ES3035734T3 - Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases - Google Patents

Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases

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ES3035734T3
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Abstract

La presente invención se refiere al compuesto aprocidentán, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida, y a su uso como antagonista del receptor de endotelina, en combinación con un inhibidor de SGLT-2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden aprocidentán en combinación con dicho inhibidor de SGLT-2. La invención también se refiere a dichas composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de aprocidentán. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de un derivado de 4-pirimidinsulfamida con un inhibidor de SGLT-2 para el tratamiento contra enfermedades relacionadas con endotelina
La presente invención se refiere al compuesto aprocitentán y su uso como antagonista del receptor de endotelina, en combinación con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos que comprenden un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosatipo 2 (SGLT-2), para la profilaxis o el tratamiento contra determinadas enfermedades relacionadas con la endotelina, como se define en las reivindicaciones. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que comprenden aprocitentán en combinación con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, como se define en las reivindicaciones. La invención se refiere adicionalmente a dichas composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de aprocitentán, y al uso de dichas formas cristalinas en combinación con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos en la profilaxis o tratamiento contra enfermedades relacionadas con endotelina, como se define en las reivindicaciones.
Aprocitentán, {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida (en adelante también denominado como “COMPUESTO”), tiene la fórmula I
El compuesto de la fórmula I, también conocido con el nombre, y al que se hace referencia como ACT-132577, es un antagonista del receptor de endotelina. El compuesto de la fórmula I es un miembro de una familia estructural que se divulgo anteriormente y de forma genérica en WO 02/053557. En particular, el compuesto de la fórmula I, aunque muestra actividad antagonista del receptor de endotelina, muestra una vida mediain vivomucho más larga y una depuración mucho más corta en comparación con los correspondientes derivados alquilados. Esto hace que el compuesto de la fórmula I sea particularmente adecuado para composiciones farmacéuticas de acción prolongada, tal como se divulga en WO 2009/024906.
Debido a su capacidad para inhibir la unión de endotelina, el compuesto de la fórmula I se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina que estén asociadas con un aumento en la vasoconstricción, proliferación o inflamación debido a endotelina que ocurre en muchas enfermedades metabólicas cardiorrenales. Ejemplos de dichas enfermedades relacionadas con endotelina son hipertensión que incluye hipertensión especialmente difícil de tratar / resistente; hipertensión pulmonar; enfermedades coronarias; insuficiencia cardíaca; isquemia renal y miocárdica; enfermedad renal crónica (CKD) [especialmente CKD de las etapas 1 a 4 como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y especialmente CKD de etapa 3), y en particular CKD (especialmente de estas etapas) causada por / asociada con hipertensión o diabetes (enfermedad renal diabética (DKD), incluida la DKD que se asocia, en adición, con hipertensión); diabetes y enfermedades relacionadas con la diabetes como arteriopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética o vasculopatía diabética; reducción del riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como insuficiencia cardíaca (HF), infarto al miocardio, accidente cerebrovascularo muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como hipertensión, dislipidemia, fenómenos trombóticos); terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas; (agudas y crónicas) insuficiencia renal; glomerulonefritis; enfermedades del tejido conjuntivo; aterosclerosis; enfermedad arterial periférica incluyendo arteriopatía periférica crónica (obliterante); úlceras digitales; úlceras del pie diabético y/o reducción del riesgo de amputaciones de extremidades/miembros inferiores en pacientes que tienen diabetes, fumadores o que tienen aterosclerosis; insuficiencia cardíaca (HF) definida como incluyendo especialmente HF crónica, incluyendo en particular HF/HF sistólico con fracción de eyección reducida (HFrEF) (es decir, fracción de eyección de aproximadamente el >50 %); reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como insuficiencia cardíaca (HF), infarto al miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con riesgo cardiovascular (como pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y/o pacientes que han demostrado signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva); angina de pecho; y disfunción diastólica. El compuesto de la fórmula I también se puede utilizar en el tratamiento o prevención de isquemia cerebral; demencia; migraña; hemorragia subaracnoidea; síndrome de Raynaud; hipertensión portal; restenosis después de angioplastia con balón/globo o endoprótesis vascular; inflamación; úlcera estomacal y duodenal; cáncer; melanoma; cáncer de próstata; hipertrofia prostática; disfunción eréctil; eclampsia; pérdida auditiva; amaurosis; bronquitis crónica; asma; fibrosis pulmonar; septicemia por bacterias gram negativas; choque, anemia falciforme; cólico renal; glaucoma; complicaciones de cirugía vascular o cardíaca o después de trasplante de órganos; complicaciones del tratamiento con ciclosporina o terapias equivalentes que muestran un perfil nefrotóxico; dolor; dislipidemia; así como otras enfermedades actualmente conocidas que están relacionadas con endotelina.
Los estudios clínicos han demostrado que los antagonistas del receptor de endotelina (ERA) pueden tener un efecto significativo de tratamiento en pacientes que padecen hipertensión y/o enfermedad renal, asociada o no con diabetes. Es probable que la endotelina 1 (ET-1) desempeñe una función en los mecanismos patógenos de la arteriopatía diabética crónica, debido a sus efectos sobre la formación de placas mediadoras, trombosis, vasoconstricción e hipertrofia vascular y porque potencia la acción de otros sistemas, en particular los sistemas de renina-angiotensina y simpáticos y/o la señalización de insulina. Por lo tanto, un ERA podría ser beneficioso en el tratamiento de la enfermedad obliterante arterial periférica que incluye arteriopatía diabética al tener efectos agudos (vasodilatación periférica) y crónicos (vasodilatación, mejora en la estructura vascular y modulación de la actividad simpática, antitrombótica, antiinflamatoria). En un metaanálisis de red clínica de estudios realizados en adultos con diabetes y CKD (157 estudios que comprenden 43,256 pacientes), los ERA se clasificaron como los agentes más eficaces para la prevención de la enfermedad renal terminal (S.C. Palmeret al.,Lancet (2015), 385 (9982): 2047-2056). Sin embargo, el beneficio terapéutico debe ponderarse frente a los posibles efectos secundarios, tales como el riesgo potencial de actividad teratogénica generalmente asociada con los ERA. Además y lo más importante, tanto los antagonistas selectivos de ET<a>como los antagonistas duales del receptor de ET<a>y ET<b>pueden causar retención de líquidos, un efecto secundario común asociado con muchos ERA previamente estudiados y a veces (por ejemplo, si no se administran con diuréticos) conducen a episodios cardíacos adversos mayores exagerados tales como insuficiencia cardíaca o muerte. Mientras que el balance riesgo-beneficio está en la mayoría de los casos a favor del tratamiento con un ERA para indicaciones tales como hipertensión pulmonar (como se refleja en el pasado por continuas aprobaciones del mercado, por ejemplo, para los e Ra los antagonistas duales bosentán y macitentán, y el antagonista selectivo de ET<a>ambrisentán), los ERA no tienen ninguna función en el manejo de la hipertensión primaria (Laffin et al. Seminars in Nephrology 2015, 35, 168-175) y efectos secundarios tales como retención de líquidos pueden seguir siendo un problema cuando se considera un tratamiento potencial de hipertensión difícil de tratar/resistente (rHT), enfermedad renal crónica (CKD), asociada o no con diabetes y/o hipertensión, u otras enfermedades relacionadas con hipertensión con un ERA.
El antagonista selectivo del receptor de endotelina ET<a>darusentán ha estado en desarrollo para el tratamiento de la hipertensión resistente (rHT) (Bakris et al., Hypertension 2010, 56,824-830, véase también WO2007/098390). En un ensayo fase 3 de 14 semanas en pacientes con rHT, demostró eficacia en la reducción de la presión arterial ambulatoria, pero no mostró un efecto significativo del tratamiento en la presión arterial sistólica respecto al criterio de valoración primario. Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían hipertensión resistente al tratamiento (presión arterial sistólica superior a 140 mm Hg) a pesar del tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos de diferentes clases de fármacos, incluido un diurético, a dosis optimizadas. Se requirió una dosis mínima de 25 mg por día de hidroclorotiazida (o su equivalente para otros fármacos diuréticos tiazídicos). Aunque durante la terapia de diurético de ensayo se pudo intensificar a discreción de los investigadores para controlar la retención de líquidos, el episodio adverso más frecuente asociado con darusentán fue la retención de líquidos/edema al 28 % frente al 12 % en cada uno de los otros grupos. Más pacientes se retiraron debido a eventos adversos con darusentán en comparación con placebo.
El ERA selectivo para ET<a>avosentán, en un ensayo que investigó los efectos del avosentán sobre la progresión de la nefropatía diabética manifiesta en pacientes con diabetes tipo 2, mostró un efecto significativo de tratamiento, asociado con un aumento significativo de la suspensión de los medicamentos del ensayo debido a eventos adversos, predominantemente relacionados con sobrecarga de líquidos e insuficiencia cardíaca congestiva (Mann et al., "Avosentan for Overt Diabetic Nephropathy", J Am Soc Nephrol. 2010, 21 (3): 527 535). El resultado primario compuesto fue el tiempo hasta la duplicación de la creatinina sérica, ESRD o muerte. Los resultados secundarios incluyeron cambios en la proporción albúmina/creatinina (ACR) y resultados cardiovasculares. El estudio no detectó una diferencia en la frecuencia del resultado primario entre los grupos. El avosentán redujo de significativamente la ACR. El ensayo se terminó prematuramente después de una media de seguimiento de 4 meses (máximo 16 meses) debido a un exceso de episodios cardiovasculares con avosentán, y los autores concluyen que "puede ser que a dosis de 25 a 50 mg de avosentán sea menos selectivo para el receptor ET<a>y por lo tanto causó retención de sodio y agua y vasodilatación periférica con un potencial cambio de fluido del espacio intravascular a extravascular". El efecto sobre la albuminuria se consideró probable debido a la inhibición del receptor ET<a>renal, ya que se descubrió previamente que los antagonistas del receptor ET<a>/<b>de tipo mixto tienen un efecto más débil o nulo sobre la proteinuria. De acuerdo con los autores, la suposición del bloqueo del receptor ET<b>con dosis más altas de avosentán está respaldada además por datos que mostraron un efecto natriurético del bloqueo selectivo del receptor ET<a>en personas que fueron tratadas con inhibidores de ACE. Por lo tanto, el efecto natriurético/retención de fluido que posiblemente en consecuencia final conduce a la interrupción del ensayo se atribuyó a un bloqueo dual del receptor ET<a>y ET<b>, desalentando el uso de un ERA de doble acción en dicho entorno clínico.
Otros datos preclínicos mostraron que el efecto sinérgico sobre la presión arterial de un ERA selectivo de ET<a>combinado con el inhibidor de ACE enalapril se abolió mediante el bloqueo simultáneo del receptor de ET<b>(Goddard et al., J.Am.Soc.Nephrol. 2004, 15, 2601-2610), por lo tanto, desalentando el uso de un ERA de doble acción en un entorno clínico donde se pueden requerir inhibidores de ACE como terapia basal.
En una revisión en "Endothelin antagonists for diabetic and non-diabetic chronic kidney disease" (Br J Clin Pharmacol (2012), 76:4, 573-579), D. E. Kohan et al. afirman que "en general, la opinión predominante es que ET<a>, a diferencia de ET<a>/<b>combinado, se prefieren antagonistas del receptor para tratar la CKD". Tres años después, Kohan et al. concluyen con respecto a un estudio publicado en Clin J Am Soc Nephrol (2015),10: 1568-1574 que "el efecto de retención de fluido de los ERA está muy probablemente relacionado con los efectos directos sobre el transporte tubular renal de sodio, mientras que el efecto antiproteinúrico de los ERA está probablemente asociado con acciones sobre la vasculatura y/o glomérulo. Finalmente, se podría anticipar que la mitigación por ERA de la proteinuriaper sefavorecería la excreción de fluido renal; sin embargo, los ERA aún podrían promover la retención de fluido a través de un efecto separado en la reabsorción de túbulos de sodio y agua ".
WO2016/073846 proporciona un resumen completo de ERA evaluados para diversas indicaciones, incluyendo CKD diabética y no diabética y rHT. WO2016/073846 proporciona ejemplos adicionales en la que la retención de líquidos puede haber causado un aumento de los efectos secundarios para los ERA; bosentán, tezosentán, ambrisentán y atrasentán. El documento WO2016/073846 concluye al proponer un procedimiento para tratar la CKD con ERA, especialmente con el ERA selectivo a ET<a>atrasentán, utilizando predictores de retención de líquidos; dicho procedimiento comprende la determinación de un riesgo de retención de líquidos si se administra un ERA al sujeto; y administrar el ERA al sujeto si el riesgo se encuentra en un nivel aceptable. El protocolo de estudio detallado de un estudio clínico de fase 3 (SONAR) que evalúa los efectos del compuesto experimental atrasentán - cuando se agrega a la atención estándar -sobre la progresión de la enfermedad renal en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 2 a 4 y diabetes tipo 2 se publicó en Heerspink et al, Diabetes Obes. Metab. 2018, 1-8. El protocolo refleja la importancia dada a la optimización de la dosis y el control simultáneo de la retención de sodio/retención de líquidos en el diseño del estudio, lo que lleva a un diseño del estudio que requiere “la selección de individuos con alto riesgo de enfermedad (enriquecimiento pronóstico) que también demuestren una buena respuesta al tratamiento del estudio (enriquecimiento predictivo)”. Sin embargo, el 1 de diciembre de 2017, AbbVie anunció su decisión estratégica de cerrar el estudio SONAR. El comunicado de prensa afirma que "el monitoreo continuo de los episodios renales observados en el estudio ha revelado considerablemente menos criterios de valoración de lo esperado en este momento, lo que probablemente afectará la capacidad de probar la hipótesis del estudio con SONAR. Por lo tanto, AbbVie ha determinado que no puede justificar la continuación de la participación de los pacientes en el estudio. La decisión de cerrar el estudio SONAR temprano no estuvo relacionada con ninguna "preocupación de seguridad”.
Contrariamente a las conclusiones extraídas del ensayo con avosentán, los datos preclínicos y clínicos sugieren que los antagonistas selectivos de ET<a>sitaxentán y ambrisentán plantean un mayor riesgo de retención de líquidos que los ERA duales bosentán y macitentán (Vercauteren et al., JPET 2017, 361, 322-333). Los autores afirman que sus hallazgos "indican que en ratas, la estimulación de los receptores ET<b>desbloqueados en presencia del antagonista del receptor ET<a>, pero no el antagonismo funcional del receptor ET<a>per se,puede ser perjudicial, y que el bloqueo de ambos receptores es menos probable que cause retención de agua que el bloqueo del receptor único" y continúan especulando que "la expansión del volumen plasmático combinada con una mayor permeabilidad vascular podría explicar las observaciones obtenidas con antagonistas selectivos de ET<a>". Los autores concluyen que "varios estudios clínicos con antagonistas selectivos de ET<a>han resultado en aumentos de mortalidad en relación con problemas de retención de líquidos, mientras que esto no se ha observado con los ERA duales. Sin embargo, los ERA duales, en condiciones de retención de fluido preexistente o aumento de arginina vasopresina (AVP), tales como insuficiencia cardíaca crónica o insuficiencia renal crónica, han causado retención significativa de líquidos".
