ES2964547T3 - Compuesto, sal del mismo y partículas lipídicas - Google Patents

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Masahiko Yamamoto
Kimihiko Sato
Motomasa TAKAHASHI
Kazuhiro Tsuna
Yasutaka Tasaki
Taisuke Endo
Issei Doi
Hirofumi Fukunaga
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Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar: un compuesto o una sal del mismo, que constituye partículas lipídicas que permiten lograr una alta tasa de encapsulación de ácidos nucleicos y una excelente liberación de ácidos nucleicos; y partículas lipídicas que utilizan este compuesto o una sal del mismo, y que permiten lograr una alta tasa de encapsulación de ácidos nucleicos y una excelente liberación de ácidos nucleicos. La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo. En la fórmula, X representa -NR1- u -O-; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo o similares; cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo o similares; cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o similares; uno o más pares seleccionados entre un par de R4 y R5, un par de R10 y R5, un par de R5 y R12, un par de R4 y R6, un par de R5 y R6, un par de R6 y R7, un un par de R6 y R10, un par de R12 y R7, y un par de R7 y R8 pueden combinarse entre sí y formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O; y cada uno de a, b, cyd representa independientemente un número entero de 0-3, siempre que (a + b) sea 1 o más y (c + d) sea 1 o más. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto, sal del mismo y partículas lipídicas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto o a una sal del mismo y a partículas lipídicas que usan el compuesto o una sal del mismo.
Descripción de la técnica relacionada
Los fármacos de ácido nucleico tienen un mecanismo de acción claro sobre las enfermedades, tienen pocos efectos secundarios y se consideran medicamentos prometedores de nueva generación. Por ejemplo, un fármaco de ácido nucleico que usa ARN de interferencia pequeño (ARNip) puede inhibir la expresión de un gen diana en una célula de una manera específica de la secuencia. Como resultado, este fármaco puede aliviar o tratar las enfermedades y síntomas provocados por la expresión anómala de un gen o grupo de genes específico. Para que estos ácidos nucleicos realicen sus funciones, es necesario que los fármacos de ácido nucleico se administren a las células.
Uno de los métodos para administrar eficientemente ácidos nucleicos en células es un método que usa un vector viral tal como un retrovirus o un adenovirus. El método que usa un vector viral que aporta una alta eficacia de transferencia génica. Sin embargo, el tamaño de los genes que se van a transferir mediante este método es limitado, y existe una preocupación sobre la inmunogenicidad y seguridad de este método. Por otro lado, en un caso en el que se usan partículas lipídicas, cualquier gen se puede transferir sin limitación, y los problemas anteriores se pueden solucionar. Por lo tanto, las partículas lipídicas se desarrollan vigorosamente.
Como un compuesto que va a incorporarse en las partículas lipídicas, el Documento de Patente 1 y el Documento de Patente 2 divulgan un compuesto que tiene un grupo éster, un grupo acetal, o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino. El Documento de Patente 3 divulga un compuesto que tiene un grupo viniloxi, un grupo amida, un grupo oxima, o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino. En el Documento de patente 4, se ejemplifica un compuesto en el que un grupo aminoalquilo terciario y un grupo alifático están enlazados entre sí por un grupo carbamato o similares. El Documento de Patente 5 divulga un compuesto que tiene un grupo metilpiperazilo, un grupo carbonato y un grupo éster y similares. El Documento de Patente 6 divulga un compuesto que tiene un grupo carbonato o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino. El Documento de Patente 7 divulga un compuesto que tiene un grupo diamino cíclico o acíclico y similares. El Documento de Patente 8 divulga un compuesto que tiene un grupo amida, un grupo carbamato, un grupo tiocarbamato o similares como un grupo de enlace que enlaza un grupo alifático con un grupo amino.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2010/054401A
Documento de patente 2: WO2010/144740A
Documento de patente 3: WO2010/054405A
Documento de patente 4: WO2014/007398A
Documento de patente 5: US2016/0317458A
Documento de patente 6: WO2015/005253A
Documento de patente 7: WO2013/059496A
Documento de patente 8: WO2016/081029A1
Sumario de la invención
Siguen buscándose partículas lipídicas que pueden funcionar como vectores y los compuestos que constituyen las partículas lipídicas, y existe una demanda para el desarrollo de compuestos que pueden lograr una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos.
La presente invención se ha realizado en tales circunstancias, y un objeto de la misma es proporcionar un compuesto o una sal del mismo que constituye partículas lipídicas que pueden lograr una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos, y proporcionar partículas lipídicas que pueden lograr una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos.
Con el fin de lograr el objeto anterior, los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos. Como resultado, los inventores han hallado que las partículas lipídicas preparadas usando un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo tienen una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos. Basándose en el hallazgo, los inventores han logrado la presente invención. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan las siguientes invenciones.
<1> Un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo.
En la fórmula, X representa -NR1- u -O-,
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de 0,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(Co )o -R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(cO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
a, b, c y d representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 3, a b es igual a o mayor que 1, y c d es igual a o mayor que 1.
<2> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que X representa -NR1-, y R1 tiene la misma definición que R1 en <1>.
<3> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que X representa -NR1-, R1 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21, L1 y R22 tienen las mismas definiciones que R21, L1 y R22 en <1>, respectivamente;
uno de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, y R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R31, L2 y R32 en <1>, respectivamente.
<4> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto representado por la Fórmula (1-1).
R24 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(C<o>)<o>-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(Co)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<5> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que X representa -O-.
<6> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que X representa -O-,
R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, y R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R31, L2 y R32 en <1>, respectivamente.
<7> El compuesto o una sal del mismo descrito en una cualquiera de <1> a <3>, <5> y <6>, en el que R4, R6, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
<8> El compuesto o una sal del mismo descrito en una cualquiera de <1> a <7>, en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-.
<9> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que X representa -O-,
R2, R3, R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R31, L2 y R32 en <1>, respectivamente, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido tienen las mismas definiciones que las de <1>,
a b es 1, y c d es 1 o 2.
<10> El compuesto o una sal del mismo descrito en <1>, en el que el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto representado por la Fórmula (2).
En la fórmula, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-,
R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(Co )o -R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(c 0)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2 o 3.
<11> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<12> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido, -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<13> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<14> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que al menos uno de R2 o R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32-,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<15> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo representado por R31-L2-R32-,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<16> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<17> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<18> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<19> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2.
<20> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<21> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2.
<22> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
<23> El compuesto o una sal del mismo descrito en <10>, en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
un sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2.
<24> Un compuesto o una sal del mismo seleccionado de entre los siguientes compuestos:
2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
2-((2-(dimetilamino)etil)(octil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato
(6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etil)carbonato)
dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo)
(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
(9Z,9'Z)-bis(hexadec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
(9Z,9'Z)-bis(tetradec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-heptilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(3-octilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(3-hexilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(3-heptildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-hexildecanoato) de 6-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)undecano-1,11-diilo
10-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo)
bis(2-hexildecanoato) de 5-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonano-1,9-diilo
bis(2-octildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-heptilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
bis(2-hexiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo
3-heptildecanoato de 12-(6-(decanoiloxi)hexil)-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazooctadecan-18-ilo
12-dodecil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
12-dodecil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazatricosan-23-oato de 2-butiloctilo
12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
12-decil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3,6-dietil-12-nonil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-octildodecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-deciltetradecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaicosan-20-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-octildodecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-nonilundecilo
3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-heptilnonilo
6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-13-hexil-7-(2-(oleoiloxi)etil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo
6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo
3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-6-(2-(heptanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3, 6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo
6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11 -dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo
6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo
6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo
3-etil-6-(3-(heptiloxi)-3-oxopropil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo
3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo.
<25> Partículas lipídicas que contienen el compuesto o una sal del mismo descrito en una cualquiera de <1> a <24> y un lípido.
<26> Las partículas lipídicas descritas en <25>, en las que el lípido es al menos un tipo de lípido seleccionado de entre el grupo que consiste en un lípido neutro y un lípido que tiene un polímero hidrófilo no iónico.
<27> Las partículas lipídicas descritas en <25> o <26>, que contienen adicionalmente un esterol.
<28> Las partículas lipídicas descritas en una cualquiera de <25> a <27>, que contienen adicionalmente un ácido nucleico.
Usando el compuesto de acuerdo con un aspecto de la presente invención, es posible fabricar partículas lipídicas que pueden lograr una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos. Las partículas lipídicas de acuerdo con un aspecto de la presente invención pueden lograr una tasa de encapsulación de ácido nucleico alta y una administración excelente de ácidos nucleicos.
Descripción de las realizaciones preferidas
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente.
En la presente memoria descriptiva, "a" muestra un intervalo que incluye valores numéricos descritos antes y después de "a" como un valor mínimo y un valor máximo, respectivamente.
<Compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención>
El compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención se representa por la Fórmula (1).
En la fórmula, X representa -NR1- u -O-,
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O, el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -(CO)O-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
a, b, c y d representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 3, a b es igual a o mayor que 1, y c d es igual a o mayor que 1.
Como el grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono que se representa por R1 y el grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono que se representa por R2 y R3, es preferible un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, y es más preferible un grupo alquilo o un grupo alquenilo. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono y el grupo alquilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo nonadecilo, un grupo icosilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono y el grupo alquenilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquenilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11,14)-icosa-11,14-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquinilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono, y el grupo alquinilo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono es más preferiblemente un grupo alquinilo que tiene de 6 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo, un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares. Todos los grupos alquenilo anteriores tienen preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces. Todos los grupos alquinilo anteriores tienen preferiblemente un triple enlace o dos triples enlaces.
El grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono que se representa por R21 y R31 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo 2-butilhexilo, un grupo 2-butiloctilo, un grupo 1 -pentilhexilo, un grupo 2-pentilheptilo, un grupo 3-pentiloctilo, un grupo 1 -hexilheptilo, un grupo 1-hexilnonilo, un grupo 2-hexiloctilo, un grupo 2-hexildecilo, un grupo 3-hexilnonilo, un grupo 1 -heptiloctilo, un grupo 2-heptilnonilo, un grupo 2-heptilundecilo, un grupo 3-heptildecilo, un grupo 1-octilnonilo, un grupo 2-octildecilo, un grupo 2-octildodecilo, un grupo 3-octilundecilo, un grupo 2-nonilundecilo, un grupo 3-nonildodecilo, un grupo 2-decildodecilo, un grupo 2-deciltetradecilo, un grupo 3-deciltridecilo, un grupo 2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, grupo tridecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-tridec-8-enilo), un grupo tetradecenilo (preferiblemente, un grupo tetradec-9-enilo), un grupo pentadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-pentadec-8-enilo), un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares. Todos los grupos alquenilo anteriores tienen preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces. Todos los grupos alquinilo anteriores tienen preferiblemente un triple enlace o dos triples enlaces.
El grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R22 y R32 es preferiblemente un grupo alquileno que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquenileno que tiene de 2 a 18 átomos de carbono. El grupo alquileno que tiene de 1 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquileno es preferiblemente de 1 a 12, más preferiblemente de 1 a 10, e incluso más preferiblemente de 2 a 10. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, un grupo heptametileno, un grupo octametileno, un grupo nonametileno, un grupo decametileno, un grupo undecametileno, un grupo dodecametileno y similares. El grupo alquilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquenileno es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 2 a 10.
-O(CO)O-, -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo preferido de L1, y -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo más preferido de L1.
-O(CO)O-, -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo preferido de L2, y -O(CO)- y -(CO)O- están en un intervalo más preferido de L2.
El grupo alquilo que se representa por R4, R6, R9, R10, R11 y R12 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 1 a 12. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo y similares.
En un caso en el que el grupo alquilo tiene un sustituyente, como el sustituyente, es preferible un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo representado por -O(c O)-R42 o -(c O)O-R43
El grupo alquilo que se representa por R5, R7 y R8 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 1 a 8. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo y similares. En un caso en el que el grupo alquilo tiene un sustituyente, el sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y más preferiblemente un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43
Los ejemplos del anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O incluyen un anillo de azetidina, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de morfolina y un anillo de azepano. El anillo de 4 a 7 miembros es preferiblemente un anillo de 6 miembros que es preferiblemente un anillo de piperidina o un anillo de morfolina.
En un caso en el que el grupo alquilo que se representa por R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos tiene un grupo arilo sustituido o no sustituido como un sustituyente, el número de átomos de carbono en el grupo arilo es preferiblemente de 6 a 22, más preferiblemente de 6 a 18, e incluso más preferiblemente de 6 a 10. Específicamente, los ejemplos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo antracenilo, un grupo fenantrenilo y similares. Como el sustituyente en el grupo arilo, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -n R45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Específicamente, los ejemplos del grupo arilo sustituido incluyen un grupo hidroxifenilo, un grupo carboxifenilo y similares.
En un caso en el que el grupo alquilo que se representa por R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos tiene un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido como un sustituyente, el número de átomos de carbono en el grupo heteroarilo es preferiblemente de 1 a 12, y más preferiblemente de 1 a 6. Específicamente, los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen un grupo piridilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo y similares. Como el sustituyente en el grupo heteroarilo, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y es más preferible un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo. Específicamente, los ejemplos del grupo heteroarilo sustituido o no sustituido incluyen un grupo hidroxipiridilo, un grupo carboxipiridilo, un grupo piridonilo y similares.
Como grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que se representa por R41, R42, R43, R44, R45 y R46, es preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, o un grupo alquinilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono, y es más preferible un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquenilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo alilo, un grupo prenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-2-nonenilo o un grupo(E)-2-nonenilo), un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-tridec-8-enilo), un grupo tetradecenilo (preferiblemente, un grupo tetradec-9-enilo), un grupo pentadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-pentadec-8-enilo), un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo) y similares. El grupo alquinilo que tiene de 2 a 18 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El número de átomos de carbono en el grupo alquinilo es preferiblemente de 3 a 18, y más preferiblemente de 5 a 18. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo propargilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo, un grupo decinilo, un grupo undecinilo, un grupo dodecinilo, un grupo tetradecinilo, un grupo pentadecinilo, un grupo hexadecinilo, un grupo heptadecinilo, un grupo octadecinilo y similares.
En un caso en el que X representa -NR1-, R1 representa preferiblemente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R21-L1-R22-. En este caso, es preferible que uno de R2 y R3 represente un átomo de hidrógeno y que el otro represente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-.
En un caso en el que X representa -O-, es preferible que R2 y R3 representen cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-.
Es preferible que R4, R6, R9, R10, R11 y R12 representen cada uno un átomo de hidrógeno.
R5 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo. En un caso en el que R5 es un grupo alquilo, R5 puede enlazarse a R4, R6, R10 y R12 para formar un anillo que puede contener un átomo de O. Particularmente, R5 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, y más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que puede estar sustituido con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43.
R7 y R8 representan preferiblemente cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos con -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo arilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo. Como alternativa, es preferible que R7y R8 estén enlazados entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O.
R5 no está vinculado a R7 o R8 y no forma un anillo con R7 o R8.
a b es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 1. c d es preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 1. El compuesto representado por la Fórmula (1) es preferiblemente un compuesto representado por la Fórmula (1-1).
R24 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, y
grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O. Sin embargo, es preferible que R5 no esté vinculado a R7 o R8 y que no forme un anillo con R7 o R8
El sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
El sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
Las definiciones y los intervalos preferidos de R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 en la Fórmula (1-1) son iguales que los de R4, R5, R6, R7, R8, R10 y R12 en la Fórmula (1).
R24 en la Fórmula (1-1) es preferiblemente un grupo alquilo o un grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo, un grupo nonadecilo, un grupo icosilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11,14)-icosa-11,14-dienilo) y similares.
Es preferible que todos los grupos alquenilo anteriores tengan preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces.
R25 en la Fórmula (1-1) es preferiblemente un grupo alquilo o un grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 7 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo trimetildodecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11-trimetildodecilo), un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo, un grupo hexadecilo, un grupo tetrametilhexadecilo (preferiblemente, un grupo 3,7,11,15-tetrametilhexadecilo), un grupo heptadecilo, un grupo octadecilo y similares. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono puede ser lineal o estar ramificado o puede ser semejante a una cadena o cíclico. El grupo alquenilo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono es preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono. Específicamente, los ejemplos del mismo incluyen un grupo octenilo, un grupo nonenilo, un grupo decenilo, un grupo undecenilo, un grupo dodecenilo, un grupo dodecadienilo, un grupo tridecenilo, un grupo tetradecenilo, un grupo pentadecenilo, un grupo hexadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-hexadec-9-enilo), un grupo hexadecadienilo, un grupo heptadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-heptadec-8-enilo), un grupo heptadecadienilo (preferiblemente, un grupo (8Z,11Z)-heptadeca-8,11-dienilo), un grupo octadecenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-octadec-9-enilo), un grupo octadecadienilo (preferiblemente, un grupo (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienilo), un grupo nonadecenilo, un grupo icosenilo (preferiblemente, un grupo (Z)-icos-11-enilo), un grupo icosadienilo (preferiblemente, un grupo (11,14)-icosa-11,14-dienilo) y similares.
Es preferible que todos los grupos alquenilo anteriores tengan preferiblemente un doble enlace o dos dobles enlaces.
En una realización preferida,
X representa -O-;
R2, R3, R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R31, L2, y R32 en la Fórmula (1), respectivamente, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido tienen las mismas definiciones que las de la Fórmula (1),
a b es 1, y c d es 1 o 2.
En una realización más preferida, el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto representado por la Fórmula (2).
En la fórmula, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-,
R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono,
L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos,
el sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono,
el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(<c>O)O-R41, -<o>(<c>O)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y
e representa 2 o 3.
R2, R3, R5, R7 y R8 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R5, R7 y R8 en la Fórmula (1), respectivamente.
