ES3036011T3

ES3036011T3 - Apparatus and method for assessing and treating cellulite

Info

Publication number: ES3036011T3
Application number: ES18713447T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Davidson; Michael Mclane; Genzhou Liu
Original assignee: Endo Operations Ltd
Current assignee: Endo Operations Ltd
Priority date: 2017-03-01
Filing date: 2018-03-01
Publication date: 2025-09-11
Anticipated expiration: 2038-03-01
Also published as: US20210386644A1; WO2018160905A1; AU2025206433A1; KR20230003601A; US11813347B2; KR20190126341A; EP4591945A2; CN110545722A; US11123280B2; KR102610801B1; AU2022271390B2; MX2023015506A; EP3589204A1; JP2023120246A; NZ756787A; IL268985A; CN110545722B; DK3589204T3; AU2018226820A1; CN115969318A

Abstract

La presente divulgación se refiere a un método para evaluar la gravedad de la celulitis en un muslo o glúteo en un sujeto humano mediante el uso de una escala fotonumérica que proporciona resultados confiables de médico a médico y de paciente a paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Aparato y procedimiento para evaluar y tratar la celulitis

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad con respecto a la Solicitud Provisional Estadounidense No. de Serie 62/465,622 presentada el 1 de marzo de 2017, la No. de Serie 62/485,705 presentada el 14 de abril de 2017 y la No. de Serie 62/607,188 presentada el 18 de diciembre de 2017.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una escala para evaluar la paniculopatía fibroesclerótica edematosa (EFP o celulitis).

Antecedentes

La paniculopatía edematosa fibroesclerótica (EFP), comúnmente conocida como celulitis, se ha definido como un trastorno metabólico local de los tejidos subcutáneos que da lugar a una anomalía del contorno de la piel. La afección se manifiesta como piel con hoyuelos, especialmente en la región glúteo-femoral. La EFP está causada por la herniación de los lobulillos de grasa subcutánea a través de la unión dermohipodérmica y/o el acortamiento de los septos de colágeno que atraviesan la capa hipodérmica y conectan la dermis con la fascia subyacente. Esto crea una superficie irregular con hoyuelos. La EFP es una afección médica que provoca una alteración de la piel potencialmente inaceptable desde el punto de vista cosmético, y se estima que afecta a entre el 85 % y el 98 % de las mujeres pospúberes.

La fisiopatología de la EFP no se comprende por completo, pero existen 3 teorías principales: edema resultante de una excesiva hidrofilia de la matriz intercelular, alteración de la microcirculación regional y diferente conformación anatómica de los tejidos subcutáneos colágenos en mujeres frente a hombres.

Se sabe que la EFP es diferente de la obesidad generalizada. En la obesidad generalizada, los adipocitos sufren hipertrofia e hiperplasia que no se limitan a la pelvis, los muslos y el abdomen. En las áreas de EFP, los adipocitos tienen propiedades fisiológicas y bioquímicas que difieren del tejido adiposo localizado en otros lugares. Los adipocitos grandes y metabólicamente estables caracterizan las áreas propensas a la EFP; por lo tanto, la capacidad de respuesta a la lipólisis inducida por catecolaminas es menor en los tejidos de la EFP en comparación con la grasa visceral, que tiene la mayor capacidad de respuesta.

Los lóbulos grasos subcutáneos están separados entre sí por bandas delgadas, generalmente rígidas, de tejido conectivo colágeno, que atraviesan las capas grasas y conectan la dermis con la fascia subyacente. Estos septos estabilizan el subcutis y dividen la grasa. En la EFP, el acortamiento de los septos de colágeno debido a la fibrosis provoca retracción en los puntos de inserción de las trabéculas, causando las depresiones que caracterizan a la EFP. Hay un mayor porcentaje de septos hipodérmicos más finos y perpendiculares en las mujeres con EFP que en los hombres. El aumento de peso hace que la EFP sea más notable, pero puede estar presente incluso en sujetos delgados. La genética también puede influir, ya que la EFP tiende a ser hereditaria.

Existen terapias que se han utilizado en un intento de tratar la celulitis; sin embargo, no existen tratamientos farmacológicos aprobados. A pesar de las múltiples modalidades terapéuticas, existen pocas pruebas científicas de que alguno de estos tratamientos sea beneficioso. De hecho, muchas de las pruebas son anecdóticas, subjetivas o se basan únicamente en la autoevaluación de los pacientes. Algunos de los tratamientos históricos para la EFP han incluido la pérdida de peso, agentes tópicos, masajes, liposucción, mesoterapia, radiofrecuencia, subcisión y subcisión motorizada, y terapias con láser; algunos de estos tratamientos pueden suponer un mayor riesgo de efectos adversos.

Sigue existiendo una necesidad insatisfecha de terapias seguras y eficaces para mejorar el resultado estético en mujeres con celulitis. Para tratar eficazmente la celulitis, un enfoque terapéutico puede requerir la alteración de los septos dérmicos, que están compuestos de colágeno y causan los hoyuelos cutáneos que molestan a muchas mujeres.

XIAFLEX® (colagenasaclostrídium histolyticum,o CCH, o EN3835) es un biológico aprobado en EE.UU., la UE, Canadá, Australia y Japón para el tratamiento de pacientes adultos con contractura de Dupuytren (CD) con un cordón palpable y en los EE.UU. y la UE para el tratamiento de hombres adultos con enfermedad de Peyronie (EP) con una placa palpable y una deformidad de la curvatura del pene de al menos 30 grados al inicio del tratamiento. XIAFLEX® (también conocido como XIAPEX en Europa) comprende una combinación de dos subtipos de colagenasa, derivados delClostridium histolyticum.Se cree que, en conjunto, los subtipos de colagenasa actúan de forma sinérgica para romper los enlaces de la estructura del colágeno. Un estudio previo de determinación de dosis en 150 mujeres con EFP en la cara posterolateral del muslo o la nalga demostró que hasta 3 inyecciones de CCH 0,84 mg mejoraban significativamente el aspecto de la EFP frente a placebo (P<0,05). Goldman MP, et al. J AM ACAD DERMATOL. 2015;72(5 Suppl). Resumen 1721.

Los resultados del tratamiento pueden ser evaluados por los médicos y/o los pacientes. Para ello, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha publicado una Guía para la industria: "Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims" (2009). Describe el modo en que la FDA revisa y evalúa los instrumentos existentes, modificados o de nueva creación de resultados notificados por los pacientes que se utilizan para respaldar afirmaciones en el etiquetado de productos médicos aprobados.

El aspecto de la celulitis se ha evaluado de varias maneras utilizando diversas escalas fotonuméricas y de otro tipo. Entre estas escalas se encuentran la Escala de Gravedad de la Celulitis de Hexsel ("Hexsel CSS") y la Escala de Mejora Estética Global ("GAIS"). La CSS de Hexsel se describe en Hexsel et al., "A Validated Photonumeric Cellulite Severity Scale", J. EUR. ACAD. DERMATOL. Venereol. 2009 May; 23(5): 523-8. En resumen, la CSS de Hexsel puntúa a los pacientes según cinco características morfológicas clínicas de la celulitis: (A) el número de depresiones evidentes; (B) la profundidad de las depresiones; (C) el aspecto morfológico de las alteraciones de la superficie cutánea; (D) el grado de laxitud, flacidez o caída de la piel; y (E) la escala de clasificación descrita originalmente por Nurnberger y Muller (Nurnberger et al., "So-called Cellulite:). An Invented Disease," J. DERMATOL. SURG. ONCOL. 1978; 4:221-229. A partir de 20 fotografías distintas (es decir, 4 para cada una de las 5 características morfológicas), la gravedad de cada elemento se califica de 0 a 3, y se suman para obtener una suma final de puntuaciones que oscilan numéricamente de 0 a 15. En función de la puntuación numérica final, la celulitis se clasificó en leve, moderada o grave.

Aunque se informó de que la CSS de Hexsel era fiable y consistente cuando se utilizaba para evaluar la celulitis en las nalgas y la parte posterior de los muslos consideradas conjuntamente, "el grado de dimensión de laxitud, flacidez o piel flácida no contribuye positivamente a la consistencia final de la escala." Almeida et al., "Intraand inter-observer reliability of the application of the cellulite severity scale to a Spanish female population", J. EUR. ACAD. DERMATOL. VENEREOL., 2013 junio; 27 (6): 694-8. Además, debido al número de pasos necesarios, el CSS de Hexsel no proporciona un medio conciso para evaluar la gravedad de la celulitis. Es complejo y depende de que el usuario sume los resultados de múltiples subcategorías en una puntuación final.

El GAIS es una escala de 5 puntos que califica la mejora estética global de la apariencia en comparación con el pretratamiento, según el criterio del investigador. Generalmente, las categorías de puntuación no equilibradas son "peor", "sin cambios", "mejor", "mucho mejor" y "muchísimo mejor".

Otra escala para evaluar la celulitis se conoce por FR 2788682 A1.

Así, estas escalas de la técnica anterior tienen una serie de desventajas, incluyendo una falta de precisión de médico a médico y de paciente a paciente. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de un procedimiento fiable y consistente para evaluar, cuantificar y clasificar la naturaleza y el alcance de la celulitis.

Sumario

La presente divulgación satisface la necesidad anterior y se refiere a escalas nuevas y validadas, útiles en el diagnóstico, evaluación y tratamiento de la celulitis. Se refiere además a procedimientos de tratamiento de la celulitis, en particular a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de colagenasa, obtenida o derivada deClostridium histolyticumcomo, por ejemplo, XIAFLEX®, a un sujeto que lo necesite, y a continuación evaluar el grado de mejora utilizando las nuevas escalas. Las escalas de la presente divulgación pueden utilizarse con cualquier agente terapéutico o tratamiento para la celulitis (a) para establecer una línea de base antes del tratamiento; (b) durante el tratamiento para evaluar el progreso; o (c) después del tratamiento para evaluar el efecto de la terapia.

En una realización, la presente divulgación proporciona una serie de 3 a 15 fotografías, ilustraciones, figuras, imágenes de ordenador, modelos 3D, imágenes de resonancia magnética, termogramas, ecografías o similares que tienen cada uno una clasificación o nivel de gravedad de celulitis diferente. Las escalas son utilizadas por médicos y pacientes. La eficacia de un tratamiento con colagenasa concreto descrito en la presente memoria puede basarse en un criterio de valoración compuesto que comprende la puntuación del clínico y la puntuación del paciente, donde se demuestra una mejoría en ambas escalas para el mismo sujeto, es decir, que se demuestra un nivel de mejoría preespecificado tanto en la escala del clínico como en la del paciente.

En otra realización, la presente divulgación describe una escala para evaluar la gravedad de la celulitis en una nalga o un muslo de un sujeto humano, comprendiendo la escala de 3 a 10 fotografías, ilustraciones, modelos, imágenes o figuras que muestran el área de la nalga o el muslo de un humano, estando organizadas las fotografías, ilustraciones, modelos, imágenes o figuras en diferentes categorías que representan niveles de gravedad basados en una característica de la celulitis; la característica se selecciona del grupo que consiste en el número y la profundidad de los hoyuelos; y en el que cuando la escala es empleada por una pluralidad de clínicos, al menos el 40 % de los clínicos asignan a el área de celulitis del sujeto el mismo nivel de gravedad. En determinadas realizaciones, los clínicos asignan el mismo nivel de gravedad al menos al 50 % de los pacientes, o al menos al 60 %, o al menos al 70 %, o al menos al 80 %, o al menos al 90 % o aproximadamente al 100 % de los pacientes.

En otro aspecto, se proporcionan escalas y procedimientos para realizar la evaluación clínica de un paciente que incluye una evaluación basal aplicando las escalas de la presente invención. Las escalas pueden comprender filas o columnas de fotografías correspondientes a diferentes categorías de gravedad. Por ejemplo, una escala puede incluir etiquetas y descripciones basadas en palabras que acompañen a las filas de fotografías correspondientes a diferentes categorías de gravedad. Las descripciones o etiquetas basadas en palabras pueden comprender las palabras: NINGUNA, CASI NINGUNA, LEVE, MODERADA y GRAVE. Dichas palabras van seguidas de palabras explicativas que describen una o varias características que suelen encontrarse en las filas de fotografías que indican la categoría de gravedad.

Una escala conforme a la invención se define en la reivindicación 1.

En otra realización, la presente divulgación se refiere a escalas fotonuméricas validadas de 5 puntos, tales como una Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS) y una Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS).Véanselas Figuras 2A-E, 3A-E, 4A-E, 5A-E. Estas escalas fotonuméricas están diseñadas para cuantificar la gravedad de la celulitis en 5 niveles. Estas escalas validadas CR-PCSS y PR-PCSS son especialmente adecuadas (a) para establecer una línea de base antes del tratamiento; (b) durante el tratamiento para evaluar los progresos; o (c) después del tratamiento para evaluar el efecto de la terapia.

Al utilizar la escala, un clínico o paciente compara un cuadrante (nalga izquierda, nalga derecha, muslo posterolateral izquierdo o muslo posterolateral derecho), también conocido como área de tratamiento del paciente, con las imágenes, etiquetas y descriptores de la CR-PCSS(verFiguras 3 y 5 para los clínicos) o PR-PCSS(véanseFiguras 2 y 4 para los pacientes), y hacer corresponder el estado celulítico del paciente con uno de los niveles de gravedad de la CR-PCSS o la PR-PCSS. Los cinco niveles de gravedad son NINGUNO, CASI NINGUNO, LEVE, MODERADO y GRAVE. Se han diseñado escalas distintas para la evaluación de la nalga y la evaluación del muslo; ambas utilizan los mismos niveles de gravedad de 5 puntos, pero con descripciones diferentes adaptadas a cada zona.

También se divulga un procedimiento para evaluar la gravedad de la celulitis en un sujeto humano, que comprende: (a) Seleccionar un área afectada del muslo o de la nalga para evaluar; (b) comparar el área afectada del muslo o de la nalga con una serie de fotografías, cada una de ellas con los números correspondientes descritos en las Figuras 2 a 5; (c) identificar la fotografía más parecida en apariencia al área afectada del muslo o de la nalga; (d) la lectura del número correspondiente a la fotografía identificada; (e) la identificación de la etiqueta más adecuada para el muslo o la nalga o el área afectada del muslo o la nalga; en la que la utilización de las escalas produce una consistencia entre los evaluadores de al menos el 50 %.

En algunas realizaciones, cuando el procedimiento que utiliza la escala CR-PCSS es empleado por una pluralidad de clínicos, al menos el 40 % de los clínicos le dan al área de celulitis del paciente la misma puntuación de gravedad de celulitis de cuando los pacientes fueron cribados y el Día 1 del pre-tratamiento. O, en otras realizaciones, los clínicos proporcionan la misma clasificación en aproximadamente el 50 %, o el 60 %, o el 70 %, o el 80 %, o el 90 % o el 100 % de los pacientes.

También se divulga un procedimiento para el tratamiento o alivio de la celulitis en un paciente que lo necesite, que comprende: (a) evaluar la gravedad de la celulitis del paciente utilizando una o más escalas validadas para establecer una línea de base; (b) inyectar una cantidad terapéuticamente eficaz de CCH en un área afectada de un muslo o nalga del paciente; y (c) evaluar la mejora resultante de dicha inyección utilizando una o más escalas validadas.

En un aspecto, la cantidad de CCH inyectada es de aproximadamente 0,01 mg a 2 mg por sesión de tratamiento en una o más inyecciones. En la presente invención se puede utilizar cualquier composición de colagenasa adecuada. Puede haber de 1 a 8 sesiones de tratamiento con un intervalo de 10 a 60 días.

En otra realización, los pacientes que reciben tratamiento con colagenasa tienen una mejora de >2 puntos con respecto al valor basal tanto para la puntuación CR-PCSS como para la puntuación PR-PCSS aproximadamente 71 días después del tratamiento, o tienen una mejora de >1 punto con respecto al valor basal tanto para la puntuación CR-PCSS como para la puntuación PR-PCSS aproximadamente 71 días después del tratamiento. Dichos pacientes presentan una mejora >2 puntos con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la puntuación PR-PCSS aproximadamente 6 meses después del tratamiento, o presentan una mejora >1 punto con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la puntuación PR-PCSS aproximadamente 6 meses después del tratamiento, o presentan una mejora >2 puntos con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la puntuación PR-PCSS aproximadamente 12 meses después del tratamiento, o presentan una mejora >1 punto con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la puntuación PR-PCSS aproximadamente 12 meses después del tratamiento. Además, estos pacientes presentan una mejora de >2 puntos o >1 punto con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la PR-PCSS aproximadamente a los 22 días, 43 días, 90 días o 180 días después del tratamiento.

