ES2333523T3 - Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de acido d- y l- aspartico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula: ** ver fórmula** en la que W es Q(CH3)3 en el que Q es P Y es hidrógeno o uno de los siguientes grupos: -R1, -COR 1, -CSR1, -COOR 1, -CSOR1, -CONHR1, -CSNHR 1, -SOR1, -SO 2R 1, -SONHR1, -SO 2NHR 1, en los que R 1 es un alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo A 1, en el que A 1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo, ariloxilo o heteroariloxilo C6-C14, que pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos; comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas según el esquema a continuación: ** ver fórmulas** a) conversión de ácido D-aspártico o L-aspártico (1) en ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2); b) conversión del ácido D-aspártico o L-aspártico N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido (3); c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la etapa b) para dar la correspondiente 3-(NH-Y)-lactona (4); d) apertura de la lactona (4) obtenida en la etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el correspondiente éster R del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4hidroxibutírico (5a); e) transformación del grupo 4-hidroxilo del ácido D- o L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico en un grupo saliente (5b); f) substitución del grupo saliente en la posición 4 del ácido D- o L-3-(NH-Y)-aminobutírico (5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b); g) hidrólisis del grupo éster; y, si se desea, h) restauración del grupo amino.
Description
Síntesis de (R) y
(S)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir
de ácido D- y L-aspártico.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención descrita en el presente documento
se refiere a un procedimiento para la producción de (R) y
(S)-3-aminobutanoato de
4-fosfonio y sus derivados.
La aminocarnitina es una sustancia dotada de
propiedades farmacéuticas interesantes y sus
N-derivados despiertan un grado similar de interés.
Por ejemplo, D.L. Jenkins y W.O. Griffith han descrito los efectos
anticetogénicos e hipoglicémicos de los
N-acetilatos en forma racémica. La patente
estadounidense 4.521.432 (Takeda) describe las posibles
aplicaciones de la
(-)-N-acetil-aminocarnitina,
sal interna, en el tratamiento de las complicaciones de la
diabetes. Se ha descrito una actividad similar para el clorhidrato
de cloruro de (+)-aminocarnitina. Por tanto sería
de interés tener procedimientos para las preparaciones de los
enantiomorfos, que estén a la altura de los criterios de
conveniencia económica a una escala industrial.
Se obtiene R(+)-aminocarnitina
por medio de hidrólisis de
R-(-)-N-acetil-carnitina,
aislándose esta última mediante el cultivo de microorganismos de
los géneros Emericella o Aspergillus, o,
alternativamente, por medio de un procedimiento químico complejo
descrito en la patente de Takeda citada anteriormente.
Se conocen otros métodos de síntesis química,
todos bastante complejos, tales como, por ejemplo, el descrito por
Shinagawa, J. Med. Chem., 30; 1458 (1987), que usa diazometano, que
se sabe que es peligroso. En cualquier caso, este método no es de
interés industrial, porque se concibió con el fin de determinar la
configuración absoluta del enantiomorfo individual.
Los enantiomorfos individuales también pueden
obtenerse mediante resolución de la mezcla racémica de
(\pm)-N-acetilaminocarnitina, tal
como se describe en el documento EP 0 287 523.
Alternativamente, puede obtenerse el cloruro de
R(+)- y S(-)-aminocarnitina mediante resolución en
cromatografía en gel de sílice o cristalización fraccionada de los
respectivos cloruros de éster de bencilo,
N-\alpha-metilbencilo, tal como
se describe en la patente italiana 1.231.751. Este procedimiento,
que implica la desbencilación posterior, es trabajoso y no es muy
adecuado para producción a escala industrial.
También se conoce un método que usa carnitina
quiral como producto de partida (Journal of Organic Chemistry,
1995, 60, 8318-8319; (Sigma-Tau)
documento EP 636603, 1995). Este método usa reactivos tales como
anhídrido metanosulfónico y azida de sodio y disolventes tales como
dimetilsulfóxido anhidro, e implica una etapa de reducción
catalítica.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la
preparación de enantiomorfos individuales de (R) y (S)
3-aminobutanoato de 4-fosfonio (a
continuación en el presente documento denominado
fosfonioaminocarnitina) partiendo de ácido
D-aspártico y ácido L-aspártico,
respectivamente, con un rendimiento global de al menos el 38% en de
6 a 7 etapas, sin que sea necesario purificar los productos
intermedios. En la práctica, el procedimiento según la invención
descrito en el presente documento se realiza por medio de hidrólisis
directa del éster de fosfonioaminocarnitina quiral en un entorno
ácido para proporcionar un sal interna de aminocarnitina quiral sin
purificación de los productos intermedios. La pureza enantiomérica
de la fosfonioaminocarnitina así obtenida es >99%.
