ES3037072T3 - Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds - Google Patents

Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds

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ES3037072T3 ES21737878T ES21737878T ES3037072T3 ES 3037072 T3 ES3037072 T3 ES 3037072T3 ES 21737878 T ES21737878 T ES 21737878T ES 21737878 T ES21737878 T ES 21737878T ES 3037072 T3 ES3037072 T3 ES 3037072T3
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Benjamin C Milgram
Isaac E Marx
Haoxuan Wang
Alan H Cherney
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de ciclobutil dihidroquinolin sulfonamida de Fórmula (I), uno de sus enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros, una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje, en particular Nav1.7. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de los canales de sodio, como trastornos dolorosos, tos y prurito. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención. Además, se proporciona una preparación atropiselectiva de dichos compuestos de Fórmula (I) y un intermedio de la misma. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de ciclobutil-dihidroquinolinasulfonamida
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.° 63/037,001, que tiene una fecha de presentación del 10 de junio de 2020.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos de ciclobutil-dihidroquinolina que son inhibidores de los canales de sodio activados por voltaje (Nav), en particular Nav 1.7, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tratables mediante la inhibición de los canales de sodio, tales como trastornos del dolor. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
Antecedentes de la invención
Un informe del 2011 del Instituto de Medicina estima que 100 millones de adultos en los EE. UU., aproximadamente 30 % de la población, padece dolor crónico (C & E News, Bethany Halford, “Changing the Channel”, publicado 24-3). Por definición, el dolor crónico implica un pico eléctrico anómalo de las neuronas en las vías del dolor: neuronas sensoriales periféricas, neuronas de la médula espinal, neuronas en la matriz del dolor del cerebro (p. ej., corteza somatosensorial, corteza insular, corteza del cíngulo anterior), y/o neuronas en el tronco encefálico. Si bien la activación de estas neuronas es modulada y regida por muchos receptores, enzimas y factores de crecimiento diferentes, en la mayoría de las neuronas la pendiente rápida del pico eléctrico se produce por la entrada de iones de sodio a través de los canales de sodio activados por voltaje (Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland MA, 3" Ed. 2001). Existen nueve isoformas diferentes del canal de sodio activado por voltaje (Nav 1.1-Nav 1.9), y tienen patrones de expresión distintos en los tejidos, incluyendo las neuronas y los músculos cardíacos y esqueléticos (Goldin, A. L, “Resurgence of sodium channel research”,Ann Rev Physiol63:871-894, 2001; Wood, J. N. y Boorman, J. “Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential”Curr. Top Med. Chem.
5:529-537, 2005).
Nav1.1 y Nav1.2 se expresan mucho en el cerebro (Raymond, C.K., et al.,J. Biol.Chem.(2004) 279 (44) :46234-41) y son vitales para un funcionamiento normal del cerebro. Algunas pérdidas de funciones debido a mutaciones de Nav 1.1 en seres humanos han producido epilepsia, probablemente debido a que estos canales se expresan en neuronas inhibidoras (Yu, F.H., et al.,Nat. Neuroscience(2006), 9 (9) 1142-1149). Nav1.1 también se expresa en el sistema nervioso periférico y la inhibición de Nav1.1 en la periferia puede proporcionar alivio del dolor. Por tanto, si bien la inhibición de Nav1.1 puede proporcionar un uso para tratar el dolor, también puede ser indeseable conduciendo posiblemente a ansiedad y exceso de excitabilidad. Nav1.3 se expresa principalmente en el sistema nervioso central del feto y se encontró que su expresión se regula por aumento después de lesión nerviosa en ratas (Hains, B.D., et al.,J. Neuroscience(2030) 23(26):8881 -8892). Nav1.4 se expresa principalmente en el músculo esquelético. Las mutaciones del gen y sus productos tienen un impacto significativo en la función muscular, incluyendo parálisis (Tamaoka A.,Internal Medicine(2003), (9):769-770). Nav1.5 se expresa principalmente en miocitos cardíacos, incluyendo aurículas, ventrículos, el nódulo sinoauricular, nódulo auriculoventricular y las fibras cardíacas de Purkinje. El rápido aumento del potencial de la acción cardíaca y la conducción rápida de impulsos a través del tejido cardíaco se deben a la apertura del canal Nav1.5. Las mutaciones del canal Nav1.5 han producido síndromes arrítmicos, incluyendo prolongación de QTc, síndrome de Brugada (BS), síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita infantil (SIDS) (Liu, H., et al.,Am. J. Pharmacogenomics(2003), 3(3):173-179). Nav1.6 es un canal de sodio activado por voltaje ampliamente distribuido que se expresa a través del sistema nervioso central y periférico. Nav1.8 se expresa principalmente en ganglios sensoriales del sistema nervioso periférico, tales como los ganglios espinales. No hay mutaciones de Nav1.8 identificadas que produzcan diversas respuestas de dolor en seres humanos. Nav1.8 difiere de la mayoría de los isotipos de Nav neuronales en que no es sensible a la inhibición por tetrodotoxina. Nav1.9, similar a Nav1.8, también es un canal de sodio no sensible a la tetrodotoxina que se expresa principalmente en las neuronas de los ganglios espinales (Dib-Hajj, S.D., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998), 95(15):8963-8968).
Pruebas recientes de diversos estudios genéticos independientes han mostrado que el canal del ion sodio activado por voltaje y sensible a la tetrodotoxina Nav 1.7 (SCN9A) es necesario para sentir dolor. Las formas genéticas raras de dolor crónico grave, eritromelalgia primaria y trastorno del dolor extremo paroxístico surgen de mutaciones que aumentan la actividad de Nav 1.7 (Fertleman C. R., Baker M. D., Parker K. A., Moffatt S., et al., "SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes",Neuron52:767-774, 2006; Yang Y., Wang Y., Li S, et al., “Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia”,J. Med. Genet.41:171-174, 2004; Drenth J. P. H., te Morsche R. H. M., Guillet G., Taieb A., et al., “SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels,”J. Invest Dermatol124:1333-1338). Por el contrario, dos estudios clínicos independientes han determinado que la causa principal del trastorno genético Indiferencia Congénita al Dolor (CIP) es una pérdida de función de Nav 1.7 a través de mutaciones que truncan la proteína y destruyen la función (Cox J.J., Reimann F, Nicholas A. K., et al. “An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain,”Nature444:894-898, 2006; Goldberg Y. P., MacFarlane J., MacDonald M. L., Thompson J., et al. “Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations”,Clin Genet71:311-319, 2007). El trastorno se hereda de forma recesiva mendeliana con 100% de penetrancia genética. El fenotipo asociado con CIP es extremo: se describe que los individuos afectados han experimentado quemaduras, partos, apendicitis y fracturas óseas indoloras, así como han tenido insensibilidad a evaluaciones clínicas del dolor tales como pinchazos o presiones sobre tendones. Sin embargo, las funciones sensoriales, motoras, autónomas y otras funciones evaluadas son normales, en las que la única anomalía registrada era anosmia (incapacidad para oler). Estos estudios indican que entre las muchas dianas posibles en la vía del dolor, Nav 1.7 rige uno o más puntos de control fundamentales para la percepción del dolor.
Los inhibidores del canal de sodio no selectivos, tales como lidocaína, mexiletina, y carbamazepina muestran una eficacia clínica en el dolor crónico, incluyendo el dolor neuropático, pero están limitados en dosis y uso, posiblemente debido a los efectos en los canales de sodio fuera de la vía del dolor. La lidocaína es una anestesia local que los médicos utilizan para cirugías menores. Los dentistas utilizan novocaína. Sin embargo, estos compuestos no distinguen entre los diversos subtipos de canales de sodio, lo que los hace inadecuados para su uso como analgésicos sistémicos. "Si administra un fármaco que bloquea Nav1.7 pero también bloquea Nav1.5, el paciente morirá de insuficiencia cardíaca", dice Glenn F. King, profesor en la Universidad de Queensland de Australia, quien estudia venenos que bloquean los canales iónicos. "Sería una muerte completamente indolora, no obstante el paciente morirá". Por tanto, la selectividad para Nav1.7 es deseable, particularmente frente a Nav1.5. Los investigadores han adaptado sus esfuerzos para hallar una molécula que inhiba o bloquee únicamente la actividad de Nav1.7. Para agravar este problema, no se conocen la identidad, cada ubicación, cada función y/o las estructuras terciarias de cada subtipo de proteínas de canales de sodio activados por voltaje o no se comprenden totalmente.
Por consiguiente, varios investigadores están intentando identificar inhibidores de molécula pequeña de Nav1.7. Por ejemplo, Chafeev et al. describen un compuesto de espiro-oxindol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por el canal de sodio, tales como el dolor, en la patente de EE. UU. n.° 8.101.647. Las publicaciones internacionales WO 2013/134518 y WO 2014/201206 describen derivados de sulfonamida que son diferentes de los derivados de sulfonamida de la presente invención. Por tanto, existe la necesidad de identificar inhibidores de Nav1.7 selectivos frente a al menos Nav1.5 para tratar el dolor. La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores selectivos de Nav 1.7. frente a al menos Nav1.5.
Sumario de la invención
La invención se define por las reivindicaciones y cualesquiera otros aspectos, configuraciones o realizaciones expuestas en el presente documento que no están dentro del alcance de las reivindicaciones son solamente para información.
En la realización 1, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic):
o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde: R1a se selecciona de flúor, cloro, metilo, -O-CF<3>o CF<3>;
R2 es H, halo, alq C<1-6>o haloalq C<1-6>;
R3 es alq C<1-6>, haloalq C<1-6>, -O-alq C<1-6>, o -CN;
R4 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
cada uno de R6 y R7 es hidrógeno; y
cada uno de R5a; R5b; R5c; R5d; y R5e es independientemente hidrógeno o halo.
En la realización 2, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde dicho R1a es CF<3>o -O-CF<3>; R2 es H, F o metilo; y R4 es isoxazolilo o piridazinilo.
En la realización 3, la presente invención proporciona el compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-2, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde dicho R1a es CF<3>; R2 es F; y R4 es isoxazolilo.
En la realización 4, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde dicho R1a es CF<3>; el anillo de ciclobutilo es un isómerotrans; y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo u oxazolilo.
En la realización 5, la presente invención proporciona el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde cada uno de R5a; R5b; R5c; R5d; y R5e es hidrógeno.
En la realización 6, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor o CF<3>.
En la realización 7, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor; R2 es F; y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
En la realización 8, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor; R5a es F; y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
En la realización 9, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es F; R2 es F o Cl; y R4 es isoxazolilo.
En la realización 10, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es F; R2 es F; y R4 es isoxazolilo.
En la realización 11, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ic); en donde cada R1a es CF<3>.
En la realización 12, la presente invención proporciona el compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1-11, un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho atropoisómero, cuando está presente, es un atropoisómero P.
En la realización 13, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, en donde dicho compuesto es trans-(P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la realización 14, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, en donde dicho compuesto es trans-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la realización 15, la presente invención proporciona el compuesto según la realización 1, donde dicho compuesto es (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la realización 16, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12, o el compuesto según una cualquiera de las realizaciones 13, 14 y 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la realización 17, la presente invención proporciona métodos para tratar el dolor, la tos o picazón, comprendiendo los métodos la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las realizaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12, un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 13, 14 y 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según la realización 16; donde el dolor se selecciona de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con osteoartritis, dolor asociado con cáncer, neuropatía diabética periférica y dolor lumbar neuropático; y en donde la tos se selecciona de tos posviral, tos viral o tos viral aguda.
La presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto intermedio usado en la preparación de un compuesto de Fórmula (I), que tiene la Fórmula (A):
donde R es halo;
que comprende:
1) hacer reaccionar un compuesto de olefina trans de Fórmula (B):
donde R es halo; y R1 es alquilo C<1>-C<6>;
con una luz UV o UV cercano; para formar un compuesto de olefina cis (C); y
2) hacer reaccionar dicho compuesto (C) con un ácido quiral en un disolvente orgánico para formar dicho compuesto de Fórmula (A).
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho ácido quiral es un ácido quiral de fósforo.
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho ácido quiral es (S)-TRIP que tiene la Fórmula:
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho disolvente orgánico es diclorometano.
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho R es bromo.
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho R1 es etilo; en donde el compuesto de fórmula (B) tiene la fórmula:
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde en la reacción (2), se forma selectivamente un atropoisómero P de dicho compuesto de fórmula (A).
La presente invención proporciona un método como el anterior, en donde dicho compuesto de fórmula (A) se utiliza como un compuesto intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula Ia), (Ib) o (Ic) como se definió anteriormente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), como se define anteriormente, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula Ia), (Ib) o (Ic), o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y métodos para tratar enfermedades y/o afecciones, tales como el dolor, utilizando compuestos de Fórmula Ia), (Ib) o (Ic), o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión “alq C<a>-<p>” significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de p átomos de carbono en una relación ramificada o lineal o cualquier combinación de los dos, en dondeay p representan números enteros. Una designación de alq C<0>indica un enlace directo. Los ejemplos de alq C<1-6>incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Los términos "halo" o "halógeno" significan átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br o I.
El término “haloalq C<a>-<p>” significa un grupo alq, como se define en el presente documento, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha remplazado con un átomo de halógeno, como se define en el presente documento. Los grupos haloalq C<a>-<p>comunes son fluoroalq C<1-3>. Un ejemplo de un grupo fluoroalq C<1-3>común es _CF3.
El término "heteroátomo", como se usa en el presente documento, significa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.
La expresión "anillo monocíclico", como se usa en el presente documento, significa un grupo que presenta un solo anillo. Un anillo monocíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos del anillo son carbonos), o heterocíclico (los átomos del anillo incluyen al menos 1 heteroátomo, por ejemplo, en 1, 2 o 3 heteroátomos, tales como N, O o S, además de átomos de carbono). Los ejemplos de anillos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión "anillo bicíclico", como se usa en el presente documento, significa un grupo que presenta dos anillos unidos. Un anillo bicíclico puede ser carbocíclico (todos los átomos del anillo son carbonos), o heterocíclico (los átomos del anillo incluyen al menos un heteroátomo, por ejemplo, 1,2 o 3 heteroátomos, tales como N, O o S, además de átomos de carbono). Los dos anillos pueden ser ambos alifáticos (p. ej., decalina y norbornano) o pueden ser aromáticos (p. ej., naftaleno), o una combinación de alifático y aromático (p. ej., tetralina). Los anillos bicíclicos incluyen (a) compuestos espirocíclicos, en donde los dos anillo comparten solo un único átomo, el átomo espiro, que es habitualmente un carbono cuaternario. Los ejemplos de compuestos espirocíclicos inclu en, pero no se limitan a:
(b) compuestos bicíclicos condensados, en donde dos anillos comparten dos átomos adyacentes. En otras palabras, los anillos comparten un enlace covalente, es decir, los átomos que son cabeza de puente están conectados directamente (p. ej., a-tujeno y decalina). Los ejemplos de anillos bicíclicos condensados incluyen, pero no se limitan a:
(c) compuestos bicíclicos con puente, en donde los dos anillos comparten tres o más átomos, separando los dos átomos de cabeza de puente mediante un puente que contiene al menos un átomo. Por ejemplo, norbornano, conocido también como biciclo[2.2.1]heptano, se puede considerar como un par de anillos de ciclopentano que comparten cada uno tres de sus cinco átomos de carbono. Los ejemplos de anillos bicíclicos con puente incluyen, pero no se limitan a:
El término "arilo" significa un hidrocarburo cíclico y aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo comunes son anillos de seis a trece miembros.
El término "heteroarilo” significa un hidrocarburo cíclico, aromático en el que uno o más átomos de carbono de un grupo arilo se han sustituido por un heteroátomo. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y benzo[b]tienilo. Los grupos heteroarilo comunes son anillos de cinco a trece miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos. Los grupos heteroarilo que tienen anillos de cinco y seis miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos son particularmente comunes.
La expresión “saturados, parcialmente saturados o insaturados” incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal preparada por medios convencionales y que son conocidos para el experto en la técnica. Las “sales farmacológicamente aceptables” incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, que incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", y Berge et al.,J. Pharm. Sci.66:1 (1977).
El término “sustituido” significa que un átomo de hidrógeno en una molécula o grupo se sustituye por un grupo o átomo distinto de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen: halógeno, alquilo C<1>-<8>, hidroxilo, alcoxilo C<1>-<8>, -NR xRx, nitro, ciano, halo o perhaloalquilo C<1>-<8>, alquenilo C<2>-<8>, alquinilo C<2>-<8>, -SR x, -S(=O)<2>Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, en donde cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<8>. Cabe destacar que cuando el sustituyente es -NR xRx, los grupos Rx pueden estar unidos junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo.
Un grupo o átomo que sustituye a un átomo de hidrógeno también se denomina sustituyente.
Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustituyentes dependiendo del número de átomos de hidrógeno que se pueden sustituir.
La expresión “no sustituido” significa un átomo de hidrógeno en una molécula o grupo.
El símbolo “- ” representa un enlace covalente y también se puede usar en un grupo radical para indicar el punto de unión a otro grupo. En estructuras químicas, el símbolo se utiliza comúnmente para representar un grupo metilo en una molécula.
La expresión “grupo saliente” en general hace referencia a grupos que pueden ser desplazados fácilmente por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohol, o por agente metálico tal como ácidos borónicos o boronatos en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición. Dichos grupos salientes son muy conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, W-hidroxisuccinimida, W-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en el presente documento cuando es adecuado.
La expresión “grupo protector” en general hace referencia a grupos conocidos en la técnica que se utilizan para prevenir que los grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, sufran reacciones no deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en el presente documento cuando es adecuado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y bencidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de amonio y de fosfonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, í-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Es posible utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, de modo que un grupo amino primario se puede proteger tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos pueden ser mono, di o trisustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones no deseadas, tales como oxidación, mediante la formación de una sal de adición, tal como hidrocloruro, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino son también adecuados para la protección de grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son adecuados para la protección de los grupos hidroxi y mercapto, tales como terc-butilo.
Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos métodos son muy conocidos en la técnica e incluyen la hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbón en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector íerc-butoxicarbonilo puede eliminarse con un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para generar la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, íerc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede eliminar en condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis que son muy conocidas por los expertos en la técnica.
También se contemplan en la invención profármacos de los compuestos de esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente por la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención tras la administración del profármaco a un paciente. La idoneidad y las técnicas implicadas en la elaboración y el uso de profármacos son conocidas por los expertos en la técnica. Para una exposición general de profármacos que implican ésteres véase Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo). Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (BungaardJ. Med. Chem.2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo n H ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. El documento EP 039,051 (Sloan y Little, 11/4/81) describe profármacos de ácido hidroxámico-base de Mannich, su preparación y su uso.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular o que previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o afección particular.
El término “paciente” significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia a la que se hace referencia, tal como un compuesto de Fórmula (I), o una sal de un compuesto de Fórmula (I), o una formulación que contiene un compuesto de Fórmula (I), o un excipiente particular, es adecuada para su administración a un paciente.
Los términos “tratar”, "trata" o “tratamiento” y similares, incluyen el tratamiento preventivo (p. ej., profiláctico) y paliativo.
El término “excipiente” significa cualquier aditivo, vehículo, diluyente, adyuvante u otro ingrediente farmacéuticamente aceptable, que no sea el ingrediente farmacéutico activo (API), que normalmente se incluye para la formulación y/o administración a un paciente.
Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o las composiciones se pueden administrar todos de una vez, como por ejemplo, mediante inyección en bolo, múltiples veces, tal como mediante una serie de comprimidos, o se pueden suministrar de forma sustancialmente uniforme durante un período de tiempo, por ejemplo, usando un suministro transdérmico. También se observa que la dosis del compuesto se puede variar con el tiempo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, combinados con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los demás compuestos farmacéuticamente activos pueden estar destinados a tratar la misma enfermedad o afección que los compuestos de la presente invención o una enfermedad o afección diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos se pueden administrar simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos independientes, que se pueden administrar de una vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, se debería reconocer que las composiciones pueden ser diferentes formas. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse mediante un comprimido, mientras que otro se administra mediante inyección o por vía oral como un jarabe. Están contempladas todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad y/o afección mediada por Nav 1.7, tal como dolor, tos crónica o picazón.
El dolor se divide normalmente en tipos primarios: dolor crónico y agudo según la duración del dolor. Normalmente, el dolor crónico dura más de 3 meses. Los ejemplos de dolor crónico incluyen dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, radiculopatía lumbosacra o cáncer. El dolor crónico también incluye dolor idiopático, que es dolor que no tiene una causa identificada. Un ejemplo de dolor idiopático es la fibromialgia.
Otro tipo de dolor es el dolor nociceptivo. El dolor nociceptivo es generado por la estimulación de las fibras nerviosas periféricas que responden a eventos sumamente dañinos tales como estímulos térmicos, mecánicos o químicos.
Otro tipo de dolor es el dolor neuropático. El dolor neuropático es un dolor generado por daño o enfermedad que afecta a una parte del sistema nervioso. El dolor de extremidad fantasma es un tipo de dolor neuropático. En el dolor de extremidad fantasma, el cuerpo detecta dolor de una parte del cuerpo que ya no existe. Por ejemplo, una persona a la que le amputaron una pierna puede sentir dolor en la pierna a pesar de que la pierna ya no existe.
En una realización de los métodos de tratamiento que se proporcionan en la presente invención con los compuestos de Fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la enfermedad es dolor crónico. En otro aspecto, el dolor crónico se asocia con, pero no se limita a, neuralgia posherpética (herpes), artritis reumatoide, osteoartritis, neuropatía diabética, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), cáncer o dolor inducido por quimioterapia, dolor crónico de espalda, dolor de extremidad fantasma, neuralgia del trigémino, neuropatía inducida por VIH, trastornos de cefalea en racimo y migraña, eritromelalgia primaria y trastorno de dolor extremo paroxístico. Otras indicaciones para inhibidores Nav 1.7 incluyen, pero no se limitan a, depresión (Morinvilleet al., J Comp Neurol.,504:680-689 (2007)), trastornos bipolares y otros trastornos del SNC (Ettinger y Argoff,Neurotherapeutics,4:75-83 (2007)), epilepsia: ibid., y Gonzalez, Termin, Wilson,Methods and Principies in Medicinal Chemistry,29:168-192 (2006)), esclerosis múltiple (Waxman,Nature Neurosci.7 :932-941 (2006)), enfermedad de Parkinson (Do y Bean,Neuron39 :109-120 (2003); Puopolo et al.,J. Neurosci.27 :645-656 (2007)), síndrome de piernas inquietas, ataxia, temblor, debilidad muscular, distonía, tétanos (Hamann M., et al.,Exp. Neurol.184(2):830-838, 2003), ansiedad, depresión: McKinney B. C, et. al.,Genes Brain Behav.7(6):629-638, 2008), aprendizaje y memoria, cognición (Woodruff-Pak D. S., et al.,Behav. Neurosci.120(2):229-240, 2006), arritmia cardíaca y fibrilación, contractilidad, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome del seno enfermo (Haufe V., et al., .JMol. Cell Cardiol.42(3):469-477, 2007), esquizofrenia, neuroprotección después de un accidente cerebrovascular, abuso de drogas y alcohol (Johannessen L. C.,Cn S Drugs22(1)27-47, 2008), enfermedad de Alzheimer (Kim D. Y., et al.,Nat. Cell. Biol.
