RS67268B1 - Jedinjenja ciklobutil dihidrohinolin sulfonamida - Google Patents

Jedinjenja ciklobutil dihidrohinolin sulfonamida

Info

Publication number
RS67268B1
RS67268B1 RS20250992A RSP20250992A RS67268B1 RS 67268 B1 RS67268 B1 RS 67268B1 RS 20250992 A RS20250992 A RS 20250992A RS P20250992 A RSP20250992 A RS P20250992A RS 67268 B1 RS67268 B1 RS 67268B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
dihydroquinoline
fluoro
oxo
sulfonamide
Prior art date
Application number
RS20250992A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin C Milgram
Isaac E Marx
Haoxuan Wang
Alan H Cherney
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS67268B1 publication Critical patent/RS67268B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
SRODNA PRIJAVA
[0001] Ova prijava ima prioritet U.S. privremene prijave br. 63/037,001, sa datumom podnošenja 10.06.2020.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak pruža jedinjenja ciklobutil dihidrohinolina koja su inhibitori naponski kontrolisanih natrijumovih kanala (Nav), posebno Nav 1.7, i korisna su za lečenje bolesti koje se mogu lečiti inhibicijom natrijumovih kanala, kao što su poremećaji bola. Takođe su date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja ovog pronalaska. Pozivanje na postupke lečenja u narednim pasusima treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
OSNOVA PRONALASKA
[0003] Izveštaj Instituta za medicinu iz 2011. godine procenjuje da 100 miliona odraslih u SAD, što je otprilike 30% stanovništva, pati od hroničnog bola (C & E News, Bethany Halford, "Changing the Channel", published 3-24). Hronični bol po definiciji podrazumeva abnormalne električne impulse neurona u putevima bola: perifernim senzornim neuronima, neuronima kičmene moždine, neuronima u matrici bola mozga (npr. somatosenzorni korteks, insularni korteks, prednji cingularni korteks) i/ili neuronima u moždanom stablu. Iako je paljenje ovih neurona modulirano i regulisano mnogim različitim receptorima, enzimima i faktorima rasta, kod većine neurona brzi uzlazni tok električnog impulsa nastaje ulaskom jona natrijuma kroz naponski kontrolisane natrijumove kanale (Hille B, Ion Channels of Excitable Membranes. Sinauer Associates, Inc.: Sunderland MA, 3rd Ed. 2001). Postoji devet različitih izoformi naponski kontrolisanih natrijumovih kanala (Nav 1.1-Nav 1.9), i one imaju različite obrasce ekspresije u tkivima, uključujući neurone i srčane i skeletne mišiće (Goldin, A. L, "Resurgence of sodium channel research," Ann Rev Physiol 63:871-894, 2001; Wood, J. N. and, Boorman, J. "Voltage-gated sodium channel blockers; target validation and therapeutic potential" Curr. Top Med. Chem.5:529-537, 2005).
[0004] Nav1.1 i Nav1.2 su visoko eksprimirani u mozgu (Raymond, C.K., et al., J. Biol.Chem. (2004) 279 (44) :46234-41) i vitalni su za normalno funkcionisanje mozga. Neki gubitak funkcije zbog mutacija Nav 1.1 kod ljudi doveo je do epilepsije, verovatno zato što se ovi kanali eksprimiraju u inhibitornim neuronima (Yu, F.H., et al., Nat. Neuroscience (2006), 9 (9) 1142-1149). Nav1.1 se takođe eksprimira u perifernom nervnom sistemu, a inhibicija Nav1.1 na periferiji može pružiti ublažavanje bola. Stoga, iako inhibicija Nav1.1 može biti korisna za lečenje bola, može biti i nepoželjna, što može dovesti do anksioznosti i prekomerne razdražljivosti. Nav1.3 se prvenstveno eksprimira u fetalnom centralnom nervnom sistemu, a utvrđeno je da je ekspresija povećana nakon povrede nerava kod pacova (Hains, B.D., et al., J. Neuroscience (2030) 23(26):8881-8892). Nav1.4 se prvenstveno eksprimira u skeletnim mišićima. Mutacije gena i njegovog proizvoda imaju značajan uticaj na funkciju mišića, uključujući paralizu (Tamaoka A., Internal Medicine (2003), (9):769-770). Nav1.5 se eksprimira uglavnom u srčanim miocitima, uključujući pretkomore, komore, sinoatrijalni čvor, atrioventrikularni čvor i srčana Purkinjeova vlakna. Brzi uzlazni tok srčanog akcionog potencijala i brzo provođenje impulsa kroz srčano tkivo posledica su otvaranja Nav1.5 kanala. Mutacije Nav1.5 kanala dovele su do aritmijskih sindroma, uključujući produženje QTc intervala, Brugada sindrom (BS), sindrom iznenadne neočekivane noćne smrti (SUNDS) i sindrom iznenadne smrti odojčeta (SIDS) (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-179). Nav1.6 je široko rasprostranjen naponski zavisni natrijumov kanal koji se eksprimira u celom centralnom i perifernom nervnom sistemu. Nav1.8 se eksprimira prvenstveno u senzornim ganglijama perifernog nervnog sistema, kao što su ganglije dorzalnog korena. Nisu identifikovane mutacije Nav1.8 koje proizvode različite reakcije na bol kod ljudi. Nav1.8 se razlikuje od većine neuronskih Nav izotipova po tome što je neosetljiv na inhibiciju tetrodotoksinom. Nav1.9, slično Nav1.8, je takođe natrijumov kanal neosetljiv na tetrodotoksin koji se eksprimira prvenstveno u neuronima ganglija dorzalnog korena (Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8968).
[0005] Nedavni dokazi iz nekoliko nezavisnih genetskih studija pokazali su da je tetrodotoksinsenzitivni naponski kontrolisani natrijumov jonski kanal Nav 1.7 (SCN9A) neophodan za osećaj bola. Retki genetski oblici teškog hroničnog bola, primarna eritromelalgija i paroksizmalni ekstremni poremećaj bola, nastaju usled mutacija koje povećavaju aktivnost Nav 1.7 (Fertleman C. R., Baker M. D., Parker K. A., Moffatt S., et al., "SCN9A mutations in paroxysmal extreme pain disorder: allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes," Neuron 52:767-774, 2006; Yang Y., Wang Y., Li S, et al., "Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia," J. Med. Genet. 41:171-174, 2004; Drenth J. P. H., te Morsche R. H. M., Guillet G., Taieb A., et al., "SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels," J Invest Dermatol 124:1333-1338). Nasuprot tome, dve odvojene kliničke studije su utvrdile da je osnovni uzrok genetskog poremećaja kongenitalne ravnodušnosti prema bolu (CIP) gubitak funkcije Nav 1.7 putem mutacija koje skraćuju protein i uništavaju funkciju (Cox J.J., Reimann F, Nicholas A. K., et al. "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain," Nature 444:894-898, 2006; Goldberg Y. P., MacFarlane J., MacDonald M. L., Thompson J., et al. "Loss-of-function mutations in the Nav1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations," Clin Genet 71:311-319, 2007). Poremećaj se nasleđuje Mendelovim recesivnim putem sa 100% penetracijom. Fenotip povezan sa CIP je ekstreman: prijavljeno je da su obolele osobe doživele bezbolne opekotine, porođaj, upalu slepog creva i prelome kostiju, kao i da imaju neosetljivost na kliničke mere bola kao što su ubod iglom ili pritisak na tetivu. Pa ipak, senzorne, motorne, autonomne i druge merene funkcije su normalne, a jedina prijavljena abnormalnost je anosmija (nemogućnost čula mirisa). Ove studije pokazuju da među mnogim mogućim ciljnim mestima u putu bola, Nav 1.7 upravlja jednom ili više kontrolnih tačaka kritičnih za percepciju bola.
[0006] Neselektivni inhibitori natrijumovih kanala kao što su lidokain, meksiletin i karbamazepin pokazuju kliničku efikasnost kod hroničnog bola, uključujući neuropatski bol, ali su ograničeni u dozi i upotrebi, verovatno zbog efekata na natrijumove kanale van puta bola. Lidokain je lokalni anestetik koji lekari koriste za manje operacije. Stomatolozi koriste novokain. Međutim, ova jedinjenja ne razlikuju različite podtipove natrijumovih kanala, što ih čini nepogodnim za upotrebu kao sistemski lekovi protiv bolova. „Ako date lek koji blokira Nav1.7, ali i Nav1.5, pacijent će umreti od srčane insuficijencije“, kaže Glen F. King, profesor na australijskom Univerzitetu u Kvinslendu, koji proučava otrove koji blokiraju jonske kanale. „To će biti potpuno bezbolna smrt, ali će pacijent ipak umreti.“ Stoga je selektivnost za Nav1.7 poželjna, posebno u odnosu na Nav1.5. Istraživači su prilagodili svoje napore kako bi pronašli molekul koji inhibira ili blokira aktivnost samo Nav1.7. Da bi se ovaj problem ukratko izložio, identitet, svaka lokacija, svaka funkcija i/ili tercijarne strukture svakog podtipa proteina naponski kontrolisanih natrijumovih kanala nisu poznate ili potpuno shvaćene.
[0007] Shodno tome, brojni istraživači pokušavaju da identifikuju male molekule inhibitore Nav1.7. Na primer, Chafeev et al otkrivaju spiro-oksindol jedinjenje za lečenje i/ili prevenciju bolesti posredovanih natrijumovim kanalima, kao što je bol, u U.S. patentu br. 8,101,647. Međunarodne objave WO 2013/134518 i WO 2014/201206 otkrivaju derivate sulfonamida koji se razlikuju od derivata sulfonamida ovog pronalaska. Stoga postoji potreba za identifikacijom inhibitora Nav1.7 selektivnih u odnosu na najmanje Nav1.5 za lečenje bola. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su selektivni inhibitori Nav 1.7 u odnosu na najmanje Nav1.5.
REZIME PRONALASKA
[0008] Pronalazak je definisan patentnim zahtevima, a svi drugi aspekti, konfiguracije ili primeri izvođenja navedeni ovde koji ne spadaju u obim patentnih zahteva su samo u informativne svrhe.
[0009] U primeru izvođenja 1, ovaj pronalazak pruža jedinjenje formule (Ia), (Ib) ili (Ic):
(Ib); ili (Ic);
ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
pri čemu: R<1a>je izabran iz fluoro, hloro, metil, -O-CF3, ili CF3;
R<2>je H, halo, C1-6alk, ili C1-6haloalk;
R<3>je C1-6alk, C1-6haloalk, -O-C1-6alk, ili -CN;
R<4>je 5- do 6-člani heteroaril;
svaki od R<6>i R<7>je vodonik; i
svaki od R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d;>i R<5e>je nezavisno vodonik ili halo.
[0010] U primeru izvođenja 2, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, navedeni R<1a>je CF3ili -O-CF3; R<2>je H, F ili metil; i R<4>je izoksazolil ili piridazinil.
[0011] U primeru izvođenja 3, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-2, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, navedeni R<1a>je CF3; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil.
[0012] U primeru izvođenja 4, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, atropizomer, ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, navedeni R<1a>je CF3; ciklobutil prsten je trans izomer; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil ili oksazolil.
[0013] U primeru izvođenja 5, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, svaki od R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d;>i R<5e>je vodonik.
[0014] U primeru izvođenja 6, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro ili CF3.
[0015] U primeru izvođenja 7, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil ili pirimidinil.
[0016] U primeru izvođenja 8, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro; R<5a>je F; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil ili pirimidinil.
[0017] U primeru izvođenja 9, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je F; R<2>je F ili Cl; i R<4>je izoksazolil.
[0018] U primeru izvođenja 10, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je F; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil.
[0019] U primeru izvođenja 11, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ic); pri čemu svaki R<1a>je CF3.
[0020] U primeru izvođenja 12, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 1-11, njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu, navedeni atropizomer, kada je prisutan, je P atropizomer.
[0021] U primeru izvođenja 13, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U primeru izvođenja 14, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je trans-(P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U primeru izvođenja 15, ovaj pronalazak pruža jedinjenje prema primeru izvođenja 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U primeru izvođenja 16, ovaj pronalazak pruža farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer, ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u skladu sa bilo kojim od primera izvođenja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12, ili jedinjenje prema bilo kom od primera izvođenja 13, 14 i 15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0024] U primeru izvođenja 17, ovaj pronalazak pruža postupke lečenja bola, kašlja ili svraba, pri čemu postupci sadrže primenu na pacijenta kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja, ili njegovog enantiomera, dijastereoizomera, atropizomera, ili smeše, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa bilo kojim od primera izvođenja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12, jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja 13, 14 i 15, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicije prema primeru izvođenja 16; pri čemu je bol izabran od hroničnog bola, akutnog bola, neuropatskog bola, bola povezanog sa reumatoidnim artritisom, bola povezanog sa osteoartritisom, bola povezanog sa kancerom, periferne dijabetičke neuropatije i neuropatskog bola u donjem delu leđa; i pri čemu je kašalj izabran od postvirusnog kašlja, virusnog kašlja ili akutnog virusnog kašlja.
[0025] Predmetni pronalazak pruža postupak pripreme intermedijera koji se koristi u pripremanju jedinjenja Formule (I), koje ima Formulu (A):
pri čemu, R je halo;
koji sadrži:
1) reakciju trans olefinskog jedinjenja formule (B):
pri čemu R je halo; i R<1>je C1-C6alkil; sa UV svetlošću ili svetlošću blizu UV svetlosti; da bi se formiralo cis olefinsko jedinjenje (C); i
2) reakciju pomenutog jedinjenja (C) sa hiralnom kiselinom u organskom rastvaraču da bi se formiralo pomenuto jedinjenje Formule (A).
[0026] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu, navedena hiralna kiselina je fosforna hiralna kiselina.
[0027] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu, navedena hiralna kiselina je (S)-TRIP formule:
[0028] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu, navedeni organski rastvarač je dihlorometan.
[0029] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu, navedeni R je bromo.
[0030] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu, navedeni R<1>je etil; pri čemu jedinjenje Formule (B) ima formulu:
[0031] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu se u reakciji (2) selektivno formira P atropizomer navedenog jedinjenja Formule (A).
[0032] Predmetni pronalazak pruža postupak kao gore, pri čemu se navedeno jedinjenje Formule (A) koristi kao intermedijer u pripremi jedinjenja Formule (Ia), (Ib) ili (Ic) kao što je gore definisano.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0033] Predmetni pronalazak pruža jedinjenja Formule (Ia), (Ib) ili (Ic), kao što su gore definisana, ili njihov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so. Predmetni pronalazak takođe pruža farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (Ia), (Ib) ili (Ic), ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i postupke lečenja bolesti i/ili stanja, kao što je bol, upotrebom jedinjenja Formule (Ia), (Ib) ili (Ic), ili njihovog enantiomera, dijastereoizomera, atropizomera ili smeše, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0034] Termin označava alkil grupu koja sadrži minimum α i maksimum β atoma ugljenika u razgranatoj ili linearnoj vezi ili bilo koju kombinaciju ova dva, gde α i β predstavljaju cele brojeve. Oznaka C0alk označava direktnu vezu. Primeri C1-6alk uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
[0035] Termin „halo“ ili „halogen“ označava atome halogena izabrane od F, Cl, Br ili I.
[0036] Termin označava alk grupu, kako je ovde definisana, u kojoj je najmanje jedan od atoma vodonika zamenjen halo atomom, kako je ovde definisan. Uobičajene Cα-
βhaloalk grupe su C1-3fluoroalk. Primer uobičajene C1-3fluoroalk grupe je -CF3.
[0037] Termin „heteroatom“, kako se ovde koristi, označava atom kiseonika, azota ili sumpora.
[0038] Termin „monociklični prsten“, kako se ovde koristi, označava grupu koja sadrži samo jedan prsten. Monociklični prsten može biti karbociklični (svi atomi prstena su ugljenici) ili heterociklični (atomi prstena uključuju najmanje 1 heteroatom, na primer, 1, 2 ili 3 heteroatoma, kao što su N, O ili S, pored atoma ugljenika). Primeri monocikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na: ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0039] Termin „biciklični prsten“, kako se ovde koristi, označava grupu koja sadrži dva spojena prstena. Biciklični prsten može biti karbociklični (svi atomi prstena su ugljenici) ili heterociklični (atomi prstena sadrže najmanje jedan heteroatom, na primer, 1, 2 ili 3 heteroatoma, kao što su N, O ili S, pored atoma ugljenika). Oba prstena mogu biti alifatična (npr. dekalin i norbornan), ili mogu biti aromatični (npr. naftalen), ili kombinacija alifatičnih i aromatičnih (npr., tetralin). Biciklični prstenovi uključuju (a) spirociklična jedinjenja, gde dva prstena dele samo jedan atom, spiro atom, koji je obično kvaternarni ugljenik. Primeri spirocikličnih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na:
ili (b) kondenzovana biciklična jedinjenja, gde dva prstena dele dva susedna atoma. Drugim rečima, prstenovi dele jednu kovalentnu vezu, tj. atomi na mostu su direktno povezani (npr. αtujen i dekalin). Primeri kondenzovanih bicikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na:
i (c) premošćena biciklična jedinjenja, gde dva prstena dele tri ili više atoma, razdvajajući dva atoma na čelu mosta mostom koji sadrži najmanje jedan atom. Na primer, norbornan, takođe poznat kao biciklo[2.2.1]heptan, može se smatrati parom ciklopentan prstenova, od kojih svaki deli tri od svojih pet atoma ugljenika. Primeri premošćenih bicikličnih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na:
[0040] Termin „aril“ označava ciklični, aromatični ugljovodonik. Primeri aril grupa uključuju fenil i naftil. Uobičajene aril grupe su prstenovi od šest do trinaest članova.
[0041] Termin „heteroaril“ označava ciklični, aromatični ugljovodonik u kome su jedan ili više atoma ugljenika aril grupe zamenjeni heteroatomom. Ako heteroaril grupa sadrži više od jednog heteroatoma, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primeri heteroaril grupa uključuju piridil, pirimidinil, imidazolil, tienil, furil, pirazinil, pirolil, indolil, triazolil, piridazinil, indazolil, purinil, hinolizinil, izohinolil, hinolil, naftiridinil, hinoksalinil, izotiazolil i benzo[b]tienil. Uobičajene heteroaril grupe su prstenovi od pet do trinaest članova koji sadrže od 1 do 4 heteroatoma. Heteroaril grupe koje su prstenovi od pet i šest članova koji sadrže 1 do 3 heteroatoma su posebno česte.
[0042] Termin „zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni“ obuhvata supstituente zasićene vodonicima, supstituente potpuno nezasićene vodonicima i supstituente delimično zasićene vodonicima.
[0043] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ označava so pripremljenu konvencionalnim postupcima i dobro je poznata stručnjacima u ovoj oblasti. „Farmakološki prihvatljive soli“ uključuju bazne soli neorganskih i organskih kiselina, uključujući, ali ne ograničavajući se na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, oksalnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, mlečnu kiselinu, fumarnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, salicilnu kiselinu, benzojevu kiselinu, fenilsirćetnu kiselinu, bademovu kiselinu i slično. Za dodatne primere „farmakološki prihvatljivih soli“ i Berge et al., J. Pharm. Sci.66:1 (1977).
[0044] Termin „supstituisan“ znači da je atom vodonika na molekulu ili grupi zamenjen grupom ili atomom koji nije vodonik. Tipični supstituenti uključuju: halogen, C1-8alkil, hidroksil, C1-
8alkoksi, -NR<x>R<x>, nitro, cijano, halo ili perhaloC1-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, -SR<x>, -S(=O)2R<x>, -C(=O)OR<x>, -C(=O)R<x>, pri čemu, svaki R<x>je nezavisno vodonik ili C1-C8alkil. Primećuje se da kada je supstituent -NR<x>R<x>, R<x>grupe mogu biti spojene sa atomom azota da bi formirale prsten.
[0045] Grupa ili atom koji zamenjuje atom vodonika takođe se naziva supstituent.
[0046] Bilo koji određeni molekul ili grupa može imati jedan ili više supstituenata u zavisnosti od broja atoma vodonika koji se mogu zameniti.
[0047] Termin „nesupstituisan“ označava atom vodonika na molekulu ili grupi.
[0048] Simbol „-“ predstavlja kovalentnu vezu i može se koristiti i u grupi radikala da označi tačku vezivanja za drugu grupu. U hemijskim strukturama, simbol se obično koristi za predstavljanje metil grupe u molekulu.
[0049] Termin „odlazeća grupa“ se generalno odnosi na grupe koje se lako mogu zameniti nukleofilom, kao što je amin, tiol ili alkoholni nukleofil, ili metalnim agensom kao što su borne kiseline ili boronati pod uslovima kuplovanja katalizovanim prelaznim metalima. Takve odlazeće grupe su dobro poznate u struci. Primeri takvih odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, N-hidroksisukcinimid, N-hidroksibenzotriazol, halogenide, triflate, tozilate i slično. Poželjne odlazeće grupe su ovde naznačene gde je to prikladno.
[0050] Termin „zaštitna grupa“ se generalno odnosi na grupe dobro poznate u struci koje se koriste za sprečavanje neželjenih reakcija odabranih reaktivnih grupa, kao što su karboksi, amino, hidroksi, merkapto i slično, kao što su nukleofilne, elektrofilne reakcije, oksidacija, redukcija i slično. Poželjne zaštitne grupe su ovde naznačene gde je to prikladno. Primeri amino zaštitnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, aralkil, supstituisani aralkil, cikloalkenilalkil i supstituisani cikloalkenil alkil, alil, supstituisani alil, acil, alkoksikarbonil, aralkoksikarbonil, silil i slično. Primeri aralkila uključuju, ali nisu ograničeni na, benzil, orto-metilbenzil, tritil i benzhidril, koji mogu biti opciono supstituisani halogenom, alkilom, alkoksi, hidroksi, nitro, acilamino, acil i slično, i solima, kao što su fosfonijumove i amonijumove soli. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, indanil, antracenil, 9-(9-fenilfluorenil), fenantrenil, durenil i slično. Primeri cikloalkenilalkil ili supstituisanih cikloalkilenilalkil radikala, poželjno sa 6-10 atoma ugljenika, uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloheksenil metil i slično. Pogodne acil, alkoksikarbonil i aralkoksikarbonil grupe uključuju benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, benzoil, supstituisani benzoil, butiril, acetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, ftaloil i slično. Mešavina zaštitnih grupa može se koristiti za zaštitu iste amino grupe, kao što je primarna amino grupa koja može biti zaštićena i aralkil grupom i aralkoksikarbonil grupom. Amino zaštitne grupe takođe mogu formirati heterociklični prsten sa azotom za koji su vezani, na primer, 1,2-bis(metilen)benzen, ftalimidil, sukcinimidil, maleimidil i slično, a gde ove heterociklične grupe mogu dalje uključivati susedne aril i cikloalkil prstenove. Pored toga, heterociklične grupe mogu biti mono-, di- ili tri-supstituisane, kao što je nitroftalimidil. Amino grupe takođe mogu biti zaštićene od neželjenih reakcija, kao što je oksidacija, formiranjem adicione soli, kao što je hidrohlorid, toluensulfonska kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično. Mnoge od amino zaštitnih grupa su takođe pogodne za zaštitu karboksi, hidroksi i merkapto grupa. Na primer, aralkil grupe. Alkil grupe su takođe pogodne grupe za zaštitu hidroksi i merkapto grupa, kao što je terc-butil.
[0051] Zaštitne grupe se uklanjaju pod uslovima koji neće uticati na preostali deo molekula. Ovi postupci su dobro poznati u struci i uključuju kiselinsku hidrolizu, hidrogenolizu i slično. Poželjan postupak uključuje uklanjanje zaštitne grupe, kao što je uklanjanje benziloksikarbonilne grupe hidrogenolizom korišćenjem paladijuma na ugljeniku u odgovarajućem sistemu rastvarača kao što je alkohol, sirćetna kiselina i slično ili njihove smeše. terc-butoksikarbonil zaštitna grupa može se ukloniti korišćenjem neorganske ili organske kiseline, kao što je HCl ili trifluorosirćetna kiselina, u odgovarajućem sistemu rastvarača, kao što je dioksan ili metilen hlorid. Dobijena amino so se može lako neutralisati da bi se dobio slobodni amin. Karboksi zaštitna grupa, kao što su metil, etil, benzil, terc-butil, 4-metoksifenilmetil i slično, mogu se ukloniti pod uslovima hidrolize i hidrogenolize koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0052] Prolekovi jedinjenja ovog pronalaska su takođe razmatrani ovim pronalaskom. Prolek je aktivno ili neaktivno jedinjenje koje se hemijski modifikuje putem in vivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, u jedinjenje ovog pronalaska nakon primene proleka na pacijenta. Pogodnost i tehnike uključene u pripremu i upotrebu prolekova su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Za opštu diskusiju o prolekovima koji uključuju estre videti Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Primeri maskiranog karboksilatnog anjona uključuju razne estre, kao što su alkil (na primer, metil, etil), cikloalkil (na primer, cikloheksil), aralkil (na primer, benzil, pmetoksibenzil) i alkilkarboniloksialkil (na primer, pivaloiloksimetil). Amini su maskirani kao arilkarboniloksimetil supstituisani derivati koji se in vivo cepaju esterazama, oslobađajući slobodan lek i formaldehid (Bundgaard J. Med. Chem.2503 (1989)). Takođe, lekovi koji sadrže kiselu NH grupu, kao što su imidazol, imid, indol i slično, maskirani su N-aciloksimetil grupama (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hidroksi grupe su maskirane kao estri i etri. EP 039,051 (Sloan and Little, 11/4/1981) otkriva prolekove hidroksamske kiseline na bazi Manihove baze, njegovu pripremu i upotrebu.
[0053] Termin „terapeutski efikasna količina“ označava količinu jedinjenja koja poboljšava, ublažava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti ili stanja, ili sprečava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma određene bolesti ili stanja.
[0054] Termin „pacijent“ označava životinje, kao što su psi, mačke, krave, konji, ovce i ljudi. Posebni pacijenti su sisari. Termin pacijent obuhvata i muški i ženski pol.
[0055] Termin „farmaceutski prihvatljiv“ znači da je navedena supstanca, kao što je jedinjenje Formule (I), ili so jedinjenja Formule (I), ili formulacija koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili određeni ekscipijens, pogodna za primenu na pacijenta.
[0056] Termini „lečenje“, „lečiti“ ili „tretman“ i slično uključuju preventivni (npr. profilaktički) i palijativni tretman.
[0057] Termin „pomoćna supstanca“ označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, nosač, razblaživač, ađuvans ili drugi sastojak, osim aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji se obično uključuje za formulaciju i/ili primenu na pacijenta.
[0058] Jedinjenja ovog pronalaska se primenjuju na pacijenta u terapeutski efikasnoj količini. Jedinjenja se mogu primenjivati sama ili kao deo farmaceutski prihvatljive kompozicije ili formulacije. Pored toga, jedinjenja ili kompozicije se mogu primenjivati odjednom, kao na primer, bolus injekcijom, više puta, kao što je serija tableta, ili se mogu primenjivati suštinski ravnomerno tokom određenog vremenskog perioda, kao na primer, transdermalnom primenom. Takođe se napominje da se doza jedinjenja može menjati tokom vremena.
[0059] Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima ovog pronalaska ili sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Ostala farmaceutski aktivna jedinjenja mogu biti namenjena za lečenje iste bolesti ili stanja kao jedinjenja ovog pronalaska ili druge bolesti ili stanja. Ako pacijent treba da prima ili već prima više farmaceutski aktivnih jedinjenja, jedinjenja se mogu primenjivati istovremeno ili sekvencijalno. Na primer, u slučaju tableta, aktivna jedinjenja se mogu naći u jednoj tableti ili u odvojenim tabletama, koje se mogu primenjivati odjednom ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. Pored toga, treba imati na umu da kompozicije mogu biti u različitim oblicima. Na primer, jedno ili više jedinjenja mogu se primenjivati tabletom, dok se drugo primenjuje injekcijom ili oralno kao sirup. Razmatraju se sve kombinacije, načini primene i redosledi primene.
[0060] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u proizvodnji leka za lečenje bolesti i/ili stanja posredovanih preko Nav 1.7, kao što su bol, hronični kašalj ili svrab.
