ES3036263T3 - Pharmaceutical composition containing alkyl carbamoyl naphthalenyloxy octenoyl hydroxyamide phosphate, tartrate or combination thereof, and preparation method therefor - Google Patents

Pharmaceutical composition containing alkyl carbamoyl naphthalenyloxy octenoyl hydroxyamide phosphate, tartrate or combination thereof, and preparation method therefor

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida (en adelante, CG200745PPA) o un derivado del mismo, y puede presentarse en forma de comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o inyección. Al presentarse la composición en diversas presentaciones, se puede seleccionar una adecuada y aplicar fácilmente cuando la administración oral resulta difícil. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida, tartrato o una combinación de los mismos y método de preparación de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida, un compuesto de tartrato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida o una combinación de los mismos.
Además, la presente invención se refiere a un método de preparación de la composición farmacéutica.
Antecedentes de la técnica
Una histona es una proteína básica que se une al ADN en el núcleo de la célula eucariota y la acetilación reversible de la histona se produce en el grupo amino de un resto de lisina específico en cada molécula de la histona. La reacción de acetilación de las histonas está relacionada con la formación de la estructura de alto orden de la cromatina o con el ciclo de división celular, por lo que interviene en la regulación de la expresión de la información génica y está regulada de forma estable por las histonas acetiltransferasas (HAT) y las histonas desacetilasas (HDAC). Se sabe que estas enzimas neutralizan la carga positiva de los restos de lisina (4 restos en el caso de H4) presentes en el amino terminal de la histona mediante acetilación para inducir la actividad transcripcional o liberan de nuevo la carga eléctrica mediante desacetilación para inhibir la transcripción, induciendo así un equilibrio del nivel de acetilación de las histonas para regular la expresión génica a nivel de la transcripción.
Recientemente se ha descubierto que la HDAC desempeña un papel en la promoción de la proliferación celular al expresarse en gran medida en condiciones ambientales deficientes, tales como hipoxia, glucosa baja y carcinogénesis celular, para inhibir la expresión de inhibidores de la proliferación celular. Por lo tanto, se reconoce como un factor importante en la regulación de la carcinogénesis y la diferenciación celular. Esto es, si la alta acetilación de la cromatina inhibe la proliferación celular y estimula la diferenciación, la HDAC juega un papel crucial en la inducción de la proliferación celular a través de la desacetilación de las histonas. Esto se ve respaldado por los resultados de la inhibición de la proliferación celular o la angiogénesis mediante tratamiento con inhibidores de la HDAC. Es necesario desarrollar inhibidores de HDAC que tengan una mayor selectividad y una excelente eficacia medicinal. De acuerdo con ello, los presentes inventores confirmaron la posibilidad de la alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida como inhibidor de la HDAC, por lo que han estado investigando al respecto.
No obstante, ya que la alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida tiene la propiedad de absorber la humedad de la atmósfera, puede producirse un problema vulnerable a la estabilidad fisicoquímica. Varias operaciones de purificación para eliminar las sustancias relacionadas generadas por la absorción de humedad pueden aumentar el coste de producción y la alta higroscopicidad dificulta el mantenimiento del estado sólido, lo que dificulta la producción masiva de preparados sólidos. La desventaja es que se requiere un dispositivo o medio de almacenamiento de congelación independiente, tal como un envase.
Por lo tanto, existe la necesidad de un estudio sobre una composición farmacéutica como inhibidor de la HDAC estabilizado, que tiene una rápida expresión de los efectos y es fácil de fabricar.
El documento WO 2007/052938 A1 divulga un derivado de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa, un método para preparar el mismo y una composición farmacéutica que comprende el mismo.
El documento WO 2008/054154 A1 divulga derivados de naftaleniloxipropenilo para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa.
El documento KR 100 814 092 B1 divulga un derivado de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida, su sal farmacéuticamente aceptable, un método para preparar el derivado y una composición farmacéutica que contenga el derivado o la sal para inhibir la actividad enzimática de la histona desacetilasa.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica en forma de un comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o inyección que comprende un compuesto de clorhidrato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida, un compuesto tartrato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida o una combinación de los mismos.
Además, proporciona un método para preparar la composición farmacéutica.
Solución al problema
Con el fin de resolver los problemas anteriores, la presente invención proporciona una composición como se define en la reivindicación 1 adjunta.
Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 4 adjuntas.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 5 adjunta.
Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones de 6 a 10 adjuntas.