Se ha demostrado en un ensayo clínico de fase 2 que aprocitentán, un ERA que resulta en un bloqueo dual eficaz de los receptores de endotelina, puede resultar en un control eficaz de la presión arterial en sujetos con hipertensión esencial (aprocitentán se administró como monoterapia, es decir, sin terapia antihipertensiva de fondo) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, comunicado de prensa 22 de mayo de 2017). Aunque se observaron algunos indicios de retención potencial de líquidos (por ejemplo, aumento del peso corporal a dosis más altas, disminución relacionada con la dosis en la concentración de hemoglobina, cuatro casos de edema periférico a dosis más altas), la frecuencia promedio de eventos adversos fue similar a los observados en el grupo con placebo. Por lo tanto, a diferencia de los procedimientos de WO2016/073846, no se puede requerir una evaluación de riesgos y/o reducción de dosis para mitigar los efectos secundarios relacionados con la retención de líquidos para aprocitentán cuando se utiliza en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la hipertensión, especialmente hipertensión resistente. Por lo tanto, aprocitentán puede tener un perfil farmacológico diferente que los antagonistas predominantemente selectivos de ETa evaluados hasta ahora en hipertensión resistente o enfermedad renal crónica en pacientes diabéticos y no diabéticos.
Además, se ha descubierto en modelos de hipertensión en ratas que aprocitentán puede tener un efecto farmacológico sinérgico combinado con el bloqueador del receptor de angiotensina (a Rb , por susus siglas en inglés) valsartán, un efecto farmacológico sinérgico en combinación con el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) enalapril y un efecto farmacológico sinérgico combinado con el bloqueador del canal de calcio (CCB) amlodipino, en comparación con el efecto de los respectivos ingredientes activos solos. Los ARB, inhibidores de ACE y CCB son tratamientos estándar según los requisitos de las pautas, generalmente prescritos, solos o combinados, a pacientes hipertensos, a menudo combinados con un diurético, especialmente un diurético de la clase tiazídica tal como hidroclorotiazida.
Los inhibidores de SGLT-2 bloquean la reabsorción de glucosa en el riñón, aumentan la excreción de glucosa y reducen la concentración de glucosa en sangre. Además de este modo de acción bien caracterizado, los inhibidores de SGLT-2 reducen la presión arterial, disminuyen la rigidez vascular, mejoran la función endotelial y tienen propiedades antiinflamatorias y antifibróticas similares a las de los ERA (H.J. Heerspink et al., Circulation (2016), 134(10): 752-772). Este mecanismo de acción único conduce al desarrollo y aprobación en el mercado de varios inhibidores de SGLT-2 que comprenden canagliflocina, dapagliflocina y empagliflocina, todos indicados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2, además de que la empagliflozina está indicada para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Se ha indicado que sotagliflocina, un inhibidor dual de SGLT-1 y SGLT-2, se encuentra en ensayos clínicos para la diabetes tipo 1.
El documento WO2010/138535 reivindica un procedimiento para tratar la diabetes tipo 2 en un paciente mamífero que ha sido tratado previamente con uno o más agentes antidiabéticos orales y/o uno o más agentes antidiabéticos inyectables, cuyo tratamiento previo ha fallado, que comprende administrar a dicho paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de SGLT2, especialmente dapagliflocina. El documento WO2010/138535, entre otras numerosas combinaciones especulativas, describe adicionalmente dicho procedimiento usando un inhibidor de SGLT2 tal como dapagliflocina combinada con uno o más agentes antihipertensivos, que son, por ejemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio (tipo L y/o tipo T; por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipino, amlodipino y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno del ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delrilap, pentopril, quinapril, ramipril, prilisinol), antagonistas del receptor AT-I (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxentán, atrasentán y compuestos descritos en las Patentes de EE.UU. Núms. 5,612,359 y 6,043,265), antagonista doble ET/AII, inhibidores neutros de endopeptidasa (NEP), inhibidores de la vasopeptidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) o nitratos. No se proporcionan datos que respalden una combinación con un agente antihipertensivo en comparación con otras combinaciones propuestas, ni datos que respalden cualquier terapia combinada particular entre los diversos agentes antihipertensivos. De manera similar, Kissei Pharmaceuticals Ltd., descrita en varias solicitudes de patente, produce inhibidores de SGLT-1 y/o SGLT-2 útiles para el tratamiento contra hiperglucemia tal como diabetes, complicaciones diabéticas u obesidad (véase, por ejemplo, US 7,732,596, US 7,989,424) que, entre otras numerosas combinaciones especulativas, se describen como útiles combinadas con antagonistas del receptor de endotelina tales como L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentán sódico, BMS-193884, darusentán, TBC-3711, bosentán, tezosentán sódico, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentán, BMS-207940 o similares.
La diabetes a menudo coincide con insuficiencia cardíaca (HF) y puede contribuir a su desarrollo. Los inhibidores de SGLT-2 tales como empagliflozina pueden ser adecuados para el tratamiento de la HF crónica, que incluye especialmente también HFpEF en la que las opciones de tratamiento son muy limitadas. El Ensayo de RESULTADOS EMPA-REG (Empagliflozina, Resultados Cardiovasculares y Mortalidad en Diabetes Tipo 2) aleatorizó a pacientes diabéticos tipo II con elevado riesgo cardíaco a empaglilflozina o cuidados habituales. Los resultados sugirieron una mejora en la muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, hospitalización por HF y muerte por cualquier causa. Un estudio retrospectivo que examinó a pacientes con un diagnóstico de HF al inicio del estudio sugirió una disminución significativa de la muerte cardiovascular, hospitalización por HF y hospitalización por cualquier causa (D. H. Kim et al., " Pharmacologic Management for Heart Failure and Emerging Therapies" Curr Cardiol. Rep (2017) 19:94). El modo de acción de SGLT-2 conlleva a la inhibición simultánea de la glucosa y la absorción de sodio en los túbulos proximales de la nefrona, que se cree que resulta en un restablecimiento de la retroalimentación túbuloglomerular causando putativamente el fenómeno de hiperfiltración glomerular. Se cree que la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 disminuye con niveles más bajos de glucosa en plasma o una disminución en la tasa de filtración glomerular (GFR), por lo tanto, los inhibidores de SGLT-2 tienen poco riesgo inherente de desarrollar hipoglucemia. En consecuencia, las propiedades de los inhibidores de SGLT-2 pueden abrir una vía para tratar la HF que incluye HFpEF incluso en pacientes no diabéticos (P. Martens et al., "Promise of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure: Diabetes and Beyond", Curr Treat Options Cardio Med (2017) 19: 23).
Un efecto secundario asociado con los efectos farmacológicos de los inhibidores de SGLT-2 es la disminución del volumen/contracción del volumen intravascular, que puede conllevar a deshidratación, hipovolemia, hipotensión o hipotensión ortostática. Por lo tanto, los inhibidores de SGLT-2 por lo general inducen un aumento en el hematocrito (Hct), un marcador de hemoconcentración y aumento de la viscosidad de la sangre, una causa putativa de lesión vascular en un contexto de enfermedad vascular periférica. En dos grandes ensayos en los que se evaluó el inhibidor de SGLT-2, canagliflocina, en pacientes con diabetes tipo 2 (LONA y CANVAS-R), se observó un mayor riesgo de amputaciones en las extremidades inferiores. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) evaluó estos descubrimientos (EMA/PRAC/637349/2016) en vista de un efecto de clase potencial relacionado con la reducción del volumen y la alteración de la perfusión tisular en la extremidad inferior, de modo que los pacientes con perfusión ya alterada probablemente desarrollarían afecciones que provocarían amputaciones. La EMA llegó a la conclusión de que un efecto de esta clase no podría probarse ni refutarse.
Además, los datos de grandes ensayos clínicos sugieren que los inhibidores de SGLT2 pueden inducir lesiones renales agudas e insuficiencia renal, especialmente en pacientes predispuestos a lesiones renales agudas donde se deben considerar la hipovolemia, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva y medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de ACE, ARB y NSAID). La acción farmacológica de los inhibidores de SGLT-2 en el riñón incluye un aumento de la creatinina sérica y una disminución de eGFR.
El documento EP1364958 divulga derivados de glucopiranosiloxipirazol los cuales tienen actividad inhibidora del SGLT-2 humano. El documento EP1364958 además, menciona que dichos compuestos pueden usarse adecuadamente en combinación con al menos un miembro de fármacos distinto de los inhibidores del SGLT-2, incluyendo, entre otros, un antagonista del receptor de endotelina. El documento WO2009/024906 divulga aprocitentán y su uso en el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con la endotelina. El documento US2017/145000 divulga el inhibidor del SGLT-2 canagliflozina monohidrato y sus formas cristalinas, procedimientos de preparación y usos de los mismos. El documento WO2014/161918 divulga usos terapéuticos del inhibidor del s GlT-2 empagliflozina. Heerspink et al. (Circulation 2016, 134(10), págs. 752-772) divulgan inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la diabetes mellitus: efectos cardiovasculares y renales, posibles mecanismos y aplicaciones clínicas. El documento WO2018/153513 divulga combinaciones de aprocitentán con ingredientes activos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la endotelina, dichos ingredientes activos comprenden un bloqueador del receptor de angiotensina y/o un bloqueador del canal de calcio y preferentemente un diurético que es un diurético tipo tiazida. Un comunicado de prensa de Actelion Pharmaceuticals Ltd. del 22 de mayo de 2017 proporciona "una actualización sobre el progreso hacia el lanzamiento de Idorsia - resultados clave para los activos de la línea de productos que desarrollará Idorsia" divulgando los resultados de los ensayos clínicos de fase 2 relacionados con el compuesto aprocitentan.
Por lo tanto, aprocitentán, un ERA que resulta en un bloqueo dual eficaz de los receptores de endotelina, puede ser particularmente adecuado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina cuando se prescribe combinado con inhibidores de SGLT-2 tales como atigliflozina, bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, henagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, remogliflozina, sotagliflozina, tianagliflozina o tofogliflozina (especialmente canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina; en particular canagliflozina). El uso del ERA dual aprocitentán combinado con un inhibidor de SGLT-2 puede dar como resultado una acción farmacológica complementaria particularmente beneficiosa de los dos modos de acción, tanto en vista del efecto de tratamiento complementario, aditivo o incluso sinérgico, así como la mitigación complementaria de los respectivos efectos secundarios de cada ingrediente activo de dicha terapia de combinación.
Cuando se combina un ERA con un inhibidor de SGLT-2, el efecto diurético de dicho inhibidor de SGLT-2 y su potencial acción farmacológica en la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca puede ser adecuado para mitigar los efectos secundarios más prominentes generalmente asociados con los ERA tales como retención de líquidos y mayor riesgo potencialmente asociado de insuficiencia cardíaca congestiva. En términos particulares, aprocitentán, que ha mostrado un perfil de seguridad particularmente benigno en un estudio de fase II en pacientes con hipertensión (esencial) puede ser adecuado para dicha combinación. Dicho tratamiento combinado puede dar como resultado una acción farmacológica sobre las enfermedades relacionadas con endotelina descritas, mientras se mantiene un perfil de efectos secundarios benignos incluso a dosis óptimas eficaces de aprocitentán, potencialmente incluso a dosis cada vez mayores de aprocitentán en comparación con dosis máximas toleradas de aprocitentán por sí solo, o aprocitentán combinado, por ejemplo, con diuréticos de uso convencional tales como diuréticos similares a tiazidas que incluyen hidroclorotiazida y/o antagonistas de aldosterona. El aumento de las dosis de aprocitentán que pueden volverse accesibles, por ejemplo, debido a los efectos secundarios mitigados, cuando aprocitentán se utiliza combinado con un inhibidor de SGLT-2 puede permitir amplificar el impacto sobre las enfermedades que son causadas por los efectos perjudiciales del sistema parácrino de endotelina ampliamente distribuido en el organismo. Dicho tratamiento combinado puede mejorar la proporción beneficio/riesgo y, por ejemplo, no requerir los procedimientos de evaluación de riesgos de WO2016/073846 y/o reducciones de dosis para mitigar los efectos secundarios, por ejemplo, relacionados con la retención de líquidos.
Además de los efectos potenciales mencionados anteriormente de un inhibidor de SGLT-2 sobre el efecto farmacológico y/o el perfil de efectos secundarios del ERA aprocitentán, el ERA aprocitentán a su vez puede tener un efecto complementario sobre el efecto farmacológico y/o el perfil de efectos secundarios del inhibidor de SGLT-2 respectivo. Se ha descrito que los ERA disminuyen el hematocrito (Hct) mediante hemodilución. Por lo tanto, aprocitentán cuando se utiliza combinado con inhibidores de SGLT-2 puede antagonizar los efectos secundarios más prominentes generalmente asociados con inhibidores de SGLT-2 tales como hemoconcentración debido al efecto de agotamiento del volumen, posiblemente contribuyendo a un mayor riesgo de amputaciones en las extremidades/miembros inferiores. Además, se ha descrito que los ERA proporcionan protección renal y mejoran la hemodinámica renal. Por lo tanto, aprocitentán cuando se utiliza combinado con inhibidores de S<g l>T-2 puede mitigar el riesgo de insuficiencia renal aguda, uno de los riesgos informados de los inhibidores de SGLT-2 actualmente aprobados. Además, se espera que los ERA disminuyan la presión arterial al evitar el efecto vasoconstrictivo de ET-1 resultante de su unión a receptores ET, por lo tanto, aprocitentán cuando se utiliza combinado con inhibidores de SGLT-2 puede contribuir con su pronunciado efecto farmacológico sobre la reducción de la presión arterial y las consecuencias de esta (remodelación vascular, daño en los órganos terminales, disminución del riesgo cardiovascular causado por/asociado con diabetes y/o hipertensión). Además, se ha descrito que los ERA mejoran los niveles de azúcar en sangre mediante diversos mecanismos (aumento del flujo sanguíneo, mejora de la señalización de insulina). Por lo tanto, cuando se utiliza aprocitentán combinado con inhibidores de SGLT-2, puede tener efectos aditivos o incluso sinérgicos sobre la reducción del azúcar en sangre. Además, el agotamiento del volumen puede estar asociado con un aumento de la viscosidad de la sangre. Sloopet al.(Ther Adv Cardiovasc Dis (2015), 9(1) 19 25) afirman que “La razón por la que la patogenia de las enfermedades vasculares crónicas, incluyendo aterosclerosis, hipertensión y el síndrome metabólico, no es plenamente comprendida por la corriente principal es porque se ha ignorado el papel de la viscosidad de la sangre", y que "teóricamente, debido a que el flujo es inversamente proporcional a la viscosidad, la reducción de la viscosidad de la sangre debe mejorar la perfusión muscular y aumentar la utilización de glucosa, disminuyendo los niveles de glucosa en sangre”. Por lo tanto, la combinación de aprocitentán y un inhibidor de SGLT-2 puede conllevar, mediante una normalización complementaria tanto del efecto de agotamiento del volumen generalmente asociado con inhibidores de SGLT-2, como del efecto de retención de líquidos generalmente asociado con las el ERA, a los efectos farmacológicos beneficiosos mencionados anteriormente y potencialmente a efectos farmacológicos beneficiosos adicionales asociados con la viscosidad de la sangre. Finalmente, aprocitentán que tiene el efecto farmacológico de un ERA dual, puede ser particularmente adecuado para dicha terapia de combinación cuando se compara con un antagonista selectivo del receptor ET<a>, ya que puede tener baja actividad contrarrestante sobre el efecto beneficioso de los inhibidores de SGLT-2 sobre la reabsorción de sodio que está asociada con el efecto farmacológico principal de SGLT-2 en reabsorción de glucosa.