9(7):755-764, 2007), y cáncer (Gillet L., et al.,J Biol Chem2009, Jan 28 (epub)).
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar el dolor neuropático e inflamatorio agudo y/o crónico, dolor dental, cefalea general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, cefalea por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos de vejiga inflamatorios o no estables, psoriasis, afecciones de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido por el sistema simpático, síndromes de dolor por desaferenciación, asma, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, alteraciones de la movilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas en la piel, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento capilar, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de vejiga, que comprende la etapa de administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención. Un tipo preferido de dolor para tratar es el dolor neuropático crónico. Otro tipo preferido de dolor para tratar es dolor inflamatorio crónico.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse combinados con otros compuestos que se utilizan para tratar el dolor. Los ejemplos de dichos otros compuestos incluyen, pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, hidrocodona, oxicodona, codeína, fentanilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, acetaminofeno, gabapentina y pregabalina. Los ejemplos de clases de medicamentos que contienen compuestos que se pueden utilizar combinados con lo compuestos de la presente invención incluyen compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos esteroideos, inhibidores de ciclooxigenasa y analgésicos opiáceos.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para tratar la diabetes, obesidad y/o para facilitar la pérdida de peso.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse combinados con otros compuestos farmacéuticamente activos. Cabe destacar que la expresión "compuestos farmacéuticamente activos" puede incluir productos biológicos, tales como proteínas, anticuerpos y pepticuerpos.
Dado que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad/afecciones con una combinación de los compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención se relaciona se refiere además a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un envase de aluminio con divisiones. Ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. Normalmente, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes por separado. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas farmacéuticas (p. ej., oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificaciones o cuando el médico o veterinario encargado desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de dicho kit es el llamado blíster. Los envases blíster se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para envasar formas farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster generalmente consisten en una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una lámina de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que van a envasarse. Luego, se colocan los comprimidos o cápsulas en los huecos y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina plástica en la cara de la hoja que se encuentra en el lado opuesto a la dirección en la cual se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del blíster mediante la aplicación manual de presión en los huecos, mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. Entonces es posible retirar el comprimido o cápsula a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, donde los números correspondan a los días de la pauta en los que deberían ingerirse los comprimidos o cápsulas indicados de esta forma. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., como el siguiente "Primera semana, lunes, martes, . . . etc. . . Segunda semana, lunes, martes, ... " etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula, o varias píldoras o cápsulas que se deben ingerir en un día determinado. También, una dosis diaria de un compuesto de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en diversos comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto y ayudar en la administración correcta de los agentes activos.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio para facilitar adicionalmente el cumplimiento de la pauta. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de microchip a batería acoplada a un visualizador de cristal líquido o una señal auditiva de recordatorio que, por ejemplo, muestra la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuándo se debe tomar la siguiente dosis.
Es posible administrar los compuestos de la presente invención y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, a un paciente ya sea por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas) o como un pulverizador bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos usados por los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La contaminación por microorganismos se puede prevenir añadiendo varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables se puede producir mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o diluyentes como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes como, por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos complejos y carbonato de sodio; (a) retardantes de soluciones como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes como, por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas y los comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellanas blandas o duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el o los compuestos activos en determinada parte del tracto intestinal en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inserción que se pueden usar son ceras y sustancias poliméricas. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si corresponde, con uno o más de los excipientes mencionados antes.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma farmacéutica líquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceites de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias y similares.
Las composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente normal pero líquidos a temperatura corporal y por consiguiente se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, polvos, pulverizadores e inhalantes. El compuesto activo o compuestos adecuados se mezclan en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario. También se contemplan formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y disoluciones como dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente en niveles de dosificación terapéuticamente eficaces. La dosificación y el intervalo de dosificación específicos que se pueden usar dependen de una serie de factores, que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad de la afección o enfermedad que se esté tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se esté administrando.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como sales, cocristales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "sales" hace referencia a sales inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. Las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y la purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de ácido o base libre con un ácido o base inorgánico u orgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, incluyendo, pero no limitados a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci,66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ásteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen ásteres alquílicos C<1>-C<8>. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquílicos C<5>-C<7>, así como ésteres de arilalquilo tales como bencilo. Se usan comúnmente ésteres alquílicos C<1>-C<4>. Los ésteres de compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas C<1>-C<8>primarias y dialquilaminas C<1>-C<8>secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina puede estar también en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Se usan comúnmente amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias C<1>-C<3>y dialquilaminas secundarias C<1>-C<2>. Las amidas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El término “profármaco” significa compuestos que se transforman in vivo para proporcionar un compuesto de la presente invención. La transformación puede producirse mediante diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis en la sangre. Una descripción del uso de profármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 de la serie del simposio A.C.S. y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
A modo de ilustración, si el compuesto de la invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como (alquilo C<1>-C<8>, alcanoiloxi(C<2>-C<12>)metilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(C1-C2)aminoalquilo(C2-C3) (tal como pdimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(C<1>-C<2>), N,N-dialquil(C<1>-C<2>)carbamoil-alquilo(C<1>-C<2>) y piperidino, pirrolidino o morfolinoalquilo(C2-3).
De manera similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloxi(C<1>-C<6>)metilo, 1-(alcanoiloxi(C1-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi(C1-C6))etilo, alcoxi(C<1>-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(C<1>-C<6>)carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo(C<1>-C<6>), a-amino-alcanoilo(C<1>-C<4>), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que se encuentran de manera natural, -P(O)(OH)<2>, -P(O)(O-alquil (C<1>-C<6>))<2>o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbono).
Además, si un compuesto de la presente invención comprende un resto sulfonamida, puede formarse un profármaco mediante la sustitución de la sulfonamida N(H) por un grupo tal como -CH<2>P(O)(O-alquil(C<1>-C<6>))<2>o -CH<2>OC(O)-alquilo(C<1>-C<6>).
Los compuestos de la presente invención también incluyen formas tautómeras de los profármacos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros quirales o asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se contempla que todas las formas estereoisómeras de los compuestos, así como las mezclas de estas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace o un grupo cicloalquilo disustituido, se contemplan tanto los isómerosciscomotrans,a menos que se especifique el isómero específico, así como mezclas. En compuestos que contienen cicloalquilo disustituido, los isómeroscisytransse refieren a las posiciones relativas de las
sustituciones. Por ejemplo: representa el isómerotransciclobutilo porque el grupo -CF<3>apunta hacia arriba mientras que el grupo -CH<3>apunta hacia abajo, mientras que (B) representa el isómerocisciclobutilo porque tanto el grupo -CF<3>como los grupos -CH<3>apuntan hacia abajo.
Las mezclas de estereoisómeros, tal como las mezclas diastereoméricas, se pueden separar en sus componentes estereoquímicos individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros también se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej., un alcohol), separación de los diastereómeros y conversión (p. ej., hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes.
Los compuestos de fórmula general (I) también pueden existir en forma de atropoisómeros. Los atropoisómeros son compuestos con fórmulas estructurales idénticas, pero que tienen una configuración espacial particular que resulta de una rotación restringida alrededor de un enlace simple, debido a un impedimento estérico en cualquiera de los lados de este enlace simple. La atropoisomería es independiente de la presencia de elementos estereogénicos, tales como un carbono asimétrico. Las expresiones “atropoisómero P” o “atropoisómero M” se utilizan en el presente documento con el fin de poder nombrar claramente dos atropoisómeros del mismo par. Por ejemplo, el siguiente compuesto intermedio que tiene la siguiente estructura puede separarse en el par de atropoisómeros P y M mediante una cromatografía en columna quiral:
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua (hidrato), etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
También es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en formas tautómeras diferentes. Se contemplan todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del resto de tetrazol están incluidas en esta invención. Además, por ejemplo, se incluyen todas las formas de ceto-enol o imina-enamina de los compuestos en esta invención. Otros ejemplos de tautomería son los siguientes:
Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres y estructuras de compuestos contenidos en el presente documento pueden basarse en un tautómero particular de un compuesto. Si bien se puede usar el nombre o la estructura para un solo tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros estén abarcados por la presente invención, salvo que se indique lo contrario.
También se pretende que la presente invención abarque los compuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como las conocidas por los químicos sintéticos, o que se sintetizan usando técnicas in vivo, tal como a través de metabolismo, fermentación, digestión y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan sintetizarse usando una combinación de técnicasin vitroein vivo.
La presente invención también incluye compuestos marcados por isótopos que son idénticos a los que se indican en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención contienen uno o más átomos de deuterio (2H) en lugar de uno o más átomos de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Son particularmente preferidos los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención se pueden preparar generalmente mediante la sustitución de un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos, que incluyen estados cristalinos y un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también denominados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos están contemplados como parte de la esta invención.
Los ejemplos presentados a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser representativos y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones de forma alguna.
Cabe destacar que cuando se utiliza un porcentaje (%) con respecto a un líquido, es un porcentaje en volumen con respecto a la solución. Cuando se utiliza con un sólido, es el porcentaje con respecto a la composición sólida. Los materiales obtenidos de los proveedores comerciales se utilizaron normalmente sin purificación adicional. Las reacciones que utilizan reactivos sensibles a la humedad o al aire se realizaron normalmente en una atmósfera de nitrógeno o argón. La pureza se midió con un sistema de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección UV a 254 nm y 215 nm (Sistema A: HALO C8, 3.0 x 50 mm, 2.7 pm, CH<3>CN de 5 a 95% en H<2>O con TFA al 0.1% durante 2.0 min a 2.0 ml/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La cromatografía en gel de sílice se llevó a cabo generalmente con cartuchos de gel de sílice preempaquetados (BIOTAGE®, Uppsala, Suecia o Teledyne-Isco, Lincoln, NE). Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker AV-400 (400 MHz) (Bruker Corporation, Madison, WI) o un espectrómetro Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) de 400 MHz a temperatura ambiente. Todos los protones observados se dan como partes por millón (ppm) a campo bajo del tetrametisilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente adecuado indicado. Los datos se dan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, a = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento y número de protones. Los datos espectrales de masas (MS) de baja resolución se determinaron en un LC/MS Agilent serie 1100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) con detección UV a 254 nm y 215 nm y un modo de electropulverización (ESI) de baja resonancia.
En el presente documento se pueden utilizar las siguientes abreviaturas:
2-PrOH isopropanol
AgOTf trifluorometanosulfonato de plata (I)
AIBN azobisisobutironitrilo
ac. acuoso
Bu butilo
aprox. aproximadamente
cm centímetro(s)
CPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1 '-bifenilo
DAST trifluoruro de dietilaminoazufre
Dba dibencilidenacetona
DCM diclorometano
Desoxi-Flúor trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ESI o ES ionización por electropulverización
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH Etanol
g gramo(s)
h hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
IPA 2-propanol
Kg Kilogramo(s)
L litro(s)
LCMS cromatografía de líquidos - espectroscopía de masas
LHMDS hexametildisilazida de litio
M molar
m/z masa dividida entre la carga
Me metilo
MeOH metanol
Me-THF metil-tetrahidrofurano
mg miligramo(s)
MHz megahercio
min minuto(s)
mL o ml mililitro(s)
Mmol millimol(es)
Mol mol(es)
MTBE metil terc-butil éter
N normal
NaOMe metóxido de sodio
n-Bu n-butilo
NEt3 trietilamina
RMN resonancia magnética nuclear
OAc acetato
OTf trifluorometanosulfonato
PFP-OH perfluorofenol
Ph fenilo
PhMe tolueno
PMB 4-metoxibencilo
Ppm partes por millón
Pr Propilo
rac racémico
ta temperatura ambiente
sat. saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TBAF fluoruro de tetra-N-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Ti(O/Pr)4 isopropóxido de titanio (IV)
TLC cromatografía de capa fina
TMS-CF3 (trifluorometil)trimetilsilano
% en peso porcentaje en peso
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XtalFluor-M tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio
Los siguientes compuestos presentados en el presente documento, como ejemplos de la presente invención, y los productos intermedios de los mismos como unidades estructurales para preparar compuestos proporcionados por la invención, pueden prepararse mediante los diversos métodos y estrategias sintéticas que se enseñan a continuación en el presente documento. Estos compuestos, y otros proporcionados por la invención, también pueden prepararse usando métodos descritos en la Publicación Internacional N.° WO2014/201206, presentada el 12 de junio de 2014.
Además, los autores de la presente invención han desarrollado un cierre de anillo fotoquímico atropo-selectivo para formar compuestos de N-arilquinolinonas. Específicamente, el compuesto de atropoisómero P 3 se forma selectivamente en la reacción fotoquímica de la invención. Una representación general de la etapa de fotoquímica de la presente invención se describe a continuación:
<1>23
La reacción se basa en luz ultravioleta o ultravioleta cercana para excitar la olefina 1; en donde R es halo; y R1 es alquilo C<1>-C<6>; e inducir una isomerización c/'s-trans para formar transitoriamente 2; en donde R es halo; y R1 es alquilo C<1>-C<6>. Preferiblemente, R1 es etilo. La olefina 2 cis puede activarse entonces mediante el ácido quiral (S)-TRIP para formar asimétricamente la quinolinona 3 de anillo cerrado, en donde R es como se definió anteriormente. Preferiblemente, R es Br. Una selección de ácidos fosfóricos quirales reveló que (S)-TRIP era el ácido quiral preferido. El disolvente orgánico preferido es diclorometano. La reacción fotoquímica se ha escalado a 1 g en un reactor discontinuo y también se ha demostrado en un pequeño reactor de flujo fotoquímico.
La presente etapa fotoquímica puede funcionar bien sin la presencia de un sustituyente de barrera voluminoso para la rotación, tal como un grupo terc-butilo en el material de partida. Más bien, la presente etapa fotoquímica novedosa se ha demostrado en presencia de un grupo metoxi mucho más pequeño en el material de partida. Las condiciones de reacción suaves permiten además que los compuestos con barreras bajas para la rotación se preparen de manera estereoselectiva.
Producto intermedio A: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida.
Etapa 1: 4-Bromo-2-yodoanilina
A una solución de 4-bromo-anilina (500 g, 2.90 mol) en ciclohexano (2.5 L) se le añadió yodo (368 g, 1.45 mol), y la mezcla se calentó a 50°C. Tras 30 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea, y se añadió solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (250 ml) a la mezcla de reacción. Se calentó la reacción durante 4 h a 50°C. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5.0 L) y se lavó con solución de sulfito de sodio acuoso (2.5 Kg en 4.0 L). La fase orgánica se lavó con agua (3.0 L) y salmuera (3.0 L), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo y hexanos al 0-20 %) para obtener 4-bromo-2-yodoanilina (650 g, 75%), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100%. Rf del producto: 0.6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 297.0 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 57.72 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H).
Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-yodoanilina (750 g, 2.51 mol) en DMF (5.0 L) se le añadió acrilato de etilo (277 g, 2.76 mol) y bicarbonato de sodio (680 g, 6.29 mol). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de acetato de paladio (28.8 g, 128.27 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 3 h. Se filtró la reacción a través de CELITE® y se lavó el lecho de CELITE con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener un residuo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo en hexanos al 0 20 %) para obtener (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 77%), como un sólido amarillo. Sistema de disolvente TLC: acetato de etilo en hexanos al 20%. Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 270.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.75 (d,J= 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd,J= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.20 (c,J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t,J= 7.2 Hz, 3H). Se pueden usar otros acrilatos en lugar de acrilato de etilo para proporcionar diferentes ésteres. Por ejemplo, pueden usarse acrilato de metilo, acrilato de propilo, acrilato de butilo, y otros en lugar de acrilato de etilo.
Etapa 3: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 2.29 mol) en 1,4-dioxano (4.0 L) se añadió DIPEA (1.26 L, 8.88 mol, 3.9 eq, GLR) y luego se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron XantPhos (92.9 g, 106 mmol), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (84 g, 91.0 mmol) a la mezcla de reacción. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 30 min. Se enfrió la reacción a TA, se añadió bencilmercaptano (455.5 g, 3.67 mol), y se calentó la reacción a 80°C durante 4 h adicionales. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (4.0 L). Se filtró la mezcla a través de CELITE y se lavó el lecho de CELITE con acetato de etilo (2 x 1.0 L). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60 120, elución con acetato de etilo y éter de petróleo al 0-40%) para obtener (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (520 g, 72.0%), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 314.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.79 (d,J= 16.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 5H) 7.10 (dd,J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.20 (c,J= 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.27 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4: 1-Bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno
A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (500.0 g, 2.44 mol) en DCM (5.0 L) se le añadió trifluorometanosulfonato de plata (686.0 g, 2.68 mol) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. Se añadió yodo (678.0 g, 2.68 mol) a la reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con DCM (3.0<l>) y se filtró a través de CELITE. Se lavó el lecho de CELITE con DCM (2 x 1.0 L) y se lavó el filtrado con tiosulfato de sodio acuoso al 20% (3.0 L) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3.0 L). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo y éter de petróleo al 0-5%) para obtener 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (720 g, 87%), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100%. Rf del producto: 0.6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 331.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57.55 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Etapa 5: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (300 g, 958.1 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (348.0 g, 1051.6 mmol) en tolueno (2.5 L) se le añadió Cs2CO3 (468 g, 1436.3 mmol). Se desgasificó la mezcla resultante con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (35 g, 38.2 mmol) y XantPhos (44.6 g, 76.4 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a 110°C durante 5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (2.0 L) y se filtró a través de CELITE. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo al 5% en hexanos (3.0 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (350 g, 71%) como sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.5. MS (ESI, positive ion) m/z; 516.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 6H), 7.02 (d,J= 11.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J= 21.2 Hz, 1H), 6.33 (d,J= 14.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.22 (t,J= 7.2 Hz, 3H). Nota: No se observó el protón NH.
Etapa 6: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona
A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (250.0 g, 484.0 mmol) en metanol (2.5 L) se le añadió tri(n-butil)fosfina (solución en acetato de etilo al 50%, 48.9 ml, 96.8 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 5 h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a ta, y luego se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo en hexanos al 5% (1.0 ml) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (201.0 g, 88%) como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.3. MS (ESI, ion positivo) m/z; 470.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.92 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 6.68 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
Alternativamente, el compuesto del título atropoisómero P de la etapa 6 puede prepararse selectivamente usando una ruta fotoquímica a partir de (E)-3-[5-bencilsulfanil-2-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxi-anilino)fenil]prop-2-enoato de etilo de material de partida tal como se describe en los siguientes procedimientos:
Método de preparación de fotoquímica 1:
A un matraz se le añadió (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (4.0 g, 7.6 mmol), hidrogenofosfato de (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropilfenil)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo ((S)-TRIP) (290 mg, 0.38 mmol) y DCM (40 ml). Se agitó la solución resultante y se recirculó continuamente durante 2.5 h a través de un tubo de diámetro estrecho que se expuso a luz LED de 467 nm. Se concentró la solución de reacción a aproximadamente 8 ml y se cargó con MeOH (80 ml). Se concentró la solución a aproximadamente 50 ml y se calentó a 60°C. Se filtró la solución para eliminar cualquier precipitado y luego se dejó que se enfriara a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la suspensión resultante a 0°C durante 2 h y luego se filtró. Se aclaró la torta de filtración con MeOH frío para suministrar (P)-6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona como un sólido de color tostado (2.12 g, 89% en peso, 4.0 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.95 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 6H), 6.67 (d,J= 9.5 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -117.08 (dd, 1F,J= 8.7, 6.3 Hz).eedeterminado por cromatografía quiral en fase normal (CHIRALPAK IC-3, 4.6 x 150 x 3), fase móvil de 60% de heptano/40% de (ácido etanosulfónico al 0.2% en etanol) v/v, con caudal de 1.5 ml/min.
Método de preparación de fotoquímica 2:
A un matraz se le añadió (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (50.0 g, 96.8 mmol), hidrogenofosfato de (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropilfenil)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo ((S)-TRIP) (1.46 g, 1.94 mmol), tolueno (750 ml) y DCM (750 ml). Se purgó el espacio de cabeza de la reacción con N<2>. Se calentó la solución de reacción a 30°C y se agitó. Se recirculó la solución a un caudal de 50 g/min mediante una bomba peristáltica durante 10 h a través de un tubo FEP de 3,18 mm (1/8”) (aproximadamente 10 ml de volumen interno) que se expuso a una luz LED de 457 nm. Se concentró la solución de reacción a un sólido amarillo-marrón y luego se suspendió en 'PrOAc (250 ml) durante 30 min a 30°C. A la suspensión se le añadió heptano (500 ml) a lo largo de 30 min. Se enfrió la suspensión a 0°C a lo largo de 2 h y luego se puso en un congelador a -20°C durante 36 h. Se filtró la suspensión y se aclaró la torta de filtración con 'PrOAc/heptano al 10% v/v (2 x 150 ml). Se secaron los sólidos en un horno a vacío para proporcionar (P)-6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona como un sólido de color tostado (34.7 g, 98% en peso, 72.6 mmol, ee al 89%).
Etapas 7 y 8: 1-(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
A una solución de 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (250.0 g, 531.5 mmol) en acetonitrilo (2.5 L) se le añadieron ácido acético (200 ml) y agua (130 ml). Se enfrió la mezcla resultante a 0°C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (188.5 g, 956.7 mmol) en porciones a lo largo de 20 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Se agitó la suspensión resultante a 0-5°C en nitrógeno durante 45 min. Luego se añadió una solución de pentafluorofenol (127.2 g, 690.95 mmol) en acetonitrilo (200 ml) durante 5 min, seguido de NEt3 (307.7 ml, 2.12 mol) a lo largo de 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Se continuó agitando la mezcla a 0-5°C durante 30 min. Se añadió agua (4.0 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2.0 L). La fase orgánica se lavó con salmuera (1.0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con alcohol isopropílico : hexanos (1:1, 1.0 L) y se filtró para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (190 g, 60%) como un sólido blanco. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo al 30% en éter de petróleo, Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 594.2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 5 ppm 8.60 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J= 9.8 Hz, 1H), 7.95 (dd,J= 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t,J= 8.6 Hz, 2H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).
Etapa 9: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se separó 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (76.90 g) mediante una columna Chiralcel OJ (MeOH al 40%/CO2 al 60%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo como sólidos floculantes amarillo pálido. Datos para el pico 1: m/z (ESI) 594.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 594.0 (M+H)+.
