ES3036684T3

ES3036684T3 - Synthesis of capsaicin derivatives

Info

Publication number: ES3036684T3
Application number: ES21771309T
Authority: ES
Inventors: Erik Lager
Original assignee: AXICHEM AB
Current assignee: AXICHEM AB
Priority date: 2020-03-20
Filing date: 2021-03-19
Publication date: 2025-09-23
Anticipated expiration: 2041-03-19
Also published as: NO20200333A1; JP7655572B2; CN115335358A; WO2021187992A1; NO20201269A1; NO345530B1; EP4121408C0; US11891351B2; PL4121408T3; EP4121408A1; CN115335358B; KR20220156560A; EP4121408B1; JP2023518093A; US20230060251A1; EP4121408A4

Abstract

La presente invención se refiere a la síntesis de derivados de capsaicina, específicamente a la síntesis de derivados 6-heptino de capsaicina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

SÍNTESIS DE DERIVADOS DE CAPSAICINA

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis de derivados de la capsaicina, concretamente a la síntesis de<derivados 6-heptenos de la capsaicina.>

Antecedentes de la invención

Los derivados 6-heptilénicos de la capsaicina, en lo sucesivo denominados capsaicinas, son compuestos valiosos con diversos usos potenciales. Estos derivados sintéticos de la capsaicina, que se diferencian del compuesto natural capsaicina por su fracción alquino que sustituye a la fracción alqueno de la capsaicina,<se han utilizado en diversos ámbitos, como la industria alimentaria, la agricultura, la farmacología y las>pinturas antiincrustantes marinas. El derivado quizás más utilizado, la fenilcapsaicina N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-7-fenil-6-heptinamida, ha demostrado tener una baja toxicidad sistémica y ser seguro con respecto a las mutaciones genéticas y el daño cromosómico (Rage Paulsen et al., Toxicology Research and Application 2018, 2, 1), y ha sido examinada por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria y<considerada segura>(EF<s>A<NDA Panel et al., EFSA Journal 2019, 17(6), e05718).>

La producción de capsaicina requiere una síntesis química de varios pasos. Para un producto comercial es importante que la síntesis sea eficiente y económica. Preferiblemente, la síntesis también tiene pocos pasos sintéticos e intermedios aislados, y es sostenible y con un bajo impacto ambiental.

Las síntesis de capsaicina descritas anteriormente suelen basarse en el acoplamiento del correspondiente<ácido 6-heptinoico 7-sustituido o cloruro de ácido con vanililamina.>

En su patente EP 1670310 B1, el solicitante ha descrito la síntesis en 6 pasos de las capsaicinas, mostrada en el Esquema 1 para la fenilcapsaicina (1a).

ESQUEMA 1

La ruta sintética descrita en EP 1670310 B1 da un rendimiento global del 45% a partir de 5-cloro-1-pentanol. En esta síntesis, como en varias síntesis de capsaicina, se utiliza en un paso clave el cloruro de tionilo, un compuesto corrosivo y reactivo que puede liberar gases peligrosos al entrar en contacto con el agua u otros<reactivos.>

La ruta sintética proporcionada en CN 108947863 también se basa en el uso de cloruro de tionilo en un paso clave.

La ruta sintética en WO 2015/144902, Cordova et al., da un rendimiento del 78% a partir de ácido 6-heptinoico de fenilcapsaicina, pero se basa en la catálisis de paladio en el primer paso, con una carga de<catalizador de un considerable 3%. La ruta se muestra en el Esquema 2. Existe un interés creciente en la>comunidad sintética por alejarse del uso de catalizadores de metales preciosos, ya que la necesidad continua de metales preciosos de baja abundancia no solo plantea preocupaciones económicas, sino que también tiene implicaciones significativas para el medio ambiente (Ludwig y Schindler, Chem 2017, 2, 313). La alta carga de catalizador reportada por Cordova et al. hace que la síntesis sea muy costosa de realizar<a escala comercial. Además, la síntesis del ácido 6-heptinoico es relativamente larga, véase Russian>Chemical Bulletin 2001,50(5), 833.

ESQUEMA 2

<Para la síntesis de capsaicina propiamente dicha y de derivados de capsaicina sin la fracción 6-in, las rutas>sintéticas más destacadas incluyen rutas dependientes de cloruro de tionilo a través del cloruro de ácido, similares a la ruta del Esquema 1 (véase, por ejemplo, US 2007/0293703) y acoplamiento catalizado por paladio (por ejemplo, Cn 107188818) y enzimático (por ejemplo, Eo 2016/171538) del ácido correspondiente, así como métodos que se centran en la introducción del doble enlace, incluyendo<reacciones de Wittig y reordenamientos de ésteres de Claisen.>

El objetivo de la presente invención es proporcionar una ruta sintética alternativa para capsaicinas, tal como una ruta sintética para fenilcapsaicinas, tal como una ruta sintética que sea más económica, más segura, más sostenible y/o más respetuosa con el medio ambiente que las rutas descritas anteriormente, y libre de catalizadores de metales preciosos.

Los inventores han descubierto una nueva ruta sintética a la capsaicina. La ruta se muestra en el Esquema 3. La nueva ruta proporciona la capsaicina en tres pasos sintéticos a partir de materias primas fácilmente disponibles. Con sólo dos intermedios aislados, la ruta es atractiva por su brevedad y simplicidad. La brevedad de la ruta la hace más económica y respetuosa con el medio ambiente que la ruta más larga<descrita en el documento EP 1670310 B1, ya que se necesitan menos disolventes y reactivos. Un número>bajo de pasos sintéticos también significa que la salida de producto por unidad de tiempo y volumen de reactor es favorable, y pocos intermedios aislados disminuye la exposición a productos químicos para los operarios. La ruta sintética carece de catalizadores metálicos, por lo que es más sostenible que la ruta divulgada en el documento WO 2015/144902.

ESQUEMA3

Para una ruta sintética dada, cada uno de R, R', Aik, LG, y LG' denota el mismo sustituyente en todos los compuestos de esa ruta sintética. En los compuestos presentados, R puede ser un sustituyente seleccionado del grupo que comprende alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido en el que el anillo de fenilo está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -Ce, sulfoxi C1 -Ce, alquilo -S- C1 -Ce, alquilo de cadena recta y ramificada C1 -Ca, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, alquinilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -Ce, alquilo COO- C1 -Ce y CON(alquilo C1 -Ce)2.

R' puede representar 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro; bromo; yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, trifluorometilo, alcoxi C1 -Ce de cadena recta y ramificada, sulfoxi C1 -Ce, alquilo -S- C1 -Ce, alquilo C1 -Ce de cadena recta y ramificada, alquenilo C2 -Ce de cadena recta y ramificada, alquenilo ramificado y de cadena recta C2 -Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -Ce, COOH,CONH2 , -NHCO(alquilo C1 -Ce), COO- alquilo C1 -Ce, CONH( alquilo C1 -Ce) y CON( alquilo C1 -Ce)2 .

Aik representa alquilo C1 -Ce de cadena recta, ramificada o cíclica. Los dos grupos Aik pueden ser idénticos.

LG y LG' representan grupos salientes, que podrán ser distintos o iguales entre sí, seleccionados de la lista que comprende, pero no se limita a, perfluoroalkylsulfonates como triflates; sulfonates como tosylates, mesylates; y fluoro; chloro; bromo; y iodo.

La presente invención proporciona un método para preparar derivados e-heptyne de capsaicin de fórmula general 1, en el que R es un sustituyente seleccionado del grupo que comprende alquilo, alquenilo y alquino de cadena recta y ramificada C1-C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3-C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido, en el que dicho anillo de fenilo sustituido está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro; bromo; yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1-Ce, sulfoxi C1-Ce, alquilo -S-C1-Ce, alquilo de cadena recta y ramificada C1-Ce, alquenilo de cadena recta y ramificada C1-Ce, alquinilo de cadena recta y ramificada C2-Ce, fluoroalquilo C1-Ce, cloroalquilo, bromoalquilo, y yodoalquilo, alquilo COO- C1-C6, y CON(alquilo Ci-Ca); y R' representa 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro; bromo; yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1-C6, sulfoxi C1-C6, alquilo -S- C1-C6, alquilo de cadena recta y ramificada C1-C6, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -C6, alquinilo de cadena recta y ramificada C2 -C6, fluoroalquilo C1 -C6, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo, COOH.CONH2 , -NHCO(alquilo C1-C6), alquilo COO- C1-C6, CONH(alquilo C1-C6), y CON(alquilo C1-C6)2 , comprendiendo el método el paso de acoplamiento de un compuesto de fórmula general 3 con una bencilamina de fórmula general 2, o cualquier sal adecuada de la misma, en la que R y R' para 2 y 3 se definen como para la fórmula 1, utilizando 1,1'-carbonildiimidazol (CDI).

La presente invención proporciona además un método de preparación de derivados 6-heptínicos de capsaicina de fórmula general 1 tal como se ha descrito anteriormente, en el que el método comprende además, antes del paso descrito anteriormente, el paso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un malonato de alquilo de fórmula general 5, en el que R para 4 está definido como para la fórmula 3, para dar dicho compuesto de fórmula general 3; en el que Aik denota grupos alquilo de cadena recta y ramificada o cíclica C1 -C6; y LG denota cualquier grupo saliente bien conocido por el experto en la materia.

La invención presente también proporciona un método para preparar derivados 6-heptínicos de capsaicina de fórmula general 1 descritos anteriormente, en el que el método comprende, además, antes de los pasos anteriormente descritos, el paso de reaccionar un compuesto de acetileno de fórmula general 7 y un compuesto de propano 1,3-sustituido de fórmula general 6, en el que LG y R para 6 y 7 se definen como para la fórmula 4, para producir dicho compuesto de fórmula general 4, en el que LG y LG' son grupos de abandono diferentes o idénticos seleccionados de la lista que comprende perfluoroalquilsulfonatos tales como triflatos; sulfonatos tales como tosilatos, mesilatos; fluoro; cloro; bromo; y yodo.

Descripción detallada de la invención

A menos que se defina lo contrario, todos los términos de la técnica, notaciones y otros términos científicos o terminología utilizados en el presente documento pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la materia al que pertenece esta invención. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en el presente documento para mayor claridad y/o para facilitar la referencia, y la inclusión de tales definiciones en el presente documento no debe interpretarse necesariamente como una diferencia sustancial con respecto a lo que generalmente se entiende en la materia. El término "capsaicina", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los derivados 6-hepténicos de la capsaicina, de fórmula general 1.

El experto sabe que los términos "a-heptínico" y "hept-6-ino", ambos comunes en la nomenclatura química, pueden utilizarse indistintamente y tienen el mismo significado. La elección de utilizar el término "6-heptínico", y la nomenclatura relacionada como "6-heptinoico", etc., en el presente documento es puramente a efectos de legibilidad.

El lector debe tener en cuenta que la nomenclatura utilizada para los derivados de la capsaicina en la materia no es coherente, y que aunque se utiliza el término capsaicina, para facilitar la lectura, cuando se haga referencia al grupo general de compuestos, se empleará el nombre común bien establecido "fenilcapsaicina" para referirse a la N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-7-fenil-6-heptinamida, y "fenilcapsaicina" para referirse a sus derivados.

