ES3036380T3 - Tetrahydrothieno pyridine derivatives as ddrs inhibitors - Google Patents

Tetrahydrothieno pyridine derivatives as ddrs inhibitors

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ES3036380T3
ES3036380T3 ES22719225T ES22719225T ES3036380T3 ES 3036380 T3 ES3036380 T3 ES 3036380T3 ES 22719225 T ES22719225 T ES 22719225T ES 22719225 T ES22719225 T ES 22719225T ES 3036380 T3 ES3036380 T3 ES 3036380T3
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pyridin
carboxamide
carbonyl
pyridine
trifluoromethyl
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ES22719225T
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Laura Carzaniga
Andrea Rizzi
Nicolò Iotti
Fabio Rancati
Anna Karawajczyk
Barbara Karolina Wolek
David Edward Clark
Toby Matthew Grover Mullins
Keith Christopher Knight
Ben Paul Whittaker
Stefano Levanto
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) que inhiben los receptores del dominio discoidina (inhibidores de DDR), métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso terapéutico de los mismos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de DDR. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de la tetrahidrotienopiridina como inhibidores de DDR
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de los receptores con dominio discoidina (inhibidores de DDR, "Discoidin Domain Receptors"), a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso terapéutico de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de muchos trastornos asociados con mecanismos de los DDR.
Antecedentes de la invención
Los receptores con dominio discoidina (DDR) son receptores tirosina cinasa ("receptor tyrosine kinase", RTK) transmembrana de tipo I. La familia de los DDR comprende dos miembros distintos, DDR1 y DDR2.
Los DDR son receptores singulares entre los demás miembros de la superfamilia de RTK, en el sentido de que los DDR son activados por colágeno, mientras que otros miembros de la superfamilia de RTK suelen ser activados por factores de crecimiento solubles similares a péptidos (véase Vogel, W. (1997), Mol. Cell, 1, 13-23; Shrivastava A., Mol Cell., 1997, 1:25-34). Además, los DDR son RTK inusuales también porque forman dímeros estables independientes de ligandos que están unidos de forma no covalente (véase Noordeen, N. A. (2006), J. Biol. Chem., 281, 22744 22751; Mihai C., J. Mol. Biol., 2009, 385:432-445).
La subfamilia DDR1 está compuesta por cinco isoformas ancladas a membrana, y la subfamilia DDR2 está representada por una única proteína. Las cinco isoformas de DDR1 tienen en común los dominios extracelular y transmembrana, pero difieren en la región citoplásmica (véase Valiathan, R. R. (2012), Cancer Metastasis Rev., 31, 295-321; Alves, F. (2001), FASEB J., 15, 1321-1323).
Se ha descubierto que la familia de receptores DDR está implicada en una serie de enfermedades fibróticas, como la fibrosis pulmonar, y en particular la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). La primera prueba de un papel protector de la deleción de DDR1 en la fibrosis pulmonar fue generada en 2006 por el grupo de investigación del doctor Vogel (véase Avivi-Green C., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, 174:420-427). Los autores demostraron que los ratones sin DDR1 estaban ampliamente protegidos contra las lesiones inducidas por la bleomicina (BLM). Además, la expansión de miofibroblastos y la apoptosis fueron mucho menores en estos animales en comparación con sus homólogos de tipo salvaje. La ausencia de inflamación en los ratones con genes inactivados se confirmó mediante el recuento de las células en el lavado y ELISA de citocinas. Estos resultados indicaron que la expresión de DDR1 es un requisito previo para el desarrollo de la inflamación y la fibrosis pulmonares.
La deficiencia o la regulación a la baja de DDR2 reduce la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (véase Zhao H., Bian H., Bu X., Zhang S., Zhang P, Yu J.,et al.,Mol. Ther., 2016, 24:1734-1744). Zhaoet al.demostraron que DDR2 desempeña un papel crucial en la inducción de la fibrosis y la angiogénesis en el pulmón, en particular que DDR2 sinergiza con el factor de crecimiento transformante (TGF)-p para inducir la diferenciación de miofibroblastos. Además, demostraron que el tratamiento de ratones lesionados con ARNip específico contra DDR2 presentaba eficacia terapéutica contra la fibrosis pulmonar. En una segunda publicación, Jiaet al.demostraron que los ratones que carecen de DDR2 están protegidos frente a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (véase Jia S., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2018, 59:295-305). Además, los fibroblastos sin DDR2 son significativamente más propensos a la apoptosis que los fibroblastos de tipo salvaje, lo que apoya un paradigma en el que la resistencia de los fibroblastos a la apoptosis es crucial para la progresión de la fibrosis.
Algunos compuestos se han descrito en la bibliografía como antagonistas de DDR1 o DDR2.
El documento WO2016064970 (Guangzhou) divulga tetrahidroisoquinolin-7-carboxamidas como inhibidores selectivos de DDR1 útiles como agentes terapéuticos para prevenir y tratar la inflamación, la fibrosis hepática, la fibrosis renal, la fibrosis pulmonar, las cicatrices cutáneas, las aterosclerosis y el cáncer.
El documento JP2003073357A divulga un compuesto estructuralmente cercano con actividad inhibidora de Rho cinasa que como tal es útil, por ejemplo, para tratar la fibrosis.
Cabe destacar que antagonizar los receptores DDR puede ser útil para el tratamiento de la fibrosis y de las enfermedades, los trastornos y las afecciones derivadas de la fibrosis, y, aún más, antagonizar ambos receptores DDR1 y DDR2 puede ser especialmente eficaz en el tratamiento de las enfermedades, los trastornos y las afecciones mencionados anteriormente.
En los últimos años se han realizado varios esfuerzos para desarrollar nuevos antagonistas de los receptores DDR1 y DDR2 útiles para el tratamiento de varias enfermedades, y algunos de esos compuestos han demostrado eficacia también en seres humanos.
A pesar del estado de la técnica citado anteriormente, sigue existiendo un potencial para desarrollar inhibidores selectivos de ambos receptores DDR1 y DDR2 útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con una desregulación de los receptores DDR, en el campo respiratorio, en particular la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), para ser administrados por vía inhalatoria, y caracterizados por un buen perfil inhalatorio, que corresponde a una buena actividad en el pulmón, una buena retención pulmonar y a una baja estabilidad metabólica con el fin de minimizar la exposición sistémica y los problemas de seguridad correlacionados.
En esta dirección, los inventores han descubierto sorprendentemente una nueva serie de compuestos de fórmula general (I), como se indica a continuación, que resuelve el problema de proporcionar inhibidores para los receptores DDR1 y DDR2 para su administración por inhalación, que son activos como inhibidores selectivos de los receptores DDR1 y DDR2 con respecto a otras proteína cinasas humanas. Dichos compuestos presentan una elevada potencia, un buen perfil inhalatorio, una baja estabilidad metabólica, una baja exposición sistémica y una mayor seguridad y tolerabilidad.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
en la que:
Rx, Ry y Rz son independientemente H o -alquilo(C-i-C<4>);
L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -CH<2>-;
Hy es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo(C-i-C<4>), átomos de halógeno, ciano, -O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C-i-C<4>)-OH, -O-(alquilen C<1>-C<4>)-O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-heterocicloalquilo, -(alquilen C-<i>-C<4>)-NR<4>R<5>, -haloalquilo(C-i-C6) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más -alquilo(C<1>-C<4>), o Hy es un heteroarilo bicíclico semisaturado;
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
• Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo(C<1>-C<4>), -haloalquilo(C<1>-C<4>), cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -haloalquilo(C<1>-C<6>), -O-haloalquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4), -(alquilen C<1>-C<4>HOH, -(alquilen C<1>-C<4>)-NR<4>R<5>, heterocicloalquilo, -(alquilen C<1>-C<4>)-arilo y arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C<1>-C<4>) y átomos de halógeno, y
• X
en la que:
R<2>es H o se selecciona del grupo que consiste en -O-haloalquilo(C<1>-C<4>), átomos de halógeno, -O-cicloalquilo y -haloalquilo(C<1>-C<4>);
R<3>es H o se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C<1>-C<4>), -(alquilen C<1>-C<4>)-heterocicloalquilo, (alquilen Ci-C4)-heterocicloalquil-(CH2)n-NR4R5, -(alquilen Ci -C<4>)-NR<4>R<5>, -(alquilen Ci -C<4>)-NR<4>R<6>, -O-alquilo(Ci-C<4>), -O-haloalquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen C<i>-C<4>)-OH, heteroarilo opcionalmente sustituido con -alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen C<i>-C<4>)-NR<4>R<5>, -O-(alquilen Ci-C<4>)-O-alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen Ci-C<4>)-heterocicloalquilo y -O-heterocicloalquilo, en los que cada uno de dichos heterocicloalquilos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C<1>-C<4>), oxo, átomos de halógeno, -C(O)-alquilo(C<1>-C<4>) y heterocicloalquilo;
n es<0>,<1>o<2>;
R<4>es H o -alquilo(C<1>-C<4>);
R<5>es H o -alquilo(C<1>-C<4>);
R<6>se selecciona del grupo que consiste en -heterocicloalquilo, -(alquilen C<1>-C<4>)-O-alquilo(C<1>-C<4>) y -(alquilen C<1>-C<4>)-OH;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados con la desregulación de DDR.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o afecciones en los que interviene la fibrosis.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se especifique lo contrario, se pretende que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluya también sus estereoisómeros, tautómeros o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
A menos que se especifique lo contrario, se pretende que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención incluya también los compuestos de fórmula (Ia), (Iaa), (Iab), (Iaa') (Iab'), (Ib), (Iba), (Ibb).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera de los grupos ácido o básico libres, si están presentes, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinado a ser farmacéuticamente aceptable.
Algunos ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir, por tanto, sales minerales u orgánicas de adición de ácidos de residuos básicos, tales como grupos amino, así como sales minerales u orgánicas de adición de bases de residuos ácidos, tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden utilizarse convenientemente para preparar sales comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Las que se obtienen haciendo reaccionar el compuesto principal, que actúa como base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporen a la red cristalina del sólido cristalino. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de idéntica constitución que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y los diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros.
El término "enantiómero" se refiere a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se utilizan tal como se describe en el presente documento para indicar la configuración o configuraciones de los átomos en relación con una molécula central y se pretende que se utilicen tal como se definen en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares.
El término "racemato" o la expresión "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en la que la composición carece de actividad óptica.
El término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio y se intercambian fácilmente por migración de un átomo o grupo dentro de la molécula.
Los términos "halógeno" y "halo" o la expresión "átomos de halógeno", tal como se utilizan en el presente documento, incluyen un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo(Cx-Cy)", en el que x e y son números enteros, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de x a y átomos de carbono. Así, cuando x es 1 e y es 4, por ejemplo, el término comprende metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
El término "alquileno(Cx-Cy)", en el que x e y son números enteros, se refiere a un radical alquilo Cx-Cy que tiene en total dos valencias no satisfechas, tal como un radical metileno divalente.
El término "(alquilen Cx-Cy)-OH" se refiere a un alquileno unido a un grupo OH.
El término "(alquilen Cx-Cy)-arilo" se refiere a un alquileno unido a un grupo arilo.
El término "O-alquilo(Cx-Cy)", en el que x e y son números enteros, se refiere a los grupos "alquilo(Cx-Cy)" definidos anteriormente en los que un átomo de carbono está unido a un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo(Cx-Cy)", en el que x e y son números enteros, se refiere a los grupos "alquilo(Cx-Cy)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Algunos ejemplos de dichos grupos "haloalquilo(Cx-Cy)" pueden incluir grupos alquilo halogenados, polihalogenados y totalmente halogenados en los que todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometilo.
El término "O-haloalquilo(Cx-Cy)", en el que x e y son números enteros, se refiere a los grupos "haloalquilo(Cx-Cy)" definidos anteriormente en los que el átomo de carbono está unido a un átomo de oxígeno.
Algunos ejemplos de dichos grupos "O-haloalquilo(Cx-Cy)" pueden incluir, por tanto, grupos O-alquilo halogenados, polihalogenados y totalmente halogenados en los que todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno, por ejemplo, trifluorometoxi.
El término "arilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono monocíclicos que tienen 6 átomos del anillo en los que el anillo es aromático. Algunos ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos de arilo adecuados son, por ejemplo, fenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O, e incluye grupos que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo de arilo monocíclico, que están fusionados a través de un enlace común.
La expresión "heteroarilo semisaturado" se refiere a un grupo bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O, e incluye un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo heterocicloalquilo monocíclico. Algunos ejemplos de heteroarilo semisaturado adecuado incluyen, por ejemplo, 5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado de 3 a 12 átomos de anillo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y piperidinilo. Además, dicho heterocicloalquilo puede estar también opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles del anillo, es decir, en un átomo de carbono o en un heteroátomo disponible para la sustitución. La sustitución puede realizarse en un átomo de carbono, incluida la espirodisustitución, para formar un sistema bicíclico en el que dos anillos heterocicloalquilo, o un anillo heterocicloalquilo y un anillo cicloalquilo, están conectados a través de un único átomo de carbono. La sustitución puede ser también en dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros condensado adicional. Algunos ejemplos de espiroanillos comprenden, entre otros, por ejemplo, 6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanilo; y 2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decanilo. Además, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo diazabiciclo, un anillo azabiciclo o un carbonato cíclico. Algunos ejemplos de anillo diazabiciclo incluyen, entre otros, por ejemplo, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo y 6-metil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo; algunos ejemplos de anillo azabiciclo incluyen, entre otros, por ejemplo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo; algunos ejemplos de carbonatos cíclicos adecuados incluyen, por ejemplo, 1,3-dioxalan-2-ona y 4-metil-1,3-dioxol-2-ona.
El término "heterocicloalquil-alquilo(Cx-Cy)" se refiere a un heterocicloalquilo unido a un grupo "alquilo (Cx-Cy)" como se ha definido anteriormente.
El término "O-heterocicloalquilo" se refiere a un heterocicloalquilo unido a un átomo de oxígeno.
El término "(alquilen Cx-Cy)-heterocicloalquilo" se refiere a un anillo heterocicloalquilo unido a un grupo alquileno, ambos como se han definido anteriormente.
El término "O-(alquilen Cx-Cy)-OH" se refiere a un grupo "(alquilen Cx-Cy)-OH" como se ha definido anteriormente, en el que el alquileno está unido a un átomo de oxígeno.
El término "O-(alquilen Cx-Cy)-O-alquilo(Cx-Cy)" se refiere a un "alquilo(Cx-Cy)" según se ha definido anteriormente, en el que el alquilo está unido a "-O-alquilo(Cx-Cy)", definido como se ha descrito anteriormente, a través de un átomo de oxígeno.
El término "O-(alquilen Cx-Cy)-heterocicloalquilo" se refiere a un (alquilen Cx-Cy)-heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente, unido a un átomo de oxígeno.
El término "-C(O)-alquilo(Cx-Cy)" se refiere a un grupo "alquilo(Cx-Cy)" como se ha definido anteriormente, en el que el alquilo está unido a un grupo -C(O)-.
El término "(alquilen Cx-Cy)-heterocicloalquil-(CH<2>)n-NRxRy" se refiere a un heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente, unido directamente a un "alquileno(Cx-Cy)" definido como se ha descrito anteriormente. El heterocicloalquilo está además unido a un nitrógeno de NRxRy, en el que x e y son números enteros, a través de un -(CH<2>)n-, en el que n es un número entero. El término "(alquilen Cx-Cy)-NRxRy" se refiere a un "alquileno(Cx-Cy)" definido como se ha descrito anteriormente, unido a un nitrógeno de NRxRy, en el que x e y son números enteros.
El término "O-(alquilen Cx-Cy)-NRxRy" se refiere a un "O-alquileno(Cx-Cy)" definido como se ha descrito anteriormente, unido a un NRxRy, en el que x e y son números enteros.
El término "O-(alquilen Cx-Cy)-O-alquilo(Cx-Cy)" se refiere a un "alquilo(Cx-Cy)" descrito como anteriormente, unido a un "O-alquileno(Cx-Cy)" descrito anteriormente, a través de un átomo de oxígeno.
Un enlace que apunta a una línea ondulada o sinuosa, tal como:
tal como se utiliza en las fórmulas estructurales del presente documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente a la estructura central o esqueleto.
Cuando se hace referencia a sustituyentes, un guion ("-") que no está entre dos letras, palabras o símbolos se entiende que representa el punto de unión de dichos sustituyentes.
El grupo carbonilo se representa en el presente documento preferentemente como -C(O)-, como alternativa a las otras representaciones habituales, tales como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-.
Siempre que estén presentes grupos amino básicos en los compuestos de fórmula (I), pueden estar presentes aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenosulfonato, pamoato y disulfonato de naftaleno. Asimismo, en presencia de grupos ácidos, también pueden estar presentes las correspondientes sales de cationes fisiológicos, por ejemplo, que incluyan iones metálicos alcalinos o alcalinotérreos.
La expresión "concentración inhibidora semimáxima" (CI50) indica la concentración de un compuesto o molécula particular necesaria para obtener una inhibición del 50 % de un proceso biológicoin vitro.
El término "Ki" indica la constante de disociación para el complejo de enzima-inhibidor, expresada en unidades molares. Es un indicador de la afinidad de unión entre el inhibidor y los receptores DDR1 o DDR2.
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere a una serie de compuestos representados por la fórmula general (I) como se describe a continuación en detalle, que están dotados de una actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2. Antagonizar los receptores DDR1 y DDR2 puede ser especialmente eficaz en el tratamiento de aquellas enfermedades en las que los receptores DDR desempeñan un papel, tales como la fibrosis y las enfermedades, los trastornos y las afecciones relacionados con la fibrosis.
En efecto, como se detalla en la parte experimental a continuación, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son capaces de actuar como antagonistas tanto de receptores DDR1 como de receptores DDR2 de forma sustantiva y eficaz. En particular, la tabla<6>a continuación demuestra que, para los compuestos de la presente invención, tanto la afinidad por los receptores DDR1 y DDR2 como la actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2 están por debajo de aproximadamente 80 nM, respectivamente, en los ensayos de unión (expresadas como Ki) y en células aisladas (expresadas como CI50). Esto confirma que los compuestos de fórmula (I) son capaces de antagonizar las dos isoformas del receptor DDR principalmente implicadas en la fibrosis y en las enfermedades derivadas de la fibrosis. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en el tratamiento de la fibrosis, en particular la fibrosis pulmonar, cuando están implicados DDR1 y DDR2.
Como se indica en la misma parte experimental, en la tabla 7, los datos demuestran que, a la inversa del compuesto C1, caracterizado por la sustitución del grupo -C(O)NH- en la posición a con respecto al azufre, en lugar de la posición p como en el ejemplo<1>de la presente invención, la presencia de dicha sustitución en la posición p en los compuestos de la presente invención determina inesperada y notablemente un aumento relevante de la actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2.
Como una prueba más, a la inversa del compuesto C2, caracterizado porque simultáneamente el grupo -C(O)NH-aparece como sustituyente del anillo tienilo unido en la posición a con respecto al azufre y el grupo Hy aparece como sustituyente del anillo tetrahidropiridilo unido a través de un espaciador al nitrógeno en la posición 5, en el ejemplo 1 de la presente invención, la presencia del grupo -C(O)NH- como sustituyente del anillo tienilo unido en la posición p con respecto al azufre y del grupo Hy como sustituyente del anillo tetrahidropiridilo unido a través de un espaciador al nitrógeno en la posición<6>, en los compuestos de la presente invención determina de forma inesperada y destacable un aumento relevante de la actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención están dotados de una potencia muy alta y podrían administrarse en seres humanos en una dosis menor respecto a los compuestos de la técnica anterior, reduciendo así los acontecimientos adversos que suelen ocurrir cuando se administran dosis más altas de fármaco.
Además de ser notablemente potentes con respecto a su actividad inhibidora de ambos receptores DDR1 y DDR2, los compuestos de la presente invención también se caracterizan por un buen perfil inhalatorio, que permite actuar eficazmente sobre el compartimento pulmonar y tener, al mismo tiempo, una baja estabilidad metabólica, que permite minimizar los inconvenientes asociados a la exposición sistémica, tales como problemas de seguridad y tolerabilidad.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son especialmente apreciados por el experto al buscar compuestos adecuados y eficaces útiles para el tratamiento de la fibrosis, en particular la fibrosis pulmonar idiopática, administrados por vía inhalatoria y caracterizados por un buen perfil inhalatorio, que corresponde a una buena actividad sobre el pulmón, una buena retención pulmonar y a una baja estabilidad metabólica, que minimiza la exposición sistémica y los problemas de seguridad correlacionados.
Así, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
en la que:
Rx, Ry y Rz son independientemente H o -alquilo(Ci-C<4>);
L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -CH<2>-;
Hy es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo(Ci-C<4>), átomos de halógeno, ciano, -O-alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>HOH, -O-(alquilen Ci-C<4>)-O-alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen Ci-C<4>)-heterocicloalquilo, -(alquilen Ci-C<4>)-NR<4>R<5>, haloalquilo(Ci-C6) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más -alquilo(Ci-C<4>), o Hy es un heteroarilo bicíclico semisaturado;
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
• Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo(C<1>-C<4>), -haloalquilo(C<1>-C<4>), cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -haloalquilo(C<1>-C<6>), -O-haloalquilo(C<1>-C<4>), -O-alquilo(C<1>-C<4>), -(alquilen Ci-C<4>)-OH, -(alquilen C<1>-C<4>)-NR<4>R<5>, heterocicloalquilo, -(alquilen Ci-C<4>)-arilo y arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C<1>-C<4>) y átomos de halógeno, y
• X
en la que:
R<2>es H o se selecciona del grupo que consiste en -O-haloalquilo(Ci-C<4>), átomos de halógeno, -O-cicloalquilo y -haloalquilo(Ci-C<4>);
R<3>es H o se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(Ci-C<4>), -(alquilen Ci-C<4>)-heterocicloalquilo, -(alquilen Ci-C4)-heterocicloalquil-(CH2)n-NR4R5, -(alquilen C<i>-C<4>)-NR<4>R<5>, -(alquilen C<i>-C<4>)-<n>R<4>R<6>, -O-alquilo(Ci-C<4>), -O-haloalquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen C<i>-C<4>)-OH, heteroarilo opcionalmente sustituido con -alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen Ci -C<4>)-NR<4>R<5>, -O-(alquilen Ci-C<4>)-O-alquilo(Ci-C<4>), -O-(alquilen Ci-C<4>)-heterocicloalquilo y -O-heterocicloalquilo, en los que cada uno de dichos heterocicloalquilos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(Ci-C<4>), oxo, átomos de halógeno, -C(O)-alquilo(Ci-C<4>) y heterocicloalquilo;
n es<0>,<1>o<2>;
R<4>es H o -alquilo(Ci-C<4>);
R<5>es H o -alquilo(Ci-C<4>);
R6 se selecciona del grupo que consiste en -heterocicloalquilo, -(alquilen Ci-C<4>)-O-alquilo(Ci-C<4>) y -(alquilen Ci-C<4>)-OH;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I), en la que Ri es X':
representado por la fórmula (Ia):
en la que Rx, Ry, Rz, L, Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), en la que L es -CH<2>-, representado por la fórmula (Iaa):
en la que Rx, Ry, Rz, Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iaa), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo e imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iaa), en la que R<2>es trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otra realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iaa), en la que R<3>es H o se selecciona del grupo que consiste en 4-metil-1H-imidazol-1-ilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo, 2 (pirrolidin-1-il)etoxi y flúor.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iaa), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo y 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, R<2>se selecciona del grupo que consiste en trifluorometoxi y trifluorometilo, R3 es H o se selecciona del grupo que consiste en flúor, (R)-N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metilo y 2-(pirrolidin-1-il)etoxi.
Según una realización preferida, la invención se refiere al menos a uno de los compuestos de fórmula (Iaa) enumerados en la tabla 1 a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son especialmente activos sobre los receptores DDR1 y DDR2, como se muestra en la tabla 6.
Tabla 1: Lista de compuestos de fórmula (laa)
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), en la que L es -C(O)-, representado por la fórmula (Iab): 5*10
en la que Rx, Ry, Rz, Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iab), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-3,6-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, (4 metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, (2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, (2-morfolinoetoxi)imidazo[l,2-a]piridin-3-ilo y pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (lab), en la que R<2>se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otra realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iab), en la que R<3>es H o se selecciona del grupo que consiste en 4-metiMH-imidazoM-No, flúor, pirrolidin-1-ilmetilo, (dimetilamino)metilo, 3-(morfolinometilo), 2-morfolinoetoxi, 4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metilo, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metilo, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, (2-hidroxietil)(metil)amino)metilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, (2-metoxietil)(metil)amino)metilo, (4-acetilpiperazin-1 -il)metilo, (4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metilo, (piperidin-1 -il)metilo, (3-fluoropirrolidin-1-il)metilo, azetidin-1-ilmetilo, metil(oxetan-3-il)amino)metilo, (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metilo, (3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)metilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil, ciano, 4-metilpiperazin-1-ilo, N-morfolinilo, hidroximetilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo y (1-metilpirrolidin-3-il)oxi.
En otra realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iab), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en 6-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo y 6-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, R<2>es trifluorometilo, y R<3>es H.
Según una realización preferida, la invención se refiere al menos a uno de los compuestos de fórmula (lab) enumerados en la tabla 2 siguiente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tabla 2: Lista de compuestos de fórmula (lab)
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Ri es X":
representado por la fórmula (Ia'):
en la que Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia'), en la que L es-CH<2>-, representado por la fórmula (Iaa'):
en la que Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (Iaa'), en la que R<2>es trifluorometilo.
En otra realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (Iaa"), en la que R<3>es metoxi.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (Iaa'), en la que Hy es 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo.
Según una realización preferida, la invención se refiere al compuesto de fórmula (Iaa') enumerado en la tabla 3a a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Este compuesto es especialmente activo en los receptores d DR1 y DDR2, como se muestra en la tabla 6.
Tabla 3a: Lista de compuestos de fórmula (Iaa')
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia'), en la que L es -CO, representado por la fórmula (Iab'):
en la que Hy, R<2>y R<3>son como se han definido anteriormente.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (Iab'), en la que R<2>es trifluorometilo.
En otra realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (lab'), en la que R<3>se selecciona del grupo que consiste en metoxi, (tetrahidrofuran-3-il)oxi, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, oxetan-3-iloxi, pirrolidin-1 -ilmetilo, morfolinometilo, oxetan-3-ilmetoxi, 2-metoxietoxi, (dimetilamino)metilo, 2-hidroxietoxi, (1 -metilpiperidin-4-il)oxi, hidroximetilo, cloro y (1-metilpirrolidin-3-il)oxi.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (Iab'), en la que Hy es pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo, R<3>se selecciona del grupo que consiste en hidroximetilo, (dimetilamino)metilo y cloro, y R<2>es trifluorometilo.