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que R7y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -o(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido, -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa incluso más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que al menos uno de R2 o R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo representado por R31-L2-R32-, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo arilo no sustituido o un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo que se representa por R5 y tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa incluso más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
La Fórmula (2) representa todavía más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
La Fórmula (2) representa incluso más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, y R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
La Fórmula (2) representa aún más preferiblemente un compuesto en el que uno de R2 y R3 representa un grupo representado por R31-L2-R32- y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene 6 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)- o -(CO)O-, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, el sustituyente en el grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 18 átomos de carbono es un grupo representado por -O(CO)-R42 o -(CO)O-R43, R42 y R43 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2.
El compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención puede formar una sal.
Los ejemplos de la sal en un grupo básico incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácido sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de la sal en un grupo ácido incluyen sales con metales alcalinos tal como sodio y potasio; sales con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; sales de amonio; sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Entre las sales anteriores, por ejemplo, son preferibles las sales farmacológicamente aceptables.
Específicamente, como el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención, por ejemplo, son preferibles los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 133 que se describirán más adelante. Sin embargo, la presente invención no se limita a ello.
Los compuestos descritos en los Ejemplos 1 a 133 se denominan compuestos 1 a 133, respectivamente.
Entre los compuestos anteriores, son preferibles los compuestos 1, 3, 4, 7, 9, 20, 23 a 27, 29, 30, 31, 33, 36, 40, 41, 43, 45 a 48, 50 a 53, 56, 60, 61, 64, 66 a 70, 72 a 76, 78, 84, 87, 88, 93, 94, 100 a 107, 109 a 113, 116, 118 a 122 y 129.
Entre los compuestos anteriores, desde el punto de vista de la administración de un ácido nucleico encapsulado, son preferibles los compuestos 1, 4, 7, 9, 20, 23, 25 a 27, 29, 30, 31, 33, 36, 40, 41, 43, 45 a 47, 50 a 53, 56, 60, 61, 64, 66 a 70, 72 a 76, 78, 84, 87, 88, 93, 94, 100 a 107, 109, 110, 112, 113, 116 y 118 a 122.
Entre estos, son más preferibles los compuestos 1, 4, 7, 9, 20, 25, 29, 30, 33, 36, 40, 41,43, 45 a 47, 50, 52, 53, 56, 60, 61, 64, 66, 67, 69, 70, 73 a 76, 78, 88, 93, 100, 102 a 105, 107, 109, 110, 112, 113, 116, 120 y 122.
Además, son preferibles los compuestos 23, 24, 30, 31, 37, 38, 40 a 43, 45 a 48, 50 a 52, 56, 58, 59, 61, 62, 64 a 78, 83, 86 a 89, 91, 93, 94, 98 a 100, 103 a 113, 117 a 122, 124 a 126, 129, 130 y 133.
Asimismo, son preferibles los compuestos 30, 31, 37, 38, 40 a 43, 45 a 48, 50 a 52, 56, 58, 59, 61,62, 64 a 78, 83, 86 a 89, 91, 93, 94, 98 a 100, 103 a 113 y 117 a 122.
<Método de fabricación>
Se describirá el método para fabricar el compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención.
El compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención puede fabricarse usando métodos conocidos en combinación. Por ejemplo, el compuesto puede fabricarse mediante el siguiente método de fabricación.
[Método de fabricación 1]
"En la fórmula, Ra y Rb representan cada uno un grupo saliente; Rc, Rd y Re representan cada uno un grupo protector amino o un grupo protector imino; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares. Los ejemplos del grupo protector amino y el grupo protector imino incluyen un grupo ferc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo bencilo y similares.
(1-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [4] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [3] no está particularmente limitada, pero puede ser de 0,3 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2].
Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas. (1-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [5], se conocen, por ejemplo, (9Z,12Z)-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina, dihexadecilamina y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [6] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [4] con el compuesto representado por la Fórmula [5] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [4].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [4].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [5] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [4]. Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas.
(1-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2A], se conocen, por ejemplo, terc-butil(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)(2-hidroxietil)carbamato, terc-butil(2-((2-hidroxietilXmetil)amino)etil)carbamato y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [6A] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2A] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base y, después, haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [4A] con el compuesto representado por la Fórmula [5] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en los métodos de fabricación (1-1) y (1-2).
(1-4)
El compuesto representado por la Fórmula [6] puede fabricarse desprotegiendo el compuesto representado por la Fórmula [6A].
Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, basándose en el método descrito en"Protective Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene y col., 4a Edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC".
[Método de fabricación 2]
"En la fórmula, Ra y Rb representan cada uno un grupo saliente; Rc, Rd y Re representan cada uno un grupo protector amino o un grupo protector imino; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares. Los ejemplos del grupo protector amino y el grupo protector imino incluyen un grupoterc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo bencilo y similares.
(2-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [8] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [7] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (1-1).
(2-2)
El compuesto representado por la Fórmula [9] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2] en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [8].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [8].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [2] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [8]. Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas.
(2-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2A], se conocen, por ejemplo, ferc-butil(2-((fercbutoxicarbonil)amino)etil)(2-hidroxietil)carbamato, ferc-butil(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato y similares. El compuesto representado por la Fórmula [9] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2A] en presencia de una base, y después desprotegiendo el compuesto representado por la Fórmula [9A] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en los métodos de fabricación (2-2) y (1-4).
[Método de fabricación 3]
"En la fórmula, Ra, Rb y Rg representan cada uno un grupo saliente; Rf representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12y R42 tienen las mismas definiciones que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R42 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo flúor, un grupo bromo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares.
(3-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [3], se conocen, por ejemplo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [8] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [7] con el compuesto representado por la Fórmula [3] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (1-1).
(3-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [2B], se conocen, por ejemplo, 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol), 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanodiil)bis(etan-1-ol) y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9B] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [8] con el compuesto representado por la Fórmula [2B] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (2-2).
(3-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10A], se conocen, por ejemplo, ácido dodecanoico, ácido decanoico, ácido nonanoico, ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9C] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [9B] con el compuesto representado por la Fórmula [10A] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido o en presencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como la base, es preferible una base orgánica. Específicamente, los ejemplos de la misma incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y similares.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos del agente de condensación usado en esta reacción incluyen carbodiimidas tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; carbonilos tales como carbonildiimidazol; azidas ácidas tales como difenilfosforil azida; cianuros ácidos tales como cianuro de dietilfosforilo; 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio=hexafluorofosfato, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio=hexafluorofosfato y similares.
Los ejemplos del haluro de ácido usado en esta reacción incluyen haluros de ácido carboxílico tales como cloruro de acetilo y cloruro de trifluoroacetilo; haluros de ácido sulfónico tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de tosilo; ésteres del ácido clorofórmico tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo y similares.
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [10A] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas. (3-4)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10B], se conocen, por ejemplo, cloruro de ácido dodecanoico, cloruro de ácido decanoico, cloruro de ácido nonanoico, cloruro de ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [9C] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [9B] con el compuesto representado por la Fórmula [10B] en presencia de una base.
El compuesto representado por la Fórmula [10B] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [10A] con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres, y es más preferible el tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [9B].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 50 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [9B].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [10B] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2B].
Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas. A continuación, se describirá la síntesis del compuesto representado por la Fórmula [2], que es un material de partida para fabricar el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención.
[Método de fabricación 4]
"En la fórmula, Rh y R' representan cada uno un grupo saliente; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo y similares.
(4-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [12], se conocen, por ejemplo, 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina, 4-(2-cloroetil)morfolina, 2-cloro-N,N-dietiletan-1-amina, 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina, 3-cloro-N,N-dietiletan-1-amina y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [11] con el compuesto representado por la Fórmula [12] en presencia o ausencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [11].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 10.000 veces y preferiblemente de 1 a 5.000 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [11].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [12] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [11]. Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas.
(4-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [14], se conocen, por ejemplo, 2-bromoetan-1-ol, 3-bromopropan-1-ol y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [13] con el compuesto representado por la Fórmula [14] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación 5]
"En la fórmula, Rj representa un grupo saliente; Rk representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R<12>y R<43>tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R<12>y R<43>descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo y similares.
(5-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [15A], se conocen, por ejemplo, acrilato de heptilo y similares. El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [15A] en presencia o ausencia de una base.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
Como el disolvente, por ejemplo, son preferibles los éteres o nitrilos. Entre estos, es más preferible el tetrahidrofurano o acetonitrilo.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica.
La cantidad de la base usada puede ser de 1 a 10.000 veces y preferiblemente de 1 a 5.000 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2C].
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [15A] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [13].
Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas. (5-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [15B], se conocen, por ejemplo, 3-cloropropanoato de heptilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [15B] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación<6>]
"En la fórmula, Rg y R<1>representan cada uno un grupo saliente; Rm representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R<12>y R<42>tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R<12>y R<42>descritos anteriormente." Los ejemplos del grupo saliente incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo, un grupo 4-toluenosulfonilo, un grupo clorometanosulfonilo, un grupo trifluorometanosulfonilo, un grupo triclorometoxi, un grupo 4-nitro-fenoxi, un grupo 2,4-dinitrofenoxi, un grupo 2,4,6-triclorofenoxi, un grupo pentafluorofenoxi, un grupo 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi, un grupo imidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo 3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-oxadiazolidilo, un grupo N-hidroxisuccinimidilo y similares.
(<6>-<1>)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10A], se conocen, por ejemplo, ácido dodecanoico, ácido decanoico, ácido nonanoico, ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2B] con el compuesto representado por la Fórmula [10A] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido o en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (3-3).
(<6>-<2>)
Como el compuesto representado por la Fórmula [10B], se conocen, por ejemplo, cloruro de ácido dodecanoico, cloruro de ácido decanoico, cloruro de ácido nonanoico, cloruro de ácido octanoico y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2B] con el compuesto representado por la Fórmula [10B] en presencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (3-4).
(6-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [16], se conocen, por ejemplo, 3-cloropropanoato de heptilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [16] en presencia o ausencia de una base.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (4-1).
[Método de fabricación 7]
"En la fórmula, Rn, Ro y Rp representan cada uno un grupo alquilo que tiene de 1 a 17 átomos de carbono; y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R<42>y R<43>tienen las mismas definiciones que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R<42>y R<43>descritos anteriormente."
(7-1)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17A], se conocen, por ejemplo, formaldehído, acetaldehído, propanal, butanal, pentanal, hexanal, heptanal, octanal y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17A] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, o en presencia o ausencia de un ácido.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos disolventes se pueden usar mezclándolos juntos.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 500 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos del ácido usado en esta reacción incluyen un ácido inorgánico y un ácido orgánico.
La cantidad del ácido usado puede ser de 0,01 a 10.000 veces y preferiblemente de 0,05 a 100 veces la cantidad molar del compuesto representado por la Fórmula [2C].
Los ejemplos del agente reductor usado en esta reacción incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,<2>-picolinaborano, ácido fórmico, hidrógeno y similares.
Los ejemplos del catalizador reductor usado en esta reacción incluyen paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, platino-carbono, rodio-carbono, rutenio-carbono y similares.
La cantidad del compuesto usado representado por la Fórmula [17A] no está particularmente limitada, pero puede ser de 1 a 10 veces (v/p) la cantidad del compuesto representado por la Fórmula [13]. Esta reacción puede realizarse de -30 °C a 150 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C durante de 5 minutos a 48 horas.
(7-2)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17B], se conocen, por ejemplo, 2-oxoetiloctanoato, 2-oxoetilnonanoato y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17B] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, o en presencia o ausencia de un ácido.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (7-1).
(7-3)
Como el compuesto representado por la Fórmula [17C], se conocen, por ejemplo, 3-oxopropanoato de heptilo, 3-oxopropanoato de octilo y similares.
El compuesto representado por la Fórmula [2] puede fabricarse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2C] con el compuesto representado por la Fórmula [17C] en presencia de un agente reductor, en presencia o ausencia de un catalizador reductor, o en presencia o ausencia de un ácido.
Esta reacción puede realizarse basándose en el método de fabricación (7-1).
En un caso en el que los compuestos usados en los métodos de fabricación anteriores tienen isómeros (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero y similares), también pueden usarse estos isómeros.
Además, en un caso en el que los compuestos están en forma de solvatos, hidratos y cristales de diversas formas, también pueden usarse estos solvatos, hidratos y cristales de diversas formas.
Entre los compuestos usados en los métodos de fabricación mencionados anteriormente, por ejemplo, para los compuestos que tienen un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo, estos grupos se pueden proteger de antemano con los grupos de protección generales y los grupos protectores se pueden eliminar por métodos conocidos después de la reacción.
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación mencionados anteriormente pueden inducirse en otros compuestos sometiendo los mismos a reacciones conocidas tales como condensación, adición, oxidación, reducción, transición, sustitución, halogenación, deshidratación e hidrólisis, sometiendo los mismos a estas reacciones que se combinan de forma apropiada.
<Partículas lipídicas>
En la presente invención, pueden prepararse partículas lipídicas que contienen el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una realización de la presente invención. En la preparación de las partículas lipídicas, además del compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención, es posible usar al menos un tipo de lípido seleccionado de entre el grupo que consiste en un esterol, un lípido neutro y un lípido que tiene una cadena de polímero hidrófilo no iónico. Las partículas lipídicas pueden contener adicionalmente un ácido nucleico.
En las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención, la cantidad del compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención mezclado con respecto a la masa total de lípidos es preferiblemente del 20 % en moles al 80 % en moles, más preferiblemente del 35 % en moles al 70 % en moles, e incluso más preferiblemente del 40 % en moles al 65 % en moles.
<Esterol>
Las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención contienen preferiblemente un esterol en una fase oleosa. En la presente invención, en un caso en el que la fase oleosa contiene un esterol, la fluidez de la membrana puede reducirse y, por lo tanto, la partícula lipídica puede estabilizarse de forma eficaz.
El esterol no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen colesterol, fitosterol (sitosterol, estigmasterol, fucosterol, espinasterol, brasicasterol), ergosterol, colestanona, colestenona, coprostanol, colesteril-<2>'-hidroxietil éter, colesteril-4'-hidroxibutil éter y similares. Entre estos, es preferible el colesterol.
En la presente invención, la cantidad del esterol mezclado con respecto a la masa total de lípidos es preferiblemente del 10 % en moles al 60 % en moles, más preferiblemente del 20 % en moles al 55 % en moles, e incluso más preferiblemente del 25 % en moles al 50 % en moles.
<Lípido neutro>
Las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención contienen preferiblemente un lípido neutro. El lípido neutro no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, ceramida y similares. Entre estas, es preferible la fosfatidilcolina. El lípido neutro puede ser un único lípido neutro o una combinación de una pluralidad de diferentes lípidos neutros.
La fosfatidilcolina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen lecitina de soja (SPC), lecitina de soja hidrogenada (HSPC), lecitina de yema de huevo (EPC), lecitina de yema de huevo hidrogenada (HEPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), 1 -palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC) y similares. Entre estas, es preferible la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). Particularmente, es preferible la distearoilfosfatidilcolina (DSPC).
La fosfatidiletanolamina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), distearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), dilinoleoilfosfatidiletanolamina (DLoPE), difitanoilfosfatidiletanolamina (D(Phy)PE), 1-palmitoil-2-oleoilfosfatidiletanolamina (POPE), ditetradecilfosfatidiletanolamina, dihexadecilfosfatidiletanolamina, dioctadecilfosfatidiletanolamina, difitanilfosfatidiletanolamina y similares.
La esfingomielina no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen esfingomielina derivada de la yema de huevo, esfingomielina derivada de la leche y similares.
La ceramida no está particularmente limitada, y los ejemplos de la misma incluyen ceramida derivada de la yema de huevo, ceramida derivada de la leche y similares.
En las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención, la cantidad del lípido neutro mezclado es preferiblemente igual a o mayor que el 3 % en moles e igual a o menor que el 55 % en moles con respecto a la cantidad total de los componentes lipídicos constituyentes.
<Lípido que tiene una cadena de polímero hidrófilo no iónico>
Las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención pueden contener un lípido que tiene una cadena de polímero hidrófilo no iónico en una fase oleosa. En la presente invención, en un caso en el que las partículas lipídicas contienen el lípido que tiene una cadena de polímero hidrófilo no iónico en una fase oleosa, la dispersión de las partículas lipídicas puede estabilizarse de forma eficaz.
El polímero hidrófilo no iónico no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen un polímero a base de vinilo no iónico, un poliaminoácido no iónico, un poliéster no iónico, un poliéter no iónico, un polímero natural no iónico, un polímero natural modificado no iónico, y un polímero de bloque o un copolímero de injerto que tiene dos o más tipos de estos polímeros como unidades constituyentes.
Entre estos polímeros hidrófilos no iónicos, es preferible un poliéter no iónico, un poliéster no iónico, un poliaminoácido no iónico o un polipéptido sintético no iónico, es más preferible un poliéter no iónico o un poliéster no iónico, es incluso más preferible un poliéter no iónico o un monoalcoxi poliéter no iónico, y es particularmente preferible el polietilenglicol (en lo sucesivo en el presente documento, el polietilenglicol también se denominará PEG).
El lípido que tiene un polímero hidrófilo no iónico no está particularmente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen fosfoetanolamina modificada con PEG, un derivado de diacilglicerol-PEG, un derivado de dialquilglicerol-PEG, un derivado de colesterol-PEG, un derivado de ceramida-PEG y similares. Entre estos, es preferible el diacilglicerol-PEG.
El peso molecular promedio en peso de la cadena de PEG del derivado de polímero hidrófilo no iónico es preferiblemente de 500 a 5.000, y más preferiblemente de 750 a 3.000.
La cadena de polímero hidrófilo no iónico puede estar ramificada o puede tener un sustituyente tal como un grupo hidroximetilo.