Etapa 10: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se enfrió una solución en THF (200 ml) de (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (6.00 g, 10.10 mmol) y 3-aminoisoxazol (0.821 ml, 11.11 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a 0 °C, y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1.0 M en THF 21.20 ml, 21.20 mmol). Después de agitar la solución amarilla a 0 °C durante 15 min, se inactivó a 0°C con HCl 1 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta un residuo tostado claro. Se añadió Et<2>O, y la suspensión se trituró y se sonicó. La filtración proporcionó un sólido blanquecino, que se lavó dos veces con Et<2>O y se secó al vacío para proporcionar 3.88 g de producto como un sólido blanquecino. Se concentró el filtrado al vacío y se purificó por cromatografía en columna (12 g de gel de sílice, gradiente de EtOAc/hept de 35% a 100%) para proporcionar 1.36 g adicionales de producto como un sólido floculante amarillo pálido. Se proporcionó un total de 5.24 g de (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. m/z (ESI) 494.1 (M+H)+.
Producto intermedio A: yoduro de (3-(terc-butil)ciclobutil)zinc(II), 0.2 M en THF
Zn
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, secado en horno y equipado con una barra de agitación magnética y un tapón septum, se cargó con cloruro de litio (96 mg, 2.3 mmol). Se calentó el recipiente con una pistola de calor durante 10 min a vacío y se volvió a llenar con nitrógeno después de enfriar a temperatura ambiente. Se añadió zinc (148 mg, 2.27 mmol). Se volvió a calentar el recipiente con una pistola de calor durante 10 min a vacío y se volvió a llenar con nitrógeno después de enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron THF (3.4 ml) y 1,2-dibromoetano (4.9 pl, 0.057 mmol) mediante jeringa y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C hasta que se produjo un burbujeo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron clorotrimetilsilano (4.4 pl, 0.034 mmol) y una solución de yodo (2.9 mg, 0.011 mmol) en THF (0.1 ml) mediante jeringa. Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 20 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 1-(terc-butil)-3-yodociclobutano (270 mg, 1.13 mmol), y se agitó la reacción a 50 °C durante 18 h. Se dejó que la mezcla de reacción reposara a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se valoró por adición gota a gota a una solución de yodo enfriada (0°C) (3 mg, 0.012 mmol) en cloruro de litio (0.5 M en THF, 2.3 ml, 1.1 mmol) hasta que desapareció el color naranja. Se utilizaron 0.06 ml de solución correspondientes a una concentración de 0.2 M.
Producto intermedio B: Bromuro de 5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-ilzinc(II), 0.1 M en THF
Un matraz de fondo redondo, secado en horno, equipado con una barra de agitación magnética y un tapón septum, se cargó con cloruro de litio (0.878 g, 20.72 mmol). Se calentó el recipiente con una pistola de calor durante 10 min a vacío y se volvió a llenar con nitrógeno después de enfriar a temperatura ambiente. Se añadió zinc (1.355 g, 20.72 mmol). Se volvió a calentar el recipiente con una pistola de calor durante 10 min a vacío y se volvió a llenar con nitrógeno después de enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron THF (13.8 ml) y 1,2-dibromoetano (0.045 ml, 0.518 mmol) mediante jeringa y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C hasta que se produjo burbujeo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron clorotrimetilsilano (0.040 ml, 0.311 mmol) y una solución de yodo (0.026 g, 0.104 mmol) en THF (0.2 ml) mediante jeringa. Se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 20 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 2-bromo-5,8-dioxaespiro[3.4]octano (1.3 ml, 10 mmol) y se agitó la reacción a 50°C durante 16 h. La solución resultante se usó tal como está.
Producto intermedio C: Bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II), 0.15 M en THF
Este producto intermedio se sintetizó de la misma manera y estequiometría que el producto Intermedio B usando 1-bromo-3-(trifluorometil)ciclobutano (2.00 g, 9.85 mmol).
Producto intermedio D: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Etapa 1: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (2.39 g, 7.63 mmol), se añadieron 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno (2.86 g, 9.15 mmol), XantPhos (0.221 g, 0.381 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.175 g, 0.191 mmol), y carbonato de cesio (4.97 g, 15.25 mmol). Se conectó un refrigerante de reflujo y se bajó el matraz a un baño de calentamiento a 110°C. Tras 2 h, se añadió una porción adicional de carbonato de cesio (1.4 g), y se aumentó la temperatura del baño a 120°C. Se calentó la mezcla durante 2 h adicionales luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se filtró a través de Celite con la ayuda de EtOAc. El filtrado se concentró. El residuo aceitoso se recogió en 2-PrOH. Se concentró la mezcla para dar un sólido amarillo con algo de sólido aceitoso presente. La mezcla se recogió en 2- PrOH para dar una suspensión, y se agitó la suspensión durante 16 h. Se filtró la mezcla, y se lavó el sólido filtrado con 2-PrOH (3x). Se secó el sólido recogido en el filtro bajo un flujo de N<2>durante 15 min para dar (E)-3- (5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (3.136 g, 6.29 mmol, rendimiento de 83%) como un sólido amarillo brillante. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.72 (d,J= 16.0 Hz, 1 H), 7.68 (d,J= 2.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.37 - 7.19 (m, 6 H), 7.13 (d,J= 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd,J= 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d,J= 8.5 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.52 (d,J= 7.7 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.15 (c,J= 7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.23 (t,J= 7.1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 498.0 (M+H)+.
Etapa 2: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)quinolina-2(1 H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (3.13 g, 6.28 mmol) y MeOH (31.4 ml) para dar una suspensión amarilla. Se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0.271 ml, 1.256 mmol). Se conectó un refrigerante de reflujo y se bajó el matraz a un baño de calentamiento a 75°C. El baño alcanzó rápidamente su punto máximo a aproximadamente 80-85°C, pero volvió a 70-75°C después de 30 min. Se agitó la reacción durante 16 h, y se diluyó la mezcla con DCM y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (columna 50-g SNAP Ultra, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc/Heptano 10-60%) para dar 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (1.95 g, 4.31 mmol, rendimiento de 69%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.94 (d,J= 9.5 Hz, 1 H), 7.78 (d,J= 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.16 (m, 8 H), 6.66 (d,J= 9.6 Hz, 1 H), 6.47 (d,J= 8.8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H). m/z (ESI) 452.0 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (1.777 g, 3.93 mmol), acetonitrilo (18.49 ml), ácido acético (0.693 ml) y agua (0.462 ml) para dar una solución. Se enfrió el matraz en un baño de agua helada durante 10 min, luego se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0.813 g, 4.12 mmol) en una porción. Después de 20 min, se añadió una porción adicional de 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (0.813 g, 4.12 mmol) en una porción. Después de otros 20 min, se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (1.085 g, 5.89 mmol), y se agitó la mezcla durante 5 min. Se añadió gota a gota trietilamina (2.190 ml, 15.71 mmol) a lo largo de 30 s luego se agitó la mezcla durante 20 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (columna 50-g SNAP Ultra, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc/Heptano 10-60%). Se aisló 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (1.644 g, 2.85 mmol, rendimiento de 72.6%) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.59 (d,J= 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (d,J= 9.6 Hz, 1 H), 7.95 (dd,J= 2.3, 9.1 Hz, 1 H), 7.56 (d,J= 1.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.26 (m, 2 H), 6.86 (dd,J= 9.4, 13.7 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H). m/z (ESI) 575.9 (M+H) .
Etapa 4: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se separó el 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (3000 g) en 5 lotes de 600 g usando una columna Regis Whelk-O (S,S), 3x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con [isopropanol:diclorometano 2:3] al 60%; caudal: 150 ml/min. El primer pico de elución se asignó al (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (1459.2 g). El segundo pico de elución se asignó al (M)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (1492.9 g).
Etapa 5: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se purificó la 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida racémica (400 mg) usando una columna (S,S) Whelk-O, de 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con isopropanol al 60%; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a la (M)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 mg). El segundo pico de elución se asignó a la (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (154 mg). Datos para el pico 1: 1H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 ppm 8.65 - 8.94 (m, 1 H), 8.37 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.70 - 6.80 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 476.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: 1H<r>M<n>(400 MHz, Acetonitrilo-ds) 5 ppm 8.72 - 8.87 (m, 1 H), 8.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.69 - 6.80 (m, 2 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 476.0 (M+H)+.
Producto intermedio E: N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina
A un matraz de fondo redondo de 20 L se le añadió isoxazol-3-amina (150 g, 1784 mmol) y 4-metoxibenzaldehído (274 g, 2016 mmol) en metanol (9000 ml), agua (150 ml), y ácido acético (101 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Luego se añadieron dióxido de dicloruro de molibdeno (17.74 g, 89 mmol) y fenilsilano (193 g, 1784 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Tras completar la reacción, la masa de reacción se concentró, se diluyó con diclorometano (5000 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2000 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2000 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se filtró la solución y se concentró a vacío para dar el producto inicial como un sólido de color naranja. Se absorbió el producto inicial en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla de 60-120) eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano del 0% al 30%, para proporcionar N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (272 g, 1332 mmol, rendimiento de 75%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.37 (m, 2 H), 6.71 - 6.97 (m, 2 H), 6.56 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 5.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 205.1 (M+H)+.
Producto intermedio F: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: 4-bromo-2-yodoanilina
A una solución de 4-bromo-anilina (500 g, 2.90 mol, 2.0 eq, Saibain Chem) en ciclohexano (2.5 L) se añadió yodo (368 g, 1.45 mol, 1.0 eq, Qualigens) y se calentó la mezcla a 50 °C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se añadió solución acuoso de peróxido de hidrógeno al 30% (250 ml, Spectrochem) a la mezcla de reacción. Se calentó la reacción durante 4 h a 50°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5.0 L) y se lavó con una solución de sulfito de sodio acuoso (2.5 Kg en 4.0 L). La fase orgánica se lavó con agua (3.0 L) y salmuera (3.0 L), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo y hexanos al 0-20%) para obtener 4-bromo-2-yodoanilina (650 g, 75.0%), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100%. Rf del producto: 0.6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 297.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H).
Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-yodoanilina (750 g, 2.51 mol, 1.0 eq) en DMF (5.0 L) se añadió acrilato de etilo (277 g, 2.76 mol, 1.1 eq, Avra) y bicarbonato de sodio (680 g, 6.29 mol, 2.5 eq). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 20 min, seguido de la adición de acetato de paladio (28.8 g, 128.27 mmol, 0.05 eq, Hindustan Platinum). Se calentó la mezcla de reacción a 70°C durante 3 h. Se filtró la reacción a través de Celite® y se lavó el lecho de Celite® con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo en hexanos al 0-20%) para obtener (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 77.0%), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 20%. Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 270.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.20 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 3: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-bromofenil)acrilato de etilo (620 g, 2.29 mol, 1.0 eq) en 1,4-dioxano (4.0 L) se añadió DIPEA (1.26 L, 8.88 mol, 3.9 eq, GLR) y se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron XantPhos (92.9 g, 106 mmol, 0.05 eq, g Lr ) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (84 g, 91.0 mmol, 0.04 eq, Hindustan Platinum) a la mezcla de reacción. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 30 min. Se enfrió la reacción a TA y se añadió bencilmercaptano (455.5 g, 3.67 mol, 1.6 eq, Alfa Aesar) y se calentó la reacción a 80 °C durante 4 h adicionales. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (4.0 L). Se filtró la mezcla a través de Celite® y se lavó el lecho de Celite® con acetato de etilo (2 x 1.0 L). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo y éter de petróleo al 0-40%) para obtener (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (520 g, 72.0%), como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 314.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 5H) 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.20 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 4: 1-Bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno
A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (500.0 g, 2.44 mol, 1.0 eq) en DCM (5.0 L) se añadió trifluorometanosulfonato de plata (686.0 g, 2.68 mol, 1.1 eq, Angene) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 min. Se añadió yodo (678.0 g, 2.68 mol, 1.1 eq) a la reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con DCM (3.0 L) y se filtró a través de Celite®. Se lavó el lecho de Celite con DCM (2 x 1.0 L) y se lavó el filtrado con tiosulfato de sodio acuoso al 20% (3.0 L) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (3.0 L). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía (gel de sílice; tamaño de malla 60 120, elución con acetato de etilo y éter de petróleo al 0-5%) para obtener 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (720 g, 87%), como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: hexanos al 100%. Rf del producto: 0.6. MS (ESI, ion positivo) m/z: 331.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Etapa 5: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (300 g, 958.1 mmol, 1.0 eq) y 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (348.0 g, 1051.6 mmol, 1.1 eq) en tolueno (2.5 L) se añadió Cs2CO3 (468 g, 1436.3 mmol, 1.5 eq, Spectrochem) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (35 g, 38.2 mmol, 0.04 eq, Hindustan Platinum) y XantPhos (44.6 g, 76.4 mmol, 0.08 eq, GLR) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a 110°C durante 5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (2.0 L) y se filtró a través de Celite®. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo en hexanos al 5% (3.0 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (350 g, 71%) como un sólido amarillo. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.5. MS (ESI, ion positivo) m/z; 516.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 6H), 7.02 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Nota: No se observó el protón NH.
Etapa 6: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona
A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (250.0 g, 484.0 mmol, 1.0 eq) en metanol (2.5 L) se le añadió tri(n-butil)fosfina (solución en acetato de etilo al 50%, 48.9 ml, 96.8 mmol, 0.2 eq, Spectrochem) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a ta, se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo en hexanos al 5% (1.0 ml) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (201.0 g, 88%) como un sólido blanquecino. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en hexanos al 30%. Rf del producto: 0.3. MS (ESI, ion positivo) m/z; 470.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 57.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
Etapas 7 8: 1-(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
A una solución de 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona (250.0 g, 531.5 mmol, 1.0 eq) en acetonitrilo (2.5 L) se añadieron ácido acético (200 ml) y agua (130 ml). Se enfrió la mezcla resultante a 0°C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (188.5 g, 956.7 mmol, 1.8 eq, Aldrich) en porciones durante 20 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Se agitó la suspensión resultante a 0-5°C en nitrógeno durante 45 min. Luego se añadió una solución de pentafluorofenol (127.2 g, 690.95 mmol, 1.3 eq, Apollo) en acetonitrilo (200 ml) durante 5 min, seguido de NEt3 (307.7 ml, 2.12 mol, 4.0 eq) durante 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Se continuó agitando la mezcla a 0-5°C durante 30 min. Se añadió agua (4.0 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 2.0 L). La fase orgánica se lavó con salmuera (1.0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el material inicial que se purificó por agitación con alcohol isopropílico : hexanos (1:1, 1.0 L) y se filtró para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico (190 g, 60%) como un sólido blanco. Sistema de disolventes de TLC: acetato de etilo en éter de petróleo al 30%, Rf del producto: 0.4. MS (ESI, ion positivo) m/z; 594.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 -6.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).
Etapa 9: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se separó el 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo racémico mediante una columna Chiralcel OJ (MeOH al 40%/CO2 al 60%) para proporcionar (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo como sólidos floculantes amarillo pálido. Datos para el pico 1: m/z (ESl) 594.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 594.0 (M+H)+.
Etapa 10: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (11.34 g, 19.08 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (4.09 g, 20.04 mmol), luego se purgó con nitrógeno. Se introdujo tetrahidrofurano (191 ml) y la solución marrón resultante se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1.0 M en THF, 21.0 ml, 21.0 mmol) mediante jeringa a la mezcla de reacción agitada a lo largo de 10 min. Después de 15 min, se introdujo HCl 1.0 N (100 ml) y se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentara a ta. Se diluyó la mezcla con y EtOAc (100 ml) y se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Luego las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Luego el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (columna 100-g BIOTAGE®, eluyente: gradiente, EtOAc del 0 al 100% en heptano con CH<2>Cl<2>al 10% como un aditivo) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (9.54 g, 15.53 mmol, rendimiento de 81%) como un sólido amorfo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.32 (s, 1H). m/z (ESI) 615.1 (M+H)+.
Producto intermedio G: 1-Bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno
A una solución de 2-bromo-1-cloro-4-metoxibenceno (500 g, 2258 mmol) en diclorometano (7500 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de plata (I) (638 g, 2483 mmol) a temperatura ambiente en entorno de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 min a temperatura ambiente y se añadió yodo (630 g, 2483 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Luego la mezcla se diluyó con DCM (4500 ml) y se filtró a través de Celite. Se lavó el lecho de Celite con DCM (2 x 1.0 L). Se lavó el filtrado con tiosulfato de sodio acuoso al 20% (5.0 L) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (5.0 L). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60-120, elución con acetato de etilo y éter de petróleo al 0-5%) para proporcionar 1-bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno (610 g, 1756 mmol, rendimiento de 78%), como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.83 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H).
Producto intermedio H: N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina
En un vial de microondas de 50 ml se disolvieron sucesivamente en EtOH (20 ml), 2-cloropirimidina (1.5 g, 13.10 mmol), (4-metoxifenil)metenamina (2.15 g, 15.72 mmol, 1.2 eq) y trietilamina (2.65 g, 26.2 mmol, 2.0 eq). Se selló el tubo de reacción y se irradió en la cavidad de un reactor de microondas a una temperatura máxima de 120°C a una potencia máxima de 80 W durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción con un flujo de aire durante 15 min, se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con CH<2>Cl<2>(2x150 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavó el extracto orgánico con NaCl ac. sat. (1 x 50 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se filtró la solución y se concentró a vacío para dar el producto inicial como un aceite amarillo. Se absorbió el producto inicial en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empaquetada Redi-Sep (12 g), eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano del 20% al 30%, proporcionando N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (1.5 g, 6.97 mmol, rendimiento de 53%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI) 216.2 (M+H)+.
Producto intermedio I: (P)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (E)-3-(5-(Benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (175 g, 555.0 mmol) y 1-bromo-2-cloro-4-yodo-5-metoxibenceno (231.3 g, 666.2, mmol) en tolueno (1.5 L) se le añadió carbonato de cesio (357.5 g, 1100 mmol) y se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 20 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (12.5 g, 13.0 mmol) y XantPhos (15.8 g, 27.2 mmol, 0.05 eq) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a 110°C durante 5 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (1.0 L) y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo en hexano al 5% (1.5 L) durante 30 min y se filtró para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (290 g, rendimiento de 85%) como un sólido amarillo. m/z (ESI) 532.2 (M+H)+.
Etapa 2: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona
A una solución de (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)amino)fenil)acrilato de etilo (300.0 g, 5630.0 mmol) en metanol (3.0 L) se añadió tri(n-butil)fosfina (solución en acetato de etilo al 50%, 56.2 ml, 1126 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con acetato de etilo en hexano al 5% (1.0 ml) y se filtró para obtener 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1 H)-ona (210.0 g, 76.6%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI) 486.0 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
A una solución de 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)quinolin-2(1H)-ona (400.0 g, 824.9 mmol) en acetonitrilo (2.5 L) y THF (2.5 L) se añadieron ácido acético (1.0 L) y agua (700 ml). Se enfrió la mezcla resultante a 0°C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (292 g, 1484.8 mmol) en porciones a lo largo de 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. Se agitó la suspensión resultante a 0°C en nitrógeno durante 45 min. Luego se añadió una solución de pentafluorofenol (197.4 g, 1072.3 mmol) en acetonitrilo (500 ml) a lo largo de 5 min, seguido de trietilamina (477 ml, 3299 mmol) a lo largo de 30 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. Se continuó la agitación de la mezcla a 0 °C durante 50 min. Se añadió agua (4.0 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2.0 L). La fase orgánica se lavó con salmuera (2.0 L), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con alcohol isopropílico:hexano (1:1,2.0 L) y se filtró para obtener 1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (360 g, 72%) como un sólido blanco. m/z (ESI) 610.6 (M+H)+.
Etapa 4: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se purificó 1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (156 g, 255 mmol) por cromatografía SFC quiral ((S,S) Whelk-O, isopropanol al 45%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (72.66 g, 93% de rendimiento) y (M)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (76.13 g, 98% de rendimiento) como sólidos blancos, m/z (ESI) 610.6 (M+H)+.
Etapa 5: (P)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se añadieron N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (9.72 g, 45.1 mmol) y (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (25.06 g, 41.0 mmol) en un matraz de 500 ml. Se purgó el matraz con corriente de N<2>luego se añadió tetrahidrofurano (136 ml) y se enfrió la reacción a 2°C en atmósfera de N<2>. Se añadió terc-pentóxido de sodio (solución al 30% en THF, 197 ml, 492 mmol) a lo largo de 30 min a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura interna alrededor de 5°C, y la solución de color amarillo pálido se volvió naranja tras la adición. Se agitó la reacción durante 30 min en el baño de hielo. Luego la reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron. Se añadió IPA y apareció un precipitado blanco. Se evaporó el disolvente a aproximadamente 100 ml luego se añadió IPA adicional y se agitó la reacción durante 18 h. Se filtró la suspensión y el sólido se lavó con IPA.
El sólido se recogió en 150 ml de MTBE y se calentó a 40°C durante 2 horas. Se enfrió la suspensión a temperatura ambiente y se filtró para obtener un sólido blanco. Se disolvió el material impuro en 500 ml de MeOH/DCM al 10% y se agitó con 500 ml de NaHCO3 ac. sat. durante 30 minutos. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con MeOH al 10%/DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Se combinaron los filtrados de las valoraciones de IPA y MTBE y se cargaron en un cartucho de sílice de 25 g y se purificaron por cromatografía en columna (columna RediSep Rf Gold de 120 g, gradiente de elución del 10% al 50% de EtOAc:EtOH 3:1 en heptano con aditivo de diclorometano al 10%). Se combinaron el producto puro de la columna y el producto de la extracción de NaHCO3 proporcionando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (16.94 g, 26.4 mmol, rendimiento de 64%) como una espuma amarilla pálida. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.58 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 642.8 (M+H)+.
Producto intermedio J: N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina
A un matraz de fundo redondo de 25 ml se le añadió 4-metoxibenzaldehído (1.00 g, 7.34 mmol) y piridazin-3-amina (0.838 g, 8.81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Luego, se añadió isopropóxido de titanio (IV) (6.46 ml, 22.03 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 16 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción a 0°C, y se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.556 g, 14.69 mmol). Luego se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0 °C. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se filtró. Luego se extrajo el filtrado con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó el extracto orgánico con NaCl ac. sat. (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se filtró la solución y se concentró a vacío para proporcionar el producto inicial como un aceite de color naranja. Se absorbió el producto inicial en un tapón de gel de sílice y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice pre-empaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con MeOH en CH<2>Cl<2>del 0% al 15% para proporcionar N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (0.680 g, 3.16 mmol, rendimiento de 43.0%) como un sólido amarillo. m/z (<e>S<i>, ion positivo) 216.2 (M+H)+.
