ES3037983T3 - Therapeutic compounds for hiv virus infection - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere en general a ciertos compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para su elaboración y uso. Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de infecciones por retrovirus, incluida la infección por VIH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos terapéuticos para la infección por el virus del VIH

CAMPO

[0001] Esta divulgación se relaciona en general con compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en la prevención o tratamiento de una infección viral de Retroviridae, incluida una infección causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Esta divulgación también se relaciona con métodos para fabricar dichos compuestos e intermediarios en la preparación de dichos compuestos.

ANTENCEDENTES

[0002] Los virus de ARN positivo de cadena sencilla que pertenecen a la familia Retroviridae incluyen a los de la subfamilia Orthoretrovirinae y a los géneros Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Lentivirus y Spumavirus, que causan muchas enfermedades en humanos y animales. Entre los Lentivirus, la infección por VIH-1 en humanos conduce a la disminución de las células T auxiliares y disfunción inmunológica, lo que produce inmunodeficiencia y vulnerabilidad a infecciones oportunistas. Tratar las infecciones por VIH-1 con terapias antirretrovirales altamente activas (TARGA) ha demostrado ser efectivo para reducir la carga viral y retrasar significativamente la progresión de la enfermedad (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555570). Sin embargo, estos tratamientos podrían conducir a la aparición de cepas de VIH que son resistentes a las terapias actuales (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552 559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697 701). Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de descubrir nuevos agentes antirretrovirales que sean activos contra las variantes de VIH resistentes a los medicamentos emergentes.

[0003] También es de interés en el área de terapias y tratamientos del VIH proporcionar esquemas a los pacientes con propiedades farmacocinéticas mejoradas, que incluyan, por ejemplo, mayor potencia, farmacocinética de acción prolongada, baja solubilidad, baja depuración y/u otras propiedades. Si bien los regímenes actuales para tratar el VIH han avanzado lo suficiente como para que los pacientes ya no tengan que tomar múltiples pastillas varias veces al día, hoy en día los pacientes aún deben tomar una pastilla todos los días durante el futuro previsible de sus vidas. Por lo tanto, sería beneficioso contar con terapias contra el VIH que requieran que los pacientes tomen medicamentos menos de una vez al día (por ejemplo, una vez cada dos días, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, y así sucesivamente) o tomen una dosis efectiva más pequeña del medicamento diariamente, semanalmente, mensualmente o con una frecuencia mayor. US 2018/051005 A1 se refiere a compuestos terapéuticos que son útiles en el tratamiento de una infección viral de Retroviridae, incluida una infección causada por el virus del VIH.

RESUMEN

[0004] La invención proporciona un compuesto que es:

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0005] En una forma de realización, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto proporcionado aquí, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, y un excipiente aceptable farmacéuticamente.

[0006] En una forma de realización, se proporciona aquí una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o una composición farmacéutica proporcionada aquí para su uso en terapia.

[0007] En una forma de realización, se proporciona aquí el compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o una composición farmacéutica proporcionada aquí para su uso en un método de tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o la composición farmacéutica.

[0008] En una forma de realización, se proporciona aquí el compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o una composición farmacéutica proporcionada aquí para su uso en un método de tratar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente con una amplia experiencia en tratamientos, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o la composición farmacéutica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Definiciones

[0009] La descripción a continuación se realiza con la comprensión de que la presente divulgación se debe considerar como una ejemplificación del objeto de la reivindicación, y no tiene la intención de limitar las reivindicaciones adjuntas a las formas de realización específicas ilustradas. Las cabeceras utilizadas en todo este documento se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reclamaciones de ninguna manera. Los ejemplos ilustrados bajo cualquier epígrafe pueden combinarse con los ejemplos ilustrados bajo cualquier otro epígrafe.

[0010] A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por una persona con habilidades ordinarias en la técnica. Debe tenerse en cuenta que, como se utiliza en el presente documento y en las reclamaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia al compuesto incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al ensayo incluye la referencia a uno o más ensayos y sus equivalentes conocidos por los expertos en la materia, y así sucesivamente.

[0011] Según se utiliza en la presente divulgación, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente se entienden tener los significados establecidos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.

[0012] Un guion (“-”) que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, CONH<2>está unido a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que sea químicamente o estructuralmente necesario, no se indica ni se da a entender ninguna direccionalidad por el orden en el que se escribe o se nombra un grupo químico. Una línea sólida que sale del centro de un anillo (incluyendo un sistema de anillo fusionado, puenteado o espirocíclico) indica que el punto de unión para un sustituyente en el anillo puede estar en cualquier átomo del anillo. Por ejemplo, Raa en la siguiente estructura puede unirse a cualquiera de los cinco átomos de carbono del anillo o Raa puede reemplazar el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del anillo.

Como otro ejemplo, Raa en la estructura a continuación:

Raa se puede adjuntar a cualquiera de las posiciones numeradas que se muestran a continuación:

[0013] Una línea sólida que sale del centro de un anillo (incluyendo un sistema de anillo fusionado, puenteado o espirocíclico) indica que el punto de unión del sistema de anillos al resto del compuesto puede estar en cualquier átomo de anillo del sistema de anillo fusionado, puenteado o espirocíclico. Por ejemplo, en la siguiente estructura:

el heterociclo monocíclico se puede unir al resto del compuesto en cualquiera de las posiciones numeradas que se muestran a continuación:

Como otro ejemplo, en la siguiente estructura heterocíclica bicíclica fusionada,

el heterociclo bicíclico fusionado se puede unir al resto del compuesto en cualquiera de las ocho posiciones numeradas que se muestran a continuación:

[0014] El prefijo “Cu-v” indica que el grupo siguiente tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C W indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Asimismo, el término de anillos de “x-y miembros”, donde x e y son rangos numéricos, como “heterociclilo de 3 a 12 miembros”, se refiere a un anillo que contiene x-y átomos (es decir, 3 a 12), de los cuales hasta el 80 % pueden ser heteroátomos, como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.

[0015] Además, ciertos nombres químicos alternativos comúnmente utilizados pueden o no ser usados. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo alquilo divalente, un grupo “arilo” divalente, etc., también puede ser referido como un grupo “alquileno” o un grupo “alquilinilo”, o grupo “alquililo”, un grupo “arileno” o un grupo “arilinilo”, o grupo arililo, respectivamente.

[0016] “Un compuesto revelado en este documento” o “un compuesto de la presente divulgación” o “un compuesto provisto aquí” o “un compuesto descrito aquí” se refiere al compuesto de la invención, es decir, el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se divulgan los compuestos específicos de los Ejemplos 1 a 54, pero los compuestos de los ejemplos 1 a 43, 4 y 45 a 54 no están dentro del alcance de la presente invención y, por lo tanto, se proporcionan solo para referencia. El compuesto del ejemplo 44 corresponde al compuesto de la reivindicación 1 y, por lo tanto, es un compuesto de la invención.

[0017] La referencia a “aproximadamente” un valor o parámetro aquí incluye (y describe) las formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro en sí mismo. En ciertas formas de realización, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 10 %. En otras formas de realización, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 5 %. En ciertas otras formas de realización, el término “aproximadamente” incluye la cantidad indicada ± 1 %. También, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de X.

[0018] “Alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados ramificada o no ramificada. Según se utiliza aquí, alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<20>), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<12>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C-i-s), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C-i-a), de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<4>), de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<3>), o de 1 a 2 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-<2>). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tercbutilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo con un número específico de carbonos es nombrado por su nombre químico o identificado por su fórmula molecular, todos los isómeros posicionales que tengan ese número de carbonos pueden estar incluidos; así, por ejemplo, butilo incluye n-butilo (es decir, (CH<2>)<3>CH<3>), sec-butilo (es decir, CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), isobutilo (es decir, CH<2>CH(CH<3>)<2>) y terc-butilo (es decir, C(CH<3>)<3>); y propilo incluye n-propilo (es decir, (CH<2>)<2>CH<3>) e isopropilo (es decir, CH(CH<3>)<2>).

[0019] “Alquenilo” se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo de C<2>-<20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo de C<2>-<8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo de C<2>-<6>), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo de C<2>-<4>). Ejemplos de grupos alquenilos incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).

[0020] “Alquiniilo” se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquiniilo C<2>-<20>), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquiniilo C<2>-<8>), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquiniilo C<2>-<6>), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquiniilo C<2>-<4>). El término alquinilo también incluye aquellos grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble.

[0021] “Alquileno” se refiere a una cadena hidrocarburo saturada divalente y no ramificada. Según se usa aquí, alquilenos tienen de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<20>), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<12>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<8>), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<6>), de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<4>), de 1 a 3 átomos de carbono (es decir, alquileno C<1>-<3>), o de 1 a 2 átomos de carbono (es decir, alquileno C1-2). Ejemplos de grupos alquilenos incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. En algunas formas de realización, un alquileno está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo. Ejemplos de grupos alquileno sustituido incluyen CH(CH<3>)CH<2>, CH<2>CH(CH<3>) , CH<2>CH(CH<2>CH<3>) , CH<2>C(CH<3)2>, C(CH3)2CH2 , CH(CH3)CH(CH3) , CH2C(CH2CH3)(CH3) , y CH2C(CH2CH3)2.

[0022] “Alcoxi” se refiere al grupo alquilo-O. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. “Haloalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi como se define arriba, en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un halógeno.

[0023] “Acilo” se refiere a un grupo C(=O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en este documento. Ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonyl, ciclohexilmethyl-carbonyl y bencilo.

[0024] "Amido" se refiere tanto a un grupo “C-amido” que se refiere al grupo C(=O)NRyRz y a un grupo “N-amido” que se refiere al grupo NRyC(=O)Rz, donde Ry y Rz se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

[0025] “Amino” se refiere al grupo NRyRz donde Ry y Rz son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

[0026] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico), incluyendo sistemas fusionados. Según se utiliza aquí, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6>-<20>), de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6>-<12>), o de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C<6>-<10>). Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un anillo heteroarilo, el sistema de anillos resultante es heteroarilo.

[0027] “Ciano” o “carbonitrilo” se refiere al grupo -CN.

[0028] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluidos sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro. El término cicloalquilo incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Según se usa aquí, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-20>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-12>), de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-10>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-8>), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C<3-6>). Ejemplos de grupos cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

[0029] "Puenteado" se refiere a una fusión de anillo en la que átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, como un grupo alquilénico, un grupo alquilénico que contiene uno o dos heteroátomos, o un solo heteroátomo. Quinuclidinilo y adamantilo son ejemplos de sistemas de anillo con puentes.

[0030] El término “fusionado” se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.

[0031] “Spiro” se refiere a un sustituyente de anillo que está unido por dos enlaces en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de grupos de espiro incluyen 1,1-dietilciclopentano, dimetil-dioxolano y 4-bencil-4-metilpiperidina, donde el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes de espiro.

[0032] “Halógeno” o “halo” incluye fluoro, cloro, bromo e yodo. “Haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado como se define arriba, donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, donde un residuo es sustituido por más de un halógeno, puede ser referido utilizando un prefijo correspondiente al número de moieties de halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos (“di”) o tres (“tri”) grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF<2>) y trifluorometilo (-CF<3>).

[0033] “Heteroalquileno” se refiere a una cadena hidrocarburo saturada divalente y no ramificada que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O o S. Como se usa aquí, un heteroalquileno tiene de 1 a 20 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-20>); de 1 a 8 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-8>); de 1 a 6 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-6>); de 1 a 4 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-4>); de 1 a 3 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-3>); o de 1 a 2 átomos de carbono y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de NH, O y S (es decir, heteroalquileno C<1-3>). Por ejemplo, -CH<2>O- es un heteroalquileno -C<1>- y -CH<2>SCH<2>- es un heteroalquileno C<2>. Ejemplos de grupos heteroalquileno incluyen -CH<2>CH<2>OCH<2>-, -CH<2>SCH<2>OCH<2>-, -CH<2>O- y -CH<2>NHCH<2>-. En algunas formas de realización, un heteroalquilenos está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo. Ejemplos de grupos heteroalquileno sustituidos incluyen -CH(CH<3>)N(CH<3>)CH<2>-, -CH2OCH(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)S-, -CH2NHC(CH3)2-, -C(CH3)2SCH2-, -CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)O-, -CH<2>SC(CH<2>CH<3>)(CH<3>)- y -CH<2>C(CH<2>CH<3>)<2>NH-.

[0034] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un único anillo, múltiples anillos, o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Según se utiliza aquí, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<1-20>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<3-12>), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C<3-8>); y de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo tal como se define arriba.

[0035] “Heterociclilo” o “anillo heterocíclico” o “heterociclo” se refiere a un grupo alquilo cíclico no aromático, con uno o más heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Según se utiliza aquí, “heterocíclico” o “anillo heterocíclico” o “heterociclo” se refieren a anillos que están saturados o parcialmente saturados a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, en algunas formas de realización, “heterocíclico” o “anillo heterocíclico” o “heterociclo” se refiere a anillos que están parcialmente saturados cuando se especifica. El término heterocíclico o anillo heterocíclico o heterociclo incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterocíclico que tiene al menos un doble enlace). Un heterociclo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en los cuales los múltiples anillos pueden estar fusionados, unidos o espiro. Según se usa aquí, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<2-20>), de 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<2-12>), de 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<2-10>), de 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<2-8>), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<3-12>), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<3-8>), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterocíclico de C<3-6>); teniendo de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos en el anillo, de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se utiliza aquí, el término heterocíclico puenteado se refiere a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conectada en dos átomos no adyacentes del heterocíclico con una o más (por ejemplo, 1 o 2) fracciones cíclicas de cuatro a diez miembros que tienen al menos un heteroátomo donde cada heteroátomo es seleccionado de forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Según se utiliza aquí, “heterociclilo puenteado” incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También, tal como se usa aquí, el término espiro-heterocíclico se refiere a un sistema de anillo en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, donde dicho uno o más anillos adicionales son cicloalquilo de tres a diez miembros o heterociclilo de tres a diez miembros, y donde un átomo único de dichos uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Ejemplos del spiro heterocíclico incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, como 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilo, y 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanilo. Según se utiliza aquí, los términos heterociclo, heterociclilo y anillo heterocíclico se utilizan indistintamente. En algunas formas de realización, un heterocíclico está sustituido con un grupo oxo.

[0036] “Hidroxi” o “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.

[0037] “Oxo” se refiere al grupo (=O) o (O).

[0038] “Sulfonilo” se refiere al grupo -S(O)<2>Rbb, donde Rbb es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.

[0039] Siempre que la representación gráfica de un grupo termine en un átomo de nitrógeno unido singularmente, ese grupo representa un grupo -NH a menos que se indique lo contrario. De manera similar, a menos que se exprese lo contrario, se sobreentiende y se considera que el (los) átomo(s) de hidrógeno está(n) presente(s) cuando sea necesario, en vista del conocimiento de una persona hábil en la técnica, para completar la valencia o proporcionar estabilidad.

[0040] Los términos “opcional” u “opcionalmente” significan que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Además, el término "opcionalmente sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado pueden o no ser reemplazados por una fracción distinta al hidrógeno.

[0041] El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado son reemplazados por uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno, siempre que la valencia normal del átomo designado no sea excedida. Los uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiono, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares obtenidas al definir sustituyentes con más sustituyentes agregados ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido con un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que a su vez es más sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están destinados a ser incluidos aquí. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones seriales en los compuestos descritos aquí es tres. Por ejemplo, las sustituciones seriales de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos están limitadas a arilo sustituido por ((arilo sustituido) arilo sustituido) arilo sustituido. Del mismo modo, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución inaceptables (por ejemplo, metilo sustituido con 5 fluoros o grupos heteroarílicos con dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Patrones de sustitución prohibidos como esos son bien conocidos por el artesano experto. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos aquí. Por ejemplo, el término “arilo sustituido” incluye, pero no se limita a, “alquilarilo”. A menos que se especifique lo contrario, cuando se describe a un grupo como opcionalmente sustituible, cualquier sustituyente del grupo está sin sustituir.

[0042] En algunas formas de realización, un cicloalquilo sustituido, un heterociclilo sustituido, un arilo sustituido y/o un heteroarilo sustituido incluye un cicloalquilo, un heterociclilo, un arilo y/o un heteroarilo que tiene un sustituyente en el átomo del anillo al que el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo está unido al resto del compuesto. Por ejemplo, en la siguiente fracción, el ciclopropilo está sustituido por un grupo metilo:

[0043] Los compuestos de las formas de realización reveladas aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para los aminoácidos. La presente divulgación tiene la intención de incluir todos los posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, como por ejemplo, la cromatografía y la cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E como Z. Asimismo, se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Donde los compuestos se representan en su forma quiral, se entiende que la forma de realización abarca, pero no se limita a, la forma específica enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecida. Donde la quiralidad no está especificada pero está presente, se entiende que la forma de realización está dirigida a cualquiera de las formas diastereoméricamente o enantioméricamente enriquecidas específicas; o a una mezcla racémica o escalamica de dicho(s) compuesto(s). Como se usa en el presente documento, una mezcla escalmica es una mezcla de estereoisómeros en una proporción distinta a 1:1.

[0044] Un “estereoisómero” se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente divulgación contempla varios estereoisómeros y sus mezclas e incluye enantiómeros, los cuales se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.

[0045] Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Una 1:1 mezcla de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. Una mezcla de enantiómeros en una proporción distinta a 1:1 es una mezcla “escalémica”.

[0046] Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.

[0047] Un “tautómero” se refiere a un desplazamiento de un protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente divulgación incluye tautómeros de cualquier compuesto proporcionado aquí.

[0048] Algunos de los compuestos revelados aquí existen como isómeros tautoméricos. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con los tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestre, y independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, se entiende que los compuestos son comprendidos por una persona hábil en la materia como que comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.

[0049] Un “solvato” se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Se proporcionan también solvatos de sales de los compuestos proporcionados aquí. Los hidratos de los compuestos proporcionados aquí también se proporcionan.

[0050] Cualquier fórmula o estructura proporcionada en este documento también está destinada a representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos etiquetados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas aquí proporcionadas, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como, pero no limitados a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, compuestos etiquetados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como 2H, 3H, 13C y 14C, también se proporcionan aquí. Tales compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o imagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT), incluidos ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes.

[0051] La presente divulgación también incluye compuestos en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono son reemplazados por deuterio, donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Tales compuestos muestran una resistencia aumentada al metabolismo y son por lo tanto útiles para aumentar la vida media del compuesto cuando se administra a un mamífero, particularmente a un humano. Consulte, por ejemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524 527 (1984). Tales compuestos se sintetizan mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.

[0052] Los compuestos terapéuticos de la presente divulgación marcados o sustituidos con deuterio pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo y farmacocinética de fármacos), relacionadas con la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio puede brindar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento en la vida media in vivo, una reducción en los requerimientos de dosis y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y sus profármacos pueden generalmente prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en los compuestos revelados.

[0053] La concentración de un isótopo más pesado, específicamente de deuterio, puede ser definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo que no esté específicamente designado como un isótopo en particular se entiende que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. En consecuencia, en los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) se entiende que representa deuterio.

[0054] En muchos casos, los compuestos de esta divulgación son capaces de formar sales ácidas y/o básicas debido a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.

[0055] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente ni de otra manera indeseables. Las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Los sales derivados de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como aminas alquílicas, aminas dialquílicas, aminas trialquílicas, aminas alquílicas sustituidas, aminas di(alquílicas sustituidas), aminas tri(alquílicas sustituidas), aminas alquenílicas, aminas dialquenílicas, aminas trialquenílicas, aminas alquenílicas sustituidas, aminas di(alquenílicas sustituidas), aminas tri(alquenílicas sustituidas), aminas cicloalquílicas mono, di o tri, aminas arilaminas mono, di o tri, aminas mixtas, y similares. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo únicamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.

[0056] Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, entre otros.

[0057] Según se utiliza en este documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todo tipo de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción, entre otros. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones.

[0058] El “tratamiento” o “tratar” es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (es decir, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o condición y/o disminuir la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o condición (es decir, estabilizar la enfermedad o condición, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o condición y/o prevenir o retrasar la propagación (es decir, la metástasis) de la enfermedad o condición); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (es decir, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar remisión parcial o total de la enfermedad o condición, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia).

[0059] La “prevención” o “prevenir” significa cualquier tratamiento de una enfermedad o condición que evita que los síntomas clínicos de la enfermedad o condición se desarrollen. Los compuestos pueden, en algunas formas de realización, administrarse a un sujeto (incluido un ser humano) que esté en riesgo o tenga antecedentes familiares de la enfermedad o condición.

[0060] "Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluyendo un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en este documento pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano.

[0061] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto descrito aquí o sales, isómeros o mezclas aceptables farmacéuticamente, significa una cantidad suficiente para lograr tratamiento al ser administrada a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejoría de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad suficiente para mejorar un síntoma de una infección viral de Retroviridae, incluyendo pero no limitándose a la infección por VIH. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo del sujeto, y la enfermedad o condición que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o condición, y la forma de administración, lo cual puede determinarse fácilmente por alguien con habilidad en la técnica.

II. Compuestos

[0062] La invención proporciona un compuesto que es:

o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0063] En algunas formas de realización, la dosificación del compuesto de la invención resulta en la formación de lenacapavir, que se sabe que es activo contra el VIH, como se revela, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. N.° 10,071,985. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se convierte en lenacapavir en el tracto gastrointestinal. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención es más soluble que el lenacapavir y, por lo tanto, se administra por vía oral a una dosis efectiva más baja que la dosis oral efectiva requerida para el lenacapavir para lograr el mismo nivel de exposición de lenacapavir in vivo.

III. Composiciones y Kits

[0064] Los compuestos proporcionados aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, generalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, se proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto proporcionado aquí o sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre portadores, adyuvantes y excipientes. El compuesto proporcionado aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser el único ingrediente activo o uno de los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas. Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, incluyendo una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Consulte, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pa. 17.a edición (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).

[0065] En un aspecto, se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un excipiente o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un excipiente o vehículo aceptable farmacéuticamente.

[0066] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento incluyen además uno o más (es decir, uno, dos, tres, cuatro; uno o dos; uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas también comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más (es decir, uno, dos, tres, cuatro; uno o dos; uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos.

[0067] En algunas formas de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son terapéuticos para una infección por el virus del VIH. En algunas formas de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales es un agente anti-VIH. En algunas formas de realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína nucleocápside 7 (NCp7), inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-medicamento, modificadores genéticos, editores de genes (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas dirigidas, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T diseñados, TCR-T, terapias con células T autólogas, células B diseñadas, células NK), agentes de inversión de la latencia, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos bispecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidilprolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor de la complemento C5a, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral VIH-1, moduladores de Nef del VIH-1, inhibidores del ligando de alfa TNF, inhibidores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de línea mixta 3 (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, antagonistas de integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores de factores de empalme, moduladores de proteínas que contienen el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores del citocromo P450 3, moduladores de CXCR4, inhibidores de la integrina dendrítica ICAM-3 que no integra, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la quinasa de desoxicitidina, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclinas, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de iniciación de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo 1 de mTOR, inhibidores del complejo 2 de mTOR, moduladores de la glicoproteína P, moduladores de la ARN polimerasa, inhibidores de la proteína t At , inhibidores de la proli endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas del VIH, péptidos anti-VIH, y cualquier combinación de los mismos.

[0068] En algunos aspectos, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre fármacos en combinación para el VIH, otros fármacos para tratar el v Ih , inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores no catalíticos del sitio (o alostéricos) de la integrasa del VIH, inhibidores de entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH, y anticuerpos bispecíficos, proteínas terapéuticas tipo anticuerpo, y cualquier combinación de los mismos.

[0069] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es seleccionado del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, y cualquier combinación de estos.

[0070] En algunas formas de realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales son elegidos entre inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del VIH, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas contra el VIH, citoquinas, inhibidores de puntos de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos para reclutamiento de células T y células NK, receptores de células T quiméricos dirigidos a antígenos del VIH, potenciadores farmacocinéticos y otros medicamentos para tratar el VIH, y cualesquiera combinaciones de estos.

[0071] En algunas formas de realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales son elegidos entre dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0072] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional o agentes se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina, y cualquier combinación de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0073] Ejemplos de medicamentos combinados incluyen, pero no se limitan a, ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STR<i>B<i>LD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); O<d>E<f>SEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; análogo de tenofovir; COMBIv Ir® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY® (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO® (dolutegravir lamivudina), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lamivudina, cabotegravir rilpivirina, 3-BNC 117 albuvirtida, elpida (elsulfavirina, VM 1500) y VM 1500A, e inhibidores de la transcriptasa inversa/- proteína 7 de la cápside del VIH-1 de doble objetivo.

[0074] En una forma de realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un excipiente aceptable farmacéuticamente.

[0075] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento comprenden además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales.

[0076] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí además comprenden uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, donde los agentes terapéuticos adicionales son seleccionados del grupo que consiste en fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína 7 de la nucleocápside (NCp7) del VIH, inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados de anticuerpos-fármacos, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas de inserción, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T modificados, TCR-T, terapias con células T autólogas, células B modificadas, células NK), agentes de reversión de latencia, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas tipo anticuerpo, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la protein disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la metiltransferasa del ADN, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral VIH-1, moduladores de Nef del VIH-1, inhibidores del ligando alfa del TNF, inhibidores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linajes mixtos 3 (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la citocromo P4503, moduladores de CXCR4, inhibidores de la integrina dendrítica ICAM-3 que no se integra, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclinas, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo 1 de la mTOR, inhibidores del complejo 2 de la mTOR, moduladores de la P-Glicoproteína, moduladores de la a Rn polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la proli endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y péptidos anti-VIH, o cualquier combinación de los anteriores.

[0077] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí pueden incluir además uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en combinaciones de fármacos para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes para revertir la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH, anticuerpos bispecíficos, proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, o cualquier combinación de los mismos.

[0078] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí además comprenden uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, donde los agentes terapéuticos adicionales son seleccionados del grupo que consiste en dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0079] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por diversos métodos, incluyendo, por ejemplo, vía rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.

[0080] Uno de los modos de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden ser incorporadas para la administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. En algunas formas de realización, los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas divulgadas aquí se administran por inyección subcutánea.

[0081] Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensivos mencionados aquí. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteral no tóxico aceptable, como una solución en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles pueden ser empleados convencionalmente como solvente o medio de suspensión. A estos fines se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico también pueden ser utilizados en la preparación de inyectables.

[0082] En algunas formas de realización, la preparación inyectable estéril revelada aquí también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión preparada a partir de un polvo liofilizado reconstituido en un diluyente o solvente parenteral no tóxico aceptable, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites fijos estériles pueden ser empleados convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. A estos fines, se puede utilizar cualquier aceite fijo insípido, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico también pueden ser utilizados en la preparación de inyectables.

[0083] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensivos y agentes espesantes. En ciertas formas de realización, la suspensión es una microsuspensión. En ciertas formas de realización, la suspensión es una nanosuspensión.

[0084] En algunas formas de realización, las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, administración intramuscular (IM) y subcutánea (SC)) incluirán uno o más excipientes. Los excipientes deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el destinatario del mismo. Ejemplos de excipientes adecuados son bien conocidos por la persona experta en la técnica de la formulación parenteral y pueden encontrarse, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6a edición 2009. Ejemplos de excipientes solubilizantes en una formulación parenteral (por ejemplo, una formulación SC o IM) incluyen, pero no se limitan a, polisorbatos (como polisorbato 20 o 80) y poloxámeros (como poloxámero 338, 188 o 207).

[0085] En algunas formas de realización, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas reveladas aquí, se administran con implantes.

[0086] La administración oral puede ser otra vía para la administración de los compuestos proporcionados aquí o sus sales farmacéuticamente aceptables. La administración puede ser mediante, por ejemplo, cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto proporcionado aquí o sales, isómeros o una mezcla de estos aceptables farmacéuticamente, el ingrediente activo (como un compuesto proporcionado aquí) suele diluirse con un excipiente y/o estar encerrado dentro de un vehículo que puede tener la forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.

[0087] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa o cualquier combinación de los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensivos; agentes conservantes como los metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes; o cualquier combinación de los mismos.

[0088] Las composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto descrito aquí o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos pueden ser formuladas de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo (como un compuesto proporcionado aquí) después de la administración al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas disolucionales que contienen reservorios recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de EE. UU. N.° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica (parches). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos proporcionados aquí en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Consulte, por ejemplo, las Patentes de EE. UU. N.os 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden ser construidos para la entrega continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

[0089] Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto descrito en este documento o sales aceptables farmacéuticamente, isómeros o una mezcla de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede estar disperso de manera uniforme en toda la composición, de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, como tabletas, píldoras y cápsulas.

[0090] Las tabletas o píldoras del compuesto proporcionado aquí o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar recubiertas o de otra manera compuestas para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pastilla puede incluir un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Una variedad de materiales pueden ser utilizados para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0091] Composiciones farmacéuticas para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos, o mezclas de estos, aceptables farmacéuticamente, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. En otras formas de realización, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser conectado a una mascarilla facial, tienda para mascarilla o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que entreguen la formulación de manera adecuada.

[0092] En una forma de realización, se proporcionan aquí kits que contienen el compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un empaque adecuado. En algunas formas de realización, el kit también incluye instrucciones de uso. En algunas formas de realización de realización, el kit comprende un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluyendo las enfermedades o condiciones, descritas aquí.

[0093] En algunas formas de realización, los kits también comprenden uno o más (es decir, uno, dos, tres, cuatro; uno o dos; uno a tres; o uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

[0094] En una forma de realización, se proporcionan aquí artículos de fabricación que comprenden un compuesto descrito aquí o sales, isómeros o una mezcla de los mismos aceptables farmacéuticamente en un envase adecuado. En algunas formas de realización, el recipiente puede ser un frasco, tarro, ampolla, jeringa precargada o bolsa intravenosa.

IV. Métodos

[0095] Los métodos proporcionados aquí pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. En vivo significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos proporcionados aquí pueden ser utilizados terapéuticamente en un individuo. Ex vivo significa fuera de un individuo vivo. Ejemplos de poblaciones celulares ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas como muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Muestras biológicas ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, la presente divulgación puede ser utilizada para una variedad de propósitos, incluyendo fines terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, la presente divulgación puede ser utilizada ex vivo para determinar el horario óptimo y/o la dosificación de la administración de un compuesto tal como se divulga aquí para un tipo de célula, individuo y otros parámetros específicos. La información obtenida de dicho uso puede ser utilizada con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los cuales la presente divulgación puede ser adecuada se describen a continuación o se harán evidentes para aquellos expertos en la materia. Los compuestos seleccionados pueden ser caracterizados más a fondo para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden ser examinadas utilizando métodos comúnmente conocidos por aquellos expertos en la técnica.

[0096] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o una composición farmacéutica proporcionada aquí para su uso en terapia.

[0097] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica proporcionada aquí para su uso en un método de tratar o prevenir una infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente que lo necesite, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica.

[0098] En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o una composición farmacéutica aquí proporcionada para su uso en un método de tratar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente con amplia experiencia en tratamientos, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o la composición farmacéutica.

[0099] En algunas formas de realización, el compuesto o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente puede administrarse en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0100] En algunas formas de realización, los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales son seleccionados del grupo que consiste en fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína de nucleocápside 7 (NCp7) del VIH, inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas dirigidas, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T modificadas, TCR-T, terapias con células T autólogas, células B modificadas, células NK), agentes que revierten la latencia, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la isomerasa de disulfuro de proteínas, antagonistas del receptor de C5a del complemento, inhibidor de la metiltransferasa del ADN, inhibidor de la sintasa de ácido graso, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral VIH-1, moduladores de Nef del VIH-1, inhibidores del ligando de TNF alfa, inhibidores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la citocromo P450 3, moduladores de CXCR4, inhibidores de la no integrina 1 que se une a la ICAM-3 dendrítica, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclinas, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de iniciación de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo 1 de mTOR, inhibidores del complejo 2 de mTOR, moduladores de la P-Glicoproteína, moduladores de la ARN polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la prolin endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas del VIH y péptidos anti-VIH, o cualquier combinación de estos.

[0101] En algunas formas de realización, los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en medicamentos de combinación para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH no catalíticos (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, o cualquier combinación de los mismos.

[0102] En algunas formas de realización de realización, los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales son seleccionados del grupo que consiste en dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, fumarato de tenofovir disoproxilo, hemifumarato de tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida, y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0103] En algunas formas de realización, el paciente es un ser humano.

V. Adm inistración

[0104] El compuesto de la presente divulgación o sus sales farmacéuticamente aceptables (también referidos aquí como el principio activo) pueden ser administrados por cualquier vía apropiada para la condición a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), entre otras. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, según la condición del destinatario. Una ventaja de ciertos compuestos revelados aquí, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, es que son biodisponibles oralmente y pueden ser administrados por vía oral.

[0105] Un compuesto de la presente divulgación, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, puede ser administrado a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación efectivo durante un período de tiempo o duración deseado, como mínimo alrededor de un mes, al menos alrededor de 2 meses, al menos alrededor de 3 meses, al menos alrededor de 6 meses, o al menos alrededor de 12 meses o más. En algunas formas de realización, el compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra en un horario diario o intermitente durante la duración de la vida del individuo.

[0106] El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente divulgación, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para cualquier sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración y tasa de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad en particular del sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como una cantidad de miligramos de un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, por kilogramo del peso corporal del sujeto (mg/kg). Las dosis entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg pueden ser apropiadas. En algunas formas de realización, aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg pueden ser apropiados. En otros diseños, una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg puede ser apropiada. La normalización según el peso corporal del sujeto es particularmente útil al ajustar las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como sucede al usar el fármaco en niños y adultos humanos, o al convertir una dosis efectiva en un sujeto no humano, como un perro, a una dosis adecuada para un sujeto humano.

[0107] La dosis también puede ser descrita como la cantidad total de un compuesto descrito aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, administrada por dosis. La dosis o la frecuencia de administración de un compuesto de la presente divulgación, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, pueden ajustarse a lo largo del tratamiento, basándose en el juicio del médico que administra.

[0108] El compuesto de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede ser administrado a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas formas de realización de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, o una vez cada seis meses. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez al día. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez por semana. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez al mes. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, se administra una vez cada dos meses. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, se administra una vez cada tres meses. En algunas formas de realización, el compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez cada seis meses.

[0109] El compuesto proporcionado aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados por cualquier vía y medio útil, como por administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, pueden incluir desde aproximadamente 0.00001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, como desde aproximadamente 0.0001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o como desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o como desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día, o como desde aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto proporcionado aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 30 mg por día, o desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 300 mg por día, o desde aproximadamente 0,3 |jg hasta aproximadamente 30 mg por día, o desde aproximadamente 30 |jg hasta aproximadamente 300 jg por día.

[0110] Un compuesto de la presente divulgación, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosis del compuesto de la presente divulgación o de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente efectivas pueden incluir desde aproximadamente 0,1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, como desde aproximadamente 50 mg por dosis hasta aproximadamente 500 mg por dosis, o como desde aproximadamente 100 mg por dosis hasta aproximadamente 400 mg por dosis, o como desde aproximadamente 150 mg por dosis hasta aproximadamente 350 mg por dosis, o como desde aproximadamente 200 mg por dosis hasta aproximadamente 300 mg por dosis, o como desde aproximadamente 0,01 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis, o como desde aproximadamente 0,01 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o como desde aproximadamente 0,1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 100 mg por dosis, o como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 10 mg por dosis, o como desde aproximadamente 1 mg por dosis hasta aproximadamente 1000 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, son aproximadamente de 50, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 o 300 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención, o sales del mismo aceptables farmacéuticamente, son aproximadamente de 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, o aproximadamente 1000 mg por dosis.

[0111] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 900 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 800 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 700 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg.

[0112] En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, o 1050 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 5 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 100 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 150 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 200 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 250 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 300 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 350 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 400 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 450 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 500 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 550 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 600 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 650 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 700 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 750 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 800 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 850 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 900 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 950 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 1000 mg. En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptada farmacéuticamente, es de aproximadamente 1050 mg.

[0113] Cuando se administra por vía oral, la dosis total semanal para un sujeto humano puede estar entre aproximadamente 1 mg y 1.000 mg/semana, entre aproximadamente 10-500 mg/semana, entre aproximadamente 50-300 mg/semana, entre aproximadamente 75-200 mg/semana, o entre aproximadamente 100 150 mg/semana. En algunas formas de realización, la dosis total semanal para un sujeto humano puede ser de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg/semana administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser aproximadamente de 100 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis total semanal para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 150 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 200 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 250 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis total semanal para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 300 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 350 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 400 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 450 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis semanal total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 500 mg administrados en una sola dosis.

[0114] Cuando se administra por vía oral, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser entre aproximadamente 500 mg y 1.000 mg al mes, entre aproximadamente 600 y 900 mg al mes, o entre aproximadamente 700 y 800 mg al mes. En algunas formas de realización, la dosis total semanal para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1.000 mg/semana administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 500 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano puede ser de alrededor de 550 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 600 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 650 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 700 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 750 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 800 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 850 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 900 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de este, puede ser de aproximadamente 950 mg administrados en una sola dosis. En algunas formas de realización, la dosis mensual total para un sujeto humano de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser de aproximadamente 1000 mg administrados en una sola dosis.

[0115] Una sola dosis puede administrarse cada hora, día, semana o mes. Por ejemplo, una dosis única se puede administrar una vez cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 o una vez cada 24 horas. Una dosis única también se puede administrar una vez al día, cada 2, 3, 4, 5, 6 o una vez cada 7 días. Una dosis única también se puede administrar una vez cada 1, 2, 3 o una vez cada 4 semanas. En ciertas formas de realización, se puede administrar una sola dosis una vez por semana. Una sola dosis también se puede administrar una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez al día en un método divulgado en este documento. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra dos veces al día en un método revelado en el presente documento.

[0116] En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día en un método revelado aquí. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez por semana en un método divulgado aquí. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra mensualmente en un método descrito aquí. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez cada dos meses en un método divulgado aquí. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez cada tres meses en un método revelado aquí. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra una vez cada seis meses en un método revelado aquí.

[0117] En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 100 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 150 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una sola dosis de aproximadamente 200 mg una vez a la semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de alrededor de 250 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 300 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 350 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 400 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 450 mg una vez por semana. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 500 mg una vez por semana.

[0118] En algunos aspectos, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 500 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 550 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 600 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 650 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 700 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 750 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 800 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una sola dosis de aproximadamente 850 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 900 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 950 mg una vez al mes. En algunas formas de realización, un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra por vía oral en una dosis única de aproximadamente 1000 mg una vez al mes.

[0119] La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente divulgación, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, será determinada por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, o una vez cada seis meses. La administración del compuesto, o de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, continúa durante el tiempo necesario para tratar la infección por Retroviridae, incluyendo una infección por VIH, o cualquier otra indicación descrita aquí. Por ejemplo, un compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser administrado a un ser humano que sufre de una infección por Retroviridae, incluida una infección por VIH, durante el resto de la vida del ser humano.

[0120] La administración puede ser intermitente, con un período de varios días o más en los que un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente divulgación, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido por un período de varios días o más en los que un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, un día sí y otro no, o tres veces por semana. Nuevamente, a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido por un período de 7 a 21 días en los que el paciente no recibe una dosis del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, seguido por un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe nuevamente una dosis diaria del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Períodos alternos de administración del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, seguidos por la no administración del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, pueden ser repetidos según sea clínicamente necesario para tratar al paciente.

[0121] El compuesto de la presente divulgación, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, utilizando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden continuarse durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, para un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos para las infecciones por Retroviridae, incluyendo una infección por VIH. En algunas formas de realización, los ciclos de tratamiento se alternan frecuentemente con períodos de descanso de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente alrededor de 7 días o alrededor de 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otros ejemplos, también pueden ser continuos.

VI. Terapia de combinación

[0122] Los pacientes que están siendo tratados mediante la administración del compuesto proporcionado en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a menudo presentan enfermedades o condiciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos, incluidos agentes terapéuticos para infecciones de Retroviridae, incluida una infección por VIH. En algunas formas de realización, el otro agente terapéutico es un agente que es terapéutico para una infección por VIH. Por lo tanto, un aspecto de la divulgación es el compuesto de la invención para su uso en un método de tratar una infección por VIH, el método que comprende la administración del compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más compuestos útiles para el tratamiento de una infección por VIH a un sujeto, particularmente un sujeto humano, que lo necesite.

[0123] En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con otros dos agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden ser seleccionados de diferentes clases de agentes terapéuticos.

[0124] En algunas formas de realización, cuando un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales según se describe aquí, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.

[0125] En algunos aspectos, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.

[0126] En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

[0127] La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos proporcionados aquí, o sus sales farmacéuticamente aceptables, antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los compuestos proporcionados en este documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas formas de realización de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto proporcionado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, seguida en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida por la administración de una dosis unitaria de un compuesto proporcionado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cuestión de segundos o minutos. En algunas formas de realización, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto proporcionado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, seguido, después de un período de horas (es decir, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras formas de realización, se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales primero, seguido, después de un período de horas (es decir, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto proporcionado aquí o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

[0128] En algunas formas de realización, un compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se formula como una tableta, la cual puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar la enfermedad que se está tratando. En ciertas formas de realización, la tableta puede contener otro principio activo para tratar una infección por Retroviridae, incluida una infección por VIH. En algunas formas de realización, dichas tabletas son adecuadas para ser tomadas una vez al día. En algunas formas de realización, dichas tabletas son adecuadas para una dosis semanal. En algunas formas de realización, dichas tabletas son adecuadas para dosificación mensual. En algunas formas de realización, tales tabletas son adecuadas para ser administradas una vez cada dos meses. En algunas formas de realización, dichas tabletas son adecuadas para dosis cada tres meses. En algunas formas de realización, dichas tabletas son adecuadas para una dosificación cada seis meses.

[0129] También se proporciona en la presente un compuesto de la invención, o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento, donde el compuesto se administra a un paciente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales o terapia. En algunas formas de realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados en una sola dosis para un sujeto humano.

Terapia Combinada del VIH

[0130] En las formas de realización anteriores, el agente terapéutico adicional o los agentes pueden ser un agente anti-VIH. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional puede ser inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína 7 de la nucleocápside (NCp7) del VIH, inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas dirigidas, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico 19, CAR-T, y receptores de células T modificadas, TCR-T, terapias con células T autólogas, células B modificadas, células NK), agentes que revierten la latencia, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos anti-VIH, anticuerpos bispecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor de C5a del complemento, inhibidor de la metiltransferasa de ADN, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral VIH-1, moduladores de Nef del VIH-1, inhibidores del ligando de TNF alfa, inhibidores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK-3), inhibidores de empalme del VIH-1, antagonistas de integrina, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína que contiene el dominio COMM 1, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la citocromo P4503, moduladores de CXCR4, inhibidores de la dendrita ICAM-3 que se une no integrina 1, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependiente de ATP, inhibidores del complejo de iniciación de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo 1 de mTOR, inhibidores del complejo 2 de mTOR, moduladores de la glicoproteína P, moduladores de la ARN polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la prolin endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH, péptidos anti-VIH y sus combinaciones.

[0131] En algunas formas de realización, el agente o agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes para revertir la latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas tipo anticuerpo y combinaciones de los mismos.

[0132] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores de transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de integrasa del VIH, inhibidores de integrasa del VIH en sitios no catalíticos (o alostéricos), inhibidores de entrada (fusión) del VIH, inhibidores de maduración del VIH, agentes que revierten la latencia, inhibidores de cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH y anticuerpos bispecíficos, y proteínas terapéuticas tipo anticuerpo, y combinaciones de los mismos.

[0133] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional o agentes se eligen entre inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes que revierten la latencia, bNAbs del VIH, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas contra el VIH, citocinas, inhibidores de puntos de control inmunitarios, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos para reclutar células T y NK, receptores de células T quiméricos dirigidos a antígenos del VIH, potenciadores farmacocinéticos y otros medicamentos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.

[0134] En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional o agentes son elegidos entre dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.

Medicamentos combinados para el VIH

[0135] Ejemplos de medicamentos combinados incluyen, pero no se limitan a, ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STR<i>B<i>LD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); O<d>E<f>SEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; análogo de tenofovir; COMBIVI<r>® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUVIA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY® (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO® (dolutegravir lamivudina), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lamivudina, cabotegravir rilpivirina, 3-BNC 117 albuvirtida, elpida (elsulfavirina, VM 1500) y VM 1500A, e inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 de doble objetivo/nucleocápside de la proteína 7.

Otros medicamentos contra el VIH

[0136] Ejemplos de otros medicamentos para tratar el VIH incluyen, pero no se limitan a, aspernigrina C, acemanano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalin, naltrexona, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB 728-T, ácido 1,5-dicaféoylquínico, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, derivados de bevirimat, ABBV 382, ABX 464, AG 1105, APH 0812, APH0202, bryostatina 1, análogos de bryostatina, BIT-225, BRII-732, BRII-778, CYT-107, CS-TATI-1, oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico de arabinosa fluoro-beta-D (FANA), FX-101, griffitina, GSK-3739937, GSK-3739937 (de acción prolongada), HGTV-43, HPH-116, HS-10234, hidroxicloroquina, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, NOV 205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040 (PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, Fasnall, Immuglo, péptido 2-CLIPS, HRF-4467, análogos de trombospondina, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]MC-225, URMC-099-C, RES 529, Verdinexor, IMC-M113V, IML-106, conjugado fc antiviral (AVC), WP-1096, WP-1097, Gammora, ISR-CO48, ISR-48, ISR-49, MK-8527, cannabinoides, ENOB-HV-32, HiviCide-I, T-1144, VIR-576, nipamovir, Covimro y ABBV-1882.

Inhibidores de la proteasa del VIH

[0137] Ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen, pero no se limitan a, amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, ASC-09 ritonavir, A<e>B<l>-2, DG-17, GS-1156, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 y TMC-310911. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. N.° 10,294,234 y en las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE. UU. N.os US2020030327 y US2019210978.

Inhibidores de la Proteína Gag del VIH

[0138] Ejemplos de inhibidores de la proteína Gag del VIH incluyen, pero no se limitan a, HRF 10071.

Inhibidores de la ribonucleasa H del VIH

[0139]Ejemplos de inhibidores de la ribonucleasa H del VIH incluyen, pero no se limitan a, NSC 727447.

Inhibidores de Nef del VIH

[0140] Ejemplos de inhibidores de Nef del VIH incluyen, pero no se limitan a, FP 1.

Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH

[0141] Ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos del VIH de la transcriptasa inversa incluyen, pero no se limitan a, dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, elsulfavirina (liberación oral de acción sostenida, infección por VIH), elsulfavirina (nanosuspensión inyectable de acción prolongada, infección por VIH), y elsulfavirina (VM 1500). Ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos ni nucleótidos incluyen los compuestos revelados en la Patente de EE. UU. N.° 10,548,898.

[0142] Ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH incluyen, pero no se limitan a, adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, éster de tenofovir octadeciloxietilo (AGX 1009), hemifumarato de tenofovir disoproxil, VIDEX® y VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX 157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR 5753, tenofovir disoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafovir etalafenamida (GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8583, VM-2500 y KP-1461.

[0143] Ejemplos adicionales de inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las publicaciones de patentes US2007049754, US2016250215, US2016237062, US2016251347, US2002119443, US2013065856, US2013090473, US2014221356 y WO04096286.

Inhibidores de la integrasa del VIH

[0144] Ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen, pero no se limitan a, elvitegravir, elvitegravir (microcápsulas de liberación prolongada), curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicaféicoquinico, derivados del ácido 3,5-dicaféicoquinico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo de ácido cafeico, derivados del éster de fenetilo de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, raltegravir PEGilado, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de diqueto quinolina-4-1, inhibidor de integrasa-LEDGF, ledginas, M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenodisulfónico, T169, STP-0404, VM-3500, XVIR-110 y ACC-017. Ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen los compuestos revelados en la Patente de EE. UU. N.° 11,084,832.