[0061] Bol se obično deli na primarne tipove: hronični i akutni bol na osnovu trajanja bola. Tipično, hronični bol traje duže od 3 meseca. Primeri hroničnog bola uključuju bol povezan sa reumatoidnim artritisom, osteoartritisom, lumbosakralnom radikulopatijom ili kancerom. Hronični bol takođe uključuje idiopatski bol, koji je bol koji nema utvrđen uzrok. Primer idiopatskog bola je fibromijalgija.
[0062] Druga vrsta bola je nociceptivni bol. Nociceptivni bol je uzrokovan stimulacijom perifernih nervnih vlakana koja reaguju na veoma štetne događaje kao što su termički, mehanički ili hemijski stimulusi.
[0063] Još jedna vrsta bola je neuropatski bol. Neuropatski bol je bol koji je uzrokovan oštećenjem ili bolešću koja pogađa deo nervnog sistema. Fantomski bol u udovima je vrsta neuropatskog bola. Kod fantomskog bola u udovima, telo detektuje bol iz dela tela koji više ne postoji. Na primer, osoba kojoj je amputirana noga može osećati bol u nozi iako noga više ne postoji.
[0064] U jednom primeru izvođenja postupaka lečenja koje pruža ovaj pronalazak upotrebom jedinjenja Formule (Ia), (Ib) ili (Ic) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, bolest je hronični bol. U sledećem aspektu, hronični bol je povezan sa, ali nije ograničen na, postherpetičnu neuralgiju (herpes zoster), reumatoidni artritis, osteoartritis, dijabetičku neuropatiju, kompleksni regionalni bolni sindrom (CRPS), bol izazvan kancerom ili hemoterapijom, hronični bol u leđima, fantomski bol u udovima, trigeminalnu neuralgiju, neuropatiju izazvanu HIV-om, klaster glavobolje i migrenu, primarnu eritromelalgiju i paroksizmalni ekstremni bolni poremećaj. Druge indikacije za inhibitore Nav 1.7 uključuju, ali nisu ograničene na, depresiju (Morinville et al., J Comp Neurol., 504:680-689 (2007)), bipolarni i drugi poremećaji CNS-a (Ettinger and Argoff, Neurotherapeutics, 4:75-83 (2007)), epilepsija: ibid., i Gonzalez, Termin, Wilson, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 29:168-192 (2006)), multipla skleroza (Waxman, Nature Neurosci. 7 :932-941 (2006)), Parkinsonova bolest (Do and Bean, Neuron 39 :109-120 (2003); Puopolo et al., J. Neurosci.27 :645-656 (2007)), sindrom nemirnih nogu, ataksija, tremor, mišićna slabost, distonija, tetanus (Hamann M., et. al., Exp. Neurol.
184(2):830-838, 2003), anksioznost, depresija: McKinney B. C, et. al., Genes Brain Behav.
7(6):629-638, 2008), učenje i pamćenje, kognicija (Woodruff-Pak D. S., et. al., Behav. Neurosci.
120(2):229-240, 2006), srčana aritmija i fibrilacija, kontraktilnost, kongestivna srčana insuficijencija, sindrom bolesnog sinusa (Haufe V., et. al., .J Mol. Cell Cardiol.42(3):469-477, 2007), šizofrenija, neuroprotekcija nakon moždanog udara, zloupotreba droga i alkohola (Johannessen L. C., CNS Drugs 22(1)27-47, 2008), Alchajmerova bolest (Kim D. Y., et. al., Nat. Cell. Biol.9(7):755-764, 2007) i kancer (Gillet L., et. al.,J Biol Chem 2009, Jan 28 (epub)).
[0065] Sledeći aspekt pronalaska odnosi se na postupak lečenja akutnog i/ili hroničnog inflamatornog i neuropatskog bola, zubobolje, opšte glavobolje, migrene, klaster glavobolje, mešovitih vaskularnih i nevaskularnih sindroma, tenzione glavobolje, opšte upale, artritisa, reumatskih bolesti, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, inflamatornih poremećaja creva, inflamatornih poremećaja oka, inflamatornih ili nestabilnih poremećaja bešike, psorijaze, kožnih tegoba sa inflamatornim komponentama, hroničnih inflamatornih stanja, inflamatornog bola i povezane hiperalgezije i alodinije, neuropatskog bola i povezane hiperalgezije i alodinije, bola od dijabetičke neuropatije, kauzalgije, simpatički održavanog bola, sindroma bola deaferentacije, astme, oštećenja ili disfunkcije epitelnog tkiva, herpes simpleksa, poremećaja visceralne pokretljivosti u respiratornim, genitourinarnim, gastrointestinalnim ili vaskularnim regionima, rana, opekotina, alergijskih kožnih reakcija, pruritusa, vitiliga, opštih gastrointestinalnih poremećaja, ulceracije želuca, ulceracije dvanaestopalačnog creva, dijareje, želudačnih lezija izazvanih nekrotizirajućim agensima, rasta dlake, vazomotornog ili alergijskog rinitisa, bronhijalnih poremećaja ili poremećaja bešike, koji obuhvata korak primene jedinjenja prema ovom pronalasku. Poželjna vrsta bola koju treba lečiti je hronični neuropatski bol. Još jedna poželjna vrsta bola koju treba lečiti je hronični inflamatorni bol.
[0066] U sledećem aspektu pronalaska, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim jedinjenjima koja se koriste za lečenje bola. Primeri takvih drugih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, aspirin, celekoksib, hidrokodon, oksikodon, kodein, fentanil, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, acetaminofen, gabapentin i pregabalin. Primeri klasa lekova koji sadrže jedinjenja koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska uključuju nesteroidna antiinflamatorna jedinjenja (NSAIL), steroidna jedinjenja, inhibitore ciklooksigenaze i opioidne analgetike.
[0067] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe koristiti za lečenje dijabetesa, gojaznosti i/ili za olakšavanje gubitka težine.
[0068] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Treba napomenuti da termin „farmaceutski aktivna jedinjenja“ može da obuhvata biološke proizvode, kao što su proteini, antitela i peptitela.
[0069] Pošto jedan aspekt ovog pronalaska predviđa lečenje bolesti/stanja kombinacijom farmaceutski aktivnih jedinjenja koja se mogu primenjivati odvojeno, pronalazak se dalje odnosi na kombinovanje odvojenih farmaceutskih kompozicija u obliku kompleta. Komplet sadrži dve odvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje ovog pronalaska i drugo farmaceutsko jedinjenje. Komplet sadrži posudu za smeštaj odvojenih kompozicija, kao što je podeljena bočica ili podeljeno pakovanje od folije. Dodatni primeri kontejnera uključuju špriceve, kutije i kese. Tipično, komplet sadrži uputstva za upotrebu odvojenih komponenti. Oblik kompleta je posebno povoljan kada se odvojene komponente poželjno primenjuju u različitim doznim oblicima (npr. oralno i parenteralno), primenjuju se u različitim intervalima doziranja ili kada je potrebno da lekar ili veterinar titrira pojedinačne komponente kombinacije.
[0070] Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se generalno sastoje od lista relativno čvrstog materijala prekrivenog folijom od poželjno providnog plastičnog materijala. Tokom postupka pakovanja, u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule stavljaju u udubljenja, a list relativno čvrstog materijala se zatvara uz plastičnu foliju na licu folije koje je suprotno od smera u kojem su udubljenja formirana. Kao rezultat toga, tablete ili kapsule se zatvaraju u udubljenja između plastične folije i lista. Poželjno je da je čvrstoća lista takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskom na udubljenja, pri čemu se na mestu udubljenja formira otvor u listu. Tableta ili kapsula se zatim mogu ukloniti kroz pomenuti otvor.
[0071] Može biti poželjno da se na kompletu obezbedi pomoć za pamćenje, npr. u obliku brojeva pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima kada treba uzimati tako navedene tablete ili kapsule. Drugi primer takve pomoći za pamćenje je kalendar odštampan na kartici, npr. kao što sledi „Prva nedelja, ponedeljak, utorak, ... itd. Druga nedelja, ponedeljak, utorak, ...“ itd. Druge varijacije pomoći za pamćenje biće lako očigledne. „Dnevna doza“ može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzimaju određenog dana. Takođe, dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok dnevna doza drugog jedinjenja može se sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Pomoć za pamćenje treba da odražava ovo i da pomaže u pravilnoj primeni aktivnih sastojaka.
[0072] U drugom specifičnom primeru izvođenja pronalaska, obezbeđen je dozator dizajniran za izdavanje dnevnih doza jednu po jednu, redosledom njihove predviđene upotrebe. Poželjno je da dozator bude opremljen memorijskim pomagalom, kako bi se dodatno olakšalo pridržavanje režima. Primer takvog memorijskog pomagala je mehanički brojač koji pokazuje broj izdatih dnevnih doza. Drugi primer takvog memorijskog pomagala je memorija sa mikročipom na baterije povezana sa očitavanjem tečnih kristala ili zvučnim podsetnikom koji, na primer, očitava datum kada je poslednja dnevna doza uzeta i/ili podseća kada treba uzeti sledeću dozu.
[0073] Jedinjenja ovog pronalaska i druga farmaceutski aktivna jedinjenja, po želji, mogu se primenjivati na pacijenta oralno, rektalno, parenteralno (na primer, intravenski, intramuskularno ili subkutano), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intravezikalno, lokalno (na primer, praškovi, masti ili kapi), ili kao bukalni ili nazalni sprej. Razmatraju se svi postupci koje koriste stručnjaci u ovoj oblasti za primenu farmaceutski aktivnog sredstva.
[0074] Kompozicije pogodne za parenteralnu injekciju mogu da sadrže fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injekcione rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma uključuju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol i slično), njihove pogodne smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injekcione organske estre kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može se održati, na primer, upotrebom omotača kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0075] Ove kompozicije mogu takođe da sadrže ađuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i dispergatori. Kontaminacija mikroorganizmima može se sprečiti dodavanjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, sorbinske kiseline i slično. Takođe može biti poželjno uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere, natrijum hlorid i slično. Produžena apsorpcija injekcionih farmaceutskih kompozicija može se postići upotrebom sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0076] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim uobičajenim ekscipijensom (ili nosačem) kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) puniocima ili ekstenderima, kao što su na primer skrobovi, laktoza, saharoza, manitol i silicijumska kiselina; (b) vezujućim sredstvima, kao što su na primer karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; (c) humektantima, kao što je na primer glicerol; (d) sredstvima za raspadanje, kao što su na primer agar-agar, kalcijum karbonat, skrob od krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni složeni silikati i natrijum karbonat; (a) usporivačima rastvaranja, kao što je na primer parafin; (f) ubrzivačima apsorpcije, kao što su na primer kvaternarna amonijumova jedinjenja; sredstva za kvašenje, kao što su na primer cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbentima, kao što su na primer kaolin i bentonit; i (i) lubrikantima, kao na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat ili njihove smeše. U slučaju kapsula i tableta, dozni oblici mogu takođe da sadrže pufere.
[0077] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama punjenim upotrebom ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0078] Čvrsti dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripremiti sa omotačima i ljuskama, kao što su enterički omotači i drugi dobro poznati u struci. Takođe mogu da sadrže sredstva za zamućenje i mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određenom delu crevnog trakta na odložen način. Primeri kompozicija za ugrađivanje koje se mogu koristiti su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja takođe mogu biti u mikrokapsuliranom obliku, ako je potrebno, sa jednim ili više gore pomenutih ekscipijenasa.
[0079] Tečni dozni oblici za oralnu primenu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečni dozni oblik može da sadrži inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u struci, kao što su voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori, kao na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja, posebno ulje semena pamuka, ulje kikirikija, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i ulje semena susama, glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana, ili smeše ovih supstanci i slično.
[0080] Pored takvih inertnih razblaživača, kompozicija može takođe da sadrži ađuvanse, kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za suspendovanje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfimerisanje. Suspenzije, pored aktivnog jedinjenja, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, kao na primer, etoksilovane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili smeše ovih supstanci i slično.
[0081] Kompozicije za rektalnu primenu su poželjno supozitorije, koje se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na uobičajenoj sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi, i stoga se tope u rektumu ili vaginalnoj šupljini i oslobađaju aktivnu komponentu.
[0082] Dozni oblici za lokalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, praškove, sprejeve i inhalante. Aktivno jedinjenje ili odgovarajuća jedinjenja se mešaju pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem i svim potrebnim konzervansima, puferima ili propelentima. Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori takođe se smatraju delom ovog pronalaska.
[0083] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati na pacijenta u terapeutski efikasnim nivoima doza. Specifična doza i raspon doza koji se mogu koristiti zavise od brojnih faktora, uključujući potrebe pacijenta, težinu stanja ili bolesti koja se leči i farmakološku aktivnost jedinjenja koje se primenjuje.
[0084] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se primenjivati kao farmaceutski prihvatljive soli, kokristali, estri, amidi ili prolekovi. Termin „soli“ se odnosi na neorganske i organske soli jedinjenja ovog pronalaska. Soli se mogu pripremiti in situ tokom konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja u njegovom slobodnom baznom ili kiselom obliku sa odgovarajućom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom i izolovanjem tako formirane soli. Reprezentativne soli uključuju soli hidrobromida, hidrohlorida, sulfata, bisulfata, nitrata, acetata, oksalata, palmitiata, stearata, laurata, borata, benzoata, laktata, fosfata, tozilata, citrata, maleata, fumarata, sukcinata, tartarata, naftilata, mezilata, glukoheptonata, laktobionata i laurilsulfonata, i slično. Soli mogu da sadrže katjone na bazi alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično, kao i netoksične amonijumove, kvaternarne amonijumove i aminske katjone, uključujući, ali ne ograničavajući se na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. Videti, na primer, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[0085] Primeri farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja ovog pronalaska uključuju C1-C8alkil estre. Prihvatljivi estri takođe uključuju C5-C7cikloalkil estre, kao i arilalkil estre kao što je benzil. C1-C4alkil estri se često koriste. Estri jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti prema postupcima koji su dobro poznati u struci.
[0086] Primeri farmaceutski prihvatljivih amida jedinjenja ovog pronalaska uključuju amide izvedene iz amonijaka, primarne C1-C8alkil amine i sekundarne C1-C8dialkil amine. U slučaju sekundarnih amina, amin može biti i u obliku 5- ili 6-člane heterocikloalkil grupe koja sadrži najmanje jedan atom azota. Amidi izvedeni iz amonijaka, C1-C3primarni alkil amini i C1-C2dialkil sekundarni amini se često koriste. Amidi jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti prema postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0087] Termin „prolek“ označava jedinjenja koja se transformišu in vivo da bi se dobilo jedinjenje ovog pronalaska. Transformacija se može desiti različitim mehanizmima, kao što je hidroliza u krvi. Diskusija o upotrebi prolekova data je od strane T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[0088] Radi ilustracije, ako jedinjenje pronalaska sadrži funkcionalnu grupu karboksilne kiseline, prolek može da sadrži estar formiran zamenom atoma vodonika kiselinske grupe grupom kao što je (C1-C8alkil, (C2-Cl2)alkanoiloksimetil, 1-(alkanoiloksi)etil sa 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoiloksi)etil sa 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil sa 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil sa 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil sa 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil sa 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)aminometil sa 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je βdimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-3)alkil.
[0089] Slično tome, ako jedinjenje ovog pronalaska sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu, prolek se može formirati zamenom atoma vodonika alkoholne grupe grupom kao što je (C1-C6)alkanoiloksimetil, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etil, (C1C6)alkoksikarboniloksimetil, N-(C1-C6)alkoksikarbonilaminometil, sukcinoil, (C1-C6)alkanoil, α-amino(C1-C4)alkanoil, arilacil i α-aminoacil, ili α-aminoacil-α-aminoacil, gde je svaka αaminoacil grupa nezavisno izabrana od prirodnih L-aminokiselina, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C)1-C6)alkil)2ili glikozila (radikal koji nastaje uklanjanjem hidroksilne grupe hemiacetalnog oblika ugljenih hidrata).
[0090] Pored toga, ako jedinjenje ovog pronalaska sadrži sulfonamidni ostatak, prolek se može formirati zamenom sulfonamida N(H) sa grupom kao što je -CH2P(O)(O(C)1-C6)alkil)2ili -CH2OC(O)(C)1-C6)alkil.
[0091] Jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike prolekova.
[0092] Jedinjenja ovog pronalaska mogu sadržati asimetrične ili hiralne centre i stoga postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Pretpostavlja se da svi stereoizomerni oblici jedinjenja, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, formiraju deo ovog pronalaska. Pored toga, ovaj pronalazak razmatra sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu ili disupstituisanu cikloalkil grupu, razmatrani su i cis i trans izomeri, osim ako nije naveden specifični izomer, kao i smeše. U jedinjenjima koja sadrže disupstituisani cikloalkil, cis i trans izomeri se odnose na relativne položaje supstitucija. Na primer:
(A) predstavlja trans ciklobutil izomer jer je -CF3grupa usmerena nagore dok je -CH3grupa usmerena nadole, dok (B) predstavlja cis ciklobutil izomer jer obe, i -CF3grupa i -CH3grupa su usmerene nadole.
[0093] Smeše stereoizomera, kao što su dijastereomerne smeše, mogu se razdvojiti na njihove pojedinačne stereohemijske komponente na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika poznatim metodama kao što su hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr. alkoholom), razdvajanjem dijastereomera i pretvaranjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere.
[0094] Jedinjenja opšte formule (I) mogu takođe postojati u obliku atropizomera. Atropizomeri su jedinjenja sa identičnim strukturnim formulama, ali koja imaju određenu prostornu konfiguraciju koja je rezultat ograničene rotacije oko jednostruke veze, usled steričke prepreke sa obe strane ove jednostruke veze. Atropizomerizam je nezavisan od prisustva stereogenih elemenata, kao što je asimetrični ugljenik. Termini „P atropizomer“ ili „M atropizomer“ se ovde koriste kako bi se jasno imenovala dva atropizomera istog para. Na primer, sledeće intermedijerno jedinjenje koje ima strukturu ispod može se razdvojiti na par atropizomera P i M putem hiralne hromatografije na koloni:
[0095] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u nerastvorenim, kao i u rastvorenim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda (hidrat), etanol i slično. Ovaj pronalazak razmatra i obuhvata i solvatisane i nesolvatisane oblike.
[0096] Takođe je moguće da jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim tautomernim oblicima. Razmatrani su svi tautomeri jedinjenja ovog pronalaska. Na primer, svi tautomerni oblici tetrazol ostatka su uključeni u ovaj pronalazak. Takođe, na primer, svi ketoenol ili imin-enaminski oblici jedinjenja su uključeni u ovaj pronalazak. Drugi primeri tautomerizma su sledeći:
[0097] Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati da nazivi i strukture jedinjenja sadržani ovde mogu biti zasnovani na određenom tautomeru jedinjenja. Iako se može koristiti naziv ili struktura samo za određeni tautomer, namera je da su svi tautomeri obuhvaćeni ovim pronalaskom, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0098] Takođe je namera da ovaj pronalazak obuhvati jedinjenja koja se sintetišu in vitro korišćenjem laboratorijskih tehnika, kao što su one dobro poznate sintetičkim hemičarima; ili sintetišu korišćenjem in vivo tehnika, kao što su metabolizam, fermentacija, digestija i slično. Takođe se razmatra da se jedinjenja ovog pronalaska mogu sintetisati korišćenjem kombinacije in vitro i in vivo tehnika.
[0099] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima navedenim ovde, ali po činjenici da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<16>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl. U sledećem aspektu, jedinjenja ovog pronalaska sadrže jedan ili više atoma deuterijuma (2H) umesto jednog ili više atoma vodonika.
[0100] Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma spadaju u obim ovog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima distribucije lekova i/ili supstrata u tkivu. Izotopi sa tricijumom tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C izotopi su posebno poželjni zbog lakoće pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može pružiti određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećano vreme poluraspada in vivo ili smanjene potrebne doze i, stoga, može biti poželjno u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska se generalno mogu pripremiti zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa za reagens koji nije izotopski obeležen.
[0101] Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim čvrstim stanjima, uključujući kristalna stanja i kao amorfno stanje. Različita kristalna stanja, takođe nazvana polimorfi, i amorfna stanja ovih jedinjenja se smatraju delom ovog pronalaska.
[0102] Primeri predstavljeni u nastavku ilustruju specifična ostvarenja ovog pronalaska. Ovi primeri su namenjeni da budu reprezentativni i nisu namenjeni da na bilo koji način ograniče obim patentnih zahteva.
[0103] Treba napomenuti da kada se procenat (%) koristi u odnosu na tečnost, to je procenat po zapremini u odnosu na rastvor. Kada se koristi sa čvrstom supstancom, to je procenat u odnosu na sastav čvrste supstance. Materijali dobijeni od komercijalnih dobavljača su obično korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Reakcije koje uključuju reagense osetljive na vazduh ili vlagu su obično izvođene u atmosferi azota ili argona. Čistoća je merena korišćenjem sistema tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) sa UV detekcijom na 254 nm i 215 nm (Sistem A: HALO C8, 3,0 x 50 mm, 2,7 µm, 5 do 95% CH3CN u H2O sa 0,1% TFA tokom 2,0 min pri 2,0 mL/min) (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Hromatografija na silika gelu je generalno izvođena sa prethodno upakovanim kertridžima sa silika gelom (BIOTAGE<®>, Uppsala, Sweden ili Teledyne-Isco, Lincoln, NE).<1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker AV-400 (400 MHz) spektrometru (Bruker Corporation, Madison, WI) ili Varian (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) spektrometru od 400 MHz na sobnoj temperaturi. Svi posmatrani protoni su prikazani kao delovi na milion (ppm) nishodno od tetrametilsilana (TMS) ili druge interne reference u odgovarajućem naznačenom rastvaraču. Podaci su prikazani na sledeći način: hemijsko pomeranje, multiplicitet (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, br = široki, m = multiplet), kuplujuće konstante i broj protona. Podaci masenog spektra (MS) niske rezolucije su određeni na Agilent 1100 Series (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) LC/MS sa UV detekcijom na 254 nm i 215 nm i režimom elektrospreja niske rezonance (ESI).
[0104] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice:
2-PrOH Izopropanol
AgOTf srebro(I) trifluorometansulfonat
AIBN Azobisizobutironitril
aq. Vodeni
Bu Butil
ca. oko
Cm centimetar (centrimetri)
CPhos 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil
DAST dietilaminosumpor trifluorid
DbA Dibenzilidenaceton
DCM Dihlormetan
Deoksi-fluor bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
ESI ili ES elektrosprej jonizacija
Et Etil
Et2O dietil etar
EtOAc etil acetat
EtOH Etanol
g gram(i)
h sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokog pritiska
IPA 2-propanol
kg kilogram(i)
L litar (litri)
LCMS tečna hromatografija masena spektroskopija LHMDS litijum heksametildisilazid
M Molarni
m/z masa podeljena sa naelektrisanjem
Me Metil
MeOH Metanol
Me-THF Metil tetrahidrofuran
Mg miligram(i)
MHz Megaherc
Min. minut(i)
ml ili ml mililitar (mililitri)
Mmol milimol(i)
Mol mol(i)
MTBE metil terc-butil etar
N Normalno
NaOMe natrijum metoksid
n-Bu n-butil
NEt3Trietilamin
NMR nuklearna magnetna rezonanca
OAc acetat
Otf Trifluorometansulfonat
PFP-OH Perfluorofenol
Ph Fenil
PhMe Toluen
PMB 4-metoksi benzil
Ppm delova na milion
Pr Propil
rac racemski
rt sobna temperatura
zas. zasićen
SFC superkritična fluidna hromatografija
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
Ti(OiPr)4titanijum(IV) izopropoksid
TLC tankoslojna hromatografija
TMS-CF3(trifluorometil)trimetilsilan
tež.% težinski procenat
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
XtalFluor-M difluoro(morfolino)sulfonijum tetrafluoroborat
[0105] Sledeća jedinjenja predstavljena ovde, kao primeri ovog pronalaska, i njihovi intermedijeri kao gradivni blokovi za pripremu jedinjenja obezbeđenih pronalaskom, mogu se napraviti različitim postupcima i sintetičkim strategijama koje su ovde opisane u nastavku. Ova jedinjenja, i druga obezbeđena pronalaskom, takođe se mogu pripremiti korišćenjem postupaka opisanih u međunarodnoj objavi br. WO2014/201206, koja je podneta 12.06.2014.
[0106] Pored toga, pronalazači ovog pronalaska su razvili fotohemijsko atrop-selektivno zatvaranje prstena da bi se formirala N-aril hinolinonska jedinjenja. Konkretno, P atropizomer jedinjenja 3 selektivno se formira u fotohemijskoj reakciji ovog pronalaska. Opšti prikaz fotohemijskog koraka ovog pronalaska je opisan u nastavku:
[0107] Reakcija se oslanja na UV ili blisko UV svetlo za pobuđivanje olefina 1; pri čemu, R je halo; i R<1>je C1-C6alkil; i indukuju cis-trans izomerizaciju da bi se prolazno formiralo 2; pri čemu, R je halo; i R<1>je C1-C6alkil. Poželjno je da R<1>je etil. Cis olefin 2 se zatim može aktivirati hiralnom kiselinom (S)-TRIP da bi se asimetrično formirao hinolinon 3 sa zatvorenim prstenom, pri čemu, R je kao što je gore definisan. Poželjno, R je Br. Skrining hiralnih fosfornih kiselina pokazao je da je (S)-TRIP poželjna hiralna kiselina. Poželjni organski rastvarač je dihlorometanom. Fotohemijska reakcija je skalirana na 1 g u šaržnom reaktoru i takođe je demonstrirana u malom fotohemijskom protočnom reaktoru.
[0108] Ovaj fotohemijski korak može dobro funkcionisati bez prisustva glomaznog supstituenta koji predstavlja barijeru za rotaciju, kao što je terc-butil grupa u početnom materijalu. Umesto toga, ovaj novi fotohemijski korak je demonstriran u prisustvu mnogo manje metoksi grupe u početnom materijalu. Blagi reakcioni uslovi dodatno omogućavaju da se jedinjenja sa niskim barijerama za rotaciju pripreme na stereoselektivan način.
INTERMEDIJER A: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID.
[0109]
KORAK 1: 4-BROMO-2-JODOANILIN
[0110] U rastvor 4-bromo-anilina (500 g, 2,90 mol) u cikloheksanu (2,5 l) dodat je jod (368 g, 1,45 mol) i smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je postala homogena i u reakcionu smešu je dodat 30% vodeni rastvor vodonik-peroksida (250 ml). Reakcija je zagrejana 4 sata na 50 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (5,0 l) i isprana vodenim rastvorom natrijum sulfita (2,5 kg u 4,0 l). Organski sloj je ispran vodom (3,0 l) i fiziološkim rastvorom (3,0 l), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-20% etil acetat i heksani) da bi se dobio 4-bromo-2-jodoanilin (650 g, 75%), kao beličasta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 100% heksani. Rfproizvoda: 0,6. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 297,0 (M+1).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
KORAK 2: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-BROMOFENIL)AKRILAT
[0111] U rastvor 4-bromo-2-jodoanilina (750 g, 2,51 mol) u DMF (5,0 l) dodat je etil akrilat (277 g, 2,76 mol) i natrijum bikarbonat (680 g, 6,29 mol). Reakciona smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta, a zatim je dodat paladijum acetat (28,8 g, 128,27 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 3 sata. Reakcija je filtrirana kroz CELITE<®>i sloj CELITE je ispran etil acetatom (2 x 500 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-20% etil acetat u heksanima) da bi se dobio (E)-etil 3-(2-amino-5-bromofenil)akrilat (620 g, 77%), kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 20% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda: 0,4. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 270,2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,75 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Umesto etil akrilata mogu se koristiti i drugi akrilati za dobijanje različitih estara. Na primer, umesto etil akrilata mogu se koristiti metil akrilat, propil akrilat, butil akrilat i drugi.