En las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención, la cantidad del lípido que tiene una cadena de polímero hidrófilo no iónico mezclado con respecto a la cantidad total de lípidos es preferiblemente del 0,25% en moles al<1 2>% en moles, más preferiblemente del 0,5% en moles al<6>% en moles, e incluso más preferiblemente del 1 % en moles al 3 % en moles.
<Ácido nucleico>
Las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención puede contener un ácido nucleico. Los ejemplos del ácido nucleico incluyen un plásmido, ADN monocatenario, a Dn bicatenario, ARN de interferencia pequeño (ARNip), microARN (miARN), ARNm, un ácido nucleico antisentido, ribozima y similares. Las partículas lipídicas puede contener cualquiera de estos. Asimismo, las partículas lipídicas puede contener un ácido nucleico modificado.
En las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención, la cantidad del ácido nucleico mezclado con respecto a la cantidad total de lípidos es, por ejemplo, del 0,01 % al 50 % en peso, preferiblemente del 0,1 % al 30 % en peso, y más preferiblemente del 0,5 % al 15 % en peso.
<Método para fabricar partículas lipídicas>
Se describirá el método para fabricar las partículas lipídicas de acuerdo con una realización de la presente invención.
El método para fabricar las partículas lipídicas no está limitado. Por ejemplo, las partículas lipídicas puede fabricarse mediante un método en el que todos los componentes constituyentes de las partículas lipídicas o algunos de componentes solubles en aceite de las partículas lipídicas se disuelven en un disolvente orgánico o similares de tal modo que se forma una fase oleosa, los componentes solubles en agua de las partículas lipídicas se disuelven en agua de tal modo que se forma una fase acuosa, y la fase oleosa y la fase acuosa se mezclan entre sí. Puede usarse un micromezcladora para mezclar, o una máquina emulsionadora tal como un homogeneizador, una máquina emulsionadora ultrasónica, o una máquina emulsionadora de inyección de alta presión puede usarse para emulsificación.
Como alternativa, las partículas lipídicas también pueden fabricarse mediante un método en el que una solución que contiene lípidos se somete a evaporación a sequedad usando un evaporador a presión reducida o se someten a secado por pulverización usando un secador por pulverización de tal modo que se prepara una mezcla seca que contiene un lípido, y la mezcla se añade a un disolvente acuoso y se emulsiona adicionalmente usando la máquina emulsionadora mencionada anteriormente o similares.
Uno de los ejemplos del método para fabricar las partículas lipídicas que contienen un ácido nucleico es un método que incluye
una etapa (a) de disolver los componentes constituyentes de las partículas lipídicas que contienen el compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención en un disolvente orgánico para obtener una fase oleosa; una etapa (b) de mezclar la fase oleosa obtenida en la etapa (a) con una fase acuosa que contiene un ácido nucleico;
una etapa (c) de diluir la solución mixta que contiene la fase oleosa y la fase acuosa obtenida en la etapa (b) para obtener un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico; y
una etapa (d) de retirar el disolvente orgánico del líquido de dispersión de las partículas lipídicas de ácido nucleico obtenidas en la etapa (c).
En la etapa (a), los componentes constituyentes de las partículas lipídicas que contienen el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención se disuelven en un disolvente orgánico (un alcohol tal como etanol, un éster, o similares). La concentración de lípidos total no está particularmente limitada, pero es generalmente de 1 mmol/l a 100 mmol/l, preferiblemente de 5 mmol/l a 50 mmol/l, y más preferiblemente de l0 mmol/l a 30 mmol/l.
En la etapa (b), la fase acuosa puede obtenerse disolviendo un ácido nucleico (por ejemplo, ARNip, un ácido nucleico antisentido, o similares) en agua o un tampón. Si fuera necesario, puede añadirse un componente tal como un antioxidante. La relación de mezcla (relación de volumen) de fase acuosa: la fase oleosa es preferiblemente de 5:1 a 1:1 y más preferiblemente de 4:1 a 2:1.
En la etapa (b), la solución mixta puede diluirse con agua o un tampón (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o similares).
En la etapa (d), como el método de retirar el disolvente orgánico del líquido de dispersión de las partículas lipídicas de ácido nucleico, puede usarse un método general sin limitación particular. Por ejemplo, dializando el líquido de dispersión con la solución salina tamponada con fosfato, se puede retirar el disolvente orgánico.
Si fuera necesario, las partículas lipídicas pueden someterse a tamizado. Aunque el método de tamizado no está particularmente limitado, pueden usarse una extrusora o similares para reducir el tamaño de partícula.
<Partículas lipídicas>
En la presente invención, partículas lipídicas significa partículas compuestas por un lípido, e incluyen una composición que tiene cualquier estructura seleccionada de entre un agregado lipídico compuesto por lípidos agregados, una micela y un liposoma. La estructura de las partículas lipídicas no está limitada a estos siempre que las partículas lipídicas sean una composición que contiene un lípido. El liposoma incluye un liposoma que tiene una estructura bicapa lipídica, contiene una fase acuosa interna, y tiene una única membrana bicapa, y un liposoma multifase que tiene múltiples capas apiladas entre sí. La presente invención pueden incluir cualquiera de estos liposomas.
La forma de las partículas lipídicas puede comprobarse mediante microscopía electrónica, análisis estructural usando rayos X y similares. Por ejemplo, mediante un método que usa microscopía electrónica de transmisión Cryo (método CryoTEM), es posible comprobar, por ejemplo, si una partícula lipídica tal como un liposoma tiene una estructura compuesta por una estructura de membrana lipídica bimolecular (estructura laminar) y una capa acuosa interna o una estructura compuesta por un núcleo interno con una alta densidad electrónica y empaquetada con los componentes constituyentes que incluyen un lípido. El análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) también hace posible comprobar si o una partícula lipídica tiene o no una estructura de membrana lipídica bimolecular (estructura laminar).
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención no está particularmente limitado, pero es preferiblemente de 10 a 1.000 nm, más preferiblemente de 30 a 500 nm, e incluso más preferiblemente de 50 a 250 nm. El tamaño de partícula de las partículas lipídicas puede medirse mediante un método general (por ejemplo, un método de dispersión de luz dinámica, un método de difracción láser, o similares).
<Uso de partículas lipídicas>
Por ejemplo, las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención pueden usarse para introducir un ácido nucleico (por ejemplo, un gen) en una célula introduciendo las partículas lipídicas que contienen el ácido nucleico en la célula. Además, en un caso en el que las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención contienen un ácido nucleico para un uso farmacéutico, las partículas lipídicas pueden administrarse a un cuerpo vivo como un fármaco de ácido nucleico.
En un caso en el que las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención se usan como un fármaco de ácido nucleico, las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención pueden administrarse solas a un cuerpo vivo o administrarse a un cuerpo vivo mezclándose con un medio de dosificación farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, solución salina fisiológica, un tampón de fosfato, o similares).
La concentración de las partículas lipídicas en la mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitada, y puede establecerse del 0,05 % en masa al 90 % en masa en general. Además, otros aditivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un tampón de ajuste de pH y un agente de ajuste de presión osmótica, puede añadirse al fármaco de ácido nucleico que contiene las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención.
La ruta de administración para administrar el fármaco de ácido nucleico que contiene las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención no está particularmente limitada. El fármaco de ácido nucleico puede administrarse mediante cualquier método. Los ejemplos del método de administración incluyen la administración oral y la administración parenteral (administración intra-articular, administración intravenosa, administración intraarterial, administración subcutánea, administración intracutánea, administración intravítrea, administración intraperitoneal, administración intramuscular, administración intravaginal, administración intravesical, administración intratecal, la administración pulmonar, administración rectal, administración colónica, administración bucal, la administración nasal, administración intracisternal, inhalación y similares). Entre estas, es preferible la administración parenteral. Como el método de administración, es preferible la inyección intravenosa, la inyección subcutánea, la inyección intracutánea o la inyección intramuscular. El fármaco de ácido nucleico que contiene las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención también puede administrarse inyectándose directamente en el área afectada.
La forma farmacéutica de las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención no está particularmente limitada. Para la administración oral, las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención pueden usarse en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, píldoras, suspensión, jarabe y similares combinándose con un excipiente apropiado. Asimismo, aditivos tal como un antioxidante, un tampón, un bacteriostático, una inyección estéril isotónica, un agente de suspensión, un solubilizante, un espesante, un estabilizante, y un conservante pueden incorporarse de forma apropiada en formulaciones adecuadas para la administración parenteral.
<Vehículo de administración de ácido nucleico>
Las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención pueden retener un ácido nucleico a una tasa de encapsulación alta. Por lo tanto, las partículas lipídicas son extremadamente útiles como un vehículo de administración de ácido nucleico. De acuerdo con el vehículo de administración de ácido nucleico usando la presente invención, por ejemplo, mezclando las partículas lipídicas obtenidas con un ácido nucleico o similares y realizando una transfecciónin vitrooin vivo,el ácido nucleico y similares pueden introducirse en células. Además, el vehículo de administración de ácido nucleico usando la presente invención también es útil como un vehículo de administración de ácido nucleico en fármacos de ácido nucleico. Es decir, las partículas lipídicas de acuerdo con la realización de la presente invención son útiles como una composición para la administraciónin vitrooin vivo(preferiblemente,in vivo)de un ácido nucleico.
A continuación, la presente invención se describirá basándose en ejemplos, pero la presente invención no se limita a ello.
Ejemplos
A menos que se especifique lo contrario, para la purificación por cromatografía en columna, se usó un dispositivo de purificación automática ISOLERA (Biotage) o un cromatógrafo de líquidos de presión de medio YFLC W-prep 2XY (Yamazen Corporation).
A menos que se especifique lo contrario, como un vehículo para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, se usó Chromatorex Q-Pack SI 50 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) o HIGH FLASH COLUMN WO01, W002, WO03, WO04 o WO05 (Yamazen Corporation).
Como gel de sílice NH, se usó Chromatorex Q-Pack NH 60 (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.).
Se midieron espectros de RMN usando tetrametilsilano como un patrón interno y usando Bruker AV300 (fabricado por Bruker Corporation) o Bruker AV400 (fabricado por Bruker Corporation), y todas las escalas de<8>se expresan como ppm.
Los espectros de EM se midieron usando un sistema de LC/MS ACQUITY SQD (fabricado por WATERS).
<Síntesis de compuesto>
[Ejemplo 1]
Se añadieron carbonato de potasio (70,4 g) y yoduro de sodio (2,54 g) a una solución de N,N-dimetilformamida (830 ml) de (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno (131 g) y 2-nitrobencenosulfonamida (34,4 g), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron hexano (300 ml) y agua (600 ml) a la misma. La capa orgánica se separó, y después la mezcla obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-nitro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)bencenosulfonamida (96,7 g).
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 8,03-7,99 (1H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 5,43-5,28 (<8>H, m), 3,26 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-2,00 (<8>H, m), 1,56-1,45 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió una solución de hidróxido de potasio acuoso 10,0 mol/l (47,5 ml) a una mezcla de 2-nitro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)bencenosulfonamida (96,7 g), dodecanotiol (54,9 ml), acetonitrilo (400 ml) y tetrahidrofurano (400 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron hexano (400 ml), ferc-butil metil éter (100 ml) y agua (200 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (9Z,12Z)-di((9Z,12z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (57,7 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,58 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-1,99 (<8>H, m), 1,56-1,45 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 514.
(<3>)
Se añadió 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol (9,36 ml) a una solución de tetrahidrofurano (150 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (11,7 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (15,0 g) y trietilamina (16,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo). La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo (11,2 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,42-5,23 (<8>H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,26-3,08 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,12-1,97 (<8>H, m), 1,57-1,43 (4H, m), 1,42-1,18 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 687.
[Ejemplo 2]
( i )
Se añadió N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (5 ml) a una solución de etanol (10 ml) de 3-bromopropan-1-ol (1,67 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante<8>horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propan-1-ol (1,2 g).
EM m/z (M H): 161.
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)propan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,50-2,34 (<6>H, m), 2,25 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,10-1,99 (<8>H, m), 1,86-1,74 (2H, m), 1,58-1,43 (4H, m), 1,42-1,18 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz)
EM m/z (M H): 701.
[Ejemplo 3]
Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 12,0 mol/l (5 ml) a una solución acuosa (5 ml) de piperidin-4-ol (2,0 g) y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina (5,69 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadieron diclorometano y agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo usando diclorometano. La capa orgánica y el extracto se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-ol (1,3 g).
EM m/z (M H): 173.
Se obtuvo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-M di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (3) del Ejemplo<1>.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,75-4,66 (1H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,50-2,39 (4H, m), 2,37-2,27 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,09-1,99 (<8>H, m), 1,97-1,85 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,66 1,58 (<8>H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,41-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 713.
[Ejemplo 4]
Se obtuvo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 3, excepto por que se usó piperidin-3-ol en lugar de piperidin-4-ol en (1) del Ejemplo 3.
EM m/z (M H): 173.
Se obtuvo 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-il di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-3-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (3) del Ejemplo<1>.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,78-4,68 (1H, m), 3,26-3,06 (4H, m), 2,94-2,87 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,52-2,38 (4H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,16-1,99 (10H, m), 1,97-1,87 (1H, m), 1,77-1,43 (7H, m), 1,41-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 713.
[Ejemplo 5]
Se añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (14,9 g) a una suspensión de etanol (60 ml) de 2-(metilamino)etan-1-ol (3,0 g) y carbonato de potasio (22,1 g), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas y se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol (5,5 g).
EM m/z (M H): 189.
Se obtuvo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dieno-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,46-5,25 (<8>H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,27 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,62-2,53 (2H, m), 2,52-2,42 (<6>H, m), 2,32 (3H, s), 2,11-1,97 (<8>H, m), 1,55-1,44 (4H, m), 1,42-1,17 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 729.
[Ejemplo<6>]
Se obtuvo 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó 2-(etilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,24 (<8>H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,27-3,06 (4H, m), 2,82-2,69 (<6>H, m), 2,69-2,54 (4H, m), 2,52-2,39 (<6>H, m), 2,12-1,97 (<8>H, m), 1,55-1,42 (4H, m), 1,41-1,17 (32H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 743.
[Ejemplo 7]
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó clorhidrato de 2-doro-N,N-dietiletan-1-amina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 175.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,09 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60-2,49 (<8>H, m), 2,32 (3H, s), 2,12-1,96 (<8>H, m), 1,56-1,44 (4H, m), 1,42-1,17 (32H, m), 1,02 (<6>H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 715.
[Ejemplo<8>]
( 1)
Se obtuvo 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 2, excepto por que en (1) del Ejemplo se usó 2, 2-bromoetan-1-ol en lugar de 3-bromopropan-1-ol, y se usó N,N,N'-trimetilpropano-1,3-diamina en lugar de N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina.
EM m/z (M H): 161.
Se obtuvo 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,10 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,21 (<6>H, s), 2,04 (<8>H, c, J = 6,0 Hz), 1,67 1,58 (2H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 701.
[Ejemplo 9]
(1)
Se obtuvo 2-((te/'c-butox¡carbon¡l)(2-((te/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)am¡no)et¡l)d¡((9Z,12 Z)-octadeca-9,12-d¡en-1-il)carbamato med¡ante el m¡smo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usóterc-but¡l(2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)(2-h¡drox¡et¡l)carbamato en lugar de 2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,20-4,09 (1H, m), 3,51-3,10 (10H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,10-1,99 (<8>H, m), 1,64-1,48 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
(2)
Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (2 ml) a una mezcla de 2-((te/'c-butox¡carbon¡l)(2-((tercbutox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)am¡no)et¡l)d¡((9Z,12Z)-octadeca-9,12-d¡en-1-¡l)carbamato (0,6 g), agua (0,2 ml) y d¡clorometano (0,5 ml), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó tolueno a la mezcla de reacc¡ón, y el d¡solvente se el¡m¡nó por dest¡lac¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (metanol-cloroformo, gel de síl¡ce NH), obten¡endo de ese modo d¡((9Z,12Z)-octadeca-9,12-d¡en-1-¡l)carbamato de 2-((2-am¡noet¡l)am¡no)et¡lo (0,3 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,11 (4H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-2,00 (<8>H, m), 1,59-1,44 (4H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 645.
[Ejemplo 10]
Se obtuvo d¡hexadec¡lcarbamato de 2-((2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)(met¡l)am¡no)et¡lo med¡ante el m¡smo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó d¡hexadec¡lam¡na en lugar de (9Z,12Z9-d¡((9Z,12Z)-octadeca-9,12-d¡en-1-¡l)am¡na en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,12 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 1,55-1,38 (4H, m), 1,35-1,18 (52H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 639.
[Ejemplo 11]
Se obtuvo (Z)-non-2-en-1-¡l 2,5-d¡met¡l-10-(8-(((Z)-non-2-en-1-¡l)ox¡)-8-oxooct¡l)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-tr¡azaoctadecan-18-oato med¡ante el m¡smo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó d¡octanoato de d¡((Z)-non-2-en-1-¡l)8,8'-azanod¡lo s¡ntet¡zado de acuerdo con el método descr¡to en el documento WO2016/081029A1 en lugar de (9Z,12z9-d¡((9Z,12Z)-octadeca-9,12-d¡en-1-¡l)am¡na en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,70-5,46 (4H, m), 4,61 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,09 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,61-2,45 (2H, m), 2,42-2,25 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,23 (<6>H, s), 2,15-2,05 (4H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,55-1,43 (4H, m), 1,39-1,20 (32H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 723.
[Ejemplo 12]
Se obtuvo (E)-non-2-en-1-il 2,5-dimetil-10-(8-(((E)-non-2-en-1-il)oxi)-8-oxooctil)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-triazaoctadecan-18-oato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctanoato de di((E)-non-2-en-1-il)8,8'-azanodilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2016/081029A1 en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,83-5,70 (2H, m), 5,61-5,49 (2H, m), 4,50 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,09 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,09-2,00 (4H, m), 1,65-1,56 (4H, m), 1,55-1,44 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 723.