En algunas realizaciones, los pacientes presentan una mejora >3 puntos con respecto al valor basal tanto para la puntuación CR-PCSS como para la puntuación PR-PCSS aproximadamente 6 meses después del tratamiento, o presentan una mejora >3 puntos con respecto al valor basal tanto para la puntuación CR-PCSS como para la puntuación PR-PCSS aproximadamente 12 meses después del tratamiento, o presentan una mejora >3 puntos con respecto al valor basal tanto para la puntuación CR-PCSS como para la puntuación PR-PCSS aproximadamente 12 meses después del tratamiento. Además, estos pacientes presentan una mejora de >3 puntos con respecto al valor basal tanto en la puntuación CR-PCSS como en la PR-PCSS aproximadamente a los 22 días, 43 días, 90 días o 180 días después del tratamiento. En otro aspecto, el tratamiento con colagenasa presenta durabilidad (según se define en la presente memoria).

Realizaciones adicionales de las presentes escalas, procedimientos y similares serán aparentes a partir de la siguiente descripción, figuras, ejemplos y reivindicaciones. Como puede apreciarse a partir de la descripción anterior y siguiente, todas y cada una de las características descritas en la presente memoria, y todas y cada una de las combinaciones de dos o más de dichas características, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación siempre que las características incluidas en dicha combinación no sean incompatibles entre sí. Además, cualquier característica o combinación de características puede excluirse específicamente de cualquier realización o aspecto. En la siguiente descripción y reivindicaciones se exponen aspectos y realizaciones adicionales, en particular cuando se consideran conjuntamente con los ejemplos y figuras adjuntas.

Breve descripción de las figuras

El expediente de la patente o solicitud contiene al menos una figura realizada en color. La Oficina proporcionará copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujos en color, previa solicitud y pago de la tasa necesaria.

Las características anteriores de las realizaciones se comprenderán más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada, tomada con referencia a las figuras adjuntas, en las que:

La Figura 1 ilustra la anatomía de la celulitis.

Las Figuras 2A a 2E son una serie de fotografías que muestran la PR-PCSS del muslo.

Las Figuras 3A a 3E son una serie de fotografías que muestran la CR-PCSS del muslo.

Las Figuras 4A a 4E son una serie de fotografías que muestran la PR-PCSS para las nalgas.

Las Figuras 5A a 5E son una serie de fotografías que muestran la CR-PCSS para las nalgas.

Las Figuras 6A y 6B son una serie de fotografías que muestran el tratamiento previo y posterior de la celulitis en la nalga de dos pacientes tratadas con CCH o placebo, respectivamente, y con una respuesta de mejora de 2 puntos en las calificaciones CR-PCSS y PR-PCSS o sin cambios en las calificaciones, respectivamente.

La Figura 7 es una ilustración de una técnica de inyección útil para administrar CCH o placebo en un hoyuelo celulítico.

La Figura 8 es un esquema de la cascada de coagulación.

La Figura 9 es un gráfico que muestra la respuesta compuesta en el día 71 tras el tratamiento con CCH o placebo de un criterio de valoración primario y secundario.

Las Figuras 10A y 10B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y muestran una respuesta compuesta de 2 puntos a partir de la evaluación basal.

Las Figuras 11Ay 11B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y muestran una respuesta compuesta de 1 puntos a partir de la evaluación basal.

Las Figuras 12A y 12B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y que muestran una respuesta de 1 punto basada en la PR-PCSS.

Las Figuras 13A y 13B son una serie de fotografías que muestran el pre y el post-tratamiento de la celulitis en la nalga de un paciente tratado con placebo, y que no muestran ningún cambio en las puntuaciones CR-PCSS o PR-PCSS.

La Figura 14 es un gráfico de barras que muestra la distribución de probabilidad para el cambio desde la línea de base hasta el Día 71 en CR-PCSS por grupo de tratamiento basado en todos los datos disponibles del estudio de fase 2b.

La Figura 15 es un gráfico de barras que muestra la función de distribución acumulativa (CDF) para el cambio desde la línea de base hasta el Día 71 en CR-PCSS por grupo de tratamiento basado en todos los datos disponibles del estudio de fase 2b.

La Figura 16 es un gráfico de barras que muestra la distribución de probabilidad para el cambio desde la línea de base hasta el Día 71 en PR-PCSS por grupo de tratamiento basado en todos los datos disponibles del estudio de fase 2b.

La Figura 17 es un gráfico de barras que muestra la función de distribución acumulativa (CDF) para el cambio desde la línea de base hasta el día 71 en PR-PCSS por grupo de tratamiento basado en todos los datos disponibles del estudio de fase 2b.

Esta solicitud contiene al menos una figura realizada en color. La Oficina facilitará copias de esta publicación de solicitud de patente con figuras en color, a terceros que lo soliciten y paguen la tarifa necesaria.

Descripción detallada de las realizaciones específicas

Los diversos aspectos y realizaciones se describirán ahora completamente en la presente memoria. No obstante, estos aspectos y realizaciones pueden plasmarse de muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitativas; más bien, estas realizaciones se proporcionan para que la divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita plenamente el alcance de la presente materia a los expertos en la técnica.

A. Definiciones

A menos que se definan de otro modo, todos los términos y frases utilizados en la presente memoria incluyen los significados que los términos y frases han alcanzado en la técnica, a menos que se indique claramente lo contrario o sea claramente aparente del contexto en el que se utiliza el término o frase. Aunque cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria también se puede usar en la práctica o prueba de la presente invención, a continuación, se describen los procedimientos y materiales particulares.

A menos que se indique lo contrario, el uso de valores numéricos individuales se entiende como aproximaciones como si los valores fueran precedidos por la palabra "alrededor de" o "aproximadamente." Del mismo modo, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente lo contrario, se entiende como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos indicados estuvieran ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De este modo, se pueden utilizar variaciones por encima y por debajo de los intervalos indicados para obtener prácticamente los mismos resultados que los valores dentro de los intervalos. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se refieren a un valor numérico, tendrán su significado habitual y corriente para un experto en la técnica con la que está más estrechamente relacionada la materia divulgada o la técnica pertinente al intervalo o elemento en cuestión. La amplitud del límite numérico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen el carácter crítico del elemento y/o el efecto que una determinada cantidad de variación tendrá sobre el rendimiento de la materia reivindicada, así como otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica. Tal como se utiliza en la presente memoria, el uso de diferentes cantidades de dígitos significativos para diferentes valores numéricos no pretende limitar la forma en que el uso de las palabras "alrededor de" o "aproximadamente" servirá para ampliar un valor numérico particular o intervalo. Así, en términos generales, "alrededor de" o "aproximadamente" amplían el valor numérico. Además, la divulgación de los intervalos se entiende como un intervalo continuo que incluye todos los valores entre el mínimo y el máximo más la ampliación del intervalo que permite el uso del término "aproximadamente". La enumeración de intervalos de valores en la presente memoria solo pretende servir como procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se enumerara individualmente en la presente memoria.

"Área afectada", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un cuadrante (definido a continuación) u otra zona de celulitis que se va a tratar con CCH o cualquier otro agente terapéutico o tratamiento para la celulitis.

"Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS)" tal como se utiliza en la presente memoria son las escalas fotonuméricas mostradas en las Figuras 3A a 3E y 5A a 5E utilizadas por médicos/clínicos y diseñadas para cuantificar la gravedad de la celulitis en 5 niveles.

"Respondedores compuestos" como se utiliza en la presente memoria significa pacientes que tuvieron una mejora de al menos 2 niveles de gravedad de la celulitis tanto en la PR-PCSS como en la CR-PCSS.

"Durabilidad" tal como se utiliza en la presente memoria significa 1) la fecha de visita en la que un sujeto se convirtió en un respondedor compuesto de 2 niveles hasta la primera fecha de 2 visitas secuenciales en las que las calificaciones de evaluación regresan y se mantienen en las calificaciones basales; y 2) la fecha de visita en la que un sujeto se convirtió en un respondedor compuesto de 1 nivel hasta la primera fecha de 2 visitas secuenciales en las que las calificaciones de evaluación regresan y se mantienen en las calificaciones basales.

"Imágenes", tal como se utiliza en la presente memoria, significa fotografías, ilustraciones, figuras, modelos, modelos 3D, imágenes generadas por ordenador, imágenes de resonancia magnética y similares.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el elemento, componente o circunstancia descrito posteriormente puede presentarse o no, de modo que la descripción incluye casos en los que el elemento, componente o circunstancia se presenta y casos en los que no.

"Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS)" tal como se utiliza en la presente memoria son las escalas fotonuméricas mostradas en las Figuras 2A a 2E y 4A a 4E diseñadas para cuantificar la Gravedad de la celulitis en 5 niveles.

"Fotonumérico", tal como se utiliza en la presente memoria, significa utilizar una serie de fotografías, ilustraciones, figuras, modelos, modelos 3D, imágenes generadas por ordenador, imágenes de resonancia magnética, imágenes y similares a cada una de las cuales se le asigna un nivel diferente de gravedad de la celulitis en una escala.

"Cuadrante", tal como se utiliza en la presente memoria, significa la nalga izquierda, la nalga derecha, el muslo posterolateral izquierdo o el muslo posterolateral derecho del paciente.

Los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria y se refieren a un ser humano u otro mamífero.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la cantidad del agente biológicamente activo, necesaria para estimular o iniciar el resultado beneficioso deseado. La cantidad del agente biológicamente activo empleado será la necesaria para suministrar una cantidad del agente biológicamente activo, necesaria para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente en función del agente biológicamente activo concreto que se administre, el lugar de administración y la cinética de disolución y liberación para la administración del agente biológicamente activo en la piel del área afectada.

El término "sesión de tratamiento", tal como se utiliza en la presente memoria, significa una o más inyecciones o tratamientos en la(s) zona(s) afectada(s) con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente activo útil en el tratamiento de la celulitis en una única visita al consultorio.

Los términos "validado", "validez" o "validación", tal como se utilizan en la presente memoria, significan un proceso mediante el cual se demuestra que una escala particular es precisa y fiable, incluyendo la repetibilidad de las evaluaciones visuales para garantizar que se puede obtener el mismo resultado de forma consistente. La validación examina además la precisión, exactitud y sensibilidad de la escala para confirmar que las mediciones que realiza son fiables, reproducibles y sólidas.

B. Introducción

La invención de la presente divulgación satisface la necesidad de escalas fiables y consistentes para evaluar eficazmente la celulitis y, en particular, ser utilizadas en el tratamiento de la misma. Estas escalas son importantes para los clínicos y los pacientes a la hora de evaluar la eficacia del tratamiento. Por ello, las cuantificaciones objetivas son fundamentales para medir la eficacia de una terapia comparando la gravedad de la celulitis antes y después del tratamiento.

C. Agentes terapéuticos útiles en la presente divulgación

La presente divulgación se refiere a la administración de colagenasa obtenida o derivada (por ejemplo, recombinantemente) deClostridium histolyticum.Las escamas de la presente divulgación se utilizan en combinación con agentes terapéuticos para tratar y evaluar la celulitis. En una realización, hay un procedimiento para el tratamiento o alivio de la celulitis en un paciente en necesidad de la misma, que comprende: (a) evaluar la gravedad de la celulitis del paciente mediante el uso de una o más escalas fotonuméricas validadas para establecer una línea de base; (b) inyectar una composición farmacéutica que comprenda colagenasa I y colagenasa II aisladas y purificadas en una proporción aproximada de 1:1, cada una con una pureza de al menos 95 %, en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg (basada en el componente de colagenasa I/II) en un área afectada con celulitis; y (b) evaluar la mejora resultante de dicha inyección utilizando una o más escalas fotonuméricas validadas.

En un aspecto, la mezcla de colagenasa I y II descrita anteriormente puede inyectarse en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a 5 mg por sesión de tratamiento en una o más inyecciones, por ejemplo, la dosis se divide en partes iguales en aproximadamente 3 a aproximadamente 20 inyecciones. La dosis de la mezcla puede comprender aproximadamente de 0,1 mg a 1 mg, o de 0,25 mg a 0,75 mg, o de 0,1 mg a 2 mg, o de 0,25 mg a 1,75 mg, o de 0,5 mg a 1 mg, o de 0,1 mg a 3 mg, o de 0,25 mg a 2,75 mg, o 0,5 mg a 2,5 mg, o 0,75 mg a 2,25 mg, o 1 mg a 2 mg, o 0,1 mg a 4 mg, o 0,25 mg a 3,75 mg, o 0,5 mg a 3,5 mg, o 0,75 mg a 3 mg, o 1 mg a 3 mg, o aproximadamente 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1.5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4,0 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, o 5 mg en una o más inyecciones. En otra realización, la dosis administrada es de aproximadamente 0,06 mg, 0,48 mg, 0,84 mg o 1,68 mg en una o más inyecciones. Por ejemplo, se administran aproximadamente 0,06 mg, 0,48 mg, 0,84 mg o 1,68 mg en 12 inyecciones.

Las dosis de la mezcla de colagenasa antes mencionada también pueden expresarse en mg por inyección, tales como de aproximadamente 0,001 mg a 0,5 mg por inyección, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5 mg por inyección, o de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 0,1 mg, o de aproximadamente 0,005 mg, 0,04 mg o 0,07 mg por inyección. La mezcla de colagenasa puede presentarse en forma de una formulación farmacéutica que comprenda la colagenasa y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Por ejemplo, pueden administrarse aproximadamente 0,84 mg de la mezcla de colagenasa mencionada anteriormente en 12 inyecciones divididas por igual en un área afectada cada 15-25 días, totalizando una dosis de aproximadamente 0,84 mg por sesión de tratamiento (es decir, 0,07 mg x 12 inyecciones = 0,84 mg). La Figura 7 es un ejemplo de una técnica de inyección útil para administrar la mezcla de colagenasa a un hoyuelo celulítico. En una realización, XIAFLEX® puede emplearse como formulación de colagenasa. Otras colagenasas que pueden ser adecuadas se describen en la Patente de EE.UU. Nos.

7,811,560; 9,757,435; 9,744,138; y WO2012/125948.

Más particularmente, pueden emplearse diversas composiciones de colagenasa que tengan una actividad específica de aproximadamente 10.000 unidades ABC/mg a aproximadamente 25.000 unidades ABC/mg, o aproximadamente 15.000 unidades ABC/mg, o aproximadamente 17.500 unidades ABC/mg, o aproximadamente 20.000 unidades ABC/mg, o aproximadamente 22.500 unidades ABC/mg, o aproximadamente 10.000 unidades ABC/0,58 mg, o 17.241 unidades ABC/mg, donde "mg" se refiere a la cantidad de colagenasa(s) presente(s) en una composición (a diferencia de los excipientes y otros constituyentes). En consecuencia, la presente invención contempla la inyección de unas 500 unidades ABC a unas 50.000 unidades ABC por sesión de tratamiento, o de unas 10.000 unidades ABC a unas 25.000 unidades ABC por sesión de tratamiento.

En otra realización, la dosis de colagenasa por inyección es de aproximadamente 50 unidades ABC a aproximadamente 2.500 unidades ABC, o de aproximadamente 85 unidades ABC a aproximadamente 2.000 unidades ABC, o de aproximadamente 150 unidades ABC a aproximadamente 1.750 unidades ABC, o de aproximadamente 200 unidades ABC a aproximadamente 1.500 unidades ABC, o de aproximadamente 300 unidades ABC a aproximadamente 1.250 unidades ABC, o de aproximadamente 500 unidades ABC a aproximadamente 1.000 unidades ABC.

Aunque se prefiere que una mezcla de colagenasa I y II se utilice en una proporción aproximada de 1:1, pueden emplearse otras proporciones tales como 0,1 -2:1, o 0,25-2:1, o 0,5-2:1, o 0,75-2:1, o 1: 0,1-2, o 1: 0,25-2, o 1: 0. 5-2, o 1: 0,75-2. Cada una de las colagenasas I y II puede tener una pureza por área de al menos el 80 %, o el 85 %, o el 90 %, o el 91 %, o el 92 %, o el 93 %, o el 94 %, o el 95 %, o el 96 %, o el 97 %, o el 98 %, o el 99 %, o el 100 %, medida por HPLC de fase inversa.