KORAK 3: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-(BENZILTIO)FENIL) AKRILAT
[0112] U rastvor (E)-etil 3-(2-amino-5-bromofenil)akrilata (620 g, 2,29 mol) u 1,4-dioksanu (4,0 l) dodat je DIPEA (1,26 l, 8,88 mol, 3,9 ekvivalenta, GLR), i smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta. XantPhos (92,9 g, 106 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (84 g, 91,0 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Smeša je produvana azotom i zagrejana na 80 °C tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je benzil merkaptan (455,5 g, 3,67 mol) i reakcija je zagrevana na 80 °C još 4 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom (4,0 l). Smeša je filtrirana kroz CELITE, i CELITE sloj je ispran etil acetatom (2 x 1,0 L). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-40% etil acetat i petrol etar) da bi se dobio (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilat (520 g, 72,0%), kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda 0,4. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 314,1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,79 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 5H) 7,10 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
KORAK 4: 1-BROMO-2-FLUOR-4-JODO-5-METOKSIBENZEN
[0113] U rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-metoksibenzena (500,0 g, 2,44 mol) u DCM (5,0 l) dodat je srebro trifluorometansulfonat (686,0 g, 2,68 mol) i reakciona smeša je mešana 20 minuta. Jod (678,0 g, 2,68 mol) je dodat u reakciju i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena sa DCM (3,0 l) i filtrirana kroz CELITE. Sloj CELITE je ispran sa DCM (2 x 1,0 l) i filtrat je ispran sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (3,0 l) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3,0 l). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-5% etil acetat i petrol etar) da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzen (720 g, 87%), kao prljavo bela čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 100% heksani. Rfproizvoda: 0,6. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 331,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
KORAK 5: ETIL (E)-3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)AMINO)FENIL) AKRILAT
[0114] U rastvor (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilata (300 g, 958,1 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzena (348,0 g, 1051,6 mmol) u toluenu (2,5 l) dodat je Cs2CO3(468 g, 1436,3 mmol). Dobijena smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta. Pd2(dba)3(35 g, 38,2 mmol) i XantPhos (44,6 g, 76,4 mmol) su dodati u reakcionu smešu i smeša je zagrevana na 110 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena dihlorometanom (2,0 l) i filtrirana kroz CELITE. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetatom u heksanima (3,0 l) tokom 30 minuta i filtriran da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilat (350 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda : 0,5 MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 516,2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,73 - 7,61 (m, 3H), 7,34 -7,15 (m, 6H), 7,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Napomena: NH proton nije zabeležen.
KORAK 6: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)HINOLIN-2(1H)-ON
[0115] U rastvor (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilata (250,0 g, 484,0 mmol) u metanolu (2,5 l) dodat je tri(nbutil)fosfin (50% rastvor u etil acetatu, 48,9 ml, 96,8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetatom u heksanima (1,0 ml) i filtriran da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on (201,0 g, 88%) kao beličasta čvrsta supstanca.
TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda : 0,3. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 470,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
[0116] Alternativno, jedinjenje iz naslova P atropizomera iz koraka 6 može se selektivno pripremiti korišćenjem fotohemijskog puta od etil (E)-3-[5-benzilsulfanil-2-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksi-anilino)fenil]prop-2-enoata kao početnog materijala, kao što je opisano u sledećim postupcima:
FOTOHEMIJSKI POSTUPAK PRIPREME 1:
[0117]
[0118] U bocu je dodat (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilat (4,0 g, 7,6 mmol), (S)-3,3'-bis(2,4,6-triizopropilfenil)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrogenfosfat ((S)-TRIP) (290 mg, 0,38 mmol) i DCM (40 ml). Dobijeni rastvor je kontinuirano mešan i recirkulisan 2,5 sata kroz cev uskog prečnika koja je bila izložena LED svetlosti od 467 nm. Reakcioni rastvor je koncentrovan na približno 8 ml i napunjen sa MeOH (80 ml). Rastvor je koncentrovan na približno 50 ml i zagrejan na 60 °C. Rastvor je filtriran da bi se uklonio bilo kakav talog, a zatim je ostavljen da se hladi na sobnu temperaturu preko noći. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C tokom 2 sata, a zatim filtrirana. Filter kolač je ispran hladnim MeOH da bi se dobio (P)-6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on kao žuto-braon čvrsta supstanca (2,12 g, 89 tež. %, 4,0 mmol).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 6H), 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).<19>F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -117,08 (dd, 1F, J = 8,7, 6,3 Hz). ee određeno hiralnom hromatografijom na normalnoj fazi (CHIRALPAK IC-3, 4,6 x 150 x 3), mobilna faza od 60% heptana/40% (0,2% etansulfonske kiseline u etanolu) v/v, sa brzinom protoka od 1,5 mL/min.
FOTOHEMIJSKI POSTUPAK PRIPREME 2:
[0119]
[0120] U bocu je dodat (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilat (50,0 g, 96,8 mmol), (S)-3,3'-bis(2,4,6-triizopropilfenil)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrogenfosfat ((S)-TRIP) (1,46 g, 1,94 mmol), toluen (750 ml) i DCM (750 ml). Reakcioni prostor iznad je pročišćen sa N2. Reakcioni rastvor je zagrejan na 30 °C i mešan. Rastvor je recirkulisan brzinom protoka od 50 g/min putem peristaltičke pumpe tokom 10 sati kroz FEP cev od 1/8" (približno 10 ml unutrašnje zapremine) koja je bila izložena LED svetlu od 457 nm. Reakcioni rastvor je koncentrovan do žuto-braon čvrste supstance, a zatim je suspendovan u<i>PrOAc (250 mL) tokom 30 minuta na 30 °C. U suspenziju je dodat heptan (500 mL) tokom 30 minuta. Suspenzija je ohlađena do 0 °C tokom 2 sata, a zatim stavljena u zamrzivač na -20 °C na 36 sati. Suspenzija je filtrirana, a filter kolač je ispran sa 10% v/v<i>PrOAc/heptanom (2 x 150 mL). Čvrste supstance su osušene u vakuumskoj peći da bi se dobio (P)-6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on kao žuto-braon čvrsta supstanca (34,7 g, 98 tež.%, 72,6 mmol, 89% ee).
KORACI 7 I 8: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0121] U rastvor 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-ona (250,0 g, 531,5 mmol) u acetonitrilu (2,5 l) dodate su sirćetna kiselina (200 ml) i voda (130 ml). Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (188,5 g, 956,7 mmol) je dodat u porcijama tokom 20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Dobijena suspenzija je mešana na 0-5 °C pod azotom tokom 45 minuta. Zatim je dodat rastvor pentafluorofenola (127,2 g, 690,95 mmol) u acetonitrilu (200 ml) tokom 5 minuta, a zatim NEt3(307,7 mL, 2,12 mol) tokom 20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Smeša je nastavljena da se meša na 0-5 °C tokom 30 minuta. Dodata je voda (4,0 L) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 2,0 L). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (1,0 L), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa izopropil alkoholom:heksanima (1:1, 1,0 L) i filtriran da bi se dobio perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (190 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u pet etru, Rfproizvoda: 0,4. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 594,2 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
KORAK 9: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0122] Racemski perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (76,90 g) je odvojen preko Chiralcel OJ kolone (40% MeOH/60% CO2) da bi se dobili (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat i (M)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat kao bledožute flokulentne čvrste supstance. Podaci za pik 1: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>.
KORAK 10: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0123] Rastvor (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (6,00 g, 10,10 mmol) i 3-aminoizoksazola (0,821 ml, 11,11 mmol) u THF (200 ml) boci sa okruglim dnom je ohlađen na 0 °C, a zatim je ukapavanjem dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (1,0 M rastvor u THF, 21,20 ml, 21,20 mmol). Nakon mešanja žutog rastvora na 0 °C tokom 15 minuta, reakcija je ugašena na 0 °C sa 1 N HCl i tri puta ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su spojeni, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani do svetlo braon ostatka. Dodat je Et2O i suspenzija je triturisana i obrađena ultrazvukom. Filtracija je dala beličastu čvrstu supstancu, koja je dva puta isprana sa Et2O i osušena u vakuumu da bi se dobilo 3,88 g proizvoda kao beličasta čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen putem hromatografije na koloni (12 g silika gela, 35% do 100% EtOAc/hept gradijent) da bi se dobilo dodatnih 1,36 g proizvoda kao bledožuta flokulentna čvrsta supstanca. Ukupno je dobijeno 5,24 g (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida. m/z (ESI) 494,1 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER A: (3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)CINK(II) JODID, 0,2 M U THF
[0124]
[0125] Boca sa okruglim dnom sa tri grlića osušena u peći opremljena magnetnom šipkom za mešanje i gumenom pregradom, napunjena je litijum hloridom (96 mg, 2,3 mmol). Posuda je zagrevana toplotnim pištoljem 10 minuta pod vakuumom i ponovo napunjena azotom nakon hlađenja na sobnu temperaturu. Dodat je cink (148 mg, 2,27 mmol). Posuda je ponovo zagrevana toplotnim pištoljem 10 minuta pod vakuumom i ponovo napunjena azotom nakon hlađenja na sobnu temperaturu. Dodati su THF (3,4 ml) i 1,2-dibromoetan (4,9 µL, 0,057 mmol) pomoću šprica i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C dok se nisu pojavili mehurići. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su hlorotrimetilsilan (4,4 µL, 0,034 mmol) i rastvor joda (2,9 mg, 0,011 mmol) u THF (0,1 ml) pomoću šprica. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 20 minuta, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je 1-(terc-butil)-3-jodociklobutan (270 mg, 1,13 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 1 sat. Rastvor je titriran dodavanjem ukapavanjem u ohlađeni (0 °C) rastvor joda (3 mg, 0,012 mmol) u litijum hlorida (0,5 M u THF, 2,3 ml, 1,1 mmol) dok nije nestala narandžasta boja. Korišćeno je 0,06 ml rastvora, što odgovara koncentraciji od 0,2 M.
INTERMEDIJER B: 5,8-DIOKSASPIRO[3,4]OKTAN-2-ILCINK(II) BROMID, 0,1 M U THF
[0126]
[0127] Boca sa okruglim dnom osušena u peći opremljena magnetnom šipkom za mešanje i gumenom pregradom, napunjena je litijum hloridom (0,878 g, 20,72 mmol). Posuda je zagrevana toplotnim pištoljem 10 minuta pod vakuumom i ponovo napunjena azotom nakon hlađenja na sobnu temperaturu. Dodat je cink (1,355 g, 20,72 mmol). Posuda je ponovo zagrevana toplotnim pištoljem 10 minuta pod vakuumom i ponovo napunjena azotom nakon hlađenja na sobnu temperaturu. Dodati su THF (13,8 ml) i 1,2-dibromoetan (0,045 ml, 0,518 mmol) pomoću šprica i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C dok se nisu pojavili mehurići. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su hlorotrimetilsilan (0,040 ml, 0,311 mmol) i rastvor joda (0,026 g, 0,104 mmol) u THF (0,2 ml) pomoću šprica. Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 20 minuta, a zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je 2-bromo-5,8-dioksaspiro[3,4]oktan (1,3 mL, 10 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Dobijeni rastvor je korišćen u datom stanju.
INTERMEDIJER C: (3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) CINK(II) BROMID, 0,15 M U THF
[0128]
[0129] Ovaj intermedijer je sintetisan na isti način i stehiometrijski kao intermedijer B korišćenjem 1-bromo-3-(trifluorometil)ciklobutana (2,00 g, 9,85 mmol).
INTERMEDIJER D: PERFLUOROFENIL (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0130]
KORAK 1: (E)-ETIL 3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-2-METOKSIFENIL)AMINO) FENIL)AKRILAT
[0131] Okrugli lonac je napunjen (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilatom (2,39 g, 7,63 mmol), 4-bromo-1-jodo-2-metoksibenzenom (2,86 g, 9,15 mmol), XantPhos (0,221 g, 0,381 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (0,175 g, 0,191 mmol) i cezijum karbonatom (4,97 g, 15,25 mmol). Priključen je refluksni kondenzator i boca je spuštena u grejno kupatilo na 110 °C. Posle 2 sata, dodat je dodatni deo cezijum karbonata (1,4 g), i temperatura kupatila je podignuta na 120 °C. Smeša je zagrevana još 2 sata, zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz CELITE uz pomoć EtOAc. Filtrat je koncentrovan. Uljani ostatak je rastvoren u 2-PrOH. Smeša je koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca sa izvesnim sadržajem uljaste čvrste supstance. Smeša je rastvorena u 2-PrOH da bi se dobila suspenzija i suspenzija je mešana 16 sati. Smeša je filtrirana i filtrirana čvrsta supstanca je isprana sa 2-PrOH (3x). Sakupljena čvrsta supstanca je osušena na filteru pod strujom N2tokom 15 minuta da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-2-metoksifenil)amino)fenil) akrilat (3,136 g, 6,29 mmol, prinos 83%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 -7,19 (m, 6 H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 498,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: 6-(benziltio)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on
[0132] Boca sa okruglim dnom je napunjena (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilatom (3,13 g, 6,28 mmol) i MeOH (31,4 ml) da bi se dobila žuta suspenzija. Dodat je natrijum metoksid (25 tež.% u MeOH, 0,271 ml, 1,256 mmol). Priključen je refluksni kondenzator i boca je spuštena u grejno kupatilo na 75 °C. Temperatura kupatila je brzo porasla na oko 80-85 °C, ali se vratila na 70-75 °C posle 30 minuta. Reakcija je mešana 16 sati, a smeša je razblažena sa DCM i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (50-g SNAP Ultra kolona, 25-g kolona za punjenje silika gelom, 10-60% EtOAc/heptan) da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on (1,95 g, 4,31 mmol, prinos 69%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,43 - 7,16 (m, 8 H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI) 452,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0133] Boca sa okruglim dnom je napunjena 6-(benziltio)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-onom (1,777 g, 3,93 mmol), acetonitrilom (18,49 mL), sirćetnom kiselinom (0,693 mL) i vodom (0,462 mL) da bi se dobio rastvor. Boca je hlađena u kupatilu sa ledenom vodom tokom 10 minuta, a zatim je odjednom dodat 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (0,813 g, 4,12 mmol). Posle 20 minuta, odjednom je dodata dodatna porcija 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (0,813 g, 4,12 mmol). Posle još 20 minuta, dodat je 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (1,085 g, 5,89 mmol) i smeša je mešana 5 minuta. Trietilamin (2,190 ml, 15,71 mmol) je dodat ukapavanjem tokom 30 sekundi, a zatim je smeša mešana 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (50-g SNAP Ultra kolona, 25-g kolona za punjenje silika gelom, 10-60% EtOAc/heptan). Perfluorofenil 1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (1,644 g, 2,85 mmol, prinos 72,6%) je izolovan kao bela pena.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,26 (m, 2 H), 6,86 (dd, J = 9,4, 13,7 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H). m/z (ESI) 575,9 (M+H)<+>.
KORAK 4: PERFLUOROFENIL (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT I PERFLUOROFENIL (M)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0134] Racemski perfluorofenil 1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (3000 g) je razdvojen u 5 serija od 600 g korišćenjem kolone Regis Whelk-O (S,S), 3x15 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 60% [2:3 izopropanola:dihlorometana]; brzina protoka: 150 mL/min. Prvi eluirani pik je označen kao perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (1459,2 g). Drugi eluirani pik je označen kao perfluorofenil (M)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (1492,9 g).
KORAK 5: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0135] Racemski 1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (400 mg) je prečišćen korišćenjem (S,S) Whelk-O, 2x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 60% izopropanola; brzina protoka: 80 mL/min. Prvi eluirani pik je označen kao (M)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (150 mg). Drugi eluirani pik je označen kao (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (154 mg). Podaci za pik 1:<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 8,65 -8,94 (m, 1 H), 8,37 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,70 - 6,80 (m, 2 H), 6,45 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 476,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 8,72 - 8,87 (m, 1 H), 8,37 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,69 - 6,80 (m, 2 H), 6,45 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 476,0 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER E: N-(4-METOKSIBENZIL)IZOKSAZOL-3-AMIN
[0136]
[0137] U bocu sa okruglim dnom od 20 L dodat je izoksazol-3-amin (150 g, 1784 mmol) i 4-metoksibenzaldehid (274 g, 2016 mmol) u metanolu (9000 ml), vodi (150 ml) i sirćetnoj kiselini (101 ml) i mešano 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati molibden dihlorid dioksid (17,74 g, 89 mmol) i fenilsilan (193 g, 1784 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je koncentrovana, razblažena dihlorometanom (5000 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2000 ml). Organski sloj je ispran vodom (2000 ml) i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio početni proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca. Početni proizvod je apsorbovan na sloj silika gela i prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, veličina otvora 60-120) eluiranjem sa gradijentom od 0% do 30% EtOAc u heksanu, da bi se dobio N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-amin (272 g, 1332 mmol, prinos 75%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,16 - 7,37 (m, 2 H), 6,71 - 6,97 (m, 2 H), 6,56 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 205,1 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER F: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0138]
KORAK 1: 4-BROMO-2-JODOANILIN
[0139] U rastvor 4-bromo-anilina (500 g, 2,90 mol, 2,0 ekvivalenta, Saibain Chem) u cikloheksanu (2,5 l) dodat je jod (368 g, 1,45 mol, 1,0 ekvivalent, Qualigens) i smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je postala homogena. U reakcionu smešu je dodat 30% vodeni rastvor vodonik-peroksida (250 ml, Spectrochem). Reakcija je zagrejana 4 sata na 50 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom (5,0 l) i isprana vodenim rastvorom natrijum-sulfita (2,5 kg u 4,0 l). Organski sloj je ispran vodom (3,0 l) i fiziološkim rastvorom (3,0 l), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-20% etil acetat i heksani) da bi se dobio 4-bromo-2-jodoanilin (650 g, 75,0%), kao beličasta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 100% heksani. Rfproizvoda: 0,6. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 297,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
KORAK 2: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-BROMOFENIL)AKRILAT
[0140] U rastvor 4-bromo-2-jodoanilina (750 g, 2,51 mol, 1,0 ekvivalent) u DMF (5,0 l) dodat je etil akrilat (277 g, 2,76 mol, 1,1 ekvivalent, Avra) i natrijum bikarbonat (680 g, 6,29 mol, 2,5 ekvivalent). Reakciona smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta, a zatim je dodat paladijum acetat (28,8 g, 128,27 mmol, 0,05 ekvivalent, Hindustan Platinum). Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 3 sata. Reakcija je filtrirana kroz CELITE<®>i CELITE<®>sloj je ispran etil acetatom (2 x 500 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-20% etil acetat u heksanima) da bi se dobio (E)-etil 3-(2-amino-5bromofenil)akrilat (620 g, 77,0%), kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 20% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda: 0,4 MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 270,2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,75 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
KORAK 3: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-(BENZILTIO)FENIL)AKRILAT
[0141] U rastvor (E)-etil 3-(2-amino-5-bromofenil)akrilata (620 g, 2,29 mol, 1,0 ekvivalent) u 1,4-dioksanu (4,0 l) dodat je DIPEA (1,26 l, 8,88 mol, 3,9 ekvivalenta, GLR) i degaziran azotom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati XantPhos (92,9 g, 106 mmol, 0,05 ekvivalent, GLR) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (84 g, 91,0 mmol, 0,04 ekvivalenta, Hindustan Platinum). Smeša je prečišćena azotom i zagrejana na 80 °C tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i dodat je benzil merkaptan (455,5 g, 3,67 mol, 1,6 ekvivalenta, Alfa Aesar) i reakcija je zagrejana na 80 °C dodatna 4 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (4,0 l). Smeša je filtrirana kroz CELITE<®>i CELITE<®>sloj je ispran etil acetatom (2 x 1,0 L). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-40% etil acetat i petrol etar) da bi se dobio (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilat (520 g, 72,0%), kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda 0,4 MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 314,1 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,79 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 5H) 7,10 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
KORAK 4: 1-BROMO-2-FLUOR-4-JODO-5-METOKSIBENZEN
[0142] U rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-metoksibenzena (500,0 g, 2,44 mol, 1,0 ekvivalent) u DCM (5,0 l) dodat je srebro-trifluorometan sulfonat (686,0 g, 2,68 mol, 1,1 ekvivalent, Angene) i reakciona smeša je mešana 20 minuta. Jod (678,0 g, 2,68 mol, 1,1 ekvivalent) je dodat u reakciju i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena sa DCM (3,0 l) i filtrirana kroz CELITE<®>. CELITE sloj je ispran sa DCM (2 x 1,0 L) i filtrat je ispran sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (3,0 L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3,0 L). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-5% etil acetat i petrol etar) da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzen (720 g, 87%), kao prljavo bela čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 100% heksani. Rfproizvoda: 0,6 MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 331,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
KORAK 5: ETIL (E)-3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)AMINO)FENIL) AKRILAT
[0143] U rastvor (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilata (300 g, 958,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzena (348,0 g, 1051,6 mmol, 1,1 ekvivalent) u toluenu (2,5 l) dodat je Cs2CO3(468 g, 1436,3 mmol, 1,5 ekvivalenta, Spectrochem) i smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati Pd2(dba)3(35 g, 38,2 mmol, 0,04 ekvivalenta, Hindustan Platinum) i XantPhos (44,6 g, 76,4 mmol, 0,08 ekvivalenta, GLR) i smeša je zagrevana na 110 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je dihlorometanom (2,0 l) i filtrirana kroz CELITE<®>. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetata u heksanima (3,0 L) tokom 30 minuta i filtriran da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilat (350 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda: 0,5. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 516,2 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,73 - 7,61 (m, 3H), 7,34 - 7,15 (m, 6H), 7,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Napomena: NH proton nije zabeležen.
KORAK 6: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL) HINOLIN-2(1H)-ON
[0144] U rastvor (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino) fenil)akrilata (250,0 g, 484,0 mmol, 1,0 ekvivalent) u metanolu (2,5 l) dodat je tri(n-butil)fosfin (50% rastvor u etil acetatu, 48,9 ml, 96,8 mmol, 0,2 ekvivalenta, Spectrochem) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetatom u heksanima (1,0 ml) i filtriran da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on (201,0 g, 88%) kao beličasta čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u heksanima. Rfproizvoda: 0,3 MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 470,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 6,68 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
KORACI 7 8: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0145] U rastvor 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-ona (250,0 g, 531,5 mmol, 1,0 ekvivalent) u acetonitrilu (2,5 l) dodati su sirćetna kiselina (200 ml) i voda (130 ml). Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (188,5 g, 956,7 mmol, 1,8 ekvivalenta, Aldrich) je dodat u porcijama tokom 20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Dobijena suspenzija je mešana na 0-5 °C pod azotom tokom 45 minuta. Zatim je tokom 5 minuta dodat rastvor pentafluorofenola (127,2 g, 690,95 mmol, 1,3 ekvivalenta, Apolo) u acetonitrilu (200 ml) i zatim i NEt3(307,7 mL, 2,12 mol, 4,0 ekv.) tokom 20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Smeša je nastavljena da se meša na 0-5 °C tokom 30 minuta. Dodata je voda (4,0 L) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 2,0 L). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (1,0 L), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni materijal koji je prečišćen mešanjem sa izopropil alkoholom:heksanima (1:1, 1,0 L) i filtriran da bi se dobio racemski perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (190 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca. TLC sistem rastvarača: 30% etil acetat u pet etru, Rfproizvoda: 0,4. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 594,2 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
KORAK 9: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0146] Racemski perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat je odvojen preko Chiralcel OJ kolone (40% MeOH/60% CO2) da bi se dobili (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat i (M)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin6-sulfonat kao bledo žute flokulentne čvrste supstance. Podaci za pik 1: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2: m/z (ESI) 594,0 (M+H)<+>.
KORAK 10: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0147] Boca sa okruglim dnom od 250 ml napunjena je (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonatom (11,34 g, 19,08 mmol) i N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-aminom (4,09 g, 20,04 mmol) i zatim prečišćena azotom. Uveden je tetrahidrofuran (191 ml) i dobijeni braon rastvor ohlađen je do 0 °C. Rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (1,0 M u THF, 21,0 ml, 21,0 mmol) je dodat ukapavanjem špricem u mešanu reakcionu smešu tokom 10 minuta. Posle 15 minuta, dodat je 1,0 N HCl (100 ml) i dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (100-g BIOTAGE<®>kolona, eluent: gradijent, 0 do 100% EtOAc u heptanu sa 10% CH2Cl2kao aditiv) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (9,54 g, 15,53 mmol, prinos 81%) kao bela amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J=9,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,91 - 6,78 (m, 4H), 6,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73 -3,69 (m, 6H), 3,32 (s, 1H). m/z (ESI) 615,1 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER G: 1-BROMO-2-HLORO-4-JODO-5-METOKSIBENZEN
[0149] U rastvor 2-bromo-1-hloro-4-metoksibenzena (500 g, 2258 mmol) u dihlorometanu (7500 ml) dodat je srebro(I) trifluorometansulfonat (638 g, 2483 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi i dodat je jod (630 g, 2483 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je zatim razblažena sa DCM (4500 ml) i filtrirana kroz CELITE. CELITE sloj je ispran sa DCM (2 x 1,0 l). Filtrat je ispran sa 20% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (5,0 l) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (5,0 l). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje 0-5% etil acetat i petrol etar) da bi se dobio 1-bromo-2-hloro-4-jodo-5-metoksibenzen (610 g, 1756 mmol, prinos 78%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,83 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H).
INTERMEDIJER H: N-(4-METOKSIBENZIL)PIRIMIDIN-2-AMIN
[0150]
[0151] U bočici za mikrotalasnu od 50 ml su uzastopno rastvoreni u EtOH (20 ml), 2-hloropirimidin (1,5 g, 13,10 mmol), (4-metoksifenil)metenamin (2,15 g, 15,72 mmol, 1,2 ekvivalenta) i trietilamin (2,65 g, 26,2 mmol, 2,0 ekvivalenta). Reakciona epruveta je zatvorena i zračena u šupljini mikrotalasnog reaktora na temperaturi plafona od 120 °C pri maksimalnoj snazi od 80 W tokom 1 sata. Nakon što je reakciona smeša hlađena protokom vazduha tokom 15 minuta, razblažena je vodom (100 ml), ekstrahovana sa CH2Cl2(2×150 ml) i osušena preko Na2SO4. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 mL). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (1 x 50 mL) i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio početni proizvod kao žuto ulje. Početni proizvod je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep prethodno upakovanu silika gel kolonu (12 g), eluirajući gradijentom od 20% do 30% EtOAc u heksanu, da bi se dobio N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amin (1,5 g, 6,97 mmol, prinos 53%) kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI) 216,2 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER I: (P)-1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0152]
KORAK 1: (E)-3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL) AMINO)FENIL)AKRILAT
[0153] U rastvor etil (E)-3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilata (175 g, 555,0 mmol) i 1-bromo-2-hloro-4-jodo-5-metoksibenzena (231,3 g, 666,2 mmol) u toluenu (1,5 l) dodat je cezijum karbonat (357,5 g, 1100 mmol) i smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (12,5 g, 13,0 mmol) i XantPhos (15,8 g, 27,2 mmol, 0,05 ekvivalenta) i smeša je zagrevana na 110 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je dihlorometanom (1,0 l) i filtrirana kroz CELITE. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetata u heksanu (1,5 L) tokom 30 minuta i filtriran da bi se dobio etil (E)-3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)amino)fenil)akrilat (290 g, prinos 85%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI) 532,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)HINOLIN-2(1H)-ON
[0154] U rastvor etil (E)-3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil) amino)fenil)akrilata (300,0 g, 5630,0 mmol) u metanolu (3,0 l) dodat je tri(n-butil)fosfin (50% rastvor u etil acetatu, 56,2 ml, 1126 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa 5% etil acetata u heksanu (1,0 ml) i filtriran da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-on (210,0 g, 76,6%) kao beličasta čvrsta supstanca, m/z (ESI) 486,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0155] U rastvor 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)hinolin-2(1H)-ona (400,0 g, 824,9 mmol) u acetonitrilu (2,5 l) i THF (2,5 l) dodate su sirćetna kiselina (1,0 l) i voda (700 ml). Dobijena smeša je hlađena do 0 °C i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (292 g, 1484,8 mmol) je dodat u porcijama tokom 30 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Dobijena suspenzija je mešana na 0 °C pod azotom tokom 45 minuta. Zatim je dodat rastvor pentafluorofenola (197,4 g, 1072,3 mmol) u acetonitrilu (500 ml) tokom 5 minuta, a zatim trietilamin (477 ml, 3299 mmol) tokom 30 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5 °C. Smeša je nastavljena da se meša na 0 °C tokom 50 minuta. Dodata je voda (4,0 l) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 2,0 l). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (2,0 l), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa izopropil alkoholom/heksanom (1:1, 2,0 l) i filtriran da bi se dobio perfluorofenil 1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidro hinolin-6-sulfonat (360 g, 72%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI) 610,6 (M+H)<+>.