Producto intermedio K: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de recuperación de 100 ml que contenía (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (5.00 g, 8.41 mmol) y N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (1.902 g, 8.83 mmol) se lavó por barrido con nitrógeno y posteriormente se cargó con THF (34 ml). Se enfrió la solución a 0°C, y se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (8.4 ml, 11.78 mmol, 1.4 M en THF). Se agitó la solución amarilla pálida a 0°C durante 15 min, y luego se separaron los productos volátiles a vacío. Se añadió agua para producir la formación de un precipitado blanco. Se aisló este precipitado, se disolvió en diclorometano, y se trató con heptano para producir la formación de (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (4.20 g, 6.71 mmol, rendimiento de 80%) como un precipitado blanco. m/z (ESI, ion positivo) 625.0 (M+H)+.
Producto intermedio L: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Etapa 1: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)fenil)acrilato de etilo (4.729 g, 15.09 mmol), se añadieron 1 -bromo-4-yodo-5-metoxi-2-metilbenceno (5.18 g, 15.84 mmol), XantPhos (0.437 g, 0.754 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.345 g, 0.377 mmol), carbonato de cesio (9.83 g, 30.2 mmol), y tolueno (30 ml). Se conectó un refrigerante de reflujo y se calentó la mezcla a reflujo. Después de 4 h, se añadieron porciones adicionales de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (172 mg) y XantPhos (213 mg). Después de 2 h, se añadieron porciones adicionales de carbonato de cesio (aprox. 2 g) y 1-bromo-4-yodo-5-metoxi-2-metilbenceno (600 mg). Después de 30 min adicionales de reflujo, se enfrió la mezcla y se filtró a través de Celite. La almohadilla de filtración se lavó con EtOAc (3x). El filtrado se concentró. Se concentró el residuo del MeOH, y se recogió en MeOH. Se calentó la suspensión resultante a ebullición, luego se sonicó y se enfrió a TA. Se filtró la mezcla, y el sólido recogido se lavó con MeOH (3x) y se secó bajo una corriente de N<2>durante 48 h para dar (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo (5.21 g, 10.17 mmol, rendimiento de 67.4%) como un sólido amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.75 (d,J= 15.9 Hz, 1 H), 7.66 (d,J= 2.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37 - 7.20 (m, 6 H), 7.14 (s, 1 H), 6.85 (d,J= 8.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.51 (d,J= 15.9 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.15 (c,J= 7.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.14 (s, 2 H), 1.23 (t,J= 7.1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 512.2 (M+H)+.
Etapa 2: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1 H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)amino)fenil)acrilato de etilo (5.12 g, 9.99 mmol) y MeOH (50.0 ml) para dar una suspensión amarilla. Se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 0.432 ml, 1.998 mmol). Se conectó un refrigerante de reflujo y se bajó el matraz a un baño de calentamiento a 70°C. Después de 1 h, se añadieron secuencialmente porciones adicionales de MeOH (25 ml) y solución de metóxido de sodio (aprox. 0.85 ml). Después de 7 h, se enfrió la mezcla y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g Redi-Sep, columna de carga de gel de sílice de 25 g, cargado como una solución en MeOH-DCM, luego eluido con EtOAc al 25-75%/heptano que contenía DCM al 10%). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron para dar 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1 H)-ona (4.233 g, 9.08 mmol, rendimiento de 91%) como un sólido de color tostado. m/z (ESI) 466.1 (M+H)+.
Etapa 3: 1-(4-Bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona (4.23 g, 9.07 mmol), DCM (71.1 ml), ácido acético (2.67 ml), y agua (1.778 ml) para dar una solución marrón claro, transparente. Se enfrió el matraz en un baño de agua helada durante 10 min, luego se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (3.66 g, 18.59 mmol) en una porción. Después de 40 min, se añadió una porción adicional de oxidante (850 mg). Se agitó la mezcla durante 20 min adicionales, luego se añadieron secuencialmente 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (2.504 g, 13.60 mmol) y trietilamina (5.06 ml, 36.3 mmol). Después de 20 min, la mezcla se diluyó con agua. Se separaron las capas, y se extrajo la capa ac. con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (columna Redi-Sep Gold de 80 g, columna de carga de gel de sílice de 25 g, EtOAc al 10-60%/heptano con DCM al 10%) para proporcionar 1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (3.37 g, 5.71 mmol, rendimiento de 63%). m/z (ESI) 590.0 (M+H)+.
Etapa 4: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se purificó el 1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (22.896 g, 38.79 mmol) usando una columna (S,S) Whelk-O, 5x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con diclorometano al 50%; caudal: 350 ml/min. El primer pico de elución se asignó al (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (10.425 g). El segundo pico de elución se asignó al (M)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (10.76 g). Datos para el pico 1: m/z (ESI) 590.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: m/z (ESI) 590.0 (M+H)+.
Producto intermedio M: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó secuencialmente con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (2.00 g, 3.37 mmol), tetrahidrofurano (17 ml), y N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (0.724 g, 3.37 mmol), y se enfrió la solución resultante a 0°C. Luego se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (3.70 ml, 3.70 mmol, 1.0 M en THF) a la mezcla de reacción con agitación. Después de 15 min, se añadieron solución acuosa de HCl (1.0 M, 100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción, que posteriormente se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Luego se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 100 g BIOTAGE®, elución con gradiente de EtOAc al 0-100%:heptano con diclorometano al 10% como coeluyente) para proporcionar (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.10 g, 1.76 mmol, rendimiento de 52%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 625.8 (M+H)+.
Producto intermedio N: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución a 0°C de N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (83 mg, 0.407 mmol) y (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (200 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano (1.7 ml) se le añadió terc-pentóxido de sodio (30% en peso en THF, 176 |ul, 0.440 mmol) lentamente. Se agitó la reacción durante 30 minutos a 0°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica, y el residuo se trituró con MTBE (2 ml) para proporcionar (P)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (191 mg, 0.313 mmol, rendimiento de 92%) como un polvo blanco. m/z (ESI, ion positivo) 609.8 (M+H)+.
Producto intermedio O: N-(4-metoxibencil)oxazol-2-amina
En un matraz de 250 ml, se calentaron 1,3-oxazol-2-amina (5.00 g, 59.5 mmol) y 4-anisaldehído (10.53 g, 8.85 ml, 77 mmol) en tolueno (119 ml) durante 2 horas a 90 °C. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se añadió en porciones triacetoxihidroborato de sodio (18.91 g, 89 mmol). Se agitó la reacción amarilla durante 18 horas. Luego la reacción se inactivó con agua, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. Se cargó el residuo en un cartucho de sílice de 25 g y se purificó por cromatografía en columna (columna RediSep Rf Gold 120 g, elución con gradiente de EtOAc al 10-50%:heptano) para proporcionar N-(4-metoxibencil)oxazol-2-amina (1.588 g, 7.78 mmol, rendimiento de 13%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.55 (t a, J=6.1 Hz, 1 H), 7.39 (d,J=1.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 205.2 (M+H)+.
Producto intermedio P: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución a 0°C de N-(4-metoxibencil)oxazol-2-amina (82 mg, 0.404 mmol) y (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (200 mg, 0.337 mmol) en tetrahidrofurano (1.6 ml) se le añadió lentamente terc-pentóxido de sodio, (30% en peso en THF, 175 |ul, 0.438 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a 0°C. Luego la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución con gradiente de 20-80% de [acetato de etilo/etanol 3:1]:heptano con diclorometano al 10% como un coeluyente) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (180 mg, 0.293 mmol, rendimiento de 87%) como un polvo blanco. m/z (ESI, ion positivo) 613.8 (M+H)+.
Producto intermedio Q: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución a 0°C de N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (128 mg, 0.625 mmol) y (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (300 mg, 0.521 mmol) en tetrahidrofurano (2.6 ml) se le añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (30% en peso en THF, 271 |ul, 0.677 mmol) lentamente. Se agitó la reacción durante 30 minutos a 0°C. Luego la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica. Se trituró el residuo con MTBE para proporcionar 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (350 mg, 0.587 mmol, rendimiento > del 99%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 595.8 (M+H)+.
Producto intermedio R: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del producto Intermedio R usando N-(4-metoxibencil)pirimidin-2-amina (134 mg, 0.625 mmol). Esto proporcionó 1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (140 mg, 0.230 mmol, rendimiento de 44%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 606.8 (M+H)+.
Producto intermedio S: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del producto Intermedio R usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (200 mg, 0.339 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (130 mg, 0.209 mmol, rendimiento de 62%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 620.8 (M+H)+.
Producto intermedio T: N-(2,4-dimetoxibencil)oxazol-2-amina
En un matraz de 250 ml, se calentó una mezcla de 1,3-oxazol-2-amina (5.00 g, 59.5 mmol) y 2,4-dimetoxibenzaldehído (10.87 g, 65.4 mmol) en tolueno (100 ml) a 90 °C durante 1 h. Se enfrió la reacción a ta y luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (18.91 g, 89 mmol). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 1 h, luego a ta durante 60 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (18.91 g, 89 mmol) y se agitó la reacción a 100 °C durante 2 h. Luego se enfrió la reacción y se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (3 x 200 ml) y salmuera (2 x 100 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a presión reducida dando un aceite marrón viscoso, que se lavó a través de un tapón de gel de sílice, lavando con [acetato de etilo:etanol 3:1]:heptano al 50%. Se concentró el filtrado y luego se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de sílice HP de 220 g, elución en gradiente de acetato de etilo:[heptano:DCM 9:1] al 0-70%) para proporcionar N-(2,4-dimetoxibencil)oxazol-2-amina (1.18 g, 5.04 mmol, rendimiento de 8%) como un sólido amarillo pálido. m/z (ESI, ion positivo) 235.2 (M+H)+.
Producto intermedio U: (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución de 0°C de N-(2,4-dimetoxibencil)oxazol-2-amina (146 mg, 0.625 mmol) y (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (300 mg, 0.521 mmol) en tetrahidrofurano (2.6 ml) se le añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (30% en peso en THF, 0.271 ml, 0.677 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a 0°C. Luego la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de acetato de etilo:heptano con diclorometano al 10% como un coeluyente, al 40-100%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.200 g, 0.319 mmol, rendimiento de 61.3%) como un aceite incoloro. m/z (ESI, ion positivo) 625.8 (M+H)+.
Producto intermedio V: (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución a 0°C de N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (0.219 g, 1.02 mmol) y (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0.5 g, 0.847 mmol) en tetrahidrofurano (4.2 ml) se le añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (solución al 30% en peso en THF, 0.41 ml, 1.0 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a 0°C. Luego la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de acetato de etilo:heptano con diclorometano al 10% como un coeluyente, al 40-100%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (367 mg, 0.591 mmol, rendimiento de 70%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 620.8 (M+H)+.
Producto intermedio W: (P)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se añadieron N-(2,4-dimetoxibencil)oxazol-2-amina (0.211 g, 0.901 mmol) y (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0.500 g, 0.819 mmol, Syngene) a un vial de 40 ml. Se purgó el vial con nitrógeno, se añadió tetrahidrofurano (2.7 ml), y luego se enfrió la reacción a 0 °C. Se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio (3.2 M en PhMe, 0.33 ml, 1.1 mmol). Tras la agitación durante 30 min a °C, se añadieron cloruro de amonio ac. sat. y EtOAc a la reacción fría. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (dos columnas secuenciales RediSep Rf Gold 40 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:[heptano:diclorometano 10:1] al 0-40%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.347 g, 0.525 mmol, rendimiento de 64%) como un sólido amarillo. m/z (ESI, ion positivo) 681.8 (M+Na)+.
Producto intermedio X: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
En una matraz de 250 ml, se suspendieron (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (7.00 g, 12.15 mmol) y N-(4-metoxibencil)piridazin-3-amina (3.14 g, 14.58 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se enfrió la suspensión de color marrón pálido en un baño de hielo y se trató gota a gota con terc-pentóxido de sodio (40% en peso en tolueno, 7.77 ml, 19.43 mmol). Se agitó la reacción a 0°C durante 30 min y se dejó que se calentara a ta. Después de 2 h, se añadió base terc-pentóxido de sodio adicional (40% en peso en tolueno, 1 ml) y se agitó la reacción a ta durante 15 h adicionales. Se añadió tercpentóxido adicional (40% en peso en tolueno, 1 ml) y se agitó la reacción a ta durante 2 h adicionales. Se enfrió la reacción en un baño de hielo y se inactivó con solución de cloruro de amonio saturada (50 ml) y la reacción se agitó vigorosamente durante 15 min. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de elución de [EtOAc:EtOH 3:1]:[heptano:diclorometano 9:1] al 0-100%). Se purificó adicionalmente el producto por trituración con acetato de etilo:heptano (1:1) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.56 g, 2.57 mmol, rendimiento de 21%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9.04 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 7.53 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.76 - 6.85 (m, 3 H), 6.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H). m/z (<e>S<i>, ion positivo) 607.0 (M+H)+.
Producto intermedio Y: (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del producto Intermedio V usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (5.00 g, 8.19 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (2.84 g, 4.42 mmol, rendimiento de 54%). m/z (ESI, ion positivo) 641.0 (M+H)+.
Producto intermedio Z: (P)-1 -(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del producto Intermedio N usando N-(2,4-dimetoxibencil)oxazol-2-amina (0.236 g, 1.01 mmol). Se purificó el producto por cromatografía en columna (dos columnas secuenciales RediSep Rf Gold 40 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:[heptano:diclorometano 9:1] al 0-40%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.38 g, 0.59 mmol, rendimiento de 65%). 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.01 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.17 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H).
Producto intermedio AB: Yoduro de (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)zinc(II)
Se cargó un vial secado al horno con 1-yodo-3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano (100 mg, 0.382 mmol), se purgó con nitrógeno y se añadió zinc Rieke, al 5% en tetrahidrofurano (27 mg, 0.549 ml, 0.420 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión resultante se dejó reposar. Se utilizó el producto sin purificación adicional.
Producto intermedio AC: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo.
Etapa 1: 4-Bromo-5-fluoro-2-yodoanilina
Se añadió N-yodosuccinimida (710 g, 3158 mmol) en porciones a una solución de 4-bromo-3-fluoroanilina (500 g, 2631 mmol) en ácido acético (4000 ml) a 10-15 °C. Se agitó la reacción a ta durante 1 hora. Luego la reacción se inactivó con agua helada (7 L) y se filtró el sólido precipitado. Se lavó el sólido con solución de tiosulfato de sodio al 5% (6 L) y agua (4 L), y se secó para proporcionar 4-bromo-5-fluoro-2-yodoanilina como sólido marrón (750 g, 2374 mmol, rendimiento de 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.68 (d,J=11.5 Hz, 1 H), 5.68 (s, 2 H).
Etapa 2: (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo
A una solución con agitación de 4-bromo-5-fluoro-2-yodoanilina (500 g, 1583 mmol) en isopropanol (2550 ml) se le añadió trietilamina (331 ml, 2374 mmol) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (36.2 g, 39.6 mmol), seguido de la adición lenta de acrilato de etilo (162 g, 1614 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Luego se calentó la mezcla de reacción a 70°C y se agitó durante 6 horas. Tras la finalización, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con diclorometano (2 L). Se concentró el filtrado a presión reducida para dar el producto inicial. Se agitó el producto inicial en acetato de etilo al 3% en éter de petróleo (6 L) y se filtró. Se lavó el sólido obtenido con EtOAc al 3% en éter de petróleo (2 L) y se secó para dar (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo (433 g, 1505 mmol, rendimiento de 95%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 288.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.69 - 7.98 (m, 2 H), 6.61 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 4.17 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Etapa 3: (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo
A una solución de (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)acrilato de etilo (500.0 g, 1735 mmol) en 1,4-dioxano (2500 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (449 g, 3471 mmol) y se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadieron (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (50.2 g, 87 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (39.7 g, 43.4 mmol) a la mezcla de reacción. Se purgó la mezcla con nitrógeno y se calentó a 80°C durante 10 minutos. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se añadió fenilmetanotiol (237 g, 1909 mmol). Se calentó la reacción a 90 °C durante 12 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (1000 ml). Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó el lecho de Celite con acetato de etilo (2500 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (gel de sílice; tamaño de malla 60 120, elución en gradiente de acetato de etilo y éter de petróleo al 0-15%) para obtener (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (300.0 g, 905 mmol, rendimiento de 52%) como sólido amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 332.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.72 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.32 (m, 5 H), 6.38 - 6.55 (m, 1 H), 6.24 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 4.17 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Etapa 4: (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml cargado con (E)-3-(2-amino-5-(benciltio)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (10 g, 30.2 mmol) y 1 -bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (10.48 g, 31.7 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió carbonato de cesio (39.3 g, 121 mmol). Se desgasificó la mezcla con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1.105 g, 1.207 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (1.397 g, 2.414 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó la mezcla a 110°C durante 16 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (200 ml) y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por agitación con metanol (250 ml) durante 1 hora y se filtró. Se lavó la torta de filtración con metanol (100 ml) y se secó para obtener (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (13.5 g, 25.3 mmol, rendimiento de 84%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 534.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.97 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.43 (m, 6 H), 6.77 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=15.9 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.16 (c, J=7.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
Etapa 5: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1 H)-ona
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml cargado con (E)-3-(5-(benciltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-4-fluorofenil)acrilato de etilo (13.5 g, 25.3 mmol) en metanol (140 ml) se le añadió tributilfosfano (solución en acetato de etilo al 50%) (3.74 ml, 7.58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a 15 °C, se filtró y se lavó con metanol frío (100 ml) y se secó para dar 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1 H)-ona (9.5 g, 19.45 mmol, rendimiento de 77%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion positivo) m/z: 488.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.88 - 8.02 (m, 2 H), 7.64 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.38 (m, 5 H), 6.64 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
Etapa 6 y 7: 1-(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo.
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml cargado con 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2metoxifenil)-7-fluoroquinolin-2(1 H)-ona (9.5 g, 19.45 mmol) en acetonitrilo (95 ml) se le añadieron ácido acético (6.4 ml) y agua (4.13 ml). Se enfrió la mezcla resultante a 0-5 °C y se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (6.13 g, 31.1 mmol) en porciones a lo largo de 10-20 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5-10 °C. Se agitó la suspensión resultante a 5-10 °C en atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. Luego se añadió una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (7.16 g, 38.9 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a lo largo de 10-15 min, seguido de trietilamina (13.54 ml, 97 mmol) a lo largo de 20 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 5-10 °C. Se continuó agitando la mezcla a 5-10 °C durante 30 min. Se añadió agua helada (200 ml) y se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua (100 ml). Se purificó el producto inicial agitando con metanol (50 ml), se filtró, se lavó con MeOH (50 ml) y se secó para obtener 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (9.5 g, 15.52 mmol, rendimiento de 80%) como un sólido blanquecino. MS (ESI, ion positivo) m/z; 612.0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.53 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=16.2, 7.4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H).
Etapa 8: (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo.
Se purificó el 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (135 g, 220 mmol) por SFC mediante una columna Regis Whelk-O s,s 5x15 cm, 5 gm; una fase móvil de diclorometano al 50% usando un caudal de 350 ml/min para generar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (49.2 g, 80.4 mmol, rendimiento de 36%). MS (ESI, ion positivo) m/z: 612.7 (M+1).
Ejemplos químicos
Ejemplos 1 y 2: (M)-1-(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y 1-(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Etapa 1: (M)-1 -(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con acetato de paladio(II) (2.7 mg, 0.012 mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (10.6 mg, 0.024 mmol), y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.100 g, 0.202 mmol). Se añadió yoduro de (3-(tercbutil)ciclobutil)zinc(II) (0.2 M en THF, 2.0 ml, 0.41 mmol) y se agitó la reacción durante dos horas a 50 °C. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó dos veces con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 40 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano al 0-50%) para dar (M)-1-(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50 mg, 0.095 mmol, rendimiento de 47%) como una mezcla de isómeros cis y trans. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 1 H), 8.20 (d,J=10.0 Hz, 1 H), 7.72 - 8.00 (m, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 2 H), 6.73 - 6.85 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 3 H), 3.45 - 3.63 (m, 1 H), 2.18 - 2.38 (m, 4 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 0.83 - 0.97 (m, 9 H). m/z (ESI, ion positivo) 526.2 (M+H)+.
Etapa 2: 1 -(4-(3-(terc-Butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se epimerizó la (M)-1 -(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2dihidroquinolina-6-sulfonamida (44 mg) calentando a 130 °C durante 3 h en DMSO. Luego esta se concentró y se secó para proporcionar 1-(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.66 (s, 1 H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 1 H), 7.75 - 7.93 (m, 1 H), 7.03 - 7.32 (m, 2 H), 6.74 - 6.84 (m, 2 H), 6.45 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 3.70 (d,J=10.0 Hz, 3 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 2.19 - 2.41 (m, 4 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 0.86 - 0.96 (m, 9 H). m/z (ESI, ion positivo) 526.2 (M+H)+.
Ejemplo 3: (P)-1 -(4-(3-(terc-butil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con acetato de paladio(II) (7.3 mg, 0.032 mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (28 mg, 0.065 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (160 mg, 0.324 mmol), se añadió yoduro de (3-(terc-butil)ciclobutil)zinc(II) (0.2 M en THF, 3.2 ml, 0.65 mmol) y se agitó la reacción durante dos horas a 50°C. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó dos veces con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 40 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano al 0-50%) para dar (P)-1-(4-(3-(tercbutil)ciclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (90 mg, 0.17 mmol, rendimiento de 53%). 1H Rm N (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.29 - 8.38 (m, 1 H), 8.20 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.03 - 7.33 (m, 2 H), 6.71 - 6.85 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.2 Hz, 3 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 2.16 - 2.37 (m, 4 H), 1.91 - 2.07 (m, 1 H), 0.80 - 0.95 (m, 9 H). m/z (ESI, ion positivo) 526.2 (M+H)+.
Ejemplo 4: (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (producto Intermedio F) (0.500 g, 0.814 mmol), acetato de paladio(II) (10.96 mg, 0.049 mmol), y 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (0.043 g, 0.098 mmol). Se añadió bromuro de 5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-ilzinc(II) (0.1 M en THF, 14 ml, 0.70 mmol) y se agitó la reacción a 50°C durante 16 h. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 40 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.258 g, 0.398 mmol, rendimiento de 49%) como un sólido amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) 648.2 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.258 g, 0.398 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1 N en agua, 2.0 ml, 2.0 mmol) y se agitó la reacción a 50°C durante tres días. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 40 g, elución en gradiente EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.179 g, 0.297 mmol, rendimiento de 74%) como un sólido amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) 604.2 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.169 g, 0.280 mmol) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1.85 ml, 14.0 mmol). Se agitó la reacción durante una hora a temperatura ambiente. Luego se vertió la reacción en un matraz de fondo redondo de 250 ml, se diluyó con acetato de etilo, y se añadió con cuidado solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada hasta que cesó el burbujeo. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 12 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.142 g, 0.227 mmol, rendimiento de 81%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 626.2 (M+H)+.
Etapa 4: (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.142 g, 0.227 mmol) en TFA (1 ml). Se calentó la solución a 50°C y se agitó durante dos horas. Se concentró la reacción y se purificó por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 40 g, elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano al 0-75%) para proporcionar (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.109 g, 0.216 mmol, rendimiento de 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (400<m>H<z>, DMSO-afe) 5 ppm 11.66 (s, 1 H), 8.74 (d,J=1.9 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d,J=10.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.45 (d,J=1.7 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 2.91 - 3.13 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 506.0 (M+H)+.
