ES3036322T3 - Lipid composition - Google Patents

Lipid composition

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ES3036322T3
ES3036322T3 ES24150973T ES24150973T ES3036322T3 ES 3036322 T3 ES3036322 T3 ES 3036322T3 ES 24150973 T ES24150973 T ES 24150973T ES 24150973 T ES24150973 T ES 24150973T ES 3036322 T3 ES3036322 T3 ES 3036322T3
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amino
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carbon atoms
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Takahiro Sekiguchi
Taisuke Endo
Shun KANEUMI
Masaki Noro
Shintaro Tanabe
Masahiko Yamamoto
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Fujifilm Corp
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Abstract

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición lipídica capaz de lograr una excelente administración de ácidos nucleicos para una amplia variedad de ácidos nucleicos. Según la presente invención, se proporciona una composición lipídica que contiene un primer lípido, que es un lípido representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, esteroles y ácido nucleico, en la que la relación entre el número de moles del primer lípido en la composición lipídica y el número de moles de esteroles en la composición lipídica es de 0,300 o más y de menos de 1,299. En la fórmula, X representa -NR 1 - o -O-, R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo o similar, R 2 y R 3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo o similar, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, grupos en uno o más pares entre R 4 y R 5 , R 10 y R 5 , R 5 y R 12 , R 4 y R 6 , R 5 y R 6 , R 6 y R 7 , R 6 y R 10 , R 12 y R 7 , y R 7 y R 8 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O, a, b, c y d representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 3, a + b es 1 o más, y c + d es 1 o más. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición lipídica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición lipídica que contiene lípidos y un ácido nucleico.
Descripción de la técnica relacionada
Con el desarrollo de técnicas que posibilitan el suministro de ácidos nucleicos a las células, se han desarrolló activamente fármacos de ácidos nucleicos. Como una de las técnicas de suministro de ácidos nucleicos, se conoce un método para administrar partículas que contienen ácidos nucleicos que consisten en partículas (liposomas o partículas lipídicas) que encapsulan ácidos nucleicos. En esta técnica, las partículas que contienen ácidos nucleicos se preparan usando lípidos que tienen un grupo amino o similar y se convierten en cationes a un pH bajo, y se aplica una carga apropiada a las partículas para el suministro de ácidos nucleicos. Por ejemplo, como un compuesto que va a incorporarse en las partículas lipídicas, el Documento de Patente 1 divulga un compuesto que tiene un grupo éster, un grupo acetal, o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino. El Documento de Patente 2 divulga un compuesto que tiene un grupo viniloxi, un grupo amida, un grupo oxima, o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino. En la presente memoria descriptiva, los lípidos mencionados anteriormente que tienen un grupo amino o similar y se convierten en un catión a un pH bajo se denominan en algunos casos lípidos catiónicos.
Además, el Documento de Patente 3 describe lípidos catiónicos para suministrar agentes biológicamente activos a células y tejidos. El documento de patente 4 describe nanopartículas lipídicas que contienen un compuesto denominado DLin-MC3-DMA como lípido catiónico.
Existen estudios sobre cambiar el tipo y la relación de composición de compuestos lipídicos usados para fabricar partículas que contienen ácidos nucleicos. El documento de patente 5 describe partículas líquidas de ácido nucleico que contienen (a) un ácido nucleico; (b) un lípido catiónico que constituye de aproximadamente el 50 % en moles a aproximadamente el 85 % en moles de los lípidos totales presentes en las partículas; (c) un lípido no catiónico que constituye de aproximadamente 13 % en moles a aproximadamente 49,5 % en moles de los lípidos totales presentes en las partículas; y (d) un lípido compuesto que constituye de aproximadamente el 0,5 % en moles a aproximadamente el 2 % en moles de los lípidos totales presentes en las partículas e inhibe la agregación de las partículas. El documento de patente 6 describe una preparación lipídica que contiene del 40 % al 65 % de un lípido catiónico que tiene una estructura específica, del 5 % al 10 % de un lípido neutro, del 25 % al 40 % de esterol, y del 0,5 % al 10 % de PEG o un lípido modificado con PEG.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2010/054401A
Documento de patente 2: WO2010/054405A
Documento de patente 3: WO2015/095340A
Documento de patente 4: US2013-0245107A
Documento de patente 5: WO2009/127060A
Documento de patente 6: WO2010/144740A
Sumario de la invención
Como se ha descrito anteriormente, existen informes sobre composiciones lipídicas que contienen lípidos y ácidos nucleicos, pero se desea una composición lipídica capaz de suministrar una gran diversidad de ácidos nucleicos. Además, debido a que se sabe que los lípidos que tienen un grupo amino presentan toxicidad, existe una demanda de una técnica que posibilite una administración más eficiente de ácidos nucleicos.
La presente invención se ha realizado teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, y un objeto de la misma es proporcionar una composición lipídica capaz de conseguir un suministro de ácidos nucleicos excelente para una gran diversidad de ácidos nucleicos.
Con el fin de lograr el objeto anterior, los inventores de la presente invención realizaron estudios intensivos. Como resultado, los inventores han logrado la presente invención al descubrir que puede conseguirse un suministro de ácidos nucleicos excelente usando una composición lipídica que contiene un lípido como se define en las reivindicaciones o una sal del mismo, esteroles, y un ácido nucleico, y en la que una relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica es de 0,300 o más y menos de 1,299.
Descripción de las realizaciones preferidas
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente.
En la presente memoria descriptiva, "a" muestra un intervalo que incluye valores numéricos descritos antes y después de "a" como un valor mínimo y un valor máximo, respectivamente.
El alcance de invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La composición lipídica de la presente invención es una composición lipídica que contiene un primer lípido que es un lípido representado por la fórmula (1) como se define en las reivindicaciones o una sal del mismo, esteroles, y ácido nucleico, y en la que una relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica es de 0,300 o más y menos de 1,299.
<Relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica>
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, la relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica es de 0,300 o más y menos de 1,299, de modo que la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede conseguir un suministro de ácidos nucleicos excelente.
El límite inferior de la relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica es preferiblemente de 0,350 o más, y puede ser de 0,400 o más, 0,500 o más o 0,600 o más.
El límite superior de la relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica es preferiblemente de 1,250 o menos, y puede ser de 1,200 o menos.
Se divulgan además lípidos representados por la Fórmula (1):
En la fórmula, X representa
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, donde R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
, y R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, donde R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
, y R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, donde R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(<c>O)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, donde R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
a, b, c y d representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 3, a b es 1 o más, y c d es 1 o más.
Como el grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono que se representa por R1 y el grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono que se representa por R2 y R3, es preferible un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, y es más preferible un grupo alquilo o un grupo alquenilo. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono y el grupo alquilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11 -trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo nonadecilo, un grupo icosilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono y el grupo alquenilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquenilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11Z,14Z)-icosa-11,14-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquinilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquinilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquinilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo, un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares. Todos los grupos alquenilo anteriores tienen preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces. Todos los grupos alquinilo anteriores tienen preferiblemente un triple enlace o dos triples enlaces.
El grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono que se representa por R21 y R31 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11 -trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo 2-butilhexilo, un grupo 2-butiloctilo, un grupo 1 -pentilhexilo, un grupo 2-pentilheptilo, un grupo 3-pentiloctilo, un grupo 1 -hexilheptilo, un grupo 1-hexilnonilo, un grupo 2-hexiloctilo, un grupo 2-hexildecilo, un grupo 3-hexilnonilo, un grupo 1 -heptiloctilo, un grupo 2-heptilnonilo, un grupo 2-heptilundecilo, un grupo 3-heptildecilo, un grupo 1-octilnonilo, un grupo 2-octildecilo, un grupo 2-octildodecilo, un grupo 3-octilundecilo, un grupo 2-nonilundecilo, un grupo 3-nonildodecilo, un grupo 2-decildodecilo, un grupo 2-deciltetradecilo, un grupo 3-deciltridecilo, un grupo 2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, grupo tridecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-tridec-8-enilo), un grupo tetradecenilo (preferiblemente, un grupo tetradec-9-enilo), un grupo pentadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-pentadec-8-enilo), un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares. Todos los grupos alquenilo anteriores tienen preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces. Todos los grupos alquinilo anteriores tienen preferiblemente un triple enlace o dos triples enlaces.
El grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R22 y R32 es preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 18 átomos de carbono. El grupo alquileno que tiene de 1 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquileno es preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 10, y aún más preferiblemente de 2 a 10. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, un grupo heptametileno, un grupo octametileno, un grupo nonametileno, un grupo decametileno, un grupo undecametileno, un grupo dodecametileno y similares. El grupo alquilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquenileno es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 2 a 10.
-O(CO)O-, -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo preferido de L1, y -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo más preferido de L1.
-O(CO)O-, -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo preferido de L2, y -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo más preferido de L2.
El grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y que se representa por R4, R6, R9, R10, R11 y R12 puede ser lineal o ramificado o puede ser de tipo cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 1 a 12. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo y similares. En un caso en el que el grupo alquilo tiene un sustituyente, como el sustituyente, es preferible un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo representado por -O(<c>O)-R42 o -(<c>O)O-R43.
El grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y que se representa por R5, R7 y R8 puede ser lineal o ramificado o puede ser de tipo cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 1 a 8. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo y similares. En un caso en el que el grupo alquilo tiene un sustituyente, como el sustituyente, es preferible un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo representado por -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 o -O-R44.
Los ejemplos del anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O incluyen un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina y un anillo de azepano. El anillo de 4 a 7 miembros es preferiblemente un anillo de 6 miembros y es preferiblemente un anillo de piperidina o un anillo de morfolina.
En un caso en el que el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 y que puede estar sustituidos tiene un grupo arilo sustituido o no sustituido como un sustituyente, el número de átomos de carbono en el grupo arilo es preferiblemente de 6 a 22, más preferiblemente de 6 a 18, y todavía más preferiblemente de 6 a 10. Específicamente, los ejemplos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo fenantrenilo y similares. Como el sustituyente en el grupo arilo, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(Co )O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Específicamente, los ejemplos del grupo arilo sustituido incluyen un grupo hidroxifenilo, un grupo carboxifenilo y similares.
En un caso en el que el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 y que puede estar sustituidos tiene un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido como un sustituyente, el número de átomos de carbono en el grupo heteroarilo es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 1 a 6. Específicamente, los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen un grupo piridilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo y similares. Como el sustituyente en el grupo heteroarilo, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Específicamente, los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido o no sustituido incluyen un grupo hidroxipiridilo, un grupo carboxipiridilo, un grupo piridonilo y similares.
Como grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R41, R42, R43, R44, R45 y R46, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, y es más preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquenilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo alilo, un grupo prenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-2-nonenilo o un grupo(E)-2-nonenilo), un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-tridec-8-enilo), un grupo tetradecenilo (preferiblemente, un grupo tetradec-9-enilo), un grupo pentadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-pentadec-8-enilo), un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquinilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo propargilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo, un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares.
En un caso en el que X representa -NR1-, R1 representa preferiblemente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R21-L1-R22-. En este caso, es preferible que uno de R2 y R3 represente un átomo de hidrógeno y que el otro represente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-.
En un caso en el que X representa -O-, es preferible que R2 y R3 representen cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-.
Es preferible que R4, R6, R9, R10, R11 y R12 representen cada uno un átomo de hidrógeno.
R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo. En un caso en el que R5 es un grupo alquilo, R5 puede enlazarse a R4, R6, R10 y R12 para formar un anillo que puede contener un átomo de O. Particularmente, R5 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo, y más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43.
R7 y R8 representan preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxilo. Como alternativa, es preferible que R7 y R8 estén enlazados entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O.
R5 no está vinculado a R7 o R8 y no forma un anillo con R7 o R8
a b es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 1. c d es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 1.
El compuesto representado por la Fórmula (1) es preferiblemente un compuesto representado por la Fórmula (1-1).
R24 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, y
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O. Sin embargo, es preferible que R5 no esté vinculado a R7 o R8 y que no forme un anillo con R7 o R8.
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, donde R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
El sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
Las definiciones y los intervalos preferidos de R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 en la Fórmula (1-1) son iguales que los de R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 en la Fórmula (1).
R24 en la Fórmula (1-1) es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo nonadecilo, un grupo icosilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11Z,14Z)-icosa-11,14-dienilo) y similares.
Es preferible que todos los grupos alquenilo anteriores tengan preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces.
R25 en la Fórmula (1-1) es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 7 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11 -trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11Z,14Z)-icosa-11,14-dienilo) y similares.
Es preferible que todos los grupos alquenilo anteriores tengan preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces.
Se divulga adicionalmente en el presente documento un compuesto en el que:
X representa -O-;
R2, R3, R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R31, L2, y R32 en la Fórmula (1),
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido tienen las mismas definiciones que las de la Fórmula (1),
a b es 1, y c d es 1 o 2.
Se divulga adicionalmente en el presente documento un compuesto representado por la Fórmula (2).
En la fórmula, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-,
donde R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
, y R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, donde R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(c O)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, donde R41, R42, R41, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2 o 3.
R2, R3, R5, R7 y R8 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R5, R7 y R8 en la Fórmula (1).
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R5 y que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido, -O(CO)-R42, o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa todavía más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que al menos uno de R2 o R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32-y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32-y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa incluso aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
La Fórmula (2) representa incluso aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa incluso aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
La Fórmula (2) representa incluso aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa incluso aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
Preferiblemente, la Fórmula (2) representa un compuesto en el que
al menos uno de R2 o R3 representa un grupo hidrocarburo con 3 a 24 átomos de carbono que contiene uno o más enlaces insaturados, R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo representado por R31-L2-R32-, o uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono;
R5 representa un grupo alquilo sin sustituir que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono sustituido con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43; y
R7 y R8 representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (R31, L2, R32, R42 y R43 tienen las mismas definiciones que R31, L2, R32, R42 y R43 en la Fórmula (2)).
El compuesto representado por la Fórmula (1) puede formar una sal.
Los ejemplos de la sal en un grupo básico incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácido sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de la sal en un grupo ácido incluyen sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Entre las sales anteriores, por ejemplo, son preferibles las sales farmacológicamente aceptables.
Específicamente, los ejemplos preferidos del compuesto representado por la Fórmula (1) incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 135 que se describirán posteriormente. La invención se limita al compuesto 135 y a las composiciones del mismo como se define en las reivindicaciones.
Los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 135 se denominan Compuestos 1 a 135, respectivamente.
Se describirá el método para fabricar el compuesto representado por la Fórmula (1).
El compuesto representado por la Fórmula (1) puede fabricarse usando métodos conocidos en combinación. Por ejemplo, el compuesto puede fabricarse mediante el siguiente método de fabricación.
[Método de fabricación 1]
"En la fórmula, Ra y Rb representan cada uno un grupo saliente; Rc, Rd y Re representan cada uno un grupo protector amino o un grupo protector imino; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares. Los ejemplos del grupo protector amino y el grupo protector imino incluyen un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo bencilo y similares.
(1-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [4] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, y similares.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [3] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 0,3 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(1-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [5], se conocen, por ejemplo, di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina, dihexadecilamina y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [6] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [4] con el compuesto representado por la Fórmula [5] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [4].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, y similares.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [4].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [5] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [4].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(1-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2A], se conocen, por ejemplo, terc-butil(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)(2-hidroxietil)carbamato, ferc-butil(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato y similares. El compuesto representado por la Fórmula [6A] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2A] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base y, después, haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [4A] con el compuesto representado por la Fórmula [5] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos de fabricación (1-1) y (1-2).
(1-4)
El compuesto representado por la Fórmula [6] puede fabricarse desprotegiendo el compuesto representado por la Fórmula [6A].
Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en T. W. Greeneet al.,Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[Método de fabricación 2]
amino o un grupo protector imino; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares. Los ejemplos del grupo protector amino y el grupo protector imino incluyen un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo bencilo y similares.
(2-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [8] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [7] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (1-1).
(2-2)
El compuesto representado por la Fórmula [9] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [8].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, y similares.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [8].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [2] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [8].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(2-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2A], se conocen, por ejemplo, ferc-butil(2-((fercbutoxicarbonil)amino)etil)(2-hidroxietil)carbamato, ferc-butil(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato y similares. El compuesto representado por la Fórmula [9] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2A] en presencia de una base, y después desprotegiendo el compuesto representado por la Fórmula [9A] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con los métodos de fabricación (2-2) y (1-4).
[Método de fabricación 3]
"En la fórmula, Ra, Rb y Rg representan cada uno un grupo saliente; Rf representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R42 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R42 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares.
(3-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [8] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [7] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (1-1).
(3-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2B], se conocen, por ejemplo, 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanediil)bis(etan-1-ol), 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanediil)bis(etan-1-ol) y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9B] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2B] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (2-2).