El término "derivado" se refiere a una molécula cuya estructura química difiere de la de un compuesto original. Entre los ejemplos de derivados se incluyen, sin ser limitativo: homólogos, que difieren de forma incremental de la estructura química del compuesto original, como una diferencia en la longitud de una cadena alifática; fragmentos moleculares; estructuras que difieren en uno o más grupos funcionales del compuesto original, como las que pueden obtenerse mediante la transformación de uno o más grupos funcionales de un compuesto original; un cambio en el estado de ionización de un compuesto original, como la ionización de un ácido a su base conjugada; isómeros, incluidos los posicionales, geométricos y estereoisómeros; y combinaciones de los mismos.

En el presente documento, el término "alquilo C1 -Ce" se refiere a los radicales alifáticos rectos y ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tercbutilo, sec-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. El término "alcoxi de cadena recta y ramificada Ci -Ce" se refiere a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi, y similares.

El término "disolvente", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una sustancia líquida en la que un compuesto es soluble o parcialmente soluble lo suficiente a una concentración dada como para disolver o disolver parcialmente el compuesto. El término se refiere tanto a las mezclas de disolventes (es decir, disolventes formados por una pluralidad de constituyentes) como a compuestos puros (es decir, disolventes formados por un único constituyente), a menos que el contexto indique lo contrario.

El término "disolvente anhidro", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a disolventes que contienen menos del 0,5% en peso de agua, preferentemente mantenidos y manipulados bajo nitrógeno o gas argón durante una reacción.

El término "condiciones anhidras", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la evitación de cualquier cantidad sustancial de humedad en la mezcla de reacción, como que la mezcla de reacción contenga menos del 0,5% en peso de agua, pero no pretende significar la ausencia total de humedad.

El término "base" utilizado en el presente documento significa un compuesto capaz de aceptar un protón.

El término "simultáneamente" se refiere a dos o más procesos que tienen lugar al mismo tiempo o aproximadamente al mismo tiempo, y no debe entenderse de forma estricta. No se pretende que los procesos tengan que empezar ni terminar juntos.

El término "apagar la mezcla de reacción", tal como se utiliza en el presente documento, significa inactivar un reactivo, y/o detener la reacción, y/o iniciar la elaboración de la mezcla de reacción.

Los anillos de fenilo se numeran cíclicamente de 1 a 6 empezando por el carbono ipso (1), independientemente de la prioridad de cualquier sustituyente.

Es evidente para el experto en la materia que no sólo pueden sintetizarse de acuerdo con la presente invención los compuestos aquí divulgados, sino también una amplia gama de derivados, análogos y/o sales, en diversas formas estereoisoméricas, utilizando el método divulgado de preparación de derivados 6-heptínicos de capsaicina.

Está claro para el experto en la materia, además, que el producto obtenido en cualquiera de las reacciones aquí divulgadas puede estar en forma de solvato, tal como un hidrato, y/o puede contener impurezas. El experto en la materia conoce una serie de técnicas diferentes para eliminar cualquier resto de disolvente. El experto conoce una serie de técnicas de purificación diferentes. En algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas de estructura general 1, en la que R es un sustituyente seleccionado del grupo que comprende hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 - C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido; en el que dicho fenilo sustituido está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro; bromo; yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -Ce, sulfoxi C1 -Ce, alquilo -S- C1 -Ce, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -Ce, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, alquinilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -Ce, alquilo COO- C1 -Cey CON(alquilo C1 -Ce)2 ; y

R' representa 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende fluoro; cloro; bromo; yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -Ce, sulfoxi C1 -Ce, alquilo -S- C1 -Ce, alquilo, alquenilo, y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -Ce, COOH, CONH2 , -NHCO(alquilo C1 -Ce), alquilo COO- C1 -Ce, CONH(C1 -Ce alquilo) y CON(alquilo C1 -Ce)2 .

En algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas de estructura general 1, en la que R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 - C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido; en el que dicho fenilo sustituido está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -Ce, sulfoxi C1 -Ce, alquilo -S- C1 -Ce, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -Ce, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, alquenilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, alquinilo de cadena recta y ramificada C2 -Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -Ce, alquilo COO- C1 -Ce y CON(alquilo C1 -Ce)2 ; y

R' representa 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, trifluorometilo, alcoxi de cadena recta y ramificada Ci - Ca, sulfoxi Ci - Ca, -S- alquilo Ci - Ce, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci - Ce, fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo Ci - Ce, COOH, CONH2, -NHCO(Ci - Ce alquilo), alquilo COO- Ci - Ce, CONH(alquilo Ci - Ce) y CON(alquilo Ci - Ca)2 .

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; ciano; nitro; trifluorometilo; alcoxi de cadena recta y ramificada Ci - Ce; sulfoxi Ci - Ce; alquilo -S- Ci - Ce; Ci -C i2 alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada; fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo -S- Ci - Ce; alquilo COO-S- Ci - Ce; y CON(alquilo-S- Ci - Ce)2 . Tales variantes se denotan como a i.

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; ciano; nitro; trifluorometilo; alcoxi de cadena recta y ramificada Ci - Ce; sulfoxi Ci - Ce; alquilo -S- Ci - Ce; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci - C i2; y fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo Ci - Ce. Tales variantes se denotan como a2.

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; ciano; nitro; y trifluorometilo. Tales variantes se denotan como a3.

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci - C i2; y alcoxi de cadena recta y ramificada Ci - Ce. Tales variantes se denotan como a4.

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificado Ci -Ció; y alcoxi de cadena recta y ramificado Ci -Ce. Tales variantes se denotan como a5.

Dicho anillo de fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en nitro; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ce; y alcoxi de cadena recta y ramificada Ci -C4. Tales variantes se denotan como ae.

Dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con i-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o está formado por alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ce; y fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo Ci -Ce. Tales variantes se denotan a7.

Dicho fenilo sustituido puede tener un sustituyente, por ejemplo, en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. Dicho anillo de fenilo puede tener dos sustituyentes, tales como en las posiciones 2 y e, tales como en las posiciones 2 y 5, tales como en las posiciones 2 y 3, tales como en las posiciones 3 y 5, tales como en las posiciones 2 y 4, tales como en las posiciones 3 y 4. Dicho anillo fenilo puede tener tres sustituyentes, tales como en las posiciones 2, 3 y e, tales como en las posiciones 2, 4 y e, tales como en las posiciones 2, 3 y 4, tales como en las posiciones 2, 3 y 5, tales como en las posiciones 3, 4 y 5. Dicho anillo fenilo puede tener cuatro sustituyentes, como en las posiciones 2, 3, 4 y e, como en las posiciones 2, 3, 4 y 5, como en las posiciones 2, 3, 5 y e. Dicho anillo fenilo puede tener cinco sustituyentes.

En algunas variantes, dos de dichos sustituyentes en el fenilo sustituido son idénticos entre sí. En algunas variantes, tres de los sustituyentes son idénticos entre sí. En algunas variantes, cuatro de los sustituyentes son idénticos entre sí. En algunas variantes, cinco de los sustituyentes son idénticos entre sí. En otras variantes, todos los sustituyentes son diferentes entre sí.

R puede seleccionarse del grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ci8; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C i2; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido como se ha definido anteriormente. Tales variantes se denotan como b i .

R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ci8; fenilo; y fenilo sustituido como se ha definido anteriormente. Tales variantes se denotan como b2.

R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ció; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C8; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido como se ha definido anteriormente. Tales variantes se denotan b3. R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada Ci -Ce; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -Ca; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido como se ha definido anteriormente. Tales variantes se denotan como b4.

R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido como se ha definido anteriormente. Tales variantes se denotan como b5.

R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C10; cicloalquilo C3 -C8; y fenilo. Tales variantes se denotan como b6.

Preferiblemente, R es un anillo de fenilo no sustituido. Tales variantes se denotan como b7.

Todas las variantes descritas que comprenden un fenilo sustituido pueden comprender cualquiera de las variantes a1-a7 de anillos de fenilo sustituidos, dando lugar a los siguientes grupos R a1+b1, a1+b2, a1 b3, a1+b4, a1+b5, a2+b1, a2+b2, a2+b3, a2+b4, a2+b5, a3+b1, a3+b2, a3+b3, a3+b4, a3+b5, a4+b1, a4+b2, a4+b3, a4+b4, a4+b5, a5+b1, a5+b2, a5+b3, a5+b4, a5+b5, a6+b1, a6+b2, a6+b3, a6+b4, a6+b5, a7+b1, a7+b2, a7+b3, a7+b4, a7+b5, b6, b7.

Las combinaciones de letras y números se refieren a las variantes definidas anteriormente, de modo que, por ejemplo a1+b1 significa que R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido (b1), en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; ciano; nitro; trifluorometilo; alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -C6; sulfoxi C1 -C6; alquilo -S- C1 -C6; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C12; fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -C6; alquilo COO- C1 -C6; y CON(alquilo C1 -C6)2 (a1); y a7+b5 significa que R puede seleccionarse del grupo que comprende o está formado por alquilo C1 -C18, alquenilo y alquino de cadena recta y ramificada; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido, en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en alquilo, alquenilo y alquino de cadena recta y ramificada C1 -C6; y fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo (a7) C1 -C6, y así sucesivamente.

R' puede representar 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro; cloro; bromo; yodo; hidroxi; ciano; amino; nitro; trifluorometilo; alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -C6; sulfoxi C1 -C6; alquilo -S-C1 -C6; alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C12; fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -C6; COOH; CONH2; -NHCO(alquilo C1 -C6); COO-C1 -C6 alquilo; CONH(alquilo C1 -C6); y CON(alquilo C1 -C6)2 . Tales variantes se denotan como c1.

R' puede representar 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende o consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino nitro, trifluorometilo, COOH -NHCO(C1 -C6 alquilo) y CONH2. Tales variantes se denotan como c2.

R' puede representar 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidroxi, metoxi, fluoro, cloro, bromo y yodo. Tales variantes se denotan como c3.

Preferentemente, R' representa 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende o consiste en hidroxi, metoxi, yodo, bromo y cloro. Tales variantes se denotan como c4.

R' puede representar cero sustituyentes, lo que significa que el anillo de fenilo dibujado con R' como sustituyente no está sustituido. R' puede representar un sustituyente, por ejemplo, en posición 2, en posición 3 o en posición 4. R' puede representar dos sustituyentes, como en las posiciones 2 y 6, como en las posiciones 2 y 5, como en las posiciones 2 y 3, como en las posiciones 3 y 5, como en las posiciones 2 y 4, como en las posiciones 3 y 4. R' puede representar tres sustituyentes, tales como en las posiciones 2, 3 y 6, tales como en las posiciones 2, 4 y 6, tales como en las posiciones 2, 3 y 4, tales como en las posiciones 2, 3 y 5, tales como en las posiciones 3, 4 y 5. R' puede representar cuatro sustituyentes, como en las posiciones 2, 3, 4, y 6, como en las posiciones 2, 3, 4, y 5, como en las posiciones 2, 3, 5, y 6. R' puede representar cinco sustituyentes. Preferentemente, R' representa dos sustituyentes, en las posiciones 3 y 4.

En algunas variantes, dos de dichos sustituyentes son idénticos entre sí. En algunas variantes, tres de los sustituyentes son idénticos entre sí. En algunas variantes, cuatro de los sustituyentes son idénticos entre sí. En algunas variantes, cinco de los sustituyentes son idénticos entre sí. En otras variantes, todos dichos sustituyentes son diferentes entre sí.

En las variantes preferidas, R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi.

Debe entenderse que cada selección de los posibles grupos R, R' y sustituyentes en el anillo de fenilo aquí divulgado, debe interpretarse como divulgada para su uso en cualquier combinación con una o más de todas y cada una de las otras elecciones de posibles grupos R, R' y sustituyentes en el anillo de fenilo aquí divulgado.