Ejemplo 5: (P)-1 -(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(5-fluoro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.500 g, 0.828 mmol) y THF (4.1 ml). Se añadieron trifluorometiltrimetilsilano (0.21 ml, 1.4 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.0 M en THF, 0.083 ml, 0.083 mmol) sucesivamente, y se agitó la reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron (trifluorometil)trimetilsilano adicional (0.208 ml, 1.408 mmol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.0 M en THF, 0.5 ml, 0.5 mmol), y se agitó la reacción durante 16 h. Se añadió HCl (1 N en agua, 5.8 ml, 5.8 mmol), y se agitó la reacción durante una hora. Luego se extrajo la reacción dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna BIOTAGE® SNAP 25 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.433 g, 0.643 mmol, rendimiento de 78%) como un sólido de color tostado. m/z (ESI, ion positivo) 674.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A un vial cargado con (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.131 g, 0.194 mmol) se le añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (1.0 ml, 5.4 mmol). Se calentó la reacción a 50°C y se agitó durante 16 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se inactivó con cuidado con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna RediSep Gold 12 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) y luego por HPLC de fase inversa usando una columna XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm. La fase móvil se hizo pasar con una elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1%, al 50-95%; caudal: 40 ml/min. Esto proporcionó (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.027 g, 0.040 mmol, rendimiento de 21%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 676.0 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-1 -(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.027 g, 0.040 mmol) y TFA (0.2 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (columna BIo Ta GE® SNAP 10 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano al 0-75%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.018 g, 0.032 mmol, rendimiento de 81%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.67 (s, 1 H), 8.73 (d,J=1.7 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 2 H), 6.81 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.95 - 6.22 (m, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 3 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 556.0 (M+H)+.
Ejemplos 6 y 7: C/'s-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Etapa 1: Carbonotioato de (P)-O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-5-metoxifenil)-1 -(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo
La (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.200 g, 0.297 mmol), que se preparó según los procedimientos descritos en las etapas 1 -2 del ejemplo 4 seguido de la etapa 1 del ejemplo 5, se disolvió en THF (1.5 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.018 g, 0.45 mmol) y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. Se añadió clorotionoformiato de fenilo (0.103 ml, 0.742 mmol) y se agitó la reacción durante tres horas. Luego la reacción se enfrió a 0°C y se añadió una porción adicional de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.018 g, 0.445 mmol).
Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, luego se añadió clorotionoformiato de fenilo adicional (0.103 ml, 0.742 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna BIOTAGE® SNAP 25 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar carbonotioato de (P)-O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-5-metoxifenil)-1-(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo (0.215 g, 0.265 mmol, rendimiento de 89%) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió carbonotioato de (P)-O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-5-metoxifenil)-1 -(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo (0.119 g, 0.147 mmol) en tolueno (1.5 ml). Se añadieron hidruro de tri-n-butilestaño (0.39 ml, 1.5 mmol) y azobisisobutironitrilo (0.024 g, 0.15 mmol) y se desgasificó la reacción durante 20 minutos con nitrógeno, luego se calentó a 50°C y se agitó durante dos horas. La reacción también se llevó a cabo dos veces en las mismas condiciones y estequiometría del reactivo usando carbonotioato de O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-5-metoxifenil)-1-(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo (0.025 g, 0.031 mmol). Luego, se combinaron las tres reacciones, se cargaron en un cartucho de sílice y se purificaron por cromatografía en columna (columna BIOTAGE® SNAP de 25 g, gradiente de elución de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.101 g, 0.154 mmol, rendimiento de 74%) como un sólido de color amarillo claro. m/z (ESI, ion positivo) 658.0 (M+H)+.
Etapa 3: C/'s-(P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.101 g, 0.154 mmol) y TFA (1.0 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (columna BIo Ta GE® SNAP 10 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano al 0-75%) para proporcionar 81 mg de material como un sólido blanquecino. Se purificó adicionalmente este material usando dos columnas secuenciales Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas;
CO<2>supercrítico con metanol al 15%; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a la c/s-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
(39 mg). El segundo pico de elución se asignó a la írans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (11 mg). Datos para el pico 1: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.60 - 8.83 (m, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.71 - 6.89 (m, 2 H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 2.31 - 2.44 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 538.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 2 H), 6.79 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.94 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.25 - 3.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 538.0 (M+H)+.
Ejemplo 7A:Trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L equipado con agitador superior, cabeza de destilación, termopar, embudo de adición y entrada de nitrógeno se cargó con polvo de zinc (112 g, 1.72 mol), cloruro de litio (16.0 g, 389 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (750 ml). Se eliminó la mitad del tetrahidrofurano mediante destilación a presión atmosférica. Se enfrió la mezcla resultante a 30°C y se añadió clorotrimetilsilano (3.0 ml, 23.5 mmol). Se calentó la mezcla a 50°C durante 30 minutos, se elevó la temperatura y el volumen de reacción se redujo en aproximadamente 50 ml mediante destilación. Se enfrió la mezcla resultante a 30°C antes de introducir trans-1-bromo-3-(trifluorometil)ciclobutano (75.0 g, 369 mmol, Enamine, LLC). Luego se calentó la mezcla a 40°C. Se observó una reacción exotérmica significativa y se reemplazó la manta calefactora por un baño de agua a temperatura ambiente. Una vez que cesó la reacción exotérmica, se retiró el baño de agua y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se dejó reposar la mezcla durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. Se usó el líquido sobrenadante sin manipulación adicional. Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L independiente equipado con agitador superior, termopar, refrigerante de reflujo y entrada de nitrógeno se cargó con 1,2,3,4,5-pentafenil-1 '-(di-t-butilfosfino)ferroceno (0.90 g, 1.27 mmol, Strem Chemicals, Inc.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.60 g, 0.66 mmol, Strem Chemicals, Inc.) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se calentó la mezcla resultante a 45 °C. Tras 15 minutos, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente antes de introducir tetrahidrofurano anhidro (250 ml) y (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (producto Intermedio F) (187 g, 304 mmol) y se agitó la mezcla hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 40°C antes de que se añadiera gota a gota mediante una cánula el líquido sobrenadante de la reacción anterior que contenía bromuro detrans-3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) en THF. La reacción era levemente exotérmica y se ajustó la velocidad de adición para mantener la temperatura interna entre 40-45 °C. Una vez que se completó la adición, se calentó la mezcla a 50 °C. Después de 3 horas, se introdujeron una solución acuosa de ácido cítrico (1 M, 400 ml) y agua (500 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (1500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (500 ml) y se concentró a presión reducida. Se suspendió el sólido resultante en isopropanol (1 L) y se agitó a 40°C durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de frita de vidrio sinterizado. Se lavaron los sólidos con isopropanol (40 ml) y se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 2 L. Se añadió acetato de isopropilo (1 L) y se agitó la mezcla a 40 °C durante 20 minutos. Se filtró la suspensión a través de un filtro de frita de vidrio sinterizado y se lavaron los sólidos con acetato de isopropilo adicional (50 ml). Se transfirió el filtrado a un matraz de fondo redondo de 2 L y se añadieron el eliminador de metales SiliaMetS Thiol (20 g, Silicycle) y carbón activado (20 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtró la suspensión a través de un lecho de Celite y se lavaron los sólidos con acetato de isopropilo (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de diclorometano y metil terc-butil éter (mezcla 1:1, 1 L) a los sólidos y se agitó la mezcla resultante a 40°C durante 20 minutos. Se filtró la mezcla a través de un filtro de frita de vidrio sinterizado y se lavaron los sólidos traza con metil terc-butil éter (30 ml). Se concentró el filtrado combinado a presión reducida para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 g, 228 mmol, rendimiento de 75%) como un sólido rojizo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (ESI) 658.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L equipado con un agitador superior, un adaptador Claisen, embudo de adición, un termopar, un refrigerante de reflujo y una entrada de nitrógeno se cargó con (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 g, 228 mmol) y trietilsilano (85 ml, 532 mmol). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (500 ml) a lo largo de 60 min a una velocidad para evitar que la temperatura interna de la reacción supere 40 °C-50 °C. Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 30 min antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Se introdujo heptano (800 ml) y se concentró la mezcla a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el sólido resultante con heptano (2 x 800 ml) y después se suspendió en heptano (800 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de decantar el heptano. Se disolvió el material restante en diclorometano (1,5 L) y se lavó con una solución acuosa de fosfato de sodio tribásico (0.2 N, 2 x 300 ml). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. Se suspendió el residuo en metil terc-butil éter (2 L) y se agitó a 40 °C durante 20 minutos. Se filtró la suspensión a través de un filtro fritado de vidrio sinterizado y se lavaron los sólidos con metil terc-butil éter (100 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad a presión reducida y se suspendió el producto en metanol (500 ml). Se concentró la suspensión resultante a presión reducida y se purificó el residuo por SFC en dos etapas (Etapa 1: Columna Waters Torus 2-PIC, 5 pM, 3 x 15 cm usando metanol al 25% como eluyente con un caudal de 180 ml/min; Etapa 2: Columna Chiralcel OJ-H, 5 pm, 5 x 40 cm usando metanol al 20% como un eluyente con un caudal de 240 ml/min) para proporcionar (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (63.3 g, 118 mmol, rendimiento de 52%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5: 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d,J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=9.9 Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.98 (quin, J=9.0 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H). 13C RMN (126 MHz, CDCla) 5: 161.57, 159.89, 156.85, 154.94 (d, J=241.6 Hz), 151.41 (d, J=2.7 Hz), 143.79, 139.41, 133.89 (d, J=15.4 Hz), 132.62, 128.19, 128.30 (c, J=276.1 Hz), 124.00, 123.34, 120.04, 117.16 (d, J=25.4 Hz), 116.42, 111.73 (d, J=5.5 Hz), 98.59, 56.39, 34.01 (c, J=30.0 Hz), 31.80, 27.76, 27.50, 27.31. m/z (ESI) 538.0 (M+H)+.
Ejemplos 8 y 9: 7rans-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y c/s-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Se cargó un vial con (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.212 g, 0.314 mmol) y TFA (1 ml) y se agitó a 50 °C durante dos horas. Luego se concentró la reacción y se purificó usando dos columnas secuenciales Chiralpak IC, 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 25%; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a la frans-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (62 mg). El segundo pico de elución se asignó a la c/s-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (42 mg). Datos para el pico 1: 1H Rm N (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 5.95 - 6.14 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15 (td, J=15.3, 9.8 Hz, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 555.2 (M+H)+. Datos para el pico 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 5.96 - 6.17 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.14 (td, J=15.5, 9.6 Hz, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 555.4 (m H)+.
Ejemplos 10 y 11: C/s-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1 -(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Etapa 1: (P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml de 3 bocas equipado con adaptador de reflujo y sonda de temperatura interna con (P)-1 -(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-ilo)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (5 g, 7.93 mmol), acetato de paladio (II) (0.107 g, 0.476 mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (0.415 g, 0.951 mmol) y después se extrajo el aire y se volvió a llenar con nitrógeno. Se añadió bromuro de 5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-ilzinc(II) (0.4 M en THF, 30 ml, 12 mmol) y se agitó la reacción a 50 °C durante 20 h. Luego la mezcla se inactivó con HCl ac. 2 N (80 ml). Se elevó la temperatura a 50 °C, y se agitó la mezcla durante 4 h. Luego la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. Se extrajo el extracto acuoso con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y luego se concentraron hasta un residuo negro. Se purificó el producto por cromatografía en columna, (columna de sílice de 200 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida como un sólido de color tostado. 1H Rm N (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.80 (d,J=1.6 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.47 - 3.52 (m, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 620.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1-(5-cloro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de 25 ml de fondo redondo con (P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3- il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.806 g, 1.30 mmol) y THF (6.5 ml) y se equipó con una sonda de temperatura interna. Se introdujo (trifluorometil)trimetilsilano (0.38 ml, 2.6 mmol) y se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio, solución 1.0 m en tetrahidrofurano (1.300 ml, 1.300 mmol) a la mezcla de reacción, asegurando que la temperatura interna no superara 35 °C. Se observó una reacción exotérmica y burbujeo. Se agitó la reacción durante 3 h y luego se diluyó con NH4Cl ac. sat. y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna BIOTA<g>E® SNAP 100 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-4- (3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 690.0 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml de 2 bocas equipado con un adaptador de reflujo se purgó con nitrógeno y luego se cargó con trihidrofluoruro de trietilamina (1.4 ml, 8.7 mmol), trietilamina (0.61 ml, 4.4 mmol) y diclorometano (9.7 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron sucesivamente tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio (1.58 g, 6.52 mmol) y una solución de (P)-1-(5-cloro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.00 g, 1.45 mmol) en diclorometano (4.8 ml) y se calentó la reacción a 50 °C y se agitó durante 16 h. Luego se enfrió la reacción a 0 °C y se inactivó cuidadosamente con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna BIOTAGE® SNAP 50 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1 -(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (599 mg, 0.866 mmol, rendimiento de 60%) como un sólido de color tostado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.81 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 1 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.1,2.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 5.97 - 6.16 (m, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.76 (d, J=4.7 Hz, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.06 (tt,J=15.8, 10.8 Hz, 1 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 692.2 (M+H)+.
Etapa 4: C/'s-(P)-1 -(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml con (P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (599 mg, 0.866 mmol) diclorometano (1.3 ml), y TFA (1.3 ml). Se selló el vial y se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 h. Luego se concentró la reacción a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (columna de 50 g, elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano al 0-75%). Se logró una purificación adicional usando una columna Chiralpak IC, 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 30%; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a la c/'s-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. El segundo pico de elución se asignó a la frans-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Datos para el pico 1: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.66 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=9.2, 4.3 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.97 - 6.14 (m, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.06 (td, J=15.8, 9.9 Hz, 1 H), 2.78 - 2.94 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 572.0 (M+H)+. Datos para el pico 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.66 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.80 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.00 - 6.18 (m, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.05 (td, J=16.2, 9.5 Hz, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 572.0 (M+H)+.
Ejemplos 12 y 13: C/s-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Etapa 1: Carbonotioato de (P)-O-(3-(2-cloro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-5-metoxifenil)-1 -(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo
Se disolvió (P)-1-(5-cloro-4-(3-hidroxi-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.00 g, 1.45 mmol) en THF (7.25 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral. 0.087 g, 2.2 mmol) y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. Se añadió clorotionoformiato de fenilo (0.50 ml, 3.6 mmol) y se agitó la reacción durante 2 horas. Luego se introdujo solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (columna BIOTAGE® SNAP 50 g, elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar carbonotioato de (P)-O-(3-(2-cloro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1 (2H)-il)-5-metoxifenil)-1 -(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo (896 mg, 1.08 mmol, rendimiento de 75%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.71 - 8.87 (m, 1 H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.65 - 6.77 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.67 (d a, J=9.1 Hz, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 3.04 - 3.18 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 826.1 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml con carbonotioato de (P)-O-(3-(2-cloro-4-(6-(N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-oxoquinolin-1(2H)-il)-5-metoxifenil)-1-(trifluorometil)ciclobutilo) y O-fenilo (896 mg, 1.08 mmol), tolueno (11 ml), hidruro de tri-N-butilestaño (2.87 ml, 10.8 mmol) y azobisisobutironitrilo (178 mg, 1.08 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 20 minutos, luego se selló y se calentó a 50 °C durante 1 hora. Luego se agitó la reacción a ta durante 16 h. Durante este tiempo, se había formado un sólido blanco, que se aisló y se lavó con heptano para proporcionar (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (596 mg, 0.884 mmol, rendimiento de 82%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 674.2 (M+H)+.
Etapa 3: C/'s-(P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 20 ml con (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (596 mg, 0.884 mmol), diclorometano (1.4 ml) y TFA (1.4 ml). Se selló el vial y se calentó a 50 °C durante 16 h. Luego se enfrió la reacción a TA y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (columna de gel de sílice de 50 g, elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano al 0-75%). Se logró una purificación adicional usando dos columnas secuenciales Chiralcel OJ-H, 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 15%; caudal: 80 ml/min. El primer pico de elución se asignó a la c/'s-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1 S,3S)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (305 mg). El segundo pico de elución se asignó a latrans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1 S,3S)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (72 mg). Datos para el pico 1: 1H R<m>N (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.65 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.79 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 6.44 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 3.79 (t a, J=9.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 554.0 (<m>+H)+. Datos para el pico 2: 1H R<m>N (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.65 (s a, 1 H), 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.1,2.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.78 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.00 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.93 (d a, J=3.6 Hz, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 1 H), 2.59 - 2.63 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 554.0 (M+H)+.
Ejemplo 14: (P)-1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A un vial se le añadió (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (146 mg, 0.238 mmol), acetato de paladio(II) (2.7 mg, 0.012 mmol), 2'(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (8.3 mg, 0.019 mmol), y bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 0.95 ml, 0.47 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 50 °C durante 1 h. Luego se purificó la mezcla directamente por cromatografía en columna (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano al 0-30%). Luego el producto aislado se recogió en TFA (0.5 ml) y se calentó a 50 °C durante 16 h. Luego se concentró la reacción a vacío y se purificó usando una columna Torus 2-PIC, 30x150 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones de elución en gradiente; CO<2>supercrítico con metanol al 20-50%; caudal: 100 ml/min. Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (101 mg, 0.215 mmol, rendimiento de 90%). 1H Rm N (600 MHz, Dm So -d6) 5 ppm 11.23 - 12.01 (m, 1 H), 8.70 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.1,2.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.4 Hz, 2 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 3 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 470.0 (M+H)+.
Ejemplo 15:Trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A un vial se le añadieron (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (359 mg, 0.573 mmol), acetato de paladio(II) (6.4 mg, 0.029 mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (25 mg, 0.057 mmol), bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) (0.15 M en THF, 5.7 ml, 0.86 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 50 °C durante 1 h. Luego se purificó la mezcla directamente por cromatografía en columna (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano al 0-30%). Luego el producto aislado se recogió en TFA (0.5 ml) y se calentó a 50 °C durante 16 h. Luego se concentró la reacción a vacío y se purificó usando columnas secuencias Chiralcel OJ-H, 2x15 y 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 20%; caudal: 80 ml/min. Esto proporcionó frans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (63 mg). 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 9.60 - 9.88 (m, 1 H), 8.51 - 8.63 (m, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.99 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.98 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.04 (dtd, J=14.9, 9.8, 9.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.67 - 2.79 (m, 2 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 549.2 (M+H)+.
Ejemplos 16 y 17: C/s-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y frans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, respectivamente
Se prepararon los compuestos del título según el método del ejemplo 15 usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metox¡fen¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)-1,2-dih¡droqu¡nolina-6-sulfonam¡da (368 mg, 0.573 mmol). Se pur¡f¡có la muestra usando una columna Ch¡ralcel OJ-H, 2x15 cm. La fase móv¡l se h¡zo pasar en cond¡c¡ones ¡socrát¡cas; CO<2>supercrít¡co con metanol al 30%; caudal: 80 ml/m¡n. Se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente la muestra usando una columna Ch¡ralcel OJ-H, 3x25 cm. La fase móv¡l se h¡zo pasar en cond¡c¡ones ¡socrát¡cas; CO<2>supercrít¡co con metanol al 20%; caudal: 100 ml/m¡n. El pr¡mer p¡co de eluc¡ón se as¡gnó a la cis-(P)-1-(5-cloro-2-metox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (21.8 mg). El segundo p¡co de eluc¡ón se as¡gnó a la írans-(P)-1-(5-cloro-2-metox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (142.8 mg). Datos para el p¡co 1: 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 9.99 - 10.35 (m, 1 H), 8.59 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.99 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (qu¡n, J=9.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 1<h>), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.37 (qu¡n, J=10.8 Hz, 2 H). m/z (ESI, ¡on pos¡t¡vo) 564.8 (M+H)+. Datos para el p¡co 2: 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 9.09 - 9.31 (m, 1 H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.98 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H). m/z (ESI, ¡on pos¡t¡vo) 564.8 (M+H)+.
Ejemplo 18: (P)-1 -(5-cloro-4-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da
Se preparó el compuesto del título según el método del Ejemplo 14 usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metox¡fen¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (153 mg, 0.238 mmol). Se pur¡f¡có la muestra por HPLC de fase ¡nversa usando una columna XBr¡dge Prep Sh¡eld RP18 19 x 100 mm. La fase móv¡l se h¡zo pasar con una eluc¡ón en grad¡ente; aceton¡tr¡lo:agua con ác¡do fórm¡co al 0.1%, al 25-70%; caudal: 40 ml/m¡n. Esto proporc¡onó (P)-1-(5-cloro-4-c¡clobut¡l-2-metox¡fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (18 mg, 0.036 mmol, rend¡m¡ento de 15%). 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 11.20 - 11.51 (m, 1 H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.01 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.87 (qu¡n, J=8.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H). m/z (ESI, ¡on pos¡t¡vo) 497.0 (M+H)+.
Ejemplo 19:Trans-(P)-1-(5-cloro-2-metox¡-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 15 usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (368 mg, 0.573 mmol). Se purificó la muestra usando una columna Zorbax Eclipse Plus C18, 2.1x10 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones de elución en gradiente; agua:acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1% como coeluyente, al 41.3-61.3%; caudal: 40 ml/min. Se purificó adicionalmente el material usando una columna Chiralcel OJ-H, 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 25%; caudal: 80 ml/min. Esto proporcionó frans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (38.4 mg). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 12.38 - 12.76 (m, 1 H), 8.24 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=9.1,2.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.29 (d,J=1.6 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.08 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.48 - 2.62 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 565.2 (M+H)+.
Ejemplo 20: 7rans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1 -(2-metoxi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 15 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (350 mg, 0.573 mmol). Se purificó la muestra usando una columna Zorbax Eclipse Plus C18, 2.1x10 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones de elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1% como coeluyente, al 46.4-66.4%; caudal: 40 ml/min. Se purificó adicionalmente el material usando una columna Chiralcel OJ-H, 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 20%; caudal: 80 ml/min. Esto proporcionó frans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1 -(2-metoxi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (65.8 mg). 1H r Mn (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.83 - 8.04 (m, 1 H), 7.76 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.86 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.94 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.89 - 3.07 (m, 1 H), 2.70 (ddd, J=12.8, 8.8, 4.0 Hz, 2 H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 534.2 (M+H)+.
Ejemplo 21: (P)-1 -(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 14 usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 mg, 0.238 mmol). Se purificó la muestra por HPLC de fase inversa usando una columna XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm. La fase móvil se hizo pasar con una elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1%, al 25-70%; caudal: 40 ml/min. Esto proporcionó (P)-1-(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (92 mg, rendimiento de 80%). 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 8.40 (s a, 1 H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.80 -3.91 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.42 - 2.56 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 486.0 (M+H)+.