(3-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10A], se conocen, por ejemplo, ácido dodecanoico, ácido decanoico, ácido nonanoico, ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9C] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [9B] con el compuesto representado por la Fórmula [10A] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido y en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, y similares.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos del agente de condensación usado en esta reacción incluyen carbodiimidas tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; carbonilos tales como carbonildiimidazol; azidas ácidas tales como difenilfosforil azida; cianuros ácidos tales como cianuro de dietilfosforilo; 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio=hexafluorofosfato; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; y similares.
Los ejemplos del haluro de ácido usado en esta reacción incluyen haluros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo y cloruro de trifluoroacetilo; haluros de ácido sulfónico tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de tosilo; ésteres de ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo; y similares.
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [10A] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(3-4)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10B], se conocen, por ejemplo, cloruro de ácido dodecanoico, cloruro de ácido decanoico, cloruro de ácido nonanoico, cloruro de ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9C] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [9B] con el compuesto representado por la Fórmula [10B] en presencia de una base.
El compuesto representado por la Fórmula [10B] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [10A] con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [9B].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [10B] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2B].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
A continuación, se describirá la síntesis del compuesto representado por la Fórmula [2], que es un material de partida para fabricar el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención.
[Método de fabricación 4]
"En la fórmula, Rh y Ri representan cada uno un grupo saliente; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo y similares.
(4-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [12], se conocen, por ejemplo, 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina, 4-(2-cloroetil)morfolina y 2-cloro-N,N-dietiletan-1-amina, 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina, 3-cloro-N,N-dietiletan-1-amina y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [11] con el compuesto representado por la Fórmula [12] en presencia o ausencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [11].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 10.000 veces y preferiblemente de 1 a 5.000 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [11].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [12] no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [11].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(4-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [14], se conocen, por ejemplo, 2-bromoetan-1-ol, 3-bromopropan-1-ol y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [13] con el compuesto representado por la Fórmula [14] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación 5]
"En la fórmula, Rj representa un grupo saliente; Rk representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R43 tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R43 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo y similares.
(5-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [15A], se conocen, por ejemplo, acrilato de heptilo y similares. El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [15A] en presencia o ausencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres o nitrilos, y es más preferible el tetrahidrofurano o acetonitrilo. La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica.
Solo se requiere que la cantidad usada de la base sea de 1 a 10.000 veces y preferiblemente de 1 a 5.000 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2C].
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [15A] no está particularmente limitada, pero se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [13].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(5-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [15B], se conocen, por ejemplo, 3-cloropropanoato de heptilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [15B] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación 6]
"En la fórmula, Rg y R1 representan cada uno un grupo saliente; Rm representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R42 tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R42 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares.
(6-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10A], se conocen, por ejemplo, ácido dodecanoico, ácido decanoico, ácido nonanoico, ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2B] con el compuesto representado por la Fórmula [10A] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido y en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (3-3).
(6-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10B], se conocen, por ejemplo, cloruro de ácido dodecanoico, cloruro de ácido decanoico, cloruro de ácido nonanoico, cloruro de ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2B] con el compuesto representado por la Fórmula [10B] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (3-4).
(6-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [16], se conocen, por ejemplo, 3-cloropropanoato de heptilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [16] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación 7]
"En la fórmula, Rn, Ro y Rp representan cada uno un grupo alquilo que tiene de 1 a 17 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R42 y R43 tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R42 y R43 descritos anteriormente."
(7-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17A], se conocen, por ejemplo, formaldehído, acetaldehído, propanal, butanal, pentanal, hexanal, heptanal, octanal y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17A] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, y en presencia o ausencia de un ácido.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
La cantidad usada del disolvente no está particularmente limitada, pero solo se requiere que sea de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos del ácido usado en esta reacción incluyen un ácido inorgánico y un ácido orgánico.
Solo se requiere que la cantidad usada del ácido sea de 0,01 a 10.000 veces y preferiblemente de 0,05 a 100 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos del agente reductor usado en esta reacción incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, 2-picolinaborano, ácido fórmico, hidrógeno y similares.
Los ejemplos del catalizador reductor usado en esta reacción incluyen paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, platino-carbono, rodio-carbono, rutenio-carbono y similares.
La cantidad usada del compuesto representado por la Fórmula [17A] no está particularmente limitada, pero se requiere que sea de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [13].
Se requiere que esta reacción se realice de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante 5 minutos a 48 horas.
(7-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17B], se conocen, por ejemplo, 2-oxoetiloctanoato, 2-oxoetilnonanoato y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17B] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, y en presencia o ausencia de un ácido.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (7-1).
(7-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17C], se conocen, por ejemplo, 3-oxopropanoato de heptilo, 3-oxopropanoato de octilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17C] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, y en presencia o ausencia de un ácido.
Esta reacción puede realizarse de acuerdo con el método de fabricación (7-1).
En un caso en el que los compuestos usados en los métodos de fabricación mencionados anteriormente tienen isómeros (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero y similares), también pueden usarse estos isómeros.
Además, en un caso en el que los compuestos están en forma de solvatos, hidratos y cristales de diversas formas, también pueden usarse estos solvatos, hidratos y cristales de diversas formas.
En un caso en el que los compuestos usados en los métodos de fabricación mencionados anteriormente tienen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, estos grupos se pueden proteger de antemano con grupos protectores ordinarios, y estos grupos protectores se pueden eliminar por métodos conocidos después de la reacción.
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación mencionados anteriormente pueden inducirse en otros compuestos sometiendo los mismos a una reacción conocida tal como condensación, adición, oxidación, reducción, transición, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis, o sometiendo los mismos a estas reacciones que se combinan de forma apropiada.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, el contenido del lípido representado por la Fórmula (1) como se define en las reivindicaciones o una sal del mismo con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 20 % en moles o más y el 55 % en moles o menos, y más preferiblemente del 22 % en moles o más y el 55 % en moles o menos. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNm, el contenido del lípido representado por la Fórmula (1) como se define en las reivindicaciones o una sal del mismo con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 25 % en moles o más y del 52 % en moles o menos, y todavía más preferiblemente del 32 % en moles o más y el 48 % en moles o menos. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNip, el contenido del lípido representado por la Fórmula (1) como se define en las reivindicaciones o una sal del mismo con respecto a los lípidos totales es más preferiblemente del 32 % en moles o más y el 55 % en moles o menos, todavía más preferiblemente del 37 % en moles o más y el 55 % en moles o menos, y de forma particularmente preferible del 47 % en moles o más y el 55 % en moles o menos.
<Esteroles>
La composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención contiene esteroles.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, debido a que la fase oleosa contiene esteroles, puede reducirse la fluidez de membrana y puede obtenerse el efecto para estabilizar las partículas lipídicas.
Los esteroles no están particularmente limitados, y los ejemplos de los mismos incluyen colesterol, fitosterol (sitosterol, estigmasterol, fucosterol, espinasterol, brassicasterol, y similares), ergosterol, colestanona, colestenona, coprostanol, colesteril-2'-hidroxietil éter, colesteril-4'-hidroxibutil éter y similares. Entre estos, es preferible colesterol o un derivado del mismo.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, el contenido de los esteroles con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 20 % en moles al 70 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNm, el contenido de los esteroles con respecto a los lípidos totales es más preferiblemente del 30 % en moles al 66 % en moles, todavía más preferiblemente del 30 al 60 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNip, el contenido de los esteroles con respecto a los lípidos totales es más preferiblemente del 45 % en moles al 68 % en moles, todavía más preferiblemente del 45 % en moles al 63 % en moles, y de forma particularmente preferible del 45 % en moles al 52 % en moles.
<Lípido que tiene una estructure de polímero hidrófilo no iónico>
La composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede contener un lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico.
Debido a que la fase oleosa contiene el lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico, puede obtenerse el efecto para dispersar de forma estable las partículas lipídicas.
El polímero hidrófilo no iónico no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen un polímero a base de vinilo no iónico, un poliaminoácido no iónico, un poliéster no iónico, un poliéter no iónico, un polímero natural no iónico, un polímero natural modificado no iónico, y un polímero de bloque o un copolímero de injerto que tiene dos o más tipos de estos polímeros como unidades constituyentes.
Entre estos polímeros hidrófilos no iónicos, un poliéter no iónico, un poliéster no iónico, es preferible un poliaminoácido no iónico, o un polipéptido sintético no iónico, es más preferible un poliéter no iónico o un poliéster no iónico, es todavía más preferible un poliéter no iónico o un monoalcoxi poliéter no iónico, y es particularmente preferible el polietilenglicol (en lo sucesivo en el presente documento, el polietilenglicol también se denominará PEG). Es decir, como el lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico, es preferible un lípido que tenga una estructura de polietilenglicol.
El lípido que tiene un polímero hidrófilo no iónico no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen fosfoetanolamina modificada con PEG, un derivado de diacilglicerol-PEG, un derivado de dialquilglicerol-PEG, un derivado de colesterol-PEG, un derivado de ceramida-PEG y similares. Entre estos, es preferible el diacilglicerol-PEG. Es decir, como el lípido que tiene una estructura de polietilenglicol, es preferible un lípido que tenga una estructura de diacilglicerol y una estructura de polietilenglicol. El grupo acilo del resto de diacilglicerol es más preferiblemente un grupo acilo que tiene de 12 a 22 átomos de carbono.
En un caso en el que el lípido que tiene un polímero hidrófilo no iónico tiene una cadena de PEG, el peso molecular promedio en peso de la cadena de PEG es preferiblemente de 500 a 5.000, y más preferiblemente de 750 a 3.000.
La cadena de polímero hidrófilo no iónico puede estar ramificada y puede tener un sustituyente tal como un grupo hidroximetilo.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, el contenido del lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 0,2 % en moles al 10 % en moles, más preferiblemente del 0,2 % en moles al 5 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNm, el contenido del lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico con respecto a los lípidos totales es más preferiblemente del 0,2 % en moles al 5 % en moles, aún más preferiblemente del 0,2 al 3 % en moles, y lo más preferiblemente, del 0,5 % en moles al 2,5 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNip, el contenido del lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico con respecto a los lípidos totales es más preferiblemente del 0,2 % en moles al 2,3 % en moles, aún más preferiblemente del 1,2 % en moles al 2,3 % en moles.
<Lípido zwitteriónico>
La composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede o puede no contener un lípido zwitteriónico.
Como el lípido zwitteriónico, es preferible un fosfolípido. El fosfolípido no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina y similares. Entre estas, son preferibles fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. El lípido zwitteriónico puede usarse o bien individualmente o bien en combinación de dos o más lípidos zwitteriónicos diferentes.
La fosfatidilcolina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen lecitina de soja (SPC), lecitina de soja hidrogenada (HSPC), lecitina de yema de huevo (EPC), lecitina de yema de huevo hidrogenada (HEPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC), y similares.
Entre las anteriores, son más preferibles 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) y 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC).
La fosfatidiletanolamina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE), 1,2-dilinoleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLoPE), 1,2-difitanoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (D(Phy)PE), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (POPE), 1,2-ditetradecil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-dihexadecil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-dioctadecil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-difitanil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, y similares.
Entre las anteriores, es más preferible 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE).
La esfingomielina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen esfingomielina derivada de la yema de huevo, esfingomielina derivada de la leche y similares.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, el contenido del lípido zwitteriónico con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 0 % en moles al 35 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNm, el contenido del lípido zwitteriónico con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 0 % en moles al 35 % en moles, más preferiblemente del 0 % en moles al 30 % en moles, y todavía más preferiblemente del 0 % en moles al 25 % en moles. En un caso en el que el ácido nucleico es ARNip, el contenido del lípido zwitteriónico con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 0 % en moles.
En un caso en el que la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención contiene el lípido zwitteriónico, el límite inferior del contenido del lípido zwitteriónico con respecto a los lípidos totales no está particularmente limitado, pero es generalmente del 0,5 % en moles o más, preferiblemente 1 % en moles o más, y más preferiblemente 2%en moles o más.
<Ácido nucleico>
La composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención contiene un ácido nucleico. Los ejemplos del ácido nucleico incluyen un plásmido, ADN monocatenario, ADN bicatenario, ARN de interferencia pequeño (ARNip), microARN (miARN), ARNm, un ácido nucleico antisentido, ribozima, un aptámero, ARNaa, ARNgu y similares. La composición lipídica puede contener cualquiera de estos. Además, la composición lipídica puede contener un ácido nucleico modificado.
En la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, el contenido de ácido nucleico con respecto a los lípidos totales es preferiblemente del 0,5 % al 50 % en masa, más preferiblemente del 1 % al 25 % en masa, aún más preferiblemente del 1,5 % al 20 % en masa y, de forma particularmente preferible, del 2 % al 15 % en masa. La tasa de contenido de los lípidos totales con respecto al ácido nucleico es preferiblemente de 2 a 200, más preferiblemente de 4 a 200, todavía más preferiblemente de 6 a 100, y de forma particularmente preferible de 8 a 75.
<Método para fabricar composición lipídica>
Se describirá el método para fabricar la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención.
El método para fabricar la composición lipídica no está limitado. Por ejemplo, la composición lipídica puede fabricarse mediante un método en el que todos los componentes constituyentes de la composición lipídica o algunos de componentes solubles en aceite de la composición lipídica se disuelven en un disolvente orgánico o similares para formar una fase oleosa, los componentes solubles en agua de la composición lipídica se disuelven en agua para formar una fase acuosa, y después la fase oleosa y la fase acuosa se mezclan entre sí. Puede usarse un micromezcladora para mezclar, o puede realizarse una emulsificación usando una máquina emulsionadora tal como un homogeneizador, una máquina emulsionadora por ultrasonidos, una máquina emulsionadora por inyección a alta presión o similares.
Como alternativa, la composición lipídica también puede fabricarse mediante un método en el que una solución que contiene lípidos se somete a evaporación a sequedad usando un evaporador a presión reducida o se somete a secado por pulverización usando un secador por pulverización, de tal modo que se prepara una mezcla seca que contiene un lípido, y después la mezcla se añade a un disolvente acuoso y se emulsiona adicionalmente usando la máquina emulsionadora mencionados anteriormente o similares.
Un ejemplo del método para fabricar la composición lipídica que contiene un ácido nucleico es un método que incluye
Etapa (a) de disolver los componentes constitutivos de la composición lipídica en un disolvente orgánico para obtener una fase oleosa;
Etapa (b) de mezclar la fase oleosa obtenida en la Etapa (a) con una fase acuosa que contiene un componente soluble en agua tal como un ácido nucleico;
Etapa (c) de diluir la solución mixta que contiene la fase oleosa y la fase acuosa obtenida en la Etapa (b) para obtener un líquido de dispersión de partículas lipídicas; y
Etapa (d) de retirar el disolvente orgánico del líquido de dispersión de las partículas lipídicas obtenidas en la Etapa (c); y
Etapa (d) de ajustar la concentración del líquido de dispersión de las partículas lipídicas obtenidas en la Etapa (d).
La Etapa (a) incluye un proceso de disolver los componentes constitutivos clasificados como lípidos en un disolvente orgánico (un alcohol tal como etanol, un éster, o similares). La concentración de lípidos totales después de la disolución de los lípidos en un disolvente orgánico no está particularmente limitada, pero es generalmente de 1 mmol/l a 100 mmol/l, preferiblemente de 5 mmol/l a 50 mmol/l, y más preferiblemente de 10 mmol/l a 30 mmol/l.
En la Etapa (b), la fase acuosa puede obtenerse disolviendo un ácido nucleico (por ejemplo, ARNip, un ácido nucleico antisentido, micro ARN (miARN), ARNm) en agua o una solución tampón. Si es necesario, puede añadirse un componente tal como un antioxidante. La relación de mezclado (relación en masa) de fase acuosa:fase oleosa es preferiblemente de 5:1 a 1:1 y más preferiblemente de 4:1 a 2:1.
En la Etapa (d), el método de retirar el disolvente orgánico del líquido de dispersión de partículas lipídicas no está particularmente limitado, y puede usarse un método general. Por ejemplo, el disolvente orgánico puede retirarse dializando el líquido de dispersión con la solución salina tamponada con fosfato, una solución de sacarosa-tampón Tris o similares.
En la Etapa (e), puede ajustarse la concentración del líquido de dispersión obtenido en la Etapa (d). En un caso de diluir el líquido de dispersión, el líquido de dispersión puede diluirse a una concentración apropiada usando solución salina tamponada con fosfato, solución salina fisiológica, solución de sacarosa-tampón Tris o similares como un diluyente. En un caso de concentrar el líquido de dispersión, el líquido de dispersión obtenido en la Etapa (d) puede concentrarse por medios tales como ultrafiltración usando una membrana de ultrafiltración. Es preferible usar la dispersión concentrada tal cual. Como alternativa, es preferible ajustar el líquido de la dispersión concentrada a una concentración deseada usando el diluyente mencionado anteriormente después de la concentración.
