, en general, mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Al menos una función de inclusión de dichos modificadores del pH es controlar la velocidad de disolución del fármaco, el polímero de matriz o ambos, controlando, de este modo, la concentración de fármaco local durante la disolución.
Se pueden incorporar aditivos en la dispersión amorfa sólida durante o después de su formación. Además de los aditivos o excipientes anteriores, es potencialmente útil el uso de cualquier material y procedimiento convencional para la formulación y preparación de formas farmacéuticas orales usando las composiciones divulgadas en el presente documento conocidas por los expertos en la técnica.
Por lo tanto, en otro modo de realización, se proporciona una formulación sólida en dosis unitaria, preferentemente un comprimido, que comprende una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención conjuntamente con ingredientes farmacéuticos comúnmente usados seleccionados del grupo que consiste en disgregantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes conjuntamente con un recubrimiento de película.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona una formulación sólida en dosis unitaria que comprende aproximadamente un 80 % de cualquiera de una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención conjuntamente con aproximadamente un 7 % de croscarmelosa de sodio, aproximadamente un 6,8 % de manitol, aproximadamente un 4 % de crospovidona, aproximadamente un 1,5 % de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente un 0,7 % de estearato de magnesio que, a continuación, se encapsula o se comprime y se recubre como un comprimido.
Aún en otro modo de realización, la presente invención proporciona una formulación sólida en dosis unitaria, caracterizada por que una dispersión sólida obtenida por secado por pulverización del compuesto A conjuntamente con copovidona (PVP VA 64) que representa aproximadamente un 80 % peso/peso del peso de núcleo se combina además con un relleno (de un 6,8 % hasta un 10,8 % de peso de núcleo), preferentemente seleccionado de manitol, celulosa microcristalina, lactosa monohidratada o dióxido de silicio; uno o dos disgregantes (un 4 % peso/peso de peso de núcleo) seleccionados de croscarmelosa de sodio o crospovidona; un deslizante (un 1 % peso/peso de peso de núcleo), preferentemente dióxido de silicio coloidal; y un lubricante (un 0,2 % peso/peso de peso de núcleo), estearato de magnesio, usando una mezcladora de volteo.
Aún en otro modo de realización, se proporciona la formulación de comprimido específica de acuerdo con el ejemplo 16.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión sólida de un compuesto que tiene una solubilidad acuosa de menos de 1 |jg/ml, preferentemente el compuesto A, y un polímero iónico que comprende formar una solución del compuesto y el polímero en dimetilacetamida, o cualquier otro disolvente adecuado, y coprecipitar el fármaco con el polímero usando un antidisolvente.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una dispersión sólida de un compuesto que tiene una solubilidad acuosa de menos de 1 jg/ml, preferentemente el compuesto A, y un polímero iónico que comprende formar una solución del compuesto y el polímero en acetona, o cualquier otro disolvente adecuado, y secar por pulverización el fármaco con el polímero. Preferentemente, el polímero en este modo de realización es copovidona (PVP VA 64).
En otro modo de realización, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención conjuntamente con adyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención para su uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer, en particular, LMA o cáncer de próstata.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona el uso de una dispersión sólida de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en particular, LMA o cáncer de próstata.
La solubilidad/biodisponibilidad extremadamente bajas plantean desafíos para conseguir márgenes de exposición y seguridad deseables para el compuesto A. Puesto que la baja biodisponibilidad de los fármacos hidrófobos con una solubilidad en agua extremadamente baja puede ser un problema grave, se han explorado diferentes enfoques para lograr los altos niveles deseables de solubilidad del fármaco y velocidad de disolución. Estos enfoques se ilustrarán además ahora por los siguientes ejemplos.
Ejemplos
A.: enfoques para formulaciones cristalinas
A continuación, aparecen los detalles (ejemplo 1) de diversos enfoques para formulaciones diferentes con forma cristalina o forma de sal del compuesto. La tabla 1 ilustra la biodisponibilidad relativa obtenida con esos enfoques para formulaciones.