[0145] Ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH en el sitio no catalítico, o alostéricos (NCINI) incluyen, pero no se limitan a, CX-05045, CX-05168 y CX-14442.

Inhibidores del Factor de Infectividad Viral del VIH

[0146] Ejemplos de inhibidores del factor de infectividad viral del VIH incluyen, pero no se limitan a, derivados de 2-amino-N-(2-metoxifenil)-6-((4-nitrofenil)tio)benzamida, e Irino-L.

Inhibidores de la Entrada del VIH

[0147] Ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del VIH incluyen, pero no se limitan a, AAR-501, LBT-5001, cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la unión a CD4, inhibidores de gp120, inhibidores de gp160 e inhibidores de CXCR4.

[0148] Ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen, pero no se limitan a, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc (nanoemulsión inyectable de acción prolongada), cenicriviroc, leronlimab (PRO 140), adaptavir (RAP 101), nifeviroc (TD 0232), anticuerpos bispecificos antiGP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680, tioraviroc y vMIP (Haimipu).

[0149] Ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen, entre otros, albuvirtida, enfuvirtida, griffitina (inhibidor de gp41/gp120/gp160), BMS-986197, enfuvirtida mejorada biológicamente, biosimilar de enfuvirtida, inhibidores de fusión del VIH-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, lipuvirtida, trímero PIE-12 y sifuvirtida.

[0150] Ejemplos de inhibidores de la unión al CD4 incluyen, pero no se limitan a, ibalizumab y análogos de CADA.

[0151] Ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen, pero no se limitan a, microbicidas anti-VIH, Radha 108 (receptol) 3B3-PE38, b Ms 818251, BanLec, nanomedicina a base de bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831, v Vx -004 y BMS-663068.

[0152] Ejemplos de inhibidores de la gp160 incluyen, pero no se limitan a, la fangchinolina.

[0153] Ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen, pero no se limitan a, plerixafor, ALT 1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).

Inhibidores de la maduración del VIH

[0154] Ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen, pero no se limitan a, BMS-955176, GSK-3640254 y GSK-2838232.

Agentes Revertidores de Latencia

[0155] Ejemplos de agentes revertidores de latencia incluyen, pero no se limitan a, agonistas del receptor tipo toll (TLR) (incluyendo agonistas de TLR7, por ejemplo, GS-9620, agonistas de TLR8 y agonistas de TLR9), inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma como velcade, activadores de la proteína cinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores de la bromodominio 4 de BET (BRD4) (como ZL 0580, apabetalone), ionomicina, antagonistas de IAP (proteínas inhibidoras de apoptosis, como APG-1387, L<b>W-242), miméticos de SMAC (incluyendo TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, Debio 1143), PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberilo, anilida y ácido hidroxámico), NIZ-985, anticuerpos moduladores de IL-15 (incluyendo IL-15, proteínas de fusión de IL-15 y agonistas del receptor de IL-15), JQ1, disulfiram, anfotericina B y inhibidores de la ubiquitina como análogos de largazole, APH-0812 y GSK-343. Ejemplos de activadores de la PKC incluyen, pero no se limitan a, indolactam, prostratina, ingenol B y lactonas de DAG.

[0156] Ejemplos adicionales de agonistas de TLR7 incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° US2010143301.

[0157] Ejemplos adicionales de agonistas de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° US2017071944.

Inhibidores de la Histona Desacetilasa (HDAC)

[0158] En algunas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un inhibidor de una histona desacetilasa, por ejemplo, histona desacetilasa 1, histona desacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HdAc 9B, h Da C9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, sin limitarse a, abexinostat, ACY 241, AR 42, BEBT 908, belinostat, CKD 581, CS 055 (HBI 8000), CT 101, CUDC 907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ 26481585), resminostat, ricolinostat, romidepsin, SHP-141, TMB-ADC, ácido valproico (<v>A<l>001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat y entinostat.

Inhibidores de cápside

[0159] Ejemplos de inhibidores de cápside incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos que interrumpen la cápside, inhibidores de la p7 de la nucleocápside del VIH (NCp7) como la azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH, lenacapavir (GS-6207), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 y la serie AVI-CAN1 15, PF-3450074, inhibidores de la cápside del VIH-1 (infección por VIH-1, Universidad de Shandong) y compuestos descritos en (GSK-WO2019/087016).

[0160] Ejemplos adicionales de inhibidores de cápside incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE. UU. N.os US2018051005 y US2016108030.

[0161] Ejemplos adicionales de inhibidores de la cápside del VIH incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE.<u>U. N.os US2014221356 y

US2016016973.

Inhibidores de la citocromo P4503

[0162] Ejemplos de inhibidores de la citocromo P4503 incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente de EE. UU. N.° 7,939,553.

Moduladores de la ARN polimerasa

[0163] Ejemplos de moduladores de la ARN polimerasa incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de EE. UU. N.os 10,065,958 y 8,008,264.

Moduladores de punto de control inmunitario

[0164] En varias formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores inhibidores de punto de control inmunitario y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de una o más proteínas o receptores estimuladores de punto de control inmunitario. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunológico inhibidores puede regular positivamente la activación de las células T o NK y prevenir la evasión inmune de las células infectadas. La activación o estimulación de puntos de control inmunitario estimulantes puede potenciar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitario en terapéuticas infecciosas. En varios ejemplos, las proteínas o receptores de control inmunológico regulan las respuestas de las células T (por ejemplo, revisado en Xu et al., J Exp Clin Cancer Res). (2018) 37:110). En varios ejemplos, las proteínas o receptores de puntos de control inmunológico regulan las respuestas de las células NK (por ejemplo, revisado en Davis et al., Semin Immunol). (2017) 31:6475 y Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).

[0165] Ejemplos de proteínas o receptores de puntos de control inmunitario incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, C<d>48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); V-set que contiene el dominio de inhibidor de activación de células T 1 (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador de V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1, B7H6); HERV-H 2 asociado a LTR (HHLA2, B7H7); costimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando de costimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia polipeptídica relacionada con el antígeno I de clase I (MICA); secuencia polipeptídica relacionada con el antígeno I de clase I (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular del receptor del virus de la polio (PVR, CD155); que contiene un dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); receptor inmunoreceptor de células T con dominios de Ig y ITIM (TIGIT); célula T que contiene inmunoglobulina y dominio de mucina 4 (TIMD4; TIM4); receptor 2 del virus de la hepatitis A (H<a>V<c>R2, TI<m>D3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); 3 linfocitos activadores de linfocitos (LAG3, CD223); miembro 1 de la familia de moléculas de activación linfoide de señalización (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno 9 de linfocitos (LY9, CD229, SLAMF3); miembro 6 de la familia de SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia de SLAM (SLAMF7, CD319); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcripción temprana de ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4); transcripción temprana de ácido retinoico 1G (RAET1G; ULBP5); transcripción temprana de ácido retinoico 1L (RAET1L; ULBP6); 3 linfocitos activadores de linfocitos (CD223); receptor de linfocitos asesinos con Ig similar a la célula, tres dominios de Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor de lectina similar a la célula asesina C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor de lectina similar a la célula asesina K1 (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor de lectina similar a la célula asesina C2 (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor de lectina similar a la célula asesina C3 (KLRC3, NKG2E); receptor de lectina similar a la célula asesina C4 (KLRC4, NKG2F); receptor de linfocitos asesinos con Ig similar a la célula, dos dominios de Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor de linfocitos asesinos con Ig similar a la célula, dos dominios de Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor de linfocitos asesinos con Ig similar a la célula, dos dominios de Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor de linfocitos asesinos con Ig similar a la célula, tres dominios de Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor de lectina similar a la célula asesina D1 (KLRD1); miembro 7 de la familia de SLAM (SLAMF7); y Quinasa 1 de Progenitores Hematopoyéticos (HPK1, MAP4K1).

[0166] En varias formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores inhibidores de la respuesta inmunitaria de las células T. Las proteínas o receptores ilustrativos de control inmunológico de células T inhibidoras de punto de control inmune incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PDL2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína asociada a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); dominio V-set que contiene el inhibidor 1 de activación de células T (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); receptor inmunoreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); linfocito activador 3 (LAG3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En varias formas de realización, los agentes, tal como se describen aquí, se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de control inmunológico estimulantes de células T. Las proteínas o receptores ilustrativos que estimulan las células T incluyen, sin limitarse a, CD27, CD70; CD40, CD40LG; estimulador costimulatorio de células T inducible (ICOS, CD278); ligando costimulatorio de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia de TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7 1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLa Mf4), molécula de adhesión celular del receptor del poliovirus (PVR, CD155). Consulte, por ejemplo, Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.

[0167] En varias formas de realización, los agentes descritos en este documento se combinan con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores inhibidores de células NK del punto de control inmunológico. Las proteínas o receptores reguladores ilustrativos de las células NK incluyen, sin limitación, el receptor de célula asesina tipo inmunoglobulina con tres dominios Ig y una larga cola citoplasmática 1 (KIR, CD158E1); el receptor de célula asesina tipo inmunoglobulina con dos dominios Ig y una larga cola citoplasmática 1 (KIR2DL1); el receptor de célula asesina tipo inmunoglobulina con dos dominios Ig y una larga cola citoplasmática 2 (KIR2DL2); el receptor de célula asesina tipo inmunoglobulina con dos dominios Ig y una larga cola citoplasmática 3 (KIR2DL3); el receptor de célula asesina tipo inmunoglobulina con tres dominios Ig y una larga cola citoplasmática 1 (KIR3DL1); el receptor células asesinas tipo lectina C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); y el receptor células asesinas tipo lectina D1 (KLRD1, CD94). En varias formas de realización de realización, los agentes descritos en este documento se combinan con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores estimulantes de células NK como puntos de control inmunológico. Las proteínas o receptores ilustrativos de puntos de control inmunológico estimuladores de las células NK incluyen, sin limitación, CD16, Cd 226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); el receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Consulte, por ejemplo, Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64 75; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37 54; y Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.

[0168] En algunas formas de realización, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitario comprenden un inhibidor de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4 de naturaleza proteica (por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento del mismo, o un mimético de anticuerpo). En algunas formas de realización, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunológico comprende un inhibidor de molécula orgánica pequeña de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas formas de realización, el inhibidor de moléculas pequeñas de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas formas de realización, el inhibidor de moléculas pequeñas de CTLA4 incluye BPI-002.

[0169] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden ser coadministrados incluyen, sin limitación, ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN 4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, así como inhibidores multispecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).

[0170] Ejemplos de inhibidores de PD-L1 (CD274) o PD-1 (PDCD1) que pueden administrarse conjuntamente incluyen, sin limitación, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, pidilizumab, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), spartalizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317 (tislelizumab), GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001 (toripalimab), JNJ-63723283, genolimzumab (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210 (camrelizumab), Sym-021, ABBV-181 (budigalimab), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042 (dostarlimab), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155, KN-035, IBI-308 (sintilimab), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015 (IMC 001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181, así como inhibidores multifuncionales FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-013 (PD-1/LAG 3), FS-118 (LAG 3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM 3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1), M7824 (dominio PD-L1/TGFp-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM3/PDL1), e INBRX-105 (4-1BB/PDL1).

[0171] En varios enfoques, los agentes descritos en este documento se combinan con anticuerpos anti-TIGIT, como BMS-986207, RG 6058 y AGEN-1307.

Agonistas o Activadores Miembros de la Superfamilia de Receptores del Factor de Necrosis Tumoral (TNFRSF)

[0172] En varias formas de realización de realización, los agentes tal como se describen aquí se combinan con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFRSF), por ejemplo, un agonista de uno o más de TNFRSF1A (ID de gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (ID de gen NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID de Gen de NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID de gen NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID de gen NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID de gen NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, Identificación de gen NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID de Gen NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID de Gen NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID de gen NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID de Gen NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID de gen NCBI: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID de gen NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID de gen NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID de gen NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID de gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID de gen NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID de gen NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID de gen NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID de gen NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID de gen NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID de gen NCBI: 27242), and TNFRSF25 (DR3, ID de gen NCBI: 8718).

[0173] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden administrarse conjuntamente incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG 7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y aquellos descritos en WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 y WO2018089628.

[0174] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF5 (CD40) que pueden ser coadministrados incluyen, sin limitarse a, RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428.

[0175] En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-TNFRSF7 (CD27) varlilumab (CDX-1127) se administra conjuntamente.

[0176] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que pueden ser coadministrados incluyen, sin limitación, urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373 y ADG-106.

[0177] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden ser coadministrados incluyen, sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y aquellos descritos en WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 y WO2018089628. En algunas formas de realización, se administra conjuntamente un anticuerpo, o fragmento del mismo, que apunta a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen, por ejemplo, en WO2017096179 y WO2018089628.

Activadores de Células Asesinas Naturales (NK) Bi- y Tri-específicos

[0178] En varias formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un activador bi-específico de células NK (BiKE) o un activador tri-específico de células NK (TriKE) (por ejemplo, sin tener un Fc) o un anticuerpo bi-específico (por ejemplo, teniendo un Fc) contra un receptor activador de células NK, por ejemplo, CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor similar a lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcyR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAM6 y SLAM7), receptores de células asesinas similares a la inmunoglobulina (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (41BB). Según corresponda, las moléculas bi-específicas que se unen al anti-CD16 pueden o no tener un dominio Fc. Activadores de células NK bi-específicas ilustrativas que pueden ser coadministradas apuntan a CD16 y uno o más antígenos asociados con el VIH, como se describe aquí. BiKE y TriKE se describen, por ejemplo, en Felices et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333346; Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:3754. Ejemplos de activadores de células NK triespecíficos (TRiKE) incluyen, pero no se limitan a, OXS-3550, HIV-TriKE y CD16-IL-15-B7H3 TriKe.

Inhibidores de la indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1)

[0179] En varias formas de realización, los agentes descritos en este documento se combinan con un inhibidor de la indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID del gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen, sin limitación, BLV-0801, epacadostat, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranonaptonaquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 y LY-3381916.

Agonistas del Receptor Tipo Toll (TLR)

[0180] En varias formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un agonista de un receptor tipo toll (TLR), por ejemplo, un agonista de TLR1 (identificación de gen NCBI: 7096), TLR2 (ID de gen NCBI: 7097), TlR3 (n CBI Identificador de Gen: 7098), TLR4 (ID de gen NCBI: 7099), TLR5 (ID de gen NCBI: 7100), TLR6 (ID de gen NCBI: 10333), TLR7 (ID de gen NCBI: 51284), TLR8 (ID de gen NCBI: 51311), TLR9 (Identificador de Gen NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID de Gen NCBI: 81793. Los agonistas del TLR7 de ejemplo que pueden ser coadministrados incluyen, sin limitación, AL-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), análogo de vesatolimod, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, y los compuestos revelados en US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics), y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR<7>/TLR<8>incluyen, sin limitación, N<k>T<r>262, telratolimod y BDB 001. Los agonistas de TLR8 incluyen, sin limitación, E 6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, motolimod, resiquimod, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, y los compuestos divulgados en US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics) y US20130251673 (Novira Therapeutics). Los agonistas de TLR9 incluyen, sin limitación, AST-008, cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042. Ejemplos de agonistas de TLR3 incluyen rintatolimod, poli-ICLC, RIBOXXON®, Apoxxim, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1. Los agonistas de TLR4 incluyen, pero no se limitan a, G-100 y GSK-1795091.

Inhibidores o antagonistas de CDK

[0181] En algunas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un inhibidor o antagonista de CDK. En algunas formas de realización, el inhibidor o antagonista de CDK se selecciona del grupo que consiste en VS2 370.

Agonistas de STING, moduladores de RIG-I y NOD2.

[0182] En algunas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un estimulador de genes de interferón (STING). En algunas formas de realización, el agonista o activador del receptor STING se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW 815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, agonista de STING (VIH latente), ácido 5,6-dimetilxantenona 4-acético (DMXAA), ciclo-GAMP-(cGAMP) y ciclodinucleótido de adenina y guanina (cíclico-di-AMP). En algunas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un modulador de RIG-I como RGT 100, o un modulador de NOD2, como SB 9200, y IR 103.

Inhibidores de LAG-3 y TIM-3.

[0183] En ciertas formas de realización, los agentes descritos en este documento se combinan con un anticuerpo anti-TIM-3, como TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390.

[0184] En ciertas formas de realización, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígenos descritos aquí se combinan con un anticuerpo anti LAG-3 (Linfocito-activación), como relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, Re GN-3767, IN-CAGN2385.

Agonistas de interleucina

[0185] En ciertas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un agonista de interleucina, como IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12; ejemplos de agonistas de IL-2 como Proleukin (aldesleukina, IL-2); BC-IL (Cel-Sci), IL-2 pegilado (por ejemplo, NKTR 214); variantes modificadas de IL-2 (por ejemplo, THOR-707), bempegaldesleukina, AIC-284, AL<k>S-4230, CUI-101, Neo-2/15; ejemplos de agonistas de IL-15, como A<l>T-803, NKTR-255, y hetIL-15, proteína de fusión interleucina 15/Fc, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 Synthorin (IL-15 pegilado), P-22339, y una proteína de fusión IL-15 -PD-1 N 809; ejemplos de IL-7 incluyen, sin limitarse, CYT 107.

[0186] Ejemplos de terapias inmunitarias adicionales que se pueden combinar con un agente de esta divulgación incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa-n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma; agonistas de FLT3 como CDX-301, GS-3583, gepón, normferon, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b y RPI-MN.

Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)

[0187] Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, idelalisib, alpelisib, buparlisib, orotato de CAI, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474.

Antagonistas alfa-4/beta-7

[0188] Ejemplos de antagonistas de integrina alfa-4/beta-7 incluyen, pero no se limitan a, PTG-100, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, metilcarotegrast y vedolizumab.

Inhibidores de HPK1

[0189] Ejemplos de inhibidores de HPK1 incluyen, pero no se limitan a, ZYF-0272 y ZYF-0057.

Anticuerpos dirigidos contra el VIH

[0190] Ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, DARTs®, DUOBODiEs®, B iTe S®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, bNAbs (anticuerpos neutralizantes ampliamente contra el VIH-1), TMB-360, TMB-370, y aquellos que apuntan a VIH gp120 o gp41, moléculas de reclutamiento de anticuerpos dirigidas al VIH, anticuerpos monoclonales anti-CD63, anticuerpos anti-GB virus C, anti-GP120/CD4, anticuerpo monoclonal biespecífico de gp120, anticuerpos biespecíficos de CCR5, anticuerpos de un solo dominio anti-Nef, anticuerpo anti-Rev, anticuerpos anti-CD18 derivados de camélidos, anticuerpos anti-ICAM 1 derivados de camélidos, DCVax 001, anticuerpos dirigidos a gp140, anticuerpos terapéuticos contra el VIH basados en gp41, mAbs humanos recombinantes (PGT-121), PGT121.414.LS, ibalizumab, ibalizumab (segunda generación), Immuglo, MB 66, clon 3 anticuerpo monoclonal humano dirigido a KLIC (infección por VIH), GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB.

[0191] Se pueden utilizar varios bNAbs. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente de EE. UU. N.° 8673307, 9,493,549, 9,783,594, 10,239,935, US2018371086, US2020223907, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, y PCT/US2015/41272, y WO2017/096221, incluyendo los anticuerpos 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195. 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, y 10-1074GM. Ejemplos adicionales incluyen aquellos descritos en Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci USA, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid et al., Science, 333: 16538-43 (2013), Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue): D1133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(1):225-244 (2013), tales como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81 (todos los cuales se unen al MPER de gp41); PG9, PG16, CH01-04 (todos los cuales se unen a V1V2-glucano), 2G12 (que se une a glucano de dominio externo); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176 y 8ANC131 (todos los cuales se unen al sitio de unión al CD4).

[0192] Se describen anticuerpos neutralizantes ampliamente adicionales que pueden ser utilizados como un segundo agente terapéutico en una terapia de combinación, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. N.os 8,673,307; 9,493,549; 9,783,594; y WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640. Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Sajadi et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795; Sajadi et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64; Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012), Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci USA, 110(41): 16538-43 (2013), Scheid et al., Science, 333: 1633-1637 (2011), Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009), Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014), Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013), como 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511,11P, 7b2, 10-1074, y LN01 (todos los cuales se unen al MPER de gp41).

[0193] Ejemplos de anticuerpos adicionales incluyen, pero no se limitan a, bavituximab, UB-421, BF520,1, BilA-SG, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, CAP256V2LS, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270,1, DH270.6, D1D2, 10 1074-LS, Cl3hmAb, GS-9722 (elipovimab), DH411-2, BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010 (ipilimumab), DH511, DH511 2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7,1, N49P9, N49P11, N60P1,1, N60P25,1, N60P2,1, N60P31,1, N60P22, NIH 4546, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN 33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010 (ipilimumab), VRC01, VRC 01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC 07523, VRC07523LS, VRC24, VRC41,01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB08000-AB, VRC-HIVMAB060 00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29,03, CAP256, CAP256-VRC26,08, CAP256-VRC26,09, CAP256-VRC26.25, PCT64 24E y VRC38,01, PGT-151, CAP2482B, 35O22, ACS202, VRC34 y VRC34,01, 10E8, 10E8v4, 10E85R 100cF, 4E10, DH511,11P, 2F5, 7b2 y LN01.

[0194] Ejemplos de anticuerpos biespecíficos y triespecíficos contra el VIH incluyen, sin limitación, MGD014, B12BiTe, BilA-SG, TMB-biespecífico, SAR 441236, VRC 01/PGDM 1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01.

[0195] Ejemplos de bNAbs administrados in vivo incluyen, sin limitación, AAV8-VRC07; ARNm codificando el anticuerpo anti-VIH VRC01; y células B modificadas genéticamente que codifican 3BNC117 (Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301.

Potenciadores farmacocinéticos

[0196] Ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen, pero no se limitan a, cobicistat y ritonavir.

Agentes Terapéuticos Adicionales

[0197] Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, los compuestos divulgados en WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).

Vacunas contra el VIH

[0198] Ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen, pero no se limitan a, vacunas de péptidos, vacunas de proteínas recombinantes de subunidad, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacuna de ADN MAG del VIH, vacunas de péptidos derivados de CD4, combinaciones de vacunas, vacunas de vectores adenovirales (un vector adenoviral como Ad5, Ad26 o Ad35), adenovirus simios (chimpancé, gorila, rhesus, es decir rhAd), vacunas de vectores de virus adenoasociado, vacunas de adenovirus de chimpancé (por ejemplo, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), vacunas basadas en Coxsackievirus, vacunas basadas en virus entéricos, vacunas de adenovirus de gorila, vacuna basada en vector lentiviral, vacunas de arenavirus (como LCMV, Pichinde), vacuna basada en arenavirus bi-segmentada o tri-segmentada, vacuna contra el VIH-1 basada en trímeros, vacuna basada en virus del sarampión, vacunas basadas en vectores de flavivirus, vacuna basada en virus del mosaico del tabaco, vacuna basada en virus de la varicela-zóster, vacunas basadas en virus respiratorio humano parainfluenza 3 (PIV3), vacuna basada en poxvirus (virus vaccinia modificado Ankara (MVA), NYVAC derivado de ortopoxvirus y ALVAC derivado de avipoxvirus (cepas de virus canario); vacuna basada en virus de viruela aviar, vacunas basadas en rhabdovirus, como VSV y marabavirus; vacuna basada en CMV humano recombinante (rhCMV), vacunas basadas en alphavirus, como el virus de la selva de Semliki, el virus de la encefalitis equina venezolana y el virus del sindbis; (ver Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10,1128/CVI,00298 16); Vacunas terapéuticas basadas en ARNm formuladas en LNP; Vacunas de ARN auto-replicante/autoamplificante formuladas en LNP.

[0199] Ejemplos de vacunas incluyen: Vacuna AAVLP-VIH, AE 298p, vacuna anti-CD40.Env-gp140, Vacuna Ad4-EnvC150, Vacuna gp140 BG505 S<o>SIP.664 adyuvada, Vacuna adyuvada gp140 BG505 SOSIP.GT1,1, Vacuna ChAdOx1.tHIVconsv1, Vacuna triplex CMV-MVA, Vacuna ChAdOx1.HTI, Vacuna Chimigen HIV, Vacuna gp140 ConM SOSIP.v7, ALVAC VIH (vCP1521), AIDSVAX B/E (gp120), Vacuna monomérica de gp120 VIH-1 subtipo C, Vacuna de subunidad de liposoma MPER 656, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA 48, DCVax 001 (CDX-2401), Vacc 4x, Vacc-C5, VAC 3S, vacuna adenovirus 5 recombinante de ADN multiclado (rAd5), vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, Vacuna de ARN mensajero HIV-TriMix, Vacuna HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA 51, vacunas adyuvadas con poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT 06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[delta]V2.TV1+MF 59, vacuna de gag del VIH-1 rVSVIN, SeVEnvF, Vacuna SeV-Gag, AT 20, DNK 4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX 2, N123-VRC 34,01 induciendo epítopo- 28 basada en vacuna de VIH, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV 1, Ad 4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, ENOB-HV-12, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG 17401, ETV 01, CDX-1401, vacuna de ADN y vectores Sev que expresan SCaVII, rcAD26.MoS1.HIV-Env, Vacuna Ad26.Mod.HIV, Vacuna Ad26.Mod.HIV MVA mosaico gp140, AGS-004, AVX 101, AVX 201, PEP 6409, SAV 001, ThV 01, TL 01, TUTI 16, VGX 3300, VIR 1111, IHV 001, y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna de pseudovirus, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFn-p24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN HIV gag/pol/nef/env, vacuna anti-TAT del VIH, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas (como DermaVir), vacuna de ADN basada en gag, GI 2010, vacuna de gp41 VIH-1, vacuna contra el VIH (adyuvante PIKA), vacunas de péptidos híbridos de epitopos i-key/MHC clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO 5, vacuna de env multiclado, vacuna MVA, Pennvax-GP, vacuna de gag de HCMV deficiente en pp71, vacuna de VIH rgp160, vacuna de VIH RNActive, SCB 703, vacuna Tat Oyi, TBC-M4, UBI VIH gp120, Vacc 4x romidepsina, vacuna de polipéptido de gp120 variante, vacuna de rAd5 gag-pol env A/B/C, DNA.HTI y MVA.HTI, VRCHIVDNA01600-VP VRC-HIVADV01400-VP, INO 6145, JNJ 9220, gp145 C.6980; vacuna basada en eOD-GT8 60mer, PD-201401, vacuna ADN env (A, B, C, A/E)/gag (C), vacuna de proteína gp120 (A,B,C,A/E), PDPHV 201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq 1 Envs vacuna V iH-1 (adyuvante GLA SE), vacuna de ADN de p24gag del VIH-1, vacuna de anticuerpos neutralizantes iglb12 del VIH-1 VRC 01 estimulando vacuna anti-CD4, vacunas basadas en vectores de arenavirus (Vaxwave, TheraT), régimen de vacunación MVABN VIH-1, vacunas profilácticas basadas en ARN mensajero, VPI 211, vacuna de gp120 de VIH multímero (Centro de Cáncer Hutchinson Fred), TBL 1203HI, CH505 TF chTrimer, vacuna CD40.HIVRI.Env, Drep-HIV-PT 1, ARNm 1644, y ARNm 1574.

Terapia combinada de control de natalidad (anticonceptiva)

[0200] En ciertas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un régimen de control de natalidad o anticonceptivos. Agentes terapéuticos utilizados para el control de la natalidad (anticonceptivos) que pueden combinarse con un agente de esta divulgación incluyen, sin limitación, acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinil estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segestersona, acetato de ulipristal y cualquier combinación de los mismos.

[0201] En una forma de realización particular, un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se combina con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY® (tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY® (tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA® (tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY® (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir alafenamida y elvitegravir; tenofovir alafenamida elvitegravir (formulación rectal, infección por VIH); tenofovir disoproxil; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir pegilado; raltegravir y lamivudina; lamivudina+lopinavir+ritonavir+abacavir; maraviroc; tenofovir emtricitabina maraviroc, enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir cálcico efavirenz; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha 108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.

[0202] En algunas formas de realización de realización, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos de VIH y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido de VIH. En otra forma de realización específica, un agente revelado en este documento, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En otra forma de realización adicional, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido del VIH, y un potenciador farmacocinético. En ciertas formas de realización, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con al menos un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra forma de realización, un agente revelado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con dos inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH.

[0203] En otra forma de realización, un agente divulgado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional elegido entre dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir y un segundo agente terapéutico adicional elegido entre emtricitabina y lamivudina.

[0204] En algunas formas de realización, un agente revelado aquí, o una composición farmacéutica del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional (un anticonceptivo) seleccionado del grupo que consiste en acetato de ciproterona, desogestrel, dienogest, drospirenona, valerato de estradiol, etinil estradiol, etinodiol, etonogestrel, levomefolato, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, mifepristona, misoprostol, acetato de nomegestrol, norelgestromina, noretindrona, noretinodrel, norgestimato, ormeloxifeno, acetato de segesterona, acetato de ulipristal, y cualquier combinación de los mismos.

Terapia génica y terapia celular

[0205] En formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un régimen de terapia génica o celular. La terapia génica y la terapia celular incluyen, entre otras cosas, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para matar directamente a las células infectadas; la infusión de células inmunes diseñadas para reemplazar la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente para mejorar la respuesta inmune a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para matar a las células infectadas, o localizar y matar a las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular y así alterar aún más la capacidad de respuesta inmunológica endógena contra la infección. Ejemplos de terapia celular incluyen, sin limitación,<l>B-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-21, ENOB-HV-31, GOVX-B01, HSPCs que sobreexpresan ALDH1 (LV 800, infección por VIH), AGT103-T y terapia basada en células SupT1. Ejemplos de terapia con células dendríticas incluyen, sin limitación, AGS-004. Los agentes de edición del gen CCR5 incluyen, entre otros, SB 728T, SB 728-HSPC. Los inhibidores del gen CCR5 incluyen, entre otros, Cal 1, y las células progenitoras hematopoyéticas CD34 positivas autólogas transducidas con ARNsh CCR5/TRIM5alfa/- señuelo TAR a través de lentivirus vector (infección por VIH/linfoma relacionado con el VIH). En algunas formas de realización, células T CD4 positivas que expresan C34-CCR5/C34-CXCR4 se coadministran con una o más moléculas de unión a antígenos multispecíficas. En algunas formas de realización, los agentes descritos aquí se administran conjuntamente con la terapia celular autóloga transducida con AGT 103 o la terapia génica AAV-eCD4-Ig.

Editores de genes

[0206] En ciertas formas de realización, los agentes descritos aquí se combinan con un editor de genes, por ejemplo, un editor de genes dirigido al VIH. En varias formas de realización, el sistema de edición del genoma puede ser seleccionado del grupo que consiste en: un complejo CRISPR/Cas9, un complejo de nucleasa de dedo de zinc, un complejo de TALEN, un complejo de endonucleasas de direccionamiento y un complejo de meganucleasa. Un sistema ilustrativo de CRISPR/Cas9 que apunta al VIH incluye, sin limitación, el EBT 101.

Terapia con células CAR-T

[0207] En algunas formas de realización de realización, los agentes descritos aquí pueden ser coadministrados con una población de células efectoras inmunitarias modificadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR contiene un dominio de unión a antígeno del VIH. Los antígenos del VIH incluyen una proteína de envoltura del VIH o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión al CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, la N-glicano en gp120, el V2 de gp120, la región próxima a la membrana en gp41. La célula efectora inmune es un linfocito T o una célula NK. En algunas formas de realización, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+, o una combinación de ambas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Ejemplos de CAR-T para el VIH incluyen A 1801, A 1902, CAR-T convertible, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, duoCAR-T anti-VIH, terapia de células CART anti-CD4, células T CD4 CAR+C34- CXCR4+CCR5 ZFN, terapia de células T CD4 dual anti-CD4 (células T CD4 CAR+C34-CXCR4), terapia de células T CART anti-CD4 MicAbody anticuerpo terapia de células T c Ar anti-MicAbody (CAR iNKG2D, infección por VIH), terapia de CAR-T GP 120, células madre hematopoyéticas autólogas genéticamente modificadas para expresar un CAR CD4 y el péptido C46.

Terapia de células TCR

[0208] En ciertas formas de realización, los agentes descritos en este documento se combinan con una población de células TCR-T. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del VIH presentes en la superficie de las células infectadas por el virus, por ejemplo, ImmTAV.

Terapia de células B

[0209] En ciertas formas de realización, los anticuerpos o fragmentos de unión a antígenos descritos aquí se combinan con una población de células B modificadas genéticamente para expresar anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, como 3BNC117 (Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Inmunol. 4, eaax0644 (2019) 17 de mayo de 2019.

[0210] Un compuesto como se divulga aquí puede combinarse con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosis del compuesto (por ejemplo, de 1 mg a 500 mg del compuesto).

[0211] En una forma de realización, se proporcionan kits que contienen un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.

[0212] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional o los agentes del kit son un agente anti-VIH, seleccionado entre inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores génicos, editores génicos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedos de zinc, nucleasas dirigidas, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T modificadas, TCR-T, terapias con células T autólogas), compuestos que apuntan al cápside del VIH, agentes que revierten la latencia, bNAbs del VIH, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), anticuerpos del VIH, anticuerpos neutralizantes ampliamente del VIH, anticuerpos bispecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cistrans isomerasa A, inhibidores de la isomerasa de disulfuro de proteínas, antagonistas del receptor de C5a del complemento, inhibidores de la metiltransferasa de ADN, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de línea mixta 3 (MLK-3) del VIH, inhibidores del empalme del VIH, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteínas, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de retrociclina, inhibidores de c DK-9, inhibidores de la proteína dendrítica de unión no integrina 3 de ICAM, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la cinasa de desoxicitidina, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclinas, estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de iniciación de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD-y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas del VIH y combinaciones de los mismos.

[0213] En algunas formas de realización, el o los agentes terapéuticos adicionales del kit son seleccionados de entre los medicamentos combinados para el VIH, otros medicamentos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada (fusión) del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de revertir latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en el sistema inmunológico, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH, y anticuerpos bispecíficos, y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, y combinaciones de los mismos.

[0214] En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido o nucleótido del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra forma de realización específico, el kit incluye un compuesto divulgado en este documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una forma de realización adicional, el kit incluye un compuesto revelado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas formas de realización, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, al menos un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra forma de realización, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y dos inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos del VIH y un inhibidor de la cápside del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos de VIH y un inhibidor de la cápside del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un inhibidor de la cápside del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto revelado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y uno, dos, tres o cuatro bNAbs de VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, uno, dos, tres o cuatro bNAbs del VIH y un inhibidor de la cápside del VIH. En una forma de realización específica, el kit incluye un compuesto divulgado aquí, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, uno, dos, tres o cuatro bNAbs de VIH, un inhibidor de la cápside del VIH, y un inhibidor de nucleósido del VIH de la transcriptasa inversa.

Terapia de larga duración contra el VIH

[0215] Ejemplos de medicamentos que se están desarrollando como regímenes de larga duración incluyen, pero no se limitan a, cabotegravir, rilpivirina, cualquier integrasa de acción prolongada, VM-1500 LAI, maraviroc (<l>A<i>), implante de tenofovir, doravirina, raltegravir y dolutegravir de larga duración.

VII. Preparación de compuestos

[0216] Se divulgan procesos e intermediarios útiles para preparar el compuesto proporcionado aquí o sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0217] Los compuestos descritos aquí pueden ser purificados por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluyendo medios cromatográficos, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), la cromatografía en capa fina preparativa, la cromatografía en columna flash y la cromatografía de intercambio iónico. Cualquier fase estacionaria adecuada puede ser utilizada, incluyendo fases normales y reversas, así como resinas iónicas. Por lo general, los compuestos divulgados se purifican a través de cromatografía en gel de sílice y/o alúmina.

[0218] Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos aquí proporcionados, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante el uso de grupos protectores convencionales como se describe en obras estándar, como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 4ta ed., Wiley, Nueva York 2006. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

[0219] Se describirán a continuación entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de las formas de realización mediante referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general aquí y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos aquí presentes, los materiales de partida pueden ser seleccionados adecuadamente para que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según corresponda, para obtener el producto deseado. De manera alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según corresponda con el sustituyente deseado. Además, una persona hábil en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas a continuación pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos péndulo particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se prefiere llevar a cabo a una temperatura que va desde aproximadamente 0 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. El aislamiento de compuestos finales puede llevarse a cabo mediante varios métodos conocidos por los expertos en la materia, pero idealmente se realiza mediante HPLC de fase reversa seguido de liofilización a partir de diversos disolventes orgánicos. La liofilización repetida se puede realizar opcionalmente para reducir la cantidad de modificadores ácidos residuales resultantes del proceso de purificación. En algunas formas de realización, los compuestos finales proporcionados aquí fueron aislados como sales de ácido trifluoroacético mono o bis.

[0220] Los métodos de la presente divulgación generalmente proporcionan un enantiómero o diastereómero específico como producto deseado, aunque la estereoquímica del enantiómero o diastereómero no fue determinada en todos los casos. Cuando la estereoquímica del estereocentro específico en el enantiómero o diastereómero no está determinada, el compuesto se dibuja sin mostrar estereoquímica en ese estereocentro específico, a pesar de que el compuesto puede ser sustancialmente enantioméricamente o diastereoméricamente puro.

[0221] Síntesis representativas de compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas a continuación, así como en los ejemplos particulares que siguen.

Lista de Abreviaturas y Acrónimos

[0222]

Abreviatura/A Significado

crónim o

l , 2-EDT 1,2-etanoditiol

Ac Acetato

ACN o MeCN Acetonitrilo

AcOH Ácido acético

ac. Acuoso

Ar Argón

atm Presión atmosférica

Bn Bencilo

BnBr Bromuro de bencilo

BnOH Alcohol bencílico

Boc Terbutiloxicarbonilo

Boc<2>O Dicarbonato de di-terbutilo

br s Singlete ancho

bu butilo

Bu<4>N Tetrabutilamonio

C Celsius

CH<2>N<4>1-H-tetrazol

COMU (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio

hexafluorofosfato

d doblete

DBDMH 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína

DCE 1,2-dicloroetano

DCM Diclorometano

dd doblete de dobletes

ddd doblete de dobletes de dobletes

ddt doblete de doblete de tripletes

(Continuación)

Abreviatura/ Significado

Acrónimo

DIEA o DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMAc N,N-dimetilacetamida

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME<1>.<2>- dimetoxietano

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

dppe<1>.<2>- bis(difenilfosfino)etano

dq doblete de cuartetos

dt doblete de tripletes

dtt doblete de triplete de tripletes

EDC N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

equiv equivalente

ESI Ionización por electropulverización

Et Etil

EtaN Trietilamina

EtOAc Acetato de etilo

g gramo

(g) gaseoso

Gly glicina

h o hr(s) Hora(s)

H hidrógeno

HATU 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato HBpin pinacolborano o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

HPLC Cromatografía líquida de alta resolución

Hz hercios

i-Pr o P r o iPr Isopropilo

[Ir(cod)Cl]<2>1,5-ciclooctadieno-iridio(I) cloruro dímero

LCMS Cromatografía líquida por espectrometría de masas

Lys lisina

m multiplete

M molaridad

Me Metilo

MEK Metiletilcetona

MeOH Metanol

MeSOaH/MsOH Ácido metanosulfónico

MeTHF o 2-MeTHF<2>- metiltetrahidrofurano

MHz Megahercios

min o mins minuto

Mg microgramo

pl o mL microlitro

MM micromolar

ml o mL mililitro

mmol milimol

Moc metoxicarbonilo

MS Espectrometría de masas

MsCl Cloruro de metanosulfonilo

m/z Relación masa/carga

N normal

n-bu butilo normal

NaOAc Acetato de sodio

nM nanomolar

RMN Espectroscopia de resonancia magnética nuclear

NMM 4-metilmorfolina

NMI<1>-metilimidazol

OMs Metanosulfonato

OTs para-toluenosulfonato

PBS Salina tamponada con fosfato

Pd/C Paladio sobre carbono

Pd(dba)<2>bis(dibencilidenacetona)paladio(<0>)

Pd<2>(dba)a] tris(dibencilidenacetona)dipaladio(<0>)

Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II)

(Continuación)

Abreviatura/ Significado

Acrónimo

Pd(OAc)<2>acetato de paladio(II)

PH Potencial de hidrógeno

PhG a-fenilglicina

PhMe Tolueno

PPm partes por millón

q cuarteto

Qphos pentafenil(di-terc-butilfosfino)ferroceno

Ra-Ni Níquel Raney

RBF Matraz de fondo redondo

RP Fase inversa

rpm rotaciones por minuto

TAo ta Temperatura ambiente

s singlete

sat. o satd. o sat'd Saturado

t triplete

T3P Anhídrido propilfosfónico

t-Bu o ‘Bu o tBu Terbutilo

TBAI Yoduro de tetrabutilamonio

TBSCI Cloruro de terc-butildimetilsililo

t-BuBrettPhos 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1'-bifenilo

TCFH Hexafluorofosfato de N'-tetrametilformamidinio

TEA Trietilamina

TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo

Tf2O Anhídrido tríflico (también conocido como anhídrido trifluorometanosulfónico)

TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografía en capa fina

TMSBr Trimetilbromosilano

tt Triplete de tripletes

v/v Volumen por volumen

p Peso

p/p Peso por peso

XPhos 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

Esquemas Sintéticos Generales

[0223] Los Esquemas de Reacción Generales 1-6 se proporcionan como otras formas de realización de la presente divulgación e ilustran métodos generales que se utilizaron para preparar ciertos compuestos de la presente divulgación y que pueden utilizarse para preparar compuestos adicionales de la presente divulgación. Cada una de las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4) de los compuestos revelados en los Esquemas de Reacción Generales 1-6 está definida en este documento.

[0224] Los compuestos de la presente divulgación pueden ser preparados utilizando los métodos revelados aquí y modificaciones rutinarias de los mismos, las cuales serán evidentes para un artesano experto dada la divulgación aquí y los métodos bien conocidos en la técnica. Métodos sintéticos convencionales y bien conocidos pueden ser utilizados además de las enseñanzas aquí contenidas. La síntesis de compuestos típicos descritos aquí se puede llevar a cabo tal como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden ser adquiridos comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos. En general, los compuestos descritos aquí suelen ser estables y pueden aislarse a temperatura ambiente y presión.

[0225] Los ejemplos típicos de compuestos revelados en este documento pueden ser sintetizados utilizando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente para un artesano hábil, dada la descripción aquí presente, que los esquemas generales pueden ser modificados mediante la sustitución de los materiales iniciales por otros materiales que tengan estructuras similares para obtener productos que sean correspondientemente diferentes. Se proporcionan descripciones de síntesis para ofrecer numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para dar lugar a productos correspondientes. Dado un producto deseado para el cual los grupos sustituyentes están definidos, los materiales de partida necesarios generalmente pueden ser determinados por inspección. Los materiales iniciales generalmente se obtienen de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados. Para la síntesis de compuestos que son formas de realización reveladas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a ser sintetizado proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente revelará claramente la identidad de los materiales iniciales necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos aquí proporcionados.

[0226] Los términos “disolvente”, “disolvente orgánico inerte” o “disolvente inerte” se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción descrita conjuntamente con él (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter etílico, metanol, y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno o argón.

Esquema sintético general 1.

R5 y Y están definidos aquí y PG es un grupo protector conocido en la técnica. De acuerdo con el Esquema Sintético General 1, un compuesto de fórmula A1 puede reaccionar con clorometil cloroformiato en presencia de una base en un solvente adecuado para generar un compuesto de Fórmula A2. Un compuesto de fórmula A2 puede reaccionar con un equivalente de fosfato de di-terc-butilo, que puede incluir, entre otros, el difosfato de tetrabutilamonio di-terc-butilo o el difosfato de potasio di-terc-butilo, para generar un compuesto de fórmula A3. Un compuesto de fórmula A3 puede convertirse en un compuesto de fórmula A4 bajo varias condiciones reductoras, como el uso de paladio sobre carbono en una atmósfera de gas de hidrógeno. Un compuesto de fórmula A4 puede ser acoplado a través de varias condiciones a Intermedio 5E o Intermedio 5 para generar un compuesto de fórmula A5. Condiciones de acoplamiento ejemplares no limitantes incluyen reactivos de acoplamiento como HATU, COMU, TCFH, o EDC bajo condiciones apropiadas de disolvente y temperatura en presencia de una base. Un compuesto de fórmula A5 puede ser desprotegido para producir un compuesto de fórmula A6 bajo condiciones apropiadas, incluyendo pero no limitadas a ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo en varios disolventes.

[0228] Un compuesto de fórmula A1 se puede obtener comercialmente o sintetizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica según los métodos conocidos. Los métodos de preparación incluyen, pero no se limitan a, la preparación de un éster de bencilo bajo condiciones apropiadas, la introducción de -NR5R5 utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, la alquilación o aminación reductiva. Donde uno de los grupos R5 es H, el grupo amino puede ser funcionalizado con grupos R5 adicionales utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitándose a la reacción con cloroformiatos, aminación reductiva con un aldehído, o alquilación con un electrófilo apropiado.

Esquema sintético general 2.

[0229] Los compuestos de fórmula B2 y B4 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema Sintético General 2, en el cual R5 e Y se definen aquí; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; Rh es Ra, Rb o Rc como se define aquí; y G es un grupo saliente general que incluye, pero no se limita a, -Cl, -Br, -I, -F o -OTs. De acuerdo con el Esquema Sintético General 2, un compuesto de fórmula B1 puede reaccionar con el Intermedio 5 o el Intermedio 5E para generar compuestos de fórmula B2. Un compuesto de fórmula B2 puede ser convertido en un compuesto de fórmula B4 empleando varias condiciones conocidas en la técnica para la alquilación o acilación utilizando un compuesto de fórmula B3, con desprotección opcional en casos en los que se haya introducido un grupo funcional protegido. Los compuestos de fórmula B1 y B3 se pueden obtener comercialmente, o ser fácilmente sintetizados a partir de materiales y reactivos conocidos en uno o más pasos por aquellos expertos en la técnica.

Esquema sintético general 3.

[0230] Los compuestos de las fórmulas C2 y C3 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema Sintético General 3, donde R1 e Y se definen aquí; el grupo cíclico A es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, o heteroarilo bicíclico fusionado de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R3 según se define aquí; G1 es un grupo saliente general que incluye, pero no se limita a, Cl, Br, F u OH; y PG es un grupo protector conocido en la técnica. De acuerdo con el Esquema Sintético General 3, un compuesto de fórmula C1 puede reaccionar con el Intermedio 5 o el Intermedio 5E para generar compuestos de fórmula C2. Condiciones de acoplamiento ejemplares no limitantes incluyen el uso de agentes de acoplamiento como HATU, COMU, TCFH o EDC bajo condiciones apropiadas de disolvente y temperatura en presencia de una base. Un compuesto de fórmula C2 puede ser convertido en un compuesto de fórmula C3 empleando las condiciones apropiadas de desprotección conocidas por aquellos con habilidades en la técnica. Los compuestos de fórmula C1 pueden ser obtenidos comercialmente, o sintetizados fácilmente a partir de materiales y reactivos conocidos en una o más etapas por aquellos expertos en la técnica.

Esquema sintético general 4.

[0231] Los compuestos de la fórmula D3 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema General de Síntesis 4, donde R1, R3 y R5 son como se definen en este documento; Rh es Ra, Rb o Rc según se define aquí; y el grupo cíclico A1 es fenilo, naftalenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o heteroarilo bicíclico fusionado de 8 a 10 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R3 según se definen aquí. De acuerdo con el Esquema Sintético General 4, un compuesto de fórmula D1 puede reaccionar con un agente de transferencia de grupo carbonilo, incluyendo pero no limitado a triphosgene, para generar un compuesto de fórmula D2. Un compuesto de fórmula D2 puede convertirse en un compuesto de fórmula D3 al reaccionar bajo varias condiciones con el Intermedio 5E, y siguiendo la desprotección opcional de cualquier intermedio obtenido. Condiciones de acoplamiento ejemplares no limitantes incluyen la incubación de un compuesto de fórmula D2 e Intermedio 5E bajo solventes apropiados y condiciones de temperatura en presencia de una base. Los compuestos de fórmula D1 pueden obtenerse comercialmente, o ser sintetizados fácilmente a partir de materiales y reactivos conocidos en uno o más pasos por aquellos con habilidades en la técnica.