Un excipiente y un tampón pueden añadirse en forma de una solución que puede usarse para diálisis en la Etapa (d) y dilución en la Etapa (e). Los ejemplos del excipiente incluyen sacáridos. Los ejemplos de los sacáridos incluyen sacarosa, trehalosa, maltosa, glucosa, lactosa, fructosa, manitol, sorbitol, inositol, xilitol y similares. Los ejemplos del tampón incluyen ACES, BES, Bicina, CAPS, CHES, DIPSO, EPPS, HEPES, HEPPSO, MES, MOPS, MOPSO, TAPS, TAPSO, TES, tricina y similares.
Para fabricar una composición farmacéutica del líquido de dispersión de partículas lipídicas de la presente invención, es preferible realizar una filtración estéril. Como método de filtración, puede usarse una membrana de fibra hueca, una membrana de ósmosis inversa, un filtro de membrana, o similares para retirar las sustancias innecesarias del líquido de dispersión de partículas lipídicas. En la presente invención, el método de filtración no está particularmente limitado, pero es preferible filtrar líquido de dispersión a través de un filtro que tiene un diámetro de poro susceptible de esterilización (preferiblemente, un filtro de esterilización por filtración con un diámetro de poro de 0,2 |jm). Además, es preferible que la filtración estéril se realice después de la Etapa (c) o la Etapa (d).
Además, si es necesario, el líquido de dispersión de partículas lipídicas de la presente invención puede congelarse o liofilizarse. El líquido de dispersión de las partículas lipídicas de la presente invención puede congelarse o liofilizarse mediante un método general, y el método no está particularmente limitado.
<Composición lipídica>
Es preferible que la composición de acuerdo con la realización de la presente invención esté compuesta por partículas lipídicas. Partículas lipídicas significa partículas compuestas por un lípido, e incluyen una composición que tiene cualquier estructura seleccionada de entre un agregado lipídico en el que se agregan lípidos, una micela y un liposoma. La estructura de las partículas lipídicas no está limitada a estos siempre que las partículas lipídicas sean una composición que contiene un lípido. El liposoma tiene una estructura bicapa lipídica y tiene una fase acuosa en el interior, e incluye un liposoma que tiene una membrana bicapa individual, y un liposoma multilaminar que tiene múltiples capas apiladas conjuntamente. La presente invención puede incluir cualquiera de estos liposomas.
La forma de las partículas lipídicas puede comprobarse mediante microscopía electrónica, análisis estructural usando rayos X o similares. Por ejemplo, mediante un método que usa microscopía electrónica de transmisión Cryo (método CryoTEM), es posible comprobar, por ejemplo, si una partícula lipídica es, o no, tal como un liposoma, una estructura de membrana (estructura laminar) lipídica bimolecular y una estructura que tiene una capa de agua interior, y si una partícula lipídica tiene, o no, una estructura que tiene un núcleo interior con una densidad de electrones alta y repleta de componentes constitutivos que incluyen un lípido. El análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) también hace posible comprobar si o una partícula lipídica tiene o no una estructura de membrana lipídica bimolecular (estructura laminar).
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 10 a 1.000 nm, más preferiblemente de 30 a 500 nm, todavía más preferiblemente de 50 a 250 nm, y de forma particularmente preferible de 50 a 200 nm. El tamaño de partícula de las partículas lipídicas puede medirse mediante un método general (por ejemplo, un método de dispersión de luz dinámica, un método de difracción láser, o similares).
<Uso de la composición lipídica>
Como un ejemplo para utilizar la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención, un ácido nucleico (por ejemplo, un gen) puede introducirse en una célula introduciendo la composición lipídica que contiene el ácido nucleico en la célula. Además, en un caso en el que la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención contiene un ácido nucleico para un uso farmacéutico, la composición lipídica puede administrarse a un cuerpo vivo como un fármaco de ácido nucleico. Es decir, la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención es preferiblemente una composición para introducir ácidos nucleicos en células.
En un caso en el que la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención se usa como un fármaco de ácido nucleico, la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede administrarse a un cuerpo vivo de forma individual o mezclándose con un vehículo farmacéuticamente aceptable (que también se denomina medio de dosificación, tal como solución salina fisiológica o una solución tampón fosfato).
La concentración de la composición lipídica (partículas lipídicas) en la mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitada, pero puede establecerse del 0,05 % en masa al 90 % en masa en general. Además, otros aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un tampón de ajuste de pH y un agente de ajuste de presión osmótica, puede añadirse al fármaco de ácido nucleico que contiene la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención.
La ruta de administración cuando se administra el fármaco de ácido nucleico que contiene la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención no está particularmente limitada. El fármaco de ácido nucleico puede administrarse mediante cualquier método. Los ejemplos del método de administración incluyen la administración oral y la administración parenteral (administración intra-articular, administración intravenosa, administración intra-arterial o administración subcutánea, administración intracutánea, administración intravítrea, administración intraperitoneal, administración intramuscular, administración intravaginal, administración intravesical, administración intratecal, la administración pulmonar, administración rectal, administración colónica, administración bucal, administración nasal, administración intracisternal, inhalación y similares). Es preferible la administración parenteral. Como el método de administración, es preferible una inyección intravenosa, una inyección subcutánea, una inyección intracutánea o una inyección intramuscular. El fármaco de ácido nucleico que contiene la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención también puede administrarse inyectándose directamente en el área afectada.
La forma farmacéutica de la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención no está particularmente limitada. En un caso de la administración oral, la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, píldoras, suspensión, jarabe o similares combinándose con un excipiente apropiado. Además, en el caso de administración parenteral, la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede combinarse apropiadamente con un antioxidante, un tampón, un bacteriostato y aditivos tales como una inyección estéril isotónica, un agente de suspensión, un solubilizante, un espesante, un estabilizador, y un conservante.
<Vehículo de administración de ácido nucleico>
La composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención puede retener un ácido nucleico a una tasa de encapsulación alta y, por lo tanto, es extremadamente útil como un vehículo de administración de ácido nucleico. De acuerdo con el vehículo de administración de ácido nucleico usando la presente invención, el ácido nucleico y similares pueden introducirse en las células, por ejemplo, transfectando células con la composición lipídicain vitrooin vivo.Además, el vehículo de administración de ácido nucleico usando la presente invención también es útil como un vehículo de administración de ácido nucleico en fármacos de ácido nucleico. Es decir, la composición lipídica de acuerdo con la realización de la presente invención es útil como una composición para la administraciónin vitrooin vivo(preferiblemente,in vivo)de ácidos nucleicos.
A continuación, se describirá la presente invención basándose en Ejemplos, pero la presente invención no se limita a ello. El compuesto 135 y las composiciones que comprenden el compuesto 135 caen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos
A menos que se especifique de otro modo, para la purificación por cromatografía en columna, se usó un dispositivo de purificación automática ISOLERA (Biotage) o un cromatógrafo de líquidos de presión de medio YFLC W-prep 2XY (Yamazen Corporation).
A menos que se especifique de otro modo, como un vehículo para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó Chromatorex Q-Pack SI 50 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) o HIGH FLASH COLUMN WO01, WO02, WO03, WO04, o WO05 (Yamazen Corporation).
Como gel de sílice NH, se usó Chromatorex Q-Pack NH 60 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.).
Se midieron espectros de RMN usando tetrametilsilano como un patrón interno y usando Bruker AV300 (fabricado por Bruker) o Bruker AV400 (fabricado por Bruker), y todos los valores de 8 se indican en ppm.
Los espectros de EM se midieron usando un sistema de LC/MS ACQUITY SQD (fabricado por Waters Corporation).
<Síntesis de compuesto>
[Ejemplo 1]
Se añadieron carbonato de potasio (70,4 g) y yoduro de sodio (2,54 g) a una solución de N,N-dimetilformamida (830 ml) de (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno (131 g) y 2-nitrobencenosulfonamida (34,4 g), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron hexano (300 ml) y agua (600 ml) a la misma. La capa orgánica se separó, y después la mezcla obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-nitro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)bencenosulfonamida (96,7 g).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,03-7,99 (1H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 5,43-5,28 (8H, m), 3,26 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-2,00 (8H, m), 1,56-1,45 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió una solución de hidróxido de potasio acuoso 10,0 mol/l (47,5 ml) a una mezcla de 2-nitro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)bencenosulfonamida (96,7 g), dodecanotiol (54,9 ml), acetonitrilo (400 ml) y tetrahidrofurano (400 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron hexano (400 ml), ferc-butil metil éter (100 ml) y agua (200 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (57,7 g).
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,58 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-1,99 (8H, m), 1,56-1,45 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 514.
(3)
Se añadió 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol (9,36 ml) a una solución de tetrahidrofurano (150 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (11,7 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (15,0 g) y trietilamina (16,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo). La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo (11,2 g).
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,42-5,23 (8H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26-3,08 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,12-1,97 (8H, m), 1,57-1,43 (4H, m), 1,42-1,18 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 687.
[Ejemplo 2]
Se añadió N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (5 ml) a una solución de etanol (10 ml) de 3-bromopropan-1-ol (1,67 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 8 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propan-1-ol (1,2 g).
EM m/z (M H): 161.
(2)
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,44-5,27 (8H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,50-2,34 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,10-1,99 (8H, m), 1,86-1,74 (2H, m), 1,58-1,43 (4H, m), 1,42-1,18 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz)
EM m/z (M H): 701.
[Ejemplo 3]
Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 12,0 mol/l (5 ml) a una solución acuosa (5 ml) de piperidin-4-ol (2,0 g) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina (5,69 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadieron diclorometano y agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y el extracto se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-ol (1,3 g).
EM m/z (M H): 173.
Se obtuvo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 4,75-4,66 (1H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,50-2,39 (4H, m), 2,37-2,27 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,09-1,99 (8H, m), 1,97-1,85 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,66 1,58 (8H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,41-1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 713.
[Ejemplo 4]
Se obtuvo 1 -(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 3, excepto por que se usó piperidin-3-ol en lugar de piperidin-4-ol en (1) del Ejemplo 3.
EM m/z (M H): 173.
Se obtuvo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-il di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 4,78-4,68 (1H, m), 3,26-3,06 (4H, m), 2,94-2,87 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,52-2,38 (4H, m), 2,24 (6H, s), 2,16-1,99 (10H, m), 1,97-1,87 (1H, m), 1,77-1,43 (7H, m), 1,41 1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 713.
[Ejemplo 5]
0 )
Se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (14,9 g) a una suspensión de etanol (60 ml) de 2-(metilamino)etan-1-ol (3,0 g) y carbonato de potasio (22,1 g), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas y se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol (5,5 g).
EM m/z (M H): 189.
Se obtuvo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieno-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCI3) 8: 5,46-5,25 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,27 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,62-2,53 (2H, m), 2,52-2,42 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,55-1,44 (4H, m), 1,42-1,17 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 729.
[Ejemplo 6]
Se obtuvo 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó 2-(etilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,24 (8H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,27-3,06 (4H, m), 2,82-2,69 (6H, m), 2,69-2,54 (4H, m), 2,52-2,39 (6H, m), 2,12-1,97 (8H, m), 1,55-1,42 (4H, m), 1,41-1,17 (32H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 743.
[Ejemplo 7]
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó clorhidrato de 2-cloro-N,N-dietiletan-1-amina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 175.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60-2,49 (8H, m), 2,32 (3H, s), 2,12-1,96 (8H, m), 1,56-1,44 (4H, m), 1,42-1,17 (32H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 715.
[Ejemplo 8]
Se obtuvo 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 2, excepto por que se usaron 2-bromoetan-1-ol y N,N,N'-trimetilpropano-1,3-diamina en lugar de 3-bromopropan-1-ol y N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina en (1) del Ejemplo 2, respectivamente.
EM m/z (M H): 161.
Se obtuvo 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,10 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,21 (6H, s), 2,04 (8H, q, J = 6,0 Hz), 1,67 1,58 (2H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 701.
[Ejemplo 9]
( 1)
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((ferc-butoxicarbonil)(2-((fercbutoxicarbonil)amino)etil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó ferc-butil(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)(2-hidroxietil)carbamato en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,44-5,27 (8H, m), 4,20-4,09 (1H, m), 3,51-3,10 (10H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,10-1,99 (8H, m), 1,64-1,48 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una mezcla de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de2-((terc-butoxicarbonil)(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)etilo (0,6 g), agua (0,2 ml) y diclorometano (0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió tolueno a la mezcla de reacción, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((2-aminoetil)amino)etilo (0,3 g).
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,11 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-2,00 (8H, m), 1,59-1,44 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 645.
[Ejemplo 10]
Se obtuvo dihexadecilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dihexadecilamina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,12 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,55-1,38 (4H, m), 1,35-1,18 (52H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 639.
[Ejemplo 11]
Se obtuvo (Z)-non-2-en-1-il 2,5-dimetil-10-(8-(((Z)-non-2-en-1-il)oxi)-8-oxooctil)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-triazaoctadecan-18-oato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctanoato de di((Z)-non-2-en-1-il)8,8'-azanodilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2016/081029A1 en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,70-5,46 (4H, m), 4,61 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,09 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,61-2,45 (2H, m), 2,42-2,25 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,15-2,05 (4H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,55-1,43 (4H, m), 1,39-1,20 (32H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 723.
[Ejemplo 12]
Se obtuvo (E)-non-2-en-1-il 2,5-dimetil-10-(8-(((E)-non-2-en-1-il)oxi)-8-oxooctil)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-triazaoctadecan-18-oato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctanoato de di((E)-non-2-en-1-il)8,8'-azanodilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2016/081029A en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,83-5,70 (2H, m), 5,61-5,49 (2H, m), 4,50 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24 3,09 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,092,00 (4H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,55-1,44 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 723.
[Ejemplo 13]
Se obtuvo 2,5-dimetil-10-(8-(noniloxi)-8-oxooctil)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-triazaoctadecan-18-oato de nonilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctanoato de 8,8'-azanodilo de dinonilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2016/081029A en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,20-4,01 (6H, m), 3,24-3,09 (4H, m), 2,71-2,51 (4H, m), 2,44-2,38 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1,79-1,43 (12H, m), 1,37-1,23 (40H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 727.
[Ejemplo 14]
Se obtuvo N,N-bis(6-hidroxihexil)-2-nitrobencenosulfonamida mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 6-bromohexan-1-ol en lugar de (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno en (1) del Ejemplo 1.
Se añadió carbonocloridato de (Z)-non-2-en-1-ilo (3,15 g) a una mezcla de la N,N-bis(6-hidroxihexil)-2-nitrobencenosulfonamida obtenida (2,13 g), trietilamina (0,58 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo carbonato de (Z)-6-((N-(6-hidroxihexil)-2-nitrofenil)sulfonamido)hexilnon-2-en-1-ilo (1,67 g).
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,04-7,97 (1H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 5,72-5,51 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,65-3,59 (2H, m), 3,30-3,24 (4H, m), 2,14-2,07 (2H, m), 1,66-1,48 (8H, m), 1,40-1,22 (16H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,37 g) a una mezcla del carbonato de (Z)-6-((N-(6-hidroxihexil)-2-nitrofenil)sulfonamido)hexilnon-2-en-1-ilo obtenido (1,67 g), carbonato de (Z)-4-nitrofenilo non-2-en-1-ilo (1,84 g), trietilamina (1,7 ml) y tetrahidrofurano (17 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de (((2-nitrofenil)sulfonil)azanodil)bis(hexano-6,1-diilo) (1,96 g).
RMN de 1H (CDCb) 8: 8,04-7,97 (1H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 5,72-5,51 (4H, m), 4,68 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,14-2,07 (4H, m), 1,66-1,48 (8H, m), 1,40-1,22 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió carbonato de cesio (2,51 g) a una mezcla de di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de (((2-nitrofenil)sulfonil)azanodil)bis(hexano-6,1-diilo) (1,01 g), dodecano-1-tiol (1,05 ml) y acetonitrilo (10 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de azanodilbis(hexano-6,1-diilo) (1,59 g).
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,73-5,50 (4H, m), 4,68 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,15-2,05 (4H, m), 1,73-1,46 (8H, m), 1,42-1,24 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
Se obtuvo bis(6-(((((Z)-non-2-en-1-il)oxi)carbonil)oxi)hexil)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de azanodilbis(hexano-6,1-diilo) en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,73-5,50 (4H, m), 4,67 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,20-4,08 (6H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 2,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,15-2,06 (4H, m), 1,72-1,45 (8H, m), 1,42-1,23 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 727.
[Ejemplo 15]
Se añadió (Z)-1-bromooctadec-9-eno (4,53 g) a una suspensión de N,N-dimetilformamida (20 ml) de nonan-1-amina (1,95 g) y carbonato de potasio (1,87 g), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron agua (40 ml) y hexano (40 ml) a la misma. La capa orgánica se separó, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (Z)-N-noniloctadec-9-en-1-amina (1,72 g).