Además, se ha descubierto que determinadas formas cristalinas de aprocitentán que son adecuadas para la producción de composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en determinadas condiciones. Dichas formas cristalinas de aprocitentán pueden tener propiedades ventajosas en vista del uso potencial de aprocitentán como ingrediente farmacéutico activo. Dichas ventajas pueden incluir mejores propiedades de flujo; menos higroscopicidad; mejor reproducibilidad en la fabricación (por ejemplo, mejores parámetros de filtración, mejor reproducibilidad de la formación y/o mejor sedimentación); y/o morfología definida. Dichas formas cristalinas de aprocitentán pueden ser particularmente adecuadas en un proceso de fabricación de determinadas composiciones farmacéuticas. También se ha descubierto que el aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente útil para tratar determinados trastornos, en particular cuando se utiliza combinado con otros ingredientes activos o agentes terapéuticos.
Breve descripción de las figuras
LaFigura 1muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina A como fue obtenido a partir del Ejemplo 1. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas entre paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (se informan picos seleccionados del intervalo 3-33° 2theta con intensidad relativa mayor que 10 %): 9,8° (18 %), 9,9° (18 %), 11,7° (14 %), 14,5° (10 %), 15,4° (14 %), 15,6° (29 %), 16,9° (19 %), 17,2° (16 %), 17,8° (100 %), 18,6° (50 %), 19,9° (54 %), 20,0° (67 %), 21,5° (24 %), 21,9° (10 %), 22,8° (18 %), 23,2° (49 %), 23,5° (83 %), 24,9° (32 %), 25,1° (20 %), 25,3° (24 %), 25,6° (33 %), 25,9° (16 %), 27,1° (23 %), 27,3° (39 %), 28,5° (13 %), 29,0° (23 %), 29,4° (15 %), 30,1° (12 %) y 30,6° (10 %).
LaFigura 2muestra el diagrama de difracción de rayos X en polvo del COMPUESTO en una forma cristalina C como fue obtenida a partir del Ejemplo 2. El diagrama de difracción de rayos X muestra picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas dadas entre paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (se informan picos seleccionados del intervalo 3-33° 2theta con intensidad relativa mayor que 10 %): 7,8° (23 %), 9,7° (42%),15,7° (37 %), 17,2° (16 %), 17,8° (15 %), 18,8° (26%),19,8° (71 %), 20,1° (51 %), 20,6° (15%),21,6° (15 %), 22,0° (100 %), 23,4° (27 %), 23,6° (40 %), 24,1° (23 %), 24,5° (16 %), 25,1° (13 %), 25,3° (39 %), 25,7° (28 %), 26,8° (19 %), 27,1° (16 %), 28,5° (31 %), 30,8° (13 %) y 30,8° (13 %).
Se entiende que las formas cristalinas descritas en la presente comprenden el COMPUESTO en una forma cristalina de la base libre (es decir, no en forma de una sal). Además, dichas formas cristalinas pueden comprender solvente no coordinado y/o coordinado. El solvente coordinado se utiliza en la presente como terminación para un solvato cristalino. Del mismo modo, el solvente no coordinado se utiliza en la presente como terminación para solvente fisisorbido o atrapado físicamente (definiciones de acuerdo con Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Las formas cristalinas A y C son formas anhidrato / ansolvato.
LaFigura 3muestra los efectos agudos de ACT-132577 en la presión arterial media ("MAP”) en ratas Dahl conscientes, hipertensas y de sexo masculino sensibles a la sal.
LaFigura 4muestra los efectos agudos de ACT-132577 en MAP en ratas conscientes de sexo masculino e hipertensas con sal de acetato de desoxicorticosterona.
LaFigura 5muestra los efectos agudos de ACT-132577 en MAP de ratas macho conscientes, espontáneamente hipertensas.
LaFigura 6muestra los efectos agudos del ACT-132577, utilizado solo o combinado con valsartán, con MAP en ratas macho conscientes y espontáneamente hipertensas.
LaFigura 7muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado solo o combinado con valsartán, en MAP en ratas conscientes de sexo masculino e hipertensas con sal de acetato de desoxicorticosterona.
LaFigura 8muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado solo o combinado con enalapril, en MAP en ratas macho conscientes, espontáneamente hipertensas.
LaFigura 9muestra los efectos agudos del ACT-132577, utilizado solo o combinado con amlodipino, con MAP en ratas macho conscientes e hipertensas por sales de acetato de desoxicorticosterona.
LaFigura 10muestra los efectos de la administración oral crónica de ACT-132577 en MAP en ratas conscientes de sexo masculino e hipertensas con sales de acetato de desoxicorticosterona.
LaFigura 11muestra los efectos de la administración oral crónica de ACT-132577 sobre la resistencia vascular renal (RVR) en ratas conscientes de sexo masculino e hipertensas con sal de acetato de desoxicorticosterona. LaFigura 12muestra el efecto agudo dosis-respuesta de aprocitentán (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg) en el hematocrito (Hct) 24 horas después de una única administración oral a ratas Wistar.
LaFigura 13muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado solo o en combinación con canagliflozina, en efectos máximos de MAP en ratas macho conscientes, espontáneamente hipertensas.
LaFigura 14muestra los efectos agudos de ACT-132577, usado solo o en combinación con empagliflozina, en efectos máximos de MAP en ratas macho conscientes, espontáneamente hipertensas.
LaFigura 15muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577, en ratas macho espontáneamente hipertensas.
LaFigura 16muestra efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con espironolactona en ratas macho espontáneamente hipertensas.
LaFigura 17muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 en ratas macho hipertensas con sal de acetato de desoxicorticosterona.
LaFigura 18muestra los efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con espironolactona, en ratas macho hipertensas con sal de acetato de desoxicorticosterona.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia no comprendida en las reivindicaciones no forma parte de la invención reivindicada.
1) Una primera realización divulga a una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un inhibidor de<s>G<l>T-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Según la invención, el inhibidor de SGLT-2 es canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina.
2) Una realización adicional divulga a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 1), en la que el inhibidor de SGLT-2 es atigliflozina, bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, henagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, remogliflozina, sotagliflozina o tofogliflozina; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
2(i) En una subrealización, el inhibidor de SGLT-2 es notablemente bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, henagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, sotagliflozina o tofogliflozina (especialmente canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina; en particular canagliflozina); o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
3) Una realización como se reivindica se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 1), en la que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es canagliflocina, dapagliflozina o empagliflozina (en particular canagliflocina), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
4) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 1), en la que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 a 100 mg, preferentemente 2,5 a 100 mg (particularmente 10 a 50 mg); especialmente 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; en particular 12,5 mg, 25 mg o 50 mg; por día de aprocitentán;
5(i) en la que en una subrealización, dicha dosis de aprocitentán es una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de la hipertensión) (en particular, dicha dosis sería de 10 a 25 mg, especialmente 10 mg, 12,5 mg o 25 mg),
5(ii) en la que en otra subrealización dicha dosis de aprocitentán es una dosis que se puede esperar que sea una dosis eficaz tolerada o mayor que una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión) (en particular, dicha dosis sería de 40 a 100 mg, especialmente 50 mg por día de aprocitentán);
5(iii) en la que en otra subrealización, dicha dosis de aprocitentán es una dosis que se puede esperar que sea una dosis eficaz tolerada o menor que una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión) (en particular, dicha dosis sería 1 mg, 2,5 mg o 5 mg por día de aprocitentán).
6) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 4), en la que aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral a una dosis de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; (especialmente 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; particularmente 12,5 mg, 25 mg o 50 mg) por día de aprocitentán;
6(i) en la que en una subrealización aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 12,5 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(ii) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 25 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(iii) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se comprende en una forma de dosificación unitaria farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada o mayor que una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(iv) en la que en otra subrealización aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 10 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(v) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea una dosis eficaz tolerada o menos de una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(vi) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea menor a una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión));
6(vii) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 mg por día de aprocitentán (es decir, una dosis que se puede esperar sea menor a una dosis eficaz tolerada de aprocitentán cuando sea administrada como una única terapia (por ejemplo, con respecto al tratamiento de hipertensión)).
7) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 6), en la que dicho inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral dicho inhibidor de SGLT-2, en la que
• Bexagliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 a 50 mg (en particular 20 mg) por día de bexagliflozina;
• canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 a 400 mg (en particular 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg; particularmente 100 mg o 300 mg; especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
• dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 a 20 mg (en términos particulares, 5 mg o 10 mg) por día de dapagliflozina;
• empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 a 50 mg (en particular 10 mg o 25 mg) por día de empagliflozina;
• ertugliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 a 50 mg (en particular 5 mg a 15 mg) por día de ertugliflozina;
• henagliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 a 100 mg (en particular 25 mg) por día de henagliflozina;
• ipragliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 10 a 100 mg (en particular 25 mg o 50 mg) por día de ipragliflozina;
• luseogliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 a 10 mg (en términos particulares, 2,5 mg o 5 mg) por día de luseogliflozina;
• sotagliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 a 500 mg (en particular 75 mg, 200 mg o 400 mg) por día de sotagliflozina;
• tofogliflozina (no es parte de la invención reivindicada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 10 a 50 mg (en particular 20 mg) por día de tofogliflozina;
8) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 4), en la que
• aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 a 100 mg, preferentemente 2,5 a 100 mg (particularmente 10 a 50 mg); especialmente 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; en particular 12,5 mg, 25 mg o 50 mg; por día de aprocitentán; y
• canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está comprendida en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 a 400 mg (en particular 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg; particularmente 100 mg o 300 mg; especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(i) en la que en una subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 12,5 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(ii) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para administración oral de 25 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(iii) en la que en otra subrealización aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para administración oral de 10 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(iv) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(v) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para administración oral de 2,5 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(vi) en la que en otra subrealización aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para administración oral de 1 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina;
8(vii) en la que en otra subrealización, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg por día de aprocitentán; y canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg (particularmente 100 mg o 300 mg, especialmente 100 mg) por día de canagliflozina.
Asimismo, cuando se combina con dapagliflozina o empagliflozina, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende como se establece en la realización 8) y sus anteriores subrealizaciones 8(i) a 8(vii); y
• dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 a 20 mg (en términos particulares, 5 mg o 10 mg) por día de dapagliflozina; y
• empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 5 a 50 mg (en particular 10 mg 25 mg) por día de empagliflozina.
9) Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8); en la que dicha composición farmacéutica (pretende) administrarse en combinación/terapia combinada con terapia basal convencional (o terapia de primera línea) adecuada para la prevención o tratamiento de hipertensión que incluye hipertensión especialmente difícil de tratar/resistente; enfermedad renal crónica (CKD) [particularmente CKD de las etapas 1 a 4 tal como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y especialmente CKD de la etapa 3)], y en particular CKD (particularmente de estas etapas) causada por / asociada con hipertensión y/o causada por / asociada con diabetes (enfermedad renal diabética (DKD)); o diabetes.
9(i) En una primera subrealización, dicha terapia basal convencional puede comprender notablemente:
• un inhibidor de la ACE (especialmente enalapril, así como ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, trandolapril, cilazapril), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• un bloqueador del receptor de angiotensina (especialmente valsartán, así como losartán, candesartán, irbesartán, telmisartán, eprosartán, olmesartán, azilsartán, fimasartán), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• un bloqueador de canales de calcio (especialmente amlodipino, así como aranidipina, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, efonidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• metformina; y/o
• insulina; y/o
• una sulfonilurea (especialmente glibenclamida), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y/o
• un inhibidor de DPP-4 (especialmente sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina o linagliptina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• un agonista del receptor de GLP-1 (especialmente exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, taspoglutida, semaglutida); y/o
• una tiazolidindiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9(ii) En la segunda subrealización, se prefieren terapias de fondo convencionales que sean terapias de primera línea adecuadas para la prevención o tratamiento de hipertensión y/o diabetes, tales como especialmente un inhibidor de ACE o un bloqueador del receptor de angiotensina como tratamientos de hipertensión; y/o metformina, y/o un inhibidor de DPP-4 como tratamiento de diabetes.
9(iii) En la tercera subrealización, dicha terapia basal de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 9), 9(i) o 9(ii) es administrada en una dosificación correspondiente a una dosis eficaz tolerada del respectivo principio activo, por ejemplo, cuando sea administrada como una única terapia, o en pacientes con diabetes, cuando sea administrada combinada con el respectivo inhibidor de SGLT-2. En particular, valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, será administrado en una forma farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 160 mg o 320 mg por día de valsartán; losartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, será administrado en una forma farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg o 100 mg por día de losartán; irbesartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, será administrado en una forma farmacéutica adecuada para la administración oral de 75 mg, 150 mg o 300 mg por día de irbesartán; amlodipino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, debe administrarse en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 5 mg o 10 mg por día de amlodipino; enalapril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, debe administrarse en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 mg a 40 mg por día de enalapril; lisinopril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, debe será administrado en una forma farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 mg a 40 mg por día de lisinopril; ramipril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si está presente, será administrado en una forma farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 mg a 20 mg por día de ramipril; metformina, si está presente, será administrada en una forma farmacéutica adecuada para ser administrada por vía oral de 500 mg a 2000 mg por día de metformina; la glibenclamida, si está presente, debe ser administrada en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 1,25 mg a 5 mg por día de glibenclamida; sitagliptina, si está presente, debe ser administrada en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 25 mg a 100 mg por día de sitagliptina; vildagliptina, si está presente, debe ser administrada en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 50 mg dos veces al día de vildagliptina; si está presente, la saxagliptina debe ser administrada en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 2,5 mg o 5 mg por día de saxagliptina; si está presente, la linagliptina debe ser administrada en una forma de dosificación adecuada para ser administrada por vía oral de 5 mg dos veces por día de linagliptina.
"Bloqueador del receptor de angiotensina" o "ARB", en términos particulares, significa en la presente solicitud valsartán, losartán, telmisartán, irbesartán, candesartán, olmesartán, azilsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un ARB preferido es valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Bloqueador de canales de calcio" o "CCB" en particular significa en la presente solicitud amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, isradipino, efonidipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino, verapamilo diltiazem o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un CCB preferido es amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
"Inhibidor de enzima convertidora de angiotensina" o "inhibidor de ACE", en particular, significa en la presente solicitud captopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, imidapril o cilazapril, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos. Un inhibidor de ACE preferido es enalapril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "inhibidor de DPP-4” o "inhibidor de DPP-IV” se refiere a inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 tales como especialmente sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, así como gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina y dutogliptina.