Esquema sintético general 5.

[0232] Los compuestos de fórmula E6 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema Sintético General 5, donde Y se define aquí; Rh es Ra, Rb, o Rc como se define aquí; y G es un grupo saliente general que incluye, entre otros, Cl, Br, I, F, o OTs. De acuerdo con el Esquema Sintético General 5, un compuesto de fórmula E1 puede reaccionar con un compuesto de fórmula E2 en presencia de una base para generar un compuesto de fórmula e 3. Un compuesto de Fórmula E4 se puede preparar a partir de la hidrogenación de un compuesto de fórmula E3. Un compuesto de fórmula E4 puede reaccionar con el Intermedio 5 o el Intermedio 5E, en presencia de una base y un agente de acoplamiento apropiado para generar un compuesto de fórmula E5, el cual luego puede ser desprotegido bajo condiciones ácidas para producir un compuesto de fórmula E6. Condiciones de acoplamiento ejemplares no limitativas incluyen el uso de agentes de acoplamiento como HATU, COMU, TCFH, o EDC bajo condiciones de disolvente y temperatura apropiadas en presencia de una base. Los compuestos de fórmula E1 y E2 se pueden obtener comercialmente, o sintetizarse fácilmente a partir de materiales y reactivos conocidos en uno o más pasos por aquellos con habilidades en la técnica.

Esquema sintético general 6.

[0233] Los compuestos de fórmula F2 se pueden preparar de acuerdo con el Esquema Sintético General 6, en el que R1 y Rc están definidos aquí. G denota un grupo saliente general que incluye, entre otros, Cl, Br, I, F o OTs. De acuerdo con el Esquema General Sintético 5, el Intermedio 5 puede reaccionar con un compuesto de fórmula F1 en presencia de una base y un grupo nucleofílico Rc para generar un compuesto de fórmula F2, el cual opcionalmente puede ser desprotegido bajo condiciones apropiadas en los casos en los que Rc contenga una funcionalidad protegida. Los compuestos de fórmula F1 pueden obtenerse comercialmente, o sintetizarse fácilmente a partir de materiales y reactivos conocidos en una o más etapas por aquellos expertos en la técnica.

VIII. Ejemplos

[0234] La presente invención se refiere al compuesto del ejemplo 44, o a una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Otros compuestos ejemplificados se proporcionan únicamente con fines de referencia.

[0235] Se proporcionan entidades químicas ejemplares en los ejemplos específicos que siguen. Los expertos en la técnica reconocerán que, para obtener los varios compuestos aquí presentes, los materiales de partida pueden ser seleccionados adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se transporten a través del esquema de reacción con o sin protección según corresponda para obtener el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser llevado a través del esquema de reacción y reemplazado según corresponda con el sustituyente deseado. Además, una persona hábil en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas a continuación pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos de colgantes particulares.

[0236] Los ejemplos proporcionados en este documento describen la síntesis de los compuestos divulgados aquí, así como los intermediarios utilizados para preparar los compuestos. Se debe entender que los pasos individuales descritos aquí pueden combinarse. También se debe entender que lotes separados de un compuesto pueden ser combinados y luego llevados a cabo en el próximo paso sintético.

[0237] En la siguiente descripción de los Ejemplos, se describen ejemplos específicos. Estas formas de realización se describen con suficiente detalle para permitir a aquellos expertos en la materia practicar ciertas formas de realización de la presente divulgación. Otras formas de realización pueden ser utilizadas y cambios lógicos y otros cambios pueden ser realizados sin apartarse del alcance de la divulgación. La siguiente descripción, por lo tanto, no tiene la intención de limitar el alcance de la presente divulgación.

Intermedios:

[0238]

Intermedio 1

NaOH

PhMe/HiO

A/-AC-D- eucina

2-formilpiridina

ZrO

h^Me/fcíOI ■

Intermedio 1A

[0239] Síntesis de ($)-1-(3,6-dibromopiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina acetil-D-leucinato (Intermedio 1): Una mezcla de Intermedio 1A (30,8 mmol, 1,00 equiv), 2-metiltetrahidrofurano (75 mL), agua (45 g) y NaOH (37,9 mmol, 1.23 equiv) se agitó durante 2 horas. La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó dos veces con agua (45 mL). La fase orgánica se intercambió de disolvente a tolueno, destilando hasta un volumen final de 3 ml/g antes de diluir con tolueno (224 mL). A la solución se añadió N-acetil-D-leucina (43,3 mmol), óxido de zinc (6,25 mmol) y 2-piridinacarboxaldehído (1,6 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante 157 h antes de enfriarse a 20 °C. La mezcla se trató con una solución de NaOH (45 mmol) en agua (75 mL) y luego se filtró a través de celita (7,5 g), enjuagando con tolueno (30 mL) hacia adelante. Se descartó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó tres veces con agua (75 mL). A la fase orgánica se le añadieron EtOH (15 mL), agua (7,5 mL), tolueno (76 mL) y N-acetil-D-leucina (27,7 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno (76 mL) y se secó bajo vacío para obtener el compuesto intermedio 1. RMN 1H (400MHz, DMSO-de)<8>8,03 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (tt, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dtd, J = 8,4, 6,2, 2,2 Hz, 2H), 5,49 (s, 3H), 4,42 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,3, 5,9 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,71 - 1,54 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 2H), 0,88 (d, J =<6 , 6>Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm. RMN 13C (101 MHz, DMSO-de)<8>174,72, 169,03, 162,07 (dd, J = 245,5, 13,3 Hz), 161,79, 143,51, 142,82 (t, J = 9,4 Hz), 139,72, 128,39, 119,30, 113,36 - 111,39 (m), 101,73 (t, J = 25,7 Hz), 55,19, 50,69, 41,74 (d, J = 2,3 Hz), 40,51, 24,36, 22,91, 22,44, 21,46 ppm.

Intermedio 2

[0240] Síntesis de (1R,5R,E)-3-(hidroximino)biciclo[3,1,0]hexan-2-ona (Intermedio 2B): A una mezcla de cetona Intermedio 2A (111 mmol) y trifluoroacetato de etilo (121 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (50 mL) a 5 °C se le añadió tbutoxido de potasio 2 M-en 2-metiltetrahidrofurano (62,4 mL, 1,2 equiv). Después de 1 hora, la solución se calentó a 20 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 5 °C y se añadió una solución de ácido fosfórico al<86>% (133 mmol) en agua (50 mL). La mezcla se calentó a 20 °C y se añadió nitrito de sodio (122 mmol). Después de 16 h, se agregó agua (100 mL) y se separó la fase acuosa. La fase acuosa fue sometida a extracción con 3 porciones de 2-metiltetrahidrofurano (80 mL, 80 mL y 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se destilaron a 3 mL/g y luego se intercambiaron por ácido acético, destilando hasta un volumen total de 5 mL/g para obtener una solución del compuesto Intermedio 2B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>12,26 (s, 1H), 2,73 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 18,6, 5,3, 2,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,01 (m, 2H), 1,34 (dddd, J = 9,2, 7,1, 4,9, 2,0 Hz, 1H), 0,77 (td, J = 4,6, 3,4 Hz, 1H) ppm.

[0241] Síntesis de (1R,5R,E)-espiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,2'-[1,3]ditiolan]-3-ona oxima (Intermedio 2C): A una solución de Intermedio 2B (102 mmol) en ácido acético (volumen total de 55 mL) a 20 °C se le añadió 1,2-etanoditiol (117 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (42 mmol). Después de 20 horas, se añadió agua (60 mL) y la mezcla se enfrió a 5 °C. Después de 3 horas, la reacción se filtró y luego el pastel de filtro se lavó con 2 porciones de una mezcla de 2-propanol (24 mL) y agua<( 6>mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto de título Intermedio 2C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>10,93 (s, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 2,83 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 1,87 (ddd, J = 8,0, 6,2, 3,7Hz, 1H),1,65 (dddd, J=7,7,6,2, 5,2,3,9Hz,1H), 0,93(tdd,J= 7,6,5,5,1,7 Hz,1H), 0,02 (dt,J= 5,5,3,8Hz, 1H) ppm.

[0242] Síntesis de (1R,5R)-espiro[bicido[3,1,0]hexano-2,2'-[1,3]ditiolan]-3-ona (Intermedio 2D): El ácido paratoluenosulfónico (0,90 g) se añadió a un recipiente que contenía una suspensión de Intermedio 2C (2,5 mmol) en metil etil cetona (2,5 mL) y agua (2,5 mL). La mezcla fue agitada a aproximadamente 85 °C hasta que la reacción estuvo completa. El producto fue aislado de la mezcla de reacción enfriándolo a unos 20 °C, añadiendo agua (2,50 mL), y enfriándolo a unos 0 °C. La suspensión se filtró y el residuo del filtro se lavó con agua, luego se desecó completamente para obtener el compuesto Intermedio 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>3,55 - 3,37 (m, 3H), 3,28 - 3,13 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 18,5, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 1,84 (ddd, J = 8,0, 7,0, 3,8 Hz, 1H), 1,66 (tdd, J = 7,2, 5,6, 4,1 Hz, 1H), 1,03 (tdd, J = 7,9, 5,9, 2,1 Hz, 1H), 0,06 (dt, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H).

[0243] Síntesis de Diisopropilamonio (Z)-2,2,2-trifluoro-1-((1R,5S)-3-oxospiro[biciclo[3,1,0]hexano-2,2'-[1,3]ditiolano]-4-ilideno)etanoato 1 (Intermedio<2>): Se cargó Intermedio 2D (756 mg) en un recipiente y se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (7,6 mL). A esta mezcla se le agregó trifluoroacetato de etilo (0,57 g) y la reacción se enfrió a unos 0 °C. Se añadió hexametildisilazida de litio (solución al 1,0 M-en THF, 4,5 g) durante aproximadamente 60 minutos y la reacción se agitó hasta completarse. Se cargó una solución de ácido sulfúrico (2,0 g) en agua (5,6 mL), luego la reacción se calentó a aproximadamente 20 °C y se agitó durante unos 20 minutos. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con 2-metiltetrahidrofurano (5,3 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se cargó N,N-diisopropilamina (0,5 g). El producto fue cristalizado por la adición de heptano (11 ml). La reacción fue filtrada y el pastel de filtro fue lavado con heptano, luego descargado completamente, y secado para obtener el compuesto intermedio 2. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-de)<8>7,84 (m, 2H), 3,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,47-3,27 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 1H), 1,24 (dd, J = 6,5, 0,6 Hz, 12H), 0,99 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 0,13 (s, 1H).

Intermedio 3.

[0244] Síntesis de Etíl 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetato (Intermedio 3B): Cloruro de acetilo (940 mmol) se añadió a EtOH (324 g) para producir una solución de HCl anhidro en EtOH. A la solución se agregaron 2-etil hidrazinoacetato HCl (293 mmol), LiCl (850 mmol), Intermedio 2 (235 mmol) y EtOH (36 g). La mezcla se agitó durante 44 h y luego se concentró a un volumen de 2 mL/g antes de diluir con diclorometano (1170 g). La mezcla fue lavada con agua (450 g), seguida por soluciones de bicarbonato de sodio (428 mmol) en agua (451 g) y NaCl (50,7 g) en agua (452 g). La fase orgánica fue tratada con gel de sílice (45,1 g), filtrada y destilada azeotrópicamente hasta un volumen de 2 mL/g antes de diluirse con diclorometano (451 g). La fracción cruda 3A del intermediario se utilizó en el paso siguiente.

[0245] A una mezcla de dibromodimetilhidantoína (93,5 mmol) y diclorometano (170 mL) a 13 °C se le añadió 70 % p/p de fluoruro de hidrógeno en piridina (2652 mmol). A la mezcla resultante se le añadió el Intermedio 3A en bruto (27,4 mmol) en diclorometano (50 mL). Después de 2,5 h, se añadieron al la mezcla en sucesión agua (105 mL), una solución de metabisulfito de sodio (109 mmol) en agua (159 g), y una solución de KOH al 45 % (128 g). La mezcla se calentó a 20 °C y la fase acuosa se separó y se desechó. La fase orgánica fue lavada con una solución de HCl al 35 % (113 mmol) en agua (103 g) y una solución de NaCl (5,2 g) en agua (105 g). La solución orgánica fue cambiada a EtOH, destilando hasta un volumen final de 8,2 mL/g. A la solución se añadió carbón activado (3,0 g) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró, enjuagando con 42 mL adicionales de EtOH. La solución se destiló hasta un volumen de 5,5 mL/g y se agregaron 50 mL de agua. La reacción fue filtrada y el pastel de filtro fue lavado con una mezcla de EtOH (20 mL) y agua (20 L) y secado al vacío para obtener el compuesto título Intermedio 3B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>5,31 - 5,04 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,57 (m, 2H), 1,47 (dddd, J = 8,5, 7,1, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (tdt, J = 5,3, 4,0, 1,8 Hz, 1H). RMN 13C (101 MHz, DMSO-de)<8>166,79, 143,15 (t, J = 29,4 Hz), 134,65 (q, J = 39,0 Hz), 132,99, 121,05 (q, J = 268,4 Hz), 120,52 (t, J = 243,3 Hz), 62,09, 52,49, 27,95 (dd, J = 34,7, 29,0 Hz), 23,82 (d, J = 2,6 Hz), 14,25, 12,14 (t, J = 3,1 Hz). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de)<8>60,47, 79,68 (dd, J = 253,5, 13,2 Hz), 103,09 (dd, J = 253,3, 9,8 Hz) ppm.

[0246] Síntesis de ácido 2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acético (Intermedio 3): A una mezcla de Intermedio 3B (64,6 mmol) en EtOH (9,3 g) y agua (80,3 g) se le añadió KOH al 45 % (130 mmol) y se calentó la mezcla a 50 °C. Después de 17 h, la solución se agregó a una mezcla de HCl al 35 % (170 mmol) en agua (102 g). La reacción fue filtrada y el pastel de filtro se lavó con agua (120 g) y se secó al vacío para obtener el compuesto Intermedio 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>13,50 (s, 1H), 5,14 - 4,81 (m, 2H), 2,82 - 2,56 (m, 2H), 1,46 (dddd, J = 8,5, 7,1, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 1,08 - 1,00 (m, 1H). RMN 13C (101 MHz, DMSO-de)<8>168,16, 143,05 (t, J = 29,4 Hz), 134,40 (q, J = 38,9 Hz), 132,80, 121,11 (q, J = 268,4 Hz), 120,55 (t, J = 243,3 Hz), 52,54, 27,97 (dd, J = 34,7, 29,0 Hz), 23,81 (d, J = 2,5 Hz), 12,13 (t, J = 3,1 Hz). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de)<8>60,39 (d, J = 1,4 Hz), 79,83 (dd, J = 253,2, 13,1 Hz), 102,97 (dd, J = 253,2, 9,8 Hz).

Intermedio 4.

[0247] Síntesis de 4-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-amina (Intermedio 4): Una mezcla de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,46 mmol), diborano de bis(pinacolato) (33 mmol), Intermedio 4A (30,5 mmol), propionato de potasio (89,3 mmol), tolueno (44 g) y DMF (29 g) fueron desgasificados y luego calentados a 107 °C. Después de 7 h, la mezcla se enfrió a 60 °C, se trató con una solución de N-acetilcisteína (6,1 mmol) en agua (20 g) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió a 20 °C, se diluyó con EtOAc (50 g) y se filtró a través de celita, enjuagando con más EtOAc (40 g). La fase acuosa fue descartada y la fase orgánica fue lavada 3 veces con una solución de LiCl (6,0 g) en agua (60 g). La fase orgánica fue tratada con carbón activado, enjuagando adicionalmente con EtOAc (80 g). La solución fue intercambiada por 2-propanol, destilando hasta un volumen final de 4 mL/g. La mezcla se diluyó con n-heptano (41 g), se calentó a 82 °C y luego se enfrió a 15 °C. La mezcla se filtró y el pastel de filtro se lavó con 2-propanol (32 g) y se secó al vacío para obtener el compuesto Intermedio 4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,70 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,46 (q, J = 9,1Hz, 2H), 1,32 (s,<1 2>h).

Intermedio 5

[0248] Síntesis de (S)-1-(3-bromo-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-amina (Intermedio 5B): Una mezcla de Intermedio 1 (35,33 mmol, 1,00 equiv), Intermedio 5A (39,7 mmol, 1,12 equiv), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,54 mmol, 0,015 equiv) y trietilamina (178,7 mmol, 5,06 equiv) en MeCN (64 g) se calentó a 70 °C durante<6>h. Se añadió agua (10,1 g) y la mezcla se enfrió a 50 °C. Se añadió N-acetil-L-cisteína (0,60 g) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (150 g) y la reacción fue filtrada. La torta de filtro se lavó con una mezcla de MeCN (20 g) y agua (52 g) y se secó al vacío para obtener el compuesto Intermedio 5B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (tt, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 6,97 - 6,84 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,3, 8,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,68 (s,<6>H). RMN 13C (101 MHz, DMSO-cfe)<8>162,25, 162,00 (dd, J = 245,2, 13,4 Hz), 143,88 (t, J = 9,4 Hz), 141,09, 139,72, 127,51, 120,08, 112,58 - 112,12 (m), 101,45 (t, J = 25,7 Hz), 87,94, 84,25, 57,24, 55,90, 42,57, 34,99, 22,19.

[0249] Síntesis de W-((S)-1-(3-bromo-6-(3-metN-3-(metNsulfonN)but-1-in-1-M)piridin-2-M)-2-(3,5-difluorofenM)etN)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamida (Intermedio 5C): A una mezcla de Intermedio 5B (43,8 mmol, 1,00 equiv), Intermedio 3 (48,1 mmol, 1,10 equiv), trietilamina (65,3 mmol, 1,49 equiv) en MeCN (100 g) se le agregó una solución al 50 % (p/p) de T3P/DMF (132 mmol, 1,5 equiv) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadieron DMF (20,1 g) y agua (50,1 g), seguidos de cristales de semilla del compuesto Intermedio 5C (0,06 g). Se añadió agua (90,0 g) y se filtró la reacción. La torta de filtro fue lavada con una mezcla de MeCN (70,0 g) y agua (90,1 g) y secada al vacío para obtener el compuesto Intermedio 5C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 5,52 (td, J =<8>,<8>, 5,3 Hz, 1H), 4,93 - 4,73 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,11 - 2,90 (m, 2H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 1,69 (s,<6>H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,02 - 0,93 (m, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO-cfe):<8>164,42, 163,62, 163,49, 161,17, 161,04, 158,19, 142,92, 142,20, 142,10, 142,01, 141,63, 140,23, 134,11, 133,73, 132,14, 128,66, 122,23, 120,49, 119,56, 112,49, 112,25, 104,75, 102,25, 88,62, 84,20, 57,44, 53,85, 53,03, 35,21, 23,41,22,46, 22,40, 11,79.

[0250] Síntesis de W-((S)-1-(3-(3-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indazol-7-M)-6-(3-metN-3-(metilsulfonil)but-1 -ino-1 -il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Intermedio 5D). Se mezclaron Intermedio 5C (88,0 mmol, 1,00 equiv), Intermedio 4 (105 mmol, 1,19 equiv), bicarbonato de potasio (266 mmol, 3,03 equiv), cloruro de paladio(II) (1,3 mmol, 0,015 equiv) y ciclohexildifenilfosfina (2,7 mmol, 0,030 equiv) en 2-metiltetrahidrofurano (449 g) y agua (130 g), y se calentó a 70 °C durante 15 h y luego se enfrió a 40 °C. Se añadieron N-acetil-L-cisteína (19,5 g), agua (202 g), NaOH (6,5 g) y EtOH (48,7 g), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con una mezcla de N-acetil-L-cisteína (19,5 g), agua (429 g), NaOH (6,5 g) y EtOH (48,8 g), seguido de una solución de agua (293 g) y fosfato de sodio dihidrogenado (32,5 g). Una porción de la fase orgánica (97,5 g) fue destilada azeotrópicamente con 2-metiltetrahidrofurano adicional, seguida por un intercambio de solventes en EtOH y destilación hasta un volumen de aproximadamente 4 ml/g. Ácido metanosulfónico (39,1 mmol) y cristales semilla del compuesto Intermedio 5D (0,06 g) fueron añadidos seguidos por éter di-n-butilo (86,3 g). La reacción fue filtrada y el pastel de filtración fue lavado dos veces con una mezcla de éter de di-n-butilo (24 g) y etanol (5,0 g) y secado al vacío para obtener el compuesto Intermedio 5D del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 -7 ,69 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,07 -6 ,95 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,54 -6 ,40 (m, 4H), 4,90 (d, J = 16,4 Hz, 2H), 4,76 -4 ,60 (m, 4H), 4,15 (dq, J = 16,6, 8,4 Hz, 2H), 3,75 (dt, J = 16,3, 8,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 7H), 2,99 -2 ,86 (m, 4H), 2,63 -2 ,50 (m, 3H), 2,41 (s, 14H), 1,73 (d, J = 2,1 Hz, 13H), 0,93 (dd, J = 6,1, 3,9 Hz, 2H).

[0251 ]Síntesis de W-((S)-1-(3-(3-amino-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Intermedio 5E): Una mezcla de Intermedio 5D (17,8 mmol, 1,00 equiv) en 2-metiltetrahidrofurano (181 g) fue lavada con una solución de carbonato de sodio (38 mmol, 2,1 equiv) en agua (200 g). La fase acuosa fue descartada y la fase orgánica se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio 38 mmol, 2,1 equiv) y cloruro de sodio (4,0 g) en agua (200 g). La fase orgánica fue destilada azeotrópicamente con<2>-metiltetrahidrofurano adicional, seguida de una destilación hasta un volumen de aproximadamente 3 ml/g. Se añadió 2-metiltetrahidrofurano adicional (240 g), se ajustó la temperatura a 10 °C, y se añadieron trietilamina (112 mmol, 6,3 equiv) y cloruro de metanosulfonilo (52 mmol, 2,9 equiv). Después de 1,5 h, la mezcla fue lavada con agua (100 g). La fase orgánica fue tratada con una solución de hidróxido de sodio (61 mmol, 3,4 equiv) en agua (60 g) y calentada a 35 °C. La fase acuosa fue descartada y la fase orgánica fue lavada con agua (60 g) y luego destilada azeotrópicamente con<2>-metiltetrahidrofurano adicional, seguida de un intercambio de solventes a EtOH y destilación hasta un volumen de aproximadamente 3 ml/g. Se cargó EtOH adicional (32 g) seguido de n-heptano (69 g). La reacción fue filtrada y el pastel de filtración fue lavado con una mezcla de n-heptano (34 g) y etanol (40 g) y secado al vacío para obtener el compuesto título Intermedio 5E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,09 (d, J = 8,0 Hz,<1>H), 8,93* (d, J = 8,5 Hz), 7,80 - 7,72* (m), 7,71 (s, 2H), 6,99 (tt, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90* (d, J = 6,3 Hz), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 -6 ,51 * (m), 6,48 -6 ,40 (m, 2H), 4,90 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,70 (td, J = 8,3, 5,2 Hz, 1H), 4,63* (d, J = 16,5 Hz), 4,22 (dq, J = 16,7, 8,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,92 (td, J = 13,8, 8,5 Hz, 2H), 2,83* (s), 2,80 (s, 3H), 2,64 -2 ,51 (m, 2H), 1,74 (d, J = 2,2 Hz,<6>H), 1,44 - 1,34 (m, 1H), 0,94 (dq, J = 6,0, 3,7 Hz, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO)<8>164,39, 163,43, 163,39, 163,25, 160,94, 160,91, 160,81, 158,93, 158,22, 152,64, 151,94, 142,92, 142,72, 142,63, 142,43, 142,34, 142,19, 142,10, 142,00, 141,43, 141,14, 139,55, 139,36, 133,95, 133,56, 133,17, 132,12, 131,93, 131,68, 129,66, 129,56, 128,17, 127,91, 126,86, 126,76, 125,02, 122,35, 122,21, 122,08, 122,05, 119,93, 119,88, 119,38, 118,88, 118,18, 117,54, 117,21, 117,04, 112,18, 112,02, 111,95, 111,84, 111,78, 102,28, 102,03, 101,81, 88,14, 88,00, 84,69, 84,65, 57,33, 53,22, 52,96, 52,76, 52,44, 40,15, 39,94, 39,73, 39,52, 39,31, 39,10, 38,97, 38,89, 38,65, 35,10, 35,08, 27,86, 27,56, 27,52, 27,23, 23,19, 22,42, 22,41, 22,30, 22,28, 11,63. *Señales derivadas de un atropisómero menor. Se reportan los datos de RMN 13C para la mezcla de atropisómeros.

[0252] Síntesis de W-((S)-1-(3-(4-cloro-3-(metilsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-7-il)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamida (Intermedio 5): Se combinaron Intermedio 5E (1,0 g) y ácido acético glacial (2,1 g) a unos 20 °C y se agitaron hasta que se disolvieron. La solución resultante se transfirió a un reactor que contenía agua (15 g) durante aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante fue agitada durante aproximadamente una hora más, y luego fue filtrada. La torta de filtro fue lavada con agua (2 x 5 g), desaguada y secada a unos 60 °C bajo vacío para obtener el compuesto Intermedio 5, también conocido como lenacapavir. RMN 1H (400 MHz,<86>-DMSO; mezcla 5:1 de atropisómeros)<8>10,11* (s), 10,00 (s, 1 H), 9,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,92* (d, J = 8,4 Hz), 7,90* (d, J = 7,6 Hz), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 * (d, J = 8,0 Hz), 7,19* (d, J = 8,0 Hz), 7,02 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,94* (m),<6 , 86>(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,54* (m), 6,48 (m, 2H), 4,92 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,77* (d, J = 16,4 Hz), 4,71 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,68* (m), 4,51 (dq, J = 16,4, 8,3 Hz, 1 H), 4,19* (dq, J = 16,4, 8,2 Hz), 3,96 (dq, J = 16,8, 8,4 Hz, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,24* (s), 3,17 (s, 3 H), 3,11* (dd, J = 13,0, 3,4 Hz), 3,02 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 145 H), 2,95 (dd, J = 13,8,<8>,<6>Hz, 1H), 2,92* (m), 2,60 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,74 (s,<6>H), 1,40 (m, 1H), 0,96 (m, 1H); RMN<13>C(100 MHz,<86>-DMSO; mezcla 5:1 de atropisómeros)<8>164,5, 163,4*, 162,1 (dd, J = 246,0, 13,4 Hz), 162,0* (dd, J = 246,1, 13,4 Hz), 158,8, 158,1*, 142,7(t, J = 29,3 Hz), 142,3, 142,1* (m), 141,9(t, J = 9,5 Hz), 141,7*, 140,2*, 140,0*, 139,8*, 139,5, 139,3, 139,2, 133,8 (q, J = 38,7 Hz), 132,0 (m), 131,7*, 131,1, 130,3*, 130,0, 126,8, 126,4, 126,2*, 123,0* (m), 122,9 (q, J = 281,7Hz), 122,7*,122,1,120,7(q,J= 268,3Hz),119,9 (t,J = 243,4Hz),119,0, 118,7*, 117,5*,117,4, 112,0(m), 102,1(t,J = 25,6 Hz), 101,9* (m), 88,5*, 88,4, 84,5, 57,3, 52,8, 52,7, 52,4*, 50,2 (q, J = 33,3 Hz), 50,0 (m), 41,4*, 41,2, 39,8, 38,7, 35,1, 27,5 (dd, J = 35,1, 29,0 Hz), 23,2, 22,4, 22,3, 22,2*, 11,6. *Señales que surgen del menor atropisómero.

Ejemplos Finales:

Ejemplo 1.

[0253]

[0254] Síntesis de ácido (E)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butil-1-in-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobut-2-enoico ( l ) : A una solución de cloruro de fumaroilo (0,41 mmol, 1 equiv) en 3 mL de DCM a 20 °C se le añadió una solución de Intermedio 5 (0,413 mmol) y DIPEA (12,9 mmol, 5 equiv). Cuando se observó la conversión completa, la reacción se detuvo agregando 1 mL de MeCN:H<2>O 1:1, luego se transfirió a un embudo de separación usando 20 mL de DCM y 50 mL de H<2>O. La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener el compuesto 1 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 Mh z , DMSO-cfó)<8>8,87 - 8,80 (m), 8,74 - 8,64 (m), 7,97 (s), 7,92 - 7,65 (m), 7,41 - 7,28 (m), 7,26 - 7,19 (m), 6,92 - 6,79 (m), 6,82 -<6 , 6 8>(m),<6 , 6 8>- 6,54 (m), 6,56 - 6,46 (m), 6,41 - 6,35 (m), 6,31 - 6,23 (m), 6,27 (s), 4,81 - 4,66 (m), 4,61 (s), 4,14 - 3,94 (m), 3,61 - 3,53 (m), 3,50 (s), 3,26 - 3,20 (m) , 3,13 - 3,03 (m), 3,06 - 2,86 (m), 2,88 - 2,83 (m), 2,48 (s), 1,84 - 1,78 (m), 1,46 - 1,35 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>63,54 - 63,69 (m), -71,75 - 71,93 (m), 72,41 - -72,58 (m), 78,26, 82,25 - -82,39 (m), 82,93 - 83,07 (m), 104,66 - 104,76 (m), 105,19 - 105,29 (m), 105,34 - 105,43 (m), 105,88 - 105,97 (m), 111,91, 112,06 - 112,30 (m) ppm. EM(m /z)1066,67 [M+H]+.

Ejemplo 2.

[0255]

[0256] Síntesis de di-terc-butilo ((E)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometMo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonilo)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobut-2-enoil)-L-aspartato (2A): A una solución de cloruro de fumario (2,07 mmol, 2 equiv) en<6>mL de DCM se le añadió 2 mL de una solución de DCM que contenía DIPEA (5,16 mmol, 2 equiv) e Intermedio 5 (1,03 mmol, 1 equiv) a 20 °C durante 5 minutos y se agitó durante 10 minutos adicionales. A la reacción se añadieron entonces 5 mL de una solución de DCM que contenía DIPEA (7,74 mmol, 3 equiv) y clorhidrato de di-terc-butil L-aspartato (3,1 mmol, 3 equiv) como una sola porción, después de lo cual la reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Al completarse este tiempo, el contenido de la reacción se transfirió a un embudo de separación utilizando diclorometano (100 mL) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución saturada NaHCO<3>(20 mL) y HCl 1M (20 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto de título 2A como una mezcla de atropisómeros. EM(m /z)1294,61 [M+H]+.

[0257] Síntesis de ácido ((E)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(m etilsulfonil)but-l -m-1-M)piridm-3-M)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdazol-3-M)metMsulfonamido)-4-oxobut-2-enoM)-L-aspártico (2): A una solución de 2A (0,387 mmol) en 20 mL de DCM se le añadió TFA (1 mL) a temperatura ambiente. Cuando se observó la conversión completa, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto de título 2 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,20 (t), 9,03 (dd), 7,91 - 7,86 (m), 7,86 - 7,71 (m), 7,51 (d), 7,33 - 7,21 (m), 7,09 - 6,95 (m), 6,60 - 6,39 (m), 4,88 (d), 4,82 - 4,66 (m), 4,66 - 4,48 (m), 4,16 (m), 3,65 (s), 3,62 (s), 3,13 - 2,88 (m), 2,75 - 2,54 (m), 1,75 (d), 1,44 - 1,34 (m), 1,05 - 0,90 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>60,86 (d), 69,33 - 69,92 (m), 75,66, 79,64 - 81,09 (m), -102,75 - 103,38 (m), 103,43 - 104,06 (m), 110,40 - 110,97 (m) ppm. EM(m/z):1181,11 [M+H]+.

Ejemplo 3.

[0258]

[0259] Síntesis de diterc-butil (2S)-2-[(3-terc-butoxi-3-oxopropil)amino]butanedioato (3A): Se añadió a un matraz cloruro de [(1S)-3-terc-butoxi-1-terc-butoxicarbonil-3-oxo-propil]amonio (28 mmol), acrilato de terc-butilo (284 mmol), carbonato de potasio (28 mmol) y MeOH (57 mL). La reacción fue sellada, calentada a 80 °C y agitada durante 16 horas. Al completarse, la reacción fue concentrada y disuelta en EtOAc (150 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y extraída con agua (50 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada y purificada con cromatografía en sílica. Se juntaron y concentraron las fracciones que contenían el producto para obtener el compuesto de título 3A. EM(m/z):374,30 [M+H]+.

[0260] Síntesis de di-terc-butilo N-(3-(terbutoxi)-3-oxopropMo)-N-((E)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etilo)-6-(3-metil-3-(metilsulfonilo)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobut-2-enoilo)-L-aspartato (3B): A una solución de cloruro de fumarilo (6,2 mmol) y diclorometano (15 mL) a 20 °C se le agregó una solución de 3A (3,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,2 mmol) en DCM (15 mL). La reacción fue sellada, enfriada a 20 °C y agitada durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de diterc-butil (2S)-2-[(3-terc-butoxi-3-oxopropil)amino]butanedioato (9,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,3 mmol) en DCM (15 mL) a la reacción. La reacción fue sellada, enfriada a 20 °C y agitada durante 10 minutos. Al completarse, la reacción se diluyó con DCM (250 mL). La reacción se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con agua (100 mL) y HCl 1M (100 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>y concentrada para obtener el compuesto 3B como una mezcla de atropisómeros. EM(m/z):1421,50 [M+H]+.

[0261] Síntesis de ácido N-(2-carboxietN)-N-((E)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobut-2-enoil)-L-aspártico (3): Se agregó a un matraz 3B (3,1 mmol) y 6:4 TFA/DCM (40 mL). La reacción fue sellada y agitada por 1 hora. Al completarse, la mezcla de reacción fue concentrada, diluida en DMF, filtrada y purificada por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener el compuesto 3 de título como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, CD3CN)<8>7,75 (dd), 7,65 (d), 7,55 (dd), 7,45 (d), 7,41 - 7,19 (m), 6,77 (td), 6,70 (d), 6,56 - 6,37 (m), 6,32 (t), 5,11 - 4,04 (m), 3,81 - 3,70 (m), 3,70 - 3,51 (m), 3,17 (s), 3,13 - 2,83 (m), 2,67 - 2,56 (m), 2,56 - 2,44 (m), 2,09 (s), 1,78 (s), 1,39 (p), 1,13 - 1,08 (m), 1,07 -1,01 (m). RMN 19F (377 MHz, CD3CN)<8>-62,55 - -62,78 (m), -69,98 - -72,46 (m), -77,35, -80,63 - -82,29 (m), -104,78 (ddd), -112,00 (d). EM(m/z):1253,20 [M+H]+.

Ejemplo 4.

[0262]

[0263] Síntesis de N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2-(dimetilamino) N-(metilsulfonil)acetamida (4): A una solución de Intermedio 5 (0,124 mmol) y dimetilglicina (0,372 mmol) en d Mf (1,5 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,372 mmol) y 4-(Dimetilamino)piridina (0,372 mmol). La reacción fue agitada a 60 °C. Una vez completada, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en una solución acuosa de NH<4>Cl saturada. El producto crudo fue recolectado por filtración al vacío y purificado por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 4 de título como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,11 (d, J =9,4 Hz),8,13 - 7,87 (m), 7,84 - 7,61 (m), 7,51 - 7,10 (m), 6,97 - 6,51(m), 6,41 - 6,13 (m,), 5,06 - 4,90 (m), 4,85 - 4,64 (m), 4,63 - 4,29 (m), 4,11 - 3,91 (m), 3,89 - 3,73 (m), 3,71 - 3,45 (m), 3,23 (s), 3,17 - 2,84 (m), 2,72 (s), 2,65 - 2,33 (m), 1,82 (d, J = 2,4 Hz), 1,46 (q, J = 7,1 Hz), 1,22 - 0,96 (m) ppm. EM(m /z)1054,74 [M+H]+.

Ejemplo 5.

[0264]

[0265] Síntesis de 2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-N,N,N-trimetil 2-oxoetan-1-aminio (5): A una solución de 4 (0,057 mmol) en THF (2 mL) se le añadió metil metanosulfonato (0,114 mmol) a temperatura ambiente. Después de dos horas, se añadió más metil metanosulfonato (0,114 mmol) y la reacción se calentó a 65 °C durante toda la noche. Tras completarse, la reacción se concentró bajo presión reducida y el producto se precipitó a partir de éter dietílico para obtener el compuesto 5 deseado después de ser recogido por filtración. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cfe)<8>9,09 (d, J = 9,3 Hz), 8,08 - 7,60 (m), 7,56 - 7,18 (m), 6,94 - 6,59 (m), 6,29 (d, J = 7,3 Hz), 5,19 - 4,87 (m), 4,72 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 4,60 - 4,21 (m), 4,22 - 3,78 (m), 3,67 (d, J = 4,8 Hz), 3,58 (d, J = 2,9 Hz), 3,49 - 3,34 (m), 3,22 (d, J = 3,6 Hz), 3,15 (s, 9H), 3,12 (s), 3,09 - 2,71 (m), 2,69 (s), 2,66 - 2,33 (m), 1,81 (d, J = 4,7 Hz), 1,57 - 1,35 (m), 1,15 - 0,91 (m) ppm. EM(m /z)1067,30 [M+H]+.

Ejemplo<6>.

[0266]

[0267] Síntesis de (S) N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2,6-bis(dimetilamino)-N-(metilsulfonil)hexanamida (6): A una solución de Intermedio 5 (0,103 mmol), N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-L-lisina (0,310 mmol, 3 equiv), y DMAP (0,310 mmol, 3 equiv) en DMF (2 mL) se le añadió EDC (0,310 mmol, 3 equiv). Cuando la reacción había alcanzado su finalización, la mezcla fue filtrada y luego purificada por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 6 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>10,14 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,36 - 9,29 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,27 (s), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 1H),<6 , 6 8>- 6,61 (m), 6,54 - 6,46 (m, 2H), 4,98 - 4,89 (m, 1H), 4,78 - 4,65 (m, 1H), 4,52 -4,43 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,09 - 3,02 (m, 3H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,76 (d, J = 20,0 Hz, 9H), 2,61 (s), 1,75 (s,<6>H), 1,47 - 1,39 (m, 1H), 1,10 (s, 1H), 1,02 - 0,91 (m, 4H) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-cfe)<8>-60,72 - -60,92 (m), -60,95, -69,09 - -69,24 (m), -69,56, - -74,37, -75,63 - -75,84 (m), -79,81 - -79,98 (m), -80,49 - -80,65 (m), -103,73 - -103,93 (m), - -110,99 ppm. EM(m /z)1152,10 [M+H]+.

Ejemplo 7.

[0268]

[0269] Síntesis de metil ((S)-1-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)carbamato (7): Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto<6>del Ejemplo<6>utilizando Moc-L-alanina en lugar de N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-L-lisina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,31 - 9,17 (m), 7,92 - 7,85 (m), 7,86 - 7,76 (m), 7,47 - 7,39 (m), 7,36 - 7,28 (m), 7,15 - 7,09 (m), 7,08 - 6,98 (m),<6 , 8 6>- 6,73 (m), 6,58 - 6,51 (m), 6,46 - 6,33 (m), 5,13 - 4,97 (m), 4,95 - 4,82 (m), 4,76 - 4,57 (m), 4,05 - 3,90 (m), 3,62 -3 ,56 (m), 3,54 (s), 3,55 -3 ,49 (m), 3,48 (s), 3,38 -3 ,31 (m), 3,29 (s), 3,30 -3 ,25 (m), 3,11 -2 ,99 (m), 2,99 -2,87 (m), 2,66 -2 ,54 (m), 1,76 (s), 1,77 - 1,72 (m), 1,47 - 1,37 (m), 1,13 -0 ,98 (m), 0,99 -0 ,88 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,63 - -61,37 (m), -69,09 - -70,30 (m), -75,35, -79,66 - -80,01 (m), -80,26 - -80,68 (m), -102,79, -103,47, -110,56 --111,21 (m) ppm. EM(m /z)1098,82 [M+H]+.

Ejemplo<8>.

[0270]

[0271] Síntesis de N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometMo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfomlo)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2-(dimetilamino)-3-metil-N-(metilsulfonilo)butanamida (8): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 6 del Ejemplo<6>utilizando W,W-dimetil-L-serina en lugar de N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-L-lisina. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,32 (d), 7,94 (dd), 7,88 - 7,77 (m), 7,56 - 7,43 (m), 6,91 - 6,81 (m), 6,39 - 6,25 (m), 4,77 - 4,61 (m), 4,01 (dq), 3,82 -3 ,72 (m), 3,67 -3,61 (m), 3,37 (s), 3,26 (s), 3,08 (dd), 3,02 -2 ,88 (m), 2,69 (s), 2,62 -2 ,48 (m), 2,18 (h), 2,05 (s), 1,87 - 1,79 (m), 1,55 - 1,38 (m), 1,19 (dq), 1,16 -1 ,03 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, Metanol-d4)<8>-63,40 - 63,73 (m), --70 ,96 (t), -71,92, -72,42 (t), -77,85, -81,70 (d), -82,25 --82 ,72 (m), -105,07 (d), -105,76 (d), --111,76 - 112,26 (m) ppm. EM(m/z):1096,146 [M+H]+.

Ejemplo 9.

[0272]

[0273] Síntesis de N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)-2,5,8,11,14-pentaoxahexadecan-16-amida (9): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 6 del Ejemplo<6>utilizando ácido 2,5,8,11,14-pentaoxahexadecano-16-oico en lugar de N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-L-lisina. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>8,98 - 8,84 (m), 7,89 - 7,70 (m), 7,74 - 7,65 (m), 7,42 - 7,15 (m), 6,84 - 6,67 (m), 6,62 -6 ,44 (m), 6,37 -6 ,24 (m), 4,92 -4 ,52 (m), 4,18 -4 ,03 (m), 4,02 -3 ,72 (m), 3,66 -3 ,46 (m), 3,50 -3 ,37 (m), 3,41 -3 ,31 (m), 3,26 -3 ,20 (m), 3,19 -3 ,01 (m), 3,02 -2 ,87 (m), 2,61 -2 ,44 (m), 1,85 - 1,79 (m), 1,48 - 1,37 (m), 1,32 -1 ,26 (m), 1,11 -0 ,99 (m) ppm. EM(m /z):1217,55 [M+H]+.

Ejemplo 10.

[0274]

[0275] Síntesis de metilo 4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(m etilsulfonil)but-l -ino-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutanoato (10): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 6 del Ejemplo<6>utilizando ácido succínico mono-metil éster en lugar de N<2>,N<2>,N<6>,N<6>-tetrametil-L-lisina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,17 (dd), 7,93 (d), 7,82 (d), 7,49 (t), 7,07 - 6,96 (m), 6,90 (d), 6,45 (ddd), 4,96 (d), 4,91 -<4 , 7 4>(m), 4,70 - 4,50 (m), 3,98 (dt), 3,28 (s), 3,07 - 2,84 (m), 2,44 - 2,32 (m), 2,24 (dd), 1,75 (d), 1,41 (q), 0,98 (s). ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,94 (d), -69,55 (t), -69,92 (t), -74,87, -79,83 (dd), -80,50 (dd), -103,25 (dd), -103,92 (dd), -110,74 (dt) ppm. EM(m /z)1082,50 [M+H]+.

Ejemplo 11.

[0276]

[0277] Síntesis de (S)-2,6-diammo-N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)hexanamida (11): A una solución de Intermedio 5 (0,0516 mmol) y Boc-L-Lis (Boc) O<h>(0,103 mmol) en 1 mL de DMF se añadió<h>A<t>U (0,155 mmol) y DIPEA (0,258 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con DCM (1 mL) y se añadió TFA (1 mL). Una vez completada, la reacción fue filtrada y purificada por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener el compuesto 11 de título como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,96 - 7,65 (m), 7,56 - 7,13 (m), 6,93 - 6,70 (m),<6 , 6 6>(m), 6,49 (d), 6,29 (dd), 5,004,53 m), 4,49 - 3,82 (m), 3,68 (d), 3,57 (s), 3,47 (s), 3,22 (q), 3,17 - 2,64 (m), 2,63 - 2,38 (m), 2,07 - 1,88 (m), 1,81 (d), 1,721,57m), 1,581,36 (m), 1,33 - 0,93 (m) ppm. EM(m /z)1096,15 [M+H]+.

Ejemplo 12.

[0278]

[0279] Síntesis de 2-ammo-N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)butM-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)acetamida (12): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado según el método presentado para la síntesis del compuesto 11 del Ejemplo 11 utilizando Boc-Gly-OH en lugar de Boc-L-Lys-(Boc)-OH. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,08 (d), 8,91 (d), 7,82 (d), 7,71 (dd), 7,54 - 7,06 (m), 6,85 - 6,75 (m), 6,69 (d), 6,58 (d), 6,38 - 6,08 (m), 4,83 - 4,48 (m), 4,07 (dt), 4,00 - 3,69 (m), 3,68 - 3,46 (m), 3,22 (s), 3,09 (ddd), 2,92 (dt), 2,67 - 2,35 (m), 1,81 (d), 1,61 - 1,30 (m), 1,05 (s) ppm. EM(m /z)1025,04 [M+H]+.

Ejemplo 13.

[0280]

[0281] Síntesis de ácido 2-((2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)amino)-2-oxoacético (13): A una solución de 12 (0,006 mmol) en DCM (0,5 mL) se le agregó DIPEA (0,088 mmol), seguido por terc-butil 2-cloro-2-oxoacetato (0,053 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Ácido trifluoroacético (0,653 mmol) fue luego añadido con una agitación adicional de 10 minutos, momento en el que la reacción fue diluida con 1:1 H<2>O:MeCN (1 mL). El contenido de la reacción fue luego transferido a un embudo de separación con diclorometano (15 mL) y se lavó una vez con HCl 1M (20 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 13 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,11 (d), 7,81 (d), 7,73 (d), 7,25 (d), 6,84 - 6,74 (m), 6,46 (d), 6,29 (d), 3,88 (td), 3,79 (d), 3,68 - 3,51 (m), 3,45 (s), 3,32 - 3,16 (m), 3,05 - 2,95 (m), 1,84 (d), 1,47 (q), 1,20 (t), 1,07 (d) ppm. RMN 19F (375 MHz, Metanol-d4)<8>-63,56, -63,62 (d), -63,65, -72,24, -72,62 (t), -77,65, -82,36, -83,07, -105,76 (d), -106,45 (d), -112,44 (t) ppm. EM(m /z)1097,401 [M+H]+.

Ejemplo 14.

[0282]

[0283] Síntesis de 5-bromopentanoato de bencilo (14A): Una mezcla de alcohol bencílico (2,59 mL, 25,1 mmol), trietilamina (25,1 mmol) y 2-metil THF (3 mL) se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de 5-bromopentanoilo (25,1 mmol) goteando lentamente durante 5 minutos. La agitación se mantuvo a 0 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (50 mL), lavada con agua y salmuera, evaporada bajo presión reducida, y luego purificada por cromatografía en gel de sílice. Fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para obtener el compuesto de título 14A.

[0284] Síntesis de benzoilo 5 (((terc-butoxicarbonilo)-L-valil)oxi)pentanoato (14B): Boc-L-valina (5,98 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (5 mL). Se agregó hidróxido de tetrabutilamonio (solución al 40 % en agua, 5,98 mmol). La mezcla se evaporó bajo vacío y se azeotropó cuatro veces con tolueno. El residuo se disolvió en DMF (15 mL) y se añadió 14A (4,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días, luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua y salmuera, se sometió a presión reducida, y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 0 - 50 % acetato de etilo/hexano). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para obtener el compuesto de título 14B.

[0285] Síntesis de ácido 5-(((terc-butoxicarbonil)-L-valil)oxi)pentanoico (14C): Se disolvieron 14B (3,94 mmol) en 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de etanol. Se añadió paladio sobre carbono (<0 , 2>g) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 minutos. Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se filtró a través de un filtro de Celite®. La reacción se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto 14C, que se utilizó sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>5,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,76 - 1,66 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 0,92 (d, 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, 6,9 Hz, 3H) ppm.

[0286] Síntesis de ((1s,3R)-3-ammo-N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)-N-(metilsulfoml)cidobutano-1-carboxamida) (14): Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 11 del Ejemplo 11 utilizando el compuesto 14C en lugar de Boc-L-Lys-(Boc)-OH. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,07 (d), 8,29 - 8,21 (m), 7,99 - 7,72 (m), 7,48 - 7,22 (m), 7,03 - 6,85 (m), 6,60 -6,31 (m), 5,00 - 4,51 (m), 4,16 - 3,85 (m), 3,51 (s), 2,99 - 2,84 (m), 2,59 - 2,49 (m), 2,24 - 1,84 (m), 1,63 - 1,24 (m), 0,98 - 0,87 (m) ppm. EM(m/z):1167,31 [M+H]+.

Ejemplo 15.

[0287]

[0288] Síntesis de terc-butilo 4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-3,3-dimetil-4-oxobutanoato (15A): A una solución de Intermedio 5 (0,103 mmol), ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico (0,310 mmol, 3 equiv) y DMAP (0,310 mmol, 3 equiv) en DMF (2 mL) se le añadió EDC (0,310 mmol, 3 equiv). Cuando la reacción había alcanzado la completitud, la mezcla fue filtrada y luego purificada por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 15A como una mezcla de atropisómeros. E<m>(m /z)1095,4 [M-‘Bu]+.

[0289] Síntesis de 4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfom l)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-3,3-dimetil-4-oxobutanoico (15): A una solución de 15A (0,052 mmol) en DCM (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,1 mL) con agitación. Cuando se observó una conversión completa, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y liofilizadas para obtener el compuesto 15 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>10,01 (s), 9,22 (dd), 9,08 (d), 7,98 (d), 7,94 - 7,78 (m), 7,77 (d), 7,50 (dd), 7,36 - 7,16 (m), 7,09 - 6,91 (m), 6,87 (d), 6,58 - 6,46 (m), 6,47 (d), 6,35 - 6,27 (m), 5,07 - 4,83 (m), 4,82 - 4,44 (m), 3,98 (dq), 3,62 - 3,50 (m), 3,31 - 3,21 (m), 3,17 (s), 3,07 - 2,80 (m), 2,58 (dt), 2,13 (s), 1,78 - 1,72 (m), 1,41 (q), 1,33 (s), 1,16 (s), 1,15 -1 ,04 (m), 1,02 -0 ,93 (m), 0,74 (d) ppm. RMN<19>F(375MHz, DMSO-de)<8>-60,77 --61,01 (m), -69,41 (t, J = 8,5 Hz), -69,55 - -69,91 (m), -70,12 (t, J = 8,5 Hz), -74,94, -79,82 (d, J = 12,7 Hz), -80,24 (d, J = 12,8 Hz), -80,48 (t, J = 14,6 Hz), -80,91 (d, J = 13,1 Hz), -102,48 (d, J = 10,9 Hz), -102,61, --103,11 (dd, J = 32,6, 10,3 Hz), -103,76 (t, J = 9,9 Hz), -110,51 --110,64 (m), -110,72 --111,01 (m) ppm. EM(m /z)1097,30 [M+H]+.

Ejemplo 16.

[0290]

[0291] Síntesis de ((S)-2-amino-N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)-6-(dimetilammo)-N-(metilsulfonil)hexanamida) (16): Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título de acuerdo con el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido (2S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-<6>-(dimetilamino)hexanoico en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,14 - 8,95 (m), 7,95 - 7,76 (m), 7,75 (dt), 7,54 - 7,35 (m),<6 , 8 8>- 6,63 (m), 6,35 (d), 6,28 (d), 4,18 (dt), 3,72 (s), 3,65 -3 ,53 (m), 3,26 (d), 3,25 (s), 3,20 -2 ,94 (m), 2,89 (d), 2,67 (s), 2,55 (d), 1,84 (s), 1,46 (dt), 1,17 -1 ,03 (m) ppm. EM(m/z):1124,55 [M+H]+.

Ejemplo 17.

[0292]

[0293] Síntesis de ((S)-2-amino-N-(4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)propenamida) (17): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo al método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico en lugar de ácido 3-tercbutoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,10 (d), 8,98 (d), 7,97 - 7,67 (m), 7,39 (d), 6,82 (tt), 6,73 (d), 6,30 (h), 4,76 (d), 4,60 - 4,46 (m), 4,23 (), 4,05 (ddt), 3,88 (d), 3,75 (d), 3,63 (d), 3,54 (s), 3,26 (s), 3,17 - 3,04 (m), 3,04 - 2,86 (m), 2,75 (d), 2,54 (d), 1,85 (d), 1,84 (s), 1,84 (s), 1,47 (dt), 1,08 (s), 1,17 - 1,04 (m) ppm. EM(m/z):

1040,54 [M+H]+.

Ejemplo 18.

[0294]

[0295] Síntesis de (S)-2-ammo-N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butilin-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-N-(metilsulfonil)propenamida (18): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15, utilizando N-alanina (terc-butoxicarbonil) en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,32 - 9,21 (m), 8,43 (s), 7,91 - 7,75 (m), 7,59 - 7,53 (m), 7,50 - 7,42 (m), 7,12 -6 ,98 (m), 6,84 -6 ,77 (m), 6,51 -6 ,43 (m), 5,06 -4 ,97 (m), 4,93 -4 ,84 (m), 4,83 -4 ,70 (m), 4,72 -4 ,58 (m), 4,46 (s), 4,12 -3 ,97 (m), 3,85 (s), 3,28 (s), 3,30 -3 ,25 (m), 3,16 -3 ,06 (m), 3,02 -2 ,92 (m), 2,64 -2 ,58 (m), 1,76 (s), 1,77 -1,72 (m), 1,49 - 1,35 (m), 1,20 - 1,07 (m), 1,01 - 0,94 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,62 --61 ,12 (m), -69,34 --69 ,98 (m), -74,09 --74 ,45 (m), -79,53 --79 ,97 (m), -80,21 --80 ,65 (m), -102,83, -103,50, --110,56 ppm. EM(m /z)1039,51 [M+H]+.

Ejemplo 19.

[0296]

[0297] Síntesis de (N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2-(metilamino)-N-(metilsulfonil)acetamida) (19): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido 2-[terc-butoxicarbonilo(metil)amino]acético en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>9,10 (d), 8,98 (dd), 7,97 -7 ,67 (m), 7,39 (dd), 6,82 (tt), 6,73 (dd), 6,30 (h), 4,76 (d), 4,60 -4 ,46 (), 4,23 (s), 4,05 (ddt), 3,88 (), 3,75 (d), 3,63 (d), 3,54 (s), 3,26 (s), 3,17 -3 ,04 (m), 3,04 -2 ,86 (m), 2,75 (d), 2,54 (d), 1,85 (d), 1,84 (s), 1,84 (s), 1,47(dt), 1,08 (s), 1,17 -1 ,04 (m) ppm. EM(m /z):1039,23 [M+H]+.

Ejemplo 20.

[0298]

[0299] Síntesis de (S)-2-amino-N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)butil-1-ín-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-3-metil-N-(metilsulfonil)butilamida (20): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando N-(terc-butoxicarbonilo)-L-valina en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>9,12 (d), 7,87 - 7,78 (m), 7,74 (dd), 7,42 (dd), 6,87 - 6,65 (m), 6,36 -6 ,29 (m), 4,76 (d), 4,11 (tt), 3,85 (d), 3,65 (s), 3,52 (s), 3,25 (d), 3,18 -3 ,11 (m), 3,01 (ddd), 2,90 (dd), 2,55 (ddd), 2,34 -2 ,24 (m), 2,12 (d), 1,84 (d), 1,45 (dq), 1,04 (t), 0,90 (d), 0,78 (d), 0,63 (d) ppm. RMN 19F (375 MHz, Metanol-d<4>)<8>--63,47 --63 ,69 (m), -71,61 (t), -72,24 (t), -72,48 (t), -77,86, -77,72 --77 ,98 (m), -82,40 (t), -83,08 (t), -105,23 (t), -105,92 (d), -111,96 --112,30 (m) ppm. EM(m /z)1067,628 [M+H]+.

Ejemplo 21.

[0300]

[0301] Síntesis de N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfom l)butilm -1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-3-metil-2-(metilamino)-N-(metilsulfonil)butanamida (21): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando A/-(terc-butox¡carbonil)-N-met¡l-L-val¡na en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>7,81 (td), 7,78 - 7,68 (m), 7,49 - 7,36 (m), 6,81 (dtt), 6,43 - 6,35 (m), 5,50 (s), 4,12 (q), 3,69 (s), 3,46 (s), 3,25 (t), 2,75 (d), 2,60 -2 ,46 (m), 2,04 (d), 1,84 (d), 1,50 -1 ,38 (m), 1,26 (t), 1,05 (dd), 0,98 - 0,88 (m), 0,74 (d) ppm. RMN 19F (375 MHz, Metanol-d<4>)<8>-63,39 - -63,66 (m), -71,38 (t), -71,80 - -72,19 (m), -72,31 (t), -77,58 - -78,41 (m), -78,00, -82,07 - -82,68 (m), -82,99 (dd), -104,88 - -105,48 (m), -105,71 - -106,16 (m), -111,85 --112,41 (m) ppm. EM(m /z)1081,465 [M+H]+.

Ejemplo 22.

[0302]

[0303] Síntesis de 2-amino-N-(4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)-5-guamdmo-N-(metilsulfonil)pentanamida (22): Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título de acuerdo al método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido (S,E)-5-(2,3-Bis(tercbutoxicarbonil)guanidino)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)pentanoico en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d<4>)<8>9,23 (d), 7,84 (d), 7,73 (dd), 7,46 (d), 7,40 (dt), 6,87 (d), 6,80 (t), 6,71 -6,61 (m), 6,26 (d), 6,19 (d), 4,16 (dt), 3,66 (s), 3,63 - 3,56 (m), 3,49 (s), 3,22 (d), 3,16 - 2,84 (m), 2,50 (d), 1,81 (s), 1,79 -1 ,48 (m), 1,44 (dt), 1,04 (s) ppm. EM(m/z):1124,357 [M+H]+.

Ejemplo 23.

[0304]

[0305] Síntesis de 2,2'-((2-(3-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfonM)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-3-(metilsulfonil)ureido)propano-1,3-diil)bis(oxi))bis(2-oxoacético (23): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido 2-(bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)acético en lugar de ácido 3-terc-butoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, DlVlSo-cfe)<8>9,20 (dd), 7,96 (s), 7,89 -7 ,72 (m), 7,33 (t), 7,02 (dd), 6,61 (d), 6,44 (ddd), 4,92 (dd), 4,79 - 4,65 (m), 4,65 - 4,50 (m), 3,61 - 3,51 (m), 3,46 (s), 3,34 (d), 3,27 (d), 2,99 (ddt), 2,90 (s), 2,74 (s), 1,78 -1 ,71 (m), 1,40 (p), 1,00 (d) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,86 (t), -69,34 --69 ,76 (m), -70,05 (t), -75,26, -79,70 (dd), -80,37 (dd), -102,80 (d), -103,21 (d), -103,47 (d), -103,89 (d), -110,58 (q), -110,78 (dt) ppm. EM(m /z)1141,974 [M+H]+.

Ejemplo 24.

[0306]

[0307] Síntesis de íerc-butil (S)-4-amino-5-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-5-oxopentanoato (24A): Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título de acuerdo con el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido (S)-5-(terc-butoxi)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico en lugar de ácido 3-terc-butoxi 2,2-dimetil-4-oxobutanoico. EM(m /z)1153,41 [M+H]+.

[0308] Síntesis de (S)-4-(carboxiformamido)-5-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butilin-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-5-oxopentanoico (24): A una solución de 24A (0,087 mmol) en DCM (4 mL) a -78 °C se le añadió cloruro de oxalilo (0,173 mmol), seguido de DIPEA (0,173 mmol, 2 equiv), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Ácido trifluoroacético (0,653 mmol) fue luego agregado con 10 minutos adicionales de agitación, momento en el cual la reacción fue diluida con 1:1 H<2>O:MeCN (1 mL). El contenido de la reacción fue luego transferido a un embudo de separación con DCM (15 mL) y lavado una vez con HCl 1M (20 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener el compuesto 24 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4)<8>10,01 (s), 9,28 -9,16 (m), 9,19 -9 ,11 (m), 9,07 -8 ,89 (m), 7,99 -7 ,71 (m), 7,51 -7 ,37 (m), 7,38 -7 ,15 (m), 7,09 -6 ,91 (m), 6,90 -6 ,83 (m), 6,67 -6 ,49 (m), 6,54 -6 ,42 (m), 5,05 -4 ,79 (m), 4,83 -4 ,58 (m), 4,63 -4 ,54 (m), 4,58 -4 ,45 (m), 4,28 -4 ,18 (m), 3,61 (s), 3,55 (s), 3,30 - 3,21 (m), 3,17 (s), 3,04 - 2,93 (m), 2,60 (s), 2,32 - 2,26 (m), 2,29 - 2,05 (m), 2,01 - 1,87 (m), 1.79 -1 ,72 (m), 1,46 -1 ,35 (m), 1,24 (s), 1,06 -0 ,99 (m), 0,96 (s) ppm. RMN 19F (375 MHz, Metanol-d4) 8-60,73 --60,96 (m), -69,00 - -69,11 (m), -69,13 - -69,24 (m), -69,35 --69,51 (m), -69,62 --69 ,73 (m), -69,87 - -69,96 (m), -70,00 - 70,12 (m), -74,72, -79,71 - -79,87 (m), -80,05, -80,38 - -80,55 (m), -80,73, -103,02 - -103,11 (m), -103,25, -103,69 - -103.79 (m), -103,87 --103,97 (m), -110,58 --110,69 (m), -110,69 --110,81 (m), -110,88 --111,00 (m) ppm. EM(m /z)1168,96 [M+H]+.

Ejemplo 25

[0309]

[0310] Síntesis de 5-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-5-oxopentanoico (25): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo al método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido 5-(terc-butoxi)-5-oxopentanoico en lugar de ácido 3-(terc-butoxi)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN<1>H (400 MHz, CD<3>OD)<8>7,86 - 7,79 (m), 7,80 - 7,67 (m), 7,37 - 7,28 (m), 7,30 - 7,17 (m), 6,84 -6,74 (m), 6,59 - 6,46 (m), 6,35 - 6,28 (m), 4,80 (s), 4,76 - 4,67 (m), 4,65 - 4,57 (m), 4,02 - 3,91 (m), 3,49 (s), 3,28 - 3,23 (m), 3,15 -3 ,05 (m), 3,01 -2 ,91 (m), 2,57 -2 ,48 (m), 2,44 -2 ,36 (m), 2,36 -2 ,27 (m), 2,25 -2 ,07 (m), 2,00 -1 ,81 (m), 1,44 (s), 1,31 (s), 1,11 - 1,02 (m) ppm. RMN<19>F (375 MHz, DMSO-de)<8>-63,56, -63,65, -72,24 --72,31 (m), -72,49 - 72,59 (m), -77,49, -82,42, -83,10, -112,23, -112,31 --112,39 (m) ppm. EM(m /z)1082,18 [M+H]+.

Ejemplo 26.

[0311]

[0312] Síntesis de ácido (R)-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-3-metil-4-oxobutanóico (26): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido (R)-4-(terc-butoxi)-2-metil-4-oxobutanoico en lugar de ácido 3-terc-butoxi 2,2-dimetil-4-oxobutanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>10,01 (s), 9,36 - 9,16 (m), 7,93 -7 ,73 (m), 7,41 -7 ,30 (m), 7,29 -7 ,16 (m), 7,10 -7 ,00 (m), 6,93 -6 ,85 (m), 6,64 -6 ,38 (m), 5,00 -4 ,83 (m), 4,83 -<4 , 4 3>(m), 4,17 (dd, J = 14,7, 6,7 Hz), 4,07 -3 ,87 (m), 3,32 -3 ,19 (m), 3,17 (s), 3,13 -2 ,87 (m), 2,75 -2 ,66 (m), 2,66 -2,54 (m), 1,79 - 1,70 (m), 1,46 - 1,35 (m), 1,30 - 1,21 (m), 1,04 - 0,93 (m), 0,91 - 0,81 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,78 --60 ,96 (m), -61,03, -69,27 -69 ,46 (m), -69,68 (t, J = 8,5 Hz), -69,75 -69 ,94 (m), -75,04, -79 ,72 - 79,87 (m), -79,95 --80 ,13 (m), -80,39 --80 ,54 (m), -80,62 --80 ,80 (m), -102,84 - 102,92 (m), -103,02 --103,11 (m), -103,19--103,28 (m), -103,51 --103,60 (m), -103,70--103,78 (m), -103,87--103,95 (m), -110,51 --110,61 (m), -110,62 --110,80 (m), -110,89 - -110,96 (m), -111,14 --111,22 (m) ppm. EM(m /z)1082,11 [M+H]+.

Ejemplo 27.

[0313]

[0314] Síntesis de 4-bromobutanoato de bencilo (27A): A una solución de cloruro de 4-bromobutanilo (27,8 mmol) en 60 mL de DCM se le agregó alcohol bencílico (28,7 mmol, 1,05 equiv) y K<2>CO<3>(30,2 mmol, 1,1 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Cuando la finalización fue determinada por TLC, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación usando DCM (100 mL) y se lavó secuencialmente con agua y salmuera (100 mL cada uno). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 27A, el cual fue utilizado sin más purificación. EM(m /z):257,12 [M+H]+.

[0315] Síntesis de bencil 4-((di-terc-butoxifosforilo)oxi)butanoato (27B): A una solución de 27A (18,3 mmol) en DMF (30 mL) se le agregó fosfato di-terc-butilo de potasio (55,1 mmol, 3,05 equiv). La mezcla de reacción se dejó agitar a 60 °C durante toda la noche. Cuando la finalización fue determinada por TLC, la mezcla de reacción fue transferida a un embudo de separación utilizando EtOAc (400 mL) y lavada secuencialmente con agua y salmuera (3 x 200 mL cada una). La fracción orgánica fue recolectada, secada con Na<2>SO<4>, y purificada a través de cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto final 27B. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de)<8>7,36 - 7,33 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,99 (q, J =<6 , 8>Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (s, 18H) ppm.

[0316] Síntesis de ácido 4-((di-terc-butoxifosforiloxi)butoico (27C): Una solución de 27B (9,59 mmol) en 30 mL de EtOH fue purgada con Ar durante 5 minutos. A la solución se añadió luego cuidadosamente Pd/C (10 % de Pd en carbón activado, 0,372 mmol, 0,03 equiv). La reacción fue entonces burbujeada con H<2>durante 5 minutos, luego agitada bajo 1 atm de H<2>durante 2 horas hasta que se observó una conversión completa mediante TLC. Al completarse, la reacción se diluyó con 20 mL de EtOAc y se purgó con Ar durante 5 minutos antes de filtrarse sobre celita. El pastel de filtro se lavó cuidadosamente con 3 x 50 mL de EtOAc, y el filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 27C, que se utilizó sin purificación adicional. RMN<1>H (400 MHz, CDCh)<8>-6,46 (s, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 18H) ppm. EM(m/z):296,90 [M+H]+.

[0317] 4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfonM)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutil fosfato de dihidrógeno (27): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado de acuerdo al método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando ácido 4-((di-terc-butoxifosforil)oxi)butanoico en lugar de ácido 3-tercbutoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico e Intermedio 5E en lugar de Intermedio 5. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,16 (dd), 7,83 (ddd), 7,47 (dd), 7,07 - 6,96 (m), 6,80 (d), 6,53 - 6,45 (m), 6,46 - 6,37 (m), 5,00 (d), 4,93 - 4,72 (m), 4,69 (d), 4,61 (dd), 4,20 (dt), 3,97 (dq), 3,79 - 3,59 (m), 3,28 (d), 3,09 - 3,00 (m), 3,04 - 2,87 (m), 2,30 (t), 2,14 - 2,05 (m), 1,88 - 1,72 (m), 1,59 (dt), 1,41 (q), 0,99 (s) ppm. RMN<19>F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,92 (d), -69,41 - -69,74 (m), -69,98 (t), -75,15, - -79,78 (d), -80,10 (d), -80,46 (d), -80,78 (d), -102,87 (d), -103,22 (d), -103,55 (d), -103,90 (d), - -110,61 (d), -110,69 - -110,86 (m), -110,99 ppm. EM(m /z)1135,255 [M+H]+.

Ejemplo 28.

[0319] Síntesis de bencil(((di-terc-butoxifosforiloxi)metil)succinato (28A): A una solución de éster monobencilo del ácido succínico (1 equiv, 1,92 mmol) en 2 mL de DMF se le añadieron secuencialmente carbonato de cesio (4 equiv, 7,78 mmol) y clorometil fosfato de di-terc-butilo (3 equiv, 5,76 mmol). El recipiente de reacción fue sellado y se permitió agitar durante 20 h a temperatura ambiente. Al completarse este tiempo, el contenido de la reacción se transfirió a un embudo de separación utilizando 50 mL de diclorometano y 10 mL de H<2>O. La capa orgánica fue lavada con HCl acuoso 1M (3 x 50 mL), secada con Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 28A. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,42 - 7,32 (m, 5H), 5,61 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,74 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 1,51 (s, 18H) ppm.

[0320] Síntesis del ácido 4-(((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)-4-oxobutanoico (28B): A una solución de succinato de bencilo (((di-terc-butoxifosforiloxi)metil) (0,279 mmol, 1 equiv) en 2 mL de EtOAc se le hizo burbujear Ar durante 5 minutos. Entonces se añadió cuidadosamente al a la solución Pd/C (10 % de Pd en carbón activado, 0,028 mmol, 0,1 equiv). La reacción fue entonces burbujeada con H<2>durante 5 minutos, luego agitada bajo 1 atmósfera de H<2>durante 2 horas hasta que se observó la completa conversión del 2 mediante TLC (30% EtOAc/hexanos). Tras completarse, la reacción se diluyó con 10 mL de EtOAc y se purgó con Ar durante 5 min antes de filtrarse sobre Celite®. La torta de filtro se lavó cuidadosamente con 3 x 10 mL de EtOAc, y el filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 28B que se utilizó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>7,42 - 7,32 (m, 5H), 5,61 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,74 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 1,51 (s, 18H) ppm.

[0321] Síntesis de (fosfonoxy)metN-4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)butilin-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutanoato (28): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando 28B en lugar del ácido 3-terc-butoxi 2,2-dimetil-4-oxobutanoico e Intermedio 5E en lugar de Intermedio 5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,17 (dd), 8,01 - 7,88 (m), 7,88 - 7,73 (m), 7,49 (t), 7,07 - 6,98 (m),<6 , 8 8>(d), 6,45 (ddd), 5,51 - 5,40 (m), 4,97 (d), 4,91 - 4,67 (m), 4,62 (dd), 3,27 (d), 3,06 - 2,90 (m), 2,35 - 2,16 (m), 1,75 (d), 1,40 (d), 0,97 (s). RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,74 - -60,88 (m), -60,99, -69,43 - -69,57 (m), -69,66 (t), -69,91 (t), -74,71, - -79,77 (d), -79,88 (d), -80,45 (d), -80,55 (d), -103,22, -103,30 (d), -103,89 (d), -103,97 (d), - -110,58 (t), -110,82 (t), -111,19 ppm. EM(m /z)1178,13 [M+H]+.

Ejemplo 29.

[0322]

[0323] Síntesis del ácido 5-benzyloxi-5-oxopentanoico (29A): A un matraz se agregó ácido glutárico (22,7 mmol), bicarbonato de potasio (17,0 mmol), bromuro de bencilo (17 mmol) y 1:9 H<2>O/DMF (23 mL). La reacción fue sellada, calentada a 60 °C, y agitada durante 16 horas. Al completarse, la reacción se diluyó con 0,1M HCl (230 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con EtOAc (100 mL). Se recolectó la fracción orgánica, se lavó con LiCl al 5 % (110 mL), se secó con Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto 29A. EM(m /z)223,20 [M+H]+.

[0324] Síntesis de benzoilo (((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metil) glutarato (29B): Se añadió a un matraz 29A (2,7 mmol), bicarbonato de potasio (4,0 mmol), diterc-butil clorometil fosfato (5,4 mmol) y DMF (3,2 mL). La reacción fue sellada, calentada a 40 °C y agitada durante 16 horas. Al completarse, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y lavada con HCl 0,1M (50 mL) seguido de LiCl al 5 % (50 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada con Na<2>SO<4>, concentrada y purificada mediante cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto 29B. EM(m /z)467,20 [M+Na]+.

[0325] Síntesis del ácido 5-(((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)5-oxopentanoico (29C): Se añadió a un matraz 29B (2,14 mmol), paladio sobre carbón (0,21 mmol) y EtOAc (7,1 mL). La reacción fue sellada, purgada con argón durante 15 minutos, purgada con H<2>y agitada bajo H<2>durante 2 horas. Tras completarse, la reacción fue purgada con argón durante 15 minutos, diluida con Celite 545 (230 mg) y EtOAc (7,1 mL), y filtrada. La reacción se concentró para obtener el compuesto de título 29C. ES(m/z):377,20 [M+Na]+.

[0326] Síntesis de (fosfonooxi)metil 5-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil 3-(metilsulfonil)butilin-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-5-oxopentanoato (29): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo con el método de dos pasos presentado para la síntesis del compuesto 15 del Ejemplo 15 utilizando el 29C en lugar del ácido 3-terc-butoxi 2,2-dimetil-4-oxobutanoico y el Intermedio 5E en lugar del Intermedio 5. RMN 1H (400 MHz, CD<3>CN) 68,96 (s), 7,83 (dd), 7,71 (d), 7,60 (d), 7,50 (d), 7,30 (dd), 6,80 - 6,67 (m), 6,56 (d), 6,34 (dd), 6,28 - 6,21 (m), 5,55 - 5,44 (m), 4,85 - 4,60 (m), 4,20 -3,92 (m), 3,47 (d), 3,16 (d), 3,06 - 2,84 (m), 2,54 - 2,40 (m), 2,34 - 2,00 (m), 1,77 (d), 1,37 (q), 1,06 - 0,95 (m). RMN 19F (377 MHz, DMSO) 6 -60,95 (d), -68,74 - 70,93 (m), -75,53, -79,23 - 81,77 (m), -103,33 (ddd), -110,17 - -111,09 (m). ES(m /z):1192,20 [M+H]+.

Ejemplo 30.

[0327]

[0328] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)butanoato (30A): A una suspensión agitada de clorhidrato de bencilo 4-aminobutanoato (113,2 mmol) en CH<2>CI<2>(560 mL) se le añadió DIPEA (249 mmol), luego la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió t-bromacetato de butilo (56,6 mmol) en CH<2>CÍ<2>(25 mL) goteando lentamente a través de una bomba de jeringa (1 mL/min). La mezcla resultante de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 horas adicionales, la mezcla fue lavada con agua a 0,5 M. Solución de Hcl (~300 mL), agua (~200 mL) y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto de título 30A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d)<6>9,45 (s, 1H), 7,40 -7,29 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 2,61 (t, J =<6 , 6>Hz, 2H), 2,24 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H) ppm. EM(m /z)308,4 [M+H]+.

[0329] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)((clorometoxi)carbonyl)amino)butanoato (30B): A una solución agitada de 30A (23,4 mmol) en CH<2>Ch (234 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (59 mmol). A continuación, se agregó clorometil cloroformato (35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se monitoreó mediante TLC y LCMS.

64 Después de completar, la mezcla de reacción fue lavada con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 30B, que se utilizó sin purificación. EM(m /z)401,5 [M+H]+.

[0330] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)((di-tercbutoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)am ino)butanoato (30C): Se disolvieron 30B (21 mmol) en dimetoxietano (87 mL), luego se agregó fosfato di-t-butil tetrabutilamonio (35 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (30 % a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 30C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d)<6>7,40 - 7,28 (m, 5H), 5,59 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,88 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,41 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,46 (d, J = 10,0 Hz, 27H). EM(m /z)574,6 [M+H]+.

[0331] Síntesis de ácido 4-((2-(t-butoxi)-2-oxoetil)((((di-t-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbamoil)amino)butanoico 30D: Se disolvieron 30C (22 mmol) en EtOAc y luego se añadió paladio sobre carbono (4,3 mmol). Después de agitar durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atmósfera), se observó la formación del producto. El producto crudo fue aislado después de la filtración sobre una almohadilla de Celite®. El producto fue purificado por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto final 3oD. EM(m /z)484,8 [M+H]+.

[0332] Síntesis de terc-butilo N-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3(m etilsulfonil)butil 1-yn-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutilo)-N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonilo)glicinato (30E). A una solución de Intermedio 5E (0,404 mmol), 30D (1,21 mmol, 3 equiv), y DMAP (0,808 mmol, 2 equiv) en d Mf (4 mL) se le añadió EDC (0,310 mmol, 3 equiv). Cuando la reacción había alcanzado la completitud, la mezcla fue repartida entre EtOAc y agua. La fracción orgánica fue lavada con HCl 1N y salmuera, luego recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>y concentrada para obtener una mezcla atropisomérica del compuesto de título 30E que fue utilizada sin purificación. EM(m /z)1455,40 [M+Na]+.

[0333] Síntesis de N-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutil)-N-(((fosfonoxy)metoxi)carbonil)glicina (30): A una solución de 30E (0,54 mmol) en DCM (4 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (17 mmol, 31 equiv) con agitación. Cuando se observó la conversión completa, la reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 30 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 89,24 -9,09 (m), 7,99 - 7,86 (m), 7,85 - 7,71 (m), 7,57 - 7,39 (m), 7,09 - 6,94 (m), 6,77 (dd), 6,55 - 6,34 (m), 5,54 - 5,26 (m), 5,02 (d), 4,96 - 4,57 (m), 4,04 - 3,78 (m), 3,65 - 3,47 (m), 3,28 (d), 3,20 - 2,86 (m), 2,28 - 2,14 (m), 2,04 - 1,94 (m), 1,75 (d), 1,59 - 1,47 (m), 1,44 - 1,33 (m), 0,98 (s) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 8 -60,60 - -61,12 (m), -69,53 - -69,64 (m), -69,83 - -70,08 (m), -79,20 - -81,57 (m), -101,61 - -104,49 (m), -109,63 - -111,23 (m) ppm. EM(m /z)1266,895 [M+H]+.

Ejemplo 31.

[0334]

[0335] Síntesis de bencil 4-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)butanoato (31A): A una solución de clorhidrato de bencil 4-aminobutanoato (30 mmol) en metanol (15 mL) se le añadió acrilato de terc-butilo (20 mmol) seguido por trietilamina (30 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h mientras se monitoreaba mediante LCMS. Después de completar, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc, y lavada con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0% a 10% de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto de título 31A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,66 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). EM(m /z):322,5 [M+H]+.

[0336] Síntesis de bencil 4-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropil) ((clorometoxi)carbomoil)amino)butanoato (31B): A una solución agitada de 31A (4,0 mmol) en CH<2>CI<2 ( 20>mL) a<0>°C se le añadió trietilamina<( 10>mmol). Se añadió clorometil clorofórmate (6,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se controló mediante TLC y LCMS. Después de completarse, la mezcla de reacción se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 31B, que se utilizó sin purificación. EM(m /z):437,0 [M+Na]+.

[0337] Síntesis de bencil 4-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropM)((((di-tercbutoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)am ino)butilo) (31C): Se disolvieron 31B (4,0 mmol) en dimetoxietano (17 mL), luego se añadió fosfato di-t-butilo tetrabutilamonio (<6 , 8>mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 31C, que se usó sin purificación. ES(m/z):610,7 [M+Na]+.

[0338] Síntesis del ácido 4-((3-(terc-butoxi)-3-oxopropN)(((di-tercbutoxifosforilo)oxi)metoxi)carbonil)am ino)butanoico (31D): Se disolvieron 31C (4,0 mmol) en EtOAc (20 mL) y luego se agregó paladio sobre carbón (0,21 mmol). Después de agitar durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atm), se observó la formación del producto. El producto crudo fue aislado después de la filtración sobre una almohadilla de Celite® y concentrado. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto 31D de 1,0 g. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d)<8>5,67 - 5,57 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 2H), 2,45 - 2,37 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H), 1,51 (d, J = 3,3 Hz, 18H), 1,46 (s, 9H). EM(m /z):498,5 [M+H]+.

[0339] Síntesis de 3 ((4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]p irazoM -N)acetamido)-2-(3,5-difluorofenN)etN)-6-(3-metN-3-(metMsulfonN)but-1-mo-1-M)piridm-3-M)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-indazol-3-M)metMsulfonamido)-4-oxobutil)(((fosfono)oxi)metoxi)carbonil)am ino)propanoico (31): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto 30 del Ejemplo 30 utilizando 31D en lugar de 30D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,36 - 8,99 (m), 7,99 - 7,67 (m), 7,47 (dd), 7,42 - 7,22 (m), 7,17 - 6,94 (m), 6,91 - 6,77 (m), 6,70 - 6,24 (m), 5,54 - 5,23 (m), 5,09 - 4,53 (m), 4,30 - 4,13 (m), 4,11 - 3,93 (m), 3,62 - 3,49 (m), 3,28 (d), 3,16 - 2,92 (m), 2,21 - 1,89 (m), 1,75 (d), 1,59 - 1,47 (m), 1,41 (q), 0,98 (s). RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,93 (d), -68,70 - -71,51 (m), -80,26 (ddd), -101,74 - -104,76 (m), -109,37 - -112,19 (m). EM(m /z):1280,208 [M+H]+.

Ejemplo 32.

[0340]

[0341] Síntesis de bencil 4-((terc-butoxicarbonilo)(metil)amino)butanoato (32A): A una solución de 4-[tbutoxicarbonil(metil)amino]butanoico (23 mmol) en MeCN (76 mL) se le agregó carbonato de cesio (46 mmol) y bromuro de bencilo (35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Al completar, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de Celite® y se concentró. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0% a30%de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de interés 32A. EM(m /z):308,4 [M+H]+.

[0342] Síntesis de clorhidrato de bencilo 4 (metilamino)butanoato (32B): Se trató 32A (23 mmol) con HCl (15 mL, 4<n>en dioxano) a temperatura ambiente y la reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. Tras finalizar, la mezcla se concentró para obtener el compuesto 32B, que se utilizó sin más purificación. EM(m/z):208,3 [M+H]+.

[0343] Síntesis de bencil 4-(((clorometoxi)carbonil)(metil)amino)butanoato (32C): A una solución agitada de 32B (8,2 mmol) en CH<2>Ch (82 mL) a 0 °C se le agregó trietilamina (21 mmol). A continuación se agregó clorometil cloroformiato (11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Después de completar, la mezcla de reacción fue lavada con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, filtradas y concentradas para obtener el compuesto 32C, que se utilizó sin purificación. EM(m/z):322,8 [M+Na]+.

[0344] Síntesis de bencil 4-(((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)(metil)am ino)butanoato (32D): Se disolvió 32C (8,2 mmol) en dimetoxietano (41 mL), luego se agregó fosfato di-t-butilo tetrabutilamonio (14 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3x), salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (10 % a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de título 32D. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,42 - 7,31 (m, 5H), 5,64 - 5,58 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,91 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50 (s, 18H). EM(m/z):496,5 [M+Na]+.

[0345] Síntesis del ácido 4-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)(metil)am ino)butanoico (32E): Se disolvió 32D (2,1 mmol) en EtOAc (8 mL) y luego se añadió paladio sobre carbono (0,21 mmol). Después de remover durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atm), se observó la formación del producto. El producto crudo fue aislado después de la filtración sobre un lecho de Celite®. El licor madre fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto 32E, el cual fue utilizado inmediatamente en el paso siguiente sin purificación. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 65,62 (dd, J = 14,3, 2,4 Hz, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,95 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,51 (s, 18H). EM(m /z):406,4 [M+Na]+.

[0346] Síntesis de (fosfono)oxi)metil (4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutil)(metil)carbamato (32): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto 30 del Ejemplo 30 utilizando 32E en lugar de 30D. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 9,25 -8 ,97 (m), 7,94 (d), 7,80 (dd), 7,56 -7 ,43 (m), 7,40 -7 ,24 (m), 7,10 -6 ,86 (m), 6,68 -6 ,27 (m), 5,48 -5 ,24 (m), 5,02 (d), 4,95 -4 ,54 (m), 4,26 -3 ,87 (m), 3,65 -3 ,46 (m), 3,27 (d), 3,21 -2 ,91 (m), 2,87 -2 ,69 (m), 1,97 - 1,87 (m), 1,75 (d), 1,68 - 1,56 (m), 1,55 - 1,35 (m), 0,98 (s). RMN 19F (377 MHz, DMSO) 6 -59,18 --62 ,34 (m), -68,87 --70,91 (m), -79,67--81,32 (m), -101,88--104,50 (m), -109,59 --111,57 (m). EM(m/z):1222,060 [M+H]+.

Ejemplo 33.

[0347]

[0348] Síntesis de bencil 4-(((dorometoxi)carbamoMo)amino)butanoato (33A): A una so luc ión ag itada de c lo rh id ra to de benc il 4 -a m in o b u ta n o a to (51 ,7 m m o l) en C H 2C l2 (70 m L) a 0 °C se le a g re g ó N -m e tilm o rfo lin a (129 m m ol). S e añ ad ió c lo ro m e til c lo ro fo rm ia to (51 ,7 m m o l) y la m ezc la de reacc ión se ag itó a 0 °C y se m on ito re ó m ed ia n te T LC y LC M S. D e spu és de com p le ta r, la m ezc la de reacc ión se lavó con so luc io ne s a cu osa s sa tu ra da s de N H 4Cl y sa lm ue ra . Las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s se se ca ro n so b re N a2S O 4 an h id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n . La m ezc la c ru d a fue pu rifica d a<po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (10 % a 50 % de E tO A c en he xan os ) pa ra o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>33A<. EM>(m/z)286,1 [M+H]+.

[0349] Síntesis de bencil 4-((((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonilam ino)butanoato) (33B): S e d iso lv ió 33A (10 ,5 m m o l) en d im e to x ie ta n o (165 mL), luego se ag reg ó fos fa to d i-t-b u tilo sal de te tra b u tila m o n io (15 ,7 m m o l) y la m ezcla se c a le n tó a 80 °C d u ra n te 1 h. La m ezc la se en frió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se con cen tró . El m a te ria l c rud o se d iso lv ió en E tO A c y se lavó con agua (3x), sa lm ue ra , se secó con N a2S O 4, se filtró y se concen tró . La m ezc la cruda fue pu rificada<po r c ro m a to g ra fía en c o lu m n a (10 % a 100 % de E tO A c en he xa n o s ) pa ra o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>33B<. EM>(m/z)482 ,0 [M N a].

[0350] Síntesis del ácido 4-(((((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)am ino)butanoico (33C): S e d iso lv ió 33B (7 ,6 m m o l) en E tO A c (21 m L) y lu eg o se añ ad ió p a la d io so b re c a rb o n o (0 ,76 m m ol). D e sp u é s de a g ita r d u ra n te 1 h ba jo gas de h id ró gen o (1 a tm ), se ob se rvó la fo rm a c ió n del producto . El p roduc to crudo fue a is lad o de sp u é s de la filtrac ión sob re una a lm o h a d illa de Celite®. El p ro du c to fue pu rifica do po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (0 % a 10 % de M eO H en C H 2C l2) para o b te n e r el co m p u e s to 33C. R M N 1H (M e O D -d 4400 M H z): 6 5 ,53 (d, J = 12,8 Hz, 2H ), 3 ,17 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H ), 2 ,33 (t, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 1,81 1,77 (m, 2H ), 1 ,49 (s, 18H).

[0351] Síntesis de (fosfonooxi)metil (4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutil)carbamato (33): S e p repa ró una m ezc la a tro p iso m é rica de l co m p u e s to de títu lo según el m é to d o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 30 de l E je m p lo 30 u tilizan do 33C en lu g a r de 30D. R M N 1H (400 M H z, DMSO-cfe) 6 9 ,27 -9 ,02 (m ), 8 ,00 - 7 ,70 (m ), 7 ,57 - 7 ,23 (m ), 7 ,15 - 6 ,97 (m ), 6 ,83 (d), 6 ,62 - 6 ,27 (m ), 5 ,52 - 5 ,23 (m ), 5 ,00 (d), 4 ,93 - 4,51 (m ), 4 ,26 - 3,91 (m ), 3 ,55 (d), 3 ,28 (d), 3 ,10 - 2 ,85 (m ), 2 ,86 - 2 ,70 (m ), 2 ,35 - 1 ,95 (m ), 1,84 - 1,70 (m ), 1,67 - 1 ,36 (m), 1 ,15 - 0 ,89 (m ). R M N 19F (375 M Hz, D M S O -de) 6 -60 ,61 - -61 ,28 (m ), -69 ,16 - -70 ,30 (m ), -79 ,08 - -81 ,65 (m ), -102 ,35 -<-104 ,89 (m ), -109 ,87 - -111 ,43 (m ). ES>(m/z)<1230 ,122 [M+Na]+.>

E je m p lo 34.

[0352]

[0353] Síntesis de 6-bencilo l-(te rc-butil) (S)-3-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)hexanodioato (34A): A una solución de ácido (S)-4-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-6-(terc-butoxi)<6>-oxohexanoico (2,28 mmol) en 5 mL de DMF se le añadieron secuencialmente K<2>CO<3>(3,41 mmol, 1,5 equiv) y BnBr (6,83 mmol, 3 equiv) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente. Al completarse, el contenido de la reacción se transfirió a un embudo de separación utilizando DCM (100 mL) y una solución de LiCl al 5 % (100 mL). La capa orgánica fue extraída con una solución adicional de LiCl al 5% (2 x 100 mL) y luego recogida, secada con Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y purificada por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 34A. EM(m /z)552,21 [M+Na]+.

[0354] Síntesis de 6-bencilo l-(te rc-butil) (S)-3-aminohexanodioato (34B): A una solución de 34A (2,4 mmol) en 15 mL de DCM a 0 °C se le añadió dietilamina (24 mmol, 10 equiv) con agitación continua. Cuando la reacción estuvo completa, el disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue transferido a un embudo de decantación usando DCM (200 mL) y Na<2>CO<3>acuoso 1M (100 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>y utilizada directamente en la siguiente reacción sin concentración. EM(m/z):308,20 [M+H]+.

[0355] Síntesis de 6-bencilo 1-(terc-butil) (S)-3-(((clorometoxi)carbonil)amino)hexanodioato (34C): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30B del Ejemplo 30 utilizando 34B en lugar de 30A. EM(m /z)422,11 [M+Na]+.

[0356] Síntesis de 6-bencilo 1-(terc-butil) (S)-3-(((((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metoxi)carbamoil)amino) hexanedioato (34D): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30C del Ejemplo 30 utilizando 34C en lugar de 30B. EM(m /z)596,30 [M+H]+.

[0357] Síntesis de ácido (S)-6-(terc-butoxi)-4-(((((di-terc-butoxifosforN)oxi)metoxi)carbonM)amino)-6-oxohexanoico(34E): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30D del Ejemplo 30 utilizando 34D en lugar de 30C. EM(m /z)485,19 [M+H]+.

[0358] Síntesis de (R)-6-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-M)piridin-3-N)-1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indazol-3-N)metMsulfonamido)-6-oxo-3-((((fosfonoxy)metoxi)carbonil)amino)hexanoico (34): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30 del Ejemplo 30 utilizando 34E en lugar de 30D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,22 - 9,12 (m), 7,91 - 7,82 (m), 7,85 - 7,72 (m), 7,53 - 7,45 (m), 7,46 - 7,30 (m), 7,34 - 7,19 (m), 7,07 - 6,96 (m), 6,71 - 6,64 (m), 6,53 - 6,44 (m), 6,41 - 6,32 (m), 5,46 - 5,27 (m), 5,28 - 5,15 (m), 5,03 - 4,93 (m), 4,93 - 4,55 (m), 4,28 - 4,13 (m), 4,06 - 3,91 (m), 3,76 - 3,64 (m), 3,55 (s), 3,28 (d, J = 4,3 Hz), 3,09 - 2,85 (m), 2,67 -2,51 (m), 2,35 - 2,08 (m), 1,82 - 1,68 (m), 1,67 - 1,53 (m), 1,47 - 1,34 (m), 1,21 - 1,05 (m), 1,04 - 0,93 (m). RMN 19F<(375 M H z, D M S O -d>e<) 8 -60 ,66 - -61 ,06 (m ), -69 ,42 - -69 ,88 (m ), -69 ,94 - -70 ,23 (m ), -75 ,24 - -75 ,61 (m ), -75 ,42 , -79 ,66>- -79 ,96 (m ), -80 ,33 - -80 ,64 (m ), -102 ,60 - -102 ,87 (m ), -103 ,12 - -103 ,54 (m ), -103 ,77 - -104 ,03 (m ), -110 ,47 - -110 ,97<(m ) ppm . EM>(m/z)<1265 ,20 [M+H]+.>

E je m p lo 35.

[0359]

[0360] Síntesis de bencil ((clorometoxi)carbonil)glicinato (35A): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de acu e rd o al m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 30B de l E je m p lo 30 u tilizan do c lo rh id ra to de é s te r de g lic in a benc ilo<en lu g a r de>30A<. EM>(m/z)<280 ,79 [M+Na]+.>

[0361] Síntesis de bencil ((((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)glicinato (35B): El co m p u e s to de títu lo fue p re p a ra d o de a cu e rd o a l m é tod o p re se n ta d o para la s ín te s is de l co m p u e s to 30C del E je m p lo 30 u tiliza n d o 35A en lu ga r<de>30B<. EM>(m/z)<468 ,30 [M+Na]+.>

[0362] Síntesis de ((((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)glicina (35C): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o al m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 30D de l E je m p lo 30 u tilizan do 35B en lu ga r de 30c . EM(m/z)<341 ,10 [M+H]+.>

[0363] Síntesis de (fosfonooxi)metil (2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil 3(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)carbamato (35): S e prepa ró una m ezc la a tro p iso m é rica de l co m p u e s to de títu lo según el m é tod o p re sen ta do para la s ín te s is de l co m p u e s to 30 de l E je m p lo 30 u tilizan do 35C en lu g a r de 30D. R M N 1H (400 M H z, D M S O -de) 8 9 ,26 - 9 ,18 (m ), 7 ,92 - 7 ,79 (m ), 7 ,83 - 7 ,73 (m ), 7 ,69 - 7,61 (m ), 7 ,54 - 7 ,38 (m ), 7 ,09 - 7 ,00 (m ), 7 ,04 - 6 ,85 (m ), 6 ,83 - 6 ,76 (m ), 6 ,58 - 6 ,45 (m ), 5 ,49 - 5 ,34 (m ), 4 ,95 - 4 ,80 (m ), 4 ,80 - 4 ,59 (m ), 4 ,27 - 4 ,14 (m ), 4 ,10 - 3 ,95 (m ), 3 ,72 - 3,51 (m ), 3,51 - 3 ,40 (m ), 3 ,30 - 3 ,25 (m ), 3 ,14 - 2 ,93 (m ), 2,61 - 2 ,53 (m ), 1 ,79 - 1,72 (m ), 1 ,44 - 1,34 (m ), 1,00 - 0 ,92 (m ) ppm . RM N<19F (375 M H z, D M S O -d>e<) -60 ,72 - -60 ,97 (m ), -69 ,39 - -69 ,57 (m ), -69 ,66 - -69 ,86 (m ), -75 ,17 - -75 ,39 (m ), -75 ,28 , -79 ,72>- -79 ,84 (m ), -80 ,02 - -80 ,15 (m ), -80 ,39 - -80 ,52 (m ), -80 ,70 - -80 ,82 (m ), -103 ,05 , -103 ,23 , -103 ,66 - -103 ,95 (m ), -<110 ,53 - -110 ,64 (m ), -110 ,62 ppm . EM>(m/z)<1179 ,90 [M+H]+.>

E je m p lo 36.

[0364]

[0365] Síntesis de bencil ((clorometoxi)carbonil)-L-alaninato (36A): El co m p ue s to de títu lo fue p re pa rado de acuerdo al m é to d o p re se n ta d o para la s ín te s is de l c o m p u e s to 30B del E je m p lo 30 u tiliza n d o el c lo rh id ra to de é s te r be nc ilo de L-<a lan ina en lu g a r de l>30A<. EM>(m/z)<294,11 [M Na]+.>

[0366] Síntesis de bencil ((((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metoxi)carboanil)-L-alaninato (36B): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o al m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is del co m p u e s to 30C del E jem p lo 30 u tilizan do 36A en lu g a r de 30B . R M N 1H (400 M H z, CDCla) 8 7 ,42 - 7 ,35 (m, 5H ), 5 ,60 (ddd, J = 30,4, 12,8, 5 ,3 Hz, 2H ), 5 ,32 (s, 2H ), 5,21<(d, J = 1,6 Hz, 2H ), 1,51 (s, 18H ) ppm . EM>(m/z)<467 ,97 [M+Na]+.>

[0367] Síntesis de ((((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metoxi)carbonilo)-L-alanina (36C): El co m p u e s to de títu lo fue p re p a ra d o de a cu e rd o a l m é tod o p re se n ta d o para la s ín te s is de l co m p u e s to 30D del E je m p lo 30 u tiliza n d o 36B en lu ga r<de>30C<. EM>(m/z)<364 ,90 [M+Na]+.>

[0368] Síntesis de (fosfonooxi)metil ((S)-1-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometMo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)carbamato (36): S e p re pa ró una m ezc la a tro p iso m é rica de l c o m p u e s to de títu lo de acu e rd o con el m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 30 de l E je m p lo 30 u tilizan do 36C en lu g a r de 30D. R M N 1H (400 M H z, DMSO-cfó) 8 9 ,30 -9.23 (m ), 9 ,20 - 9 ,13 (m ), 8 ,05 - 7 ,94 (m ), 7 ,90 - 7 ,75 (m ), 7 ,78 - 7 ,68 (m ), 7 ,55 - 7 ,48 (m ), 7 ,40 - 7 ,30 (m ), 7,11 - 6 ,98 (m ), 6 ,60 - 6 ,46 (m ), 6 ,44 - 6 ,36 (m ), 5 ,49 - 5 ,36 (m ), 5 ,38 - 5 ,26 (m ), 5 ,07 - 4 ,98 (m ), 4 ,89 - 4 ,59 (m ), 4 ,07 - 3,91 (m ), 3 ,84 (s), 3 ,62 (s), 3 ,58 (s), 3 ,53 (s), 3 ,14 - 3 ,02 (m ), 3 ,03 - 2 ,87 (m ), 2 ,74 (s), 1,76 (s), 1,77 - 1 ,72 (m ), 1,48 - 1 ,37 (m), 1.24 (s), 1,16 - 0 ,93 (m ) ppm . R M N 19F (375 M H z, D M SO -de) 8 -60 ,75 - -61 ,09 (m ), -69 ,30 - -69 ,41 (m ), -69 ,51 - -69 ,62 (m ), -69 ,90 - -70 ,05 (m ), -74 ,72 , -79 ,74 - -79 ,84 (m ), -80 ,42 - -80 ,52 (m ), -102 ,51 - -102 ,61 (m ), -103 ,19 - -103 ,29 (m ), -<110 ,47 - -110 ,59 (m ), -110 ,60 - -110 ,69 (m ), - -110 ,84 ppm . EM>(m/z)<1193 ,96 [M+H]+.>

E je m p lo 37.

[0369]

[0370] Síntesis de bencil N-((clorometoxi)carbonil)-N-metilglicinato (37A): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o al m é todo p re sen ta do para la s ín tes is del co m p u e s to 30B del E je m p lo 30, u tilizando el c lo rh id ra to de é s te r benc ilo<de sa rco s in a en lu g a r de l>30A<. EM>(m/z)<271 ,80 [M h ]+.>

[0371] Síntesis de bencil N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)-N-metilglicinato (37B): El c o m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de acu e rd o al m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 30C del E je m p lo 30 u tilizan do el 37 A en lu g a r de l 30B . R M N 1H (400 M H z, CDCla) 8 7 ,44 - 7 ,34 (m, 5H), 5 ,70 - 5 ,55 (m, 2H ), 4 ,12 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H ), 3 ,04<(d, J = 5 ,6 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 8 ,3 Hz, 19H ) ppm . EM>(m/z)<468 ,10 [M+Na]+.>

[0372] Síntesis de N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)-N-metilglicina (37C): El c o m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o al m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is del com p ue s to 30D del E jem p lo 30 u tilizando el 37B en luga r<de l>30C<. EM>(m/z)<355 ,67 [M+H]+.>

[0373] Síntesis de (fosfonooxi)metil (2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)(metil) carbamato (37): S e p re pa ró una m ezc la a tro p is o m é ric a de l co m p u e s to de títu lo de acu e rd o al m é tod o p re se n ta d o para la s ín te s is de l co m p u e s to 30 de l E je m p lo 30 u tilizan do 37C en lu g a r de 30D. R M N 1H (400 M H z, DMSO-cfó) 8 9 ,24 - 9 ,13 (m ), 8,01 - 7 ,89 (m ), 7 ,85 - 7 ,75 (m ), 7 ,55 - 7 ,43 (m ), 7 ,08 - 6 ,97 (m ), 6 ,95 - 6 ,86 (m ), 6 ,85 - 6 ,78 (m ), 6 ,62 - 6 ,47 (m ), 6 ,43 - 6 ,34 (m ), 5,51 - 5 ,33 (m ), 5 ,05 - 4 ,95 (m ), 4 ,95 - 4 ,80 (m ), 4 ,80 - 4 ,55 (m ), 4 ,30 - 4 ,16 (m ), 4,11 - 3 ,77 (m ), 3 ,76 - 3 ,57 (m ), 3 ,30 - 3 ,25 (m ), 3 ,10 - 2 ,83 (m ), 2,71 (s), 2 ,68 - 2 ,56 (m ), 2 ,59 - 2,51 (m ), 1,78 - 1 ,72 (m ), 1 ,45 - 1,35 (m), 1 ,02 - 0 ,93 (m ) ppm . R M N 19F (375 M Hz, D M S O -de) 8 -60 ,65 - -61 ,16 (m ), -69 ,26 - -70 ,20 (m ), -75 ,48 , - -75 ,34 - -75,81<(m ), -79 ,58 - -81 ,00 (m ), -102 ,82 - -103 ,39 (m ), -103 ,49 - -104 ,07 (m ), -110 ,41 - -111 ,00 (m ), -111 ,20 ppm . EM>(m/z)1192 ,87 [M+H]+.

E je m p lo 38.

[0374]

[0375] Síntesis de íerc-butil 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)amino)propanoato (38A): El co m p u e s to de títu lo fue p re p a ra d o de acu e rd o al m é tod o p re se n ta d o pa ra la s ín te s is de l c o m p u e s to 3A de l E je m p lo 3 u tiliza n d o el c lo rh id ra to de é s te r de benc ilo de g lic in a en lu g a r de l c lo ru ro de [(1 S )-3 -te rc -b u to x i-1 -te rc -b u to x ic a rb o n il-3 -o x o -p ro p il]a m o n io . R M N 1H (400 M H z, CDCla) 7 ,40 - 7 ,35 (m , 5H ), 5 ,20 (s, 2H ), 3 ,76 (s, 1H), 3 ,52 (s, 2H ), 2,91 (t, J = 6 ,5 Hz, 2H ), 2 ,49 (td, J = 6,6,<5 ,0 Hz, 3H ), 1,47 (s, 9H ) ppm . M S>(m/z)<293 ,92 [M+H]+.>

[0376] Síntesis de íerc-butil 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)((clorometoxi)carbonil)amino)propanoato (38B): El c o m p u e s to de títu lo fue p re p a ra d o de acu e rd o al m é tod o p re se n ta d o para la s ín te s is de l co m p u e s to 30B del E je m p lo 30 u tiliza n d o 38A en lu g a r de 30A . R M N 1H (400 M Hz, CDCla) 8 7 ,44 - 7 ,33 (m, 5H), 5 ,83 (s, 1H), 5 ,70 (s, 1H), 5 ,19 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 4 ,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3 ,76 (s, 1H), 3 ,62 (dt, J = 11,7, 6 ,5 Hz, 3H), 2 ,60 (dtd, J = 16,2, 6,5, 2 ,8 Hz, 3H),<1 ,46 (dd, J = 4,4, 3 ,4 Hz, 9H ) ppm . EM>(m/z)<408 ,20 [M+Na]+.>

[0377] Síntesis de íerc-butil 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)((((di-tercbutoxifosforil)oxi)metoxi)carbamoil)am ino)propanoato (38C): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o al m é tod o p re se n ta d o para la s ín te s is de l c o m p u e s to 30C de l E je m p lo 30 u tiliza n d o 38B en lu g a r de 30B . EM(m/z)582 ,48 [M Na]+.

[0378] Síntesis de N-(3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)-N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil) glicina (38D): El co m p u e s to de títu lo fue p re pa rado de a cu e rd o con el m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is del co m p u e s to 30D de l E jem p lo 30 u tiliza n d o 37C en lu g a r de 30C. EM(m/z)492,11 [M+Na]+.

[0379] Síntesis de íerc-butil 3-((2-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)(((fosfono)oxi)metoxi)carbonil)amino)propanoato (38): S e prepa ró una m ezc la a trop o isom érica del com puesto de títu lo se g ú n el m é to d o p re se n ta d o pa ra la s ín te s is de l co m p u e s to 30 de l E je m p lo 30 u tiliza n d o 38D en lu g a r de 30D.<R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d>e<) 8 9 ,25 - 9 ,15 (m ), 7 ,92 - 7 ,79 (m ), 7 ,83 - 7 ,73 (m ), 7 ,54 - 7 ,40 (m ), 7 ,07 - 6,91 (m ), 6 ,89>- 6 ,83 (m ), 6 ,56 - 6 ,39 (m ), 5 ,53 - 5 ,32 (m), 4 ,96 - 4 ,80 (m), 4 ,80 - 4 ,56 (m ), 4 ,29 - 4 ,14 (m ), 4 ,15 - 3,81 (m ), 3 ,67 - 3 ,59 (m ), 3 ,48 - 3 ,33 (m ), 3 ,30 - 3 ,18 (m ), 3 ,10 - 2 ,87 (m ), 2 ,66 - 2 ,52 (m ), 2,51 - 2 ,40 (m ), 1,77 - 1 ,72 (m ), 1,44 - 1 ,34 (m ),<1 ,02 - 0 ,93 (m ) ppm . R M N 19F (375 M H z, D M S O -d>e<) 8 -60 ,72 - -60 ,96 (m ), -69 ,36 - -69 ,60 (m ), -69 ,78 - -70 ,03 (m ), ->75 ,47 , -75 ,39 - -75 ,61 (m ), -79 ,77 (d, J = 12548 ,4 Hz), -79 ,86 - -79 ,98 (m ), -80 ,37 - -80 ,66 (m ), -103 ,07 - -103 ,27 (m ), -<103 ,75 - -103 ,95 (m ), -110 ,55 - -110 ,71 (m ), -110 ,76 (m ), -110 ,80 - -110 ,92 (m ) ppm . EM>(m/z)<1251 ,78 [M+H]+.>

E je m p lo 39

[0380]

[0381] Síntesis de metil 2-(1-(aminometil)ciclopropil)acetato (39A): Una so luc ión de 2 (1 (a m in o m e til)c ic lo p ro p il)á c id o acé tico (35 ,4 m m o l) en HC l en M eO H (1M , 50 m L) se llevó a re flu jo . C u a n d o se o b se rvó la c o n ve rs ió n com p le ta , la rea cc ió n se co n ce n tró ba jo p res ión reduc ida , lu eg o se re co n s titu yó en M eC N , se co n g e ló en un ba ño de h ie lo se co y se lio filizó pa ra o b te n e r el c o m p u e s to 39A titu la r, que se u tilizó sin m ás pu rifica c ió n . R M N 1H (400 M Hz, M e ta n o l-d 4) 8 3 ,72 (s, 3H), 3 ,02 (d, J = 2 ,9 Hz, 2H ), 2 ,53 (d, J = 9 ,5 Hz, 2H ), 0,81 - 0 ,72 (m, 2H ), 0 ,68 - 0 ,63 (m, 2 H ) ppm .

[0382] Síntesis de metil 2-(1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)ciclopropil)acetato (39B): A una so luc ió n de m etil 2 -(1 -(a m in o m e til)c ic lo p ro p il)a c e ta to (39A , 25 ,8 m m o l) en 32 m L de<d>C<m>se le añ ad ió d ica rb ona to de d ietil te rc -b u tilo (32 ,3 m m ol, 1 ,25 e q u iv ) se g u id o de la ad ic ió n go te o a go te o de tr ie t ila m in a (36,1 m m ol, 1,4 e q u iv ) a 0 °C. C u a n d o la reacc ión es tu vo com p le ta , el co n ten ido fue tra n s fe rid o a un e m b u d o de sep a ra c ión usando D C M (100 m L) y so luc ión de H C l 0,1 M (100 m L). La capa o rg á n ica fue lavada, luego reco le c ta da , seca da sob re N a2S O 4 y co n ce n tra d a ba jo pres ión red uc ida<para o b te n e r el co m p u e s to>39B<que se u tilizó sin p u rifica c ión ad ic iona l. EM>(m/z)<244 ,14 [M+H]+.>

[0383] Síntesis del terc-butil ((1-(2-hidroxietil)ciclopropil)metil)carbamato (39C): A una so luc ió n de m etil 2 -(1 -( ( ( te rc -b u to x ic a rb o n il)a m in o )m e til)c ic lo p ro p il)a c e ta to (39B , 4,11 m m o l) en 20 m L de T H F se añ ad ió cu id a d o sa m e n te la so luc ió n de L iB H 4 (so luc ió n 2M en TH F, 6 ,17 m m ol). La m ezc la resu ltan te fue en tonce s ca len ta da a 40 °C. C u an do la rea cc ió n e s tu vo com p le ta , el re a c tivo res idu a l fue n e u tra liza d o con la lenta ad ic ió n de ag ua se g u id a po r una so luc ió n de HC l 1 M, de spu és de lo cua l los con ten ido s fue ron tra n s fe rid o s a un e m b ud o de sep a ra c ión usando<d>C<m>(100 m L) y agua (100 m L). La fra cc ió n o rg á n ica fue lavada, lu eg o reco g ida , s e ca d a sob re N a2S O 4, c o n c e n tra d a ba jo p re s ió n re d u c id a y pu rifica da u tilizan do c ro m a to g ra fía en ge l de sílice . Las fra cc io n e s que con ten ían el p ro du c to se com b in a ron y se co n ce n tra ro n ba jo p res ión red uc ida para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 39C. R M N 1H (400 M H z, DMSO-cfe) 8 4,31 (t, J = 5 ,0 Hz, 1H), 3 ,54 - 3 ,43 (m, 2H ), 2 ,86 (d, J = 6,1 Hz, 2H ), 1,38 (s, 11H), 0 ,37 - 0 ,27 (m , 2H ), 0 ,27 - 0 ,20 (m, 2 H ) ppm .

[0384] Síntesis de terc-butil ((1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil)metil)carbamato (39D): A una so luc ió n de 39C (17 ,8 m m o l) en 50 m L de T H F a 0 °C se le añ ad ió de fo rm a g ra du a l N aH (d ispe rs ión al 60 % en ace ite m inera l, 20 ,5 m m ol, 1,15 eq u iv ) y la m ezc la resu lta n te se ag itó d u ran te 10 m in u tos an tes de ca le n ta rse le n tam e n te hasta te m p e ra tu ra am b ien te . B ro m u ro de benc ilo (44 ,6 m m ol, 2 ,5 eq u iv ) fue luego añ ad ido y la reacc ión se de jó a g ita r du ran te to d a la noche . A l completarse la reacción, el solvente fue removido a presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 39D. RMN<1>H (400 MHz, CDCla) 87,40 - 7,29 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,48 - 0,36 (m, 4H) ppm.

[0385] Síntesis de (1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil)metanamina (39E): A una solución de terc-butil ((1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil)metil)carbamato (39d , 2,93 mmol) en 20 mL de DCM se le añadió HCl en MeOH (solución 3M, 11,7 mmol, 4 equiv). Cuando se observó la conversión completa, la reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 39E de título, que se utilizó sin purificación. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,84 (s, 2H), 7,49 -7,21 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,69 - 0,33 (m, 4H) ppm.

[0386] Síntesis de terc-butilo ((1-(2-(benciloxi)etil)cidopropil)m etil)glicinato (39F): A una solución de (1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil)metanamina (39E, 3,95 mmol, 2 equiv) en 10 mL de DCM se le añadió DIPEA (4,34 mmol, 2,2 equiv) y la reacción se enfrió a 0 °C. A continuación, se agregó gota a gota una solución de bromoacetato de terc-butilo en DCM (1,97 mmol) con agitación continua a 0 °C durante 1 h. Cuando la reacción finalizó, el contenido se transfirió a un embudo de separación usando DCM (10 mL) y agua (10 mL). La fracción orgánica se lavó, se recogió, se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Fracciones que contienen el producto fueron agrupadas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 39F. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de) 87,39 -7 ,23 (m, 5H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 1,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,34 - 0,22 (m, 4H) ppm. EM(m /z)320,28 [M+H]+.

[0387] Síntesis de terc-butil W-((1-(2-(bendloxi)etil)ciclopropil)metil)-N-((clorometoxi)carboml)glicinato (39G): A una solución de 39F (4,02 mmol) en 100 mL de DCM a 0 °C se le añadió trietilamina (8,05 mmol, 2 equiv) seguido de la adición goteo a goteo de clorometil cloroformiato (6,03 mmol, 1,5 equiv). Cuando la reacción estuvo completa, el contenido se transfirió a un embudo de decantación utilizando diclorometano (50 mL) y solución saturada de cloruro de amonio (100 mL). La fracción orgánica fue lavada, recolectada, secada sobre Na2SO4, concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 39G, que fue utilizado sin purificación. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,46 - 7,15 (m, 5H), 5,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,23 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 3,2 Hz, 8H), 0,45 - 0,32 (m, 4H) ppm.

[0388] Síntesis de terc-butil W -((1-(2-(bendloxi)etil)ddopropil)metil)-N-((((di-terc-butoxifosforil) oxo)metoxi)carbamoil) glicinato (39H): A una solución de terc-butil W-((1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil) metil)-N-((clorometoxi)carbonil)glicinato (39G, 0,255 mmol) en 1 mL de 1,2-dimetoxietano se le añadió fosfato de dietil tercbutilamonio (0,357 mmol, 1,4 equiv). Cuando la reacción estuvo completa, los contenidos fueron transferidos a un embudo de separación utilizando diclorometano (10 mL) y agua (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL). La fracción orgánica fue lavada, recolectada, secada sobre Na2SO4, concentrada bajo presión reducida y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 39H. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de) 87,45 - 7,19 (m, 5H), 5,46 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,09 -3 ,92 (m, 3H), 3,57 -3 ,46 (m, 2H), 3,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,56 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 27H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,41 -0 ,32 (m, 4H) ppm. EM(m /z)608,39 [M+Na]+.

[0389] Síntesis de terc-butil N-((((di-terc-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)-N-((1-(2-h id rox ie til)ddoprop il)m etil)g lidna to (39I): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30d del Ejemplo 30 utilizando el terc-butil W-((1-(2-(benciloxi)etil)ciclopropil)metil)-N-((((di-tbutoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)glicinato (39G) en lugar del 30C. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cfe) 85,56 - 5,38 (m, 2H), 4,08 - 3,91 (m, 3H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,42 (d, J = 3,0 Hz, 27H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,41 -0 ,26 (m, 4H) ppm. EM(m /z)518,30 [M+H]+.

[0390] Síntesis de ácido 2-(1-(((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)((((di-tercbutoxifosforilo)oxi)m etoxi)carbonilo)am ino)metil)ciclopropil)acético (39J): A una solución de terc-butil W-((((di-tercbutoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)-N-((1-(2-hidroxietil)ciclopropil)metil)glicinato (39I, 3,07 mmol) en ACN/agua (1:1, 24 mL) se le añadió TEMPO (0,153 mmol, 0,05 equiv), fosfato de dihidrógeno de potasio (1,53 mmol, 0,5 equiv) y fosfato de hidrógeno de dipotasio (1,53 mmol, 0,5 equiv). La solución se enfrió a 0 °C. Se agregó clorito de sodio (4,6 mmol, 1,5 equiv), seguido de hipoclorito de sodio (NaOCl al 8,25 %, 3,63 mL). El baño de hielo fue retirado y la reacción se agitó durante 3,5 horas. La reacción fue diluida con agua, extraída con EtOAc (3x), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto 39J, que se utilizó sin purificación. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de) 85,54 - 5,37 (m, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 3H), 3,31 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,41 (d, J = 1,8 Hz, 27H), 0,52 - 0,35 (m, 4H) ppm. EM(m /z)532,30 [M+H]+.

[0391] Síntesis de terc-butil N-((1-(2-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)ciclopropil)metil)-N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonil)glicinato (39K): A una suspensión de Intermedio 5E (3,39 mmol, 1,2 equiv), 1-metilimidazol (25,93 mmol, 2,1 equiv) y 39J (2,83 mmol) en MeCN (12 mL) se agregó TCFH (2,97 mmol, 1,05 equiv) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Al completarse la reacción, el d iso lve n te se e lim in ó a pres ión red uc ida y el res idu o resu lta n te se pu rificó po r H P LC de fase inversa . Las fra cc io n e s que con ten ían el p ro du c to se ag rup a ron y lio filiza ron para o b te n e r el co m p u e s to 39K com o una m ezc la de a trop isó m eros .<R M N 1H (400 M Hz, D M S O -d>e<) 8 7 ,93 - 7 ,86 (m ), 7 ,84 - 7 ,70 (m ), 7,51 - 7 ,38 (m ), 7 ,06 - 6 ,96 (m ), 6 ,89 - 6,81 (m ), 6 ,43>- 6 ,34 (m ), 5 ,60 - 5 ,35 (m ), 5 ,05 - 4 ,96 (m), 4 ,74 - 4 ,65 (m), 4 ,65 - 4 ,54 (m ), 4 ,09 - 4 ,02 (m ), 4 ,05 - 3 ,98 (m ), 4,01 - 3 ,83 (m ), 3 ,83 (s), 3 ,63 - 3 ,50 (m ), 3 ,32 - 3,21 (m ), 3 ,08 - 2 ,97 (m ), 2 ,98 - 2 ,82 (m ), 2 ,40 - 2 ,30 (m ), 2 ,00 (s), 1 ,78 - 1 ,64 (m),<1 ,45 - 1,37 (m ), 1,28 (s), 1 ,30 - 1,09 (m ), 1,00 (s), 0 ,39 - 0 ,30 (m ), 0 ,25 (s) ppm . RM N 19F (375 M Hz, D M S O -d>e<) 8 -60 ,75>- -61 ,01 (m ), -69 ,56 - -69 ,76 (m ), -69 ,76 - -69 ,91 (m ), -69 ,92 - -70 ,12 (m ), -80 ,03 - -80 ,16 (m ), -80 ,42 - -80 ,54 (m ), -<80 ,67 - -80 ,83 (m ), -110 ,49 - -110 ,78 (m ) ppm . EM>(m/z)<1481 ,4 [M+Na]+.>

[0392] Síntesis de N-((1 -(2-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1 -(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonilo)but-1-in-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetM)ddopropN)metN)-N-(((fosfonoxy)methoxi)carbonM)gMdna (39): A una so luc ió n de 39K (0 ,034 m m o l) en 0,1 m L de M eC N se le añ ad ió ác ido fos fó rico acu oso al 85 % (0 ,343 m m ol, 10 eq u iv ) y la susp en s ión resu lta n te se ag itó du ran te to d a la noche. C u an do se o b se rvó una con ve rs ión com p le ta , la reacc ión se c o n ce n tró ba jo p res ión red uc ida y se pu rificó m ed ia n te H P LC de fase inversa . Las fra c c io n e s que co n te n ía n el p ro d u c to fue ro n c o m b in a d a s y lio filiza d a s para o b te n e r el co m p u e s to 39 de títu lo com o una m ezc la de a tro p isó m e ro s . R<m>N 1H (400 M H z, D M S O -d e)<8>R M N 1H (400<M H z, D M S O -d>e<) 8 9,21 - 9 ,04 (m ), 7 ,98 - 7 ,87 (m ), 7 ,86 - 7 ,72(m ), 7,51 - 7 ,39 (m ), 7 ,06 - 6 ,90 (m ), 6 ,87 - 6 ,80 (m ), 6 ,53>- 6 ,46 (m ), 6 ,39 - 6 ,30 (m ), 5 ,57 - 5 ,32(m ), 5 ,06 - 4 ,80 (m ), 4 ,80 - 4 ,69 (m ), 4 ,70 - 4 ,59 (m ), 4 ,63 - 4 ,45 (m ), 4,21 (s), 4 ,08 - 3 ,84 (m ), 3 ,85 - 3 ,75 (m ), 3,71 - 3 ,62 (m ), 3 ,62 - 3 ,47 (m ), 3 ,35 - 3 ,24 (m ), 3 ,07 - 2 ,84 (m ), 2 ,63 - 2 ,56 (m ), 2 ,30<- 2 ,16 (m ), 1,82 - 1,67 (m ), 1 ,47 - 1,36 (m ), 1,41 (s), 1 ,00 (s), 0 ,50 (s), 0 ,37 (s) ppm . R M N 19F (375 M H z, D M S O -d>e<) 8 ->60 ,71 - -60 ,99 (m ), -69 ,49 - -69 ,75 (m ), -69 ,99 - -70 ,20 (m ), -75 ,32 , -75 ,37 (d), -79 ,70 - -79 ,85 (m ), -80 ,03 - -80 ,25 (m), -80 ,37 - -80 ,52 (m ), -80 ,70 - -80 ,92 (m ), -102 ,46 , -103 ,01 - -103 ,19 (m ), -103 ,26 , 110 ,55 - -110 ,78 (m ), -110 ,75 , 110 ,94<ppm . EM>(m/z)<1291 ,20 [M+H]+.>

E je m p lo 40.

[0393]

[0394] Síntesis de bencil 4-oxobutanoato (40A): A una so luc ió n de bencil p e n t-4 -e n o a to (2 ,63 m m o l) en una m ezc la 1:1 de D C M /M e O H (10 m L) se le añad ió cu id a d o sa m e n te gas de O 3 a -78 °C. C u an do se ob se rvó la con ve rs ión com p le ta , la reacc ión se pu rgó con gas de a rgón du ran te 5 m inutos, de spu és de lo cua l se añad ió cu ida dosa m en te E t3N (5 ,26 m m ol, 2 equ iv). A la m ezc la re su lta n te se le a g re g a ro n luego 20 m L de N a2S2 O 3 co n ce n tra d o y la reacc ión se ag itó du ran te 1 ho ra m ás. A l co m p le ta rse es te tie m p o , los c o n te n id o s fue ro n tra n s fe r id o s a un em b ud o de se p a ra c ió n u tilizan do DC M (100 m L) y H 2O (100 m L). La capa acu osa fue e x tra íd a con D C M (2 x 50 m L) y las fra cc io n e s o rg á n ica s fue ron reco lec tadas , seca da s con N a2S O 4, co n ce n tra d a s ba jo pres ión reduc ida para ob te n e r el co m p ue s to 40A , que fue u tilizado<sin m ás pu rifica c ión . EM>(m/z)<191,161 [M+H]+.>

[0395] Síntesis de bencil (S)-4-((2-(terc-butoxi)-2-oxo 1-feniletil)amino)butanoato (40B): A una so luc ió n de 40 A (2 ,63 m m o l) en 44 m L de M eO H se le a ñ a d ie ro n de fo rm a s e cu e n c ia l el c lo rh id ra to de L -fe n ilg lic in a te rc -b u til é s te r (5 ,25 m m ol, 2 eq u iv ) y c ia n o b o ro h id ru ro de sod io (5 ,78 m m ol, 2 ,2 equ iv). C u an do se ob se rvó una con ve rs ión com p le ta , la reacción se concen tró ba jo pres ión reduc ida y se trans firió a un em budo de decan tac ión u tilizando D C M (25 m L) y N a H C O 3 acu oso sa tu ra do (25 mL). La capa acu osa se extra jo con m ás D C M (2 x 10 m L) y las fracc io ne s o rg án icas se com b inaron , se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 40B. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,43 -7 ,32 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 2,70 (dt, J = 11,5, 6,7 Hz, 1H), 2,57 (dt, J = 11,6, 7,1 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,90 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm. EM(m/z):384,30 [M+H]+.

[0396] Síntesis de bencil (S)-4-((2-(terc-butoxi)-2-oxo-1-feniletilel)((dorometoxi)carbonilo)amino)butanoato (40C): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30B del Ejemplo 30 utilizando bencilo 40B en lugar de 30A. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,45 -7 ,29 (m, 10H), 5,85 (dd, J = 15,6, 5,0 Hz, 1H), 5,74 -5 ,64 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,41 -3 ,27 (m, 1H), 3,23 -3 ,08 (m, 1H), 2,94 -2 ,80 (m, 1H), 2,23 -2 ,11 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,52 (s, 9H) ppm. EM(m/z):498,20 [M+Na]+.

[0397] Síntesis de bencil (S)-4-((2-(terc-butoxi)-2-oxo-1-fenMetfl)((((di-tercbutoxifosforilo)oxi)metoxi)carbonil)am ino)butanoato (40D): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30C del Ejemplo 30 utilizando bencilo 40C en lugar de 30B. EM(m/z):

672,40 [M+Na]+.

[0398] Síntesis de ácido (S)-4-((2-(terc-butoxi)-2-oxo-1-fenMetiN)((((di-tercbutoxifosforilo)oxi)m etoxi)carbonil)am ino)butanoico (40E): El compuesto de título fue preparado de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 30D del Ejemplo 30 utilizando benzyl (S)-4-((2-(terc-butoxi)-2-oxo-1-feniletill)((((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metoxi)carbonil)amino)butanoato (40D) en lugar de 30C. e M(m /z)582,30 [M+Na]+.

[0399] Síntesis de ácido (S)-2-((4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamido)-2-(3,5-difluorofenN)etN)-6-(3-metN-3-(metilsulfonilo)but-1-in-1 -il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-4-oxobutil)(((fosfonooxi)metoxi)carbonil)amino)-2-fenilacético (40). Se preparó una mezcla atropoisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto 39 del Ejemplo 39 utilizando 40E en lugar de 39J. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,22 - 9,08 (m), 7,90 - 7,73 (m), 7,53 - 7,40 (m), 7,30 - 7,21 (m), 7,08 - 6,97 (m), 6,90 - 6,77 (m), 6,51 - 6,39 (m), 5,74 (s), 5,64 - 5,44 (m), 5,39 (s), 5,02 - 4,93 (m), 4,90 - 4,68 (m), 4,71 - 4,59 (m), 4,20 (s), 3,60 - 3,43 (m), 3,15 - 3,05 (m), 3,06 - 2,87 (m), 1,98 (s), 1,94 - 1,85 (m), 1,78 - 1,72 (m), 1,68 (s), 1,40 (s), 1,30 (s), 0,97 (s) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de) 8 -60,70 --61 ,07 (m), -69,52 --69 ,70 (m), -69,81 --69 ,98 (m), -74,69, -79,79 (m), -80,38 --80 ,54 (m), -102,73, -103,25, -103,41, -103,92, -110,56 --110,72 (m) ppm. EM(m /z)1341,3 [M+H]+.

Ejemplo 41

[0400]

[0401] Síntesis de bencil 4-(((clorometoxi)carbamoil)amino)-3,3-dimetilbutanoato (41A): A una solución agitada de clorhidrato de bencil 4-amino 3,3-dimetil-butanato (7,4 mmol) en CH2Ch (74 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (24,0 mmol). Se añadió clorometil cloroformiato (11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Después de la finalización, la mezcla de reacción se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH4Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (eluyendo 0 - 25 % de EtOAc en hexano). Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 41A. e M(m /z)336,2 [M+Na]+.

[0402] Síntesis de bencil 4-(((((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoato (41B): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30C del Ejemplo 30 utilizando 41A en lugar de 30B. EM(m /z)510,3 [M+Na]+.

[0403] Síntesis de ácido 4-((((di-t-butoxifosforiloxi)metoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetil butanoico (41C): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 30D del Ejemplo 30 utilizando 41B en lugar de 30C. EM(m /z)420,2 [M+Na]+.

[0404] Síntesis de ((di-terc-butoxifosforil)oxi)metil (4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2,2-dimetil-4-oxobutil)carbamato (41D): A una suspensión de Intermedio 5E (3,76 mmol, 1,3 equiv), 1-metilimidazol (10,1 mmol, 3,5 equiv) y 41C (2,83 mmol) en MeCN (12 mL) se le agregó TCFH (3,47 mmol, 1,20 equiv) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, el solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo resultante purificado mediante cromatografía en gel de sílice. Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto 41D titular como una mezcla de atropisómeros. EM(m /z)1369,39 [M+Na]+.

[0405] Síntesis de (fosfonooxi)metil (4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfoml)but-1-m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-2,2-dimetil-4-oxobutil)carbamato (41): A una solución de 41D (2,2 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió TFA (5,1 mL). Cuando la reacción había alcanzado la completitud, el solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 41 del título como una mezcla de atropisómeros. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de) 69,17 (dd), 7,92 (d), 7,86 - 7,73 (m), 7,53 - 7,39 (m), 7,12 (t), 7,08 - 6,93 (m), 6,87 (d), 6,53 - 6,45 (m), 6,39 - 6,32 (m), 5,45 - 5,26 (m), 5,01 (d), 4,91 - 4,82 (m), 4,84 - 4,72 (m), 4,71 - 4,57 (m), 4,26 - 4,14 (m), 4,05 - 3,92 (m), 3,55 (d), 3,28 (d), 3,02 - 2,87 (m), 2,08 - 1,80 (m), 1,76 (s), 1,47 - 1,35 (m), 0,99 (s), 0,88 (d), 0,68 (s), 0,60 (s) ppm. RMN<19>F (376 MHz, DMSO-de) 6 -60,90 (d), -69,94 (d), -78,30 - -81,85 (m), -100,97 - -106,03 (m), -110,77 (d) ppm. EM(m/z):1236,300 [M+H]+.

Ejemplo 42.

[0406]

[0407] Síntesis de bencil 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoato (42A): El ácido 4-(tbutoxicarbonilamino)-3,3-dimetil-butanoico (8,6 mmol) se disolvió en MeCN (72 mL). Se añadieron carbonato de cesio (10 mmol) y BnBr (10 mmol) secuencialmente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se monitorizó mediante TLC y LCMS. Al completarse, la mezcla se filtró a través de un filtro de Celite®. La reacción filtrada fue concentrada bajo presión reducida y purificada a través de cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 42A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,42 - 7,31 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,04 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,00 (s, 6H) ppm. EM(m/z):322,5 [M+H]+.

[0408] Síntesis de clorhidrato de bencilo 4-amino 3,3-dimetilbutanoato (42B): Se trató 42A (7,8 mmol) con ácido clorhídrico (31 mL, 4N en dioxano). Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto de título 42B, que se utilizó sin purificación. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,47 (s, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,15 (s, 6H). EM(m /z):espectrometría de masas(m/z):222,4 [M+H]+.

[0409] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-3,3-dimetilbutanoato (42C): A una suspensión agitada de 42B (7,8 mmol) en CH<2>Ch (90 mL) se le agregó DIPEA (23 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. El bromoacetato de t-butilo (3,9 mmol) en CH<2>Ch (10 mL) se agregó gota a gota a través de una bomba de jeringa (1 mL/min). La mezcla resultante de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas adicionales, la mezcla se lavó con 0,5 M-de agua destilada. Solución de HCl (~75 mL), agua (~50 mL) y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto 42C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,38 - 7,34 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,03 (s, 6H). EM(m /z)336,3 [M+H]+.

[0410] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)((clorometoxi)carbamoilo)amino)-3,3-dimetilbutanoato (42D): A una solución agitada de 42C (2,7 mmol) en CH<2>Ch (18 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (5,9 mmol). Se añadió clorometil cloroformiato (2,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se monitoreó por TLC y LCMS. Después de la completación, la mezcla de reacción fue lavada con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las 79 capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto de referencia 42D, que se utilizó sin purificación. EM(m /z)450,2 [M+Na]+.

[0411] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetM)((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carbonN)amino)-3,3-dimetilbutanoato (42E): Se disolvió 42D (1,3 mmol) en dimetoxietano (4,6 mL), luego se añadió fosfato di-t-butilo tetrabutilamonio (1,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3x), salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener el compuesto de título 42E que se utilizó sin purificación adicional.

[0412] Síntesis de ácido 4-((2-(t-butoxi)2-oxoetil)(((di-t-butoxifosforMoxi)metoxi)carbamM)amino)3,3-d im etilbutanoico (42F): Se disolvió 42E (1,3 mmol) en EtOAc (30 mL) y se añadió paladio sobre carbón (0,27 mmol).

Después de agitar durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atm), se observó la formación del producto. El producto crudo fue aislado después de filtrarse sobre una almohadilla de Celite®. Tras la concentración, el material crudo fue purificado por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH2Ch) para obtener el compuesto 42F. EM(m /z)534,3 [M+Na]+.

[0413] Síntesis de N-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2,2-dimetil-4-oxobutil)-N-(((fosfonoxy)metoxi)carbonil)glicina (42): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis de 41 del Ejemplo 41 utilizando 42F en lugar de 41C. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de) 89,28 - 9,10 (m), 8,00 -7,68 (m), 7,59 - 7,37 (m), 7,13 - 6,95 (m), 6,79 (dd), 6,55 - 6,46 (m), 6,46 - 6,24 (m), 5,50 - 5,33 (m), 5,25 (dd), 5,03 (dd), 4,96 - 4,76 (m), 4,74 - 4,47 (m), 4,04 - 3,64 (m), 3,55 (d), 3,28 (d), 3,23 - 3,08 (m), 3,07 - 2,85 (m), 2,20 - 1,99 (m), 1,90 (d), 1,46 - 1,34 (m), 1,09 - 0,94 (m), 0,91 (s), 0,78 (d), 0,62 (d) ppm. RMN<19>F (375 MHz, DMSO-de) 8 -59,74 - -62,28 (m), -69,07 - -70,40 (m), -79,59 - -81,05 (m), -101,60 - -104,56 (m), -110,72 (d) ppm. EM(m/z):1294,30 [M+H]+.

Ejemplo 43.

[0414]

[0415] Síntesis de bencil 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,2-dimetilbutanoato (43A): Se disolvió 4-(tbutoxicarbonilamino)-2,2-dimetil-butanóico (22 mmol) en MeCN (72 mL). Se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (26 mmol) y BnBr (26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Una vez completada, la mezcla se filtró a través de un filtro de Celite®. La reacción filtrada fue concentrada y purificada por cromatografía en columna para obtener el compuesto 43A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 87,42 - 7,31 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,45 (s, 10H), 1,25 (s, 6H) ppm.

[0416] Síntesis de clorhidrato de bencil 4-amino 2,2-dimetilbutanoato (43B): Se disolvieron 43A (20 mmol) en dioxano (20 mL) y se trató con ácido clorhídrico (20 mL, 4N en dioxano). Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto de título 43B, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)222,3 [M+H]+.

[0417] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-2,2-dimetilbutanoato (43C): A una suspensión agitada de 43B (20 mmol) en CH<2>Ch (200 mL) se le agregó DIPEA (11 mL, 60 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió t-bromoacetato de butilo (10 mmol) en CH<2>Ch (10 mL) goteando lentamente a través de una bomba de jeringa (1 mL/min). La mezcla resultante de la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h adicionales, la mezcla fue luego lavada con 0,5 M-de solución acuosa. Solución de HCl (~150 mL), agua (~100 mL) y luego salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 10%de MeOH en CH<2>CI<2>) para obtener el compuesto 43C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,42 - 7,31 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,20 -2 ,12 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,28 (s, 6H). EM(m /z)336,5 [M+H]+.

[0418] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetM)((dorometoxi)carbonMo)amino)-2,2-dimetMbutanoato (43D): A una solución agitada de 43C (9,5 mmol) en CH<2>Ch (95 mL) a 0 °C se le añadió trietilamina (3,3 mL, 24 mmol). Clorometil cloroformato (1,3 mL, 14 mmol) se añadió luego y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Después de completar, la mezcla de reacción se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 43D, que se utilizó sin purificación. EM(m /z)450,9 [M+Na]+.

[0419] Síntesis de bencil 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetM)((((di-terc-butoxifosforN)oxi)metoxi)carbonMo)amino)-2,2-dimetilbutanoato (43E): Se disolvió 43D (5,8 mmol) en dimetoxietano (20 mL), luego se agregó fosfato di-t-butilo tetrabutilamonio (8,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (3x), salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 43E, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)602,7 [M+H]+.

[0420] Síntesis de ácido 4-((2-(terc-butoxi)-2-oxoetM)((((di-terc-butoxifosforN)oxi)metoxi)carbamM)ammo)-2,2-d im etilbutanoico (43F): Se disolvió 43E (4,8 mmol) en EtOAc (30 mL) y luego se agregó paladio sobre carbono (1,2 mmol). Después de agitar durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atm), se observó la formación del producto. El producto crudo fue aislado después de la filtración sobre una almohadilla de Celite®. Tras la concentración, el crudo fue purificado por cromatografía en columna (0 % a 10 % de MeOH en CH<2>Ch) para obtener el compuesto de título 43F. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6-5,60 (dd, J = 30,6, 15,2 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 31,2 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,37 -3 ,31 (m, 1H), 1,92 -1 ,86 (m, 2H), 1,54 -1 ,50 (m, 18H), 1,47 (d, J = 7,6 Hz, 9H), 1,24 (d, J = 17,5 Hz, 6H). EM(m /z)534,5 [M+Na]+.

[0421] Síntesis de N-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-3,3-dimetil-4-oxobutil)-N-(((fosfonoxy)metoxi)carbonilo)glicina (43): El compuesto de título fue preparado de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 43F en lugar de 41D. RMN 1H (400 MHz, DMs O) 69,34 - 9,14 (m), 7,98 - 7,91 (m), 7,91 - 7,66 (m), 7,61 - 7,39 (m), 7,10 - 6,93 (m), 6,86 (dd), 6,48 - 6,20 (m), 5,59 - 5,27 (m), 4,96 (ddd), 4,87 -4 ,40 (m), 4,17 -3 ,64 (m), 3,47 (d), 3,34 (d), 3,28 (s), 1,75 (s), 1,54 - 1,35 (m), 1,02 -0 ,92 (m), 0,84 -0 ,70 (m), 0,66 (s), 0,55 (s). RMN 19F (376 MHz, DMSO) 6 - -60,97 (d), -69,48 - -70,36 (m), -79,25 - -81,30 (m), -102,61 - -103,97 (m), -110,18--111,26 (m). EM(m/z):1253,032 [M+H]+.

Ejemplo 44 (compuesto reivindicado)

[0422]

[0423] Síntesis de 5-Bromo-4,4,7-trimetilcroman-2-ona (44A): S e ca rgó un m a traz con 3 -b ro m o -5 -m e tilfe n o l (26 ,7 m m o l) y ác ido m e ta n o su lfó n ico (53 ,5 m m o l) ba jo n itró ge no . S e añ ad ió m e til 3 -m e tilb u to 2 -e n o a to (29 ,4 m m ol), el m a traz se equ ipó con un co n d e n sa d o r de re flu jo y la reacc ión se ca len tó a 90 °C du ran te 30 m inutos, a 120 °C du ran te 30 m in u tos y a 150 °C du ran te 3 horas. La reacc ión se en frió a te m p e ra tu ra am b ien te , se co locó en un baño de h ie lo -agua y se d iluyó con agua (150 mL). La capa acu osa fue ex tra ída con E tO A c (2 x 200 mL), lavada con so luc ión sa tu ra da N aH C O a (2 x l0 ü m L), lavado con sa lm ue ra , seca do sob re M g S O 4, filtrad o y co n ce n tra d o ba jo pres ión reduc ida . El res idu o fue pu rificado<po r c ro m a to g ra fía en gel de s ílice para o b te n e r el c o m p u e s to>44A<. EM>(m/z)<269 ,02 / 270 ,95 [M+H]+.>

[0424] Síntesis de 3-Bromo-2-(4-hidroxi 2-metilbutan 2-il)-5-metilfenol (44B): Un m a traz se ca rg ó con una so luc ió n de LAH (2 ,0M en TH F, 8 ,17 m m o l) y T H F (10 m L). La so luc ió n se en frió a 0 °C. S e ag reg ó go ta a go ta una so luc ión de 44A (7 ,43 m m o l) en T H F (20 mL). El baño de h ie lo fue re tira do y la reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ran te 2 ,5 horas. La reacc ión a 82 °C se en frió a 5 °C. S e a ñ a d ie ro n le n ta m e n te 310 pL de agua, se g u id o de 310 pL de NaOH(ac) al 15 %, y luego nu e va m e n te agua (930 pL). La m ezc la se ca len tó a te m p e ra tu ra am b ie n te y se ag itó d u ran te tod a la noche. La m ezc la se d iluyó con E tO Ac, se añad ió M g S O 4 y se filtró la m ezcla . El paste l de filtro fue lavado con E tO A c. El p roducto<c rud o fue p u rifica do po r c ro m a to g ra fía en ge l de sílice para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>44B<. EM>(m/z)<271 ,15 / 273 ,03>[M -H ]-.

[0425] Síntesis de 3-Bromo-2-(4-((terc-butil(dimetilsilil)oxi) 2-metilbutil 2-il)-5-metilfenol (44C): S e cargó un m atraz con 44<b>(6 ,55 m m ol), D M F (15 ,0 m L) e im idazo l (16 ,4 m m o l) ba jo n itrógeno. La so luc ión se en frió a 0 °C, se añ ad ió T B S C l (8,51 m m o l) de una vez, se re tiró el baño de h ie lo y la reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ran te 2 ho ras y luego se e n frió a 0 °C. La rea cc ió n fue d ilu ida con ag ua (75 m L), e x tra íd a con E tO A c (é te r e tílico ) (3x), la vad a con L iC l al 5 % (acu oso ), se secó sob re M g S O 4, se filtró y se con cen tró . El p ro du c to crudo fue pu rifica do po r c ro m a to g ra fía en ge l de<s ílice para o b te n e r el co m p u e s to>44C<. EM>(m/z)<385,31 / 386 ,9 [M -H ]-.>

[0426] Síntesis de (3-Bromo-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-metilfenoxi)(fercbutil)dimetilsilano (44D): S e ca rgó un m a traz con 44C (2 ,55 m m ol), D M F (12 ,0 m L) e im idazo l (6 ,37 m m o l) ba jo n itrógeno. S e añ ad ió T B S C l (3,31 m m ol) de una so la ve z y el m a traz se equ ipó con un co n d e n sa d o r de reflu jo. La reacción se c a le n tó a 65 °C d u ra n te 8 horas. La rea cc ió n fue co n ce n tra d a , d ilu ida con agua , ex tra íd a con E tO A c (3x), la vad a con LiC l al 5 % (acuoso ), seca da con M g S O 4, filtrad a y con cen tra da . La m ezc la fue pu rifica da po r c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice pa ra o b te n e r el c o m p u e s to 44D. R M N 1H (400 M H z, C lo ro fo rm o -d ) 6 7 ,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6 ,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3 ,52 - 3 ,43 (m , 2H ), 2 ,29 - 2 ,20 (m, 2H ), 2 ,17 (s, 3H ), 1,60 (s, 6H ), 1,00 (s, 9H ), 0 ,83 (s, 9H ), 0 ,29 (s, 6H ), 0 ,03 (s, 6 H ) ppm .

[0427] Síntesis de íerc-butil 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-metilfenil)acetato (44E): Un m a traz fue c a rg a d o con po lvo de z in c (<10 pm , 9 ,00 m m o l) y T H F (3 ,6 m L) ba jo n itrógeno . La m a traz e s ta ba e q u ip a d a con una son da de te m p e ra tu ra in te rna . S e a g re g ó c lo ro tr im e tils ila n o (0 ,60 m m o l) y la m ezc la se ag itó d u ra n te 15 m in u to s (se re g is tró un e xo te rm o de 12 °C). S e añ ad ió ca u te lo s a m e n te una so lu c ió n de íe rc -b u til 2 -b ro m o a ce ta to (6 ,00 m m o l) en T H F (2 ,66 m L). La m ezc la se ag itó hasta que se en frió de nuevo a te m p e ra tu ra am b ie n te y luego se de tuvo la ag itac ión . El s o b re n a d a n te fue t itu la d o usando I2 en una so luc ión de LiC l al 0 ,5M en TH F. La c o n ce n tra c ió n del rea c tivo o rg a n o z in c 2 - te rc -b u to x i-2 -o x o e tilz in c b ro m uro se de te rm in ó que era de 0 ,63M . Un m atraz sep a ra d o fue ca rg ad o con 44D (1 ,35 m m ol), P d (d b a )2 (0 ,068 m m o l) y Q P ho s (0 ,068 m m ol). La m a traz fu e pu rgado con n itrógeno . S e añ ad ió T H F (4 ,7 m L), seg u ido po r b ro m uro de 2 -te rc -b u to x i-2 -o x o e tilz in c (1 ,62 m m ol). La m a traz fue eq u ip a d a con un co n d e n s a d o r de re flu jo y la reacc ión fue c a le n ta d a a 55 °C d u ran te 15 30 m inu tos. La reacc ión se en frió a te m p e ra tu ra am b ie n te , se d e tuvo con so luc ió n sa tu ra d a N H 4Cl (ac), e x tra íd o con E tO A c (3x), la vado con sa lm ue ra , s e ca d o sob re M g S O 4, f iltra d o y con cen tra do . El p ro du c to crud o fue pu rifica do m ed ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de sílice<para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>44E<. ES>(m/z)<559 ,13 [M+Na]+.>

[0428] Síntesis de ferc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-hidroxi-5-metilfenil)acetato (44F): A una so luc ió n de 44E (5 ,14 m m o l) en D M F (4 ,0 m L) se le a ñ a d ió L iO H (5 ,14 m m o l) ba jo n itrógeno . La m ezc la se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ran te 18 horas. La reacc ión se d iluyó con agua, se e x tra jo con E tO A c (3x), las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s se lavaron s e cu e n c ia lm e n te con LiC l a cu oso al 5 % y sa lm ue ra , luego se seca ron con M gS O 4, se filtra ron y se co n ce n tra ro n ba jo p res ión reduc ida . El res idu o fue pu rifica do po r c ro m a to g ra fía en gel de s ílice para o b te n e r<el c o m p u e s to de in te rés>44F<. EM>(m/z)<421 ,16 [M -H ]'.>

[0429] Síntesis de ferc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan 2-il)-3-((di-terc-butoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetato (44G): A una so luc ió n de 44F (0,821 m m o l) en D M F (3 ,0 m L) se le añ ad ió d i-te rc -b u íilN,N-d iiso p ro p ilfo s fo ra m id ita (2 ,46 m m ol), seg u ido de 1H -te trazo l (2 ,87 m m ol). La so luc ión se ca len tó a 50 °C d u ran te 5 horas. La reacc ión se en frió a 0 °C, se añ ad ió un 30 % de H 2O 2 (a cu o so ) (3 ,28 m m ol), y se ag itó la reacc ión du ran te 1 hora, luego se pe rm itió que vo lv ie ra a te m p e ra tu ra am b ien te . La reacc ión fue d ilu ida con agua y e x tra íd a con 25 % de E tO A c /h e xa n o s (3x). Las ca p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se la va ro n con L iC l al 5 % (acu oso ), luego con Na2S2O3 acuoso sa tu ra do , se seca ron con M g S O 4, se filtra ro n y se con cen tra ron . El res iduo fue pu rifica d o po r c ro m a to g ra fía en ge l de<s ílice para o b te n e r el co m p u e s to>44G<. EM>(m/z)<637 ,05 [M+Na]+.>

[0430] Síntesis de ferc-butil 2-(3-((di-terc-butoxifosforil)oxi)-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-5-metilfenil)acetato (44H): S e en frió una so luc ión de 44G (0 ,569 m m o l) en T H F (5 ,0 m L) a 0 °C. S e a g reg ó T B A F (1 ,0 M -en TH F, 1,14 m m o l) y la reacc ión se ag itó d u ran te 18 horas, c a le n tá n d o se g ra d u a lm e n te hasta te m p e ra tu ra am b ien te . La reacc ión fue co n ce n tra d a y d ilu ida con E tO A c. La cap a o rg á n ica fue lavada con agua (2 ve c e s ) y sa lm ue ra , seca da sob re M g S O 4, luego filtrad a y con ce n tra d a ba jo pres ión reduc ida . El res idu o fue pu rificado po r c rom a to g ra fía en ge l de sílice para ob te n e r<el c o m p u e s to>44H<. EM>(m/z)<522 ,95 [M+Na]+.>

[0431] Síntesis de ácido 3-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-6-((di-terc-butoxifosforil)oxi)-4-metilfeml)-3-metilbutanoico (441): A una so luc ió n de 44H (0 ,356 m m o l) en A C N /a g u a (1:1, 3 ,0 m L) se le añ ad ió T E M P O (0 ,018 m m ol), fo s fa to de d ih id ró g e n o de po tas io (0 ,178 m m o l) y fos fa to de h id ró gen o d isód ico (0 ,178 m m ol). La so luc ión se en frió a 0 °C. S e ag regó c lo rito de sod io (0 ,533 m m ol), seg u ido de h ipoc lo rito de sod io (8 ,25 % N aO C l, 266 pL). El baño de hielo fue re tira do y la reacc ión se ag itó d u ran te 3 ,5 horas. La reacc ión se d iluyó con agua, se ex tra jo con E tO A c (3x), las capas o rg á n ica s co m b in a d a s se lavaron con sa lm ue ra , se seca ron sob re M g S O 4, se filtra ro n y se con cen tra ron a pres ión<red uc ida pa ra o b te n e r el co m p u e s to>44I<, que se u tilizó sin pu rifica c ión ad ic iona l. EM>(m/z)<536 ,85 [M Na]+.>

[0432] Síntesis de íerc-butil 2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((1S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirrol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)-etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((di-terbutoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetato (44J). A una so luc ió n de 44I crud o (0,361 m m o l) en A C N (3 ,6 m L) se le ag regó N -m e tilim id a zo l (1 ,27 m m ol), Intermedio 5E (0,361 m m o l) y T C F H (0,361 m m ol). La reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 18 ho ras. La reacc ión se d e tuvo con N H 4Cl a cu o so sa tu ra d o y se e x tra jo con E tO A c (3x). Las cap as o rg á n ica s c o m b in a d a s se lava ron con sa lm ue ra , se se ca ro n con M g S O 4, se f iltra ro n y se co n ce n tra ro n ba jo p res ión reduc ida . El m a te ria l c rud o fue p u rif ica d o po r H P LC de fase inversa . S e a g ru p a ro n las fra c c io n e s que con te n ía n el compuesto del título y se concentraron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto del título 44J. EM(m /z)1486,07 [M+Na]+.

[0433] Síntesis de 2 ácido (2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((1S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometMo)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirroM-N)acetamido)-2-(3,5-difluorofenN)etN)-6-(3-metN-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonoóxi)fenil)acético (44): Se disolvió 44J (0,128 mmol) en DCM / TFA (3:1,4,0 mL). La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta completar la reacción (2-4 horas) y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía RP (60% -100% ACN/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener una mezcla atropisomérica del compuesto 44.<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 12,01 (bs), 9,17 (t), 9,00 (d), 8,87 (d), 8,00 - 7,91 (m), 7,90 - 7,71 (m), 7,47 - 7,40 (m), 7,39 - 7,32 (m), 7,31 - 7,25 (m), 7,14 (bs), 7,07 - 6,97 (m), 6,96 - 6,84 (m), 6,70 - 6,58 (m), 6,57 - 6,52 (m), 6,52 - 6,42 (m), 6,41 - 6,36 (m), 4,97 - 4,58 (m), 4,58 - 4,41 (m), 4,40 - 4,30 (m), 4,30 - 4,15 (m), 4,14 - 3,93 (m), 3,88 (d), 3,84 (d), 3,80 - 3,67 (m), 3,66 - 3,54 (m), 3,52 (d), 3,47 (d), 3,27 (d), 3,24 - 3,16 (m), 3,16 - 2,85 (m), 2,81 - 2,65 (m), 2,63 - 2,47 (m), 2,17 (s), 1,74 (bs), 1,50 -1.11 (m), 1,06 - 0,94 (m). RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 -60,81 (d), -60,86, -60,92, -69,38 (t), -69,47 - -69,67 (m), -69,83 (t), -79,81 (d), -80,10 - -80,30 (m), -80,48 (d), -80,77 - -80,96 (m), -101,82 - -102,26 (bs), -102,53 - -102,97 (m), -103.11 (d), -103,25 (d), -103,41 - -103,51 (m), -103,79 (d), -103,93 (d), -110,52 (t), -110,62 (t), -110,76 (t), -110,90 (t) ppm. EM(m /z)1295,75 [M+H]+.

Ejemplo 45.

[0434]

[0435] Síntesis de metil 2-(2-((di-terc-butoxifosforil)oxi)fenil)acetato (45A): A una solución de metil 2-(2-hidroxifenil)acetato (6,9 mmol), 1H-tetrazol 0,45M en MecN (17,3 mmol) y N,N-dimetilacetamida (14 mL) se le añadió diterc-butil N,N-diisopropilfosforamidita (13,8 mmol). La reacción fue sellada y agitada durante 16 horas. Entonces se añadió un 50 % de H<2>O<2>(34,6 mmol) a la reacción. La reacción fue sellada y agitada durante 1 hora. Al completarse, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se neutralizó con una solución saturada Na<2>SO<3>(14 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con 1:1 EtOAc/Hexanos (90 mL). La fracción orgánica fue recolectada, lavada con 0,1M de HCl (120 mL), 5 % de LiCl (120 mL), NaCl saturado (60 mL), secado sobre Na<2>SO<4>, concentrado y purificado con cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto de título 45A. EM(m /z):381,20 [M+Na]+.

[0436] Síntesis de ácido 2-(2-(di-terc-butoxifosforiloxi)fenil)acético (45B): Se añadió a un matraz 45A (5,6 mmol), hidróxido de litio monohidratado (14,0 mmol) y 2:2:1 THF/MeOH/H<2>O (50 mL). La reacción fue sellada y agitada durante 3 horas. Al completarse, la reacción se diluyó con agua (100 mL) y se acidificó con HCl 1M (13 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y extraída 3 veces con EtOAc (100 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada y purificada con cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y concentradas para obtener el compuesto de título 45B. EM(m/z):367,20 [M+Na]+.

[0437] Síntesis de 2 (2-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfonM)butiMn-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)fenil dihidrógeno fosfato(45): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 45B en lugar de 41C. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,98 (s), 7,78 (dd), 7,69 (d), 7,36 (d), 7,32 - 7,13 (m), 6,97 (d), 6,86 - 6,69 (m), 6,53 (dd), 6,35 (dd), 4,87 - 4,62 (m), 4,18 (h), 4,05 (h), 3,74 - 3,62 (m), 3,51 (s), 3,24 (s), 2,99 (s), 2,86 (s), 2,53 - 2,44 (m), 1,82 (s), 1,46 - 1,35 (m), 1,10 - 1,07 (m), 1,05 - 0,97 (m). RMN 19F (377 MHz, MeOD) 8 -63,55 (d), -72,07 (dt), -78,08 - -78,53 (m), -82,67 (dd), -105,48 (ddd), -112,08 (dt). EM(m /z)1182,20 [M+H]+.

Ejemplo 46.

[0438]

[0439] Síntesis de bencil 2,2-dimetil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 2-il)fenil)propanoato (46A): A una solución de bencil 2-metilpropanoato (13 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una solución de LiHMDS (13 mmol, 1,0 M-en THF) a 78 °C y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación, se añadió una solución de 2-[2 (bromometil)fenil] 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,7 mmol) en THF (6,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional a 78 °C y se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (eluyendo 0-100 % de EtOAc en hexano). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto de referencia 46A. EM(m/z):417,3 [M+Na]+.

[0440] Síntesis de bencil 3-(2-hidroxifenil)-2,2-dimetilpropanoato (46B): 46A se disolvió en una mezcla de THF/H<2>O (25 mL, 3:1) y se trató con fosfato de sodio dihidrogenado (14 mmol) y solución ac. de H<2>O<2>(3 mL, 50 % p/p). Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de tiosulfato sódico acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (eluyendo 0 - 100 % de EtOAc en hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto de título 46B. e M(m /z):285,2 [M+H]+.

[0441] Síntesis de bencil 3-(2-((di-terbutoxifosforil)oxi)fenil)-2,2-dimetilpropanoato (46C): A una solución agitada de 46B (3,5 mmol) en DMF (34 mL) se le añadió di-t-butil-N,N-diisopropilfosforamidita (11 mmol) y 1-H-tetrazol (14 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó mediante TLC y LCMS. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con solución ac. de H<2>O<2>(2,5 mL, 30 % en peso). La reacción fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y agitada. Después de completar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de tiosulfato sódico saturada. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna (0 % a 60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de interés 46C. EM(m/z):499,3 [M+Na]+.

[0442] Síntesis de ácido 3-(2-((di-terc-butoxifosforilo)oxi)fenil)-2,2-dimetilpropanoico (46D): Se disolvió 46C (2,3 mmol) en EtOAc (12 mL) y luego se añadió paladio sobre carbón (0,46 mmol). Después de agitar durante 1 h bajo gas de hidrógeno (1 atm), se observó la formación del producto. El compuesto 46D fue aislado después de filtrarlo sobre una almohadilla de Celite® y fue utilizado directamente en la reacción posterior sin purificación. MS m/z= 409,2 [M+Na]+.

[0443] Síntesis de 2 (3-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2,2-dimetil-3-oxopropil)fenil d ihidrógeno fosfato(46): S e p repa ró una m ezc la a tro p o iso m é rica de l co m p u e s to m e n c io n a d o según el m é tod o p re sen ta do para la s ín tes is de l co m p u e s to 41 del E je m p lo 41 u tilizando 46D en lu g a r de 41C. RM N 1H (400 M H z, DlVISO-cfe) 8 9 ,27 - 9 ,14 (m ), 7 ,93 - 7 ,73 (m ), 7 ,39 (d), 7 ,32 - 6 ,80 (m ), 6 ,44 - 6 ,36 (m ), 6 ,34 - 6 ,26 (m ), 4 ,96 (t), 4 ,74 (d), 4 ,69 - 4 ,55 (m ), 4 ,12 -3 ,94 (m ), 3 ,40 (d), 3 ,27 (d), 2 ,96 - 2 ,83 (m ), 2 ,36 - 2 ,26 (m ), 1 ,75 (s), 1 ,43 - 1 ,36 (m ), 1,35 - 1 ,28 (m ), 1,21 (s), 1,07 (s), 1,01 (s, 3H ), 0 ,92 - 0 ,85 (m ), 0 ,80 (s), 0 ,62 (s). R M N 19F (377 M H z, D M SO -de) 8 -60 ,98 (d), -69 ,74 (d), -70 ,16 (t), -79 ,73<- -81 ,25 (m ) ppm . EM>(m/z)<1246 ,20 [M Na]+.>

E je m p lo 47.

[0444]

[0445] Síntesis de 7-hidroxi-4,4,5-trimetilcromano-2-ona (47A): A una so luc ió n a g ita d a de 3 ,5 -d ih id ro x ito lu e n o (483 m m o l) en ác ido m e ta n o s u lfó n ic o (62 ,8 m L) se le a ñ a d ió m e til 3 -m e tilb u til-2 -e n o a to (532 m m ol). La m ezc la fu e a g ita d a a 80 °C d u ran te 3 h y m on ito re a d a po r LC M S . D espués de com p le ta r, la m ezc la de reacc ión fue d ilu ida con ag ua y ex tra ída con E tO A c. Las cap as o rg án icas com b in a d a s se seca ron sob re N a2S O 4 anh id ro , se filtra ron y se con cen tra ron . La m ezc la c rud a fue pu rifica da po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (0 % a 30 % de E tO A c en he xa n o s ) para o b te n e r el c o m p u e s to de<títu lo>47A<. EM>(m/z)<207,1 [M+H]+.>

[0446] Síntesis de 4,4,5-trimetil-2-oxocroman-7-il trifluorom etanosulfonato (47B): A una so luc ión a g itad a de 47A (249 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (20 m L) a 0 °C se le añ ad ió 2 ,6 -lu tid in a (274 m m ol), seg u ida de an h íd rido tr iflu o ro m e ta n o s u lfó n ic o (262 m m ol, 87 1,05 equiv), y la m ezc la de reacción se ag itó du ran te 2 h y se m on ito reó po r LC M S. D e spu és de com p le ta rse , la m ezc la de reacc ión fue d ilu ida con d ic lo ro m e tan o , lavada con HC l 1M y sa lm ue ra . Las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s se se ca ro n so b re N a2S O 4 an h id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n . La m ezc la c rud a fue p u rif ica d a<po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (0 % a 10 % de E tO A c en he xa n o s ) para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>47B<. EM>(m/z)339,1 [M+H]+.

[0447] Síntesis de 4,4,5-trimetil 7-vinilcromano-2-ona (47C): A una so luc ió n ag ita d a de 47B (161 m m o l) en d ioxa no (130 m L) y agua (15 m L) se le añad ió v in iltr if lu o ro b o ra to de po tas io (193 m m ol), ca rb on a to de sod io (483 m m o l) y P d (d p p f)C l2 (16,1 m m ol). La m ezc la fu e d e sg a s ifica d a y re llen ad a con a rgón (3x) y c a le n ta d a a 100 °C d u ran te 2 ho ras y m o n ito re a d a po r LC M S . D e sp u é s de la fin a liza c ió n , la m ezc la de rea cc ió n se d ilu yó con E tO A c y se lavó con so lu c io n e s a cu o sa s sa tu ra da s de N H 4Cl y sa lm ue ra . Las cap as o rg án icas co m b in a d a s se seca ron sob re N a2S O 4 anh id ro , se filtra ron y se con cen tra ron . La m ezc la cruda fue pu rificada po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (0 % a 10 % de E tO A c en hexanos) para<o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>47C<. EM>(m/z)<217 ,2 [M+H]+.>

[0448] Síntesis de 2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-3-metil-5-vinilfenol (47D): S e d iso lv ió 47C (83 ,2 m m o l) en T H F (121 m L), se en frió a 0 °C y se tra tó con L iA lH 4 (53 mL, 2 M en TH F). La m ezc la de reacc ión se ca len tó g ra d u a lm e n te a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ran te 16 horas. D e sp u é s de co m p le ta rse , la m ezc la de reacc ión se n e u tra lizó con ag ua he lada, se filtró a través de un lecho de Celite® y se extra jo con E tO Ac. Las capas o rgán icas com b in ada s se seca ron sob re N a 2S O 4 anh id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 47D que se u tilizó sin pu rificac ión .

[0449] Síntesis de 2-(4-((terc-butil-dimetil-silil)oxi)-2-metilbutano 2-ilo)-3-metil 5-vinilfenol (47E): A una so luc ió n de 47D (20,1 m m o l) en Dm F (30 m L) se le a g reg ó s e cu e n c ia lm e n te im idazo l (50 ,2 m m o l) y T B S C I (26 m m ol). La m ezc la de reacc ión fue ag itada d u ran te 2 ho ras y m on ito re a d a po r LC M S . D e spués de co m p le ta rse , la m ezc la de rea cc ió n fue d ilu ida con é te r d ie tílico y lavada con agua. Las cap as o rg án icas co m b in a d a s se seca ron sob re N a2S O 4 an h id ro , se filtra ron y se con cen tra ron . La m ezc la cruda fue pu rificada po r c ro m a to g ra fía en co lum n a (0 % a 10 % de E tO A c en hexanos) para<o b te n e r el co m p u e s to de títu lo>47E<. EM>(m/z)<358,1 [M Na]+.>

[0450] Síntesis de d i-terc-butil (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-metil-5-vinilfenil) fosfato (47F): A una so luc ió n de 47E (18 ,7 m m o l) en D M F (200 m L) se le añ ad ió s e cu e n c ia lm e n te d i-t-bu til-W ,A /-d iisop rop ilfos fo ram id ita (56 ,0 m m o l) y 1 -H -te tra zo l (7,1 m m ol). La m ezc la de reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te m ie n tras era m on ito re ada po r T LC y LC M S. D espués de 6 h, la m ezc la de reacc ión se en frió a 0 °C y se tra tó con so luc ión ac. de H 2O 2 (24 mL, 50 % en peso). La reacc ión fue g ra d u a lm e n te ca len ta da a te m p e ra tu ra a m b ie n te y ag itada . D espués de com p le ta r, la m ezc la de reacc ión fu e d ilu ida con E tO A c y la vad a con una so luc ió n sa tu ra d a de tio s u lfa to só d ico acuoso . Las ca p a s o rg á n ica s c o m b in a d a s se seca ron sob re N a2S O 4 anh id ro , se filtra ron y se con cen tra ron . La m ezc la crud a fu e p u rifica da po r<c ro m a to g ra fía en co lu m n a pa ra o b te n e r el c o m p u e s to de in te rés>47F<. EM>(m/z)<549 ,2 [M Na]+.>

[0451] Síntesis de fosfato de di-terc-butilo (2-(4-((terc-butil dimetilsilM)oxi)-2-metMbutano-2-M)-3-metM-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)fenilo) (47G): U na so luc ión de 47F (2 ,4 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (25 m L) fue d e s g a s ifica d a y re lle n a d a con a rg ón (3x). S e a ñ a d ie ro n el d ic lo ru ro de b is (1 ,5 -c ic lo o c ta d ie n o )d iir id io (I) (0 ,24 m m o l) y el b is (d ife n ilfo s fin o )e ta n o (0 ,48 m m ol), y la m ezc la resu ltan te se d e sg a s ificó y se pu rgó con a rgón (3x). D e spu és de ag ita r d u ra n te 20 m inu tos , la m ezc la se en frió a 0 °C y se a g reg ó la so luc ió n p re v ia m e n te d e s g a s ifica d a de p in a co lb o ra n o (3 ,8 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (3 ,0 m L) d u ran te 1 h a tra v é s de una bo m ba de je r in g a . La m ezc la de reacc ión se ca len tó g ra d u a lm e n te a te m p e ra tu ra am b ie n te du ran te 16 horas. D espués de com p le ta rse , la m ezc la de reacc ión se d ilu yó con d ic lo ro m e ta n o y se lavó con so lu c io n e s a cu o sa s sa tu ra da s de N H 4O y sa lm ue ra . Las cap as o rg án icas co m b in a d a s se seca ron sob re N a2S O 4 an h id ro , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n pa ra o b te n e r el c o m p u e s to de títu lo 47G que se u tilizó sin<una pu rifica c ión ad ic iona l. EM>(m/z)<677 ,5 [M+Na]+.>

[0452] Síntesis de fosfato de di-terc-butilo (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-(2-hidroxietil)-3-metilfenil) (47H): S e d iso lv ió 47G (2 ,4 m m o l) en una m ezcla de T H F /H 2O (24 mL, 3:1 ) y se tra tó con fos fa to de d ih id rógeno de sod io (5 ,3 m m o l) y so luc ión ac. de H 2O 2 (1 ,15 mL, 50 % en peso). D espués de ag ita r du ran te 4 h, la m ezc la de reacción se tra tó con una so luc ión sa tu ra da de tiosu lfa to de sod io en agua y se ex tra jo con E tO Ac. Las capas o rgán icas com b in ada s se se ca ro n sob re N a2S O 4 anh id ro , se filtra ron y se con cen tra ron para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 47H que se u tilizó<sin m ás pu rifica c ión . EM>(m/z)<567 ,4 [M Na]+.>

[0453] Síntesis de ácido 2-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-((di-terc-butoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acético (47I): A una so luc ión ag itada de 47H (2 ,4 m m o l) en M eC N (12 m L) y ag ua (12 m L) se le añad ió T E M P O (0 ,12 m m ol), K H 2P O 4 (1 ,2 m m o l) y N a2H P O 4 (1 ,2 m m ol), luego la m ezc la se en frió a 0 °C. S e añ ad ie ron N a C lO (2 ,9 m m ol, 8 % en pe so ) y N a C lO 2 (3 ,6 m m ol), y la reacc ión se fu e c a le n ta n d o g ra d u a lm e n te hasta te m p e ra tu ra am b ie n te . D e spu és de com p le ta rse , la m e zc la de reacc ión se d iluyó con E tO A c y se lavó con una so luc ió n sa tu ra d a de tio s u lfa to de sod io acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 47I que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)581,4 [M+Na]+.

[0454] Síntesis de ferc-butil 2-(4-(4-((terc-butMdimetMsilM)oxi)-2-metMbutan-2-M)-3-((di-terc-butMoxifosforM)oxi)-5-metilfenil)acetato (47J): Se añadieron lentamente 2-terc-butil-1,3-diisopropMurea (12,0 mmol) a 47I (2,4 mmol) en 3 mL de diclorometano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con diclorometano y se filtró. La solución resultante fue concentrada y purificada por cromatografía en columna (0 % a 20 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de título 47J. EM(m /z)637,3 [M+Na]+.

[0455] Síntesis de ferc-butil 2-(3-((di-terc-butoxifosforilo)oxi)-4-(4-hidroxi-2-metilbutano-2-il)-5-88 metilfenil)acetato (47K): A una solución agitada de 47J (1,4 mmol) en THF (7 mL) a 0 °C se le añadió TBAF (0,3 mL, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH<4>Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto de título 47K que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)523,4 [M+Na]+.

[0456] Síntesis del ácido 4-(4-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2-((di-terc-butoxifosforil)oxi)-6-metilfenil)-4-metilpentanoico (47L): A una solución agitada de 47K (1,4 mmol) en MeCN (12 mL) y agua (12 mL) se le añadió TEMPO (0,07 mmol), KH<2>PO<4>(0,7 mmol) y Na<2>HPO<4>(0,7 mmol), luego la mezcla se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadieron NaClO (1,7 mmol,<8>% en peso) y NaClO<2>(2,1 mmol) y la reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó. Después de completar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de tiosulfato sódico acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 47L, que se utilizó sin una purificación adicional. EM(m/z):537,3 [M+Na]+.

[0457] Síntesis de ácido 2-(4-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfonooxi)fenil)acético (47): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título de acuerdo al método presentado para la síntesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 47L en lugar de 41C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)<8>9,18 (d), 7,90 (dd), 7,76 (d), 7,46 (dd), 7,17 (s), 7,07 - 6,95 (m), 6,87 (d), 6,69 (dd), 6,53 - 6,46 (m), 6,44 - 6,33 (m), 5,16 - 4,54 (m), 4,27 - 3,97 (m), 3,48 (d), 3,40 (s), 3,28 (d), 3,04 - 2,91 (m), 2,24 (s), 1,75 (dd), 1,54 -1,33 (m), 1,21 (d), 0,99 (s). RMN 19F (376 MHz, DMSO-cfe)<8>-60,91 (d), -69,31 - -70,45 (m), -71,64, -79,20 - -82,23 (m), -102,94 (dd), -110,66 (d). EM(m /z):1297,300 [M+H]+.

Ejemplo 48.

[0458]

[0459] Síntesis de fosfato de di-terc-butilo (2-(4-((terc-butildimetilsililoxi)-2-metilbutan-2-il) 3,5-dimetilfenil) 89 (48A): A una solución agitada de 1-H-tetrazol (372 mmol) en MeCN (843 mL) y THF (123 mL) se le agregó-2-(4-((tercbutil-dimetil-silil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3,5-dimetilfenol (62,0 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A continuación, se agregó dietilt-butil-N,N-diisopropilfosforamidita (372 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente mientras se monitoreaba por TLC y LCMS. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con agua. Solución de H2O2 (60 mL, 30 % en peso). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de tiosulfato sódico acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna para obtener el compuesto de título 48A. EM(m /z)537,5 [M+Na]+.

[0460] 48A también puede ser preparado de acuerdo al siguiente método: A una solución de 2-(4-((terc-butil dimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3,5-dimetilfenol (0,155 mmol) en 0,3 mL de THF a 0 °C se le añadieron secuencialmente dietil fosfito de terc-butilo (0,207 mmol) y bromoformo (0,211 mmol) y finalmente Cs2CO3 (0,225 mmol). La suspensión resultante fue calentada gradualmente a temperatura ambiente, con agitación continua. Después de completar, la mezcla de reacción fue enfriada con agua y extraída con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto 48A. EM(m /z)537,5 [M+Na]+.

[0461] Síntesis de di-terc-butil (2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-3,5-dimetilfenil) fosfato (48B): A una solución agitada de 48A (9,7 mmol) en THF (50 mL) a 0 °C se le añadió TBAF (20 mL, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con soluciones acuosas saturadas de NH4Cl y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 48B, que se utilizó directamente en la reacción posterior sin purificación.

[0462] Síntesis del ácido 3-(2-((di-terc-butoxifosforil)oxi) 4,6-dimetilfenil)-3-metilbutanoico (48C): A una solución agitada de 48B (7,11 mmol) en MeCN (32 mL) y agua (32 mL) se le añadió TEMPO (0,36 mmol), KH2PO4 (3,5 mmol) y Na2HPO4 (3,5 mmol), luego la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregaron NaClO (8 ,6 mmol, 10 % en peso) y NaClO2 (10,6 mmol), y la reacción se fue calentando gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó. Después de completarse, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con una solución saturada de tiosulfato sódico acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna para obtener el compuesto de interés 48c . EM(m /z)415,1 [M+H]+.

[0463] Síntesis de 2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-N)acetamido)-2-(3,5-difluorofenN)etN)-6-(3-metN-3-(metNsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3,5-dimetilfenil d ihidrógeno fosfato (48): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto de título según el método presentado para la síntesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 48C en lugar de 41C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 9,27 -9,10 (m), 7,96 - 7,65 (m), 7,55 - 7,40 (m), 7,10 - 6,93 (m), 6 , 88 (d), 6,70 - 6,26 (m), 5,08 - 4,52 (m), 4,12 (ddd), 3,60 -3,43 (m), 3,28 (d), 3,10 -2 ,83 (m), 2,75 -2 ,60 (m), 2,47 -2 ,34 (m), 2,18 (d), 1,75 (dd), 1,47 (s), 1,46 -1 ,32 (m), 1,22 (d), 1,00 (s). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 6 -60,52--61,19 (m), -69,46 --69,68 (m), -70,01 (t), -79,32--81,66 (m), -101,21 --105,14 (m), -109,50--112,08 (m). EM(m /z)1253,032 [M+H]+.

Ejemplo 49.

[0464]

[0465] Síntesis de di-terc-butil (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-formil-3-metilfenil) fosfato (49A): A una so luc ión de d i-te rc -b u til (2 -(4 -((te rc -b u tild im e tils ilil)o x i)-2 -m e tilb u ta n -2 -il)-3 -m e tM 5 -v in ilfe n il) fo s fa to (26 ,8 m m o l) en 120 m L de una m ezc la 1:1 de D C M /M e O H se le bu rbu jeó c u id a d o sa m e n te gas O<3>a -78 °C. C u an do se obse rvó una con ve rs ión com p le ta , la reacc ión se pu rgó con gas A r d u ran te 5 m inu tos, d e sp u é s de lo cua l se añad ió cu id a d o sa m e n te E t<3>N (10 mL). A la m ezc la resu ltan te se le añ ad ie ron en tonce s 200 m L de N a<2>S<2>O<3>sa tu ra do y la reacc ión se ag itó du ran te 1 hora m ás. A l co m p le ta rse es te tiem p o , los co n te n id o s se tra n s fir ie ro n a un e m b ud o de de can ta c ió n u tilizan do D C M (200 m L) y H<2>O (200 m L). La capa a cu o sa fue e x tra íd a con D C M (2 x 100 m L) y las fra cc io n e s o rg án icas fue ro n reco le c ta das , se ca d a s sob re N a<2>S O<4>, c o n ce n tra d a s ba jo p res ión red uc ida para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 49A<, el cua l fue u tilizad o sin pu rifica c ión ad ic iona l. EM>(m/z)<551 ,30 [M N a ]>+<.>

[0466] Síntesis del ácido 4-(4-((terc-butMdimetMsiNl)oxi)-2-metNbutN-2-M)-3-((di-terc-butoxifosforN)oxi)-5-metilbenzoico (49B): A una so luc ión de 49A (17 ,9 m m ol), K H<2>P O<4>(7 ,15 m m ol, 0 ,4 equ iv), pe róx ido de h id rógeno (so lu c ió n a cu o sa al 30 %, 26 ,8 m m ol, 1,5 e q u iv ) en 75 m L de 1:1 M e C N /H<2>O se a ñ a d ió una so luc ió n de c lo rito de sod io (35 ,7 m m ol, 2 eq u iv ) a 0 °C y la m ezc la resu ltan te se ag itó d u ra n te 30 m in u tos a esta te m p e ra tu ra an tes de ca len ta rse le n ta m e n te a te m p e ra tu ra am b ie n te . T ras la c o m p le ta con ve rs ión , la reacc ión fue d e te n id a con una so luc ió n sa tu ra d a de su lfito de sod io y los con ten ido s fue ro n tra n s fe rid o s a un e m b ud o de separac ión u tilizando D C M (200 m L) y H<2>O (200 mL), do n d e el pH fue cu id a d o s a m e n te a ju s ta d o a 2 con una so lu c ió n de HC l 1M. La ca p a a cu o sa fu e e x tra íd a con D C M (2 x 100 m L) y las fra cc io n e s o rg án icas fue ron reco lec tadas , seca da s sob re N a<2>S O<4>, c o n ce n tra d a s ba jo pres ión reduc ida para<o b te n e r el co m p u e s to>49B<, que se u tilizó sin una pu rifica c ión ad ic iona l. EM>(m/z)<567 ,3 [M N a ]>+<.>

[0467] Síntesis del terc-butil 4-terc-butil-4-((terc-butiildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-((di-tercbutoxifosforil)oxi)-5-metilbenzoato (49C): A una so lu c ió n de 49B (23 ,3 m m o l) en 50 m L de DC M se le añ ad ió 2 -te rc -b u til-1 ,3 -d iiso p ro p ilu re a (117 m m ol, 5 eq u iv ) a te m p e ra tu ra a m b ie n te y la so luc ión resu ltan te se de jó a g ita r d u ran te la noche . A l co m p le ta rse , la re a cc ió n se d ilu yó con<d>C<m>(100 m L), se filtró , y el pa s te l de filtro se lavó con m ás D C M (3 x 50 mL). El lico r m ad re fue luego con ce n tra d o a pres ión reduc ida , y el res iduo pu rificado po r c ro m a to g ra fía en ge l de sílice. S e a g ru p a ro n las fra cc io n e s 91 que co n ten ían el p ro du c to y se lio filiza ro n para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 49C. RM N 1H (400 M H z, C D C la) 8 7 ,96 - 7 ,90 (m , 1H), 7 ,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3 ,48 (t, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,38 (dq, J = 18,7, 6 ,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,57 (s, 16H), 1,51 (s, 18H), 1,46 (s,<8>H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 0,83 (s, 10H), 0,05 (s, 7H) ppm. EM(m /z)601,4 [M+H]+.

[0468] Síntesis de ferc-butil 3-((di-terc-butoxifosforilo)oxi)-4-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-5-metilbenzoato (49D): A una solución de 49C (14,7 mmol) en 50 mL de THF se le agregó una solución de TBAF (1,0M en THF, 20 mmol, 1,5 equiv). Cuando se observó la conversión completa, la reacción se concentró bajo presión reducida y se transfirió a un embudo de separación utilizando diclorometano (200 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica fue lavada con salmuera (4 x 200 mL), secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 49D. EM(m /z)486,21 [M+H]+.

[0469] Síntesis de ácido 3-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-((di-terc-butoxifosforilo)oxi)-6-metilfenil)-3-metilbutanoico (49E): A una solución de 49D (9,68 mmol), TEMPO (0,484 mmol, 0,05 equiv), KHPO<4>(4,84 mmol, 0,5 equiv) y K<2>HPO<4>(4,84 mmol, 0,5 equiv) en 100 mL de H<2>O/MeCN (1:1) a 0 °C se agregaron secuencialmente hipoclorito de sodio (solución acuosa al 8,25 %, 11,8 mmol, 1,22 equiv) y clorito de sodio (14,5 mmol, 1,5 equiv). La solución se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego se calentó a temperatura ambiente. Cuando se observó la conversión completa, la reacción se detuvo con una solución saturada de sulfito de sodio y el contenido se transfirió a un embudo de separación utilizando DCM (150 mL) y H<2>O (150 mL), donde el pH se ajustó cuidadosamente a 2 con una solución de HCl 1M. La capa acuosa fue extraída con DCM (2 x 100 mL) y las fracciones orgánicas fueron recogidas, secadas con Na<2>SO<4>, y concentradas bajo presión reducida. El compuesto de título fue obtenido por recristalización a partir de EtOAc/Hexanos para dar el compuesto de título 49E. EM(m /z)523,29 [M+Na]+.

[0470] Síntesis de 4-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfonooxi)benzoico (49): Se preparó una mezcla atropisomérica del compuesto mencionado según el método presentado para la síntesis del compuesto 41 del Ejemplo 41 utilizando 49E en lugar de 41C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>9,18 (d), 8,02 - 7,73 (m), 7,50 - 7,26 (m), 7,06 - 6,95 (m), 6,99 -<6 , 8 6>(m), 6,48 (dd), 6,42 - 6,34 (m), 5,72 (s), 5,01 (d), 4,91 - 4,76 (m), 4,80 - 4,57 (m), 4,21 (dq), 4,03 (dq), 3,56 - 3,44 (m), 3,12 (t), 3,07 - 2,86 (m), 2,76 - 2,64 (m), 2,61 - 2,42 (m), 2,33 (s), 1,75 (dd), 1,50 (s), 1,45 - 1,33 (m), 1,28 (s), 1,18 (s), 1,03 - 0,95 (m) ppm. RMN 19F (375 MHz, DMSO-de)<8>-60,48 - -61,19 (m), -69,57 (h), -70,05 (t), -75,49, -75,08 - 76,16 (m), -80,03 - -80,64 (m), -80,71 - -81,24 (m), -102,15, -102,70 (d), -110,65 (d) ppm. EM(m /z)1282,30 [M+H]+.

Ejemplo 50.

[0471]

[0472] Síntesis de N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfonM)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2-(4-metoxifenil)-N-(metilsulfonil)acetamida (50A): A una solución de Intermedio 5 (0,103 mmol) en DCM se le añadió trietilamina (0,258 mmol), seguido por cloruro de (4-metoxifenil)acetilo (0,134 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexanos/acetato de etilo) para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 50A.

[0473] Síntesis de N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-inoil)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-2-(4-hidroxifenil)-N-(metilsulfonil)acetamida (50): S e to m ó un m a traz que c o n te n ía una so luc ió n de 50A (0 ,103 m m o l) en D C M (1 ,0 m L), se pu rgó con a rg ón y lu eg o se a ñ a d ió go ta a go ta tr ib ro m u ro de bo ro (1M en D C M , 0 ,36 m m ol). La m ezc la de rea cc ió n fue a g ita d a a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 4 ho ras, luego d ilu ida con D C M y ne u tra liza d a con agua. La cap a o rg á n ica fue a is lada , seca da sob re su lfa to de sod io , a is lad a po r filtra c ió n al vac ío , c o n ce n tra d a en va c ío y pu rifica da po r H P LC de fase inve rsa (e luye n te : a g u a /a ce to n itr ilo co n te n ie n d o 0,1 % v /v de T F A ) para o b te n e r el co m p u e s to de títu lo 50 com o una m ezc la de a trop isó m eros . RM N 1H (400 M H z, M e ta n o l-d 4) 8 8 ,86 (d), 8 ,79 (d), 7,81 - 7 ,74 (m ), 7 ,73 - 7 ,66 (m ), 7 ,65 - 7 ,55 (m ), 7 ,29 - 7 ,17 (m ), 7 ,17 - 7 ,07 (m), 6 ,68 (s), 6 ,66 (s), 6 ,64 - 6 ,59 (m ), 6 ,56 - 6 ,48 (m ), 6 ,46 - 6 ,42 (m ), 6 ,32 (s ), 6 ,30 (s), 6 ,24 - 6 ,16 (m ), 4 ,67 - 4 ,49 (m ), 3 ,96 - 3,81 (m ), 3 ,46 - 3,41 (m ), 3 ,40 - 3 ,37 (m ), 3 ,35 (s), 3 ,16 - 3 ,13 (m ), 3 ,10 - 3 ,05 (m ), 3 ,03 (d t), 2 ,95 - 2 ,85 (m ), 2 ,45 -<2,31 (m ), 1,73 (s), 1 ,73 (s), 1,72 (s), 1,71 (s), 1 ,37 - 1 ,24 (m ), 0 ,98 (s), 0 ,95 - 0 ,87 (m ). EM>(m/z)<1102 ,5 [M+H]+.>

E je m p lo 51.

[0474]

[0475] Síntesis de 4 (2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)butilin 1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)fenil d imetil fosfato (51A): A una so luc ió n de 50 (0 ,018 m m o l) en D C M (0 ,5 m L) se le añ ad ió c lo ro fo s fa to de d im e tilo (0 ,022 m m o l) seg u ido de 1-m e tilim id a zo l (0,031 m m ol). La reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te du ran te 30 m inu tos, luego se con cen tró y se d iv id ió en tre ag ua y E tO A c. La cap a o rg á n ica fue a is lada , se ca d a sob re su lfa to de sod io , a is lad a po r f iltra c ió n al vac ío , co n ce n tra d a en vac ío , para o b te n e r una m ezc la a tro p o iso m é rica de l co m p u e s to 51A , que se u tilizó sin pu rificac ión .

[0476] Síntesis de 4 (2-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-oxoetil)fenil d ihidrógeno fosfato (51): A una so luc ión de 51A (0 ,066 m m o l) en M eC N (8 ,0 m L) se le añ ad ió b ro m o trim e tils ila n o (0 ,99 m m ol). La m ezc la de reacción se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ran te 3 ho ras, luego se c o n ce n tró al v a c ío y se pu rificó po r H P LC de fase inversa (e luye n te : a g u a /a ce to n itr ilo con 0,1 % v /v de T F A ) para o b te n e r el co m p u e s to 51 com o una m ezc la de a trop isó m eros . R M N 1H (400 M H z, M e ta n o l-d 4) 8 8 ,97 (d), 7 ,92 - 7 ,85 (m ), 7 ,83 (s), 7,81 (s), 7 ,75 (s), 7 ,74 (s), 7 ,72 (s), 7 ,44 - 7 ,33 (m ), 7 ,30 - 7 ,23 (m ), 7 ,13 - 7 ,03 (m ), 7 ,03 - 6,91 (m ), 6 ,78 - 6 ,63 (m ), 6 ,59 - 6 ,54 (m ), 6 ,55 - 6 ,47 (m ), 6 ,39 - 6 ,26 (m ), 4,71 (s), 4 ,67 (s), 4 ,62 - 4 ,53 (m ), 4 ,05 - 3 ,92 (m ), 3 ,55 - 3 ,52 (m ), 3 ,47 (s), 3 ,46 (s), 3 ,37 (d), 3 ,24 (s), 3 ,24 (d), 3 ,23 (s), 3 ,19 - 3 ,12 (m ), 3 ,00 - 3 ,00 (m ), 2 ,98 (d), 2 ,95 (d), 2 ,55 - 2 ,38 (m ), 1 ,83 (s), 1,83 (s), 1,82 (s), 1,81 (s), 1,46 - 1 ,34 (m ), 1 ,12 -<1 ,06 (m ), 1,03 - 0,91 (m ). EM>(m/z)<1182 ,7 [M+H]+.>

E je m p lo 52.

[0477]

[0478] Síntesis de 2-(metilamino)piridina-3-carbaldehído (52A): A una solución de hipofosfito de sodio monohidratado (360 mmol) y níquel de Raney (180 mmol) en 1:1:2 v/v de H<2>O/AcOH/piridina (450 mL) se le añadió 2-metilamino)piridina 3-caronitrilo (180 mmol). La reacción fue entonces sellada, calentada a 35 °C, y agitada durante 2 horas. Tras completarse, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó secuencialmente con agua (110 mL), NaCl (80 g) y Celite (11 g) y se filtró. El pastel fue lavado con agua (225 mL) y EtOAc (225 mL). El filtrado se transfirió entonces a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc (225 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na<2>SO<4>, concentrada y purificada mediante cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 52A. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,80 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 944,9, 1,9 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 4,9 Hz, 3H) ppm.

[0479] Síntesis de ferc-butil 2-[[2-(metilamino)-3-piridil]metilamino]acetato (52B): A un matraz se le agregaron secuencialmente 52A (64 mmol), terc-butil 2-aminoacetato (192 mmol), ácido acético (192 mmol) y MeOH (256 mL). La reacción fue entonces sellada, calentada a 40 °C, y agitada durante 30 minutos. La reacción fue luego enfriada a 0 °C y se añadió cianoborohidruro de sodio (134 mmol) a la reacción de una sola vez. La reacción fue entonces sellada, llevada a temperatura ambiente y agitada durante 90 minutos. Al completarse, la mezcla de reacción fue concentrada y disuelta en sal. Carbonato de hidrógeno de sodio (250 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con diclorometano (125 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada con Na<2>SO<4>, concentrada y purificada mediante cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 52B. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,08 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,83 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). EM(m/z):252,20 [M+H]+.

[0480] Síntesis de íerc-butil N-((clorometoxi)carboml)-N-((2-(metilammo)piridm-3-il)metil)glicmato (52C): A una solución helada de 52B (63 mmol) en DCM (630 mL) se le agregó clorometil cloroformiato (63 mmol). La reacción fue sellada, enfriada sobre hielo y agitada durante 15 minutos. Al completarse, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con solución saturada NaHCO<3>(315 mL). La fracción orgánica fue recogida, secada sobre Na<2>SO<4>y concentrada para obtener el compuesto de título 52C, el cual fue utilizado sin purificación adicional.

[0481] Síntesis de íerc-butil 2-[diterc-butoxifosforiloxim etoxicarbonil-[[2-(m etilam ino)-3-pirid il] metil]amino]acetato (52D): A 52C (63 mmol) se añadió fosfato de di-terc-butil tetrabutilamonio (95 mmol) y DME (300 mL). La reacción fue entonces sellada, calentada a 80 °C y agitada durante 1 hora. Al finalizar, la reacción se concentró y se disolvió en 4:1 EtOAc/Hexanos (300 mL). La solución fue transferida a un embudo de decantación y lavada secuencialmente 2 veces con salmuera (150 mL), 1 vez con agua (150 mL) y 1 vez con salmuera (150 mL). La fracción orgánica fue recogida, secada sobre Na<2>SO<4>, y concentrada para obtener el compuesto de título 52D. RMN 1H (400 MHz, CDCla)<8>8,13 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,47 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,64 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,47 (s, 18H), 1,39 (s, 9H). EM(m/z):518,30 [M+H]+.

[0482] Síntesis de íerc-butil N-((2-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)-1-metil-3-(metilsulfoml)ureido)piridm-3-il)metil)-N-((((di-terc-butoxifosforil)oxi)metoxi)carboml)glicmato (52E): A una solución helada de 52D (14,8 mmol) y tricloruro de carbonilo (4,9 mmol) en 30 mL de DCE se agregó trietilamina (32,6 mmol). La reacción fue sellada, llevada a temperatura ambiente, y agitada durante 30 minutos. A la balón se añadió secuencialmente el Intermedio 5 (22,3 mmol) y la 4-dimetilaminopiridina (3,7 mmol). La reacción fue sellada, calentada a 60 °C y agitada durante<6>horas. Una vez completada, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (240 mL). La reacción fue transferida a un embudo de separación y lavada una vez con NH<4>O acuoso saturado (150 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada con Na<2>SO<4>, concentrada y purificada con cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron para obtener el compuesto de título 52E. EM(m/z):1455,40 [M-‘Bu+2H]+.

[0483] Síntesis de W-((2-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfoml)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-1-metil-3-(metilsulfonil)ureido)piridin-3-il)metil)-N-(((fosfonoxy)metoxi)carbonil)glicina (52): Se añadió a un matraz 52E (3,52 mmol) y 4:6 TFA/DCM (31,5 mL). La reacción se selló y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 52 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, CD<3>CN)<8>7,97 (s), 7,75 - 7,61 (m), 7,39 - 6,99 (m), 6,77 (s), 6,35 (s), 5,61 - 5,45 (m), 4,87 - 4,46 (m), 4,15 - 3,94 (m), 3,36 (s), 3,19 - 3,09 (m), 2,94 (s), 2,83 (d), 2,53 - 2,43 (m), 1,78 (s), 1,38 (q), 1,03 (h). RMN 19F (376 MHz, CD<3>CN)<8>-62,61, -71,01, 77,34, -81,72 (dd), -105,05 (d), -111,92 (d). EM(m/z):1343,30 [M+H]+.

Ejemplo 53.

[0484]

[0485] Síntesis de alil (3-(hidroximetil)piridin-2-il)(metil)carbamato (53A): A una suspensión agitada de [2-(metilamino)-3-piridil]metanol (151 mmol) en EtOAc (100 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) se le añadió cloroformiato de alilo (181 mmol), luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de título 53A . Em(m /z):223,1 [M+H]+.

[0486] Síntesis de alil (3-(((di-terc-butoxifosforiloxi)metil)piridin-2-il)(metil)carbamato (53B): A una solución de 53A (13,0 mmol) en DMF (100 mL) se le agregó secuencialmente dietil-N,N-diisopropilfosforamidita de di-t-butilo (39,0 mmol) y 1-Htetrazol (52,0 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente mientras se monitoreaba con TLC y LCMS. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con solución ac. de H2O2 (4,8 mL, 50 % en peso). La reacción fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y agitada. Después de completar, la mezcla de reacción fue diluida con éter etílico y lavada con una solución saturada de tiosulfato de sodio acuoso. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 100 % de EtOAc en hexanos) para obtener el compuesto de título 53B. EM(m /z):437,2 [M+Na]+.

[0487] Síntesis de di-terc-butil ((2-(metilamino)piridin-3-il)metil) fosfato (53C): A una solución de 53B (6,5 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (38 mL, 1:1) se le añadió ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (8,4 mmol) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,32 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente mientras se monitoreaba por LCMS. Al completarse, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en columna (0 % a 5 % de MeOH en CH2Ch) para obtener el compuesto de título 53C. EM(m /z):331,2 [M+H]+.

[0488] Síntesis de (2-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1 -il)piridin-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-1 -metil-3-(metilsulfonil)ureido)piridin-3-il)metild ihidrogenofosfato (53): El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método presentado para la síntesis del compuesto 52 del Ejemplo 52 utilizando 53C en lugar de 52<d>. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,63 - 8,75 (m), 8,13 - 7,49 (m), 7,36 - 6,26 (m), 5,35 - 4,49 (m), 4,40 - 3,96 (m), 3,27 (s), 3,10 (s), 1,96 - 1,53 (m), 1,55 - 1,25 (m), 1,16 -0,72 (m). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 6 -58,88 - -62,88 (m), -69,36, 80,10 (d), -103,77 (dd), -110,75. EM(m /z)1213,200 [M+H]+.

Ejemplo 54.

[0489]

[0490] Síntesis de d iterc-butil [2-(metilamino)fenil] fosfato (54A): A una solución de 2-(metilamino)fenol (8,12 mmol), 0,45M 1H-tetrazol en MeCN (20,3 mmol), y N,N-dimetilacetamida (16 mL) se le añadió di-terc-butil N,N-diisopropilfosforamidita (16,2 mmol). La reacción fue sellada, calentada a 40 °C y agitada durante 1 hora. Entonces se añadió un 50 % de H<2>O<2>(40,6 mmol) a la reacción. La reacción fue sellada, calentada a 40 °C y agitada durante 1 hora. Al completarse, la reacción se diluyó con agua (120 mL) y se neutralizó con una solución saturada Na<2>SO<3>(16 mL). La solución se transfirió a un embudo de separación y se extrajo 3 veces con EtOAc/Hexanos en proporción 1:1 (90 mL). La fracción orgánica fue recogida, lavada con 0,1M de HCl (120 mL), 5 % de LiCl (120 mL), solución saturada de NaCl (60 mL), secado sobre Na<2>SO<4>, concentrado y purificado con cromatografía en sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para producir el compuesto de título 54A. EM(m/z):316,20 [M+H]+.

[0491] Síntesis de cloruro de (4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)(metilsulfonil)carbámico: A un vial que contenía el Intermedio 5 (0,103 mmol) y tricloruro de fosgeno (0,309 mmol) se le añadió DCM (2 mL) y la solución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. A la mezcla se le añadió entonces DIPEA (0,309 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Una vez completada, la reacción se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 54B que se utilizó sin una purificación adicional. EM(m /z)1030,81 [M+H]+.

[0492] Síntesis de di-terc-butil (2-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1 -il)piridinil-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-1 -metil-3-(metilsulfonil)ureido)fenil)fostato(54C): A una solución de 54C (0,6 mmol) en DCM (3 mL) a 0 °C se agregaron 54A (1,80 mmol, 3 equiv) y DIPEA (0,72 mmol, 1,2 equiv). Al completar la reacción, la mezcla se dividió entre DCM y agua, y se recogió la fracción orgánica, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró bajo presión reducida para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto 54C, que se utilizó sin purificación. EM(m /z)1331,30 [M+Na]+.

[0493] Síntesis de 2-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-1-metil-3-(metilsulfonil)ureido)fenil d ihidrógeno fosfato (54): A 54C se agregó una solución de TFA en DCM (5,15 mL de una solución al 10 % v/v). Cuando la reacción había alcanzado la completación, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 54 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 89,09 (d), 8,82 (s), 7,98 (s), 7,71 (s), 7,61 (s), 7,36 (d), 6,89 (q), 6,75 (s), 6,61 (s), 6,41 (d), 6,16 (s), 4,70 (s), 4,45 (q), 3,99 (q), 3,40 (s), 3,23 (s), 3,16 (s), 2,99 (s), 2,86 (s), 2,49 (s), 1,94 (s), 1,82 (s), 1,42 (q), 1,01 (s). RMN 19F (377 MHz, MeOD) 5 -63,61, -71,75, 78,17, 82,42 (dd), -105,79 (d), -112,18 (d). EM(m/z):

1197,20 [M+H]+.

Ejemplo 55.

[0494]

[0495] Síntesis de Dimetil (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-metilbencil)fosfonato (55A): Se cargó un matraz con dimetil metilfosfonato (4,78 mmol) y THF (4,8 mL) bajo nitrógeno. Se añadió TMPZnChLiCl (5,98 mmol, 1,0M en THF) y la reacción fue monitoreada por Rm N 31P. Al completar, se agregaron 1,42 mL (0,598 mmol) del reactivo de organozinc resultante en solución a un matraz que contenía 44d (0,498 mmol), Pd(dba)<2>(0,05 mmol), QPhos (0,05 mmol) y THF (2,5 mL) bajo nitrógeno. La reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas y se detuvo con una solución saturada. NH<4>Cl (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 55a . EM(m /z)544,93 [M+H]+.

[0496] Síntesis de Dimetil (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-hidroxi-5-metilbencil)fosfonato (55B): Se cargó un matraz con 55A (0,158 mmol), LiOH anhidro (0,474 mmol) y DMF (0,8 mL). La mezcla fue calentada a 60 °C durante 3 horas. La reacción fue diluida con agua y se dejó reposar. NH<4>Cl (ac), luego extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl al 5 % (ac) (2 veces), se secaron con MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El material crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 55B. EM(m /z)430,99 [M+H]+.

[0497] Síntesis de 2-(4-((ferc-butMdimetMsiNl)oxi)-2-metMbutN-2-M)-3-((dimetoxifosforM)metM)-5-metNfenM d iisoprop il fosfato (55C): Un m a traz c a rg a d o con 55B (1,31 m m o l) y T H F (6 ,0 m L) ba jo n itró g e n o se en frió a 0 °C. S e añ ad ie ro n fos fito de d iisop rop ilo (1 ,52 m m o l) y b ro m o fo rm o (1 ,52 m m ol). La so luc ión se ag itó du ran te 5 m inu tos , se añad ió h id ru ro de sod io (d isp e rs ió n al 60 % en a ce ite m inera l, 1,52 m m o l) de una so la v e z y la m ezc la se c a le n tó g ra d u a lm e n te hasta te m p e ra tu ra am b ien te . A l com p le ta rse , la reacc ión se de tuvo con agua y se ex tra jo con E tO A c (3x). Las capas o rg á n ica s c o m b in a d a s fue ro n la vad as con sa lm ue ra , se ca d a s con M g S O 4, filtra d a s y con cen tra da s . El m a te ria l c rud o fue<pu rifica do po r c ro m a to g ra fía en gel de s ílice para o b te n e r el co m p u e s to de in te rés>55C<. EM>(m/z)<594 ,77 [M+H]+.>

[0498] Síntesis de 3-((Dimetoxifosforil)metil)-2-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-5-metilfenil d iisopropil fosfato (55D): S e ca rgó un m a traz con 55 °C (0 ,193 m m ol), M eO H (1 ,0 m L) y agua (1 ,0 mL), y se en frió a 0 °C. S e añad ió Oxone® (o ,387 m m ol), se re tiró el baño de h ie lo y la rea cc ió n se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 hora. La rea cc ió n fue de te n id a con su lfito de sod io sa tu ra do (acu oso ), con cen tra da , d ilu ida con agua y e x tra íd a con E tO A c (3x). Las cap as o rg án icas co m b in a d a s se lavaron con sa lm ue ra , se seca ron con M gS O 4, se filtra ro n y se con cen tra ron . El m a te ria l c rud o se pu rificó<m ed ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice para o b te n e r el co m p u e s to títu lo>55D<. EM>(m/z)<480 ,93 [M+H]+.>

[0499] Síntesis de ácido 3-(2-((diisopropoxifosforNo)oxi)-6-((dimetoxifosforMo)metM)-4-metNfenM)-3-metilbutanoico (55E): A una so luc ión de 55D (2 ,84 m m o l) en A C N /a g u a (1:1, 30 ,0 m L) se le añ ad ió T E M P O (0 ,142 m m ol), fo s fa to de d ih id ró g e n o de po tas io (1 ,42 m m o l) y fo s fa to de h id ró gen o de d isod io (1 ,42 m m ol). La so luc ión se en frió a 0 °C. S e a ñ a d ió c lo rito de so d io (4 ,26 m m ol), se g u id o p o r h ip o c lo rito de so d io (8 ,25 % N aO C l (ac), 3 ,47 m m ol). El baño de h ie lo fu e re tira do y la rea cc ió n se ag itó d u ra n te 2 ho ras. La rea cc ió n fue d ilu id a con agua, n e u tra liza d a con su lfito de sod io sa tu ra d o (a cu o so ) y a c id ifica d a con HC l 1N (a cu o so ) hasta pH 2. La cap a a cu osa fue e x tra íd a con E tO A c (3x). Las cap as o rg án icas com b in a d a s se lavaron con sa lm ue ra , se seca ron con M g S O 4, se filtra ron y se con cen tra ron ba jo pres ión<red uc ida pa ra o b te n e r el co m p u e s to>55E<de títu lo , que se u tilizó sin m ás pu rifica c ión . EM>(m/z)<493 ,39 [M -H ]-.>

[0500] Síntesis de 2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((dimetoxifosforil)metil)-5-metilfenil d iisopropil fosfato (55F): A una so luc ión de 55E crud o (2 ,84 m m o l) en A C N (20 ,0 m L) se le a ñ a d ió N -m e tilim id a zo l (9 ,95 m m ol), Intermedio 5E (2 ,84 m m o l) y T C F H (2 ,84 m m ol). La reacc ión fu e a g itad a a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ran te 18 horas. La rea cc ió n fue de te n id a con so luc ió n sa tu ra d a de N H 4Cl (ac) y e x tra íd o con E tO A c (3x). Las capas o rg án icas com b in ada s se lavaron con sa lm ue ra , se seca ron con M g S O 4, se filtra ro n y se con cen tra ron a pres ión reducida. El m a te ria l crudo fue pu rificado po r H P LC de fase reversa. Las fra cc io n e s que con ten ían el c o m p u e s to títu lo se com b in a ro n y se con cen tra ron para o b te n e r una m ezc la a tro p o iso m é rica de l co m p u e s to títu lo 55F.<EM>(m/z)<1443 ,62 [M+H]+.>

[0501] Síntesis de ácido (2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butilino-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonoóxido)benzil)fosfónico (55): Un m a traz ca rg ad o con 55F (2 ,35 m m ol), yod u ro de sod io (0,471 m m o l) y b ro m o trim e tils ila n o (18 ,8 m m o l) en D C M (15 ,0 m L) se ca len tó ba jo n itrógeno a 45 °C du ran te 6 horas. La reacc ión se d iluyó con agua, se e x tra jo con E tO A c (3x ) y las ca p a s o rg á n ica s c o m b in a d a s se co n ce n tra ro n . El p ro du c to crudo fue p u rifica do m ed ia n te c ro m a to g ra fía RP (50 -100 % A C N /a g u a con 0,1 % TFA ). Las fra cc io n e s que con te n ía n el p ro du c to fue ro n c o m b in a d a s y lio filizad as para o b te n e r una m ezc la a tro p iso m é rica del co m p u e s to de títu lo 55. R M N 1H (400 M H z, D M S O -d e) 8 9 ,18 (dd), 9,01 (d), 8 ,94 (d), 8 ,00 (d), 7 ,94 (d), 7 ,88 (d), 7 ,83 - 7 ,71 (m ), 7 ,43 (d), 7 ,39 - 7 , 23 (m ), 7,11 (s), 7 ,08 - 6 , 96 (m ), 6 ,96 - 6 , 88 (m ), 6 ,77 (d), 6 ,59 (d), 6 ,50 (td), 4 ,95 - 4 , 58 (m ), 4 ,30 - 4 , 13 (m ), 4 ,08 -3 ,95 (m ), 3 ,70 - 3 , 33 (m ), 3 ,26 (d), 3 ,24 - 2 ,91 (m ), 2,81 - 2 , 45 (m ), 2 ,16 (s), 1,74 (d), 1 ,64 - 1 , 26 (m ), 0 ,99 (d). R M N 19F<(376 M H z, D M S O -d>e<) 8 -60 ,80 (d), -60 ,86 , -60 ,89 , -69 ,34 (t), -69 ,51 (t), -69 ,58 (t), -69 ,77 (t), -79 ,80 (d), -80 ,07 - -80 ,30>(m ), -80 ,48 (d), -80 ,75 - - 80 ,96 (m ), -102 ,01 (bs), -102 ,38 - - 103 ,00 (m ), -103 ,11 (d), -103 ,25 (d), -103 ,43 - - 103 ,61 (m ), -<103 ,79 (d), -103 ,93 (d), -110 ,53 (t), -110 ,62 (t), -110 ,74 (t), -110 ,90 (t) ppm . R M N 31P (162 M Hz, D M S O -d>e<) 8 21,71 -21 ,44 (m ), 6 ,99, 7,09. EM>(m/z)<1331 ,94 [M+H]+.>

E je m p lo 56.

[0502]

[0503] Síntesis de 5-Bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-3-metilfenol (56B): Se cargó un matraz con una solución de LAH (2,0M en THF, 11,1 mmol) y THF (12 mL). La solución se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de 44A' (9,29 mmol) en THF (15 mL). El baño de hielo fue retirado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se enfrió a 5 °C. Se añadió agua (423 j L) lentamente, seguido por NaOH al 15 % (ac) (423 j L), luego agua nuevamente (1269<j>L). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla fue diluida con EtOAc, se añadió MgSO4 y la mezcla fue filtrada. La torta de filtro fue enjuagada con EtOAc. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 56B. EM(m /z)271,39 / 273,23 [M-H]-.

[0504] Síntesis de (3-(4-Bromo 2-((terc-butil d im etils ilil)oxi) 6-metilfenil)-3-metilbutoxi) terc-butil) d imetilsilano (56C): Se cargó un matraz con 56B (9,23 mmol), DMF (25,0 mL), imidazol (46,1 mmol) y DMAP (0,923 mmol) bajo nitrógeno. La solución fue calentada a 65 °C durante 18 horas. La reacción fue diluida con agua (75 mL), extraída con 25 % de EtOAc/hexanos (3x), lavada con LiCl al 5 % (acuoso), secada con MgSO4, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto título 56C.

[0505] Síntesis de Dimetilo (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-metilbencil)fosfonato (56D): Se cargó un matraz con dimetil metilfosfonato (13,8 mmol) y THF (15,0 mL) bajo nitrógeno. Se añadió TMPZnChLiCl (20,8 mmol, 1,0 M en THF) y la reacción se monitoreó por RMN 31P. Al completarse, la solución resultante de organozinc se añadió bajo nitrógeno a un matraz que contenía 56C (9,22 mmol), Pd(dba)2 (0,461 mmol), QPhos (0,461 mmol) y THF (9,0 mL). La reacción se calentó a 45 °C durante 4 horas, y luego se detuvo con una solución saturada. NH4O (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 56D. EM(m /z)567,38 [M+Na]+.

[0506] Síntesis de Dimetil (3-hidroxi 4 (4-hidroxi 2-metilbutil-2-il)-5-metilbencil)fosfonato (56E): Una solución de 56D (2,31 mmol) en THF (10,0 mL) fue enfriada a 0 °C. Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 5,78 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con agua y extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, luego filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 56E. EM(m /z)315,29 [M-H]-.

[0507] Síntesis de 5 ((Dimetoxifosforil)metil)-2-(4-hidroxi-2-metilbutano-2-il)-3-metilfenil d ietilfosfato (56F): A una solución de 56E (2,02 mmol) en THF (10,0 mL) a 0 °C se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,63 mmol) de una vez. La mezcla fue agitada durante 15 minutos. Se añadió dietilclorofosfato (2,02 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo del material de partida. La reacción fue diluida con agitación. NaHCOa (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas. El material crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 56F. EM(m /z)452,96 [M+H]+.

[0508] Síntesis de ácido 3-(2-((Di-etoxifosforil)oxi)-4-((dimetoxifosforil)metil) 6-metilfenil)-3-metilbutanoico (56G): A una solución de 56F (1,89 mmol) en ACN/agua (1:1, 10,0 mL) se le añadió Te MPO 101 (0,095 mmol), fosfato de dihidrógeno de potasio (0,947 mmol) y fosfato de hidrógeno de disodio (0,947 mmol). La solución se enfrió a 0 °C. Se añadió clorito de sodio (2,84 mmol), seguido de hipoclorito de sodio (8,25 % NaOCl (ac), 2,31 mmol). El baño de hielo fue retirado y la reacción fue agitada durante 3 horas. La reacción fue diluida con agua, neutralizada con sulfito sódico saturado (acuoso) y acidificada con HCl 1N (acuoso) hasta alcanzar pH 2. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 56G que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)466,84 [M+H]+.

[0509] Síntesis de 2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfoml)but-1-m-1- il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-((dimetoxifosforil)metil)-3-metilfenil d ietil fosfato (56H). A una solución de 56G crudo (0,828 mmol) en ACN (10,0 mL) se le añadió N-metilimidazol (2,90 mmol), el Intermedio 5E (0,786 mmol) y TCFH (0,828 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo con solución saturada de NH4Cl (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el compuesto de título se combinaron y se concentraron para obtener una mezcla atropisomérica del compuesto de título 56H. EM(m /z)1416,40 [M+H]+.

[0510] Síntesis de ácido (4-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2- il)-3-metil-5-(fosfonooxi)benzil)fosfónico (56): Un matraz cargado con 56H (0,882 mmol), yoduro de sodio (0,088 mmol) y bromotrimetilsilano (0,011 mmol) en DCM (5,0 mL) se calentó bajo nitrógeno a 45 °C durante 8 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con agua, extraída con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas fueron concentradas. El producto crudo fue purificado por cromatografía RP (50-100 % ACN/agua con 0,1 % TFA). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto 56. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 9,17(d), 9,01(d), 8,79(d), 7,98(t), 7,94-7,84(m), 7,84-7,78(m), 7,75(d), 7,49-7,40(m), 7,40-7,32(m), 7,29(d), 7,15(s), 7,06-6,80(m), 6,77-6,65(m), 6,65-6,54(m), 6,48(d), 6,39(d), 4,99(d), 4,91-4,54(m), 4,53-4,30(m), 4,29-4,11(m), 4,11-3,93(m), 3,52(d), 3,47(d), 3,27(d), 3,17-2,30(m), 2,23(s), 1,75(bs), 1,52-1,31(m), 1,30-1,06(m), 0,99(bs). RMN 19F (377 MHz, DMSO-cfe) 8 -60,76, -60,81, -60,85, -60,97, -69,45 --69,62 (m), -70,07 (t), -79,80 (d), -80,13 --80 ,36 (dd), -80,47 (d), -80,82 --81 ,03 (dd), -81,13 (d), -101,83 (bs), -102,50 (bs), -103,13 (d), -103,24 (d), -103,80 (d), -103,91 (d), -110,54 --110,77 (m), -110,80 --110,95 (m). RMN 31P (162 MHz, DMSO-cfe) 8 20,87, 20,81, 20,75, 6,98, 7,01, 7,08. EM(m /z)1330,90 [M-H]-.

Ejemplo 57.

[0511]

[0512] Síntesis de 5-bromo-2-(4-((terc -butil dimetilsilil)oxi)-2-metilbutano-2-il)-3-metilfenol (57A): A una solución de 56B (36,6 mmol) en DCM (150 mL) se le añadió DMAP (58,5 mmol) y una solución de TBSCI (43,9 mmol) en DCM (50,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 57A. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 -6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,62 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,13 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,54 (s, 6 H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6 H).

[0513] Síntesis de (3-(2-(benciloxi)-4-bromo-6-metilfenil)-3-metilbutoxi)(terc-butil)dimetilsilano (57B): A una solución de 57A (43,8 mmol) en ACN (300 mL) se le añadió K2CO3 (87,7 mmol) y bromuro de bencilo (46,0 mmol). La mezcla fue agitada a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL * 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 57B, que se utilizó sin más purificación. RMN 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,47 - 7,37 (m, 5H), 6,96 (d, J = 1,6Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,12 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), - 0,05 (s, 6H).

[0514] Síntesis de D iisopropilo (3-(bendloxi)-4-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-metilfenil)fosfonato (57C): Se añadió a un vial 57B (12,5 mmol), Pd(dppf)Ch (1,25 mmol) y Pd(OAc)2 (1,25 mmol). El vial fue llenado de nuevo con N23 veces, seguido por la adición de fosfito de diisopropilo (15,0 mmol), DIPEA (16,3 mmol) y DMF (15,0 mL). El vial fue calentado a 110 °C durante 4 horas. La reacción fue filtrada, concentrada y el residuo fue purificado por cromatografía RP para obtener el compuesto de título 57C. RMN 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,47 - 7,32 (m, 5H), 7,18 (dd, J = 14,3, 19,3 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,65 (qd, J = 6,2, 14,1 Hz, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,20 -2 ,12 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).

[0515] Síntesis de D iisopropil (4-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-hidroxi-5-metilfenil)fosfonato (57D): A una solución de Pd/C (0,551 mmol, carga del 10 % en peso) en EtOAc (60,0 mL) se le añadió 57C (5,51 mmol) bajo N2. La mezcla fue agitada a 25 °C durante 12 horas bajo H2 (15 psi). La reacción fue filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 57D. r Mn 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 69,24 (s, 1H), 7,60 (br d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,86 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,73 -4 ,60 (m, 2H), 3,50 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,22 (br t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

[0516] Síntesis de Di-terc-butil (2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-(diisopropoxifosforil)-3-metilfenil) fosfato (57E): A una solución de 57D (2,75 mmol) en DMF (15,0 mL) se le añadió di-terc-butilo diisopropilfosforamidita (8,26 mmol) seguido de 1H-tetrazol (9,63 mmol). La solución se calentó a 50 °C durante 2 horas. Se añadió H2O2 (11,0 mmol, 30 % en peso en agua) a 0 °C, y la reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C. La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 mL de LiCl al 5% (acuoso), luego 10 mL de tiosulfato sódico saturado (acuoso), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo vacío reducido. El residuo fue purificado por cromatografía de fase reversa para obtener el compuesto 57E. RMN 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,75 -4 ,64 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,50 (s, 18H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,27 - 1,25 (m, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).

[0517] Síntesis de Di-íerc-butil (5-(diisopropoxifosforilo)-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-3-metilfenil) fosfato (57F): A una solución de 57E (1,81 mmol) en THF (15,0 mL) se le agregó TBAF (3,61 mmol, 1,0 M en THF) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La reacción fue filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía RP para obtener el compuesto de título 57F. RMN 1 H (400 MHz, Metanol-dí ) 67,71 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,73 -4 ,61 (m, 2H), 3,44 -3 ,36 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,23 -2 ,15 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,53 (s, 18H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

[0518] Síntesis de Di-íerc-butilo (5-(diisopropoxifosforilo)-3-metil 2-(2-metil-4-oxobutan-2-il)fenil) fosfato (57G): A una solución de 57F (0,234 mmol) en DCM (5,0 mL) a 0 °C se le agregó peryodinano de Dess-Martin (0,351 mmol). La reacción fue calentada gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción fue detenida con tiosulfato sódico saturado (acuoso) y extraída con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto 57G, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)570,96 [M+Na]+.

[0519] Síntesis de ácido 3-(2-((Di-íerc-butoxifosforil)oxi)-4-(diisopropoxifosforil)-6-metilfenil)-3-metilbutanoico (57H): A una solución de 57G (0,089 mmol) de fosfato monopotásico, 0,071 mmol de peróxido de hidrógeno (0,267 mmol, 30 % en agua) en ACN/agua (1:1, 5,0 mL) a 0 °C se le añadió clorito de sodio (0,356 mmol). La reacción fue calentada gradualmente hasta temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La reacción fue detenida con sulfito sódico saturado (acuoso) y extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 57H que se utilizó sin una purificación adicional. EM(m /z)563,06 [M-H]' .

[0520] Síntesis de Di-íerc-butil (2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-(diisopropoxifosforil)-3-metilfenil) fosfato (57I): A una solución de 57<h>crudo (0,257 mmol) en ACN (3,0 mL) se le añadió N-metilimidazol (0,899 mmol), Intermedio 5E (0,295 mmol) y TCFH (0,257 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue detenida con solución saturada de NH4Cl (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el compuesto principal fueron combinadas y concentradas para obtener una mezcla atropisomérica del compuesto principal 57I. EM(m /z)1512,27 [M-H]-.

[0521] Síntesis de ácido (4-(4-(N-(4-Cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfonooxi)fenil)fosfónico (57): Un matraz cargado con 57I (0,212 mmol), yoduro de sodio (0,021 mmol) y bromotrimetilsilano (0,170 mmol) en DCM (5,0 mL) se calentó bajo nitrógeno a 45 °C durante 5 horas. La reacción fue concentrada y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía RP (40% ACN/agua con 0,1 % TFA). Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 57. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,18 (d), 9,01 (d), 8,77 (d), 8,01 - 7,95 (m), 7,92 (d), 7,87 (d), 7,84 - 7,78 (m), 7,75 (d), 7,62 (d), 7,46 (d), 7,40 - 6,34 (dd), 7,31 - 7,27 (dd), 7,14 - 6,95 (m), 6,89 (d), 6,62 (d), 6,51 -6,44 (m), 6,42 - 6,35 (m), 5,00 (d), 4,90 - 4,56 (m), 4,27 - 4,16 (m), 4,08 - 3,94 (m), 3,52 (d), 3,47 (d), 3,27 (d), 3,17 -3,07 (m), 3,07 - 2,71 (m), 2,70 - 2,40 (m), 2,30 (s), 1,74 (dd), 1,52 - 1,32 (m), 1,30 - 1,07 (m), 0,98 (bs). RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 -60,75, -60,81, -60,86, -60,97, -69,50 - -69,65 (m), -70,08 (t), -79,80 (d), -80,36 - -80,53, -80,88 (d), -80,99 (d), -81,10 (d), -101,96 (bs), -102,64 (bs), -103,24 (d), -103,81 (d), -103,92 (d), -110,56 - -110,76 (m), -110,80 - -110,95 (m). RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 12,14, 12,06, 11,98, 7,05, 7,08, 7,14. EM(m /z)1316,41 [M-H]-.

Ejemplo 58.

[0522]

[0523] Síntesis de 5-Bromo-7-hidroxi-4,4-dimetilcromano-2-ona (58B): Una mezcla de 5-bromobenceno-1,3-diol (5,29 mmol), metil 3-metilbut-2-enoato (5,80 mmol) y MsOH (11,1 mmol) se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en la solución sat. NaHCO<3>(ac) (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>¿O<4>anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 7-bromo-5-hidroxi-4,4-dimetil-cromano-2-ona (58B') y el compuesto de referencia 58B . RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>10,30 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,68 (s, 2H), 1,34 (s,<6>H). 58B: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de)<8>10,14 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 2H), 1,43 (s,<6>H).

[0524] Síntesis de 5-Bromo-4,4-dimetil 2-oxocroman-7-ilo trifluorom etanosulfonato (58C): A una solución de 58B (2,58 mmol) en DCM (10,0 mL) se le añadió piridina (5,16 mmol) y Tf<2>O (2,58 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 58C. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d)<8>7,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,61 (s,<6>H).

[0525] Síntesis de 4,4-Dimetil 5,7-divinilcroman-2-ona (58D): A una mezcla de 58 °C (37,2 mmol), trifluoroborato de potasio (vinilo) (112 mmol) y Pd(dppf)Ch (3,72 mmol) se le añadió 1,4-dioxano (200 mL), n-BuOH (100 mL) y TEA (112 mmol) bajo N<2>. La mezcla fue agitada a 80 °C durante 12 horas bajo N<2>. La reacción fue concentrada bajo presión reducida, diluida con agua (300 mL) y extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL x 2), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 58D. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7,15 - 7,05 (m, 3H),<6 ,66>(dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H), 5,80 - 5,73 (m, 1H), 5,50 (dd, J = 1,4, 17,2 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,45 (s,<6>H).

[0526] Síntesis de 2-(4-Hidroxi 2-metilbutan-2-il)-3,5-divinilfenol (58E): A una solución de LAH (43,8 mmol) en THF (30,0 mL) se le añadió una solución de 58D (21,9 mmol) en THF (20,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadieron 1,7 mL de solución acuosa de MgSO<4>y 3 g de MgSO<4>a la mezcla. La mezcla de reacción fue filtrada y la torta de filtro fue lavada con THF (50 mL x 3). El filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 58E. RMN 1H (400 MHz, Cloroformod)<8>= 7,22 (dd, J = 10,8, 17,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H),<6 ,68>(d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H), 6,36 (bs, 1H), 5,66 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,30 - 5,14 (m, 3H), 3,61 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,53 (s,<6>H).

[0527] Síntesis de 2-(4-((7erc-butyldimetilsilM)oxi)-2-metMbutan-2-M)-3,5-divimlfenol (58F): A una solución de 58E (7,75 mmol) en diclorometano (20,0 mL) se le agregó DMAP (12,4 mmol) y una solución de TBSCI (9,30 mmol) en diclorometano (10,0 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 58F. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d)<8>7,18 (dd, J = 10,8, 17,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 10,8, 17,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,69 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,33 -5 ,13 (m, 3H), 3,62 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 6 ,8 Hz, 2H), 1,54 (s, 6 H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6 H). EM (ESI): m/z = 345,3 [M-H]-.

[0528] Síntesis de 2-(4-((Terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3,5-divinilfenil diisopropil fosfato (58G): Un vial cargado con 58F (0,271 mmol) y 2-MeTHF (1,0 mL) bajo nitrógeno se enfrió a 0 °C. Se añadieron fosfito de diisopropilo (0,363 mmol) y bromoformo (0,369 mmol). La solución se agitó durante 5 minutos, se agregó carbonato de cesio (0,393 mmol) de una sola vez y se selló el vial. La mezcla se calentó a 60 °C durante 20 horas. La reacción se detuvo con solución saturada de NH4Cl (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 58G. EM(m /z)510,90 [M+H]+.

[0529] Síntesis de 2-(4-((7erc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3,5-diform ilfenil d iisopropil fosfato (58H): A una solución de 58G (0,564 mmol) en DCM/MeOH (3:1, 20,0 mL) se le añadió cuidadosamente O3 (g) a 78 °C. Cuando se observó una conversión completa, la reacción se purgó con O2 (g) durante 5 minutos, después de lo cual se añadió cuidadosamente Et3N (4,51 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, luego se agregaron 1,0 mL de Na2S2O3 saturado (acuoso). La reacción fue diluida con agua y extraída con DCM (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 58H. EM(m /z)514,97 [M+H]+.

[0530] Síntesis del ácido isoftálico 4-(4-((terc-but/7d/met/7s/7/7)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-((diisopropoxifosforil)oxi) (58I): A una solución de 58H (0,563 mmol), fosfato monopotásico (0,451 mmol) y peróxido de hidrógeno (1,69 mmol, 30 % en peso en agua) en ACN/agua (1:1, 6,0 mL) a 0 °C se le añadió clorito de sodio (2,25 mmol). La reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se detuvo con sulfito de sodio saturado (acuoso), ajustado a un pH de 2 con HCl 1N (acuoso) y extraído con DCM (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto de título 58I, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)545,29 [M-H]-.

[0531] Síntesis de Di-terc-butil 4-(4-((terc-but/7d/met/7s/7/7)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-((d iisopropoxifosforil)oxi)isofta lato (58J): A una solución de 58I (0,527 mmol) en DCM (6,0 mL) se le añadió lentamente 2- terc-butil-1,3-diisopropilurea (5,27 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró sobre Celite®. El filtrado fue concentrado y utilizado sin más purificación para obtener el compuesto de título 58j . EM(m /z)602,98 [(M tBu) 2H]+.

[0532] Síntesis de Di-terc-butil 5-((diisopropoxifosforiloxi)oxi)-4-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)isoftalato (58K): Se cargó un matraz con 58J (0,527 mmol), MeOH (2,5 mL) y agua (2,5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió Oxone® (0,527 mmol), se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo con sulfito sódico saturado (acuoso), se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 58K. EM(m /z)567,03 [M+Na]+.

[0533] Síntesis de ácido 3-(2,4-bis(terc-butoxicarbonilo)-6-((diisopropoxifosforilo)oxi)fenil)-3-metilbutanoico (58L): A una solución de 58K (0,465 mmol) en ACN/agua (1:1, 8,0 mL) se le agregó TEMPO (0,023 mmol), fosfato de dihidrógeno de potasio (0,232 mmol) y fosfato de hidrógeno de disodio (0,232 mmol). La solución se enfrió a 0 °C. Se agregó clorito de sodio (0,697 mmol), seguido de hipoclorito de sodio (8,25 % NaOCl (ac), 0,567 mmol). Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción fue diluida con agua y neutralizada con sulfito de sodio saturado (acuoso) y luego extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto 58L que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)580,92 [M+Na]+.

[0534] Síntesis de di-terc-butilo 4-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3- (metilsulfonilo)but-1-inoil)piridina-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilo (sulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-((diisopropoxifosforil)oxi)isoftalato (58M): A una solución de 58L crudo (0,325 mmol) en ACN (10,0 mL) se le añadió N-metilimidazol (1,14 mmol), Intermedio 5E (0,260 mmol) y TCFH (0,325 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue detenida con solución saturada NH4Cl (ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el compuesto de título se combinaron y concentraron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 58M. EM(m /z)1506,31 [M-H]-.

[0535] Síntesis de ácido 4-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-(fosfonooxi)isoftálico (58): Un matraz cargado con 58M (0,325 mmol), yoduro de sodio (0,033 mmol) y bromotrimetilsilano (1,95 mmol) en DCM (20,0 mL) se calentó bajo nitrógeno a 45 °C durante 8 horas. La reacción fue concentrada y el producto crudo fue purificado dos veces por cromatografía de RP (40 % ACN/agua con 0,1 % de TFA).

Se observó la desprotección del fosfato de fBu durante la concentración de la fracción bajo presión reducida. Después de la segunda purificación, las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 58. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 13,05 (bs), 9,18 (t), 9,00 (d), 8.83 (d), 8,01 (d), 7,96 (d), 7,85 (d), 7,82 - 7,71 (m), 7,47 - 7,39 (m), 7,39 - 7,32 (m), 7,31 - 7,25 (m), 7,06 - 6,96 (m), 6,62 (d), 6,55 (d), 6,52 - 6,43 (m), 4,95 (d), 4,88 - 4,47 (m), 4,29 - 4,14 (m), 4,09 - 3,92 (m), 3,51 (d), 3,46 (d), 3,27 (d), 3,15 - 2,87 (m), 2,63 - 2,46 (m), 1,77 - 1,70 (m), 1,54 - 1,32 (m), 1,32 - 1,06 (m), 1,06 - 0,90 (m). RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 -60,77, -60,81, -60,86, -60,96, -69,43 (t), -69,50 (t), -69,57 (t), -69,88 (t), -79,81 (d), -80,19 (d), -80,37 (bs), -80,49 (d), -80,87 (d), -81,07 (bs), -101,78 (bs), -102,19 - -102,79 (m), -103,12 (d), -103,26 (d), -103,39 (d), -103,79 (d), -103,96 (d), - -110,51 (t), -110,62 (t), -110,71 (t), -110,88 (t). RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 -6,75, 6,80, -6,93. EM(m /z)1310.83 [M-H]-.

Ejemplo 59.

[0536]

[0537] Síntesis de ferc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-((dMsopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetato (59A): A un matraz de dos cuellos bajo argón y enfriado en un baño de hielo se le agregaron 44F (1,01 mmol),<t>H<f>(50,0 mL), fosfito de diisopropilo (1,36 mmol) y bromoformo (1,36 mmol). Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%en aceite mineral, 1,31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 mL), se lavó con agua (1 x 50 mL), salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para obtener el compuesto 59A. EM(m /z)587,40 [M+H]+.

[0538] Síntesis de ferc-butil 2-(3-((dMsopropoxifosforilo)oxi)-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-5-metilfenil)acetato (59B): A una solución helada de 59A (0,256 mmol) en MeOH/H2O (1:1, 1,3 mL) se le agregó Oxone® (0,511 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente. Al completarse, la mezcla de reacción se detuvo con saturación. Na2SO3 (ac) (1 mL) y se agitó durante 15 minutos. La reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado. La solución acuosa restante se extrajo con EtOAc (5 x 10 mL). La fracción orgánica fue recolectada, lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para obtener el compuesto título 59B. EM(m /z)473,30 [M+H]+.

[0539] Síntesis del ácido 3-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-6-((diisopropoxifosforilo)oxi)-4-metilfenil)-3-m etilbutanoico (59C): A una solución helada de 59B (0,635 mmol), fosfato de dipotasio (0,317 mmol), fosfato de dihidrógeno de potasio (0,317 mmol) y TEMPO (0,032 mmol) en MeCN/H2O (1:1, 5,0 mL) se le añadió hipoclorito de sodio (NaOCl al 8,25 %, 0,775 mmol) y clorito de sodio (0,952 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente. Al completarse, la reacción se diluyó con agua (10 mL), neutralizada con solución sat. Na2SO3 (ac) (1 mL), acidificado a pH 2 con HCl 1N y extraído con EtOAc (3 x 20 mL). La fracción orgánica fue recolectada, lavada con salmuera, secada con Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 59C que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)509,20 [M+Na]+.

[0540] Síntesis de íerc-butil 2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometilo)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforilo)oxi)-5-metilfenil)acetato (59D): A un matraz se añadió 59C (0,674 mmol), Intermedio 5E (0,640 mmol), MeCN (7,0 mL), 1-metil-1H-imidazol (2,36 mmol) y TCFH (0,674 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente. Al completarse, la reacción se diluyó con solución saturada NH4Cl (ac) (7 mL) y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 10 mL). La fracción orgánica fue secada sobre Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 59D, que se utilizó sin una purificación adicional. EM(m /z)1436,30 [M+H]+.

[0541] Síntesis de ácido 2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2- il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acético (59E): Se añadió a un matraz 59D (0,007 mmol), DCM (0,35 mL) y TFA (6,96 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al completarse, la reacción se concentró bajo presión reducida, se reconstituyó con acetonitrilo, se congeló en un baño de hielo a -78 °C y se liofilizó para obtener el compuesto de título 59E. EM(m /z)1380,30 [M+H]+.

[0542] Síntesis de di-terc-butil (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3- (metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetil)-L-aspartato (59F): A un matraz se le agregó 59E (0,072 mmol), clorhidrato de di-ferc-butil L-aspartato (0,109 mmol), MeCN (0,362 mL), NMI (0,362 mmol) y TCFH (0,087 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al completarse, la reacción fue diluida con EtOAc y lavada con HCl 0,1 N. La fracción orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el intermedio 59F. EM(m /z)1605,45 [M-H]-.

[0543] Síntesis de ácido (2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)butilin-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonoóxi)fenil)acetil)-L-aspártico (59): Un matraz cargado con 59F (1,40 mmol), yoduro de sodio (2,80 mmol), MeCN (14,0 mL) y bromotrimetilsilano (14,0 mmol) se agitó a 40 °C durante 2 horas. Al completarse, la reacción fue llevada a temperatura ambiente y se detuvo con unas gotas de agua. La solución fue purificada directamente por HPLC de fase inversa. Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron para obtener el compuesto 59 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,29 (bs), 9,16 (d), 9,01 (d), 8,92 (d), 8,32 -8,10 (m), 7,99 (d), 7,93 (d), 7,87 (d), 7,84 - 7,70 (m), 7,43 (d), 7,39 - 7,31 (m), 7,31 - 7,24 (m), 7,12 (s), 7,07 - 6,96 (m), 6,92 (t), 6,69 (d), 6,65 (s), 6,57 - 6,41 (m), 5,30 - 4,97 (m), 4,95 - 4,58 (m), 4,58 - 4,46 (m), 4,46 - 4,38 (m), 4,37 - 4,28 (m), 4,28 - 3,94 (m), 3,93 -2 ,86 (m), 2,81 -2 ,39 (m), 2,16 (s), 1,74 (s), 1,47 - 1,28 (m), 1,22 (s), 1,06 - 0,93 (m) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 8 -60,79, -60,80, -60,85, -60,92, -69,34 (t), -69,45 - -69,68 (m), -69,85 (t), -79,81 (d), -79,96--80,27 (m), -80,48 (d), -80,65 --80 ,92 (m), -102,29 (bs), -102,75 --103,18 (m), -103,27 (d), -103,79 (d), -103,94 (d), -110,53 (t), -110,61 (t), -110,75 (t), -110,88 (t) ppm. RMN 31P(162MHz, DMSO-de) 8 -6 ,97, 6,99, 7,06, 7,27. EM(m /z)1411,30 [M+H]+.

Ejemplo 60

[0544]

[0545] Síntesis de 2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metMsulfonM)butilm-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-(((dietoxifosforil)metil)carbamoil)-3-metilfenil d ihidrógeno fosfato(60A): Se añadió a un vial 49 (0,078 mmol) de dietil (aminometil)fosfonato, MeCN (780 j L), NMI (0,195 mmol) y TCFH (0,094 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al completarse, la solución fue purificada directamente por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto de título 60A como una mezcla de atropisómeros.<e>M(m /z)1431,30 [M+H]+.

[0546] Síntesis de ácido ((4-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butilin-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfonooxi)benzamido)metil)fosfónico (60): Se añadió a un vial 60A (0,045 mmol), yoduro de sodio (0,067 mmol), MeCN (450<j>L) y bromotrimetilsilano (0,447 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Al completarse, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se detuvo con unas gotas de agua. La solución fue purificada directamente por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 60 de título como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3CN) 8 7,82 (d), 7,68 (d), 7,39 - 7,27 (m), 6,74 (t), 6,65 (d), 6,32 (d), 4,96 -4 ,66 (m), 4,11 -4 ,00 (m), 3,73 (s), 3,37 (s), 3,17 (d), 3,07 (s), 2,58 (s), 2,49 (s), 2,12 -2 ,08 (m), 1,81 - 1,75 (m), 1,36 (dd), 1,09 (s), 1,04 (s). RMN 19F (376 MHz, CD3CN) 8 -62,51, -62,64, -71,27, -71,59 (t), -81,60, -82,28, -103,83, -104,52, -111,62, -112,06. EM(m /z)1375,30 [M+H]+.

Ejemplo 61.

[0547]

[0548] Síntesis de ácido ((2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)butilin-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfono-oxi)fenil)acetamido)metil)fosfónico (61A): Se añadió a un vial 44 (0,066 mmol) de dietil (aminometil)fosfonato (0,131 mmol), MeCN (360<j>L), NMI (0,165 mmol) y TCFH (0,079 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al completarse, la solución fue directamente purificada por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 61A como una mezcla de atropisómeros. EM(m /z)1445,30 [M+H]+.

[0549] Síntesis de ácido ((2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonooxi)fenil)acetamido)metil)fosfónico (61): En un vial se agregó 61A (0,031 mmol), yoduro de sodio (0,031 mmol), MeCN (500<j>L) y bromotrimetilsilano (0,311 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una vez completada, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se detuvo con unas gotas de agua. La solución fue purificada directamente por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 61 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3CN) 8 7,80 (d), 7,67 (d), 7,41 - 7,20 (m), 7,12 (s), 7,08 (s), 7,01 (d), 6,73 (d), 6,64 - 6,47 (m), 6,32 (t), 4,97 - 4,73 (m), 4,71 (s), 4,57 (s), 4,03 (dt), 3,76 (d), 3,63 - 3,28 (m), 3,19 - 3,13 (m), 3,03 - 2,89 (m), 2,73 (s), 2,50 (s), 2,14 (d), 1,88 (s), 1,78(d), 1,47 -1,26(m), 1,11 (s), 1,04 (s). RMN 19F (376 MHz, CD3CN) 8 -62,38 --62 ,70 (m), -70,36 --72 ,10 (m), -81,90 (d), -103,54--105,83 (m), -110,97--112,50 (m). EM(m /z)1389,30 [M+H]+.

Ejemplo 62.

[0550]

[0551] Síntesis de 7erc-butM 5-bromo 6 -cloronicotinato (62B): A una solución de ácido 5-bromo-6-cloronicotínico (84,6 mmol) en THF (300 mL) se le añadió B0C2O (254 mmol) y DmAp (8,46 mmol). La mezcla fue agitada a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera (3 x 200 mL), seca sobre Na2SO4 anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 62B. r Mn 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8 ,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H).

[0552] Síntesis de 7erc-butM 5-bromo 6 (metilam ino)nicotinato (62C): Una solución de 62B (69,0 mmol) en metilamina (2 M, 393 mmol) se agitó a 30 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 62C. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,60 (s, 9H).

[0553] Síntesis de 7erc-butil 5 (hidroximetil)-6 -(metilamino)nicotinato (62D): A una solución de 62C (38,3 mmol) en dioxano (200 mL) se le añadió tributilestanilmetanol (76,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (3,83 mmol). La mezcla fue agitada a 100 °C durante 12 horas bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera (3 x 100 mL), secada con sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 62D. RMN 1 H (400 MHz, Cloroformo-d) 6 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H).

[0554] Síntesis de 7erc-butil 5-(((di-terc-butoxifosforilo)oxi)metil)-6-(metilamino)nicotinato (62E): A una solución de 62D (14,6 mmol) en DMF (70,0 mL) se le agregó di-ferc-butil A,W-diisopropilfosforamidita (44,0 mmol), seguido por 1Htetrazol (51,4 mmol). La solución se calentó a 50 °C durante 2 horas. Entonces, se añadió un 30 % de H2O2 (ac) (58,7 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó durante 1 hora a 20 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada Na2SO3 (ac) (100 mL) para neutralizar el exceso de H2O2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía RP para obtener el compuesto de título 62E. EM(m /z)431,2 [M+H]+.

[0555] Síntesis de íerc-butil 6-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-dclopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfoml)butilm-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)-1-metil-3-(metilsulfoml)ureido)-5-(((diterc-butoxifosforiloxi)m etil)nicotinato (62F): A una solución helada de 62E (0,232 mmol) y tricloruro de carbonilo (0,232 mmol) en DCE (460 pL) se le agregó TEA (0,232 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. Al completarse, la reacción se concentró hasta secarse. A la reacción se añadió el Intermedio 5E (0,348 mmol), DCE (920 pL), Te a (0,488 mmol) y DMAP (0,058 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Al completarse, la reacción se diluyó con DCM (5 mL), lavada con solución sat. NH4O (ac), lavado con agua, secado sobre Na2SO4, concentrado y purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de referencia 62F. EM(m /z)1446,40 [M+Na]+.

[0556] Síntesis de ácido 6-(3-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)-1-metil-3-(metilsulfonil)ureido)-5-((fosfonoxy)metil)nicotínico (62): Se añadió a un vial<6 2>F (0,133 mmol), DCM (600 pL) y TFA (13,3 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse, la reacción fue concentrada y purificada mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 62 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3CN) 8 8,71 (s), 8,31 (s), 8,23 - 8,18 (m), 7,74 (s), 7,71 -7,65 (m), 7,16 (s), 7,00 (s), 6,75 (tt), 6,42 (s), 6,31 (s), 6,09 (s), 5,03 (d), 4,67 (s), 4,42 (s), 4,03 (s), 3,38 (s), 3,17 (s), 3,02 (dd), 2,90 (dd), 2,46 (tt), 1,78 (s), 1,37 (tdd), 1,02 (s). RMN 19F (376 MHz, CD3CN) 8 -62,63, -70,85, -81,80 (d), -105,04 (d), -112,03. RMN 31P (162 MHz, CD3CN) 8 -0,07 (t). EM(m /z)1256,20 [M+H]+.

Ejemplo 63.

[0557]

[0558] Síntesis de íerc-butil (2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetil)glicinato (63A). Se añadió a un vial 59E (0,072 mmol), íerc-butil glicinato (0,145 mmol), MeCN (500 pL), NMI (0,362 mmol) y T<c>F<h>(0,087 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al completarse, la reacción fue concentrada y purificada mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 63A. EM(m /z)1493,50 [M+H]+.

[0559] Síntesis de (2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfono)fenil)acetil)glicina (63): Se añadió a un vial 63A (0,069 mmol), yoduro de sodio (0,069 mmol), MeCN (700<j>L) y bromotrimetilsilano (0,690 mmol). La reacción fue agitada a 40 °C durante 2 horas. Al completarse, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se detuvo con unas gotas de agua. La solución fue directamente purificada por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y liofilizadas para obtener el compuesto 63B como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3CN) 8 7,82 (d), 7,73 (d), 7,68 (d), 7,63 (t), 7,36 (d), 7,31 (dd), 7,24 (d), 7,17 (s), 6,81 - 6,71 (m), 6,67 (d), 6,63 (t), 6,32 (d), 4,90 (dd), 4,82 (s), 4,78 - 4,65 (m), 4,60 - 4,39 (m), 4,31 - 4,16 (m), 4,05 (dt), 3,96 (s), 3,92 (s), 3,89 - 3,75 (m), 3,38 (s), 3,17 (s), 3,02 (s), 2,62 (d), 2,52 (ddd), 2,20 (d), 2,15 - 2,10 (m), 1,78 (dd), 1,45 - 1,37 (m), 1,29 (d). RMN 19F (376 MHz, CD3CN) 8 -62,52, -71,54 (t), -81,95 (dd), -104,24 (dd), -111,64 (t). RMN 31P (162 MHz, CD3CN) 8 7,66. EM(m /z)1353,30 [M+H]+.

Ejemplo 64.

[0560]

[0561] Síntesis de íerc-butil (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-M)piridm-3-M)-1-(2,2,2-trifluoroetM)-1H-mdazol-3-M)metMsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetil)-L-aspartato (64A): A un vial que contenía 59E (0,054 mmol) se le añadió íerc-butil L-asparaginato (0,109 mmol), MeCN (500<j>L), NMI (0,272 mmol) y TCFH (0,065 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Al completarse, la reacción fue concentrada y purificada mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 64A. EM(m /z)1494,40 [M-‘Bu+2H]+.

[0562] Síntesis de (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-cidopropa[3,4]cidopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonoóxi)fenil)acetil)-L-asparagina (<6 4>): Se añadió a un vial 64A (0,039 mmol), yoduro de sodio (0,077 mmol), MeCN (700 j L) y bromotrimetilsilano (0,309 mmol). La reacción fue agitada a 40 °C durante 2 horas. Al completarse, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se detuvo con unas gotas de agua. La solución fue purificada directamente por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 64 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, CD3CN) 87,81 (d), 7,79 - 7,73 (m), 7,68 (d), 7,64 (dd), 7,43 - 7,22 (m), 7,15 (d), 6,83 - 6,70 (m), 6,63 (d), 6,57 (s), 6,36 - 6,25 (m), 5,00 - 4,84 (m), 4,81 (d), 4,79 - 4,69 (m), 4,65 - 4,48 (m), 4,29 -4 ,19 (m), 4,04 (dt), 3,95 (d), 3,79 (d), 3,40 (d), 3,37 (s), 3,16 (d), 2,91 (s), 2,52 (ddd), 2,19 (d), 1,78 (dd), 1,43 (t), 1,31 (d), 1,14 (s), 1,04 (s). RMN 19F (376 MHz, CD3CN) 8 -62,51, -62,61 (d), -70,62 --71 ,27 (m), -71,55 (t), -81,87 (dd), -104,23 (dd), -111,66 (t), -112,10 (t). RMN 31P (162 MHz, CD3CN) 8 7,27. EM(m /z)1410,30 [M+H]+.

Ejemplo 65.

[0563]

[0564] Síntesis de di-íerc-butil (4-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfonoóxi)benzoil)-L-aspartato (65A): A una solución agitada de ácido L-aspártico di-terc-butil éster (0,192 mmol) y 1-metilimidazol (0,234 mmol) en MeCN (1 mL) se le añadieron secuencialmente 49 (0,094 mmol) y TCFH (0,112 mmol). Cuando la reacción había alcanzado la completación, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y liofilizadas para obtener el compuesto 65A como una mezcla de atropisómeros. EM(m /z)1453,40 [M-t-Bu+2H]+.

[0565] Síntesis de ácido (4-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-metil-5-(fosfono)oxi)benzoil)-L-aspártico (65): A una solución de 65A (0,940 mmol) en DCM (1,0 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (39,2 mmol). Cuando la reacción había alcanzado la completación, los volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 65 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,22 - 9,15 (m), 8,65 - 8,55 (m), 8,01 - 7,77 (m), 7,80 - 7,73 (m), 7,72 (s), 7,50 - 7,38 (m), 7,36 - 7,27 (m), 7,07 - 6,96 (m), 6,93 - 6 ,86 (m), 6,64 (s), 6,52 - 6,45 (m), 6,43 - 6,35 (m), 5,05 - 4,96 (m), 4,91 - 4,76 (m), 4,79 - 4,71 (m), 4,73 -4 ,58 (m), 4,08 - 3,97 (m), 3,55 - 3,44 (m), 3,31 -3 ,25 (m), 3,11 (s), 3,03 -2 ,91 (m), 2,90 -2 ,79 (m), 2,75 -2,67 (m), 2,33 (s), 1,78 - 1,72 (m), 1,50 (s), 1,44 - 1,34 (m), 1,29 - 1,18 (m), 1,20 - 1,13 (m), 1,00 (s), 0,90 - 0,82 (m) ppm. RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 8 -60,64 --61,07 (m), -69,45 --69,70 (m), -69,97 --70,22 (m), -74,99, -76,34, -80,36 --80 ,60 (m), -81,18, -102,61, -110,52--110,97 (m) ppm. EM(m /z)1397,30 [M+H]+.

Ejemplo 66.

[0566]

[0567] Síntesis de di-terc-butil (2S,5S) pirrolidina 2,5-dicarboxilato (66A): A una suspensión agitada de clorhidrato de ácido (2S,5S)-pirrolidina-2,5-dicarboxílico (0,943 mmol) en ferc-butanol (4,3 mL) se le añadió O-ferc-butil-W,W-diisopropilisourea (13,3 mmol). Cuando la reacción había alcanzado la completación, los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida, filtrados y el residuo del filtro lavado con DCM (3 x 20 mL). El licor madre fue luego concentrado a presión reducida y el residuo purificado mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y liofilizadas para obtener el compuesto 66 A. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,93 -3 ,77 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,19 -2 ,05 (m, 2H), 1,96 - 1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 18H) ppm. EM(m /z)272,30 [M+H]+.

[0568] Síntesis de di-íerc-butil (2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetil)pirrolidina-2,5-d icarboxilato (66 B): A una solución de compuesto 59E (0,087 mmol), 66A (0,130 mmol) y 1-metilimidazol (0,217 mmol) en MeCN (1,4 mL) se le agregó TCFH (0,104 mmol). Cuando la reacción había alcanzado la completitud, los componentes volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto 66 B como una mezcla de atropisómeros. EM(m /z)1581,30 [M-t-Bu+2H]+.

[0569] Síntesis de ácido (2S,5S)-1-(2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforilo)oxi)-5-metilfenil)acetil)pirrolidina-2,5-dicarboxílico (66 ): A una solución de 66 B (0,031 mmol) en MeCN (1,0 mL) se le añadieron Nal (0,153 mmol) y TMSBr (0,612 mmol) en tres porciones durante un periodo de seis horas. Cuando la reacción había alcanzado la completitud, los reactivos en exceso fueron detenidos con agua, y la mezcla resultante fue filtrada y purificada directamente por HPLC de fase inversa. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y liofilizaron para obtener el compuesto 66 como una mezcla de atropisómeros. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,20 - 9,13 (m), 7,91 - 7,84 (m), 7,84 - 7,71 (m), 7,48 - 7,33 (m), 7,21 (s), 7,17 - 6,96 (m), 6,96 (s), 6,83 - 6,76 (m), 6 ,68 (s), 6,59 - 6,45 (m), 4,91 - 4,72 (m), 4,71 - 4,58 (m), 4,33 - 4,24 (m), 3,54 - 3,48 (m), 3,29 -3 ,24 (m), 2,19 -2 ,05 (m), 1,96 - 1,88 (m), 1,78 -1 ,72 (m), 1,38 (s), 1,33 -1 ,22 (m), 1,04 -0 ,94 (m), 0,86 (s) ppm. RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 -60,75 --60,91 (m), -69,49 --69 ,65 (m), -69,70 --69 ,86 (m), -75,11, -79,76 --79 ,90 (m), -80,52, -103,30, -103,97, -110,53 - -110,69 (m) ppm. RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 -6,95 - 7,23 (m) ppm. EM(m /z)1427,30 [M+H]+.

Ejemplo 67.

[0570]

[0571] Síntesis de di-terc-butil (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometN)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofenM)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-metilfenil)acetil)-D-aspartato (67A): Se añadió a un vial 59E (0,0398 mmol), clorhidrato de di-terc-butil D-aspártico (0,0558 mmol), DCM (0,330 mL) y HATU (0,0598 mmol). NMM (0,240 mmol) fue luego añadido goteando. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Al completarse, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 0,1 M. La fracción acuosa fue extraída dos veces con EtOAc. La fracción orgánica fue lavada con salmuera, secada con Na2SO4, concentrada y purificada por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y concentradas para obtener el compuesto de referencia 67A. EM(m /z)1607,81 [M+H]+.

[0572] Síntesis de ácido (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-M)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etM)-6-(3-metM-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-5-metil-3-(fosfonooxi)fenil)acetil)-D-aspártico (67): Un matraz cargado con 67A (0,0404 mmol), yoduro de sodio (0,0808 mmol), MeCN (0,391 mL) y bromotrimetilsilano (0,808 mmol) se agitó a 40 °C durante 18 horas. Al completarse, la reacción se llevó a temperatura ambiente y se detuvo con agua. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída tres veces con EtOAc. La capa orgánica se concentró hasta la sequedad con ACN tres veces para eliminar el exceso de TMSBr. El residuo fue purificado utilizando HPLC de fase inversa, y las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y liofilizadas para obtener el compuesto 67 como una mezcla de atropisómeros. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,16 (d), 9,01 (d), 8,15 (m), 8,01 - 7,68 (m), 7,44 (d), 7,40 - 7,24 (m), 7,13 (s), 7,07 - 6 ,88 (m), 6,73 - 6,62 (m), 6,49 (d), 4,96 - 4,60 (m), 4,54 (dq), 3,27 (d), 3,14 (d), 2,99 (m), 2,75 - 2,67 (m), 2,66 - 2,55 (m), 2,40 (s), 2,17 (d), 1,83 (d), 1,74 (d), 1,44 (d), 1,39 (d), 1,33 (s), 1,24 (s), 1,00 (d). RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 -60,70 --61 ,02 (m), -69 ,24--69 ,69 (m), -69,83, -74,91, -103,26, -103,94, -110,41 --111,00 (m). RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 -6,98. EM(m /z)1411,30 [M+H]+.

Ejemplo 68.

[0573]

[0574] Síntesis de 7-hidroxi-4,4-dimetil 5-vinilcromano-2-ona (68 A). A una suspensión agitada de 58B (3,69 mmol), Na2CÜ3 (11,1 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (4,43 mmol) y [Pd(dppf)Ch] (0,37 mmol) se agregaron 1,4-dioxano (12,5 mL) y agua (2 mL). La mezcla fue evacuada y rellenada con Ar 3x, luego calentada a 75 °C. Cuando la reacción había alcanzado la completitud, la mezcla fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con soluciones acuosas saturadas de NH4Cl (20 mL) y salmuera (20 mL). La fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y concentradas para obtener el compuesto de título 68 A. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 87,08 (dd, J = 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 19,2, 2,7 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,47 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,44 (s, 6 H) ppm. EM(m /z)219,1 [M+H]+.

[0575] Síntesis de 4,4-dimetil-2-oxo-5-vinilcroman-7-il trifluorometanosulfonato (68 B): Se diluyeron 68 A (0,78 mmol) en DCM (5 mL), se enfrió a 0 °C y se agregaron en secuencia anhídrido trifluorometanosulfónico (0,93 mmol) y 2,6-lutidina (1,71 mmol). Al completar, la reacción fue detenida con 10 mL de agua y transferida a un embudo de separación con DCM adicional (20 mL) y HCl 1M (5 mL). Se recogió la fracción orgánica, se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas para obtener el compuesto de título 68 B. EM(m /z)351,1 [M+H]+.

[0576] Síntesis de 7-bromo-4,4-dimetil 5-vinilcroman-2-ona (68 C): 68 B (1,43 mmol), KBr (2,85 mmol), y KF (0,71 mmol) se combinaron en un matraz seco con 1,4-dioxano (10 mL) y se evacuaron cuidadosamente y se rellenaron tres veces con Ar. En un matraz seco aparte, [Pd2(dba)3] (0,09 mmol) y t-BuBrettPhos (0,26 mmol) se diluyeron con 1,4-dioxano (20 mL), luego se evacuaron y se purgaron 3 veces con Ar antes de calentarse a 120 °C durante 10 minutos. El contenido del matraz que contenía el catalizador se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, luego se introdujo cuidadosamente en el segundo matraz bajo presión positiva de Ar y la mezcla resultante se agitó a 130 °C bajo Ar. Tras finalizar, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró sobre un lecho de celita, enjuagando con EtOAc y la disolución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 68 C. EM(m /z)281,0 [M+H]+.

[0577] Síntesis de 5-bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-3-vinilfenol (68 D): A una solución de 68 C (5,7 mmol) en THF (240 mL) se agregó LiAlH4 (3,41 mL de una solución de 2M en THF) goteando lentamente durante 1 hora a 0 °C y luego se calentó a temperatura ambiente. Al completarse, la reacción se diluyó con 100 mL de Et2O y luego se detuvo con la adición secuencial de 0,26 mL de H2O, 0,26 mL de NaOH 1M y 0,75 mL de H2O. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora con MgSO4 y celita antes de ser filtrada. El filtrado orgánico fue recolectado, concentrado bajo presión reducida y purificado por cromatografía en gel de sílice. Se unieron y concentraron las fracciones que contenían el producto para obtener el compuesto de título 68 D. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 7,16 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 -5 ,13 (m, 2H), 3,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,51 (s, 6 H) ppm. EM(m /z)285,1 [M+H]+.

[0578] Síntesis de 5-bromo-2-(4-hidroxi-2-metilbutil)-3-vinilfenol (68 E): A una solución de 68 D (1,5 mmol) en 1,2-DCE (7 mL) se le añadió TBSCl (1,9 mmol) seguido por Et3N (3,1 mmol). Al completarse, la reacción se transfirió a un embudo de separación con diclorometano (100 mL) y HCl 0,5M (20 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto de título 68 E. EM(m /z)401,1 [M+H]+.

[0579] Síntesis de 5-bromo-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-vinilfenil d iisopropil fosfato (68 F): A una solución de 68 E (0,88 mmol) en THF (5,2 mL) se le agregaron secuencialmente CHBr3 (0,1 mL), fosfito de diisopropilo (1,14 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. A continuación, se agregó NaH (1,18 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) de una sola vez con agitación rápida. Al completarse, la reacción se detuvo con agua (1 mL), luego se transfirió a un embudo de decantación utilizando EtOAc (100 mL) y agua (20 mL). Se recogió la fracción orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron para obtener el compuesto de título 68 F. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-de) 8 7,50 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 17,1, 10,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,39 -5,18 (m, 2H), 4,70 (dh, J = 7,2, 6,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 6 H), 1,28 (dd, J = 18,8, 6,2 Hz, 12H), 0,79 (s, 9H), 0,08 (s, 6 H) ppm. EM(m /z)565,2 [M+H]+.

[0580] Síntesis de 5-bromo-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)fenil d iisopropil fosfato (68 G): Una solución de 68 F (0,09 mmol) en THF (1 mL) fue evacuada y rellenada con Ar 3 veces antes de añadir rápidamente [Ir(cod)Cl]2 (0,009 mmol) y dppe (0,018 mmol) con una segunda ronda de evacuación y rellenado usando Ar (3x). La mezcla resultante se agitó durante 3 minutos, luego se añadió HBpin (0,27 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Al completarse, la reacción se detuvo con 1 mL de H2O, luego se transfirió a un embudo de decantación con 20 mL de EtOAc y 10 mL de agua. La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto título 68 G. EM(m /z)693,4 [M+H]+.

[0581] Síntesis de 5-bromo-2-(4-((terc-butil(dimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-(2-hidroxietil)fenil d iisopropil fosfato (68 H): A una solución helada de 68 G (0,035 mmol) de NaOH (0,17 mmol) en t Hf (1 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (0,17 mmol, solución acuosa al 50 %). Al completarse, la solución se transfirió a un embudo de separación con EtOAc (10 mL) y se lavó con solución saturada Na2S2O3. La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 68 H, que fue utilizado sin necesidad de una purificación adicional. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 7,55 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 4,79 (dp, J = 7,1, 6,2 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,81 (s, 2H), 1,58 (s, 6 H), 1,42 -1 ,26 (m, 14H), 0,85 (s, 9H) ppm. EM(m /z)605,2 [M+Na]+.

[0582] Síntesis del ácido 2-(5-bromo-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acético (68 I): A una mezcla helada de 68 H (0,38 mmol), KH2PO4 (0,19 mmol), K2HPO4 (0,19 mmol) y TEMPO (0,02 mmol) en agua (3 mL) y MeCN (3 mL) se agregaron secuencialmente NaOCl (0,47 mmol, solución al 8,25 %) y luego NaClO2 (0,57 mmol), y la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Al completarse, la mezcla se dividió entre agua y EtOAc (50 mL) y el pH se ajustó cuidadosamente a 1 con HCl 1M. La fracción orgánica fue luego agitada con tiosulfato de sodio saturado (acuoso), que posteriormente se ajustó a un pH de 1 con HCl 1M con agitación adicional. La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 68 I, que fue utilizado sin purificación adicional. EM(m /z)597,3 [M+H]+.

[0583] Síntesis de ferc-butil 2-(5-bromo-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acetato (68 J): A una solución de 68 I (0,47 mmol) en DCM (2 mL) se le añadió 2-tercbutil-1,3-diisopropilisourea (4,67 mmol) a temperatura ambiente. Una vez completada, la reacción fue filtrada. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para obtener el compuesto de título 68 J. EM(m /z)653,3 [M+H]+.

[0584] Síntesis del ácido 3-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-4-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-((d iisopropoxifosforil)oxi)benzoico (68 k ): Se evacuó una suspensión de 68 J (0,24 mmol), DIPEA (0,27 mmol), ácido oxálico dihidratado (0,29 mmol) y anhídrido acético (0,27 mmol) en DMF (2 mL) y se llenó con Ar 3 veces. A esta mezcla se le añadió rápidamente Pd(OAc)2 (0,049 mmol) y Xantphos (0,049 mmol), y luego la mezcla resultante fue evacuada y purgada con Ar 3 veces antes de sellarla y calentarla a 100 °C. Tras completarse, la reacción se dividió entre DCM (20 mL) y HCl 0,5M (10 mL). La fracción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto de título 68 K, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)653,3 [M+H]+.

[0585] Síntesis de ferc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-((diisopropoxifosforilo)oxi)-5-((2-fenilpropan-2-il)carbamoilo)fenilo)acetato (68 L): A una solución de 68 K (0,24 mmol), 1-metilimidazol (1,22 mmol) y cumilamina (0,292 mmol) en MeCN (1,6 mL) se le añadió TCFH (0,29 mmol). Al completarse, la mezcla se dividió entre HCl 0,5M (10 mL) y DCM (25 mL). La fracción acuosa fue extraída con DCM (25 mL) y los orgánicos combinados fueron recolectados, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados bajo presión reducida para obtener el compuesto 68 L, que fue utilizado sin purificación adicional. EM(m /z)734,4 [M+H]+.

[0586] Síntesis de ferc-butil 2-(3-((diisopropoxifosforil)oxi)-2-(4-hidroxi-2-metilbutil-2-il)-5-((2-fenilpropan-2-il)carbamoil)fenil)acetato (68 M): A una mezcla helada de 68 L (0,12 mmol), sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (0,024 mmol) y 1:1 agua/MeOH (2 mL) y MeCN (1 mL) se añadió al sólido Oxone®(0,25 mmol). Al completarse, la mezcla se dividió entre salmuera (10 mL) y diclorometano (10 mL). La fracción orgánica se lavó una segunda vez con salmuera (10 mL), luego se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto fueron agrupadas y concentradas para obtener el compuesto de título 68 M. EM(m /z)620,4 [M+H]+.

[0587] Síntesis del ácido 3-(2-(2-(terbutoxi)-2-oxoetil)-6-((diisopropoxifosforil)oxi)-4-((2-fenilpropan-2-il)carbamoil)fenil)-3-metilbutanoico (68 N): A una mezcla de hielo de 68 m (0,12 mmol), KH2PO4 (0 ,06 mmol), Na2HPO4 (0,06 mmol) y Te Mp O (0,006 mmol) en agua (0,5 mL) y MeCN (0,5 mL) se le añadieron secuencialmente NaOCl (0,15 mmol, solución al 8,25 %) y luego NaClO2 (0,16 mmol), y la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Tras completarse, la mezcla se dividió entre agua y DCM (25 mL) y el pH se ajustó cuidadosamente a 1 con HCl 1M. La fracción orgánica fue luego agitada con tiosulfato de sodio saturado (acuoso), el cual fue posteriormente ajustado a un pH de 1 con HCl 1M con agitación adicional. La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 68 N, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)656,3 [M+Na]+.

[0588] Síntesis de ferc-butil 2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)-5-((2-fenilpropan-2-il)carbamoil)fenil)acetato (68 O): A una solución de 68 N (0,052 mmol), Intermedio 5E (0,065 mmol) y 1-metilimidazol (0,18 mmol) en MeCN (1 mL) se le añadió TCFH (0,062 mmol). Al completarse, la mezcla se dividió entre HCl 0,5M (10 mL) y DCM (25 mL). La fracción acuosa fue extraída con DCM (25 mL) y los compuestos orgánicos combinados fueron recogidos, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados bajo presión reducida para obtener el compuesto 68O, que fue utilizado sin más purificación. EM(m /z)1465,4 [M-CgHi2+H]+ (la masa primaria detectada resultó de la fragmentación con la pérdida del grupo cumilo).

[0589] Síntesis de ácido 2-(5-carbamoil-2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-(fosfono)fenil)acético (68): A una solución de 68O (0,025 mmol) en MeCN (0,6 mL) se le agregaron secuencialmente Nal (0,051 mmol) y TMSBr (0,253 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45 °C. Se añadieron Nal adicional (0,253 mmol) y TMSBr (1,012 mmol) en cuatro porciones. Tras completarse, la reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con DMF (3 mL), se filtró y se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto 68. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,38 (s, 2H), 9,23 - 9,13 (m, 2H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 6 H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 7,08 - 6,96 (m, 3H), 6,65 -6 ,58 (m, 1H), 6,53 -6 ,43 (m, 4H), 5,01 -4 ,92 (m, 1H), 4,89 -4 ,58 (m, 5H), 4,30 -4 ,18 (m, 1H), 4,07 - 3,90 (m, 3H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 6 H), 3,12 - 2,91 (m, 3H), 1,78 -1,72 (m, 12H), 1,47 (s, 3H), 1,44 -1 ,37 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,06 -0 ,95 (m, 2H) ppm. RMN 19F (377 MHz, DMSO-de) 8 --60 ,17 -63 ,22 (m), -69,15 --70 ,19 (m), -79,52 --81 ,62 (m), -102,84 --104,57 (m), -110,02--111,03 (m) ppm. RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8-6,95 -7 ,10 (m) ppm. EM(m /z)1325,3 [M+H]+.

Ejemplo 69.

[0590]

[0591] Síntesis de ácido 2-(5-carbamoil-2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)feml)acético (69A): A una solución de 68O (0,025 mmol) en DCM (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,7 mL). Al completarse, la reacción se concentró dos veces a partir de tolueno, luego se dividió entre HCl 0,5M (10 mL) y EtOAc (10 mL) y se recolectó la fracción orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto 69A, que se utilizó sin más purificación. EM(m /z)1410,4 [M+H]+.

[0592] Síntesis de di-íerc-butil (2-(5-carbamoil-2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acetil)-L-aspartato (69B): A una mezcla de 69A (0,025 mmol), 1-metilimidazol (0,128 mmol) y clorhidrato de di-terc-butil éster de L-aspártico (0,031 mmol) en MeCN (0,5 mL) se le añadió TCFH (0,031 mmol). Al completarse, la reacción se dividió entre DCM (10 mL) y HCl 0,5M (10 mL). La fracción orgánica fue recolectada, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 69B, que fue utilizado sin más purificación. EM(m /z)1482,3 [M-2*Bu-'Pr+4H]+.

[0593] Síntesis de ácido (2-(5-carbamoil-2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4oxobutan-2-il)-3-(fosfono)fenil)acetil)-L-aspártico (69): A una solución de 69B (0,025 mmol) en MeCN (0,6 mL) se le añadieron NaI (0,051 mmol) y TMSBr (0,257 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45 °C. Se añadieron NaI adicional (0,102 mmol) y TMSBr (0,514 mmol) en dos porciones con calentamiento continuo. Al completarse, la reacción se detuvo con H2O (0,1 mL), se concentró bajo presión reducida, se diluyó con MeCN (3 mL), se filtró y se purificó por RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 69. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-de) 8 8,09 - 7,57 (m, 1H), 7,62 - 7,02 (m, 1H), 7,04 - 6,58 (m, 1H), 6,50 - 6,22 (m, 1H), 5,17 - 4,48 (m, 1H), 4,35 - 3,79 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,06 - 2,80 (m, 1H), 2,19 -2,08 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 3H), 1,49 - 1,25 (m, 2H) ppm. RMN 19F (376 MHz, Acetonitrilo-de) 8 -62,22 - -63,39 (m), -70,15 - -72,25 (m), -80,91 - -82,94 (m), -102,55 - -105,95 (m), -110,96 - -112,90 (m) ppm. EM(m /z)1441,8 [M+H]+.

Ejemplo 70.

[0594]

[0595] Síntesis de 7-(benciloxi)-5-bromo-4,4-dimetilcroman-2-ona (70A): Se cargó un matraz con 58B (1,0 eq) y ACN (0,7 M). Se añadió carbonato de potasio (2,0 eq), seguido de la adición goteo a goteo de bromuro de bencilo (1,5 eq). La reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La reacción fue concentrada, diluida con agua y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 70A. EM(m /z)361,2 [M+H]+.

[0596] Síntesis de 5 (benciloxi)-3-bromo-2-(4-hidroxi 2-metilbutan-2-il)fenol (70B): Se cargó un matraz con LiAlH4 (1,30 eq) y THF (0,5 M). La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadieron 70A (1,0 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0 °C, se añadió agua, seguido por HCl 1 M. La reacción fue extraída con EtOAc (3x), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución sat. NaHCO3(ac) (2x) hasta que el pH = 7,8.

La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida para obtener el compuesto 70B, el cual se utilizó sin más purificación. EM(m /z)363,2 / 365,2 [M-H]-.

[0597] Síntesis de (3-(4-(benciloxi)-2-bromo-6-((terc-butMdimetMsiMl)oxi)feml)-3-metMbutoxi)(tercbutil)dimetilsMano (70C): Se cargó un matraz con 70<b>(1,0 eq) y DMF (0,5 M). Se añadieron imidazol (5,0 eq), TBSCl (5,2 eq) y DMAP (0,1 eq) y la mezcla se calentó a 65 °C durante 12 horas. La reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x), se secaron con Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 70C. RMN 1 H (400 MHz, CDCh) 8 7,47 - 7,31 (m, 5H), 6,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 1,60 (s, 6 H), 0,98 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,26 (s, 6 H), 0,02 (s, 6 H).

[0598] Síntesis de terc-butil 2-(5-(bencMoxi)-3-((terc-butMdimetNsiMl)oxi)-2-(4-((terc-butMdimetMsiMl)oxi)-2-metilbutan-2-il)fenil)acetato (70D): Se cargó un matraz con 70C (1,0 eq) en t Hf (0,3 M). Se añadieron 2-Terc-butoxi-2-oxoetilzinc bromuro (3,0 eq), Pd(dba)2 (0,1 eq) y XPhos (0,1 eq) a la mezcla y la reacción se calentó a 80 °C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución acuosa al 0,5 M de ácido cítrico y se extrajo con n-heptano. La capa orgánica fue lavada con solución saturada NaHCO3(ac) hasta que el pH = 7,8. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de interés 70D. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 7,42 - 7,29 (m, 5H), 6,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,44 -1 ,35 (m, 15H), 0,95 (s, 9H), 0,79 (s, 9H), 0,22 (s, 6 H), 0,09 (s, 6 H).

[0599] Síntesis de terc-butil 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-5-hidroxifenil)acetato (70E): Se cargó una botella con 70D (1,0 eq), MeOH (0,2 M) y Pd/C (0,1 eq). La reacción fue desgasificada con vacío / hidrógeno (3x). La reacción se calentó bajo hidrógeno (50 psi) a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celita y el pastel se lavó con MeOH (3x). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 70E.

[0600] Síntesis de terc-butil 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)fenil)acetato (70F): Se cargó un matraz con 70E (1,00 eq) y DCM (0,5 M) y se enfrió a 0 °C. Se agregó piridina (2 ,00 eq), seguido por Tf2O (1,25 eq), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, se vertió en agua, se extrajo con DCM (3x), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 70F. RMN 1 H (400 MHz, CDCla) 8 6 ,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,50 (s, 6 H), 1,45 (s, 9H), 1,03 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,33 (s, 6 H), -0,06 (s, 6 H).

[0601] Síntesis de terc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutan-2-il)-3-hidroxifenil)acetato (70G): Un vial fue cargado con 70F (1,34 mmol), pd(dppf)Ch (0,02 eq), DMF (6,0 mL), trietilamina (4,02 mmol) y ácido fórmico (2,68 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue detenida con solución saturada de NH4Cl(ac) y extraído con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 5 % de LiCl (2 veces), se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto título 70G. EM(m /z)407,3 [M-H]-.

[0602] Síntesis de terc-butil 2-(2-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbutil-2-il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acetato (70H): A una solución de 70<g>(0,930 mmol) en THF (5,0 mL) a 0 °C se le añadió fosfito de diisopropilo (1,26 mmol) y bromoformo (1,26 mmol). La solución se agitó durante 5 minutos. Se añadió entonces hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,26 mmol) de una sola vez. Al completarse la reacción, esta se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 70H. EM(m /z)573,1 [M+H]+.

[0603] Síntesis de terc-butil 2-(3-((diisopropoxifosforilo)oxi)-2-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)fenil)acetato (70I): A una mezcla de 70H (0,723 mmol) en H2O / MeOH (1:1,4,0 mL) a 0 °C se le añadió Oxone® (1,08 mmol). El baño de hielo fue retirado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se detuvo con sulfito de sodio saturado (ac) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto de título 70I. E<m>(m /z)458,9 [M+H]+.

[0604] Síntesis del ácido 3-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-6-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)-3-metilbutanoico (70J): A una solución de 70I (0,674 mmol) en ACN/agua (1:1, 6,0 mL) se le añadió TEMPO (0,034 mmol), fosfato monopotásico (0,337 mmol) y fosfato disódico (0,337 mmol). La solución se enfrió a 0 °C. Se añadió clorito de sodio (1,01 mmol), seguido por hipoclorito de sodio (8,25 % NaOCl (ac), 0,822 mmol). El baño de hielo fue retirado y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción fue diluida con agua y neutralizada con solución saturada de sulfito de sodio (ac). El pH se ajustó a 2 con HCl 1 M (ac) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida para obtener el compuesto 70J de título, que se utilizó sin una purificación adicional. EM(m /z)471,3 [M-H]-.

[0605] Síntesis de terc-butil 2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetam ido)-2-(3,5-difluorofem l)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -m-1-il)piridm-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2- il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acetato (70K): A una solución de 70J crudo (0,673 mmol) en ACN (5,0 mL) se le agregó N-metilimidazol (2,36 mmol), Intermedio 5E (0,639 mmol) y TCFH (0,673 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo con solución saturada de NH4Cl(ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía RP. Las fracciones que contenían el compuesto de título se combinaron y se concentraron para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 70K. EM(m /z)1421,9 [M+H]+.

[0606] Síntesis de 2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3 (trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ddopropa[3,4]ddopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofeml)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfoml)butilm-1-il)piridm-3-il)1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-mdazol-3-il)metilsulfonamido)2-metil-4-oxobutan-2-il)-3- (fosfono-oxi)fenil)acético (70). Se cargó un matraz con 70K (0,246 mmol), yoduro de sodio (0,011 mmol) y bromotrimetilsilano (0,197 mmol) en DCM (3,0 mL), y se calentó bajo nitrógeno a 45 °C durante 8 horas. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de RP (40 % ACN/agua con 0,1 % TFA). Fracciones que contienen el producto fueron combinadas y liofilizadas para obtener una mezcla atropoisomérica del compuesto de título 70. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,17 (t), 7,90 - 7,66 (m), 7,44 (d), 7,40 - 7,23 (m), 7,11 - 6,95 (m), 6 ,88 - 6,78 (m), 6,60 (d), 6,54 - 6,43 (m), 4,98 - 4,57 (m), 4,36 - 4,17 (m), 4,00 - 3,83 (m), 3,78 (d), 3,65 (d), 3,54 - 3,41 (m), 3,27 (d), 3,16 - 2,90 (m), 2,64 - 2,42 (m), 1,86 - 1,80 (m), 1,77 - 1,67 (m), 1,47 (s), 1,43 - 1,11 (m), 1,07 - 0,94 (m). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 8 -60,86, -60,93, -69,52 (t), -69,83 (t), -79,80 (d), -80,19 (bs), -80,48 (d), -80,77 - -80,94 (m), -101,96 (bs), -102,66 (bs), -103,25 (d), -103,93 (d), -110,51 (t), -110,62 (t). RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 -6,99 (d). EM(m /z)1281,4 [M-H]-.

Ejemplo 71.

[0607]

[0608] Síntesis de ácido 2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3bA4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(m etilsulfonil)but-l -in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2- il)-3-((diisopropoxifosforil)oxi)fenil)acético (71A): Una solución de 70K (0,434 mmol) en Dc M / TFA (3:1, 6,0 mL) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió tolueno y la reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 71A. El residuo se utilizó sin una purificación adicional. EM(m /z)1364,9 [M-H]-.

[0609] Síntesis de di-íerc-butil (2-(2-(4-(N-(4-cloro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-1-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3- (metilsulfonil)but-1-in-1-il)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-((diisopropoxifosforilo)oxi)fenil)acetil)-L-aspartato (71B): A una solución de 71A crudo (0,144 mmol) en ACN (3,0 mL) se le agregó W-metilimidazol (0,865 mmol), clorhidrato de di-terc-butil L-aspartato (0,216 mmol) y TCFH (0,173 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue detenida con solución sat. NH4Cl(ac) y extraído con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto de título 71B que se utilizó sin purificación adicional. EM(m /z)1591,8 [M-H]-.

[0610] Síntesis de ácido (2-(2-(4-(N-(4-doro-7-(2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluorometM)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazoM-il)acetamido)-2-(3,5-difluorofenil)etil)-6-(3-metil-3-(metilsulfonil)but-1 -inoil)piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indazol-3-il)metilsulfonamido)-2-metil-4-oxobutan-2-il)-3-(fosfonoxy)fenil)acetil)-L-aspártico (71): Un matraz cargado con 71B crudo (0,156 mmol), yoduro de sodio (0,031 mmol) y bromotrimetilsilano (0,156 mmol) en DCM (3,0 mL) se calentó bajo nitrógeno a 45 °C durante 8 horas. La reacción se concentró, se reconstituyó en DCM / TFA (3:1, 4 mL) y se agitó a RT durante 1 hora. La reacción fue concentrada y se purificó mediante cromatografía RP HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para obtener una mezcla atropisomérica del compuesto de título 71. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 9,15 (d), 9,01 (d), 8,91 (d), 8,16 (dd), 7,99 (d), 7,93 (d), 7,87 (d), 7,84 -7 ,71 (m), 7,43 (d), 7,39 -7 ,25 (m), 7,08 -6 ,96 (m), 6,85 -6 ,77 (m), 6,67 (d), 6,56 -6 ,45 (m), 4,96 -4 ,47 (m), 4,29 -4 ,18 (m), 4,10 -3 ,98 (m), 3,94 -3 ,58 (m), 3,54 -3 ,50 (m), 3,48 (d), 3,26 (d), 3,11 -2 ,90 (m), 2,74 -2 ,52 (m), 1,76 - 1,70 (m), 1,51 - 1,30 (m), 1,25 (bs), 1,05 -0 ,92 (m). RMN 19F (376 MHz, DMSO-de) 8 -60,79, -60,81, -60,85, -60,93, -69,35 (t), -69,49 --69,68 (m), -69,85 (t), -79,81 (d), -79,99 --80,25 (m), -80,48 (d), -80,67--80,92 (m), -102,23 (bs), -102,93 (bs), -103,12 (d), -103,27 (d), -103,79 (d), -103,94 (d), -110,53 (t), --110,63 (t), -110,74 (t), -110,89 (t). RMN 31P (162 MHz, DMSO-de) 8 -7,00, -7,08. EM(m /z)1396,2 [M-H]-.

Ensayos Biológicos

1. Solubilidad en fluidos intestinales simulados

[0611] Para el ensayo de solubilidad, aproximadamente de 1 a 10 mg del compuesto en prueba se añadieron a tubos de centrífuga de polipropileno de 1,7 mL. Se añadió entonces un volumen suficiente de fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FeSSIF) o en estado alimentado (FeSSIF) a cada tubo para lograr una concentración final de aproximadamente 1 a 20 mg/mL. FaSSIF y FeSSIF fueron preparados según las instrucciones del fabricante (número de catálogo FFF02, Biorelevant, Londres, Reino Unido). Las muestras fueron primero vortexeadas durante aproximadamente 10 segundos para suspender los sólidos en la solución y luego colocadas inmediatamente en un mezclador de viales de banco ajustado a 25 °C y 1400 rpm. Después de tiempos de incubación predeterminados, se retiraron las muestras del mezclador de viales y se centrifugaron a 15.000 g. Una muestra del sobrenadante se diluyó en un vial de UPLC y se almacenó a 20 °C hasta el análisis. Después de tomar muestras, los tubos fueron agitados en vórtice durante aproximadamente 10 segundos para volver a suspender cualquier sólido y luego volvieron al mezclador de viales a 25 °C y 1400 rpm hasta el próximo momento de tiempo predeterminado. Al finalizar el estudio, las muestras fueron retiradas del congelador, equilibradas a temperatura ambiente y analizadas mediante UPLC de fase reversa para determinar la concentración del compuesto en el sobrenadante en cada punto de tiempo. Los resultados se presentan en la segunda columna de la Tabla 1 a continuación.

2. Análisis de Solubilidad Cinética (CLND: Determinación total de nitrógeno quimiluminiscente)

[0612] Solubilidad cinética a partir de las existencias de DMSO de cada compuesto en prueba: se prepararon diluciones de 100 veces de una solución madre de DMSO de 10 pM de cada compuesto en prueba en singular combinando 3 pL de la solución madre de DMSO con 297 pL del medio apropiado (0,1 N de HCL (número de parte 35644-K2 de Alfa Aesar) y tampón de PBS 1X (pH 7,4)) en una placa de filtro de solubilidad de Millipore con membrana de filtro de policarbonato de 0,45 pM utilizando el sistema de manipulación líquida Hamilton Starlet. La concentración final de DMSO es del 1,0 % y la concentración máxima teórica del compuesto es de 100 pM (suponiendo una concentración en stock de 10 mM). La placa del filtro fue sellada. Tras una incubación de 24 horas a temperatura ambiente (21,7-23,8 °C), las muestras fueron filtradas al vacío, y los filtrados fueron recolectados en una placa de polipropileno de 96 pocillos para su análisis. La bandeja de la colecta fue sellada para análisis.

[0613] Los filtrados fueron inyectados en el detector de nitrógeno para su cuantificación en la Estación de Trabajo Automatizada de Descubrimiento de Analiza. Los resultados se informan en pM.

[0614] La respuesta equimolar de nitrógeno del detector fue calibrada utilizando estándares que abarcan el rango dinámico del instrumento desde 0,08 hasta 4500 pg/ml de nitrógeno. Los filtrados fueron cuantificados con respecto a esta curva de calibración. Los valores de solubilidad calculados fueron corregidos por el nitrógeno de fondo presente en el DMSO y el medio utilizado para preparar las muestras. Los resultados de solubilidad presentados en la tercera columna de la Tabla 1 a continuación asumieron que las muestras estaban libres de impurezas que contienen nitrógeno y eran estables bajo las condiciones del ensayo.

[0615] El tampón 1X PBS (pH 7,4) se preparó añadiendo 50 mL de la solución de sal fosfato tamponada 10X, PBS (número de parte BP399500 de Fisher Bioreagent), a aproximadamente 450 mL de H<2>O de grado HPLC. El volumen de la solución fue entonces ajustado a 500 mL para un factor de dilución total de 1:10 y una concentración final de PBS de 1X. El pH de la solución final fue medido y se encontró que era 7,4.

3. Muestras de PK de biodisponibilidad oral

[0616] Se administró una dosis oral (vehículo de suspensión y solución) del compuesto en prueba mediante gavaje en ratas (Sprague Dawley) y perros (Beagle). Se recolectaron muestras de sangre seriadas a través de la vena yugular en tubos pre-enfriados con K<2>EDTA con 2 mM de diclorvós (concentración final) durante un máximo de 168 horas. Se procesó sangre entera en plasma mediante centrifugación (3000 rpm durante 10 minutos a 5 °C) dentro de los 30 minutos posteriores a la recolección.

[0617] Las muestras de plasma fueron analizadas mediante precipitación directa de proteínas con acetonitrilo y posterior dilución con agua antes de inyectarlas en el sistema Sciex API 5500 LC/MS/MS para su análisis. Se calibró la concentración de las muestras de plasma desconocidas utilizando un rango estándar de 5 a 10.000 nM para el compuesto en prueba y de 1 a 10.000 nM para el Intermedio 5.

[0618] Se calculó el AUC como el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde 0 h hasta el infinito.

[0619] La biodisponibilidad (%F) se calculó comparando la concentración plasmática mediante dosis oral frente a la concentración plasmática mediante dosis intravenosa (IV). % F= [(PO AUCinf • dosis IV)/(IV AUCinf • dosis PO)]^100 y se informan en las cuartas y quintas columnas de la Tabla 1 a continuación. Las concentraciones de las muestras de plasma para los compuestos en prueba estaban por debajo del límite de cuantificación y, por lo tanto, no se informan en la Tabla 1. Los valores reportados en las cuartas y quintas columnas de la Tabla 1 se basan en la exposición observada de Intermedio 5 en plasma.

[0620] El vehículo de suspensión era un 0,5 % de hidroxipropil metilcelulosa, de alta viscosidad y un 99,5 % de agua con un pH final de 2,0. Los vehículos de solución utilizados fueron 1) 5 % de etanol, 20 % de propilenglicol y 75 % de agua y 2) 30 % de HCl 10 mM, 5 % de etanol, 45 % de polietilenglicol 300 y 20 % de propilenglicol.

Tabla 1.

Continuación

Continuación

[0621] La descripción se realiza con la comprensión de que se debe considerar una ejemplificación del objeto de la reivindicación, y no tiene la intención de limitar las reivindicaciones adjuntas a los ejemplos específicos ilustrados.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es:

   o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. 2. Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para su uso en terapia.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para su uso en un método de tratar o prevenir una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente necesitado, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para su uso en un método de tratar una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en un paciente con amplia experiencia en tratamiento, comprendiendo el método la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4.
6. 6. La combinación para su uso según la reivindicación 5, en la que uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos o no nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, inhibidores de la cápside del VIH, inhibidores de la proteína 7 de la nucleocápside (NCp7), inhibidores de Tat o Rev del VIH, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores, agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpofármaco, modificadores genéticos, editores genéticos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALEN), terapias celulares (como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T y células Receptores de células T, TCR-T, terapias autólogas con células T, células B modificadas genéticamente, células NK), agentes de reversión de latencia, terapias inmunitarias, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos, inhibidores de la proteína de matriz p17 del VIH, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, moduladores de Nef del VIH-1, inhibidores del ligando TNF-alfa, inhibidores de Nef del VIH, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK-3), inhibidores del empalme del VIH-1, antagonistas de la integrina, nucleoproteína Inhibidores, moduladores del factor de empalme, moduladores de la proteína 1 que contiene el dominio COM<m>, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6 , inhibidores de CDK-9, inhibidores del citocromo P450 3, moduladores de CXCR4, inhibidores de la no integrina 1 que captan ICAM 3 dendríticos, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores del factor H del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6 PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo 1 de mTOR, inhibidores del complejo 2 de mTOR, moduladores de la glicoproteína P, ARN moduladores de la polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de la prolil endopeptidasa, inhibidores de la fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica del VIH, vacunas contra el VIH y péptidos anti-VIH, o cualquier combinación de los mismos
7. 7. La combinación para uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6 , en la cual los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH en el sitio no catalítico (o alostérico), inhibidores de la entrada del VIH (fusión), inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de latencia, inhibidores de la cápside, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de PI3K, anticuerpos del VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas tipo anticuerpo, o cualquier combinación de los mismos.
8. 8. La combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde los uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales son seleccionados del grupo que consiste en dolutegravir, cabotegravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir disoproxil, hemifumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida y hemifumarato de tenofovir alafenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El compuesto, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o la combinación para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8 , en la que el paciente sea humano.