El 3-aminobutanoato de
4-fosfonio es potencialmente útil como inhibidor de
CPT con efectos anticetogénicos e hipoglicémicos y como producto
intermedio para la síntesis de compuestos farmacológicamente
activos.
Por tanto, un objeto de la invención descrita en
el presente documento es un procedimiento para la preparación de
(R) y (S) fosfonioaminocarnitina y de varios de sus derivados
N-sustituidos. En particular, la invención descrita
en el presente documento proporciona un procedimiento que también
permite obtener fosfonioaminocarnitina que es útil para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
asociadas con hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa.
Se describen estos derivados en la solicitud de
patente italiana IT1299266 (documento M198A001075), presentada el
15 de mayo de 1998, y en la solicitud de patente internacional
WO99/59957 (documento PCT/IT99/00126), presentada el 11 de mayo de
1999, ambas en nombre del solicitante del documento WO 01/02341 del
mismo solicitante que da a conocer un procedimiento para la
preparación de aminocarnitina exclusivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento según la invención descrita en
el presente documento permite la preparación de compuestos con la
siguiente fórmula:
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
W es Q(CH_{3})_{3} en el que Q
es P
Y es hidrógeno o uno de los siguientes
grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
en los que
R_{1} es un alquilo saturado o insaturado,
lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con un grupo A_{1}, en el que A_{1} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo,
ariloxilo o heteroariloxilo C_{6}-C_{14}, que
pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo
inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene
desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas: a)-h) tal como se definen en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilidad de esta nueva ruta de síntesis de
fosfonioaminocarnitina ópticamente pura, en comparación con el
método que implica el uso de carnitina quiral como producto de
partida (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60,
8318-8319; documento EP 0 636 603
(Sigma-Tau)), consiste en el hecho de que se evita
el uso de reactivos tales como anhídrido metanosulfónico y azida de
sodio, de dimetilsulfóxido como disolvente, y de un etapa de
reducción catalítica. Es más, los volúmenes implicados son
inferiores, permitiendo así un mejor manejo de las reacciones y de
cualquier purificación de productos intermedios. De hecho, el
procedimiento según la invención presenta la ventaja adicional de
que todas las etapas pueden llevarse a cabo evitando la purificación
de los productos intermedios, sin que esto ponga en peligro la
pureza del producto final. Esta característica ventajosa es obvia
para el experto en la técnica; en particular, se apreciará el hecho
de que no sean necesarias operaciones de purificación que darían
lugar a una carga adicional en el procedimiento de síntesis en
cuanto a costes económicos, tiempo, materiales, personal
especializado y equipo.
La gran versatilidad de esta nueva ruta permite
en su lugar obtener (R)-fosfonioaminocarnitina.
Los procedimientos que son el sujeto de la
invención descrita en el presente documento se describen en el
esquema, para formas (R). Es absolutamente obvio para el experto en
el sector que el caso de las formas S-(-) se describe igualmente
mediante el esquema y que no es necesaria ninguna modificación,
aparte del hecho de que el compuesto de partida sea de la
configuración opuesta, concretamente ácido
S-(-)-aspártico.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la invención descrita en el
presente documento, ejemplos del grupo alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado son metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus posibles
isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo y
terc-butilo.
Ejemplos del grupo arilo
(C_{6}-C_{14}), o ariloxilo, heteroarilo o
heteroariloxilo (C_{6}-C_{14}), posiblemente
sustituido con alquilo o alcoxilo lineal o ramificado con desde 1
hasta 20 átomos de carbono, siendo dicho grupo alquilo tal como se
mostró a modo de ejemplo anteriormente, son fenilo, 1- o
2-naftilo, antracenilo, bencilo,
2-feniletilo, 1-feniletilo,
3-fenilpropilo, 2-antracenilpropilo,
1-antracenilpropilo, naftilmetilo,
2-naftiletilo, 1-naftiletilo,
3-naftilpropilo,
2-naftil-propilo,
1-naftilpropilo, ciclohexilmetilo,
5-fenilpentilo, 3-fenilpentilo,
2-fenil-3-metilbutilo,
tienilo, quinolilo, piridilo, 5-tetrazolilo y los
derivados de éter equivalentes.