[Ejemplo 13]
Se obtuvo 2,5-dimetil-10-(8-(noniloxi)-8-oxooctil)-9-oxo-8-oxa-2,5,10-triazaoctadecan-18-oato de nonilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctanoato de<8>,<8>'-azanodilo de dinonilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2016/081029A1 en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 4,20-4,01 (<6>H, m), 3,24-3,09 (4H, m), 2,71-2,51 (4H, m), 2,44-2,38 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,26 (<6>H, s), 1,79-1,43 (12H, m), 1,37-1,23 (40H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 727.
[Ejemplo 14]
Se obtuvo N,N-bis(6-hidroxihexil)-2-nitrobencenosulfonamida mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 6-bromohexan-1-ol en lugar de (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno en (1) del Ejemplo 1.
Se añadió carbonocloridato de (Z)-non-2-en-1-ilo (3,15 g) a una mezcla de la N,N-bis(6-hidroxihexil)-2-nitrobencenosulfonamida obtenida (2,13 g), trietilamina (0,58 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo carbonato de (Z)-6-((N-(6-hidroxihexil)-2-nitrofenil)sulfonamido)hexilnon-2-en-1-ilo (1,67 g).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,04-7,97 (1H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 5,72-5,51 (2H, m), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,65-3,59 (2H, m), 3,30-3,24 (4H, m), 2,14-2,07 (2H, m), 1,66-1,48 (<8>H, m), 1,40-1,22 (16H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,37 g) a una mezcla del carbonato de (Z)-6-((N-(6-hidroxihexil)-2-nitrofenil)sulfonamido)hexilnon-2-en-1-ilo obtenido (1,67 g), carbonato de (Z)-4-nitrofenilo non-2-en-1-ilo (1,84 g), trietilamina (1,7 ml) y tetrahidrofurano (17 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante<6>horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de (((2-nitrofenil)sulfonil)azanodil)bis(hexano-6,1-diilo) (1,96 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 8,04-7,97 (1H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 5,72-5,51 (4H, m), 4,68 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,27 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,14-2,07 (4H, m), 1,66-1,48 (<8>H, m), 1,40-1,22 (24H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
Se añadió carbonato de cesio (2,51 g) a una mezcla de di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de (((2-nitrofenil)sulfonil)azanodil)bis(hexano-6,1-diilo) (1,01 g), dodecano-1-tiol (1,05 ml) y acetonitrilo (10 ml), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de azanodilbis(hexano-6,1-diilo) (1,59 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,73-5,50 (4H, m), 4,68 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,12 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,15 2,05 (4H, m), 1,73-1,46 (<8>H, m), 1,42-1,24 (24H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
(<3>)
Se obtuvo bis(6-(((((Z)-non-2-en-1-il)oxi)carbonil)oxi)hexil)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó di((Z)-non-2-en-1-il)bis(carbonato) de azanodilbis(hexano-<6>,<1>-diilo) en lugar de (9Z,12z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo<1>. RMN<1>H (CDCla) 5: 5,73-5,50 (4H, m), 4,67 (4H, d, J = 6,0 Hz), 4,20-4,08 (<6>H, m), 3,24-3,10 (4H, m), 2,66 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,15-2,06 (4H, m), 1,72-1,45 (<8>H, m), 1,42-1,23 (24H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 727.
[Ejemplo 15]
Se añadió (Z)-1-bromooctadec-9-eno (4,53 g) a una suspensión de N,N-dimetilformamida (20 ml) de nonan-1-amina (1,95 g) y carbonato de potasio (1,87 g), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron agua (40 ml) y hexano (40 ml) a la misma. La capa orgánica se separó, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (Z)-N-noniloctadec-9-en-1-amina (1,72 g).
EM m/z (M H): 394.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil(Z)-nonil(octadec-9-en-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó (Z)-N-noniloctadec-9-en-1-amina en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCIs) 5: 5,41-5,29 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,11 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,08-1,93 (4H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,38-1,18 (34H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 567.
[Ejemplo 16]
Se obtuvo (9Z,12Z)-N-noniloctadeca-9,12-dien-1-amina mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 15, excepto por que se usó (6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-dieno en lugar de (Z)-1-bromooctadec-9-eno en (1) del Ejemplo 15.
EM m/z (M H): 392.
(2)
Se obtuvo nonil((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó (9Z,12Z)-N-noniloctadeca-9,12-dien-1-amina en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo<1>.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,29 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,11 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,38 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,10-1,99 (4H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,41-1,19 (28H, m), 0,92-0,85 (<6>H, m).
EM m/z (M H): 565.
[Ejemplo 17]
Se obtuvo dioctilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dioctilamina en lugar de (9z,12z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,12 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 1,55-1,43 (4H, m), 1,34-1,19 (20H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 414.
[Ejemplo 18]
Se obtuvo dinonilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó dinonilamina en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,12 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 1,55-1,43 (4H, m), 1,34-1,19 (24H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 442.
[Ejemplo 19]
Se obtuvo didecilcarbamato de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etilo mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó didecilamina en lugar de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,23-3,12 (4H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 1,55-1,38 (4H, m), 1,35-1,18 (28H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 470.
[Ejemplo 20]
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,8 g) una mezcla de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol (5,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2010/054401A1, trietilamina (4,0 ml) y tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<6>horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato (6,25 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 8,31-8,24 (2H, m), 7,42-7,35 (2H, m), 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,87-4,76 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,11-1,99 (<8>H, m), 1,74-1,57 (4H, m), 1,44-1,21 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
(2)
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,23 g) a una mezcla de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato (0,89 g), 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol (0,30 ml), trietilamina (0,27 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante<6>horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato (0,36 g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,58-2,50 (2H, m), 2,43-2,35 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,11-1,97 (<8>H, m), 1,63-1,48 (4H, m), 1,42 1,19 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 702.
[Ejemplo 21]
Se obtuvo 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(metil(2-morfolinoetil)amino)etan-1 -ol sintetizado en (1) del Ejemplo 5 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20. RMN 1H (CDCIs) 5: 5,46-5,25 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,62-2,54 (2H, m), 2,51-2,43 (<6>H, m), 2,32 (3H, s), 2,13-1,98 (<8>H, m), 1,65-1,46 (4H, m), 1,43-1,20 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 22]
Se obtuvo 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(etil(2-morfolinoetil)amino)etan-1-ol sintetizado en (1) del Ejemplo<6>en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20. RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,74-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,71 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,72 (<6>H, m), 2,70-2,54 (4H, m), 2,52-2,39 (<6>H, m), 2,12-1,94 (<8>H, m), 1,66-1,47 (4H, m), 1,44-1,18 (36H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 23]
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol sintetizado en (1) del Ejemplo 7 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0), 2,70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2,59-2,49 (<8>H, m), 2,31 (3H, s), 2,14-1,94 (<8>H, m), 1,64-1,47 (4H, m), 1,43-1,19 (36H, m), 1,02 (<6>H, t, J = 6.0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 730.
[Ejemplo 24]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que en (1) del Ejemplo 5, se usó clorhidrato de 2-doro-N,N-dimetiletan-1-amina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, y se usó<2>-(etilamino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-(metilamino)etan-<1>-ol.
EM m/z (M H): 161.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 2 0.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,83-2,71 (<6>H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 2,42-2,33 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,12-1,98 (<8>H, m), 1,64-1,50 (4H, m), 1,45-1,19 (36H, m), 1,03 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 716.
[Ejemplo 25]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que en (1) del Ejemplo 5, se usó clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, y se usó 2-(isopropilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol.
EM m/z (M H): 175.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(isopropil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo<2 0>.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,46-5,26 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98-2,85 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,60-2,52 (2H, m), 2,37-2,29 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,10-1,99 (<8>H, m), 1,58-1,49 (4H, m), 1,45-1,20 (36H, m), 0,99 (<6>H, d, J = 6,0 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 730.
[Ejemplo 26]
( 1)
Se obtuvo ferc-butil(2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que se usó ferc-butil(2-bromoetil)carbamato en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina en (1) del Ejemplo 5.
EM m/z (M H): 219.
(2)
Se obtuvo ferc-butil(2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)oxi)etil)(metil)amino)etil)carbamato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó ferc-butil(<2>-((<2>-hidroxietil)(metil)amino)etil)carbamato en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 5,04 (1H, s a), 4,76-4,62 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,12 (2H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,12-1,96 (<8>H, m), 1,62-1,50 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,62-1,50 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 774.
Se obtuvo 2-((2-(aminoetil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (<2>) del Ejemplo 9, excepto por que se usó (2-((2-(((((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)oxi)etil)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo sintetizado en (2) del Ejemplo 26 en lugar de 2-((ferc-butoxicarbonil)(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)etil)di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato en (2) del Ejemplo 9.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,72 (<6>H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,29 (3H, s), 2,11-1,98 (<8>H, m), 1,62-1,44 (4H, m), 1,42-1,19 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 674.
[Ejemplo 27]
Se añadió 2-bromoetan-1-ol (14,2 g) a una suspensión de etanol (50 ml) de N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (5,0 g) y carbonato de potasio (17,2 g), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo bis(metilazanodil))bis(etan-<1>-ol) de<2>,<2>'-(etano-<1>,<2>-diilo (<10 , 2>g).
EM m/z (M H): 177.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-((2-hidroxietil)(metil)amino)etil)(metil)amino)etil)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó bis(metilazanodil))bis(etan-<1>-ol) de<2>,<2>'-(etano-<1>,<2>-diilo en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,67 (<6>H, m), 2,58-2,52 (<6>H, m), 2,31 (<6>H, s), 2,11-1,99 (<8>H, m), 1,63-1,46 (4H, m), 1,42-1,20 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 732.
[Ejemplo 28]
Se obtuvo 2,2'-((2-(dimetilamino)etil)azanodil)bis(etan-1-ol) mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 5, excepto por que en (1) del Ejemplo 5, se usó 2,2'-azanodilbis(etan-1-ol) en lugar de 2-(metilamino)etan-1-ol, y se usó clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina en lugar de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina.
EM m/z (M H): 177.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)etil)((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatri aconta-6,9,28,31-tetraen-19il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dimetilamino)etil)azanodil)bis(etan-l-ol) en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 2 0.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,45-5,25 (<8>H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,73-2,64 (4H, m), 2,37 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,23 (<6>H, s), 2,10-1,98 (<8>H, m), 1,65 1,46 (4H, m), 1,43-1,18 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 732.
[Ejemplo 29]
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,0 g) a una mezcla de ((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-ol (1,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2015/005253A1, trietilamina (1,0 ml) y tetrahidrofurano (5,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 4-nitrofenil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato (<2 , 0>g).
RMN 1H (CDC1s) 5: 8,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,43-5,28 (4H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,10-1,99 (4H, m), 1,76-1,60 (4H, m), 1,43-1,20 (32H, m), 0,92-0,83 (<6>H, m).
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato mediante el mismo método que el de (<2>) del Ejemplo<2 0>, excepto por que se usó 4-nitrofenil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(4-nitrofenil)carbonato en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,26 (4H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (<6>H, s), 2,11-1,97 (4H, m), 1,65-1,45 (4H, m), 1,42-1,19 (32H, m), 0,93-0,84 (<6>H, m).
EM m/z (M H): 580.
[Ejemplo de referencia 1]
Se prepararon los siguientes compuestos.
De acuerdo con el método descrito en el documento WO2010/054401, se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il-4-(dimetilamino)butanoato.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,91-4,81 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,35-2,24 (4H, m), 2,22 (<6>H, s), 2,09-1,98 (<8>H, m), 1,84-1,73 (2H, m), 1,56-1,43 (4H, m), 1,40-1,21 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo de referencia 2]
Se obtuvo (1-metilpiperidin-3-il)metil di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó clorhidrato de (1-metilpiperidin-3-il)metil(4-nitrofenil)carbonato sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2014/007398A1 en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,43-5,29 (<8>H, m), 3,98 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 3,9 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 5,7 Hz), 3,24-3,10 (4H, m), 2,90-2,83 (1H, m), 2,82-2,70 (5H, m), 2,26 (3H, s), 2,09-1,80 (10H, m), 1,75-1,44 (7H, m), 1,41-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo comparativo 3]
Se obtuvo 2-(dimetilamino)etil)di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 1, excepto por que se usó 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1 -ol en (3) del Ejemplo 1.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,27 (<8>H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,25-3,12 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (<6>H, s), 2,11-1,99 (<8>H, m), 1,57-1,43 (4H, m), 1,42-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo comparativo 4]
Se obtuvo 2-(dimetilamino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(dimetilamino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,27 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,28 (<6>H, s), 2,10-1,99 (<8>H, m), 1,66-1,47 (4H, m), 1,43-1,21 (36H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo comparativo 5]
Se obtuvo di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo mediante el mismo método que el de (<2>) del Ejemplo<2 0>, excepto por que se usó 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,24-3,09 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,63-2,33 (<8>H, m), 2,28 (3H, s), 2,09-2,00 (<8>H, m), 1,57-1,43 (4H, m), 1,41-1,19 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo comparativo<6>]
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,09 ml) a una mezcla de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (400 mg) sintetizada en (2) del Ejemplo 1, piridina (0,09 ml) y diclorometano (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua, acetato de etilo y hexano a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-cloro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)acetamida (553 mg).
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,43-5,29 (<8>H, m), 4,05 (2H, s), 3,32-3,23 (4H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,09-2,01 (<8>H, m), 1,64-1,48 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
(2)
Se añadió carbonato de potasio (160 mg) a una mezcla de 2-doro-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)acetamida (553 mg), N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (119 mg), acetonitrilo (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo). La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)acetamida (251 mg).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 3,35-3,22 (4H, m), 3,23 (2H, s), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,23 (<6>H, s), 2,09-2,00 (<8>H, m), 1,58-1,46 (4H, m), 1,41-1,22 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo comparativo 7]
( 1)
Se añadió cloruro de ácido acrílico (0,16 ml) a una mezcla de (9Z,12Z9-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)amina (500 mg) sintetizada en (2) del Ejemplo 1, trietilamina (0,27 ml) y diclorometano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)acrilamida (580 mg).
RMN 1H (CDC1s) 5: 6,55 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 10,5 Hz), 6,33 (dd, J = 16,8 Hz, 2,4 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 2,4 Hz), 5,45-5,27 (<8>H, m), 3,40-3,23 (4H, m), 2,77 (4H, J = 6,0 Hz), 2,10-1,99 (<8>H, m), 1,64-1,48 (4H, m), 1,41-1,23 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
(2)
Se añadió N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (108 mg) a una mezcla de N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)acrilamida (580 mg), tetrahidrofurano (1,0 ml) y etanol (0,5 ml), y la mezcla se agitó a 65 °C durante 7 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo). La sustancia oleosa obtenida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-N,N-di((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dien-1-il)propanamida (302 mg).
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,43-5,29 (<8>H, m), 3,31-3,17 (4H, m), 2,80-2,72 (<6>H, m), 2,53-2,46 (4H, m), 2,43-2,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,23 (<6>H, s), 2,09-2,01 (<8>H, m), 1,59-1,44 (4H, m), 1,40-1,21 (32H, m), 0,89 (<6>H, t, J = 6,0 Hz).
[Ejemplo 30]
Se añadió carbonato de potasio (18,6 g) a una mezcla de 2-(etilamino)etan-1-ol (4,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (17,6 g) y etanol (80 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (6,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 189.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-((<2>-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,72-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 2,83-2,69 (<6>H, m), 2,65-2,46 (10H, m), 2,13-1,96 (<8>H, m), 1,65-1,47 (4H, m), 1,43-1,20 (36H, m), 1,09-0,98 (9H, m), 0,89 (<6>H, t, J =<6 , 6>Hz).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 31]
Se añadió carbonato de potasio (8,0 g) a una mezcla de 2-(propilamino)etan-1-ol (2,0 g), clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina (4,2 g) y etanol (40 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol (0,87 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 175.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,85-2,70 (<6>H, m), 2,66-2,56 (2H, m), 2,51-2,41 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,12-1,95 (<8>H, m), 1,66-1,18 (42H, m), 0,96-0,81 (9H, m). EM m/z (M H): 730.
[Ejemplo 32]
Se obtuvo 2-(ciclohexil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 31, excepto por que se usó 2-(ciclohexilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 215.
(2)
Se obtuvo 2-(ciclohexil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-(ciclohexil(<2>-(dimetilamino)etil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,45-5,25 (<8>H, m), 4,74-4,59 (1H, m), 4,08 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 2,85-2,70 (<6>H, m), 2,68-2,57 (2H, m), 2,48-2,37 (1H, m), 2,37-2,29 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,13-1,94 (<8>H, m), 1,85-1,69 (4H, m), 1,66-1,49 (4H, m), 1,46 1,09 (42H, m), 0,89 (<6>H, t, J =<6 , 6>Hz).
EM m/z (M H): 770.
[Ejemplo 33]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((19Z,22Z)-octacosa-19,22-dien-11-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 29, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 29.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,45-5,27 (4H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,83-2,71 (4H, m), 2,67-2,55 (4H, m), 2,42-2,34 (2H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,12-1,97 (4H, m), 1,67-1,47 (4H, m), 1,43-1,19 (32H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,4 Hz), 0,95-0,82 (<6>H, m).
EM m/z (M H): 594.