Así, en algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas de estructura general 1 y R y R' tal como se indica a continuación: a1+b1+d, a1+b2+d, a1+b3+d, a1+b4+d, a1+b5+d , a2+b1+d, a2+b2+d, a2+b3+d, a2+b4+d, a2+b5+d, a3+b1+d, a3+b2+d, a3+b3+d , a3+b4+d, a3+b5+d, a4+b1+d, a4+b2+d, a4+b3+d, a4+b4+d, a4+b5+d, a5+b1+d , a5+b2+d, a5+b3+d, a5+b4+d, a5+b5+d, a6+b1+d, a6+b2+d, a6+b3+d, a6+b4+d , a6+b5+d, a7+b1+d, a7+b2+d, a7+b3+d, a7+b4+d, a7+b5+d, b6+d ,b7+d, a1+b1+c2, a1+b2+c2, a1+b3+c2, a1 b4+c2, a1 b5+c2, a2+b1+c2, a2+b2+c2, a2+b3+c2, a2+b4+c2, a2+b5+c2, a3+b1+c2, a3+b2+c2, a3+b3+c2, a3+b4+c2, a3+b5+c2, a4+b1+c2, a4+b2+c2, a4+b3+c2, a4+b4+c2, a4+b5+c2, a5+b1+c2, a5+b2+c2, a5+b3+c2, a5+b4+c2, a5+b5+c2, a6+b1+c2, a6+b2+c2, a6+b3+c2, a6+b4+c2, a6+b5+c2, a7+b1+c2, a7+b2+c2, a7+b3+c2, a7+b4+c2, a7+b5+c2, b6+c2, b7+c2, a1+b1+c3, a1+b2+c3, a1+b3+c3, a1+b4+c3, a1+b5+c3, a2+b1+c3, a2+b2+c3, a2+b3+c3, a2+b4+c3, a2+b5+c3, a3+b1+c3, a3+b2+c3, a3+b3+c3, a3+b4+c3, a3+b5+c3, a4+b1+c3, a4+b2+c3, a4+b3+c3, a4+b4+c3, a4+b5+c3, a5+b1+c3, a5+b2+c3, a5+b3+c3, a5+b4+c3, a5+b5+c3, a6+b1+c3, a6+b2+c3, a6+b3+c3, a6+b4+c3, a6+b5+c3, a7+b1+c3, a7+b2+c3, a7+b3+c3, a7+b4+c3, a7+b5+c3, b6+c3, b7+c3, a1+b1+c4, a1+b2+c4, a1+b3+c4, a1+b4+c4, a1+b5+c4, a2+b1+c4, a2+b2+c4, a2+b3+c4, a2+b4+c4, a2+b5+c4, a3+b1+c4, a3+b2+c4, a3+b3+c4, a3+b4+c4, a3+b5+c4, a4+b1+c4, a4+b2+c4, a4+b3+c4, a4+b4+c4, a4+b5+c4, a5+b1+c4, a5+b2+c4, a5+b3+c4, a5+b4+c4, a5+b5+c4, a6+b1+c4, a6+b2+c4, a6+b3+c4, a6+b4+c4, a6+b5+c4, a7+b1+c4, a7+b2+c4, a7+b3+c4, a7+b4+c4, a7+b5+c4, b6+c4, b7+c4.

Las combinaciones de letras y números se refieren a las variantes definidas anteriormente, de modo que, por ejemplo a1+b1+d denota un compuesto en el que R se selecciona del grupo que comprende o está formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquino de cadena recta y ramificada C1 -C18; trifluorometilo; cicloalquilo C3 -C12; fenoxi; feniltio; fluoro; cloro; bromo; yodo; fenilo; y fenilo sustituido (b1), en el que dicho fenilo sustituido puede estar sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende o está formado por fluoro; cloro; bromo; yodo; ciano; nitro; trifluorometilo; alcoxi de cadena recta y ramificada C1 -C6; sulfoxi C1 -C6; alquilo; alquilo -S- C1 -C6, alquenilo y alquinilo de cadena recta y ramificada C1 -C12; fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo C1 -C6; alquilo COO- C1 -C6; y CON(alquilo C1 -C6)2 (a1), y R' representa 0-5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende o está formado por fluoro; cloro; bromo; yodo; hidroxi; ciano; amino; nitro; trifluorometilo; alkoxy de cadena recta y ramificada C1 -C6; sulfoxy C1 -C6; alkyl -S- C1 -C6; alkyl, alkenyl, y alkynyl de cadena recta y ramificada C1 -C12; fluoroalkyl, chloroalkyl, bromoalkyl, y iodoalkyl C1 -C6; c Oo H; CONH2 ; - NHCO(alkyl C1 -C6); alkyl COO- C1 -C6; CONH(alkyl C1 -C6); y cON(alkyl C1 -C6)2 (d), y así sucesivamente.

En realizaciones preferidas, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas de estructura general 1 y R y R' tal como se enumeran a continuación: a1+b1+d, a1+b2+d, a1 b3+d, a1 b4+d, a1+b5+d , a2+b1+d, a2+b2+d, a2+b3+d, a2+b4+d, a2+b5+d, a3+b1+d, a3+b2+d, a3+b3+d , a3+b4+d, a3+b5+d, a4+b1+d, a4+b2+d, a4+b3+d, a4+b4+d, a4+b5+d, a5+b1+d , a5+b2+d, a5+b3+d, a5+b4+d, a5+b5+d, a6+b1+d, a6+b2+d, a6+b3+d, a6+b4+d , a6+b5+d, a7+b1+d, a7+b2+d, a7+b3+d, a7+b4+d, a7+b5+d, b6+d ,b7+d, a1+b1+c2, a1+b2+c2, a1+b3+c2, a1 b4+c2, a1 b5+c2, a2+b1+c2, a2+b2+c2, a2+b3+c2, a2+b4+c2, a2+b5+c2, a3+b1+c2, a3+b2+c2, a3+b3+c2, a3+b4+c2, a3+b5+c2, a4+b1+c2, a4+b2+c2, a4+b3+c2, a4+b4+c2, a4+b5+c2, a5+b1+c2, a5+b2+c2, a5+b3+c2, a5+b4+c2, a5+b5+c2, a6+b1+c2, a6+b2+c2, a6+b3+c2, a6+b4+c2, a6+b5+c2, a7+b1+c2, a7+b2+c2, a7+b3+c2, a7+b4+c2, a7+b5+c2, b6+c2, b7+c2, a1+b1+c3, a1+b2+c3, a1+b3+c3, a1+b4+c3, a1+b5+c3, a2+b1+c3, a2+b2+c3, a2+b3+c3, a2+b4+c3, a2+b5+c3, a3+b1+c3, a3+b2+c3, a3+b3+c3, a3+b4+c3, a3+b5+c3, a4+b1+c3, a4+b2+c3, a4+b3+c3, a4+b4+c3, a4+b5+c3, a5+b1+c3, a5+b2+c3, a5+b3+c3, a5+b4+c3, a5+b5+c3, a6+b1+c3, a6+b2+c3, a6+b3+c3, a6+b4+c3, a6+b5+c3, a7+b1+c3, a7+b2+c3, a7+b3+c3, a7+b4+c3, a7+b5+c3, b6+c3, b7+c3, a1+b1+c4, a1+b2+c4, a1+b3+c4, a1+b4+c4, a1+b5+c4, a2+b1+c4, a2+b2+c4, a2+b3+c4, a2+b4+c4, a2+b5+c4, a3+b1+c4, a3+b2+c4, a3+b3+c4, a3+b4+c4, a3+b5+c4, a4+b1+c4, a4+b2+c4, a4+b3+c4, a4+b4+c4, a4+b5+c4, a5+b1+c4, a5+b2+c4, a5+b3+c4, a5+b4+c4, a5+b5+c4, a6+b1+c4, a6+b2+c4, a6+b3+c4, a6+b4+c4, a6+b5+c4, a7+b1+c4, a7+b2+c4, a7+b3+c4, a7+b4+c4, a7+b5+c4, b6+c4, b7+c4, donde R' representa dos sustituyentes, en las posiciones 3 y 4, preferentemente R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi.

En realizaciones preferidas, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas de estructura general 1 y R y R' tal como se enumeran a continuación: a1+b1+d, a1+b2+d, a1 b3+d, a1 b4+d, a1+b5+d , a2+b1+d, a2+b2+d, a2+b3+d, a2+b4+d, a2+b5+d, a3+b1+d, a3+b2+d, a3+b3+d , a3+b4+d, a3+b5+d, a4+b1+d, a4+b2+d, a4+b3+d, a4+b4+d, a4+b5+d, a5+b1+d , a5+b2+d, a5+b3+d, a5+b4+d, a5+b5+d, a6+b1+d, a6+b2+d, a6+b3+d, a6+b4+d , a6+b5+d, a7+b1+d, a7+b2+d, a7+b3+d, a7+b4+d, a7+b5+d, b6+d ,b7+d, a1+b1+c2, a1+b2+c2, a1+b3+c2, a1 b4+c2, a1 b5+c2, a2+b1+c2, a2+b2+c2, a2+b3+c2, a2+b4+c2, a2+b5+c2, a3+b1+c2, a3+b2+c2, a3+b3+c2, a3+b4+c2, a3+b5+c2, a4+b1+c2, a4+b2+c2, a4+b3+c2, a4+b4+c2, a4+b5+c2, a5+b1+c2, a5+b2+c2, a5+b3+c2, a5+b4+c2, a5+b5+c2, a6+b1+c2, a6+b2+c2, a6+b3+c2, a6+b4+c2, a6+b5+c2, a7+b1+c2, a7+b2+c2, a7+b3+c2, a7+b4+c2, a7+b5+c2, b6+c2, b7+c2, a1+b1+c3, a1+b2+c3, a1+b3+c3, a1+b4+c3, a1+b5+c3, a2+b1+c3, a2+b2+c3, a2+b3+c3, a2+b4+c3, a2+b5+c3, a3+b1+c3, a3+b2+c3, a3+b3+c3, a3+b4+c3, a3+b5+c3, a4+b1+c3, a4+b2+c3, a4+b3+c3, a4+b4+c3, a4+b5+c3, a5+b1+c3, a5+b2+c3, a5+b3+c3, a5+b4+c3, a5+b5+c3, a6+b1+c3, a6+b2+c3, a6+b3+c3, a6+b4+c3, a6+b5+c3, a7+b1+c3, a7+b2+c3, a7+b3+c3, a7+b4+c3, a7+b5+c3, b6+c3, b7+c3, a1+b1+c4, a1+b2+c4, a1+b3+c4, a1+b4+c4, a1+b5+c4, a2+b1+c4, a2+b2+c4, a2+b3+c4, a2+b4+c4, a2+b5+c4, a3+b1+c4, a3+b2+c4, a3+b3+c4, a3+b4+c4, a3+b5+c4, a4+b1+c4, a4+b2+c4, a4+b3+c4, a4+b4+c4, a4+b5+c4, a5+b1+c4, a5+b2+c4, a5+b3+c4, a5+b4+c4, a5+b5+c4, a6+b1+c4, a6+b2+c4, a6+b3+c4, a6+b4+c4, a6+b5+c4, a7+b1+c4, a7+b2+c4, a7+b3+c4, a7+b4+c4, a7+b5+c4, b6+c4, b7+c4, en que cada una de las combinaciones letra-número se refieren a las variantes consistentes en los sustituyentes enumerados anteriormente, en las que R' representa dos sustituyentes, en las posiciones 3 y 4, preferentemente R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi.