El volumen de composición de colagenasa inyectado puede oscilar entre 0,01 ml y 3 ml por inyección, o un total de aproximadamente 0,2 ml a 15 ml por sesión de tratamiento.

La presente divulgación no se limita a la colagenasa, ya que la eficacia de cualquier agente terapéutico o tratamiento para la celulitis puede medirse mediante las escalas divulgadas en la presente memoria.

D. Escalas utilizadas en la presente invención

1. Descripción de las Escalas

La presente divulgación está dirigida a escalas validadas para caracterizar visualmente la naturaleza, extensión y gravedad de la celulitis en pacientes humanos. Las escalas pueden comprender de 3 a 15 fotografías, ilustraciones, figuras, modelos en 3D, imágenes de ordenador, imágenes de resonancia magnética y similares en las que se clasifican por nivel de gravedad de la celulitis. Las escalas pueden ser reportadas por el paciente o por el médico. Los niveles comparan un cuadrante (nalga izquierda, nalga derecha, muslo posterolateral izquierdo o muslo posterolateral derecho) del paciente con las imágenes, etiquetas y descriptores de la escala y hacen corresponder el estado celulítico del paciente con uno de los niveles de gravedad de la escala. En una realización, la escala tiene 5 niveles, 6 niveles, 7 niveles u 8 niveles.

En un aspecto, el Solicitante descubrió,inter alia,que sus escalas fotonuméricas de 5 puntos validadas (CR-PCSS y PR-PCSS) eran más fiables, repetibles y estaban sujetas a menos errores que las escalas conocidas. Estas escalas ofrecían una consistencia superior al 40 %, 50 %, 60 %, 70 % u 80 % entre varios evaluadores que aplicaban la escala a los mismos pacientes. Esta fiabilidad intra e interevaluador se mejora significativamente en comparación con las escalas conocidas hasta ahora.

Las escalas divulgadas en la presente memoria identifican diversas características de la celulitis seleccionadas del grupo que consiste en la ubicación de los hoyuelos, su tamaño, anchura, diámetro y número, su profundidad, forma y su distribución (espacio entre hoyuelos). En ciertas realizaciones, la característica es que un hoyuelo tiene al menos 1 cm de profundidad, pero no más de 2 cm a lo largo del eje longitudinal.

Además de la CR-PCSS y la PR-PCSS, que se detallan en las secciones que siguen, pueden utilizarse varias otras escalas en la presente divulgación. Por ejemplo, la Escala de Gravedad de la Celulitis de Hexsel (CSS), que consta de cinco características morfológicas clínicas de la celulitis, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Escala de Gravedad de la Celulitis (CSS)

Continuación

2. CR-PCSS

La Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS) se refiere a las escalas fotonuméricas mostradas en las Figuras 3A a 3E y 5A a 5E utilizadas por médicos/clínicos para cuantificar la gravedad de la celulitis en 5 niveles. Más concretamente, las características de cada nivel en la CR-PCSS son las siguientes:

a. Nalga CR-PCSS (Figuras 5A-5E)

i. Puntuación CR-PCSS: 0 - Ninguna

■La piel aparece lisa

■ Sin hoyuelos ni crestas aparentes, incluso tras una inspección minuciosa.

ii. Puntuación CR-PCSS: 1 - Casi ninguno

■ Muy pocos hoyuelos/rugosidades

■ Todos los hoyuelos son muy poco profundos o superficiales

■ Los hoyuelos son difíciles de notar sin mirar de cerca.

iii. Puntuación CR-PCSS: 2 - Leve

■Varios hoyuelos/crestas notables

■ La mayoría de los hoyuelos se considerarían poco profundos

■ La mayor parte de la nalga será piel lisa con los hoyuelos repartidos o concentrados en una zona determinada.

iv. Puntuación CR-PCSS: 3 - Moderado

■Muchos hoyuelos/crestas prominentes, la mayoría son bastante obvios ■ Algunos de los hoyuelos pueden considerarse algo profundos, pero la mayoría serían moderadamente profundos; también podría haber varios hoyuelos poco profundos

■ Por lo general, los hoyuelos se extienden por toda la región de la nalgav. Puntuación CR-PCSS: 4 - Grave

■Muchos hoyuelos/crestas notables

■ Muchos de los hoyuelos/crestas se considerarían bastante profundos ■ Los hoyuelos/crestas serían fácilmente aparentes en la mayor parte de la nalga; se vería muy poca o ninguna piel lisa.

b. CR-PCSS Muslo (Figuras 3A-3E)

i. Puntuación CR-PCSS: 0 - Ninguna

■La piel aparece lisa

■ Sin hoyuelos ni crestas aparentes, incluso tras una inspección minuciosa.

ii. Puntuación CR-PCSS: 1 - Casi ninguno

■Muy pocos hoyuelos/ondulaciones

■ Todos los hoyuelos/ondulaciones son muy poco profundos o superficiales

■ Los hoyuelos/ondulaciones son difíciles de notar sin mirar de cercaiii. Puntuación CR-PCSS: 2 - Leve

■ Varios hoyuelos/undulaciones notables

■ La mayoría de los hoyuelos/ondulaciones se considerarían poco profundos ■ La mayor parte del muslo será piel lisa con los hoyuelos/ondulaciones repartidos o concentrados en una zona determinada.

iv. Puntuación CR-PCSS: 3 - Moderado

■ Muchos hoyuelos/ondulaciones prominentes, la mayoría son bastante evidentes ■ Algunos de los hoyuelos/ondulaciones se considerarían algo profundos, pero la mayoría serían moderadamente profundos; también podría haber varias ondulaciones poco profundas

■ Los hoyuelos/ondulaciones se extenderán generalmente por toda la región del muslo

v.PuntuaciónCR-PCSS:4 - Grave

■Muchos hoyuelos/undulaciones muy notables.

■ Muchos de los hoyuelos/ondulaciones se considerarían bastante profundos ■ Hoyuelos/ondulaciones serían fácilmente aparentes en la mayor parte del muslo; se vería muy poca o ninguna piel lisa.

3. PR-PCSS

La Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS) se refiere a las escalas fotonuméricas mostradas en las Figuras 2A a 2E y 4A a 4E utilizadas por los pacientes para cuantificar la gravedad de su celulitis en 5 niveles. Más concretamente, la PR-PCSS es el siguiente:

a. Nalga PR-PCSS (Figuras 4A-4E)

i.Puntuación PR-PCSS: 0 - Ninguna

■ Sin celulitis evidente

ii.Puntuación PR-PCSS 1 - Casi ninguno

■ Algunos hoyuelos o crestas superficiales

iii.Puntuación PR-PCSS: 2 - Leve

■ Varios hoyuelos o crestas de los cuales la mayoría son superficiales

iv.Puntuación PR-PCSS: 3 - Moderado

■ Muchos hoyuelos o crestas de los cuales la mayoría son algo profundos v. Puntuación PR-PCSS: 4 - Grave

■ Muchos hoyuelos o crestas, muchos de ellos profundos, que cubren la mayor parte de la piel.

b. PR-PCSS Muslo (Figuras 2A-2E)

i.Puntuación PR-PCSS: 0 - Ninguna

■ Sin celulitis evidente

ii.Puntuación PR-PCSS: 1 - Casi ninguno

■ Algunos hoyuelos o crestas superficiales

iii.Puntuación PR-PCSS: 2 - Leve

■ Varios hoyuelos o crestas de los cuales la mayoría son superficiales

iv.Puntuación PR-PCSS: 3 - Moderado

E. Desarrollo y validación de cr-pcss y pr-pcss

1. Introducción

La Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS) para Nalga y Muslo fue desarrollada para ser utilizada por los clínicos para evaluar la celulitis en las nalgas y muslos posterolaterales y la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS) para Nalga y Muslo fue desarrollada para ser utilizada por los pacientes para evaluar su propia celulitis en las mismas áreas (es decir, nalga izquierda, nalga derecha, muslo posterolateral izquierdo y muslo posterolateral derecho). Para facilitar la evaluación clínica y la autoevaluación de la celulitis por parte de los pacientes, las escalas CR-PCSS y PR-PCSS utilizan las mismas cinco fotografías de referencia de nalgas y muslos posterolaterales que difieren en el nivel de gravedad de la celulitis, concretamente en el número y la profundidad de los hoyuelos. Cada imagen de referencia está etiquetada con el nivel de gravedad asociado, NINGUNO, CASI NINGUNO, LEVE, MODERADO y GRAVE, con un descriptor que lo acompaña. Las escalas CR-PCSS se presentan en las Figuras 3A-E, 5A-E y las escalas PR-PCSS se presentan en las Figuras 2A-E, 4A-E.

El contenido del instrumento CR-PCSS y el apoyo preliminar de la validez de contenido se establecieron mediante la elicitación de conceptos y entrevistas cognitivas. El objetivo era desarrollar una herramienta de evaluación sencilla para los investigadores que fuera estática, no comparativa por naturaleza e incluyera categorías de respuesta que correspondieran a gradaciones clínicamente significativas. En un entorno clínico, la CR-PCSS se utilizará antes del tratamiento para evaluar la gravedad inicial de la celulitis y después del tratamiento para evaluar la gravedad de la celulitis tras el tratamiento.

2. Validación de la escala

Validación CR-PCSS mediante Fotografías

Para evaluar la fiabilidad de los instrumentos, la CR-PCSS se evaluó en un estudio de prueba-reprueba durante el cual cinco clínicos calificaron un total de 200 imágenes fotográficas, que representaban niveles de gravedad de la celulitis que iban de ninguno a grave, de 164 sujetos disponibles de tres fuentes diferentes. La mitad de las imágenes fotográficas eran de la región de la nalga y la otra mitad de la región del muslo. Se evaluó la fiabilidad intra e interevaluador de la escala mediante evaluaciones realizadas en dos momentos con un intervalo aproximado de dos semanas. La fiabilidad intraclínica evalúa las puntuaciones individuales de un clínico o paciente. La fiabilidad interevaluador evalúa las puntuaciones asignadas por un grupo de clínicos o pacientes.

La CR-PCSS demostró una buena fiabilidad con una fiabilidad intraevaluador para la escala de la nalga que iba entre 0,80 y 0,89 para ICC (C, 1) e ICC (A, 1) (McGraw & Wong 1996) y para la escala del muslo que iba entre 0,75 y 0,86 para ICC (C, 1) e ICC (A, 1) (McGraw & Wong 1996). La mayoría de los límites inferiores de los intervalos de confianza (CI) del 95 % eran todos superiores a 0,75. El ICC(C,1) se refiere a la consistencia entre las evaluaciones, y el ICC(A,1) se refiere a la concordancia absoluta entre las evaluaciones.

La fiabilidad intraevaluador se calculó para cada evaluador utilizando ICC (C,1) e ICC (A,1). Todas las estimaciones puntuales del ICC(C,1) y del ICC(A,1) superaron el 0,80. La mayoría de los límites inferiores de los intervalos de confianza ICC(C,1) e ICC(A,1) de las puntuaciones de los clínicos de las imágenes de la nalga fueron superiores a 0,70. La excepción fue el clínico 4 para ICC(A,1), cuyo límite inferior fue 0,632. El ICC(C,1) osciló entre 0,840 (0,771, 0,889) y 0,903 (0,860, 0,934) y el ICC(A,1) entre 0,804 (0,632, 0,887) y 0,894 (0,833, 0,931) [Tabla 2]. Los porcentajes de concordancia entre las evaluaciones de los clínicos oscilaron entre el 53 % del clínico 4 y el 76 % del clínico 5.

Tabla 2. Nalga: Fiabilidad intraevaluadores clínicos (N=100 imágenes)

Continuación

Todas las estimaciones puntuales de ICC(C,1) e ICC(A,1) superaron 0,70, y varias superaron 0,80. En 3 de 5 casos, los límites inferiores del límite de confianza ICC(C,1) para los clínicos que valoraron las imágenes del muslo fueron superiores a 0,70. El ICC(C,1) osciló entre 0,766 (0,672, 0,836) y 0,859 (0,797, 0,903) y el ICC(A,1) entre 0,750 (0,412, 0,875) y 0,860 (0,799, 0,904) [Tabla 3]. Los porcentajes de concordancia entre las evaluaciones de los clínicos oscilaron entre el 53 % para el clínico 4 y el 75 % para el clínico 1.

Tabla 3. Muslo: Fiabilidad intraevaluadores clínicos (N=100 imágenes)

La fiabilidad interevaluador se calculó entre evaluadores en la Evaluación 1 y la Evaluación 2 utilizando ICC(C,1: grado de consistencia entre evaluaciones) e ICC(A,1: grado de concordancia absoluto entre las evaluaciones). En la Evaluación 1 (Tabla 4), los porcentajes de concordancia de puntuación entre clínicos para las imágenes de la nalga oscilaron entre el 53 % (clínico 2 y clínico 4) y el 72 % (clínico 3 y clínico 5). En la Evaluación 2 (Tabla 5), los porcentajes de concordancia entre los clínicos oscilaron entre el 56 % (clínico 2 y clínico 4) y el 73 % (clínico 3 y clínico 5).

Tabla 4. Nalga: Porcentajes de Concordancia de Puntuación entre clínicos, Evaluación 1 (N=100)

Tabla 5. Nalga: Porcentajes de Concordancia de Puntuación entre clínicos, Evaluación 2 (N=100)

Los límites inferiores del intervalo de confianza ICC en la Evaluación 1 y la Evaluación 2 fueron superiores a 0,70. En la Evaluación 1, el ICC(C,1) fue de 0,856 (0,813, 0,892) y el ICC(A,1) fue de 0,839 (0,785, 0,883). En la Evaluación 2, el ICC(C,1) fue de 0,845 (0,799, 0,884) y el ICC(A,1) fue de 0,834 (0,782, 0,877) [Tabla 6].

Tabla 6. Nalga: Fiabilidad interevaluador, Evaluación 1 y Evaluación 2 (N=100)

En la Evaluación 1, los porcentajes de concordancia de puntuación entre clínicos para las imágenes del muslo oscilaron entre el 39 % (clínico 2 y clínico 4) y el 65 % (clínico 1 y clínico 5) [Tabla 71. En la Evaluación 2, los porcentajes de concordancia de puntuación entre clínicos oscilaron entre el 39 % (clínico 2 y clínico 4) y el 70 % (clínico 1 y clínico 5) [Tabla 81.

Tabla 7. Muslo: Porcentajes de Concordancia de Puntuación entre clínicos, Evaluación 1 (N=100)

Tabla 8. Muslo: Porcentajes de Concordancia de Puntuación entre clínicos, Evaluación 2 (N=100)

Los límites inferiores del intervalo de confianza ICC en la Evaluación 1 y la Evaluación 2 fueron superiores a 0,70. En la Evaluación 1, el ICC(C,1) fue de 0,765 (0,702, 0,821) y el ICC(A,1) fue de 0,718 (0,616, 0,798). En la evaluación 2, el ICC(C,1) fue de 0,766 (0,704, 0,822) y el ICC(A,1) fue de 0,731 (0,643, 0,803) Habla 91.

Tabla 9. Muslo: Fiabilidad interevaluador, Evaluación 1 y Evaluación 2 (N=100)

Los aspectos más destacados del estudio incluyen:

i. Cuatro de 5 clínicos coincidieron en las puntuaciones superiores o iguales al 70 % de 100 imágenes entre las 2 evaluaciones de la gravedad de la celulitis en la nalga,

ii. Cuatro de 5 clínicos coincidieron en las puntuaciones superiores o iguales al 60 % de 100 imágenes entre las 2 evaluaciones de la gravedad de la celulitis del muslo; y

iii. Los porcentajes de concordancia de la fiabilidad interevaluador de 100 fotografías oscilaron entre el 53 % y el 76 % para la nalga y entre el 53 % y el 75 % para el muslo.

Validación PR-PCSS mediante Fotografías

La validez de contenido de la PR-PCSS se evaluó mediante entrevistas de elicitación de conceptos con 26 sujetos con celulitis y mediante entrevistas cognitivas con 23 sujetos con celulitis. Para evaluar la fiabilidad del instrumento, se evaluó previamente la fiabilidad prueba-reprueba de la PR-PCSS en una muestra de 99 sujetos con distintos niveles de gravedad de la celulitis.