[Ejemplo 34]
Se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (9,0 g) a una mezcla de propano-1,2,3-triol (2,0 g), ácido oleico (12,3 g), 4-dimetilaminopiridina (5,3 g) y tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante<1 2>horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 2-hidroxipropano-1,3-diilo (2,5 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,41-5,28 (4H, m), 4,22-4,04 (5H, m), 2,35 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,05-1,97 (<8>H, m), 1,68-1,56 (4H, m), 1,40-1,23 (40H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 7,5 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (246 mg) a una mezcla de dioleato de 2-hidroxipropano-1,3-diilo (500 mg), trietilamina (0,34 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (0,26 g), trietilamina (0,23 ml) y 4-dimetilaminopiridina (<0 , 2 0>g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 5 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 2-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)propano-1,3-diilo (74 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN 1H (CDC1s) 5: 5,42-5,27 (4H, m), 5,13-5,04 (1H, m), 4,38-4,27 (2H, m), 4,25-4,10 (4H, m), 2,83-2,73 (2H, m), 2,67-2,54 (4H, m), 2,43-2,29 (<6>H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,08-1,93 (<8>H, m), 1,68-1,46 (4H, m), 1,40-1,18 (40H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,1 Hz), 0,88 (<6>H, t, J = 5,4 Hz).
EM m/z (M H): 808.
[Ejemplo 35]
Se obtuvo (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 2-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)propano-1,3-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 34, excepto por que se usó ácido (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoico en lugar del ácido oleico usado en el Ejemplo 34.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,44-5,28 (<8>H, m), 5,13-5,03 (1H, m), 4,38-4,29 (2H, m), 4,25-4,13 (4H, m), 2,83-2,72 (<6>H, m), 2,66-2,55 (4H, m), 2,42-2,28 (<6>H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,13-1,95 (<8>H, m), 1,68-1,50 (4H, m), 1,42-1,23 (28H, m), 1,03 (3H, t, J = 5,4 Hz), 0,89 (<6>H, t, J = 5,4 Hz).
EM m/z (M H): 804.
[Ejemplo 36]
Se añadió un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico (46,2 ml) a una mezcla de benzaldehído (30,0 g),<6>-bromohexan-1-ol (56,1 g), trietilsilano (67,5 ml) y tolueno (300 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo (((<6>-bromohexil)oxi)metil)benceno (73,5 g) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN 1H (CDC1s) 5: 7,38-7,23 (5H, m), 4,50 (2H, s), 3,47 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 3,40 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 1,92-1,81 (2H, m), 1,68-1,58 (2H, m), 1,52-1,35 (4H, m).
Se añadió una mezcla de (((<6>-bromohexil)oxi)metil)benceno (66,7 g) y tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota a una mezcla de magnesio (7,5 g) y tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de formiato de etilo (8,3 g) y tetrahidrofurano (100 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido sulfúrico acuoso al 10 % (330 ml) bajo enfriamiento con hielo, se añadió hexano (300 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (200 ml), etanol (100 ml) y una solución de hidróxido de potasio acuoso 10 mol/l al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se añadieron hexano (200 ml) y agua<( 1 0 0>ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 1,13-bis(benciloxi)tridecan-7-ol (25,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDC1s) 5: 7,36-7,24 (10H, m), 4,50 (4H, s), 3,61-3,54 (1H, m), 3,46 (4H, t, J =<6 , 6>Hz), 1,68-1,56 (4H, m), 1,48-1,26 (16H, m).
Una mezcla de 1,13-bis(benciloxi)tridecan-7-ol (24,0 g), hidróxido de paladio al 10 %-carbono (10,0 g) y metanol (240 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración usando celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (40 ml) al residuo obtenido, y el 'solido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, y después se secó a presión reducida, obteniendo de ese modo tridecano-1,7,13-triol (11,7 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (CDC1s) 5: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (20H, m).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,3 g) a una mezcla de tridecano-1,7,13-triol (5,0 g), ácido oleico (13,4 g), trietilamina (18,2 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,41-5,28 (4H, m), 4,06 (4H, t, J =<6 , 6>Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,96 (<8>H, m), 1,68-1,20 (64H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (161 mg) a una mezcla de dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (400 mg), trietilamina (0,22 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (0,26 g), trietilamina (0,22 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,19 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (138 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,41-5,26 (4H, m), 4,72-4,63 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (4H, t, J =<6 , 8>Hz), 2,77 (2H, t, J =<6 , 8>Hz), 2,66-2,56 (4H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 2,34-2,25 (4H, m), 2,24 (<6>H, s), 2,09-1,94 (<8>H, m), 1,70-1,47 (12H, m), 1,44-1,19 (52H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,2), 0,88 (<6>H, t, J =<6 , 8>Hz).
EM m/z (M H): 948.
[Ejemplo 37]
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g) a una mezcla de 2-((2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol (250 mg), hexanal (0,35 ml), ácido acético (0,16 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió metanol a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etano-<1>-ol (400 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora. EM m/z (M H): 217.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCIs) 5: 5,45-5,27 (<8>H, m), 4,72-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84-2,71 (<6>H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,53-2,54 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,23 (<6>H, s), 2,12-1,97 (<8>H, m), 1,68-1,49 (4H, m), 1,48-1,20 (44H, m), 0,97 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 38]
( 1 )
Se obtuvo 2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo mediante el mismo método que el de (<1>) del Ejemplo 31, excepto por que se usó<2>-(butilamino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 189.
(2)
Se obtuvo 2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-(butil(<2>-(dimetilamino)etil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,26 (<8>H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84-2,71 (<6>H, m), 2,67-2,57 (2H, m), 2,54-2,44 (2H, m), 2,42-2,33 (2H, m), 2,23 (<6>H, s), 2,12-1,96 (<8>H, m), 1,67-1,48 (4H, m), 1,48-1,19 (40H, m), 0,97 0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 744.
[Ejemplo 39]
Se obtuvo 2-(butil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(butilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-l-ol en (<1>) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 217.
(2)
Se obtuvo 2-(butil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-(butil(<2>-(dietilamino)etil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,43-5,28 (<8>H, m), 4,71-4,62 (1H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83-2,70 (<6>H, m), 2,65-2,43 (10H, m), 2,11-1,96 (<8>H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,46-1,19 (40H, m), 1,02 (<6>H, t, J = 7,2 Hz), 0,96-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 40]
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color pardo mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 31, excepto por que se usó 2-(pentilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(propilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 31.
EM m/z (M H): 203.
(2)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,43-5,26 (<8>H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,83-2,70 (<6>H, m), 2,65-2,57 (2H, m), 2,53-2,43 (2H, m), 2,41-2,32 (2H, m), 2,23 (<6>H, s), 2,11-1,97 (<8>H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,48-1,19 (42H, m), 0,95 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 41]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,3 g) a una mezcla de tridecano-1,7,13-triol (5,0 g), ácido oleico (13,4 g), trietilamina (18,2 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,26 g) y N,N-dimetilformamida (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,41-5,28 (4H, m), 4,06 (4H, t, J =<6 , 6>Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,96 (<8>H, m), 1,68-1,20 (64H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,4 g) a una mezcla de dioleato de 7-hidroxitridecano-1,3-diilo (3,6 g), trietilamina (2,0 ml) y tetrahidrofurano (36 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (4,1 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (CDCls) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2H, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 5,40-5,28 (4H, m), 4,86-4,76 (1H, m), 4,06 (4H, t, J =<6 , 6>Hz), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,05-1,96 (<8>H, m), 1,74-1,56 (12H, m), 1,42-1,21 (52H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,79 g) a una mezcla de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (2,0 g), 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (1,2 g), trietilamina (0,91 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante<8>horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo (1,7 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,39-5,27 (4H, m), 4,71-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 (4H, t, J =<6 , 8>Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66-2,46 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,08-1,94 (<8>H, m), 1,69-1,48 (12H, m), 1,41-1,19 (52H, m), 1,07-0,97 (9H, m), 0,88 (<6>H, t, J = 7,2 Hz).
EM m/z (M H): 976.
[Ejemplo 42]
Se añadió carbonato de potasio (8,0 g) a una mezcla de 2-(isopropilamino)etan-1-ol (2,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (7,6 g) y etanol (20 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1 -ol (3,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCIs) 5: 5,45-5,27 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,83-2,74 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,12-1,96 (8H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,45-1,19 (36H, m), 1,10-0,95 (12H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 43]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41. RMN 1H (CDC1s) 5: 5,42-5,26 (4H, m), 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67-2,56 (2H, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,42-2,34 (2H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 2,10-1,93 (8H, m), 1,69-1,49 (12H, m), 1,48-1,19 (60H, m), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 44]
( 1)
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(propilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-((2-(dietilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-((<2>-(dietilamino)etil)(propil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,46-5,24 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,16 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 2,83-2,70 (<6>H, m), 2,65-2,41 (10H, m), 2,11-1,96 (<8>H, m), 1,64-1,51 (4H, m), 1,49-1,21 (38H, m), 1,02 (<6>H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 45]
Se obtuvo (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,46-5,24 (<8>H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J =<6 , 6>Hz), 4,04 (4H, t, J =<6 , 6>Hz), 2,83-2,71 (<6>H, m), 2,66-2,47 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 8,1 Hz), 2,13-1,96 (<8>H, m), 1,69-1,50 (12H, m), 1,44-1,21 (40H, m), 1,08 0,97 (9H, m), 0,89 (<6>H, t, J =<6 , 6>Hz).
EM m/z (M H): 972.
[Ejemplo 46]
Se obtuvo (9Z,9'Z)-bis(hexadec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (Z)-hexadec-9-enoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,40-5,27 (4H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66-2,45 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,09-1,93 (8H, m), 1,70-1,48 (12H, m), 1,43-1,20 (44H, m), 1,11-0,97 (9H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 920.
[Ejemplo 47]
Se obtuvo (9Z,9'Z)-bis(tetradec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó ácido (Z)-tetradec-9-enoico en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,44-5,24 (4H, m), 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67-2,46 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,11-1,92 (8H, m), 1,71-1,47 (12H, m), 1,45-1,21 (36H, m), 1,09-0,96 (9H, m), 0,95-0,83 (6H, m).
EM m/z (M H): 864.
[Ejemplo 48]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDC1s) 5: 5,41-5,27 (4H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17-3,99 (6H, m), 2,95-2,86 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,28 (4H, t, J = 8,0 Hz), 2,08-1,93 (8H, m), 1,69-1,48 (12H, m), 1,43-1,20 (52H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,8 Hz).
EM m/z (M H): 990.
[Ejemplo 49]
Se obtuvo 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 3o, excepto por que se usó bromhidrato de N-(2-bromoetil)-N-propilpropan-1-amina en lugar de bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 217.
<(>2<)>
Se obtuvo 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,2 8,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó<2>-((<2>-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-<1>-ol en lugar de<2>-((<2>-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-<1>-ol en (<2>) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCI<3>) 5: 5,45-5,26 (<8>H, m), 4,74-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,70 (<6>H, m), 2,65-2,46 (<6>H, m), 2,43-2,31 (4H, m), 2,13-1,97 (<8>H, m), 1,66-1,52 (4H, m), 1,50-1,21 (40H, m), 1,03 (3H, t, J =<6 , 6>Hz), 0,95-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 772.
[Ejemplo 50]
Una mezcla de ácido 10-etoxi-10-oxodecanoico (22,0 g), cloruro de tionilo (22,0 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo<1 0>-cloro-<1 0>-oxodecanoato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro como un producto en bruto.
Se añadió una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l (190 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (284 ml) de cloruro de cinc (II) (13,0 g) a -78 °C, y la mezcla se calentó a 0 °C y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (<0>) (<2 , 8>g) y<1 0>-cloro-<1 0>-oxodecanoato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (50 ml) y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxodocosanoato de etilo (13,2 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Se añadió ortotitanato de tetraisopropilo (1,7 g) a una mezcla de 10-oxodocosanoato de etilo (22,0 g) y 2-butiloctan-1ol (31,9 g), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 17 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxodocosanoato de 2-butiloctilo (11,7 g) en forma de un sólido de color amarillo claros.
Se añadió borohidruro de sodio (4,2 g) a una mezcla de 10-oxodocosanoato de 2-butiloctilo (11,7 g), metanol (47 ml) y tetrahidrofurano (47 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (22 ml) a la misma, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxidocosanoato de 2-butiloctilo (7,8 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,96-3,98 (2H, d), 3,58 (1H, s), 2,27-2,31 (2H, t), 1,60-1,63 (2H, t), 1,38-1,43 (6H, d), 1,26-1,29 (46H, m), 0,86-0,89 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (408 mg) a una mezcla de 10-hidroxidocosanoato de 2-butiloctilo (500 mg), trietilamina (0,43 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)docosanoato de 2-butiloctilo (750 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2H, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,55 (7H, m), 1,40-1,21 (46H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
Se obtuvo 12-dodecil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)docosanoato de 2-butiloctilo en lugar de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,46 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,67-1,48 (7H, m), 1,39-1,18 (46H, m), 1,10-0,98 (9H, m), 0,96-0,82 (9H, m). EM m/z (M H): 740.
[Ejemplo 51]
Se obtuvo 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 30, excepto por que se usó 2-(bencilamino)etan-1-ol en lugar de 2-(etilamino)etan-1-ol en (1) del Ejemplo 30.
EM m/z (M H): 251.
Se obtuvo 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 7,36-7,19 (5H, m), 5,46-5,27 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (2H, s), 2,84 2,73 (6H, m), 2,69-2,42 (8H, m), 2,13-1,97 (8H, m), 1,65-1,49 (4H, m), 1,42-1,19 (36H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 806.
[Ejemplo 52]
Se obtuvo 2-((2-dimetilamino)etil)(octil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 37, excepto por que se usó octanal en lugar de hexanal en (1) del Ejemplo 37. EM m/z (M H): 245.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(octil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-dimetilamino)etil)(octil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCla) 5: 5,45-5,24 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,84-2,71 (6H, m), 2,67-2,56 (2H, m), 2,53-2,43 (2H, m), 2,43-2,31 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,12-1,96 (8H, m), 1,66-1,51 (4H, m), 1,47-1,19 (48H, m), 0,96 0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 800.
[Ejemplo 53]
( 1)
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 37, excepto por que se usó dodecanal en lugar de hexanal en (1) del Ejemplo 37.
EM m/z (M H): 301.
Se obtuvo 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etil)((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(dimetilamino)etil)(dodecil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCla) 5: 5,46-5,25 (8H, m), 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85-2,70 (6H, m), 2,66-2,57 (2H, m), 2,54-2,43 (2H, m), 2,42-2,32 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,66-1,50 (4H, m), 1,47-1,17 (56H, m), 0,97 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 856.
[Ejemplo 54]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-((2-(dipropilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41. RMN 1H (CDCh) 5: 5,41-5,26 (4H, m), 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,65-2,46 (6H, m), 2,43-2,34 (4H, m), 2,28 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,10-1,95 (8H, m), 1,69-1,51 (12H, m), 1,50 1,19 (56H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 55]
Se obtuvo dioleato de 7-(((2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCla) 5: 7,36-7,17 (5H, m), 5,42-5,27 (4H, m), 4,71-4,61 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (2H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67-2,42 (8H, m), 2,28 (4H, t, J = 8,1 Hz), 2,08-1,93 (8H, m), 1,69-1,49 (12H, m), 1,42-1,20 (52H, m), 0,97 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 1038.
[Ejemplo 56]
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 41, excepto por que se usó decanoato de 2-hexilo en lugar de ácido oleico en (1) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCla) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2H, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 4,07 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,36-2,25 (2H, m), 1,72-1,20 (68H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,0 Hz).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó bis(2-hexildecanoato) de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en lugar de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,46 (10H, m), 2,36-2,23 (2H, m), 1,68-1,16 (68H, m), 1,09-0,97 (9H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 924.
[Ejemplo 57]
Se obtuvo bis(8-(2-octilciclopropil)octanoato)) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 8-(2-octilciclopropil)octanoato sintetizado de acuerdo con el método descrito enEuropean Journal o f Medicinal Chemistry,2016, 109, págs. 134-145, en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,62 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,69-1,48 (12H, m), 1,45-1,08 (60H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,71-0,51 (6H, m), -0,29-0,38 (2H, m).
EM m/z (M H): 1004.
[Ejemplo 58]
Se obtuvo bis(2-heptilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó undecaonato de 2-heptilo en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 4 l.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,65 2,47 (10H, m), 2,36-2,24 (2H, m), 1,69-1,17 (76H, m), 1,08-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 7,5 Hz).
EM m/z (M H): 980.
[Ejemplo 59]
Se obtuvo bis(2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoato en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,11-3,95 (4H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,65-2,46 (10H, m), 2,19-2,06 (2H, m), 1,86-1,13 (40H, m), 1,10-0,79 (57H, m).
EM m/z (M H): 980.
[Ejemplo 60]
Se obtuvo bis(2-pentilheptananoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó heptanoato de 2-pentilo en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,65 2,47 (10H, m), 2,37-2,25 (2H, m), 1,69-1,19 (52H, m), 1,07-0,98 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 61]
Se obtuvo 12-dodecil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (3) del Ejemplo 50, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (3) del Ejemplo 50. RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,60 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,66-1,48 (7H, m), 1,40-1,20 (46H, m), 1,07-0,95 (12H, m), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 754.
[Ejemplo 62]
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 56.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-3,99 (6H, m), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,69-1,16 (68H, m), 1,10-0,95 (12H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 938.
[Ejemplo 63]
Una mezcla de 2-(metilamino)etan-1-ol (3 g), carbonato de potasio (6,6 g), 1-bromopropano (5,6 ml) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a 60 °C durante 9 horas y 30 minutos. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó usando cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 2-(metil(propil)amino)etan-1-ol (4,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 118.
Se añadió anhídrido metanosulfónico (1,9 g) gota a gota a una mezcla de 2-(metil(propil)amino)etan-1-ol (1,2 g) y acetonitrilo (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 2-(Isopropilamino)etan-1-ol (2,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 25 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron carbonato de potasio y agua a la misma, y la extracción se realizó usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo), obteniendo de ese modo 2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etan-1-ol (0,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etil)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(isopropil(2-(metil(propil)amino)etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,45-5,26 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97-2,86 (1H, m), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,62-2,51 (2H, m), 2,44-2,35 (2H, m), 2,35-2,27 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,11-1,96 (8H, m), 1,66-1,20 (42H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 64]
Se añadió yoduro de metilo (1,9 ml) gota a gota a una solución de diclorometano (30 ml) de 2-(isopropilamino)etan-1-ol (3 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y 50 minutos. Se añadieron carbonato de potasio y agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó usando cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ol (2,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 118.