Según otra realización preferida, la invención se refiere al menos a uno de los compuestos de fórmula (Iab') enumerados en la tabla 3b siguiente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son especialmente activos sobre los receptores DDR1 y DDR2, como se muestra en la tabla 6.
Tabla 3b: Lista de compuestos de fórmula (Iab')
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Ri es Het, representado por la fórmula (Ib):
en la que:
L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -CH<2>-;
Hy es un heteroarilo bicídico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo(C<1>-C<4>), átomos de halógeno y -haloalquilo(C<1>-C<6>);
Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo(C<1>-C<4>), -haloalquilo(C<1>-C<4>), cicloalquilo, -O-haloalquilo(C<1>-C<4>), -(alquilen C<1>-C<4>HOH, -(alquilen C<1>-C<4>)-arilo, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C<1>-C<4>)y átomos de halógeno;
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), en la que L es -CH<2>-, representado por la fórmula (Iba):
en la que Rx, Ry, Rz, Hy y Het son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a] pirimidin-6-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, (4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilp y 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en la que Het se selecciona del grupo que consiste en 3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 3 (terc-butil)isoxazol-5-ilo, 5-ciclopropilisoxazol-3-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5-(terc-butil)isoxazol-3-ilo, 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-ilo y 3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Iba), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilmetilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo y 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, y Het es 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo.
Según una realización preferida, la invención se refiere al menos a uno de los compuestos de fórmula (Iba) enumerados en la tabla 4 a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tabla 4: Lista de compuestos de fórmula (Iba)
En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), en la que L es-C(O)-, representado por la fórmula (Ibb):
en la que Rx, Ry, Rz, Hy y Het son como se han definido anteriormente.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ibb), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo, 5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, (4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, pirazolo[5,1-b]tiazol-7-ilo, 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-ilo e imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ibb), en la que Het se selecciona del grupo que consiste en 3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-ilo, 3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 3 (terc-butil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-ilo, 3-(terc-butil)-1-fenil-1H-pirazol-5-ilo, 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)isoxazol-3-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 6-(trifluorometM)pirimidin-4-ilo, 6-(trifluorometM)pirimidin-4-ilo, 4-(trifluorometM)piridin-2-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5-(terc-butil)isoxazol-3-ilo, 3-(terc-butil)isoxazol-5-ilo, 4-(tercbutil)oxazol-2-ilo, 3-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 6-doroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 4-(trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 2 (terc-butil)piridin-4-ilo, 3-(terc-butil)-1 -isopropil-1H-pirazol-5-ilo, 1 -metil-3-propil-1H-pirazol-5-ilo, 3-(terc-butil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-ilo, 3-(terc-butil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-ilo, 1 -bencil-3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-ilo, 3-(terc-butil)-1-etil-1H-pirazol-5-ilo, 3-isobutil-1-metil-1H-pirazol-5-ilo, 1 -metil-3-(1 -(trifluorometil)ciclopropil)-1H-pirazol-5-ilo, 5-(1,1 -difluoroetil)piridin-3-ilo, 5-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-(difluorometoxi)piridin-3-ilo, 3-(tercpentil)isoxazol-5-ilo, 6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5-(terc-butil)piridin-3-ilo, 2-((dimetilamino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4-ilo, (trifluorometil)piridazin-3-ilo, 3-isobutilisoxazol-5-ilo, (trifluorometoxi)piridin-3-ilo y 5-(trifluorometoxi)piridin-3-ilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ibb), en la que Hy se selecciona del grupo que consiste en pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilo y 6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, Het se selecciona del grupo que consiste en 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 3-(terc-butil)isoxazol-5-ilo, 5-(terc-butil)-1 -metil-1H-pirazol-3-ilo, 6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5-(1,1-difluoroetil)piridin-3-ilo, 5-(terc-butil)piridin-3-ilo, 5-(difluorometoxi)piridin-3-ilo, 5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-ilo, 5-(trifluorometoxi)piridin-3-ilo, 5-(tercbutil)isoxazol-3-ilo, 3-(terc-pentil)isoxazol-5-ilo y 3-isobutilisoxazol-5-ilo.
Según una realización preferida, la presente invención se refiere al menos a uno de los compuestos de fórmula (Ibb) enumerados en la tabla 5 a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son especialmente activos sobre los receptores DDR1 y DDR2, como se muestra en la tabla 6.
Tabla 5: Lista de compuestos de fórmula (Ibb)
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rx, Ry y Rz son H.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rx es H, Ry es metilo, Rz es H.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rx es metilo, Ry es H, Rz es H.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que Rx es H, Ry es metilo, Rz es metilo.
Se comprende claramente que cualquier compuesto de la presente invención puede estar englobado por más de una fórmula general. Por ejemplo, entre otros, un compuesto en el que R<1>es X' puede estar comprendido tanto en la fórmula (Ia) como en la fórmula (Iab).
Los compuestos de la invención, incluidos todos los compuestos enumerados anteriormente, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos y procedimientos generales o usando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Aunque una realización concreta de la presente invención puede mostrarse o describirse en el presente documento, los expertos en la materia reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención pueden obtenerse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento o utilizando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se indican condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos concretos o del disolvente utilizado, los expertos en la materia pueden determinar fácilmente tales condiciones mediante procedimientos ordinarios de optimización.
En algunos casos, podrían emplearse grupos protectores ("protective groups", PG) generalmente conocidos cuando sea necesario para ocultar o proteger moléculas sensibles o reactivas, de acuerdo con los principios generales de la química (Protective group in organic syntheses, 3a ed., T W. Greene, P G. M. Wuts).
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención inhiben eficazmente tanto el receptor DDR1 como el receptor DDR2. Ventajosamente, la inhibición de los receptores DDR1 y DDR2 puede dar lugar a un tratamiento eficaz de las enfermedades o afecciones en las que están implicados los receptores DDR.
A este respecto, se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen una potencia de fármaco antagonista expresada como constante de inhibición Ki para DDR1 y DDR2 inferior a 80 nM, como se muestra en la parte experimental del presente documento. Preferentemente, los compuestos de la presente invención tienen una Ki para DDR1 y DDR2 inferior a 50 nM. Aún más preferentemente, los compuestos de la presente invención tienen una Ki para DDR1 y DDR2 inferior a 25 nM.
Además, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen tanto una afinidad por cualquiera de los receptores DDR1 y d DR2 como una actividad inhibidora de cualquiera de los receptores DDR1 y DDR2 por debajo de aproximadamente 80 nM, respectivamente, en ensayos de unión (expresadas como Ki) y en células aisladas (expresadas como CI50), como se muestra en la parte experimental del presente documento. Preferentemente, los compuestos de la presente invención tienen una Ki y/o una CI50 para los receptores DDR1 y DDR2 inferior a 50 nM. Aún más preferentemente, los compuestos de la presente invención tienen una Ki y/o una CI50 para los receptores DDR1 y DDR2 inferior a 25 nM.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las realizaciones divulgadas anteriormente para su uso como medicamento.
En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados con la desregulación de DDR.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la desregulación de DDR.
En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados con el mecanismo del receptor DDR. En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) útil para la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o afecciones en los que interviene la fibrosis.
El término "fibrosis" o la expresión "trastorno fibrosante", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a afecciones que están asociadas con la acumulación anómala de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o el aumento del reclutamiento de fibroblastos e incluyen, entre otros, la fibrosis de órganos o tejidos individuales, tales como el corazón, riñón, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, sistema musculoesquelético y tracto digestivo.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente son útiles para su uso en el tratamiento y/o la prevención de fibrosis, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis ocular, fibrosis cardiaca, fibrosis arterial y esclerosis sistémica.
Más preferentemente, los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente son para su uso en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
En un aspecto, la invención también se refiere a un compuesto para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados con mecanismos de los receptores DDR, comprendiendo dicho uso administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con el mecanismo de los receptores DDR.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un trastorno o afección asociado con la desregulación de los receptores DDR 1 y 2, comprendiendo dicho uso administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad segura y eficaz" en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves y que, sin embargo, puede ser determinada de la manera ordinaria por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse una vez o según una pauta posológica en la que se administra un número de dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Las dosis diarias típicas pueden variar en función de la vía de administración elegida.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de sus realizaciones en mezcla con al menos uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica de compuestos de fórmula (I) en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed., Mack Pub., N.Y, EE. UU.
La administración de los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas puede realizarse según las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión) y por inhalación.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran por vía oral o por inhalación.
En una realización preferida, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es una forma farmacéutica oral sólida, tal como comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos oblongos, cápsulas, gránulos, pastillas para chupar y polvos a granel.
En una realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es un comprimido.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos, incluidos agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) es una forma farmacéutica oral líquida, tal como soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires acuosos y no acuosos. Dichas formas farmacéuticas líquidas también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos, tal como agua, y excipientes adecuados conocidos, tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención.
En otra realización, la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) es una preparación inhalable, tal como polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o formulaciones inhalables sin propulsores.
Para la administración en forma de polvo seco, pueden utilizarse inhaladores monodosis o multidosis conocidos en la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede introducirse en cápsulas de gelatina, plástico u otros materiales, cartuchos o blísteres, o en un depósito.
A los compuestos en polvo de la invención puede añadirse un diluyente o vehículo químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo, lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles para inhalación que contienen un gas propulsor, tales como hidrofluoroalcanos, pueden contener los compuestos de la invención en solución o en forma dispersa. Las formulaciones con propulsor también pueden contener otros ingredientes, tales como codisolventes, estabilizantes y, opcionalmente, otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propulsor que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos en la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla suave.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como agente activo individual o junto con otros principios activos farmacéuticos.
Las dosis de los compuestos de la invención dependen de una diversidad de factores que incluyen, entre otros, la enfermedad concreta que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración y similares.
La invención también se dirige a un dispositivo que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención, en forma de un inhalador de polvo seco monodosis o multidosis o un inhalador dosificador.
Todos los grupos o realizaciones preferidos descritos anteriormente para los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse entre sí y aplicarse tambiénmutatis mutandis.
Los compuestos de la invención, incluidos todos los compuestos enumerados anteriormente, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes procedimientos y procedimientos generales o usando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Aunque una realización concreta de la presente invención puede mostrarse o describirse en el presente documento, los expertos en la materia reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención pueden obtenerse utilizando los procedimientos descritos en el presente documento o utilizando otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se indican condiciones del proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones del proceso, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos concretos o del disolvente utilizado, los expertos en la materia pueden determinar fácilmente tales condiciones mediante procedimientos ordinarios de optimización.
Así pues, los procesos descritos a continuación e indicados en los esquemas siguientes no deben considerarse como limitantes del alcance de los procedimientos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) que incluyen todos los compuestos o al menos uno de los enumerados en el presente documento pueden prepararse generalmente según el procedimiento descrito en detalle en los esquemas mostrados a continuación, usando procedimientos generalmente conocidos.
En una primera realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) en los que R<1>, Rx, Ry, Rz, L y Hy son como se han definido anteriormente, pueden prepararse como se describe en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según el esquema 1 como se describe a continuación que proporciona al menos una vía sintética no limitante para la preparación de todos los ejemplos.
Esquema 1
Según el esquema 1, el intermedio III puede prepararse siguiendo una síntesis en una etapa a partir del intermedio II, en condiciones adecuadas de formación de ésteres en presencia de un agente alquilante, tal como yoduro de metilo, con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF, y a una temperatura generalmente alrededor de la temperatura ambiente durante un tiempo que oscila entre unas pocas horas y toda la noche. El intermedio III puede convertirse en intermedio IV por desprotección de una amina protegida con BOC en condiciones ácidas, tal como cloruro de hidrógeno acuoso concentrado o cloruro de hidrógeno en dioxano, en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol o éter dietílico, a temperatura ambiente.
El intermedio V puede prepararse siguiendo una síntesis de una etapa a partir del intermedio IV y el ácido carboxílico adecuado, en condiciones de acoplamiento de amida adecuadas, en presencia de un agente que activa el ácido carboxílico asociado, tal como TBTU o HATU o T3P, en presencia de una base orgánica, tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM o DMF, y a una temperatura generalmente alrededor de la temperatura ambiente. La amidación directa de ésteres (transamidación) puede llevarse a cabo entre el intermedio V y el intermedio XII o XIII para obtener compuestos de fórmula (I), utilizando, por ejemplo, butil-litio como promotor en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF o dioxano, a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente durante unas horas. En un enfoque diferente, el intermedio V puede convertirse en el intermedio VI mediante hidrólisis en condiciones básicas utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, a temperatura ambiente durante unas horas. Sucesivamente, el intermedio VI se hace reaccionar con el intermedio XII o XIII , en condiciones adecuadas de acoplamiento de amida, en presencia de un agente que active el ácido carboxílico asociado, tal como TBTU o HATU o T3P, para su posterior reacción con aminas en presencia de una base orgánica, tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM o DMF, y a temperatura generalmente en torno a la temperatura ambiente durante un tiempo que oscila entre unas horas y toda la noche.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante amidación a partir del intermedio VI en presencia de TCFH y 1-metilimidazol para obtener el intermedio de acilimidazolinio activado transitoriamente que reaccionó con la amina apropiada XII o XIII en un disolvente, tal como DMF, a temperatura ambiente. En un enfoque diferente, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del intermedio VI en presencia de un reactivo clorante apropiado, tal como POCh o cloruro de tionilo, en un disolvente, tal como piridina, a 5 °C, para obtener el correspondiente cloruro de acilo que se trata directamente con la amina XII o XIII apropiada en Py a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse mediante formación de cloruro de acilo a partir del intermedio VI en presencia de cloruro de tionilo a 50 °C, seguido de reacción con XXIII en presencia de una base adecuada, tal como LiHMDS, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura de -78 °C.
El intermedio VI puede convertirse en el intermedio X realizando un acoplamiento de amida con el intermedio XIV en las condiciones descritas anteriormente, y posteriormente puede convertirse en los compuestos de fórmula (I) realizando la desprotección del grupo sililo en condiciones de desprotección adecuadas, tales como HCl o TFA en un disolvente adecuado, tal como MeOH o THF, a temperatura ambiente.
En un enfoque diferente, el intermedio VII puede prepararse a partir del intermedio VI realizando un acoplamiento de amida con el intermedio XII, en las condiciones descritas anteriormente, y someterse sucesivamente a la desprotección de la amina protegida con BOC, siguiendo las condiciones indicadas anteriormente, y realizando un metilado final aplicando las condiciones de reacción de Eschweiler-Clarke para obtener los compuestos de fórmula (I). En un enfoque diferente, el intermedio VII puede convertirse en el intermedio IX realizando la desprotección del grupo acetal utilizando un ácido adecuado, tal como TFA, en un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperatura ambiente. El intermedio IX puede transformarse en los compuestos de fórmula (I) con la alquilamina adecuada aplicando condiciones de aminación reductora con un agente reductor adecuado, tal como Na(OAc)<3>BH o NaCNBH<3>, en un disolvente adecuado, tal como DCM o EtOH, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente de coordinación, tal como tetrahidroisopropóxido de titanio, a temperatura ambiente.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según los esquemas 2a y 2b:
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Según el esquema 2a, puede prepararse una mezcla de intermedios Illa y IVa a partir del intermedio IIa siguiendo las condiciones de ciclación multicomponente de Gewald con 2-cianoacetato de etilo usando una fuente de azufre adecuada, tal como azufre, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a reflujo. Puede obtenerse una mezcla de los intermedios VIIa y VIIIa aplicando condiciones de desaminación a una mezcla de los intermedios IIIa y IVa utilizando el agente de diazotización adecuado, tal como isoamilnitrito o isopropilnitrito, en un disolvente adecuado, tal como THF o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0°C y reflujo, seguida de la desprotección del grupo BOC en condiciones ácidas, tales como cloruro de hidrógeno concentrado o cloruro de hidrógeno en dioxano, en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol o éter dietílico, a temperatura ambiente. Puede prepararse una mezcla de los intermedios IXa y Xa a partir de una mezcla de los intermedios VIIa y VIIIa con el ácido carboxílico adecuado aplicando condiciones de acoplamiento de amida en presencia de un agente que active el ácido carboxílico asociado, tal como TBTU o HATU o T3P con una base orgánica, tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM o DMF, y a una temperatura generalmente en torno a temperatura ambiente. La mezcla de intermedios Xa y IXa puede someterse a hidrólisis utilizando una base inorgánica adecuada, tal como NaOH acuoso o LiOH, en un disolvente adecuado, tal como MeOH o EtOH, a temperatura ambiente, seguida de las condiciones de acoplamiento de amida descritas anteriormente en la mezcla de intermedios XIIa y XIa con una amina adecuada XIIIa o XIVa. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse de la mezcla de intermedios XVIa y XVa realizando una cromatografía en columna utilizando la fase estacionaria adecuada, tal como gel de sílice, con la fase móvil adecuada, tal como agua/acetonitrilo o DCM/MeOH o hex/AcOEt. En un enfoque diferente, la mezcla de intermedios Va y VIa puede convertirse en la mezcla de intermedios XVIIa y XVIIIa aplicando condiciones de hidrólisis utilizando una base inorgánica adecuada, tal como NaOH, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperatura ambiente. La mezcla de intermedios XVIIa y XVIIIa puede convertirse en la mezcla de intermedios XIXa y XXa realizando un acoplamiento de amida en las condiciones descritas anteriormente, seguido de la desprotección del grupo BOC utilizando las condiciones descritas anteriormente. La mezcla de intermedios XXIVa y XXVa puede obtenerse realizando una aminación reductora usando el aldehído apropiado XXIIIa con un agente reductor adecuado, tal como Na(OAc)<3>BH o NaCNBH<3>, en un disolvente adecuado, tal como DCM o EtOH, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente de coordinación, tal como tetrahidroisopropóxido de titanio, a temperatura ambiente.
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3:
Según el esquema 3, el intermedio XXVIIIa puede obtenerse a partir del compuesto IIa realizando las condiciones de ciclación multicomponente de Gewald con 2-cianoacetato de etilo usando una fuente de azufre adecuada, tal como azufre, en un disolvente adecuado, tal como EtOH, a reflujo, seguido de la cromatografía en columna adecuada utilizando la fase estacionaria adecuada, tal como gel de sílice, con la fase móvil adecuada, tal como agua/acetonitrilo o DCM/MeOH o hex/AcOEt. El intermedio XXVIIIa puede convertirse en el compuesto de fórmula (I) realizando una desaminación, seguida de desprotección de BOC, amidación con el ácido apropiado, hidrólisis del éster etílico y amidación final con la amina apropiada XIIIa o XIVa siguiendo las condiciones descritas en el esquema 2b.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse según el esquema 4.
Según el esquema 4, el intermedio IIIb puede prepararse siguiendo una síntesis en una etapa a partir del intermedio IIb, en condiciones adecuadas de formación de ésteres en presencia de un agente alquilante, tal como yoduro de metilo, con una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF, y a una temperatura generalmente en torno a la temperatura ambiente durante un tiempo que oscila entre unas pocas horas y toda la noche. El intermedio IIIb puede convertirse en el intermedio IVb por desprotección de una amina protegida con BOC en condiciones ácidas, tales como cloruro de hidrógeno concentrado o cloruro de hidrógeno en dioxano, en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol o éter dietílico, a temperatura ambiente, y posteriormente se convierte en el intermedio Vb aplicando condiciones de aminación reductora en presencia de un aldehído adecuado, con un agente reductor adecuado, tal como Na(OAc)<3>BH o NaCNBH<3>, en un disolvente adecuado, tal como DCM o EtOH, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse realizando una hidrólisis del intermedio Vb utilizando una base adecuada, tal como NaOH o LiOH, en un disolvente adecuado, tal como MeOH o EtOH, seguida de un acoplamiento de amida con el intermedio adecuado XIIb o XIIIb, en condiciones adecuadas de acoplamiento de amida, en presencia de un agente que active el ácido carboxílico asociado, tal como TBTU o HATU o T3P, con una base orgánica, tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DCM o DMF, y a una temperatura generalmente en torno a temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse partiendo del intermedio VIb en presencia de un reactivo clorante apropiado, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en un disolvente, tal como piridina, a 5 °C, para obtener el correspondiente cloruro de acilo que puede tratarse directamente con la amina apropiada XIIb o XIIIb en Py a temperatura ambiente.
En un enfoque diferente, el intermedio VIIb puede prepararse a partir del intermedio IIb realizando un acoplamiento de amida en las condiciones descritas anteriormente, o haciendo reaccionar el intermedio IIb en presencia de TCFH y 1-metilimidazol para obtener el intermedio de acilimidazolinio activado transitoriamente que puede hacerse reaccionar con la amina adecuada XIIb o XIIIb en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del intermedio VIIb tras la desprotección del grupo BOC, seguida de un acoplamiento de amida, aplicando las condiciones adecuadas descritas anteriormente con el ácido carboxílico apropiado.
De manera diferente, el intermedio VIIIb puede convertirse en el intermedio IXb realizando una aminación reductora siguiendo las condiciones adecuadas descritas anteriormente, con el aldehído apropiado protegido por SEM. Para el experto en la materia, se evidente que, en el caso de que el aldehído contenga un resto que pueda interferir en la reacción, dicho resto deberá protegerse. Aplicando condiciones de desprotección SEM, utilizando un ácido adecuado, tal como ácido acético, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperatura ambiente, al intermedio IXb, pueden obtenerse compuestos de fórmula (I).
En un enfoque diferente, el intermedio VIIIb puede convertirse en el intermedio Xb realizando un acoplamiento de amida en las condiciones descritas anteriormente, con el intermedio XIb, que puede transformarse en compuestos de fórmula (I) mediante alquilación usando una base inorgánica adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, con el haloalquilo adecuado, tal como cloroetilmorfolina. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del intermedio Xb aplicando condiciones de acoplamiento de Suzuki utilizando una base inorgánica adecuada, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, un catalizador adecuado, tal como Pd(dppf)Ch, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF o DMA, a 100 °C, con el reactivo de boro adecuado, tal como 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
De manera diferente, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del intermedio VIIa aplicando las condiciones de acoplamiento de amida descritas anteriormente, con el ácido apropiado. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del intermedio VIIIb realizando una aminación reductora utilizando el aldehído apropiado con un agente reductor adecuado, tal como Na(OAc)<3>BH o NaCNBH<3>, en un disolvente adecuado, tal como<d>C<m>o EtOH, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente de coordinación, tal como tetrahidroisopropóxido de titanio, a temperatura ambiente.
Los diversos aspectos de la invención descritos en la presente solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar la invención en modo alguno.
Preparación de productos intermedios y ejemplos
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con Structure To Name Place IUPAC Name mediante PerkinElmer ChemDraw Professional 19.1.1.21. Todos los reactivos cuya síntesis no se describe en la parte experimental están disponibles en el mercado, son compuestos conocidos o pueden obtenerse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por un experto en la materia.
En los procedimientos que siguen, algunos de los materiales de partida se identifican mediante un número de "Intermedio" o "Ejemplo" con indicaciones sobre el número de etapa. Se facilita únicamente como ayuda para el experto.
Un procedimiento "similar" o "análogo" significa que dicho procedimiento puede implicar pequeñas variaciones, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de trabajo o condiciones de purificación cromatográfica.
Abreviatura - significado
ACN = acetonitrilo; Et<2>O = éter dietílico; DCM = diclorometano; DMF = N,N-dimetilformamida; CPME = ciclopentilo metil éter; AcOEt = acetato de etilo; EtOH = etanol; MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano; HCOOH = ácido fórmico; AF = ácido fórmico; AcOH = ácido acético; TFA = ácido trifluoroacético; DIPEA = W,W-diisopropiletilamina; TEA = trietilamina; Py = piridina; B<0>C<2>O = dicarbonato de di-terc-butilo; HATU = hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminio; TBTU = tetrafluoroborato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio; T3P = anhídrido del ácido propanofosfónico; HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; TCFH = hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio; n-BuLi = n-butil-litio; XPhos Pd G3 = metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N); Xphos Pd G2 = cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N); Xphos = 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; TA = temperatura ambiente; FCC = cromatografía en columna rápida; M e O H d = metanol deuterado; D M S O d = dimetilsulfóxido deuterado; CDCh = cloroformo deuterado; A C N d = acetonitrilo deuterado; RMN = resonancia magnética nuclear; LC-MS = cromatografía líquida/espectrometría de masas; ESI = ionización por electronebulización; HPLC preparativa = cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa; SCX = intercambio catiónico sólido; MP = material de partida; PD = producto deseado; p = peso; e.e. = exceso enantiomérico; SEM-Cl = cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo; PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio; Pd<2>(dba<)3>= tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); NaBHaCN = cianoborohidruro de sodio; Pd-PEPPSI(TM)-IPent = [1,3-bis(2,6-Di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)dicloropaladio(II); Pd(dppf)ChDCM = [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano; BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno; XantPhos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
Detalles experimentales generales
Caracterización por RMN:
Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Varian MR-400 que funcionaba a 400 MHZ (frecuencia de protones), equipado con una bobina de gradiente Z autoprotegida de 5 mm 1H/nX cabezal de sonda de banda ancha para la detección inversa, unidad de canal de bloqueo digital de deuterio, unidad de detección digital en cuadratura con desplazamiento de frecuencia de desfase del transmisor o en Bruker Avance III HD 400 MHz o en Bruker Fourier 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan como valores 6 en ppm en relación con el tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se expresan en hercios (Hz) y las multiplicidades se indican utilizando las siguientes abreviaturas (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, m = multiplete, a = ancho, nd = no determinado).
En algunos casos, las señales NH del enlace amida o del enlace amina (protones intercambiables) no son visibles.
En unos pocos casos, algunas señales podrían quedar ocultas bajo la señal del agua o bajo la señal del DMSO u otros disolventes residuales.
Procedimientos analíticos de LC/UV/MS
Se calcula que los tiempos de retención de LC/MS se verán afectados por un error experimental de ± 0,5 min.
Procedim iento 1: Columna Acquity CSH C1850 mm x 2,1 mm, 1,7 pm, mantenida a 40 °C. Fase móvil: Eluyente B (ACN/agua 95:5 HCOOH al 0,05 %) en eluyente A (agua/ACN 95:5 HCOOH al 0,05 %) del 1 % al 99,9 % en 3,5 min. Caudal: 1 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. UPLC Waters PDA Waters QDA.