El término “agonista del receptor de GLP-1” se refiere a agonistas del receptor del péptido 1 similar a glucagón tal como especialmente exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, taspoglutida, semaglutida.
El término “sulfonilurea” se refiere especialmente a glibenclamida (gliburida), glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gluclopiramida o glimepirida.
El término "tiazolidinedionas” abreviado como TZD, también conocido como glitazonas, se refiere a agonistas del PPAR<y>(receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma) y se refiere especialmente a pioglitazona, rosiglitazona o lobeglitazona.
Una terapia basal convencional adicional, en particular para el tratamiento de un paciente que tiene antecedentes de hipertensión, puede ser un diurético. Dicho diurético se puede prescribir especialmente además de las terapias basales convencionales de hipertensión mencionadas anteriormente. El término "diurético" en la presente solicitud se refiere a diuréticos de asa que incluyen furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torsemida; diuréticos ahorradores de potasio que incluyen antagonistas de aldosterona tales como espironolactona, eplerenona o finerenona, o inhibidores de aldosterona sintetasa; inhibidores de anhidrasa carbónica que incluyen acetazolamida y metazolamida; y en particular a diuréticos de la clase tiazídica (diuréticos similares a los tiazídicos) tales como especialmente clortalidona, hidroclorotiazida, clorotiazida, indapamida o metolazona. Los diuréticos tipo tiazida preferidos son clortalidona o hidroclorotiazida. Para evitar dudas, aunque tengan un efecto farmacológico diurético, los inhibidores de SGLT-2 no están comprendidos en el término "diurético” como se usa en la presente.
10) Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 17,8°, 20,0°, y 23,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
11) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 17,8°, 18,6°, 20,0°, 23,2° y 23,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
12) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8°, 9,9°, 11,7°, 17,8°, 18,6°, 20,0°, 21,5°, 22,8°, 23,2° y 23,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
13) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8°, 9,9°, 11,7°, 14,5°, 15,4°, 15,6°, 16,9°, 17,2°, 17,8°, 18,6°, 19,9°, 20,0°, 21,5°, 21,9°, 22,8°, 23,2°, 23,5°, 24,9°, 25,1°, 25,3°, 25,6°, 25,9°, 27,1°, 27,3°, 28,5°, 29,0°, 29,4°, 30,1° y 30,6°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
14) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,8° (18 %), 9,9° (18 %), 11,7° (14 %), 14,5° (10 %), 15,4° (14 %), 15,6° (29 %), 16,9° (19 %), 17,2° (16%), 17,8° (100 %), 18,6° (50 %), 19,9° (54 %), 20,0° (67 %), 21,5° (24 %), 21,9° (10 %), 22,8° (18 %), 23,2° (49 %), 23,5° (83 %), 24,9° (32 %), 25,1° (20 %), 25,3° (24 %), 25,6° (33 %), 25,9° (16 %), 27,1° (23 %), 27,3° (39 %), 28,5° (13 %), 29,0° (23 %), 29,4° (15 %), 30,1° (12 %) y 30,6° (10 %); en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso de radiación combinada de Cu Ka1 y Ka2, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores de 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
Los datos actuales muestran picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas determinadas entre paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (se informan picos seleccionados del intervalo 3-33° 2theta con intensidad relativa mayor que 10 %).
15) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A que esencialmente muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo tal como se ilustra en la Figura 1, en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso de radiación Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
En este contexto el término "esencialmente" significa que al menos los picos principales del diagrama representado en dichas figuras, es decir aquellos que tienen una intensidad relativa de más del 10 %, especialmente más del 20 %, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, tienen que estar presentes. Sin embargo, el experto en la materia de difracción de rayos X en polvo reconocerá que las intensidades relativas en los diagramas de difracción de rayos X en polvo pueden estar sujetas a variaciones de intensidad fuertes debido a los efectos de orientación preferidos.
16) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina A que se puede obtener mediante cristalización del COMPUESTO en una solución acuosa a pH 6,2 a 6,8.
Para evitar cualquier duda, cuando una de las realizaciones anteriores se refiere a "picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20", dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y debe entenderse que la precisión de los valores 20 tal como se proporciona en la presente se encuentra en el intervalo de /- 0,1-0,2°. En particular, cuando se especifica un ángulo de refracción 2theta (20) para un pico en las realizaciones de la invención y las reivindicaciones, el valor 20 dado debe entenderse como un intervalo desde dicho valor menos 0,2° a dicho valor más 0,2° (20 /- 0,2°); y preferentemente desde dicho valor menos 0,1° a dicho valor más 0,1° (20 /- 0,1°).
Al definir la presencia del pico en, por ejemplo, un diagrama de difracción de rayos X en polvo, un enfoque común es hacerlo en términos de la proporción S/N (S = señal, N = ruido). De acuerdo con esta definición, cuando se indica que un pico tiene que estar presente en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, se entiende que el pico en el diagrama de difracción de rayos X en polvo se define por tener una proporción S/N (S = señal, N = ruido) mayor que x (x es un valor numérico mayor que 1), generalmente mayor que 2, especialmente mayor que 3.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X a X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X a X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura "Y” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C a Y más 5 °C, particularmente a un intervalo que se extiende desde Y menos 3 °C a Y más 3 °C. Temperatura ambiente significa una temperatura de aproximadamente 25 °C. Cuando en la presente solicitud se utiliza el término n equivalente(s) donde n es una cantidad, se entiende y dentro del alcance de la presente solicitud que n se refiere a alrededor de la cantidad n, preferentemente n se refiere a la cantidad exacta n.
Siempre que la palabra “entre” o "a" se utilice para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un rango de temperatura entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C se incluyen en el rango; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
17) Una realización adicional divulga una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 9,7°, 15,7°, y 22,0°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
18) Una realización adicional divulga a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 19,8°, y 22,0°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
19) Una realización adicional divulga una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), comprendiendo dicha composición aprocidentan en la Forma cristalina C, caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 17,2°, 17,8°, 18,8°, 19,8°, 22,0°, 23,6° y 25,3°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene utilizando radiación combinada de Cu Ka1 y Ka2, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores 20 está en el intervalo de 20 /- 0,2°.
20) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8°, 9,7°, 15,7°, 17,2°, 17,8°, 18,8°, 19,8°, 20,1°, 20,6°, 21,6°, 22,0°, 23,4°, 23,6°, 24,1°, 24,5°, 25,1°, 25,3°, 25,7°, 26,8°, 27,1°, 28,5°, 30,8° y 30,8°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
21) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C caracterizada por la presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 7,8° (23%), 9,7° (42%), 15,7° (37%), 17,2° (16%), 17,8° (15%), 18,8° (26%), 19,8° (71%), 20,1° (51%), 20,6° (15%), 21,6° (15%), 22,0° (100%), 23,4° (27%), 23,6° (40%), 24,1° (23%), 24,5° (16%), 25,1° (13%), 25,3° (39%), 25,7° (28%), 26,8° (19%), 27,1° (16%), 28,5° (31%), 30,8° (13%) y 30,8° (13%); en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso de radiación combinada de Cu Ka1 y Ka2, sin separación de Ka2; y la precisión de los valores de 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
Los datos actuales muestran picos que tienen una intensidad relativa, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, de los siguientes porcentajes (intensidades pico relativas determinadas entre paréntesis) en los ángulos indicados de refracción 2theta (se informan picos seleccionados del intervalo 3-33° 2theta con intensidad relativa mayor que 10 %).
22) Una realización adicional divulga a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en la que dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C que esencialmente muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo tal como se ilustra en la Figura 3, en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso de radiación Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
En este contexto el término "esencialmente" significa que al menos los picos principales del diagrama representado en dichas figuras, es decir aquellos que tienen una intensidad relativa de más del 10 %, especialmente más del 20 %, en comparación con el pico más intenso en el diagrama, tienen que estar presentes. Sin embargo, el experto en la materia de difracción de rayos X en polvo reconocerá que las intensidades relativas en los diagramas de difracción de rayos X en polvo pueden estar sujetas a variaciones de intensidad fuertes debido a los efectos de orientación preferidos.
23) Una realización adicional divulga a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en la Forma cristalina C que se puede obtener mediante cristalización del COMPUESTO de MeOH, EtOH o propan-2-ol.
24) Una realización adicional divulga una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 9), dicha composición comprende aprocitentán en forma amorfa. Dicha forma amorfa se puede obtener mediante la molienda de la forma A. Por ejemplo, la forma amorfa se puede obtener mediante molienda en un molino de bolas (molino de bolas Retsch MM200, 2 perlas de ágata), 30 min a 30 Hz a temperatura ambiente.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será familiar para cualquier experto en la materia (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) al poner las formas cristalinas de la presente invención, opcionalmente combinadas con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galenica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
25) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica sólida (en particular en forma de un comprimido) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 24), especialmente de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 10) a 16), o de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 17) a 22), que comprende como excipiente farmacéuticamente aceptable celulosa microcristalina inerte, lactosa, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
26) Especialmente, la composición farmacéutica sólida de la realización 25) comprenderá aprocitentán en una cantidad total de 5 a 25 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica, celulosa microcristalina en una cantidad total de 20 a 30 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica, lactosa en una cantidad total de 40 a 65 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica, hidroxipropilcelulosa en una cantidad total de 1 a 3 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica, croscarmelosa sódica en una cantidad total de 2 a 8 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica y estearato de magnesio en una cantidad total de 0,2 a 2 % en peso en función del peso total de la composición farmacéutica, por lo que el porcentaje total en peso de la composición farmacéutica sólida siempre será 100; la composición farmacéutica sólida mencionada anteriormente estará particularmente en forma de un comprimido.
27) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con las realizaciones 25) o 26), en la que dicha composición farmacéutica está en forma de un comprimido. En una subrealización, los ingredientes farmacéuticamente activos se comprenden en gránulos antes de la compresión a dicho comprimido.
Un comprimido de acuerdo con la realización 27) puede opcionalmente recubrirse con una película protectora adecuada. Dicha película protectora evitará notablemente el contacto directo de la composición farmacéutica con la humedad; también puede facilitar las impresiones que se pueden desear utilizar para distinguir la composición farmacéutica de otras.
El material de recubrimiento para elaborar dicha película protectora puede incluir un polímero de permeabilidad al vapor de agua baja (tal como un alcohol polivinílico (por ejemplo, Aquapolish® PVA blanco del fabricante Biogrund) o metacrilato de dimetilaminoetilo (por ejemplo, EUDRAGIT® E PO)). El material de recubrimiento puede incluir además un agente plastificante (por ejemplo, propilenglicol, triacetina, ftalato de dibutilo o sebacato de dibutilo), un tensoactivo (por ejemplo, laurilsulfato de sodio o un polisorbato tal como Tween®) y/o un lubricante/deslizante (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio o talco). Además, el material de recubrimiento también puede incluir un pigmento (por ejemplo, óxido de hierro(II), óxido de hierro(III) u óxido de titanio) para dar al comprimido un aspecto coloreado.
28) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 25) a 26), en la que dicha composición farmacéutica está en forma de una cápsula. En una subrealización, los ingredientes farmacéuticamente activos se comprenden en gránulos antes de llenarse en dichas cápsulas.
Para evitar cualquier duda, la presente divulgación se refiere adicionalmente a las formas cristalinas de aprocitentán (no es parte de la invención reivindicada), especialmente a la forma cristalina A, descrita en la presente, en la que dicha forma cristalina es adecuada/se utiliza como paso de aislamiento final de aprocitentán (por ejemplo, para cumplir con los requisitos de pureza de la producción farmacéutica), mientras que la composición farmacéutica final de acuerdo con las realizaciones 1 a 28) puede o no contener dicha forma cristalina (por ejemplo, porque la forma cristalina original de aprocitentán se transforma adicionalmente durante el proceso de fabricación y/o se disuelve en el o los materiales vehículos farmacéuticamente aceptables; por lo tanto, en la composición farmacéutica final, aprocitentán puede estar presente en forma no cristalina, en otra forma cristalina, o en forma disuelta, o similares).
Dichas composiciones farmacéuticas combinadas de acuerdo con las realizaciones 1) a 28) son especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina y en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con endotelina en un sujeto que necesite un ERA.
Cualquier referencia a un procedimiento de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en dicho procedimiento de tratamiento.
Dichas enfermedades relacionadas con la endotelina pueden definirse en particular como que incluyen hipertensión que incluye hipertensión especialmente difícil de tratar / resistente; cardiopatías isquémicas que incluyen angina de pecho, enfermedades coronarias e isquemia miocárdica; insuficiencia cardíaca; enfermedad renal crónica (CKD) [especialmente CKD de las etapas 1 a 4, tal como se definen enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)(y particularmente CKD de etapa 3)], y en particular CKD (particularmente de estas etapas) causada por / asociada con hipertensión, o causada por/asociada con diabetes (también denominada enfermedad renal diabética (DKD), en la que especialmente dicha diabetes es diabetes tipo 2); diabetes y enfermedades relacionadas con la diabetes tales como arteriopatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética o vasculopatía diabética; reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (tal como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que tienen diabetes, especialmente en pacientes que tienen diabetes que está acompañada por al menos otro factor de riesgo cardiovascular (tal como especialmente hipertensión); terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas; insuficiencia renal (aguda y crónica); glomerulonefritis; enfermedades del tejido conjuntivo; aterosclerosis; enfermedad obliterante arterial periférica incluyendo arteriopatía periférica crónica; úlceras digitales; úlceras del pie diabético y/o reducción del riesgo de amputaciones de extremidades inferiores/ extremidades en pacientes que tienen diabetes; insuficiencia cardíaca (HF) definida como incluyendo especialmente HF crónica, incluyendo en particular HF / HF sistólica con fracción de eyección reducida (HFrEF) (es decir, fracción de eyección < aproximadamente 40%) y la HF / HF diastólica con fracción de eyección preservada (HFpEF) (es decir, fracción de eyección de aproximadamente >50 %); reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con riesgo cardiovascular (como pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y/o pacientes que han demostrado signos clínicos de<h>F congestiva); y disfunción diastólica.
Para evitar dudas, el término CKD causada por/asociada con diabetes (enfermedad renal diabética, DKD) también puede incluir dicha DKD asociada, además, con hipertensión; en la que especialmente la diabetes es diabetes tipo 2.