EM m/z (M H): 394.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil(Z)-nonil(octadec-9-en-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó (Z)-N-noniloctadec-9-en-1-amina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,41-5,29 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,11 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,08-1,93 (4H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,38-1,18 (34H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 567.
[Ejemplo 16]
Se obtuvo (9Z,12Z)-N-noniloctadeca-9,12-dien-1-amina mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 15, excepto por que se usó (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno en lugar de (Z)-1-bromooctadec-9-eno en (1) del Ejemplo 15.
EM m/z (M H): 392.
(2)
Se obtuvo nonil((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó (9Z,12Z)-N-noniloctadeca-9,12-dien-1-amina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,29 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,11 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,10-1,99 (4H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,41-1,19 (28H, m), 0,92-0,85 (6H, m).
EM m/z (M H): 565.
[Ejemplo 17]
Se obtuvo dioctilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctilamina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,12 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,55-1,43 (4H, m), 1,34-1,19 (20H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 414.
[Ejemplo 18]
Se obtuvo dinonilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dinonilamina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,12 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,55-1,43 (4H, m), 1,34-1,19 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 442.
[Ejemplo 19]
Se obtuvo didecilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó didecilamina en lugar de di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,12 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,55-1,38 (4H, m), 1,35-1,18 (28H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 470.
[Ejemplo 20]
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,8 g) a una mezcla de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol (5,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2010/054401A, trietilamina (4,0 ml) y tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato (6,25 g).
RMN de 1H (CDCb) 8: 8,31-8,24 (2H, m), 7,42-7,35 (2H, m), 5,44-5,27 (8H, m), 4,87-4,76 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,11-1,99 (8H, m), 1,74-1,57 (4H, m), 1,44-1,21 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
(2 )
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,23 g) a una mezcla de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato (0,89 g), 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol (0,30 ml), trietilamina (0,27 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato (0,36 g).
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,44-5,27 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,58-2,50 (2H, m), 2,43-2,35 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,63-1,48 (4H, m), 1,42-1,19 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 702.
[Ejemplo 21]
Se obtuvo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1 -ol sintetizado en (1) del Ejemplo 5 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,46-5,25 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,62-2,54 (2H, m), 2,51-2,43 (6H, m), 2,32 (3H, s), 2,13-1,98 (8H, m), 1,65-1,46 (4H, m), 1,43-1,20 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 22]
Se obtuvo 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol sintetizado en (1) del Ejemplo 6 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,74-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,72 (6H, m), 2,70-2,54 (4H, m), 2,52-2,39 (6H, m), 2,12-1,94 (8H, m), 1,66-1,47 (4H, m), 1,44-1,18 (36H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 23]
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol sintetizado en (1) del Ejemplo 7 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,44-5,27 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,59-2,49 (8H, m), 2,31 (3H, s), 2,14-1,94 (8H, m), 1,64-1,47 (4H, m), 1,43-1,19 (36H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 730.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usaron clorhidrato de 2-doro-N,N-dimetiletan-1-amina y 2-(etilamino)etan-1-ol en lugar de clorhidrato de 4 (2-cloroetil)morfolina y 2-(metilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 5, respectivamente.
EM m/z (M H): 161.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,83-2,71 (6H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 2,42-2,33 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,12-1,98 (8H, m), 1,64-1,50 (4H, m), 1,45-1,19 (36H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 716.
[Ejemplo 25]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usaron clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina y 2-(isopropilamino)etan-1-ol en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y 2-(metilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 5, respectivamente.
EM m/z (M H): 175.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,46-5,26 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98-2,85 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60-2,52 (2H, m), 2,37-2,29 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,10-1,99 (8H, m), 1,58-1,49 (4H, m), 1,45-1,20 (36H, m), 0,99 (6H, d, J = 6,0 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 730.
[Ejemplo 26]
Se obtuvo ferc-butil(2-((2-hidroxietil)(metil)ammo)etil)carbamato mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó ferc-butil(2-bromoetil)carbamato en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 219.
(2)
Se obtuvo ferc-butil(2-((2-(((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)oxi)etil)(metil)amino)etil)carbamato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó (2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 5,04 (1H, s a), 4,76-4,62 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,12 (2H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,12-1,96 (8H, m), 1,62-1,50 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,62-1,50 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 774.
Se obtuvo 2-((2-aminoetil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 9, excepto por que se usó (2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-iloxietil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo sintetizado en (2) del Ejemplo 26 en lugar de 2-((ferc-butoxicarbonil)(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)etil)di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato en (2) del Ejemplo 9.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,72 (6H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,29 (3H, s), 2,11-1,98 (8H, m), 1,62-1,44 (4H, m), 1,42-1,19 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 674.
[Ejemplo 27]
(O
Se añadió 2-bromoetan-l-ol (14,2 g) a una suspensión de etanol (50 ml) de N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (5,0 g) y carbonato de potasio (17,2 g), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo bis(metilazanodil))bis(etan-1-ol) de 2,2'-(etano-1,2-diilo (10,2 g).
EM m/z (M H): 177.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)(metil)amino)etil)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó bis(metilazanodil))bis(etan-1-ol) de 2,2'-(etano-1,2-diilo en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,44-5,27 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,67 (6H, m), 2,58-2,52 (6H, m), 2,31 (6H, s), 2,11-1,99 (8H, m), 1,63-1,46 (4H, m), 1,42-1,20 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 732.
[Ejemplo 28]
( 1)
Se obtuvo 2,2'-((2-(dimetilamino)etil)azanodil)bis(etan-1-ol) mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usaron 2,2'-azanedylbis(etan-1-ol) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en (1) del Ejemplo 5, respectivamente.
EM m/z (M H): 177.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)etil)((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dimetilamino)etil)azanodil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,45-5,25 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,73-2,64 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,23 (6H, s), 2,10-1,98 (8H, m), 1,65 1,46 (4H, m), 1,43-1,18 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 732.
[Ejemplo 29]
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,0 g) a una mezcla de ((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-ol (1,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2015/005253A, trietilamina (1,0 ml) y tetrahidrofurano (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 4-nitrofenil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato (2,0 g).
RMN de 1H (CDCb) 8: 8,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,43-5,28 (4H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,10-1,99 (4H, m), 1,76-1,60 (4H, m), 1,43-1,20 (32H, m), 0,92-0,83 (6H, m).
<(>2<)>
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 4-nitrofenil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,44-5,26 (4H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (6H, s), 2,11-1,97 (4H, m), 1,65-1,45 (4H, m), 1,42-1,19 (32H, m), 0,93-0,84 (6H, m).
EM m/z (M H): 580.
[Ejemplo 30]
Se añadió carbonato de potasio (18,6 g) a una mezcla de 2-(etilamino)etan-1-ol (4,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (17,6 g) y etanol (80 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (6,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 189.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,72-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83-2,69 (6H, m), 2,65-2,46 (10H, m), 2,13-1,96 (8H, m), 1,65-1,47 (4H, m), 1,43-1,20 (36H, m), 1,09-0,98 (9H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 31]
Se añadió carbonato de potasio (8,0 g) a una mezcla de 2-(propilamino)etan-1-ol (2,0 g), clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina (4,2 g) y etanol (40 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol (0,87 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 175.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,85-2,70 (6H, m), 2,66-2,56 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,12-1,95 (8H, m), 1,66-1,18 (42H, m), 0,96-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 730.
Se obtuvo 2-(cidohexil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 31, excepto por que se usó 2-(cidohexilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 215.
Se obtuvo 2-(cidohexil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatnaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(ciclohexil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,25 (8H, m), 4,74-4,59 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85-2,70 (6H, m), 2,68-2,57 (2H, m), 2,48-2,37 (1H, m), 2,37-2,29 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,13-1,94 (8H, m), 1,85-1,69 (4H, m), 1,66-1,49 (4H, m), 1,46 1,09 (42H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 770.
[Ejemplo 33]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 29, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 29.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,27 (4H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,83-2,71 (4H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 2,42-2,34 (2H, m), 2,24 (6H, s), 2,12-1,97 (4H, m), 1,67-1,47 (4H, m), 1,43-1,19 (32H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,4 Hz), 0,95-0,82 (6H, m).
EM m/z (M H): 594.
empo
Se anadio N,N'-diCiclohexilcarbodnmida (9,0 g) a una mezcla de propano-1,2,3-tnol (2,0 g), acido oleico (12,3 g), 4-dimetilaminopiridina (5,3 g) y tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 2-hidroxipropano-1,3-diilo (2,5 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,41-5,28 (4H, m), 4,22-4,04 (5H, m), 2,35 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,05-1,97 (8H, m), 1,68-1,56 (4H, m), 1,40-1,23 (40H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (246 mg) a una mezcla de dioleato de 2-hidroxipropano-1,3-diilo (500 mg), trietilamina (0,34 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (0,26 g), trietilamina (0,23 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,20 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 2-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)propano-1,3-diilo (74 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,42-5,27 (4H, m), 5,13-5,04 (1H, m), 4,38-4,27 (2H, m), 4,25-4,10 (4H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 2,67-2,54 (4H, m), 2,43-2,29 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,08-1,93 (8H, m), 1,68-1,46 (4H, m), 1,40-1,18 (40H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,1 Hz), 0,88 (6H, t, J = 5,4 Hz).
EM m/z (M H): 808.
[Ejemplo 35]
Se obtuvo (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 2-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)propano-1,3-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 34, excepto por que se usó ácido (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoico en lugar del ácido oleico usado en el Ejemplo 34.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,44-5,28 (8H, m), 5,13-5,03 (1H, m), 4,38-4,29 (2H, m), 4,25-4,13 (4H, m), 2,83-2,72 (6H, m), 2,66-2,55 (4H, m), 2,42-2,28 (6H, m), 2,24 (6H, s), 2,13-1,95 (8H, m), 1,68-1,50 (4H, m), 1,42-1,23 (28H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,4 Hz), 0,89 (6H, t, J = 5,4 Hz).
EM m/z (M H): 804.
Se añadió un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (46,2 ml) a una mezcla de benzaldehído (30,0 g), 6-bromohexan-1-ol (56,1 g), trietilsilano (67,5 ml) y tolueno (300 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo (((6-bromohexil)oxi)metil)benceno (73,5 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 7,38-7,23 (5H, m), 4,50 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,92-1,81 (2H, m), 1,68-1,58 (2H, m), 1,52-1,35 (4H, m).
Se añadió una mezcla de (((6-bromohexil)oxi)metil)benceno (66,7 g) y tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota a una mezcla de magnesio (7,5 g) y tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de formiato de etilo (8,3 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido sulfúrico acuoso al 10 % (330 ml) bajo enfriamiento con hielo, después se añadió hexano (300 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (200 ml), etanol (100 ml) y una solución de hidróxido de potasio acuoso 10 mol/l al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se añadieron hexano (200 ml) y agua (100 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 1,13-bis(benciloxi)tridecan-7-ol (25,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 7,36-7,24 (10H, m), 4,50 (4H, s), 3,61-3,54 (1H, m), 3,46 (4H, t, J = 6,6 Hz), 1,68-1,56 (4H, m), 1,48-1,26 (16H, m).
Una mezcla de 1,13-bis(benciloxi)tridecan-7-ol (24,0 g), hidróxido de paladio al 10 %-carbono (10,0 g) y metanol (240 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración a través de celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (40 ml) al residuo obtenido, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y después se secó a presión reducida, obteniendo de ese modo tridecano-1,7,13-triol (11,7 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (CDCls) 8: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (20H, m).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,3 g) a una mezcla de tridecano-1,7,13-triol (5,0 g), ácido oleico (13,4 g), trietilamina (18,2 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,41-5,28 (4H, m), 4,06 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,96 (8H, m), 1,68-1,20 (64H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (161 mg) a una mezcla de dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (400 mg), trietilamina (0,22 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (0,26 g), trietilamina (0,22 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,19 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (138 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,41-5,26 (4H, m), 4,72-4,63 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,66-2,56 (4H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 2,34-2,25 (4H, m), 2,24 (6H, s), 2,09-1,94 (8H, m), 1,70-1,47 (12H, m), 1,44-1,19 (52H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,2), 0,88 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EM m/z (M H): 948.
[Ejemplo 37]
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g) a una mezcla de 2-((2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol (250 mg), hexanal (0,35 ml), ácido acético (0,16 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etano-1-ol (400 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 217.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,27 (8H, m), 4,72-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84-2,71 (6H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,12-1,97 (8H, m), 1,68-1,49 (4H, m), 1,48-1,20 (44H, m), 0,97 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 38]
Se obtuvo 2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 31, excepto por que se usó 2-(butilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 189.
Se obtuvo 2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,44-5,26 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84-2,71 (6H, m), 2,67-2,57 (2H, m), 2,54-2,44 (2H, m), 2,42-2,33 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,12-1,96 (8H, m), 1,67-1,48 (4H, m), 1,48-1,19 (40H, m), 0,97 0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 39]
Se obtuvo 2-(butil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(butilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 217.
(2)
Se obtuvo 2-(butil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(butil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,28 (8H, m), 4,71-4,62 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83-2,70 (6H, m), 2,65-2,43 (10H, m), 2,11-1,96 (8H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,46-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,96-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 40]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color pardo mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 31, excepto por que se usó 2-(pentilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,43-5,26 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,83-2,70 (6H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,53-2,43 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,48-1,19 (42H, m), 0,95 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 41]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,3 g) a una mezcla de tridecano-1,7,13-triol (5,0 g), ácido oleico (13,4 g), trietilamina (18,2 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,41-5,28 (4H, m), 4,06 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,96 (8H, m), 1,68-1,20 (64H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,4 g) a una mezcla de dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g), trietilamina (2,0 ml) y tetrahidrofurano (36 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (4,1 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 5,40-5,28 (4H, m), 4,86-4,76 (1H, m), 4,06 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,05-1,96 (8H, m), 1,74-1,56 (12H, m), 1,42-1,21 (52H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,79 g) a una mezcla de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (2,0 g), 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (1,2 g), trietilamina (0,91 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (1,7 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,39-5,27 (4H, m), 4,71-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66-2,46 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,08-1,94 (8H, m), 1,69-1,48 (12H, m), 1,41-1,19 (52H, m), 1,07-0,97 (9H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz).
EM m/z (M H): 976.
[Ejemplo 42]
Se añadió carbonato de potasio (8,0 g) a una mezcla de 2-(isopropilamino)etan-1-ol (2,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (7,6 g) y etanol (20 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol (3,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,45-5,27 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,83-2,74 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,12-1,96 (8H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,45-1,19 (36H, m), 1,10-0,95 (12H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 43]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,42-5,26 (4H, m), 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67-2,56 (2H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,42-2,34 (2H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 2,10-1,93 (8H, m), 1,69-1,49 (12H, m), 1,48-1,19 (60H, m), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 44]
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(propilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,46-5,24 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83-2,70 (6H, m), 2,65-2,41 (10H, m), 2,11-1,96 (8H, m), 1,64-1,51 (4H, m), 1,49-1,21 (38H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 45]
Se obtuvo (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,46-5,24 (8H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,83-2,71 (6H, m), 2,66-2,47 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 8,1 Hz), 2,13-1,96 (8H, m), 1,69-1,50 (12H, m), 1,44-1,21 (40H, m), 1,08 0,97 (9H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 972.
[Ejemplo 46]
Se obtuvo (9Z,9'Z)-bis(hexadec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (Z)-hexadec-9-enoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,40-5,27 (4H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66-2,45 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,09-1,93 (8H, m), 1,70-1,48 (12H, m), 1,43-1,20 (44H, m), 1,11-0,97 (9H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 920.
[Ejemplo 47]
Se obtuvo (9Z,9'Z)-bis(tetradec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (Z)-tetradec-9-enoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,44-5,24 (4H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67-2,46 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,11-1,92 (8H, m), 1,71-1,47 (12H, m), 1,45-1,21 (36H, m), 1,09-0,96 (9H, m), 0,95-0,83 (6H, m).
EM m/z (M H): 864.
[Ejemplo 48]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,41-5,27 (4H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17-3,99 (6H, m), 2,95-2,86 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,28 (4H, t, J = 8,0 Hz), 2,08-1,93 (8H, m), 1,69-1,48 (12H, m), 1,43-1,20 (52H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EM m/z (M H): 990.
[Ejemplo 49]
Se obtuvo 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó bromhidrato de N-(2-bromoetil)-N-propilpropan-1-amina en lugar de bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 217.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,74-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,70 (6H, m), 2,65-2,46 (6H, m), 2,43-2,31 (4H, m), 2,13-1,97 (8H, m), 1,66-1,52 (4H, m), 1,50-1,21 (40H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,95-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 50]
Una mezcla de ácido 10-etoxi-10-oxodecanoico (22,0 g), cloruro de tionilo (22,0 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml) se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 10-cloro-10-oxodecanoato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro y en forma de un producto en bruto.