En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona una ruta sintética a las fenilcapsaicinas de estructura general 1 y R y R' tal como se enumeran a continuación: b7+d, b7+c2, b7+c3, b7+c4, preferentemente donde R' representa dos sustituyentes, en las posiciones 3 y 4, más preferentemente R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi.

En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona una ruta sintética a fenilcapsaicinas de estructura general 1 y R y R' tal como se indica a continuación: b7+d, b7+c2, b7+c3, b7+c4, refiriéndose cada una de las combinaciones letra-número a las variantes consistentes en los sustituyentes enumerados anteriormente, preferentemente en las que R' representa dos sustituyentes, en las posiciones 3 y 4, más preferentemente R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4- hidroxi.

Son ejemplos no limitantes de derivados de capsaicina que pueden sintetizarse según la invención la N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-7-fenil-6-heptinamida (fenilcapsaicina,1a)N-Bencil-7-fenil-6-heptimidaN-[(4-Hidroxi-3-metoxifenil) metil]-7-ciclohexil-6-heptimida (1c) N-[(4-Hidroxi-3-metoxifenil)metil]-10-etil-6-dodecinamida N-[(4-Hidroxi-3-metoxifenil)metil]-8,8,8-trifluoro-6-octynamide N-(3-Hexylphenyl) methyl-7-phenyl-6-heptynamide N-[(4-Hydroxy-3- methoxyphenyl) methyl]-7-(3,5-dietoxifenil)-6-heptynamide N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl]-6-octynamide N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-6-nonynamide N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-nonynamide N-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8,8-dimetil-6-noninamida (1b) N-(3,4-Dibromofenil)metil-7-fenil-6-heptimida N-[(3-etil-2-isopropil-6-metilfenil) metil]-7-(2,6-xilil)-6-heptimida N-(3,5-dioxifenil) metil-7-(p-fluorofenil)-6-heptimida N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil) metil]-7-bromo-6-heptimida N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil) metil]-7-ciclopentilo-6-heptimida

En algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a derivados 6- in fenil-sustituidos de la capsaicina, a menudo denominados fenilcapsaicinas, en los que R es fenilo o fenilo sustituido y R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi.

En una realización específica, la invención proporciona una ruta sintética a la fenilcapsaicina, en la que R es fenilo y R' representa los dos sustituyentes 3-metoxi y 4-hidroxi. Paso 3

En todas las realizaciones, el derivado de capsaicina 1 se sintetiza a partir del precursor 3 y de una bencilamina 2. Esta paso se denomina paso 3. El tratamiento con 1,T-carbonildiimidazol (CDI) da el producto 1 en condiciones suaves. La reacción se lleva a cabo utilizando el método presentado por primera vez por Lafrance et al. [Lafrance et al., Org. Lett. 2011, 13(9), 2322], y se cree que procede a través de un intermediario carbonilo imidazol. El paso 3 se muestra en el esquema 4.

Durante el desarrollo de la ruta sintética, los inventores descubrieron que la descarboxilación del diácido 3 seguida de la transformación al cloruro de ácido correspondiente para el acoplamiento con 2, era sorprendentemente difícil. Esta posible ruta de descarboxilación/acoplamiento, más similar a las rutas basadas en cloruro de tionilo descritas anteriormente, tenía el inconveniente de que la descarboxilación requería altas temperaturas y se realizaba mejor en estado puro, lo que limitaba el alcance de la reacción. La presente invención resuelve este problema mediante el elegante acoplamiento CDI utilizando directamente el diácido 3 y eludiendo la necesidad de una paso de descarboxilación separada.

ESQUEMA4

Los reactivos utilizados en el paso 3 pueden obtenerse de cualquier forma conocida por el experto, como por ejemplo obtenidos de una fuente natural, como adquiridos comercialmente, como sintetizados utilizando cualquier ruta y materiales de partida.

La bencilamina puede ser una amina libre o en forma de cualquier sal adecuada, como una sal de clorhidrato.

En realizaciones preferidas, la bencilamina (2) es clorhidrato de vanililamina (2a).

El paso 3 está realizado por la adición de compuesto 3 a CDI para formar el presunto carbonyl imidazole intermedio. En algunas realizaciones, la adición de 3 es gradual, por ejemplo, a cuentagotas. La reacción está realizada en cualquier solvente o combinación de dos o más solventes que está entendido por la persona experta para ser adecuado para la reacción puede ser utilizada. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, metil terf-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), diclorometano, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, dimetilformamida (DMF) o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente es MTBE. El disolvente puede ser un disolvente anhidro.

En algunas realizaciones, la reacción del Esquema 4 se lleva a cabo a temperatura ambiente. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas, tales como entre 25 °C y el punto de ebullición del disolvente, tales como entre 25 °C y 110 °C, tales como entre 25 °C y 75 °C, tales como entre 30 °C y 50 °C, tales como a 40 °C. En algunas realizaciones, la misma temperatura de reacción se mantiene durante todo el curso de la reacción. En otras realizaciones, la temperatura de reacción se varía y/o se permite que varíe durante el curso de la reacción. En ciertas realizaciones, la mezcla de reacción se calienta después de un periodo de tiempo a temperatura ambiente, como por ejemplo a entre 25 °C y 110 °C, como por ejemplo a entre 25 °C y 75 °C, como por ejemplo a entre 30 °C y 50 °C, como por ejemplo a 40 °C.

En algunas realizaciones, el tiempo de reacción antes de la adición de o al compuesto 2 se decide basándose en cuándo el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción ha procedido hasta su finalización, o cuándo el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha detenido. Puede usarse cualquier método analítico conocido por el experto, como un método cromatográfico, como cromatografía en capa fina, como HPLC. En otras realizaciones, se utiliza un tiempo de reacción determinado. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción está comprendido entre 15 minutos y 3 horas, como por ejemplo entre 30 minutos y 2 horas, como por ejemplo entre 1 hora y 1 hora y 45 minutos.

El compuesto 2 se añade a la mezcla de reacción que comprende el compuesto 3 y CDI, o la mezcla de reacción que comprende el compuesto 3 y CDI se añade al compuesto 2. En algunas realizaciones, se utilizan cantidades equimolares de 2 y 3. En otras realizaciones, se usa un exceso de 2, tal como 1,01-1,5 equivalentes molares, tal como 1,05-1,4 equivalentes molares, tal como 1,1-1,3 equivalentes, basado en la cantidad de 3. En otras realizaciones, se usa un exceso de 3, tal como 1,01-1,5 equivalentes molares, tal como 1,05-1,4 equivalentes molares, tal como 1,1-1,3 equivalentes, basado en la cantidad de 2. En otras realizaciones, se usa un exceso de 3, tal como 1,01-1,5 equivalentes molares, tal como 1,05-1,4 equivalentes molares, tal como 1,1-1,3 equivalentes, basado en la cantidad de 2.

En algunas realizaciones, la reacción entre 3 y 2 se lleva a cabo a temperatura ambiente. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas, tales como entre 25 °C y el punto de ebullición del disolvente, tales como entre 25 °C y 110 °C, tales como entre 25 °C y 75 °C, tales como entre 30 °C y 50 °C, tales como a 45 °C. En algunas realizaciones, la misma temperatura de reacción se mantiene durante todo el curso de la reacción. En otras realizaciones, la temperatura de reacción se varía y/o se permite que varíe durante el curso de la reacción.

En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga, tal como por adición de agua, tal como con agitación continua a una temperatura elevada después de la adición de agua. La preparación de la mezcla de reacción puede realizarse por cualquier método comúnmente utilizado por el experto en la materia. En algunas realizaciones, se produce una separación de fases. En ciertas realizaciones, el producto deseado (1) se encuentra en la fase orgánica, y se precipita a partir de esta fase orgánica por métodos comúnmente utilizados por el experto en la materia.

En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha completado, o cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha detenido. Puede usarse cualquier método analítico conocido por el experto, tal como un método cromatográfico, tal como cromatografía en capa fina, tal como HPLC. En otras realizaciones, la mezcla de reacción se apaga después de un tiempo de reacción establecido, tal como 2-50 horas, tal como 5-40 horas, tal como 10-25 horas, tal como 15-20 horas, tal como 15-30 horas.

En realizaciones preferidas del Paso 3, el Paso 3 se lleva a cabo por adición gota a gota del compuesto 3 al CDI, y usando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C. El compuesto 2 puede ser vanililamina, preferentemente clorhidrato de vanililamina (2a). Paso 2

En algunas realizaciones, el compuesto 3 se sintetiza haciendo reaccionar el compuesto 4 con un malonato de dialquilo (5) en condiciones básicas, por ejemplo, a través del intermedio 3', como se muestra en el Esquema 5. Este paso se denomina Paso 2. Esta paso se denomina paso 2.

Alk en el Esquema 5 denota grupos alquilo C1 -C6 de cadena recta, ramificada o cíclica, de modo que el compuesto 5 es un malonato de dialquilo. En algunas realizaciones, los grupos Aik son idénticos entre sí. En algunas realizaciones, ambos grupos Aik son metilo, de modo que 5 es malonato de metilo. En algunas realizaciones, ambos grupos Aik son etilo, de modo que 5 es malonato de dietilo.

Los reactivos utilizados en el paso 2 pueden obtenerse de cualquier forma conocida por un experto, por ejemplo, obtenidos de una fuente natural, adquiridos comercialmente, sintetizados utilizando cualquier ruta y materiales de partida.

LG en el Esquema 5 denota cualquier grupo saliente bien conocido por un expero en la materia. En algunas realizaciones, se selecciona LG de la lista que comprende, pero no se limita a, perfluoroalkylsulfonatos como triflatos; sulfonatos como tosilatos, mesilatos; y fluoro; cloro; bromo; y iodo. En algunas realizaciones, LG es seleccionado entre fluoro, cloro, bromo, yodo, triflato, tosilato y mesilato. En algunas realizaciones, LG es cloro.

La reacción del paso 2, entre el compuesto 4 y el malonato de dialquilo 5, puede realizarse utilizando cualquier base comúnmente utilizada por el experto para la deprotonación de malonatos de dialquilo. En algunas realizaciones, la base se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, bases de alcóxido, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, butóxido de sodio, tales como etóxido de sodio en etanol, tales como metóxido de sodio en metanol, y bases de hidróxido, tales como hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el compuesto 5 se trata previamente con la base antes de la adición del compuesto 4, mientras que, en otras realizaciones, el compuesto 5, la base y el compuesto 4 se añaden simultáneamente. En algunas realizaciones, cantidades equimolares de 5 y 4 se utilizan. En otras realizaciones, se utiliza un exceso del 4, tal como 101 1,5 equivalentes molares, tal como equivalentes molares 1051,4, tal como equivalentes molares 111,3 en base a la cantidad de 5. En otras realizaciones, se utiliza un exceso del 5, tal como equivalentes molares 101 1,5, tal como equivalentes molares 1051,4, tal como equivalentes molares 111,3 basados en la cantidad de 4.

Cualquier solvente o combinación de dos o más solventes que es entendido por la persona experta para ser adecuado para la reacción puede ser utilizado. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, metanol, etanol, n-propanol, iso- propanol, terf-butanol, DMSO, DMF, THF, MTBE, tolueno o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente es metanol. En ciertas realizaciones, el disolvente es etanol. El disolvente puede ser un disolvente anhidro.