Especialmente, en el contexto de la presente divulgación, las enfermedades relacionadas con endotelina incluyen
• enfermedad renal crónica (CKD) [especialmente CKD de etapas 1 a 4 como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y especialmente CKD etapa 3)], y en particular CKD (especialmente de estas etapas) causada por / asociada con hipertensión, y/o causada por / asociada con diabetes (enfermedad renal diabética (DKD)); así como insuficiencia renal (aguda y crónica); nefropatía diabética; y glomerulonefritis;
en una subrealización , DKD tal como se definió anteriormente se refiere especialmente a DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2; en particular a la reducción de la tasa de progresión de DKD, por ejemplo, en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que especialmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
en una realización adicional, DKD tal como se definió anteriormente se refiere especialmente a nefropatía diabética asociada con una creatinina y/o proteinuria sérica elevada [especialmente correspondiente a CKD de las etapas 1 a 4 tal como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y particularmente a CKD de etapa 3)] en pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en tales pacientes que presentan además un historial de hipertensión;
en una realización adicional, DKD tal como se definió anteriormente se refiere especialmente a dicha DKD asociada, además, con hipertensión; en la que especialmente la diabetes es diabetes tipo 2;
• diabetes y enfermedades relacionadas con diabetes tales como arteriopatía diabética, retinopatía diabética o vasculopatía diabética; así como terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas; y reducción del riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (tal como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes que tienen diabetes, especialmente en pacientes que tienen diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (tal como hipertensión); así como úlceras del pie diabético y/o reducción del riesgo de amputaciones en las extremidades inferiores en pacientes que tienen diabetes; e
• insuficiencia cardíaca (HF) definida como que incluye especialmente HF crónica, que incluye en particular HF/HF sistólica con fracción de eyección reducida (HFrEF) (es decir, fracción de eyección < alrededor de 40 %), y HF / HF diastólica con fracción de eyección conservada (HFpEF) (es decir, fracción de eyección > alrededor de 50 %); así como reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (tal como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con riesgo cardiovascular (tal como pacientes con enfermedad arterial coronaria y/o pacientes que han demostrado signos clínicos de HF congestiva); angina de pecho; enfermedades coronarias; insuficiencia cardíaca; y disfunción diastólica.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
La hipertensión esencial (también llamada hipertensión primaria o hipertensión idiopática) es la forma de hipertensión que por definición no tiene una causa identificable. Representa un importante problema mundial de salud pública, que contribuye a la morbilidad vascular y renal y a la mortalidad cardiovascular. El diagnóstico de hipertensión esencial se realiza cuando el promedio de múltiples cuantificaciones de presión arterial sistólica en 2 o más visitas posteriores es consistentemente igual o superior a un determinado valor umbral Tsbp. Las personas con presión arterial normal alta tienden a mantener presiones que están por encima de la media para la población general y tienen mayor riesgo de desarrollar hipertensión definida y episodios cardiovasculares que la población general. El valor umbral de T sbp por encima del cual se recomienda el tratamiento se discute regularmente entre los médicos (véase, por ejemplo, Mancia et al,J. Hypertens.(2013),31, 1281-1357); en consecuencia, dependiendo de la condición general y la edad del paciente, Tsbp podría ser 140 o 130 mm Hg, u otro valor adecuado.
El término “hipertensión resistente” [equivalente al término "hipertensión difícil de tratar"] en la presente invención se define como presión arterial que permanece por encima del objetivo a pesar del uso concurrente de tres agentes antihipertensivos de diferentes clases. Uno de los tres agentes terapéuticos debe ser un diurético y todos los agentes deben prescribirse en cantidades óptimas/máximas de dosis. Como se define, los pacientes con hipertensión resistente incluyen pacientes cuya presión arterial se controla con el uso de más de tres medicamentos. Es decir, los pacientes cuya presión arterial está controlada pero requieren cuatro o más medicamentos para hacerlo deben considerarse resistentes al tratamiento (véase, por ejemplo, Mancia et al,J. Hypertens.(2013),31, 1281-1357).
El término "diabetes", tal como se usa en la presente, se refiere a todos los tipos de diabetes, especialmente a la diabetes tipo 2; así como la diabetes tipo 1 y la diabetes autoinmunitaria latente de la edad adulta, una forma de diabetes mellitus tipo 1 que ocurre en la edad adulta, a menudo con un curso de inicio más lento que la diabetes tipo 1 diagnosticada en los juveniles.
29) Un quinto aspecto de la invención, por lo tanto, se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3]; y en particular CKD (particularmente de estas etapas) causada por / asociada con hipertensión, y/o causada por / asociada con diabetes (DKD); así como en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia renal aguda o crónica; nefropatía diabética; o glomerulonefritis;
en la que, en una primera subrealización, dicho uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
en la que, en una segunda subrealización, dicho uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD, incluido el tratamiento de nefropatía diabética asociada con una creatinina y/o proteinuria sérica elevada [especialmente correspondiente a CKD de las etapas 1 a 4 tal como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y particularmente a dicha CKD de etapa 3)], en pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en tales pacientes que presentan además un historial de hipertensión;
• para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas con diabetes, como la arteriopatía diabética, retinopatía diabética o vasculopatía diabética; así como complicaciones diabéticas; para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como hipertensión); así como para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de úlceras de pie diabético y/o para reducir el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con diabetes;
• para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia cardíaca (HF) que incluye especialmente HF crónica, que incluye en particular HF sistólica y HF diastólica; para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (tal como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con riesgo cardiovascular (tal como pacientes con enfermedad de la arteria coronaria y/o pacientes que han demostrado signos clínicos de HF congestiva); así como para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de enfermedades cardíacas isquémicas que incluyen angina de pecho, enfermedades coronarias e isquemia miocárdica; insuficiencia cardíaca; o disfunción diastólica;
• para usarse en el tratamiento contra la hipertensión, incluida la hipertensión especialmente difícil de tratar / resistente;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de aterosclerosis; así como también enfermedad obliterante arterial periférica que incluye arteriopatía periférica crónica;
• para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de úlceras digitales; o
• para usarse en la profilaxis/prevención o tratamiento de enfermedades del tejido conjuntivo;
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
30) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de la etapa 1 a 4, particularmente CKD la etapa 3], incluyendo CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de etapa 3] causada por / asociada con hipertensión, y CKD [especialmente CKD de las etapas 1 a 4, particularmente CKD la etapa 3] causada por/asociada con diabetes (enfermedad renal diabética, DKD); en la que tal uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia renal aguda;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia renal crónica;
• para usarse profilaxis/prevención o tratamiento de nefropatía diabética;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de glomerulonefritis;
• para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como especialmente hipertensión);
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de úlceras del pie diabético y/o para reducir el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con diabetes;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia cardíaca (HF) que incluye HF especialmente crónica; en particular HF sistólica o HF diastólica;
• para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares en pacientes con riesgo cardiovascular (como pacientes con enfermedad arterial coronaria y/o pacientes con signos clínicos de HF congestiva);
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de disfunción diastólica;
• para usarse en el tratamiento contra la hipertensión, incluida la hipertensión especialmente difícil de tratar / resistente; o
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de aterosclerosis; así como también enfermedad obliterante arterial periférica que incluye arteriopatía periférica crónica;
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
31) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con hipertensión;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con diabetes (DKD);
en la que tal uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia renal crónica causada por / asociada con hipertensión o causada por / asociada con diabetes; nefropatía diabética; o glomerulonefritis causada por / asociada con hipertensión;
• para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como especialmente hipertensión);
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de úlceras del pie diabético y/o para reducir el riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con diabetes; o
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de insuficiencia cardíaca (HF) que incluye HF especialmente crónica; en particular HF sistólica o HF diastólica;
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
32) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con hipertensión; y/o
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con diabetes (DKD);
en la que tal uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión; y/o
• para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como especialmente hipertensión);
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
33) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con hipertensión; y/o
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con diabetes (DKD);
en la que tal uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
34) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para usarse en profilaxis/prevención o tratamiento de CKD [especialmente CKD de etapas 1 a 4, particularmente CKD de la etapa 3] causada por / asociada con diabetes (DKD);
en la que, en una primera subrealización dicho uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2, en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal; en la que particularmente dicho paciente presenta además un historial de hipertensión;
en la que, en una segunda subrealización, dicho uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD, incluido el tratamiento de nefropatía diabética asociada con una creatinina y/o proteinuria sérica elevada [especialmente correspondiente a CKD de las etapas 1 a 4 tal como se define enKidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) (y particularmente a dicha CKD de etapa 3)], en pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en tales pacientes que presentan además un historial de hipertensión;
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse de acuerdo con la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
35) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con la realización 29); en la que aprocitentán es
• para reducir el riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular importante (como HF, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares) en pacientes con diabetes, especialmente en pacientes con diabetes acompañada de al menos otro factor de riesgo cardiovascular (como especialmente hipertensión);
en la que aprocitentán deberá (se pretende) ser administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades relacionadas con la endotelina que pueden tratarse según la invención se definen en las reivindicaciones 9-11.
Se reivindica aprocitentán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
• para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal crónica (CKD) causada por/asociada con la hipertensión;
• para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal diabética (DKD) asociada, además, con la hipertensión;
• para reducir el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular importante en pacientes con diabetes, en los que dicha diabetes se acompaña de al menos otro factor de riesgo cardiovascular que comprende hipertensión; o
• para su uso en el tratamiento de la hipertensión, incluida la hipertensión resistente;
en la que aprocitentán se administra en combinación con un inhibidor de SGLT-2, como canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
36) Una realización adicional sivulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 35); en el que el inhibidor de SGLT-2, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es atigliflozina, bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, henagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, remogliflozina, sotagliflozina o tofogliflozina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
36(i) En una subrealización, el inhibidor de SGLT-2 es notablemente bexagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugliflozina, henagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, sotagliflozina o tofogliflozina (especialmente canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina; en particular canagliflozina), o una sal farmacéuticamente aceptable de estas. Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
37) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 35); en el que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina (en particular canagliflozina), o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
38) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 35); en el que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
39) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 35); en la que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
40) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 35); en la que el inhibidor de SGLT-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
41) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 40), en la que,mutatis mutandis,los ingredientes farmacéuticamente activos serán administrados en una forma farmacéutica de dosificación unitaria tal como se describe en cualquiera de las realizaciones 5), 6), 7) u 8), o cualquiera de sus respectivas subrealizaciones 5(i), 5(ii), 5(iii), 6(i), 6(ii), 6(iii), 6(iv), 6(v), 6(vi), 6(vii), 8(i), 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v), 8(vi) u 8(vii).
42) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse combinado con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 41), en la que aprocitentán se usa en una forma cristalina como se define en cualquiera de las realizaciones 10) a 16), o 17) a 23) [especialmente como se define en la realización 10), 11) o 12); o 17), 18), o 19), respectivamente].
43) Una realización adicional divulga aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse combinado con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 41), en la que aprocitentán se usa en una forma cristalina como se define en cualquiera de las realizaciones 10) a 16) [especialmente como se define en la realización 10), 11) o 12)].
44) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse combinada con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 41), en la que,mutatis mutandis,aprocitentán será administrado combinado con una terapia basal convencional adecuada, en la que dicha terapia basal es especialmente como se define en la realización 9) o sus subrealizaciones 9(i), 9(ii) o 9(iii).
45) Un aspecto importante de la invención, por lo tanto, se refiere a aprocitentán, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en combinación / co-terapia con un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 29) a 44). En particular, en función de las dependencias de las diferentes realizaciones (o sus respectivas subrealizaciones) como se describe anteriormente, las siguientes realizaciones son,mutatis mutandis,posibles y pretendidas y se describen específicamente en la presente en forma individualizada:
29+5, 29+6, 29+7, 29+8, 29+9+5, 29+9+6, 29+9+7, 29+9+8, 29+12+5, 29+12+6, 29+12+7, 29+12+8; 29+12+9+5, 29+12+9+6, 29+12+9+7, 29+12+9+8, 31+5, 31+6, 31+7, 31+8, 31+9+5, 31+9+6, 31+9+7, 31+9+8, 31 12+5, 31 12+6, 31 12+7, 31 12+8, 31+12+9+5, 31 12+9+6, 31+12+9+7, 31 12+9+8, 32+5, 32+6, 32+7, 32+8, 32+9+5, 32+9+6, 32+9+7, 32+9+8, 32+12+5, 32+12+6, 32+12+7, 32+12+8, 32+12+9+5, 32+12+9+6, 32+12+9+7, 32+12+9+8, 33+5, 33+6, 33+7, 33+8, 33+9+5, 33+9+6, 33+9+7, 33+9+8, 33+12+5, 33+12+6, 33+12+7, 33+12+8, 33+12+9+5, 33+12+9+6, 33+12+9+7, 33+12+9+8, 34+5, 34+6, 34+7, 34+8, 34+9+5, 34+9+6, 34+9+7, 34+9+8, 34+12+5, 34+12+6, 34+12+7, 34+12+8, 34+12+9+5, 34+12+9+6, 34+12+9+7, 34+12+9+8, 36+5, 36+6, 36+7, 36+9+5, 36+9+6, 36+9+7, 36+9+8, 36+12+5, 36+12+6, 36+12+7, 36+12+8, 36+12+9+5, 36+12+9+6, 36+12+9+7, 36+12+9+8, 36+29+5, 36+29+6, 36+29+7, 36+29+8, 36+29+9+5, 36+29+9+6, 36+29+9+7, 36+29+9+8, 36+29+12+5, 36+29+12+6, 36+29+12+7, 36+29+12+8, 36+29+12+9+5, 36+29+12+9+6, 36+29+12+9+7, 36+29+12+9+8, 36+31+5, 36+31+6, 36+31+7, 36+31+8, 36+31+9+5, 36+31+9+6, 36+31+9+7, 36+31+9+8, 36+31 12+5, 36+31 12+6, 36+31 12+7, 36+31 12+8, 36+31 12+9+5, 36+31+12+9+6, 36+31+12+9+7, 36+31+12+9+8, 36+32+5, 36+32+6, 36+32+7, 36+32+8, 36+32+9+5, 36+32+9+6, 36+32+9+7, 36+32+9+8, 36+32+12+5, 36+32+12+6, 36+32+12+7, 36+32+12+8, 36+32+12+9+5, 36+32+12+9+6, 36+32+12+9+7, 36+32+12+9+8, 36+33+5, 36+33+6, 36+33+7, 36+33+8, 36+33+9+5, 36+33+9+6, 36+33+9+7, 36+33+9+8, 36+33+12+5, 36+33+12+6, 36+33+12+7, 36+33+12+8, 36+33+12+9+5, 36+33+12+9+6, 36+33+12+9+7, 36+33+12+9+8, 36+34+5, 36+34+6, 36+34+7, 36+34+8, 36+34+9+5, 36+34+9+6, 36+34+9+7, 36+34+9+8, 36+34+12+5, 36+34+12+6, 36+34+12+7, 36+34+12+8, 36+34+12+9+5, 36+34+12+9+6, 36+34+12+9+7, 36+34+12+9+8, 37+5, 37+6, 37+7, 37+9+5, 37+9+6, 37+9+7, 37+9+8, 37+12+5, 37+12+6, 37+12+7, 37+12+8, 37+12+9+5, 37+12+9+6, 37+12+9+7, 37+12+9+8, 37+29+5, 37+29+6, 37+29+7, 37+29+8, 37+29+9+5, 37+29+9+6, 37+29+9+7, 37+29+9+8, 37+29+12+5, 37+29+12+6, 37+29+12+7, 37+29+12+8, 37+29+12+9+5, 37+29+12+9+6, 37+29+12+9+7, 37+29+12+9+8, 37+31+5, 37+31+6, 37+31+7, 37+31+8, 37+31+9+5, 37+31+9+6, 37+31+9+7, 37+31+9+8, 37+31+12+5, 37+31+12+6, 37+31+12+7, 37+31+12+8, 37+31+12+9+5, 37+31+12+9+6, 37+31+12+9+7, 37+31+12+9+8, 37+32+5, 37+32+6, 37+32+7, 37+32+8, 37+32+9+5, 37+32+9+6, 37+32+9+7, 37+32+9+8, 37+32+12+5, 37+32+12+6, 37+32+12+7, 37+32+12+8, 37+32+12+9+5, 37+32+12+9+6, 37+32+12+9+7, 37+32+12+9+8, 37+33+5, 37+33+6, 37+33+7, 37+33+8, 37+33+9+5, 37+33+9+6, 37+33+9+7, 37+33+9+8, 37+33+12+5, 37+33+12+6, 37+33+12+7, 37+33+12+8, 37+33+12+9+5, 37+33+12+9+6, 37+33+12+9+7, 37+33+12+9+8, 37+34+5, 37+34+6, 37+34+7, 37+34+8, 37+34+9+5, 37+34+9+6, 37+34+9+7, 37+34+9+8, 37+34+12+5, 37+34+12+6, 37+34+12+7, 37+34+12+8, 37+34+12+9+5, 37+34+12+9+6, 37+34+12+9+7, 37+34+12+9+8, 38+5, 38+6, 38+8, 38+9+5, 38+9+6, 38+9+7, 38+9+8, 38+12+5, 38+12+6, 38+12+7, 38+12+8, 38+12+9+5, 38+12+9+6, 38+12+9+7, 38+12+9+8, 38+29+5, 38+29+6, 38+29+7, 38+29+8, 38+29+9+5, 38+29+9+6, 38+29+9+7, 38+29+9+8, 38+29+12+5, 38+29+12+6, 38+29+12+7, 38+29+12+8, 38+29+12+9+5, 38+29+12+9+6, 38+29+12+9+7, 38+29+12+9+8,38+31+5,38+31+6, 38+31+7, 38+31+8, 38+31+9+5, 38+31+9+6,38+31+9+7, 38+31+9+8, 38+31+12+5, 38+31+12+6, 38+31+12+7, 38+31+12+8, 38+31+12+9+5, 38+31+12+9+6, 38+31+12+9+7, 38+31 12+9+8,38+32+5, 38+32+6, 38+32+7, 38+32+8, 38+32+9+5, 38+32+9+6, 38+32+9+7, 38+32+9+8, 38+32+12+5, 38+32+12+6, 38+32+12+7, 38+32+12+8, 38+32+12+9+5, 38+32+12+9+6, 38+32+12+9+7, 38+32+12+9+8,38+33+5, 38+33+6, 38+33+7, 38+33+8, 38+33+9+5, 38+33+9+6, 38+33+9+7, 38+33+9+8, 38+33+12+5, 38+33+12+6, 38+33+12+7, 38+33+12+8, 38+33+12+9+5, 38+33+12+9+6, 38+33+12+9+7, 38+33+12+9+8, 38+34+5, 38+34+6, 38+34+7, 38+34+8, 38+34+9+5, 38+34+9+6, 38+34+9+7, 38+34+9+8, 38+34+12+5, 38+34+12+6, 38+34+12+7, 38+34+12+8, 38+34+12+9+5, 38+34+12+9+6, 38+34+12+9+7, 38+34+12+9+8.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente, mientras que “+” indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se separan por comas. En otras palabras, "34+9+8", por ejemplo, se refiere a la realización 34) que depende,mutatis mutandis,en la realización 9), que depende de la realización 8), es decir, la realización “34+9+8” corresponde a la realización 34) además limitada por las características tal como se definen en las realizaciones 9) y 8) (o sus respectivas subrealizaciones).