Se añadió una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l (190 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (284 ml) de cloruro de cinc (II) (13,0 g) a -78 °C, y la mezcla se calentó a 0 °C y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,8 g) y 10-cloro-10-oxodecanoato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (50 ml) y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxodocosanoato de etilo (13,2 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Se añadió ortotitanato de tetraisopropilo (1,7 g) a una mezcla de 10-oxodocosanoato de etilo (22,0 g) y 2-butiloctan-1-ol (31,9 g), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 17 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxodocosanoato de 2-butiloctilo (11,7 g) en forma de un sólido de color amarillo claros.
Se añadió borohidruro de sodio (4,2 g) a una mezcla de 10-oxodocosanoato de 2-butiloctilo (11,7 g), metanol (47 ml) y tetrahidrofurano (47 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua, después se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (22 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxidocosanoato de 2-butiloctilo (7,8 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,96-3,98 (2H, d), 3,58 (1H, s), 2,27-2,31 (2H, t), 1,60-1,63 (2H, t), 1,38-1,43 (6H, d), 1,26-1,29 (46H, m), 0,86-0,89 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (408 mg) a una mezcla de 10-hidroxidocosanoato de 2-butiloctilo (500 mg), trietilamina (0,43 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)docosanoato de 2-butiloctilo (750 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,55 (7H, m), 1,40-1,21 (46H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
(3 )
Se obtuvo 12-dodecil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)docosanoato de 2-butiloctilo en lugar de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67-2,46 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,67-1,48 (7H, m), 1,39-1,18 (46H, m), 1,10-0,98 (9H, m), 0,96-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 740.
[Ejemplo 51]
Se obtuvo 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(bencilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 251.
Se obtuvo 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 7,36-7,19 (5H, m), 5,46-5,27 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (2H, s), 2,84-2,73 (6H, m), 2,69-2,42 (8H, m), 2,13-1,97 (8H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,42-1,19 (36H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 806.
Se obtuvo 2-((2-dimetilamino)etil)(octil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 37, excepto por que se usó octanal en lugar de hexanal en (1) del Ejemplo 37. EM m/z (M H): 245.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(octil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-dimetilamino)etil)(octil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,24 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,71 (6H, m), 2,67-2,56 (2H, m), 2,53-2,43 (2H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,12-1,96 (8H, m), 1,66-1,51 (4H, m), 1,47-1,19 (48H, m), 0,96 0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 800.
[Ejemplo 53]
( 1)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 37, excepto por que se usó dodecanal en lugar de hexanal en (1) del Ejemplo 37.
EM m/z (M H): 301.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,46-5,25 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85-2,70 (6H, m), 2,66-2,57 (2H, m), 2,54-2,43 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,66-1,50 (4H, m), 1,47-1,17 (56H, m), 0,97 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 856.
[Ejemplo 54]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,41-5,26 (4H, m), 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,65-2,46 (6H, m), 2,43-2,34 (4H, m), 2,28 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,10-1,95 (8H, m), 1,69-1,51 (12H, m), 1,50-1,19 (56H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 55]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 7,36-7,17 (5H, m), 5,42-5,27 (4H, m), 4,71-4,61 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (2H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67-2,42 (8H, m), 2,28 (4H, t, J = 8,1 Hz), 2,08-1,93 (8H, m), 1,69 1,49 (12H, m), 1,42-1,20 (52H, m), 0,97 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 1038.
[Ejemplo 56]
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 2-hexildecanoico en lugar de ácido oleico en (1) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCb) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,36-2,25 (2H, m), 1,72-1,20 (68H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,0 Hz).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó bis(2-hexildecanoato) de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en lugar de dioleato de 7-(((4nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,46 (10H, m), 2,36-2,23 (2H, m), 1,68-1,16 (68H, m), 1,09-0,97 (9H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 924.
[Ejemplo 57]
Se obtuvo bis(8-(2-octilddopropN)octanoato)) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 8-(2-odilddopropil)odanoico sintetizado de acuerdo con el método descrito en European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 109, págs. 134-145 en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,72-4,62 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,69-1,48 (12H, m), 1,45-1,08 (60H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,71-0,51 (6H, m), -0,29--0,38 (2H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 58]
Se obtuvo bis(2-heptilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 2-heptilundecanoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,65 2,47 (10H, m), 2,36-2,24 (2H, m), 1,69-1,17 (76H, m), 1,08-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 7,5 Hz).
EM m/z (M H): 980.
Se obtuvo bis(2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,11-3,95 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,65-2,46 (10H, m), 2,19-2,06 (2H, m), 1,86-1,13 (40H, m), 1,10-0,79 (57H, m).
EM m/z (M H): 980.
[Ejemplo 60]
Se obtuvo bis(2-pentilheptananoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 2-pentilheptanoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,65 2,47 (10H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 1,69-1,19 (52H, m), 1,07-0,98 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 61]
Se obtuvo 12-dodecil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 50, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 50. RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,60 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,66-1,48 (7H, m), 1,40-1,20 (46H, m), 1,07-0,95 (12H, m), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 754.
[Ejemplo 62]
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 56.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-3,99 (6H, m), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,69-1,16 (68H, m), 1,10-0,95 (12H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 938.
[Ejemplo 63]
Una mezcla de 2-(metilamino)etan-1-ol (3 g), carbonato de potasio (6,6 g), 1-bromopropano (5,6 ml) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a 60 °C durante 9 horas y 30 minutos. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 2-(metil(propil)amino)etan-1-ol (4,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 118.
Se añadió anhídrido metanosulfónico (1,9 g) gota a gota a una mezcla de 2-(metil(propil)amino)etan-1-ol (1,2 g) y acetonitrilo (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 2-(Isopropilamino)etan-1-ol (2,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 25 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron carbonato de potasio y agua a la misma, y la extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo), obteniendo de ese modo 2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etan-1-ol (0,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etil)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,45-5,26 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97-2,86 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,62-2,51 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,35-2,27 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,11-1,96 (8H, m), 1,66-1,20 (42H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 64]
Se añadió yoduro de metilo (1,9 ml) gota a gota a una solución de diclorometano (30 ml) de 2-(isopropilamino)etan-1-ol (3 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y 50 minutos. Se añadieron carbonato de potasio y agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ol (2,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 118.
Se añadió anhídrido metanosulfónico (2,6 g) a una mezcla de 2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ol (1,5 g), N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml) y acetonitrilo (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y 50 minutos. Se añadió 2-(propilamino)etan-1-ol (4,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 23 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, y la extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo), obteniendo de ese modo 2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etan-1-ol (0,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etil)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,46-5,26 (8H, m), 4,74-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87-2,70 (7H, m), 2,65-2,54 (2H, m), 2,51-2,40 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,12-1,95 (8H, m), 1,64-1,20 (42H, m), 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 65]
O )
Se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (9,4 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (60 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso (1,7 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió heptadecan-9-ona (1,5 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-octilundec-2-enoato de etilo (1,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,61 (1H, s), 4,14 (2H, c, J = 6,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,20 (27H, m), 0,91-0,85 (6H, m).
Se añadió formiato de amonio (1,4 g) a una mezcla de 3-octilundec-2-enoato de etilo (1,2 g), paladio al 10 %-carbono (0,35 g) y metanol (24 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración a través de celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-octilundecanoato de etilo (1,1 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,21 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,05-2,04 (1H, m), 1,34-1,20 (31H, m), 0,88 (6H, 6,6 Hz).
Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 mol/l (5 ml) a una mezcla de 3-octilundecanoato de etilo (1,1 g) y etanol (10 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 mol/l hasta que la mezcla de reacción se volvió ácida, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo ácido 3-octilundecanoico (1,1 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 2,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,79 (1H, m), 1,35-1,19 (28H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(3-octilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 3-octilundecanoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,74-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,76 (2H, m), 1,70-1,17 (76H, m), 1,10-0,97 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 1008.
[Ejemplo 66]
Se obtuvo 12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazatricosan-23-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, excepto por que se usaron ácido 12-etoxi-12-oxododecanoico y una solución de 1,0 mol/l de bromuro de decil magnesio-éter dietílico en lugar de ácido 10-etoxi-10-oxodecanoico y una solución de 1,0 mol/l de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico en (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66-2,46 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,47 (7H, m), 1,41-1,20 (46H, m), 1,11-0,98 (9H, m), 0,95-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 740.
[Ejemplo 67]
Se obtuvo bis(3-hexilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 65, excepto por que se usó tridecan-7-ona en lugar de heptadecan-9-ona en (1) y (2) del Ejemplo 65.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 6,6 Hz), 1,89-1,77 (2H, m), 1,67-1,17 (60H, m), 1,08-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 68]
Se obtuvo 12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, excepto por que se usó una solución de bromuro de decil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en (1), (2) y (3) del Ejemplo 50.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 2,46 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,50 (7H, m), 1,39-1,20 (42H, m), 1,07-0,98 (9H, m), 0,94-0,83 (9H, m). EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 69]
Se obtuvo 12-decil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 68, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en el Ejemplo 68.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,99-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (42H, m), 1,10-0,96 (12H, m), 0,94-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo 70]
Se obtuvo ácido 3-heptildecanoico en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 65, excepto por que se usó pentadecan-8-ona en lugar de heptadecano-9-ona en (1) del Ejemplo 65.
RMN de 1H (CDCla) 8: 2,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,79 (1H, m), 1,35-1,19 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,07 g) a una mezcla de ácido 3-heptildecanoico (974 mg), tridecano-1,7,13-triol (2,49 g), trietilamina (3,5 ml), 4-dimetilaminopiridina (51 mg) y diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo bis(3-heptildecanoato) de 7-hidroxitridecano-1,13-diilo (1,03 g) en forma de una sustancia oleosa incolora y 3-heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo (1,03 g) en una sustancia oleosa incolora.
Bis(3-Heptildecanoato) de 7-hidroxitridecano-1,13-diilo RMN 1H (CDCb) 8: 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,61-3,54 (1H, m), 2,22 (4H, d, J = 7,2 Hz), 1,88-1,20 (70H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
3-Heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo RMN 1H (CDCb) 8: 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68-3,55 (3H, m), 2,22 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,88-1,77 (1H, m), 1,68-1,20 (44H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(3-heptildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usaron 7-hidroxitridecano-1,13-diilbis(3-heptildecanoato) y 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol y 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 20, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 2,46 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 7,2 Hz), 1,91-1,76 (2H, m), 1,67-1,15 (68H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 952.
[Ejemplo 71]
Se obtuvo undecano-1,6,11-triol en forma de sólidos de color blanco mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 36, excepto por que se usó 5-bromopentan-1-ol en lugar de 6-bromohexan-1-ol en (1) del Ejemplo 36.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (16H, m).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 6-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)undecano-1,11-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó undecano-1,6,11-triol en lugar de tridecano-1,7,13-triol en (1) y (2) del Ejemplo 56.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,63 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,71-1,18 (64H, m), 1,10-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 7,2 Hz).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 72]
Una mezcla de 3-oxopentanodioato de dietilo (4,0 g) y una solución de etóxido de sodio al 20 %-etanol (6,7 g) se agitó a 80 °C durante 20 minutos, después se añadió 8-bromooctanoato de etilo (5,0 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió una solución de etóxido de sodio al 20 %-etanol (6,7 g) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió 8-bromooctanoato de etilo (5,0 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron hexano y una solución de cloruro de amonio acuoso al 20 % (10 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 9-oxoheptadecano-1,8,10,17-tetracarboxilato de tetraetilo (10,3 g) como un producto en bruto.
Una mezcla del 9-oxoheptadecano-1,8,10,17-tetracarboxilato de tetraetilo obtenido (2,5 g), ácido acético (4,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico acuoso al 30 % (8,0 ml) se agitó a 115 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron agua y acetona al residuo. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona, y después se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 10-oxononadecanodioico (0,6 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 8: 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,18 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,38 (8H, m), 1,31-1,18 (16H, m).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (853 mg) a una mezcla de ácido 10-oxononadecanoico (610 mg), 2-butiloctan-1-ol (663 mg), trietilamina (1,25 ml), 4-dimetilaminopiridina (217 mg) y diclorometano (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron una solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10 % (12 ml), hexano (6 ml) y acetato de etilo (6 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo 10-oxononadecanodioato de bis(2-butiloctilo) (612 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,49 (10H, m), 1,36-1,23 (48H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (35 mg) a una mezcla de 10-oxononanodecanodioato de bis(2-butiloctilo) (612 mg) y metanol (6 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron una solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10% (6 ml) y hexano (6 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxinonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) (369 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 3,62-3,52 (1H, m), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,53 (10H, m), 1,45 1,20 (52H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (218 mg) a una mezcla de 10-hidroxinonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) (369 mg), trietilamina (0,30 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo)(436 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 4,86-4,74 (1H, m), 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,53 (10H, m), 1,45-1,20 (52H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se obtuvo 10-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) en lugar de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,71-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,48 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,50 (10H, m), 1,36-1,20 (52H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,93-0,84 (12H, m).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 73]
Se obtuvo nonano-1,5,9-triol en forma de sólidos de color blanco mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 36, excepto por que se usó 4-bromobutan-1-ol en lugar de 6-bromohexan-1-ol en (1) del Ejemplo 36.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (12H, m).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 5-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonano-1,9-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó nonano-1,5,9-triol en lugar de tridecano-1,7,13-triol en (1) y (2) del Ejemplo 56.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,74-4,63 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,48 (10H, m), 2,36-2,24 (2H, m), 1,70-1,16 (60H, m), 1,09-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 868.
[Ejemplo 74]
Se añadió ácido decanoico (3,0 g) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (30 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,5 mol/l de diisopropilamida de litio-tetrahidrofurano-heptano-etil benceno (13,9 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió 1-yodooctano (3,8 ml) gota a gota a la misma, y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 mol/l y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, después la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo ácido 2-octil decanoico (2,62 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN de 1H (CDCla) 8: 2,43-2,30 (1H, m), 1,72-1,20 (28H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(2-octildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido 2-octildecanoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,70-1,16 (76H, m), 1,11-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 980.
[Ejemplo 75]
Se obtuvo 3,6-dietil-12-nonil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 50, excepto por que se usó una solución de bromuro de nonil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en el Ejemplo 50.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,60 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66-2,47 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,47 (7H, m), 1,41-1,19 (40H, m), 1,09-0,97 (9H, m), 0,94-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 698.
[Ejemplo 76]
Se obtuvo bis(2-heptilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-dNlo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 74, excepto por que se usaron ácido nonanoico y 1-yodoheptano en lugar de ácido decanoico y 1-yodooctano en (1) y (2) del Ejemplo 74, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,48 (10H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,68-1,16 (68H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 924.
[Ejemplo 77]
Se obtuvo bis(2-hexiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 74, excepto por que se usaron ácido octanoico y 1-yodohexano en lugar de ácido decanoico y 1-yodooctano en (1) y (2) del Ejemplo 74, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,72-1,15 (60H, m), 1,12-0,96 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 868.
[Ejemplo 78]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (126 mg) a una mezcla de 3-heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo (500 mg) sintetizado en (1) y (2) del Ejemplo 70, ácido decanoico (195 mg), trietilamina (0,43 ml), 4-dimetilaminopiridina (38 mg) y diclorometano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-heptildecanoato de 13-(decanoiloxi)-7-hidroxitridecilo (469 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,06 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,88-1,78 (1H, m), 1,68-1,20 (60H, m), 0,88 (9H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 3-heptildecanoato de 12-(6-(decanoiloxi)hexil)-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazooctadecan-18-ilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usaron 3-heptildecanoato de 13-(decanoiloxi)-7-hidroxitridecilo y 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol y 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 20, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,87-1,78 (1H, m), 1,70-1,18 (58H, m), 1,11-0,97 (9H, m), 0,93-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 79]
Se añadió yoduro de etilo (3,4 ml) gota a gota a una solución de acetonitrilo (30 ml) de 2-(metilamino)etan-1-ol (3,0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 45 minutos y después se agitó a 60 °C durante 3 horas y 10 minutos. Se añadieron carbonato de potasio y agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 2-(etil(metil)amino)etan-1-ol (3,4 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 104.