Efecto de la invención
De acuerdo con la composición farmacéutica definida en la reivindicación 1 adjunta, es posible mejorar la estabilidad frente a la humedad manteniendo propiedades como la eficacia medicinal y la cantidad efectiva. Además, mejorando la higroscopicidad, los procesos de producción y comercialización de los preparados pueden simplificarse. En particular, manteniendo la estabilidad durante el proceso de fabricación para evitar la producción de sustancias relacionadas, es posible proporcionar una composición farmacéutica segura y fácil de fabricar.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el patrón de disolución de los comprimidos que comprenden fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida.
La figura 2 es un gráfico que muestra el patrón de disolución de las cápsulas que comprenden fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida.
La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de la cantidad de sustancias afines producidas en el Ejemplo 12.
La figura 4 es un gráfico que muestra un cambio en el contenido de humedad.
La figura 5 es un gráfico que compara la cantidad de sustancias relacionadas producidas en los Ejemplos y Ejemplos comparativos.
La figura 6 es un gráfico que muestra la cantidad de sustancias afines producidas en el Ejemplo 13 en función de la temperatura de almacenamiento.
La figura 7 es un gráfico que muestra la cantidad de sustancias afines producidas en el Ejemplo 14 en función de la temperatura de almacenamiento.
La figura 8 es una fotografía que muestra el aspecto de la composición inyectable que tiene una forma liofilizada que comprende fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
En la siguiente descripción, se omitirá la descripción detallada de las funciones conocidas si se determina que puede oscurecer la esencia de la presente invención.
La expresión "composición farmacéutica", tal como se utiliza en el presente documento puede describirse indistintamente con "composición farmacológica" y "composición farmacéuticamente aceptable" y se refiere a cualquier composición que pueda ser relativamente no tóxica para el sujeto al que se va a administrar y tener una acción eficaz inocua. Además, puede referirse a cualquier formulación de compuesto orgánico o inorgánico en que los efectos secundarios resultantes de la composición no perjudiquen la eficacia del fármaco y que no cause irritación grave a un sujeto al que se administre el compuesto y no perjudique las actividades y propiedades biológicas del compuesto.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sujeto al que se va a administrar" puede utilizarse indistintamente con "sujeto al que se va a aplicar", "individuo al que se va a administrar" y "organismo al que se va a administrar" y puede referirse a cualquier animal, incluidos seres humanos, que necesite la inhibición de la HDAC.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirá con más detalle la composición farmacéutica definida en la reivindicación 1 adjunta.
Se ha confirmado la posibilidad de la alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida o un derivado de la misma como inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) (Patente coreana n.° 0814092). Para mejorar la estabilidad frente a la humedad manteniendo propiedades como la eficacia medicinal y la cantidad efectiva de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida o sus derivados, los presentes inventores han estudiado la forma fisicoquímicamente más idónea y estable de la sal entre varios tipos de sales aceptables.
En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 (fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida), un compuesto de fórmula 2 (tartrato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida) o una combinación de los mismos en forma de comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o formulado para inyección,
en donde en la fórmula 1 o 2,
Ri es N,N-dimetilpropilamina.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, un compuesto de fórmula 2 o una combinación de los mismos, que comprende:
1) formar una solución de base libre de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)-2-octenodiamida en un primer disolvente orgánico y
2) añadir ácido fosfórico o ácido tartárico a la solución de base libre, en donde la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o inyección formulada.
De acuerdo con una realización, el primer disolvente orgánico puede comprender uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo y acetato de etilo. Por ejemplo, puede comprender uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO), que tienen una solubilidad relativamente alta.
De acuerdo con una realización, el método puede comprender además la adición de un segundo disolvente de menor solubilidad que el primer disolvente orgánico de la etapa 1). Por ejemplo, el disolvente que tiene una solubilidad inferior a la del primer disolvente orgánico de la etapa 1) puede comprender uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en alcoholes, incluidos metanol, etanol y propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetona. Por ejemplo, después de añadir un disolvente orgánico al derivado de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida como se define en la reivindicación 1 adjunta, se observa precipitación, es decir, formación de una sal, y si es necesario, puede añadirse adicionalmente un disolvente de solubilidad inferior a la del disolvente orgánico para observar la precipitación. La adición del disolvente que tiene una solubilidad baja puede repetirse de 2 a 5 veces, por ejemplo, 2 veces para obtener una sal.