Lo que se quiere decir con halógeno es flúor,
cloro, bromo o yodo.
En una primera realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento implica las
etapas a)-g), descritas anteriormente. Según esta
primera realización, y con referencia al esquema facilitado
anteriormente, se trata ácido aspártico quiral comercial (1) con un
reactivo adecuado para introducir el grupo Y en el átomo de
nitrógeno. Esta etapa funciona tanto para proteger el grupo amino en
las etapas posteriores del procedimiento como, si se selecciona de
manera adecuada, para representar al grupo que estará presente en
el compuesto final, según los significados atribuidos anteriormente
al grupo Y.
Suponiendo que, en el compuesto final, el grupo
Y es diferente de hidrógeno, pueden preverse casos diferentes en el
procedimiento según la invención.
En el caso en el que Y es R_{1}, la reacción
de substitución de un hidrógeno del grupo amino tiene lugar
mediante la reacción con alcancarbaldehídos, en los que la parte de
alquilo es un homólogo de un término inferior del grupo R_{1}
deseado, y reducción posterior.
Cuando Y es -COR_{1}, -CSR_{1}, -COOR_{1},
-CSOR_{1}, -CONHR_{1}, -CSNHR_{1}, -SOR_{1},
-SO_{2}R_{1}, -SONHR_{1} y -SO_{2}NHR_{1}, se obtienen los
compuestos mediante reacción con cloruros acílicos, cloruros
tioacílicos, cloroformiatos de alquilo, tiocloroformiatos de
alquilo, isocianatos de alquilo, tioisocianatos de alquilo,
cloruros de alquilsulfinilo, cloruros de alquilsulfonilo, SOCl_{2}
y alquilaminas, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO_{2}Cl_{2} y
alquilaminas), que contienen el grupo alquilo R_{1} deseado.
Con respecto a los diferentes significados de
R_{1}, presente en los diversos reactivos, estos están disponibles
comercialmente, o pueden prepararse según métodos conocidos
descritos en la bibliografía, a los que el experto en la técnica
puede referirse, completando su conocimiento general del tema.
En una segunda realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento implica las
etapas a)-c), y entonces una etapa c'), que quiere
decir la apertura de la lactona con la introducción de un grupo
saliente X, seguido por la etapa 1) o por las etapas f) y g),
descritas anteriormente.
En una tercera realización de la invención
descrita en el presente documento, el procedimiento requiere que la
etapa f), que se ha alcanzado según una de las primeras dos
realizaciones de la invención, vaya seguida por la etapa i), es
decir la transformación directa del éster de las aminocarnitinas
N-Y substituidas en aminocarnitinas.
En una forma preferida, y a modo de ejemplo, se
protege el ácido aspártico quiral comercial (1) para proporcionar
el derivado (2). Se conocen bien los grupos protectores (Y en el
esquema) y no requieren descripción particular. Como ejemplo, se
puede citar el grupo tosilo, que, en la reacción prevista en la
invención, se describe en Helv. Chim. Acta 1996, 79,
1203-1216, o el grupo benciloxilcarbonilo, que, en
la reacción prevista en la invención, se describe en J. Am. Chem.
Soc. 1986, 108, 4943-4952. Por tanto, se cicla el
derivado (2) para dar el anhídrido (3), tal como se describe, por
ejemplo, en Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142-2146, y
se reduce posteriormente para dar la lactona 4 (véase Helv. Chim.
Acta 1994, 77, 2142-2146).