Por consiguiente, aprocitentán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es para usarse combinado (o en terapia conjunta) con dichos ingredientes farmacéuticamente activos adicionales, como se define en las reivindicaciones.
Un tratamiento combinado (o terapia combinada) puede realizarse simultáneamente, por separado o durante un período de tiempo (especialmente simultáneamente).
“Simultáneamente”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más principios activos y/o tratamientos aproximadamente al mismo tiempo; en la que se entiende que una administración simultánea conducirá a la exposición del sujeto a los dos o más principios activos y/o tratamientos al mismo tiempo. Cuando sean administrados simultáneamente, dichos dos o más ingredientes activos pueden ser administrados en una combinación de dosis fija, o en una combinación de dosis no fija equivalente (por ejemplo, mediante el uso de dos o más composiciones farmacéuticas diferentes que serán administradas por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo), o mediante una combinación de dosis no fija mediante el uso de dos o más vías de administración diferentes; en la que dicha administración conlleva a la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más principios activos y/o tratamientos. Cuando se utiliza en combinación con un inhibidor de SGLT-2, el aprocitentán posiblemente se usaría "simultáneamente".
“Combinación de dosis fija”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de una única composición farmacéutica que comprende los dos o más principios activos, tal como especialmente las composiciones farmacéuticas de cualquiera de las realizaciones 1) a 28).
“Por separado”, cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en que sean administrados dos o más principios activos y/o tratamientos en diferentes momentos; en la que se entiende que una administración separada conducirá a una fase de tratamiento (por ejemplo, al menos 1 hora, particularmente al menos 6 horas, especialmente al menos 12 horas) en la que el sujeto está expuesto a los dos o más principios activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a una fase de tratamiento en la que durante un determinado período de tiempo (por ejemplo, al menos 12 horas, especialmente al menos un día) el sujeto está expuesto a solo uno de los dos o más principios activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere especialmente a situaciones en las que al menos uno de los ingredientes activos y/o tratamientos es administrado con una periodicidad sustancialmente diferente de la administración diaria (tal como una o dos veces al día) (por ejemplo, en las que un ingrediente activo y/o tratamiento es administrado, por ejemplo, una o dos veces al día, y otro es administrado, por ejemplo, cada dos días, o una vez a la semana o incluso a distancias más largas).
Por administración "durante un período de tiempo" se entiende en la presente solicitud la administración posterior de dos o más principios activos y/o tratamientos en diferentes momentos. El término en particular se refiere a un procedimiento de administración de acuerdo con el cual la administración completa de uno de los principios activos y/o tratamientos se completa antes de que comience la administración del otro/los otros. De esta manera es posible administrar uno de los principios activos y/o tratamientos durante varios meses antes de administrar los otros principios activos y/o tratamientos.
Se entiende que cualquier realización relacionada con aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de determinadas enfermedades relacionadas con endotelina como se define específicamente en la presente, en la que aprocitentán será administrado (se pretende) combinado con un inhibidor de SGLT-2 (especialmente un inhibidor de SGLT-2 como se define específicamente en dicha realización) también se refiere
• a tal inhibidor de SGLT-2 como se describe en la presente (previsto) que se administre combinado con aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de dichas enfermedades relacionadas con endotelina.
46) Una realización adicional se refiere a aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un procedimiento
• para reducir la retención de líquidos y/o reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en un sujeto (preferentemente un ser humano) que necesite un ERA, que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de aprocitentán, en la que aprocitentán será administrado combinado con un inhibidor de SGLT-2 tal como se describe en la presente, en la que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) se aplicanmutatis mutandis;
•para reducir el agotamiento del volumen, y/o normalizar la viscosidad de la sangre, y/o reducir el riesgo de amputaciones en las extremidades inferiores en un sujeto (preferentemente un ser humano) que necesite un inhibidor de SGLT-2 (tal como especialmente un sujeto diagnosticado con diabetes tipo 2 y/o DKD), que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicho inhibidor de SGLT-2 tal como se describe en la presente, en la que dicho inhibidor de SGLT-2 será administrado combinado con una cantidad eficaz de aprocitentán en la que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) se aplicanmutatis mutandis;
•para proteger el riñón y/o mejorar la hemodinámica renal, y/o reducir el riesgo de insuficiencia renal aguda en un sujeto (preferentemente un ser humano) que necesite un inhibidor de SGLT-2 (tal como especialmente un sujeto diagnosticado con diabetes tipo 2 y/o DKD), que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicho inhibidor de SGLT-2 tal como se describe en la presente, en la que dicho inhibidor de SGLT-2 será administrado combinado con una cantidad eficaz de aprocitentán, en la que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) aplicanmutatis mutandis;
•para reducir la presión arterial en un sujeto (preferentemente un ser humano), que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de aprocitentán, en la que será administrado aprocitentán combinado con un inhibidor de SGLT-2 tal como se describe en la presente, en la que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) se aplicanmutatis mutandis;
• para reducir los niveles de glucosa sanguínea en un sujeto (preferentemente un ser humano), que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de aprocitentán, en la que aprocitentán será administrado combinado con un inhibidor de SGLT-2 tal como se describe en la presente, en la que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) se aplicanmutatis mutandis;
•para la prevención o tratamiento de una enfermedad relacionada con endotelina tal como se define en la presente, que comprende que le sea administrada a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicho inhibidor de s GlT-2 tal como se describe en la presente, en el que dicho inhibidor de SGLT-2 será administrado combinado con una cantidad eficaz de aprocitentán en el que las características de cualquiera de las realizaciones 1) a 45) se aplicanmutatis mutandis;en el que el efecto beneficioso de dicho inhibidor de SGLT-2 sobre la reabsorción de sodio permanece no afectado por aprocitentán.
Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
47) Un aspecto adicional de la divulgación divulga aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de CKD [especialmente CKD de las etapas 1 a 4, particularmente CKD de etapa 3] causada por/asociada con diabetes (DKD) [incluyendo nefropatía diabética asociada con una creatinina y/o proteinuria sérica elevada [especialmente correspondiente a CKD de dichas etapas]; en la que, en una subrealización , dicho uso es especialmente para el tratamiento de dicha DKD en un paciente diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2 [particularmente en tales pacientes que presentan además un historial de hipertensión], en la que en particular aprocitentán reduce la tasa de progresión de DKD, en la que dicha tasa reducida de progresión puede expresarse especialmente mediante una reducción en eGFR, una reducción de episodios de enfermedad renal terminal (ESKD), o una reducción de episodios de muerte renal;
en la que aprocitentán se utiliza como terapia única; o (preferentemente) en combinación / terapia combinada [efectuada simultáneamente, por separado o durante un período de tiempo (especialmente simultáneamente)] con un inhibidor de SGLT-2, y/o terapia basal convencional (o terapia de primera línea) tal como se definió anteriormente;
• en la que dicho aprocitentán será administrado en una forma farmacéuticamente eficaz de dosificación unitaria adecuada tal como se define en las realizaciones 5) o 6) y sus respectivas subrealizaciones 5(i), 5(ii), 5(iii), 6 (i), 6(ii), 6(iii), 6(iv), 6(v), 6(vi) o 6(vii); [en particular en una forma de dosificación unitaria adecuada para ser administrada por vía oral de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; (especialmente 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg; particularmente 12,5 mg, 25 mg o 50 mg) por día de aprocitentán];
• en la que dicho inhibidor de SGLT-2, si está presente, es especialmente tal como se define en las realizaciones 7) u 8); en la que dicho inhibidor de SGLT-2 será administrado especialmente en una forma de dosificación unitaria farmacéuticamente eficaz adecuada tal como se define en las realizaciones 7) u 8) y sus subrealizaciones 8(i), 8 (ii), 8(iii), 8(iv), 8(v), 8(vi) u 8(vii);
• en la que dicha terapia basal convencional, si está presente, es especialmente como se define en la realización 9) y sus subrealizaciones; en la que dicha terapia basal convencional es especialmente para ser administrada en una forma de dosificación unitaria farmacéuticamente eficaz adecuada como se define en la realización 9) y sus subrealizaciones 9 (i), 9(ii) o 9(iii);
y en la que dicha terapia basal convencional es adecuada, preferentemente dicha terapia basal convencional está indicada (es decir, aprobada por una autoridad sanitaria nacional tal como la FDA o la EMA) para el tratamiento de dicha DKD de acuerdo con esta realización.
Sólo canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina son parte de la invención reivindicada.
Las realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes Ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con más detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.
Procedimiento experimental
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se utilizan durante toda la especificación y los ejemplos:
Ac acetil
AcOH ácido acético
ac. acuosa
DCM diclorometano
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
eq. equivalentes
FTIR Espectro o Espectroscopia Infrarroja por Transformada de Fourier
HPLC: cromatografía de líquidos de alta resolución
iPrOAc acetato de isopropilo
MeOH metanol
MIBK metil isobutil cetona
org. orgánico
rt temperatura ambiente
THF tetrahidrofurano
vol. volumen
p/ p Proporción peso-peso
p. unidad de peso
XRPD Difracción de rayos X en polvo
Ejemplos
Procedimiento para obtener patrones XRPD
Todos los patrones de XRPD para las formas sólidas descritas en la presente se han obtenido tal como se describe a continuación. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se recogieron en un difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance equipado con un detector Lynxeye operado con radiación CuKa en modo de reflexión (acoplado a dos Theta/Theta). Por lo general, el tubo de rayos X se ejecutó a 40 kV/40 mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0,02° (20) y un tiempo de paso de 76,8 s en un intervalo de escaneo de 3 - 50° en 20. La separación de divergencia se estableció en 0,3 fijo. Los polvos se presionaron ligeramente en un soporte de muestra de cristal simple de silicio con una profundidad de 0,5 mm y las muestras se giraron en su propio plano durante la cuantificación. Los datos de difracción se informan utilizando radiación Cu Ka1 y Ka2 combinada, sin separación Ka2. La precisión de los valores 20 tal como se proporciona en la presente se encuentra en el intervalo de /- 0,1-0,2° como generalmente es el caso para los patrones de difracción de rayos X en polvo registrados convencionalmente.
Ejemplo 1: Forma A:
1.1.Se cargó un reactor de doble cubierta de 3 L con 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6 fluoropirimidina (100 g, 0,213 mol, 1 eq.), sulfamida (40,9 g, 0,425 mol, 2,0 eq.), K2CO3 (147 g, 1,06 mol, 5 eq.) y DMSO (500 mL, 5 vol.) dopado con agua (2 mL, 0,111 mol, 0,5 eq.). La mezcla heterogénea se calentó hasta 70 °C durante aproximadamente 3 h, después de lo cual se observó una conversión completa. Después de enfriarse a 20 °C, se retiró la mayor parte de la carga de sal inorgánica mediante filtración. El sedimento del filtro se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). La celita (100 g, 1 en peso) cubierta con una capa de carbón vegetal (20 g, 0,2 en peso) se acondicionó previamente con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.) (producto filtrado fue descartado). La mezcla de reacción se filtró sobre este sedimento y se enjuagó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.). Después se agregó solución ac. de NaOAc1M(500 mL, 0,5 mol, 2,3 eq, 5 vol.) mientras se mantenía la temperatura a 25-35 °C. La fase acuosa se lavó una segunda vez con EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.). A la fase acuosa, se añadió H2SO41M(200 mL, 0,2 mol, 1 eq., 2 vol.) durante 1 h a 25-30 °C. La cristalización comenzó a un pH 8,0-8,5. El producto sin purificar se filtró como forma de patrón de XRPD K (solvato de DMSO) o una mezcla de la forma A y la forma K. Se lavó dos veces con agua (2 x 1000 mL, 2 x 10 vol.). El sólido se suspendió en agua (1000 mL, 10 vol.) a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se filtró y se suspendió una segunda vez en agua (1000 mL, 10 vol.) a temperatura ambiente durante 3 h. Después del lavado con agua (1000 mL, 10 vol.), el producto puro se secó al vacío a 40 °C para proporcionar {5-(4-bromofenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida como un sólido blanco a blanquecino (75 g, 65 % de rendimiento, forma A de patrón de XRPD).