Las formulaciones cristalinas se produjeron como sigue:
Ejemplo 1: suspensión micronizada cristalina
La suspensión cristalina se preparó dispersando el compuesto A cristalino en un vehículo con base acuosa que consistía en hidroxipropilcelulosa al 2 %, polisorbato 80 al 0,15 %, metilparabeno al 0,09 % y propilparabeno al 0,01 %. La suspensión se molió para lograr una mediana de tamaño de partícula de <10 jm (d0,5).
Tabla 2. Mejora de biodisponibilidad en monos
Ejemplo 2: suspensión con base salina
El cribado de sales había identificado varias sales potenciales del compuesto A (véase la tabla 3 a continuación). Entre ellos, la meglumina fue una sal prometedora con la solubilidad acuosa más mejorada y, por lo tanto, se sometió a prueba en un estudio farmacocinético en animales en forma farmacéutica sólida en una cápsula que contenía la sal de meglumina del compuesto A como gránulos con poloxámero 188, crospovidona, sílice coloidal y estearato de magnesio. La biodisponibilidad (exposición) no se mejoró (figura 3)
Tabla 3. Solubilidad de diversas sales del compuesto A.
B.: enfoques para formulaciones de dispersión sólida amorfa
Se descubrió que la dispersión sólida amorfa del compuesto A presentaba una biodisponibilidad significativamente mayor que la forma cristalina o de sal del compuesto.
Se evaluaron diversas tecnologías disponibles para generar la formulación amorfa adecuada, es decir, secado por pulverización, extrusión por fusión en caliente y tecnología con polvo a granel microprecipitado, como se muestra en los ejemplos 3-10.
Los diversos vehículos que se exploraron incluyen hipromelosa, acetato-succinato de hipromelosa, PVP Kollidon, PVP VA64 Kollidon, Soluplus, copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, tales como Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO. Los experimentos se realizaron a diversas cargas de fármaco que variaban de un 5 %-70 %.
Ejemplo 3 (referencia): dispersión amorfa usando tecnología con HME
El compuesto A, copovidona (o SoluPlus®, HPMCAS), con o sin docusato de sodio, se fundió usando una extrusora de fusión en caliente a de 120 °C a 180 °C a una carga de fármaco de un 30 % a un 50 %. Los extrudidos molidos con copovidona se sometieron a prueba en animales con la siguiente composición: un 30 % de compuesto A, un 68,75 % de copovidona, un 1 % de docusato de sodio y un 0,25 % de dióxido de silicio coloidal. La concentración de suspensión de dosificación reconstituida final fue de 1 mg/ml de compuesto A.
Ejemplo 4-10: dispersión amorfa usando tecnología con MBP
El fármaco y el polímero (HPMCAS o Eugragit L100) se disolvieron en dimetilacetamida (DMA) agitando a temperatura ambiente. A continuación, la solución con o sin filtración se añadió al medio acuoso antidisolvente frío con temperatura controlada (HCl diluido, alrededor de pH 3,0, temperatura de 1 °C a 10 °C), lo que permite una rápida coprecipitación del fármaco y el polímero. La DMA residual se extrajo con lavado frecuente con agua ácida fría y agua fría, seguido de separación del lavado y el precipitado húmedo y secado del precipitado. El polvo seco es el llamado MBP sometido a procesamiento adicional para dosificar una suspensión o comprimidos. Todas las formulaciones a continuación mostraron un patrón de XRD amorfa. (Figura 1).
Tabla 4: mejora de biodisponibilidad de la formulación de dispersión sólida amorfa con HPMCAS en ratas y monos.
Ejemplo 4 (dispersión sólida amorfa con Eudragit L100): MBP con Eudragit L100 a un 30 % de carga de fármaco:
Compuesto A como dispersión sólida amorfa (MBP), polvo para reconstitución que contenía un 30 % de compuesto A y un 70 % de polímero Eudragit L 100. La concentración de dosificación final fue equivalente a 6 mg/ml de compuesto A en un vehículo acuoso que contenía hidroxipropilcelulosa al 2 % p/p, polisorbato 80 al 0,1 % y metilparabeno al 0,09 % y propilparabeno al 0,01 %.