La celulitis se evaluó por separado en las regiones del muslo y de la nalga utilizando la PR-PCSS en dos visitas del estudio separadas por aproximadamente 14 días. En dos momentos separados por aproximadamente dos semanas, los sujetos autoevaluaron la gravedad de su celulitis mediante fotografías de alta calidad tomadas con la cámara Vectra® de Canfield. La PR-PCSS demostró una fiabilidad aceptable para la escala de la nalga, con unas estimaciones intraevaluador para la escala de la nalga de 0,86 a 0,87 para el ICC (C, 1) y el ICC (A, 1) y para la escala del muslo de 0,83 a 0,86 para el ICC (C, 1) y el ICC (A, 1) con los límites inferiores de los intervalos de confianza (CI) del 95 % para todas las áreas por encima de 0,75.

La fiabilidad intraevaluador por los pacientes se calculó utilizando ICC(C,1: grado de consistencia entre las evaluaciones) e ICC(A,1: grado de concordancia absoluto entre las evaluaciones) [Tabla 10]. Para la nalga izquierda y la nalga derecha, el ICC(C,1) y el ICC(A,1) fueron iguales dentro de cada cuadrante: nalga izquierda = 0,87 (CI 95 %: 0,813, 0,911), nalga derecha = 0,86 (CI 95 %: 0,794, 0,901). Esta similitud de resultados dentro de un cuadrante también fue aparente para las puntuaciones del muslo: el ICC(C,1) para el muslo izquierdo fue de 0,86 (CI 95 %: 0,793, 0,901) y el ICC(A,1) fue de 0,86 (CI 95 %: 0,795, 0,902). El ICC(C,1) fue de 0,83 tras el redondeo (CI 95 %: 0,755, 0,881) para el muslo derecho y el ICC(A,1) fue de 0,83 (CI 95 %: 0,756, 0,882).

Tabla 10. Fiabilidad interevaluador para la visita 1 y la visita 2 (n=99)

Evaluación en Vivo de la CR-PCSS, Fiabilidad Prueba-Reprueba

El Solicitante realizó además un estudio no intervencionista para evaluar la fiabilidad intra e interevaluador de la CR-PCSS en pacientes en vivo ("en persona") evaluada por clínicos, y su concordancia con la PR-PCSS. Más concretamente, este estudio se llevó a cabo para evaluar (1) la comparabilidad de dos procedimientos de autoevaluación: uno mediante espejos para la evaluación en vivo y el otro mediante fotografías, y (2) la asociación entre las autopuntuaciones y las realizadas por el clínico.

Se evaluó la fiabilidad prueba-reprueba de la CR-PCSS al inicio y en el Día 2. Para minimizar la dependencia de la memoria por parte de los clínicos, el orden de los pacientes se cambió el Día 2 y no se permitió a los clínicos dar indicaciones visuales o vocales, ni tocar a los pacientes. Los mismos pacientes incluidos en la evaluación clínica de la CR-PCSS utilizaron la PR-PCSS para autoevaluar la gravedad de la celulitis, utilizando fotos o espejos en la línea de base y el otro procedimiento 14 días después; el orden de los procedimientos se asignó aleatoriamente. La fiabilidad intra e interevaluadores (CR-PCSS) se estimó mediante coeficientes de correlación intraclase para la concordancia (ICC), y se calcularon los correspondientes intervalos de confianza (CI) del 95 %. Se calculó la concordancia de la CR-PCSS con las puntuaciones de la PR-PCSS para la nalga izquierda o derecha y el muslo izquierdo o derecho en la línea de base.

Seis clínicos incluidos como evaluadores de CR-PCSS eran predominantemente varones (n=5; 83,3 %), habían ejercido la medicina durante una media de 21,3 años (intervalo, 4-54 años) y estaban especializados en cirugía plástica (n=3; 50 %) o dermatología (n=3; 50 %). Los 76 pacientes tenían una edad media de 45,1 años (intervalo, 18-71 años) y eran en su mayoría blancos (n=53; 69,7 %); la mayoría se autoidentificó con celulitis tanto en muslos como en nalgas (n=58; 76,3 %). Las estimaciones puntuales de la media global (CI del 95 %) del ICC para la fiabilidad intraevaluador de la CR-PCSS entre la línea de base y el Día 2 para la nalga izquierda y derecha fue de 0,81 (0,73, 0,90) y 0,81 (0,72, 0,90), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,78 (0,67, 0,90) y 0,79 (0,67, 0,90), lo que indica la fiabilidad de los ICC en todos los cuadrantes. En la línea de base, la media global (CI del 95 %) del ICC para la fiabilidad interevaluador de los clínicos para la nalga izquierda y derecha fue de 0,76 (0,69, 0,83) y 0,76 (0,68, 0,82), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,74 (0,67, 0,81) y 0,75 (0,68, 0,82). La fiabilidad intra e interevaluador para la CR-PCSS se consideró dentro del intervalo aceptable para todas las áreas, con estimaciones del límite inferior del CI del 95 % cercanas o superiores a 0,70, y estimaciones del límite superior de aproximadamente 0,90. En la línea de base, la concordancia (ICC [CI del 95 %]) entre la CR-PCSS y la PR-PCSS (en todos los procedimientos) para la nalga izquierda y derecha fue de 0,51 (0,32, 0,66) y 0,56 (0,38, 0,70), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,61 (0,44, 0,73) y 0,67 (0,53, 0,78).

La fiabilidad intraevaluador se evaluó tanto mediante tablas descriptivas que comparaban las puntuaciones en los dos puntos de evaluación como mediante el uso de ICC. En los análisis descriptivos se observó que, en las puntuaciones de la nalga, los clínicos coincidieron consigo mismos entre el 49%y el 79%de las veces en las dos visitas, y estuvieron a un nivel de concordancia perfecto entre el 89 % y el 92 % de las veces. En las puntuaciones del muslo, los porcentajes de concordancia perfecta fueron del 41 %-82 % de las veces, con una concordancia dentro de un nivel del 93 %-94 % de las veces. Estas elevadas tasas de variabilidad en la concordancia dentro de los clínicos son dignas de mención y, en todos los casos, ya sea el Clínico 6 (desviación del protocolo descrita anteriormente) o el Clínico 3 presentaron las tasas más bajas de autoconcordancia. Los ICCs medios intraevaluador se situaron dentro del intervalo aceptable y fueron consistentes en ambas áreas de la nalga (ICC(A,1) de la nalga izquierda: 0,81; CI del 95 %: 0,725 a 0,901; ICC(A,1) de la nalga derecha: 0,81; CI del 95 %: 0,718 a 0,897). En las áreas del muslo, los ICCs medios fueron aceptables y similares en ambas áreas (ICC(A,1) del muslo izquierdo: 0,78; CI del 95 %: 0,670 a 0,899; ICC(A,1) del muslo derecho: 0,79; CI del 95 %: 0,671 a 0,901).

En general, la fiabilidad intraevaluador calculada por los ICCs estaba dentro del intervalo aceptable para todas las áreas con estimaciones del límite inferior del intervalo de confianza del 95 % cerca o por encima de 0,70 y estimaciones del límite superior en aproximadamente 0,90. En relación con las áreas de los muslos, se observó que las áreas de las nalgas presentaban niveles más altos de fiabilidad intraevaluador según los valores numéricos de los ICCs.

Tabla 11. Promedio Global de Fiabilidades Intraevaluador de los Clínicos por Área

La media de los ICCs intraevaluador se situó dentro del intervalo aceptable y fue consistente en ambas áreas de la nalga (nalga izquierda ICC(A,1) 0,81; CI del 95 %: 0,725 a 0,901; nalga derecha ICC(A,1) 0,81; CI del 95 %: 0,718 a 0,897). En las áreas del muslo, los ICCs medios fueron aceptables y similares en ambas áreas (ICC(A,1) del muslo izquierdo: 0,78; CI del 95 %: 0,670 a 0,899; ICC(A,1) del muslo derecho: 0,79; CI del 95 %: 0,671 a 0,901).

La fiabilidad interevaluador se evaluó igualmente de forma descriptiva (Sección 3.1.3), así como mediante ICCs. Los índices de concordancia en las puntuaciones de la nalga fueron tales que al menos cuatro clínicos coincidieron en el 68 %-74 % de las puntuaciones en todas las áreas (izquierda y derecha) y visitas. En el caso de los muslos, al menos cuatro clínicos coincidieron entre el 71 % y el 82 % de las veces en todas las áreas y visitas. Se observaron niveles ligeramente superiores de concordancia interevaluador en la línea de base en comparación con el Día 2.

En ambas áreas de la nalga, se observaron fiabilidades interevaluador en la línea de base, evaluadas por los ICCs en el intervalo aceptable con un valor de 0,76 (nalga izquierda ICC(A,1) 0,76; CI del 95 %: 0,691 a 0,827; nalga derecha ICC(A,1) 0,76, CI 95 % 0,68 a 0,823) y aproximadamente 0,70 en el Día 2 (nalga izquierda ICC(A,1) 0,71, CI 95 % 0,577 a 0,805; nalga derecha ICC(A,1) 0,70, CI 95 % 0,56 a 0,795). En ambas áreas del muslo, se observaron fiabilidades interevaluador en la línea de base, evaluadas por los ICCs en un intervalo aceptable con un valor de 0,74 y 0,75 (ICC(A,1) muslo izquierdo 0,74; CI del95 % 0,677 a 0,817) y aproximadamente 0,70 en el Día 2 (ICC(A,1) muslo izquierdo 0,699; CI del 95 %: 0,562 a 0,798; ICC(A,1) muslo derecho 0,704; CI del 95 %: 0,566 a 0,803). En general, la fiabilidad interevaluador, calculada mediante los ICCs, se situó dentro de los límites aceptables en todas las áreas.

Concordancia de CR-PCSS y PR-PCSS

Fiabilidad Interevaluador Entre Clínicos y Sujetos a través de Fotos de la Nalga Izquierda. La fiabilidad interevaluador entre la CR- y la PR-PCSS se calculó entre los seis clínicos y las puntuaciones de los sujetos se calcularon utilizando ICC(C,1) e ICC(A,1). Se generaron valores ICC para cada metodología de las puntuaciones de los sujetos en la PR-PCSS utilizando fotografías o espejos. Las puntuaciones de los clínicos se seleccionaron aleatoriamente y las puntuaciones fotográficas de los sujetos se agruparon desde la línea de base y el Día 14+3 de la evaluación para cada sujeto. En las tablas siguientes, "Clínico aleatorio A" y "Clínico aleatorio B" son clínicos seleccionados al azar para emparejar con cada sujeto. Cada pedido es diferente.

Tabla 11. Nalga izquierda: Fiabilidad Interevaluador entre CR-PCSS y PR-PCSS (Foto)(N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones combinadas de sujetos a partir de imágenes fotográficas (N=75) de su celulitis. Para el clínico aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,486 (0,293,0,641) y el ICC(A,1) fue de 0,460 (0,256,0,623). Para el clínico aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,641 (0,487,0,757) y el ICC(A,1) fue de 0,629 (0,467,0,749) [Tabla 11].

Tabla 12. Nalga izquierda: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Espejo) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes de espejo (N=75) de su celulitis. Para el Clínico Aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,507 (0,319,0,657) y el ICC(A,1) fue de 0,504 (0,316,0,654). Para el Clínico Aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,504 (0,316,0,654) y el ICC(A,1) fue de 0,637 (0,48,0,754) sujeto [Tabla 12].

Tabla 13. Nalga derecha: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Foto) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes fotográficas (N=75) de su celulitis. Para las puntuaciones aleatorias del clínico A, el ICC(C,1) fue de 0,468 (0,272,0,627) y el ICC(A,1) fue de 0,439 (0,231,0,608). Para las puntuaciones aleatorias del clínico B, el ICC(C,1) fue de 0,524 (0,339,0,67) y el ICC(A,1) fue de 0,498 (0,299,0,654) por sujeto [Tabla 13].

Tabla 14. Nalga derecha: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Espejo) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes de espejo (N=75) de su celulitis. Para el clínico aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,606 (0,441,0,731) y el ICC(A,1) fue de 0,601 (0,435,0,727). Para el clínico aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,679 (0,536,0,784) y el ICC(A,1) fue de 0,677 (0,533,0,783) [Tabla 14].

Tabla 15. Muslo izquierdo: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Foto) (N=75)

Continuación

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes fotográficas (N=75) de su celulitis. Para el clínico aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,582 (0,41,0,713) y el ICC(A,1) fue de 0,518 (0,253,0,694). Para el clínico aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,664 (0,516,0,773) y el ICC(A,1) fue de 0,543 (0,116,0,757) por sujeto [Tabla 15].

Tabla 16. Muslo izquierdo: Concordancia RC-PCSS y PR-PCSS (Espejo) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes de espejo (N=75) de su celulitis. Para el clínico aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,599 (0,432,0,726) y el ICC(A,1) fue de 0,599 (0,432,0,726). Para el clínico aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,617 (0,456,0,74) y el ICC(A,1) fue de 0,620 (0,458,0,742) por sujeto [Tabla 16].

Tabla 17. Muslo derecho: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Foto) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes fotográficas (N=75) de su celulitis. Para las puntuaciones aleatorias del clínico A, el ICC(C,1) fue de 0,640 (0,486,0,756) y el ICC(A,1) fue de 0,575 (0,300,0,742). Para las puntuaciones aleatorias del clínico B, el ICC(C,1) fue de 0,690 (0,551,0,792) y el ICC(A,1) fue de 0,558 (0,093,0,776) [Tabla 17].

Tabla 18. Muslo derecho: Concordancia RC-PCSS y PR-PCSS (Espejo) (N=75)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas al azar y puntuaciones de sujetos a partir de imágenes de espejo (N-75) de su celulitis. Para el clínico aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,615 (0,452,0,738) y el ICC(A,1) fue de 0,617 (0,455,0,74). Para el clínico aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,642 (0,488,0,758) y el ICC(A,1) fue de 0,639 (0,484,0,755) [Tabla 18].

Tabla 19. Nalga izquierda: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Línea de base)

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos calificaciones de clínicos seleccionadas aleatoriamente y las calificaciones de sujetos de un análisis conjunto de ambos procedimientos -espejos y fotos- en la Línea de Base. Para el Clínico Aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,515 (0,328,0,663) y el ICC(A,1) fue de 0,505 (0,317,0,655). Para el Clínico Aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,668 (0,521,0,776) y el ICC(A,1) fue de 0,667 (0,521,0,776) [Tabla 19].

Tabla 20. Nalga derecha: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Línea de base)

Continuación

Se comparó la fiabilidad interevaluador entre dos calificaciones de clínicos seleccionadas aleatoriamente y las calificaciones de sujetos de un análisis conjunto de ambos procedimientos -espejos y fotos- en la Línea de Base. Para el Clínico Aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,563 (0,387,0,699) y el ICC(A,1) fue de 0,557 (0,381,0,695). Para el Clínico Aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,592 (0,423,0,721) y el ICC(A,1) fue de 0,59 (0,421,0,719) [Tabla 20].

Tabla 21. Muslo izquierdo: Concordancia CR-PCSS y PR-PCSS (Línea de base)

La fiabilidad interevaluador entre dos puntuaciones de clínicos seleccionadas aleatoriamente y puntuaciones de sujetos de un análisis conjunto de ambos procedimientos -espejos y fotos- y comparadas en la Línea de Base. Para el Clínico Aleatorio A, el ICC(C,1) fue de 0,609 (0,445,0,733) y el ICC(A,1) fue de 0,607 (0,443,0,732). Para el Clínico Aleatorio B, el ICC(C,1) fue de 0,615 (0,452,0,738) y el ICC(A,1) fue de 0,592 (0,413,0,725) [Tabla 21].

En ambas áreas de la nalga, se observaron fiabilidades interevaluador en la Línea de Base, evaluadas por los ICCs en el intervalo aceptable con un valor de 0,76 (nalga izquierda ICC(A,1) 0,76; CI del 95 %: 0,691 a 0,827; nalga derecha ICC(A,1) 0,76, CI 95 % 0,68 a 0,823) y aproximadamente 0,70 en el Día 2 (nalga izquierda ICC(A,1) 0,71, CI 95 % 0,577 a 0,805; nalga derecha ICC(A,1) 0,70, CI 95 % 0,56 a 0,795).