Se añadió anhídrido metanosulfónico (2,6 g) a una mezcla de 2-(isopropil(metil)amino)etan-1-ol (1,5 g), N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml) y acetonitrilo (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y 50 minutos. Se añadió 2-(propilamino)etan-1-ol (4,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 23 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma, y la extracción se realizó usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-cloroformo), obteniendo de ese modo 2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etan-1-ol (0,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etil)carbonato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,46-5,26 (8H, m), 4,74-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87-2,70 (7H, m), 2,65-2,54 (2H, m), 2,51-2,40 (4H, m), 2,21 (3H, s), 2,12-1,95 (8H, m), 1,64-1,20 (42H, m), 1,00 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (9H, m). EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 65]
Se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (9,4 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (60 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso (1,7 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió heptadecan-9-ona (1,5 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-octil undec-2-enoato de etilo (1,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,61 (1H, s), 4,14 (2H, c, J = 6,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,20 (27H, m), 0,91-0,85 (6H, m).
Se añadió formiato de amonio (1,4 g) a una mezcla de 3-octil undec-2-enoato de etilo (1,2 g), paladio al 10 %-carbono (0,35 g) y metanol (24 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración usando celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-octilundecanoato de etilo (1,1 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,21 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,05-2,04 (1H, m), 1,34-1,20 (31H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 5 mol/l (5 ml) a una mezcla de 3-octilundecanoato de etilo (1,1 g) y etanol (10 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 mol/l hasta que la mezcla de reacción se volvió ácida, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo undecanoato de 3-octilo (1,1 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCla) 5: 2,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,79 (1H, m), 1,35-1,19 (28H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(3-octilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó undecanoato de 3-octilo en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,74-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,76 (2H, m), 1,70-1,17 (76H, m), 1,10-0,97 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 1008
[Ejemplo 66]
Se obtuvo 12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazatricosan-23-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, excepto por que en (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, se usó ácido 12-etoxi-12-oxododecanoico en lugar de ácido 10-etoxi-10-oxodecanoico, y se usó una solución de bromuro de decil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,46 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,47 (7H, m), 1,41-1,20 (46H, m), 1,11-0,98 (9H, m), 0,95-0,82 (9H, m). EM m/z (M H): 740.
[Ejemplo 67]
Se obtuvo bis(3-hexilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 65, excepto por que se usó tridecan-7-ona en lugar de heptadecan-9-ona en (1) y (2) del Ejemplo 65.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 6,6 Hz), 1,89-1,77 (2H, m), 1,67-1,17 (60H, m), 1,08-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 68]
Se obtuvo 12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1), (2) y (3) del Ejemplo 50, excepto por que se usó una solución de bromuro de decil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en (1), (2) y (3) del Ejemplo 50.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 2,46 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,50 (7H, m), 1,39-1,20 (42H, m), 1,07-0,98 (9H, m), 0,94-0,83 (9H, m). EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 69]
Se obtuvo 12-decil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 68, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en el Ejemplo 68. RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,99-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (42H, m), 1,10-0,96 (12H, m), 0,94-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo 70]
Se obtuvo 3-heptildecanoato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 65, excepto por que se usó pentadecan-8-ona en lugar de heptadecano-9-ona en (1) del Ejemplo 65.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,90-1,79 (1H, m), 1,35-1,19 (24H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,07 g) a una mezcla de 3-heptildecanoato (974 mg), tridecano-1,7,13-triol (2,49 g), trietilamina (3,5 ml), 4-dimetilaminopiridina (51 mg) y diclorometano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo bis(3-heptildecanoato) de 7-hidroxitridecano-1,13-diilo (1,03 g) en forma de una sustancia oleosa incolora y 3-heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo (1,03 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Bis(3-Heptildecanoato) de 7-hidroxitridecano-1,13-diilo RMN 1H (CDCh) 5: 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,61-3,54 (1H, m), 2,22 (4H, d, J = 7,2 Hz), 1,88-1,20 (70H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
3-Heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo RMN 1H (CDCh) 5: 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,68-3,55 (3H, m), 2,22 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,88-1,77 (1H, m), 1,68-1,20 (44H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(3-heptildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 20, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 20, se usó bis(3-heptildecanoato) de 7-hidroxitridecano-1,13-diilo en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol, y se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,04 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 2,46 (10H, m), 2,22 (4H, d, J = 7,2 Hz), 1,91-1,76 (2H, m), 1,67-1,15 (68H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 952.
[Ejemplo 71]
Se obtuvo undecano-1,6,11-triol en forma de sólidos de color blanco mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 36, excepto por que se usó 5-bromopentan-1-ol en lugar de 6-bromohexan-1-ol en (1) del Ejemplo 36.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (16H, m).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 6-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)undecano-1,11-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó undecano-1,6,11-triol en lugar de tridecano-1,7,13-triol en (1) y (2) del Ejemplo 56.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,63 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,71-1,18 (64H, m), 1,10-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 7,2 Hz).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 72]
Una mezcla de 3-oxopentanodioato de dietilo (4,0 g) y una solución de etóxido de sodio al 20 %-etanol (6,7 g) se agitó a 80 °C durante 20 minutos, después se añadió 8-bromooctanoato de etilo (5,0 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadió una solución de etóxido de sodio al 20 %-etanol (6,7 g) a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, después se añadió 8-bromooctanoato de etilo (5,0 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron hexano y una solución de cloruro de amonio acuoso al 20 % (10 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 9-oxoheptadecano-1,8,10,17-tetracarboxilato de tetraetilo (10,3 g) como un producto en bruto.
Una mezcla del 9-oxoheptadecano-1,8,10,17-tetracarboxilato de tetraetilo obtenido (2,5 g), ácido acético (4,0 ml) y una solución de ácido clorhídrico acuoso al 30 % (8,0 ml) se agitó a 115 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y se añadieron agua y acetona al residuo. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y acetona, y después se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 10-oxononano decanodioico (0,6 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,18 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,38 (8H, m), 1,31-1,18 (16H, m).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (853 mg) a una mezcla de ácido 10-oxononano decanodioico (610 mg), 2-butiloctan-1-ol (663 mg), trietilamina (1,25 ml), 4-dimetilaminopiridina (217 mg) y diclorometano (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron una solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10 % (12 ml), hexano (6 ml) y acetato de etilo (6 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilohexano), obteniendo de ese modo 10-oxononanodecanodioato de bis(2-butiloctilo) (612 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,49 (10H, m), 1,36 1,23 (48H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (35 mg) a una mezcla de 10-oxononanodecanodioato de bis(2-butiloctilo) (612 mg) y metanol (6 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron una solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso al 10 % (6 ml) y hexano (6 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxinonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) (369 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 3,62-3,52 (1H, m), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,53 (10H, m), 1,45-1,20 (52H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (218 mg) a una mezcla de 10-hidroxinonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) (369 mg), trietilamina (0,30 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo)(436 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN 1H (CDCh) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz), 4,86-4,74 (1H, m), 3,97 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,53 (10H, m), 1,45-1,20 (52H, m), 0,92-0,83 (12H, m).
Se obtuvo 10-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo) en lugar de dioleato de 7-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,71-4,62 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (4H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64 2,48 (10H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,50 (10H, m), 1,36-1,20 (52H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,93-0,84 (12H, m).
EM m/z (M H): 896.
[Ejemplo 73]
Se obtuvo nonano-1,5,9-triol en forma de sólidos de color blanco mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 36, excepto por que se usó 4-bromobutan-1-ol en lugar de 6-bromohexan-1-ol en (1) del Ejemplo 36.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,70-3,55 (5H, m), 1,64-1,24 (12H, m).
Se obtuvo bis(2-hexildecanoato) de 5-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonano-1,9-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 56, excepto por que se usó nonano-1,5,9-triol en lugar de tridecano-1,7,13-triol en (1) y (2) del Ejemplo 56.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,74-4,63 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,48 (10H, m), 2,36-2,24 (2H, m), 1,70-1,16 (60H, m), 1,09-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 868.
[Ejemplo 74]
Se añadió ácido decanoico (3,0 g) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (30 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución de diisopropilamida de litio-tetrahidrofurano-heptano-etil benceno 1,5 mol/l (13,9 ml) a la mezcla de reacción a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se añadió 1-yodooctano (3,8 ml) gota a gota a la misma, y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de una solución de ácido clorhídrico acuoso 1 mol/l y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, después la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo decanoato de 2-octilo (2,62 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,43-2,30 (1H, m), 1,72-1,20 (28H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo bis(2-octildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 41, excepto por que se usó decanoato de 2-octilo en lugar de ácido oleico en (1) y (2) del Ejemplo 41.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,70-1,16 (76H, m), 1,11-0,98 (9H, m), 0,88 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 980.
[Ejemplo 75]
Se obtuvo 3,6-dietil-12-nonil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 50, excepto por que se usó una solución de bromuro de nonil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de dodecil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l en el Ejemplo 50.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,60 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,47 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,47 (7H, m), 1,41-1,19 (40H, m), 1,09-0,97 (9H, m), 0,94-0,83 (9H, m). EM m/z (M H): 698.
[Ejemplo 76]
Se obtuvo bis(2-heptilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 74, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 74, se usó ácido nonanoico en lugar de ácido decanoico, y se usó 1-yodoheptano en lugar de 1-yodooctano.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 2,48 (10H, m), 2,37-2,23 (2H, m), 1,68-1,16 (68H, m), 1,08-0,97 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 924.
[Ejemplo 77]
Se obtuvo bis(2-hexiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 74, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 74, se usó ácido octanoico en lugar de ácido decanoico, y se usó 1-yodohexano en lugar de 1-yodooctano.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,60 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,37-2,24 (2H, m), 1,72-1,15 (60H, m), 1,12-0,96 (9H, m), 0,87 (12H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 868.
[Ejemplo 78]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (126 mg) a una mezcla de 3-heptildecanoato de 7,13-dihidroxitridecilo (500 mg) sintetizado en (1) y (2) del Ejemplo 70, ácido decanoico (195 mg), trietilamina (0,43 ml), 4-dimetilaminopiridina (38 mg) y diclorometano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-heptildecanoato de 13-(decanoiloxi)-7-hidroxitridecilo (469 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,06 (4H, t, J = 6,6 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,88 1,78 (1H, m), 1,68-1,20 (60H, m), 0,88 (9H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 3-heptildecanoato de 12-(6-(decanoiloxi)hexil)-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazooctadecan-18-ilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 20, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 20, se usó 13-(decanoiloxi)-7-hidroxitridecil-3-heptildecanoato en lugar de (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-ol, y se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etan-1-ol.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 2,45 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,87-1,78 (1H, m), 1,70-1,18 (58H, m), 1,11-0,97 (9H, m), 0,93-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 79]
Se añadió yoduro de etilo (3,4 ml) gota a gota a una solución de acetonitrilo (30 ml) de 2-(metilamino)etan-1-ol (3,0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 45 minutos y después se agitó a 60 °C durante 3 horas y 10 minutos. Se añadieron carbonato de potasio y agua a la mezcla de reacción, y la extracción se realizó usando cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 2-(etil(metil)amino)etan-1-ol (3,4 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 104.
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (20 ml) de anhídrido metanosulfónico (7,6 g) gota a gota a una mezcla de 2-(etil(metil)amino)etan-1-ol (3,0 g), 4-dimetilaminopiridina (0,36 g), N,N-diisopropiletilamina (9,9 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. se añadieron 2-(ferc-butilamino)etan-1-ol (6,0 g), yoduro de sodio (0,45 g) y agua (1 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después se añadieron agua y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 mol/l a la misma, y la extracción se realizó usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2-(ferc-butil(2-(etil(metil)amino)etil)amino)etan-1-ol (0,15 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
EM m/z (M H): 203.
Se obtuvo 2-(fe/'c-but¡l(2-(et¡l(metil)am¡no)et¡l)am¡no)et¡l((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatr¡ac-6,9,28,31-tetraen-19-¡l)carbonato en forma de una sustanc¡a oleosa ¡ncolora med¡ante el m¡smo método que el de (2) del Ejemplo 20, excepto por que se usó 2-(fe/'c-butil(2-(et¡l(met¡l)amino)et¡l)am¡no)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dimet¡lam¡no)etil)(met¡l)am¡no)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 20.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,44-5,25 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84-2,73 (6H, m), 2,72-2,59 (2H, m), 2,50-2,34 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,11-1,97 (8H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,43-1,19 (36H, m), 1,12-1,01 (12H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 758.
[Ejemplo 80]
Se añadió una solución de bromuro de hexil magnesio-tetrahidrofurano 1 mol/l (200 ml) gota a gota a una solución de tetrahidrofurano (273 ml) de anhídrido glutárico (27,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 mol/l (240 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, después se añadió acetato de etilo (270 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), después se añadió hexano (10 ml) al mismo, y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con hexano, y después se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 5-oxoundecanoico (16,0 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,02-1,80 (2H, m), 1,63-1,48 (2H, m), 1,37-1,20 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida (5,8 g) a una mezcla de ácido 5-oxoundecanoico (4,0 g), 2-butiloctan-1-ol (3,7 g), trietilamina (8,4 ml), 4-dimetilaminopiridina (1,22 g) y diclorometano (40 ml), y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-oxoundecanoato de 2-butiloctilo (7,3 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,95-1,83 (2H, m), 1,66-1,49 (3H, m), 1,36-1,20 (22H, m), 0,92-0,82 (9H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (1,1 g) a una mezcla de 5-oxoundecanoato de 2-butiloctilo (7,3 g), tetrahidrofurano (35 ml) y metanol (35 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 2,0 mol/l (35 ml) y hexano (35 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, la capa orgánica se separó, después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-hidroxiundecanoato de 2-butiloctilo (6,3 g) en forma de una sustancia oleosa ¡ncolora.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,65-3,53 (1H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87-1,20 (32H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,71 g) a una mezcla de 5-hidroxiundecanoato de 2-butiloctilo (1,62 g), trietilamina (2,38 ml) y tetrahidrofurano (16 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo (1,99 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 8,28 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,88-4,77 (1H, m), 3,99 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,41 2,31 (2H, m), 1,80-1,48 (7H, m), 1,44-1,20 (24H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (342 mg) a una mezcla de 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo (500 mg), 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol (527 mg), trietilamina (0,787 ml) y tetrahidrofurano (2,5 ml), y la mezcla se agitó a 60 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3,6-dietil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo (356 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,64 (1H, m), 4,22-4,12 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,49 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (24H, m), 1,06-0,99 (9H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 586.
[Ejemplo 81]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 80.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,64 (1H, m), 4,15-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, 6,6 Hz), 2,58-2,43 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (24H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 600.
[Ejemplo 82]
Se obtuvo 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 80.
RMN 1H (CDCla) 5: 8,27 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 4,88-4,78 (1H, m), 3,98 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,41-2,30 (2H, m), 1,79-1,53 (7H, m), 1,42-1,20 (32H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se obtuvo 3,6-dietil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3, 6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 80.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,73-4,64 (1H, m), 4,23-4,12 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,48 (10H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,75-1,50 (7H, m), 1,36-1,20 (32H, m), 1,06-0,99 (9H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 83]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 82, excepto por que se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 82. RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,64 (1H, m), 4,17-4,03 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,57-2,42 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,38-1,19 (32H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92 0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 656.
[Ejemplo 84]
Una mezcla de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico (47,6 g), cloruro de tionilo (47,6 ml) y N,N-dimetilformamida (0,1 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo 10-cloro-10-oxodecanoato de metilo (59,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,67 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,57 (4H, m), 1,38-1,25 (8H, m). Se añadió una solución de bromuro de hexil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l (440 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (500 ml) de cloruro de cinc (II) (30,0 g) a -78 °C, y la mezcla se calentó a 0 °C y después se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,4 g) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, después se añadió 10-cloro-10-oxodecanoato de metilo (59,7 g) gota a gota a la misma a la misma temperatura, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadieron una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (200 ml) y acetato de etilo (600 ml) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (560 ml), y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxohexadecanoato de metilo (50,6 g) en forma de sólidos de color blanco.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,67 (3H, s), 2,38 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (2H, t, 7,2 Hz), 1,65-1,49 (6H, m), 1,35-1,20 (14H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Se añadió ortotitanato de tetraisopropilo (1,5 g) a una mezcla de 10-oxohexadecanoato de metilo (15,0 g) y 2-butiloctan-1-ol (14,7 g), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora. Se añadió agua (1 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-oxohexadecanoato de 2-butiloctilo (21,6 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,38 (4H, t, J = 7,6 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,50 (7H, m), 1,35 1,20 (30H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió borohidruro de sodio (2,8 g) a una mezcla de 10-oxohexadecanoato de 2-butiloctilo (21,6 g), metanol (86 ml) y tetrahidrofurano (86 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (80 g) y agua (80 g), se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (110 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la misma, la capa orgánica se separó, después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-hidroxihexadecanoato de 2-butiloctilo (18,0 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCh) 5: 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,61-3,54 (1H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,65-1,56 (3H, m), 1,48-1,22 (38H, m), 0,92-0,83 (9H, m).
Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,03 g) a una mezcla de 10-hidroxihexadecanoato de 2-butiloctilo (1,50 g), trietilamina (1,43 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo (2,07 g) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN 1H (CDCh) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,20 (41H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (183 mg) a una mezcla de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo (300 mg), 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol (304 mg), trietilamina (0,211 ml) y tetrahidrofurano (6 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo a la misma, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (296 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,40 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (34H, m), 1,10-0,96 (12H, m), 0,95-0,79 (9H, m).