En algunas realizaciones, la reacción entre 4 y 5 se lleva a cabo a temperatura ambiente. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas, como por ejemplo entre 25 °C y el punto de ebullición del disolvente, como por ejemplo entre 25 °C y 78 °C, como por ejemplo entre 40 °C y 75 °C, como por ejemplo entre 60 °C y 75 °C, como por ejemplo a 70 °C. En algunas realizaciones, la misma temperatura de reacción se mantiene durante todo el curso de la reacción. En otras realizaciones, la temperatura de reacción se varía y/o se permite que varíe durante el curso de la reacción. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha completado, o cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha detenido. Puede usarse cualquier método analítico conocido por el experto, tal como un método cromatográfico, tal como cromatografía en capa fina, tal como HPLC. En otras realizaciones, la mezcla de<reacción se apaga después de un tiempo de reacción establecido, tal como 10-70 horas, tal como 20-60>horas, tal como 30-50 horas, tal como 40-50 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga, por ejemplo, a temperatura ambiente, por ejemplo, mediante la adición de agua.

El resultante diéster intermedio 3' se transformará, entonces, en el correspondiente diácido compuesto 3.

En algunas realizaciones, el intermediario 3' se aísla antes de dicha transformación, utilizando técnicas<estándar conocidas por los expertos en la materia. En realizaciones preferidas, intermediario 3' no es>aislado. En algunas realizaciones, dicha transformación se logra por medio de añadir una base al compuesto 3', tal como una base acuosa. En algunas realizaciones, la base se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, hidróxido de calcio, hidróxido de estroncio, hidróxido de bario. En ciertas<realizaciones, la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, los reactivos se dejan reaccionar>hasta que el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha completado, o cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha detenido. Puede usarse cualquier método analítico conocido por el experto, tal como un método cromatográfico, tal como cromatografía en capa fina, tal como HPLC. En otras realizaciones, la mezcla de reacción se apaga después de un tiempo de reacción<establecido.>

La elaboración de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo por cualquier método comúnmente utilizado por el experto en la materia, tal como concentración al vacío y redisolución, tal como redisolución en agua. En algunas realizaciones, la mezcla se extrae, como después de la concentración y redisolución en agua. En algunas realizaciones, a la fase acuosa resultante se le añade ácido acuoso, tal como HCI, hasta la<precipitación del producto. En otras realizaciones, la fase acuosa se acidifica y el producto se extrae en una>fase orgánica. En algunas realizaciones, el producto se lava. Un producto sólido puede filtrarse y enjuagarse.

En realizaciones preferidas del paso 2, el paso 2 se lleva a cabo utilizando malonato de dietilo o malonato de dimetilo y una base alcóxida, y el diéster intermedio 3' no se aísla antes del tratamiento con hidróxido de<sodio acuoso para obtener 3'. LG puede ser cloro.>

Paso 1

En algunas realizaciones, el compuesto 4 se sintetiza tratando el compuesto 7 con una base y haciéndolo reaccionar con un compuesto de propano 1,3-sustituido de fórmula general LG-CH2 -CH2 - CH2 -LG' (6) tal como se muestra en el Esquema 6, en el que LG y LG' son grupos salientes conocidos por el experto.<Este paso se denomina Paso 1. En realizaciones preferidas, LG y Lg ' son grupos salientes diferentes con>diferente capacidad de grupo saliente. En otras realizaciones, LG y LG' son idénticos.

ESQUEMA6

Los reactivos utilizados en el Paso 1 pueden obtenerse de cualquier forma conocida por el experto, como<obtenerse de una fuente natural, como adquirirse comercialmente, como sintetizarse utilizando cualquier>ruta y materiales de partida.

En algunas realizaciones, LG y LG' son grupos salientes diferentes o idénticos seleccionados de la lista que comprende, sin limitarse a, perfluoroalquilsulfonatos tales como triflatos; sulfonatos tales como tosilatos, mesilatos; fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, LG y LG' se seleccionan entre fluoro, cloro,<bromo, yodo, triflato, tosilato y mesilato. En algunas realizaciones, LG y LG' se seleccionan entre cloro,>bromo y yodo. En realizaciones preferidas, LG y LG' son cloro y bromo, respectivamente, y así 6 es 1-bromo-3-cloropropano.

En algunas realizaciones, la base se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, hidruro de sodio (NaH), norma/- butil-litio (n-BuLi), /erf-butil litio (t-BuLi), diisopropilamida de litio (LDA), amida de sodio (NaNH2), bis(trimetilsilil)amida de litio (((CH3 )3 Si)2 NLi). En algunas realizaciones, la base es hidruro de sodio como, por ejemplo, hidruro de sodio en aceite mineral. En algunas realizaciones, el compuesto 7 se pretrata con la base antes de la adición del compuesto 6, mientras que, en otras realizaciones, el compuesto 7, la base y el compuesto 6 se añaden simultáneamente. En algunas realizaciones, se utilizan cantidades equimolares de 7, base y 6. En otras realizaciones, se utiliza un exceso de base, tal como 1,01-1,5 equivalentes molares, tal como 1,1-1,4 equivalentes molares, tal como 1,2-1,35 equivalentes molares basados en la cantidad de 7. En ciertas realizaciones, se utiliza un exceso de 6, tal como 1,01- 1,8 equivalentes molares, tal como 1,2-1,7 equivalentes molares, tal como 1,4-1,6 equivalentes molares basados en la cantidad de 7.

En algunas realizaciones, particularmente realizaciones para las cuales la persona experta reconocería la necesidad o la ventaja de esto, se utilizan condiciones anhidras. Puede utilizarse cualquier disolvente o combinación de dos o más disolventes que el experto considere adecuados para la reacción. En algunas realizaciones, el disolvente se selecciona de la lista que comprende, pero no se limita a, THF, diclorometano, N-metilpirrolidona, MTBE, dioxano, 2-MeTHF, ciclopentilo metil éter, DMSO, DMF o cualquier combinación de los mismos. En realizaciones preferidas, el disolvente contiene DMSO. En ciertas realizaciones, el disolvente es DMSO. En ciertas realizaciones, el disolvente es cualquier mezcla de THF y DMSO. El disolvente puede ser un disolvente anhidro.

En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente, como por ejemplo entre -78 °C y -20 °C. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas, como por ejemplo entre 25 °C y el punto de ebullición del disolvente, como por ejemplo entre 25 °C y 65 °C, como por ejemplo entre 30 °C y 60 °C, como por ejemplo entre 40 °C y 55 °C, como por ejemplo a 50 °C. En algunas realizaciones, se mantiene la misma temperatura de reacción durante el transcurso de la reacción. En otras realizaciones, la temperatura de reacción se varía y/o se permite que varíe durante el curso de la reacción. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha completado, o cuando el análisis de la mezcla de reacción muestra que la reacción se ha detenido. Puede utilizarse cualquier método analítico conocido por el experto, tal como un método cromatográfico, tal como cromatografía en capa fina, tal como HPLC, tal como GC. En otras realizaciones, la mezcla de reacción se apaga después de un tiempo de reacción establecido, tal como 2 50 horas, tal como 5-40 horas, tal como 10-25 horas, tal como 15-20 horas, tal como 15-30 horas. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción se apaga, por ejemplo, a temperatura ambiente, por ejemplo, mediante la adición de ácido, por ejemplo, mediante la adición de agua, por ejemplo, mediante la adición de un ácido fuerte acuoso, por ejemplo, mediante la adición de un ácido débil acuoso.

En algunas realizaciones, la reacción se apaga por adición de un ácido acuoso seleccionado de la lista que comprende, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido perclórico y ácido clórico.

La elaboración de la mezcla de reacción puede realizarse por cualquier método comúnmente utilizado por el experto en la materia, como por ejemplo por separación de las dos capas después de un enfriamiento con un ácido acuoso y/o por extracción de la fase orgánica. En algunas realizaciones, el disolvente de la fase orgánica se evapora para obtener el producto bruto. En algunas realizaciones, la fase orgánica o el producto bruto se purifica, por ejemplo, mediante cualquier método comúnmente utilizado por el experto en la materia. En algunas realizaciones, el método de purificación es la destilación. En ciertas realizaciones, el método de purificación es la destilación a presión reducida, tal como a 0,1-50 mmHg, tal como a 30-50 mmHg, tal como a 30-40 mmHg, tal como a 10-40 mmHg, tal como a 0,1-20 mmHg, tal como a 1-10 mmHg, tal como a 2-3 mmHg.

En realizaciones preferidas del Paso 1, LG y LG' son ambos halógenos, la base es hidruro de sodio, y el disolvente contiene DMSO. LG y LG' pueden ser cloro y bromo, respectivamente.

En algunas realizaciones, el compuesto 1 se sintetiza usando el Paso 3, usando reactantes (3 y 2) obtenidos de cualquier manera conocida por el experto, tales como de una fuente natural, tales como adquiridos comercialmente, tales como sintetizados usando cualquier ruta y materiales de partida. Preferentemente, el paso 3 se realiza mediante la adición gota a gota del compuesto 3 al CDI, y utilizando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C, y la posterior adición de la bencilamina 2.

En otras realizaciones, el compuesto 1 se sintetiza usando las Pasos 2 y 3, como se ilustra en el Esquema 7, usando reactivos (4 y 5) obtenidos de cualquier manera conocida por el experto, tales como de una fuente natural, tales como adquiridos comercialmente, tales como sintetizados usando cualquier ruta y materiales de partida. Preferentemente, el paso 2 se realiza utilizando malonato de dietilo o malonato de dimetilo y una base alcóxida, y el diéster intermedio 3' no se aísla antes del tratamiento con hidróxido sódico acuoso para obtener 3, y el paso 3 se realiza mediante adición gota a gota del compuesto 3 a CDI, utilizando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción comprendida entre 25 °C y 50 °C, y adición posterior de bencilamina 2.

ESQUEMA7

En otras realizaciones, el compuesto 1 se sintetiza utilizando las Pasos 1, 2 y 3, tal como se ilustra en el<Esquema 8. Preferentemente, en el paso 1, LG y LG' son ambos halógenos, la base es hidruro sódico, y el>disolvente contiene DMSO y THF; el paso 2 se realiza usando malonato de dietilo o malonato de dimetilo y una base alcóxida, y el diéster intermedio 3' no se aísla antes del tratamiento con hidróxido sódico para producir 3; y el paso 3 se realiza mediante adición gota a gota del compuesto 3 a CDI, y usando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C, y adición posterior de bencilamina 2.

ESQUEMA 8

En algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a capsaicinas con un anillo vanílico completo, de estructura general 1V, como se muestra en el Esquema 9. En tales realizaciones, el compuesto 2 es vanililamina, como, por ejemplo, clorhidrato de vanililamina (2a). En ciertas realizaciones, sólo se lleva<a cabo el paso 3. En otras realizaciones, se llevan a cabo los pasos 2 y 3. En otras realizaciones, se llevan>a cabo todos los pasos 1-3.

Preferentemente, en Paso 1 (si se realiza), LG y LG' son ambos halógenos, la base es hidruro de sodio, y el solvente contiene DMSO y THF; el Paso 2 (si se realiza) se realiza utilizando malonaop de dietilo o malonato de dimetilo y un alkoxide base, y el diester intermedio 3' no se aisla antes del tratamiento con<hidróxido de sodio acuoso para dar 3; y el paso 3 se realiza mediante adición gota a gota del compuesto 3>al CDI, y utilizando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C, y posterior adición de bencilamina 2.