Procedimiento 2: Columna Kinetex® XB-C18, 4 ,6x50 mm, 2,6 pm mantenida a 25 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 70 % al 5 % en 3,90 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190-340 nm D<a>D. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 3: Columna Kinetex® XB-C18, 4 ,6x50 mm, 2,6 pm mantenida a 25 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 80 % al 5 % en 3,90 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190-340 nm Da D. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 4: Columna Kinetex® XB-C18, 4 ,6x50 mm, 2,6 pm mantenida a 25 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 70 % al 5 % en 3,90 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190-350 nm DAD. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Espectrómetro de masas Thermo Scientific ISQ EC
Procedimiento 5: Columna Acquity UPLC BEH C18, 100 x 2,1 mm, 1,7 pM, mantenida a 40 °C. Fase móvil: ACN (amoníaco al 0,03 %) en agua (amoníaco al 0,03 %), del 5 % al 95 % en 5,6 min. Caudal: 0,4 ml/min. Longitud de onda: 100-800 nm DAD. Acquity UPLC con detector PDA y espectrómetro de masas ZQ.
Procedimiento 6: Columna Acquity UPLC BEH Shield RP18, 100 x 2,1 mm, 1,72 pm (cartucho de guarda Plus), mantenida a 40 °C. Fase móvil: Ac N en agua bicarbonato de amonio 10 nM del 5 % al 95 % en 5,6 min. Caudal: 0,4 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. UPLC Waters DAD Waters SQD2, cuadrupolo único UPLC-MS
Procedim iento 7: Columna Acquity UPLC HSS C18, 100 x 2,1 mm, 1,8 pm (cartucho de guarda Plus), mantenida a 40 °C. Fase móvil: ACN (ácido fórmico al 0,1 %) en agua (ácido fórmico al 0,1 %) del 5 % al 95 % en 5,6 min. Caudal: 0,4 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. UPLC Waters DAD Waters SQD2, cuadrupolo único UPLC-MS Procedimiento 8: Columna Kinetex® XB-C18, 4 ,6x50 mm, 2,6 |jm mantenida a 25 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 90 % al 5 % en 3,90 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190-340 nm Da D. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 9: Columna Kinetex® XB-C18, 4 ,6x50 mm, 2,6 jm mantenida a 25 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 90 % al 5 % en 3,90 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190-340 nm Da D. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 10: Columna Gemini-NX C18, 4,6 x 150 mm, 3 jm mantenida a 35 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 80 % al 5 % en 8,50 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190 340 nm DAD. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 11: Columna Gemini-NX C18, 4,6 x 150 mm, 3 jm mantenida a 35 °C. Fase móvil: agua (ácido fórmico al 0,1 %) en ACN (ácido fórmico al 0,1 %), del 65 % al 5 % en 8,50 min. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 190 340 nm DAD. Dionex UHPLC Ultimate 3000 con detector DAD/Thermo Scientific MSQ Plus.
Procedimiento 12: Columna Lux C1, 4,6 x 150 mm, 5 jm mantenida a temperatura ambiente. Fase móvil: ACN:IPA 90:10 en condiciones isocráticas. Caudal: 1,0 ml/min. Longitud de onda: 254 nm. Sistemas Waters/Thar SFC con Waters SQD.
Procedim iento 13: Columna Amy-C, 4,6 x 250 mm, 5 jm mantenida a 40 °C. Fase móvil: MeOH:CO<2>25:75 (NH<3>al 0,2 % v/v) en condiciones isocráticas. Caudal: 4,0 ml/min, 125 bares de contrapresión. Longitud de onda: 210-400 nm. Sistemas Waters/Thar SFC con Waters SQD.
Procedimiento 14: Columna Agilent Zorbax 4,6 x 50 mm, 3,5 jm , mantenida a 40 °C. Fase móvil: MeCN (ácido fórmico al 0,1 %) en agua (ácido fórmico al 0,1 %), del 40 % al 100 % en 2 min. Caudal: 3,0 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. Módulo de separación Waters 2795/2695 Waters DAD Micromass ZQ, LC-MS cuadripolar simple.
Procedimiento 15: Columna UPLC Acquity BEH, 2 ,1x50 mm, 1,7 jm , mantenida a 40 °C. Fase móvil: MeCN (amoníaco al 0,03%) en agua (amoníaco al 0,03%), del 8% al 97% en 1,5 min. Caudal: 0,8 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm<d>A<d>. Acquity H-Class UPLC con detector PDA y QDa.
Procedimiento 16: Columna Waters Sunfire C18, 4 ,6x50m m , 3,5 jm , mantenida a 40 °C. Fase móvil MeCN en agua bicarbonato de amonio 10 mM, del 5 al 95 % en 2,5 min. Caudal: 2,0 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. Módulo de separación Waters 2795 Waters DAD Micromass ZQ, LC-MS de cuadrupolo único
Procedimiento 17: Columna Agilent Zorbax 4,6 x 50 mm, 3,5 jm , mantenida a 40 °C. Fase móvil: MeCN (ácido fórmico al 0,1 %) en agua (ácido fórmico al 0,1 %), del 5 % al 95 % en 2 min. Caudal: 3,0 ml/min. Longitud de onda: 210-400 nm DAD. Módulo de separación Waters 2795/2695 Waters DAD Micromass ZQ, LC-MS cuadripolar simple.
Procedimientos de LC/SFC preparativa quiral
Procedimiento de preparación 1: la serie de separación se realizó en un sistema Gilson Preparative LC (bomba Gilson 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 posiciones) usando una columna Lux C1 (21,2 mm x 250 mm, 5 um) con una serie isocrática (ACN:i-PrOH 90/10, NH<3>al 0,2 % v/v) en 21 ml/min, columna mantenida a temperatura ambiente; longitud de onda: 210nm
Procedimiento de preparación 2: la serie de separación SFC-MS se realizó en un sistema Gilson Preparative LC (bomba Gilson - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 posiciones) usando una columna AmyC (20 mm x 250 mm, 5 um) con una serie isocrática (MeOH:CO<2>70/30, NH<3>al 0,2% v/v, 125 bares de contrapresión) a 50 ml/min, columna mantenida a 40 °C; longitud de onda: 210 nm.
Procedimiento de preparación 3: la serie de separación SFC-MS se realizó en un sistema Gilson Preparative LC (bomba Gilson - 333; Gilson 151; Gilson Valvemate 6 posiciones) usando una columna Lux A1 (21,2 mm x 250 mm, 5 um) con una serie isocrática (MeOH:CO<2>40/60, NH<3>al 0,2 % v/v, 100 bares de contrapresión) a 50 ml/min, columna mantenida a 40 °C; longitud de onda: 210 nm.
Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, éstos están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o los expertos en la técnica pueden obtenerlos con facilidad mediante procedimientos convencionales. Todos los disolventes se adquirieron en fuentes comerciales y se utilizaron sin más purificación.
Los compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa usando un sistema de HPLC preparativa Fractionlynx de Waters (bomba 2525, detector Uv /VIS 2996/2998, manipulador de líquidos 2767) o un sistema de HPLC preparativa de Gilson (bomba 322, detector UV/VIS 155, manipulador de líquidos GX-281) o un sistema equivalente, ambos en condiciones básicas (ACN NH<3>al 0,1 %, H<2>O NH<3>al 0,1 %) y en condiciones ácidas (ACN HCOOH al 0,1 %, H<2>O HCOOH al 0,1%); en este último caso, las fracciones residuales que contenían el producto deseado (identificado por TLC y/o análisis LCMS) se mezclaron y el disolvente se eliminó a presión reducida o se liofilizó; o bien se extrajo por SCX (NH).
Los detalles específicos de las condiciones utilizadas, incluidos la columna, los disolventes, el gradiente y el modificador (ácido o básico), se proporcionan para algunos ejemplos y meramente como ayuda. Cuando no se indican condiciones específicas, los expertos en la materia pueden optimizarlas fácilmente.
La cromatografía en capa fina se realizó en placas de TLC de gel de sílice 60 F254 de Merck. La cromatografía en capa fina preparativa (pTLC) se realizó con placas de gel de sílice Uniplate de 1000 micrómetros o de 500 micrómetros. La cromatografía rápida se realizó en Interchim PuriFlash 450 y 520Plus o utilizando el sistema de purificación Biotage SPl o MPLC equivalente utilizando cartuchos de gel de sílice precargados.
Procedimiento sintético general
Procedimiento general A
Se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 1,10 eq) a una solución agitada del alcohol requerido (1,20 eq) en ACN (concentración 0,5 M) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y, a continuación, se añadió el fluoruro de arilo necesario (1,00 eq) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM, y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (x2). Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Procedimiento general B
Se reunieron el nitroarilo requerido (1,00 eq) y el polvo de hierro (5,00 eq) en ácido acético (concentración 0,3 M) y alcohol metílico (concentración 0,3 M). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y Na2CO3 (ac.) saturado. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Procedimiento general C
A una solución del aldehído requerido (1,00 eq) en DCM (concentración 0,1 M) se le añadió la amina requerida (1,10 eq), isopropóxido de titanio(IV) (2,00 eq) y ácido acético (3,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y NaHCO<3>(ac.) saturado y la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La fase acuosa se extrajo con 2 x DCM y las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaCl acuoso saturado (ac.), se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Procedimiento general D
A paladio (al 10 % sobre carbono) (al 10 % en peso) se le añadió una solución del nitro-arilo requerido (1,00 eq) en EtOH (concentración 0,1 M). El matraz se sometió a vacío y se purgó con argón (x3) y, a continuación, se sometió a vacío y se purgó con hidrógeno (x3). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó con DCM y los filtrados reunidos se concentraron al vacío.
Procedimiento general E
A una solución del fenol requerido (1,00 eq) en DMF (concentración 0,2 M) se le añadió el haluro de alquilo requerido (1,20 eq), seguido de carbonato de cesio (2,00 eq). La mezcla se agitó a 80 °C hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas se reunieron y se concentraron.
Procedimiento general F
A una disolución el nitroarilo requerido (1,00 eq) en etanol (concentración 0,1 M) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió secuencialmente 1-metil-1,4-ciclohexadieno (30,0 eq) y paladio sobre carbono (al 10 %) (1,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite, que se lavó con EtOH y AcOEt. El filtrado se concentró a presión reducida.
Procedimiento general G
A una mezcla del ácido o sal sódica del carboxilato requerido (1,00 eq) y HATU (de 1,20 a 2,00 eq) en DMF/DCM (concentración 0,1 M) se le añadió DIPEA (de 3,00 a 8,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, a continuación, se añadió la amina necesaria (de 1,00 a 2,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida y, a continuación, se concentró.
Procedimiento general H
Se suspendió ácido 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (1,00 eq) en cloruro de tionilo (10,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 min. Se añadió otra porción de cloruro de tionilo (10,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener cloruro de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carbonilo en forma de un sólido blanco. A una solución de la anilina requerida (1,00 eq) y TEA (3,00 eq) en DCM (concentración 0,1 M) se le añadió cloruro de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carbonilo (1,30 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida y, a continuación, se concentró al vacío.
Procedimiento general I
El ácido carboxílico requerido (1,00 eq) se suspendió en cloruro de tionilo (0,21 ml, 2,93 mmol, 30,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el cloruro de acilo intermedio. A una solución de la anilina requerida (1,00 eq) y DMAP (0,20 eq) en piridina (concentración 0,1 M) se le añadió el cloruro de acilo, seguido de DIPEA (3,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida y, a continuación, se concentró al vacío.
Procedimiento general J
A una solución del aldehído requerido (1,00 eq) en DCM (concentración 0,1 M) se le añadió la amina requerida (1,10 eq), isopropóxido de titanio(IV) (2,00 eq) y ácido acético (3,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida. El residuo se cargó en un cartucho Isolute SCX-II, se lavó con MeOH y se liberó con NH<3>2 M/MeOH. El eluido se concentró al vacío.
Procedimiento general K
A una solución de la amina requerida (1,00 eq) y el aldehído requerido (1,00 eq) en MeOH (concentración 0,03 M) se le añadió isopropóxido de titanio(IV) (3,00 eq) y se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió NaBHaCN (2,50 eq) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío.
Procedimiento general L
A una mezcla del aldehído requerido (1,00 eq) y la sal clorhidrato de N-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-io-3-carboxamida (1,00 eq) en MeOH (concentración 0,075 M) se le añadió ácido acético (9,86 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en DCM (concentración 0,025 M) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con d Cm y se trató con una solución al 10% de KHSO<4>(ac.). Tras agitar durante 15 minutos, la mezcla se basificó con Na<2>CO<3>(ac.) acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos reunidos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Procedimiento general M
A una solución del ácido carboxílico requerido (1,10 eq) en DMF (concentración 0,1 M) se le añadió DIPEA (3,00 eq) y HATU (1,20 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió clorhidrato de N-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (1,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró.
Procedimiento general N
A una solución del ácido requerido (1,00 eq), la amina requerida (1,00 a 1,30 eq) y 1-metilimidazol (3,50 eq) en ACN (concentración 0,2 M) se le añadió TCFH (de 1,20 a 1,50 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida y se repartió entre NaHCO<3>(ac.) saturado y EtOAc. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con 2 x EtOAc y las fases orgánicas reunidas se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Preparación de 4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-3-(trifluorometil)anilina (Intermedio 1)
Etapa 1: 3-(4-Nitro-2-(trifluorometil)fenoxi (Intermedio 2)
Se preparó a partir de 3-hidroxitetrahidrofurano (0,53 g, 6,00 mmol) y 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (0,69 ml, 5,00 mmol) según el procedimiento general A para obtener el compuesto del título (1,52 g, 99 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,52 (d,J =3,0 Hz, 1H), 8,42 (dd,J =3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,03 (dd,J =9,0 Hz, 1H), 5,16 5,12 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H)
Etapa 2: 4-((Tetrahidrofuran-3-il)oxi)-3-(trifluorometil)anilina (Intermedio 1)
Se preparó a partir del intermedio 2 (1,52 g, 5,48 mmol) según el procedimiento general B. El residuo se cargó en un cartucho Isolute SCX-II, se lavó con DCM/MeOH y después se liberó con NH<3>2 M/MeOH. El eluido se concentró para obtener el compuesto del título (1,10 g, 75 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>6,91 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,79-6,79 (m, 2H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,18-2,10 (m, 2H).
Los intermedios indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante sustitución nucleofílica aromática como se describe para el intermedio<1>, etapa<1>-<2>, aplicando los alcoholes correspondientes disponibles en el mercado en la etapa<1>.
Preparación de 2-(4-amino-2-(trifluorometil)fenoxi)etan-1-ol (Intermedio 8)
Etapa 1: 2-(4-Nitro-2-(trifluorometil)fenoxi)etan-1-ol (Intermedio 9)
Se reunieron 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (0,69 ml, 5,00 mmol, 1,00 eq), terc-butóxido de potasio (1,23 g, 11,0 mmol, 2,20 eq) y etilenglicol (11 ml, 0,200 mol, 40,0 eq) en THF (10,00 ml) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre hielo/HCl(ac.). La mezcla se dejó reposar durante 1 h y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,16 g, 92 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 2,02 (t, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa 2: 2-(4-Amino-2-(trifluorometil)fenoxi)etan-1-ol (Intermedio 8)
Se preparó a partir del intermedio 9 (1,16 g, 4,62 mmol) según el procedimiento general B para obtener el compuesto del título (0,98 g, 89%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 86,89 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 1H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,55 (s, 2H).
Preparación de 3-((dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 10)
Etapa 1: N,N-Dimetil-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)metanamina (Intermedio 11)
Se preparó a partir de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (200 mg, 0,913 mmol) y dimetilamina (disolución 2 M en THF, 0,50 ml, 1,00 mmol) según el procedimiento general C. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 12 g, NH<3>2 M al 0-2,5 % en MeOH, en DCM) produjo el compuesto del título (84 mg, 37 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,41-8,37 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,29 (s,<6>H).
Etapa 2: 3-((Dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 10)
Se preparó a partir del intermedio 11 (84 mg, 0,338 mmol) según el procedimiento general D para obtener el compuesto teja (67 mg, 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>6,93 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,24-2,24 (m,<6>H). Los intermedios indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante sustitución nucleofílica aromática como se describe para el intermedio<1 0>, etapa<1>-<2>, aplicando las aminas correspondientes disponibles en el mercado en la etapa<1>.
Preparación de 3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 15)
Etapa 1: 4-(2-(3-Nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)morfolina (Intermedio 16)
Se preparó a partir de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (431 mg, 2,32 mmol) según el procedimiento general E. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 40 g, AcOEt al 0-100 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (0,6 g, 97 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,05 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 4,6, 4,6 Hz, 4H), 2,74 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 4H), 2,51 (ddd, J = 5,5, 5,5, 4,3 Hz, 4H).
Etapa 2: 3-(2-Morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 15)
Se preparó a partir del intermedio 16 (100 mg, 0,312 mmol) según el procedimiento general F para obtener el compuesto del título (84 mg, 93 %) que se usó sin más purificación.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 86,52 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,75-3,72 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 4H).
Los intermedios indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante sustitución nucleofílica como se describe para el intermedio 15, etapa 1-2, aplicando el cloruro de alquilo correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 1.
Preparación de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)anilina (Intermedio 20)
Etapa 1: 3-(Trifluorometil)-4-vinilanilina (Intermedio 21)
Una mezcla de 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina (2,50 g, 10,4 mmol, 1,00 eq), XPhos (497 mg, 1,04 mmol, 0,100 eq), XPhos Pd G2 (410 mg, 0,521 mmol, 0,05 eq) y K<3>PO<4>(5,53 g, 26,0 mmol, 2,50 eq) se suspendió en 1,4-dioxano (45,00 ml) y agua (5,00 ml) y se roció con argón con sonicación durante 10 min. Se añadió el éster pinacólico del ácido vinilborónico (2,1 ml, 12,5 mmol, 1,20 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C, en una atmósfera de argón, durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se repartió entre AcOEt y agua y la capa acuosa se volvió a extraer con AcOEt. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 80 g, AcOEt al 0-30 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (1,12 g, 57 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04-6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H).
Etapa 2: (3-(Trifluorometil)-4-vinilfenil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 22)
A una disolución del intermedio 21 (1,12 g, 5,98 mmol, 1,00 eq) en tolueno (12,00 ml) a temperatura ambiente se le añadió Boc<2>O (1,7 ml, 7,48 mmol, 1,25 eq). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 80 g, AcOEt al 0-20 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,67 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Etapa 3: (4-Formil-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 23)
A una disolución del intermedio 22 (1,72 g, 5,99 mmol, 1,00 eq) en DCM (60,00 ml) a -78 °C se le hizo pasar O<3>/O<2>durante 45 min, obteniéndose una mezcla de reacción de color verde. Se añadió DMSO (440 ul, 5,99 mmol, 1,00 eq) y se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente mientras se rociaba con argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por FCC sobre gel de sílice (cartucho de 80 g, AcOEt al 0-20 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título bruto (1,19 g, 39 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 810,27 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H).
Etapa 4: (4-(Pirrolidin-1-ilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 24)
Se trató el intermedio 23 (298 mg, 1,03 mmol) y pirrolidina (0,095 ml, 1,13 mmol) según el procedimiento general C para obtener el compuesto del título (317 mg, 89 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 57,69(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,58-2,51 (m, 4H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,52 (s, 9H)
Etapa 5: 4-(Pirrolidin-1 -ilmetil)-3-(trifluorometil)anMina (Intermedio 20)
A una disolución del intermedio 24 (315 mg, 0,915 mmol, 1,00 eq) en MeOH (6,10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 6,00 mmol, 6,56 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante<66>h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener la sal clorhidrato del compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 510,34 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 4H)
El intermedio indicado en la tabla siguiente se preparó mediante aminación reductora como se describe para el intermedio 20, etapa 1-5, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 4.
El intermedio indicado en la siguiente tabla se preparó mediante acoplamiento de Suzuky como se describe para el intermedio 24, etapa 1-5, aplicando el correspondiente bromuro de arilo, disponible comercialmente, en la etapa 1. Las modificaciones del catalizador se recogen en la tabla siguiente.
Preparación de 4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)anilina (Intermedio 27)
Etapa 1: N,N-Dimetil-1-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)metanamina (Intermedio 28)
Se preparó a partir de 4-nitro-2-(trifluorometil)benzaldehído (125 mg, 0,570 mmol) y dimetilamina (disolución 2 M en THF, 0,31 ml, 0,628 mmol) según el procedimiento general C para obtener el compuesto del título (132 mg, 93 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 58,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 2,3,<8 , 6>Hz, 1H), 8,10 (d, J =<8 , 6>Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,30 (s,<6>H).
Etapa 2: 4-((Dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)anilina (Intermedio 27)
Se preparó a partir del intermedio 28 (132 mg, 0,532 mmol) según el procedimiento general D para obtener el compuesto del título (104 mg, 90 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 57,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,24 (s,<6>H).
Preparación de 3-(3-amino-5-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 29)
3-(3-Nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 30)
Una mezcla de tributilfosfina (0,90 ml, 3,62 mmol, 1,50 eq) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,71 ml, 3,62 mmol, 1,50 eq) en THF (10 ml) se agitó a 0 °C durante 20 minutos, después se añadió gota a gota una mezcla de 3-nitro-5-(trifluorometil)fenol (500 mg, 2,41 mmol, 1,00 eq) y N-Boc-3-pirrolidinol (678 mg, 3,62 mmol, 1,50 eq) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cartucho de 25 g, AcOEt al 0-100% en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (367 mg, rendimiento del 67 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,10 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05-4,94 (m, 2H), 3,74-3,49 (m, 5H), 2,22-2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
3-(3-Amino-5-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 29)
Se preparó a partir del intermedio 30 (300 mg, 0,805 mmol) según el procedimiento general F. Se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Sunfire® C18, 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 40-100 %/H<2>O (0,1 %<a>F), 20 ml/min, TA) para producir el compuesto del título (170 mg, 61 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 56,52 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,33-6,30 (m, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 3,65-3,43 (m, 4H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Preparación de 3-(terc-butil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-5-amina (Intermedio 31)
Etapa 1: 2-(5-Amino-3-(terc-butil)-1H-pirazol-1-il)etan-1-ol (Intermedio 32)
Una disolución de 4,4-dimetil-3-oxopentanenitrilo (5,00 g, 39,9 mmol), 2-hidroxietilhidrazina (3,0 ml, 43,9 mmol) y HCl concentrado (al 37 %) (0,10 ml, 1,21 mmol) se agitó a 90 °C, en una atmósfera de nitrógeno, durante 23 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido aceitoso residual se trituró con ciclohexano (30 ml), se decantó el disolvente y el residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (7,082 g, 97 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 55,43 (s, 1H), 4,02-3,95 (m, 4H), 3,64 (s a, 2H), 1,25 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(Terc-butil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-5-amina (Intermedio 31)
A una disolución del intermedio 32 (7,08 g, 38,6 mmol) en DMF (63,00 ml), agitada en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadió imidazol (7,89 g, 0,116 mol). Se añadió terc-butil-doro-dimetil-silano (8,74 g, 58,0 mmol), en 3 porciones, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió sobre un baño de hielo/agua y se añadió lentamente NH<4>Cl saturado^.) (60 ml). Se añadió DCM (70 ml) y la fase acuosa se diluyó con agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con 3 x DCM, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con 3 x LiCl(ac.) al 5 %, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (AcOEt /ciclohexano del 0 % al 50 %) produjo el compuesto del título (8,905 g, 77 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 85,36 (s, 1H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), -0,04 (s, 6H).
Preparación de 3-(dimetoximetil)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 33)
Etapa 1: 1-(Dimetoximetil)-3-nitro-5-(trifluorometil)benceno (Intermedio 34)
A una disolución de 3-nitro-5-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 9,13 mmol, 1,00 eq) en MeOH (25,00 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (864 mg, 4,54 mmol, 0,498 eq) y ortoformiato de trimetilo (2,9 ml, 26,5 mmol, 2,90 eq). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 66 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre AcOEt y Na<2>CO<3>(ac.) acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con 2 x AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo (2,42 g).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,53 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,08 (1H, s), 5,53 (1H, s), 3,37 (6H, s).
Etapa 2: 3-(Dimetoximetil)-5-(trifluorometil)anilina (Intermedio 33)
A una disolución del intermedio 34 (3,18 g, 12,0 mmol, 1,00 eq) en MeOH (15,00 ml) y ácido acético (15,00 ml) se le añadió polvo de hierro (3,35 g, 60,0 mmol, 5,00 eq). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se separó con una pipeta del polvo de hierro y se concentró al vacío. El filtrado se disolvió en Et<2>O (30 ml), se lavó con NaHcO<3>(ac.) saturado y la fase acuosa se extrajo con 2 x Et<2>O. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se evaporaron al vacío para obtener el compuesto del título (1,80 g, 64 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 87,10 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,832H, s a), 3,32 (6H, s).
Preparación de la sal clorhidrato de 5-(trifluorometoxi)piridin-3-amina (Intermedio 86)
HCI
Etapa 1: N-[5-(Trifluorometoxi)-3-piridil]carbamato de terc-butilo (Intermedio 87)
Una mezcla de carbamato de terc-butilo (102 mg, 0,868 mmol), XantPhos (63 mg, 0,108 mmol), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo (37 mg, 0,0362 mmol) y carbonato de cesio (283 mg, 0,868 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó con nitrógeno y se trató con 3-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (175 mg, 0,723 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite, que se lavó con dioxano, y las fases orgánicas reunidas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%en ciclohexano) y después se secó al vacío durante la noche para obtener el compuesto del título (115 mg, 0,413 mmol, 57 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 1,54 (s, 9H). Etapa 2: Sal clorhidrato de 5-(trifluorometoxi)piridin-3-amina (Intermedio 86)
A una solución del intermedio 87 (115 mg, 0,413 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (3,0 ml, 0,413 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (20 ml) y se filtró para obtener un sólido blanco, se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (60 mg, 0,280 mmol, 68 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
Preparación del ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico (Intermedio 88)
Se disolvió/suspendió ácido imidazo[1,2-a]pirimidin-3-carboxílico (100 mg, 0,613 mmol) en EtOH (6,00 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 12 M (0,60 m, 7,20 mmol) antes de desgasificar y añadir óxido de platino(IV) (22 mg, 0,0969 mmol), seguido de hidrogenación. Tras 2 horas en una atmósfera de hidrógeno, se añadió agua (1,00 ml) y la reacción se dejó en agitación durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado (100 mg, 97,58 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,09 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H).