Ejemplo 22: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución en THF (1 ml) de (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (191 mg, 0.313 mmol) se le añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (27.3 mg, 0.063 mmol), y acetato de paladio(II) (14.05 mg, 0.063 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con argón, y luego se añadió bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 1.9 ml, 0.94 mmol). Se agitó la reacción a 50 °C. Tras 2 h, se añadieron porciones adicionales de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (27.3 mg, 0.063 mmol), acetato de paladio(II) (14.1 mg, 0.063 mmol), y bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 1.9 ml, 0.94 mmol). Tras la agitación durante 1 h a 50 °C, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se concentró el extracto orgánico y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, EtOAc:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 40-100%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (123 mg, 0.210 mmol, rendimiento de 67%) como un sólido marrón. m/z (ESI, ion positivo) 586.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (123 mg, 0.210 mmol) en TFA (2 ml) y se agitó a 40 °C. Tras 2 h, se concentró la reacción, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH]:heptano 3:1 con diclorometano al 10% de coeluyente, al 20-80%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (73 mg, 0.157 mmol, rendimiento de 75%) como un sólido morado claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.60 (s a, 1 H), 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 2 H), 2.26 (quin, J=9.6 Hz, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 4 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1<h>). m/z (ESI, ion positivo) 465.8 (M+H)+.
Ejemplo 23: (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A una solución en THF (0.8 ml) de (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (150 mg, 0.240 mmol) se le añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1, 1 '-bifenilo (20.9 mg, 0.048 mmol) y acetato de paladio(II) (10.8 mg, 0.048 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con argón, y luego se añadió bromuro de ciclobutilzinc (0.5 m en THF, 1.4 ml, 0.72 mmol). Se agitó la reacción a 50 °C. Tras 90 min, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de EtOAc:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 40-100%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (156 mg, 0.260 mmol, rendimiento >99%) como un sólido marrón. m/z (ESI, ion positivo) 601.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (156 mg, 0.260 mmol) en TFA (3.0 ml) y se agitó a 40 °C. Tras 2 h, se concentró la reacción, y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice con [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 20-80%, para proporcionar 1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (86 mg, 0.179 mmol, rendimiento de 69%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 14.28 - 14.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.39 (m, 2 H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.68 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.78 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.32 - 2.38 (m, 3 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 480.8 (M+H)+.
Ejemplo 24: (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (180 mg, 0.293 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (54 mg, 0.115 mmol, rendimiento de 39% en 2 etapas) como un sólido morado claro. 1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 9.65 - 10.09 (m, 1 H), 8.19 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.86 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 469.8 (M+H)+.
Ejemplo 25: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del ejemplo 23 usando (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (140 mg, 0.235 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (89 mg, 0.197 mmol, rendimiento de 84% en 2 etapas) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.60 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.44 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 452.0 (M+H)+.
Ejemplo 26: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del Ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (140 mg, 0.230 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (50 mg, 0.108 mmol, rendimiento de 47% en 2 etapas) como un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 3 H), 6.87 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 463.0 (M+H)+.
Ejemplo 27: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del ejemplo 22 usando (P)-1-(4-bromo-2-metox¡-5-met¡lfen¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (130 mg, 0.209 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (60 mg, 0.126 mmol, rendimiento de 60% en 2 etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.43 - 12.18 (m, 1 H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.05 (t a, J=4.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.75 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.26 (quin, J=9.7 Hz, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 4 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 477.0 (M+H)+.
Ejemplo 28: (P)-1 -(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (120 mg, 0.192 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (20 mg, 0.042 mmol, rendimiento de 22%). 1H R<m>N (500 MHz, Cloroformo-d) 5 ppm 8.59 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=9.1 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 481.0 (M+H)+.
Ejemplo 29: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6sulfonamida
A una solución en THF (1.2 ml) de (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (200 mg, 0.319 mmol) se le añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1, 1 '-bifenilo (41.8 mg, 0.096 mmol) y acetato de paladio(II) (21.50 mg, 0.096 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con argón, y luego se añadió bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 2.55 ml, 1.28 mmol). Se agitó la reacción a 50 °C. Tras 3 h, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de acetato de etilo:heptano con diclorometano al 10% como un coeluyente, al 40-100%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (73 mg, 0.12 mmol, rendimiento de 38%) como un aceite amarillo. m/z (ESI, ion positivo) 602.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (73 mg, 0.12 mmol) en TFA (3.0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 40 °C. Tras 1 h, se concentró la reacción, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de [EtOAc:EtOH 3:1]:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 20-80%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (46 mg, 0.10 mmol, rendimiento de 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.12 (s a, 1 H), 8.29 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.58 - 3.67 (m, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 451.8 (M+H)+.
Ejemplo 30: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método y protocolo de purificación del ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (367 mg, 0.591 mmol). Esto proporcionó (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (144 mg, 0.302 mmol, rendimiento de 51% en 2 etapas) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 14.35 - 14.59 (m, 1 H), 8.23 - 8.34 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.82 (d a, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 4 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 4 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 477.0 (M+H)+.
Ejemplo 31: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)-1,2-d¡hidroqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (300 mg, 0.494 mmol). Se purificó la muestra por HPLC de fase inversa usando una columna XBridge Prep Shield RP1819 x 100 mm. La fase móvil se hizo pasar con una elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1%, al 15-70%; caudal: 40 ml/min. Esto proporcionó (P)-1 -(4-ciclobut¡l-2-metox¡fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡daz¡n-3-il)-1,2-dihidroqu¡nol¡na-6-sulfonamida (130 mg, 0.281 mmol, rendimiento de 57% en 2 etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 14.39 (s a, 1 H), 8.31 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 1 H), 7.82 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 2 H), 2.16 - 2.29 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 1 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 463.0 (M+H)+.
Ejemplo 32: (P)-1 -(5-cloro-4-ciclobutil-2-metox¡fen¡l)-N-(oxazol-2-¡l)-2-oxo-1,2-dihidroqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifen¡l)-N-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-N-(oxazol-2-¡l)-2-oxo-1,2-dihidroqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (347 mg, 0.525 mmol). Se purificó la muestra por HPLC de fase inversa usando una columna XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm. La fase móvil se hizo pasar con una elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1%, al 15-60%; caudal: 40 ml/min. Se purificó adicionalmente el material usando una columna Whelk-O, 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones ¡socráticas; CO<2>supercrítico con isopropanol al 60%; caudal: 70 ml/min. Esto proporcionó (P)-1 -(5-cloro-4-ciclobutil-2-metox¡fen¡l)-N-(oxazol-2-¡l)-2-oxo-1,2-dihidroqu¡nol¡na-6-sulfonamida (74 mg, 0.15 mmol, rendimiento de 29% en 2 etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.15 (s a, 1 H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d,J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.29 - 2.35 (m, 1 H), 2.23 (quin, J=9.5 Hz, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 486.0 (M+H)+.
Ejemplo 33: (P)-1 -(5-cloro-4-ciclobut¡l-2-metox¡fen¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡daz¡n-3-il)-1,2-dihidroqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da
Etapa 1: (P)-1 -(5-cloro-4-c¡clobutil-2-metox¡fen¡l)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(p¡r¡daz¡n-3-¡l)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A un vial de centelleo de 20 ml se le añadió 2-dic¡clohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡metilam¡no-1,1 '-bifenilo (20.4 mg, 0.047 mmol), acetato de paladio(II) (5.3 mg, 0.023 mmol), y (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metox¡benc¡l)-2-oxo-N-(pir¡daz¡n-3-¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-sulfonam¡da (300 mg, 0.467 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno, y luego se añadió bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 1.87 ml, 0.935 mmol). Tras la agitación a 50 °C durante 1 h, se añadió una porción adicional de bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en THF, 1.87 ml, 0.935 mmol). Después de agitar 2 h más a 50 °C, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica. Se purificaron los productos iniciales por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-60%) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (216 mg, 0.350 mmol, rendimiento de 75%) como un sólido amarillo. m/z (ESI, ion positivo) 616.8 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
La (P)-1-(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (216 mg, 0.350 mmol) se recogió en ácido trifluoroacético (2.6 ml) y se calentó la reacción a 40 °C. Tras 2 h, luego se concentró la reacción y se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna XBridge Prep Shield RP18 19 x 100 mm. La fase móvil se hizo pasar con una elución en gradiente; acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1%, al 15-70%; caudal: 40 ml/min. Esto proporcionó (P)-1-(5-cloro-4-ciclobutil-2-metoxifenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (83 mg, 0.167 mmol, rendimiento de 48%) como un sólido amarillo. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 14.46 (s a, 1 H), 8.33 (d, J=2.1 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 (d a, J=3.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.82 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 2.28 - 2.34 (m, 1 H), 2.22 (quin, J=9.9 Hz, 1 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 h ). m/z (ESI, ion positivo) 497.0 (M+H)+.
Ejemplo 34: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
A un vial de centelleo de 20 ml se le añadió 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (26 mg, 0.060 mmol), acetato de paladio(II) (6.7 mg, 0.030 mmol), y (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (384 mg, 0.600 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno, y luego se añadió bromuro de ciclobutilzinc (0.5 M en tetrahidrofurano, 3.60 ml, 1.80 mmol). Se agitaron las reacciones a 50 °C. Tras 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-30%) para proporcionar (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (255 mg, 0.414 mmol, rendimiento de 69%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 616.2 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
La (P)-1-(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (255 mg, 0.414 mmol) se recogió en TFA (3 ml) y se calentó a 50 °C. Tras la agitación durante 1 h, se concentró la reacción y se purificó usando una columna Torus 2-PIC, 3x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones de elución en gradiente; CO<2>supercrítico con metanol al 10-40%; caudal: 100 ml/min. Esto proporcionó (P)-1 -(4-ciclobutil-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (71 mg, 0.15 mmol, rendimiento de 25% en 2 etapas). 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.12 (s a, 1 H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.26 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.63 -3.75 (m, 4 H), 2.33 - 2.44 (m, 2 H), 2.27 (quin, J=9.7 Hz, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 4 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 1.80 -1.92 (m, 1 h ). m/z (ESI, ion positivo) 466.0 (M+H)+.
Ejemplo 35: 7rans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1 -(2-metoxi-4-((trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-N-(isoxazol-3-il)-1 -(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se pusieron (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.47 g, 0.788 mmol), acetato de paladio(II) (0.023 g, 0.10 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (0.076 g, 0.173 mmol) en un vial, y se burbujeó la mezcla resultante con nitrógeno antes de la adición de tetrahidrofurano (3.1 ml). Luego se añadió gota a gota bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) (0.125 M en THF, 9.46 ml, 1.182 mmol). Luego se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 1.25 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio 5 M, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente de [EtOAc/EtOH 3:1]:heptano diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-50%) para proporcionar (P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.489 g, 0.764 mmol, rendimiento de 97%). m/z (ESI, ion positivo) 640.2 (M+H)+.
Etapa 2: 7rans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1 -(2-metoxi-4-((trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
La (P)-N-(Isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.489 g, 0.764 mmol) se disolvió en TFA (1.3 ml) y se agitó a 40 °C durante 2.5 h. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se separaron los productos volátiles a vacío, y se purificó el residuo usando una columna ChromegaChiral CC4, 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 40%; caudal: 80 ml/min. Esto proporcionó írans-(P)-N-(isoxazol-3-il)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (296 mg, 0.570 mmol, rendimiento de 72% en 2 etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.60 (s, 1 H), 8.71 (d,J=1.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.1,2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=8.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 520.0 (M+H)+.
Ejemplo 36:Trans-(P)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del Ejemplo 23 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (479 mg, 0.788 mmol) en lugar de (P)1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Se purificó la muestra usando una columna Chiralpak IC, 2x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con [metanol:diclorometano 1:1] al 60%; caudal: 80 ml/min. Esto proporcionótrans-(P)-1-(2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (204 mg, 0.384 mmol, rendimiento de 49% en 2 etapas). 1H RMN (500<m>H<z>, DMSO-afe) 5 ppm 11.57 - 12.03 (m, 1 H), 8.50 (d a,J=4.9Hz, 2 H), 8.45 (d,J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.82 - 8.03 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.05 (s a, 1 H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 531.0 (M+H)+.
Ejemplo 37: 7rans-(P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 35 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxi-5-metilfenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (470 mg, 0.756 mmol) en lugar de (P)-1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Se purificó la muestra usando dos columnas secuenciales Chiralpak OJ-H, 3x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 20%; caudal: 80 ml/min. Se purificó adicionalmente la muestra por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de EtOAc:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-100%) para proporcionar trans-(P)-1-(2-metoxi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (103 mg, 0.189 mmol, rendimiento de 25% en 2 etapas) como un sólido rosa claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 14.17 - 14.75 (m, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.86 - 7.99 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (dd a, J=8.6, 3.9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.88 (quin, J=8.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H). m/z (ESI, ion positivo) 545.0 (M+H)+.
Ejemplo 38:Trans-(P)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 35 usando (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (459 mg, 0.756 mmol) en lugar de (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Se purificó la muestra usando una columna Chiralpak AS-H, 2x25 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 35%; caudal: 50 ml/min. Se purificó adicionalmente la muestra por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de EtOAc:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-100%) para proporcionar frans-(P)-1-(2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (247 mg, 466 mmol, rendimiento de 62% en 2 etapas) como un sólido rosa claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 14.26 - 14.69 (m, 1 H), 8.23 - 8.35 (m, 2 H), 8.16 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.82 (d a, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (dd a, J=9.7, 4.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.80 (quin, J=8.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 531.0 (M+H)+.
Ejemplo 39:Trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se preparó el compuesto del título según el método del ejemplo 35, usando (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (382 mg, 0.756 mmol) en lugar de (P)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida. Se purificó la muestra usando dos columnas secuenciales Chiralcel, 3x15 cm. La fase móvil se hizo pasar en condiciones isocráticas; CO<2>supercrítico con metanol al 20%; caudal: 80 ml/min. Se purificó adicionalmente la muestra por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente de EtOAc:heptano con diclorometano al 10% de coeluyente, al 0-100%) para proporcionar frans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-2-oxo-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (59.5 mg, 0.108 mmol, rendimiento de 14% en 2 etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 14.23 - 14.74 (m, 1 H), 8.24 - 8.37 (m, 2 H), 8.18 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H), 7.68 (dd a, J=9.5, 3.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.95 (quin, J=9.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.56 - 2.70 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 549.0 (M+H)+.
Ejemplo 40: (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (5.0 g, 8.17 mmol) y N-(2,4-dimetoxibencil)isoxazol-3-amina (2.37 g, 10.1 mmol). Se purgó el matraz con nitrógeno durante 5 minutos antes de introducir tetrahidrofurano (20 ml). Se enfrió la mezcla resultante a -78 °C en baño de hielo seco-acetona y se añadió gota a gota tercpentóxido de sodio (solución al 30% en THF, 5.0 ml, 12.5 mmol). Luego se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se introdujo una solución acuosa de cloruro de amonio (5 M), se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente, y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (BIOTAGE®, cartucho de sílice de 100 g, eluyente: acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% de aditivo, al 0-80%) para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.92 g, 2.90 mmol, rendimiento de 35.5%) como un sólido blanco. m/z (ESI) 662.0 y 664.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un refrigerante de reflujo se cargó con virutas de magnesio (796 mg, 32,8 mmol) y se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se introdujo yodo (151 mg, 0.596 mmol) y se calentó el matraz con una pistola de aire caliente hasta que el yodo sublimaba visiblemente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se aplicó un ligero vacío para retirar el exceso de yodo. Se introdujo tetrahidrofurano (12.5 ml). Luego se añadió lentamente trans-1 -bromo-3-(trifluorometil)ciclobutano (5.00 g, 24.6 mmol, Enamine, LLC) a la mezcla de reacción con agitación mediante una jeringa, para dar como resultado una ligera reacción exotérmica y pérdida del color del yodo. Se sumergió el recipiente de reacción en un baño de hielo/agua según fuera necesario para evitar una reacción exotérmica excesiva. Tras la agitación durante 1 h, se añadió tetrahidrofurano (12.5 ml). Tras 1 h adicional, se añadió solución de cloruro de zinc (1.9 M en 2-metiltetrahidrofurano, 14.0 ml, 26.6 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), para dar como resultado la formación de un precipitado blanco. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche y se usó sin manipulación adicional. Se tituló la solución de organozinc con yodo para proporcionar una concentración estimada de 0.33 M. Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml por separado con 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (0.501 g, 1.15 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (1.90 g, 2.87 mmol), acetato de paladio(II) (129 mg, 0.57 mmol), y tetrahidrofurano (14.0 ml). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una porción de la solución de bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) preparada anteriormente (10 ml, 3.30 mmol) mediante jeringa a la mezcla de reacción. Tras la adición, se calentó la mezcla resultante a 50 °C. Tras 1.5 h, se introdujo agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (BIOTAGE®, cartucho de sílice de 100 g, eluyente: acetato de etilo en heptano con aditivo de DCM al 10%, 0-50%) para proporcionar (P)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (2.0 g, 2.83 mmol, rendimiento de 99%). m/z (ESI) 705.8 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-7-fluoro-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con (P)-N-(2,4-dimetoxibencil)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1 R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (2.0 g, 2.83 mmol), diclorometano (12 ml), y ácido trifluoroacético (2.8 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas antes de eliminar el disolvente con una corriente de nitrógeno. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (BIOTAGE®, cartucho de sílice de 25 g, eluyente: acetato de etilo en heptano con aditivo de DCM al 10%, al 0-70%). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó adicionalmente el residuo (1.5 g) por SFC usando una columna Chiralpak AD-H (3 x 25 cm, 5 micrómetros), con una fase móvil de etanol al 20% usando un caudal de 160 ml/min para proporcionar (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (844 mg, 1.52 mmol, rendimiento de 54%).1H RMN (500 MHz, DMSO-ds,) 5: 11.97 (s a, 1 H), 8.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.23 - 7.40 (m, 2 H), 6.75 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 2.53 - 2.75 (m, 4 H). m/z (ESI) 556.0 (M+H)+.
Ejemplo 41: (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo y (M)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se purificó el rac-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (véase el producto Intermedio AB) (257 g, 420 mmol) por SFC a través de una columna Regis Whelk-O s,s, 5 x 15 cm, 5 pm; una fase móvil de isopropanol/diclorometano al 40% (mezcla 1:1) usando un caudal de 350 ml/min; para generar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo como el primer pico de elución (123 g, 201 mmol) y (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo como el segundo pico de elución (137 g, 224 mmol).
Etapa 2: (P)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 L equipado con termopar, agitador superior, embudo de adición y entrada de nitrógeno se cargó con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (175 g, 286 mmol), N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (64.2 g, 314 mmol), y 2-metiltetrahidrofurano (953 ml). Luego se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C. Se cargó el embudo de adición con una solución de terc-pentóxido de sodio en THF al 30% (149 ml, 372 mmol) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción con agitación a lo largo de 15 min. Tras 10 min, se añadió una solución acuosa de HCl (2 N, 200 ml) a la mezcla de reacción a 0 °C. Se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con y EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo por SFC a través de una columna Regis Whelk-O s,s 5 x 15 cm, 5 pm; una fase móvil de metanol al 40%/diclorometano (mezcla 1:1) usando un caudal de 350 ml/min para proporcionar (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (148 g, 234 mmol, rendimiento de 82%). m/z (ESI) 632.0/634.0 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml secado al horno con polvo de zinc (10.3 g, 158 mmol) y solución de cloruro de litio en THF (0.5 M, 45.0 ml, Sigma Aldrich). Se agitó la mezcla a 50 °C en una corriente de nitrógeno hasta que se redujo el volumen de reacción a la mitad. Se introdujo 1,2-dibromoetano (0.74 g, 0.34 ml, 3.95 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C. Una vez que la temperatura interna alcanzó 50 °C, se mantuvo la mezcla de reacción a esa temperatura durante 20 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió clorotrimetilsilano (0.43 g, 0.50 ml, 3.95 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se mantuvo durante 20 min, luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se añadió una solución de yodo (0.40 g, 1.58 mmol) en THF (1.0 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 50 °C y se mantuvo durante 20 min. Se añadió 2-bromo-5,8-dioxaespiro[3.4]octano (15.3 g, 15.3 ml, 79.0 mmol, Enamine, LLC) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 48 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó que el polvo de zinc residual sedimentara antes de separar la solución sobrenadante mediante jeringa y se usó sin purificación adicional. Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml secado en horno separado con acetato de paladio (II) (0.36 g, 1.58 mmol), CPhos (1.38 g, 3.16 mmol) y THF (10 ml). Luego se introdujo una solución de (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (10.0 g, 15.8 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se burbujeó con nitrógeno durante 10 min. Luego se añadió la solución de complejo de organozinc previamente preparada a la mezcla de reacción mediante jeringa y se agitó la mezcla resultante a 50 °C. Después de 2 h, se añadieron metanol (5 ml) y gel de sílice (aproximadamente 25 g) a la mezcla de reacción y se eliminaron los productos volátiles a presión reducida. Se purificó el material adsorbido en sílice por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO CombiFlash, cartucho de sílice de 330 g, eluyente: gradiente de acetato de etilo/etanol (mezcla de 3:1) en heptano/DCM (mezcla de 9:1), al 0-70%) para proporcionar (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1.2- dihidroquinolina-6-sulfonamida (9.56 g, 14.4 mmol, rendimiento de 91%). m/z (<e>S<i>) 666.2 (M+H)+.
Etapa 4: (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1.2- dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (9.56 g, 14.4 mmol) y THF (20 ml). Se introdujo una solución acuosa de HCl (6 M, 10 ml), y se calentó la mezcla de reacción resultante a 40 °C. Tras 2 h, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente antes de introducir una solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y DCM (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO CombiFlash, cartucho de sílice de 330 g, eluyente: gradiente de acetato de etilo/etanol (mezcla de 3:1) en heptano/DCM (mezcla de 9:1) al 0-70%) para producir (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (8.56 g, 13.8 mmol, rendimiento de 87%). m/z (ESI) 622.0 (M+H)+.
Etapa 5: (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (5.00 g, 8.04 mmol) y DCM (40.2 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C en un baño de agua helada antes de añadir lentamente DAST (25.9 g, 21.3 ml, 161 mmol) mediante jeringa. Se retiró el baño de agua helada y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. Tras 2 h, se transfirió con cuidado la mezcla de reacción a una mezcla de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y hielo (aproximadamente 300 ml, 1:1). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (ISCO CombiFlash, cartucho de sílice de 100 g, eluyente: gradiente de acetato de etilo/etanol (mezcla 3:1) en heptano/DCM (mezcla 9:1) al 0-70% para producir (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (4.32 g, 6.71 mmol, rendimiento de 83%). m/z (ESI) 644.0 (M+H)+.