ESQUEMA9

En algunas realizaciones, la invención proporciona una ruta sintética a las fenilcapsaicinas de estructura general 1P, como se muestra en el Esquema 10. En tales realizaciones, el compuesto 2 es vanililamina,<como, por ejemplo, clorhidrato de vanililamina (2a) y el sustituyente Ar es un anillo de fenilo o un anillo de>fenilo sustituido tal como se ha descrito anteriormente. En ciertas realizaciones, sólo se lleva a cabo el paso 3. En otras realizaciones, se llevan a cabo los pasos 2 y 3. En otras realizaciones, se llevan a cabo los pasos 1-3. Preferentemente, en el Paso 1 (si se realiza), LG y LG' son ambos halógenos, la base es hidruro de sodio, y el solvente contiene DMSO y THF; el Paso 2 (si se realiza) se realiza utilizando malonat de<dietilo o malonato de dimetilo y una base alcoxida, y el diéster intermedio 3' no se aisla antes del tratamiento>con hidróxido de sodio para dar 3; y el paso 3 se realiza mediante adición gota a gota del compuesto 3 al CDI, y utilizando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C, y posterior adición de bencilamina 2. Paso 3

ESQUEMA 10

En realizaciones específicas, la invención proporciona una ruta sintética a la fenilcapsaicina (1a), como se muestra en el Esquema 11. En tales realizaciones, el compuesto 2 es clorhidrato de vanililamina, 2a, el<sustituyente Ph es un anillo de fenilo no sustituido. En ciertas realizaciones, sólo se lleva a cabo el paso 3.>En otras realizaciones, se llevan a cabo los pasos 2 y 3. En otras realizaciones, se llevan a cabo los pasos 1-3.

Preferentemente, en el Paso 1 (si se realiza), LG y LG' son ambos halógenos, la base es hidruro de sodio, y el solvente contiene DMSO y THF; el Paso 2 (si se realiza) está realizado utilizando malonato de dietilo o<malonato de dimetilo y una base de alcóxido, y el diéster intermedio 3' no está aislado antes de tratamiento>con hidróxido de sodio para ceder 3. El paso 3 está realizado por gota a gota el paso 1 (si se realiza); y el paso 3 se realiza mediante adición gota a gota del compuesto 3 al CDI, y utilizando MTBE como disolvente y una temperatura de reacción entre 25 °C y 50 °C, y posterior adición de bencilamina 2.

6 7

ESQUEMA 11

Cristalización

Todos los derivados de capsaicina sintetizados según la invención pueden purificarse posteriormente a su síntesis. En algunas realizaciones, el derivado de capsaicina es un compuesto sólido. En tales realizaciones, el derivado de capsaicina puede cristalizarse. En algunas realizaciones, la fenilcapsaicina (1a) se cristaliza añadiendo agua a una solución de 1a en MTBE, tal como una solución de 1a resultante directamente del paso 3, opcionalmente después de lavar la fase orgánica con agua. La concentración de la solución puede ser de 0,05-1 g/mL, tal como 0,05-0,5 g/mL, tal como 1-0,4 g/mL, tal como 0,5-1 g/mL, tal como 0,7-0,9 g/mL. La cristalización se realiza añadiendo 0,25-1 volumen de agua por volumen de disolvente, por ejemplo 0,3-0,8, por ejemplo 0,4-0,7 volumen de agua por volumen de disolvente, y agitando con enfriamiento a una temperatura comprendida entre -5 °C y 5 °C durante 2-24 horas, por ejemplo, durante la noche, por ejemplo 3-6 horas, por ejemplo 5 horas, para dar cristales de 1 a. Los cristales pueden aislarse, por ejemplo, por filtración, y opcionalmente enjuagarse con MTBE y secarse, por ejemplo, al aire.

En una realización específica, 1a se cristaliza por adición de agua a una solución de 1a resultante directamente del Paso 3 después de lavar la fase orgánica con agua, por adición de agua y agitación con enfriamiento a una temperatura en el intervalo de -5 °C a 5 °C durante 5 horas. Será evidente para el experto que el método de cristalización descrito para 1 a, o métodos similares, también pueden utilizarse para otros derivados de la capsaicina.

La invención no se limitará a las realizaciones y ejemplos mostrados. Aunque en el presente documento se describen diversas realizaciones de la presente divulgación, será obvio para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo. Numerosas modificaciones y cambios, variaciones y sustituciones de las realizaciones descritas en el presente documento serán evidentes para los expertos en la materia sin apartarse del alcance de la presente invención. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones aquí descritas para poner en práctica la divulgación. Además, se contempla que las reivindicaciones anexas cubrirán tales modificaciones y variaciones que caen dentro del verdadero alcance de la invención.

Debe entenderse que cada realización de la divulgación puede combinarse opcionalmente con una o más de las otras realizaciones descritas en el presente documento.

Debe entenderse que cada componente, compuesto o parámetro descrito en el presente documento debe interpretarse como descrito para su uso solo o en combinación con uno o más de todos y cada uno de los demás componentes, compuestos o parámetros descritos en el presente documento. Además, debe entenderse que cada cantidad/valor o intervalo de cantidades/valores de cada componente, compuesto o parámetro aquí divulgado debe interpretarse que también se divulga en combinación con cada cantidad/valor o intervalo de cantidades/valores divulgados para cualquier otro componente(s), compuesto(s), o parámetro(s) divulgado(s) en el presente documento, y que cualquier combinación de cantidades/valores o intervalos de cantidades/valores para dos o más componente(s), compuesto(s), o parámetro(s) divulgado(s) en el presente documento se divulgan también en combinación entre sí a los efectos de la presente descripción. Todas y cada una de las características descritas en el presente<documento y las combinaciones de dichas características se incluyen en el ámbito de la presente invención>siempre que las características no sean mutuamente incoherentes.

Debe entenderse que cada límite inferior de cada intervalo descrito en el presente documento debe interpretarse como descrito en combinación con cada límite superior de cada intervalo descrito en el presente documento para el mismo componente, compuesto o parámetro. Así, una divulgación de dos<gamas debe interpretarse como una divulgación de cuatro gamas derivadas de la combinación de cada>límite inferior de cada gama con cada límite superior de cada gama. Una divulgación de tres gamas en debe interpretarse como una divulgación de nueve gamas derivadas mediante la combinación de cada límite inferior de cada gama con cada límite superior de cada gama, etc. Además, las cantidades/valores específicos de un componente, compuesto o parámetro divulgados en la descripción o en un ejemplo deben<interpretarse como una divulgación de un límite inferior o superior de un intervalo y, por lo tanto, pueden>combinarse con cualquier otro límite inferior o superior o un intervalo o cantidad/valor específico para el mismo componente, compuesto o parámetro divulgado en otra parte de la solicitud para formar un intervalo para dicho componente, compuesto o parámetro.

Ejemplos

<La fenilcapsaicina (1a) se sintetizó según la ruta mostrada en el Esquema 12. Las reacciones se>monitorizaron mediante HPLP Las reacciones se controlaron por HPLC en una columna de fase inversa (Phenomenex phenyl-C6) con metanol al 80% a pH 2 (0,1% TFA) como fase móvil, 1,5 ml/min. analizando a 240 nm. Los productos se identificaron mediante análisis de EM y/o RMN.

ESQUEMA 12

EJEMPLO 1, preparación de (5-cloropent-1-vn-1-il)benceno (4a) (Paso 1)

Se suspendió hidruro sódico (60% en aceite mineral) (50 g, 1,25 mol) en THF (960 mL) y se añadió<fenilacetileno (7a) (98 g, 0,96 mol) y DMSO (150 g, 1,92 mol) seguido de 1-bromo-3-cloropropano (6a) (227>g, 1,44mmol), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 20 horas. Después de la reacción, la mezcla se enfrió y se apagó con 500 mL de HCI 0,5 M (aq), tras lo cual se suspendió la agitación y se separaron las dos capas. Se añadieron 260 mL de heptano a la fase orgánica, y la mezcla resultante se extrajo con 350 mL de agua. El disolvente de la fase orgánica resultante se evaporó dando 266 g de producto bruto. El<producto bruto se purificó por destilación a presión reducida (2-3mmHg), y se separó la primera fracción>que hervía a 30-40°C y contenía el exceso de materiales de partida. La fracción principal que hervía a 90-100°C contenía el producto y una pequeña cantidad del compuesto 4a-1, que tiene un punto de ebullición ligeramente inferior al de 3. Por tanto, es difícil de eliminar, pero como no es reactivo en el paso siguiente y se elimina completamente tras la hidrólisis, su presencia puede tolerarse. El rendimiento de 4a fue de 146<g (85%) que contenían un 1,5% de 4a-1 (por área de HPLc ) tras la destilación.>

1 H RMN(DMSO-d6) 87,43-7,38 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 3H), 3,76 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,58 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,98 (p, 2H, J=6,7 Hz);13 C RMN(CDCl3 ) 8131,2, 128,4, 127,9, 123,0,

88.7, 81.1, 44.1, 31.0, 16,2.

EJEMPLO 2, preparación de ácido 2-(5-fenilpent-4-yn-1-il)malónico (3a) (paso 2) El compuesto 3a se sintetizó a través del intermedio 3'a (mostrado en el Esquema 13 sólo con grupos etilo, pero que contenía una combinación de grupos etilo y metilo debido a la transesterificación), que no se aisló.

El malonato de dietilo (5a) (184 g, 1,15 mol) y 4a (137 g, 0,767 mol) se disolvieron en etanol (430 mL), al que se añadió metóxido sódico (203 g de solución al 25% en metanol, 0,939 mol). La mezcla se calentó a 70°C durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se apagó con 290 mL de agua y se añadieron 333 g de solución de hidróxido sódico al 28% (al cuadrado) y la mezcla de reacción se agitó a 30°C hasta que el análisis por HPLC mostró la conversión completa de los ésteres en el derivado 3a del ácido malónico.

La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener una masa semicristalina y se volvió a disolver en 550 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con 300 mL de metil-terc-butiléter. A la fase acuosa resultante se añadieron lentamente 365 g de HCI al 30%, con lo que precipitó el producto. Después de agitar a 25°C durante 2 horas, el producto se filtró, se enjuagó con 70 mL de heptano seguido de 70 mL de agua. El producto resultante, 3a, se secó al aire para obtener 164 g de cristales de color tostado claro (87% de rendimiento). 1H RMN(DMSO-d6 ) 87,38-7,34 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 3,31 (t, 1 H, J= 7,6 Hz), 2,43 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 1,90-1.84 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H);13 C RMN(DMSO-d6 ) 8171,1, 131,4, 128,7, 128,1, 123,4, 90,3, 81,0, 51,4, 28,0, 26,3, 18,7. HRMS (ESI) calcd para C14 H15 04 [M H]+ 247.0970, encontrado 247.0968.

EJEMPLO 3, preparación de fenilcapsaicina (1a) (paso 3)

El ácido malónico 3a, (130 g, 0,528 mol) se disolvió en 375 ml de MTBE y se añadió gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol (103 g, 0,635 mol) en 375 ml de MTBE bajo evolución gaseosa y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos y finalmente se calentó a 40 °C durante una hora para conducir la reacción hasta su finalización. A la mezcla se añadió clorhidrato de vanililamina (2a), (120 g, 0,633 mol) y se continuó agitando a 45°C durante 20 horas, tras lo cual se añadieron 500 mL de agua y la mezcla se agitó a 40°C hasta que se formaron dos fases claras. Se separó la capa acuosa inferior y la fase orgánica se extrajo de nuevo con 500 mL de agua a 40°C. Tras la separación se añadieron 300 mL de agua seguidos de 15 mL de HCI (30% alq.) y se separaron las capas.