Preparación de (R)-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)(3-(dimetilamino) pirrolidin-1-il)metanona (Intermedio 111)
A una solución de ácido 3-amino-5-(trifluorometil)benzoico (205 mg, 1,00 mmol), (R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,38 ml, 3,00 mmol) y TEA (0,42 ml, 3,00 mmol) en DCM (5,00 ml) y DMF (5,00 ml) se le añadió PyBOP (781 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se concentró parcialmente al vacío y el residuo se repartió entre NaCl(ac.) saturado y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron al vacío. La purificación por FCC (NH<3>2 M al 0-10 %/MeOH en DCM) produjo el producto deseado (290 mg, 87 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 86,90 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,73-3,48 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,27 3,22 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H) Preparación de [4-amino-2-(trifluorometil)fenil]metanol (Intermedio 112)
A una disolución de [4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]metanol (1000 mg, 4,52 mmol) y NH<4>Cl (121 mg, 2,26 mmol) en EtOH (50 ml) y agua (50 ml) a 75 °C se le añadió polvo de hierro (2526 mg, 45,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. Los filtrados reunidos se concentraron al vacío, se redisolvieron en DCM/ciclohexano 2:1 y se filtraron, y los filtrados reunidos se evaporaron para producir el compuesto del título (800 mg, 4,19 mmol, 93 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 87,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,90-3,84 (s, 2H), 1,70 (s, 1H).
Preparación del ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 113)
Etapa 1: 6-(4-Metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 114)
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (807 mg, 3,00 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron Pd<2>(dba<)3>(275 mg, 0,300 mmol), BINAP (560 mg, 0,900 mmol) y terc-butóxido de sodio (403 mg, 4,20 mmol). La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y luego se añadió 1-metilpiperazina (0,37 ml, 3,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite, que luego se lavó con MeOH. Las fases orgánicas reunidas se concentraron al vacío, el residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-100 % en ciclohexano, seguido de MeOH al 0 100 % en EtOAc). El material pasó a la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2: Ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 113)
Se añadió LiOH (314 mg, 13,1 mmol) en agua (1 ml) al intermedio 114 (1200 mg, 4,37 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se lavó con agua y la fase acuosa se ajustó a pH 7 con HCl(ac.) 1 M y se lavó con DCM. Las fracciones acuosas se concentraron al vacío para obtener una mezcla de producto y sales inorgánicas. El material pasó a la etapa siguiente sin más purificación.
Preparación del ácido 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 115)
Etapa 1: 7-Hidroximidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 116)
A una solución de 2-aminopiridin-4-ol (400 mg, 3,63 mmol) en EtOH (12 ml) se le añadió 2-cloro-3-oxo-propanoato de etilo (547 mg, 3,63 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se trituró en EtOAc, el sólido se recogió y se purificó por FCC en sílice (25 g, MeOH al 0-10 % en DCM, 10 VC) y luego se concentró para obtener el compuesto del título (367 mg, 1,78 mmol, 49 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12,32 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 4,44-4,38 (m, 2H), 1,39-1,35 (m, 3H).
Etapa 2: 7-(2-Metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 117 )
A una disolución del intermedio 116 (365 mg, 1,77 mmol, 1,00 eq) en DMF (6,00 ml) se le añadió K<2>CO<3>(367 mg, 2,66 mmol, 1,50 eq) y 2-bromoetil metil éter (0,18 ml, 1,95 mmol, 1,10 eq) y la mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con agua, agua/salmuera 1:1, salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (202 mg, 0,764 mmol, 43 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 4,38-4,25 (m, 4H), 3,74-3,71 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: Ácido 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 115)
A una disolución del intermedio 117 (200 mg, 0,757 mmol, 1,00 eq) en THF (4 ml) se le añadió una disolución de LiOH monohidratado (79 mg, 1,89 mmol, 2,50 eq) en agua (1 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se calentó hasta 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 2 con HCl 2 M acuoso y se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró.
Se recuperaron 18 mg de sólido. La capa acuosa se concentró, se trituró con MeOH y se concentró para obtener el compuesto del título (178 mg, rendimiento cuantitativo).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 69,23-9,21 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,5, 7,7 Hz, 1H), 4,37-4,33 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,35-3,34 (m, 3H).
El intermedio indicado en la siguiente tabla se preparó mediante sustitución nucleofílica como se describe para el intermedio 115, etapa 1-3, aplicando el cloruro de alquilo correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 2. Estos procedimientos pueden implicar pequeñas variaciones.
El intermedio indicado en la siguiente tabla se preparó como se describe para el intermedio 115, etapa 1-3, aplicando el aminopiridinol correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 1 y aplicando el electrófilo correspondiente en la etapa 2. Estos procedimientos pueden implicar pequeñas variaciones.
Preparación del ácido 6-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 120)
Etapa 1: 6-(Hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 121)
A una suspensión de 2-amino-5-piridinmetanol (0,50 g, 4,03 mmol) y (Z)-2-cloro-3-etoxi-3-oxo-prop-1-en-1-olato de potasio (1,52 g, 8,06 mmol) en EtOH (5,0 ml) a 20 °C se le añadió gota a gota ácido sulfúrico (0,21 ml, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 15 minutos y se añadió piridina (0,39 ml, 4,83 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO<3>(ac.) saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% en ciclohexano, seguido de EtOAc/EtOH 3/1) para obtener el producto del título (645 mg, 73 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 89,26 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-Formilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 122)
A una mezcla del intermedio 121 (460 mg, 2,09 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió óxido de manganeso(IV) (1816 mg, 20,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (414 mg, 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 810,05 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: 6-((Dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 123)
A una disolución del intermedio 122 (210 mg, 0,962 mmol) en THF (2,5 ml) se le añadió dimetilamina 2 M (2,2 ml, 4,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de NaBH3CN (67 mg, 1,06 mmol) en MeOH (0,25 ml) y AcOH (0,31 ml, 5,38 mmol) y se agitó la disolución durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se ajustó a pH 8-9 mediante la adición de NaHCO3(ac.) saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, el extracto orgánico se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO<4>y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtoAc:EtOH 3:1 al 0-100 % en EtOAc) para obtener el compuesto del título (114 mg, 61 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 89,23 (s, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4: Ácido 6-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (Intermedio 120)
A una disolución de NaOH 2 M (1,2 ml, 2,36 mmol) en MeOH (4,50 ml) se le añadió el intermedio 123 (144 mg, 0,582 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se concentró. Se acidificó hasta pH 2 con HCl acuoso 2 M y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título sin purificación en la etapa siguiente (rendimiento cuantitativo).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,20 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,5, 9,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 0,7, 9,3 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
Preparación de pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbaldehído (Intermedio 124)
Etapa 1: Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetanol (Intermedio 125)
A una disolución de ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (130 mg, 0,797 mmol) en THF (20 ml) enfriado hasta 0 °C se le añadieron cloroformiato de isobutilo (0,12 ml, 0,956 mmol) y 4-metilmorfolina (0,11 ml, 0,956 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas antes de filtrar para eliminar el residuo sólido y se añadió una solución de NaBH<4>(45 mg, 1,20 mmol) en EtOH (5,0 ml) a 0 °C y se dejó en agitación toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N y las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc antes de concentrarse a presión reducida para obtener el producto deseado (50 mg, 42 %), que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbaldehído (Intermedio 124)
El intermedio 125 (60 mg, 0,402 mmol) se disolvió en THF (5,0 ml) y se añadió óxido de manganeso(IV) (350 mg, 4,02 mmol) antes de agitar a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (30 mg, 51 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,15 (s, 1H), 9,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Preparación de 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (Intermedio 126)
Etapa 1: 3-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (Intermedio 127)
Se disolvió 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (512 mg, 2,00 mmol) en DMF (6,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C, seguido de la adición de NaH (al 60 %, 96 mg, 2,40 mmol) antes de añadir SEM-Cl (0,71 ml, 4,00 mmol, 2,00 eq) y agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua antes de extraerla con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSÜ<4>) y se concentró. El sólido se purificó por FCC (columna de 25 g, EtOAc al 0-100 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (513 mg, 66 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 89,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,68-3,57 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(4-Metilpiperazin-1-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (Intermedio 128)
Una mezcla del intermedio 127 (200 mg, 0,518 mmol), Cs<2>CO<3>(253 mg, 0,777 mmol), 1-metilpiperazina (0,29 ml, 2,59 mmol) y XantPhos (45 mg, 0,0777 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se desgasificó en N<2>, después se añadió Pd<2>(dba<)3>(24 mg, 0,0259 mmol), se tapó el tubo y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó por FCC ([EtOAc:EtOH:NH<3>7 M/MeOH 75:15:10] al 0-50 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (133 mg, 63 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 89,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,69-3,53 (m, 6H), 2,67-2,59 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Etapa 3: [3-(4-Metilpiperazin-1-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (Intermedio 129)
Se enfrió hasta 0 °C una mezcla del intermedio 128 (40 mg, 0,0986 mmol) en DCM (2,0 ml) y se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M (0,20 ml, 0,197 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y después con 0,5 ml de NaOH 2 N. La mezcla se agitó durante 10 min y luego se añadió MgSO<4>. La mezcla se filtró y se concentró hasta la sequedad para obtener (45 mg, 100 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: 3-(4-Metilpiperazin-1-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (Intermedio 126) Siguiendo el procedimiento como en el intermedio 125 y a partir del intermedio 129 (45 mg, 0,119 mmol) en 2-metil-THF (1,0 ml) a 50 °C durante 2 h se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 78 %) y se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
Preparación de 2-((dimetilamino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4-amina (Intermedio 130)
Etapa 1: 4-Amino-N-metoxi-N-metil-6-(trifluorometil)picolinamida (Intermedio 131)
Se preparó a partir de ácido 4-amino-6-(trifluorometil)picolínico (445 mg, 2,16 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (232 mg, 2,37 mmol) según el procedimiento general A. La purificación se realizó por FCC en sílice (cartucho de 80 g, EtOAc al 0-50 % en ciclohexano (+NEt<3>al 0,1 %)) para obtener el compuesto del título (369 mg,<68>%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Etapa 2: 4-Amino-6-(trifluorometil)picolinaldehído (Intermedio 132)
A una disolución agitada del intermedio 131 (308 mg, 1,24 mmol) en THF (4,82 ml) enfriada en un baño de hielo/agua se le añadió LiAlH<4>(2 M en THF, 0,62 ml, 1,24 mmol) gota a gota manteniendo la temperatura interna por debajo de<6>°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con Et<2>O anhidro (5 ml). Se añadieron agua (47 pl), NaOH(ac.) al 15 % (47 pl) y agua (141 pl), se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadió MgSO<4>anhidro, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (252 mg, >100 %), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
LC-MS (ESI) Procedimiento 12: t« = 0,95 min; m/z (M+1) = 191
Etapa 3: 2-((Dimetilamino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4-amina (Intermedio 130)
Se preparó a partir del intermedio 132 (126 mg, 0,663 mmol) y dimetilamina (solución 2 M en THF) (0,33 ml, 0,663 mmol) según el procedimiento general D. La purificación se realizó por FCC de sílice (cartucho de 12 g, NH<3>2 M al 0<8>%/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 44 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>6,78-6,77 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,18 (s,<6>H).
Ejemplo 1: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 1
Etapa 1: 4,7-Dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de<6>-(terc-butilo) y 3-metilo (Intermedio 35)
Se disolvieron ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (1,249 g, 4,41 mmol) y carbonato de cesio (2,154 g, 6,61 mmol) en DMF anhidra (volumen: 15 ml) y se añadió CH<3>I (0,413 ml, 6,61 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O (20 ml) y después se lavó con NH<4>Cl sat. (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El material bruto se purificó por FCC en fase directa (sílice, gradiente n-heptano:AcOEt de 100:0 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (1,21 g, 4,07 mmol, rendimiento del 92 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>ppm 7,98 (s, 1H), 4,62 (s a, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,67 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 2,99 (t a, J = 5,48 Hz, 1H), 1,49 (s, 1H).
Etapa 2: Clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 36)
El intermedio 35 (1,21g, 4,07 mmol) se disolvió en HCl conc. (7 ml, 230 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió etanol a la reacción y el disolvente se evaporó a presión reducida hasta obtener el compuesto del título (0,921g, 3,94 mmol, rendimiento del 97 %). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 37)
El ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (208 mg, 1,284 mmol), el intermedio 36 (200 mg, 0,856 mmol) y TBTU (412 mg, 1,284 mmol) se disolvieron en<6>ml de DCM/DMF 1:1 y después se añadió DIPEA (0,598 ml, 3,42 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material bruto se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución saturada de NH<4>Cl (2 x 15 ml) y una solución saturada de NaHCO<3>( 2x15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El material bruto se purificó por FCC de fase inversa (columna C18, gradiente A:B de 100:0 a 0:100, eluyente A: H<2>O:ACN:HCOOH 95:5:0,1, eluyente B: H<2>O:ACN:HCOOH 5:95:0,1) para proporcionar el compuesto del título (155,2 mg, 0,455 mmol, rendimiento del 53,1 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>ppm 9,05-9,10 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,04 (t, J = 6,91 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,22 (t a, J = 5,59 Hz, 2H).
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 1)
Se disolvió 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)anilina (84 mg, 0,308 mmol) en THF seco (volumen:<6>ml, proporción: 1,500) en nitrógeno, la mezcla se agitó a -78°C durante 15 min, después se añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (0,098 ml, 0,246 mmol) durante 5 min y la solución se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió una solución del intermedio 37 (42 mg, 0,123 mmol) en THF (volumen:<6>ml) gota a gota durante 10 min, después se aumentó la temperatura a la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h más. Se añadieron 10 ml de agua a la disolución y se evaporó el disolvente. El material bruto se purificó por FCC de fase inversa (columna C18, gradiente A:B de 100:0 a 0:100, en la que el eluyente A = H<2>O:ACN:HCOOH 95:5:0,1 y el eluyente B = H<2>O:ACN:HCOOH 5:95:0,1) para obtener el compuesto del título (32 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 45 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 10,34 (s, 1H), 8,93 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 7,44 (t a, J = 7,80 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,07 (t, J = 6,72 Hz, 1H), 4,99 (s a, 2H), 3,95 (t a, J = 5,59 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 2H), 2,27-2,43 (m,<8>H), 2,15 (s a, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 1: t« = 0,92 min; m/z (M+1) = 583,2.
Ejemplo 2: Preparación de N-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 2
Etapa 1: Clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 38)
A una solución de 4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (4,88 g, 15,67 mmol) en Et<2>O (volumen: 78 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (19,59 ml, 78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido se separó y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (3,58 g, 14,45 mmol, rendimiento del 92 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,58 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 39)
A una disolución del intermedio 38 (1,40 g, 5,65 mmol) y ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (0,916 g, 5,65 mmol) en DCM (28,3 ml) se le añadió DIPEA (5,92 ml, 33,9 mmol), seguido de t 3p (6,73 ml, 11,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El material bruto se diluyó con DCM, se añadió agua y esta mezcla se agitó durante 10 min. Después se separaron las fases, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FCC en fase directa (sílice, gradiente de DCM:MeOH de 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (1,75 g, 4,92 mmol, rendimiento del 87 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 89,03 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,20 (tt, J = 5,9, 1,7 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 40)
A una solución del intermedio 39 (1,75 g, 4,92 mmol) en MeOH (49,2 ml) se le añadió NaOH 1 M (4,92 ml, 4,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,98-8,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,08 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,12 (t, 5,8 Hz, 2H).
Etapa 4: N-(3-(Terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
(Ejemplo 2)
Se preparó a partir del intermedio 40 de sodio (100 mg, 0,286 mmol) y 3-(terc-butil)-1 -(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina (65,6 mg, 0,286 mmol) según el procedimiento general G. El material bruto se enfrió, se diluyó con DCM y se añadió agua. La mezcla se agitó 15 min y se separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico al 5 %, agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (23,1 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 15 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,04 (s, 1H), 8,94 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 9,0, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,09 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
LC-MS (ESI) procedimiento 2:tR= 2,18 min; m/z (M+1) = 539,0.
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 2, etapa 1-4, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizada previamente en la etapa 4. En la tabla se indican las modificaciones de los agentes de acoplamiento (por ejemplo, HATU en lugar de T3P), de la base libre de sales o de las condiciones de purificación cromatográfica (por ejemplo, HPLC previa o cromatografía rápida). Para los ejemplos 44 y 45, la configuración absoluta se asignó por inferencia, realizando reacciones químicas no racemizantes con reactivos cuya configuración absoluta se conoce.
Ejemplo 46: Preparación de N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 46
Etapa 1: N-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
El intermedio 40 (100 mg, 0,286 mmol) y 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (0,056 ml, 0,429 mmol) se disolvieron en piridina anhidra (2,863 ml). La solución se enfrió hasta 5 °C y se añadió POCh (0,059 ml, 0,630 mmol). La reacción se agitó hasta que se observó la conversión del MP La MR se diluyó con AcOEt y se lavó con NaHCO<3>(ac.), agua y salmuera. A continuación, las fases orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FCC (DCM a MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título<( 6>mg, 0,012 mmol, rendimiento del 4 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe)<6>10,58 (s, 1H), 8,96 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J =<6 , 8>Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 2: t« = 2,21 min; m/z (M+1) = 489,0.
Ejemplo 47: Preparación de N-(4-(terc-butil)oxazol-2-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 47
Etapa 1: N-(4-(terc-butil)oxazol-2-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
A una suspensión de la forma ácida del intermedio 40 (40 mg, 0,122 mmol) y 4-terc-butiloxazol-2-amina (24 mg, 0,171 mmol) en DMF (0,60 ml) se le añadió 1-metilimidazol (0,034 ml, 0,428 mmol), seguido de TCFH (51 mg, 0,183 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se repartió entre NaHCO<3>(ac.) saturado y DCM, y la fase acuosa se extrajo con 3 x<d>C<m>. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaCl(ac.) saturado, se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xbridge Phenyl 19x150m m , 10 pm, MeOH al 40-100 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (1,55 mg, 2 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11,34 (s, 1H), 8,97 (td, J = 1,1, 7,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (td, J = 1,1, 9,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,11 (dt, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,09 3,04 (m, 2H), 1,23 (s, 9H).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: t« = 3,46 min; m/z (M+1) = 450,2
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 47, etapa 1, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizada previamente en la etapa 1. Se especifica el disolvente si no es DMF
Ejemplo 48: Preparación del compuesto N-(3-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 48
Etapa 1: N-(3-(Dimetoximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 41)
Se preparó a partir de 3-(dimetoximetil)-5-(trifluorometil)anilina (216 mg, 0,916 mmol, intermedio 33) y la forma ácida del intermedio 40 (300 mg, 0,916 mmol) según el procedimiento general H. El residuo se trituró con Et<2>O y la suspensión se filtró para obtener el compuesto del título (496 mg, 0,910 mmol, rendimiento del 99 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,46 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,25-8,19 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,29 (s,<6>H), 3,12-3,07 (m, 2H)
Etapa 2: N-(3-Formil-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 42)
A una disolución del intermedio 41 (498 mg, 0,915 mmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) a temperatura ambiente se le añadió TFA (0,50 ml, 6,53 mmol, 7,14 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener un aceite móvil de color marrón pálido que se trituró con Et<2>O, y el éter se decantó para obtener el compuesto del título (450 mg, 0,910 mmol, rendimiento del 99 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,67 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,14-3,09 (m, 2H)
Etapa 3: N-(3-((4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Se preparó a partir del intermedio 42 (50 mg, 0,100 mmol) y N,N-dimetilpiperidin-4-amina (14 mg, 0,110 mmol) según el procedimiento general C. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xbridge Phenyl 19x150m m , 10 |jm, metanol al 40-100 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (16 mg, 26 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 510,40 (s, 1H), 8,98 (td, J = 1,0, 7,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17-8,15 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (td, J = 1,0, 9,0 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,11 (dt, J = 1,0, 7,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,17 (s,<6>H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,40 (dq, J = 3,5, 11,8 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: t« = 2,34 min; m/z (M+1) = 611,4
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 48, etapa 1-3, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizada previamente en la etapa 3. La etapa 3 puede realizarse de diversas maneras, como se indica en la tabla, de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. Las modificaciones afectaron a las condiciones de purificación cromatográfica (por ejemplo, HPLC preparativa o cromatografía rápida) y dichos cambios se comunicaron en forma de una nota.
Ejemplo 62: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]pindin-3-carboml)-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-N)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 62)
Ejemplo 62
Etapa 1: 4-(2-(3-(6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamido)-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 43)
El intermedio 40 se convirtió en su forma de ácido libre mediante disolución en un disolvente orgánico, seguida de lavados ácidos, secado sobre sulfato de sodio y evaporación al vacío para obtener el intermedio 40 en forma del ácido libre (150 mg, 0,458 mmol), después se hizo reaccionar con el intermedio 19 (178 mg, 0,458 mmol) según el procedimiento general H. La purificación por FCC sobre gel de sílice (eluyente A = AcOEt/etanol 3:1; eluyente B = ciclohexano; gradiente = eluyente A al 0 % hasta eluyente A al 100 %) produjo el compuesto del título (210 mg, 61 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>9,04 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,03-5,01 (m, 2H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 4H), 1,46 (s, 9H)
Etapa 2: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(2-(piperazin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 44)
Una solución del intermedio 43 (70 mg, 0,10 mmol, 1,00 eq) en MeOH (1,00 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,4 ml, 1,2 mmol, 10,0 eq) a 20 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Sunfire C18® 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 5-60 %/H2O (TFA al 0,1 %), 20 ml/min, tA) y el residuo se liofilizó para obtener el compuesto del título (24,3 mg, 13,6 %).
RMN de 1H (400 MHz, MeOD-cfe)<8>9,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,14-5,12 (m, 2H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,32-3,30 (m, 4H), 3,25-3,16 (m, 2H), 3,04 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,1 Hz, 4H)
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 62)
Una suspensión del intermedio 44 (120 mg, 0,200 mmol, 1,00 eq) en una mezcla de THF (2,00 ml) y MeOH (2,00 ml) se trató sucesivamente con una solución de formaldehído (al 37 %, 0,037 ml, 0,501 mmol, 2,50 eq) y NaBHaCN (21 mg, 0,341 mmol, 1,70 eq) y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y NaHCO<3>(ac.) saturado, la fase orgánica se lavó con NaCl(ac.) saturado, se secó (MgSO<4>) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl® 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) y el residuo se liofilizó para obtener el compuesto del título (37,4 mg, 30,6 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,34 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,06-5,02 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,09-3,07 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 4H), 2,35-2,33 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: t« = 2,88 min; m/z (M+1) = 613
Ejemplo 63: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-[3-(1-metilpirrolidin-3-il)oxi-5-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 63
Etapa 1: 3-(3-(6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamido)-5-(trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 45)
El intermedio 40 se convirtió en su ácido libre desbloqueando la sal como se describe en el ejemplo 62, etapa 1 (80 mg, 0,244 mmol) y se hizo reaccionar con 3-[3-amino-5-(trifluorometil)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0,244 mmol, intermedio 29) según el procedimiento general H. El residuo se purificó por FCC sobre gel de sílice (AcOEt/ciclohexano del 0 % al 100 %, seguido de AcOEt/EtOH 75 %/25 %) para producir el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)<8>9,02 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H),<6 , 86>(s, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,14-4,05 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,59-3,44 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(pirrolidin-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 46)
Una disolución del intermedio 45 (90 mg, 0,137 mmol, 1,00 eq) en alcohol metílico (1,00 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl 4 M en dioxano (0,69 ml, 2,75 mmol, 20,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida para obtener la sal HCl del compuesto del título en rendimiento cuantitativo (81 mg, cuantitativo).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-[3-(1-metilpirrolidin-3-il)oxi-5-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 63)
Una suspensión del intermedio 46 (81 mg, 0,137 mmol, 1,00 eq) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató sucesivamente con una solución de formaldehído (al 37 %, 0,025 ml, 0,342 mmol, 2,50 eq) y cianoborohidruro de sodio (15 mg, 0,233 mmol, 1,70 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió otra porción de MeOH (1 ml) hasta que se disolvieron todos los sólidos y se continuó agitando a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y NaHCO<3>(ac.) saturado. La capa orgánica se lavó con NaCl(ac.) saturado, se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por HPLC preparativa (Luna Phenyl-Hexyl® 21,2 x 150 mm, 10 pm, MeOH al 20-80 %/H<2>O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, TA) para producir el compuesto del título (11 mg, 14 %).
RMN de 1H MN (400 MHz, DMSO-da)<8>10,36 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (dd, J = 6,0, 10,4 Hz, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 1H). LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,92 min; m/z (M+1) = 570
Ejemplo 64: Preparación de N-(3-(terc-butil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 64
Etapa 1: N-(3-(Terc-butil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 47)
Se preparó a partir del intermedio 31 (254 mg, 0,855 mmol) según con el procedimiento general I. La purificación por FCC sobre gel de sílice (AcOEt/ciclohexano del 0 % al 100 %) produjo el compuesto del título (139 mg, 37 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>9,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,97 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,25 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,99 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), -0,09 (s,<6>H).
Etapa 2: N-(3-(Terc-butil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 64)
A una disolución del intermedio 47 (146 mg, 0,241 mmol) en MeOH (1,60 ml) y THF (0,80 ml) se le añadió una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,60 ml, 2,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío (165 mg). Se retiró una porción (36 mg) y la purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Sunfire C18® 19 x 150 mm, 10 pm, acetonitrilo al 20-80 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (18,64 mg, 15 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,15 (s a, 1H), 8,97 (td, J = 1,1, 7,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (td, J = 1,1, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 1,3,<6>,<8>, 9,0 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,32 (s a, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,23 min; m/z (M+1) = 493,3
Ejemplo 65: Preparación del compuesto N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 65
Etapa 1: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 48)
Se introdujeron el intermedio 38 (3,00 g, 12,11 mmol) e imidazo[1,2-a]piridin-3-carbaldehído (1,770 g, 12,11 mmol) en un matraz con argón. Se añadió DCM anhidro (60,5 ml), seguido de AcOH (0,693 ml, 12,11 mmol) y TEA (1,688 ml, 12,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBH(OAc)<3>(5,13 g, 24,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla de K<2>CO<3>(sat) y agua 1:1. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO<4>y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante FCC con DCM/MeOH (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (2,38 g, 6,97 mmol, rendimiento del 58 %).