EM m/z (M H): 670.
[Ejemplo 85]
Se añadió carbonato de potasio (7,9 g) a una mezcla de 2,2'-azanodiilbis(etan-1-ol) (2,0 g), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina (7,4 g) y etanol (40 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) (2,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM m/z (M H): 205.
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,75-4,61 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,55 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76-2,65 (4H, m), 2,64-2,41 (6H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,72-1,45 (7H, m), 1,40-1,20 (34H, m), 1,13-0,98 (6H, m), 0,96-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 672.
[Ejemplo 86]
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (142 mg) a una mezcla de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (250 mg) sintetizado en (2) del Ejemplo 85, ácido dodecanoico (112 mg), trietilamina (0,31 ml), 4-dimetilaminopiridina (136 mg) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo (177 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,60 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,73-2,43 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,46 (9H, m), 1,39-1,18 (50H, m), 1,12-0,97 (6H, m), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 87]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,89-2,77 (4H, m), 2,74-2,43 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,46 (9H, m), 1,40-1,18 (46H, m), 1,13-0,97 (6H, m), 0,95-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 88]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,71-4,62 (1H, m), 4,20-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,89-2,77 (4H, m), 2,73-2,42 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,6 Hz), 1,68-1,48 (9H, m), 1,39-1,18 (42H, m), 1,10-0,98 (6H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 89]
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCh) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz), 4,85-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,72-1,20 (49H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,87 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,40 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,40-1,19 (42H, m), 1,12-0,95 (12H, m), 0,93-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo 90]
Se obtuvo 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 3-doro-N,N-dietilpropan-1-amina en lugar de bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletan-1-amina en (1) del Ejemplo 85.
EM m/z (M H): 219.
(2)
Se obtuvo 3-etil-13-hexil-7-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 2,2'-((3-(dietilamino)propil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en (2) del Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,58 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,67-2,40 (10H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,76-1,46 (9H, m), 1,38-1,19 (34H, m), 1,12-0,98 (6H, m), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 686.
[Ejemplo 91]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,38-5,28 (2H, m), 4,72-4,63 (1H, m), 4,21-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,90-2,76 (4H, m), 2,74-2,44 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 2,07-1,93 (4H, m), 1,68-1,45 (9H, m), 1,38-1,17 (54H, m), 1,11-0,96 (6H, m), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 936.
[Ejemplo 92]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) de los Ejemplos 84, excepto por que se usó ácido 8-metoxi-8-oxooctanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,59 (1H, m), 4,17-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,46 (7H, m), 1,40-1,18 (30H, m), 1,14-0,94 (12H, m), 0,930,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 93]
Se obtuvo 3-etil-13-hexil-7-(2-(oleoiloxi)etil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-13-hexil-7-(2-hidroxietil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,42-5,27 (2H, m), 4,72-4,59 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,86-2,71 (4H, m), 2,65-2,35 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2H), 2,07-1,94 (4H, m), 1,70-1,48 (11H, m), 1,41-1,19 (54H, m), 1,11-0,97 (6H, m), 0,96-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 950.
[Ejemplo 94]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 92, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en el Ejemplo 92.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,71-4,62 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,47 (7H, m), 1,41-1,19 (38H, m), 1,11-0,95 (12H, m), 0,93 0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 698.
[Ejemplo 95]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaheptadecan-17-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) de los Ejemplos 84, excepto por que se usó ácido 6-metoxi-6-oxohexanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,16-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,63-2,42 (8H, m), 2,30 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,44-1,20 (26H, m), 1,12-0,95 (12H, m), 0,94 0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 614.
[Ejemplo 96]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaheptadecan-17-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 95, excepto por que se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en el Ejemplo 95.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,62 (1H, m), 4,17-4,04 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,98-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62-2,41 (8H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,49 (7H, m), 1,42-1,18 (34H, m), 1,12-0,96 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 670.
[Ejemplo 97]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-((((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76-2,63 (4H, m), 2,62-2,42 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72-1,46 (7H, m), 1,39-1,18 (42H, m), 1,04 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 728.
[Ejemplo 98]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,63 (1H, m), 4,22-4,08 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,75-2,43 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,50 (9H, m), 1,39-1,16 (54H, m), 1,03 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 882.
[Ejemplo 99]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,90-2,76 (4H, m), 2,76-2,42 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,47 (9H, m), 1,39-1,19 (50H, m), 1,12-0,96 (6H, m), 0,95-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 854.
[Ejemplo 100]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido hexanoico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,90-2,77 (4H, m), 2,73-2,41 (8H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,46 (9H, m), 1,42-1,18 (46H, m), 1,13-0,97 (6H, m), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 101]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 80, excepto por que se usó 2,2'-((2-(dietilamino)etil)azanodiil)bis(etan-1-ol) en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 80.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,75-4,64 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75-2,63 (4H, m), 2,60-2,42 (6H, m), 2,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,73-1,50 (7H, m), 1,39-1,20 (24H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 602.
[Ejemplo 102]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 5-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)undecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,75-4,63 (1H, m) 4,25-4,14 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76-2,63 (4H, m), 2,60-2,43 (6H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,73-1,48 (7H, m), 1,40-1,17 (32H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,96-0,78 (9H, m).
EM m/z (M H): 658.
[Ejemplo 103]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido nonanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
<RMN>1<H (CDCla) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,09 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,47 (4H, m), 2,72-2,62 (2H,>m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,8 Hz), 1,69-1,50 (9H, m), 1,40-1,19 (44H, m), 1,01 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 104]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(heptanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido heptanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,60 (1H, m), 4,20-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,47 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 105]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó ácido hexanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,59-2,45 (6H, m), 2,30 (4H, t, J = 8,1 Hz), 1,71-1,47 (9H, m), 1,40-1,19 (38H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 770.
[Ejemplo 106]
Se obtuvo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,72-2,63 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 1,74-1,50 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 107]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butoctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,74-4,64 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 1,74-1,52 (9H, m), 1,40-1,19 (36H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 756.
[Ejemplo 108]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,46 (6H, m), 2,37-2,27 (4H, m), 1,74-1,50 (9H, m), 1,40-1,19 (32H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 728.
[Ejemplo 109]
Se obtuvo 6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en el Ejemplo 86.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,74-4,64 (1H, m), 4,21-4,06 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,57-2,46 (6H, m), 2,36-2,25 (4H, m), 1,72-1,52 (9H, m), 1,39-1,20 (48H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 840.
[Ejemplo 110]
Se obtuvo 6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido decanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,75-4,63 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,36-2,26 (4H, m), 1,73-1,52 (9H, m), 1,38-1,19 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 111]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,75-4,63 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,37-2,24 (4H, m), 1,74-1,52 (9H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,96-0,83 (12H, m).
EM m/z (M H): 784.
[Ejemplo 112]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-octildodecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 80, se usó 2-octildodecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol, y se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,75-4,63 (1H, m), 4,18-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,83 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,74-1,50 (7H, m), 1,39-1,16 (40H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,93 0,80 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 113]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-deciltetradecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 80, se usó 2-deciltetradecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol, y se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,75-4,63 (1H, m), 4,17-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,49 (7H, m), 1,39-1,17 (48H, m), 1,09-0,95 (12H, m), 0,94 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 768.
[Ejemplo 114]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazapentadecan-15-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 84, se usó ácido 4-etoxi-4-oxobutanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico, y se usó 2hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,77-4,67 (1H, m), 4,18-4,04 (2H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,61-2,30 (10H, m), 2,02-1,78 (2H, m), 1,70-1,48 (3H, m), 1,41-1,17 (32H, m), 1,11-0,95 (12H, m), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 642.
[Ejemplo 115]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de (Z)-octadec-9-en-1-ilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 80, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 80, se usó (Z)-octadec-9-en-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol, y se usó 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etan-1-ol.
RMN 1H (CDCla) 5: 5,41-5,26 (2H, m), 4,74-4,64 (1H, m), 4,15-4,01 (4H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,08-1,94 (4H, m), 1,74-1,50 (10H, m), 1,41-1,19 (28H, m), 1,07-0,95 (12H, m), 0,92-0,82 (6H, m).
EM m/z (M H): 682.
[Ejemplo 116]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaoctadecan-18-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 84, se usó ácido 7-etoxi-7-oxoheptanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico, y se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,72-4,62 (1H, m), 4,17-4,03 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-1,48 (7H, m), 1,41-1,18 (36H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 684.
[Ejemplo 117]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaicosan-20-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 84, se usó ácido 9-metoxi-9-oxononanoico en lugar de ácido 10-metoxi-10-oxodecanoico, y se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-4,03 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,98-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,47 (7H, m), 1,40-1,19 (40H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,93 0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 118]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 98, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido decanoico en el Ejemplo 98.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,38-5,28 (2H, m), 4,71-4,61 (1H, m), 4,21-4,08 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,87-2,76 (4H, m), 2,71-2,63 (2H, m), 2,57-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-1,94 (4H, m), 1,67-1,49 (9H, m), 1,39-1,18 (62H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,95-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 992.
[Ejemplo 119]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 106, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 106.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,40-5,28 (2H, m), 4,74-4,63 (1H, m), 4,22-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,73-2,62 (2H, m), 2,59-2,45 (6H, m), 2,37-2,25 (4H, m), 2,08-1,94 (4H, m), 1,73-1,50 (9H, m), 1,41-1,18 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,96-0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 866.
[Ejemplo 120]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 109, excepto por que se usó ácido oleico en lugar de ácido dodecanoico en el Ejemplo 109.
RMN 1H (CDCh) 5: 5,40-5,28 (2H, m), 4,73-4,64 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,37-2,24 (4H, m), 2,07-1,94 (4H, m), 1,73-1,51 (9H, m), 1,39-1,19 (52H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 922.
[Ejemplo 121]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-octildodecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-octildodecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,15-4,06 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,68-1,48 (7H, m), 1,38-1,19 (50H, m), 1,09-0,96 (12H, m), 0,93 0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 782.
[Ejemplo 122]
( 1)
Se añadió cloruro de ácido acrílico (0,45 ml) a una mezcla de heptan-1-ol (0,86 ml), trietilamina (1,55 ml) y tetrahidrofurano (5,00 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo acrilato de heptilo (0,57 g) en forma de una sustancia oleosa incolora. Se añadió trietilamina (1,24 ml) a una mezcla del acrilato de heptilo obtenido (0,57 g), diclorhidrato de 2-((2-(dietilamino)etil)amino)etan-1-ol (0,52 g) y tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano, gel de sílice NH), obteniendo de ese modo 3-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)propanoato de heptilo (0,21 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
EM m/z (M H): 331.
Se obtuvo 3-etil-6-(3-(heptiloxi)-3-oxopropil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 3-((2-(dietilamino)etil)(2-hidroxietil)amino)propanoato de heptilo en lugar de 2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etan-1-ol en (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,20-4,11 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,64-2,41 (10H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,50 (9H, m), 1,37-1,22 (42H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,92-0,84 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 123]
Se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (18,8 ml) gota a gota a una suspensión de tetrahidrofurano (80 ml) de hidruro de sodio al 60 % en peso (3,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió undecan-6-ona (2,0 g) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloct-2-enoato de etilo (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 5,61 (1H, s), 4,14 (2H, c, J = 6,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,20 (15H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió formiato de amonio (4,4 g) a una mezcla de 3-pentiloct-2-enoato de etilo (2,8 g), paladio al 10 %-carbono (0,84 g) y metanol (56 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las materias insolubles se retiraron por filtración usando celite, y después el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloctanoato de etilo (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,12 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,05-2,04 (1H, m), 1,34-1,20 (19H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (10 ml) de 3-pentiloctanoato de etilo (2,8 g) gota a gota a una mezcla de una solución de hidruro de litio y aluminio-tetrahidrofurano 2,5 mol/l (9,3 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo bajo enfriamiento con hielo, y después las materias insolubles se retiraron por filtración usando celite. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 3-pentiloctan-1-ol (2,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCla) 5: 3,71-3,62 (2H, m), 1,57-1,49 (2H, m), 1,35-1,20 (17H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 3-pentiloctan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCla) 5: 8,31-8,25 (2H, m), 7,41-7,36 (2H, m), 4,86-4,77 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,72-1,20 (43H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
(<3>)
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 3-pentiloctilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,74-4,06 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,75-2,63 (4H, m), 2,60-2,41 (6H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,72-1,47 (8H, m), 1,44-1,14 (35H, m), 1,03 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,81 (9H, m).
EM m/z (M H): 686.
[Ejemplo 124]
Se obtuvo 2-nonilundecanoato en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 74, excepto por que en (1) del Ejemplo 74, se usó ácido undecanoico en lugar de ácido decanoico, y se usó 1-yodononano en lugar de 1-yodooctano.
RMN 1H (CDCls) 5: 2,29-2,41 (1H, m), 1,68-1,20 (32H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se añadió una solución de tetrahidrofurano (10 ml) de 2-nonilundecanoato (3,0 g) gota a gota a una mezcla de una solución de hidruro de litio y aluminio-tetrahidrofurano 2,5 mol/l (7,6 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo bajo enfriamiento con hielo, y después las materias insolubles se retiraron por filtración usando celite. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano), obteniendo de ese modo 2-nonilundecan-1 -ol (2,8 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN 1H (CDCls) 5: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (33H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-nonilundecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-nonilundecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,76-4,62 (1H, m), 4,18-4,02 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,97-2,84 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,60-2,42 (8H, m), 2,36-2,27 (2H, m), 1,76-1,49 (7H, m), 1,39-1,19 (40H, m), 1,09-0,94 (12H, m), 0,93-0,83 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 125]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,21-4,02 (6H, m), 2,88-2,75 (4H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,34-2,22 (4H, m), 1,68-1,48 (10H, m), 1,44-1,17 (43H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94-0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 126]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido nonanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,73-4,59 (1H, m), 4,23-4,01 (6H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,35-2,22 (4H, m), 1,69-1,47 (10H, m), 1,44-1,18 (45H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,5 Hz), 0,96-0,80 (12H, m).
EM m/z (M H): 826.
[Ejemplo 127]
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que en (1) del Ejemplo 84, se usó una solución de bromuro de pentil magnesio-tetrahidrofurano 1,0 mol/l en lugar de una solución de bromuro de hexil magnesio-éter dietílico 1,0 mol/l, y se usó 2-hexildecan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol.
RMN 1H (CDCh) 5: 8,31-8,25 (2H, m), 7,41-7,35 (2H, m), 4,87-4,75 (1H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,72-1,20 (47H, m), 0,93-0,83 (9H, m).
Se obtuvo 3-etil-6-isopropil-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,62 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,98-2,82 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59-2,42 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,66-1,47 (7H, m), 1,40-1,18 (40H, m), 1,06-0,96 (12H, m), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 712.
[Ejemplo 128]
Se obtuvo 2-pentilheptan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 124, excepto por que se usó 2-pentilheptanoato en lugar de 2-nonilundecanoato en (2) del Ejemplo 124. RMN 1H (CDCls) 5: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (17H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-pentilheptan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCls) 5: 8,28 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz), 4,86-4,76 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,74-1,20 (41H, m), 0,92-0,85 (9H, m).
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-pentilheptilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74-2,64 (4H, m), 2,59-2,44 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-1,45 (7H, m), 1,40-1,19 (34H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,92-0,84 (9H, m).
EM m/z (M H): 672.
[Ejemplo 129]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,73-4,61 (1H, m), 4,21-4,07 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,88-2,77 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,69-1,48 (9H, m), 1,41-1,18 (42H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 798.
[Ejemplo 130]
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosane-21-oato de 2-pentilheptilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido nonanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,08 (4H, m), 3,97 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,75 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,60-2,46 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,5 Hz), 1,70-1,47 (9H, m), 1,41-1,18 (44H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 0,81 (12H, m).
EM m/z (M H): 812.
[Ejemplo 131]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (2) del Ejemplo 85, excepto por que se usó 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)pentadecanoato de 2-hexildecilo en lugar de 10-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)hexadecanoato de 2-butiloctilo en (2) del Ejemplo 85.
RMN 1H (CDCls) 5: 4,74-4,62 (1H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,54 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,75-2,64 (4H, m), 2,60-2,43 (6H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,67-1,49 (7H, m), 1,41-1,19 (40H, m), 1,02 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 714.
[Ejemplo 132]
Se obtuvo 3-etil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el del Ejemplo 86, excepto por que en el Ejemplo 86, se usó 3-etil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-12-pentil-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo en lugar de 3-etil-12-hexil-6-(2-hidroxietil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo, y se usó ácido octanoico en lugar de ácido dodecanoico.
RMN 1H (CDCh) 5: 4,72-4,61 (1H, m), 4,22-4,06 (4H, m), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,88-2,76 (4H, m), 2,72-2,62 (2H, m), 2,58-2,45 (6H, m), 2,29 (4H, t, J = 7,2 Hz), 1,68-1,48 (9H, m), 1,39-1,18 (48H, m), 1,02 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,94 0,82 (12H, m).
EM m/z (M H): 840.
[Ejemplo 133]
Se obtuvo 2-heptilnonan-1-ol en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 124, excepto por que en (1) y (2) del Ejemplo 124, se usó ácido nonanoico en lugar de ácido undecanoico, y se usó 1-yodoheptano en lugar de 1-yodononano.
RMN 1H (CDCla) 5: 3,57-3,51 (2H, m), 1,50-1,20 (25H, m), 0,88 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Se obtuvo 3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-heptilnonilo en forma de una sustancia oleosa incolora mediante el mismo método que el de (1) y (2) del Ejemplo 84, excepto por que se usó 2-heptilnonan-1-ol en lugar de 2-butiloctan-1-ol en (1) y (2) del Ejemplo 84.
RMN 1H (CDCla) 5: 4,72-4,62 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,60-2,41 (8H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,67-1,47 (7H, m), 1,39-1,19 (42H, m), 1,08-0,95 (12H, m), 0,94-0,82 (9H, m).