EJEMPLO 4, cristalización de fenilcapsaicina (1a)

A la fase orgánica resultante del Ejemplo 3 se añadieron de nuevo 300 mL de agua y la mezcla se agitó con enfriamiento a 3°C durante 5 horas, obteniéndose el producto precipitado. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron sobre el filtro con 130 mL de MTBE frío y se secaron al aire para proporcionar 1a como un material cristalino blanco. El sólido resultante se disolvió en 375 mL de MTBE, tras lo cual el disolvente se evaporó a obteniéndose 145 g, 81 % de rendimiento, de 1a como un jarabe marrón claro.1 H NMR(DMSO-d6 ) 88,87 (s, 1 H), 8,26 (t, 1H, J=5,7 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J=1,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,67 (dd, 1 H,

J= 7,9, 1,7 Hz), 4,19 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 3,73 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 2,20 (t, 2H,

J= 7,2 Hz), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H);13 C RMN(DMSO-d6 ) 8172,0, 147,5, 145,5, 131,3, 130,6, 128,6, 128,0, 123,4, 119,8, 115,3, 111,6, 90,5, 80,8, 55,5, 42,0, 35,0, 27,9, 24,8, 18,5. HRMS (ESI) calcd para C21 H24 NO3 [M H]+ 338.1756, encontrado 338.1759.

Las capsaicinas 1b y 1c se sintetizaron siguiendo la ruta indicada en el esquema 13. Los productos se identificaron mediante MS y/o RMN. Los productos se identificaron mediante análisis de EM y/o RMN.

R=

b: tórt-butyl

c: cyclohexyl

ESQUEMA 13

EJEMPLO 5, preparación de 7-cloro-2,2-dimetil-3-heptano (4b) (Paso 1) Se disolvió 3,3-dimetiM-butano (7b) (3 g, 36,5 mmol) en 27 ml de THF anhidro y la mezcla resultante se enfrió a -15°C. Se disolvió 1,6M de<butil-litio (7b) en 1,5 ml de THF anhidro. Se añadió gota a gota 1,6M de butil-litio en hexanos (22,83 ml, 36,5>mmol) durante 40 min, tras lo cual se dejó que la mezcla alcanzara 20°C durante 2 horas. Se añadió 1-cloro-3-yodop ropano (6b) (6,35 g, 31,0 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 días, tras lo cual se añadieron 21 ml de agua. Se eliminó la fase acuosa del fondo y se añadió a la fase orgánica una mezcla de 10 ml de agua y 1 ml de HCI al 25%. La fase acuosa inferior se eliminó y el disolvente de la fase orgánica<se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo (4b)(4,68 g, 29,5 mmol), con un rendimiento del>95%.1 H NMR(CDCl3 ) 83,63 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 2,31 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 1,91 (p, 2H, J= 6,6 Hz), 1,18 (s, 9H);13 C NMR(CDCl3 ) 890,1, 76,3, 43,8, 31,9, 31,3, 27,3, 16,2.

EJEMPLO 6, preparación de (3b) ácido (6,6-dimetil-4-heptvnil)malónico (paso 2)

Se mezclaron 7-cloro-2,2,-dimetil-3-heptileno (4b) (4,12 g, 26,0 mmol), malonato de dietilo (5a) (6,24 g, 38,9<mmol), etanol (12,6 ml) y metanolato sódico al 25% (7,01 g, 32,5 mmol). La mezcla se calentó a 70°C>durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla se apagó con 5,7 mL de agua, y se añadieron 11,95 g de solución de hidróxido sódico al 28% (acuosa) y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener una masa semicristalina y se volvió a disolver en 16 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con porciones de 10 mL de tolueno. A la fase acuosa resultante se añadieron 16 g de HCI al 25% y la mezcla resultante se extrajo dos veces con porciones de 25 ml de MTBE. Las porciones de MTBE se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanquecino (3b) (5,26 g, 23,3 mmol) con un rendimiento del 90%.

1 H RMN(DMSO-d6 ) 83,21 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 2,09 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,12 (s, 9H);13 C RMN(DMSO-d6 ) 8171,2, 89,6, 78,4, 51,6, 31,6, 28,1,27,4, 26,8, 18,2. HRMS (ESI) calcd para 012 H1704 - [M - H] 225.1127, encontrado 225.1126.

EJEMPLO 7, preparación de (1 b) N-r(4-hvdroxi-3-metoxifenil)metil1-8,8-dimetil-6- noninamida (paso 3)

El ácido (6,6-dimetil-4-heptvnil)malónico (3b) (1,0 g, 4,4 mmol) se disolvió en 5 ml de MTBE y se añadió gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol (0,86 g, 5,3 mmol) en 5 mL de MTBE bajo evolución gaseosa y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante una hora. La solución resultante se añadió a una suspensión de clorhidrato de vanililamina (2a) (1,01 g, 5,3 mmol) y se continuó agitando a 50°C durante 22 horas, tras lo cual se añadieron 10 mL de agua y la mezcla se agitó a 40°C hasta que se formaron dos fases claras. La capa acuosa inferior se separó, y la fase orgánica se lavó con una mezcla de 10 mL de agua y 1 mL de HCI al 25%. La fase orgánica se extrajo con una solución de 0,26 g de hidróxido sódico y 10 ml de agua, y se volvió a lavar con 5 ml de agua. Las dos fases acuosas se combinaron y se añadieron 0,6 mL de HCI (ac.) al 37% y 10 mL de MTBE. Se eliminó la fase acuosa resultante y se lavó la fase orgánica con 5 ml de agua. El disolvente de la fase orgánica se eliminó a presión reducida para dar un aceite amarillo (1b) (0,70 g, 2,2 mmol) con un rendimiento del 50%.1 H NMR(CDCl3 ) 86,86 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,74 (dd, 1H, J= 8,0, 2,0 Hz), 4,34 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,22 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,15 (t, 2H, J=7.1 Hz), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,54- 1,46 (m, 2H), 1,16 (s, 9H);13 C RMN(CDCI3 ) 8172,7, 146,7, 145,1, 130,2, 120,8, 114,4, 110,7, 89,4, 77,8, 55,9, 43,6, 36,2, 31,4, 28,6, 27,3, 24,9, 18,4. HRMS (ESI) calcd para C19 H28 N03 [M H]+ 318.2069, encontrado 318.2068.

EJEMPLO 8, preparación de 5-cloro-1-cvclohexil-1-pentvne (4c) (Paso 1) Se disolvió ciclohexilacetileno (7c) (2,46 g, 22,7 mmol) en 22 ml de THF anhidro y la mezcla resultante se enfrió a -15°C. Se disolvió 1,6M de butil-litio (7c) y se disolvió en 1,5 ml de THF anhidro. Se añadió gota a gota 1,6M de butil-litio en hexanos (14,19 ml, 22,7 mmol) durante 30 min, tras lo cual se dejó que la mezcla alcanzara 20°C durante 2 horas. Se añadió 1-cloro-3-yodopropano (6b) (3,95 g, 19,3 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 días, tras lo cual se añadieron 17 ml de agua. Se eliminó la fase acuosa del fondo y se añadió a la fase orgánica una mezcla de 10 ml de agua y 1 ml de HCI al 25%. La fase acuosa inferior se retiró y el disolvente de la fase orgánica se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo (4c) (3,35 g, 18,2 mmol), con un rendimiento del 94%.1 H NMR(CDCl3 ) 83,63 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 2,35-2,27 (m, 3H), 1,91 (p, 2H, J= 6,6 Hz), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1.51-1,47 (m, 1H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,32- 1,23 (m, 3H);13 C RMN(CDCl3 ) 885,7, 77,8, 43,8, 33,1, 31,9, 29,1, 25,9, 24,9, 16,2.

EJEMPLO 9, preparación de ácido (5-ciclohexil-4-pentvnil)malónico (3c) (paso 2)

Se mezclaron 5-cloro-1 -ciclohexil- 1-pentina (4c) (1,97 g, 10,7 mmol), malonato de dietilo (5a) (2,56 g, 16,0 mmol), etanol (6,0 ml) y metanolato sódico al 25% (2,88 g, 13,3 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se apagó con 2,7 mL de agua y se añadieron 4,77 g de solución de hidróxido sódico al 28% (acuosa) y la mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta obtener una masa semicristalina y se volvió a disolver en 40 mL de agua. La mezcla se extrajo dos veces con porciones de 25 mL de tolueno. A la fase acuosa resultante se añadieron 6,5 g de HCI al 25% y la mezcla resultante se extrajo dos veces con porciones de 25 ml de MTBE. Las porciones de MTBE se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido blanquecino (3c) (2,01 g, 8,0 mmol) con un rendimiento del 75%.

1 RMN H(CDCl3 ) 83,48 (t, 1H, J=7,4 Hz), 2,33-2,28 (1H, m), 2,23 (dt, 2H, J= 6,9, 2,2 Hz), 2,09-2,03 (m; 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52-1,46 (m,

1H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 3H).13 C NMR(CDCl3 ) 8174,6, 85,7, 78,5, 51,1,

33.0, 29.1, 27.8, 26.6, 25.9, 24.9, 18.4. HRMS (ESI) calcd para C14 H19 O4 - [M - H]-

251.1283, encontrado 251.1286.

EJEMPLO 10, preparación de N-r(4-hvdroxi-3-metoxifenil)metil1-7-ciclohexil-6- heptimida (1c) (paso 3)

El ácido (5-ciclohexil-4-pentvnil)malónico (3c) (1,0 g, 4,0 mmol) se disolvió en 5 mL de MTBE y se añadió gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol (0,77 g, 4,8 mmol) en 5 mL de MTBE bajo evolución gaseosa y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante una hora. La solución resultante se añadió a una suspensión de clorhidrato de vanililamina (2a) (0,90 g, 4,8 mmol) y se continuó agitando a 50°C durante 22 horas, tras lo cual se añadieron 10 mL de agua y la mezcla se agitó a 40°C hasta que se formaron dos fases claras. Se separó la capa acuosa inferior, y la fase orgánica se lavó con una mezcla de 10 mL de agua y 0,5 mL de HCI al 25%. La fase orgánica se extrajo con una solución de 0,19 g de hidróxido sódico y 10 mL de agua, y se volvió a lavar con 5 mL de agua. Las dos fases acuosas se combinaron y se añadieron 0,43 mL de HCI (ac.) al 37% y 10 mL de MTBE. Se eliminó la fase acuosa resultante y se lavó la fase orgánica con 5 ml de agua. El disolvente de la fase orgánica se eliminó a presión reducida para dar un aceite amarillo (1c) (0,68 g, 2,0 mmol) con un rendimiento del 50%.1 H NMR(CDCl3 ) 86,84 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 6,74 (dd, 1 H, J= 8,0, 2,0 Hz), 4,34 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 5H), 1,78 1,62 (m, 6H), 1.55-1,47 (m, 3H), 1,36-1,21 (m, 5H);13 C RMN(CDCl3 ) 8172,7, 146,7, 145,1, 130,2, 120,8, 114,4, 110,7, 85,2, 79,3, 55,9, 43,5, 36,2, 33,1, 29,1, 28,6, 25,9, 25,0, 24,9, 18,5. HRMS (ESI) calcd para C2i H3 oN03 [M H]+ 344.2226, encontrado 344.2226.