Puede transformarse el compuesto (4) en el
compuesto (5a) mediante tratamiento con un alcohol ROH, en el que R
es un alquilo de 1 a 14 términos lineal o ramificado, o un
ariloalquilo, por ejemplo metanol, isobutanol o alcohol bencílico,
en presencia de un catalizador de transesterificación adecuado, tal
como, por ejemplo, un ácido o una base (también en forma de
resina), preferiblemente amina, tal como trimetilamina. Mediante
tratamiento con un reactivo adecuado para transformar el hidroxilo
en un grupo de extremo, por ejemplo cloruros de alquilo o
arilsulfonilo, tales como cloruro de metanosulfonilo en piridina,
anhídrido tríflico, (5a) proporciona (5b), que mediante reacción
con trimetilfosfina proporciona (6b). Puede obtenerse
fosfonioaminocarnitina (6b) hidrolizando el éster y desprotegiendo
el grupo amino según procedimientos habituales.
De acuerdo con la segunda realización del
procedimiento según la invención, la etapa c') implica la apertura
de la lactona con yodotrimetilsilano, descrita en la bibliografía
cuando se usa etanol como alcohol (Helv. Chim. Acta, 79, 1996,
1203-1216) y hace posible obtener el yododerivado 5b
(X = yodo) con buenos rendimientos. Pueden preverse fácilmente
reacciones de apertura de lactona similar, por supuesto, con otros
grupos salientes.
Por tanto, se trata el producto intermedio (5b)
en una reacción de substitución nucleófila con trimetilfosfina para
proporcionar el producto intermedio (6b), que, mediante hidrólisis
alcalina y posterior desprotección del grupo amina suministra los
productos deseados, por ejemplo en la desprotección con HBr al 48%,
se obtiene dibromohidrato. Tras una etapa en resina IRA 402 (OH-),
se obtiene la sal interna de fosfonioaminocarnitina (8b).
Según la tercera realización de la invención
descrita en el presente documento, al avanzar directamente a la
hidrólisis ácida de (6b) para dar (8b), el rendimiento global
aumenta hasta el 36% en seis etapas. La pureza enantiomérica de la
fosfonioaminocarnitina así obtenida (determinada por medio de
conversión en el derivado obtenido con
o-ftalaldehído y L-acetilcisteina y
análisis mediante HPLC, véase J. Chromatography, 1987, 387,
255-265) fue > 99%.
La invención descrita en el presente documento
también se refiere a la producción directa de fosfonioaminocarnitina
quiral, es decir con la ventaja de permitir que se obtengan estos
compuestos (de fórmula general correspondiente al producto
intermedio 7b) sin sintetizar en primer lugar fosfonioaminocarnitina
y entonces derivatizar la misma, como, en cambio, se prevé en las
solicitudes de patente citadas anteriormente MI98A001075 y
PCT/IT99/00126 para el compuesto 7b.
De hecho, con la inserción de la etapa a) del
grupo Y apropiado, tras la hidrólisis (o hidrogenación catalítica,
en el caso un éster que puede eliminarse con esta técnica) del
producto intermedio 6b, se obtienen los derivados de fórmula 7b
deseados.
El grupo X puede ser un grupo saliente
seleccionado, por ejemplo, de Br, I, Cl, OX', en el que X' puede ser
alquil o arilsulfonilo (en particular mesilo o tosilo).
\newpage
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención. Para fines de referencia el lector se refiere al
esquema de reacción de la página 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la preparación de ácido
(R)-N-tosilaspártico (2) (etapa a),
anhídrido (R)-N-tosilaspártico (3)
(etapa b) y
(R)-3-(tosilamino)butano-4-lactona
(4) (etapa c) tal como se describe en Helv. Chim. Acta 1996, 79,
1203-1216 (para 2) y en Helv. Chim. Acta 1994, 77,
2142-2146 (para 3 y 4).