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (20 ml) de anhídrido metanosulfónico (7,6 g) gota a gota a una mezcla de 2-(etil(metil)amino)etan-1-ol (3,0 g), 4-dimetilaminopiridina (0,36 g), N,N-diisopropiletilamina (9,9 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. se añadieron 2-(terc-butilamino)etan-1-ol (6,0 g), yoduro de sodio (0,45 g) y agua (1 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después se añadieron agua y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 mol/l a la misma, y la extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(terc-butil(2-(etil(metil)amino)etil)amino)etan-1-ol (0,15 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
(2)
i
Se obtuvo 2-(terc-butil(2-(etil(metil)amino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(terc-butil(2-(etil(metil)amino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,44-5,25 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84-2,73 (6H, m), 2,72-2,59 (2H, m), 2,50-2,34 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,43-1,19 (36H, m), 1,12-1,01 (12H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 80]
Se añadió una solución de bromuro de hexil magnesio-tetrahidrofurano 1 mol/l (200 ml) gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (273 ml) de anhídrido glutárico (27,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 mol/l (240 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, después se añadió acetato de etilo (270 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), después se añadió hexano (10 ml) al mismo, y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexano, y después se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 5-oxoundecanoico (16,0 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (CDCla) 8: 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,02-1,80 (2H, m), 1,63-1,48 (2H, m), 1,37-1,20 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,8 g) a una mezcla de ácido 5-oxoundecanoico (4,0 g), 2-butiloctan-1-ol (3,7 g), trietilamina (8,4 ml), 4-dimetilaminopiridina (1,22 g) y diclorometano (40 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-oxoundecanoato de 2-butiloctilo (7,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,95-1,83 (2H, m), 1,66-1,49 (3H, m), 1,36-1,20 (22H, m), 0,92-0,82 (9H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (1,1 g) a una mezcla de 5-oxoundecanoato de 2-butiloctilo (7,3 g), tetrahidrofurano (35 ml) y metanol (35 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 2,0 mol/l (35 ml) y hexano (35 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separó, después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-hidroxiundecanoato de 2-butiloctilo (6,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,65-3,53 (1H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87-1,20 (32H, m), 0,92 0,84 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,71 g) a una mezcla de 5-hidroxiundecanoato de 2-butiloctilo (1,62 g), trietilamina (2,38 ml) y tetrahidrofurano (16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo (1,99 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 8,28 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,88-4,77 (1H, m), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,41-2,31 (2H, m), 1,80-1,48 (7H, m), 1,44-1,20 (24H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (342 mg) a una mezcla de 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo (500 mg), 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (527 mg), trietilamina (0,787 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3,6-dietil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo (356 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,64 (1H, m), 4,22-4,12 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64 2,49 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (24H, m), 1,06-0,99 (9H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 586.
[Ejemplo 81]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 80. RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,64 (1H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, 6,6 Hz), 2,58-2,43 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (24H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92 0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 600.
[Ejemplo 82]
Se obtuvo 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 80.
RMN de 1H (CDCla) 8: 8,27 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 4,88-4,78 (1H, m), 3,98 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,41-2,30 (2H, m), 1,79-1,53 (7H, m), 1,42-1,20 (32H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se obtuvo 3,6-dietil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 80.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,64 (1H, m), 4,23-4,12 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64 2,48 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,75-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (32H, m), 1,06-0,99 (9H, m), 0,92-0,84 (9H, m). EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 83]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 82, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 82. RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,64 (1H, m), 4,17-4,03 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,57-2,42 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,38-1,19 (32H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92 0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 656.
[Ejemplo 84]
Una mezcla de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico (47,6 g), cloruro de tionilo (47,6 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml) se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 10-cloro-10-oxodecanoato de metilo (59,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN de 1H (CDCls) 8: 3,67 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,57 (4H, m), 1,38-1,25 (8H, m).
Se añadió una solución de bromuro de hexil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l (440 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (500 ml) de cloruro de cinc (II) (30,0 g) a -78 °C, y la mezcla se calentó a 0 °C y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,4 g) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, después se añadió 10-cloro-10-oxodecanoato de metilo (59,7 g) gota a gota a la misma a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (200 ml) y acetato de etilo (600 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (560 ml), y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxohexadecanoato de metilo (50,6 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,67 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (2H, t, 7,2 Hz), 1,65-1,49 (6H, m), 1,35-1,20 (14H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió ortotitanato de tetraisopropilo (1,5 g) a una mezcla de 10-oxohexadecanoato de metilo (15,0 g) y 2-butiloctan-1-ol (14,7 g), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora. Se añadió agua (1 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxohexadecanoato de 2-butiloctilo (21,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,38 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,50 (7H, m), 1,35-1,20 (30H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (2,8 g) a una mezcla de 10-oxohexadecanoato de 2-butiloctilo (21,6 g), metanol (86 ml) y tetrahidrofurano (86 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (80 g) y agua (80 g), se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (110 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxihexadecanoato de 2-butiloctilo (18,0 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,61-3,54 (1H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,56 (3H, m), 1,48 1,22 (38H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,03 g) a una mezcla de 10-hidroxihexadecanoato de 2-butiloctilo (1,50 g), trietilamina (1,43 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo (2,07 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,20 (41H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
(2)
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (183 mg) a una mezcla de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo (300 mg), 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol (304 mg), trietilamina (0,211 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (296 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,40 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (34H, m), 1,10-0,96 (12H, m), 0,95-0,79 (9H, m).
EM m/z (M H): 670.
[Ejemplo 85]
Se añadió carbonato de potasio (7,9 g) a una mezcla de 2,2'-azanodiilbis(etan-1-ol) (2,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (7,4 g) y etanol (40 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) (2,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 205.
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,75-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76-2,65 (4H, m), 2,64-2,41 (6H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,72-1,45 (7H, m), 1,40-1,20 (34H, m), 1,13-0,98 (6H, m), 0,96-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 672.
[Ejemplo 86]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (142 mg) a una mezcla de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (250 mg) sintetizado en (2) del Ejemplo 85, ácido dodecanoico (112 mg), trietilamina (0,31 ml), 4-dimetilaminopiridina (136 mg) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (177 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,60 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,73-2,43 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,46 (9H, m), 1,39-1,18 (50H, m), 1,12-0,97 (6H, m), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 87]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,89-2,77 (4H, m), 2,74-2,43 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,46 (9H, m), 1,40-1,18 (46H, m), 1,13-0,97 (6H, m), 0,95-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 88]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,71-4,62 (1H, m), 4,20-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,89-2,77 (4H, m), 2,73-2,42 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,6 Hz), 1,68-1,48 (9H, m), 1,39-1,18 (42H, m), 1,10-0,98 (6H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 89]
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCls) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz), 4,85-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,72-1,20 (49H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,87 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,40 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,40-1,19 (42H, m), 1,12-0,95 (12H, m), 0,93-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo 90]
Se obtuvo 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 3-cloro-N,N-dietilpropan-1-amina en lugar de bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina en (1) del Ejemplo 85.
EM m/z (M H): 219.
Se obtuvo 3-etil-13-hexil-7-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en (2) del Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,67-2,40 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,76-1,46 (9H, m), 1,38-1,19 (34H, m), 1,12-0,98 (6H, m), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 686.
[Ejemplo 91]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,38-5,28 (2H, m), 4,72-4,63 (1H, m), 4,21-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,90-2,76 (4H, m), 2,74-2,44 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,07-1,93 (4H, m), 1,68-1,45 (9H, m), 1,38-1,17 (54H, m), 1,11-0,96 (6H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 936.
[Ejemplo 92]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) de los Ejemplos 84, excepto por que se usó ácido 8-metoxi-8-oxooctanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,59 (1H, m), 4,17-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,46 (7H, m), 1,40-1,18 (30H, m), 1,14-0,94 (12H, m), 0,93 0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 93]
Se obtuvo 3-etil-13-hexil-7-(2-(oleoiloxi)etil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-13-hexil-7-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo y ácido oleico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,42-5,27 (2H, m), 4,72-4,59 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,86-2,71 (4H, m), 2,65-2,35 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2H), 2,07-1,94 (4H, m), 1,70-1,48 (11H, m), 1,41-1,19 (54H, m), 1,11-0,97 (6H, m), 0,96-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 950.
[Ejemplo 94]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 92, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en el Ejemplo 92.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,71-4,62 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,47 (7H, m), 1,41-1,19 (38H, m), 1,11-0,95 (12H, m), 0,93 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 698.
[Ejemplo 95]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaheptadecan-17-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) de los Ejemplos 84, excepto por que se usó ácido 6-metoxi-6-oxohexanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,63-2,42 (8H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,44-1,20 (26H, m), 1,12-0,95 (12H, m), 0,94 0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 614.
[Ejemplo 96]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaheptadecan-17-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 95, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en el Ejemplo 95.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,98-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,41 (8H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,42-1,18 (34H, m), 1,12-0,96 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 670.
[Ejemplo 97]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-((((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76-2,63 (4H, m), 2,62-2,42 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72-1,46 (7H, m), 1,39-1,18 (42H, m), 1,04 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 728.
[Ejemplo 98]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo y ácido decanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,63 (1H, m), 4,22-4,08 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,75-2,43 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,50 (9H, m), 1,39-1,16 (54H, m), 1,03 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95-0,82 (12H, m). EM m/z (M H): 882.
[Ejemplo 99]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,90-2,76 (4H, m), 2,76-2,42 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,47 (9H, m), 1,39-1,19 (50H, m), 1,12-0,96 (6H, m), 0,95-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 100]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido hexanoico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,90-2,77 (4H, m), 2,73-2,41 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,46 (9H, m), 1,42-1,18 (46H, m), 1,13-0,97 (6H, m), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 101]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 80.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,75-4,64 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75-2,63 (4H, m), 2,60-2,42 (6H, m), 2,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,39-1,20 (24H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 602.
[Ejemplo 102]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,75-4,63 (1H, m), 4,25-4,14 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76-2,63 (4H, m), 2,60-2,43 (6H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,73-1,48 (7H, m), 1,40-1,17 (32H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,96-0,78 (9H, m).
EM m/z (M H): 658.
[Ejemplo 103]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido nonanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,09 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,47 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,50 (9H, m), 1,40-1,19 (44H, m), 1,01 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(heptanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido heptanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,72-4,60 (1H, m), 4,20-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,47 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 105]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido hexanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,59-2,45 (6H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,71-1,47 (9H, m), 1,40-1,19 (38H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 770.
[Ejemplo 106]
Se obtuvo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,72-2,63 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 1,74-1,50 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 107]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,74-4,64 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 1,74-1,52 (9H, m), 1,40-1,19 (36H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 756.
[Ejemplo 108]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,27 (4H, m), 1,74-1,50 (9H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 728.
[Ejemplo 109]
Se obtuvo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 86.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,57-2,46 (6H, m), 2,36-2,25 (4H, m), 1,72-1,52 (9H, m), 1,39-1,20 (48H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 840.
[Ejemplo 110]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,75-4,63 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,36-2,26 (4H, m), 1,73-1,52 (9H, m), 1,38-1,19 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 111]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,75-4,63 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,37-2,24 (4H, m), 1,74-1,52 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,96-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 112]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-octildodecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usaron 2-octildodecan-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 80, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,75-4,63 (1H, m), 4,18-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,74-1,50 (7H, m), 1,39-1,16 (40H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,93 0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 113]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-deciltetradecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usaron 2-deciltetradecan-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 80, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,75-4,63 (1H, m), 4,17-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,49 (7H, m), 1,39-1,17 (48H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,94 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 768.
[Ejemplo 114]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazapentadecan-15-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usaron ácido 4-etoxi-4-oxobutanoico y 2-hexildecan-1-ol en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico y 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,77-4,67 (1H, m), 4,18-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,61-2,30 (10H, m), 2,02-1,78 (2H, m), 1,70-1,48 (3H, m), 1,41-1,17 (32H, m), 1,11-0,95 (12H, m), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 115]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de (Z)-octadec-9-en-1-ilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usaron (Z)-octadec-9-en-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol y 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 80, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,41-5,26 (2H, m), 4,74-4,64 (1H, m), 4,15-4,01 (4H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,08-1,94 (4H, m), 1,74-1,50 (10H, m), 1,41-1,19 (28H, m), 1,07-0,95 (12H, m), 0,92-0,82 (6H, m).
EM m/z (M H): 682.
[Ejemplo 116]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazoctadecan-18-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usaron ácido 7-etoxi-7-oxoheptanoico y 2-hexildecan-1-ol en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico y 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84, respectivamente.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,62 (1H, m), 4,17-4,03 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,48 (7H, m), 1,41-1,18 (36H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 684.
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaicosan-20-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usaron ácido 9-metoxi-9-oxononanoico y 2-hexildecan-1-ol en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico y 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-4,03 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,98-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (40H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 118]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN de 1H (CDCla) 8: 5,38-5,28 (2H, m), 4,71-4,61 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,87-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,57-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,94 (4H, m), 1,67-1,49 (9H, m), 1,39-1,18 (62H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 992.
[Ejemplo 119]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,40-5,28 (2H, m), 4,74-4,63 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,73-2,62 (2H, m), 2,59-2,45 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 2,08-1,94 (4H, m), 1,73-1,50 (9H, m), 1,41-1,18 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,96-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 866.
[Ejemplo 120]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN de 1H (CDCls) 8: 5,40-5,28 (2H, m), 4,73-4,64 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,37-2,24 (4H, m), 2,07-1,94 (4H, m), 1,73-1,51 (9H, m), 1,39-1,19 (52H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 922.
[Ejemplo 121]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-octildodecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-octildodecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-4,06 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,48 (7H, m), 1,38-1,19 (50H, m), 1,09-0,96 (12H, m), 0,93 0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 782.
[Ejemplo 122]
(O
Se añadió cloruro de ácido acrílico (0,45 ml) a una mezcla de heptan-1-ol (0,86 ml), trietilamina (1,55 ml) y tetrahidrofurano (5,00 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo acrilato de heptilo (0,57 g) en forma de una sustancia oleosa incolora. Se añadió trietilamina (1,24 ml) a una mezcla del acrilato de heptilo obtenido (0,57 g), diclorhidrato de 2-((2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol (0,52 g) y tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)propanoato de heptilo (0,21 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 331.
(2)
Se obtuvo 3-etil-6-(3-(heptiloxi)-3-oxopropil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 3-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)propanoato de heptilo en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,20-4,11 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,64-2,41 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,50 (9H, m), 1,37-1,22 (42H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,92-0,84 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 123]
Se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (18,8 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (80 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso (3,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió undecan-6-ona (2,0 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloct-2-enoato de etilo (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCb) 8: 5,61 (1H, s), 4,14 (2H, c, J = 6,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,20 (15H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió formiato de amonio (4,4 g) a una mezcla de 3-pentiloct-2-enoato de etilo (2,8 g), paladio al 10 %-carbono (0,84 g) y metanol (56 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración a través de celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloctanoato de etilo (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,05-2,04 (1H, m), 1,34-1,20 (19H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (10 ml) de 3-pentiloctanoato de etilo (2,8 g) gota a gota a una mezcla de una solución de hidruro de litio y aluminio-tetrahidrofurano 2,5 mol/l (9,3 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo bajo enfriamiento con hielo, y después las materias insolubles se retiraron por filtración a través de celite. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloctan-1-ol (2,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,71-3,62 (2H, m), 1,57-1,49 (2H, m), 1,35-1,20 (17H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de ( i) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 3-pentiloctan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1 -ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCls) 8: 8,31-8,25 (2H, m), 7,41-7,36 (2H, m), 4,86-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72-1,20 (43H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
(3 )
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 3-pentiloctilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,74-4,06 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,75-2,63 (4H, m), 2,60-2,41 (6H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,72-1,47 (8H, m), 1,44-1,14 (35H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 686.
[Ejemplo 124]
Se obtuvo ácido 2-nonilundecanoico en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 74, excepto por que se usaron ácido undecanoico y 1-yodononano en lugar de ácido decanoico y 1-yodooctano en (1) del Ejemplo 74, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 2,29-2,41 (1H, m), 1,68-1,20 (32H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (10 ml) de ácido 2-nonilundecanoio (3,0 g) gota a gota a una mezcla de una solución de hidruro de litio y aluminio-tetrahidrofurano 2,5 mol/l (7,6 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo bajo enfriamiento con hielo, y después las materias insolubles se retiraron por filtración a través de celite. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-nonilundecan-1 -ol (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (33H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
(3)
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-nonilundecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-nonilundecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,76-4,62 (1H, m), 4,18-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 1,76-1,49 (7H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,09-0,94 (12H, m), 0,93-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 125]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo y ácido octanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,02 (6H, m), 2,88-2,75 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,34-2,22 (4H, m), 1,68-1,48 (10H, m), 1,44-1,17 (43H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 126]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo y ácido nonanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,59 (1H, m), 4,23-4,01 (6H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,35-2,22 (4H, m), 1,69-1,47 (10H, m), 1,44-1,18 (45H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,96-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 127]
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanoato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usaron una solución de 1,0 mol/l de bromuro de pentil magnesio-éter dietílico y 2-hexildecan-1-ol en lugar de una solución de 1,0 mol/l de bromuro de hexil magnesio-éter dietílico y 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 84, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 8,31-8,25 (2H, m), 7,41-7,35 (2H, m), 4,87-4,75 (1H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,72-1,20 (47H, m), 0,93-0,83 (9H, m).