Para ambas áreas del muslo, se observaron fiabilidades interevaluador en la Línea de Base, evaluadas mediante ICC, en el intervalo aceptable de 0,74 y 0,75 (ICC(A,1) muslo izquierdo 0,74; CI del 95 %: 0,67 a 0,811; ICC(A,1) muslo derecho 0,75, CI 95 % 0,677 a 0,817) y aproximadamente 0,70 en el Día 2 (ICC(A,1) muslo izquierdo 0,699, CI 95 % 0,562 a 0,798; ICC(A,1) muslo derecho 0,704, CI 95 % 0,566 a 0,803). En general, la fiabilidad interevaluador, calculada mediante los ICCs, se situó dentro de los límites aceptables en todas las áreas.

Lo anterior describe dos estudios integrados que evalúan la CR-PCSS y la PR-PCSS. El estudio CR-PCSS se diseñó para proporcionar una evaluación sólida de la fiabilidad prueba-reprueba de la CR-PCSS al utilizar evaluaciones en vivo de la gravedad de la celulitis en sujetos en vivo, ya que todos los trabajos previos de validación de la escala se habían realizado con fotografías. El estudio PR-PCSS se realizó para evaluar la concordancia de los procedimientos entre las autopuntuaciones realizadas con espejo y con fotografías. Otros objetivos del estudio eran evaluar la comparabilidad de la CR-PCSS con la PR-PCSS.

Estos análisis apoyaron la conclusión de que la escala demuestra una buena fiabilidad para todas las áreas, a lo largo del tiempo, como evaluación de la gravedad de la celulitis. Las estimaciones puntuales de la fiabilidad intraevaluador se situaron casi todas claramente en el intervalo aceptable. El ICC(A,1) medio fue de 0,81 (SD=0,08), variando entre 0,69 y 0,91, y los límites inferiores de los intervalos de confianza variaron entre 0,53 y 0,86. Los resultados comparables para el ICC(C,1) fueron todos ligeramente superiores.

Los resultados de la PR-PCSS se evaluaron en función de su correspondencia con la CR-PCSS y de la comparabilidad de las autopuntuaciones en espejo frente a las fotográficas. Los resultados de los análisis del ICC indicaron que los clínicos tendían a estar más en concordancia con los sujetos que se autoevaluaban con espejos que con fotos, con un ICC(A.1) que variaba entre 0,50 y 0,68 para los espejos y entre 0,44 y 0,63 para las fotos.

Comparación del Procedimiento PR-PCSS

La comparabilidad del procedimiento PR-PCSS se calculó entre los sujetos por área alternando el día de la foto y de la evaluación en espejo. Esto se calculó utilizando el ICC(C,1: grado de consistencia entre las evaluaciones) y el ICC(A,1: grado de concordancia absoluto entre las evaluaciones). Se evaluó la fiabilidad intraevaluador para cada área en los sujetos que se autoevaluaron utilizando espejos en la Línea de Base y fotos en el Día 14+3. Siete de las ocho estimaciones puntuales fueron >0,7, con la excepción del ICC(A,1) del muslo izquierdo, que fue de 0,696. El intervalo de confianza del límite inferior osciló ampliamente entre 0,304 y 0,669. El ICC(C,1) osciló entre 0,745 (0,556,0,861) para la nalga derecha y 0,815 (0,669,0,901) para la nalga izquierda. El ICC (A,1) osciló entre 0,696 (0,304,0,860) para el muslo izquierdo y 0,811 (0,662,0,899) para la nalga izquierda.

Se evaluó la fiabilidad intraevaluador para cada área en sujetos que se autoevaluaron utilizando espejos en la Línea de Base y fotos en el Día 14+3. Las ocho estimaciones puntuales fueron <0,7. El intervalo de confianza del límite inferior osciló ampliamente entre 0,068 y 0,495. El ICC(C,1) osciló entre 0,601 (0,358,0,768) para el muslo derecho y 0,697 (0,495,0,829) para la nalga izquierda. El ICC (A,1) osciló entre 0,484 (0,068,0,730) para el muslo derecho y 0,683 (0,471,0,821) para la nalga izquierda.

Se calcularon las fiabilidades interevaluador entre la CR- y la PR-PCSS entre los seis clínicos y las puntuaciones de los sujetos mediante ICC(C,1) e ICC(A,1). Se generaron valores ICC para cada metodología de las puntuaciones de los sujetos en la PR-PCSS utilizando fotografías o espejos. Las puntuaciones de los clínicos se seleccionaron aleatoriamente y las puntuaciones fotográficas de los sujetos se agruparon desde la línea de base y el Día 14+3 de la evaluación para cada sujeto. En las tablas siguientes, "Clínico aleatorio A" y "Clínico aleatorio B" son clínicos seleccionados al azar para emparejar con cada sujeto. Cada pedido es diferente.

La comparabilidad del Procedimiento PR-PCSS se calculó entre los sujetos por área alternando el día de la foto y de la evaluación en el espejo. Esto se calculó utilizando el ICC(C,1: grado de consistencia entre las evaluaciones) y el ICC(A,1: grado de concordancia absoluto entre las evaluaciones).

Se evaluó la fiabilidad intraevaluador para cada área en sujetos que se autoevaluaron utilizando espejos en la Línea de Base y fotos en el Día 14+3. Siete de las ocho estimaciones puntuales fueron >0,7, con la excepción del ICC(A,1) del muslo izquierdo, que fue de 0,696. El intervalo de confianza del límite inferior osciló ampliamente entre 0,304 y 0,669. El ICC(C,1) osciló entre 0,745 (0,556,0,861) para la nalga derecha y 0,815 (0,669,0,901) para la nalga izquierda. El ICC (A,1) osciló entre 0,696 (0,304,0,860) para el muslo izquierdo y 0. 811 (0,662,0,899) para la nalga izquierda.

En resumen, el solicitante demostró la fiabilidad prueba-reprueba y la fiabilidad interevaluador de la CR-PCSS en sujetos en vivo. La CR-PCSS y la PR-PCSS produjeron puntuaciones aceptablemente comparables cuando se compararon las puntuaciones de los clínicos con las autopuntuaciones de los sujetos. Se determinó que la CR-PCSS es una herramienta fiable para evaluar la gravedad de la celulitis de las nalgas y los muslos y que se correlaciona bien con la PR-PCSS. Así pues, la CR-PCSS y la PR-PCSS son herramientas válidas y fiables para evaluar la gravedad de la celulitis.

F. Uso de las escalas en la evaluación y el tratamiento

1. Generalidades

En una realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para clasificar la gravedad de la celulitis en un muslo o nalga en un sujeto humano, que comprende:

a. Evaluar un cuadrante de la superficie del muslo o de la nalga del sujeto que presente signos de celulitis;

b. evaluar la gravedad de la celulitis del sujeto utilizando una escala fotonumérica validada o la escala

CR-PCSS o PR-PCSS; y

c. clasificar, mediante imágenes, la gravedad de la celulitis del sujeto en al menos cinco clases de gravedad creciente.

Como se describe en la presente memoria y se muestra en las Figuras 3A-3E, existe un procedimiento para clasificar la gravedad de la celulitis en un muslo en un sujeto humano, que comprende:

a. evaluar un cuadrante de la superficie del muslo del sujeto que presente signos de celulitis;

b. evaluar la gravedad de la celulitis del sujeto mediante una escala CR-PCSS; y

c. Clasificar, mediante imágenes, la gravedad de la celulitis del sujeto en al menos cinco clases de gravedad creciente, en las que una clasificación en la clase más baja (0) indica que no hay depresiones ni áreas elevadas, la clase 1 indica unas pocas depresiones u ondulaciones que son en su mayoría superficiales en profundidad, la clase 2 indica varias ondulaciones que son poco profundas con áreas de ligeras protuberancias, la clase 3 indica muchas ondulaciones con áreas alternas de protuberancias y depresiones de las cuales la mayoría son de profundidad moderada, y la clase 4 indica muchas ondulaciones con áreas alternas de protuberancias y depresiones, algunas de profundidad más severa.

Como se describe en la presente memoria y se muestra en las Figuras 2A-2E, existe un procedimiento para clasificar la gravedad de la celulitis en un muslo en un sujeto humano, que comprende:

b. evaluar la gravedad de la celulitis del sujeto mediante una escala PR-PCSS; y

c. clasificar, mediante imágenes, la gravedad de la celulitis del sujeto en al menos cinco clases de gravedad creciente, donde una clasificación en la clase más baja (0) indica que no hay celulitis evidente, la clase 1 indica unos pocos hoyuelos o crestas superficiales, la clase 2 indica varios hoyuelos o crestas de los cuales la mayoría son superficiales, la clase 3 indica muchos hoyuelos o crestas de los cuales la mayoría son algo profundos, y la clase 4 indica muchos hoyuelos o crestas de los cuales muchos son profundos y cubren la mayor parte del área de la piel.

Como se describe en la presente memoria y se muestra en las Figuras 4A-4E, existe un procedimiento para clasificar la gravedad de la celulitis en una nalga en un sujeto humano, que comprende:

a. evaluar un cuadrante de la superficie de la nalga del sujeto que presente signos de celulitis;

Como se describe en la presente memoria y se muestra en las Figuras 5A-5E, existe un procedimiento para clasificar la gravedad de la celulitis en una nalga en un sujeto humano, que comprende:

c. clasificar, mediante imágenes, la gravedad de la celulitis del sujeto en al menos cinco clases de gravedad creciente, donde una clasificación en la clase más baja (0) indica que no hay hoyuelos o celulitis evidente, la clase 1 indica unos pocos hoyuelos que son en su mayoría superficiales en profundidad, la clase 2 indica varios hoyuelos de los cuales la mayoría son superficiales en profundidad, la clase 3 indica muchos hoyuelos de los cuales la mayoría son moderados en profundidad, y la clase 4 indica muchos hoyuelos con algunos de mayor profundidad.

El procedimiento incluye opcionalmente el uso de la PR-PCSS solo o en combinación con la CR-PCSS.

También existe un procedimiento para evaluar la gravedad de la celulitis en un sujeto humano, que comprende:

a. Seleccionar una porción del muslo o nalga del sujeto para evaluar;

b. comparar la porción de muslo o nalga con una serie de fotografías, cada una de ellas con los números correspondientes, como se describe en las Figuras 2 a 5;

c. identificar la fotografía más parecida en apariencia a la parte seleccionada del muslo o la nalga;

d. leer el número correspondiente a la fotografía identificada; en el que la utilización de las escalas produce una consistencia entre los evaluadores de al menos el 50 %.

En otras realizaciones, cuando la escala CR-PCSS es empleada por una pluralidad de clínicos, al menos el 40 % de los clínicos dieron a los pacientes la misma puntuación desde cuando los pacientes fueron cribados y el Día 1 de tratamiento. O bien, dichos clínicos proporcionaron esa misma puntuación en al menos alrededor del 50 %, o alrededor del 60 %, o alrededor del 70 %, o alrededor del 80 %, o alrededor del 90 % o alrededor del 100 % de los pacientes.

2. Uso clínico de la CR-PCSS

En la práctica, si el clínico está evaluando la nalga izquierda o la nalga derecha, entonces se utiliza la escala de la nalgas CR-PCSS (Figuras 5A-5E)). Si se evalúa el muslo posterolateral izquierdo o el muslo posterolateral derecho, se utiliza la escala de muslos CR-PCSS (Figuras 3A-3E). A continuación, el clínico determina qué imagen de celulitis con etiqueta y descriptor en la CR-PCSS es más similar a la celulitis del cuadrante evaluado. La correspondencia de la escala con el paciente puede realizarse en vivo o por el clínico analizando las imágenes. La puntuación de gravedad de la celulitis que más se aproxima a la celulitis del cuadrante se asigna al cuadrante para la visita en particular. En una realización, si un clínico considera que el cuadrante del paciente está exactamente en el medio de dos niveles de gravedad, entonces el clínico elegirá el nivel de gravedad más alto.

En otra realización, se toman imágenes digitales de un cuadrante con una cámara digital de alta calidad (por ejemplo, la cámara tridimensional VECTRA de Canfield Scientific). A continuación, las imágenes digitales se muestran en un monitor de alta resolución. Las imágenes de un cuadrante aparecen de una en una, y el médico evalúa la imagen y evalúa la gravedad de la celulitis antes de pasar a evaluar la siguiente imagen. En lugar de imágenes digitales, se evalúan y puntúan otras imágenes (por ejemplo, fotografías).

3. Uso de PR-PCSS por los pacientes

En la práctica, si la paciente está evaluando su nalga izquierda o su nalga derecha, entonces se utiliza la escala de la nalga PR-PCSS (Figuras 4A-4E). Si se evalúa el muslo posterolateral izquierdo o el muslo posterolateral derecho, se utiliza la escala de muslos PR-PCSS (Figuras 2A-2E). A continuación, el paciente determina qué imagen de celulitis con etiqueta y descriptor en la PR-PCSS se parece más a la celulitis del cuadrante evaluado. La correspondencia de la puntuación con el cuadrante puede hacerse en vivo (mediante espejos) o analizando imágenes. La puntuación de gravedad de la celulitis que más se aproxima a la celulitis del cuadrante se asigna al cuadrante para la visita en particular. En una realización, si la paciente siente que su cuadrante está exactamente en el medio de dos niveles de gravedad, entonces la paciente elegirá el nivel de gravedad más alto.

G. Procedimientos de tratamiento, criterios de valoración terapéutica y eficacia

La presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar la celulitis en un paciente humano que lo necesite, el cual comprende: (a) proporcionar una formulación farmacéutica que comprenda una mezcla de colagenasa I y colagenasa II obtenida o derivada deClostridium histolyticumen la que la mezcla tenga una actividad específica de aproximadamente 5.000 unidades ABC/mg a 25.000 unidades ABC/mg; y (b) inyectar la formulación farmacéutica en la red de septos colágenos de la celulitis a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a 5 mg, en la que el paciente presenta una mejora de > 2 puntos con respecto al valor de la línea de base para la CR-PCSS en el día 71 tras el tratamiento. Además, puede mostrarse la mejora > 2 puntos con respecto al valor de la línea de base en el día 71 tanto para la CR-PCSS como para la PR-PCSS. En otro aspecto, dicho tratamiento puede dar lugar a una mejora > 1 punto o > 3 puntos con respecto al valor de la línea de base para uno o ambos CR-PCSS y PR-PCSS en el día 71 postratamiento. Además, la mejora > 3 puntos, o > 2 puntos, o > 1 punto puede observarse aproximadamente a los 6 meses o a los 12 meses después del tratamiento con la CR-PCSS y la PR-PCSS, o con ambas. Además, dichos pacientes pueden tener una mejora de > 3 puntos, o >2 puntos, o >1 punto con respecto al valor de la línea de base tanto en la puntuación CR-PCSS como en la PR-PCSS aproximadamente a los 22 días, 43 días, 90 días o 180 días después del tratamiento. La mejora puede observarse a los 15 días, 25 días, 35 días, 45 días, 55 días, 65 días, 75 días, 85 días o 95 días después del tratamiento.

El procedimiento de tratamiento descrito anteriormente puede comprender aproximadamente de 1 a 10 sesiones de tratamiento o aproximadamente de 2 a 5 sesiones de tratamiento, o aproximadamente 3 sesiones de tratamiento. Cada sesión de tratamiento puede comprender la administración de la mezcla de colagenasa I y II como únicos ingredientes activos de la formulación farmacéutica. La colagenasa I y II pueden estar presentes en una proporción aproximada de 1:1 u otra proporción descrita anteriormente. Cada una de las colagenasas I y II puede tener una pureza por área de al menos el 80 % medida por RP-HPLC, o al menos el 85 %, o al menos el 90 %, o al menos el 95 %, o al menos el 100 % medida por RP-HPLC. Alternativamente, otras escalas descritas en la presente memoria pueden sustituirse por la CR-PCSS y la PR-PCSS para evaluar la eficacia de la terapia y la mejora del aspecto de la celulitis en el día 71, a los 6 meses o a los 12 meses después de una o más sesiones de tratamiento.