KORAK 4: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT I (M)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0156] Perfluorofenil 1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (156 g, 255 mmol) je prečišćen hiralnom SFC hromatografijom ((S,S) Whelk-O, 45% izopropanol) da bi se dobio (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (72,66 g, prinos 93%) i (M)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (76,13 g, prinos 98%) kao bele čvrste supstance, m/z (ESI) 610,6 (M+H)<+>.
KORAK 5: (P)-1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0157] N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amin (9,72 g, 45,1 mmol) i (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (25,06 g, 41,0 mmol) su dodati u bocu od 500 ml. Boca je isprana sa strujom N2, zatim je dodat tetrahidrofuran (136 ml) i reakcija je hlađena do 2 °C pod N2. Natrijum terc-pentoksid (30% rastvor u THF, 197 mL, 492 mmol) je dodat tokom 30 minuta preko levka za dodavanje, održavajući unutrašnju temperaturu oko 5°C i bledo žuti rastvor je postao narandžast nakon dodavanja. Reakcija je mešana 30 minuta u ledenom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa EtOAc. Spojene organske faze su sušene sa Na2SO4, filtrirane i isparavane. Dodat je IPA i izdvojio se beli talog. Rastvor je uparen na približno 100 mL, zatim je dodato još IPA i reakcija je mešana 18 h. Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa IPA.
[0158] Čvrsta supstanca je rastvorena u 150 ml MTBE i zagrevana na 40 °C tokom 2 sata. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Nečisti materijal je rastvoren u 500 ml 10% MeOH/DCM i mešan sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora NaHCO3tokom 30 minuta. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni i ispareni. Filtrati iz IPA i MTBE titracija su spojeni i napunjeni na kertridž od 25 g silicijum dioksida i prečišćeni hromatografijom na koloni (RediSep Rf Gold 120 g kolona, gradijentno eluiranje 10% do 50% 3:1 EtOAc:EtOH u heptanu sa 10% dodatka dihlorometana). Čisti proizvod kolone i proizvod iz NaHCO3ekstrakcije su spojene da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (16,94 g, 26,4 mmol, prinos 64%) kao bleda žuta pena.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,58 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,39 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,13 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 642,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER J: N-(4-METOKSIBENZIL)PIRIDAZIN-3-AMIN
[0159]
[0160] U bocu sa okruglim dnom od 25 ml dodat je 4-metoksibenzaldehid (1,00 g, 7,34 mmol) i piridazin-3-amin (0,838 g, 8,81 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Zatim je dodat titanijum(IV) izopropoksid (6,46 ml, 22,03 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati. Nakon toga, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i natrijum borohidrid (0,556 g, 14,69 mmol) je dodat u porcijama. Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 ml) i filtrirana. Filtrat je zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml). Organski ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (30 ml) i osušen preko Na2SO4. Rastvor je filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio početni proizvod kao narandžasto ulje. Početni proizvod je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom kroz Redi-Sep prethodno upakovanu silika gel kolonu (40 g), eluirajući sa 0% do 15% MeOH u CH2Cl2da bi se dobio N-(4-metoksibenzil)piridazin-3-amin (0,680 g, 3,16 mmol, prinos 43,0%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 216,2 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER K: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0161]
[0162] Rekuperaciona posuda od 100 ml koja sadrži perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (5,00 g, 8,41 mmol) i N-(4-metoksibenzil)piridazin-3-amin (1,902 g, 8,83 mmol) je isprana azotom, a zatim napunjena sa THF (34 ml). Rastvor je ohlađen na 0 °C, a zatim je polako dodat natrijum terc-pentoksid (8,4 ml, 11,78 mmol, 1,4 M u THF). Bledožuti rastvor je mešan na 0 °C tokom 15 minuta, a zatim su isparljive materije uklonjene u vakuumu. Dodata je voda da bi se izazvalo stvaranje belog taloga. Ovaj talog je izolovan, rastvoren u dihlorometanu i tretiran heptanom da bi se izazvalo stvaranje (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (4,20 g, 6,71 mmol, prinos 80%) kao belog taloga. m/z (ESI, pozitivni jon) 625,0 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER L: PERFLUOROFENIL (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0163]
KORAK 1: (E)-ETIL 3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)AMINO)FENIL)AKRILAT
[0164] Boca sa okruglim dnom je napunjena (E)-etil 3-(2-amino-5-(benziltio)fenil)akrilatom (4,729 g, 15,09 mmol), 1-bromo-4-jodo-5-metoksi-2-metilbenzenom (5,18 g, 15,84 mmol), XantPhos (0,437 g, 0,754 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom(0) (0,345 g, 0,377 mmol), cezijum karbonatom (9,83 g, 30,2 mmol) i toluenom (30 ml). Povezan je refluksni kondenzator i smeša je zagrejana do refluksa. Posle 4 sata, dodate su dodatne porcije tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (172 mg) i XantPhos (213 mg). Posle 2 sata, dodate su dodatne porcije cezijum karbonata (oko 2 g) i 1-bromo-4-jodo-5-metoksi-2-metilbenzena (600 mg). Nakon dodatnih 30 minuta refluksa, smeša je ohlađena i filtrirana kroz CELITE. Filterski jastučić je ispran sa EtOAc (3x). Filtrat je koncentrovan. Ostatak je koncentrovan iz MeOH i rastvoren u MeOH. Dobijena suspenzija je zagrevana do ključanja, zatim ultrazvučno obrađena i hlađena do sobne temperature. Smeša je filtrirana, a sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa MeOH (3x) i osušena pod mlazom N2tokom 48 sati da bi se dobio (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)amino)fenil)akrilat (5,21 g, 10,17 mmol, prinos 67,4%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,75 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,37 - 7,20 (m, 6 H), 7,14 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,14 (s, 2 H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). m/z (ESI) 512,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)HINOLIN-2(1H)-ON
[0165] Boca sa okruglim dnom je napunjena (E)-etil 3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)amino)fenil)akrilatom (5,12 g, 9,99 mmol) i MeOH (50,0 ml) da bi se dobila žuta suspenzija. Dodat je natrijum metoksid (25 tež.% u MeOH, 0,432 ml, 1,998 mmol). Priključen je refluksni kondenzator, i boca je spuštena u grejno kupatilo na 70 °C. Posle 1 sata, redom su dodate dodatne porcije MeOH (25 ml) i rastvora natrijum metoksida (oko 0,85 ml). Posle 7 sati, smeša je ohlađena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80-g Redi-Sep kolona, 25-g kolona za punjenje silika gelom, napunjena kao rastvor u MeOH-DCM, zatim eluirana sa 25-75% EtOAc/heptanom koji sadrži 10% DCM). Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)hinolin-2(1H)-on (4,233 g, 9,08 mmol, prinos 91%) kao žuto-braon čvrsta supstanca. m/z (ESI) 466,1 (M+H)+.
KORAK 3: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0166] Boca sa okruglim dnom je napunjena 6-(benziltio)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)hinolin-2(1H)-onom (4,23 g, 9,07 mmol), DCM (71,1 mL), sirćetnom kiselinom (2,67 mL) i vodom (1,778 mL) da bi se dobio bistri, svetlo braon rastvor. Boca je hlađena u kupatilu sa ledenom vodom tokom 10 minuta, zatim je u jednoj porciji dodat 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (3,66 g, 18,59 mmol). Posle 40 minuta, dodata je dodatna porcija oksidansa (850 mg). Smeša je mešana još 20 minuta, zatim su redom dodati 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (2,504 g, 13,60 mmol) i trietilamin (5,06 mL, 36,3 mmol). Posle 20 minuta, smeša je razblažena vodom. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80-g Redi-Sep Gold kolona, 25-g kolona za punjenje silika gelom, 10-60% EtOAc/heptan sa 10% DCM) da bi se dobio perfluorofenil 1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (3,37 g, 5,71 mmol, prinos 63%). m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>.
KORAK 4: PERFLUOROFENIL (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0167] Perfluorofenil 1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (22,896 g, 38,79 mmol) je prečišćen korišćenjem (S,S) Whelk-O kolone, 5x25 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 50% dihlorometana; brzina protoka: 350 mL/min. Prvi eluirani pik je označen kao perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (10,425 g). Drugi eluirani pik je označen kao perfluorofenil (M)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (10,76 g). Podaci za pik 1: m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2: m/z (ESI) 590,0 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER M: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0168]
[0169] Boca sa okruglim dnom od 250 ml je uzastopno napunjena perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonatom (2,00 g, 3,37 mmol), tetrahidrofuranom (17 ml) i N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-aminom (0,724 g, 3,37 mmol), i dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C. Zatim je u reakcionu smešu, uz mešanje, ukapavanjem dodat litijum bis(trimetilsilil)amid (3,70 ml, 3,70 mmol, 1,0 M u THF). Posle 15 minuta, u reakcionu smešu su dodati vodeni rastvor HCl (1,0 M, 100 ml) i EtOAc (100 ml), koja je potom ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 × 100 ml). Spojeni organski slojevi su zatim isprani fiziološkim rastvorom (100 ml), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni (100 g BIOTAGE<®>kolona, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluensa) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (1,10 g, 1,76 mmol, prinos 52%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 625,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER N: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0170]
[0171] U rastvor N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-amina (83 mg, 0,407 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (200 mg, 0,339 mmol) u tetrahidrofuranu (1,7 ml) na 0 °C polako je dodat natrijum terc-pentoksid (30 tež.% u THF, 176 µL, 0,440 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan, a ostatak je triturisan sa MTBE (2 mL) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (191 mg, 0,313 mmol, prinos 92%) kao beli prah. m/z (ESI, pozitivni jon) 609,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER O: N-(4-METOKSIBENZIL)OKSAZOL-2-AMIN
[0173] U boci od 250 ml, 1,3-oksazol-2-amin (5,00 g, 59,5 mmol) i 4-anisaldehid (10,53 g, 8,85 ml, 77 mmol) su zagrevani u toluenu (119 ml) tokom 2 sata na 90 °C. Reakcija je hlađena do temperature sredine, i natrijum triacetoksihidroborat (18,91 g, 89 mmol) je dodat u porcijama. Žuta reakcija je mešana 18 sati. Reakcija je zatim ugašena vodom, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dva puta ekstrahovan dihlorometanom. Spojeni organski delovi su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je stavljen na kertridž od 25 g silicijum dioksida i prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Rf Gold 120 g kolona, gradijentno eluiranje 10-50% EtOAc:heptan) da bi se dobio N-(4-metoksibenzil)oksazol-2-amin (1,588 g, 7,78 mmol, prinos 13%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 (br t, J=6,1 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,73 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 4,26 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 205,2 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER P: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0174]
[0175] U rastvor N-(4-metoksibenzil)oksazol-2-amina (82 mg, 0,404 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (200 mg, 0,337 mmol) u tetrahidrofuranu (1,6 ml) na 0 °C polako je dodat natrijum terc-pentoksid (30 tež.% u THF, 175 µL, 0,438 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijentno eluiranje 20-80% [3:1 etil acetat/etanol]:heptan sa 10% dihlorometana kao koeluensa) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (180 mg, 0,293 mmol, prinos 87%) kao beli prah. m/z (ESI, pozitivni jon) 613,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER Q: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0176]
[0177] U rastvor N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-amina (128 mg, 0,625 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (300 mg, 0,521 mmol) u tetrahidrofuranu (2,6 ml) na 0 °C polako je dodat natrijum terc-pentoksid (30 tež.% u THF, 271 µL, 0,677 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je triturisan sa MTBE da bi se dobio 1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (350 mg, 0,587 mmol, prinos >99%) kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 595,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER R: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0178]
[0179] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja za intermedijer R koristeći N-(4-metoksibenzil)pirimidin-2-amin (134 mg, 0,625 mmol). Ovo je dalo 1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (140 mg, 0,230 mmol, prinos 44%) kao beličastu čvrstu supstancu. m/z (ESI, pozitivni jon) 606,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER S: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja za intermedijer R koristeći perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (200 mg, 0,339 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (130 mg, 0,209 mmol, prinos 62%) kao belu čvrstu supstancu. m/z (ESI, pozitivni jon) 620,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER T: N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)OKSAZOL-2-AMIN
[0182]
[0183] U boci od 250 ml, smeša 1,3-oksazol-2-amina (5,00 g, 59,5 mmol) i 2,4-dimetoksibenzaldehida (10,87 g, 65,4 mmol) zagrevana je u toluenu (100 ml) na 90 °C tokom 1 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, a zatim tretirana natrijum triacetoksiborohidridom (18,91 g, 89 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi tokom 60 sati. Dodata je dodatna količina natrijum triacetoksiborohidrida (18,91 g, 89 mmol) i reakcija je mešana na 100 °C tokom 2 sata. Reakcija je zatim ohlađena i razblažena etil acetatom (500 ml) i vodom (100 ml). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 200 ml) i fiziološkim rastvorom (2 x 100 ml) i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo viskozno braon ulje, koje je propušteno kroz čep silika gela, ispirajući sa 50% [3:1 etil acetata:etanola]:heptana. Filtrat je koncentrovan, a zatim prečišćen fleš hromatografijom (HP silika 220 g kolona, eluiranje gradijentom 0-70% etil acetat:[9:1 heptan:DCM]) da bi se dobio N-(2,4-dimetoksibenzil)oksazol-2-amin (1,18 g, 5,04 mmol, prinos 8%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 235,2 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER U: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0185] U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)oksazol-2-amina (146 mg, 0,625 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (300 mg, 0,521 mmol) u tetrahidrofuranu (2,6 ml) na 0 °C polako je dodat natrijum terc-pentoksid (30 tež.% u THF, 0,271 ml, 0,677 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je zatim razdvojena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 40-100% etil acetata:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluensa) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,200 g, 0,319 mmol, prinos 61,3%) kao bezbojno ulje. m/z (ESI, pozitivni jon) 625,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER V: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0186]
[0187] U rastvor N-(4-metoksibenzil)piridazin-3-amina (0,219 g, 1,02 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (0,5 g, 0,847 mmol) u tetrahidrofuranu (4,2 ml) na 0 °C polako je dodat natrijum terc-pentoksid (30 tež. % rastvor u THF, 0,41 ml, 1,0 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 40-100% etil acetata:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluensa) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (367 mg, 0,591 mmol, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 620,8 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER W: (P)-1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0188]
[0189] N-(2,4-dimetoksibenzil)oksazol-2-amin (0,211 g, 0,901 mmol) i perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (0,500 g, 0,819 mmol, Syngene) su dodati u bočicu od 40 ml. Bočica je isprana azotom, dodat je tetrahidrofuran (2,7 ml), a zatim je reakcija ohlađena do 0 °C. Polako je dodat natrijum terc-pentoksid (3,2 M u PhMe, 0,33 ml, 1,1 mmol). Nakon mešanja tokom 30 minuta na °C, u hladnu reakciju su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc. Faze su razdvojene, a vodena faza je dva puta ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni i ispareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (dve sekvencijalne RediSep Rf Gold 40 g kolone, eluiranje gradijentom 0-40% [3:1 EtOAc:EtOH]:[10:1 heptan:dihlorometan]) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,347 g, 0,525 mmol, prinos 64%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 681,8 (M+Na)<+>.
INTERMEDIJER X: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0190]
[0191] U boci od 250 ml, perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (7,00 g, 12,15 mmol) i N-(4-metoksibenzil)piridazin-3-amin (3,14 g, 14,58 mmol) su suspendovani u tetrahidrofuranu (100 ml). Bledo braon suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i tretirana ukapavanjem natrijum terc-pentoksida (40 tež.% u toluenu, 7,77 ml, 19,43 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 minuta i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 sata, dodata je dodatna baza natrijum terc-pentoksid (40 tež.% u toluenu, 1 ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 15 sati. Dodat je dodatni terc-pentoksid (40 tež. % u toluenu, 1 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi još 2 sata. Reakcija je ohlađena u ledenom kupatilu i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i reakcija je snažno mešana 15 minuta. Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-100% [3:1 EtOAc:EtOH]:[9:1 heptana:dihlorometana]). Proizvod je dalje prečišćen trituracijom sa etil acetatom:heptanom (1:1) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (1,56 g, 2,57 mmol, prinos 21%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (dd, J=4,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,67 - 7,77 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,40 (m, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,15 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,76 - 6,85 (m, 3 H), 6,72 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 607,0 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER Y: (P)-1-(4-BROMO-5-HLORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0192]
[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja za intermedijer V korišćenjem perfluorofenil (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonata (5,00 g, 8,19 mmol). Ovim je dobijen (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (2,84 g, 4,42 mmol, prinos 54%). m/z (ESI, pozitivni jon) 641,0 (M+H)<+>.
INTERMEDIJER Z: (P)-1-(4-BROMO-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0194]
[0195] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku za intermedijer N koristeći N-(2,4-dimetoksibenzil)oksazol-2-amin (0,236 g, 1,01 mmol). Proizvod je prečišćen putem hromatografije na koloni (dve sekvencijalne RediSep Rf Gold 40 g kolone, eluiranje gradijentom 0-40% [3:1 EtOAc:EtOH]:[9:1 heptan:dihlorometan]) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,38 g, 0,59 mmol, prinos 65%).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,92 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,01 (d, J=0,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,17 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H).
INTERMEDIJER AB: (3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)CINK(II) JODID
[0196]
[0197] Boca osušena u peći je napunjena 1-jodo-3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentanom (100 mg, 0,382 mmol), produvana azotom, a zatim je dodat cink Rieke, 5% u tetrahidrofuranu (27 mg, 0,549 ml, 0,420 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dobijena suspenzija je ostavljena da se istaloži. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
INTERMEDIJER AC: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT.
[0198]
KORAK 1: 4-BROMO-5-FLUOR-2-JODOANILIN
[0199] N-jodosukcinimid (710 g, 3158 mmol) je dodat u porcijama u rastvor 4-bromo-3-fluoroanilina (500 g, 2631 mmol) u sirćetnoj kiselini (4000 ml) na 10-15°C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je zatim ugašena ledenom vodom (7 l) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana 5% rastvorom natrijum tiosulfata (6 l) i vodom (4 l) i osušena da bi se dobio 4-bromo-5-fluoro-2-jodoanilin kao braon čvrsta supstanca (750 g, 2374 mmol, prinos 90%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,76 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,68 (d, J=11,5 Hz, 1 H), 5,68 (s, 2 H).
KORAK 2: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-BROMO-4-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0200] U mešani rastvor 4-bromo-5-fluoro-2-jodoanilina (500 g, 1583 mmol) u izopropanolu (2550 ml) dodat je trietilamin (331 ml, 2374 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta. Dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (36,2 g, 39,6 mmol), a zatim je polako dodat etil akrilat (162 g, 1614 mmol) u atmosferi azota. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 70 °C i mešana 6 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana dihlorometanom (2 l). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod. Početni proizvod je mešan u 3% etil acetatu u petrol etru (6 l) i filtriran. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa 3% EtOAc u petetru (2 L) i osušena da bi se dobio etil (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)akrilat (433 g, 1505 mmol, prinos 95%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 288,0 (M+1).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,69 - 7,98 (m, 2 H), 6,61 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 6,12 (s, 2 H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
KORAK 3: ETIL (E)-3-(2-AMINO-5-(BENZILTIO)-4-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0201] U rastvor etil (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-fluorofenil)akrilata (500,0 g, 1735 mmol) u 1,4-dioksanu (2500 ml) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (449 g, 3471 mmol) i degaziran azotom tokom 20 minuta. U reakcionu smešu su dodati (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfan) (50,2 g, 87 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (39,7 g, 43,4 mmol). Smeša je produvana azotom i zagrejana na 80 °C tokom 10 minuta. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je fenilmetantiol (237 g, 1909 mmol). Reakcija je zagrejana na 90 °C tokom 12 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom (1000 mL). Smeša je filtrirana kroz celit i sloj celita je ispran etil acetatom (2500 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel; veličina otvora 60-120, eluiranje gradijentom 0-15% etil acetata i petrol etara) da bi se dobio etil (E)-3-(2-amino-5-(benziltio)-4-fluorofenil)akrilat (300,0 g, 905 mmol, prinos 52%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 332,1 (M+1).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,01 - 7,32 (m, 5 H), 6,38 - 6,55 (m, 1 H), 6,24 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,11 (s, 2 H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,89 - 4,07 (m, 2 H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
KORAK 4: ETIL (E)-3-(5-(BENZILTIO)-2-((4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)AMINO)-4-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0202] U bocu od 250 ml sa okruglim dnom i 3 grlića, napunjenu etil (E)-3-(2-amino-5-(benziltio)-4-fluorofenil)akrilatom (10 g, 30,2 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzenom (10,48 g, 31,7 mmol) u toluenu (100 ml), dodat je cezijum karbonat (39,3 g, 121 mmol). Smeša je degazirana azotom tokom 15 minuta. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (1,105 g, 1,207 mmol) i (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfan) (1,397 g, 2,414 mmol) su dodati u reakcionu smešu i smeša je zagrejana na 110 °C tokom 16 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je dihlorometanom (200 mL) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen mešanjem sa metanolom (250 mL) tokom 1 sata i filtriran. Kolač je ispran metanolom (100 mL) i osušen da bi se dobio etil (E)-3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)-4-fluorofenil)akrilat (13,5 g, 25,3 mmol, prinos 84%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 534,0 (M+1).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,05 - 7,43 (m, 6 H), 6,77 (d, J=11,1 Hz, 1 H), 6,63 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H).
KORAK 5: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUOROKINOLIN-2(1H)-ON
[0203] U bocu od 250 ml sa 3 grlića i sa okruglim dnom napunjenu etil (E)-3-(5-(benziltio)-2-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)-4-fluorofenil)akrilatom (13,5 g, 25,3 mmol) u metanolu (140 ml), dodat je tributilfosfan (50% rastvor u etilacetatu) (3,74 ml, 7,58 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na 15 °C, filtrirana i isprana hladnim metanolom (100 ml) i osušena da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluorohinolin-2(1H)-on (9,5 g, 19,45 mmol, prinos 77%) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 488,0 (M+1).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,88 - 8,02 (m, 2 H), 7,64 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,38 (m, 5 H), 6,64 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H).
KORACI 6 I 7: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT.
[0204] U bocu od 500 ml sa 3 grlića i sa okruglim dnom napunjenu 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluorohinolin-2(1H)-onom (9,5 g, 19,45 mmol) u acetonitrilu (95 ml) dodate su sirćetna kiselina (6,4 ml) i voda (4,13 ml). Dobijena smeša je ohlađena na 0-5 °C i 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (6,13 g, 31,1 mmol) je dodat u porcijama tokom 10-20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5-10 °C. Dobijena suspenzija je mešana na 5-10 °C pod azotom tokom 45 minuta. Zatim je dodat rastvor 2,3,4,5,6-pentafluorofenola (7,16 g, 38,9 mmol) u acetonitrilu (10 ml) tokom 10-15 minuta, a zatim trietilamin (13,54 ml, 97 mmol) tokom 20 minuta, održavajući unutrašnju temperaturu ispod 5-10 °C. Smeša je nastavljena da se meša na 5-10 °C tokom 30 minuta. Dodata je ledena voda (200 ml) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (100 ml). Početni proizvod je prečišćen mešanjem sa metanolom (50 ml), filtriran, ispran sa MeOH (50 ml) i osušen da bi se dobio perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (9,5 g, 15,52 mmol, prinos 80%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, pozitivni jon) m/z; 612,0 (M+1).<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,53 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=16,2, 7,4 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=12,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H).
KORAK 8: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT.
[0205] Perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (135 g, 220 mmol) je prečišćen pomoću SFC preko Regis Whelk-O s,s kolone 5x15 cm, 5 µm; mobilna faza od 50% dihlorometana, brzina protoka od 350 ml/min, da bi se dobio (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (49,2 g, 80,4 mmol, prinos 36%). MS (ESI, pozitivni jon) m/z: 612,7 (M+1).
HEMIJSKI PRIMERI
PRIMERI 1 i 2: (M)-1-(4-(3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6SULFONAMID I 1-(4-(3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSI FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID, RESPEKTIVNO
[0206]
KORAK 1: (M)-1-(4-(3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSI FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0207] Boca je napunjena paladijum(II) acetatom (2,7 mg, 0,012 mmol), 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (10,6 mg, 0,024 mmol) i (M)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,100 g, 0,202 mmol). Dodat je (3-(terc-butil)ciklobutil)cink(II) jodid (0,2 M u THF, 2,0 ml, 0,41 mmol) i reakcija je mešana dva sata na 50 °C. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i isprana dva puta sa 1 N HCl. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Gold 40 g kolona, eluiranje gradijentom 0-50% [3:1 EtOAc:EtOH]:heptan) da bi se dobio (M)-1-(4-(3-(terc-butil)ciklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (50 mg, 0,095 mmol, prinos 47%) kao smeša cis i trans izomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,30 -8,41 (m, 1 H), 8,20 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,72 - 8,00 (m, 1 H), 7,04 - 7,29 (m, 2 H), 6,73 - 6,85 (m, 2 H), 6,44 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 3,64 - 3,75 (m, 3 H), 3,45 - 3,63 (m, 1 H), 2,18 - 2,38 (m, 4 H), 1,89 - 2,04 (m, 1 H), 0,83 - 0,97 (m, 9 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 526,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: 1-(4-(3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0208] (M)-1-(4-(3-(terc-butil)ciklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (44 mg) je epimerizovan zagrevanjem na 130 °C tokom 3 sata u DMSO. Zatim je koncentrovan i osušen da bi se dobio 1-(4-(3-(terc-butil)ciklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s, 1 H), 8,74 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,31 - 8,41 (m, 1 H), 8,14 -8,30 (m, 1 H), 7,75 - 7,93 (m, 1 H), 7,03 - 7,32 (m, 2 H), 6,74 - 6,84 (m, 2 H), 6,45 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 3,70 (d, J=10,0 Hz, 3 H), 3,57 - 3,64 (m, 1 H), 2,19 - 2,41 (m, 4 H), 1,91 - 2,06 (m, 1 H), 0,86 - 0,96 (m, 9 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 526,2 (M+H)<+>.
PRIMER 3: (P)-1-(4-(3-(TERC-BUTIL)CIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSI FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0209]
[0210] Boca je napunjena paladijum(II) acetatom (7,3 mg, 0,032 mmol) 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (28 mg, 0,065 mmol) (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (160 mg, 0,324 mmol) (3-(terc-butil)ciklobutil)cink(II) jodidom (0,2 M u THF, 3,2 ml, 0,65 mmol) i reakcija je mešana dva sata na 50 °C. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i isprana dva puta sa 1 N HCl. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (RediSep Gold 40 g kolona, eluiranje gradijentom 0-50% [3:1 EtOAc:EtOH]:heptan) da bi se dobio (P)-1-(4-(3-(terc-butil)ciklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (90 mg, 0,17 mmol, prinos 53%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,72 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,29 - 8,38 (m, 1 H), 8,20 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,84 (dt, J=9,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,03 - 7,33 (m, 2 H), 6,71 - 6,85 (m, 2 H), 6,44 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=10,2 Hz, 3 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 2,16 - 2,37 (m, 4 H), 1,91 - 2,07 (m, 1 H), 0,80 - 0,95 (m, 9 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 526,2 (M+H)<+>.