Se obtuvo 3-etil-6-isopropil-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,72-4,62 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,98-2,82 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,47 (7H, m), 1,40-1,18 (40H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 128]
Se obtuvo 2-pentilheptan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 124, excepto por que se usó ácido 2-pentilheptanoico en lugar de ácido 2-nonilundecanoico en (2) del Ejemplo 124.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (17H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-pentilheptan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1 -ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCls) 8: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,20 (41H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
(3 )
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-pentilheptilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74-2,64 (4H, m), 2,59-2,44 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,45 (7H, m), 1,40-1,19 (34H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 672.
[Ejemplo 129]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo y ácido octanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,73-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,77 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,48 (9H, m), 1,41-1,18 (42H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 130]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo y ácido nonanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,60-2,46 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,47 (9H, m), 1,41-1,18 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 131]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,74-4,62 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,75-2,64 (4H, m), 2,60-2,43 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,67-1,49 (7H, m), 1,41-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 714.
[Ejemplo 132]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usaron 3-etil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo y ácido octanoico en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo y ácido dodecanoico en el Ejemplo 86, respectivamente.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,06 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,48 (9H, m), 1,39-1,18 (48H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 840.
[Ejemplo 133]
Se obtuvo 2-heptilnonan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 124, excepto por que se usaron ácido nonanoico y 1-yodoheptano en lugar de ácido undecanoico y 1yodononano en (1) y (2) del Ejemplo 124, respectivamente.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (25H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 3-etiM2-hexN-6-isopropiM0-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-heptilnonilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-heptilnonan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,72-4,62 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,67-1,47 (7H, m), 1,39-1,19 (42H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo 134]
Se añadieron 2-hexil-1-octanol (4,4 g), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,9 g), 4-dimetilaminopiridina (0,9 g) y trietilamina (8,6 ml) a una solución de diclorometano (80 ml) de ácido 10-bromodecanoico (4,0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-bromodecanoato de 2-hexiloctilo (3,4 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,91-1,78 (2H, m), 1,69-1,19 (33H, m), 0,89 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Se añadieron N-octilamina (1,1 ml) y carbonato de potasio (1,9 g) a una solución de N,N-dimetilformamida (5 ml) de 10-bromodecanoato de 2-hexiloctilo (1,0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo), obteniendo de ese modo 10-(octilamino)decanoato de 2-hexiloctilo (806 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCla) 8: 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,58 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,20 (47H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
Se añadieron ácido octanoico (0,79 ml), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,4 g), 4-dimetilaminopiridina (1,2 g) y trietilamina (2,1 ml) a una solución de diclorometano (20 ml) de 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanediil)bis(etan-1-ol) (1,0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo octanoato de 2-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)etilo (541 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,15 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,72-2,63 (4H, m), 2,59 2,44 (6H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,78-1,19 (10H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2Hz), 0,88 (3H, t, J = 6,6Hz).
(4 )
Se añadió 4-nitrofenilcloroformiato (311 mg) a una solución de tetrahidrofurano (6 ml) de octanoato de 2-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)etilo (500 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron 10-(octilamino)decanoato de 2-hexiloctilo (300 mg) y trietilamina (0,34 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-etil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-11-octil-10-oxo-9-oxa-3,6,11-triazahenicosan-21-oato de 2-hexiloctilo (117 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,16-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,24-3,09 (4H, m), 2,84-2,75 (4H, m), 2,71-2,61 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,34-2,23 (4H, m), 1,68-1,42 (5H, m), 1,36-1,18 (52H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,93-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 853.
[Ejemplo 135]
Se añadió una solución de bromuro de hexil magnesio-tetrahidrofurano 1 mol/l (200 ml) gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (273 ml) de anhídrido glutárico (27,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 mol/l (240 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, después se añadió acetato de etilo (270 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con agua (80 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (80 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), después se añadió hexano (10 ml) al mismo, y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexano (10 ml), y después se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 5-oxoundecanoico (16,0 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (CDCb) 8: 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,02-1,80 (2H, m), 1,63-1,48 (2H, m), 1,37-1,20 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,13 g) a una mezcla de ácido 5-oxoundecanoico (2,8 g), 2-pentilheptano-1-ol (2,3 g) y tolueno (5,6 ml), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-oxoundecanoato de 2-pentilheptilo (3,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,95-1,83 (2H, m), 1,66-1,49 (3H, m), 1,36-1,20 (22H, m), 0,92-0,82 (9H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (0,47 g) a una mezcla de 2-5-oxoundecanoato de pentilheptilo (3,8 g), metanol (15 ml) y tolueno (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió agua (6 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (6 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-hidroxiundecanoato de 2-pentilheptilo (3,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCb) 8: 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,65-3,53 (1H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87-1,20 (32H, m), 0,92 0,84 (9H, m).
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,33 g) a una solución de tetrahidrofurano (5,0 ml) de 5-hidroxiundecanoato de 2-pentilheptilo (0,50 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. Se añadieron agua (10 ml) y hexano (20 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, después se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 1H-imidazol-1-carboxilato de 1-oxo-1-((2-pentilheptil)oxi)undecano-5-ilo (0,64 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCb) 8: 4,73-4,59 (1H, m), 4,23-4,01 (6H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,35-2,22 (4H, m), 1,69-1,47 (10H, m), 1,44-1,18 (45H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,96-0,80 (12H, m).
Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,41 g) a una mezcla de ácido decanoico (15,8 g), 2-bromoetanol (10,0 g) y tolueno (30 ml), y la mezcla se agitó a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se le añadió agua (100 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de hidrogenocarbonato de sodio (55 ml) y a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo decanoato de 2-bromoetilo (22,2 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,38 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,68-1,60 (2H, m), 1,35 1,20 (12H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió decanoato de 2-bromoetilo (9,6 g) a una mezcla de 2-((2-(dietilamino)etil)amino)etano-1-ol (5,0 g), carbonato de potasio (8,6 g) y acetonitrilo (25 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua (25 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron una solución acuosa al 30 % de ácido clorhídrico (12,5 ml), agua (12,5 ml) y acetato de etilo (50 ml) al residuo obtenido, y la capa acuosa se separó. Se añadió una solución acuosa al 10 % de hidróxido de sodio (55 ml) a la capa acuosa obtenida para ajustar el pH a 10, después se añadió acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)decanoato de etilo (2,54 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCla) 8: 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,55-3,53 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,71-2,64 (4H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,64-1,57 (2H, m), 1,35-1,22 (12H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió carbonato de potasio (0,20 g) a una mezcla de 1H-imidazol-1-carboxilato de 1-oxo-1-((2-pentilheptil)oxi)undecano-5-ilo (0,64 g), 2-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)decanoato de etilo (0,56 g) y acetonitrilo (2,5 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió acetato de etilo (5 ml) a la misma, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (20 ml) al residuo obtenido, después la mezcla se lavó con agua (10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo-hexano) obteniendo de ese modo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecano-16-oato de 2-pentilheptilo (0,68 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN de 1H (CDCls) 8: 4,72-4,65 (1H, m), 4,22-4,09 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,86-2,77 (4H, m), 2,70-2,64 (2H, m), 2,55-2,48 (6H, m), 2,35-2,27 (4H, m), 1,71-1,55 (9H, m), 1,36-1,20 (36H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 755.
Ejemplo de prueba 1: Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico y medición de la tasa de atenuación de proteína indicadora en ratones.
<Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico>
Los Compuestos 24, 30, 31, 50, 56, 69, 88, 89, 103, 112, 118, 119 y 134 producidos en los Ejemplos anteriores se usaron como un primer lípido.
A efectos de comparación, se usó un lípido que tiene la siguiente estructura (compuesto comparativo C) sintetizado mediante el método descrito en el documento WO2010/144740A.
Además, a efectos de comparación, se usó un lípido que tiene la siguiente estructura (compuesto comparativo D) sintetizado mediante el método descrito en el documento WO2015/095340A.
Estructura del compuesto del Ejemplo 13 del documento WO2015/095340A.
El primer lípido anterior, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC, nombre comercial: COATSOME MC-8080; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.), DMG-PEG2000 (nombre comercial: Su NBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a la relación molar mostrada en la Tabla 1 de tal modo que la concentración lipídica total fue de 20 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
Se disolvieron 5 mg de siFVII que tiene la secuencia de la pág. 878 de Molecular Therapy (2009) 17 en 1 ml de agua estéril, y se diluyó con tampón acetato 10 mmol/l que tenía un pH 4 tal que la concentración de ácido nucleico fue de 19,7 pmol/l, obteniendo de ese modo una fase acuosa. Después se mezclaron la fase acuosa y la fase oleosa junto con una micromezcladora (véase el documento JP5288254B) usando una bomba de jeringa de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa fue de 3:1, y la solución mezclada se diluyó dos veces con una solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo una dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico.
La relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica se muestra en la Tabla 1.
La Tabla 1 muestra también la relación en peso del ácido nucleico con respecto a los lípidos totales en el momento de mezclar.
T l 11
continuación
(continuación)
<Medición del tamaño de partícula>
Usando el líquido de dispersión de partícula lipídica tal como estaba, se midió el tamaño de partícula de las partículas lipídicas.
Los resultados de la medición se muestran en la tabla 2.
<Evaluación de la tasa de encapsulación de ARNip>
(Cuantificación de la concentración de ácido nucleico total)
Se añadieron 30 pl de solución acuosa de acetato de sodio 3 mol/l y 9 pl de glucógeno a 60 pl de las partículas lipídicas que retienen ácidos nucleicos, y después se añadieron a esto 1,5 ml de etanol, de tal modo que solo se precipitaron los ácidos nucleicos mientras que el lípido se disolvió. Después, el sobrenadante se retiró por centrifugación. Los precipitados se secaron al aire durante 15 minutos o más tiempo, después se le añadió agua para redisolver los precipitados, y la concentración de los mismos se midió usando Nanodrop NF1000 (Thermo Fisher Scientific), cuantificando de ese modo la concentración de ácido nucleico total.
(Cuantificación de la concentración de ácido nucleico en la fase acuosa exterior)
La concentración de ácido nucleico se cuantificó usando un kit de ensayo de ARN Quant-iT RiboGreen (Thermo Fisher Scientific) de acuerdo con el protocolo. En primer lugar, un tampón 20*TE incluido en el kit anterior se diluyó con agua, obteniendo de ese modo un tampón 1*TE. TE representa Tris/EDTA (ácido etilendiaminatetraacético). Con el fin de cuantificar solo el ácido nucleico en la fase acuosa exterior, el líquido de dispersión de partículas lipídicas que retienen ácidos nucleicos se diluyó 10.000 veces con el tampón 1*TE.
Se colocaron 100 pl del líquido de dispersión diluido 10.000 veces de partículas lipídicas en una placa de 96 pocillos, después se añadieron 100 pl de un reactivo de RiboGreen (reactivo incluido en el kit de ensayo de ARN Quanti-iT Ribogreen descrito anteriormente) diluido 2000 veces con el tampón 1*TE a una muestra, y se midió la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 535 nm) usando un lector de placas Infinite F200 (TECAN), cuantificando de ese modo la concentración de ácido nucleico en la fase acuosa exterior.
(Cálculo de tasa de encapsulación)
Usando los resultados de cuantificación de la concentración de ácido nucleico total y la concentración de ácido nucleico en la fase acuosa exterior que se obtuvieron a través de las etapas anteriores, se calculó la tasa de encapsulación de ácido nucleico de las partículas lipídicas de ácido nucleico de acuerdo con la siguiente ecuación.
Tasa de encapsulación de ácido nucleico (%) = (concentración de ácido nucleico total - concentración de ácido nucleico en fase acuosa exterior)/concentración de ácido nucleico total * 100
Los resultados del cálculo se muestran en la Tabla 2.
<Medición de la proteína Factor VII (FVII)>
La proteína Factor VII (FVII) se midió de acuerdo con el método descrito enNature Biotechnology(2010) 28, 172-176. Se agruparon aleatoriamente ratones C57BL6/J (n = 3). El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico preparadas en <Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico> se administró a la vena caudal de los ratones a una dosificación de 0,1 mg/kg. A efectos de comparación, se administró el mismo volumen de PBS a la vena caudal de los ratones. 24 horas después de la administración, se extrajo sangre de la vena cava caudal, obteniendo de ese modo plasma. La cantidad de proteína FVII se cuantificó usando el plasma obtenido y el kit de ensayo de FVII Biophen (ANIARA).
La cantidad de FVII en la muestra de plasma de cada individuo en el grupo de administración de PBS se consideró como el 100 %, y la relación relativa de la cantidad de FVII en la muestra de plasma de cada individuo se consideró como valor de medición. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
T l 21
En comparación con la composición lipídica de ácido nucleico en los Ejemplos comparativos, la composición lipídica de ácido nucleico de acuerdo con la realización de la presente invención mostró una fuerte actividad inhibidora de FVII y un efecto de suministro de ácidos nucleicos excelente.
Ejemplo de prueba 2: Medición de datos farmacocinéticos (PK) (acumulación en el hígado).
<Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico>
Los Compuestos 56, 88 y 89 producidos en los Ejemplos anteriores se usaron como el primer lípido. Las dispersiones de partículas lipídicas de ácido nucleico mostradas en la Tabla 3 se obtuvieron de la misma manera que en <Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico> del Ejemplo de prueba 1.
La relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de esteroles en la composición lipídica se muestra en la Tabla 3.
La Tabla 3 muestra también la relación en peso del ácido nucleico con respecto a los lípidos totales en el momento de mezclar.
<Medición del tamaño de partícula>
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas se midió de la misma manera que en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados de la medición se muestran en la tabla 4.
<Evaluación de la tasa de encapsulación de ARNip>
La evaluación de la tasa de encapsulación de ARNip se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 1. Los resultados del cálculo se muestran en la Tabla 4.
<Medición de la acumulación en el hígado>
El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico preparadas en <Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico> se administró a la vena caudal de los ratones C57BL6/J a una dosificación de 0,1 mg/kg. El hígado se extrajo 24 horas después de la administración, se congeló rápidamente con nitrógeno líquido, y después se liofilizó con un moledor de múltiples perlas. El hígado extraído se descongeló sobre hielo, después se le añadió Triton-PBS al 0,25 %, obteniendo de ese modo un homogeneizado de hígado. Se realizó la transcripción inversa usando el homogeneizado de hígado obtenido, kit de transcripción inversa Taqman MicroRNA (Applied Biosystems, 4366597), y cebador de transcripción inversa Factor VII (Applied Biosystems). La muestra con transcripción inversa se cuantificó mediante PCR en tiempo real usando el kit de expresión génica Taqman MGB (Applied Biosystems, 4324036), Taqman Universal PCR Master Mix No AmpErase<u>N<g>(Applied Biosystems, 4364341).
Los resultados de la medición se muestran en la tabla 4.
T l 41
En comparación con la composición lipídica de ácido nucleico en los Ejemplos comparativos, la composición lipídica de ácido nucleico de acuerdo con la realización de la presente invención mostró una fuerte acumulación en el hígado.
Ejemplo de prueba 3: Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm y medición de la tasa de expresión de proteína indicadora en ratones.
<Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO>
Los compuestos mostrados en la Tabla 5, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation), L-a-dioleoil fosfatidiletanolamina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8181; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., L<t>D.), y 1,2-dimiristoilrac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, DMG-PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar mostrada en la Tabla 5 de tal modo que la concentración lipídica total fue de 20 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
ARN de EPO (nombre comercial: CleanCap EPO mRNA (5moU); TriLink) se diluyó con tampón de citrato 50 mmol/l que tenía un pH 4 tal que la relación en peso de la concentración de lípidos total con respecto a la concentración de ARNm es de aproximadamente 16:1 a aproximadamente 64:1, obteniendo una fase acuosa. Después, se mezclaron la fase acuosa y la fase oleosa entre sí usando NanoAssemblr (Precision NanoSystems) de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa fue de 3:1, y la solución mezclada se diluyó 1,5 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm. El líquido de dispersión se dializó con una solución acuosa de sacarosa al 10 % usando un casete de diálisis (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) para retirar etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO.
<Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc>
Los compuestos mostrados en la Tabla 6, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation), L-a-dioleoil fosfatidiletanolamina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8181; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., Lt D.), y 1,2-dimiristoilrac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, DMG-PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar mostrada en la Tabla 6 de tal modo que la concentración lipídica total fue de 20 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
ARNm de FLuc (nombre comercial: CleanCap FLuc mRNA (5 moU); TriLink) se diluyó con tampón de citrato 50 mmol/l que tenía un pH 4 tal que la relación en peso de la concentración de lípidos total con respecto a la concentración de ARNm es de aproximadamente 19:1 a aproximadamente 64:1, obteniendo una fase acuosa. Después, se mezclaron la fase acuosa y la fase oleosa entre sí usando NanoAssemblr (Precision NanoSystems) de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa fue de 3:1, y la solución mezclada se diluyó 1,5 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm. El líquido de dispersión se dializó con una solución acuosa de sacarosa al 10 % usando un casete de diálisis (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) para retirar etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc.