La composición farmacéutica de la presente invención se proporciona en forma de comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o formulado para inyección. Además, puede proporcionarse en forma de administración oral o inyección.
La composición farmacéutica para administración oral puede comprender al menos un diluyente seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa y lactosa, al menos un lubricante seleccionado entre el grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearilfumarato sódico y behenato de glicerilo, y al menos un aglutinante seleccionado entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Además, por ejemplo, la capa de recubrimiento puede incluirse en una cantidad del 1 al 10 % en peso sobre la base del 100 % en peso de un comprimido o cápsula. De manera específica, por ejemplo, la capa de recubrimiento puede incluir un material de base de recubrimiento soluble en agua y puede utilizarse un material de base de recubrimiento de uso habitual. Más concretamente, por ejemplo, incluye un material de base de recubrimiento que incluye derivados del alcohol polivinílico, derivados de ácido metacrílico y derivados de ácido poliacrílico y, por ejemplo, pueden usarse uno o dos o más seleccionados entre el grupo que consiste en Opadry®, Kollicoat® e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por ejemplo, puede utilizarse alcohol polivinílico que contiene Opadry® que tiene un efecto relativamente excelente de bloqueo de la humedad y la luz.
Al preparar una composición en gránulos para administración oral, es preferible no utilizar agua purificada como disolvente aglutinante en consideración a la propiedad de estabilidad a la humedad inestable. Puede utilizarse etanol que pueda eliminarse fácilmente durante el proceso de fabricación. El estearato de magnesio, que es un lubricante utilizado en una composición convencional para administración oral, puede no ser adecuado para mezclarse con la alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida según la presente invención, para poder utilizar alternativas.
De acuerdo con una realización, además de los aditivos descritos anteriormente, puede añadirse un excipiente farmacéutico que tiene una excelente compatibilidad con el compuesto.
La composición inyectable puede proporcionarse en forma líquida porque el componente alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida es un material hidrosoluble que es bien soluble en agua. El uso de agentes solubilizantes y otros aditivos generalmente utilizados para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles no es esencial. Es preferible utilizar una cantidad mínima de aditivo, ya que puede tener una compatibilidad inestable con los aditivos. Más concretamente, puede prepararse disolviéndolo en agua purgada con nitrógeno para inyección y liofilizándolo a continuación.
De acuerdo con una realización, el método puede comprender además esterilización. El método de esterilización puede incluir esterilización por calor seco, esterilización a presión o a presión reducida, esterilización con filtro, esterilización por gas o esterilización por radiación. En el método de esterilización con filtro, puede utilizarse un filtro de membrana de nitrocelulosa, por ejemplo, y puede utilizarse el filtro que tiene un tamaño de poro de 0,45 pm o 0,2 pm. El método puede comprender además esterilización mediante un método de esterilización por descompresión a alta temperatura o un método de filtración aséptica.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, es posible proporcionar una composición farmacéutica para un agente anticanceroso que contiene el compuesto de fórmula 1, el compuesto de fórmula 2 o una combinación de los mismos como se define en la reivindicación 1 adjunta como ingrediente eficaz.
En lo sucesivo en el presente documento, las realizaciones de la presente invención se describirán en detalle para que los expertos en la materia puedan llevar a cabo fácilmente la presente invención.
Ejemplos 1 a 4
Con el fin de preparar una composición para comprimidos que sea cómoda de dosificar y fácil de fabricar, se preparó una composición de comprimidos utilizando fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida y aditivos que han establecido la estabilidad en las composiciones como se muestra en la Tabla 1, basándose en los resultados de los estudios de compatibilidad.
Se utilizó el compuesto fosfato de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)-2-octenodiamida (CG200745PPA) como fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida. El peso en la tabla siguiente se indica en mg.
Debido a la naturaleza de escasa fluidez del CG200745PPA, se preparó una composición de comprimidos mediante un método de granulación utilizando etanol como disolvente aglutinante, en lugar de un método de compresión directa. Además, debido a las características de las materias primas del CG200745PPA, puede resultar difícil separar el comprimido y el punzón cuando se someten a la presión de formación de comprimidos en el proceso de formación de comprimidos. Por lo tanto, se aumentó la proporción del excipiente añadido, minimizando así la influencia del aspecto del componente principal.