PRIMER 4: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSI FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0211]
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(5,8-DIOKSASPIRO[3,4]OKTAN-2-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0212] Boca je napunjena (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (intermedijer F) (0,500 g, 0,814 mmol), paladijum(II) acetatom (10,96 mg, 0,049 mmol) i 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (0,043 g, 0,098 mmol). Dodat je 5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-ilcink(II) bromid (0,1 M u THF, 14 ml, 0,70 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Gold 40 g kolona, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptan) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,258 g, 0,398 mmol, prinos 49%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 648,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-OKSOCIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0213] (P)-1-(5-Fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,258 g, 0,398 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (4 ml). Dodata je hlorovodonična kiselina (1 N u vodi, 2,0 ml, 2,0 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom tri dana. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Gold 40 g kolona, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,179 g, 0,297 mmol, prinos 74%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 604,2 (M+H)<+>.
KORAK 3: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0214] Boca je napunjena (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,169 g, 0,280 mmol) i dietilaminosumpor trifluoridom (1,85 ml, 14,0 mmol). Reakcija je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim sipana u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, razblažena etil acetatom i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je pažljivo dodavan dok nije prestalo oslobađanje mehurića. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Gold 12 g kolona, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,142 g, 0,227 mmol, prinos 81%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 626,2 (M+H)<+>.
KORAK 4: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0215] (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,142 g, 0,227 mmol) je rastvoren u TFA (1 ml). Rastvor je zagrejan na 50 °C i mešan dva sata. Reakcija je koncentrovana i prečišćena putem hromatografije na koloni (RediSep Gold 40 g kolona, eluiranje gradijentom 0-75% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana) da bi se dobio (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,109 g, 0,216 mmol, prinos 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s, 1 H), 8,74 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,76 - 6,84 (m, 2 H), 6,45 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,57 - 3,68 (m, 1 H), 2,91 - 3,13 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 506,0 (M+H)<+>.
PRIMER 5: (P)-1-(5-FLUORO-4-(3-FLUORO-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0216]
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-4-(3-HIDROKSI-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0217] Boca sa okruglim dnom je napunjena (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,500 g, 0,828 mmol) i THF (4,1 ml). Trifluorometiltrimetilsilan (0,21 ml, 1,4 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid (1,0 M u THF, 0,083 ml, 0,083 mmol) su dodati jedan za drugim, i reakcija je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Dodati su dodatni (trifluorometil)trimetilsilan (0,208 ml, 1,408 mmol) i tetra-n-butilamonijum fluorid (1,0 M u THF, 0,5 ml, 0,5 mmol), i reakcija je mešana 16 sati. Dodata je HCl (1 N u vodi, 5,8 mL, 5,8 mmol) i reakcija je mešana jedan sat. Reakcija je zatim dva puta ekstrahovana etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>Kolona SNAP 25 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,433 g, 0,643 mmol, prinos 78%) kao čvrsta supstanca boje kože. m/z (ESI, pozitivni jon) 674,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-4-(3-FLUORO-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0218] U bocu napunjenu (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,131 g, 0,194 mmol) dodat je bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (1,0 ml, 5,4 mmol). Reakcija je zagrejana na 50 °C i mešana 16 sati. Reakcija je razblažena etil acetatom i pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (RediSep Gold 12 g kolona, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) i zatim pomoću HPLC sa reverznom fazom koristeći XBridge Prep Shield RP1819 x 100 mm kolonu. Mobilna hromatografija je sprovedena pod eluiranjem gradijentom; 50-95% acetonitril:voda sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 mL/min. Ovo je dalo (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,027 g, 0,040 mmol, prinos 21%) kao belu čvrstu supstancu. m/z (ESI, pozitivni jon) 676,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: (P)-1-(5-FLUORO-4-(3-FLUORO-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0219] Boca je napunjena (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,027 g, 0,040 mmol) i TFA (0,2 ml) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 10 g, eluiranje gradijentom 0-75% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,018 g, 0,032 mmol, prinos 81%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,67 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,53 (m, 2 H), 6,81 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 5,95 - 6,22 (m, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 3,64 - 3,80 (m, 3 H), 3,07 - 3,21 (m, 1 H), 2,81 - 2,98 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 556,0 (M+H)<+>.
PRIMERI 6 i 7: CIS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID, RESPEKTIVNO
[0220]
KORAK 1: (P)-O-(3-(2-FLUORO-4-(6-(N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)SULFAMOIL)-2-OKSOHINOLIN-1(2H)-IL)-5-METOKSIFENIL)-1-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) O-FENIL
KARBONOTIOAT
[0221] (P)-1-(5-Fluoro-4-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,200 g, 0,297 mmol), koji je pripremljen prema postupcima opisanim u koracima 1-2 primera 4, a zatim u koraku 1 primera 5, rastvoren je u THF (1,5 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,018 g, 0,45 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 30 minuta. Dodat je fenil hlorotionoformat (0,103 ml, 0,742 mmol) i reakcija je mešana tri sata. Reakcija je zatim ohlađena na 0 °C i dodata je dodatna porcija natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,018 g, 0,445 mmol). Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 30 minuta, a zatim je dodata dodatna količina fenil hlorotionoformata (0,103 ml, 0,742 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 25 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)-2-oksohinolin-1(2H)-il)-5-metoksifenil)-1-(trifluorometil)ciklobutil) O-fenil karbonitoat (0,215 g, 0,265 mmol, prinos 89%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0222] (P)-O-(3-(2-Fluoro-4-(6-(N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)-2-oksohinolin-1(2H)-il)-5-metoksifenil)-1-(trifluorometil)ciklobutil)-O-fenil karbonitril (0,119 g, 0,147 mmol) je rastvoren u toluenu (1,5 mL). Dodati su tri-n-butil kalaj hidrid (0,39 mL, 1,5 mmol) i azobisizobutironitril (0,024 g, 0,15 mmol) i reakcija je degazirana 20 minuta azotom, zatim zagrejana na 50 °C i mešana dva sata. Reakcija je takođe sprovedena dva puta pod istim uslovima i stehiometrijom reagensa koristeći O-(3-(2-fluoro-4-(6-(N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)-2-oksohinolin-1(2H)-il)-5-metoksifenil)-1-(trifluorometil)ciklobutil) O-fenil karbonitoat (0,025 g, 0,031 mmol). Sve tri reakcije su zatim spojene, stavljene na silicijum dioksid kertridž i prečišćene putem hromatografije na koloni (BIOTAGE)<®>SNAP kolona od 25 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,101 g, 0,154 mmol, prinos 74%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 658,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: ZND-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0223] Boca je napunjena (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,101 g, 0,154 mmol) i TFA (1,0 ml) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 10 g, eluiranje gradijentom 0-75% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana) da bi se dobilo 81 mg materijala kao beličasta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je dalje prečišćen korišćenjem dve sekvencijalne Chiralcel OJ-H kolone, 2x25 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 15% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Prvom eluiranom piku je dodeljen cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (39 mg). Drugom eluiranom piku je dodeljen trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (11 mg). Podaci za pik 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,60 - 8,83 (m, 1 H), 8,35 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 6,71 - 6,89 (m, 2 H), 6,44 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,71 - 3,83 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 2,56 - 2,65 (m, 2 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 538,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,24 - 7,40 (m, 2 H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 3,94 (quin, J=8,9 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,25 - 3,31 (m, 1 H), 2,56 - 2,75 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 538,0 (M+H)<+>.
PRIMER 7A: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0225] Boca od 2 L sa tri grlića i sa okruglim dnom opremljena gornjom mešalicom, glavom za destilaciju, termoelementom, levkom za dodavanje i ulazom za azot, napunjena je cinkovom prašinom (112 g, 1,72 mol), litijum hloridom (16,0 g, 389 mmol) i anhidrovanim tetrahidrofuranom (750 ml). Polovina tetrahidrofurana je uklonjena destilacijom na atmosferskom pritisku. Dobijena smeša je ohlađena na 30 °C i dodat je hlorotrimetilsilan (3,0 ml, 23,5 mmol). Smeša je zagrejana na 50 °C tokom 30 minuta, temperatura je povišena, a zapremina reakcije je smanjena za oko 50 ml destilacijom. Dobijena smeša je ohlađena na 30 °C pre uvođenja trans-1-bromo-3-(trifluorometil)ciklobutana (75,0 g, 369 mmol, Enamine, LLC). Smeša je zatim zagrejana na 40 °C. Primećena je značajna egzotermna reakcija i grejni plašt je zamenjen vodenim kupatilom sobne temperature. Kada je egzotermna reakcija prestala, vodeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 1 sata. Smeša je ostavljena da se slegne preko noći i ohladi na sobnu temperaturu. Supernatant je korišćen bez dalje manipulacije. Posebna boca od 2 L sa tri grlića i sa okruglim dnom opremljena gornjom mešalicom, termoelementom, refluksnim kondenzatorom i ulazom za azot je napunjena 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferocenom (0,90 g, 1,27 mmol, Strem Chemicals, Inc.), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom (0,60 g, 0,66 mmol, Strem Chemicals, Inc.) i anhidrovanim tetrahidrofuranom (50 ml). Dobijena smeša je zagrejana na 45 °C. Posle 15 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu pre nego što su dodati anhidrovani tetrahidrofuran (250 mL) i (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (Intermedijer F) (187 g, 304 mmol) i smeša je mešana dok se sve čvrste materije nisu rastvorile. Dobijena reakciona smeša je zagrejana na 40 °C pre nego što je supernatant iz prethodne reakcije koji sadrži trans-3-(trifluorometil)ciklobutil)Cink(II) bromid u THF dodat ukapavanjem kroz kanilu. Reakcija je bila blago egzotermna i brzina dodavanja je podešena da bi se unutrašnja temperatura održala između 40-45 °C. Kada je dodavanje završeno, smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 3 sata, dodat je vodeni rastvor limunske kiseline (1M, 400 mL) i voda (500 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (1500 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (500 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u izopropanolu (1 L) i mešana na 40 °C tokom 20 minuta. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz filter od sinterovanog staklenog frita. Čvrste supstance su isprane izopropanolom (40 mL) i prebačene u bocu od 2 L sa okruglim dnom. Dodat je izopropil acetat (1 L) i smeša je mešana na 40 °C tokom 20 minuta. Suspenzija je filtrirana kroz filter od sinterovanog staklenog frita i čvrste supstance su isprane dodatnim izopropil acetatom (50 ml). Filtrat je prebačen u bocu sa okruglim dnom od 2 litra i dodati su hvatač metala SiliaMetS Thiol (20 g, Silicycle) i aktivni ugalj (20 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i čvrste supstance su isprane izopropil acetatom (500 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša dihlorometana i metil terc-butil etra (smeša 1:1, 1 L) je dodata u čvrste supstance i dobijena smeša je mešana na 40 °C tokom 20 minuta. Smeša je filtrirana kroz sinterovani stakleni filter i tragovi čvrstih supstanci su isprani metil terc-butil etrom (30 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (150 g, 228 mmol, prinos 75%) kao crvenkasta čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. m/z (ESI) 658,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0226] Boca od 2 L sa tri grlića i sa okruglim dnom opremljena gornjom mešalicom, Klajzenovim adapterom, levkom za dodavanje, termoelementom, refluksnim kondenzatorom i ulazom za azot, napunjena je (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (150 g, 228 mmol) i trietilsilanom (85 ml, 532 mmol).
Trifluorosirćetna kiselina (500 ml) je dodavana ukapavanjem tokom 60 minuta brzinom koja sprečava da unutrašnja temperatura reakcije pređe 40 °C-50 °C. Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C tokom 30 minuta pre nego što je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Uveden je heptan (800 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je azeotropirana sa heptanom (2 x 800 ml) i zatim suspendovana u heptanu (800 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta pre nego što je heptan dekantiran. Preostali materijal je rastvoren u dihlorometanu (1,5 L) i ispran vodenim rastvorom tribaznog natrijum fosfata (0,2 N, 2 x 300 mL). Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u metil terc-butil etru (2 L) i mešana na 40 °C tokom 20 minuta. Suspenzija je filtrirana kroz sinterovani stakleni filter i čvrste supstance su isprane metil terc-butil etrom (100 mL). Filtrat je isparen do sušenja pod sniženim pritiskom i proizvod je suspendovan u metanolu (500 mL). Dobijena suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću SFC u dva koraka (Korak 1: Waters Torus 2-PIC, 5 µM, 3 x 15 cm kolona koristeći 25% metanola kao eluent pri brzini protoka od 180 mL/min; Korak 2: Chiralcel OJ-H, 5 µm, 5 x 40 cm kolona koristeći 20% metanola kao eluent pri brzini protoka od 240 mL/min) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (63,3 g, 118 mmol, prinos 52%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J=9,9 Hz, 2H), 6,92-6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,98 (quin, J=9,0 Hz, 1H), 3,72-3,80 (m, 3H), 2,99-3,11 (m, 1H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H).<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 161,57, 159,89, 156,85, 154,94 (d, J=241,6 Hz), 151,41 (d, J=2,7 Hz), 143,79, 139,41, 133,89 (d, J=15,4 Hz), 132,62, 128,19, 128,30 (q, J=276,1 Hz), 124,00, 123,34, 120,04, 117,16 (d, J=25,4 Hz), 116,42, 111,73 (d, J=5,5 Hz), 98,59, 56,39, 34,01 (q, J=30,0 Hz), 31,80, 27,76, 27,50, 27,31. m/z (ESI) 538,0 (M+H)<+>.
PRIMERI 8 I 9: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-4-(3-FLUORO-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I CIS-(P)-1-(5-FLUORO-4-(3-FLUORO-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID, RESPEKTIVNO
[0227]
[0228] Boca je napunjena (P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,212 g, 0,314 mmol) i TFA (1 ml) i mešana na 50 °C tokom dva sata. Reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena korišćenjem dve sekvencijalne Chiralpak IC, 2x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 25% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Prvom eluiranom piku je dodeljen trans-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (62 mg). Drugom eluiranom piku je dodeljen cis-(P)-1-(5-fluoro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (42 mg). Podaci za pik 1:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J=9,2, 5,7 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 5,95 - 6,14 (m, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,15 (td, J=15,3, 9,8 Hz, 1 H), 2,79 - 2,99 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 555,2 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 5,96 - 6,17 (m, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,14 (td, J=15,5, 9,6 Hz, 1 H), 2,79 -2,99 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 555,4 (M+H)<+>.
PRIMERI 10 I 11: CIS-(P)-1-(5-HLORO-4-(3-FLUOR-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-HLORO-4-(3-FLUOR-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID, RESPEKTIVNO
KORAK 1: (P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-OKSOCIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0230] Boca od 250 ml sa 3 grlića i sa okruglim dnom opremljena adapterom za refluks i unutrašnjom temperaturnom sondom, napunjena je (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (5 g, 7,93 mmol), paladijum(II) acetatom (0,107 g, 0,476 mmol) i 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (0,415 g, 0,951 mmol), zatim ispražnjena i ponovo napunjena azotom. Dodat je 5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-ilcink(II) bromid (0,4 M u THF, 30 ml, 12 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom 20 sati. Smeša je zatim ugašena sa 2 N vodenim rastvorom HCl (80 ml). Temperatura je povišena na 50 °C i smeša je mešana 4 sata. Smeša je zatim podeljena između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni. Vodeni ekstrakt je ekstrahovan sa EtAOc (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom i zatim koncentrovani do crnog ostatka. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (kolona od 200 g silicijum dioksida, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid kao čvrsta supstanca boje kože.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,82 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,69 - 6,76 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,97 -4,07 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,47 - 3,52 (m, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 620,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-HLORO-4-(3-HIDROKSI-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0231] Boca od 25 ml sa okruglim dnom napunjena je (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,806 g, 1,30 mmol) i sa THF (6,5 ml) i opremljena je unutrašnjom temperaturnom sondom. Uveden je (trifluorometil)trimetilsilan (0,38 ml, 2,6 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid, 1,0 m rastvor u tetrahidrofuranu (1,300 ml, 1,300 mmol) je dodat ukapavanjem u reakcionu smešu, vodeći računa da unutrašnja temperatura ne pređe 35 °C. Primećena je egzotermna reakcija i stvaranje mehurića. Reakcija je mešana 3 sata, a zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovan dva puta etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 100 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-4-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 690,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: (P)-1-(5-HLORO-4-(3-FLUOR-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0232] Boca od 50 ml sa 2 grlića i sa okruglim dnom opremljena refluksnim adapterom je produvana azotom, zatim napunjena trietilamin trihidrofluoridom (1,4 ml, 8,7 mmol), trietilaminom (0,61 ml, 4,4 mmol) i dihlorometanom (9,7 ml) i ohlađena na 0 °C. Dodavani su difluoro(morfolino)sulfonijum tetrafluoroborat (1,58 g, 6,52 mmol) i rastvor (P)-1-(5-hloro-4(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (1,00 g, 1,45 mmol) u dihlorometanu (4,8 ml) i reakcija je zagrejana na 50 °C i mešana 16 sati. Reakcija je zatim ohlađena na 0 °C i pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim tri puta ekstrahovana etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 50 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (599 mg, 0,866 mmol, prinos 60%) kao čvrsta supstanca boje kože.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,32 - 8,44 (m, 1 H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,80 - 6,90 (m, 3 H), 6,69 - 6,77 (m, 2 H), 5,97 - 6,16 (m, 2 H), 5,88 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 3,76 (d, J=4,7 Hz, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,06 (tt, J=15,8, 10,8 Hz, 1 H), 2,78 - 2,96 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 692,2 (M+H)<+>.
KORAK 4: CIS-(P)-1-(5-HLORO-4-(3-FLUOR-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-HLORO-4-(3-FLUOR-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0233] Boca od 40 ml je napunjena (P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (599 mg, 0,866 mmol), dihlorometanom (1,3 ml) i TFA (1,3 ml). Boca je zatvorena i zagrejana na 50 °C i mešana 16 sati. Reakcija je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (kolona od 50 g, eluiranje gradijentom 0-75% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana). Dalje prečišćavanje je izvršeno korišćenjem Chiralpak IC, kolone 2x25 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 30% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Prvom eluiranom piku je dodeljen cis-(P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid. Drugom eluiranom piku je dodeljen trans-(P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid. Podaci za pik 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,80 (dd, J=9,2, 4,3 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 5,97 - 6,14 (m, 2 H), 5,88 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,06 (td, J=15,8, 9,9 Hz, 1 H), 2,78 - 2,94 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 572,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,80 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 6,00 - 6,18 (m, 2 H), 5,89 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,05 (td, J=16,2, 9,5 Hz, 1 H), 2,79 - 2,94 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 572,0 (M+H)<+>.
PRIMERI 12 i 13: CIS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)
CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-
SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)
CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-
SULFONAMID, RESPEKTIVNO
[0234]
KORAK 1: (P)-O-(3-(2-HLORO-4-(6-(N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)SULFAMOIL)-2-OKSOHINOLIN-1(2H)-IL)-5-METOKSIFENIL)-1-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) O-FENIL KARBONOTIOAT
[0235] (P)-1-(5-Hloro-4-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (1,00 g, 1,45 mmol) je rastvoren u THF (7,25 ml) i ohlađen na 0 °C. Dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,087 g, 2,2 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 30 minuta. Dodat je fenil hlorotionoformat (0,50 ml, 3,6 mmol) i reakcija je mešana 2 sata. Zatim je uveden zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom i spojeni organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>SNAP kolona od 50 g, eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-O-(3-(2-hloro-4-(6-(N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)-2-oksohinolin-1(2H)-il)-5-metoksifenil)-1-(trifluorometil)ciklobutil) O-fenil karbonitoat (896 mg, 1,08 mmol, prinos 75%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,71 - 8,87 (m, 1 H), 8,37 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,73 - 7,82 (m, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 2 H), 7,29 - 7,42 (m, 3 H), 7,25 (d, J=8,3 Hz, 3 H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,82 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,65 - 6,77 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,75 - 3,80 (m, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,67 (br d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,53 - 3,62 (m, 1 H), 3,33 - 3,42 (m, 2 H), 3,04 - 3,18 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 826,1 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0236] Boca od 40 ml je napunjena (P)-O-(3-(2-hloro-4-(6-(N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)sulfamoil)-2-oksohinolin-1(2H)-il)-5-metoksifenil)-1-(trifluorometil)ciklobutil) O-fenil karbonitrilom (896 mg, 1,08 mmol), toluenom (11 ml), tri-n-butiltin hidridom (2,87 ml, 10,8 mmol) i azobisizobutironitrilom (178 mg, 1,08 mmol). Reakciona smeša je degazirana azotom tokom 20 minuta, zatim zatvorena i zagrejana na 50 °C tokom 1 sata. Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Tokom ovog vremena, formirala se bela čvrsta supstanca, koja je izolovana i isprana heptanom da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (596 mg, 0,884 mmol, prinos 82%) kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 674,2 (M+H)<+>.
KORAK 3: CIS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0237] Boca od 20 ml je napunjena (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil) fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (596 mg, 0,884 mmol), dihlorometanom (1,4 ml) i TFA (1,4 ml). Boca je zatvorena i zagrejana na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (kolona od 50 g silika gela, eluiranje gradijentom 0-75% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana). Dalje prečišćavanje je izvršeno korišćenjem dve sekvencijalne Chiralcel OJ-H, 2x25 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 15% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Prvom eluiranom piku je dodeljen cis-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-((1S,3S)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (305 mg). Drugom eluiranom piku je dodeljen trans-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-((1S,3S)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (72 mg). Podaci za pik 1:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,79 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,79 (br t, J=9,2 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,27 - 3,34 (m, 1 H), 2,61 - 2,71 (m, 2 H), 2,26 - 2,43 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 554,0 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br s, 1 H), 8,72 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,78 (dd, J=9,3, 6,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 4,00 (quin, J=8,9 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 2,93 (br d, J=3,6 Hz, 1 H), 2,66 - 2,75 (m, 1 H), 2,59 - 2,63 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 554,0 (M+H)<+>.
PRIMER 14: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0239] U bocu je dodat (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (146 mg, 0,238 mmol), paladijum(II) acetat (2,7 mg, 0,012 mmol), 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamin (8,3 mg, 0,019 mmol) i ciklobutilcink bromid (0,5 M u THF, 0,95 ml, 0,47 mmol). Reakciona smeša je isprana azotom i mešana na 50 °C tokom 1 sata. Smeša je zatim direktno prečišćena hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-30% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana). Izolovani proizvod je zatim rastvoren u TFA (0,5 ml) i zagrejan na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena korišćenjem Torus 2-PIC, 30x150 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod gradijentnim uslovima eluiranja; superkritični CO2sa 20-50% metanola; brzina protoka: 100 mL/min. Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (101 mg, 0,215 mmol, prinos 90%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,23 - 12,01 (m, 1 H), 8,70 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=9,4 Hz, 2 H), 6,43 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,32 - 2,40 (m, 3 H), 2,22 - 2,31 (m, 1 H), 2,01 - 2,13 (m, 1 H), 1,84 - 1,94 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 470,0 (M+H)<+>.
PRIMER 15: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0240]
[0241] U bocu je dodat (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (359 mg, 0,573 mmol), paladijum(II) acetat (6,4 mg, 0,029 mmol), 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diamin (25 mg, 0,057 mmol), (3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromid (0,15 M u THF, 5,7 mL, 0,86 mmol). Reakciona smeša je isprana azotom i mešana na 50 °C tokom 1 sata. Smeša je zatim direktno prečišćena hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-30% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana). Izolovani proizvod je zatim rastvoren u TFA (0,5 mL) i zagrejan na 50 °C tokom 16 sati. Reakcija je zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena korišćenjem sekvencijalnih Chiralcel OJ-H, 2x15 i 2x25 cm kolona. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 20% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Ovo je dalo trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (63 mg).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,60 - 9,88 (m, 1 H), 8,51 - 8,63 (m, 2 H), 8,44 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,91 - 6,96 (m, 2 H), 6,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,98 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,04 (dtd, J=14,9, 9,8, 9,8, 4,9 Hz, 1 H), 2,67 - 2,79 (m, 2 H), 2,54 - 2,66 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 549,2 (M+H)<+>.
PRIMERI 16 i 17: CIS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID, RESPEKTIVNO
[0242]
[0243] Jedinjenja iz naslova su pripremljena prema postupku iz Primera 15 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (368 mg, 0,573 mmol). Uzorak je prečišćen korišćenjem Chiralcel OJ-H, 2x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 30% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Uzorak je dalje prečišćen korišćenjem Chiralcel OJ-H, 3x25 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 20% metanola; brzina protoka: 100 mL/min. Prvom eluiranom piku je dodeljen cis-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (21,8 mg). Drugom eluiranom piku je dodeljen trans-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (142,8 mg). Podaci za pik 1:<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,99 - 10,35 (m, 1 H), 8,59 (d, J=4,7 Hz, 2 H), 8,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,99 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,82 (quin, J=9,3 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,99 - 3,11 (m, 1 H), 2,66 - 2,77 (m, 2 H), 2,37 (quin, J=10,8 Hz, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 564,8 (M+H)<+>. Podaci za pik 2:<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,09 - 9,31 (m, 1 H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,44 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,98 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,04 - 4,13 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,92 - 3,05 (m, 1 H), 2,71 - 2,84 (m, 2 H), 2,47 - 2,66 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 564,8 (M+H)<+>.
PRIMER 18: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0244]
[0245] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 14 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (153 mg, 0,238 mmol). Uzorak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom koristeći XBridge Prep Shield RP18 kolonu 19 x 100 mm. Eluiranje je sprovedena pod eluiranjem gradijentom; 25-70% acetonitril:voda sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 ml/min. Ovo je dalo (P)-1-(5-hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (18 mg, 0,036 mmol, prinos 15%).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 11,20 - 11,51 (m, 1 H), 8,65 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,01 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,87 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,44 - 2,53 (m, 2 H), 2,15 - 2,30 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 1,85 -1,97 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 497,0 (M+H)<+>.
PRIMER 19: TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0246]
[0247] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 15 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (368 mg, 0,573 mmol). Uzorak je prečišćen korišćenjem kolone Zorbax Eclipse Plus C18, 2,1x10 cm. Mobilna faza je sprovedena pod gradijentnim uslovima eluiranja; 41,3-61,3% voda:acetonitril sa 0,1% mravlje kiseline kao koeluensa; brzina protoka: 40 ml/min. Materijal je dalje prečišćen korišćenjem kolone Chiralcel OJ-H, 2x15 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 25% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Ovo je dalo trans-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (38,4 mg).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 12,38 - 12,76 (m, 1 H), 8,24 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J=3,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,33 - 7,37 (m, 1 H), 7,29 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,08 (quin, J=8,9 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,91 - 3,06 (m, 1 H), 2,69 - 2,83 (m, 2 H), 2,48 - 2,62 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 565,2 (M+H)<+>.
PRIMER 20: TRANS-(P)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-1-(2-METOKSI-5-METIL-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0248]
[0249] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 15 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (350 mg, 0,573 mmol). Uzorak je prečišćen korišćenjem kolone Zorbax Eclipse Plus C18, 2,1x10 cm. Mobilna faza je sprovedena pod gradijentnim uslovima eluiranja; 46,4-66,4% acetonitril:voda sa 0,1% mravlje kiseline kao koeluensa; brzina protoka: 40 ml/min. Materijal je dalje prečišćen korišćenjem kolone Chiralcel OJ-H, 2x15 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 20% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Ovo je dalo trans-(P)-N-(izoksazol-3-il)-1-(2-metoksi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (65,8 mg).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,25 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,83 -8,04 (m, 1 H), 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,86 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,60 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,94 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,89 - 3,07 (m, 1 H), 2,70 (ddd, J=12,8, 8,8, 4,0 Hz, 2 H), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 534,2 (M+H)<+>.
PRIMER 21: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0250]
[0251] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 14 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (150 mg, 0,238 mmol). Uzorak je prečišćen pomoću HPLC sa obrnutom fazom koristeći XBridge Prep Shield RP18 kolonu 19 x 100 mm. Mobilna faza je eluirana gradijentom; 25-70% acetonitrila:vode sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 ml/min. Ovo je dalo (P)-1-(5-hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (92 mg, prinos 80%).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,40 (br s, 1 H), 8,25 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,87 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,42 - 2,56 (m, 2 H), 2,16 - 2,27 (m, 2 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 486,0 (M+H)<+>.