(Figura 2).
Ejemplo 5 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 30 % de carga de fármaco:compuesto A como dispersión sólida amorfa por coprecipitación (MBP) a un 30 % de carga de fármaco con un 70 % de polímero HPMC-AS. La concentración de suspensión de dosificación reconstituida final fue de 1 mg/ml de compuesto A en un vehículo acuoso que contenía hidroxipropilcelulosa al 2 % p/p, polisorbato 80 al 0,1 % y metilparabeno al 0,09 % y propilparabeno al 0,01 %.
Ejemplo 6 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 50 % de carga de fármaco:compuesto A como dispersión sólida amorfa (MBP) que contiene un 50 % de compuesto A y un 50 % de polímero HPMC-AS. A continuación, el MBP se reconstituyó en una suspensión de dosificación en una concentración de 1 mg/ml de compuesto A en un vehículo acuoso que contenía hidroxipropilcelulosa al 2 % p/p, polisorbato 80 al 0,1 % y metilparabeno al 0,09 % y propilparabeno al 0,01 %. (Figura 3).
Ejemplo 7 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 70 % de carga de fármaco:compuesto A como dispersión sólida amorfa (MBP), polvo para reconstitución que contenía un 70 % de compuesto A y un 30 % de polímero HPMC-AS. La concentración de suspensión tras la reconstitución fue de 4 mg/ml.
Ejemplo 8 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 50 % de carga de fármaco en forma farmacéutica de comprimido:
La dispersión sólida amorfa MBP del compuesto A que contenía un 50 % de compuesto A y un 50 % de HPMC-AS se procesó además en comprimidos. La composición fue de un 92,8 % de compuesto A como dispersión sólida amorfa (MBP), con un 5 % de croscarmelosa de sodio, un 1,5 % de dióxido de silicio coloidal y un 0,7 % de estearato de magnesio.
Ejemplo 9 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 30 % de carga de fármaco en forma farmacéutica de comprimido:
La dispersión sólida amorfa del compuesto A que contenía un 30 % de compuesto A y un 70 % de HPMC-AS se procesó además en comprimidos. Los comprimidos consistían en un 94 % de compuesto A (un 30 % de compuesto A y un 70 % de HPMC-A<s>) como dispersión sólida amorfa (MBP), con un 3,7 % de croscarmelosa de sodio, un 1,2 % de dióxido de silicio coloidal, un 0,5 % de hidroxipropilcelulosa y un 0,6 % de estearato de magnesio.Ejemplo 10 (referencia): dispersión sólida amorfa del compuesto A con HPMCAS a un 50 % de carga de fármaco en forma farmacéutica de comprimido:
La dispersión sólida amorfa MBP del compuesto A que contenía un 50 % de compuesto A y un 50 % de HPMC-AS se procesó además en comprimidos. Los comprimidos consistían en un 80%de MBP (un 50%de compuesto A y un 50 % de HPMC-AS) como dispersión sólida amorfa, con un 7 % de croscarmelosa de sodio, un 6,8 % de manitol, un 4 % de crospovidona, un 1,5 % de dióxido de silicio coloidal y un 0,7 % de estearato de magnesio. A continuación, los núcleos de comprimido se pueden recubrir con una mezcla de recubrimiento de película acuosa convencional.
Ejemplo 11. Potenciación de la solubilidad de la dispersión sólida amorfa:
Se colocaron aproximadamente 5 mg de compuesto A como MBP en 20 ml de líquidos biopertinentes a 37 °C (líquido intestinal simulado en ayunas y líquido intestinal simulado con alimentación) y se filtró a través de un filtro de 0,2 |jm con el tiempo. A continuación, el filtrado se analizó por HPLC.
Tabla 5. Potenciación de la solubilidad
Ejemplo 12. Estabilidad de MBP a alta temperatura (que muestra patrones de XRPD en polvo)
(Figura 4).