Se enfrió la disolución que consistía en 4,1 g
(16,06 mmoles) de lactona, 4,47 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y
7,4 ml (80,3 mmoles) de alcohol isobutílico hasta 0ºC en un baño de
hielo y se le añadieron 6,55 ml (48,18 mmoles) de
yodotrimetilsilano. Se dejó la reacción durante la noche en
agitación magnética a temperatura ambiente. Tras este periodo de
tiempo se añadió agua y se dejo agitar la mezcla durante otros 5
minutos a temperatura ambiente. Entonces se lavó la fase orgánica
con Na_{2}S_{2}O_{3} al 5%, H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se
purificó el residuo así obtenido en una columna de gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetato de etilo 75:25. Se obtuvieron 3,07 g de
producto como un sólido ceroso con un rendimiento del 45%;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d, 2H),
7,30, (d, 2H), 5,25 (d, 1H) 3,90 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,30 (m,
2H), 2,70(dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,90 (m, 1H),
1,58 (s, 2H), 0,90 (d, 6H);
Masa de ESI = 457
[(M+NH^{4})^{+}];
Análisis elemental para
C_{15}H_{22}NO_{4}SI:
| Calculado | C, 41,01; | H, 5,04; | N, 3,18; |
| hallado | C, 42,15; | H, 5,06; | N, 3,02. |
(Como alternativa a la cromatografía, se
cristalizó el producto bruto en etil éter/n-hexano
dando el producto con un rendimiento del 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizó el compuesto (4) (2,35 g, 10
mmoles) (Y = benciloxilocarbonilo, preparado tal como se describe
en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952) en MeOH
(15 ml) y se le añadieron 18,8 ml (80 mmoles) de trimetilamina al
25% en MeOH en peso. Se dejó agitar la reacción a temperatura
ambiente durante tres días, tras lo cual se añadió CHCl_{3} y se
lavó la fase orgánica con HCl 1 N y entonces con NaCl s.s. Se secó
la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a
vacío hasta sequedad proporcionando 2,27 g de un aceite que
contenía el 90% de producto (tal como se mostró mediante análisis de
RMN) y el 10% de producto de partida;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 5H),
5,45 (a, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,65 (s,
3H), 2,65 (d, 2H), 1,60 (s a, 1H). Se usó este producto como tal en
la siguiente reacción.
A una disolución de (5a) (2 g, 7,5 mmoles) en
piridina anhidra (20 ml), enfriada hasta 0ºC en un baño de hielo,
se le añadieron 0,87 ml (11,3 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo.
Entonces se dejó agitar la disolución durante una noche a
temperatura ambiente. Se añadió CHCl_{3} y se lavó la fase
orgánica con HCl 1 N y entonces con NaCl s.s. Se secó la fase
orgánica anhidra sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a
vacío hasta sequedad proporcionando 1,96 g de un sólido que
contenía aproximadamente el 70% de producto. (^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,35 (s, 5H), 5,45 (a, 1H), 5,20 (s, 2H),
4,33 (ma, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (d, 2H)). Se usó
este producto como tal en la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
A 2 g de (5b), (4,5 mmoles) se le añadieron 5,4
ml de trimetilfosfina (disolución 1 M en THF). Se agitó la
disolución resultante a temperatura ambiente durante 5 días,
entonces se eliminó el disolvente a vacío y se trituró el residuo
tres veces con dietil éter dando 1,81 g de 6b (78%);
PF = 159-161ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = + 21 (c = 0,51 en
MeOH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,75 (d, 2H),
7,40 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,40 (s,
3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (d, 9H), 1,80 (m, 1H), 0,82
(d, 6H);
Análisis elemental para
C_{18}H_{31}NO_{4}PSI:
| Calculado | C, 41,95; | H, 6,06; | N, 2,71; | S, 6,22; |
| Hallado | C, 42,33; | H, 6,16; | N, 2,88; | S, 6,22. |
Se disolvieron 1,71 g de (6b) (3,3 mmoles) en
15,5 ml de NaOH 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h,
entonces se evaporó la fase acuosa a vacío y se purificó el producto
bruto mediante cromatografía ultrarrápida usando como eluyente un
gradiente de CHCl_{3}/CH_{3}OH partiendo desde 9/1 hasta 5/5,
dando 530 mg de 7b en un rendimiento del 41,4%;
PF = 192-194ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = + 45 (c = 0,5 en
MeOH);
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,66 (d, 2H),
7,35 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,26-2,50 (m, 5H),
1,72-1,92 (m, 11H);
KF = 6,1%;
Análisis elemental para
C_{14}H_{22}NO_{4}PS:
| Calculado | C, 50,74; | H, 6,69; | N, 4,22, | S 9,67; |
| Calculado con KF: | C, 47,66; | H, 6,96; | N, 3,97; | S, 9,08; |
| Hallado: | C, 47,50; | H, 6,85; | N, 3,92; | S, 8,78. |
Se colocó un matraz de fondo redondo que
contenía una mezcla de 1,9 g de (6b) (3,7 mmoles), 1,04 g de fenol
(11,06 mmoles) y 27 ml de HBr al 48% en un baño de aceite calentado
previamente a 130ºC y se sometió a reflujo durante 18 horas.