PRIMER 22: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
KORAK 1: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0253] U rastvor (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (191 mg, 0,313 mmol) u THF dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (27,3 mg, 0,063 mmol) i paladijum(II) acetat (14,05 mg, 0,063 mmol). Reakciona smeša je propuštena argonom, a zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0,5 M u THF, 1,9 ml, 0,94 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C. Posle 2 sata, dodate su dodatne porcije 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenila (27,3 mg, 0,063 mmol), paladijum(II) acetata (14,1 mg, 0,063 mmol) i ciklobutilcink bromida (0,5 M u THF, 1,9 ml, 0,94 mmol). Nakon mešanja tokom 1 sata na 50 °C, reakcija je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata. Organski ekstrakt je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom, 40-100% EtOAc:heptan sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (123 mg, 0,210 mmol, prinos 67%) kao braon čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 586,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0254] (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (123 mg, 0,210 mmol) je rastvoren u TFA (2 mL) i mešan na 40 °C. Posle 2 h, reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent elucije 20-80% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (73 mg, 0,157 mmol, prinos 75%) kao svetlo ljubičasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (br s, 1 H), 8,71 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,69 - 3,74 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,33 - 2,43 (m, 2 H), 2,26 (quin, J=9,6 Hz, 1 H), 2,11 - 2,19 (m, 4 H), 1,98 - 2,09 (m, 1 H), 1,79 - 1,90 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 465,8 (M+H)<+>.
PRIMER 23: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0255]
KORAK 1: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0256] U rastvor (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (150 mg, 0,240 mmol) u THF dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (20,9 mg, 0,048 mmol) i paladijum(II) acetat (10,8 mg, 0,048 mmol). Reakciona smeša je propuštena argonom i zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0,5 m u THF, 1,4 ml, 0,72 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C. Posle 90 minuta, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata. Organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 40-100% EtOAc:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (156 mg, 0,260 mmol, prinos >99%) kao braon čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 601,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZ1N-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0257] (P)-1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (156 mg, 0,260 mmol) je rastvoren u TFA (3,0 mL) i mešan na 40 °C. Posle 2 h, reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, 20-80% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana (koeluent) da bi se dobio 1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (86 mg, 0,179 mmol, prinos 69%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,28 - 14,68 (m, 1 H), 8,23 - 8,39 (m, 2 H), 8,17 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,89 - 8,00 (m, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=9,5, 4,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,78 (quin, J=8,9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 2,32 - 2,38 (m, 3 H), 2,23 - 2,32 (m, 1 H), 2,02 - 2,14 (m, 1 H), 1,84 -1,95 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 480,8 (M+H)<+>.
PRIMER 24: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0259] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-N(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (180 mg, 0,293 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (54 mg, 0,115 mmol, prinos od 39% u 2 koraka) kao svetlo ljubičastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,65 - 10,09 (m, 1 H), 8,19 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=6,2 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,82 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,21 -2,34 (m, 2 H), 2,08 - 2,18 (m, 1 H), 1,88 - 1,99 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 469,8 (M+H)<+>.
PRIMER 25: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0260]
[0261] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (140 mg, 0,235 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (89 mg, 0,197 mmol, prinos 84% u 2 koraka) kao beličastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (s, 1 H), 8,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 2,32 - 2,42 (m, 2 H), 2,16 - 2,27 (m, 2 H), 1,99 - 2,08 (m, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 452,0 (M+H)<+>.
PRIMER 26: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0262]
[0263] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (140 mg, 0,230 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (50 mg, 0,108 mmol, prinos 47% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,57 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,42 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,07 - 7,10 (m, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 3 H), 6,87 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,65 (quin, J=9,0 Hz, 1 H), 2,34 - 2,46 (m, 2 H), 2,18 - 2,31 (m, 2 H), 2,06 - 2,14 (m, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 463,0 (M+H)<+>.
PRIMER 27: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0264]
[0265] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 22 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (130 mg, 0,209 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (60 mg, 0,126 mmol, prinos 60% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,43 - 12,18 (m, 1 H), 8,50 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,44 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,05 (br t, J=4,8 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,75 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 2,26 (quin, J=9,7 Hz, 1 H), 2,11 - 2,20 (m, 4 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H), 1,80 - 1,90 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 477,0 (M+H)<+>.
PRIMER 28: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0266]
[0267] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-oksoN-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (120 mg, 0,192 mmol). Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-5-fluoro-2-metoksifenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (20 mg, 0,042 mmol, prinos 22%).<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,59 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 2 H), 6,87 (d, J=3,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,82 (quin, J=9,1 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,37 - 2,48 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 2,07 - 2,18 (m, 1 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 481,0 (M+H)<+>.
PRIMER 29: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
KORAK 1: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0269] U rastvor (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (200 mg, 0,319 mmol) u THF dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (41,8 mg, 0,096 mmol) i paladijum(II) acetat (21,50 mg, 0,096 mmol). Reakciona smeša je propuštena argonom i zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0,5 M u THF, 2,55 ml, 1,28 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C. Posle 3 sata, reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata. Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 40-100% etil acetat:heptan sa 10% dihlorometana kao koeluensa) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (73 mg, 0,12 mmol, prinos 38%) kao žuto ulje. m/z (ESI, pozitivni jon) 602,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0270] (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (73 mg, 0,12 mmol) je rastvoren u TFA (3,0 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 °C. Posle 1 sata, reakcija je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 20-80% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (46 mg, 0,10 mmol, prinos 85%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,12 (br s, 1 H), 8,29 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 2,31 - 2,39 (m, 2 H), 2,17 - 2,28 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 1,82 -1,92 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 451,8 (M+H)<+>.
PRIMER 30: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0271]
[0272] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku i protokolu prečišćavanja iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (367 mg, 0,591 mmol). Ovo je dalo (P)-1(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (144 mg, 0,302 mmol, prinos od 51% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,35 - 14,59 (m, 1 H), 8,23 - 8,34 (m, 2 H), 8,16 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 1 H), 7,82 (br d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,59 - 7,73 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,74 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 3,63 - 3,76 (m, 4 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H), 2,21 - 2,30 (m, 1 H), 2,13 - 2,20 (m, 4 H), 2,00 - 2,09 (m, 1 H), 1,81 - 1,92 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 477,0 (M+H)<+>.
PRIMER 31: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0273]
[0274] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 23 koristeći (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (300 mg, 0,494 mmol). Uzorak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom koristeći XBridge Prep Shield RP18 kolonu 19 x 100 mm. Mobilna tečnost je propuštena pod eluiranjem gradijentom; 15-70% acetonitril:voda sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 ml/min. Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksifenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (130 mg, 0,281 mmol, prinos 57% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,39 (br s, 1 H), 8,31 (d, J=2,1 Hz, 2 H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=9,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,59 - 3,66 (m, 1 H), 2,30 - 2,41 (m, 2 H), 2,16 - 2,29 (m, 2 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 1,81 - 1,93 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 463,0 (M+H)<+>.
PRIMER 32: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0275]
[0276] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 23 koristeći (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (347 mg, 0,525 mmol). Uzorak je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze koristeći XBridge Prep Shield RP18 kolonu 19 x 100 mm. Mobilna faza je propuštena pod eluiranjem gradijentom; 15-60% acetonitril:voda sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 ml/min. Materijal je dalje prečišćen korišćenjem Whelk-O kolone, 2x15 cm. Mobilna faza je propuštena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 60% izopropanola; brzina protoka: 70 mL/min. Ovo je dalo (P)-1-(5-hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (74 mg, 0,15 mmol, prinos od 29% u 2 koraka) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,15 (br s, 1 H), 8,30 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,82 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,39 - 2,44 (m, 2 H), 2,29 - 2,35 (m, 1 H), 2,23 (quin, J=9,5 Hz, 1 H), 2,00 - 2,12 (m, 1 H), 1,81 - 1,92 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 486,0 (M+H)<+>.
PRIMER 33: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0277]
KORAK 1: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0278] U scintilacionu bočicu od 20 ml dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (20,4 mg, 0,047 mmol), paladijum(II) acetat (5,3 mg, 0,023 mmol) i (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (300 mg, 0,467 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom i zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0,5 M u THF, 1,87 ml, 0,935 mmol). Nakon mešanja na 50 °C tokom 1 sata, dodata je dodatna porcija ciklobutilcink bromida (0,5 M u THF, 1,87 ml, 0,935 mmol). Nakon mešanja dodatnih 2 sata na 50 °C, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je koncentrovan. Početni proizvodi su prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-60% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (216 mg, 0,350 mmol, prinos 75%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 616,8 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-HLORO-4-CIKLOBUTIL-2-METOKSIFENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0279] (P)-1-(5-Hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (216 mg, 0,350 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (2,6 mL) i reakcija je zagrejana na 40 °C. Posle 2 h, reakcija je zatim koncentrovana i prečišćena pomoću HPLC reverzne faze korišćenjem XBridge Prep Shield RP18 kolone 19 x 100 mm. Mobilna tečnost je sprovedena eluiranjem gradijentom; 15-70% acetonitrila:vode sa 0,1% mravlje kiseline; brzina protoka: 40 mL/min. Ovo je dalo (P)-1-(5-hloro-4-ciklobutil-2-metoksifenil)-2-oksoN-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (83 mg, 0,167 mmol, prinos 48%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,46 (br s, 1 H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,88 (br d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=9,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,82 (qvin., J=8,8 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,35 - 2,47 (m, 2 H), 2,28 -2,34 (m, 1 H), 2,22 (quin, J=9,9 Hz, 1 H), 1,97 - 2,11 (m, 1 H), 1,80 - 1,91 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 497,0 (M+H)<+>.
PRIMER 34: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0280]
KORAK 1: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0281] U scintilacionu bočicu od 20 ml dodat je 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (26 mg, 0,060 mmol), paladijum(II) acetat (6,7 mg, 0,030 mmol) i (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (384 mg, 0,600 mmol). Reakciona smeša je propuštena azotom, a zatim je dodat ciklobutilcink bromid (0,5 M u tetrahidrofuranu, 3,60 ml, 1,80 mmol). Reakcije su mešane na 50 °C. Posle 1 sata, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-30% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (255 mg, 0,414 mmol, prinos 69%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 616,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(4-CIKLOBUTIL-2-METOKSI-5-METILFENIL)-N-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0282] (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (255 mg, 0,414 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL) i zagrejan na 50 °C. Nakon mešanja tokom 1 sata, reakcija je koncentrovana i prečišćena korišćenjem Torus 2-PIC, 3x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod gradijentnim uslovima eluiranja; superkritični CO2sa 10-40% metanola; brzina protoka: 100 mL/min. Ovo je dalo (P)-1-(4-ciklobutil-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (71 mg, 0,15 mmol, prinos od 25% u 2 koraka).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,12 (br s, 1 H), 8,29 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,74 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 3,63 - 3,75 (m, 4 H), 2,33 - 2,44 (m, 2 H), 2,27 (quin, J=9,7 Hz, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 4 H), 1,97 - 2,10 (m, 1 H), 1,80 - 1,92 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 466,0 (M+H)<+>.
PRIMER 35: TRANS-(P)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-1-(2-METOKSI-4-((TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0283]
KORAK 1: (P)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-1-(2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0284] (P)-1-(4-Bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,47 g, 0,788 mmol), paladijum(II) acetat (0,023 g, 0,10 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenil (0,076 g, 0,173 mmol) su stavljeni u bocu i dobijena smeša je propuštena azotom pre dodavanja tetrahidrofurana (3,1 ml). Zatim je ukapavanjem dodat (3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromid (0,125 M u THF, 9,46 ml, 1,182 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 50 °C i mešana na ovoj temperaturi 1,25 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je ugašena sa 5 M vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodena faza je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-50% [3:1 EtOAc/EtOH]:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio (P)-N-(izoksazol-3-il)-1-(2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,489 g, 0,764 mmol, prinos 97%). m/z (ESI, pozitivni jon) 640,2 (M+H)<+>.
KORAK 2: TRANS-(P)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-1-(2-METOKSI-4-((TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0285] (P)-N-(izoksazol-3-il)-1-(2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,489 g, 0,764 mmol) je rastvoren u TFA (1,3 ml) i mešan na 40 °C tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, isparljive materije su uklonjene pod vakuumom i ostatak je prečišćen korišćenjem kolone ChromegaChiral CC4, 2x25 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 40% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Ovo je dalo trans-(P)-N-(izoksazol-3-il)-1-(2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (296 mg, 0,570 mmol, prinos 72% u 2 koraka).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (s, 1 H), 8,71 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,20 - 7,28 (m, 2 H), 7,11 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,80 (quin, J=8,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 2,54 - 2,61 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 520,0 (M+H)<+>.
PRIMER 36: TRANS-(P)-1-(2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0286]
[0287] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 23 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (479 mg, 0,788 mmol) umesto (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida. Uzorak je prečišćen korišćenjem Chiralpak IC, 2x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 60% [1:1 metanol:dihlormetan]; brzina protoka: 80 ml/min. Ovo je dalo trans-(P)-1-(2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (204 mg, 0,384 mmol, prinos 49% u 2 koraka).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,57 - 12,03 (m, 1 H), 8,50 (br d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,45 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,82 - 8,03 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 2 H), 7,11 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,05 (br s, 1 H), 6,76 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,80 (quin, J=9,0 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 2,53 - 2,63 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 531,0 (M+H)<+>.
PRIMER 37: TRANS-(P)-1-(2-METOKSI-5-METIL-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0288]
[0289] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 35 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksi-5-metilfenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (470 mg, 0,756 mmol) umesto (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida. Uzorak je prečišćen korišćenjem dve sekvencijalne Chiralpak OJ-H, 3x15 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 20% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Uzorak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio trans-(P)-1-(2-metoksi-5-metil-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (103 mg, 0,189 mmol, prinos od 25% u 2 koraka) kao svetlo roze čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,17 - 14,75 (m, 1 H), 8,25 - 8,35 (m, 2 H), 8,16 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,86 - 7,99 (m, 1 H), 7,83 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (br dd, J=8,6, 3,9 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,74 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,88 (quin, J=8,9 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,18 - 3,28 (m, 1 H), 2,54 - 2,66 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 545,0 (M+H)<+>.
PRIMER 38: TRANS-(P)-1-(2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL) FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0290]
[0291] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 35 korišćenjem (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (459 mg, 0,756 mmol) umesto (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida. Uzorak je prečišćen korišćenjem Chiralpak AS-H, 2x25 cm kolone. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 35% metanola; brzina protoka: 50 mL/min. Uzorak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptan sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobilo trans-(P)-1-(2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (247 mg, 466 mmol, prinos od 62% u 2 koraka) kao svetlo roze čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,26 - 14,69 (m, 1 H), 8,23 - 8,35 (m, 2 H), 8,16 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 1 H), 7,82 (br d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,68 (br dd, J=9,7, 4,0 Hz, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 2 H), 7,11 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,80 (quin, J=8,8 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,54 - 2,62 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 531,0 (M+H)<+>.
PRIMER 39: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIDAZIN-3-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0292]
[0293] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku iz Primera 35, korišćenjem (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (382 mg, 0,756 mmol) umesto (P)-1-(4-bromo-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida. Uzorak je prečišćen korišćenjem dve sekvencijalne Chiralcel kolone, 3x15 cm. Mobilna faza je sprovedena pod izokratskim uslovima; superkritični CO2sa 20% metanola; brzina protoka: 80 mL/min. Uzorak je dalje prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana sa 10% dihlorometana kao koeluentom) da bi se dobio trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-2-okso-N-(piridazin-3-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (59,5 mg, 0,108 mmol, prinos od 14% u 2 koraka) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 - 14,74 (m, 1 H), 8,24 - 8,37 (m, 2 H), 8,18 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 1 H), 7,68 (br dd, J=9,5, 3,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 3,95 (quin, J=9,0 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,24 - 3,28 (m, 1 H), 2,56 - 2,70 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 549,0 (M+H)<+>.
PRIMER 40: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0294]
KORAK 1: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-7-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0295] Boca od 250 ml sa ookruglim dnom napunjena (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonatom (5,0 g, 8,17 mmol) i N-(2,4-dimetoksibenzil)izoksazol-3-aminom (2,37 g, 10,1 mmol). Boca je produvana azotom 5 minuta pre nego što je uveden tetrahidrofuran (20 ml). Dobijena smeša je ohlađena na -78 °C u kupatilu sa suvim ledom i acetonom i ukapavanjem je dodat natrijum terc-pentoksid (30% rastvor u THF, 5,0 ml, 12,5 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 15 minuta. Uveden je vodeni rastvor amonijum hlorida (5 M), dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>, 100 g silicijum kertridž, eluent: 0-80% etil acetat u heptanu sa 10% aditiva dihlorometana) da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (1,92 g, 2,90 mmol, prinos 35,5%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI) 662,0 i 664,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-N-(2,4-DIMETOKSIBENZIL)-7-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0296] Boca od 100 ml sa okruglim dnom opremljena refluksnim kondenzatorom napunjena je magnezijumovim strugotinama (796 mg, 32,8 mmol) i produvana azotom tokom 15 minuta. Dodat je jod (151 mg, 0,596 mmol) i boca je zagrejana toplotnim pištoljem dok se jod vidljivo nije sublimirao. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, primenjen je blagi vakuum da bi se uklonio višak joda. Dodat je tetrahidrofuran (12,5 ml). Trans-1-bromo-3-(trifluorometil)ciklobutan (5,00 g, 24,6 mmol, Enamin, LLC) je zatim polako dodat u reakcionu smešu uz mešanje pomoću šprica, što je rezultiralo blagom egzotermnom reakcijom i gubitkom boje joda. Reakciona posuda je po potrebi potopljena u kupatilo sa ledom/vodom da bi se sprečila prekomerna egzotermna reakcija. Nakon mešanja tokom 1 sata, dodat je tetrahidrofuran (12,5 ml). Posle dodatnog 1 sata, dodat je rastvor cink hlorida (1,9 M u 2-metiltetrahidrofuranu, 14,0 mL, 26,6 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), što je rezultiralo stvaranjem belog taloga. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i korišćena bez dalje manipulacije. Rastvor organocinka je titriran jodom da bi se dobila procenjena koncentracija od 0,33 M. Posebna posuda sa okruglim dnom od 100 ml je napunjena 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilom (0,501 g, 1,15 mmol), (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (1,90 g, 2,87 mmol), paladijum(II) acetatom (129 mg, 0,57 mmol) i tetrahidrofuranom (14,0 ml). Reakciona smeša je propuštana azotom tokom 10 minuta. Deo rastvora (3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromida pripremljenog gore (10 mL, 3,30 mmol) je dodat ukapavanjem pomoću šprica u reakcionu smešu. Nakon dodavanja, dobijena smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 1,5 h, dodata je voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>, 100 g silicijum kertridž, eluent: 0-50% etil acetat u heptanu sa 10% DCM aditiva) da bi se dobio (P)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil) fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (2,0 g, 2,83 mmol, prinos 99%). m/z (ESI) 705,8 (M+H)<+>.
KORAK 3: (P)-7-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-((1R,3R)-3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0297] Boca od 50 ml sa okruglim dnom je napunjena (P)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (2,0 g, 2,83 mmol), dihlorometanom (12 ml) i trifluorosirćetnom kiselinom (2,8 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata pre nego što je rastvarač uklonjen pod strujom azota. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>, 25 g silicijum kertridž, eluent: 0-70% etil acetat u heptanu sa 10% DCM aditiva). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su spojene, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak (1,5 g) je dalje prečišćen pomoću SFC korišćenjem Chiralpak AD-H kolone (3 x 25 cm, 5 mikrona), sa mobilnom fazom od 20% etanola i brzinom protoka od 160 ml/min da bi se dobio (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (844 mg, 1,52 mmol, prinos 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6,) δ: 11,97 (br s, 1 H), 8,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 7,23 - 7,40 (m, 2 H), 6,75 (d, J=9,7 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=11,9 Hz, 1 H), 6,39 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,86 - 4,02 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,17 - 3,30 (m, 1 H), 2,53 - 2,75 (m, 4 H). m/z (ESI) 556,0 (M+H)<+>.
PRIMER 41: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0298]
KORAK 1: (P)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT I (M)-PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0299] rac-Perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (videti Intermedijer AB) (257 g, 420 mmol) je prečišćen pomoću SFC preko Regis Whelk-O s,s, 5 x 15 cm, 5 µm kolone; mobilna faza od 40% izopropanola/dihlorometana (smeša 1:1) koristeći brzinu protoka od 350 mL/min; da bi se generisao (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat kao prvi eluirani vrh (123 g, 201 mmol) i (M)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat kao drugi eluirani vrh (137 g, 224 mmol).
KORAK 2: (P)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0300] Posuda sa 3 grlića i sa okruglim dnom opremljena termoelementom, gornjom mešalicom, levkom za dodavanje i uvodom za azot, napunjen je (P)-perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonatom (175 g, 286 mmol), N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-aminom (64,2 g, 314 mmol) i 2-metiltetrahidrofuranom (953 ml). Reakcioni sud je zatim prečišćen azotom. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Levak za dodavanje je napunjen 30% rastvorom natrijum terc-pentoksida u THF (149 ml, 372 mmol) i ukapavanjem je dodat u reakcionu smešu uz mešanje tokom 15 minuta. Posle 10 minuta, u reakcionu smešu je na 0 °C dodat vodeni rastvor HCl (2 N, 200 ml). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću SFC preko Regis Whelk-O s,s kolone 5 x 15 cm, 5 µm; mobilna faza od 40% metanola/dihlorometana (smeša 1:1) koristeći brzinu protoka od 350 mL/min da bi se dobio (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (148 g, 234 mmol, prinos 82%). m/z (ESI) 632,0/634,0 (M+H)+.
KORAK 3: (P)-7-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(5,8-DIOKSASPIRO[3,4] OKTAN-2-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0301] U peći osušena boca od 100 ml sa tri grlića i sa okruglim dnom napunjena je cinkovim prahom (10,3 g, 158 mmol) i rastvorom litijum hlorida u THF (0,5 M, 45,0 ml, Sigma Aldrich).
Smeša je mešana na 50 °C pod strujom azota dok se zapremina reakcije nije smanjila za polovinu. Uveden je 1,2-dibromoetan (0,74 g, 0,34 ml, 3,95 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 50 °C. Kada je unutrašnja temperatura dostigla 50 °C, reakciona smeša je držana na toj temperaturi 20 minuta, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodat je hlorotrimetilsilan (0,43 g, 0,50 ml, 3,95 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i držana 20 minuta, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Zatim je dodat rastvor joda (0,40 g, 1,58 mmol) u THF (1,0 ml) i reakciona smeša je zagrejana na 50 °C i držana 20 minuta. Dodat je 2-bromo-5,8-dioksaspiro[3,4]oktan (15,3 g, 15,3 ml, 79,0 mmol, Enamin, LLC) i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 48 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i preostala cinkova prašina je ostavljena da se slegne pre nego što je rastvor supernatanta uklonjen špricem i korišćen bez daljeg prečišćavanja. Posebna, u peći osušena boca od 100 ml sa okruglim dnom napunjena je paladijum (II) acetatom (0,36 g, 1,58 mmol), CPhos (1,38 g, 3,16 mmol) i sa THF (10 ml). Zatim je uveden rastvor (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamida (10,0 g, 15,8 mmol) u THF (10 ml) i dobijena smeša je produvana azotom tokom 10 minuta. Prethodno pripremljeni rastvor organocinkovog kompleksa je zatim dodat u reakcionu smešu pomoću šprica i dobijena smeša je mešana na 50 °C. Posle 2 sata, metanol (5 ml) i silika gel (oko 25 g) su dodati u reakcionu smešu i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Materijal adsorbovan na silicijum dioksidu je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (ISCO CombiFlash, 330 g Silica Cartridge, eluent: 0-70% etil acetat/etanol (3:1 mešavina) gradijent u heptanu/DCM (9:1 mešavina)) da bi se dobio (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (9,56 g, 14,4 mmol, prinos 91%). m/z (ESI) 666,2 (M+H)+.
KORAK 4: (P)-7-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-OKSOCIKLOBUTIL) FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0302] Boca od 100 ml sa okruglim dnom je napunjena (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (9,56 g, 14,4 mmol) i THF (20 ml). Uveden je vodeni rastvor HCl (6 M, 10 ml) i dobijena reakciona smeša je zagrejana na 40 °C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pre nego što su dodati zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i DCM (100 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod smanjenim pritiskom i prečišćeni fleš hromatografijom na koloni (ISCO CombiFlash, 330 g Silica Cartridge, eluent: 0-70% etil acetat/etanol (3:1 mešavina) gradijent u heptanu/DCM (9:1 mešavina)) da bi se dobio (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (8,56 g, 13,8 mmol, prinos 87%). m/z (ESI) 622,0 (M+H)+.
KORAK 5: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0303] Boca od 250 ml sa okruglim dnom napunjena je (P)-7-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (5,00 g, 8,04 mmol) i DCM (40,2 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C u kupatilu sa ledom-vodom pre nego što je polako dodat DAST (25,9 g, 21,3 ml, 161 mmol) pomoću šprica. Kupatilo sa ledom-vodom je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 sata, reakciona smeša je pažljivo prebačena u smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i leda (oko 300 ml, 1:1). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod smanjenim pritiskom i prečišćeni fleš hromatografijom na koloni (ISCO CombiFlash, 100 g Silica Cartridge, eluent: 0-70% etil acetat/etanol (3:1 mešavina) gradijent u heptanu/DCM (9:1 mešavina) da bi se dobio (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (4,32 g, 6,71 mmol, prinos 83%). m/z (ESI) 644,0 (M+H)+.
KORAK 6: (P)-1-(4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-7-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0304] Boca od 250 ml sa okruglim dnom je napunjena (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (9,90 g, 15,4 mmol), trietilsilanom (8,94 g, 8,94 ml, 77,0 mmol) i 1,1,1-trifluorosirćetnom kiselinom (52,3 g, 35,1 ml, 459 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 40 °C. Posle 6 sati, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je azeotropski destilovan sa heptanom (3 x 70 mL) i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>, 100 g silicijum kertridž, eluent: 0-50% EtOAc/heptan) da bi se dobio (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (6,85 g, 13,1 mmol, prinos 85%).<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 11,8-12,1 (m, 1H), 8,70 (d, 1H, J=1,7 Hz), 8,44 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,22 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J=6,9 Hz), 6,74 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,37 (d, 1H, J=1,7 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,62 (br t, 1H, J=8,8 Hz), 2,9-3,1 (m, 4H). m/z (ESI) 524,0 (M+H)+.
PRIMER 42: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) BICIKLO[1.1.1]PENTAN-1-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0305]
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO[1.1.1] PENTAN-1-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0306] Boca od 40 ml, osušena u rerni, napunjena je 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (32,9 mg, 0,075 mmol) i paladijum(II) acetatom (8,47 mg, 0,038 mmol) i 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (464 mg, 0,755 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom tokom 15 minuta, a zatim je dodat rastvor (3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)cink(II) jodida (272 mg, 0,83 mmol) nakon filtriranja kroz PTFE filter od 0,45 mikrona. Reakcije su mešane na 50 °C. Posle 2 sata, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata; Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje sa 0-40% etil acetata u heptanu sa 10% dihlorometana) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (128 mg, 0,191 mmol, prinos 25%) kao braon pena. m/z (ESI, pozitivni jon) 670,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO[1.1.1] PENTAN-1-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0307] (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (190 mg, 0,284 mmol) je rastvoren u TFA (1,2 mL) i mešan na 40 °C. Nakon završetka, reakcija je koncentrovana i podvrgnuta prečišćavanju reverzne faze, eluirana sa 35 do 80% acetonitrila u vodi (sa 0,1% mravlje kiseline) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (112 mg, 0,204 mmol, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d,) δ ppm 8,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=2,2, 9,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,94 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (s, 6H). m/z (ESI, pozitivan jon) 550,0 (M+H)+.
PRIMER 43: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0308]
KORAK 1: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0309] Boca je napunjena (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,494 g, 0,804 mmol), paladijum(ii) acetatom (0,023 g, 0,102 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilom (0,076 g, 0,173 mmol). Dobijena smeša je zatvorena septum poklopcem i propuštena azotom 10 minuta pre dodavanja tetrahidrofurana (3,09 ml). Rastvor trans-(3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromida (9,46 mL, 1,182 mmol) je zatim ukapavan špricem. Nakon završenog dodavanja, reakcija je zagrejana na 50 °C i mešana na ovoj temperaturi 1,25 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, reakcija je ugašena sa 5 M vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2X). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluacija 0-50% 3:1 etil acetat:etanol u heptanu sa 10% dodatka dihlorometana) da bi se dobilo trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,384 g, 0,584 mmol, prinos 73%). m/z (ESI, pozitivni jon) 658,0 (M+H)+.