Etapa 6: (P)-1 -(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (9.90 g, 15.4 mmol), trietilsilano (8.94 g, 8.94 ml, 77.0 mmol), y ácido 1,1,1 -trifluoroacético (52.3 g, 35.1 ml, 459 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 40 °C. Tras 6 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se vertió con cuidado en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Se destiló azeotrópicamente el producto con heptano (3 x 70 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (BIOTAGE®, cartucho de sílice de 100 g, eluyente: EtOAc/heptano al 0-50%) para proporcionar (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (6.85 g, 13.1 mmol, rendimiento de 85%). 1H RMN (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 11.8-12.1 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.22 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=10.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.74 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (d, 1H,J=1.7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.62 (t a, 1H, J=8.8 Hz), 2.9-3.1 (m, 4H). m/z (ESI) 524.0 (M+H)+.
Ejemplo 42: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml secado en horno con 2'-(diciclohexilfosfino)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (32.9 mg, 0.075 mmol) y acetato de paladio(II) (8.47 mg, 0.038 mmol) y 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (464 mg, 0.755 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 15 min, y luego se añadió solución de yoduro de (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)zinc(II) (272 mg, 0.83 mmol) tras la filtración a través de un filtro de PTFE de 0.45 micrómetros. Se agitaron las reacciones a 50 °C. Tras 2 horas, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo; se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (elución con acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10%, al 0-40%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metox¡-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina6-sulfonamida (128 mg, 0.191 mmol, rendimiento de 25%) como una espuma marrón. m/z (ESI, ion positivo) 670.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (190 mg, 0.284 mmol) en TFA (1.2 ml) y se agitó a 40 °C. Una vez completada, la reacción se concentró y se sometió a purificación de fase inversa, se eluyó con acetonitrilo en agua (con ácido fórmico al 0.1%) del 35 al 80%, para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (112 mg, 0.204 mmol, rendimiento de 72%) como un sólido blanco tras la liofilización. 1H RMN (500 MHz, Cloroforma do 5 ppm 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (d,J=1.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 6H). m/z (ESI, ion positivo) 550.0 (M+H)+.
Ejemplo 43:Trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: Trans-(P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.494 g, 0.804 mmol), acetato de paladio(ii) (0.023 g, 0.102 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1, 1 '-bifenilo (0.076 g, 0.173 mmol). La mezcla resultante se selló mediante tapón septum y se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de tetrahidrofurano (3.09 ml). Luego se administró gota a gota una solución de bromuro de írans-(3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) (9.46 ml, 1.182 mmol) mediante jeringa Tras completar la adición, se calentó la reacción a 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 1.25 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio acuosa 5 M. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2X). Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con acetato de etilo:etanol 3:1 en heptano con aditivo de diclorometano al 10%, al 0-50%) para proporcionar írans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.384 g, 0.584 mmol, rendimiento de 73%). m/z (ESI, ion positivo) 658.0 (M+H)+.
Etapa 2:Trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-I , 2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.384 g, 0.584 mmol) en ácido 1,1,1 -trifluoroacético (1.348 g, 1.348 ml, I I . 82 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40 °C durante 2.5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de TFA a vacío y el sólido resultante se trituró con éter dietílico y se filtró. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (70.8 mg, 0.132 mmol, rendimiento de 23%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s a, 1 H), 8.31 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.89 Hz, 2.14 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 3 H), 6.75 (d, J=9.32 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 3.95 (quin, J=8.99 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.29 - 3.21 (m, 1 H), 2.75 - 2.56 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 538.0 (M+H)+.
Ejemplos 44 y 45: C/s-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida" y "írans-(P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.850 g, 1.383 mmol), diacetoxipaladio (0.040 g, 0.180 mmol), y 2'-(diciclohexilfosfaneil)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (0.133 g, 0.304 mmol). La mezcla resultante se selló con un tapón septum y se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de tetrahidrofurano (6.92 ml). Luego se añadió gota a gota solución de bromuro de (5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)zinc(II) (1.660 mmol) mediante jeringa. Tras completar la adición, se calentó la reacción a 50 °C y se agitó durante 1.25 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio acuosa 5 M y se extrajo el producto con acetato de etilo (2X). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (elución con acetato de etilo:etanol 3:1 en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-50%) para proporcionar (P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.896 g, 1.383 mmol, rendimiento de 100%). m/z (ESI, ion positivo) 648.0 (M+H)+.
Se disolvió (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.896 g, 1.383 mmol) en THF (13.8 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (1 N en agua) (6.92 ml, 6.92 mmol) y se agitó la reacción a 50 °C durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron. La (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.835 g, 1.383 mmol, rendimiento de 100%) así obtenida se usó como estaba en la siguiente etapa. m/z (ESI, ion positivo) 604.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(5-fluoro-4-(3-hidroxiciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.835 g, 1.383 mmol) en metanol (6.92 ml) y t Hf (6.92 ml) a 0 oC, se añadió en porciones tetrahidroborato de sodio (0.052 g, 1.383 mmol). Se agitó la mezcla de reacción 15 minutos a 0 oC y luego 30 minutos a TA. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc/EtOH (3/1) en heptanos con diclorometano al 10% como aditivo, de 0-40%) para proporcionar (P)-1 -(5-fluoro-4-(3-hidroxiciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.454 g, 0.749 mmol, rendimiento de 54%). m/z (ESI, ion positivo) 606.0 (M+H)+.
Etapa 3: Cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida ytrans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con trifluorometanosulfonato de plata (0.513 g, 1.996 mmol), Selectfluor (0.354 g, 0.998 mmol), fluoruro de potasio (0.155 g, 2.66 mmol) y (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroxiciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.4029 g, 0.665 mmol) en una caja de guantes cargada con nitrógeno. Luego se añadieron sucesivamente acetato de etilo anhidro (3.33 ml), 2-fluoropiridina (0.194 g, 0.172 ml, 1.996 mmol) y trimetil(trifluorometil)silano (0.284 g, 0.295 ml, 1.996 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de sílice (eluido con acetato de etilo). Se concentró el filtrado, y se purificó el producto por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc-EtOH (3/1) en heptanos con diclorometano al 10% como aditivo, de 0-40%) para dar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (358 mg, 0.531 mmol, rendimiento de 80%). m/z (ESI, ion positivo) 674.0 (M+H)+.
Se separaron los dos isómeros por SFC mediante dos columnas Chiralpak AD-H, de 5 pm (3x25 cm 3x15 cm) con una fase móvil de etanol al 25% usando un caudal de 80 ml/min. Se asignó el pico 1 como lacis-(P)-1- (5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida (28.8 mg) y se asignó el pico 2 como la trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (228.4 mg).
Etapa 4: Cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2- oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida y trans-(P)-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
La cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1.2- dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.0288 g, 0.043 mmol), trietilsilano (0.044 g,<0 .061>ml, 0.375 mmol), y ácido trifluoroacético (0.370 g, 0.242 ml, 3.25 mmol) se combinaron en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con heptano y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Luego se purificó el producto por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de acetato de etilo/EtOH (3:1) en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, de 0-40%) para proporcionar cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (13.3 mg, 0.024 mmol, rendimiento de 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 11.62 (s,<1>H), 8.71 (s, 1 H), 8.34 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.95, 2.21 Hz, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 2 H), 6.78 (d, J=9.38 Hz, 2 H), 6.43 (d,J=1.43 Hz, 1 H), 5.11 (t, J=5.77 Hz, 1 H), 4.00 - 3.92 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.83 - 2.71 (m, 4 H), 2.55 - 2.52 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 554.0 (M+H)+.
La trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.2284 g, 0.339 mmol), trietilsilano (0.346 g, 0.481 ml, 2.98 mmol), y ácido trifluoroacético (2.94 g, 1.920 ml, 25.8 mmol) se combinaron en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con heptano y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Luego se purificó el producto por cromatografía ultrarrápida (elución en gradiente de acetato de etilo/EtOH (3:1) en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, de 0-40%) para proporcionar trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometoxi)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida (0.1623 g, 0.293 mmol, rendimiento de<8 6>%). 1H R<m>N (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 ppm 11.62 (s,<1>H), 8.72 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.02, 2.27 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=9.99 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=6.62 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=9.47 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 4.92 (quin, J=7.40 Hz, 1 H), 3.38 (tt, J=10.46, 7.51 Hz, 1 H), 3.32 - 3.25 (m, 3 H), 2.84 (dquin, J= 12.05, 6.07, 6.07, 6.07, 6.07 Hz, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 1 H), 2.47 - 2.41 (m, 1 H). m/z (ESI, ion positivo) 554.0 (M+H)+.
Ejemplo 46: 7rans-(P)-5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-<1>.<2>- dihidroquinolina-<6>-sulfonamida
Etapa 1: 4-Bromo-3-fluoro-2-yodoanilina
A una solución de cloruro de hidrógeno de 2-yodo-3-fluoroanilina (6.45 g, 23.59 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (3.05 g, 4.11 ml, 23.59 mmol) en N,N-dimetilformamida (59.0 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (4.20 g, 23.59 mmol). Tras 20 minutos, la reacción se inactivó con agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage Sfar Sílice 50 g, acetato de etilo en heptano al 0-30%) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-2-yodoanilina (6.8 g, 21.52 mmol, rendimiento de 91%) como un sólido de color tostado, casi de color cobre. m/z (ESI, ion positivo) 315.8 (M+H)+.
Etapa 2: (E)-3-(6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)acrilato de etilo
Se cargó un matraz de 100 ml con hidrogenocarbonato de sodio (4.19 g, 49.9 mmol), acrilato de etilo (2.096 g, 2.355 ml, 20.94 mmol), y acetato de paladio(ii) (0.090 g, 0.399 mmol). Se añadió una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-yodoanilina (6.3 g, 19.94 mmol) en N, N-dimetilformamida (13.29 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la reacción a 100 oC en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida obteniendo el producto inicial que se purificó por cromatografía en columna para dar (E)-3-(6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)acrilato de etilo (5.92 g, 20.55 mmol, rendimiento de 103%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.29 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.34 - 6.60 (m, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 3.35 (s a, 1 H), 1.08 - 1.36 (m, 3 H).
Etapa 3: (E)-3-(6-amino-3-(benciltio)-2-fluorofenil)acrilato de etilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con (E)-3-(6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)acrilato de etilo (4.0 g, 13.88 mmol), 1,4-dioxano (34.7 ml) y 1,1 '-dimetiltrietilamina (3.59 g, 4.85 ml, 27.8 mmol). Se selló el matraz y se burbujeó con nitrógeno durante 20 minutos. En un vial de 20 ml independiente, se añadieron bis[tris(dibencilidenacetona)paladio(0)] (0.890 g, 0.972 mmol) y (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilxanten-4-il)-difenilfosfano (1.125 g, 1.944 mmol). Se burbujeó el vial con nitrógeno durante 5 minutos antes de la adición de 1,4-dioxano (5 ml). Se transfirió esta solución de catalizador mediante jeringa al matraz que contenía el acrilato. Luego se añadió 1-toluenotiol (1.379 g, 1.379 ml, 11.11 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 horas. Se enfrió la reacción y se filtró sobre Celite. Se lavó Celite con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage® Snap Ultra 100 g, acetato de etilo en heptano al 0-30%) para proporcionar (E)-3-(6-amino-3-(benciltio)-2-fluorofenil)acrilato de etilo (2.78 g, 8.39 mmol, rendimiento de 60%) como un sólido amarillo anaranjado. m/z (ESI, ion positivo) 332.2 (M+H)+.
Etapa 4: (E)-3-(3-(benciltio)-6-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-2-fluorofenil)acrilato de etilo
Se cargó un vial de 40 ml con (E)-3-(6-amino-3-(benciltio)-2-fluorofenil)acrilato de etilo (0.876 g, 2.64 mmol), 1 -bromo-2-fluoro-4-yodo-5-metoxibenceno (1.07 g, 3.23 mmol), y carbonato de cesio (2.58 g, 7.93 mmol). Se añadió tolueno (8.81 ml) al vial. Se burbujeó la mezcla con nitrógeno durante 20 minutos antes de que se añadieran rápidamente tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0.194 g, 0.194 ml, 0.211 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.245 g, 0.423 mmol). Tras el burbujeo con nitrógeno durante 5 minutos adicionales, se calentó la reacción a 110 °C. Tras la agitación durante 16 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se filtró sobre Celite. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage Sfar Sílice HC D 25 g, acetato de etilo en heptano al 0-40%) para proporcionar (E)-3-(3-(benciltio)-6-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-2-fluorofenil)acrilato de etilo (0.600 g, 1.123 mmol, rendimiento de 43%) como un sólido amarillo. m/z (ESI, ion positivo) 535.8 (M+H)+.
Etapa 5: 6-(Benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoroquinolin-2(1 H)-ona
Se disolvió (E)-3-(3-(benciltio)-6-((4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)amino)-2-fluorofenil)acrilato de etilo (1.44 g, 2.69 mmol) en metanol (33 ml). Se añadió metóxido de sodio, solución en metanol al 25% en peso (0.582 g, 0.616 ml, 2.69 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se inactivó por adición de agua. Se extrajo el producto con acetato de etilo (2X). Se separó la capa orgánica y se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage® Sfar Sílice HC D 50 g, acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-40%) para proporcionar 6-(benciltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona (0.717 g, 1.468 mmol, rendimiento de 55%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 490.0 (M+H)+.
Etapa 6 y 7: 1-(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo
Se cargó un vial de 40 ml con 6-(benciltio)-1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoroquinolin-2(1 H)-ona (0.710 g, 1.454 mmol), acetonitrilo (7.04 ml), ácido acético (0.134 ml), y agua (0.095 ml). Se enfrió la reacción a 0 °C por medio de un baño con hielo antes de añadir 1,3-dicloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindiona (0.430 g, 2.181 mmol) en una porción. Tras 10 minutos, se añadieron pentafluorofenol (0.321 g, 1.745 mmol) y luego trietilamina anhidra (0.588 g, 0.817 ml, 5.82 mmol). Tras 1 hora la reacción se inactivó con HCl acuoso 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage® Sfar 25 g de sílice HC D, acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-40%) para proporcionar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0.676 g, 1.104 mmol, rendimiento de 76%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 614.0 (M+H)+.
Etapa 8: 1 -(4-Bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml con 1 -(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonato de perfluorofenilo (0.676 g, 1.104 mmol) y N-(4-metoxibencil)isoxazol-3-amina (0.271 g, 1.325 mmol). Se purgó el vial con nitrógeno durante 5 minutos antes de la adición de tetrahidrofurano (2.208 ml). Luego se enfrió la reacción a -78 °C y se añadió lentamente terc-pentóxido de sodio, solución en THF al 30% (0.574 ml, 1.435 mmol). Tras 10 minutos se calentó la reacción a 0 °C antes de inactivar la reacción con solución acuosa de cloruro de amonio 5 M. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage Sfar Sílice 25 g, acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-50%) para proporcionar 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.302 g, 0.478 mmol, rendimiento de 43%) como un sólido blanco. m/z (ESI, ion positivo) 634.0 (M+H)+.
Etapa 9: 5-Fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml con 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.320 g, 0.506 mmol), acetato de paladio(ii) (0.011 g, 0.051 mmol), y 2'-(diciclohexilfosfino)-N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (0.044 g, 0.101 mmol). Se selló el vial y se burbujeó con nitrógeno durante 5 minutos. Luego se añadió tetrahidrofurano (2.53 ml), seguido de la adición de bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) (1.381 mmol). Luego se agitó la reacción a 50 °C durante 1.5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio 5 M, y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage Sfar Sílice HC D 10 g, acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-40%) para proporcionar 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida (0.208 g, 0.308 mmol, rendimiento de 61%) como un sólido rosa claro. m/z (ESI, ion positivo) 676.2 (M+H)+.
Etapa 10: 5-Fluoro-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml con 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.208 g, 0.308 mmol), trietilsilano (0.179 g, 0.249 ml, 1.539 mmol) y ácido<1>,<1 ,1>-trifluoroacético (2.282 g,<2 .2 8 2>ml,<20 .01>mmol). Se agitó la mezcla a 40 °C durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna (Biotage® Isolera One, Biotage Sfar Sílice HC D 10 g, acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-100%) para proporcionar 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.153 g, 0.275 mmol, rendimiento de 89%) como un sólido blanquecino. m/z (ESI, ion positivo) 556.2 (M+H)+.
Etapa 11: 7rans-(P)-5-fluoro-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida
Se purificó la 5-fluoro-1 -(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida (0.153 g, 0.275 mmol) por SFC mediante 2 etapas. Etapa 1: una columna Regis Whelk-O s,s 2x15 cm, 5 gm; una fase móvil de metanol al 35% con un caudal de 60 ml/min; Etapa<2>: (separación del Pico 1 y Pico 2): dos columnas Chiralpak AD-H de 5 gm (3x15 cm 3x25 cm); una fase móvil de etanol al 30% con un caudal de 80 ml/min. Se liofilizó el Pico 1 para producir írans-(P)-5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.0305 g, 0.055 mmol, rendimiento de 18%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-a<6>) 5 ppm 12.01 (s a, 1 H), 8.72 (d,J=1<.8>Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.87 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=1<.8>Hz, 1 H), 3.95 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.22 -3.28 (m,<1>H), 2.55 - 2.72 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 556.2 (M+H)+.
Ejemplo 47: (P)-1-(5-Fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(pirimidin-2-il)-2-oxo-<1>,<2>-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-<2>-il)-<1>,<2>-dihidroquinolina-<6>-sulfonamida
Se cargó un vial de 40 ml secado en horno con 2'-(diciclohexilfosfaneil)-N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamina (0.046 g, 0.106 mmol), acetato de paladio(II) (0.012 g, 0.053 mmol) y (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.663 g, 1.060 mmol). Se burbujeó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 15 minutos, y luego se añadió solución de yoduro de (3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1 -il)zinc(II) (1.59 mmol) tras la filtración a través de un filtro de PTFE de 0.45 micrómetros. Se agitaron las reacciones a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (elución en gradiente de acetato de etilo en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-60%) para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.241 g, 0.354 mmol, rendimiento de 33%) como una espuma gris claro. m/z (ESI, ion positivo) 681.1 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (241 mg, 0.354 mmol) en ácido trifluoroacético (3.63 g, 2.44 ml, 31.9 mmol) en un vial de 20 ml y se calentó la reacción a 40 °C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la reacción a TA. Se basificó la reacción usando solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró. Se sometió el producto inicial a purificación de fase inversa (elución en gradiente de acetonitrilo en agua con ácido fórmico al 0.1% del 25 al 70%, para proporcionar (P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-2-oxo-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (103 mg, 0.184 mmol, rendimiento de 52%) como un sólido blanco tras la liofilización. 1H RMN (Cloroformo-d, 500<m>H<z>) 5 ppm 10.27 (s a, 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.00 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.42 (s, 6H). m/z (ESI, ion positivo) 561.0 (M+H)+.
Ejemplo 48: (P)-1 -(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1: (P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.500 g, 0.793 mmol), tetrahidrofurano (1.585 ml), acetato de paladio(II) (0.018 g, 0.079 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilo (0.069 g, 0.159 mmol). 5,8-Se purgó el vial con nitrógeno antes de añadir bromuro de dioxaespiro[3.4]octan-2-ilzinc(II) (0.1 M en THF, 1.110 mmol) y se agitó la reacción a 50 °C durante 1 hora. Luego se diluyó la reacción con acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-100%) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.420 g, 0.632 mmol, rendimiento de 80%). m/z (ESI, ion positivo) 664.0 (M+H)+.
Etapa 2: (P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(5,8-dioxaespiro[3.4]octan-2-il)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.420 g, 0.632 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico (2 N en agua, 2.0 ml, 4.0 mmol) y se agitó la reacción a 50 °C durante tres días. Luego se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se usó la (P)-1 -(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida resultante (0.330 g, 0.532 mmol, rendimiento de 67%) en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (ESI, ion positivo) 620.0 (M+H)+.
Etapa 3: (P)-1 -(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-oxociclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.330 g, 0.532 mmol), diclorometano (1.064 ml), y trifluoruro de dietilaminoazufre (2.145 g, 1.758 ml, 13.30 mmol). Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se vertió la reacción en un matraz de fondo redondo, se diluyó con diclorometano, y se añadió con cuidado solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta que cesó el burbujeo. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc:heptano al 0-50%) para proporcionar (P)-1-(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.350 g, 0.545 mmol, rendimiento de 102%).
Etapa 4: (P)-1 -(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1 -(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-N-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.350 g, 0.545 mmol) en TFA (1 ml) y diclorometano (1 ml). Se calentó la solución a 40 °C y se agitó durante la noche. Se eliminaron los disolventes a vacío y se lavó el residuo con solución acuosa de NaHCO3. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se secó sobre MgSO4 y se filtró. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente de EtOAc al 0-50% en heptano). Se re-purificó la muestra por SFC mediante una columna Regis Whelk-O s,s 2x15 cm, 5 gm con una fase móvil de metanol al 40% usando un caudal de 70 ml/min para proporcionar (P)-1-(5-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.173 g, 0.331 mmol, rendimiento de 62%). 1H r Mn (600 MHz, DMSO-a6) 5 ppm 11.63 (s a, 1 H), 8.71 (d,J=1.63 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.18 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.63 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.99, 2.27 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.78 (dd, J=9.35, 5.36 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.82 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.67 (quin, J=8.67 Hz, 1 H), 3.09 (dtt, J=18.20, 9.04, 9.04, 4.38, 4.38 Hz, 2 H), 3.02 - 2.89 (m, 2 H). m/z (ESI, ion positivo) 521.8 (M+H)+.
Ejemplo 49:Trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Etapa 1:Trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se cargó un vial con (P)-1-(4-bromo-5-cloro-2-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.508 g, 0.804 mmol), acetato de paladio(ii) (0.023 g, 0.102 mmol), y 2diciclohexilfosfino-2',6'-dimetilamino-1, 1 '-bifenilo (0.076 g, 0.173 mmol). La mezcla resultante se selló mediante un tapón septum y se burbujeó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de tetrahidrofurano (3.09 ml). Solución de bromuro de (3-(trifluorometil)ciclobutil)zinc(II) (1.182 mmol). Tras completar la adición, se calentó la reacción a 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 1.25 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio 5 M. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2X). Se separó la capa orgánica. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (elución en gradiente de acetato de etilo:etanol 3:1 en heptano con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-50%) para proporcionar írans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.368 g, 0.546 mmol, rendimiento de 68%). m/z (ESI, ion positivo) 673.6 (M+H)+.