Entonces se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con AcOEt. Se
evaporó la fase acuosa a vacío, se recogió el residuo varias veces
con CH_{3}CN (evaporando a vacío cada vez) hasta que se obtuvo un
residuo sólido, insoluble en CH_{3}CN. Se filtró el sólido y
entonces se disolvió en 5 ml de agua y se eluyó sobre 50 ml de una
resina de intercambio iónico IRA 402 (OH-). Tras la evaporación a
vacío, se recogió el residuo dos veces con CH_{3}CN y entonces
varias veces con CH_{3}OH (evaporando cada vez el disolvente a
vacío) dando 600 mg de (8b) con un rendimiento del 92%; e.e >
99% (determinado tal como se describe en la ref. 9);
PF = 66-68ºC (descomp.);
[\alpha]D^{20} = -21,3º (c = 1 en
H_{2}O);
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 3,30 (m, 1H),
2,10-2,35 (m, 4H), 1,75 (d, 9H);
KF = 16,3%;
Análisis elemental para
C_{7}H_{16}NO_{2}P:
| Calculado | C, 47,45; | H, 9,10; | N, 7,90; |
| Calculado con KF: | C, 39,71; | H, 9,44; | N, 6,61; |
| Hallado: | C, 40,30; | H, 9,49; | N, 6,79. |
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
W es Q(CH_{3})_{3} en el que Q
es P
Y es hidrógeno o uno de los siguientes
grupos:
-R_{1},
-COR_{1},
-CSR_{1},
-COOR_{1},
-CSOR_{1},
-CONHR_{1},
-CSNHR_{1},
-SOR_{1},
-SO_{2}R_{1},
-SONHR_{1},
-SO_{2}NHR_{1},
en los que
R_{1} es un alquilo saturado o insaturado,
lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con un grupo A_{1}, en el que A_{1} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, arilo o heteroarilo,
ariloxilo o heteroariloxilo C_{6}-C_{14}, que
pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o alcoxilo
inferior saturado o insaturado, lineal o ramificado, que contiene
desde 1 hasta 20 átomos de carbono, halógenos;
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas según el esquema a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) conversión de ácido
D-aspártico o L-aspártico (1) en
ácido D-aspártico o L-aspártico
N-Y sustituido
(2);
b) conversión del ácido
D-aspártico o L-aspártico
N-Y sustituido (2) en el respectivo anhídrido
(3);
c) reducción del anhídrido (3) obtenido en la
etapa b) para dar la correspondiente
3-(NH-Y)-lactona (4);
d) apertura de la lactona (4) obtenida en la
etapa c) con un alcohol ROH, en el que R es alquilo de 1 a 14
términos lineal o ramificado, o un aralquilo, para proporcionar el
correspondiente éster R del ácido D- o
L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico
(5a);
e) transformación del grupo
4-hidroxilo del ácido D- o
L-3-(NH-Y)-amino-4-hidroxibutírico
en un grupo saliente (5b);
f) substitución del grupo saliente en la
posición 4 del ácido D- o
L-3-(NH-Y)-aminobutírico
(5b) por un grupo trimetilfosfonio para proporcionar la
correspondiente fosfonioaminocarnitina (6b);
g) hidrólisis del grupo éster; y, si se
desea,
h) restauración del grupo amino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se eliminan las etapas g) y h) y tras la etapa f) se realiza
una hidrólisis en un solo recipiente del éster y el grupo protector
en el grupo N en la posición 3.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa c) va seguida directamente por la etapa c') que
consiste en la apertura de la lactona para proporcionar el
correspondiente ácido D- o
L-4-X-3-(N-Y)-aminobutírico,
en el que X es un grupo saliente e Y es tal como se definió
anteriormente, y en el que la etapa c') va seguida por las etapas
f)-h) según la reivindicación 1.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa f) va seguida por la etapa i) que consiste en
hidrólisis del éster y desprotección del grupo
3-amino para proporcionar R o S
fosfonioaminocarnitina directamente.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el grupo Y es tosilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el
que el grupo saliente es yodo.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho procedimiento se realiza sin purificación de los
productos intermedios.
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