RMN de<1>H (300 MHz, CDCh)<8>8,37 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,80 (td, J =<6>,<8>, 1,2 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 49)
A una solución del intermedio 48 (2,38 g, 6,97 mmol) en MeOH (69,7 ml) se le añadió NaOH 1M (6,97 ml, 6,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,48 (dt, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (ddd, J = 9,1, 6,7, 1,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J =<6>,<8>, 1,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 65)
El intermedio 49 (0,1 g, 0,298 mmol) se disolvió en DMF (0,745 ml) y DCM (2,236 ml) y después se añadieron DIPEA (0,312 ml, 1,789 mmol) y HATU (0,227 g, 0,596 mmol). La MR se agitó durante 15 minutos y después se añadió 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (0,053 g, 0,298 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y las fases se separaron, las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FC (DCM al 100 % hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (23 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 14 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe)<8>10,48 (s, 1H), 8,49 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 8,18 (q, J = 1,8 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J =<8>,<6>, 7,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento<8>: t« = 1,69 min; m/z (M+1) = 537,2
Ejemplo<6 6>: Preparación de 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo<66>
Etapa 1: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 50)
El intermedio 38 (0,73 g, 2,95 mmol) y 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (0,650 g, 4,42 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo con argón. Se añadió DCM anhidro (14,73 ml), seguido de AcOH (0,169 ml, 2,95 mmol) y TEA (0,205 ml, 1,473 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió STAB (1,249 g, 5,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla de K<2>CO<3>(sat) y agua 1:1. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO<4>y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó por FCC con DCM/MeOH (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (0,86 g, 2,51 mmol, rendimiento del 85 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,60 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 51)
A una solución del intermedio 50 (0,86 g, 2,51 mmol, ) en MeOH (24 ml) se le añadió LiOH 1M (5,02 ml, 5,02 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (0,98 g, 3,06 mmol) en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,86 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo<6 6>)
El intermedio 51 (0,10 g, 0,312 mmol) se suspendió en DMF (0,781 ml) y DCM (2,342 ml) y después se añadieron DIPEA (0,327 ml, 1,873 mmol) y HATU (0,297 g, 0,781 mmol). La MR se agitó durante aproximadamente 15 minutos y después se añadió 3-(trifluorometoxi)anilina (0,084 ml, 0,624 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El material bruto se enfrió, se diluyó con DCM y se añadió agua. La mezcla se agitó durante 15 min y se separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico al 5 %, agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida.
El material bruto se purificó FCC (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para proporcionar el compuesto del título (7,56 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 5,11 %).
RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4)<8>8,59 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,93 2,85 (m, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 3: t« = 2,17 min; m/z (M+1) = 474,0
Los siguientes compuestos se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo<6 6>, etapas 1-3, aplicando la anilina correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 3.
Ejemplo<6 8>: Preparación de 6-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-carboml)-N-(3-(trifluorometN)fenN)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo<68>
Etapa 1: 6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 52)
A una solución del intermedio 38 (5 g, 20,18 mmol) y ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (3,27 g, 20,18 mmol) en DCM (101 ml) se le añadió DiPeA (28,2 ml, 161 mmol), seguido de T3P (24,03 ml, 40,4 mmol) y la MR se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió agua y se agitó durante 10 minutos. Después se separaron las fases, las fases acuosas se lavaron con DCM (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante FC con DCM:MeOH (DCM hasta MeOH al 5 %) para obtener el compuesto del título (1,57 g, 4,42 mmol, rendimiento del 22 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3)<8>10,50 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 53)
A una solución del intermedio 52 (1,6 g, 4,50 mmol) en MeOH (45,0 ml) se le añadió NaOH 1 M (6,75 ml, 4,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,52 g, 4,35 mmol, rendimiento del 97 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo<6 8>)
El intermedio 53 (0,1 g, 0,286 mmol) y HATU (0,218 g, 0,573 mmol) se pesaron en un tubo de reacción que se rellenó con argón (x3). Los reactivos se suspendieron en DCM (2,147 ml) y DMF (0,716 ml). A continuación, se añadió DIPEA (0,400 ml, 2,290 mmol) a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 15 minutos, se añadió 3-(trifluorometil)anilina (0,036 ml, 0,286 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. El material bruto se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (x3). El compuesto deseado se extrajo con DCM y las capas orgánicas se reunieron y lavaron con salmuera (x1). La capa orgánica se concentró al vacío y el material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto deseado en forma de una sal formiato. La sal se lavó con una solución de NaHCO<3>(sat):H<2>O 1:1 y el compuesto deseado se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas reunidas se secaron con Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título<( 10>mg, 0,021 mmol, rendimiento del 7,43 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,93 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,99 (s, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 3: t« = 3,14 min; m/z (M+1) = 471,1
Ejemplo 69: Preparación de 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 69
Etapa 1: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 54)
Se introdujeron el intermedio 38 (3,00 g, 12,11 mmol) e imidazo[1,2-a]piridin-3-carbaldehído (1,770 g, 12,11 mmol) en un matraz con argón. Se añadió DCM anhidro (60,5 ml), seguido de AcOH (0,693 ml, 12,11 mmol) y TEA (1,688 ml, 12,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió STAB (5,13 g, 24,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla de K<2>CO<3>(sat) y agua 1:1. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO<4>y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante FCC con DCM/MeOH (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (2,24 g, 6,56 mmol, rendimiento del 52 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla)<8>10,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,6, 1,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 55)
A una solución del intermedio 54 (2,24 g, 6,56 mmol) en MeOH (65,6 ml) se le añadió NaOH 1 M (6,56 ml, 6,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,88 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 69)
El intermedio 55 (0,1 g, 0,298 mmol) se disolvió en DMF (0,745 ml) y DCM (2,236 ml) y después se añadieron DIPEA (0,312 ml, 1,789 mmol) y HATU (0,227 g, 0,596 mmol). La MR se agitó durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 3-(trifluorometil)anilina (0,045 ml, 0,358 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LCMS indicó el consumo del material de partida o una conversión apreciable en el PD. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con ácido cítrico al 5 %. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó de nuevo con una solución acuosa de ácido cítrico al 5 % (nota: producto semisólido pegado al vidrio). La capa orgánica reunida se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y salmuera. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (18 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 13 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,59 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 3: t« = 1,93 min; m/z (M+1) = 457,0
Los siguientes compuestos se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 69, etapas 1-3, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizada previamente en la etapa 3.
Ejemplo 74: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 74
Etapa 1: 3-((3-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 56)
A una solución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (1,5 g, 5,29 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (1,277 g, 5,29 mmol) en DCM (26,5 ml) se le añadió DIPEA (5,55 ml, 31,8 mmol), seguido de T3P (6,30 ml, 10,59 mmol) y la MR se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió agua y se agitó durante 10 minutos. Después se separaron las fases, las fases acuosas se lavaron con DCM (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (362 mg, 0,715 mmol, rendimiento del 13,50 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da)<8>10,52 (s, 1H), 8,19 (q, J = 1,9, 1,4 Hz, 3H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,46 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 57)
A una solución del intermedio 56 (0,362 g, 0,715 mmol) en DCM (3,57 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,893 ml, 3,57 mmol) y la MR se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Et<2>O a la MR hasta que no se observó más precipitación, entonces se filtró el precipitado para obtener el compuesto del título (0,33 g, 0,745 mmol).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,05 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 74)
El ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (29,3 mg, 0,181 mmol) se disolvió en DMF anhidra (452 j l) y diclorometano (1355 jl), y después se añadieron DIPEA (252 jl, 1,445 mmol) y HATU (137 mg, 0,361 mmol). La MR se agitó durante 1 h y después se añadió el intermedio 57 (80 mg, 0,181 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La MR se enfrió, se diluyó con DCM (15 ml) y se inactivó con ácido cítrico al 5% (10 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO<3>(ac.) saturado y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: ACN AF al 0,1 %, H<2>O AF al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 40,2 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,55 (s, 1H), 8,96 (dt, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 8,25-8,18 (m, 3H), 8,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,10 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,18 (d, J = 1,0 Hz, 3H). LC-MS (ESI) procedimiento<8>: tR = 2,19 min; m/z (M+1) = 550,9
Ejemplo 75: Preparación de 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 75
Etapa 1: 6-(Terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 58)
Se disolvió 4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de<6>-(terc-butilo) y 3-etilo (15 g, 48,2 mmol) en MeOH (482 ml), después se añadió NaOH 1 M (72,3 ml, 72,3 mmol) y la MR se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 57,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2: 3-((3-(Terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 59)
El intermedio 58 (5 g, 16,38 mmol) y HATU (12,45 g, 32,8 mmol) se pesaron en un tubo de reacción que se rellenó con argón (x3). Se añadieron DCM (123 ml) y DMF (40,9 ml) a la mezcla de reacción, seguidos de DIPEA (22,88 ml, 131 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se añadió 3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina (3,49 g, 15,22 mmol), y la reacción se agitó hasta que la LC-MS mostró el consumo completo del MP Fue necesario añadir más HATU y DIPEA y aumentar la temperatura de reacción para obtener una conversión completa. La reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo con DCM (x3). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con una solución de NaCl(sat):H<2>O 1:1, seguida de salmuera. A continuación, las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío y el material bruto se purificó mediante FCC (AcOEt/DCM del 0 % al 100 %) para obtener el compuesto del título (3,64 g, 7,36 mmol, rendimiento del 44,9 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 510,01 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 3: Clorhidrato de N-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 60)
El intermedio 59 (2,27 g, 4,59 mmol) se disolvió en DCM (45,9 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió HCl en dioxano (11,47 ml, 45,9 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 16 h. El material bruto se concentró al vacío y se trituró con Et<2>O para obtener el compuesto del título (1,834 g, 4,26 mmol, rendimiento del 93 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 6,33 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Etapa 4: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 75)
Se añadieron el intermedio 60 (0,1 g, 0,232 mmol) y 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (0,068 g, 0,464 mmol) a un tubo de reacción pequeño y se rellenó con argón (x3). Se añadió MeOH (1,160 ml) a la mezcla de reacción, seguido de ácido acético (0,040 ml, 0,696 mmol) y el tubo se selló y se agitó a 50 °C durante 1 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió STAB (80 mg, 1,275 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C hasta que la LC-MS confirmó el consumo completo del MP Fue necesario añadir más STAB para observar una conversión completa. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>saturado, se transfirió a un embudo de separación y el producto deseado se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas reunidas se lavaron una vez con salmuera, se concentraron al vacío y la mezcla bruta se purificó mediante HPLC. Las fracciones puras se concentraron para obtener el producto deseado, que contenía ácido fórmico. El compuesto se trituró con una solución de NaHCO<3>0,1 M para obtener el compuesto del título (46 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 37,7 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 513,62 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,32 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,73 (s, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
LC-MS (ESI) procedimiento 3: t« = 1,96 min; m/z (M+1) = 526,2.
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 75, etapas 1-4, aplicando el aldehído correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 4.
Ejemplo 77: Preparación de 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(terc-butM)-1 -metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 77
Etapa 1: 3-((3-(Terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(SH)-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 61)
El intermedio 58 (1 g, 3,28 mmol) y HATU (2,491 g, 6,55 mmol) se pesaron en un tubo de reacción que se rellenó con argón (x3). Se añadieron DCM (24,56 ml) y DMF (8,19 ml) a la mezcla de reacción, seguidos de DIPEA (4,58 ml, 26,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió 3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (0,502 g, 3,28 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la LC-MS confirmó el consumo completo del MP Fue necesario añadir más HATU para observar una conversión completa.
A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con DCM/H<2>O (x3) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución de NaCl(sat):H<2>O 1:1, seguida de salmuera. A continuación, las capas orgánicas reunidas se concentraron al vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizando un instrumento Puriflash (AcOEt al 0-50 %/hexano, producto eluido a AcOEt al 50 %) para obtener el compuesto del título.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,01 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,59 (m, 5H), 2,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 62)
El intermedio 61 (1,13 g, 2,70 mmol) se disolvió en DCM (27,0 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio gota a gota HCl en dioxano (3,37 ml, 13,50 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con Et<2>O para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (s, 1H), 9,46 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H).
Etapa 3: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 77)
Se añadieron el intermedio 62 (100 mg, 0,282 mmol) y 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (41,5 mg, 0,282 mmol) a un tubo de reacción pequeño y se rellenó con argón (x3). Se añadió MeOH (1409 j l) a la mezcla de reacción, seguido de AcOH glacial (48,6 jl, 0,845 mmol) y el tubo se selló y se agitó a 50 °C durante 1 h. A continuación, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió STAB (80 mg, 1,268 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C hasta que la LC-MS confirmó el consumo completo del MP Fue necesario añadir más STAB para observar una conversión completa. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>saturado, se transfirió a un embudo de separación y el producto deseado se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas reunidas se lavaron una vez con salmuera, se concentraron al vacío y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna flash en un instrumento Puriflash (MeOH al 0-10 %/DCM) y las fracciones puras se concentraron para proporcionar el compuesto del título (39 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 30,8 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 13,62 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21-8,05 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 9H).
LC-MS (ESI) procedimiento 9: t« = 1,90 min; m/z (M+1) = 450,0
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 77, etapas 1-4, aplicando el aldehido correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 4.
Ejemplo 79: Preparación de N-(5-terc-butil-2-metil-pirazol-3-il)-6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 79
Etapa 1: N-(5-Terc-butil-2-metil-pirazol-3-il)-6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 79)
Se preparó a partir del ácido 7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (22 mg, 0,124 mmol) y el intermedio 62 según el procedimiento general G. La purificación por HpLC preparativa de fase inversa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 5-60 %/H<2>O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (23 mg, 43 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,04 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 1,7, 7,2 Hz, 1H), 6,11-6,10 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,33 min; m/z (M+1) = 477,4
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon como se describe para el ejemplo 79, etapa 1, aplicando el ácido carboxílico correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 1.
Ejemplo 84: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 84
Etapa 1: 3-((3-(Trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 63)
El intermedio 58 (4 g, 13,10 mmol) se disolvió en DMF (32,8 ml) y DCM (98 ml) y después se añadieron DIPEA (4,58 ml, 26,2 mmol) y HATU (9,96 g, 26,2 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió 3-(trifluorometil)anilina (1,964 ml, 15,72 mmol). La MR se agitó a temperatura ambiente hasta que la LC-MS mostró el consumo completo del MP La temperatura de reacción se elevó hasta 40 °C y fue necesario añadir más HATU y 3-(trifluorometil)anilina para obtener una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y se separaron las fases, las fases orgánicas se lavaron con agua, una disolución al 5 % en peso de ácido cítrico, dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FC (DCM hasta MeOH al 10%en DCM) para obtener el compuesto del título (4,36 g, 10,22 mmol, rendimiento del 78 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 810,38 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00-7,92 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 64)
El intermedio 63 (2,82 g, 6,61 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de DCM (6,01 ml) y después se añadió Et<2>O (60,1 ml), seguido de HCl 4 N en dioxano (16,53 ml, 66,1 mmol) y la MR se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Et<2>O a la MR hasta que no se observó más precipitación, entonces se filtró el sólido y el disolvente residual se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título (2,3353 g, 6,44 mmol, rendimiento del 97 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 810,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95-7,86 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,36 (td, J = 6,5, 5,1 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida Se introdujeron el intermedio 64 (0,10 g, 0,276 mmol), imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbaldehído (0,041 g, 0,276 mmol) y sulfato de magnesio (0,033 g, 0,276 mmol) en un matraz de fondo redondo con argón. Se añadió DCM anhidro (1,378 ml), seguido de TEA (0,038 ml, 0,276 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente y se añadió STAB (0,117 g, 0,551 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla de K<2>CO<3>(sat) y agua 1:1. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, se reunieron las fases orgánicas, se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó a presión reducida. El material bruto se purificó por FCC con DCM/MeOH (DCM hasta MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (32 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 25,4 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 810,34 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 3: t« = 1,85 min; m/z (M+1) = 458,0
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 84, etapas 1-3, aplicando el aldehído correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 3.
Ejemplo 90: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 90
El ácido imidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (0,049 g, 0,303 mmol) se disolvió en DMF (0,689 ml) y DCM (2,067 ml) y después se añadieron DIPEA (0,289 ml, 1,654 mmol) y HATU (0,231 g, 0,606 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y se añadió el intermedio 64 (0,1 g, 0,276 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y las fases se separaron, las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FCC (DCM hasta MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (71,64 mg, 0,152 mmol, rendimiento del 55%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 610,41 (s, 1H), 9,24 (d, 1H,J =1,5 Hz), 8,87 (dd, 1H,J =1,4, 4,7 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,08 (d, 1H,J =4,8 Hz), 7,98 (d, 1H,J =8,8 Hz), 7,59 (t, 1H,J =7,9 Hz), 7,44 (d, 1H,J =7,7 Hz), 4,9-5,2 (m, 2H), 3,98 (t a, 2H,J =5,4 Hz), 3,0-3,1 (m, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 4: tR = 2,77 min; m/z (M+1) = 471,9
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 90 aplicando el correspondiente ácido carboxílico, disponible en el mercado, en la etapa 1. Las variaciones del procedimiento general o de los reactivos se indican en la tabla.
Ejemplo 97: Preparación de N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 97
Etapa 1: N-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 65)
A una solución de acido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dimdro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxilico (1590 mg, 5,61 mmol, 1,00 eq) y HATU (2560 mg, 6,73 mmol, 1,20 eq) en N,N-dimetilformamida (22,50 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,9 ml, 16,8 mmol, 3,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de añadir 3-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (1055 mg, 5,89 mmol, 1,05 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas más. La mezcla de reacción se purificó (acetato de etilo/ciclohexano del 0% al 100%) para producir 3-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 3,04 mmol, 1,00 eq) que se disolvió en DCM (35 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml, 65,9 mmol, 21,7 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se repartió entre carbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (40 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó con una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano del 0 % al 100 %, seguido de acetato de etilo:etanol/acetato de etilo 3:1 del 0 % al 100 %) para producir el compuesto del título (500 mg, 2,69 mmol, rendimiento del 48 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (td, J = 2,1, 10,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,27-1,22 (m, 1H).
Etapa 2: N-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 97)
A una disolución de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (25 mg, 0,153 mmol, 1,16 eq) en N,N-dimetilformamida (1,50 ml) se le añadió Ha Tu (61 mg, 0,160 mmol, 1,22 eq) y N,N-diisopropiletilamina (0,069 ml, 0,394 mmol, 3,00 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió el intermedio 65 (50 mg, 0,131 mmol, 1,00 eq), la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante una noche y después se diluyó con DMSO. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 20-80 %/H<2>O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (29,2 mg, 45 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,59 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22-8,22 (m, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,1, 7,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,95-3,75 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 2H).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: t« = 4,75 min; m/z (M+1) = 490,3
Ejemplo 98: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 98
Etapa 1: 2-Amino-7-metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 66a), 2-amino-5-metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 66b)
A una mezcla de 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (10 g, 46,9 mmol) y azufre (1,5 g, 46,9 mmol) en etanol (94 ml) se le añadieron 2-cianoacetato de etilo (5,3 g, 46,9 mmol) y TEA (6,78 ml, 67 mmol) y se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. Los productos brutos se purificaron por FCC (hexano:AcOEt del 5 % al 15 %) para obtener 13,4 g en forma de una mezcla de 2 regioisómeros (1:1 por LCMS y RMN).
Etapa 2: 7-Metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 3-(terc-butilo) y 3-metilo (Intermedio 67a), 5-metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 67b)
A una solución de la mezcla regioisomérica obtenida después de la etapa 1, intermedio 66a e intermedio 66b (13,9 g, 40,8 mmol) en THF (204 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota nitrito de isoamilo (8,25 ml, 61,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío y los productos brutos se purificaron mediante FCC (hexano/AcOEt de 95:5 a 90:10) para obtener los compuestos del título en forma de una mezcla 1:1 de los regioisómeros intermedio 67a e intermedio 67b (2,98 g).
Etapa 3: Clorhidrato de 7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 68a) y clorhidrato de 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 68b)
La mezcla de los dos regioisómeros intermedio 67a e intermedio 67b (2,05 g, 6,30 mmol) se disolvió en Et<2>O (31,5 ml), después se añadió HCl 4 N en dioxano (15,75 ml, 63,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se retiró por filtración y el disolvente residual se evaporó al vacío para obtener los compuestos del título en forma de una mezcla de los regioisómeros 68a y 68b (1,4 g).
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 69a), 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 69b).
Se disolvió una mezcla del intermedio 68a y el intermedio 68b (1 g, 3,82 mmol) en DCM (19,10 ml), se anadio DIPEA (4,00 ml, 22,92 mmol), seguido de T3P (4,55 ml, 7,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió agua y esta mezcla se agitó durante 10 min. Después se separaron las fases, las fases acuosas se lavaron con DCM (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante FCC (DCM:MeOH del 0 % al 10 %) para obtener 0,77 g de una mezcla de compuestos del título.
Etapa 5: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 70a) y 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 70b)
La mezcla de intermedio 69a (550 mg, 1,489 mmol) e intermedio 69b (550 mg, 1,489 mmol) se disolvió en metanol (14,887 ml), después se añadió LiOH 1 M (1,489 ml, 1,489 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener la mezcla de los compuestos del título 70a y 70b.
Etapa 6: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 98)
La mezcla de 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (0,250 g, 1,037 mmol) y los intermedios 70a y 70b (0,3 g, 0,864 mmol) se disolvieron en DMF (2,159 ml) y DCM (<6 , 4 8>ml) y después se añadieron DIPEA (0,905 ml, 5,18 mmol) y HATU (0,657 g, 1,728 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C hasta la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y se separaron las fases, las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico al 5 %, agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La mezcla de regioisómeros se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 7,18 %) en forma del compuesto puro. La regioisomería exacta del ejemplo 97 se asignó por medio de los espectros de RMN de 1H.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 810,56 (s, 1H), 8,93 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23-8,16 (m, 2H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,10 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 5,72 (q, J = 7,7, 6,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,19-2,96 (m, 2H), 2,18 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 10: t« = 3,94 min; m/z (M+1) = 565,1
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 98, etapas 1-6, aplicando la correspondiente arilamina, disponible en el mercado, en la etapa 6. La estructura regioisomérica se asignó por medio de los espectros de RMN de 1H.
Ejemplo 100: (R)-6-(Im¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡l)-7-met¡l-N-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 100
Etapa 1: (R)-2-Am¡no-7-met¡l-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3,6(5H)-d¡carbox¡lato de 6-(terc-but¡lo) y 3-etMo (Intermed¡o 71a) y (R)-2-am¡no-5-met¡l-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3,6(5H)-d¡carbox¡lato de 6-(terc-but¡lo) y 3-et¡lo (Intermed¡o 71b)
A una mezcla de (R)-2-met¡l-4-oxop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (4 g, 18,75 mmol) y azufre (0,6 g, 18,75 mmol) en etanol (37,5 ml) se le añad¡eron 2-c¡anoacetato de et¡lo (2,12 g, 18,75 mmol) y TEA (2,71 g, 26,8 mmol) y se somet¡ó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y el d¡solvente se evaporó. Los productos brutos se pur¡f¡caron por FCC (hexano:AcOEt; del 5 % al 15 %) para obtener 4,90 g en forma de una mezcla de los dos ¡sómeros 71a y 71 b con un rend¡m¡ento comb¡nado del 77 % (1:1 por LCMS y RMN).
Etapa 2: (R)-7-Met¡l-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3,6(5H)-d¡carbox¡lato de 6-(terc-but¡lo) y 3-et¡lo (Intermed¡o 72a) y (R)-5-met¡l-4,7-d¡h¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3,6(5H)-d¡carbox¡lato de 6-(terc-but¡lo) y 3-etMo (Intermed¡o 72b)
A una soluc¡ón de la mezcla reg¡o¡somér¡ca del ¡ntermed¡o 71a y el ¡ntermed¡o 71b (4,90 g, 28,8 mmol) en THF (72 ml) a 0 °C se le añad¡ó gota a gota n¡tr¡to de ¡soam¡lo (2,53 g, 21,6 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta la temperatura amb¡ente y se agitó durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y los productos brutos se pur¡f¡caron med¡ante FCC (hexano:AcOEt de 95:5 a 90:10) para obtener los compuestos del título en forma de una mezcla 1:1 de reg¡o¡sómeros (1,06 g).
Etapa 3: Clorh¡drato de (R)-7-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (¡ntermed¡o 73a) y clorh¡drato de (R)-5-met¡l-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[2,3-c]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de etilo (¡ntermed¡o 73b)
La mezcla de los dos regioisómeros intermedio 72a e intermedio 72b (1,06 g, 3,26 mmol) se disolvió en Et<2>O (16 ml), a continuación se añadió HCl 4 N en dioxano (12,2 ml, 49,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se diluyó con DCM, se añadió una mezcla 1:1 de H<2>O y NaHCO<3>(sat) y esta mezcla se agitó durante 10 min. Después se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta de regioisómeros se separó mediante FCC (DCM: NH<3>5 M/MEOH 98/2) para obtener los regioisómeros puros siguientes:
Intermedio 73a (rendimiento cuantitativo), RMN de 1H (300 MHz, CDCh)<8>7,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 12,5, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,51-1,43 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio 73b (0,32 g, 1,42 mmol, rendimiento del 87 %), RMN de 1H (300 MHz, CDCh)<8>7,96 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 3,15 (ddt, J = 17,1, 4,3, 1,3 Hz, 1H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,47 (ddt, J = 17,0, 10,1, 2.2 Hz, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 4H).
Etapa 4: (R)-6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 74)
El intermedio 73a (0,48 g, 2,130 mmol) y el ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (0,415 g, 2,56 mmol) se disolvieron en DMF (5,33 ml) y DCM (15,98 ml) y después se añadieron DIPEA (1,488 ml, 8,52 mmol) y HATU (2,025 g, 5,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con DCM, se añadió agua y esta mezcla se agitó durante 10 min. Después se separaron las fases, las fases acuosas se lavaron con DCM (3 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante FCC con DCM:MeOH (MeOH del 0 % al 10 %) para obtener el compuesto del título (0,66 g, 1,786 mmol, rendimiento del 84 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla)<8>9,01 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (dt, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 9 ,1 ,<6>,<8>, 1,3 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 17,1, 3,7 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J = 17,1, 12,1,4,6 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5: (R)-6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 75)
A una solución del intermedio 74 (0,66 g, 1,786 mmol) en MeOH (8,93 ml) se le añadió LiOH 1 M (3,57 ml, 3,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en rendimiento cuantitativo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (ddd, J =<8>,<6>,<6>,<8>, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 5,55 (d, J =<6 , 8>Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,24 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,92-2,75 (m, 1H), 2,67 (s,<6>H), 1,57 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H).