Etapa 2:Trans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida
Se disolvió (P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(4-metoxibencil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-I , 2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (0.368 g, 0.546 mmol) en ácido 1,1,1 -trifluoroacético (1.348 g, 1.348 ml, 11.82 mmol). Se agitó la reacción en una atmósfera de nitrógeno a 40 °C durante 2.5 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se eliminó el exceso de TFA a vacío y se trituró el sólido resultante con éter dietílico y se filtró. Se purificó el producto inicial por cromatografía en columna (elución en gradiente en heptanos con diclorometano al 10% como aditivo, al 0-100%, para proporcionar írans-(P)-1-(5-cloro-2-metoxi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(oxazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida (49.6 mg, 0.092 mmol, rendimiento de 17%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.13 (s a, 1 H), 8.31 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.95, 2.21 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.25 (d,J=1.43 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.95 Hz, 1 H), 4.00 (quin, J=8.99 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 2.75 - 2.60 (m, 4 H). m/z (ESI, ion positivo) 554.0 (M+H)+.
Ejemplos biológicos
Se utilizaron los siguientes ensayos en el estudio de los compuestos de ejemplo de la invención. Los datos para estos ejemplos ensayados de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Ensayo de fijación en parche de membrana automatizado lonworks Barracuda (IWB) (mismo protocolo tanto para seres humanos como ratones)
Se registraron las corrientes de Nav1.7 humanas en modo de fijación en parche de membrana de población con el sistema electrofisiológico automatizado IWB (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). Se cultivaron células HEK de impuso(spiking)(sin transfección Kir2.1) y se prepararon para los registros como se describió previamente para el ensayo lonWorks Quattro1. La solución externa consistía en lo siguiente (en mM): NaCl 140, KCl 5, CaCl<2>2, MgCl<2>1, HEPES 10, y glucosa 11, pH 7.4, con N-metil-D-glucamina 320 mOsmol. La solución interna consistía en lo siguiente (en mM): KCl 70, Kf 70, MgCl<2>0.25, HEDTA 5, y HEPES 10, pH 7.25, con N-metil-D-glucamina, 300 mOsmol. A partir de un potencial de reposo de -110 mV, se provocaron las corrientes por un tren de 26 despolarizaciones de 150 ms de duración a -20 mV a una frecuencia de 5 Hz. A continuación, las células se fijaron a -20 mV durante un período de 4 minutos en presencia de una única concentración del compuesto de ensayo. Después de este período de incubación del compuesto, se fijaron las células a -110 mV durante tres segundos para recuperar los canales no unidos y se sometieron al mismo protocolo de voltaje de 26 pulsos que el anterior. La corriente máxima de entrada durante el pulso 26 a -20 mV en presencia de compuesto se dividió por la corriente de entrada máxima provocada por el pulso 26 a -20 mV en ausencia de compuesto para determinar el porcentaje de inhibición. Se generaron curvas de concentraciónrespuesta del porcentaje de inhibición en función de la concentración para calcular los valores de IC<50>tal como se describe en Kornecook, T. J.; Yin, R.; Altmann, S.; et al. "Pharmacologic Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1.7".J. Pharmacol. Exp. Ther.2017,362,146-160.
Ensayo de aclaramiento intrínseco microsómico
El propósito de este ensayo es determinar el aclaramiento intrínseco del compuesto de ensayo en microsomas de especies preclínicas y humanas mediante el seguimiento de la desaparición del artículo de ensayo a lo largo del tiempo en microsomas hepáticos. Se usó una solución madre de 20 mg/ml, almacenada a -80 °C de microsomas. Lista de productos químicos usados: (1) Artículo de ensayo, solución madre 10 mM (DMSO) o polvo del banco de muestras; (2) Verapamilo, solución madre 10 mM; (3) NADPH, polvo (Sigma); (4) Tampón de fosfato de potasio, 100 mM, pH 7,4; y (5) tolbutamida (o equivalente). Las concentraciones finales de incubación fueron proteína microsomal 0.25 mg/ml y artículo de ensayo 0.5 |uM, y las incubaciones se realizan por triplicado. Los puntos de tiempo típicos para el ensayo fueron 1, 5, 10, 20, 30 y 40. Se llevó a cabo el ensayo en un formato de 96 pocillos, y se tomaron muestras en serie de una incubación de 400 gl. En los puntos de tiempo apropiados, las incubaciones se inactivaron con acetonitrilo que contenía patrón interno (tolbutamida). La tolbutamida era el patrón interno predeterminado porque tiene una señal por espectrometría de masas de iones positivos o negativos. El control positivo para el ensayo de aclaramiento intrínseco microsómico era verapamilo. Se sometieron las muestras a análisis de LC-MS/MS, y se calculó la cantidad relativa de compuesto mediante el área del pico del compuesto normalizada respecto al área del pico del patrón interno (A/IS). Se realizaron los cálculos del aclaramiento intrínseco con Galileo.
Procedimiento:
Se retiraron los microsomas del congelador a -80 °C y se descongelaron a temperatura ambiente o en un baño de agua a 37 °C. Una vez descongelados, se almacenaron en hielo. Se añadieron los microsomas (0.53 mg/) a tampón de fosfato 0.1 M y se tomaron partes alícuotas de 250 pl por reacción. Se preparó una solución madre 10 mM del artículo de ensayo en DMSO. Se diluyó una porción 1/100 en acetonitrilo:agua 50:50 para preparar una solución madre 100 pM. Se añadieron aproximadamente 2.5 pl de la solución madre del artículo de ensayo 100 pM a cada reacción hasta una concentración final de sustrato 1.05 pM. (N.B.: En esta etapa, las concentraciones eran aproximadamente 2 veces más altas que las condiciones finales de incubación, para representar una dilución de aproximadamente 1:1 con NADPH).
Se preparó una solución de NADPH 1.9 mM en tampón de fosfato 0.1 mM. Se prepararon 4 x 250 pl pocillos duplicados de sustrato y los microsomas que contenían sustrato 1.05 pM y proteína 0.53 mg/ml. También se prepararon 3 pocillos duplicados que contenían 210 pl de NADPH 1.90 mM 1 pocillo de tampón (-NADPH). Se incubaron previamente los microsomas, el tampón de fosfato 0.1 M y el artículo de ensayo durante 5 minutos a 37 °C. Para iniciar la reacción, se añadieron 190 pl del sustrato a los pocillos que contenían NADPH, para dar una concentración final de microsomas de 0.25 mg/ml, artículo de ensayo 0.5 pM y NADPH 1 mM. Se retiraron partes alícuotas de 35 pl a 1,5, 10, 20, 30 y 40 minutos. Luego se inactivó la reacción en una relación 1:1 con acetonitrilo que contenía patrón interno, se colocó en un mezclador Vortex y se centrifugó. Luego se transfirió la solución para el análisis biológico por LC-MS/MS.
Actividad locomotora de campo abierto en ratones.
El día del ensayo, se administró por vía oral a ratones macho C57Bl/6 el compuesto para Nav1.7 o una formulación de control de vehículo en un volumen de dosis de 10 ml/kg. El vehículo usado era HPMC al 2%/Tween 80 al 1% pH 10 con NaOH; agua DI a pH 10 con NaOH; o HPMC al 2%/Tween 80 al 1%, pH 2.2.
Dos a tres horas después del tratamiento con el artículo de ensayo, dependiendo de la Cmáx de cada compuesto de ensayo para Nav1.7 de la invención, los animales se pusieron en una cámara de campo abierto y se vigiló el comportamiento de los animales a lo largo de un período de 30 minutos. Para los experimentos en el sitio de Thousand Oaks, se usó una cámara de campo abierto de 40,6 cm x 40,6 cm (16” x 16”), Kinder Scientific®, San Diego, CA. Para los experimentos del sitio de Cambridge Massachusetts, se usó una cámara de campo abierto de 40,6 cm x 40,6 cm (16” x 16”), San Diego Instruments®, San Diego, CA. Se midieron los parámetros de la actividad locomotora (movimiento horizontal y actividad de levantarse sobre las patas traseras) de manera automatizada mediante las interrupciones del haz de luz infrarroja.
Ensayo de inducción de CYP 3A4 humano
Se sembraron hepatocitos humanos crioconservados en placas recubiertas de colágeno de 96 pocillos a 70.000 células por pocillo en medios de cultivo de hepatocitos (HPM, concentraciones finales: 1x medio de Eagle modificado por Dulbecco, dexametasona 0.1 pM, suero bovino fetal al 10%, 1x ITS, 1x PSG) seguido de incubación a 37 °C en CO2 al 5% y 90% de humedad relativa durante 2 días para permitir que los hepatocitos formen una fase confluente. El día 3, se trataron los hepatocitos con el compuesto de ensayo o rifampina (20 pM, control positivo para la inducción de CYP3A) preparado en medio de incubación de hepatocitos ((HIM, concentraciones finales: 1X medio E de Williams, dexametasona 0.1 pM, 1x ITS, 1x PSG). Se realizó tratamiento durante 72 horas o bien con 2 concentraciones (2 pM o 10 pM) o bien un intervalo de concentraciones (de 0.001 pM a 100 pM) del compuesto de ensayo para obtener la curva de dosis-respuesta completa. Se reemplazaron los medios recién preparados que contenían las concentraciones relevantes del compuesto de ensayo todos los días hasta que se procesaron las muestras. Después de 72 horas de incubación, se procesaron las muestras para el análisis de ARNm usando tecnología de ADNb usando las instrucciones del fabricante (Affymetrix, Fremont, CA). Se ensayó la viabilidad celular al final del experimento usando el kit de ensayo MTT (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). Se analizaron los datos y se presentaron como porcentaje de control (POC) y se obtuvieron Emáx y CE<50>cuando fue apropiado según la guía del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), 2006, Guía para la industria, estudios de interacción de medicamentos - Diseño de estudio, análisis de datos e Implicaciones para la Dosificación y el Etiquetado.
Se sembraron hepatocitos humanos crioconservados en placas recubiertas de colágeno de 96 pocillos a 70.000 células por pocillo en medios de cultivo de hepatocitos (HPM, concentraciones finales: 1x medio de Eagle modificado por Dulbecco, dexametasona 0.1 pM, suero bovino fetal al 10%, 1x ITS, 1x PSG) seguido de incubación a 37 °C en CO2 al 5% y 90% de humedad relativa durante 2 días para permitir que los hepatocitos formen una fase confluente. El día 3, se trataron los hepatocitos con el compuesto de ensayo o rifampina (20 pM, control positivo para la inducción de CYP3A) preparado en medio de incubación de hepatocitos ((HIM, concentraciones finales: 1X Medio E de William, dexametasona 0.1 pM, 1x ITS, 1x PSG). Se realizó tratamiento durante 72 horas o bien con 2 concentraciones (2 pM o 10 pM) o bien un intervalo de concentraciones (de 0.001 pM a 100 pM) del compuesto de ensayo para obtener la curva de dosis-respuesta completa. Se reemplazaron los medios recién preparados que contenían las concentraciones relevantes del compuesto de ensayo todos los días hasta que se procesaron las muestras. Después de 72 horas de incubación, se procesaron las muestras para el análisis de ARNm usando tecnología de ADNr(bDNA)usando las instrucciones del fabricante (Affymetrix, Fremont, CA). Se ensayó la viabilidad celular al final del experimento usando el kit de ensayo MTT (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). Se analizaron los datos y se presentaron como porcentaje de control (POC) y Emáx y EC<50>obtenidos cuando fue apropiado, tal como se describe en Halladay, J. et al, 2012, "An "all-inclusive" 96-well cytochrome P450 induction method: Measuring enzyme activity, mRNA levels, protein levels, and cytotoxicity from one well using cryopreserved human hepatocytes",Pharmacologicaly Toxicological Methods,66:270-275.
Los compuestos de la presente invención también se pueden ensayar en los siguientes ensayosin vivo.
Modelo de formalina de dolor persistente en ratas
El día del ensayo, se pueden obtener animales (ratas Sprague Dawley macho, sin tratamiento previo) que pesen entre 260-300 g al inicio del ensayo de Harlan (Indianapolis, IN). Todos los animales se pueden alojar en un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 06:00. Se pueden alojar dos roedores en una jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorcas de maíz y pueden tener acceso a comida y agua a voluntad. Se debe permitir que los animales se habitúen al vivero durante al menos cinco días antes de que comience el ensayo y se deben llevar a la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. Los animales se pretratan con el compuesto de ensayo adecuado mediante sonda oral o inyección intraperitoneal en el momento de pretratamiento deseado (normalmente dos horas antes del inicio del ensayo) y luego se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Después de la dosificación y al menos 30 minutos antes del inicio del ensayo, los animales se pueden aclimatar a las cámaras de ensayo individuales. En el momento del ensayo, se puede envolver delicadamente a cada animal en una toalla con la pata izquierda trasera expuesta. Se puede inyectar una solución diluida de formalina (2.5%) en solución salina tamponada con fosfato por vía subcutánea en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda en un volumen de 50 pl con una aguja 30 g. Inmediatamente después de la inyección, se puede fijar una pequeña banda de metal en el lado plantar de la pata trasera izquierda con una gota de LOCTITE (adhesivo). Luego se pueden colocar los animales en las cámaras de ensayo y se puede registrar el número de estremecimientos entre 10 a 40 minutos después de la inyección de formalina. Se define un estremecimiento como un movimiento rápido y espontáneo de la pata trasera inyectada no asociado con la locomoción. Los estremecimientos se pueden cuantificar con la ayuda del analizador de nocicepción automático construido por la Universidad de California, Departamento de anestesiología de San Diego. Se pueden expresar los datos individuales como un % del efecto de potencial máximo (% MPE, por sus siglas en inglés) calculado con la siguiente fórmula:(-(Puntuación individual- puntuación promedio de vehículo)/ puntuación promedio de vehículo)) * 100 =% de MPE ;;Se puede llevar a cabo un análisis estadístico mediante el análisis de varianza (ANOVA), con análisis post-hoc usando Bonferroni en comparación con el grupo de vehículo para un efecto principal significativo. Se pueden representar los datos como % MPE promedio /- error estándar para cada grupo. ;;Ensayo de campo abierto en ratas ;;El día del ensayo, se puede obtener animales (ratas Sprague Dawley macho, sin tratamiento previo) que pesen entre 260-300 g al inicio del ensayo de Harlan (Indianapolis, IN). Todos los animales se pueden alojar en un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 06:00. Se pueden alojar dos roedores en una jaula en jaulas de fondo sólido con lecho de mazorcas de maíz y pueden tener acceso a comida y agua a voluntad. Se debe permitir que los animales se habitúen al vivero durante al menos cinco días antes de que comience el ensayo y se deben llevar a la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. En una habitación separada de la sala de ensayo, se puede pretratar a los animales con el compuesto de ensayo adecuado ya sea mediante sonda oral o inyección intraperitoneal en el momento de pretratamiento deseado (normalmente dos horas antes del inicio del ensayo) y luego se pueden devolver a sus jaulas de alojamiento hasta que haya transcurrido el pretratamiento. En el momento del ensayo, se puede transferir a los animales a la sala de ensayo de campo abierto en sus jaulas de alojamiento. Es posible colocar cada animal en una cámara de ensayo separada y se inicia el sistema de rastreo de movimiento. Se deben apagar las luces en la sala de ensayo y se puede permitir que los animales exploren el campo abierto nuevo durante 30 minutos. Se puede utilizar un rastreador de movimiento automático, fabricado por San Diego Instruments, San Diego, CA, para capturar la exploración del animal con ayuda de haces de fotones infrarrojos para detectar el movimiento del animal. Estos comportamientos incluyen movimiento básico y levantarse sobre las patas traseras, que se pueden utilizar como criterios de valoración primarios para este ensayo. Al final del ensayo, se pueden encender las luces y se debe quitar a los animales del aparato de ensayo. Se pueden expresar los datos como un porcentaje de cambio desde el vehículo de control usando la siguiente ecuación. ;;(1 -(Promedio de ensayo/Promedio de vehículo))*100=% de cambio.
Se puede llevar a cabo un análisis estadístico usando análisis de varianza (ANOVA), con análisis post-hoc utilizando Dunnett para investigar los efectos principales significativos.
Modelo de formalina de dolor persistente en ratones
Se obtuvieron ratones (C57Bl/6 macho, sin tratamiento previo) que pesaban entre 22-30 g al inicio del ensayo de Harlan (Indianapolis, IN). Todos los animales se alojaron en un ciclo de 12/12h de luz/oscuridad con luces encendidas a las 06:30. Los roedores se alojaron individualmente en jaulas con fondo sólido con lecho de mazorcas de maíz y tuvieron acceso a comida y agua a voluntad. Se permitió que los animales se habituaran al vivero durante al menos cinco días antes de que comenzara el ensayo y se llevaron a la sala de ensayo al menos 30 minutos antes de la dosificación. Se pretrataron los animales con el compuesto de ensayo adecuado ya sea mediante sonda oral o inyección intraperitoneal en el momento de pretratamiento deseado (normalmente dos horas antes del inicio del ensayo) y luego se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Después de la dosificación y al menos 5 minutos antes del inicio del ensayo, los animales se aclimataron a las cámaras de ensayo individuales. En el momento del ensayo, se envolvió delicadamente a cada animal en un guante de tela con la pata trasera izquierda expuesta. Se inyectó una solución diluida de formalina (2%) en solución salina tamponada con fosfato por vía subcutánea en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda en un volumen de 20 gl con una aguja 30 g. Luego se colocaron los animales en las cámaras de observación y se registró su comportamiento durante 60 minutos después de la inyección de formalina. Se definió un comportamiento tipo dolor como lamerse y/o no soportar su peso en la pata trasera inyectada no asociado con la locomoción.
Se llevó a cabo un análisis estadístico mediante análisis de varianza (ANOVA), con análisis post-hoc utilizando la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo para cualquier efecto principal significativo. Se representaron los datos como promedio /- error estándar para cada grupo.
La Tabla 1 proporciona datos para los compuestos ejemplificados en la presente solicitud y el documento de prioridad del mismo, como compuestos representativos de la presente invención, como sigue: nombre del compuesto (como se nombra usando ChemDraw Ultra versión 15.1; se añadieron designaciones estereoquímicas específicas tales como P, M,cisy trans); y datos biológicos incluyendo datos de IWQ de Nav 1.7 humanoin vitro(CI<50>en uM) e inducción de ARNm de CYP3A4 humano a 10 uM como porcentaje del control (POC) (%), cuando estén disponibles. Ej. n.° se refiere al ejemplo N.° ND significa que no había datos disponibles.
Se evaluó la potencia de los compuestos de la presente invención en canales de Nav1.7 humanos usando la plataforma electrofisiológica automatizada lonWorks Barracuda descrita anteriormente que evalúa la capacidad de los compuestos para bloquear la conductancia de sodio a través de los canales de Nav1.7. Se usó un protocolo de voltaje que procesa tanto la inhibición dependiente del estado como la dependiente del uso, ya que se cree que estos modos de acción son más relevantes para el estado nativo de los canales Nav1.7 en las neuronas sensibles al dolorin vivo.
El citocromo P450 (CYP) es una superfamilia conocida de enzimas que son responsables de la transformación metabólica oxidativa y reductora de los medicamentos usados en la práctica clínica. Además, se asocian las enzimas CYP comúnmente con la causa de muchas interacciones fármaco-fármaco clínicamente relevantes. De las enzimas CYP, CYP3A4 no solo es la enzima CYP más prevalente en el hígado e intestino, sino que es responsable del metabolismo y eliminación de aproximadamente el 50% de los fármacos comercializados. Además, la actividad de CYP3A4 se puede inducir (o aumentar) o inhibir (disminuir) en respuesta a la administración de determinados fármacos, afectando de ese modo a las concentraciones propias o de determinados fármacos concomitantes presentes en el organismo. Normalmente, la inducción de CYP3A4 es una propiedad no deseada de la molécula de fármaco, ya que puede dar como resultado la reducción de las concentraciones del fármaco original, lo que puede poner a los pacientes en mayor riesgo de falta de eficacia o aumento de la formación de metabolitos que puede conducir a un riesgo de seguridad. Se evaluó la propiedad de inducción de CYP3A4 en un ensayo de inducción in vitro donde se expusieron hepatocitos humanos a los compuestos de ensayo en concentraciones fisiológicamente relevantes. Se evaluaron los cambios en los niveles de CYP3A4 al final del experimento y se compararon con los niveles mayores tras el tratamiento con rifampina, un inductor de CYP3A4 bien establecido.
Los compuestos representativos de la presente invención muestran actividades favorables o bien contra hNav1.7 IWQ o bien datos favorables de inducción de CYP3A4 humano en comparación con el Compuesto X, que se denomina 1 -(4-ciclopropil-5-fluoro-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida, que tiene la siguiente estructura:
El Compuesto X se ilustraba en la Solicitud de Patente Internacional N.° WO2014201206A1, Ejemplo N.° 1145. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen tanto actividades favorables contra IWQ Nav1.7 humana como datos favorables de inducción de CYP3A4 humana en comparación con el Compuesto X. Tabla 1: Datos biológicos
La invención anterior se ha descrito con algún detalle a modo ilustrativo y como ejemplo, a efectos de una mejor comprensión y claridad. Los expertos en la técnica comprenden que es posible llevar a la práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entenderá que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la invención deberá ser determinado no con referencia a la descripción anterior sino, por el contrario, deberá ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1a se selecciona de flúor, cloro, metilo, -O-CF<3>o CF<3>; R2 es H, halo, alq C<1-6>o haloalq C<1-6>; R3 es alq C<1-6>, haloalq C<1-6>, -O-alq C<1-6>, o -CN; R4 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada uno de R6 y R7 es hidrógeno; y cada uno de R5a; R5b; R5c; R5d; y R5e es independientemente hidrógeno o halo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde dicho R1a es CF<3>o -O-CF<3>; R2 es H, F o metilo; y R4 es isoxazolilo o piridazinilo.
  3. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (la); en donde dicho R1a es CF<3>; R2 es F; y R4 es isoxazolilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde dicho R1a es CF<3>; el anillo de ciclobutilo es un isómerotrans;y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo u oxazolilo.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ia); en donde cada uno de R5a; R5b; R5c; R5d; y R5e es hidrógeno.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor o CF<3>.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor; R2 es F; y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es flúor; R5a es F; y R4 es isoxazolilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o pirimidinilo.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (Ib); en donde cada R1a es F; R2 es F o Cl; y R4 es isoxazolilo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (lb) ; en donde cada R1a es F; R2 es F; y R4 es isoxazolilo.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de fórmula (lc) ; en donde cada R1a es CF<3>.
  12. 12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho atropoisómero, cuando está presente, es un atropoisómero P.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoxi-4-(3-(trifluorometil)ciclobutil)fenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es trans-(P)-1-(5-cloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciclobutil)-2-metoxifenil)-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es (P)-1-(4-(3,3-difluorociclobutil)-5-fluoro-2-metoxifenil)-7-fluoro-N-(isoxazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-6-sulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición según la reivindicación 16; para uso en el tratamiento del dolor, tos o picor, en donde el dolor se selecciona de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con osteoartritis, dolor asociado con cáncer, neuropatía diabética periférica y dolor lumbar neuropático; y en donde la tos se selecciona de tos posvírica, tos vírica o tos vírica aguda.
  18. 18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un enantiómero, diastereoisómero, atropoisómero o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición según la reivindicación 16; para uso como medicamento.
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