Ejemplo 13. Evidencia de la dispersión sólida amorfa estable:
Como se muestra en la difracción de rayos X en polvo (XRPD), el MBP permaneció amorfo después de 6 meses de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR y 6 meses a 40 °C/75 % de HR. (Figura 5).
Ejemplo 14.
La comparación de la dispersión sólida amorfa MBP con la mezcla física de los mismos componentes usando el procedimiento de ciclado por calentamiento en calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostró que la mezcla física cristalizaba mientras que el MBP permanecía amorfo.
(Figura 6).
Ejemplo 15.
La espectroscopia FTIR (infrarrojos con transformada de Fourier) ilustró (figura 7) que, en el MBP, el fármaco y el polímero están dispersados molecularmente, lo que proporciona una mayor estabilidad y sin propensión a la cristalización. Por otra parte, el IFA amorfo en mezcla física no está dispersado molecularmente y, por lo tanto, es propenso a la cristalización. Por lo tanto, la dispersión molecular homogénea es el factor principal para una excelente estabilidad incluso a una carga de fármaco alta.
Ejemplo 16: comprimido recubierto con película, que contiene una dispersión sólida secada por pulverización del compuesto A con copovidona (PVP VA 64)
El comprimido contiene 800 mg del polvo secado por pulverización (SDP) de compuesto A y copovidona (PVP VA 64), equivalente a 400 mg de compuesto A (base libre).
Tabla 6: composición del comprimido:
,
Manitol (secado por pulverización, 200)3 68,00 Relleno
Croscarmelosa de sodio 70,00 Disgregante
1 En el procedimiento de secado por pulverización, se usa acetona; se retira esencialmente durante el procesamiento.
2 Polvo secado por pulverización (SDP) que consiste en un 50 % de compuesto A y un 50 % de copovidona. 3 Se puede usar para compensar la potencia del SDP.
4 Se usa agua purificada (USP/Ph. Eur.) en el procedimiento de recubrimiento de película acuosa; se retira esencialmente durante el procesamiento.
5 Se puede usar una mezcla de recubrimiento de película disponible comercialmente, por ejemplo, Opadry II marrón 85F26792.
Etapas del procedimiento:
1) Disolver el compuesto A (un 50 % p/p del polvo secado por pulverización) y copovidona (un 50 % p/p del polvo secado por pulverización) en acetona para obtener una concentración sólida de un 5 % (p/p).
2) La solución obtenida en 1) se alimenta a través de un filtro de 4 |jm a la unidad de secado por pulverización y se atomiza usando un atomizador de rueda rotatoria, o una boquilla para dos líquidos, o una boquilla de presión en la cámara de secado. La fina neblina creada por el atomizador se mezcla con la corriente de nitrógeno caliente (de 110 a 150 °C) y comienza la evaporación de los disolventes de las gotitas. La velocidad de alimentación de la solución se ajusta para lograr la temperatura de salida de gas deseada (de 60 a 90 °C). El gas de secado transporta el polvo fino a través de la cámara de secado hasta el ciclón. El ciclón separa el polvo del gas de secado y el polvo se recoge por gravedad en tambores. El gas sustancialmente libre de polvo fluye hacia un alojamiento de bolsa de filtro, donde cada partícula fina se retiene en los filtros de bolsa. El gas libre de polvo se enfría en un condensador donde se produce la condensación del disolvente y el gas de secado, después del recalentamiento, se recircula a la cámara de secado.
3) Realizar un secado secundario del material secado por pulverización obtenido en 2) para reducir la cantidad de acetona presente en el producto. Para el secado secundario se usó un secador de bandejas.
4) El polvo secado por pulverización como se obtiene en 3) se combinó además con manitol como relleno; croscarmelosa de sodio y croscarmelosa de sodio como disgregantes; dióxido de silicio coloidal como deslizante, usando una mezcladora de volteo.