Dicho tratamiento puede realizarse en una población estadísticamente significativa de pacientes humanos, particularmente mujeres, donde dichos pacientes demuestran una mejora estadísticamente significativa medida por una mejora > 2 puntos tanto en las puntuaciones CR-PCSS como PR-PCSS. El porcentaje de pacientes que experimentan dicha mejoría puede ser de al menos el 10 %, o al menos el 20 %, o al menos el 25 %, o al menos el 30 %, o al menos el 35 %, o al menos el 40 %, o al menos el 45 %, o al menos el 50 %, o al menos el 55 %, o al menos el 60 %, o al menos el 65 %, o al menos el 70 %, o al menos el 75 %, o al menos el 80 %, o al menos el 85 %, o al menos el 90 %. También pueden observarse porcentajes similares de mejoría en pacientes que demuestren una mejoría > 1 punto o > 3 puntos tanto en CR-PCSS como en PR-PCSS en el día 71, o 6 meses, o 12 meses después del tratamiento. El tratamiento también muestra una mejora estadísticamente significativa en una población de pacientes cuando se mide en el día 71, 6 meses o 12 meses después del tratamiento utilizando uno o más de los GAIS, el CSI, el SR-CIS, el SCTA, el SGA-C, el GAIS-C, el S-GAIS y el I-GAIS.

En otra realización, los pacientes recibirán hasta tres visitas de tratamiento de inyecciones de CCH (0,84 mg / área de tratamiento, dos áreas de tratamiento por visita) con cada visita de tratamiento con un intervalo de aproximadamente 21 días. En cada visita se administran doce inyecciones en los hoyuelos celulíticos de cada zona afectada: la nalga izquierda y la derecha. Tanto al inicio como al final del tratamiento, la gravedad de la celulitis es evaluada por cada paciente y clínico utilizando dos escalas fotonuméricas validadas de gravedad de la celulitis, por ejemplo, CR-PCSS y PR-PCSS. Un criterio de valoración principal es un análisis compuesto de los pacientes que responden al tratamiento que demuestre una mejora compuesta de al menos 2 niveles, reportada de forma independiente tanto por el paciente como por el clínico en las escalas fotonuméricas de gravedad de la celulitis. Los criterios de valoración secundarios clave pueden incluir el porcentaje de sujetos que experimentan al menos una mejora de 1 o 2 niveles en la evaluación reportada por el paciente, el porcentaje de sujetos con una mejora compuesta de 1 nivel, el porcentaje de sujetos satisfechos, el cambio respecto al valor basal en una escala de impacto de la celulitis, es decir, la autopercepción de los pacientes en relación con su celulitis, así como el porcentaje de sujetos con al menos una mejora de 1 o 2 niveles en la escala de mejora estética global (GAIS). En otra realización, un paciente recibe tratamiento en 1-4 áreas afectadas por visita al consultorio.

En un aspecto adicional, cuando la CR-PCSS es empleado por una pluralidad de clínicos, al menos el 40 % de los clínicos dan al área de celulitis del paciente la misma puntuación de gravedad de celulitis de cuando el paciente fue examinado y el día 1 de pre-tratamiento. En otras realizaciones, al menos el 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % de los clínicos dan al área de celulitis del paciente la misma puntuación de gravedad de la celulitis que cuando se examinó al paciente e inmediatamente antes de la primera sesión de tratamiento (es decir, el día 1 antes del tratamiento). Dichas consistencias de calificaciones también se observan en un punto temporal seleccionado del grupo que consiste en cribado, día 1 pretratamiento, día 30 postratamiento, día 60 postratamiento, día 120 postratamiento, día 180 postratamiento y 12 meses postratamiento. La pluralidad de clínicos puede comprender de 2 a 10 clínicos. Además, la CR-PCSS y la PR-PCSS pueden emplearse para evaluar la gravedad de la celulitis mediante una o más de las siguientes técnicas: evaluación en vivo, visualización de imágenes digitales del área celulítica, visualización de fotografías del área celulítica y visualización de imágenes reflejadas del área celulítica.

En una realización, la colagenasa se inyecta en un área afectada como se ilustra en la Figura 7. El espaciado de las inyecciones puede variar entre aproximadamente 0,1 cm y aproximadamente 15 cm, o entre aproximadamente 1 cm y aproximadamente 10 cm, o entre aproximadamente 0,5 cm y aproximadamente 2 cm.

Además, en ciertas realizaciones, la fiabilidad interevaluador entre clínicos y sujetos entre CR- y PR-PCSS puede comprender:

• Nalga izquierda (espejo o foto): de 0,2 a 0,8 aproximadamente para ICC (C,1) y de 0,2 a 0,8 aproximadamente para ICC (A,1)

• Nalga derecha (espejo o foto): de 0,2 a 0,8 aproximadamente para ICC (C,1) y de 0,2 a 0,8 aproximadamente para ICC (A,1).

• Muslo izquierdo (espejo o foto): de 0,3 a 0,9 aproximadamente para ICC (C,1) y de 0,1 a 0,8 aproximadamente para ICC (A,1).

• Muslo derecho (espejo o foto): de 0,3 a 0,9 aproximadamente para ICC (C,1) y de 0,2 a 0,3 aproximadamente para ICC (A,1).

En otras realizaciones, la fiabilidad intraevaluador utilizando CR-PCSS, los clínicos coincidieron consigo mismos aproximadamente entre un 40 % y un 90 % de las veces para las puntuaciones de la nalga. En cuanto a las puntuaciones del muslo, coincidieron entre el 40 % y el 90 % de las veces. Los ICC intraevaluador para las nalgas izquierda y derecha oscilan entre 0,6 y 0,95 (ICC (A,1)) con un CI del 95 % de 0,6 a 0,95 aproximadamente. Para las áreas del muslo, los ICC oscilan entre 0,6 y 0,95 aproximadamente (ICC(A,1)) con un CI del 95 % de entre 0,6 y 0,95 aproximadamente.

La fiabilidad interevaluador de la CR-PCSS muestra una concordancia de aproximadamente el 60 % al 95 % de los clínicos tanto para las áreas del muslo como de la nalga. Los ICC pueden oscilar entre 0,5 y 0,9 aproximadamente (ICC (A,1)).

En otro aspecto, el procedimiento de tratamiento evalúa la durabilidad del efecto de los respondedores compuestos de 2 niveles (pacientes que tuvieron una mejora de al menos 2 niveles de gravedad de la celulitis tanto en la PR-PCSS como en la CR-PCSS), resultando en un número estadísticamente significativo demostrada la durabilidad del efecto a los 6 meses y a los 12 meses. En ciertas realizaciones, al menos un 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 100 % de los pacientes demuestran dicha durabilidad.

H. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar ciertas realizaciones de la presente divulgación. Los expertos en la técnica deberían, sin embargo, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer modificaciones en las realizaciones específicas que se divulgan y aun así obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, todo lo expuesto debe interpretarse como ilustrativo y no en sentido limitativo.

Ejemplo 1: Eficacia y Seguridad del CCH para el Tratamiento de la EFP

En un ensayo clínico de Fase 2a de CCH para el tratamiento de la celulitis, el Solicitante demostró que tres dosis de CCH (XIAFLEX®) (baja (0,06 mg), media (0,48 mg) y alta (0.84 mg)) mostraron una mejora del aspecto de la celulitis, medida por los criterios de valoración del ensayo según la puntuación de un investigador y del paciente en la Escala de Mejora Estética Global (GAIS), que se adaptó para su uso en la celulitis. Los grupos de dosis media y alta demostraron una mejora estadísticamente significativa del aspecto de la celulitis, medida por las puntuaciones GAIS, con un valor p <0,05 en comparación con el placebo para ambos criterios de valoración. En los grupos de dosis media y alta, el 68 % de los pacientes se declararon "satisfechos" o "muy satisfechos" con los resultados de su tratamiento, frente a sólo el 34 % de los pacientes asignados al azar al placebo. La CCH fue bien tolerada por todos los grupos de dosis, siendo la mayoría de los eventos adversos (AEs) de leves a moderados y limitados principalmente al área de inyección local.

A continuación, el Solicitante realizó un ensayo clínico de Fase 2b en el que se inscribieron 375 mujeres con celulitis moderada o grave mayores de 18 años en Estados Unidos. Cada sujeto recibió hasta tres sesiones de tratamiento con CCH (0,84 mg/sesión) o placebo, con un intervalo aproximado de 21 días entre cada sesión. Se administraron doce inyecciones en los hoyuelos celulíticos durante cada sesión en todo un cuadrante de tratamiento: nalga izquierda o derecha o muslo posterolateral izquierdo o derecho. Tanto al inicio como al final del periodo de estudio (28 días después del último tratamiento), la gravedad de la celulitis fue evaluada por cada paciente y clínico utilizando dos escalas fotonuméricas de gravedad de la celulitis: las escalas PR-PCSS y CR-PCSS descritas anteriormente. Datos demográficos del paciente y otra información incluida:

■ EFP moderada o grave en nalga izquierda o derecha o muslo posterolateral.

• Puntuaciones CR-PCSS y PR-PCSS de 3 a 4 en >1 cuadrante y una puntuación total Hexsel CSS <13.

■ Sin antecedentes de cicatrización queloide o cicatrización anormal de heridas.

■Ausencia de alteración cutánea activa en el área a tratar (por ejemplo, erupción cutánea, eczema, cáncer de Piel).

■ Ninguna liposucción en el lado del cuerpo seleccionado durante los 12 meses anteriores

■ Ninguno de los siguientes en cuadrante de tratamiento seleccionado:

• Inyección (por ejemplo, mesoterapia), terapia con láser o cirugía durante los 12 meses anteriores • Endermología durante los 6 meses anteriores

• Masaje terapéutico durante los 3 meses anteriores

• Cremas para la EFP durante las 2 semanas anteriores

Más específicamente, las poblaciones de pacientes y los datos demográficos fueron los siguientes: 375 pacientes inscritos (edad media, 46,5 años; 86,4 % blancos)

El ensayo de Fase 2b fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El criterio de valoración primario fue la proporción de respondedores compuestos en el Día 71, definidos como sujetos con una mejora de 2 puntos en la gravedad con respecto al valor basal en la escala reportada por el clínico (CR-PCSS) y una mejora de 2 puntos en la escala reportada por el paciente (PR-PCSS). Los criterios de valoración adicionales incluyen un compuesto de respondedores de 1 punto, el porcentaje de respondedores con mejoras de 1 y 2 puntos en la CR-PCSS y la PR-PCSS, la evaluación de la mejora por parte del paciente y del clínico mediante la Escala de Mejora Estética Global (GAIS); la satisfacción del sujeto y el cambio en la Escala de Gravedad de la Celulitis de Hexsel. Se incluyeron mujeres adultas que presentaban paniculopatía fibroesclerótica edematosa de moderada a grave en al menos 1 cuadrante de la nalga derecha o izquierda o del muslo posterolateral. Los cuadrantes se asignaron aleatoriamente si el paciente tenía más de un cuadrante elegible. Los pacientes fueron aleatorizados 1 a 1 para recibir placebo o colagenasaclostridium histolyticum(EN3835 o XIAFLEX®) inyecciones de 0,84 mg en hoyuelos del cuadrante seleccionado. Los pacientes podían recibir hasta 3 sesiones de tratamiento. Cada sesión de tratamiento comprendía 12 inyecciones (0,3 ml) de XIAFLEX® en el cuadrante seleccionado. Cada sesión tenía un intervalo aproximado de 21 días. La Figura 8 es un esquema de la cascada de coagulación.

El criterio de valoración primario fue el porcentaje de respondedores compuestos (definido como un individuo con una mejora >2 puntos con respecto al valor basal tanto para la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico como para la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente) en el Día 71.

Un criterio de valoración secundario fue el porcentaje de respondedores compuestos (definidos como un individuo con una mejora de >1 punto con respecto al valor basal tanto para la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico como para la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente) en el Día 71.

Las Escalas de Mejora Estética Global del Investigador y Global del Sujeto y la Escala de Gravedad de la Celulitis de Hexsel se evaluaron en el Día 71.

De 489 pacientes cribados, 189 fueron asignados aleatoriamente para recibir colagenasa clostridium histolyticum (CCH) 0,84 mg y 186 para recibir placebo y se les administró al menos 1 inyección (poblaciones de seguridad e intención de tratar [ITT]).

El criterio de valoración primario (es decir, porcentaje de pacientes que tuvieron una mejora >2 puntos con respecto al valor basal en la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico [CR-PCSS] y la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente [PR-PCSS]) se evaluó en la población ITT

Todos los análisis secundarios de eficacia se realizaron en la población modificada con intención de tratar (es decir, pacientes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 inyección y tuvieron al menos 1 puntuación CR-PCSS y PR-CSS tras la inyección).

En la población ITT, la media de edad, raza y categoría de índice de masa corporal de los pacientes fue similar en los grupos CCH y placebo. En la población con intención de tratar:

• Un porcentaje estadísticamente mayor de pacientes que recibieron colagenasa clostridium histolyticum (CCH) presentaron una mejora >2 puntos en la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico y por el Paciente en el día 71 en comparación con placebo (criterio de valoración principal; p<0,001).

• Un porcentaje estadísticamente mayor de pacientes que recibieron CCH presentaron una mejora >1 punto en la puntuación de la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico y por el Paciente en el día 71 en comparación con el placebo (criterio de puntuación secundario; P<0,001).

• En el día 71, se observaron mejoras estadísticamente significativas en varias escalas de investigadores y pacientes con colagenasa clostridium histolyticum frente a placebo(P<0,001para todas)

• Un porcentaje mayor de pacientes que recibieron colagenasa clostridium histolyticum (CCH; 82,0 %) reportaron un evento adverso (AE) emergente del tratamiento que los que recibieron placebo (26,9 %), pero la mayoría de los AEs en el grupo CCH fueron de intensidad leve (65,7 % [468/712]; datos de intensidad no mostrados).

• Sólo aproximadamente el 4 % de los AEs hicieron que los pacientes interrumpieran el tratamiento con CCH. •

• Se produjeron AEs relacionados con el tratamiento en el 81,5 % de los pacientes del grupo CCH y en el 18,3 % de los pacientes del grupo placebo.

Los AEs relacionados con el tratamiento más frecuentes en ambos grupos fueron hematomas en el lugar de la inyección (CCH, 75,1 %; placebo, 12,9 %) y dolor en el punto de inyección (CCH, 59,3 %; placebo, 5,4 %).

El tratamiento con CCH mejoró significativamente las puntuaciones de los clínicos y los pacientes sobre el aspecto de la EFP frente al placebo. Los resultados clave del ensayo de Fase 2b incluyeron, además:

o Los sujetos que recibieron CCH demostraron una mejora altamente significativa desde el punto de vista estadístico en el criterio de valoración principal de las evaluaciones compuestas de los investigadores y los pacientes sobre el aspecto de la celulitis, medida por una mejora de dos puntos en las puntuaciones CR-PCSS y PR-PCSS, con un valor p de <0,001 frente a placebo.

o Los sujetos que recibieron CCH demostraron una mejora altamente significativa desde el punto de vista estadístico en las evaluaciones compuestas de los investigadores y los pacientes sobre el aspecto de la celulitis, medida por una mejora de un punto en las puntuaciones CR-PCSS y PR-PCSS, con un valor p de <0,001 frente al placebo.

o Una proporción muy significativa de sujetos con CCH se declararon "satisfechos" o "muy satisfechos" con su tratamiento anticelulítico, en comparación con los sujetos placebo, con un valor p de <0,001.

o Una proporción muy significativa de sujetos con CCH fueron reportados como "mejor", "mucho mejor" o "muchísimo mejor", en el aspecto global de su área de celulitis, según la evaluación de los sujetos y los investigadores, en comparación con los sujetos placebo, con un valor p <0,001.

o La CCH fue bien tolerada por todos los grupos de dosis y la mayoría de los eventos adversos (AEs) fueron de leves a moderados y se limitaron principalmente al área de inyección local; el 92 % de todos los AEs relacionados fueron de leves a moderados en el grupo de CCH, frente al 96 % en el grupo de placebo; los AEs más frecuentes eran los esperados e incluían hematomas en el lugar de la inyección (aproximadamente el 75 %) y dolor en el lugar de la inyección (aproximadamente el 59 %).

o Las Figuras 6A y 6B son una serie de fotografías que muestran el tratamiento previo y posterior de la celulitis en la nalga de dos pacientes tratadas con CCH o placebo, respectivamente, y con una respuesta de mejora de 2 puntos en las calificaciones CR-PCSS y PR-PCSS o sin cambios en las calificaciones, respectivamente.

o La Figura 9 es un gráfico que muestra la respuesta compuesta en el día 71 tras el tratamiento con CCH o placebo de un criterio de valoración primario y secundario.

o Las Figuras 10A y 10B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y muestran una respuesta compuesta de 2 puntos a partir de la evaluación de línea de base.

o Las Figuras 11A y 11B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y muestran una respuesta compuesta de 1 puntos a partir de la evaluación de línea de base.

o Las Figuras 12A y 12B son una serie de fotografías que muestran la celulitis antes y después del tratamiento en la nalga de un paciente tratado con CCH, y que muestran una respuesta de 1 punto basada en la PR-PCSS.

o Las Figuras 13A y 13B son una serie de fotografías que muestran el pre y el post-tratamiento de la celulitis en la nalga de un paciente tratado con placebo, y que no muestran ningún cambio en las puntuaciones CR-PCSS o PR-PCSS.

o En general, el tratamiento con CCH fue bien tolerado.