EM m/z (M H): 726.
[Ejemplo comparativo 8]
Se obtuvo 3-(dimetilamino)propil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato de acuerdo con el método descrito en el documento WO2015/005253.
RMN 1H (CDCh) 5: 5,44-5,27 (8H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,22 (6H, s), 2,09-1,98 (8H, m), 1,90-1,79 (2H, m), 1,61-1,51 (4H, m), 1,41-1,20 (36H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,0 Hz).
EM m/z (M H): 659.
[Ejemplo comparativo 9]
Se obtuvo N1-((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)-N1,N2,N2-trimetileth ane-1,2-diamina de acuerdo con el método descrito en el documento WO2013/059496.
RMN 1H (CDCh) 5: 5,43-5,28 (8H, m), 2,78 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,53-2,46 (2H, m), 2,38-2,30 (3H, m), 2,24 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,09-2,01 (8H, m), 1,42-1,20 (40H, m), 0,89 (6H, t, J = 6,6 Hz).
EM m/z (M H): 614.
<Preparación de partículas lipídicas>
Los compuestos descritos en los Ejemplos 1, 9, y 10, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (nombre comercial: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Cholesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.), y 1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, d Mg -PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar de 50/10/38,5/1,5 de tal modo que la concentración de lípidos total llegó a 20 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
Un tampón de acetato 10 mmol/l que tiene un pH de 4 se usó como una fase acuosa y se mezcló con la fase oleosa mediante una micromezcladora (véase el documento JP5288254B) usando una bomba de jeringa de tal modo que la relación en volumen de fase acuosa:fase oleosa llegó a 6,7:3,3. La solución mixta se diluyó 2x con una solución salina tamponada con fosfato (PBS), obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas. El líquido de dispersión se dializó usando un casete de diálisis (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) que incluye PBS de tal modo que se retiró el etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas que contienen los compuestos descritos en los Ejemplos 1, 9, y 10.
Medición del tamaño de partícula
Usando el líquido de dispersión de partículas lipídicas tal como estaba, se midió el tamaño de partícula de las partículas lipídicas usando un sistema de medición de potencial zeta/tamaño de partícula ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd.). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1] D r l m ñ rí l rí las lipídicas
Como es evidente a partir de los resultados en la Tabla 1, el tamaño de partícula promedio de las partículas lipídicas preparadas fue de 100 a 150 nm.
<Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico>
Los compuestos descritos en la Tabla 2, L-a-distearoilfosfatidilcolina (nombre comercial: COATSOME (R) MC-8080; NOF corporation), colesterol (nombre comercial: Choesterol HP; NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.), y 1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-(metilpolioxietileno 2000) (denominado, en lo sucesivo en el presente documento, DMG-PEG2000) (nombre comercial: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation) se disolvieron en etanol a una relación molar de 50/10/38,5/1,5 de tal modo que la concentración de lípidos total llegó a 20 mmol/l, obteniendo de ese modo una fase oleosa.
Una solución de ácido nucleico acuosa obtenida disolviendo 5 mg de Luc2-ARNip que tenía la secuencia descrita enBiomacromolecules(2013) 14, pág. 3905 en 1 ml de agua estéril se diluyó con tampón de acetato 10 mmol/l que tiene un pH 4 de tal modo que la concentración de ácido nucleico llegó a 19,7 pmol/l, obteniendo de ese modo una fase acuosa. Entonces, la fase acuosa y la fase oleosa se mezclaron entre sí mediante una micromezcladora (véase el documento JP5288254B) usando una bomba de jeringa de tal modo que la relación de volumen de fase acuosa:fase oleosa llegó a 3:1 (relación final de ARNip/lípido = 339 (mol/mol)), y la solución mixta se diluyó 2x con PBS, obteniendo de ese modo un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico. El líquido de dispersión se dializó (Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10 kD, Thermo Fisher Scientific) usando una solución salina tamponada con fosfato de tal modo que se retiró el etanol, obteniendo de ese modo partículas lipídicas de ácido nucleico.
Medición del tamaño de partícula
El tamaño de partícula de las partículas lipídicas de ácido nucleico se midió mediante el mismo método que el de <Preparación de partículas lipídicas>.
Evaluación de la tasa de encapsulación de ARNip
(Cuantificación de la concentración de ácido nucleico total)
Una solución acuosa de acetato de sodio 3 mol/l (30 pl) y 9 pl de glicógeno se añadieron a 60 pl de las partículas lipídicas que retienen ácidos nucleicos, y después se le añadieron 1,5 ml de etanol de tal modo que solo los ácidos nucleicos se precipitaron mientras que el lípido se disolvió. Entonces, el sobrenadante se retiró por centrifugación. Después de que los precipitados se secaran al aire durante 15 minutos o más tiempo, se le añadió agua de tal modo que los precipitados se redisolvieron, y la concentración de los mismos se midió usando Nanodrop NF1000 (Thermo Fisher Scientific), cuantificando de ese modo la concentración de ácido nucleico total.
(Cuantificación de la concentración de ácido nucleico en la fase acuosa exterior)
La concentración de ácido nucleico se cuantificó usando un kit de ensayo de ARN Quant-iT RiboGreen (Thermo Fisher Scientific) de acuerdo con el protocolo. En primer lugar, un tampón 20*TE incluido en el kit anterior se diluyó con agua, obteniendo de ese modo un tampón 1*TE. TE representa Tris/EDTA (ácido etilendiaminatetraacético). Con el fin de cuantificar solo el ácido nucleico en la fase acuosa exterior, el líquido de dispersión de partículas lipídicas que retienen ácidos nucleicos se diluyó 10.000x con el tampón 1*TE.
El líquido de dispersión diluido 10.000x de partículas lipídicas (100 |jl) se coloca en una placa de 96 pocilios, después se añadieron 100 j l de un reactivo de RiboGreen (reactivo incluido en el kit de ensayo de ARN Quanti-iT Ribogreen descrito anteriormente) diluido 2000x con el tampón 1*TE a una muestra, y se midió la fluorescencia (longitud de onda de excitación: 485 nm, longitud de onda de fluorescencia: 535 nm) usando un lector de placas Infinit EF200 (TECAN), cuantificando de ese modo la concentración de ácido nucleico en la fase acuosa exterior.
(Cálculo de tasa de encapsulación)
Usando la concentración de ácido nucleico total obtenida a través de las etapas anteriores y la concentración de ácido nucleico cuantificada en la fase acuosa exterior, se calculó la tasa de encapsulación de ácido nucleico de las partículas lipídicas de ácido nucleico de acuerdo con la siguiente ecuación.
tasa de encapsulación de ácido nucleico (%) = (concentración de ácido nucleico total - concentración de ácido nucleico en fase acuosa exterior)/concentración de ácido nucleico total x 100
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[Tabla 2] Datos sobre la tasa de encapsulación de ácido nucleico y tamaño de partícula de partículas lipídicas que contienen ácido nucleico
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Como es evidente a partir de los resultados en la Tabla 2, las partículas lipídicas de ácido nucleico preparadas contienen ARNip encapsulado en las partículas lipídicas (la tasa de encapsulación era del 60 %, algunas de las partículas tenían una tasa de encapsulación alta que era igual al o superior al 70 %, 80 %, o 90 %), y el tamaño de partícula promedio de las mismas fue de aproximadamente 50 a 250 nm.
<Evaluación de la tasa de desactivación de proteína diana en la célula>
Las partículas lipídicas de ácido nucleico preparadas mediante el mismo método que el de <Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico> usando los compuestos descritos en la Tabla 3 se evaluaron mediante ensayo de indicador mediante el siguiente método.
[Transfección de célula con partículas lipídicas]
Usando pGL4.50 Luc2 (E1310 Promega), Se prepararon células DMS273 (cáncer de pulmón pequeñas humanas)(European Collection of Authenticated Cell Cultures)que expresan constantemente Luc. Como medio de cultivo se usó RPMI (Gibco) (FBS al 10 % (Gibco), penicilina-estreptomicina al 1 % (Gibco), e higromicina 200 pg/ml (Wako)). Se sembraron células DMS273 (2,0 * 103) que expresan constantemente (Luc) en una placa de 96 pocillos y se cultivaron en una incubadora de CO<2>al 5 % durante 24 horas, y después se sustituyó el medio. Entonces, se añadieron 10 pl de cada uno de los líquidos de dispersión de partículas lipídicas diluidos con PBS (Gibco) para producir una concentración de 1 a 1.000 nmol/l a la placa de 96 pocillos, y la concentración final se ajustó a de 0,1 a 100 nmol/l (cantidad total de líquido: 110 pl). Posteriormente, las células se cultivaron en una incubadora de CO<2>al 5 % durante 24 horas, el medio se sustituyó después y las células se cultivaron adicionalmente durante 24 horas.
[Recuento de células viables]
Después del cultivo, se cuantificó la proporción de las células viables después de la transfección usando un kit de recuento celular 8 (Dojindo) de acuerdo con el protocolo. El kit de recuento celular (10 pl) se añadió a cada pocillo, y las células se cultivaron en una incubadora de CO<2>al 5 % durante 4 horas. Entonces, se midió la absorbancia a 450 nm usando EnVision (PerkinElmer), determinando de ese mod el recuento de células viables. La viabilidad se calculó basándose en la siguiente ecuación.
Viabilidad celular (%) = absorbancia de pocillo al que se ha administrado muestra/absorbancia de pocillo al que se ha administrado PBS x 100
[Ensayo de proteína indicadora]
Después de haberse determinado el recuento de células viables, se cuantificó la cantidad de expresión de Luc usando un kit de ensayo Steady Glo (Promega), y se calculó la eficacia de desactivación de acuerdo con la siguiente ecuación. Entonces, se calculó la concentración CI50 a la que la cantidad de expresión de Luc se desactivó al 50 %.
La eficiencia de desactivación (%) = (cantidad de expresión de Luc en grupo de transfección/viabilidad celular)/(cantidad de expresión de Luc en grupo no tratado/viabilidad celular) x 100
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[Tabla^ R l n r ín in icadora
(continuación)
(continuación)
A partir de los resultados en la Tabla 3, se ha revelado que las partículas lipídicas que usan el compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención tienen actividad (CI50) apropiada para las partículas lipídicas que se van a usar como inhibidor. Es decir, se ha revelado que las partículas lipídicas que contienen el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención como un lípido pueden suministrar de manera eficiente ácidos nucleicos en células. Este resultado muestra que las partículas lipídicas tienen la posibilidad de ser usadas en fármacos y similares.
<Medición de la proteína factor VII (FVII)>
La proteína Factor VII (FVII) se midió de acuerdo con el método descrito enNature Biotechnology(2010) 28, 172-176. Se agruparon aleatoriamente ratones C57BL6/J (n = 3). Un líquido de dispersión de partículas lipídicas de ácido nucleico se preparó mediante el mismo método que el de <Preparación de partículas lipídicas de ácido nucleico>, excepto por que se usó FVII-ARNip que tenía la secuencia descrita enMolecular Therapy(2009) 17, pág. 878 en lugar de Luc-ARNip. El líquido de dispersión se administró a la vena caudal de los ratones a una dosificación de 0,1 mg/kg. A modo de comparación, se administró PBS al mismo volumen a la vena caudal de los ratones. Veinticuatro horas después de la administración, se extrajo sangre de la vena cava caudal, obteniendo de ese modo plasma. La cantidad de proteína FVII se cuantificó usando el plasma obtenido y un kit de ensayo Biophen FVII (Aniara).
La cantidad de FVII en la muestra de plasma de cada individuo en el grupo de administración de PBS se consideró como el 100 %, y la relación de la cantidad de FVII en la muestra de plasma de cada individuo al 100 % se adoptó como valor de medición. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
[Tabla 4] Datos sobre el tamaño de partícula, tasa de encapsulación de ácido nucleico, cuantificación de proteína FVII rí l li í i ni n n i n l i
(continuación)
(continuación)
Como es evidente a partir de los resultados anteriores, las partículas lipídicas que contienen el compuesto de acuerdo con una realización de la presente invención mostraron una fuerte actividad inhibidora de FVII. Por lo tanto, se ha revelado que las partículas lipídicas que contienen el compuesto de acuerdo con la realización de la presente invención como un lípido pueden suministrar eficientemente ácidos nucleicos en células y son útiles como partículas lipídicas de ácido nucleico capaces de inhibir la expresión génica. Este resultado muestra que las partículas lipídicas tienen la posibilidad de ser usadas en fármacos y similares.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo,
    en donde en la fórmula, X representa -NR1- u -O-, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(c O)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
    R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
    R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, a, b, c y d representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 3, a b es igual a o mayor que 1, y c d es igual a o mayor que 1.
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -NR1-, y R1 tiene la misma definición que R1 en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -NR1-, R1 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21, L1 y R22 tienen las mismas definiciones que R21, L1 y R22 en la reivindicación 1, respectivamente; uno de R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, y R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R31, L2 y R32 en la reivindicación 1, respectivamente.
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto representado por la Fórmula (1-1),
    R24 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R21-L1-R22-, R21 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L1 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
    R22 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R25 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
    R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R4, R5, R6, R7, R8, R10y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, grupos en uno o más pares de entre R4 y R5, R10 y R5, R5 y R12, R4 y R6, R5 y R6, R6 y R7, R6 y R10, R12 y R7, y R7 y R8 pueden enlazarse entre sí para formar un anillo de 4 a 7 miembros que puede contener un átomo de O, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(<c>O)O-R41, -<o>(<c>O)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, y R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -O-.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -O-, R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono o un grupo representado por R31-L2-R32-, y R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R31, L2 y R32 en la reivindicación 1, respectivamente.
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 y 6, en donde R4, R6, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-.
  9. 9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa -O-, R2, R3, R31, L2 y R32 tienen las mismas definiciones que R2, R3, R31, L2 y R32 en la reivindicación 1, respectivamente, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos y el sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido tienen las mismas definiciones que las de la reivindicación 1, a b es 1, y c d es 1 o 2.
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es un compuesto representado por la Fórmula (2),
    en la fórmula, R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que tiene de 3 a 24 átomos de carbono, o un grupo representado por R31-L2-R32-, R31 representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, L2 representa -O(CO)O-, -O(CO)-, -(CO)O-, -O-, o un grupo representado por la siguiente fórmula,
    R32 representa un grupo de enlace de hidrocarburo divalente que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos, un sustituyente en el grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que pueden estar sustituidos es un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por -O(CO)O-R401, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un sustituyente en el grupo arilo sustituido o no sustituido y en el grupo heteroarilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo amino representado por -NR45R46, o un grupo representado por -O(CO)O-R41, -O(CO)-R42, -(CO)O-R43 u -O-R44, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan cada uno independientemente un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y e representa 2 o 3.
  11. 11. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre los siguientes compuestos:
    2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dimetilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dimetilamino)etil)(propil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-(butil(2-(dimetilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dimetilamino)etil)(pentil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-(bencil(2-(dietilamino)etil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    2-((2-(dimetilamino)etil)(octil)amino)etil((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il)carbonato,
    (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-il(2-((2-(isopropil(metil)amino)etil)(propil)amino)etil)carbonato),
    dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    dioleato de 7-(((2-((2-(dimetilamino)etil)(hexil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo),
    (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-bis(octadeca-9,12-dienoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    (9Z,9'Z)-bis(hexadec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    (9Z,9'Z)-bis(tetradec-9-enoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    dioleato de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-heptilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-(4,4-dimetilpentan-2-il)-5,7,7-trimetiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-hexildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(isopropil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(3-octilundecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(3-hexilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(3-heptildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-hexildecanoato) de 6-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)undecano-1,11-diilo,
    10-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonadecanodioato de bis(2-butiloctilo),
    bis(2-hexildecanoato) de 5-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)nonano-1,9-diilo,
    bis(2-octildecanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-heptilnonanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    bis(2-hexiloctanoato) de 7-(((2-((2-(dietilamino)etil)(etil)amino)etoxi)carbonil)oxi)tridecano-1,13-diilo,
    3-heptildecanoato de 12-(6-(decanoiloxi)hexil)-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazooctadecan-18-ilo,
    12-dodecil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    12-dodecil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazatricosan-23-oato de 2-butiloctilo,
    12-decil-3,6-dietil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    12-decil-3-etil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3,6-dietil-12-nonil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazanonadecan-19-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-octildodecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-deciltetradecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazaicosan-20-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-octildodecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-nonilundecilo,
    3-etil-12-hexil-6-isopropil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-heptilnonilo,
    6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-13-hexil-7-(2-(oleoiloxi)etil)-11-oxo-10,12-dioxa-3,7-diazadocosan-22-oato de 2-butiloctilo,
    6-(2-(decanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-6-(2-(heptanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-6-(2-(hexanoiloxi)etil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo,
    6-(2-(decanoiloxi)etil)-3 -etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo,
    6-(2-(dodecanoiloxi)etil)-3-etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo,
    6-(2-(decanoiloxi)etil)-3 -etil-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(oleoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahexadecan-16-oato de 2-hexildecilo,
    3-etil-6-(3-(heptiloxi)-3-oxopropil)-12-hexil-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-butiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 3-pentiloctilo,
    3-etil-12-hexil-6-(2-(octanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo, y
    3-etil-12-hexil-6-(2-(nonanoiloxi)etil)-10-oxo-9,11-dioxa-3,6-diazahenicosan-21-oato de 2-pentilheptilo.
  12. 12. Partículas lipídicas que comprenden: el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y un lípido.
  13. 13. Las partículas lipídicas de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el lípido es al menos un tipo de lípido seleccionado de entre el grupo que consiste en un lípido neutro y un lípido que tiene un polímero hidrófilo no iónico.
  14. 14. Las partículas lipídicas de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, que comprenden además: un esterol.
  15. 15. Las partículas lipídicas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprenden además: un ácido nucleico.
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