KORAK 2: TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0310] (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,384 g, 0,584 mmol) je rastvoren u 1,1,1-trifluorosirćetnoj kiselini (1,348 g, 1,348 ml, 11,82 mmol) i mešan u atmosferi azota na 40 °C tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja do temperature sredine, višak TFA je uklonjen pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom i filtrirana. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom od 0-100% EtOAc u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditiva) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (70,8 mg, 0,132 mmol, prinos 23%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,13 (br s, 1 H), 8,31 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,89 Hz, 2,14 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,34 - 7,25 (m, 3 H), 6,75 (d, J=9,32 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8,76 Hz, 1 H), 3,95 (quin, J=8,99 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,29 - 3,21 (m, 1 H), 2,75 - 2,56 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 538,0 (M+H)+.
PRIMERI 44 i 45: ZND-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETOKSI)
CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-
1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID" I "TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-
METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETOKSI)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-
IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-OKSOCIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0312] Boca je napunjena (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,850 g, 1,383 mmol), diacetoksipaladijumom (0,040 g, 0,180 mmol) i 2'-(dicikloheksilfosfanil)-N2,N2,N6,N6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (0,133 g, 0,304 mmol). Dobijena smeša je zatvorena septum poklopcem i propušavana azotom 10 minuta pre dodavanja tetrahidrofurana (6,92 ml). Zatim je ukapavanjem špricem dodat rastvor (5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)cink(II) bromida (1,660 mmol). Nakon završenog dodavanja, reakcija je zagrejana na 50 °C i mešana 1,25 sati. Nakon hlađenja do temperature sredine, reakcija je ugašena sa 5 M vodenim rastvorom amonijum hlorida i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2X). Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje 0-50% 3:1 etil acetat:etanol u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditiva) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,896 g, 1,383 mmol, prinos 100%). m/z (ESI, pozitivni jon) 648,0 (M+H)+.
[0313] (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,896 g, 1,383 mmol) je rastvoren u THF (13,8 ml). Dodat je hlorovodonik (1 N u vodi) (6,92 ml, 6,92 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C preko noći. Reakcija je razblažena etil acetatom i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Tako dobijeni (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,835 g, 1,383 mmol, prinos 100%) korišćen je kao takav u sledećem koraku. m/z (ESI, pozitivni jon) 604,0 (M+H)+.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-4-(3-HIDROKSICIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0314] Boca je napunjena (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,835 g, 1,383 mmol) u metanolu (6,92 ml) i THF (6,92 ml) na 0 °C je u porocima dodat natrijum tetrahidroborat (0,052 g, 1,383 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta na 0 °C i zatim 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Spojene organske faze su koncentrovane u vakuumu. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-40% EtOAc/EtOH (3/1) u heptanima sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroksiciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,454 g, 0,749 mmol, prinos 54%). m/z (ESI, pozitivni jon) 606,0 (M+H)+.
KORAK 3: CIS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETOKSI) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID I TRANS-(P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETOKSI)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0315] Boca je napunjena srebro trifluorometansulfonatom (0,513 g, 1,996 mmol), selektfluorom (0,354 g, 0,998 mmol), kalijum fluoridom (0,155 g, 2,66 mmol) i (P)-1-(5-fluoro-4-(3-hidroksiciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,4029 g, 0,665 mmol) u azotom napunjenoj kutiji za rukavice. Zatim su, pod atmosferom azota, redom dodati anhidrovani etil acetat (3,33 ml), 2-fluoropiridin (0,194 g, 0,172 ml, 1,996 mmol) i trimetil(trifluorometil)silan (0,284 g, 0,295 ml, 1,996 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silicijum dioksida (eluirano etil acetatom). Filtrat je koncentrovan i proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-40% EtOAc-EtOH (3/1) u heptanima sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (358 mg, 0,531 mmol, prinos 80%). m/z (ESI, pozitivni jon) 674,0 (M+H)+.
[0316] Dva izomera su razdvojena SFC postupkom preko dve Chiralpak AD-H kolone od 5 µm (3x25 cm 3x15 cm) sa mobilnom fazom od 25% etanola, koristeći brzinu protoka od 80 mL/min. Pik 1 je označen kao cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (28,8 mg) i pik 2 je označen kao trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (228,4 mg).
KORAK 4: cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid" i "trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid
[0317] cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,0288 g, 0,043 mmol), trietilsilan (0,044 g, 0,061 ml, 0,375 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0,370 g, 0,242 ml, 3,25 mmol) su spojeni pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena, razblažena heptanom i isparena do suva pod sniženim pritiskom. Proizvod je zatim prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom 0-40% etil acetat/EtOH (3:1) u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditiva) da bi se dobio cis-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (13,3 mg, 0,024 mmol, prinos 56%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,34 (d, J=2,08 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,95, 2,21 Hz, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 2 H), 6,78 (d, J=9,38 Hz, 2 H), 6,43 (d, J=1,43 Hz, 1 H), 5,11 (t, J=5,77 Hz, 1 H), 4,00 - 3,92 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,83 - 2,71 (m, 4 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 554,0 (M+H)+.
[0318] trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,2284 g, 0,339 mmol), trietilsilan (0,346 g, 0,481 ml, 2,98 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (2,94 g, 1,920 ml, 25,8 mmol) su spojeni pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 5 sati. Smeša je ohlađena, razblažena heptanom i isparena do sušenja pod sniženim pritiskom. Proizvod je zatim prečišćen fleš hromatografijom (eluiranje gradijentom 0-40% etil acetata/EtOH (3:1) u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobilo trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometoksi)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,1623 g, 0,293 mmol, prinos 86%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1 H), 8,72 (d, J=1,82 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=9,02, 2,27 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=9,99 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=6,62 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=9,47 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,82 Hz, 1 H), 4,92 (quin, J=7,40 Hz, 1 H), 3,38 (tt, J=10,46, 7,51 Hz, 1 H), 3,32 3,25 (m, 3 H), 2,84 (dquin, J= 12,05, 6,07, 6,07, 6,07, 6,07 Hz, 2 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H), 2,47 - 2,41 (m, 1 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 554,0 (M+H)+.
PRIMER 46: TRANS-(P)-5-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0319]
KORAK 1: 4-BROMO-3-FLUOR-2-JODOANILIN
[0320] U rastvor 2-jodo-3-fluoroanilin vodonik-hlorida (6,45 g, 23,59 mmol) i N,N'-diizopropiletilamina (3,05 g, 4,11 ml, 23,59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (59,0 ml) dodat je N-bromosukcinimid (4,20 g, 23,59 mmol). Posle 20 minuta, reakcija je ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>ISOLERA ONE, BIOTAGE SFAR SILICA 50 g, 0-30% etil acetat u heptanu) da bi se dobio 4-bromo-3-fluoro-2-jodoanilin (6,8 g, 21,52 mmol, prinos 91%) kao čvrsta supstanca boje kože, skoro bakarne boje. m/z (ESI, pozitivni jon) 315,8 (M+H)+.
KORAK 2: ETIL (E)-3-(6-AMINO-3-BROMO-2-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0321] U bocu od 100 ml dodat je natrijum-hidrogenkarbonat (4,19 g, 49,9 mmol), etil-akrilat (2,096 g, 2,355 ml, 20,94 mmol) i paladijum(ii)-acetat (0,090 g, 0,399 mmol). U reakcionu smešu je dodat rastvor 4-bromo-3-fluoro-2-jodoanilina (6,3 g, 19,94 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13,29 ml). Reakcija je mešana na 100 °C pod azotom tokom 3 sata. Reakcija je razblažena etil-acetatom i filtrirana kroz CELITE. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio početni proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio etil (E)-3-(6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)akrilat (5,92 g, 20,55 mmol, prinos 103%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50 - 7,68 (m, 1 H), 7,29 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 6,34 - 6,60 (m, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 3,98 - 4,24 (m, 2 H), 3,35 (br s, 1 H), 1,08 - 1,36 (m, 3 H).
KORAK 3: ETIL (E)-3-(6-AMINO-3-(BENZILTIO)-2-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0322] Boca od 250 ml sa okruglim dnom napunjena je etil (E)-3-(6-amino-3-bromo-2-fluorofenil)akrilatom (4,0 g, 13,88 mmol), 1,4-dioksanom (34,7 ml) i 1,1'-dimetiltrietilaminom (3,59 g, 4,85 ml, 27,8 mmol). Boca je zatvorena i prečišćavana azotom 20 minuta. U posebnoj boci od 20 ml dodati su bis[tris(dibenzilidenaceton)paladijum(0)] (0,890 g, 0,972 mmol) i (5-difenilfosfanil-9,9-dimetilksanten-4-il)-difenilfosfan (1,125 g, 1,944 mmol). Boca je prečišćavana azotom 5 minuta pre dodavanja 1,4-dioksana (5 ml). Ovaj rastvor katalizatora je prenet špricem u bocu koja sadrži akrilat. Zatim je dodat 1-toluentiol (1,379 g, 1,379 ml, 11,11 mmol) u jednoj porciji. Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati. Reakcija je ohlađena i filtrirana preko CELITE. CELITE je ispran etil acetatom. Rastvor je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>Isolera One, BIOTAGE<®>SNAP Ultra 100g, 0-30% etil acetat u heptanu) da bi se dobio etil (E)-3-(6-amino-3-(benziltio)-2-fluorofenil)akrilat (2,78 g, 8,39 mmol, prinos 60%) kao žuto-narandžasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 332,2 (M+H)+.
KORAK 4: ETIL (E)-3-(3-(BENZILTIO)-6-((4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)AMINO)-2-FLUOROFENIL)AKRILAT
[0323] Boca od 40 ml je napunjena etil (E)-3-(6-amino-3-(benziltio)-2-fluorofenil)akrilatom (0,876 g, 2,64 mmol), 1-bromo-2-fluoro-4-jodo-5-metoksibenzenom (1,07 g, 3,23 mmol) i cezijum karbonatom (2,58 g, 7,93 mmol). U bocu je dodat toluen (8,81 ml). Smeša je produvana azotom 20 minuta pre nego što su brzo dodati tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0) (0,194 g, 0,194 ml, 0,211 mmol) i 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten (0,245 g, 0,423 mmol). Nakon prečišćavanja azotom tokom dodatnih 5 minuta, reakcija je zagrejana na 110 °C. Nakon mešanja tokom 16 sati, reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena dihlorometanom i filtrirana preko CELITE. Rastvorač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>ISOLERA ONE, BIOTAGE SFAR SILICAHC D 25g, 0-40% etil acetat u heptanu) da bi se dobio etil (E)-3-(3-(benziltio)-6-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)-2-fluorofenil)akrilat (0,600 g, 1,123 mmol, prinos 43%) kao žuta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 535,8 (M+H)+.
KORAK 5: 6-(BENZILTIO)-1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-5-FLUOROKINOLIN-2(1H)-ON
[0324] Etil (E)-3-(3-(benziltio)-6-((4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)amino)-2-fluorofenil)akrilat (1,44 g, 2,69 mmol) je rastvoren u metanolu (33 ml). Dodat je natrijum metoksid, 25 tež. % rastvor u metanolu (0,582 g, 0,616 ml, 2,69 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana na 60 °C i mešana na ovoj temperaturi 2 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena dodavanjem vode. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (2X). Organski sloj je odvojen i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>Isolera One, BIOTAGE<®>Sfar Silica HC D 50g, 0-40% etil acetat u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluorohinolin-2(1H)-on (0,717 g, 1,468 mmol, prinos 55%) kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 490,0 (M+H)+.
KORACI 6 I 7: PERFLUOROFENIL 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-5-FLUORO-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAT
[0325] Boca od 40 ml je napunjena 6-(benziltio)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluorohinolin-2(1H)-onom (0,710 g, 1,454 mmol), acetonitrilom (7,04 ml), sirćetnom kiselinom (0,134 ml) i vodom (0,095 ml). Reakcija je ohlađena na 0 °C pomoću ledenog kupatila pre nego što je dodat 1,3-dihloro-5,5-dimetil-2,4-imidazolidindion (0,430 g, 2,181 mmol) u jednoj porciji. Posle 10 minuta, dodati su pentafluorofenol (0,321 g, 1,745 mmol) i zatim i anhidrovani trietilamin (0,588 g, 0,817 ml, 5,82 mmol). Posle 1 sata reakcija je ugašena sa 2 M vodenim rastvorom HCl i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>Isolera One, BIOTAGE<®>Sfar 25 g silika HD, 0-40% etil acetat u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonat (0,676 g, 1,104 mmol, prinos 76%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 614,0 (M+H)+.
KORACI 8: 1-(4-BROMO-5-FLUORO-2-METOKSIFENIL)-5-FLUORO-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0326] Boca od 40 ml je napunjena perfluorofenil 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonatom (0,676 g, 1,104 mmol) i N-(4-metoksibenzil)izoksazol-3-aminom (0,271 g, 1,325 mmol). Boca je produvana azotom 5 minuta pre dodavanja tetrahidrofurana (2,208 ml). Reakcija je zatim ohlađena na -78 °C i polako je dodat natrijum terc-pentoksid, 30% rastvor u thf (0,574 ml, 1,435 mmol). Posle 10 minuta reakcija je zagrejana na 0 °C pre gašenja reakcije sa 5 M vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>ISOLERA ONE, BIOTAGE SFAR SILICA 25 g, 0-50% etil acetat u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,302 g, 0,478 mmol, prinos 43%) kao bela čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 634,0 (M+H)+.
KORAK 9: 5-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0327] Boca od 40 ml je napunjena 1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-5-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,320 g, 0,506 mmol), paladijum(ii) acetatom (0,011 g, 0,051 mmol) i 2'-(dicikloheksilfosfino)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (0,044 g, 0,101 mmol). Boca je zatvorena i produvana azotom tokom 5 minuta. Zatim je dodat tetrahidrofuran (2,53 ml), a zatim (3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromid (1,381 mmol). Reakcija je zatim mešana na 50 °C tokom 1,5 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, ugašena sa 5M vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>ISOLERA ONE, BIOTAGE SFAR SILICA HC D 10 g, 0-40% etil acetat u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,208 g, 0,308 mmol, prinos 61%) kao svetlo roze čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 676,2 (M+H)+.
KORAK 10: 5-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0328] Boca od 40 ml je napunjena 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,208 g, 0,308 mmol), trietilsilanom (0,179 g, 0,249 ml, 1,539 mmol) i 1,1,1-trifluorosirćetnom kiselinom (2,282 g, 2,282 ml, 20,01 mmol). Smeša je mešana na 40 °C tokom 2 sata. Rastvor je uklonjen u vakuumu. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (BIOTAGE<®>ISOLERA ONE, BIOTAGE SFAR SILICA HC D 10 g, 0-100% etil acetat u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditivom) da bi se dobio 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,153 g, 0,275 mmol, prinos 89%) kao beličasta čvrsta supstanca. m/z (ESI, pozitivni jon) 556,2 (M+H)+.
KORAK 11: TRANS-(P)-5-FLUORO-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0329] 5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,153 g, 0,275 mmol) je prečišćen pomoću SFC u 2 koraka. Korak 1: Regis Whelk-O s,s kolona 2x15 cm, 5 µm; mobilna faza od 35% metanola, brzina protoka od 60 ml/min; Korak 2: (razdvajanje pika 1 i pika 2): dve Chiralpak AD-H kolone, 5 µm (3x15 cm 3x25 cm); mobilna faza od 30% etanola, brzina protoka od 80 ml/min. Pik 1 je liofilizovan da bi se dobio trans-(P)-5-fluoro-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,0305 g, 0,055 mmol, prinos 18%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,01 (br s, 1 H), 8,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 7,87 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,33 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=9,9 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 6,37 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 3,95 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 2,55 - 2,72 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 556,2 (M+H)+.
PRIMER 47: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO [1.1.1]PENTAN-1-IL)FENIL)-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0330]
KORAK 1: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO[1.1.1] PENTAN-1-IL)FENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0331] Boca od 40 ml, osušena u peći, napunjena je 2'-(dicikloheksilfosfanil)-N<2>N<2>N<6>N<6>-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2,6-diaminom (0,046 g, 0,106 mmol), paladijum(II) acetatom (0,012 g, 0,053 mmol) i (P)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,663 g, 1,060 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom 15 minuta, a zatim je dodat rastvor (3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)cink(II) jodida (1,59 mmol) nakon filtriranja kroz PTFE filter od 0,45 mikrona. Reakcije su mešane na 50 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i razdvojena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-60% etil acetata u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditiva) da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,241 g, 0,354 mmol, prinos 33%) kao svetlo siva pena. m/z (ESI, pozitivni jon) 681,1 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-FLUORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL)BICIKLO[1.1.1] PENTAN-1-IL)FENIL)-2-OKSON-N-(PIRIMIDIN-2-IL)-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0332] (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (241 mg, 0,354 mmol) je rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (3,63 g, 2,44 ml, 31,9 mmol) u boci od 20 ml i reakcija je zagrevana do 40 °C i mešana 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je alkalizovana korišćenjem zasićenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Početni proizvod je podvrgnut prečišćavanju reverznom fazom (eluiranje gradijentom 25 do 70% acetonitrila u vodi sa 0,1% mravlje kiseline da bi se dobio (P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)biciklo[1.1.1]pentan-1-il)fenil)-2-okso-N-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (103 mg, 0,184 mmol, prinos 52%) kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
<1>H NMR (HLOROFORM-d, 500 MHz) δ ppm 10,27 (br s, 1H), 8,60 (d, J=4,9 Hz, 2 H), 8,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=2,1, 9,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3H), 2,42 (s, 6H). m/z (ESI, pozitivni jon) 561,0 (M+H)+.
PRIMER 48: (P)-1-(5-HLORO-4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
KORAK 1: (P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(5,8-DIOKSASPIRO[3,4]OKTAN-2-IL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0334] Boca je napunjena sa (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,500 g, 0,793 mmol), tetrahidrofuranom (1,585 ml), paladijum(II) acetatom (0,018 g, 0,079 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilom (0,069 g, 0,159 mmol). 5,8-Boca je produvana azotom pre nego što je dodat dioksaspiro[3,4]oktan-2-ilcink(II) bromid (0,1 M u THF, 1,110 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom 1 sata. Reakcija je zatim razblažena etil acetatom i zakiseljena sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-100% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,420 g, 0,632 mmol, prinos 80%). m/z (ESI, pozitivni jon) 664,0 (M+H)<+>.
KORAK 2: (P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-OKSOCIKLOBUTIL)FENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0335] (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(5,8-dioksaspiro[3,4]oktan-2-il)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,420 g, 0,632 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 ml). Dodata je hlorovodonična kiselina (2 N u vodi, 2,0 ml, 4,0 mmol) i reakcija je mešana na 50 °C tokom tri dana. Reakcija je zatim razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,330 g, 0,532 mmol, prinos 67%) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. m/z (ESI, pozitivni jon) 620,0 (M+H)<+>.
KORAK 3: (P)-1-(5-HLORO-4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0336] Boca je napunjena sa (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-oksociklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,330 g, 0,532 mmol), dihlorometanom (1,064 ml) i dietilaminosumpor trifluoridom (2,145 g, 1,758 ml, 13,30 mmol). Reakcija je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim sipana u bocu sa okruglim dnom, razblažena dihlorometanom i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je pažljivo dodavan dok nije prestalo oslobađanje mehurića. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani. Materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-50% EtOAc:heptana) da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,350 g, 0,545 mmol, prinos 102%).
KORAK 4: (P)-1-(5-HLORO-4-(3,3-DIFLUOROCIKLOBUTIL)-2-METOKSIFENIL)-N-(IZOKSAZOL-3-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0337] (P)-1-(5-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-N-(4-metoksibenzil)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,350 g, 0,545 mmol) je rastvoren u TFA (1 ml) i dihlorometanu (1 ml). Rastvor je zagrejan na 40 °C i mešan preko noći. Rastvori su uklonjeni u vakuumu i ostatak je ispran vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom, osušena preko MgSO4i filtrirana. Početni proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (eluiranje gradijentom 0-50% EtOAc u heptanu). Uzorak je ponovo prečišćen SFC-om preko Regis Whelk-O s,s 2x15 cm, 5 µm kolone sa mobilnom fazom od 40% metanola koristeći brzinu protoka od 70 mL/min da bi se dobio (P)-1-(5-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,173 g, 0,331 mmol, prinos 62%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (br s, 1 H), 8,71 (d, J=1,63 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2,18 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=9,63 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,99, 2,27 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,78 (dd, J=9,35, 5,36 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=1,82 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,67 (quin, J=8,67 Hz, 1 H), 3,09 (dtt, J=18,20, 9,04, 9,04, 4,38, 4,38 Hz, 2 H), 3,02 - 2,89 (m, 2 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 521,8 (M+H)<+>.
PRIMER 49: TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0338]
KORAK 1: TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(4-METOKSIBENZIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0339] Boca je napunjena sa (P)-1-(4-bromo-5-hloro-2-metoksifenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamidom (0,508 g, 0,804 mmol), paladijum(ii) acetatom (0,023 g, 0,102 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetilamino-1,1'-bifenilom (0,076 g, 0,173 mmol). Dobijena smeša je zatvorena septum poklopcem i propuštena azotom 10 minuta pre dodavanja tetrahidrofurana (3,09 ml). Rastvor (3-(trifluorometil)ciklobutil)cink(II) bromida (1,182 mmol). Nakon završenog dodavanja, reakcija je zagrejana do 50 °C i mešana na ovoj temperaturi 1,25 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija je ugašena sa 5 M vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2X). Organski sloj je odvojen. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranje gradijentom 0-50% 3:1 etil acetat:etanol u heptanu sa 10% dihlorometana kao aditiva) da bi se dobio trans-(P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,368 g, 0,546 mmol, prinos 68%). m/z (ESI, pozitivni jon) 673,6 (M+H)+.
KORAK 2: TRANS-(P)-1-(5-HLORO-2-METOKSI-4-(3-(TRIFLUORMETIL) CIKLOBUTIL)FENIL)-N-(OKSAZOL-2-IL)-2-OKSO-1,2-DIHIDROHINOLIN-6-SULFONAMID
[0340] (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(4-metoksibenzil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (0,368 g, 0,546 mmol) je rastvoren u 1,1,1-trifluorosirćetnoj kiselini (1,348 g, 1,348 ml, 11,82 mmol). Reakcija je mešana u atmosferi azota na 40 °C tokom 2,5 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, višak TFA je uklonjen u vakuumu i dobijena čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom i filtrirana. Početni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (gradijent eluacije 0-100% u heptanima sa 10% dihlorometana kao aditiva da bi se dobio trans (P)-1-(5-hloro-2-metoksi-4-((1R,3R)-3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(oksazol-2-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid (49,6 mg, 0,092 mmol, prinos 17%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,13 (br s, 1 H), 8,31 (d, J=2,08 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,95, 2,21 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,25 (d, J=1,43 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=9,60 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=8,95 Hz, 1 H), 4,00 (quin, J=8,99 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 2,75 - 2,60 (m, 4 H). m/z (ESI, pozitivni jon) 554,0 (M+H)+.
BIOLOŠKI PRIMERI
[0341] Sledeći testovi su korišćeni u testiranju primera jedinjenja pronalaska. Podaci za one primere testirane u skladu sa postupcima opisanim u nastavku prikazani su u Tabeli 1 ispod.
IONWORKS BARRACUDA (IWB) AUTOMATIZOVANI „PATCH CLAMP“ TEST SA (ISTI PROTOKOL ZA LJUDE I ZA MIŠEVE)
[0342] Struje humanog Nav1.7 su zabeležene u populacionom „patch-clamp“ režimu pomoću IWB automatizovanog elektrofiziološkog sistema (Molecular Devices, LLC, Sunnyvale, CA). Spiking HEK ćelije (bez Kir2,1 transfekcije) su kultivisane i pripremljene za snimanje kao što je prethodno opisano za IonWorks Quattro testiranje. Spoljašnji rastvor se sastojao od sledećeg (u mM): NaCl 140, KCl 5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10 i glukoza 11, pH 7,4, sa N-metil-D-glukaminom pri 320 mOsmol. Unutrašnji rastvor se sastojao od sledećeg (u mM): KCl 70, KF 70, MgCl20,25, HEDTA 5 i HEPES 10, pH 7,25, sa N-metil-D-glukaminom, 300 mOsmol. Od potencijala zadržavanja od -110 mV, struje su izazvane nizom od 26 depolarizacija trajanja od 150 ms do -20 mV na frekvenciji od 5 Hz. Ćelije su zatim stegnute na -20 mV tokom perioda od 4 minuta u prisustvu jedne koncentracije testiranog jedinjenja. Nakon ovog perioda inkubacije jedinjenja, ćelije su stegnute na -110 mV tokom tri sekunde da bi se povratili nevezani kanali i podvrgnute su istom protokolu napona od 26 impulsa kao gore. Pik ulazne struje tokom 26 impulsa do -20 mV u prisustvu jedinjenja podeljen je pikom ulazne struje izazvane 26. impulsom do -20 mV u odsustvu jedinjenja da bi se odredio procenat inhibicije. Krive koncentracija-odgovor procenta inhibicije u funkciji koncentracije su generisane da bi se izračunale IC50vrednosti kao što je opisano u Kornecook, T. J.; Yin, R.; Altmann, S.; et al. Pharmacologic Characterization of AMG8379, a Potent and Selective Small Molecule Sulfonamide Antagonist of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV1. 7. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017, 362, 146-160.
TEST MIKROZOMALNOG INTRINZIČNOG KLIRENSA
[0343] Svrha ovog testa je da se utvrdi intrinzični klirens test jedinjenja u mikrozomima prekliničkih vrsta i ljudi praćenjem nestanka testiranog jedinjenja tokom vremena u hepatičnim mikrozomima. Korišćen je mikrozom od 20 mg/ml, čuvan na -80 °C. Lista korišćenih hemikalija: (1) Testirani rastvor, 10 mM matični rastvor (DMSO) ili prah iz banke uzoraka; (2) Verapamil, 10 mM matični rastvor; (3) NADPH, prah (Sigma); (4) Kalijum fosfatni pufer, 100 mM, pH 7,4; i (5) Tolbutamid (ili ekvivalent). Konačne koncentracije inkubacije bile su 0,25 mg/ml mikrozomalnog proteina i 0,5 µM testiranog jedinjenja i inkubacije su izvedene u tri ponavljanja. Tipične vremenske tačke za test bile su 1, 5, 10, 20, 30 i 40. Test je sproveden u formatu sa 96 bunarića i serijski uzorkovan iz inkubacije od 400 µL. U odgovarajućim vremenskim tačkama, inkubacije su prekinute acetonitrilom koji sadrži interni standard (tolbutamid). Tolbutamid je bio podrazumevani interni standard jer ima signal pomoću masene spektrometrije pozitivnih ili negativnih jona. Pozitivna kontrola za test intrinzičnog klirensa mikrozomalnih ćelija bio je verapamil. Uzorci su podvrgnuti LC-MS/MS analizi i relativna količina jedinjenja je izračunata pomoću površine pika jedinjenja normalizovane na površinu pika internog standarda (A/IS). Izračunavanja intrinzičnog klirensa su izvršena pomoću programa Galileo.
Postupak:
[0344] Mikrozomi su uklonjeni iz zamrzivača na -80 °C i odmrznuti na sobnoj temperaturi ili u vodenom kupatilu na 37 °C. Nakon odmrzavanja, čuvani su na ledu. Mikrozomi su dodati (0,53 mg/) u 0,1 M fosfatni pufer i uzeta je alikvota od 250 µL po reakciji. Pripremljen je 10 mM rastvor testiranog proizvoda u DMSO. Deo od 1/100 je razblažen u acetonitrilu:vodi 50:50 da bi se dobio 100 µM rastvor. Oko 2,5 µL 100 µM rastvora testiranog proizvoda dodato je u svaku reakciju do konačne koncentracije od 1,05 µM supstrata. (Napomena: U ovoj fazi, koncentracije su bile oko 2 puta veće od konačnih uslova inkubacije, da bi se objasnilo razblaženje od oko 1:1 sa NADPH).