1.2.Se cargó un reactor (Hastelloy 200 L) con 5-(4-bromofenil)-4-(2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etoxi)-6 fluoropirimidina (24,2 kg, 51,5 mol), sulfamida (9,7 kg, 100,9 mol, 1,96 eq.), carbonato de potasio (35,5 kg, 256,9 mol, 5,0 eq.), DMSO (133 kg, 5 vol.) y agua (490 g, 27,2 mol, 0,53 eq.). El contenido del reactor se calentó a 70-75 °C. El monitoreo mediante HPLC mostró una conversión completa en 4 horas. El contenido se enfrió a 20-25 °C y los sólidos se centrifugaron. Cada carga se lavó con EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 kg, 3 vol.). El filtrado se recargó en el reactor y se añadió carbón vegetal (2,4 kg, 10 % p/p) y Celite® (4,8 kg, 20 % p/p). El contenido se agitó durante 1 h a 15-20 °C y se filtró a través de un filtro de cartucho de nuevo en el reactor. Los filtros se enjuagaron con EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 kg, 2 vol.). Se agregó NaOAc (8 % en agua) (124 kg, 5 vol.) durante 2 h, manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C. Después de la separación de fases, la fase acuosa se lavó con EtOAc/iPrOAc 1: 1 (109 kg, 5 vol.) a 20-25 °C. Se agregó ácido sulfúrico (5 % en agua; 64 L, 32,6 mol, 0,63 eq.) a la fase acuosa a 25-30 °C durante 2 horas para alcanzar pH 6,4. El contenido se enfrió luego a 15 20 °C durante 1 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron dos veces con agua (2 x 24 L, 2 x 1 vol.). El sólido se suspendió dos veces en agua (2 x 242 kg, 2 x 10 vol.) a 15-20 °C durante 3 horas cada uno, se filtró y secó, para proporcionar 5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida como un sólido blanco (21,6 g, 77 % de rendimiento, forma A del patrón XRPD).
Ejemplo 2: Forma C:
0,2 mL de una solución madre de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida disuelta en THF a 50 mg/mL se dispensó a 3 viales. El solvente se evaporó durante 90 min en un dispositivo Combidancer de Hettich AG (Bach, Suiza) que funcionó a 35 °C y 200 mbar (20 kPa). Inmediatamente después, se añadieron 0,015 mL de MeOH para el primer vial, EtOH para el segundo vial e iPrOH para el tercer vial y se dejó que los viales permanecieran cerrados durante 3 días. El residuo sólido de {5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-pirimidin-4-il}-sulfamida en la forma C se obtuvo para cada uno de estos solventes.
Ejemplo 3: Comprimidos de ACT-132577:
Los comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ACT-132577 se pueden preparar usando un proceso de granulación por vía húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s= cantidad suficiente
Preferentemente, se utilizará la Forma A de ACT-132577 (como se describe en la presente) para elaborar los comprimidos.
Ejemplo 4: Comprimidos de ACT-132577
Los comprimidos del Ejemplo 3 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® MS blanco o Aquapolish® PVA blanco (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 5: Comprimidos de ACT-132577
Los comprimidos que contienen cada uno 50 mg de ACT-132577 se pueden preparar usando un proceso de granulación por vía húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s= cantidad suficiente
Preferentemente, se utilizará la Forma A de ACT-132577 (como se describe en la presente) para elaborar los comprimidos.
Ejemplo 6
Los comprimidos del Ejemplo 5 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® MS blanco o Aquapolish® PVA blanco (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 7: Comprimidos de ACT-132577:
Los comprimidos que contienen cada uno 12,5 mg de ACT-132577 se pueden preparar usando un proceso de granulación por vía húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s= cantidad suficiente
Preferentemente, se utilizará la Forma A de ACT-132577 (como se describe en la presente) para elaborar los comprimidos.
Ejemplo 8: Comprimidos de ACT-132577:
Los comprimidos del Ejemplo 7 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® MS blanco o Aquapolish® PVA blanco (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Ejemplo 9:Comprimidos de ACT-132577:
Los comprimidos que contienen cada uno 12,5 mg de ACT-132577 se pueden preparar usando un proceso de granulación por vía húmeda. La composición del comprimido es la siguiente:
c.s= cantidad suficiente
Preferentemente, se utilizará la Forma A de ACT-132577 (como se describe en la presente) para elaborar los comprimidos.
Ejemplo 10: Comprimidos de ACT-132577:
Los comprimidos del Ejemplo 9 se pueden recubrir con una capa de Aquapolish® MS blanco o Aquapolish® PVA blanco (fabricante del recubrimiento: Biogrund).
Propiedades de las formas cristalinas
Ejemplo 11: Almacenamiento a temperatura ambiente
Se ha almacenado una muestra de cristales de la Forma A del COMPUESTO (tal como se obtuvo de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior) a una temperatura de 20-25 °C a 92 % de humedad relativa durante 2 meses. La difracción de rayos X en polvo realizada en esa muestra al final de los 2 meses mostró que la muestra todavía consistía solo en cristales de la Forma A del COMPUESTO. El mismo resultado se obtuvo después del almacenamiento durante 8 semanas bajo las codificaciones anteriores. El control de HPLC de la muestra después de 8 semanas de almacenamiento no reveló ningún cambio significativo en el % del área del pico, es decir, no se observó degradación significativa en tales condiciones.
Ejemplo 12: Higroscopicidad
La Forma A se considera ligeramente higroscópica según se determina mediante sorción de vapor gravimétrica (GVS). El aumento de masa de una muestra tal como se obtuvo de acuerdo con el ejemplo 1 en el primer ciclo de 40 % de h.r. a 80 % de h.r. corresponde a 0,4 %. A 95 % h.r., 2,2 % de humedad se absorbieron de una manera reversible sin histéresis al secarse.
Ejemplo de usos terapéuticos de ACT-132577
Sólo los ejemplos K, L, M y P se refieren a las combinaciones de ACT-132577 con inhibidores de SGLT-2 que forman parte de la invención reivindicada.
Los efectos terapéuticos se pueden modelar en múltiples modelos animales. Por ejemplo, la rata espontáneamente hipertensas (SHR) es el modelo animal más ampliamente utilizado para la hipertensión genética. Se caracteriza por un aumento del daño por accidente cerebrovascular, síndrome de resistencia a la insulina e insuficiencia renal. La insuficiencia renal comprende daño arteriolar, lesión glomerular y proteinuria. Por lo tanto, el modelo de SHR se puede utilizar para imitar una afección cardiovascular asociada con varios factores de riesgo, a saber, hipertensión, resistencia a la insulina e insuficiencia renal (M.A. Poteza et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2005) 289: H813-H822; L.G. Feld et al. Kidney International (1981), 20, 606-614). La rata Dahl sensible a la sal y la rata con sal de DOCA son modelos de hipertensión sensible a la sal asociados con estimulación de receptores mineralocorticoides fuertes (modelo de sal de DOCA) o estimulación de receptores mineralocorticoides bajos/moderados (modelo de sal de Dahl). Ambos modelos se caracterizan por presión arterial alta, disfunción endotelial, daño en los órganos terminales que afecta al corazón, el cerebro y el riñón (Y.M. Pinto et al. Cardiovascular Research 1998, 39, 77-88).
Ejemplo A: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas Dahl sensibles a la sal:
Los efectos agudos de ACT-132577 en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en adelante, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en adelante, "HR") se pueden evaluar por telemetría en ratas Dahl conscientes e hipertensas de sexo masculino sensibles a la sal (en lo sucesivo, "ratas Dahl-S" - ver detalles sobre este modelo en Rapp,Hypertension(1982),4, 753-763).
La presión arterial elevada se induce en ratas Dahl-S al proporcionar cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Se utilizan grupos de 6-7 ratas Dahl-S para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5 %) y se evalúa cada dosis de ACT-132577 (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre la HR y MAP se calculan para animales individuales con respecto al periodo de 24 horas antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a MAP (disminución máxima de MAP observada durante 6 horas consecutivas) se resumen en laFigura 3(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 10 mg/kg de ACT-132577 disminuyó MAP en 19 ± 4 mm Hg en ratas Dahl-S. A diferencia de MAP, HR no se vio afectado.
Ejemplo B: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas con sal de acetato de desoxicorticosterona:
Los efectos agudos de ACT-132577 en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR") se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino conscientes con sal de acetato de desoxicorticosterona (en lo sucesivo, "ratas con sal DOCA" - ver detalles sobre este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300 309).
En las ratas con sal DOCA, la hipertensión es inducida por la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de gránulos del análogo mineralocorticoide DOCA y suministro de cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Se utilizan grupos de 6-11 ratas con sal DOCA para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5 %) y se evalúa cada dosis de ACT-132577 (0,3, 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre la HR y MAP se calculan para animales individuales con respecto al periodo de 24 horas antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a MAP (disminución máxima de MAP observada durante 6 horas consecutivas) se resumen en laFigura 4(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 10 mg/kg de ACT-132577 disminuyó MAP en 29 ± 6 mm Hg en ratas con sal DOCA. A diferencia de MAP, HR no se vio afectado.
Ejemplo C: Efectos agudos de ACT-132577 en ratas espontáneamente hipertensas:
Los efectos agudos de ACT-132577 en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR") se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino (en lo sucesivo, "SHR" - ver detalles sobre este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Se utilizan grupos de 4-6 ratas SHR para el vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5 %) y se evalúa cada dosis de ACT-132577 (1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg). Los efectos de ACT-132577 sobre la HR y MAP se calculan para animales individuales con respecto al periodo de 24 horas antes de la administración. Los resultados obtenidos con respecto a MAP (disminución máxima de MAP observada durante 6 horas consecutivas) se resumen en laFigura 5(los datos se presentan como media ± error estándar de la media). En resumen, una dosis de 100 mg/kg de ACT-132577 disminuyó MAP en 18 ± 4 mm Hg en ratas SHR. A diferencia de MAP, HR no se vio afectado.
Ejemplo D: Efectos agudos de ACT-132577, solo o combinado con valsartán, en ratas espontáneamente hipertensas:
Los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral en una dosis única de 100 mg/kg en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR"), en la que ACT-132577 se utiliza por sí solo o combinado con valsartán administrado por vía oral en una dosis única de 10 mg/kg, se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino (en lo sucesivo, "SHR" - ver detalles sobre este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se utilizan 6 SHR por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 6, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de ambos fármacos, al que se hace referencia como "efecto aditivo previsto", se calcula mediante la adición de las disminuciones en los valores de presión arterial obtenidos después de ser administrado cada compuesto por separado); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 7,5 %) no tuvo efecto en MAP o HR y, por lo tanto, los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y valsartán disminuyó MAP más allá de los valores predichos (calculados), demostrando sinergia entre ambas moléculas. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo E: Efectos agudos de ACT-132577, por sí solo o combinado con valsartán, en ratas con sal de acetato de desoxicorticosterona:
Los efectos agudos en la presión arterial de ACT-132577 administrado por vía oral en una dosis única de 10 mg/kg, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR"), en la que ACT-132577 se utiliza por sí solo o combinado con valsartán administrado por vía oral en una dosis única de 30 mg/kg, se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino con sal de acetato de desoxicorticosterona (en lo sucesivo, "ratas con sal DOCA" - ver detalles sobre este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas con sal DOCA, la hipertensión es inducida por la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de gránulos del análogo mineralocorticoide DOCA y suministro de cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Para esta prueba se utilizan 7-8 ratas con sal DOCA por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 7, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de ambos fármacos, al que se hace referencia como "efecto aditivo previsto", se calcula mediante la adición de las disminuciones en los valores de presión arterial obtenidos después de ser administrado cada compuesto por separado); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4 %) no tuvo efecto en MAP o HR y, por lo tanto, los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y valsartán disminuyó MAP más allá de los valores predichos (calculados), demostrando sinergia entre ambas moléculas. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo F: Efectos agudos de ACT-132577, por sí solo o combinado con enalapril, en ratas espontáneamente hipertensas:
Los efectos agudos de ACT-132577 administrado por vía oral en una dosis única de 100 mg/kg en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR"), en la que ACT-132577 se utiliza por sí solo o combinado con enalapril administrado por vía oral en una dosis única de 3 mg/kg, se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino (en lo sucesivo, "SHR" - ver detalles sobre este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se utilizan 7 SHR por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto al MAP se resumen en laFigura 8, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de los dos fármacos, al que se hace referencia como "efecto aditivo previsto", se calcula mediante la adición de las disminuciones en los valores de presión arterial obtenidos después de ser administrado cada compuesto por separado); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4 %) no tuvo efecto en MAP o HR y, por lo tanto, los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y enalapril disminuyó MAP más allá de los valores predichos (calculados), demostrando sinergia entre ambas moléculas. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo G: Efectos agudos de ACT-132577, por sí solo o combinado con amlodipino, en ratas con sal de acetato de desoxicorticosterona:
Los efectos agudos en la presión arterial de ACT-132577 administrado por vía oral en una dosis única de 10 mg/kg, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR"), en la que ACT-132577 se utiliza por sí solo o combinado con amlodipino administrado por vía oral en una dosis única de 1 mg/kg, se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino con sal de acetato de desoxicorticosterona (en lo sucesivo, "ratas con sal DOCA" - ver detalles sobre este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas con sal DOCA, la hipertensión es inducida por la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de gránulos del análogo mineralocorticoide DOCA y suministro de cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Para esta prueba se utilizan 6-8 ratas con sal DOCA por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 9, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas (NB: el efecto aditivo esperado de la combinación de ambos fármacos, al que se hace referencia como "efecto aditivo previsto", se calcula mediante la adición de las disminuciones en los valores de presión arterial obtenidos después de ser administrado cada compuesto por separado); el tratamiento con vehículo (solución acuosa de gelatina al 4 %) no tuvo efecto en MAP o HR y, por lo tanto, los resultados obtenidos no se representan en la figura. En resumen, la coadministración de ACT-132577 y amlodipino disminuyó MAP más allá de los valores predichos (calculados), demostrando sinergia entre ambas moléculas. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo H: Efectos crónicos de ACT-132577 en ratas con sal de acetato de desoxicorticosterona:
Los efectos crónicos de las administraciones repetidas de dosis de 1, 10 y 100 mg/kg/día de ACT-132577, en particular la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR"), se pueden evaluar en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino conscientes con sal de acetato de desoxicorticosterona (en lo sucesivo, "ratas con sal DOCA" - ver detalles sobre este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309). En las ratas con sal DOCA, la hipertensión es inducida por la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de gránulos del análogo mineralocorticoide DOCA y suministro de cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Los resultados de las ratas con sal DOCA tratadas con ACT-132577 se pueden comparar con los obtenidos para ratas Wistar o para ratas con sal DOCA que recibieron solo el vehículo (solución acuosa de gelatina al 4 %).
a) Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 10, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 24 horas. Se utilizaron 6 ratas para cada uno de los 5 grupos de prueba (ratas de control Wistar (línea de fondo en la Figura 10), ratas de control de sal DOCA (línea superior en la Figura 10) y ratas de sal DOCA que recibieron administraciones repetidas de dosis de 1, 10 y 100 mg/kg/día de ACT-132577 (segunda a tercera línea desde la parte superior, respectivamente, en la Figura 10)). En resumen, la administración oral de ACT-132577 durante 4 semanas atenuó de forma dependiente de la dosis el aumento de MAP inducido por la sal DOCA sin cambiar la HR.
b) Los resultados obtenidos con respecto a la resistencia vascular renal se resumen en laFigura 11, en la que:
❖ DOCA 0 2w representa ratas con sal DOCA sacrificadas justo antes del inicio del tratamiento con ACT-132577; y
❖ el símbolo "*" en representa un factor de significación estadística p < 0,05 cuando se utiliza un ANOVA unidireccional seguido por una prueba post-hoc de comparaciones múltiples de Newmal-Keuls.