EJEMPLOS ILUSTRATIVOS

EJEMPLO ILUSTRATIVO I, preparación de N-(4-hidroxi-3-metoxi)-nondec-6-ynamida Se suspende hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en THF y se añade dodecilacetileno y DMSO seguido de 1-bromo-3-cloropropano (6a), y la mezcla resultante se calienta a 50°C durante 20 horas. Tras la reacción, la mezcla se enfría y se apaga con HCI (aq) 0,5 M, tras lo cual se suspende la agitación y se separan las dos capas. Se añade heptano a la fase orgánica y la mezcla resultante se extrae con agua. El disolvente de la fase orgánica resultante se evapora y se obtiene el producto bruto. El producto bruto se purifica por destilación de trayecto corto a presión reducida.

El intermedio aislado y el malonato de dietilo (5a) se disuelven en etanol, al que se añade metóxido sódico (solución al 25% en metanol). La mezcla se calienta a 70°C durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se apaga con agua y se añade una solución de hidróxido sódico al 28% (al cuadrado). La mezcla de reacción se agita a 30°C hasta que el análisis por HPLC muestra la conversión completa de los ésteres en el derivado 3 del ácido malónico.

La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta obtener una masa semicristalina y se vuelve a disolver en agua. La mezcla se extrae dos veces con tolueno. A la fase acuosa resultante se le añade lentamente HCI al 30%, con lo que precipita el producto. Tras agitar a 25°C durante 2 horas, el producto se filtra y se enjuaga con heptano y agua. El intermedio de ácido malónico resultante se seca al aire.

El intermedio de ácido malónico se disuelve en MTBE y se añade gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol en MTBE, se agita a 25°C durante 30 minutos y finalmente se calienta a 40°C durante una hora para completar la reacción. Se añade a la mezcla clorhidrato de vanililamina y se sigue agitando a 45°C durante 20 horas, tras lo cual se añade agua y se agita la mezcla a 40°C hasta que se forman dos fases. Se separa la capa acuosa del fondo y la fase orgánica se extrae de nuevo con agua a 40°C. Tras la separación, se añaden 300 mL de agua seguidos de 15 mL de HCI (30% alq.) y se separan las capas.

A la fase orgánica resultante se añaden 300 mL de agua y se separan las capas. A la fase orgánica resultante se añaden 20 g de sulfato de magnesio. La mezcla se agita y se filtra, y el disolvente se evapora del filtrado resultante para producir N-(4-dodecilbencil)- 7-fenilhept-6-ynamida.

EJEMPLO ILUSTRATIVO II, preparación de N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-8-metilnon-6-ynamida

Se suspende hidruro sódico (60% en aceite mineral) en THF y se añade 3-metil-1-buteno y DMSO seguido de 1-bromo-3-cloropropano (6a), y la mezcla resultante se calienta a 50°C durante 20 horas. Tras la reacción, la mezcla se enfría y se apaga con HCI 0,5 M (aq), tras lo cual se suspende la agitación y se separan las dos capas. Se añade heptano a la fase orgánica y la mezcla resultante se extrae con agua. El disolvente de la fase orgánica resultante se evapora y se obtiene el producto bruto. El producto bruto se purifica por destilación a presión reducida. El intermedio aislado y el malonato de dietilo (5a) se disuelven en etanol, al que se añade metóxido sódico (solución al 25% en metanol). La mezcla se calienta a 70°C durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se apaga con agua y se añade una solución de hidróxido sódico al 28% (al cuadrado). La mezcla de reacción se agita a 30°C hasta que el análisis por HPLC muestra la conversión completa de los ésteres en el derivado 3 del ácido malónico.

El intermedio de ácido malónico se disuelve en MTBE y se añade gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol en MTBE y se agita a 25°C durante 30 minutos y finalmente se calienta a 40°C durante una hora para conducir la reacción hasta su finalización. Se añade a la mezcla clorhidrato de vanililamina y se sigue agitando a 45°C durante 20 horas, tras lo cual se añade agua y se agita la mezcla a 40°C hasta que se forman dos fases. Se separa la capa acuosa del fondo y la fase orgánica se extrae de nuevo con agua a 40°C. Tras la separación, se añaden 300 mL de agua seguidos de 15 mL de HCI (30% alq.) y se separan las capas.

A la fase orgánica resultante se añaden 300 mL de agua y se separan las capas. A la fase orgánica resultante se añaden 20 g de sulfato de magnesio. La mezcla se agita y filtra, y el disolvente se evapora del filtrado resultante para obtener N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-8-metilnon-6-ynamida.

EJEMPLO ILUSTRATIVO III, preparación de N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-7-fenilhept-6-ynamida

Se suspende hidruro sódico (60% en aceite mineral) en THF y se añade fenilacetileno y DMSO seguido de 1-bromo-3-cloropropano (6a), y la mezcla resultante se calienta a 50°C durante 20 horas. Tras la reacción, la mezcla se enfría y se apaga con HCI 0,5 M (aq), tras lo cual se suspende la agitación y se separan las dos capas. Se añade heptano a la fase orgánica y la mezcla resultante se extrae con agua. El disolvente de la fase orgánica resultante se evapora y se obtiene el producto bruto. El producto bruto se purifica por destilación a presión reducida.

El intermedio aislado y el malonato de dietilo (5a) se disuelven en etanol, al que se añade metóxido sódico (solución al 25% en metanol). La mezcla se calienta a 70°C durante 48 horas. Después de enfriar, la mezcla se apaga con agua y se añade una solución de hidróxido sódico al 28% (al cuadrado). La mezcla de reacción se agita a 30°C hasta que el análisis por HPLC muestra la conversión completa de los ésteres en el derivado de ácido malónico 3a.

La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta obtener una masa semicristalina y se vuelve a disolver en agua. La mezcla se extrae dos veces con tolueno. A la fase acuosa resultante se añade lentamente HCI al 30%, con lo que precipita el producto. Tras agitar a 25°C durante 2 horas, el producto se filtra y se enjuaga con heptano y agua. El intermedio de ácido malónico resultante se seca al aire.

El intermedio de ácido malónico se disuelve en MTBE y se añade gota a gota a una suspensión de carbonildiimidazol en MTBE, se agita a 25°C durante 30 minutos y finalmente se calienta a 40°C durante una hora para completar la reacción. A la mezcla se añade 3-fluoro-4- metoxibencilamina y se sigue agitando a 45°C durante 20 horas, tras lo cual se añade agua y la mezcla se agita a 40°C hasta que se forman dos fases. Se separa la capa acuosa del fondo, y la fase orgánica se extrae de nuevo con agua a 40°C. Tras la separación, se añaden 300 mL de agua seguidos de 15 mL de HCI (30% alq.) y se separan las capas. A la fase orgánica resultante se añaden 300 mL de agua y se separan las capas. A la fase orgánica resultante se añaden 20 g de sulfato de magnesio. La mezcla se agita y se filtra, y el disolvente se evapora del filtrado resultante para obtener N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-7-fenilhept-6-ynamida.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Método de preparación de derivados de 6-heptina de la capsaicina de fórmula general 1,

en la que R es un sustituyente seleccionado del grupo que comprende alquilo de cadena lineal y ramificada de C1-C18, alquenilo de cadena lineal y ramificada de C1-C18, alquinilo de cadena lineal y ramificada de C1-C18, trifluorometilo, cicloalquilo de C3-C12, fenoxi, feniltiol, fluoro, cloro, bromo, yodo, fenilo y fenilo sustituido; en el que dicho anillo fenilo sustituido está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, C1-C6 alcoxi de cadena lineal y ramificada, C1-C6 sulfoxi, -S-C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo de cadena lineal y ramificada, C2-C6 alquenilo de cadena lineal y ramificada, C2-C6 alquinilo de cadena lineal y ramificada, C1-C6 fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo, yodoalquilo, COO-C1-C6 alquilo, CONH(C1-C6 alquilo) y CON(C1-C6 alquilo)2; y R' representa de 0 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, trifluorometilo, C1-C6 de cadena lineal y ramificada alcoxi, C1-C6 sulfoxi, -S-C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo de cadena lineal y ramificada, C2-C6 alquenilo de cadena lineal y ramificada, C2-C6 alquinilo de cadena lineal y ramificada, C1-C6 fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo, yodoalquilo, COOH, CONH2, -NHCO(C1-C6 alquilo), COO-C1-C6 alquilo, CONH(C1-C6 alquilo) y CON(C i-C6 alquilo)2; el método comprende el paso de acoplar un compuesto de fórmula general3con una bencilamina de fórmula general2o cualquier sal adecuada de la misma, en la que R y R' para2y3se definen como para la fórmula1,

utilizando 1,1'-carbonyldiimidazol (CDI).
2. El método según la reivindicación 1, en el que R' representa de 0 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes, en una o más posiciones, seleccionados del grupo que comprende hidroxi, metoxi, fluoro, cloro, bromo y yodo.
3. El método según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R se selecciona del grupo que comprende alquilo de cadena lineal y ramificada C 1-C 18, alquenilo de cadena lineal y ramificada C 1-C 18, alquinilo de cadena lineal y ramificada C 1-C 18, fenilo y fenilo sustituido.
4. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es un anillo fenilo sustituido que está sustituido en una o más posiciones con 1-5 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que comprende fluoro, cloro, bromo, yodo, C1-C12 alquilo de cadena lineal y ramificada, C 1-C12 alquenilo de cadena lineal y ramificada, C1-C 12 alquinilo de cadena lineal y ramificada y C1-C6 alcoxi de cadena lineal y ramificada.
5. El método según la reivindicación 4, en el que dicho anillo fenilo sustituido es mono, di- o trisustituido.
6. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método comprende, además, antes de la etapa de la reivindicación 1, la etapa de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula general4con un malonato de alquilo de fórmula general5,en la que R para4se define como para la fórmula3,para dar dicho compuesto de fórmula general3;

en la que «Alk» denota grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal, ramificada o cíclica; y «LG» denota cualquier grupo saliente bien conocido por el experto en la materia.
7. El método según la reivindicación 6, en el que LG denota cloro.
8. El método según la reivindicación 6 o 7, en el que el método comprende, además, antes de los pasos de las reivindicaciones 1 y 6 o antes de los pasos 1 y 7, la etapa de hacer reaccionar un compuesto de etinilo de fórmula general7y un compuesto de propano 1,3-sustituido de fórmula general6,en la que LG y R para6y7se definen como para la fórmula4,para dar dicho compuesto de fórmula general4,

en el que LG y LG' son grupos de sustitución diferentes o idénticos seleccionados de la lista que comprende perfluoroalquilsulfonatos tales como triflatos, sulfonatos tales como tosilatos, mesilatos, fluoro, cloro, bromo y yodo.
9. El método según la reivindicación 8, en el que LG y LG' se seleccionan ambos de la lista que comprende cloro, bromo y yodo.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho derivado de 6-heptina de la capsaicina es un compuesto de fórmula general1V,
11. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho derivado de 6-heptina de la capsaicina es un compuesto de fórmula general1P,
donde Ar es un anillo fenilo o un anillo fenilo sustituido tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 o 5. 12. El método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho derivado de 6-heptina<de la capsaicina es fenilcapsaicina (1a)>
13. El método según la reivindicación 12, en el que se utiliza la siguiente ruta:
14. El método según la reivindicación 12 o 13, que comprende ademas el paso de cristalizar1amediante<la adición de 0,25-1 volumen de agua por volumen de disolvente a una solución de 0,05-1 g/ml de 1a en>MTBE y agitar a una temperatura en el intervalo de -5 °C a 5 °C durante 2-24 horas.