■ Tasa baja (3,7 %) de abandonos de pacientes debidos a AEs.

■ Se justifica una evaluación clínica adicional del CCH para la EFP (celulitis) En las siguientes tablas se proporcionan otras medidas de eficacia y más detalles sobre los perfiles de seguridad.

Otras Medidas de Eficacia*

Perfil de Seguridad

Continuación

Los resultados del estudio de Fase 2b demostraron que el tratamiento (3 visitas con un intervalo aproximado de 21 días) mejoró la gravedad de la celulitis del área de tratamiento evaluada por el criterio de valoración principal de los análisis de respondedores compuestos de 2 niveles, la proporción de respondedores basada en una mejora de >2 niveles en el aspecto de la celulitis tanto en la PR-PCSS del paciente como en la CR-PCSS del clínico de nalgas y muslos fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico en los sujetos que recibieron EN3835 0,84 mg (10,6 %; p<0,001) en comparación con los sujetos que recibieron placebo (1,6 %); los respondedores de 1 nivel (o superior) en la PR-PCSS de los sujetos tratados con EN3835 (72,3%) fue significativamente mayor que los respondedores de 1 nivel en el grupo placebo (51,6 %) (p<0,001); se observó una mejoría estadísticamente significativa (p<0,001) en el aspecto de la celulitis basada en el S-GAIS del sujeto en el grupo de EN38350,84 mg (73,1 %) en comparación con el grupo placebo (44,0 %); y el 62,9 % de los sujetos del grupo EN38350,84 mg estaban satisfechos o muy satisfechos con los resultados de su tratamiento anticelulítico en comparación con sólo el 35,9 % de los sujetos del grupo placebo (p<0,001). En los sujetos tratados en las nalgas (n=187), la proporción de respondedores compuestos de 2 niveles fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico en los sujetos que recibieron EN38350,84 mg en comparación con los sujetos que recibieron placebo; los respondedores de 1 nivel (o superior) en la PR-PCSS de los sujetos tratados con EN3835 fue significativamente mayor que los respondedores de 1 nivel en el grupo placebo.

Pruebas adicionales de fiabilidad y validez de la CR-PCSS y la PR-PCSS analizadas estadísticamente, que apoyaron la fiabilidad y validez de la CR-PCSS y la PR-PCSS. Más concretamente, la concordancia entre las nalgas derecha e izquierda muestra que ambas escalas pueden utilizarse para producir niveles de concordancia muy elevados, siendo los resultados de los clínicos los que muestran una concordancia más elevada (es decir, aproximadamente un 5 %, 10 %, 15 %, 20 % y 30 % más elevada que los pacientes que utilizan la PR-PCSS). Los clínicos mostraron una buena fiabilidad entre los evaluadores. Estos resultados respaldan el uso de los instrumentos CR-PCSS y CR-PCSS como criterios de valoración para el tratamiento de la celulitis.

Además, las Figuras 14 y 15 muestran que los sujetos tratados con EN3835 tienen una mayor probabilidad de alcanzar un cambio de -3, -2, -1 (gravedad de la celulitis reducida en 3 niveles, 2 niveles o 1 nivel, respectivamente) en CR-PCSS en el Día 71 que los pacientes tratados con placebo. El tratamiento activo dio lugar a un mayor porcentaje de pacientes en todos los niveles de puntuación de cambio, lo que demuestra la eficacia clínica de EN3835. Asimismo, las Figuras 16 y 17 muestran que los sujetos tratados con EN3835 tienen una mayor probabilidad de alcanzar un cambio de -3, -2, -1 (gravedad de la celulitis reducida en 3 niveles, 2 niveles o 1 nivel, respectivamente) en PR-PCSS en el Día 71 que los pacientes tratados con placebo. El tratamiento activo dio lugar a un mayor porcentaje de pacientes en todos los niveles de puntuación de cambio, lo que demuestra la eficacia clínica de EN3835.

El estudio también demostró que EN3835 fue bien tolerado sin eventos adversos graves (SAEs) relacionados con EN3835. Los resultados de seguridad de un total de 4 estudios (1 estudio piloto, 2 estudios de Fase 1 y 2 estudios de Fase 2) en los que 435 mujeres adultas recibieron inyecciones subcutáneas de EN3835 indican que la mayoría de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs) son transitorios, no graves, de intensidad leve o moderada y relacionados con la administración local de EN3835. El perfil de inmunogenicidad después de 3 visitas de tratamiento con EN3835 indica que más del 90 % de los sujetos tratados con EN3835 fueron seropositivos para los anticuerpos colagenasa I y/o colagenasa II; este perfil de EN3835 es similar al observado en los programas de la contractura de Dupuytren y la enfermedad de Peyronie.

Ejemplo 2: Comparaciones entre las Escalas de Gravedad de la Celulitis Reportadas por Clínicos y Reportadas por Pacientes con las Escalas Existentes para la Medición de la Gravedad de la Celulitis

La Escala de Gravedad de la Celulitis de Hexsel (CSS) es una herramienta de evaluación actual para medir la gravedad de la celulitis. La escala CSS de Hexsel valora cada uno de los 5 dominios de la celulitis (número de depresiones evidentes, profundidad de la depresión, alteraciones morfológicas de la superficie de la piel, laxitud, flacidez o caída de la piel y clasificación de Nürnberger y Müller) de "0" (sin alteraciones) a "3" (más grave).

En un ensayo de fase 2, mujeres adultas con paniculopatía fibroesclerótica edematosa (celulitis) valoraron 4 cuadrantes anatómicos de las nalgas y muslos posterolaterales en el cribado utilizando PR-PCSS. Los clínicos evaluaron los mismos 4 cuadrantes e informaron de la gravedad de la celulitis utilizando la CR-PCSS y la Hexsel CSS. Los pacientes que tenían >1 cuadrante con celulitis moderada o grave (es decir, puntuación CR-PCSS de 3 o 4, puntuación PR-PCSS de 3 o 4 y puntuación Hexsel CSS <13) en el cribado y el Día 1 fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento farmacológico o placebo en 1 cuadrante con celulitis. La CR-PCSS, la PR-PCSS y la Hexsel CSS se completaron en el momento del cribado y en los días 1, 22, 43 y 71. La Escala de Mejora Estética Global del Sujeto (S-GAIS, por sus siglas en inglés), que evalúa la mejora de la celulitis valorada por el paciente de 3 ("muchísimo mejor") a -3 ("muchísimo peor"), se completó en el Día 71. Las concordancias entre la CR-PCSS y la Hexsel CSS, entre la CR-PCSS y la PR-PCSS, y entre los cambios medios en la PR-PCSS desde el Día 1 hasta el Día 71 y la puntuación S-GAIS en el Día 71 se evaluaron mediante la correlación de rangos de Spearman.

Un total de 375 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento y recibieron >1 sesiones de tratamiento (población por intención de tratar [ITT]). En los cálculos de correlación se incluyeron las puntuaciones obtenidas en las escalas CR-PCSS, PR-PCSS y Hexsel CSS en el cribado (N=1500). Las puntuaciones CR-PCSS se correlacionaron significativamente con las puntuaciones totales CSS de Hexsel en general (P<0,001) y en los muslos (P<0,001) y las nalgas (P<0,001). También se observaron correlaciones significativas entre las escalas de puntuación del clínico y del paciente (CR-PCSS y PR-PCSS) en general (P<0,001) y dentro de cada área diana (P<0,001 para ambas). En los pacientes de la población ITT modificada (pacientes de la ITT con >1 evaluación CR-PCSS y PR-CSS tras la inyección, n=352), los cambios medios en la puntuación PR-PCSS se correlacionaron con las puntuaciones de cambio estético en la S-GAIS (P<0,001).

Basándose en los resultados de las investigaciones del Solicitante, la CR-PCSS es una forma más fácil para los médicos de evaluar la celulitis (es decir, un solo ítem) que la escala de Hexsel de 5 dominios. Las correlaciones positivas entre las puntuaciones totales de la CR-PCSS y la Hexsel CSS y entre la PR-PCSS y la S-GAIS respaldan la validez de la CR-PCSS y la PR-PCSS en términos de escalas estándar (Hexsel CSS y S-GAIS). La PR-PCSS se correlacionó con la CR-PCSS (P<0,001), lo que indica que las 2 escalas evaluaron el estado de la enfermedad de forma similar (es decir, evaluaciones estáticas de la gravedad de la celulitis).

Ejemplo 3: Evaluación de la Gravedad de la Celulitis: Fiabilidad Prueba-Reprueba y Concordancia Entre las Nuevas Escalas Fotonuméricas Reportadas por el Clínico y Reportadas por el Paciente

Antecedentes:La Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS) y la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS) son herramientas que permiten una evaluación fiable y eficaz de la gravedad de la celulitis. El objetivo de este estudio no intervencionista fue evaluar la fiabilidad intra e inter evaluadores de la CR-PCSS en pacientes en vivo ("en persona"), según la evaluación de los clínicos, y su concordancia con la PR-PCSS.

Procedimientos:La CR-PCSS y la PR-PCSS son escalas fotonuméricas de 5 puntos que incluyen 5 fotografías clasificadas en orden creciente de gravedad de la celulitis, según el número y la profundidad de los hoyuelos en el área evaluada: nalga izquierda o derecha (escala de nalgas), o muslo posterolateral izquierdo o derecho (escala de muslos), con sus correspondientes etiquetas (0=ninguna, 1=casi ninguna, 2=leve, 3=moderada, 4=grave) y descriptores de texto. Se evaluó la fiabilidad prueba-reprueba de la CR-PCSS en la línea de base y en el Día 2. Para minimizar la dependencia de la memoria por parte de los clínicos, el orden de los pacientes se cambió el Día 2 y no se permitió a los clínicos dar indicaciones visuales o vocales, ni tocar a los pacientes. Los mismos pacientes incluidos en la evaluación clínica de la CR-PCSS utilizaron la PR-PCSS para autoevaluar la gravedad de la celulitis, utilizando fotos o espejos en la línea de base y el otro procedimiento 14 días después; el orden de los procedimientos se asignó aleatoriamente. La fiabilidad intra e interevaluadores (CR-PCSS) se estimó mediante coeficientes de correlación intraclase para la concordancia (ICC), y se calcularon los correspondientes intervalos de confianza (CI) del 95 %. Se calculó la concordancia de la CR-PCSS con las puntuaciones de la PR-PCSS para la nalga izquierda o derecha y el muslo izquierdo o derecho en la línea de base.

Resultados:Los seis clínicos incluidos como evaluadores de la CR-PCSS eran predominantemente varones (n=5; 83,3 %), habían ejercido la medicina durante una media de 21,3 años (intervalo, 4-54 años) y estaban especializados en cirugía plástica (n=3; 50 %) o dermatología (n=3; 50 %). Los 75 pacientes tenían una edad media de 44,8 años (intervalo, 18-71 años) y eran en su mayoría blancos (n=52; 69,3 %); la mayoría se autoidentificó con celulitis tanto en muslos como en nalgas (n=57; 76 %). Las estimaciones puntuales de la media global (CI del 95 %) del ICC para la fiabilidad intraevaluador de la CR-PCSS entre la línea de base y el Día 2 para la nalga izquierda y derecha fue de 0,81 (0,73, 0,90) y 0,81 (0,72, 0,90), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,78 (0,67, 0,90) y 0,79 (0,67, 0,90), lo que indica la fiabilidad de los ICC en todos los cuadrantes. En la línea de base, la media global (CI del 95 %) del ICC para la fiabilidad interevaluador de los clínicos para la nalga izquierda y derecha fue de 0,76 (0,69, 0,83) y 0,76 (0,68, 0,82), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,74 (0,67, 0,81) y 0,75 (0,68, 0,82). La fiabilidad intra e interevaluadores para la CR-PCSS se consideró dentro del intervalo aceptable para todas las áreas, con estimaciones del límite inferior del CI del 95 % cercanas o por encima de 0,70, y estimaciones del límite superior en aproximadamente 0,90. En la línea de base, la concordancia (ICC [CI del 95 %]) entre la CR-PCSS y la PR-PCSS (en todos los procedimientos) para la nalga izquierda y derecha fue de 0,51 (0,32, 0,66) y 0,56 (0,38, 0,70), y para el muslo izquierdo y derecho fue de 0,61 (0,44, 0,73) y 0,67 (0,53, 0,78).

Conclusiones:La CR-PCSS es una herramienta fiable para evaluar la gravedad de la celulitis de las nalgas y los muslos y se correlaciona bien con la PR-PCSS.

Ejemplo 4-Fase 3, Ensayos Aleatorizados, Doble Ciego, Controlados con Placebo de EN3835 en el Tratamiento de la Paniculopatía Fibroesclerótica Edematosa.

Se realizarán dos ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de EN3835 en el tratamiento de la EFP en unas 420 mujeres adultas en cada ensayo. Los sujetos serán cribados para determinar su elegibilidad para el estudio dentro de los 14 días previos a la inscripción en este estudio. Serán elegibles los sujetos con 2 áreas de tratamiento (nalgas bilaterales) (también denominadas cuadrantes) con niveles moderados o graves de celulitis evaluados de forma independiente por el sujeto mediante la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-PCSS) y por el Investigador mediante la Escala Fotonumérica de Gravedad de la Celulitis Reportada por el Clínico (CR-PCSS). La elegibilidad de las nalgas se confirmará el Día 1. Una vez confirmada la elegibilidad de las nalgas, los sujetos serán asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento (EN3835 0,84 mg por nalga o placebo) en una proporción 1:1 dentro de un centro de investigación. Cada sujeto recibirá un ciclo de tratamiento, que comprende hasta 3 visitas (sesiones) de tratamiento, separadas por 21 días (es decir, los días 1, 22 y 43). Cada visita de tratamiento consistirá en 12 inyecciones (0,3 ml por inyección de EN3835 0,07 mg/inyección o placebo; 0,84 mg en 3,6 ml por nalga) en cada una de las dos nalgas para un volumen total de 7,2 ml (1,68 mg).

Tabla 2: Grupos de Tratamiento del Estudio

Los sujetos, los investigadores, el personal del centro y el personal de Endo estarán cegados a la identificación de las nalgas diana y no diana.

En el Día 71 (Fin del Estudio/Terminación Temprana), se tomarán fotografías de cada una de las nalgas y serán evaluadas por el sujeto utilizando la PR-PCSS. El investigador realizará evaluaciones en vivo de cada una de las nalgas utilizando la CR-PCSS. Las evaluaciones globales serán completadas tanto por el sujeto como por el Investigador.

Los criterios de inclusión incluyen:

1. Firmar y fechar voluntariamente un acuerdo de consentimiento informado

2. Ser mujer >18 años de edad

3. En la visita de cribado, tener 2 nalgas bilaterales con cada nalga teniendo:

a. una puntuación de 3 o 4 (moderada o grave) según el sujeto (PR-PCSS), y

b. una puntuación de 3 o 4 (moderada o grave) según el Investigador (CR-PCSS)

4. En la visita del Día 1, tener 2 nalgas bilaterales con cada nalga teniendo:

a. una puntuación de 3 o 4 (moderada o grave) según el sujeto (PR-PCSS), y

b. una puntuación de 3 o 4 (moderada o grave) según el informe del investigador (CR-PCSS). Se administrará una dosis de 0,84 mg de EN3835 por nalga como 12 inyecciones subcutáneas (inyección de 0,3 ml administrada como tres alícuotas de 0,1 ml por inyección) en cada una de las dos nalgas para una dosis total de 1,68 mg y un volumen total de 7,2 ml (3,6 ml por nalga). El número total de inyecciones será de 24 por visita de tratamiento en las dos nalgas. Habrá 3 visitas de tratamiento a intervalos de 21 días, es decir, se administrarán los tratamientos de los días 1,22 y 43.