Etapa<6>: (R)-6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 100)
El intermedio 75 (0,10 g, 0,288 mmol) y 3-(trifluorometil)anilina (0,072 ml, 0,576 mmol) se disolvieron en DMF (0,720 ml) y DCM (2,159 ml) y después se añadieron DIPEA (0,302 ml, 1,728 mmol) y HATU (0,274 g, 0,720 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó durante 15 min y las fases se separaron, las fases orgánicas se lavaron con agua, una solución al 5 % en peso de ácido cítrico y dos veces con agua, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FC (DCM/MeOH del 0 % al 10 % de MeOH) para obtener el compuesto del título (54,03 mg, 0,112 mmol, rendimiento del 38,7 %). La configuración absoluta se asignó por inferencia, realizando reacciones químicas no racemizantes con reactivos cuya configuración absoluta se conoce.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 810,41 (s, 1H), 8,97-8,89 (m, 1H), 8,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,09 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 5,71 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 3,53-3,39 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 11:tR= 2,14 min; m/z (M+1) = 485,1
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 100, etapas 1-6, aplicando la correspondiente arilamina, disponible en el mercado, en la etapa 6.
Ejemplo 102: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7,7-dimetil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 102
Etapa 1: 2-Amino-7,7-dimetil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 76a) y 2-amino-5,5-dimetil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (intermedio 76b)
A una mezcla de 2,2-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 22,00 mmol) y azufre (0,705 g, 22,00 mmol) en etanol (44,0 ml) se le añadieron 2-cianoacetato de etilo (2,341 ml, 22,00 mmol) y TEA (4,38 ml, 31,5 mmol) y se sometió a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó por FCC (hexano:AcOEt de 95:5 a 85:15) para obtener los regioisómeros puros siguientes:
Intermedio 76a (0,67 g, 1,890 mmol, rendimiento del 8,59 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 85,98 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 3,64 (dd, J = 5,9, 5,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio 76b (4,27 g, 12,05 mmol, rendimiento del 54,8 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCI<3>) 55,96 (s, 2H), 4,35 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,44 (s,<6>H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H),47 (s, 9H), 1,44 (s,<6>H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). La estructura regioisomérica exacta se asignó por medio de los espectros RMN de<1>H.
Etapa 2: 7,7-Dimetil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de<6>-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 77)
A una solución del intermedio 76a (0,67 g, 1,890 mmol) en THF (9,45 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota nitrito de isoamilo (0,382 ml, 2,84 mmol), la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante<6>horas, se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por FCC con hexano:AcOEt (de 95:5 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 0,471 mmol, rendimiento del 24,94 %). RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,97 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,79 (s,<6>H), 1,51 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3: Clorhidrato de 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 78)
A una disolución del intermedio 77 (0,16 g, 0,471 mmol) en DCM (3,93 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1,768 ml, 7,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el disolvente residual se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título (0,10 g, 0,363 mmol, rendimiento del 77 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 59,73 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,69 (s,<6>H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 79)
El intermedio 78 (0,10 g, 0,363 mmol) y el ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (0,071 g, 0,435 mmol) se disolvieron en DMF (0,906 ml) y DCM (2,72 ml), después se añadieron DIPEA (0,317 ml, 1,813 mmol) y HATU (0,345 g, 0,906 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para obtener una conversión completa se aumentó la temperatura hasta 80 °C y fue necesario añadir más HATU y ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM y se añadió agua, después se agitó durante 15 min y se separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico al 5 %, agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FC (DCM/MeOH del 0 % al 10 %) para obtener el compuesto del título (74 mg, 0,193 mmol, rendimiento del 53,2 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 59,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0,<6 , 8>Hz, 1H), 6,97 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (s,<6>H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 5: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 80)
A una solución del intermedio 79 (74 mg, 0,193 mmol) en MeOH (965 pl) se le añadió LiOH 1 M (772 pl, 0,772 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, el material bruto se concentró al vacío para obtener el compuesto del título<( 68>mg, 0,188 mmol, rendimiento del 98 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 58,90 (dt, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,09 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,20-3,11 (m, 3H), 1,87 (s, 6H).
Etapa 6: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7,7-dimetil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 102)
El intermedio 80 (0,065 g, 0,180 mmol) se disolvió en DMF (0,84 ml) y DCM (2 ml) y después se añadieron DIPEA (0,189 ml, 1,079 mmol) y HATU (0,171 g, 0,450 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y, a continuación, se añadió 3-(trifluorometil)anilina (0,058 g, 0,360 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Fue necesario añadir más amina y HATU para obtener una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM y se añadió agua, se agitó durante 15 min y se separaron las fases. Las fases orgánicas se lavaron con ácido cítrico al 5 %, agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante FC (DCM/MeOH del 0 % al 10 % ) para obtener el compuesto del título (29 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 32,3 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 510,43 (s, 1H), 8,93 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 9,0, 6,8, 1,4 Hz, 2H), 7,11 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,93 (s, 6H).
LC-MS (ESI) procedimiento 2:ír= 2,93 min; m/z (M+1) = 499,1
Ejemplo 103: 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 103
Ejemplo 104: 6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - primera elución
Ejemplo 104
Ejemplo 105: 6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - segunda elución
Ejemplo 105
Etapa 1: 6-(Terc-butoxicarbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 81a), 6-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de litio (Intermedio 81b)
El intermedio 67a (0,430 g, 1,32 mmol) se disolvió en MeOH (26,4 ml) y, a continuación, se añadió LiOH 1 M (5,29 ml, 5,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 40 °C. El material bruto se concentró al vacío para obtener una mezcla de compuestos del título.
Etapa 2: 7-Metil-3-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 82a) y 5-metil-3-((3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 82b)
Se disolvió una mezcla del intermedio 81a y el intermedio 81b (0,90 g, 2,96 mmol) en DMF (7,42 ml) y DCM (22,26 ml) y después se añadieron DIPEA (2,073 ml, 11,87 mmol) y HATU (2,82 g, 7,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 3-(trifluorometil)anilina (0,741 ml, 5,93 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. Después se diluyó con DCM y se añadió agua. Esta mezcla se agitó 15 min y las fases se separaron, las fases orgánicas se lavaron con agua, una solución al 5 % en peso de ácido cítrico, dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por FC (DCM/MeOH del 0 % al 10 % de MeOH). El producto obtenido se trituró con pentano para obtener 750 mg de una mezcla de compuestos del título.
Etapa 3: Clorhidrato de 7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 83a) y clorhidrato de 5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 83b)
Se disolvió una mezcla del intermedio 82a y el intermedio 82b (750 mg, 1,70 mmol) en DCM (20 ml) y MeOH (4 ml). a continuación se añadió HCl 4 N en dioxano (4,26 ml, 17,03 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Et<2>O hasta que no se observó más precipitación, después se filtró el sólido y el disolvente residual se evaporó al vacío para obtener 650 mg de una mezcla de compuestos del título.
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 103), 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-45,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 104), 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 105)
Se introdujo una mezcla de los intermedios 83a y 83b (0,140 g, 0,372 mmol), imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbaldehído (0,066 g, 0,446 mmol) y sulfato de magnesio (0,045 g, 0,372 mmol) en un matraz de fondo redondo con argón. Se añadió DCM anhidro (3,72 ml), seguido de TEA (0,052 ml, 0,372 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió STAB (0,236 g, 1,115 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que la LC-MS mostró el consumo completo del material de partida. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla de Na<2>CO<3>(sat) y agua 1:1. La fase acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se prepurificó mediante FCC (DCM/MeOH del 0 % al 5 % de MeOH) para obtener 60 mg de una mezcla regioisomérica. La mezcla se disolvió hasta 11 mg/ml en MeOH y se purificó por HPLC preparativa (procedimiento de preparación 1) para obtener el ejemplo 105 (3,3 mg, 0,007 mmol, rendimiento del 2 %) y una mezcla del ejemplo 103 y el ejemplo 104 que se separó posteriormente por SFC (procedimiento de preparación 2) para obtener el ejemplo 103 (12,9 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 7 %) y el ejemplo 104 (2,8 mg, 0,006 mmol, rendimiento del 1 %).
Ejemplo 105: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 810,35 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS (ESI) procedimiento 12:tR= 4,23 min; m/z (M+1) = 472,2; e.e. 99,3 %.
Ejemplo 103: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 810,34 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01-7,88 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 12:tR= 4,99 min; m/z (M+1) = 472,2; e.e. 100 %.
Ejemplo 104: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,35 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) procedimiento 12:tR =3,57 min; m/z (M+1) = 472,2; e.e. 98,3 %.
Ejemplo 106: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - enantiómero que eluye en primer lugar
Ejemplo 106
Ejemplo 107: 6-((1H-Pirrolo[2,4-b]piridin-5-il)metil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - enantiómero que eluye en segundo lugar
Ejemplo 107
Etapa 1: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - enantiómero que eluye en primer lugar (Ejemplo 106) y 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida - enantiómero que eluye en segundo lugar (Ejemplo 107)
Se introdujo una mezcla de los intermedios 83a y 83b (0,20 g, 0,531 mmol), 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (0,078 g, 0,531 mmol) y sulfato de magnesio (0,064 g, 0,531 mmol) en un matraz de fondo redondo con argón. Se añadió DCM anhidro (5,31 ml), seguido de TEA (0,074 ml, 0,531 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a temperatura ambiente y se añadió STAB (0,337 g, 1,592 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Fue necesario añadir más STAB y aldehído para obtener una conversión completa del MP La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió NaHCO<3>(sat) y esta mezcla se agitó durante 15 min. Las fases se separaron y las fases acuosas se extrajeron dos veces con DCM, las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se evaporaron a presión reducida. El material bruto se prepurificó mediante FCC (DCM/MeOH del 0% al 5% ) para obtener 190 mg de una mezcla de enantiómeros que se purificó mediante SFC quiral (procedimiento de preparación 3) para obtener:
Ejemplo 106: (39 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 31 %)
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 811,57 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 3,5, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
SFC-MS (ESI) procedimiento 13:tR= 6,92 min; m/z (M+1) = 471,2;
Ejemplo 107: (36 mg, 0,077 mmol, rendimiento del 29 %).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 811,57 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,38 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 3,5, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
SFC-MS (ESI) procedimiento 13:tR= 9,73 min; m/z (M+1) = 471,2
Ejemplo 109: Preparación del compuesto 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 109
Etapa 1: 3-((5-(Trifluorometil)piridin-3-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 89)
A una suspensión de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (250 mg, 0,882 mmol) en acetonitrilo anhidro (4,4 ml) se le añadió 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (157 mg, 0,971 mmol) y 1-metilimidazol (0,25 ml, 3,09 mmol), dando como resultado una solución completa. A continuación, se añadió TCFH (371 mg, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, durante 22 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO<3>(ac.) saturado y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-25 % en ciclohexano NEt<3>al 0,1 %) proporcionó el compuesto deseado (265 mg, 0,62 mmol, 70 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 810,63 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2: N-(5-(Trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 90)
A una solución agitada del intermedio 89 (290 mg, 0,678 mmol) en DCM anhidro (6,78 ml), enfriada sobre un baño de hielo/agua en una atmósfera de argón, se le añadió TFA (0,52 ml, 6,78 mmol), gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se añadió más TFA (0,17 ml, 2,26 mmol), se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en DCM:MeOH 1:1 y se aplicó a un cartucho Isolute SCX-II de 5 g preacondicionado, se lavó con MeOH y después se liberó con NH<3>2 M/MeOH. El eluyente de NH<3>2 M/MeOH se concentró al vacío para obtener el producto deseado (193 mg, 0,59 mmol, 87 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,58 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,78-2,73 (m, 2H).
Etapa 3: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 109)
Se preparó a partir del intermedio 90 (40 mg, 0,122 mmol) y ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (17 mg, 0,104 mmol) según el procedimiento general G. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 |jm, acetonitrilo al 20-80 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min) produjo el compuesto del título (6 mg, 0,013 mmol, 12 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 6:tR= 3,79 min, m/z [M+1]+ = 473,3
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 810,66 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62-8,59 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 7,23 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H).
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 109, etapa 1-3, aplicando el ácido carboxílico correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente en la etapa 3. En la tabla se indican las modificaciones de los agentes de acoplamiento, la base libre de sales o las condiciones de purificación cromatográfica (por ejemplo, HPLC preparativa o cromatografía rápida).
Ejemplo 112: Preparación del compuesto N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 112
Etapa 1: 6-(6,8-Dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 91)
A una suspensión de intermedio 38 (125 mg, 0,505 mmol), clorhidrato del ácido 6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carboxílico (124 mg, 0,605 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (232 mg, 0,722 mmol) en DCM anhidro (2,00 ml) y DMF (2,00 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 2 h, y se dejó en reposo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con y la fase orgánica se lavó con NaHCO<3>(ac.) saturado, después con NaCl(ac.) saturado, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El residuo se purificó por FCC eluyendo con DCM-amoníaco metanólico (2 M; 20:1)/del 0-100 % para obtener el producto deseado (196 mg, 0,477 mmol, 95%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,02 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 6-(6,8-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (Intermedio 92)
Se añadió hidróxido de sodio (68 mg, 1,71 mmol) a una solución del intermedio 91 (191 mg, 0,528 mmol) en alcohol metílico (10) y agua (0,50) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 días.
La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 1 M (1,7 ml, 1,71 mmol). La solución se concentró al vacío dando lugar a la precipitación de un sólido incoloro que se filtró, se lavó con acetona (2) para obtener el producto deseado (76 mg, 0,228 mmol, 43 %) y se utilizó tal cual en la etapa siguiente.
Etapa 3: N-(3-(Terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 112)
Se añadió cloruro de tionilo (0,13 ml, 1,80 mmol) al intermedio 92 (30 mg, 0,0900 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se llevó a la sequedad al vacío y el residuo se suspendió en piridina seca (1,0 ml), se añadió 3-terc-butilisoxazol-5-amina (19 mg, 0,135 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se llevó a la sequedad al vacío y el residuo se disolvió en DMSO:agua 9:1 (1,0 ml) y se sometió a purificación por Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 5-60 %/H<2>O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, para obtener el producto deseado (17 mg, 0,0381 mmol, 42 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 15:tR= 3,48 min, [M+H]+ = 456,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d 11,77 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,95-4,89 (s, 2H), 4,80-4,79 (m, 2H), 4,14 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 1,29 (s, 9H)
Ejemplo 113: Preparación del compuesto N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 113
Etapa 1: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 93)
A una suspensión del intermedio 38 (125 mg, 0,505 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (99 mg, 0,605 mmol) y TBTU (232 mg, 0,722 mmol) en DCM (2 ml) y DMF (2 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml, 2,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante18 h. La mezcla de reacción se diluyó con y la fase orgánica se lavó con NaHCO<3>(ac.) saturado y después con NaCl(ac.) saturado y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice mediante elución con DCM-amoníaco metanólico (2 M; 20:1)/del 0-100% para obtener el compuesto del título (149 mg, 82 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 89,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,23-3,18 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Etapa 2: Ácido 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (Intermedio 94)
Se añadió hidróxido de sodio (49 mg, 1,23 mmol) a una solución del intermedio 93 (142 mg, 0,398 mmol) en alcohol metílico (10 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 64 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno acuoso 1 M (1,2 ml, 1,23 mmol). La solución se concentró al vacío dando lugar a la precipitación de un sólido incoloro que se filtró, se lavó con acetona (2 ml) para obtener el compuesto del título (86mg, 66 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 15: tR = 0,47 min; m/z [M+H]+ = 329,2
Etapa 3: N-(3-Terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 113)
Se preparó a partir del intermedio 94 anterior (30 mg, 0,0914 mmol) y 3-terc-butilisoxazol-5-amina (19 mg, 0,137 mmol) según el procedimiento general I. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 20-80 %/H2O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (4 mg, 9 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 3,92 min; m/z [M+H]+= 451,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 811,78 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H)
Ejemplo 116: Preparación del compuesto N-(5-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 116
Etapa 1: 3-((5-(Terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 95)
A una disolución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (142 mg, 0,500 mmol) y DMF (0,0019 ml, 0,0250 mmol) en CPME (1 ml) a 20 °C se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,050 ml, 0,600 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con CPME, el residuo se suspendió en ACN (1 ml) y se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo, a la mezcla se añadió 5-terc-butil-2-metil-pirazol-3-amina (77 mg, 0,500 mmol) y piridina (0,081 ml, 1,00 mmol) en ACN (1 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por FCC sobre gel de sílice (EtOAc al 0-50 % en ciclohexano) para obtener el deseado (186 mg, 0,444 mmol, 89 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,75 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 2,95 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
Etapa 2: N-(5-Terc-butil-1-metil-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 96)
A una solución del intermedio 95 (186 mg, 0,444 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 N dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se diluyó con éter y se filtró para obtener un sólido blanco, que se lavó con éter y se secó al vacío durante la noche para obtener el producto deseado en forma de la sal diclorhidrato (144 mg, 0,368 mmol, 83 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,34 (s, 1H), 9,73-9,69 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40-3,40 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 3: N-(5-(Terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 116)
Se preparó a partir de ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (10 mg, 0,068 mmol) y el intermedio 96 (20 mg, 0,068 mmol) según el procedimiento general I. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) produjo el compuesto del título (7 mg, 0,015 mmol, 26 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 3,91 min, m/z [M+H]+ = 464,2.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,54 (s, 1H), 9,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,04-4,97 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 116, etapas 1-3, aplicando el aldehído correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente en la etapa 3. Este procedimiento puede implicar pequeñas variaciones. En la tabla siguiente se indican los agentes de acoplamiento utilizados en la modificación.
Ejemplo 119: Preparación del compuesto 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 119
Etapa 1: 3-((3-(Terc-pentil)isoxazol-5-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 97)
A una solución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (150 mg, 0,529 mmol) y DMF (2 |jl, 0,0265 mmol) en CPME (1 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (55 jl, 0,635 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con CPME. El residuo se suspendió en ACN (2 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo, y a la mezcla se añadió 3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-amina (82 mg, 0,529 mmol) y piridina (86 jl, 1,06 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (14 mg, 0,033 mmol, 6 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,61-8,61 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,17 (s, 6H), 0,69 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 98)
A una solución del intermedio 97 (14 mg, 0,0334 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1,0 ml, 0,033 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se filtró para obtener un sólido blanco, se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato en rendimiento cuantitativo.
LCMS (ESI): Procedimiento 16: tR = 1,04 min; m/z [M+H]+ = 320,1
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 119)
Se preparó a partir de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (7 mg, 0,04 mmol) y el intermedio 98 (supuesto 0,0334 mmol) según el procedimiento general N. La reacción se inactivó con agua y se filtró, el sólido se lavó con agua y se secó al vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 0,027 mmol, 81 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 4,52min; m/z [M+H]+ = 464,8.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,80 (s, 1H), 9,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,66 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 121: Preparación del compuesto N-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 121
Etapa 1: 3-[[6-Metoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 99)
El intermedio 99 se preparó a partir de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (167 mg, 0,589 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 109, etapa 1. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se lavó con agua y se filtró para obtener un sólido, que se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,481 mmol, 82 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 88,46 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: N-[6-Metoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 100)
A una solución del intermedio 99 (220 mg, 0,481 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (5,0 ml, 0,481 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se filtró, y el sólido resultante se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de clorhidrato (240 mg, 0,558 mmol, 116 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,70 (s, 1H), 9,68 (s, 2H), 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
Etapa 3: N-[6-Metoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 121)
A una disolución del intermedio 100 (50 mg, 0,116 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (19 mg, 0,116 mmol) y 1-metilimidazol (0,074 ml, 0,930 mmol) en ACN (5,00 ml) se le añadió hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (49 mg, 0,174 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 5-60 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) para producir el compuesto del título (4,02 mg, 97 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 4,36 min; m/z [M+H]+ = 503,2
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,40 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,00-5,00 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 122: Preparación del compuesto N-(5-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 122
Etapa 1: 3-[[5-(1,1-Difluoroetil)-3-piridil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 101)
El intermedio 101 se preparó a partir de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (167 mg, 0,589 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 109, etapa 1. El residuo obtenido se trituró con agua y se dejó reposar toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (182 mg, 0,430 mmol, 73 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,74 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,00 (t J = 5,4 Hz, 2H), 1,97 (t, J = 18,2 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: N-[5-(1,1-Difluoroetil)-3-piridil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 102)
El intermedio 102 se preparó a partir del intermedio 101 (182 mg, 0,430 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 121, etapa 2. El compuesto del título se obtuvo en forma de diclorhidrato (151 mg, 0,381 mmol, 89 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,91 (s, 1H), 9,65 (s, 2H), 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 4,40 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,48-3,34 (m, 2H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,06 (t, J = 19,1 Hz, 3H).
Etapa 3: N-(5-(1,1-Difluoroetil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 122)
A una disolución del intermedio 102 (50 mg, 0,126 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (21 mg, 0,126 mmol) y 1-metilimidazol (0,080 ml, 1,01 mmol) en ACN (5 ml) se le añadió hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (53 mg, 0,189 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se dejó reposar toda la noche. La reacción se inactivó con agua y se lavó con DCM, las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 pm, MeOH al 20-80 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg, 0,0160 mmol, 13 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 3,94 min; m/z [M+H]+ = 516,5
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,18 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,99-4,99 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,08 3,03 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 4H).
Ejemplo 123: Preparación del compuesto N-(5-(terc-butil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 123
Etapa 1: 3-[(5-Terc-butil-3-piridil)carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 103)
El intermedio 103 se preparó partiendo del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (83 mg, 0,293 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 109, etapa 1. Se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 0,135 mmol, 46 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>9,07-8,64 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 2: N-(5-Terc-butil-3-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 104)
El intermedio 104 se preparó a partir del intermedio 103 (56 mg, 0,135 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 121, etapa 2. El producto deseado se obtuvo en forma de sal diclorhidrato (41 mg, 0,106 mmol, 78 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>11,20 (s, 1H), 9,58-9,58 (m, 2H), 9,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,4 (m, 2H) (bajo el pico de agua), 3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 3: N-(5-Terc-butil-3-piridil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 123)
A una solución del intermedio 104 (41 mg, 0,106 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (17 mg, 0,106 mmol) y 1-metilimidazol (0,067 ml, 0,845 mmol, 8,00 eq) en Ac N (4,1 ml) se le añadió hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (44 mg, 0,158 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se dejó reposar toda la noche. La reacción se inactivó con agua y se lavó con DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío para obtener una goma de color marrón claro. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 20-80 %/H<2>O (NH4CO3 10 mM), 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 0,0677 mmol, 64 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7:tR= 3,94 min; m/z [M+H]+ = 516,5
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,18 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,99-4,99 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,08 3,03 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 4H).
Ejemplo 125: Preparación del compuesto N-(5-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 125
Etapa 1: 3-[[5-(Difluorometoxi)-3-piridil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 105)
El intermedio 105 se preparó partiendo del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (167 mg, 0,589 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 109, etapa 1. Se obtuvo el producto deseado (179 mg, 0,421 mmol, 71 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,50-8,49 (m, 1H), 8,24 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 6,79-6,39 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: Diclorhidrato de N-[5-(difluorometoxi)-3-piridil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 106)
El intermedio 106 se preparó a partir del intermedio 105 (179 mg, 0,421 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 121, etapa 2. El producto deseado se obtuvo en forma de sal diclorhidrato (146 mg, 0,367 mmol, 87 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) d 10,90 (s, 1H), 9,70 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,27 (t, J = 26,8Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H).
Etapa 3: N-(5-(Difluorometoxi)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 125)
A una solución del intermedio 106 (50 mg, 0,126 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (20 mg, 0,126 mmol) y 1-metilimidazol (0,080 ml, 1,00 mmol) en ACN (5 ml) se le añadió TCFH (53 mg, 0,188 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se dejó reposar toda la noche. La reacción se inactivó con agua y se lavó con DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 20-80 %/H2O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) para producir el compuesto del título (59 mg, 0.0238 mmol, 19 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 3,94 min; m/z [M+H]+ = 516,5
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,18 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,99-4,99 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,08 3,03 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 4H)
Ejemplo 126: Preparación del compuesto 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 126
Etapa 1: 3-((5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 107)
A una disolución de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (250 mg, 0,882 mmol) y DMF (0,0034 ml, 0,0441 mmol) en CPME (2 ml) a 20 °C se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,088 ml, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con CPME, el residuo se suspendió en ACN (1 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. A la mezcla se le añadieron 5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)isoxazol-3-amina (171 mg, 0,882 mmol) y piridina (0,14 ml, 1,76 mmol) en ACN (1 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (255 mg, 0,555 mmol, 63 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCI<3>) 59,65 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,60 (s,<6>H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: N-(5-(1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 108)
A una solución del intermedio 107 (255 mg, 0,555 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3,0 m, 0,555 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se filtró; el sólido resultante se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de sal HCl (190 mg, 0,480 mmol,<86>%).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,49 (s, 1H), 9,64-9,55 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,63 (s,<6>H).
Etapa 3: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)isoxazol-3-il]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 126)
A una disolución del intermedio 108 (50 mg, 0,126 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (21 mg, 0,126 mmol) y 1-metilimidazol (0,081 ml, 1,01 mmol) en ACN<( 2>ml) se le añadió hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (53 mg, 0,189 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la reacción se inactivó con NH<4>O acuoso y se filtró para obtener un sólido, se lavó con agua y se secó al vacío, el sólido se lavó con éter, se filtró y se secó al vacío y se purificó por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 0,0282 mmol, 22 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7:ír= 4,42min, m/z [M+H]+ = 505,4
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,40-11,36 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,96 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,03-4,98 (s, 2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,63 (s,<6>H).
Ejemplo 127: Preparación del compuesto 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 127
Etapa 1: 3-[[5-(Trifluorometil)-3-piridil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 109)
A una solución de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (1500 mg, 5,29 mmol), hexafluorofosfato de cloro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio (3713 mg, 13,2 mmol) y 1-metilimidazol (1,3 ml, 15,9 mmol) en ACN (150 ml) se le añadió 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (858 mg, 5,29 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por FCC (80 g, EtOAc al 0-100 % en c-hex, 10 VC) para proporcionar el compuesto del título (1866 mg, 4,37 mmol, 82 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCfe)<8>8,92 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 4,62-4,57 (m, 2H), 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio<1 1 0>)
A una solución del intermedio 109 (2612 mg, 6,11 mmol) en 1,4-dioxano (16,80 ml) se le añadió HCl 4 M (38 ml, 0,153 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó en MeOH. El sólido obtenido se filtró y se secó para obtener el compuesto del título como clorhidrato (1819 mg; 5,00 mmol, 82 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d 10,85 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 9,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H),<8 , 66>(t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 127)
El ácido imidazo[1,2-a]pirazin-3-carboxílico (100 mg, 0,613 mmol, 1,00 eq) en cloruro de tionilo (0,89 ml, 12,3 mmol, 20,0 eq) se calentó a reflujo durante la noche. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en tolueno y se volvió a concentrar para obtener el cloruro de acilo intermedio.
Se disolvieron cloruro de imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonilo (111 mg, 0,611 mmol) y el intermedio 110 (222 mg, 0,611 mmol) en THF (10 ml), seguido de la adición de DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (3,7 mg, 0,0306 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas antes de concentrarse a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 20-80 %/H2O (<a>F al 0,1 %), 20 ml/min, TA) para obtener el compuesto del título (3,03 mg, 1,04 %).
LCMS (ESI): Procedimiento<6>: tR = 3,79 min; m/z [M+H]+ = 473,2.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,68 (s, 1H), 9,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H). Ejemplo 128: Preparación del compuesto 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 128
Etapa 1: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 128)
Se enfrió hasta -30 °C una mezcla del intermedio 93 (40 mg, 0,117 mmol) y el intermedio<86>(30 mg, 0,140 mmol) en THF (2 ml), después se añadió una solución de n-butil-litio (1,7 M en pentanos, 0,247 ml, 0,420 mmol) y se agitó la reacción mientras se dejaba que se calentase hasta la temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NH<4>Cl (sat.
ac.), y las fases orgánicas se extrajeron con DCM. Las fases orgánicas reunidas se filtraron a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. La purificación mediante lavado del residuo bruto resultante con DCM produjo el compuesto del título (5,1 mg, 0,010 mmol, 8,9 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 4,04 min; m/z [M+H]+ = 489,3
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da)<8>10,66 (s, 1H), 9,41 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,99-8,94 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H). Ejemplo 146: Preparación de N-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 146
Etapa 1: 6-((3-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 133)
Siguiendo el procedimiento general C y partiendo de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (450 mg, 2,79 mmol) y el intermedio 38 (692 mg, 2,79 mmol), el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (529 mg, 1,48 mmol, 53 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (Intermedio 134)
A una suspensión del intermedio 133 (529 mg, 1,48 mmol) en MeOH (12 ml) se le añadió NaOH(ac.) 5 M (0,89 ml, 4,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C, en una atmósfera de nitrógeno, durante 2,5 h, y después a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH 5-6 mediante la adición gota a gota de HCl(ac.) 1 M y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua, se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (416 mg, 85 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,15 (s a, 1H), 12,52 (s a, 1H), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Etapa 3: A/-(3-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 146)
Se preparó a partir de 5-ciclopropil-2-metil-pirazol-3-amina (14 mg, 0,100 mmol) y el intermedio 134 (22 mg, 0,0670 mmol) según el procedimiento general I, pero sin adición de DMAP o DIPEA. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, acetonitrilo al 20-80 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min) seguida de liofilización para obtener el compuesto del título (9,5 mg, 32 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,58 min; m/z [M+H]+ = 448,3.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO)<8>13,17 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,84 1,77 (m, 1H), 0,85-0,80 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante acoplamiento de amido como se describe para el ejemplo 146, etapas 1-3, aplicando la amina correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 3.
Ejemplo 149: Preparación de 6-((3-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-N)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 149
Etapa 1: 6-[[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil]-N-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 135)
Se preparó a partir del intermedio 126 (35 mg, 0,09 mmol) y el intermedio 90 (30 mg, 0,09 mmol) según el procedimiento general K. El residuo se purificó por FCC ([EtOAc:EtOH/NH<3>7 M/MeOH 75:15:10] del 0-50% en ciclohexano) para obtener el compuesto del título.
LC-MS (ESI) procedimiento 16: tR = 1,86 min; m/z [M-H]-= 685
Etapa 2: 6-[[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil]-N-[5-(trifluorometil)-3-piridil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 149)
A una mezcla del intermedio 135 (59 mg, 0,0859 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,020 ml, 0,258 mmol). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de TFA (0,020 ml, 0,258 mmol, 3,00 eq) y la mezcla se agitó durante 2 h más. A continuación, la mezcla se diluyó con agua, se basificó con Na<2>CO<3>saturado y se extrajo con EtOAc 2x. Las fases orgánicas reunidas se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19x150m m , 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) produjo el compuesto del título (3 mg,<6>%).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,36 min; m/z [M+H]+= 557,4.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>12,53 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H),<8 , 68>(s, 1H), 8,59 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 149, etapa 1, aplicando el aldehido correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente.
Ejemplo 156: Preparación del compuesto N-(3-(terc-butN)isoxazol-5-N)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-NmetN)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 156
Etapa 1: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 136)
Se preparó a partir de pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carbaldehído (82 mg, 0,555 mmol) y el intermedio 38 (125 mg, 0,505 mmol) según el procedimiento general L. La purificación por FCC (DCM del 0 al 100 %/amoníaco metanólico 2 M en DCM 20:1) produjo el producto deseado (123 mg, 71 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh)<8>8,66-8,65 (m, 1H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 0,9, 2,3 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (Intermedio 137)
Siguiendo el procedimiento del intermedio 94, a partir del intermedio 136 (120 mg, 0,350 mmol) se obtuvo el producto deseado (102 mg, 93 %).
LCMS (ESI) Procedimiento 15: tR = 0,71 min; m/z [M+H]+ = 315,2
Etapa 3: N-(3-Terc-butil)isoxazol-5-il)6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 156)
Se preparó a partir del intermedio 137 (30 mg, 0,095 mmol) y 3-terc-butilisoxazol-5-amina (20 mg, 0,143 mmol) según el procedimiento general I. La purificación por HPLC preparativa (Sunfire C18 19x150 mm, 10 um, ACN al 20 80 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) produjo el compuesto del título (4 mg, 10 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 3,15 min, m/z [M+H]+= 437,2
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,71 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 0,8, 2,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 157: Preparación del compuesto (R)-N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 157
Etapa 1: (R)-3-((3-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 138)
Se preparó a partir de ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (350 mg, 1,24 mmol) y el intermedio 14 (355 mg, 1,24 mmol) siguiendo la preparación del ejemplo 47, etapa 1. La purificación por FCC (NH<3>2 M al 0-10 %/MeOH en DCM) produjo el compuesto del título (580 mg, 84 %).
RMN de<1>H (300 MHz, CDCh)<8>8,29-8,22 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 5H), 3,05-2,96 (m, 4H), 2,82 (s,<6>H), 2,57 (dd, J = 6,4, 11,5 Hz, 1H), 2,46-2,23 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) Etapa 2: (R)-N-(3-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 139)
A una disolución del intermedio 138 (576 mg, 1,04 mmol) en DCM anhidro (10,4 ml) agitada sobre un baño de hielo/agua en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (1,6 ml, 20,8 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se concentró al vacío y el residuo se disolvió en MeOH, se aplicó a un cartucho Isolute SCX-II de 20 g preacondicionado con MeOH, se lavó con MeOH y después se liberó con NH<3>2 M/MeOH. El eluyente de NH<3>2 M/MeOH se concentró al vacío para obtener el compuesto del título (356 mg, 75 %).
RMN de<1>H (300 MHz, CDCh)<8>8,00-7,92 (m, 2H), 7,69 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,87-2,54 (m, 5H), 2,45 (dd, J = 6,3, 8,5 Hz, 1H), 2,24 (s,<6>H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H)
Etapa 3: (R)-N-(3-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 157)
Se preparó a partir del intermedio 139 (59 mg, 0,130 mmol) y 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (20 mg, 0,124 mmol) según el procedimiento general J. La purificación por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 |jm, metanol al 40-100 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (34 mg, 45 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 2,18 min; m/z [M+H]+ = 598,4
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO)<8>13,17 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15-8,10 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,57 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,81 2,65 (m, 4H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 1H), 2,09 (s,<6>H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,68 1,59 (m, 1H).
Los compuestos indicados en la tabla siguiente se prepararon mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 157, etapa 1-3, aplicando el aldehído correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente en la etapa 3.
Ejemplo 162: Preparación de (R)-N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometM)fenM)-6-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 162
Etapa 1: (R)-N-(3-((3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 162)
Se preparó a partir del intermedio 139 (40 mg, 0,0884 mmol) y 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato de litio (16 mg, 0,0884 mmol) según el procedimiento general H. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 pm, MeOH al 40-100 %/agua (NH<4>HCO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (22 mg, 39 %). LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,55 min; m/z [M+H]+ = 611,3.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,40 (s, 1H), 8,7-8,21 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,6-7,93 (m, 2H), 7,4-7,60 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,4-2,69 (m, 2H), 2,5-2,58 (m, 1H), 2,9-2,43 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 5,6, 7,5 Hz, 1H), 2,09 (s,<6>H), 1,0-1,83 (m, 1H), 1,8-1,59 (m, 1H).
Ejemplo 163: Preparación del compuesto 6-[(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 163
Etapa 1: 3-[[3-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 140)
Se preparó a partir del ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (190 mg, 0,671 mmol) y el intermedio 18 (193 mg, 0,704 mmol) según el procedimiento general M. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-100 % en ciclohexano, seguido de NH<3>7 N al 0-20 % en EtOAc). El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX, que se lavó con MeOH. El compuesto se liberó utilizando NH<3>7 N en MeOH. La solución se concentró a presión reducida.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,16 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,80 (s, 9H), 2,66-2,61 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 4H)
Etapa 2: N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 141)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 139, a partir del intermedio 140 (60 mg, 0,111 mmol) se obtuvo el producto deseado (44 mg, rendimiento del 90 %).
RMN de<1>H (400 MHz, CDCla)<8>7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94-2,90 (m, 4H), 2,66-2,61 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 4H)
Etapa 3: 6-[(3-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 163)
Se preparó a partir del intermedio 141 (40 mg, 0,0910 mmol) y 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (15 mg, 0,0910 mmol) según el procedimiento general J. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título (15 mg, 28 %).
LCMS (ESI): Procedimiento 7: tR = 2,64 min, m/z [M+H]+ = 585,2
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO)<8>13,17 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,91-2,87 (2H, m), 2,84-2,77 (4H, m) 1,72-1,68 (m, 4H).
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante aminación reductora como se describe para el ejemplo 163, etapas 1-3, aplicando el aldehido correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente en la etapa 3.
Ejemplo 165: Preparación de 6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 165
Etapa 1: 6-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 142)
Se preparó a partir del intermedio 38 (405 mg, 1,6 mmol) y el intermedio 113 (851 mg, 1,6 mmol) según el procedimiento general M. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-100 % en ciclohexano, seguido de MeOH al 0 100 % en EtOAc) para obtener el producto deseado (330 mg, 45 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,24-3,14 (m,<6>H), 2,61 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Ácido 6-[6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pindin-3-carbonil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]pindin-3-carboxílico (Intermedio 143)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 140, etapa 2, partiendo del intermedio 142 (330 mg, 0,728 mmol), el material bruto obtenido se lavó con MeOH y las fases orgánicas reunidas se evaporaron para obtener el compuesto del título (310 mg, 100%).
RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4)<6>8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,3, 9,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,19 (t, 5,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H).
Etapa 3: 6-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]pindin-3-carbonil]-A/-[5-(trifluorometil)-3-pindil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 165)
Se preparó a partir de 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (19 mg, 0,118 mmol) y el intermedio 143 (pureza del 50% supuesta, 100 mg, 0,118 mmol) según el procedimiento general N. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20ml/min, TA) para producir el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 19 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,70 min; m/z [M+H]+= 570,4.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO)<6>10,66 (s, 1H), 9,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,61 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,08 (m,<6>H), 2,51 (m, 4H-bajo el pico de DMSO), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 166: Preparación de 6-(6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 166
Etapa 1: 6-[(2-Aminopirimidin-5-il)metil]-N-(5-isobutil-2-metil-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 144)
Se preparó a partir de ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (406 mg, 1,68 mmol) y el intermedio 64 (550 mg, 0,40 mmol) según el procedimiento general H. La reacción se diluyó con NH<4>Cl acuoso y se filtró para obtener un sólido que se secó al vacío. El sólido se lavó con MeOH para producir el compuesto del título (533 mg, 57 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H) Etapa 2: 6-(6-(6-Metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 166)
El intermedio 144 (35 mg, 0,0637 mmol) y el catalizador Pd-PEPPSI(TM)-IPent (5,1 mg, 6,37 |jmol) se cargaron en un vial de microondas enjuagado con nitrógeno. Se añadió THF (2,0 ml) y la solución se desgasificó mientras se añadían terc-butóxido de sodio 2 M (0,37 ml, 0,733 mmol) y diclorhidrato de 2-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptano (117 mg, 0,63 mmol) y la reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Luna Phenyl-Hexyl 21,2 x 150 mm, 10 um, MeOH al 20-80 %/H<2>O (<a>F al 0,1 %), 20 ml/min). El material aislado se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado y las fases orgánicas se concentraron y liofilizaron para obtener el compuesto del título (2,3 mg,<6>%).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,12 min; m/z [M+H]+= 581,2.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,42 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,3, 9,5 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 4H), 3,28 (s, 4H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 167: Preparación de 6-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 167
Etapa 1: 6-[6-(1-Metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 167)
A una solución del intermedio 144 (150 mg, 0,273 mmol) en DMF (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió éster pinacólico del ácido 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (79 mg, 0,355 mmol), K<2>CO<3>(45 mg, 0,328 mmol) y Pd(dppf)Ch'DCM (3,4 mg, 4,10 jmol). La reacción se calentó a 100 °C con un flujo de nitrógeno durante 4 h. Se añadió agua a la mezcla, seguida de extracción con DCM. La fase orgánica se separó, se hizo pasar a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó por FCC (MeOH al 0-20 % en DCM) para obtener el compuesto del título (75 mg, 49 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,29 min; m/z [M+H]+= 566,3.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,42 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10-3,04 (m, 4H), 2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 168: N-(3-(Terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 168
Etapa 1: 3-[(5-Terc-butilisoxazol-3-il)carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 145)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 95, partiendo del ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (142 mg, 0,500 mmol) y 3-amino-5-terc-butilisoxazol (70 mg, 0,500 mmol), se obtuvo el compuesto del título (164 mg, 0,404 mmol, 81 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) d 10,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 146)
Siguiendo el procedimiento del intermedio<8 6>, a partir del intermedio 145 (100 mg, 0,247 mmol) se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 0,162 mmol,<66>%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 11,93 (s, 1H), 9,65-9,60 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 3: N-(3-(Terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 168)
Se preparó a partir del intermedio 113 (107 mg, 0,161 mmol) y el intermedio 146 (55 mg, 0,161 mmol) según el procedimiento del ejemplo 122, etapa 3. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Sunfire C1819 x 150 mm, 10 um, ACN al 5-60 %/H<2>O (AF al 0,1 %), 20 ml/min, TA) y en un cartucho SCX eluyendo con NH<3>1 N en metanol para obtener el compuesto del título (9 mg, 10 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,88 min; m/z [M+H]+= 548,5.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 11,78 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,09-3,08 (m,<6>H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 169: Preparación de 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 169
Etapa 1: 6-((1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 169)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 1, etapa 3, partiendo de 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina (145 mg, 0,879 mmol) y el intermedio 54 (100 mg, 0,293 mmol) se obtuvo el producto deseado (44 mg, 0,095 mmol, 11 %). LC-MS (ESI) procedimiento 1: tR = 0,88 min; m/z [M+H]+= 461,1
RMN de 1H (ACN-d3, 400 MHz)<6>9,60 (s a, 1H), 8,97 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,36 (s a, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,46 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,91 (t a, 2H, J = 5,6 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 5,8 Hz).
Ejemplo 170: Preparación de 6-(6-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 170
Etapa 1: 6-(6-Hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 147)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 90 a partir de ácido 6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (110 mg, 0,617 mmol) y el intermedio 64 (202 mg, 0,617 mmol) se obtuvo el compuesto del título (169 mg, 0,347 mmol, 56 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,41 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,00 7,96 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 2H).
Etapa 2: 6-(6-(2-Morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 170)
A una solución del intermedio 147 (109 mg, 0,224 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(77 mg, 0,560 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (46 mg, 0,246 mmol) y la mezcla se calentó hasta 85 °C y se agitó durante<6>horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con agua, agua:salmuera 1:1, salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Xbridge Phenyl 19 x 150 mm, 10 um, MeOH al 40-100 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min) para obtener el compuesto del título (20 mg, 14 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,22 min; m/z [M+H]+= 600,5.
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,42 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4, 9,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 171: Preparación de N-(4-((dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 171
Etapa 1: 3-[[4-[(Dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 148)
Se preparó a partir del ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (96 mg, 0,339 mmol) y el intermedio 27 (74 mg, 0,339 mmol) según el procedimiento general N. El residuo bruto se purificó por FCC (NH<3>2 M al 0-6 %/MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título (121 mg, 0,250 mmol 73 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,33 (s, 1H), 8,15-8,13 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,19 (s,<6>H), 1,43 (s, 9H)
Etapa 2: N-[4-[(Dimetilamino)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 149)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 139, a partir del intermedio 148 (121 mg, 0,250 mmol) se obtuvo el compuesto del título (78 mg, 81 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO)<8>10,28 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,17 (s,<6>H)
Etapa 3: N-(4-((Dimetilamino)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 171)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 125, etapa 3, a partir de ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (12 mg, 0,0756 mmol) y el intermedio 149 (29 mg, 0,0756 mmol) se obtuvo el compuesto del título (11 mg, 27 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 4,41 min; m/z [M+H]+= 529,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 10,38-10,36 (m, 1H), 9,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,19 (s,<6>H).
Ejemplo 172: Preparación de N-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 172
Etapa 1: 3-[[3-(Morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 150)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 89, a partir del ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (327 mg, 1,15 mmol) y el intermedio 12 (300 mg, 1,15 mmol), se obtuvo el producto deseado (370 mg, 58 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) d 7,85 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,74 3,64 (m,<6>H), 3,53 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 2: Diclorhidrato de N-[3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 151)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 90, a partir del intermedio 150 (350 mg, 0,666 mmol) se obtuvo el compuesto del título (314 mg, 94,6 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 11,51 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 9,81-9,73 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,52-4,40 (m, 4H), 4,00 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,31 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 4H).
Etapa 3: N-[3-(Morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 172)
Se preparó a partir de ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (49 mg, 0,301 mmol) y el intermedio 151 (150 mg, 0,301 mmol) siguiendo el procedimiento M. El compuesto del título se obtuvo por trituración con Et<2>O (90 mg, 49 %). LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,05 min; m/z [M+H]+= 571,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 10,44 (s, 1H), 9,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,04-5,01 (m, 2H), 3,99 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 20,2 Hz,<6>H), 3,11 (s, 2H), 2,46 (s, 4H).
Ejemplo 173: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridazin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 173
Etapa 1: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridazin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 173)
A una suspensión agitada de 5-(trifluorometil)piridazin-3-amina (33 mg, 0,202 mmol) en THF (0,5 ml) a -78 °C se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (disolución 1 M en THF, 0,32 ml, 0,318 mmol) gota a gota durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, después se añadió gota a gota una suspensión de cloruro de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carbonilo, obtenida a partir del intermedio 40 (forma ácida) siguiendo el procedimiento H (50 mg, 0,145 mmol) en DCM (1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl(ac.) saturado y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se hicieron pasar a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa (Luna Phenyl-Hexyl 21,2 x 150 mm, 10 |jm, MeOH al 40-100 %/agua (AF al 0,1 %) 20 ml/min, TA) produjo el compuesto del título<( 6>mg,<8>%).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,37 min; m/z [M+H]+= 473,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,72 (s, 1H), 9,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,89 (td, J = 1,1, 7,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (td, J = 1,1, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 1,3,<6>,<8>, 9,0 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,07-3,02 (m, 2H)
Ejemplo 174: Preparación de 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 174
Etapa 1: 3-((3-Fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 152)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 4, partiendo de 4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(SH)-dicarboxilato de<6>-(terc-butilo) y 3-etilo (271 mg, 0,871 mmol) y N-3-fluoro-5-(trifluorometoxi)anilina (600 mg, 2,61 mmol) se obtuvo el compuesto del título (153 mg, 0,332 mmol, 38 %).
Etapa 2: N-(3-Fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 153)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 139, a partir del intermedio 152 (303 mg, 0,658 mmol) se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 0,222 mmol, 34 %).
Etapa 3: 6-((1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 174)
Siguiendo el procedimiento K, a partir de 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehído (36 mg, 0,244 mmol) y el intermedio 153 (80 mg, 0,222 mmol) se obtuvo el compuesto del título (15 mg, 0,031 mmol, 14 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 5,16 min; m/z (M+1) = 492,3
RMN de 1H (ACN-d3, 400 MHz)<8>11,47 (s a, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 6,84 (d a, 1H, J =<8 , 6>Hz), 3,84 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,93 (t a, 2H, J = 5,8 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 5,8 Hz)
Ejemplo 175: Preparación de N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 175
Etapa 1: 3-((5-(Terc-butil)isoxazol-3-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 154)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 95 a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (142 mg, 0,500 mmol) y 3-amino-5-terc-butilisoxazol (70 mg, 0,500 mmol) se obtuvo el compuesto del título (164 mg, 0,404 mmol, 81 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) d 10,84 (s, 1H), 8,10 (s, 1H),<6 , 8 8>(s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 155)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio<86>a partir del intermedio 154 (164 mg, 0,404 mmol, 1,00 eq) se obtuvo el producto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 11,32 (s, 1H), 9,65-9,56 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,39 (m, 2H-bajo el pico del agua), 3,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 3: N-(5-(Terc-butil)isoxazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 175)
Se preparó a partir del intermedio 155 (52 mg, 0,152 mmol) y ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (25 mg, 0,152 mmol) según el procedimiento N. La purificación, conseguida mediante lavado con DMSO, seguido de agua y secado antes de un nuevo lavado con DCM, produjo el compuesto del título (28,39 mg, 40,26 %).
LC-MS (ESI) procedimiento<6>: tR = 4,20 min; m/z [M+H]+= 451,4
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>11,22-11,19 (s, 1H), 9,41-9,39 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,02-5,00 (s, 2H), 4,01-3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 176: Preparación del compuesto N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 176
Etapa 1: 3-((4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio l56)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 47, etapa 1, partiendo del ácido 6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (200 mg, 0,706 mmol) y 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (138 mg, 0,706 mmol), el residuo bruto obtenido se purificó por FCC (EtOAc al 0-50 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (231 mg, 0,501 mmol, 71 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,3,<8 , 8>Hz, 1H), 7,71 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 157)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 96, a partir del intermedio 156 (230 mg, 0,499 mmol), se produjo el compuesto del título (180 mg, 0,454 mmol, 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 2,4,<8 , 8>Hz, 1H), 7,71 (d, J =<8 , 8>Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Etapa 3: N-(4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 176)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, a partir de ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (81 mg, 0,499 mmol) y el intermedio 157 (180 mg, 0,499 mmol) se obtuvo el compuesto del título (4,39 mg, 1,64 %).
LC-MS (ESI) procedimiento<6>: tR = 4,78 min; m/z [M+H]+= 506,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>10,51 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 2,5,<8 , 8>Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H).
Ejemplo 177: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 177
Etapa 1: 3-[[3-(4-Metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 158)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 109, etapa 1, a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (300 mg, 1,06 mmol) y 3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)anilina (275 mg, 1,06 mmol) se obtuvo el compuesto del título (516 mg, 0,984 mmol, 93 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,66-3,57 (t, 2H), 3,21 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: N-(3-(4-Metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 159)
Siguiendo el procedimiento del intermedio<8 6>, partiendo del intermedio 158 (515 mg, 0,982 mmol), el residuo obtenido se diluyó en MeOH, se hizo pasar por un cartucho SCX (5 g, eluyendo con NH<3>1 N/MeOH) y se concentró para obtener el compuesto del título (430 mg, 1,01 mmol, 103 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,71 Hz, 4H), 3,15 (t, J = 6,43 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 177)
Siguiendo el procedimiento general M, partiendo de ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (79 mg, 0,490 mmol) y el intermedio 159 (208 mg, 0,490 mmol), el material bruto resultante se purificó por HPLC preparativa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 20-80 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) para obtener el compuesto del título (49 mg, 17,59 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 2,84 min; m/z [M+H]+= 569,2
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,20 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,06-5,02 (m, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,09 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,50-2,45 (m, 4H), 2,25 (s, 3H).
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante acoplamiento de amida como se describe para el ejemplo 177, etapas 1-3, aplicando el ácido carboxílico correspondiente, disponible en el mercado, en la etapa 3.
Ejemplo 179: Preparación de N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 179
Etapa 1: 3-((3-(Terc-pentil)isoxazol-5-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 160)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 95 a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (150 mg, 0,529 mmol) y 3-(1,1-dimetilpropil)isoxazol-5-amina (82 mg, 0,529 mmol) se obtuvo el compuesto del título (14 mg,<6>%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,61-8,61 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,17 (s,<6>H), 0,69 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
Etapa 2: Clorhidrato de N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 161)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio<86>a partir del intermedio 160 (14 mg, 0,0334 mmol) se obtuvo el compuesto del título por precipitación desde Et<2>O (17 mg, supuestamente cuantitativo).
LC-MS (ESI) Procedimiento 16: tR = 1,04 min; m/z [M+H]+= 320,1
Etapa 3: N-(3-(Terc-pentil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 179)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, a partir del intermedio 161 (52 mg, 0,146 mmol) y ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (24 mg, 0,146 mmol) se obtuvo un material bruto que se purificó por SFC (TORUS-2PIC 20 x 250 mm, 5 um, MeOH al 5-15 % (DEA al 0,1 %)/CO<2>, 100 ml/min, 120 bares, 40 C, DAD 260 nm) para obtener el compuesto del título (15 mg, 23 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 4,45 min; m/z [M+H]+= 465,6
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>11,76-11,76 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,99-4,99 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07-3,07 (m, 2H), 1,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,25 (s,<6>H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 180: Preparación del compuesto N-(4-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 180
Etapa 1: 6-(Pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 162)
Se introdujo ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (0,083 g, 0,507 mmol) en un matraz y después se añadió DMF (1,491 ml). A continuación, se añadió DIPEA (0,195 ml, 1,115 mmol). Después de 5 min se añadió HATU (0,212 g, 0,558 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió el intermedio 36 (0,1 g, 0,507 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La MR se vertió en hielo y el sólido se filtró en un embudo de Schoot para obtener el compuesto del título (0,153 g, 0,447 mmol,<88>%).
RMN de<1>H (300 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (s, 2H).
Etapa 2: N-(4-(Hidroximetil)-3-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 180)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 128, etapa 1, a partir del intermedio 162 (50 mg, 0,146 mmol) y el intermedio 112 (33 mg, 0,175 mmol), el material bruto obtenido se purificó por SFC (YMC Amylose-C MeOH TORUS-2PIC 20x250 mm, 5 um, MeOH al 15-25 % (DEA al 0,1 %)/CO<2>, 100 ml/min, 120 bares, 40 C, DAD 260 nm) para obtener el compuesto del título (15 mg, 21 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,74 min; m/z [M+H]+= 502,5
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,37 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,7,<8 , 6>Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,00-5,00 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,95 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,58-2,55 (m, 1H).
Ejemplo 181: Preparación del compuesto 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 181
Etapa 1: 3-[[3-Morfolino-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 163)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 89 a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (300 mg, 1,06 mmol) y 3-morfolino-5-(trifluorometil)anilina (261 mg, 1,06 mmol) se obtuvo el compuesto del título (489 mg, 0,956 mmol, 90 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 10,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 2: N-[3-Morfolino-5-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 164)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio<8 6>, a partir del intermedio 163 (489 mg, 0,956 mmol) se obtuvo el compuesto del título (404 mg, 0,982 mmol, rendimiento cuantitativo).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 10,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,20-3,16 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo<1 8 1>)
Siguiendo el procedimiento general M, a partir del intermedio 164 (196 mg, 0,476 mmol) y ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (77 mg, 0,476 mmol), el producto bruto se purificó por FCC (25 g, EtOAc:EtOH 3:1 del 0-50% en ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título (162 mg, 60 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,97 min; m/z [M+H]+= 556,2
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>10,23 (s, 1H), 8,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,22-3,16 (m, 4H), 3,09 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
El compuesto indicado en la tabla siguiente se preparó mediante acoplamiento de amida como se describe para el ejemplo 181, etapa 1-3, aplicando el ácido carboxílico correspondiente, disponible en el mercado, o sintetizado previamente en la etapa 3.
Ejemplo 183: Preparación del compuesto N-(3-isobutilisoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 183
Etapa 1: 3-[(3-Isobutilisoxazol-5-il)carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 165)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 95 a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (250 mg, 0,882 mmol) y 3-isobutilisoxazol-5-amina se obtuvo el compuesto del título (226 mg, 0,557 mmol, 63 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,63-8,62 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,61 (s, 4H), 1,49 (s, 9H), 0,99-0,96 (d, J = 6,7 Hz,<6>H). Etapa 2: N-(3-Isobutilisoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 166)
Siguiendo el procedimiento del intermedio 96, partiendo del intermedio 165 (226 mg, 0,557 mmol) se obtuvo el compuesto del título (143 mg, 0,418 mmol, 75 %).
RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,52 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,15 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 0,97 (d, J =<6 , 6>Hz,<6>H).
Etapa 3: N-(3-Isobutilisoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 183)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, partiendo del intermedio 166 (52 mg, 0,152 mmol) y ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (25 mg, 0,152 mmol), el residuo obtenido se sometió a purificación por HPLC preparativa (Sunfire C18 3 x 50 mm, 3 um, ACN al 5-95 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 1,7 ml/min, TA) para producir el compuesto del título (13,16 mg, 19,21 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 17: tR = 4,26 min; m/z [M+H]+= 451,4
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 511,77-11,77 (m, 1H), 9,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,99-4,99 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz,<6>H).
Ejemplo 184: Preparación del compuesto N-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 184
Etapa 1: 3-((3-Ciano-5-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio<1 6 7>)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 47, etapa 1, partiendo de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (500 mg, 1,76 mmol) y 3-amino-5-(trifluorometil)benzonitrilo (345 mg, 1,85 mmol) se obtuvo el compuesto del título por precipitación en agua (704 mg, 1,56 mmol,<88>%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 5<8 , 68>(s, 1H), 8,33-8,32 (s, 1H), 8,17-8,15 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 4,58-4,56 (m, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H).
Etapa 2: N-(3-Ciano-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 168)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio<8 6>, a partir del intermedio 167 (704 mg, 1,56 mmol) se obtuvo el producto del título por precipitación con Et<2>O en forma de la sal HCl (596 mg, 1,54 mmol, 99 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 11,00 (s, 1H), 9,60-9,52 (m, 2H), 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 8,10 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: N-(3-Ciano-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 184)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, partiendo del intermedio 168 (75 mg, 0,213 mmol) y ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (35 mg, 0,213 mmol) se obtuvo el compuesto del título por precipitación en agua (63 mg, 0,126 mmol, 59 %).
LC-MS (ESI) procedimiento<6>:tR= 4,44 min; m/z [M+H]+= 497,5
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) d 10,72 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52-8,47 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,04-5,00 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,11 (s, 2H).
Ejemplo 185: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 185
Etapa 1: 2-Amino-4-metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 169)
A una disolución de 3-metil-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5000 mg, 23,4 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadieron cianoacetato de etilo (2,5 ml, 23,4 mmol), azufre (750 mg, 23,4 mmol) y TEA (4,7 ml, 33,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 min. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente y filtrar, el residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-50 % en ciclohexano) y se trituró con ciclohexano para obtener el compuesto del título (2540 mg, 7,46 mmol, 32 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 86,08-6,01 (s, 2H), 4,89-4,59 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 2H), 4,14-3,91 (m, 2H), 3,34-2,96 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2: 4-Metil-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-3,6(5H)-dicarboxilato de 6-(terc-butilo) y 3-etilo (Intermedio 170)
A una suspensión del intermedio 169 (200 mg, 0,587 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a -5 °C se le añadió HCl conc. (0,50 ml, 0,587 mmol), seguido de la adición gota a gota de nitrito de sodio (45 mg, 0,646 mmol) en 0,2 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 1 h y después se añadió una solución de ácido fosfórico al 50 % (1,0 ml, 17,2 mmol) y Et<2>O (1 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se filtraron a través de una frita hidrófoba, el disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-50 % en ciclohexano) para obtener el compuesto del título (90 mg, 0,277 mmol, 47 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) d 7,99 (s, 1H), 5,13-4,86 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,23-4,02 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 3: 4-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 171)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 86 a partir del intermedio 170 (90 mg, 0,277 mmol) se obtuvo el compuesto del título (60 mg, 0,229 mmol, 83 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 9,45-9,45 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,37-4,28 (m, 3H), 3,61 3,54 (m, 1H), 1,35 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 6H).
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (Intermedio 172)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, partiendo del intermedio 171 (60 mg, 0,229 mmol) y ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (37 mg, 0,229 mmol) se obtuvo el compuesto del título (73 mg, 0,178 mmol, 78 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCta) d 8,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31-7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,63-4,48 (m, 2H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,32-1,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,26-1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 4: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 185)
A una disolución del intermedio 172 (73 mg, 0,198 mmol) y 3-(trifluorometil)anilina (0,030 ml, 0,237 mmol) en THF (3 ml) a -40 °C se le añadió gota a gota una disolución de terc-butil-litio 1,7 M en pentano (0,35 ml, 3,77 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con NH<4>Cl acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el disolvente se concentró al vacío. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparativa (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 um, ACN al 20-80 %/H<2>O (NH<4>CO<3>10 mM), 20 ml/min, TA) para producir el compuesto del título (19 mg, 0,0386 mmol, 20 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 6: tR = 4,79 min; m/z [M+H]+= 485,5
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,48 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 1H), 5,32 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,58-3,56 (m, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 186: Preparación de 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 186
Etapa 1: 3-((5-(Trifluorometoxi)piridin-3-il)carbamoil)-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 173)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 89, a partir del ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (85 mg, 0,298 mmol) y el intermedio 86 (64 mg, 0,298 mmol), se obtuvo el compuesto del título por precipitación en agua (100 mg, 0,226 mmol, 76 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) d 8,55 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Etapa 2: N-(5-(Trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 174)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 86, a partir del intermedio 173 (100 mg, 0,226 mmol) se obtuvo el compuesto del título (78 mg, 0,205 mmol, 91 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,92 (s, 1H), 9,64 (s, 2H), 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,17 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 186)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, a partir del intermedio 174 (38 mg, 0,100 mmol) y ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (16 mg, 0,100 mmol) se obtuvo el compuesto del título por HPLC preparativa (22 mg, 0,0445 mmol, 44 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 7: tR = 3,54 min; m/z [M+H]+= 488,5
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,63 (s, 1H), 8,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 (m, 2H).
Ejemplo 187: Preparación de N-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida
Ejemplo 187
Etapa 1: 3-[[3-(Hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-6-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 175)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 89, a partir de ácido 6-terc-butoxicarbonil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxílico (300 mg, 1,06 mmol) y [3-amino-5-(trifluorometil)fenil]metanol (241 mg, 1,06 mmol) se obtuvo el compuesto del título (414 mg, 0,907 mmol, 86 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,37 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 4H), 3,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2: Clorhidrato de N-[3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Intermedio 176)
Siguiendo el procedimiento según el intermedio 86, a partir del intermedio 175 (414 mg, 0,907 mmol) se obtuvo el compuesto del título (344 mg, 0,876 mmol, 97 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,49 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Etapa 3: N-[3-(Hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 187)
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 121, etapa 3, partiendo del intermedio 176 (169 mg, 0,429 mmol) y el ácido pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carboxílico (70 mg, 0,429 mmol) se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 0,0259 mmol, 6,0 %).
LC-MS (ESI) procedimiento 6: tR = 3,84 min; m/z [M+H]+= 502,4
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 610,39 (s, 1H), 9,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,4, 4,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09-4,89 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H).
Comparación de los nuevos compuestos sintetizados caracterizados por:
• el grupo amido sustituye al anillo de tienilo unido en la posición a con respecto al azufre (Ejemplo C1) • simultáneamente el grupo amido sustituye al anillo de tienilo unido en la posición a con respecto al azufre y el grupo Hy sustituye al anillo de tetrahidropiridilo unido a través de un espaciador al nitrógeno en la posición 5 (Ejemplo C2).
Ejemplo C1:6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Ejemplo C1
Etapa 1: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (intermedio 84)
El ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (153 mg, 0,941 mmol), el clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0,856 mmol) y TBTU (412 mg, 1,284 mmol) se disolvieron en 6 ml de<d>C<m>/<d>M<f>1:1, y después se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (598 pl, 3,42 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El material bruto se diluyó con DCM (10 ml) y luego se lavó con una solución saturada de NH<4>Cl (2 x 15 ml) y una solución saturada de NaHCO<3>(2 x 15). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El producto bruto se purificó por FCC (columna de 28 g KP-NH gradiente A:B de 30:70 a 0:100 con 10 VC, eluyente A: n-heptano, eluyente B: acetona). Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron para obtener el compuesto del título (187,2 mg, 0,548 mmol, rendimiento del 64,1 %).
RMN de 1H (ACN-d<3>, 400 MHz) 88,96 (td, 1H,J = 1,1,7,0 Hz), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,0-8,0 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,4-7,4 (m, 2H), 7,00 (dt, 1H,J = 1,1,6,9 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,59 (s, 2H), 2,92 (t a, 3H, J = 5,8 Hz), 2,5-2,8 (m, 8H), 2,39 (s, 3H)
Etapa 2: 6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-carboxamida (Ejemplo C1)
Se disolvió 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)anilina (80 mg, 0,293 mmol) en THF seco (volumen: 8 ml) en nitrógeno y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, después se añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexanos (0,094 ml, 0,234 mmol) en 5 min y la reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió una solución del intermedio Y (40 mg, 0,117 mmol) en THF (volumen: 6,00 ml) gota a gota durante 10 min, después se aumentó la temperatura a la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron 5 ml de agua para inactivar la reacción y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido se disolvió en DCM (20 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El producto bruto se purificó por FCC en fase inversa (columna C18 gradiente A:B de 100:0 a 0:100, eluyente A: H<2>O:ACN:HCOOH 95:5:0,1, eluyente B: H2O:ACN:HC<o>0<h>5:95:0,1). Las fracciones se reunieron y evaporaron para obtener el compuesto del título (31,20 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 45,7 %).
RMN de 1H (400 MHz, ACN-ds) 8 ppm 8,96 (dt, J = 7,02, 1,10 Hz, 1H), 8,87 (s a, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,00 (td, J = 6,91, 1,10 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,92 (t a, J = 5,81 Hz, 3H), 2,49-2,76 (m, 7H), 2,39 (s, 5H), 2,11 (s, 2H).
LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 583,1; tR = 0,98 min (procedimiento 1)
Ejemplo C2: 5-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida
Ejemplo C2
Etapa 1: 5-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 85)
Se disolvieron ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (46,1 mg, 0,284 mmol), clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxilato de metilo (44,3 mg, 0,190 mmol) y TBTU (91 mg, 0,284 mmol) en DMF (volumen: 2 ml) y se añadió DIPEA (0,132 ml, 0,758 mmol) en una porción. La solución se agitó a 50 °C. El material bruto se diluyó con DCM (10 ml) y luego se extrajo con HCl 0,5 M (2 x 15 ml). Las capas acuosas se reunieron y se basificaron con NaHCO<3>sat. hasta pH 7-8, luego se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y se lavó con salmuera (1 x10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El producto bruto se purificó por FCC (columna KP-NH gradiente A:B de 100:0 a 0:100, eluyente A: n-heptano, eluyente B: acetona). Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron para obtener el compuesto del título (48,2 mg, 0,141 mmol, rendimiento del 74,5 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 9,15 (d a, J = 6,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (d a, J = 7,89 Hz, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,49-7,55 (m, 1H), 7,23 (s a, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,10 (t a, J = 5,48 Hz, 2H).
Etapa 2: 5-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-carboxamida (Ejemplo C2)
Se disolvió 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)anilina (72,1 mg, 0,264 mmol) en THF seco (volumen: 8 ml) en nitrógeno y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min, después se añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexanos (0,105 ml, 0,264 mmol) en 5 min y la reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió una solución del intermedio 85 (45 mg, 0,132 mmol) en THF (volumen: 6,00 ml) gota a gota durante 10 min, después se aumentó la temperatura a la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron 10 ml de agua para inactivar la reacción y el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido se disolvió en DCM (20 ml) y la capa orgánica se lavó con H<2>O (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró hasta la sequedad. El producto bruto se purificó por FCC en fase inversa (columna C18 gradiente A:B de 100:0 a 0:100, eluyente A: H<2>O:ACN:HCOOH 95:5:0,1, eluyente B: H2O:ACN:HCo 0 h 5:95:0,1). Las fracciones se reunieron y evaporaron para obtener el compuesto del título (25,3 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 32,9 %).
RMN de 1H (400 MHz, ACN-ds) 8 ppm 8,96 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,00 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,70 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,07 (t a, J = 5,59 Hz, 2H), 2,14-2,58 (m, 11H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 583,2; tp = 0,95 min (procedimiento 1)
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención
Ensayos in vitro
Ensayos de unión
Los ensayos de unión a DDR1 y DDR2 se realizaron utilizando el ensayo de unión a cinasa de europio LanthaScreen™ de Life Technologies. Los compuestos se incubaron con DDR1 5 nM (Carna Biosciences) o DDR25 nM (Life Technologies) durante 1 hora a temperatura ambiente en OptiPlate blancas de 384 pocillos (PerkinElmer), que contenían trazador de cinasa 17820 nM o 10 nM, respectivamente, y anticuerpo anti-GST marcado con europio 2 nM (Life Technologies) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM y BRIJ35 al 0,01 %).
La relación de emisión de fluorescencia 665 nm/615 nm tras excitación a 340 nm se obtuvo utilizando el lector de placas Tecan Spark 20M. Los valores de CI50 se determinaron en el software GraphPad Prism 7.0, utilizando un modelo de 4 parámetros: log(inhibidor) frente a respuesta. Los valores de CI50 se convirtieron en Ki mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (Ki = CI50/(1 [trazador]/Kd).
Ensayo de DDR1 en células aisladas
La inhibición de la activación del receptor DDR1 por los compuestos se evaluó mediante el ensayo PathHunter® U2OS DDR1 (Eurofins DiscoverX), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, se sembraron células U2OS-DDR1 en placas blancas de 384 pocillos a una densidad de 5000 células/pocillo y se incubaron durante 2 horas a 37 °C y 5 % de CO2. A continuación, las células se trataron con compuestos a diferentes concentraciones y se incubaron durante 30 minutos, antes de la estimulación con colágeno bovino de tipo II 20 pg/ml y la incubación durante toda la noche a 37 °C y 5 % de CO2. Los reactivos de detección PathHunter se prepararon según el protocolo proporcionado por DiscoverX y se añadieron 20 pl/pocillo de esta mezcla a cada pocillo. Tras incubar las placas durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad, se adquirió la señal de luminiscencia con un lector de placas. Los datos brutos se normalizaron con respecto al control del vehículo (un 0 % para la normalización) y al control positivo (un 100% para la normalización; células tratadas con colágeno II 20 pg/ml) y los parámetros de CI50 se calcularon en el software GraphPad Prism 8.0, utilizando un ajuste de curva sigmoidal de dosis-respuesta con pendiente variable.
Ensayo de DDR2 en células aisladas
La inhibición de la fosforilación de DDR2 por los compuestos se evaluó en células recombinantes HEK293T-DDR2 mediante un ensayo fosfo-ELISA. Brevemente, se sembraron células HEK293T-DDR2 en placas de 24 pocillos recubiertas de poli-D-lisina a una densidad de 250000 células/pocillo y se incubaron durante 1,5 horas a 37 °C y 5 % de CO2 en DMEM FBS al 10 %. A continuación, se cambió el medio a DMEM sin suero y se incubaron las células durante 3 horas. A continuación, se añadieron compuestos de ensayo a diferentes concentraciones 30 minutos antes de la estimulación con colágeno bovino de tipo II a 50 pg/ml durante 3 horas más. Para el ensayo de fosfo-ELISA de DDR2 (DuoSet IC Human Phospho-DDR2; R&D Systems), se obtuvieron extractos de proteínas añadiendo 60 pl/pocillo de tampón de lisis preparado según las instrucciones del fabricante. La concentración de proteínas en las muestras se determinó mediante el ensayo BCA y los niveles de fosfo-DDR2 se determinaron siguiendo las indicaciones de R&D Systems. Los datos brutos se normalizaron con respecto al control de inhibición máxima (un 0 % para la normalización) y al control positivo (un 100 % para la normalización; células tratadas con colágeno II 20 pg/ml) y los parámetros de CI50 se calcularon en el software GraphPad Prism 8.0, utilizando un ajuste de curva sigmoidal de dosis-respuesta con pendiente variable.
Los resultados para los compuestos individuales se proporcionan a continuación en la tabla 6, en la que los compuestos se clasifican según su potencia (nM) en el ensayo de unión y el ensayo en células aisladas con respecto a su actividad inhibidora de DDR1 y DDR2.
Tabla 6
Como puede apreciarse, los compuestos de la tabla 6, es decir, los compuestos de la invención, muestran una buena actividad como antagonistas de DDR1 y DDR2. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden usarse eficazmente para tratar enfermedades, trastornos o afecciones asociados con receptores DDR, tales como fibrosis, por ejemplo, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis ocular, fibrosis cardíaca, fibrosis arterial y esclerosis sistémica.
Ejemplos comparativos
Los compuestos de los ejemplos C1 y C2 se ensayaron en el mismo ensayo de uniónin vitrodescrito anteriormente.
Tabla 7
Los compuestos de la presente invención, como se muestra en la tabla 6, tienen tanto afinidad de unión por los receptores DDR1 y DDR2 expresada como Ki, como potencia inhibidora expresada como CI50 frente a los receptores DDR1 y DDR2 inferior a 80 nM, y para la mayoría de los compuestos inferior a 50 nM o incluso inferior a 25 nM. Por el contrario, los ejemplos comparativos C1 y C2, como se muestra en la tabla 7, tienen una afinidad de unión de 312 y de 195 nM por el receptor DDR1, y de 531 y de 160 nM por el receptor DDR2, respectivamente.
Estos datos demuestran que, a diferencia del compuesto C1, caracterizado por la sustitución del grupo -C(O)NH- en la posición a con respecto al azufre, en lugar de en la posición p como en el ejemplo 1 de la presente invención, la presencia de la mencionada sustitución en la posición p en los compuestos de la presente invención determina inesperada y notablemente un aumento importante de la actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2. Como evidencia adicional, a diferencia del compuesto C2, caracterizado por presentar simultáneamente el grupo -C(O)NH-como sustituyente del anillo tienilo unido en la posición a con respecto al azufre y el grupo Hy como sustituyente del anillo tetrahidropiridilo unido a través de un espaciador al nitrógeno en la posición 5, en el ejemplo 1 de la presente invención, la presencia del grupo -C(O)NH- como sustituyente del anillo tienilo unido en la posición p con respecto al azufre y del grupo Hy como sustituyente del anillo tetrahidropiridilo unido a través de un espaciador al nitrógeno en la posición 6 en los compuestos de la presente invención determina de forma inesperada y destacable un aumento importante de la actividad inhibidora de los receptores DDR1 y DDR2.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    en la que: Rx, Ry y Rz son independientemente H o -alquilo(C<1>-C<4>); L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)- y -CH<2>-; Hy es un heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -alquilo(C<1>-C<4>), átomos de halógeno, ciano, -O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-OH, -O-(alquilen C<1>-C<4>)-O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-heterocicloalquilo, -(alquilen C<1>-C<4>)-NR<4>R<5>, -haloalquilo(C<1>-C<6>) y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más -alquilo(C<1>-C<4>), o Hy es un heteroarilo bicíclico semisaturado; Ri se selecciona del grupo que consiste en: - Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -alquilo(CrC<4>), -haloalquilo(C<1>-C<4>), cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -haloalquilo(C<1>-C<6>), -O-haloalquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4), -(alquilen C<1>-C<4>HOH, -(alquilen C<1>-C<4>)-NR<4>R<5>, heterocicloalquilo, -(alquilen C<1>-C<4>)-arilo y arilo, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: - alquilo(C<1>-C<4>)y átomos de halógeno, y - X
    en la que: R<2>es H o se selecciona del grupo que consiste en -O-haloalquilo(C<1>-C<4>), átomos de halógeno, -O-cicloalquilo y -haloalquilo(C<1>-C<4>); R<3>es H o se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C<1>-C<4>), -(alquilen C<1>-C<4>)-heterocicloalquilo, -(alquilen C1-C4)-heterocicloalquil-(CH2)n-NR4R5, -(alquilen CrC4)-NR4R5, -(alquilen C1-C4)-<n>R4R6, -O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-haloalquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-OH, heteroarilo opcionalmente sustituido con -alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-NR<4>R<5>, -O-(alquilen C<1>-C<4>)-O-alquilo(C<1>-C<4>), -O-(alquilen C<1>-C<4>)-heterocicloalquilo y -O-heterocicloalquilo, en los que cada uno de dichos heterocicloalquilos está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo(C<1>-C<4>), oxo, átomos de halógeno, -C(O)-alquilo(C<1>-C<4>) y heterocicloalquilo; n es 0, 1 o 2; R<4>es H o -alquilo(C<1>-C<4>); R<5>es H o -alquilo(C<1>-C<4>); R6 se selecciona del grupo que consiste en -heterocicloalquilo, -(alquilen C<1>-C<4>)-O-alquilo(C<1>-C<4>) y -(alquilen C<1>-C<4>)-OH; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que la expresión "heteroarilo semisaturado" se refiere a un grupo bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O, e incluye un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo heterocicloalquilo monocíclico.
  2. 2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ri es X':
    representado por la fórmula (Ia):
  3. 3. El compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 2, en el que L es -CH<2>-, representado por la fórmula (Iaa):
  4. 4. El compuesto de fórmula (Iaa) según la reivindicación 3 seleccionado de al menos uno de: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilmetil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-5-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4.5.6.7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-6-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4.5.6.7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxaiTiida; (R)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; y 6-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida.
  5. 5. El compuesto de fórmula (la) según la reivindicación 2, en el que L es -C(O)-, representado por la fórmula (lab):
    (lab)
  6. 6. El compuesto de fórmula (lab) según la reivindicación 5 seleccionado de al menos uno de: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((dimetilamino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(2-morfolinoetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (S)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((4-(dimetilamino)piperidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4.5.6.7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4.5.6.7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(azetidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((metil(oxetan-3-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4.5.6.7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(((2-hidroxietil)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(piperidin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-N-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7,7-dimetil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-N-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-((dimetilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(4-iT ietilpiperazin-1-il)iiT iidazo[1,2-a]pindin-3-carboml)-N-(3-(trifluoroiT ietil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; (R)-N-(3-((dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(morfolinometil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-morfolino-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-ciano-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; y N-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)fenil)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida.
  7. 7. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Ri es Het, representado por la fórmula (Ib): Het
  8. 8. El compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 7, en el que L es -C(O)-, representado por la fórmula (Ibb):
  9. 9. El compuesto de fórmula (Ibb) según la reivindicación 8 seleccionado de al menos uno de: N-(3-(terc-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(2-(terc-butil)piridin-4-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(1-bencil-3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-isobutil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(4-(terc-butil)oxazol-2-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(1-metil-3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-pirazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)piridin-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(6-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(difluorometoxi)piridin-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(2-((dimetilamino)metil)-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(pirazolo[5,1-b]tiazol-7-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-butil)isoxazol-5-il)-6-(6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometil)piridazin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-(terc-pentil)isoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; N-(3-isobutilisoxazol-5-il)-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida; y 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)-N-(5-(trifluorometoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-carboxamida.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la administración por inhalación.
  12. 12. El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 u 11 para su uso como medicamento.
  13. 13. El compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección asociados con la desregulación del receptor con dominio discoidina.
  14. 14. El compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 o 13 en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis y/o enfermedades, trastornos o afecciones en los que interviene la fibrosis.
  15. 15. El compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis, incluida la fibrosis pulmonar, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la fibrosis hepática, la fibrosis renal, la fibrosis ocular, la fibrosis cardiaca, la fibrosis arterial y la esclerosis sistémica.
  16. 16. El compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15 en la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
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