5) La mezcla obtenida en 4) se combinó además con estearato de magnesio (un 0,2 % de peso de núcleo) como lubricante en una mezcladora de volteo.
6) La mezcla obtenida en 5) se granuló en seco usando un compactador de rodillos Gerteis equipado con un granulador de bolsillo o bien un rotor de estrella y un tamiz con una abertura de 0,8 mm.
De forma alternativa al granulador de bolsillo, se puede usar un rotor de estrella. La abertura puede ser de entre 0,5 mm y 0,8 mm.
7) Los gránulos obtenidos en 6) se combinaron con dióxido de silicio coloidal como deslizante y croscarmelosa de sodio como disgregante en una mezcladora de volteo.
8) La combinación obtenida en 7) se combinó además con estearato de magnesio (un 0,5 % de peso de núcleo) como lubricante en una mezcladora de volteo para obtener la combinación final para la compresión de comprimidos.
9) La combinación final se comprimió en comprimidos usando una formadora de comprimidos rotatoria, por ejemplo, Korsch XL 100 WipCon. El peso del comprimido se ajustó a las concentraciones de dosis finales necesarias, es decir, 400 mg. Estos núcleos de 400 mg tienen un tamaño de 20,1 mm a 9,5 mm.
10) Los comprimidos obtenidos en 9) se recubren con película usando una recubridora de tambor perforado, por ejemplo, una recubridora Glatt, que usa un sistema de recubrimiento de película que contiene PVA. La cantidad de recubrimiento de película aplicado es de un 3 % del peso de núcleo. El recubrimiento de película consiste en un 1,2 % de poli(alcohol vinílico), parcial. hidrolizado, un 0,6234 % de dióxido de titanio, un 0,606 % de polietilenglicol, un 0,444 % de talco, un 0,099 % de óxido de hierro amarillo, un 0,024 % de óxido de hierro rojo y un 0,0036 % de óxido de hierro negro. La cantidad de recubrimiento de película puede ser de hasta un 5 % del peso de núcleo. También se pueden usar sistemas de recubrimiento de película alternativos, por ejemplo, para la protección contra la humedad.
Ejemplo 17: datos de estabilidad (patrones de XRPD) para la dispersión sólida del ejemplo 16 tras el almacenamiento
Los patrones de difracción de rayos X se registraron en condiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADI P (radiación K alfa de Cu, monocromador primario, detector de tira de silicio, intervalo angular de 3° a 42° 20, tiempo de medición total de aproximadamente 30 minutos). Las muestras se prepararon y analizaron sin procesamiento adicional (por ejemplo, molienda o tamizado) de la sustancia (figs. 8a, b).
El patrón de XRPD de la dispersión sólida de acuerdo con el ejemplo 16, es decir, la dispersión sólida secada por pulverización que comprende un 50 % de compuesto A y copovidona (PVP VA 64), corresponde al patrón del placebo, lo que demuestra que inicialmente no es detectable ningún IFA cristalino (compuesto A) (fig. 8a).
Los patrones de XRPD de dicha dispersión sólida después de 3 meses de almacenamiento en envases alveolados dobles y frascos con HDPE (condiciones de almacenamiento: 40 °C y un 75 % de humedad relativa (HR)) corresponden al patrón de la dispersión sólida medida inicialmente, lo que demuestra que no es detectable ningún IFA cristalino (compuesto A) (fig. 8b).
Ejemplo 18: datos de disolución (in vitro) para comprimidos que comprenden diferentes dispersiones sólidas
Se llevaron a cabo pruebas de disoluciónin vitrocon dos formulaciones del compuesto A como comprimidos recubiertos con película que comprendían una dispersión sólida obtenida por 1) microprecipitación (MBP con un 50 % de compuesto A y HPMCAS); y 2) secado por pulverización (un 50 % de compuesto A y PVP VA 64, ejemplo 16). Los medios usados fueron ácido clorhídrico (HCl) 0,01 molar (0,01 N), que simulaba el estómago en ayunas, así como líquido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF), que simulaba el intestino delgado en ayunas. La configuración exacta se resume en la siguiente tabla 7.
Tabla 7: parámetros para estudios de disolución
Composición del medio
HCl 0,01 N (1 l)
Pesar HCl fumante al 37%(0,83 ml) en un matraz aforado de 1000 ml previamente rellenado con 500 ml de agua dest. y rellenar hasta 1000 ml. Mezclar bien, dejar enfriar a temperatura ambiente antes del uso.
FaSSIF (3 l)
Etapa 1
Para preparar el tampón, disolver 1,260 g de NaOH (perlas), 13,410 g de NaH2PO4 dihidratado y 18,558 g de NaCl, en aproximadamente 2,700 l de agua purificada. Ajustar el pH a 6,5 con NaOH 1 N o bien HCl 1 N. Enrasar (3,000 l) con agua purificada a temperatura ambiente.
Etapa 2
Añadir 6,720 g de SIF Powder Original a aproximadamente 1,5 l de tampón. Agitar hasta que el polvo esté completamente disuelto. Enrasar (3,000 l) con tampón a temperatura ambiente.
Los datos de disolución obtenidos de acuerdo con este procedimiento se divulgan en la fig. 9.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una dispersión sólida físicamente estable que comprende el compuesto ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-doro-2-fluoro-fenil)-3-(3-doro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbo nil]-amino}-3-metoxi-benzoico, de fórmula (A)
    conjuntamente con un polímero estabilizante, en la que el polímero estabilizante es EUDRAGITR L-100, Eudragit L100-55 o copovidona (PVP VA 64).
  2. 2. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que el polímero estabilizante es EUDRAGITR L-100 o Eudragit L100-55.
  3. 3. La dispersión sólida de la reivindicación 1, en la que el polímero estabilizante es copovidona (PVP VA 64).
  4. 4. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción de la cantidad en peso de compuesto A de acuerdo con la reivindicación 1 dentro de la dispersión sólida con respecto a la cantidad en peso del polímero estabilizante en la misma es entre de 5 : 95 a 70 : 30.
  5. 5. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proporción de la cantidad en peso del compuesto A dentro de la dispersión sólida con respecto a la cantidad en peso del polímero estabilizante en la misma es entre de 30 : 70 a 50 : 50.
  6. 6. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la proporción de la cantidad en peso del compuesto A dentro de la dispersión sólida con respecto a la cantidad en peso del polímero estabilizante en la misma es de 50 : 50.
  7. 7. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que la dispersión sólida se obtiene por secado por pulverización de una solución que comprende el compuesto A y copovidona (PVP VA 64).
  8. 8. Una formulación sólida en dosis unitaria que comprende la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, conjuntamente con ingredientes farmacéuticos comúnmente usados seleccionados del grupo que consiste en disgregantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes conjuntamente con un recubrimiento de película.
  9. 9. La formulación sólida en dosis unitaria de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende aproximadamente un 80%de la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como una dispersión sólida amorfa, conjuntamente con aproximadamente un 7 % de croscarmelosa de sodio, aproximadamente un 6,8 % de manitol, aproximadamente un 4 % de crospovidona, aproximadamente un 1,5 % de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente un 0,7 % de estearato de magnesio que, a continuación, se encapsula o se comprime y se recubre como un comprimido.
  10. 10. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un polímero iónico que comprende formar una solución del compuesto y el polímero en dimetilacetamida, o cualquier otro disolvente adecuado y coprecipitar el fármaco con el polímero usando un antidisolvente.
  11. 11. Un procedimiento para preparar una dispersión sólida de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un polímero iónico que comprende formar una solución del compuesto y el polímero en acetona, o cualquier otro disolvente adecuado, y secar por pulverización el fármaco con el polímero.
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el polímero iónico es copovidona (PVP VA 64).
  13. 13. Una preparación farmacéutica que contiene la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 7, conjuntamente con adyuvantes farmacéuticamente aceptables adicionales.
  14. 14. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 7 para su uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer, en particular, LMA o cáncer de próstata.
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