En resumen, basándose en estas pruebas, la administración oral crónica de ACT-132577 a ratas con sal DOCA aumentó el flujo sanguíneo renal de forma dependiente de la dosis y disminuyó la resistencia vascular renal. ACT-132577 también tendió a disminuir la hipertrofia del ventrículo izquierdo, como lo sugiere la disminución dependiente de la dosis en las concentraciones plasmáticas del péptido natriurético procerebral del extremoN(NTproBNP).
Ejemplo I: Efectos de ACT-132577, solo o en combinación con un inhibidor de la ACE o un ARB, en modelos animales de diabetes:
Los efectos del ACT-132577 se pueden evaluar en modelos de roedores diabéticos (en este sentido, ver los modelos descritos en las siguientes referencias: Sen et al,Life Sci.(2012), 91(13-14), 658-668; Janiaket al., Eur. J. Pharmacol.(2006),534, 271-279; y Iglarzet al, J. Pharmacol. Núm. Ther.(2008),327(3), 736-745). En términos particulares, se puede investigar el efecto de ACT-132577, solo o combinado, sobre la tolerancia a la glucosa, insulinemia y daño de órganos terminales. El daño de órganos terminales incluye: función vascular, función renal (por ejemplo, proteinuria), función cardíaca y remodelación y cualquier otro órgano blanco afectado por diabetes (por ejemplo, el ojo).
Ejemplo J: Evaluación del efecto de ACT-132577 sobre la retención de líquidos
Se produce una disminución del hematocrito (Hct) o de la hemoglobina secundaria a un aumento del volumen plasmático y se puede utilizar como marcador de retención de líquidos. Una dosis oral única de ACT 132577 (1-30 mg/kg) o vehículo (gelatina) se administra por sonda a ratas Wistar macho. Veinticuatro horas después de la administración, se tomó una muestra de sangre sublingual bajo anestesia inducida por isoflurano. El hematocrito se mide utilizando un analizador hematológico. ACT-132577 no afectó al hematocrito (Hct) en este ensayo, lo que sugiere baja responsabilidad sobre la retención de líquidos (Figura 12).
Ejemplo K: Cuantificaciones de hematocrito, efectos de un inhibidor de SGLT-2, solo en combinación con ACT-132577
Las ratas Wistar macho de ocho a 12 semanas de edad [sanas o enfermas (ratas diabéticas con estreptozotocinas), o en tratamiento diurético (diurético de asa, por ejemplo, furosemida)] se asignan a grupos (n=l2) de manera aleatoria estratificada de acuerdo con su peso corporal y hematocrito basal (Hct). El inhibidor de SGLT-2 (por ejemplo, canagliflocina) se administra diariamente por vía oral a una dosis de 30 mg/kg (para canagliflocina) durante una semana. Luego, la combinación de la misma dosis de inhibidor de SGLT-2 y ACT-132577 (1 a 30 mg/kg) o vehículo (gelatina), n =6/grupo, se administra por sonda. La sangre sublingual se toma dos veces a la semana bajo anestesia inducida por isoflurano (AttaneTM, MINRAD INC. Buffalo, Nueva York). Los índices de hematocrito (Hct), hemoglobina (Hb) y eritrocitos se miden utilizando un analizador hematológico (Coulter AcT, Beckman Coulter, Nyon, Suiza y Advia 2120i, Siemens Healthcare Diagnostics GmBH, Zurich, Suiza).
Ejemplo L: Cuantificaciones de presión arterial, efectos de un inhibidor de SGLT-2, solo o combinado con ACT-132577
Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) se instrumentan microquirúrgicamente con un transmisor de presión de telemetría implantado en la cavidad peritoneal (Data Science International, Minnesota, EUA) bajo narcosis inducida por isoflurano. En resumen, el catéter de presión se inserta en la aorta, debajo de la arteria renal apuntando corriente arriba. El abdomen está cerrado y el transmisor suturado a la musculatura abdominal. La presión arterial se recolecta continuamente usando el sistema de adquisición Dataquest ART Platinum (versión 4.36). Los fármacos (inhibidores de ACT-132577 o SGLT2) o vehículo se administran por sonda (n=4-7 por grupo) solo o combinado. Las presiones arteriales sistólica, media y diastólica y la frecuencia cardíaca se recogen a intervalos de 5 minutos hasta que la curva de presión arterial vuelve a la línea base.
Resultados: Los efectos máximos en MAP se resumen en las Figuras 13 y 14. Debido a que los inhibidores de SGLT2 tardan varios días en ejercer un efecto sobre la presión arterial, las ratas se tratan primero durante 12 días con vehículo (5 mL/kg/día), canagliflocina (30 mg/kg/día) o empagliflozina (30 mg/kg/día), luego ACT-132577 (30 mg/kg/día) se administra conjuntamente durante 3 días adicionales. Canagliflocina y empagliflozina disminuyeron MAP en -9±1 y -13±3 mmHg, respectivamente. Los datos demuestran que ACT-132577, cuando es administrado además de canagliflocina o empagliflocina, disminuyó adicionalmente la presión arterial en -14±1 y -18±3 mmHg, respectivamente. Estas disminuciones de la presión arterial fueron similares a las obtenidas cuando se administró ACT-132577 encima del vehículo sin canagliflocina ni empagliflozina (-16±2 y -14±2 mmHg respectivamente).
En resumen, con base en estos resultados, ACT-132577 al menos mantuvo su eficacia hemodinámica cuando se combina con dos inhibidores SGLT2 diferentes en un modelo de hipertensión asociada con insulinorresistencia.
Ejemplo M: Preparación renal aislada, efectos de un inhibidor de SGLT-2, solo o en combinación con ACT-132577
Los riñones de ratas sanas o diabéticas se extraen y se montan en un sistema de perfusión para controlar las presiones renales. Las ratas Wistar macho son sacrificadas, se expone la parte inferior del abdomen y se extirpa el tejido graso circundante alrededor del riñón izquierdo y los vasos principales (aorta, vena cava, arteria y vena renal). El riñón y los vasos asociados se extirpan en bloque, y la vena renal y luego la arteria renal se canulan usando cánulas inoxidables (D.E. 1 mm, D.I. 0,7 mm, Hugo Sachs) y asegurado con sutura de seda. El riñón canulado se conecta luego al sistema de perfusión equipado con sensores de presión (aparato renal perfundido tamaño 2, Hugo Sachs, Alemania). El amortiguador de perfusión es un amortiguador Krebs-Henseleit modificado. La velocidad de flujo de perfusión inicial es de 2 mL/minuto, que luego se aumenta gradualmente a 5 mL/minuto. Se realizan protocolos experimentales cuando la presión de perfusión se ha estabilizado en 15-25 mm Hg. Los fármacos (inhibidor de SGLT2, ACT-132577, su combinación) se administran al amortiguador de perfusión a través del depósito de perfusión (volumen de 200 mL) y la presión se registra continuamente.
Ejemplo N: Efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 o espironolactona, en ratas espontáneamente hipertensas
Los efectos agudos de Exforge HCT® (es decir, una combinación de dosis fija de valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida; dosis adaptada para 1,6 mg/kg / 0,1 mg/kg / 0,25 mg/kg para valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida, respectivamente) en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR") combinado con ACT-132577 o espironolactona se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino (en adelante, "SHR" -ver detalles sobre este modelo en Atanur et al.,Genome Res.(2010),20, 791-803).
Para esta prueba se utilizan 9 SHR por grupo de tratamiento. Para igualar el efecto máximo sobre la presión arterial del fármaco administrado conjuntamente en este modelo, aprocitentán 100 mg/kg se administra por vía oral el tercer día después de la administración oral de 3 días de Exforge HCT® mg/kg y espironolactona 300 mg/kg se administra por vía oral con Exforge HCT® el primer día seguido de 2 días de administración de Exforge HCT®. Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 15y16, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas.
Cuando se añade encima de Exforge HCT®, aprocitentán o espironolactona reducen aún más la presión arterial. Sin embargo, aprocitentán indujo una mayor reducción de la presión arterial que la espironolactona. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo O: Efectos agudos de EXFORGE HCT® por sí solo y EXFORGE HCT® en combinación con ACT-132577 o espironolactona, en ratas con sal de acetato de desoxicorticosterona
Los efectos agudos de Exforge HCT® (dosis adaptada para 3,2 mg/kg / 0,2 mg/kg / 0,5 mg/kg para valsartán / amlodipino / hidroclorotiazida, respectivamente) en la presión arterial, en particular en la presión arterial media (en lo sucesivo, "MAP") y la frecuencia cardíaca (en lo sucesivo, "HR") combinado con ACT-132577 (10 mg/kg ) o espironolactona (300 mg/kg), cada uno administrado por vía oral como dosis únicas, se pueden evaluar por telemetría en ratas conscientes e hipertensas de sexo masculino conscientes con sal de acetato de desoxicorticosterona (en lo sucesivo, "ratas con sal DOCA" - ver detalles sobre este modelo en Gavras et al.,Circ. Res.(1975),36, 300-309).
En las ratas con sal DOCA, la hipertensión es inducida por la combinación de nefrectomía unilateral, implantación de gránulos del análogo mineralocorticoide DOCA y suministro de cloruro de sodio al 1 % en agua potable. Para esta prueba se utilizan 7-9 ratas con sal DOCA por grupo de tratamiento. Los resultados obtenidos con respecto a MAP se resumen en laFigura 17y18, en la que cada punto de datos se presenta como una media de 6 horas.
Cuando se añade encima de Exforge HCT®, 10 mg/kg de aprocitentán o 300 mg/kg de espironolactona, se reduce aún más la presión arterial. Sin embargo, aprocitentán indujo una mayor reducción de la presión arterial que la espironolactona. A diferencia del MAP, HR no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento.
Ejemplo P: Efectos de ACT-132577, solo o en combinación con un inhibidor de SGLT2, en un modelo animal de enfermedad renal diabética
Los efectos de ACT-132577, solo o combinado con un inhibidor de SGLT2, se pueden evaluar en un modelo animal de enfermedad renal diabética tal como la rata ZDF-1 (Su et al. Am J Nephrol. 2016 Nov; 44(5): 339 353), un modelo de roedor diabético con insuficiencia renal. En términos particulares, se puede investigar el efecto de ACT-132577, solo o combinado con un inhibidor de SGLT2, sobre la presión arterial, glucemia y HBA1c sanguíneo, insulinemia y daño renal. El daño renal incluye: proteinuria, cuantificación de la tasa de filtración glomerular a través de jaulas metabólicas, biomarcadores (por ejemplo, Kim-1), cuerpos cetónicos urinarios y plasmáticos y creatinina, examen histopatológico terminal del riñón (daño glomerular, vasculopatía, fibrosis).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de SGLT-2 que es canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de SGLT-2 es empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de SGLT-2 es canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrable por vía oral con 10 a 50 mg al día de aprocitentán.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que
• aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrable por vía oral de 10 a 50 mg al día de aprocitentán; y
• dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se comprende en una forma farmacéutica de dosificación unitaria adecuada para ser administrable por vía oral de 1 a 20 mg al día de dapagliflozina.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que:
• aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendido en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 10 a 50 mg diarios de aprocitentán; y
• dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está comprendida en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 1 a 20 mg diarios de dapagliflozina.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que:
• aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendido en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 10 a 50 mg diarios de aprocitentán; y
• empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está comprendida en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 5 a 50 mg diarios de empagliflozina.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicha composición aprocitentán en forma cristalina, en la que dicha forma cristalinase caracteriza porla presencia de picos en el diagrama de difracción de rayos X en polvo en los siguientes ángulos de refracción 20: 17,8°, 18,6°, 20,0°, 23,2° y 23,5°; en la que dicho diagrama de difracción de rayos X en polvo se obtiene mediante el uso combinado de radiación Cu Ka1 y Ka2, sin separación Ka2; y la precisión de los valores 20 se encuentra en el intervalo de 20 /- 0,2°.
9. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
• para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal crónica (CKD) causada por/asociada con la hipertensión;
• para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad renal diabética (DKD) asociada, además, con la hipertensión;
• para reducir el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular importante en pacientes con diabetes, en los que dicha diabetes se acompaña de al menos otro factor de riesgo cardiovascular que comprende la hipertensión; o
• para su uso en el tratamiento de la hipertensión, incluida la hipertensión resistente;
en el que el aprocitentán es para ser se administrado en combinación con un inhibidor de SGLT-2, que es canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que aprocitentán es para uso en el tratamiento de la enfermedad renal diabética (DKD) asociada, además, con la hipertensión.
11. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que aprocitentán es para uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (CKD) causada por/asociada con la hipertensión.
12. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11; en el que el inhibidor de SGLT-2 es canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11; en el que el dicho inhibidor de SGLT-2 es dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
14. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11; en el que dicho el dicho inhibidor de SGLT-2 es empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
15. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14; en el que aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para ser administrado en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 10 a 50 mg por día de aprocitentán.
16. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11; en el que aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada adecuada para la administración oral de 10 a 50 mg por día de aprocitentán; y
• canagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, es para ser administrada en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 50 a 400 mg por día de canagliflozina;
• dapagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, es para ser administrada en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 1 a 20 mg por día de dapagliflozina; y
• empagliflozina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, si está presente, es para ser administrada en una forma de dosificación farmacéutica unitaria adecuada para la administración oral de 5 a 50 mg por día de empagliflozina.
17. Aprocitentán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en el que aprocitentán se administra además en combinación/coterapia con la terapia basal convencional adecuada para la prevención o el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad renal crónica (CKD) o la diabetes; en el que dicha terapia basal convencional comprende:
• un inhibidor de la ACE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• un bloqueador del receptor de angiotensina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o • un bloqueador de los canales de calcio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• metformina; y/o
• insulina; y/o
• una sulfonilurea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y/o
• un inhibidor de la DPP-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
• un agonista del receptor de GLP-1; y/o
• una tiazolidinediona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
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