T l 1
T l 1
<Medición del tamaño de partícula>
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas de encapsulación de ARNm se midió diluyendo 10 veces el líquido de dispersión de partícula lipídica con solución salina tamponada con fosfato (PBS) usando el analizador Zeta-potential & Particle size Analyzer ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd ). Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.
<Evaluación de la tasa de encapsulación de ARNm>
(Cuantificación de la concentración de ARNm total)
Se añadieron de 15 a 30 pl de una solución acuosa de acetato de sodio 3 mol/l y de 4,5 a 9 pl de glucógeno a de 30 a 60 pl de las partículas lipídicas que retienen ARNm, y se le añadieron de 0,75 a 1,5 ml de etanol, de tal modo que solo se precipitaron los ácidos nucleicos mientras que el lípido se disolvió. Después, el sobrenadante se retiró por centrifugación. Los precipitados se secaron al aire durante 15 minutos o más tiempo, después se le añadió agua para redisolver los precipitados, y la concentración de los mismos se midió usando Nanodrop NF1000 (Thermo Fisher Scientific), cuantificando de ese modo la concentración de ARNm total.
(Cuantificación de la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior)
La concentración de ARNm se cuantificó usando un kit de ensayo de ARN Quant-iT RiboGreen (Thermo Fisher Scientific) de acuerdo con el protocolo. En primer lugar, un tampón 20*TE incluido en el kit anterior se diluyó con agua, obteniendo de ese modo un tampón 1*TE. TE representa Tris/EDTA (ácido etilendiaminatetraacético). Con el fin de cuantificar solo el ARNm en la fase acuosa exterior, el líquido de dispersión de partículas lipídicas que retienen ARNm se diluyó 10.000 veces con el tampón 1*TE. Se colocaron 100 pl del líquido de dispersión diluido 10.000 veces de partículas lipídicas en una placa de 96 pocillos, después se añadieron 100 pl de un reactivo de RiboGreen (reactivo incluido en el kit de ensayo de ARN Quanti-iT Ribogreen descrito anteriormente) diluido 2000 veces con el tampón 1*TE a una muestra, y se midió la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 535 nm) usando un lector de placas Infinite F200 (TECAN), cuantificando de ese modo la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior.
(Cálculo de tasa de encapsulación)
Usando los resultados de cuantificación de la concentración de ARNm total y la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior que se obtuvieron a través de las etapas anteriores, se calculó la tasa de encapsulación de ARNm de las partículas lipídicas de ARNm de acuerdo con la siguiente ecuación. Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.
tasa de encapsulación de ARNm (%) = (concentración de ARNm total - concentración de ARNm en la fase acuosa exterior) / concentración de ARNm total * 100
<Medición de la actividad de la enzima EPO>
El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm preparadas en la anterior <Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO> se administraron por vía intravenosa a ratones C57BL/6J a una dosificación de ARNm de 0,1 mg/kg. De 20 a 24 horas después de la administración, se extrajo sangre de la vena cava caudal, obteniendo de ese modo plasma. Se cuantificó la actividad de la enzima EPO humana usando el plasma obtenido y el kit Human Elisa Kit (Abcam.plc) de ab119522 eritropoyetina (EPO).
Los resultados se muestran en la Tabla 7.
<Medición de luminiscencia de luciferasa>
El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm preparadas en la anterior <Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc> se administró a la vena caudal de ratones C57BL/6J a una dosificación de 0,1 mg/kg. 5 horas después de la administración, se administró por vía intraperitoneal D-luciferina potásica (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) a una dosificación de 150 mg/kg, se realizó un tratamiento de eutanasia por exsanguinación, y después se recogió el hígado. La intensidad de la luminiscencia se cuantificó usando el sistema IVIS Imaging System (PerkinElmer, Inc.).
Los resultados se muestran en la Tabla 8. Luciferasa [f/s] en la Tabla 8 indica fotones/s (intensidad de la luz).
continuación
En comparación con la composición lipídica de ácido nucleico en los Ejemplos comparativos, la composición lipídica de ácido nucleico de acuerdo con la realización de la presente invención mostró una actividad inhibidora fuerte sobre la tasa de expresión de proteína indicadora.
Ejemplo de prueba 4: Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm y medición de la tasa de expresión de proteína indicadora en ratones.
<Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico>
Los Compuestos 107, 129 y 135 producidos en los Ejemplos anteriores se usaron como el primer lípido.
<Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO>
Los compuestos mostrados en la Tabla 9, 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation), 1,2-dioleoil fosfatidiletanolamina (nombre comercial: COATSOME(R) ME-8181; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., Lt D.), y 1,2-dimiristoilrac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, DMG-PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar mostrada en la Tabla 9 de tal modo que la concentración lipídica total fue de 12,5 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
ARN de EPO (nombre comercial: CleanCap EPO mRNA (5moU); TriLink) se mezcló con tampón de citrato 50 mmol/l que tenía un pH 4 tal que la relación en peso de los lípidos totales con respecto al ARNm era de aproximadamente 16:1 a 64:1 después de mezclar con la fase oleosa, para disolver el ARNm con tampón de CA, obteniendo de ese modo una fase acuosa. Después, se mezclaron la fase acuosa y la fase oleosa entre sí usando NanoAssemblr (Precision NanoSystems) de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa fue de 3:1, y la solución mezclada se diluyó 1,5 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm. El líquido de dispersión se dializó con una solución tampón Tris 20 mM que contenía sacarosa al 8 % usando un casete de diálisis (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) para retirar etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO.
T l 1
<Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc>
Los compuestos mostrados en la Tabla 10, 1,2-dioleoil fosfatidiletanolamina (nombre comercial: COATSOME(R) ME-8181; NOF corporation), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (denominada DOPC en lo sucesivo en el presente documento) (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8181; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.), y 1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, DMG-PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar mostrada en la Tabla 10 de tal modo que la concentración lipídica total fue de 12,5 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
ARNm de FLuc (nombre comercial: CleanCap FLuc mRNA; TriLink) se mezcló con tampón de citrato 50 mmol/l que tenía un pH 4 tal que la relación en peso de los lípidos totales con respecto al ARNm era de aproximadamente 16:1 a 64:1 después de mezclar con la fase oleosa, para disolver el ARNm con tampón de CA, obteniendo de ese modo una fase acuosa. Después, se mezclaron la fase acuosa y la fase oleosa entre sí usando NanoAssemblr (Precision NanoSystems) de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa fue de 3:1, y la solución mezclada se diluyó 1,5 veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm. El líquido de dispersión se dializó con una solución tampón Tris 20 mM que contenía sacarosa al 8 % usando un casete de diálisis (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) para retirar etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc.
T l 1
continuación
<Medición del tamaño de partícula>
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas de encapsulación de ARNm se midió diluyendo 5 veces el líquido de dispersión de partícula lipídica con solución salina tamponada con fosfato (PBS) usando el analizador Zeta-potential & Particle size Analyzer ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd ). Los resultados se muestran en las Tablas 11 y 12.
<Evaluación de la tasa de encapsulación de ARNm>
(Cuantificación de la concentración de ARNm total)
Se añadieron 900 pl de metanol a 100 pl de ARNm y partículas lipídicas que encapsulan ARNm para disolver el lípido, y se midió la absorbancia a 260 nm usando un medidor de absorbancia (Thermo Fisher Scientific), cuantificando de ese modo la concentración de ARNm total.
(Cuantificación de la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior)
La concentración de ARNm se cuantificó usando un kit de ensayo de ARN Quant-iT RiboGreen (Thermo Fisher Scientific) de acuerdo con el protocolo. En primer lugar, un tampón 20*TE incluido en el kit anterior se diluyó con agua, obteniendo de ese modo un tampón 1*TE. TE representa Tris/EDTA (ácido etilendiaminatetraacético). Con el fin de cuantificar solo el ARNm en la fase acuosa exterior, el líquido de dispersión de partículas lipídicas que retienen ARNm se diluyó 50 veces con el tampón 1*TE. Se colocaron 100 pl del líquido de dispersión diluido 50 veces de partículas lipídicas en una placa de 96 pocillos, después se añadieron 100 pl de un reactivo de RiboGreen (reactivo incluido en el kit de ensayo de ARN Quanti-iT Ribogreen descrito anteriormente) diluido 2000 veces con el tampón 1*TE a una muestra, y se midió la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 535 nm) usando un lector de placas Infinit F200 (TECAN), cuantificando de ese modo la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior.
(Cálculo de tasa de encapsulación)
Usando los resultados de cuantificación de la concentración de ARNm total y la concentración de ARNm en la fase acuosa exterior que se obtuvieron a través de las etapas anteriores, se calculó la tasa de encapsulación de ARNm de las partículas lipídicas de ARNm de acuerdo con la siguiente ecuación. Los resultados se muestran en las Tablas 11 y 12.
tasa de encapsulación de ARNm (%) = (concentración de ARNm total - concentración de ARNm en la fase acuosa exterior) / concentración de ARNm total * 100
<Medición de la actividad de la enzima EPO>
El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm preparadas en la anterior <Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de EPO> se administraron por vía intravenosa a ratones ICR a una dosificación de ARNm de 0,1 mg/kg. 6 horas después de la administración, se extrajo sangre de la vena cava caudal, obteniendo de ese modo plasma. Se cuantificó la actividad de la enzima EPO humana usando el plasma obtenido y el kit Human Elisa Kit (Abcam.plc) de ab119522 eritropoyetina (EPO).
Los resultados se muestran en la Tabla 11.
T l 111
En comparación con la composición lipídica de ácido nucleico en los Ejemplos comparativos, la composición lipídica de ácido nucleico de acuerdo con la realización de la presente invención mostró una mayor tasa de expresión de proteína indicadora.
<Medición de luminiscencia de luciferasa>
El líquido de dispersión de partículas lipídicas de ARNm preparado en la anterior <Preparación de partículas lipídicas de encapsulación de ARNm de FLuc> se administró individualmente al músculo recto femoral del lado dorsal de ratones ICR a una dosificación de ARNm de 1 |jg. 5 horas y 50 minutos después de la administración, Se administró por vía intraperitoneal D-luciferina potásica (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) a una dosificación de 150 mg/kg, y 6 horas después de la administración, se midió la luminiscencia usando el sistema IVIS Imaging System (PerkinElmer, Inc.) en la posición decúbito prono bajo anestesia con gas isoflurano. La ROI se estableció de modo que estuvieran incluidas las extremidades inferiores completas en el lado administrado, y se cuantificó la cantidad de luminiscencia (fotones/s) usando el software Living Image Software (PerkinElmer, Inc.).
Los resultados se muestran en la Tabla 12.
T l 121
En comparación con la composición lipídica de ácido nucleico en los Ejemplos comparativos, la composición lipídica de ácido nucleico de acuerdo con la realización de la presente invención mostró una mejor luminiscencia.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un lípido representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo:
  2. 2. Una composición lipídica que comprende el lípido o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, esteroles, y un ácido nucleico, en donde una relación del número de moles del primer lípido en la composición lipídica con respecto al número de moles de los esteroles en la composición lipídica es de 0,300 o más y menos de 1,299.
  3. 3. La composición lipídica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además un lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico.
  4. 4. La composición lipídica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico es un lípido que tiene una estructura de polietilenglicol.
  5. 5. La composición lipídica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde un contenido del lípido o de una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 con respecto a unos lípidos totales es del 20 al 55 % en moles.
  6. 6. La composición lipídica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde un contenido de los esteroles con respecto a unos lípidos totales es del 20 al 70 % en moles, y en donde un contenido del lípido que tiene una estructura de polímero hidrófilo no iónico con respecto a unos lípidos totales es del 0,2 al 10 % en moles.
  7. 7. La composición lipídica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. La composición lipídica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde la composición lipídica es una composición para introducir ácidos nucleicos en células.
  9. 9. La composición lipídica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde la composición lipídica es una composición para la administraciónin vivode ácidos nucleicos.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102591743B1 (ko) 2018-06-08 2023-10-19 후지필름 가부시키가이샤 화합물 또는 그 염 및 지질 입자
WO2020246581A1 (ja) 2019-06-07 2020-12-10 富士フイルム株式会社 脂質組成物
EP4059505B1 (en) * 2019-11-15 2024-02-21 FUJIFILM Corporation Lipid composition
CN117279888A (zh) * 2021-04-28 2023-12-22 富士胶片株式会社 化合物或其盐、脂质颗粒及药物组合物
CN114149337B (zh) * 2021-07-07 2022-04-29 天津键凯科技有限公司 一种用于核酸递送的新型可电离脂质及其lnp组合物
CN120420422A (zh) * 2022-01-30 2025-08-05 康希诺生物股份公司 一种用于核酸递送的新型可电离脂质及其lnp组合物和疫苗
CN118891051A (zh) 2022-03-15 2024-11-01 富士胶片株式会社 脂质组合物
CN118984831A (zh) 2022-03-15 2024-11-19 富士胶片株式会社 化合物及脂质组合物
WO2023178425A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Nanovation Therapeutics Inc. High sterol-containing lipid nanoparticles
WO2024014430A1 (ja) 2022-07-11 2024-01-18 富士フイルム株式会社 アミノ脂質又はその塩の製造中間体としての化合物、及びそれを用いたアミノ脂質化合物の製造方法
AU2023316579A1 (en) 2022-07-29 2025-02-13 Fujifilm Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA (SIRPα) GENE
JP2025537180A (ja) * 2022-11-03 2025-11-14 シャンハイ サーコード バイオメッド カンパニー，リミティド 脂質化合物、脂質ナノ粒子、及び医薬組成物
WO2024158042A1 (ja) * 2023-01-27 2024-08-02 富士フイルム株式会社 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
AU2024234895A1 (en) 2023-03-13 2025-09-18 Fujifilm Corporation Compound or salt thereof, lipid composition, pharmaceutical composition, and delivery carrier
WO2025070702A1 (ja) * 2023-09-27 2025-04-03 富士フイルム株式会社 抗体の産生方法、および抗体の産生方法において使用するための脂質組成物
WO2025143232A1 (ja) * 2023-12-28 2025-07-03 富士フイルム株式会社 免疫細胞への核酸送達剤、および免疫細胞に核酸を送達する方法
WO2025192731A1 (ja) * 2024-03-15 2025-09-18 富士フイルム株式会社 化合物またはその塩、脂質組成物、医薬組成物および送達キャリア
WO2026004829A1 (ja) * 2024-06-24 2026-01-02 富士フイルム株式会社 脂質ナノ粒子の製造方法
WO2026004828A1 (ja) * 2024-06-24 2026-01-02 富士フイルム株式会社 脂質ナノ粒子の製造方法
CN120535478A (zh) * 2025-01-23 2025-08-26 上海环码生物医药有限公司 脂质化合物、脂质纳米颗粒和药物组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
JP5288254B2 (ja) 2008-10-17 2013-09-11 株式会社ニコン レンズ系
CN111808084A (zh) 2008-11-10 2020-10-23 阿布特斯生物制药公司 用于递送治疗剂的新型脂质和组合物
KR101766408B1 (ko) 2009-06-10 2017-08-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
JP2013245107A (ja) 2012-05-29 2013-12-09 Kuma Lift Gijutsu Kenkyusho:Kk 椅子式階段昇降装置
TW201534578A (zh) 2013-07-08 2015-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 新穎脂質
US10426737B2 (en) * 2013-12-19 2019-10-01 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
EP3083556B1 (en) 2013-12-19 2019-12-25 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
HUE060907T2 (hu) * 2014-06-25 2023-04-28 Acuitas Therapeutics Inc Új lipidek és lipid nanorészecske formulációk nukleinsavak bevitelére
JP6637988B2 (ja) 2014-11-18 2020-01-29 アークトゥルス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｒｎａ送達のためのイオン化可能カチオン性脂質
CA3040337A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Curevac Ag Lipid nanoparticle mrna vaccines
AU2017356699B2 (en) * 2016-11-08 2021-11-11 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Cationic lipids for nucleic acid delivery and preparation thereof
KR102591743B1 (ko) * 2018-06-08 2023-10-19 후지필름 가부시키가이샤 화합물 또는 그 염 및 지질 입자
WO2020246581A1 (ja) * 2019-06-07 2020-12-10 富士フイルム株式会社 脂質組成物
EP4059505B1 (en) * 2019-11-15 2024-02-21 FUJIFILM Corporation Lipid composition
JP7518909B2 (ja) * 2020-09-14 2024-07-18 富士フイルム株式会社 脂質組成物

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CN114728016A (zh) 2022-07-08
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JP2023116626A (ja) 2023-08-22

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