El fármaco del estudio se inyectará por vía subcutánea. Cada lugar de inyección recibirá una única inyección cutánea del fármaco del estudio administrada en tres alícuotas de 0,1 ml en las posiciones A, B y C (para un volumen total de inyección de 0,3 ml), como se muestra en la Figura 7. Durante cada visita de tratamiento, se prepararán 8 jeringas (4 jeringas por nalga) para la dosificación. Cada jeringa contendrá 0,9 ml del fármaco del estudio (es decir, 3 inyecciones en cada jeringa). Se administrarán doce (12) inyecciones cutáneas de 0,3 ml por inyección en cada una de las dos nalgas durante cada visita de tratamiento.

Como se ilustra en la Figura 7, la administración del fármaco en cada lugar de la inyección será como sigue:

Posición de la punta de la aguja A:Coloque la aguja en un ángulo de 90° perpendicular a la superficie de la piel en el lugar de la inyección e inyecte una alícuota de 0,1 ml del fármaco en estudio empujando suavemente el émbolo de la jeringa.

Posición de la punta de la aguja B:Retirar ligeramente la aguja (pero no tanto como para retirarla del lugar de la inyección) y reposicionarla aproximadamente 45° (pero no más de 45°) fuera de la vertical y por encima del eje longitudinal del hoyuelo e inyectar una alícuota de 0,1 ml del fármaco de estudio) empujando suavemente el émbolo de la jeringa.

Posición de la punta de la aguja C:Retirar ligeramente la aguja (pero no tanto como para retirarla del lugar de la inyección) y reposicionarla aproximadamente 45° (pero no más de 45°) fuera de la vertical y por debajo del eje longitudinal del hoyuelo e inyectar una alícuota de 0,1 ml del fármaco de estudio empujando suavemente el émbolo de la jeringa.

Se administrarán doce (12) inyecciones cutáneas de 0,3 ml dentro de cada una de las dos nalgas tratadas durante cada visita de tratamiento. El plano que contiene los puntos de deposición de la inyección A, B y C debe ser perpendicular a la piel y perpendicular al eje longitudinal de un hoyuelo si se trata de un hoyuelo alargado en forma de depresión. Tras el tratamiento, el sujeto permanecerá en decúbito prono durante al menos 5 minutos. El número total de hoyuelos tratados y el número total de inyecciones administradas se registrarán durante las Visitas de Tratamiento 1,2 y 3.

La duración del estudio será de aproximadamente 84 días (incluye la fase de cribado). La fase de cribado del estudio durará hasta 14 días.

La eficacia se evaluará de acuerdo con los siguientes criterios de evaluación:

i. Sujeto utilizando PR-PCSS mientras visualiza la imagen digital de la nalga diana: Escala de 5 niveles que va de 0 (sin celulitis) a 4 (celulitis grave) (Día 1 (Línea de Base) y Días 22, 43 y 71) para la nalga diana.

ii. Sujeto utilizando PR-PCSS mientras ve la imagen digital de la nalga no diana: Escala de 5 niveles que va de 0 (sin celulitis) a 4 (celulitis grave) (Día 1 (Línea de Base) y Días 22, 43 y 71) para la nalga no diana.

iii. Investigador que utiliza la CR-PCSS mediante evaluación en vivo: Escala de 5 niveles que va de 0 (sin celulitis) a 4 (celulitis grave) (Día 1 (Línea de Base) y Días 22, 43 y 71) para la nalga diana.

iv. Investigador que utiliza la CR-PCSS mediante evaluación en vivo: Escala de 5 niveles que va de 0 (sin celulitis) a 4 (celulitis grave) (Día 1 (Línea de Base) y Días 22, 43 y 71) para la nalga diana.

v. Investigador que utiliza la CR-PCSS mediante evaluación en vivo: Escala de 5 niveles que va de 0 (sin celulitis) a 4 (celulitis grave) (Día 1 (Línea de Base) y Días 22, 43 y 71) para la nalga no diana.

vi. Escala de Mejora Estética Global del Investigador (I-GAIS): Escala de 7 niveles que va de 3 (muchísimo mejor) a -3 (muchísimo peor) (días 22, 43 y 71) para la nalga diana.

vii. Escala de Mejora Estética Global del Investigador (I-GAIS): Escala de 7 niveles que va de 3 (muchísimo mejor) a -3 (muchísimo peor) (días 22, 43 y 71) para la nalga no diana.

viii. Escala de Mejora Estética Global del Sujeto (S-GAIS): Escala de 7 niveles que va de 3 (muchísimo mejor) a -3 (muchísimo peor) (días 22, 43 y 71) para la nalga diana.

ix. Escala de Mejora Estética Global del Sujeto (S-GAIS): Escala de 7 niveles que va de 3 (muchísimo mejor) a -3 (muchísimo peor) (días 22, 43 y 71) para la nalga no diana.

x. Escala de Impacto de la Celulitis Reportada por el Paciente (PR-CIS): 6 preguntas con respuestas a cada pregunta consistentes en una escala de puntuación numérica (NRS) que va de 0 (Nada en absoluto) a 10 (Extremadamente).

xi. Escala de Autopuntuación del Sujeto (SSRS): Escala de 7 niveles que va de 0 (extremadamente insatisfecho) a 6 (extremadamente satisfecho) (Día 1 (Línea de Base) y Día 71)

xii. Evaluación de la satisfacción del sujeto con el tratamiento de la celulitis: Escala de 5 niveles que va de 2 (muy satisfecho) a -2 (muy insatisfecho) (Día 71), tanto para las nalgas diana como para las no diana.

El criterio de valoración primario es la proporción de respondedores compuestos de 2 niveles en el Día 71 definidos como sujetos con:

i. una mejora de la gravedad desde la línea de base (visita del Día 1) de al menos 2 niveles de gravedad en la CR-PCSS evaluada en vivo por el Investigador de la nalga diana, y

ii. una mejora de la gravedad desde la línea de base de al menos 2 niveles de gravedad en la PR-PCSS evaluada por el sujeto mientras visualiza la imagen digital de la nalga diana.

Se considerará que un sujeto responde si se cumplen estos criterios en la nalga diana aleatorizada de dicho sujeto.

Habrá 8 criterios de valoración secundarios clave agrupados como tres familias de 2 a 4 criterios de valoración por familia analizados en orden jerárquico.

• Familia # 1 - cuatro criterios de valoración:

o Proporción de respondedores de 1 nivel de la PR-PCSS definidos como sujetos con una mejora >1 nivel en la puntuación de gravedad de la PR-PCSS de la nalga diana en el Día 71 en comparación con el Día 1.

o Proporción de respondedores de 2 niveles de la PR-PCSS definidos como sujetos con una mejora >2 niveles en la puntuación de gravedad de la PR-PCSS de la nalga diana en el Día 71 en comparación con el Día 1.

o Proporción de respondedores compuestos de 1 nivel de la nalga diana (definidos como sujetos con una mejora de la gravedad desde la línea de base de al menos 1 nivel de gravedad en la CR-PCSS de la nalga diana evaluada en vivo por el Investigador y una mejora de la gravedad desde la línea de base de al menos 1 nivel de gravedad en la PR-PCSS de la nalga diana) en el Día 71 en comparación con el Día 1.

o Proporción de respondedores compuestos de 2 niveles de la nalga no diana en el Día 71 en comparación con el Día 1

• Familia # 2: dos criterios de valoración:

o Proporción de respondedores de 1 nivel de la SSRS definidos como sujetos que estaban al menos ligeramente satisfechos en el Día 71 (puntuación del SSRS > 4).

o Variación de la puntuación total de la PR-CIS en el Día 71 desde la línea de base (Día 1) • Familia # 3: dos criterios de valoración:

o Proporción de respondedores de la S-GAIS de 1 nivel definidos como sujetos con una mejora >1 nivel (mejorado, muy mejorado o muchísimo mejor) en la evaluación S-GAIS de la nalga diana en el Día 71.

o Proporción de respondedores de la S-GAIS de 2 niveles definidos como sujetos con una mejora >2 niveles (mucho mejor o muchísimo mejor) en la evaluación de la S-GAIS de la nalga diana en el Día 71.

Ejemplo 5 - Evaluación de la Durabilidad

La durabilidad se evaluó en el seguimiento del estudio de Fase 2b descrito anteriormente. La durabilidad se define como 1) la fecha de la visita en la que un sujeto se convirtió en un respondedor compuesto de 2 niveles hasta la primera fecha de 2 visitas secuenciales en las que las puntuaciones de evaluación regresan y se mantienen en las puntuaciones de la línea de base; y 2) la fecha de la visita en la que un sujeto se convirtió en un respondedor compuesto de 1 nivel hasta la primera fecha de 2 visitas secuenciales en las que las puntuaciones de evaluación regresan y se mantienen en las puntuaciones de la línea de base.

La evaluación se diseñó con una fase de observación seguida de una fase de tratamiento (para tratar áreas de tratamiento no tratadas o áreas de tratamiento tratadas sin éxito) y fases de observación asociadas. Se recopilaron evaluaciones ciegas (CR-PCSS y PR-PCSS) de 237 sujetos que fueron evaluados a los 6 meses y de 72 sujetos que fueron evaluados a los 9 meses. De estos sujetos, 55 fueron tratados con EN3835 y mostraron al menos una mejora de 1 nivel en el estudio de control. De estos 55 respondedores compuestos, 54 se sometieron a evaluaciones durante la fase de observación. La disposición de los respondedores compuestos de 1 y 2 niveles inscritos se muestra en la Tabla 3. De los 20 respondedores compuestos de 2 niveles con tratamiento activo observados en el estudio EN3835-201, 19 sujetos se inscribieron en el estudio EN3835-202.

Tabla 3: Disposición del Sujeto - Fase de Observación

Continuación

La durabilidad en estos respondedores compuestos a los 6 meses y 12 meses en la parte no cegada de la fase de observación OL de EN3835-202 y a los 6 meses y 9 meses en la fase de evaluación cegada se resume por nivel de respondedores compuestos.

Durabilidad de los Respondedores Compuestos de 2 Niveles

La durabilidad del efecto del fármaco a los 6 meses (Día 180) y a los 12 meses (Día 360) se evaluó en el estudio EN3835-202) en 19 y 16 respondedores compuestos de dos niveles, es decir, sujetos que tuvieron una mejora de al menos 2 niveles de gravedad de la celulitis tanto en la PR-PCSS como en la CR-PCSS en el Día 71, respectivamente. De los respondedores compuestos de 2 niveles, es decir, sujetos que presentaron una mejora de al menos 2 niveles de gravedad de la celulitis tanto en la PR-PCSS como en la CR-PCSS, el 100 % (n=19) y el 100 % (n=16) demostraron la durabilidad del efecto a los 6 meses y a los 12 meses, respectivamente (es decir, ningún sujeto había regresado al valor de la línea de base en 2 visitas consecutivas; véase la Tabla 4).

Tabla 4: Número y Tasa de Respondedores Compuestos Activos de 2 Niveles-Fase Abierta

En apoyo adicional de la durabilidad del efecto en los respondedores compuestos de 2 niveles, las evaluaciones de la gravedad de la celulitis en la fase inicial del estudio EN3835-202 fueron realizadas por investigadores y sujetos mientras aún estaban cegados al tratamiento que el sujeto había recibido en el estudio DBPC (EN3835-201). En esta fase ciega de EN3835-202, el 100 % de los respondedores compuestos de 2 niveles mostraron un efecto duradero de EN3835 a los 6 meses (n=18) y a los 9 meses (Día 270; n=6), respectivamente (Tabla 5).

Tabla 5: Número y Tasa de Respondedores Compuestos Activos de 2 Niveles<a>- Fase Ciega

Durabilidad de los Respondedores Compuestos de 1 Niveles

La durabilidad del efecto del fármaco a los 6 meses (Día 180) y a los 12 meses (Día 360) se evaluó en un estudio de extensión OL actualmente en curso (estudio EN3835-202) en 54 y 47 respondedores compuestos de un nivel, es decir, sujetos que presentaron una mejora de al menos 1 nivel de gravedad de la celulitis tanto en la PR-PCSS como en la CR-PCSS en el Día 71, respectivamente. De estos respondedores compuestos, el 92,6 % (es decir, 100 % - tasa de fracaso = % de respondedores compuestos duraderos) y el 97,9 % demostraron durabilidad a los 6 y 12 meses (es decir, sólo 4 (7,4 %) y 1 (2,1 %) sujetos habían vuelto a la situación basal en 2 visitas consecutivas), respectivamente (Tabla 6).

Tabla 6: Número y Tasa de Respondedores Activos Compuestos de 1 Niveles en la Fase Abierta

En apoyo adicional de la durabilidad del efecto en los respondedores compuestos de 1 niveles, las evaluaciones de la gravedad de la celulitis en la fase inicial del estudio EN3835-202 fueron realizadas por investigadores y sujetos mientras aún estaban cegados al tratamiento que el sujeto había recibido en el estudio DBPC (EN3835-201). En esta fase ciega de EN3835-202, el 92,2 % y el 100 % de los respondedores compuestos de 1 nivel mostraron un efecto duradero de EN3835 a los 6 meses y a los 9 meses (Día 270) en 51 y 16 respondedores compuestos evaluables, respectivamente (Tabla 7). El tratamiento ciego se interrumpió en un momento que permitió que el Día 270 fuera el intervalo más largo evaluado de forma ciega.

Tabla 7: Número y Tasa de Respondedores Compuestos Activos de 1 Niveles<a>- Fase Ciega

En resumen, sobre las evaluaciones de durabilidad, la durabilidad del efecto a los 6 meses se demostró en >92 % de los respondedores compuestos de 1 nivel o de 2 niveles a los 6 meses en las fases OL o doble ciego (BD) del estudio EN3835-202. La durabilidad a los 12 meses se demostró en >97 % de los respondedores compuestos de 1 o 2 niveles en la fase OL de EN3835-202; esta durabilidad se vio respaldada además por las evaluaciones de la DB a los 9 meses (Día 270) que mostraron que el 100 % de los respondedores compuestos evaluados en este punto temporal tenían un efecto persistente del fármaco. Los resultados obtenidos hasta la fecha avalan la durabilidad del efecto de EN3835 sobre la celulitis durante un año.

Las realizaciones de la invención descritas anteriormente pretenden ser meramente ejemplares; numerosas variaciones y modificaciones serán aparentes para los expertos en la técnica. Todas estas variaciones y modificaciones pretenden estar dentro del alcance de la presente invención, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una escala fotonumérica validada para calificar la gravedad de la celulitis en un área afectada de un sujeto humano, la escala fotonumérica comprende:

de 3 a 10 imágenes que muestran un área afectada de un paciente de ejemplo, estando las imágenes organizadas en diferentes categorías que representan niveles de gravedad basados en una característica de la celulitis, en las que cada imagen tiene una puntuación de gravedad diferente basada en características de la celulitis, en las que las características de la celulitis comprenden el número de hoyuelos y la profundidad de los hoyuelos, comprendiendo la puntuación de gravedad un valor numérico y una descripción del número de hoyuelos y la profundidad de los hoyuelos.

2. La escala de la reivindicación 1, en la que el área afectada es la nalga.

3.La escala de la reivindicación 1 o 2, en la que el nivel de gravedad de las características está representado por imágenes de al menos 3 ejemplos diferentes de sujetos humanos.

4. La escala de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la escala comprende 5 imágenes.

5.La escala de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el área afectada es el muslo.

6. La escala de la reivindicación 4, en la que la escala comprende una imagen que muestra un área afectada que no tiene celulitis evidente y una imagen que muestra un área afectada que tiene celulitis grave.

7. La escala de la reivindicación 6, en la que la imagen que muestra un área afectada sin celulitis evidente tiene un valor numérico inferior al de la imagen que muestra un área afectada con celulitis grave.

8. La escala de la reivindicación 7, en la que la imagen que muestra un área afectada sin celulitis evidente tiene un valor numérico de 0.

9. La escala de la reivindicación 8, en la que la imagen que muestra un área afectada con celulitis grave tiene un valor numérico de 4.

10. La escala de cualquier reivindicación precedente, en la que las imágenes que muestran un área afectada de uno o más pacientes ejemplo son ilustraciones, figuras, imágenes de ordenador, modelos 3D, imágenes de resonancia magnética, termogramas o ecografías.