Además, en la Tabla 2, según el grado de atasco de la composición en la máquina al perforar el comprimido, el desmoldeo se expresa como bueno y malo. Según el grado de adherencia a la superficie de la máquina, la adherencia se expresa como o: no adherente, X: adherente y △ : buena. Según el agrietamiento de la capa del comprimido tras la formación de comprimidos, la laminación se expresa como o: sin laminación y X: aparición de laminación. El desmoldeo y la adherencia se evaluaron mediante observación visual y el grado de laminación se evaluó separando el comprimido aplicando una fuerza física sobre el comprimido con la mano.
T l 11
Como resultado de los Ejemplos 1 a 4, se descubrió que incluso cuando la proporción entre los ingredientes principales y el excipiente era de 2:8, el comprimido se atascaba en el punzón, dificultando su expulsión, y se producía un fenómeno de adherencia en el que la mezcla se adhería a la superficie del punzón. Éstos no mejoraron significativamente ni siquiera cambiando el tipo de lubricante o aumentando la cantidad del lubricante.
Ejemplos 5 a 8
Para mejorar el fenómeno de adherencia, se fabricaron comprimidos aumentando la cantidad de excipientes y disminuyendo la porción de los ingredientes principales, como se muestra en la Tabla 3. Además, la Tabla 4 muestra los resultados de la evaluación de la formación de comprimidos.
Ejemplos 9 y 10
El CG200745PPA puede aplicarse como agente anticanceroso. La mayoría de los sujetos a los que se les va a administrar son pacientes sometidos a quimioterapia. Por lo tanto, si aumenta el tamaño del comprimido, no sólo es muy difícil de tomar, sino que también hay miedo al rechazo a tomar comprimidos. De acuerdo con ello, en la presente invención, se pretendía mejorarlo. Se preparó una composición para la formulación de cápsulas que tiene una menor influencia física en la fabricación y un proceso sencillo, tal como un proceso de formación de comprimidos. Como se muestra en la composición de la Tabla 5, para facilitar la dosificación, se utilizó la cantidad mínima de excipientes que se puede fabricar y para simplificar el proceso, se utilizó mezcla directa. Además, los resultados de la evaluación de la fluidez según los criterios de medición del ángulo de reposo que figuran en la tabla 6 (Capítulos generales; 1174, USP) utilizando un probador de ángulo de reposo y el grado de adherencia se muestran en la Tabla 7.
Se utilizó EMBO CAPS (cápsula dura, fabricada por Suheung) para la cápsula n.° 0 y la cápsula n.° 1.
T l 1
Ejemplos 11 y 12
Para mejorar la fluidez, se preparó una mezcla en forma de gránulos y se preparó una composición capaz de llenarse en la cápsula n.° 1 según la Tabla 8. Además, la fluidez, el grado de adherencia y la desviación de masa se muestran en la Tabla 9.
T l 1
Las cápsulas cargadas de gránulos mostraron buena fluidez y escasa desviación de masa. Se consideró que un peso total de 290 mg era problemático para el llenado en la cápsula n.° 1 debido a las características de gran volumen de la mezcla. De acuerdo con ello, se seleccionó una composición con un peso total de mezcla de 260 mg.
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la disolución del comprimido
De acuerdo con el método de ensayo de disolución 2 de la Farmacopea Coreana (método de la paleta, aparato 2), la formulación del Ejemplo 8 se sometió a un ensayo de disoluciónin vitro.Las pruebas de disolución se realizaron en las 4 soluciones y los resultados se muestran en la figura 1 y en la Tabla 10.
Ejemplo experimental 2: Evaluación de la disolución de la cápsula
De la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1, de acuerdo con el método de ensayo de disolución 2 de la Farmacopea Coreana (método de la paleta, aparato 2), la formulación del Ejemplo 12 se sometió a un ensayo de disoluciónin vitro.Las pruebas de disolución se realizaron en las 4 soluciones y los resultados se muestran en la figura 2 y en la Tabla 11.
Ejemplo experimental 3: Evaluación de las sustancias relacionadas de la composición de la cápsula del Ejemplo 12 Para evaluar la cantidad de cambio en las sustancias relacionadas del Ejemplo 12, la composición del Ejemplo 12 se colocó en una cámara de condiciones aceleradas (45 °C±2, 75 %±5) y se midió la cantidad de sustancia afín producida durante 6 meses. Para medir la cantidad de sustancias relacionadas producidas, la composición del Ejemplo 12 se pretrató y luego se probó según el método de cromatografía líquida del método de prueba general de la Farmacopea Coreana para determinar las áreas de pico de las sustancias relacionadas producidas (sustancia relacionada individual 0,2% o menos, sustancias relacionadas totales 1,0%, equipo de medición: HPLC LC-2030C_Shimadzu). Los resultados se muestran en la Tabla 12 y en la figura 3. En la Tabla 12, la cantidad de sustancias relacionadas producidas se expresa en %. Además, la figura 3 es un resultado de la medición de la sustancia relacionada a los 28 minutos en condiciones aceleradas y el valor de referencia es 0,2 %.
TR: Tiempo de retención
Como se muestra en la Tabla 12 y en la figura 3, las cantidades de otras sustancias relacionadas producidas, salvo el pico de TR 28,3 min, fueron insignificantes. Además, se confirmó que la cantidad de la sustancia relacionada para el pico de TR 28,3 cumple los criterios de sustancia relacionada individual durante 6 meses en condiciones aceleradas. Ejemplo experimental 4: Evaluación de la estabilidad
Para evaluar la estabilidad, se usó un compuesto de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida en el ejemplo comparativo 1, en el Ejemplo 13 se utilizó un tartrato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida y en el Ejemplo 14 se utilizó un fosfato de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida. Como alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoilhidroxiamida, se utilizó el compuesto (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)-2-octenodiamida. La evaluación de la estabilidad se realizó observando el cambio con el tiempo<de almacenamiento a temperatura ambiente (20-25 °C), 50 % o menos), a largo plazo (25±2 °C y 60±5 % de h>R), condiciones aceleradas (40±2 °C y 75±5 % de HR) y severas (60±2 °C).
Ejemplo experimental 4-1: Evaluación del cambio del contenido de humedad
Para evaluar el cambio del contenido de humedad, los compuestos de acuerdo con los Ejemplos y los Ejemplos comparativos se almacenó en estado abierto a temperatura ambiente (20 a 25 °C, 50 % o menos) y el cambio se midió por la diferencia entre el contenido de humedad inicial y el contenido de humedad después de 3 días y los resultados se muestran en la figura 4. El contenido de humedad se midió según el método de valoración volumétrica entre los métodos de determinación del contenido de agua (método de Karl Fischer) de los métodos generales de prueba de la Farmacopea Coreana (equipo de medición: 701KF_Metrohm).
Como se muestra en la figura 4, en el caso del Ejemplo comparativo 1, el contenido de humedad aumentó aproximadamente un 3 %, en el caso del ejemplo 13, el contenido de humedad se incrementó en un 2 % y en el caso del Ejemplo 14, el cambio en el contenido de humedad fue muy leve, de aproximadamente un 0,01 %.
Ejemplo experimental 4-2: Evaluación del cambio de aspecto
Para evaluar el cambio de aspecto de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos comparativos y los Ejemplos, cada compuesto se almacenó en estado abierto según las condiciones indicadas en la tabla 13 siguiente, y a continuación se observó el cambio de aspecto.
Como se muestra en la tabla 13, en el caso del Ejemplo comparativo 1, a medida que se absorbía la humedad, el aspecto cambió de una espuma a un líquido muy viscoso o gel después de transcurrido 1 día (24 horas), y en el caso del Ejemplo 14, se puede comprobar que el aspecto se mantuvo constante independientemente de la condición.
Ejemplo experimental 4-3: Evaluación del cambio del contenido
Para evaluar el cambio del contenido de los compuestos de acuerdo con los Ejemplos, cada compuesto se almacenó en estado abierto o en un envase de botella de polietileno (con gel de sílice añadido) para medir el cambio de contenido. Para medir el contenido, los compuestos de los Ejemplos Comparativos y los Ejemplos fueron pretratados y luego las soluciones fueron probadas según el método de cromatografía líquida de los métodos generales de prueba de la Farmacopea Coreana para determinar el área del pico de CG200745 (equipo de medición: HPLC LC-2030C_Shimadzu). El contenido estándar debe contener CG200745 en una cantidad correspondiente al 95,0-105,5 % de la cantidad indicada según las normas y métodos de ensayo del presente solicitante.
Los resultados medidos en estado abierto se muestran en la Tabla 14 a continuación y los resultados medidos en el estado de envasado en botella se muestran en la Tabla 15 a continuación.
continuación
Al resumir los resultados del ejemplo experimental 4, se comprobó que en el caso del ejemplo 13, el contenido se mantuvo a un determinado nivel en condiciones de temperatura ambiente, y en el caso del Ejemplo 14, el contenido se mantuvo constante independientemente de las condiciones de envasado, calor y humedad.
Ejemplo experimental 5: Comparación de la cantidad de cambio en sustancias relacionadas
Para evaluar la cantidad de cambio en las sustancias relacionadas de los compuestos según los Ejemplos comparativos y los Ejemplos, cada compuesto se almacenó en estado abierto a temperatura ambiente durante 3 días y luego se midió la cantidad de sustancias relacionadas producidas de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 3 y los resultados se muestran en la figura 5. Como se muestra en la figura 5, la cantidad de sustancias relacionadas se incrementó en aproximadamente un 10 % en el Ejemplo comparativo 1, mientras que la cantidad se incrementó en un 0,05 % en el Ejemplo 13 y la cantidad se incrementó en un 0,02 % en el Ejemplo 14, que fueron relativamente insignificantes.
Además, los cambios en la cantidad de sustancias relacionadas producidas en función de la temperatura y el período de almacenamiento se muestran en las figuras 6 y 7 para los compuestos según los Ejemplos 13 y 14. Como se muestra en la figura 6, la cantidad de sustancias relacionadas producidas en el Ejemplo 13 se mantuvo dentro de un intervalo determinado a una temperatura relativamente baja. Como se muestra en la figura 7, la cantidad de sustancias relacionadas producidas en el Ejemplo 14 se mantuvo constante dentro de un determinado intervalo de aproximadamente 0,22 %, independientemente de la temperatura y el período de almacenamiento.
Ejemplo 15
Dado que el CG200745PPA es un fármaco contra el cáncer que puede administrarse a pacientes con cáncer para el tratamiento del cáncer, deben considerarse diversas vías de administración en función del estado del paciente. Así, la vía que puede administrarse a un sujeto con dificultades para la administración oral incluye la inyección intravenosa o intramuscular. Para esto, existen inyecciones en forma líquida o liofilizada que se diluyen inmediatamente antes de su uso. La composición como se muestra en la Tabla 16 sin utilizar un agente solubilizante y otros aditivos para mejorar la estabilidad en el estado disuelto y la compatibilidad con otros aditivos, se disolvió en agua para inyección purgada con nitrógeno, y se liofilizó. Una fotografía de la composición preparada se muestra en la figura 8.
Como se puede apreciar en los resultados anteriores, el compuesto CG200745PPA puede mejorar la velocidad de disolución manteniendo propiedades como la eficacia medicinal y la cantidad efectiva.
Por lo tanto, puede aplicarse fácilmente a un sujeto al que se le va a administrar como agente anticanceroso relacionado con la inhibición de HDAC, por ejemplo, administración oral e inyección.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, un compuesto de fórmula 2 o una combinación de los mismos en forma de comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o formulado para inyección:
    en donde en las Fórmulas 1 o 2, R<1>es -CH<2>CH<2>CH<2>N(CHa)<2>.
  2. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula, en donde el comprimido o la cápsula comprenden además una capa de recubrimiento y la capa de recubrimiento está presente en una cantidad del 1 al 10 % en peso sobre el peso del comprimido o de la cápsula.
  3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica formulada para inyección está en forma líquida o liofilizada.
  4. 4. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende el compuesto de fórmula 1, el compuesto de fórmula 2 o una combinación de los mismos según la reivindicación 1.
  5. 5. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, un compuesto de fórmula 2 o una combinación de los mismos, comprendiendo el método: 1) formar una solución de base libre de (E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidroxi-2-((naftalen-1-iloxi)metil)-2-octenodiamida en un primer disolvente orgánico y 2) añadir ácido fosfórico o ácido tartárico a la solución de base libre; en donde la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, gránulo, polvo, cápsula, jarabe seco o inyección formulada:
    en donde en las Fórmulas 1 o 2, Ri es -CH2CH2CH2N(CH3)2.
  6. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, comprendiendo además la adición de un segundo disolvente que tiene menor solubilidad que el primer disolvente orgánico de la etapa 1).
  7. 7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el primer disolvente orgánico de la etapa 1) comprende uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo y acetato de etilo.
  8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el segundo disolvente que tiene una solubilidad menor que la del primer disolvente orgánico de la etapa 1) comprende uno o más disolventes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoholes, incluidos metanol, etanol y propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetona.
  9. 9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el método comprende además la esterilización de la composición farmacéutica.
  10. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la esterilización se consigue mediante un método de esterilización por descompresión a alta temperatura o un método de filtración aséptica.
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