[0345] 1,9 mM NADPH rastvor je pripremljen u 0,1 mM fosfatnom puferu. Pripremljene su 4 x 250 µL kopije bunarčića sa supstratom i mikrozoma koji sadrže 1,05 µM supstrata i 0,53 mg/mL proteina. Takođe su pripremljene 3 kopije bunarčića koji sadrže 210 µL 1,90 mM NADPH 1 bunarčić pufera (-NADPH). Mikrozomi, 0,1 M fosfatni pufer i testirani proizvod su prethodno inkubirani 5 minuta na 37°C. Da bi se započela reakcija, 190 µL supstrata je dodato u bunariće koji sadrže NADPH, da bi se dobila konačna koncentracija od 0,25 mg/mL mikrozoma, 0,5 µM testiranog proizvoda i 1 mM NADPH. Alikvote od 35 µL su uklonjene na 1, 5, 10, 20, 30 i 40 minuta. Reakcija je zatim prekinuta u odnosu 1:1 acetonitrilom koji sadrži interni standard, stavljena u Vortex mikser i centrifugirana. Rastvor je zatim prebačen na bioanalizu pomoću LC-MS/MS.
LOKOMOTORNA AKTIVNOST NA OTVORENOM POLJU KOD MIŠEVA.
[0346] Na dan testiranja, mužjacima miševa C57Bl/6 oralno je dato ili jedinjenje Nav1.7 ili kontrolna formulacija nosača u zapremini doze od 10 ml/kg. Korišćeni nosač je bio 2% HPMC/1% Tween 80 pH 10 sa NaOH; DI voda na pH 10 sa NaOH; ili 2% HPMC/1% Tween 80 pH 2,2.
[0347] Dva do tri sata nakon tretmana testiranim artiklom, u zavisnosti od cmax svakog Nav1.7 testiranog jedinjenja pronalaska, životinje su smeštene u komoru otvorenog polja i ponašanje životinja je praćeno tokom perioda od 30 minuta. Za eksperimente na lokaciji Thousand Oaks, korišćena je komora otvorenog polja dimenzija 16" x 16", KINDER SCIENTIFIC<®>, San Dijego, Kalifornija. Za eksperimente na lokaciji u Kembridžu, Masačusets, korišćena je komora otvorenog polja dimenzija 16" x 16", SAN DIEGO INSTRUMENTS<®>, San Dijego, Kalifornija. Parametri lokomotorne aktivnosti (horizontalno kretanje i aktivnost propinjanja) mereni su automatizovano putem infracrvenih foto-snopova.
TEST INDUKCIJE HUMANOG CYP 3A4
[0348] Krioprezervirani humani hepatociti su posejani u ploče sa 96 bunarića obložene kolagenom u koncentraciji od 70000 ćelija po bunariću u medijumu za hepatocitne ploče (HPM, konačne koncentracije: 1x Dulbekov modifikovani Iglov medijum, 0,1 µM deksametazon, 10% fetalni goveđi serum, 1x ITS, 1x PSG), nakon čega je usledila inkubacija na 37 °C pod 5% CO2 i 90% relativne vlažnosti tokom 2 dana kako bi se hepatocitima omogućilo da formiraju konfluentni sloj. Trećeg dana, hepatociti su tretirani ili testiranim jedinjenjem ili rifampinom (20 µM, pozitivna kontrola za indukciju CYP3A) pripremljenim u medijumu za inkubaciju hepatocita ((HIM, konačne koncentracije: 1X William's Medium E, 0,1 µM deksametazon, 1x ITS, 1x PSG). Tretman je sproveden tokom 72 sata sa 2 koncentracije (2 µM ili 10 µM) ili rasponom koncentracija (0,001 µM do 100 µM) testiranog jedinjenja da bi se dobila puna kriva doza-odgovor. Sveži medijum koji sadrži relevantne koncentracije testiranog jedinjenja je menjan svakog dana dok uzorci nisu obrađeni. Nakon 72 sata inkubacije, uzorci su obrađeni za analizu iRNK korišćenjem bDNK tehnologije prema uputstvima proizvođača (Affymetrix, Fremont, CA). Ćelijska vijabilnost je testirana na kraju eksperimenta korišćenjem MTT kompleta za analizu (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). Podaci su analizirani i predstavljeni kao procenat kontrole (POC) i Emaxi EC50dobijeno kada je to prikladno u skladu sa smernicama Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2006, Guidance for Industry, Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and Labeling.
[0349] Krioprezervirani ljudski hepatociti su posejani u ploče sa 96 bunarića obložene kolagenom u koncentraciji od 70000 ćelija po bunariću u medijumu za hepatocitne ploče (HPM, konačne koncentracije: 1x Dulbekov modifikovani Iglov medijum, 0,1 µM deksametazon, 10% fetalni goveđi serum, 1x ITS, 1x PSG), nakon čega je usledila inkubacija na 37 °C pod 5% CO2 i 90% relativne vlažnosti tokom 2 dana kako bi se hepatocitima omogućilo da formiraju konfluentni sloj. Trećeg dana, hepatociti su tretirani ili test jedinjenjem ili rifampinom (20 µM, pozitivna kontrola za indukciju CYP3A) pripremljenim u medijumu za inkubaciju hepatocita ((HIM, konačne koncentracije: 1X William's Medium E, 0,1 µM deksametazon, 1x ITS, 1x PSG). Tretman je sproveden tokom 72 sata sa 2 koncentracije (2 µM ili 10 µM) ili rasponom koncentracija (0,001 µM do 100 µM) test jedinjenja da bi se dobila puna kriva doza-odgovor. Sveži medijum koji sadrži relevantne koncentracije test jedinjenja je menjan svakog dana dok uzorci nisu obrađeni. Nakon 72 sata inkubacije, uzorci su obrađeni za analizu iRNK korišćenjem bDNK tehnologije prema uputstvima proizvođača (Affymetrix, Fremont, CA). Ćelijska vijabilnost je testirana na kraju eksperimenta korišćenjem MTT kompleta za analizu (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland). Podaci su analizirani i predstavljeni kao procenat kontrole (POC) i Emaxi EC50su dobijeni kada je to prikladno, kao što je opisano u Halladay, J. et al, 2012, An "all-inclusive" 96-well cytochrome P450 induction method: Measuring enzyme activity, mRNA levels, protein levels, and cytotoxicity from one well using cryopreserved human hepatocytes, Pharmacological and Toxicological Methods, 66:270-275.
[0350] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe testirati u sledećim in vivo testovima.
Model perzistentnog bola sa formalinom kod pacova
[0351] Na dan testiranja, životinje (naivni, mužjaci pacova Sprague Dawley) težine između 260-300 g na početku testiranja mogu se nabaviti od kompanije Harlan (Indijanapolis, Indijana). Sve životinje mogu biti smeštene u ciklusu svetlo/mrak 12/12 sati sa paljenjem svetla u 06:00 časova. Glodari mogu biti smešteni po dva u kavez na čvrstim dnom kaveza sa podlogom od kukuruznih klipova i mogu imati slobodan pristup hrani i vodi. Životinje treba dozvoliti da se naviknu na vivarijum najmanje pet dana pre početka testiranja i treba ih uvesti u prostoriju za testiranje najmanje 30 minuta pre doziranja. Životinje se prethodno tretiraju odgovarajućim jedinjenjem za testiranje ili oralnom gavažom ili intraperitonealnom injekcijom u željeno vreme pre tretmana (obično dva sata pre početka testiranja), a zatim se vraćaju u svoje kaveze. Nakon doziranja i najmanje 30 minuta pre početka testiranja, životinje se mogu aklimatizovati na pojedinačne komore za testiranje. U vreme testiranja, svaka životinja se može nežno umotati u peškir sa izloženom levom zadnjom šapom. Razblaženi rastvor formalina (2,5%) u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru može se ubrizgati potkožno u dorzalnu površinu leve zadnje šape u zapremini do 50 µL pomoću igle od 30 g. Odmah nakon injekcije, mala metalna traka se može pričvrstiti na plantarnu stranu leve zadnje šape sa kapi LOCTITE (lepak). Životinje se zatim mogu staviti u komore za testiranje, a broj trzaja se može zabeležiti između 10 i 40 minuta nakon injekcije formalina. Trzanje se definiše kao brz i spontan pokret zadnje šape koja je primila injekciju i koji nije povezan sa kretanjem. Trzanje se može kvantifikovati pomoću automatizovanog analizatora nocicepcije koji je napravio University of California, San Diego Department of Anesthesiology. Pojedinačni podaci mogu se izraziti kao % maksimalnog potencijalnog efekta (%MPE) izračunat sledećom formulom: (-(Individualni rezultat - Prosečan rezultat vehikuluma) / Prosečan rezultat vehikuluma)) * 100 = %MPE
[0352] Statistička analiza može se izvršiti analizom varijanse (ANOVA), sa post-hoc analizom korišćenjem Bonferonijevog testa u poređenju sa grupom koja je primala nosač za značajan glavni efekat. Podaci se mogu predstaviti kao srednja vrednost %MPE /- standardna greška za svaku grupu.
Test na otvorenom polju sa pacovima
[0353] Na dan testiranja, životinje (naivni, mužjaci pacova Sprague Dawley) težine između 260-300 g na početku testiranja mogu se nabaviti od kompanije Harlan (Indijanapolis, Indijana). Sve životinje mogu biti smeštene u ciklusu svetlo/mrak 12/12 sati sa paljenjem svetla u 06:00. Glodari mogu biti smešteni po dva u kavez na čvrstim dnom kaveza sa podlogom od kukuruznih klipova i mogu imati slobodan pristup hrani i vodi. Životinjama treba dozvoliti da se naviknu na vivarijum najmanje pet dana pre početka testiranja i treba ih uvesti u prostoriju za testiranje najmanje 30 minuta pre doziranja. U prostoriji odvojenoj od prostorije za testiranje, životinje se mogu prethodno tretirati odgovarajućim jedinjenjem za testiranje bilo oralnom gavažom ili intraperitonealnom injekcijom u željeno vreme pre tretmana (obično dva sata pre početka testiranja), a zatim se mogu vratiti u svoje kaveze dok se prethodni tretman ne završi. U vreme testiranja, životinje se mogu prebaciti u prostoriju za testiranje na otvorenom polju u svoje kaveze. Svaka životinja može biti smeštena u posebnu komoru za testiranje i pokrenut je sistem za praćenje kretanja. Svetla u prostoriji za testiranje treba isključiti i životinjama se može dozvoliti da istražuju novo otvoreno polje 30 minuta. Automatizovani uređaj za praćenje kretanja, koji proizvodi San Diego Instruments, San Diego, CA, može se koristiti za snimanje istraživanja životinja pomoću infracrvenih foto zraka za detekciju kretanja životinja. Ova ponašanja uključuju osnovno kretanje i vertikalno podizanje, što se može koristiti kao primarni krajnji pokazatelji za ovaj test. Na kraju testa, svetla u kućici se mogu uključiti i životinje treba ukloniti iz aparata za testiranje. Podaci se mogu izraziti kao procentualna promena u odnosu na kontrolnu grupu sa vehikulumom korišćenjem sledeće jednačine.
[0354] Statistička analiza može se izvršiti analizom varijanse (ANOVA), sa post-hoc analizom korišćenjem Danetovog metoda za praćenje značajnih glavnih efekata.
MIŠJI FORMALINSKI MODEL PERZISTENTNOG BOLA
[0355] Miševi (naivni, mužjaci C57Bl/6) težine između 22-30 g na početku testiranja nabavljeni su od kompanije Harlan (Indijanapolis, Indijana). Sve životinje su smeštene u ciklusu svetlo/mrak 12/12 sati sa paljenjem svetla u 06:30. Glodari su smešteni pojedinačno u kavezima sa čvrstim dnom i podlogom od kukuruznih klipova i imali su slobodan pristup hrani i vodi. Životinjama je dozvoljeno da se naviknu na vivarijum najmanje pet dana pre početka testiranja i uvedene su u prostoriju za testiranje najmanje 30 minuta pre doziranja. Životinje su prethodno tretirane odgovarajućim testiranim jedinjenjem ili oralnom gavažom ili intraperitonealnom injekcijom u željeno vreme pre tretmana (obično dva sata pre početka testiranja), a zatim su vraćene u svoje kaveze. Nakon doziranja i najmanje 5 minuta pre početka testiranja, životinje su aklimatizovane na pojedinačne komore za testiranje. U vreme testiranja, svaka životinja je nežno umotana u platnenu rukavicu sa izloženom levom zadnjom šapom. Razblaženi rastvor formalina (2%) u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru je ubrizgan potkožno u dorzalnu površinu leve zadnje šape u zapremini do 20 µL pomoću igle od 30 g. Životinje su zatim smeštene u komore za posmatranje i ponašanje je beleženo 60 minuta nakon injekcije formalina. Ponašanje slično bolu je definisano kao lizanje i/ili oslanjanje na zadnju šapu na koju je primenjena injekcija, a ne povezano sa kretanjem.
[0356] Statistička analiza je sprovedena analizom varijanse (ANOVA), sa post-hoc analizom korišćenjem Danetovog post-hoc testa u poređenju sa grupom koja je primala nosač za svaki značajan glavni efekat. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost /- standardna greška za svaku grupu.
[0357] Tabela 1 daje podatke za jedinjenja navedena u ovoj prijavi i njenom prioritetnom dokumentu, kao reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska, na sledeći način: naziv jedinjenja (kako je imenovano pomoću ChemDraw Ultra verzije 15,1; dodate su specifične stereohemijske oznake kao što su P, M, cis, i trans); i biološki podaci, uključujući in vitro humane Nav 1.7 IWQ podatke (IC50u uM) i indukcija humane CYP3A4 iRNK pri 10 uM procenta kontrole (POC) (%), gde je dostupno. Pr. # označava Primer br. ND znači da nisu bili dostupni podaci.
[0358] Potencija jedinjenja ovog pronalaska je procenjena na humanim Nav1.7 kanalima koristeći gore opisanu automatizovanu elektrofiziološku platformu IonWorks Barracuda koja procenjuje sposobnost jedinjenja da blokiraju provodljivost natrijuma kroz Nav1.7 kanale. Korišćen je protokol napona koji sprovodi i inhibiciju zavisnu od stanja i inhibiciju zavisnu od upotrebe, jer se smatra da su ovi načini delovanja relevantniji za nativno stanje Na.V1,7 kanala u neuronima koji osećaju bol in vivo.
[0359] Citohrom P450 (CYP) je dobro poznata superfamilija enzima koji su odgovorni za oksidativnu i reduktivnu metaboličku transformaciju lekova koji se koriste u kliničkoj praksi. Pored toga, CYP enzimi se često povezuju sa izazivanjem mnogih klinički relevantnih interakcija lekova. Od CYP enzima, CYP3A4 nije samo najzastupljeniji CYP enzim u jetri i crevima, već je odgovoran za metabolizam i eliminaciju približno 50% lekova na tržištu. Pored toga, aktivnost CYP3A4 može biti indukovana (ili povećana) ili inhibirana (smanjena) kao odgovor na primenu određenih lekova, čime se utiče na koncentracije sopstvenih ili određenih istovremenih lekova prisutnih u telu. Tipično, indukcija CYP3A4 je neželjeno svojstvo molekula leka jer može dovesti do smanjenja koncentracija matičnog leka što može dovesti pacijente do povećanog rizika od nedostatka efikasnosti ili povećanog stvaranja metabolita što može dovesti do bezbednosnog rizika. Svojstvo indukcije CYP3A4 je procenjeno u in vitro testu indukcije gde su humani hepatociti bili izloženi testiranim jedinjenjima u fiziološki relevantnim koncentracijama. Promene u nivoima CYP3A4 su procenjene na kraju eksperimenta i upoređene sa povećanim nivoima nakon lečenja rifampinom, dobro utvrđenim induktorom CYP3A4.
[0360] Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska pokazuju ili povoljne aktivnosti protiv hNav1.7 IWQ ili povoljne podatke o indukciji humanog CYP3A4 u poređenju sa jedinjenjem X, koje se naziva 1-(4-ciklopropil-5-fluoro-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid, sa strukturom ispod:
[0361] Jedinjenje X je prikazano u međunarodnoj patentnoj objavi br. WO2014201206A1, Primer br. 1145. Poželjna jedinjenja ovog pronalaska imaju i povoljne aktivnosti protiv humanog Nav1.7 IWQ i povoljne podatke o indukciji humanog CYP3A4 u poređenju sa jedinjenjem X.
TABELA 1: BIOLOŠKI PODACI
[0362] Gore navedeni pronalazak je detaljnije opisan putem ilustracije i primera, radi jasnoće i razumevanja. Stručnjaci u ovoj oblasti razumeju da se izmene i modifikacije mogu sprovesti u okviru priloženih patentnih zahteva. Stoga, treba razumeti da je gornji opis namenjen da bude ilustrativan, a ne ograničavajući. Obim pronalaska, stoga, ne treba određivati pozivanjem na gornji opis, već umesto toga treba određivati pozivanjem na sledeće priložene patentne zahteve.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (Ia), (Ib) ili
    (Ib); ili (Ic) ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: R<1a>je izabran od fluoro, hloro, metil, -O-CF3, ili CF3; R<2>je H, halo, C1-6alk, ili C1-6haloalk; R<3>je C1-6alk, C1-6haloalk, -O-C1-6alk, ili -CN; R<4>je 5- do 6-člani heteroaril; svaki od R<6>i R<7>je vodonik; i svaki od R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d;>i R<5e>je nezavisno vodonik ili halo.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, navedeni R<1a>je CF3ili -O-CF3; R<2>je H, F ili metil; i R<4>je izoksazolil ili piridazinil.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu, navedeni R<1a>je CF3; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu navedeni R<1a>je CF3; ciklobutil prsten je trans izomer; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil ili oksazolil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ia); pri čemu svaki od R<5a>; R<5b>; R<5c>; R<5d;>i R<5e>je vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro ili CF3.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil ili pirimidinil.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je fluoro; R<5a>je F; i R<4>je izoksazolil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil ili pirimidinil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je F; R<2>je F ili Cl; i R<4>je izoksazolil.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ib); pri čemu svaki R<1a>je F; R<2>je F; i R<4>je izoksazolil.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeno jedinjenje je Formule (Ic); pri čemu svaki R<1a>je CF3.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu, navedeni atropizomer, kada je prisutan, je P atropizomer.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je trans-(P)-1-(5-fluoro-2-metoksi-4-(3-(trifluorometil)ciklobutil)fenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je trans-(P)-1-(5-hloro-4-(3-fluoro-3-(trifluorometil)ciklobutil)-2-metoksifenil)-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, navedeno jedinjenje je (P)-1-(4-(3,3-difluorociklobutil)-5-fluoro-2-metoksifenil)-7-fluoro-N-(izoksazol-3-il)-2-okso-1,2-dihidrohinolin-6-sulfonamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smešu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 13-15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 13-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 16; za upotrebu u lečenju bola, kašlja ili svraba, pri čemu je bol izabran od hroničnog bola, akutnog bola, neuropatskog bola, bola povezanog sa reumatoidnim artritisom, bola povezanog sa osteoartritisom, bola povezanog sa kancerom, periferne dijabetičke neuropatije i neuropatskog bola u donjem delu leđa; i pri čemu je kašalj izabran od postvirusnog kašlja, virusnog kašlja ili akutnog virusnog kašlja.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, ili njegov enantiomer, dijastereoizomer, atropizomer ili smeša, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 13-15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili kompozicija prema patentnom zahtevu 16; za upotrebu kao lek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 156
RS20250992A 2020-06-10 2021-06-10 Jedinjenja ciklobutil dihidrohinolin sulfonamida RS67268B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063037001P 2020-06-10 2020-06-10
PCT/US2021/036896 WO2021252820A1 (en) 2020-06-10 2021-06-10 Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
EP21737878.5A EP4165024B1 (en) 2020-06-10 2021-06-10 Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67268B1 true RS67268B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=76797115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250992A RS67268B1 (sr) 2020-06-10 2021-06-10 Jedinjenja ciklobutil dihidrohinolin sulfonamida

Country Status (31)

Country Link
US (3) US12240839B2 (sr)
EP (2) EP4653050A3 (sr)
JP (2) JP7739051B2 (sr)
KR (1) KR20230022996A (sr)
CN (2) CN115697971B (sr)
AR (1) AR122592A1 (sr)
AU (1) AU2021288696B2 (sr)
BR (1) BR112022025201A2 (sr)
CA (1) CA3183889A1 (sr)
CL (1) CL2022003499A1 (sr)
CO (1) CO2022017903A2 (sr)
CR (1) CR20220631A (sr)
DK (1) DK4165024T3 (sr)
ES (1) ES3037072T3 (sr)
FI (1) FI4165024T3 (sr)
HR (1) HRP20251229T1 (sr)
HU (1) HUE072945T2 (sr)
IL (2) IL326793A (sr)
JO (1) JOP20220334A1 (sr)
LT (1) LT4165024T (sr)
MA (1) MA59968B1 (sr)
MX (2) MX2022015856A (sr)
PE (1) PE20230860A1 (sr)
PL (1) PL4165024T3 (sr)
PT (1) PT4165024T (sr)
RS (1) RS67268B1 (sr)
SI (1) SI4165024T1 (sr)
SM (1) SMT202500328T1 (sr)
TW (1) TWI899251B (sr)
UY (1) UY39263A (sr)
WO (1) WO2021252820A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7880201B2 (ja) * 2020-06-10 2026-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP7739051B2 (ja) 2020-06-10 2025-09-16 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
CN117794918A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 经取代的四氢呋喃类似物作为钠通道调节剂
SMT202600064T1 (it) 2021-06-04 2026-03-09 Vertex Pharma Forme farmaceutiche solide e regimi di dosaggio comprendenti (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-metossi-fenil)-4,5-dimetil-5-(trifluorometil) tetraidrofuran-2-carbonil]ammino]piridin-2-carbossammide
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
SI4347031T1 (sl) 2021-06-04 2026-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hidroksialkil (hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kot modulatorji natrijevih kanalčkov
US20240368135A1 (en) 2021-06-04 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CA3221939A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
EP4385978A4 (en) * 2021-08-12 2025-08-13 Tyk Medicines Inc POLYCYCLIC COMPOUND AND ITS USE
AU2023255558A1 (en) 2022-04-22 2024-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
AU2023257313A1 (en) 2022-04-22 2024-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
IL316422A (en) 2022-04-22 2024-12-01 Vertex Pharma Heteroaryl compounds for pain treatment
JP2025513455A (ja) 2022-04-22 2025-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛の治療のためのヘテロアリール化合物
KR20250120351A (ko) 2022-12-06 2025-08-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 치환된 테트라하이드로푸란 조절제의 합성을 위한 방법
TW202535867A (zh) 2023-10-23 2025-09-16 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之鈉通道調節劑及其固體形式的製備方法
KR20260116140A (ko) 2023-10-23 2026-07-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
KR20260116141A (ko) 2023-10-23 2026-07-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료용 화합물 및 이의 고체 형태의 제조방법
KR20260118418A (ko) 2023-10-23 2026-07-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
AU2024393245A1 (en) 2023-12-07 2026-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens and formulations of suzetrigine for use in the treatment of acute and chronic pain
TW202606663A (zh) 2024-06-28 2026-02-16 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
LU605402B1 (en) 2024-07-11 2026-07-14 Sea4Us Biotecnologia E Recursos Marinhos Sa Oxazolidone-derived compounds and their use in the treatment of chronic and acute pain
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4412994A (en) 1980-04-24 1983-11-01 Interx Research Corporation Mannich-base hydroxamic acid prodrugs, compositions and use
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5707985A (en) 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators
PA8444901A1 (es) 1997-01-28 2000-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de 5-aroilnaftaleno como agentes anti-inflamatorios
US6858621B2 (en) 2002-04-26 2005-02-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
CA2511089A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
US7009052B2 (en) 2003-03-20 2006-03-07 Warner Lambert Company Llc Sulfonamide derivatives
WO2006117762A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Antimicrobial agents
CN101218235A (zh) 2005-05-10 2008-07-09 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调控剂的二环衍生物
EP1888558B1 (en) 2005-05-16 2011-10-05 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
TWI385161B (zh) 2006-02-02 2013-02-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 含氮雜雙環化合物
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102471235A (zh) 2009-07-11 2012-05-23 拜耳医药股份有限公司 利用环烷基的放射性标记方法
CN102030780B (zh) * 2010-10-26 2014-01-29 浙江大学 一种手性螺环磷酸和制备方法及其应用
AU2012296529A1 (en) 2011-08-17 2014-02-20 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
US9051311B2 (en) 2012-03-09 2015-06-09 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
US9212182B2 (en) 2013-06-12 2015-12-15 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CN107406380B (zh) * 2015-02-04 2020-04-28 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
AU2016226340B2 (en) 2015-03-02 2019-11-07 Amgen Inc. Bicyclic ketone sulfonamide compounds
MY197595A (en) 2015-12-18 2023-06-27 Amgen Inc Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
WO2017106872A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Amgen Inc Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
JP2019512519A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート Ｐｄ（ＩＩ）触媒エナンチオ選択的β−メチレンＣ（ｓｐ３）−Ｈ結合活性化
JP7739051B2 (ja) 2020-06-10 2025-09-16 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP7880201B2 (ja) * 2020-06-10 2026-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
EP4385978A4 (en) 2021-08-12 2025-08-13 Tyk Medicines Inc POLYCYCLIC COMPOUND AND ITS USE
JP2024529736A (ja) 2021-08-19 2024-08-08 アムジエン・インコーポレーテツド トランスハロシクロブタンの立体選択的調製

Also Published As

Publication number Publication date
CO2022017903A2 (es) 2022-12-20
DK4165024T3 (da) 2025-09-08
CR20220631A (es) 2023-01-23
JOP20220334A1 (ar) 2023-01-30
EP4165024B1 (en) 2025-07-16
JP2021195368A (ja) 2021-12-27
SMT202500328T1 (it) 2025-11-10
SI4165024T1 (sl) 2025-12-31
TWI899251B (zh) 2025-10-01
IL298325B1 (en) 2026-04-01
JP2025179137A (ja) 2025-12-09
BR112022025201A2 (pt) 2023-02-28
JP7739051B2 (ja) 2025-09-16
WO2021252820A1 (en) 2021-12-16
AU2021288696A1 (en) 2022-12-15
AR122592A1 (es) 2022-09-21
FI4165024T3 (fi) 2025-08-29
EP4653050A2 (en) 2025-11-26
IL326793A (en) 2026-04-01
HRP20251229T1 (hr) 2025-12-19
AU2021288696B2 (en) 2026-06-04
US12240839B2 (en) 2025-03-04
US20210387978A1 (en) 2021-12-16
CN119735588A (zh) 2025-04-01
CN115697971A (zh) 2023-02-03
CA3183889A1 (en) 2021-12-16
PE20230860A1 (es) 2023-05-30
PL4165024T3 (pl) 2025-12-08
IL298325B2 (en) 2026-08-01
HUE072945T2 (hu) 2025-12-28
US20220306604A1 (en) 2022-09-29
KR20230022996A (ko) 2023-02-16
ES3037072T3 (en) 2025-09-26
MX2025010506A (es) 2025-10-01
UY39263A (es) 2021-11-30
LT4165024T (lt) 2025-11-10
EP4165024A1 (en) 2023-04-19
MX2022015856A (es) 2023-01-24
CL2022003499A1 (es) 2023-08-04
IL298325A (en) 2023-01-01
MA59968B1 (fr) 2025-10-31
US20250171425A1 (en) 2025-05-29
PT4165024T (pt) 2025-10-23
CN115697971B (zh) 2025-01-28
EP4653050A3 (en) 2026-04-15
TW202214586A (zh) 2022-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12240839B2 (en) Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
US11807634B2 (en) Cyclopropyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
EP4165032B1 (en) Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
EP3390392B1 (en) Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
EP3390393A1 (en) Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
EA050562B1 (ru) Циклобутилдигидрохинолинсульфонамидные соединения
HK40083542A (en) Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
HK40083542B (en) Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
HK1262649B (en) Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds