ES3040401T3 - Methods and compounds for restoring mutant p53 function - Google Patents

Methods and compounds for restoring mutant p53 function

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ES3040401T3 ES20869828T ES20869828T ES3040401T3 ES 3040401 T3 ES3040401 T3 ES 3040401T3 ES 20869828 T ES20869828 T ES 20869828T ES 20869828 T ES20869828 T ES 20869828T ES 3040401 T3 ES3040401 T3 ES 3040401T3
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ES
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cell
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Binh Vu
Romyr Dominique
Hongju Li
Bruce Fahr
Andrew Good
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PMV Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Las mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores contribuyen al desarrollo y la progresión del cáncer. La presente invención describe compuestos y métodos para restaurar la función de tipo silvestre en mutantes de p53. Los compuestos de la presente invención pueden unirse a la p53 mutante y restaurar su capacidad para unirse al ADN y activar efectores posteriores implicados en la supresión tumoral. Estos compuestos pueden utilizarse para reducir la progresión de cánceres que presentan una mutación en p53. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y compuestos para restaurar la función del P53 mutante
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/904,369, presentada el 23 de septiembre de 2019; y la solicitud provisional de e E. UU. N.° 63/038,388, presentada el 12 de junio de 2020.
Lista de secuencias
La presente solicitud contiene un listado de secuencias que se presentó electrónicamente en formato ASCII y se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Dicha copia ASCII, creada el 18 de septiembre de 2020, se llama 44727-705.601 Sequence Listing.txt y tiene un tamaño de 2.578 bytes.
Antecedentes
El cáncer, una proliferación descontrolada de células, es una enfermedad multifactorial caracterizada por la formación de tumores, su crecimiento y, en algunos casos, metástasis. Se puede evitar que las células que portan un oncogén activado, un genoma dañado u otras alteraciones que promueven el cáncer se repliquen mediante una elaborada red de supresión tumoral. Un componente central de esta red de supresión tumoral es p53, uno de los supresores tumorales más potentes de la célula. Tanto la conformaciones de tipo salvaje como la mutante de p53 están implicadas en la progresión del cáncer.
El documento WO20188/075937A1 se refiere a compuestos para la inhibición de TYK2 y el tratamiento de trastornos mediados por TYK2. El documento WO2018/191587A1 se refiere a compuestos que se dice que son inhibidores de la quinasa TAM y a métodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades como el cáncer. El documento US2019/002460A1 se refiere a inhibidores de moléculas pequeñas de EGFR y PI3K y su uso como terapias para el tratamiento del cáncer. El documento CN104119332B se refiere a compuestos benzoheterocíclicos como inhibidores de la proteína quinasa. El documento CA3084777A1 se refiere a derivados de aminofluoropiperidina como inhibidores de la quinasa. El documento WO2017143291 se refiere a métodos y compuestos para restaurar la función p53 mutante.
Compendio de la invención
Se proporciona un compuesto de la invención tal como se define en la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas a la presente. También se proporcionan realizaciones de la invención tal como se proporcionan en las reivindicaciones 2-14 de las reivindicaciones adjuntas a la presente. Todas las realizaciones de la divulgación a continuación que no estén abarcadas por las reivindicaciones se proporcionan con fines de referencia y no forman parte de la invención.
Se describe en el presente documento un compuesto, comprendiendo el compuesto: un grupo heterociclilo que comprende un sustituyente halo, en donde el compuesto se une a una proteína p53 mutante y aumenta la actividad p53 de tipo salvaje de la proteína p53 mutante.
Se describe en el presente documento un compuesto, comprendiendo el compuesto: un grupo heterociclilo que comprende un sustituyente halogenado, en donde el compuesto se une a una proteína p53 mutante y aumenta la actividad p53 de tipo salvaje del mutante p53.
Se describe en el presente documento un método para inducir la apoptosis en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación que se une a un mutante p53, en donde el compuesto aumenta la capacidad del mutante p53 para unirse al ADN, en donde la célula expresa el mutante p53.
En el presente documento se describe un método para tratar un cáncer, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona compuestos y métodos para restaurar la función de tipo salvaje al p53 mutante. Los compuestos de la presente divulgación pueden unirse al p53 mutante y restaurar la capacidad del p53 mutante para unirse al ADN. La restauración de la actividad del mutante p53 puede permitir la activación de efectores más abajo de p53, lo que conduce a la inhibición de la progresión del cáncer. La divulgación proporciona además métodos de tratamiento de una lesión cancerosa o un tumor que alberga una mutación p53.
El cáncer es un conjunto de enfermedades relacionadas que se caracterizan por la proliferación descontrolada de células con el potencial de hacer metástasis en todo el cuerpo. El cáncer se puede clasificar en cinco grandes categorías que incluyen, por ejemplo: carcinomas, que pueden surgir de células que cubren partes internas y externas del cuerpo, como el pulmón, mama y colon; sarcomas, que pueden surgir de células que se encuentran en el hueso, cartílago, grasa, tejido conectivo, músculo y otros tejidos de soporte; linfomas, que pueden surgir en los ganglios linfáticos y los tejidos del sistema inmunológico; leucemia, que puede surgir en la médula ósea y acumularse en el torrente sanguíneo; y adenomas, que pueden surgir en la tiroides, la glándula pituitaria, la glándula suprarrenal y otros tejidos glandulares.
Aunque diferentes tipos de cáncer pueden desarrollarse en prácticamente cualquiera de los tejidos del cuerpo y contienen características únicas, los procesos básicos que causan el cáncer pueden ser similares en todas las formas de la enfermedad. El cáncer comienza cuando una célula se libera de las restricciones normales de la división celular y comienza a crecer y dividirse sin control. Las mutaciones genéticas en la célula pueden impedir la capacidad de la célula de reparar el ADN dañado o iniciar la apoptosis, y pueden dar como resultado un crecimiento y una división celular descontrolados.
La capacidad de las poblaciones de células tumorales para multiplicarse está determinada no sólo por la tasa de proliferación celular sino también por la tasa de desgaste celular. La muerte celular programada, o apoptosis, representa un mecanismo importante de desgaste celular. Las células cancerosas pueden evadir la apoptosis a través de una variedad de estrategias, por ejemplo, mediante la supresión de la función p53, suprimiendo así la expresión de proteínas proapoptóticas.
Los oncogenes y los genes supresores de tumores pueden regular la proliferación de células. Las mutaciones genéticas pueden ejercer efecto sobre los oncogenes y supresores de tumores, activando o suprimiendo potencialmente la actividad de forma anormal, facilitando aún más la división celular descontrolada. Mientras que los oncogenes ayudan al crecimiento celular, los genes supresores de tumores retardan la división celular reparando el ADN dañado y activando la apoptosis. Los oncogenes celulares que pueden mutar en el cáncer incluyen, por ejemplo, Cdk1, Cdk2, Cdk3, Cdk4, Cdk6, EGFR, PDGFR, VEGF, h Er 2, quinasa Raf, K-Ras y myc. Los genes supresores de tumores que pueden mutar en el cáncer incluyen, por ejemplo, BRCA1, BRCA2, inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1C, proteína del retinoblastoma (pRb), PTEN, p16, p27, p53 y p73.
Supresor de tumor p53.
La proteína supresora de tumores p53 es un factor de transcripción de 393 aminoácidos que puede regular el crecimiento celular en respuesta al estrés celular, incluyendo, por ejemplo, la radiación UV, la hipoxia, la activación de oncogenes y el daño del ADN. p53 tiene diversos mecanismos para inhibir la progresión del cáncer, incluyendo, por ejemplo, el inicio de la apoptosis, el mantenimiento de la estabilidad genómica, la detención del ciclo celular, la inducción de la senescencia y la inhibición de la angiogénesis. Debido al papel crítico del p53 en la supresión tumoral, el p53 se inactiva en casi todos los cánceres ya sea por mutación directa o a través de la perturbación de las vías de señalización asociadas involucradas en la supresión tumoral. La pérdida homocigótica del gen p53 ocurre en casi todos los tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, colon y pulmón. La presencia de algunas mutaciones de p53 en varios tipos de cáncer humano puede correlacionarse con un pronóstico menos favorable del paciente.
En ausencia de señales de estrés, los niveles de p53 se mantienen en niveles bajos a través de la interacción de p53 con Mdm2, una ligasa de ubiquitina E3. En una célula no estresada, Mdm2 puede apuntar a p53 para su degradación por el proteasoma. En condiciones de estrés, la interacción entre Mdm2 y p53 se interrumpe y p53 se acumula. El evento crítico que conduce a la activación de p53 es la fosforilación del dominio N-terminal de p53 por las proteínas quinasas, transduciendo así señales de estrés ascendentes. La fosforilación de p53 conduce a un cambio conformacional, que puede promover la unión del ADN por p53 y permitir la transcripción de efectores más abajo. La activación de p53 puede inducir, por ejemplo, la vía apoptótica intrínseca, la vía apoptótica extrínseca, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. p53 puede activar proteínas implicadas en las vías anteriores, incluidas, por ejemplo, Fas/Apo1, KILLER/DR5, Bax, Puma, Noxa, Bid, caspasa-3, caspasa-6, caspasa-7, caspasa-8, caspasa-9 y p21 (WAF1). Además, p53 puede reprimir la transcripción de una variedad de genes, incluidos, por ejemplo, c-MYC, ciclina B, VEGF, RAD51 y hTERT.
Cada cadena del tetrámero p53 está compuesta de varios dominios funcionales que incluyen el dominio de transactivación (aminoácidos 1-100), el dominio de unión al ADN (aminoácidos 101-306) y el dominio de tetramerización (aminoácidos 307-355), que son altamente móviles y en gran medida no estructurados. La mayoría de las mutaciones del p53 en el cáncer se localizan en el dominio del núcleo de unión al ADN de la proteína, que contiene un sándwich@central de láminas@antiparalelas que sirve como andamiaje básico para la superficie de unión al ADN. La superficie de unión del ADN está compuesta por dos bucles@de giro , L2 y L3, que están estabilizados por un ion zinc, por ejemplo, en Arg175 y Arg248, y un motivo de hélice-láminabucle. En conjunto, estos elementos estructurales forman una superficie de unión al ADN extendida que es rica en aminoácidos con carga positiva y hace contacto específico con diversos elementos de respuesta de p53.
Debido a la prevalencia de mutaciones de p53 en prácticamente todos los tipos de cáncer, la reactivación de la función de p53 de tipo salvaje en una célula cancerosa puede ser una terapia efectiva. Las mutaciones en p53 ubicadas en el dominio de unión al ADN de la proteína o en la periferia de la superficie de unión al ADN dan lugar a un plegamiento proteico aberrante necesario para el reconocimiento y la unión al ADN. Las mutaciones en p53 pueden ocurrir, por ejemplo, en los aminoácidos Val143, His168, Arg175, Tyr220, Gly245, Arg248, Arg249, Phe270, Arg273 y Arg282. Las mutaciones de p53 que pueden anular la actividad de p53 incluyen, por ejemplo, R175H, Y220C, G245S, R248Q, R248W, R273H y R282H. Estas mutaciones de p53 pueden distorsionar la estructura del sitio de unión al ADN o desestabilizar termodinámicamente la proteína plegada a temperatura corporal. La función de tipo salvaje de los mutantes p53 se puede recuperar mediante la unión del mutante p53 a un compuesto que puede desplazar el equilibrio de plegamiento-desplegamiento hacia el estado plegado, reduciendo así la tasa de desplegamiento y desestabilización.
Ejemplos no limitantes de aminoácidos incluyen: alanina (A, Ala); arginina (R, Arg); asparagina (N, Asn); ácido aspártico (D, Asp); cisteína (C, Cys); ácido glutámico (E, Glu); glutamina (Q, Gln); glicina (G, Gly); histidina (H, His); isoleucina (I, Ile); leucina (L, Leu); lisina (K, Lys); metionina (M, Met); fenilalanina (F, Phe); prolina (P, Pro); serina (S, Ser); treonina (T, Thr); triptófano (W, Trp); tirosina (Y, Tyr); y valina (V, Val).
Mecanismos de los compuestos de la divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden unirse selectivamente a un mutante p53 y pueden recuperar<la actividad de tipo salvaje del mutante p53 incluyendo, por ejemplo, la función de unión al>AD<n y la activación>de dianas más abajo involucradas en la supresión tumoral. En algunas divulgaciones, un compuesto de la divulgación se une selectivamente al mutante p53 Y220C. El mutante Y220C es un mutante sensible a la temperatura, que se une al ADN a una temperatura más baja y se desnaturaliza a la temperatura corporal. Un compuesto de la divulgación puede estabilizar el mutante Y220C para reducir la probabilidad de desnaturalización de la proteína a temperatura corporal.
Ubicado en la periferia del sándwich5p53 que conecta las cadenas5S7 y S8, el anillo aromático de Y220 es una parte integral del núcleo hidrofóbico del sándwich¡5.La mutación Y220C puede ser altamente desestabilizadora, debido a la formación de una cavidad superficial interna. Un compuesto de la divulgación puede unirse a esta grieta superficial y ocuparla para estabilizar el sándwich¡5,restaurando así la actividad de unión al ADN de p53 de tipo salvaje.
Para determinar la capacidad de un compuesto de la divulgación para unirse y estabilizar el mutante p53, se pueden emplear ensayos para detectar, por ejemplo, un cambio conformacional en el mutante p53 o la activación de dianas p53 de tipo salvaje. Los cambios conformacionales en p53 se pueden medir, por ejemplo, mediante fluorimetría diferencial de barrido (DSF), calorimetría de titulación isotérmica (ITC), espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR) o cristalografía de rayos X. Además, se pueden utilizar anticuerpos específicos para el tipo salvaje de conformación mutante de p53 para detectar un cambio conformacional mediante, por ejemplo, inmunoprecipitación (IP), inmunofluorescencia (IF) o inmunotransferencia.
Los métodos utilizados para detectar la capacidad del mutante p53 para unirse al ADN pueden incluir, por ejemplo, inmunotransferencia de afinidad de ADN, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas modificado (E<li>S<a>),<ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (EMSA), transferencia de energía de>resonancia de fluorescencia (FRET), fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF) y un ensayo de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP).
Para determinar si un compuesto descrito en este documento es capaz de reactivar la actividad transcripcional de p53, se puede medir la activación de las dianas más abajo en la cascada de señalización de p53. La activación de las proteínas efectoras p53 se puede detectar, por ejemplo, mediante inmunohistoquímica (IHC-P), reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y transferencia Western. La activación de p53 también se puede medir mediante la inducción de apoptosis mediante la cascada de caspasas y utilizando métodos que incluyen, por ejemplo, tinción con Anexina V, ensayos TUNEL, niveles de procaspasa y caspasa y niveles de citocromo c. Otra consecuencia de la activación de p53 es la senescencia, que puede medirse utilizando métodos como la tinción con 5-galactosidasa.
Un mutante de p53 que se puede utilizar para determinar la eficacia de un compuesto de la divulgación para aumentar la capacidad de unión al ADN de un mutante de p53 es un mutante de truncamiento de p53, que contiene solo los aminoácidos 94-312, que abarcan el dominio de unión al ADN de p53. Por ejemplo, la secuencia del mutante p53 Y220C utilizada para ensayar la eficacia del compuesto puede ser:
SSSVPSQ KTYQGSYGFR LGFLHSGTAK SVTCTYSPAL NKMFCQLAKT
CPVQLWVDST PPPGTRVRAM AIYKQSQ1IMT EVVRRCPIIIIE RCSDSDGLAP
PQHLIRVEGN LRVEYLDDRN TFRHSVVVPC EPPEVGSDCT TIHYNYMCNS SCMGGMNRRP ILTIITLEDS SGNLLGRNSF EVHVCACPGR DRRTEEENLR KKGEPHHELP PGSTKRALSN NT (SEQ ID NO. 1)
Un compuesto de la divulgación puede aumentar la capacidad de un mutante de p53 para unirse al ADN en al menos o hasta aproximadamente un 0,1%, al menos o hasta aproximadamente un 0,2%, al menos o hasta aproximadamente un 0,3%, al menos o hasta aproximadamente un 0,4%, al menos o hasta aproximadamente un 0,5%, al menos o hasta aproximadamente un 0,6%, al menos o hasta aproximadamente un 0,7%, al menos o hasta aproximadamente un 0,8%, al menos o hasta aproximadamente un 0,9%, al menos o hasta aproximadamente un 1%, al menos o hasta aproximadamente un 2%, al menos o hasta aproximadamente un 3%, al menos o hasta aproximadamente un 4%, al menos o hasta aproximadamente un 5%, al menos o hasta aproximadamente un 6%, al menos o hasta aproximadamente un 7%, al menos o hasta aproximadamente un 8%, al menos o hasta aproximadamente un 9%, al menos o hasta aproximadamente un 10%, al menos o hasta aproximadamente 11%, al menos o hasta aproximadamente un 12%, al menos o hasta aproximadamente un 13%, al menos o hasta aproximadamente un 14%, al menos o hasta aproximadamente un 15%, al menos o hasta aproximadamente un 16%, al menos o hasta aproximadamente un 17%, al menos o hasta aproximadamente un 18%, al menos o hasta aproximadamente un 19%, al menos o hasta aproximadamente un 20%, al menos o hasta aproximadamente un 21%, al menos o hasta aproximadamente un 22%, al menos o hasta aproximadamente un 23%, al menos o hasta aproximadamente un 24%, al menos o hasta aproximadamente un 25%, al menos o hasta aproximadamente un 26%, al menos o hasta aproximadamente un 27%, al menos o hasta aproximadamente un 28%, al menos o hasta aproximadamente un 29%, al menos o hasta aproximadamente un 30%, al menos o hasta aproximadamente un 31%, al menos o hasta aproximadamente un 32%, al menos o hasta aproximadamente un 33%, al menos o hasta aproximadamente un 34%, al menos o hasta aproximadamente un 35%, al menos o hasta aproximadamente un 36%, al menos o hasta aproximadamente un 37%, al menos o hasta aproximadamente un 38%, al menos o hasta aproximadamente un 39%, al menos o hasta aproximadamente un 40%, al menos o hasta aproximadamente un 41%, al menos o hasta aproximadamente un 42%, al menos o hasta aproximadamente un 43%, al menos o hasta aproximadamente un 44%, al menos o hasta aproximadamente un 45%, al menos o hasta aproximadamente un 46%, al menos o hasta aproximadamente un 47%, al menos o hasta aproximadamente un 48%, al menos o hasta aproximadamente un 49%, al menos o hasta aproximadamente un 50%, al menos o hasta aproximadamente un 51%, al menos o hasta aproximadamente un 52%, al menos o hasta aproximadamente un 53%, al menos o hasta aproximadamente un 54%, al menos o hasta aproximadamente un 55%, al menos o hasta aproximadamente un 56%, al menos o hasta aproximadamente un 57%, al menos o hasta aproximadamente un 58%, al menos o hasta aproximadamente un 59%, al menos o hasta aproximadamente un 60%, al menos o hasta aproximadamente un 61%, al menos o hasta aproximadamente un 62%, al menos o hasta aproximadamente un 63%, al menos o hasta aproximadamente un 64%, al menos o hasta aproximadamente un 65%, al menos o hasta aproximadamente un 66%, al menos o hasta aproximadamente un 67%, al menos o hasta aproximadamente un 68%, al menos o hasta aproximadamente un 69%, al menos o hasta aproximadamente un 70%, al menos o hasta aproximadamente un 71%, al menos o hasta aproximadamente un 72%, al menos o hasta aproximadamente un 73%, al menos o hasta aproximadamente un 74%, al menos o hasta aproximadamente un 75%, al menos o hasta aproximadamente un 76%, al menos o hasta aproximadamente un 77%, al menos o hasta aproximadamente un 78%, al menos o hasta aproximadamente un 79%, al menos o hasta aproximadamente un 80%, al menos o hasta aproximadamente un 81%, al menos o hasta aproximadamente un 82%, al menos o hasta aproximadamente un 83%, al menos o hasta aproximadamente un 84%, al menos o hasta aproximadamente un 85%, al menos o hasta aproximadamente un 86%, al menos o hasta aproximadamente un 87%, al menos o hasta aproximadamente un 88%, al menos o hasta aproximadamente un 89%, al menos o hasta aproximadamente un 90%, al menos o hasta aproximadamente un 91%, al menos o hasta aproximadamente un 92%, al menos o hasta aproximadamente un 93%, al menos o hasta aproximadamente un 94%, al menos o hasta aproximadamente un 95%, al menos o hasta aproximadamente un 96%, al menos o hasta aproximadamente un 97%, al menos o hasta aproximadamente un 98%, al menos o hasta aproximadamente un 99%, al menos o hasta aproximadamente un 100%, al menos o hasta aproximadamente un 125%, al menos o hasta aproximadamente un 150%, al menos o hasta aproximadamente un 175%, al menos o hasta aproximadamente un 200%, al menos o hasta aproximadamente un 225%, o al menos o hasta aproximadamente un 250% en comparación con la capacidad del mutante p53 para unirse al ADN en ausencia de un compuesto de la divulgación.
Un compuesto descrito en este documento puede aumentar la actividad del mutante p53 que es, por ejemplo, al menos o hasta aproximadamente 2 veces, al menos o hasta aproximadamente 3 veces, al menos o hasta aproximadamente 4 veces, al menos o hasta aproximadamente 5 veces, al menos o hasta aproximadamente 6 veces, al menos o hasta aproximadamente 7 veces, al menos o hasta aproximadamente 8 veces, al menos o hasta aproximadamente 9 veces, al menos o hasta aproximadamente 10 veces, al menos o hasta aproximadamente 11 veces, al menos o hasta aproximadamente 12 veces, al menos o hasta aproximadamente 13 veces, al menos o hasta aproximadamente 14 veces, al menos o hasta aproximadamente 15 veces, al menos o hasta aproximadamente 16 veces, al menos o hasta aproximadamente 17 veces, al menos o hasta aproximadamente 18 veces, al menos o hasta aproximadamente 19 veces, al menos o hasta aproximadamente 20 veces, al menos o hasta aproximadamente 25 veces, al menos o hasta aproximadamente 30 veces, al menos o hasta aproximadamente 35 veces, al menos o hasta aproximadamente 40 veces, al menos o hasta aproximadamente 45 veces, al menos o hasta aproximadamente 50 veces, al menos o hasta aproximadamente 55 veces, al menos o hasta aproximadamente 60 veces, al menos o hasta aproximadamente 65 veces, al menos o hasta aproximadamente 70 veces, al menos o hasta aproximadamente 75 veces, al menos o hasta aproximadamente 80 veces, al menos o hasta aproximadamente 85 veces, al menos o hasta aproximadamente 90 veces, al menos o hasta aproximadamente 95 veces, al menos o hasta aproximadamente 100 veces, al menos o hasta aproximadamente 110 veces, al menos o hasta aproximadamente 120 veces, al menos o hasta aproximadamente 130 veces, al menos o hasta aproximadamente 140 veces, al menos o hasta aproximadamente 150 veces, al menos o hasta aproximadamente 160 veces, al menos o hasta aproximadamente 170 veces, al menos o hasta aproximadamente 180 veces, al menos o hasta aproximadamente 190 veces, al menos o hasta aproximadamente 200 veces, al menos o hasta aproximadamente 250 veces, al menos o hasta aproximadamente 300 veces, al menos o hasta aproximadamente 350 veces, al menos o hasta aproximadamente 400 veces, al menos o hasta aproximadamente 450 veces, al menos o hasta aproximadamente 500 veces, al menos o hasta aproximadamente 550 veces, al menos o hasta aproximadamente 600 veces, al menos o hasta aproximadamente 650 veces, al menos o hasta aproximadamente 700 veces, al menos o hasta aproximadamente 750 veces, al menos o hasta aproximadamente 800 veces, al menos o hasta aproximadamente 850 veces, al menos o hasta aproximadamente 900 veces, al menos o hasta aproximadamente 950 veces, al menos o hasta aproximadamente 1000 veces, al menos o hasta aproximadamente 1500 veces, al menos o hasta aproximadamente 2000 veces, al menos o hasta aproximadamente 3000 veces, al menos o hasta aproximadamente 4000 veces, al menos o hasta aproximadamente 5000 veces, al menos o hasta aproximadamente 6000 veces, al menos o hasta aproximadamente 7000 veces, al menos o hasta aproximadamente 8000 veces, al menos o hasta aproximadamente 9000 veces, o al menos o hasta aproximadamente 10000 veces mayor que la actividad del mutante p53 en ausencia del compuesto.
Un compuesto de la divulgación se puede utilizar, por ejemplo, para inducir apoptosis, detención del ciclo celular o senescencia en una célula. En algunas divulgaciones, la célula es una célula cancerosa. En algunas divulgaciones, la célula porta una mutación en p53.
Compuestos de la divulgación.
En algunas divulgaciones, un compuesto de la divulgación comprende un grupo heterociclilo que comprende un sustituyente halo, en donde el compuesto se une a una proteína p53 mutante y aumenta la actividad p53 de tipo salvaje de la proteína p53 mutante. En algunas divulgaciones, el compuesto comprende además un grupo indol. En algunas divulgaciones, el grupo indol tiene un sustituyente 1,1,1 -trifluoroetilo en una posición 1 del grupo indol.
En algunas divulgaciones, el grupo indol tiene un sustituyente propargilo en una posición 2 del grupo indol. En algunas divulgaciones, el sustituyente propargilo está unido al grupo indol a través de un átomo de carbono sp del sustituyente propargilo. En algunas divulgaciones, el sustituyente propargilo está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo anilina a través de un grupo metileno del sustituyente propargilo. En algunas divulgaciones, el grupo indol comprende un sustituyente amino en una posición 4 del grupo indol. En algunas divulgaciones, el sustituyente amino está unido al grupo heterociclilo. En algunas divulgaciones, el grupo heterociclilo es un grupo piperidina. En algunas divulgaciones, el sustituyente halo es un grupo flúor. En algunas divulgaciones, el compuesto tiene una biodisponibilidad oral que es al menos aproximadamente un 50 % mayor que la de un compuesto análogo que carece del sustituyente halo en el grupo heterociclilo.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden incluir todos los estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, mezclas, racematos, atropisómeros y tautómeros de los mismos.
Cualquier compuesto en el presente documento puede ser purificado. Un compuesto en este documento puede ser al menos 1% puro, al menos 2% puro, al menos 3% puro, al menos 4% puro, al menos 5% puro, al menos 6% puro, al menos 7% puro, al menos 8% puro, al menos 9% puro, al menos 10% puro, al menos 11% puro, al menos 12% puro, al menos 13% puro, al menos 14% puro, al menos 15% puro, al menos 16% puro, al menos 17% puro, al menos 18% puro, al menos 19% puro, al menos 20% puro, al menos 21% puro, al menos 22% puro, al menos 23% puro, al menos 24% puro, al menos 25% puro, al menos 26% puro, al menos 27% puro, al menos 28% puro, al menos 29% puro, al menos 30% puro, al menos 31% puro, al menos 32% puro, al menos 33% puro, al menos 34% puro, al menos 35% puro, al menos 36% puro, al menos 37% puro, al menos 38% puro, al menos 39% puro, al menos 40% puro, al menos 41% puro, al menos 42% puro, al menos 43% puro, al menos 44% puro, al menos 45% puro, al menos 46% puro, al menos 47% puro, al menos 48% puro, al menos 49% puro, al menos 50% puro, al menos 51% puro, al menos 52% puro, al menos 53% puro, al menos 54% puro, al menos 55% puro, al menos 56% puro, al menos 57% puro, al menos 58% puro, al menos 59% puro, al menos 60% puro, al menos 61% puro, al menos 62% puro, al menos 63% puro, al menos 64% puro, al menos 65% puro, al menos 66% puro, al menos 67% puro, al menos 68% puro, al menos 69% puro, al menos 70% puro, al menos 71% puro, al menos 72% puro, al menos 73% puro, al menos 74% puro, al menos 75% puro, al menos 76% puro, al menos 77% puro, al menos 78% puro, al menos 79% puro, al menos 80% puro, al menos 81% puro, al menos 82% puro, al menos 83% puro, al menos 84% puro, al menos 85% puro, al menos 86% puro, al menos 87% puro, al menos 88% puro, al menos 89% puro, al menos 90% puro, al menos 91% puro, al menos 92% puro, al menos 93% puro, al menos 94% puro, al menos 95% puro, al menos 96% puro, al menos 97% puro, al menos 98% puro, al menos 99% puro, al menos 99,1% puro, al menos 99,2% puro, al menos 99,3% puro, al menos 99,4% puro, al menos 99,5% puro, al menos 99,6% puro, al menos 99,7% puro, al menos 99,8% puro, o al menos 99,9% puro.
En el presente documento se divulga un método para tratar un cáncer, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación. Un compuesto de la divulgación puede, por ejemplo, retardar la proliferación de líneas de células cancerosas o matar células cancerosas. Ejemplos no limitantes de cánceres que pueden tratarse incluyen un compuesto de la divulgación incluyen: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, tumores cerebrales, tales como astrocitoma cerebelar, astrocitoma/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, gliomas hipotalámicos y de las vías visuales, cáncer de mama, adenomas bronquiales, linfoma de Burkitt, carcinomas de origen primario desconocido, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, linfoma cutáneo de células T, tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, tumores de células germinativas, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer gastrointestinal, gliomas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, carcinoma de células insulares, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labios y la cavidad oral, liposarcoma, cáncer de hígado, cánceres de pulmón, como cáncer de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, linfomas, leucemias, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso/osteosarcoma, meduloblastoma, melanomas, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto, cáncer de boca, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de células de los islotes de páncreas, cáncer de senos paranasales y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, adenoma pituitario, blastoma pleuropulmonar, neoplasia de células plasmáticas, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer de células transicionales de pelvis renal y uréter, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcomas, cánceres de piel, carcinoma cutáneo de células de merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, cáncer de tiroides, tumor trofoblástico (gestacional), cánceres de sitio primario desconocido, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms.
En algunas divulgaciones, los compuestos de la divulgación muestran toxicidad no letal.
Se describe en el presente documento un método para inducir la apoptosis en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación que se une a un mutante p53, en donde el compuesto es un compuesto divulgado en el presente documento. En algunas divulgaciones, el compuesto aumenta la capacidad del mutante p53 para unirse al ADN. En algunas divulgaciones, la célula expresa el p53. En algunas divulgaciones, el mutante p53 tiene una mutación en el aminoácido 220. En algunas divulgaciones, el mutante p53 es p53 Y220C. En algunas divulgaciones, el compuesto induce un cambio conformacional en el mutante p53. En algunas divulgaciones, el compuesto se une selectivamente al mutante p53 en comparación con un p53 de tipo salvaje. En algunas divulgaciones, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg. En algunas divulgaciones, el compuesto aumenta la estabilidad de una conformación biológicamente activa del mutante p53 en relación con la estabilidad de la conformación biológicamente activa del mutante p53 en ausencia del compuesto.
Sales farmacéuticamente aceptables.
La divulgación proporciona el uso de sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto descrito en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales de adición de base. El ácido que se añade al compuesto para formar una sal de adición de ácido puede ser un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Una base que se añade al compuesto para formar una sal de adición de base puede ser una base orgánica o una base inorgánica. En algunas divulgaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal metálica. En algunas divulgaciones, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal de amonio.
Las sales metálicas pueden surgir de la adición de una base inorgánica a un compuesto de la divulgación. La base inorgánica consiste en un catión metálico emparejado con un contraión básico, tal como, por ejemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato o fosfato. El metal puede ser un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, un metal de transición o un metal del grupo principal. En algunas divulgaciones, el metal es litio, sodio, potasio, cesio, cerio, magnesio, manganeso, hierro, calcio, estroncio, cobalto, titanio, aluminio, cobre, cadmio o zinc.
En algunas divulgaciones, una sal metálica es una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de cesio, una sal de cerio, una sal de magnesio, una sal de manganeso, una sal de hierro, una sal de calcio, una sal de estroncio, una sal de cobalto, una sal de titanio, una sal de aluminio, una sal de cobre, una sal de cadmio o una sal de zinc.
Las sales de amonio pueden surgir de la adición de amoníaco o una amina orgánica a un compuesto de la divulgación. En algunas divulgaciones, la amina orgánica es trietilamina, diisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibencilamina, piperazina, piridina, pirrazol, pipirrazol, imidazol, pirazina o pipirazina.
En algunas divulgaciones, una sal de amonio es una sal de trietilamina, una sal de diisopropilamina, una sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de morfolina, una sal de N-metilmorfolina, una sal de piperidina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de N-etilpiperidina, una sal de dibencilamina, una sal de piperazina, una sal de piridina, una sal de pirrazol, una sal de pipirrazol, una sal de imidazol, una sal de pirazina o una sal de pipirazina.
Las sales de adición de ácido pueden surgir de la adición de un ácido a un compuesto de la divulgación. En algunas divulgaciones, el ácido es orgánico. En algunas divulgaciones, el ácido es inorgánico. En algunas divulgaciones, el ácido es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido pantoténico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico o ácido maleico.
En algunas divulgaciones, la sal es una sal de hidrocloruro, una sal hidrobromuro, una sal hidroyoduro, una sal nitrato, una sal nitrito, una sal sulfato, una sal sulfito, una sal fosfato, una sal isonicotinato, una sal lactato, una sal de salicilato, una sal de tartrato, una sal de ascorbato, una sal de gentisinato, una sal de gluconato, una sal de glucaronato, una sal de sacarato, una sal de formiato, una sal de benzoato, una sal de glutamato, una sal de pantotenato, una sal de acetato, una sal propionato, una sal butirato, una sal fumarato, una sal succinato, una sal metanosulfonato (mesilato), una sal etanosulfonato, una sal bencenosulfonato, una sal ptoluenosulfonato, una sal citrato, una sal oxalato o una sal maleato.
Composiciones farmacéuticas de la divulgación.
Una composición farmacéutica de la divulgación se puede utilizar, por ejemplo, antes, durante o después del tratamiento de un sujeto con, por ejemplo, otro agente farmacéutico.
Los sujetos pueden ser, por ejemplo, adultos mayores, adultos, adolescentes, pre-adolescentes, niños, niños pequeños, neonatos y animales no humanos. En algunas divulgaciones, un sujeto es un paciente.
Una composición farmacéutica de la divulgación puede ser una combinación de cualquiera de los compuestos farmacéuticos descritos en el presente documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas como composiciones farmacéuticas mediante diversas formas y vías que incluyen, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, parenteral, oftálmica, subcutánea, transdérmica, nasal, vaginal, y tópica.
Una composición farmacéutica se puede administrar de manera local o sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, opcionalmente en una formulación de depósito o de liberación sostenida o implante. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. Un formulario de liberación rápida puede proporcionar una liberación inmediata. Una formulación de liberación prolongada puede proporcionar una liberación controlada o una liberación retardada sostenida.
Para administración oral, las composiciones se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos vehículos se pueden usar para formular líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas o suspensiones para la ingestión oral por parte de un sujeto. Los ejemplos no limitantes de disolventes utilizados en una formulación oral disoluble pueden incluir agua, etanol, isopropanol, disolución salina, disolución salina fisiológica, DMSO, dimetilformamida, tampón de fosfato de potasio, tampón de fosfato salino (PBS), tampón de fosfato de sodio, tampón de ácido 4-2-hidroxietil-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES), tampón de ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS), tampón de piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico) (PIPES) y tampón de citrato de sodio salino (SSC). Los ejemplos no limitantes de codisolventes utilizados en una formulación disoluble oral pueden incluir sacarosa, urea, cremáforo, DMSO y tampón de fosfato de potasio.
Las preparaciones farmacéuticas pueden formularse para administración intravenosa. La composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como una suspensión, disolución o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para su administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. La suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones muy concentradas. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes de su uso.
Los compuestos activos se pueden administrar tópicamente y se pueden formular en una variedad de composiciones administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas y pomadas. Tales composiciones farmacéuticas puede contener solubilizantes, estabilizantes, agentes que mejoran la tonicidad, amortiguadores y conservantes.
Los compuestos de la divulgación se pueden aplicar tópicamente a la piel o a una cavidad corporal, por ejemplo, la cavidad oral, vaginal, de la vejiga, craneal, espinal, torácica o pélvica de un sujeto. Los compuestos de la divulgación se pueden aplicar a una cavidad corporal accesible.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona y PEG. En las formas de supositorio de las composiciones, se puede fundir una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
En la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en el presente documento, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos descritos en el presente documento en composiciones farmacéuticas a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno que se va a tratar. En algunas divulgaciones, el sujeto es un mamífero tal como un ser humano. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar mucho dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia de los compuestos utilizados y de otros factores. Los compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Las formulaciones se pueden modificar dependiendo de la vía de administración seleccionada. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento se pueden fabricar, por ejemplo mediante procesos de mezcla, disolución, emulsión, encapsulación, atrape o compresión.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y compuestos descritos en el presente documento como forma de base libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas puede contener solubilizantes, estabilizantes, agentes que mejoran la tonicidad, amortiguadores y conservantes.
Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables para formar una composición sólida, semisólida o líquida. Las composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas y obleas. Las composiciones líquidas incluyen, por ejemplo, disoluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una disolución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se divulga en el presente documento. Las composiciones semisólidas incluyen, por ejemplo, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden ser soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes del uso, o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas para su uso en la divulgación incluyen líquido, polvo, gel, nanosuspensión, nanopartícula, microgel, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsión y cualquier combinación de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la divulgación incluyen agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, anti -oxidantes, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes antimicrobianos, agentes de esferonización, y cualquier combinación de los mismos.
Una composición de la divulgación puede ser, por ejemplo, una forma de liberación inmediata o una formulación de liberación controlada. Se puede formular una formulación de liberación inmediata para permitir que los compuestos actúen rápidamente. Los ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación inmediata incluyen formulaciones fácilmente solubles. Una formulación de liberación controlada puede ser una formulación farmacéutica que se ha adaptado de modo que las velocidades de liberación y los perfiles de liberación del principio activo se puedan adaptar a los requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos o, alternativamente, se ha formulado para efectuar la liberación de un principio activo a una velocidad programada. Los ejemplos no limitantes de formulaciones de liberación controlada incluyen gránulos, gránulos de liberación retardada, hidrogeles (por ejemplo, de origen sintético o natural), otros agentes gelificantes(por ejemplo,fibras dietéticas formadoras de gel), formulaciones basadas en matrices (por ejemplo, formulaciones que comprenden un material polímero que tiene al menos un principio activo disperso), gránulos dentro de una matriz, mezclas poliméricas y masas granulares.
En algunos, una formulación de liberación controlada es una forma de liberación retardada. Se puede formular una forma de liberación retardada para retrasar la acción de un compuesto durante un período de tiempo prolongado. Se puede formular una forma de liberación retardada para retrasar la liberación de una dosis efectiva de uno o más compuestos, por ejemplo, durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o aproximadamente 24 horas.
Una formulación de liberación controlada puede ser una forma de liberación sostenida. Se puede formular una forma de liberación sostenida para mantener, por ejemplo, la acción del compuesto durante un período de tiempo prolongado. Se puede formular una forma de liberación sostenida para proporcionar una dosis efectiva de cualquier compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, proporcionar un perfil sanguíneo fisiológicamente efectivo) durante aproximadamente 4, aproximadamente 8, aproximadamente 12, aproximadamente 16 o aproximadamente 24 h.
Se pueden encontrar ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, diecinueve Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y, 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima Ed. (Lippincott Williams y Wilkins 1999).
Se pueden administrar múltiples agentes terapéuticos en cualquier orden o simultáneamente. En algunas divulgaciones, un compuesto de la divulgación se administra en combinación con, antes o después del tratamiento con otro agente terapéutico. Si es simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos se pueden proporcionar en una forma única, unificada, o en múltiples formas, por ejemplo, como múltiples píldoras separadas. Los compuestos se pueden envasar juntos o por separado, en un solo envase o en una pluralidad de envases. Uno o todos los agentes terapéuticos se pueden administrar en dosis múltiples. Si no es simultáneo, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar. hasta como mucho aproximadamente un mes.
Los agentes terapéuticos descritos en el presente documento se pueden administrar antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o trastorno y el momento de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar como profiláctico y se pueden administrar continuamente a sujetos con propensión a trastornos o enfermedades para disminuir una probabilidad de que se produzca la enfermedad o trastorno. Las composiciones pueden administrarse a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los agentes terapéuticos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas desde la aparición de los síntomas, dentro de las primeras 24 horas desde la aparición de los síntomas, dentro de las primeras 6 horas desde la aparición de los síntomas, o dentro de las 3 horas desde la aparición de los síntomas. La administración inicial puede realizarse a través de cualquier vía práctica, tal como por cualquier vía descrita en el presente documento utilizando cualquier formulación descrita en el presente documento.
Un compuesto puede administrarse tan pronto como sea práctico después de que se detecte o sospeche la aparición de una enfermedad o trastorno, y durante un período de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. En algunas divulgaciones, la duración de tiempo que se puede administrar un compuesto puede ser aproximadamente 1 día, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 9 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 11 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 13 semanas, aproximadamente 14 semanas, aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 17 semanas, aproximadamente 18 semanas, aproximadamente 19 semanas, aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 21 semanas, aproximadamente 22 semanas, aproximadamente 23 semanas, aproximadamente 24 semanas, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 19 meses, aproximadamente 20 meses, aproximadamente 21 meses, aproximadamente 22 meses aproximadamente 23 meses, aproximadamente 2 años, aproximadamente 2.5 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 3,5 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4.5 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años o aproximadamente 10 años. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En una forma farmacéutica unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades independientes de la formulación. Los ejemplos no limitantes son inyectables, viales o ampollas envasadas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Se pueden usar envases que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, por ejemplo, en combinación con o sin un conservante. Las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento se pueden administrar junto con otras terapias, por ejemplo, quimioterapia, radiación, cirugía, agentes antiinflamatorios y vitaminas seleccionadas. Los demás agentes pueden administrarse antes, después o concomitantemente con las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración previsto, la composición farmacéutica puede encontrarse en forma de sólido, semisólido o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos o suspensiones, lociones, cremas, geles, por ejemplo, en forma de dosificación unitaria para una única administración de una dosis precisa.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio.
Los ejemplos no limitantes de agentes farmacéuticamente activos adecuados para la combinación con composiciones de la divulgación incluyen antiinfecciosos, es decir, aminoglucósidos, agentes antivirales, antimicrobianos, anticolinérgicos/antiespasmóticos, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos, antineoplásicos, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, modificadores de la coagulación, hormonas, agentes inmunológicos, agentes inmunosupresores y preparaciones oftálmicas.
Los compuestos pueden administrarse mediante tecnología liposomal. El uso de liposomas como portadores de fármacos puede aumentar el índice terapéutico de los compuestos. Los liposomas está compuestos de fosfolípidos naturales y pueden contener cadenas de lípidos mezclados con propiedades tensioactivas (p. ej., fosfatidiletanolamina de huevo). Un diseño de liposoma puede emplear ligandos de superficie para unirse a tejido no saludable. Los ejemplos no limitantes de liposomas incluyen la vesícula multilamelar (MLV), la vesícula unilamelar pequeña (SUV) y la vesícula unilamelar grande (LUV). Las propiedades fisicoquímicas liposomales se pueden modular para optimizar la penetración a través de barreras biológicas y la retención en el sitio de administración, y para reducir la probabilidad de desarrollar degradación prematura y toxicidad en tejidos no objetivo. Las propiedades liposomales óptimas dependen de la vía de administración: los liposomas de gran tamaño muestran una buena retención tras la inyección local, mientras que los liposomas de tamaño pequeño son más adecuados para lograr una focalización pasiva. La PEGilación reduce la captación de los liposomas por el hígado y el bazo, y aumenta el tiempo de circulación, lo que da como resultado una mayor localización en el sitio inflamado debido al efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR). Además, las superficies liposomales se pueden modificar para lograr la administración selectiva del fármaco encapsulado a células diana específicas. Los ejemplos no limitantes de ligandos objetivo incluyen anticuerpos monoclonales, vitaminas, péptidos y polisacáridos específicos para receptores concentrados en la superficie de las células asociadas con la enfermedad.
Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la divulgación incluyen agentes granulantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, agentes edulcorantes, deslizantes, antiadherentes, agentes antiestáticos, tensioactivos, anti-oxidantes, gomas, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes de recubrimiento, plastificantes, conservantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, material celulósico vegetal y agentes de esferonización, y cualquier combinación de los mismos.
Los compuestos de la divulgación se pueden envasar como un kit. En algunas divulgaciones, un kit incluye instrucciones escritas sobre la administración/uso de la composición. El material escrito puede ser, por ejemplo, una etiqueta. El material escrito puede sugerir condiciones y métodos de administración. Las instrucciones proporcionan al sujeto y al médico supervisor la mejor guía para lograr el resultado clínico óptimo de la administración de la terapia. El material escrito puede ser, por ejemplo, una etiqueta. En algunas divulgaciones, la etiqueta puede ser aprobada por una agencia reguladora, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) u otras agencias reguladoras.
Dosificación.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. En una forma farmacéutica unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitativos son líquidos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Se pueden usar envases que se pueden volver a cerrar de dosis múltiples, por ejemplo, en combinación con un conservante. Las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante.
Una dosis puede expresarse en términos de una cantidad de fármaco dividida por la masa del sujeto, por ejemplo, miligramos de fármaco por kilogramos de masa corporal del sujeto. Un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, de aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, de aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg, o de aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1000 mg.
En algunas divulgaciones, un compuesto se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 250 mg/kg a aproximadamente 2000 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 800 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, o aproximadamente 150 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 240 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de desde aproximadamente 75 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de desde aproximadamente 75 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en un rango de desde aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg.
En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 75 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 100 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 150 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 200 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 250 mg/kg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 400 mg/kg.
Un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1950 mg o aproximadamente 2000 mg.
En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg o aproximadamente 300 mg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 150 mg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 170 mg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 280 mg. En algunas divulgaciones, un compuesto descrito en este documento puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 300 mg.
Ejemplos
Solamente 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida forma parte de la invención.
Ejemplo A10: Preparación de 3-metoxi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamida.
Una mezcla de ácido 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoico (50 mg, 207,11 jmol, 1 eq.), HATU (94,50 mg, 248,53 |jmol, 1,2 eq.) y DIPEA (53,53 mg, 414,21 jmol, 72,15 |jL, 2 eq.) en DMF (3 mL) se agitó a 25 °C durante 15 min, y se añadió NH2Me (20,97 mg, 310,66 jmol, 1,5eq.).La mezcla se agitó durante 3,75 h, después de lo cual el análisis LC-MS indicó que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (40 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 mL*4). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, EtOAc:PE = 2:1, Rf = 0,25) para proporcionar 3-metoxi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamida (45 mg, 185,57 pmol, rendimiento del 89,60%) como un aceite amarillo claro.
Ejemplo A43: Síntesis del ácido 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoico.
Una disolución de ácido 4-[terc-butoxicarbonil(prop-2-inil)amino]-3-metoxi-benzoico (1,1 g, 3,60 mmol, 1eq.)en HCl 4 N/EtOAc (50 mL) se agitó a 20 °C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0,5) demostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró para obtener el producto crudo (0,8 g, 3,51 mmol, rendimiento del 97,39%) como un sólido amarillo. Se utilizó el producto bruto sin purificación posterior.
Ejemplo A44: Síntesis del ácido 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoico.
Preparación de 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoato de metilo: una disolución de4-((terc-butoxicarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo en HCl 4 N en EtOAc (20 mL) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 h bajo N2. La TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0,55) indicó que el material de partida se consumió, y se había formado una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo NaHCO3 saturado (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (0,58 g, 2,12 mmol, rendimiento del 67,59%) se obtuvo como un sólido amarillo y se utilizó sin purificación.
Preparación de 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoato de metilo: una disolución de 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoato de metilo en MeOH y agua (10 mL, MeOH:agua = 1:3) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La disolución se agitó a 20°C durante 1 h bajo N2. El análisis TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0) indicó que el material de partida permaneció, y se había formado una nueva mancha importante. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mL x 2) y el pH de la mezcla se ajustó a 3~4 añadiendo HCl 2 M. La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado (0,6 g, 2,34 mmol, rendimiento del 42,73%) como un sólido amarillo.
Ejemplo C31: Síntesis de los compuestos 58A, 475A, 481A, 545A, 546A, 556A, 560A, 561 A, 615A, 693A, 717A, 1004A, y 1005A.
A una disolución de alquino (1~2eq.,HCl o libre) en DMSO (1~10 mL) se añadió i-Pr2NH (10~30eq.),CuI (1~2eq.),1-(2,2-difluoroetil)-2-iodo-N-(R1-sustutuido)-1H-indol-4-amina (1 eq.), Pd(PPh3)4 (0,20 ~0,50eq.)a 20 ~45 °C. Se agitó la mezcla a TA durante 1~4 h. El análisis TLC o LC-MS detectó que la reacción se completó. Se vertió EtOAc (10 mL) en la mezcla y la mezcla resultante se vertió en una disolución saturada de EDTA (40 mL) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL x 2). Las capas orgánicas<combinadas se vertieron en una solución saturada de>EDT<a (40 ml) y se agitaron durante 1 h más. La fase>acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se trataron con carbón activado, se filtraron y se concentraronal vacío.La mezcla se purificó mediante TLC preparativa o cromatografía en columna y luego se purificó una o dos veces mediante HPLC preparativa para proporcionar los productos deseados.
3- metoxi-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]ciclohexil]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-<indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}benceno-1-sulfonamida, MS>(<e>S<+>,miz):<621,3; ácido 3-metoxi-4-((3-(4-((1->metilpiperidin-4-il)amino)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1 -il)amino)benzoico, MS (ES+,miz):515,1; 2-(2-(4-((2-(3-((2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-il)etoxi)etan-1-ol, MS (ES+,miz):623,2; ácido 3-metoxi-4-((3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)benzoico, MS (ES+,miz):502,2; 2-(4-((2-(3-((2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ol, MS (ES+,miz):579,2; ácido 4-((3-(4-((1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico, MS (ES+,miz):575,2; 3-metoxi-4-((3-(4-((tetrahidro-2H-piran-<4- il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)benzoato de metilo,>M<s (ES+, miz): 516,2; 4->((3-(4-((1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-<metoxibenzoato de metilo,>M<s (ES+, miz): 589,2; 2-(3-((2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-N->(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, MS (ES+,miz):593,2; 3-(4-((2-(3-((2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-<il)propano-1,2-diol, MS>(E<s+>,miz):<609,3; 3-metoxi-4-({3-[4-({1-[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]piperidin-4->il}amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]prop-2-in-1-il}amino)benzeno-1-sulfonamida, MS (ES+,miz):636,2; 4-({4-[(2-{3-[(4-metanosulfonil-2-metoxifenil)amino]prop-1-in-1-il}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)-1,3-dioxolan-2-ona, MS (ES+,miz):635,2; y 6-fluoro-2-{3-[(4-metanosulfonil-2-metoxifenil)amino]prop-1-in-1-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, MS (ES+,miz):567,2.
Ejemplo D79: Síntesis de los compuestos 783A y 784A.
Preparación de 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida: una mezcla de hidrocloruro de 2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (1 g, 2,94 mmol, 1eq.),3-metoxi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamida (770,11 mg, 3,53 mmol, 1,2eq.),Cul (560,01 mg, 2,94 mmol, 1eq.),Pd(PPha)4 (679,58 mg, 588,09 jmol, 0,2eq.)e i-Pr2NH (2,98 g, 29,40 mmol, 4,16 mL, 10eq.)en DMSO (10 mL) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. Se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 h bajo N2. El análisis de TLC (PE:EtOAc = 5:1, Rf = 0; PE:EtOAc = 0:1, Rf = 0,5) indicó que se había formado una nueva mancha importante. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo una solución acuosa saturada de EDTA (40 mL) con agitación durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El producto bruto se trituró con DCM a 20 °C durante 10 min. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, PE:EtOAc = 2:1 a 0:1) para proporcionar el producto deseado (1,1 g, 2,04 mmol, 69,53% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Preparación de (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: a una mezcla de 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (0,9 g, 2,09 mmol, 1eq.)y 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilatodetere-butilo (2,27 g, 10,45 mmol, 5eq.)en DMF (10 mL) se añadió TMSCl (567,92 mg, 5,23 mmol, 663,46|jL, 2,5eq.)a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y se añadió BH3 THF (1 M, 6,27 mL, 3eq.)a la reacción a 0 °C. Se agitó más la mezcla a 0 °C durante 1 h. El análisis TLC (PE:EtOAc = 0:1, Rf = 0,55) indicó que el material de partida permaneció, y se había formado una nueva mancha. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de Na2CO3 (30 mL), se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 a 0:1) y HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado y (3S,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoxi-4(metilcarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo,un sólido amarillo.
Preparación de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida: una disolución de (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,65 g, 1,03 mmol, 1eq.)en HCl/EtOAc (20 mL, 4 M) se agitó a 20 °C durante 0,5 h bajo N2. El análisis TLC (DCM:MeOH = 10:1, Rf = 0,1) indicó que el material de partida se consumió completamente, y se detectó una nueva mancha. Se inactivó la mezcla de reacción añadiendo una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL), se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El producto bruto (0,5 g, 846,59 pmol, rendimiento del 82,27%) se obtuvo como un sólido amarillo y se utilizó sin purificación.
Preparación de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida: a una disolución de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida (169,49 mg, 5,64 mmol, 10eq.)y paraformaldehído (169,49 mg, 5,64 mmol, 10eq.)en MeOH (3 mL) se añadieron NaBHaCN (106,40 mg, 1,69 mmol, 3eq.)y A<c>O<h>(33,89 mg, 564,39 pmol, 32,28 pL, 1eq).La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, luego se agitó a 20 °C durante 12 h bajo N2. El análisis TLC (DCM:MeOH = 10:1, Rf = 0,6) indicó que el material de partida permaneció, y se había formado una nueva mancha importante. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Na2CO3 acuoso saturado (30 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1) para proporcionar el producto deseado (0,11 g, 189,53 pmol, rendimiento del 33,58%) como un sólido amarillo.
El residuo se separó por SFC para proporcionar 4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-metil-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoxi-N-metil-benzamida (0,06 g, 107,34 pmol, rendimiento del 45%), un sólido amarillo. MS (ES+,m/z):546,3 y 4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-fluoro-1-metil-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoxi-N-metilbenzamida (0,055 g, 98,90 pmol, rendimiento del 42%). MS (ES+,m/z):546,3.
Ejemplo D85: Síntesis de los compuestos 790A, 791A, 837A, 838A, 841A, 842A, 843A y 844A
R * C H i -C H jO ti -CHjF
X s CHj, NH2i NHC(0)CHj
Preparación de N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina y N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina: a una mezcla de N-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (4,5 g, 10,20 mmol, 1eq.)y formaldehído (1,53 g, 51 mmol, 1,40 mL, 5eq.)en MeOH (70 mL) se añadió AcOH (612,49 mg, 10,20 mmol, 583,33 pL, 1eq.)gota a gota a 25 °C. Luego, se añadió a la mezcla NaBH3CN(1,28 g, 20,40 mmol, 2eq.). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 1 h. El análisis TLC indicó que el material de partida se consumió completamente, y se detectó una nueva mancha. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de Na2CO3 (500 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 3), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el residuo. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 a 2:1 a EtOAc:MeOH:TEA = 10:1:0,1) para dar N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2- yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina como un sólido blanco (3,9 g, rendimiento del 78,9%).
La N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina se separó por SFC para proporcionar los productos deseados N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, (1,7 g, rendimiento del 42,9%); y N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, (1,8 g, rendimiento del 43,9%).
Preparación de productos finales: a una disolución de 3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)bencenosulfonamida; N-((3-metoxi-4-(prop-2-in-1-ilamino)fenil)sulfonil)acetamida; 2-etoxi-4-(metilsulfonil)-N-(prop-2-in-1-il)anilina (71,23 mg, 253,06 jmol, 1,2 eq.); o 2-(fluorometoxi)-4-(metilsulfonil)-N-(prop-2-in-1-il)anilina (67,82 mg, 263,60 |jmol, 1,2eq.)en DMSO (4 mL) se añadieron i-Pr2NH (129,85 mg, 2,20 mmol, 188,73 jL , 10eq.),Cul (8,37 mg, 43,93 jmol, 0,2eq.),N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (0,1 g, 219,67 jmol, 1eq.)o N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (0,1 g, 219,67 jmol, 1eq.)y Pd(PPh3)4 (12,69 mg, 10,98 jmol, 0,05eq.).Se agitó la mezcla a 40 °C durante 1 h. El análisis TLC indicó que el material de partida se consumió completamente, y se detectó una nueva mancha. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo una disolución acuosa saturada de EDTA (30 mL) y se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) y HPLC preparativa para obtener los productos deseados. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) y HPLC preparativa para proporcionar los productos deseados.
4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-<3- metoxibenceno-1-sulfonamida, 28 mg, rendimiento del 25%, MS>(<e>S<+>,m/z):<568,3; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3->fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenceno-1-sulfonamida, 28,1 mg, rendimiento del 23%, MS (ES+,m/z):568,3; N-(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibencenosulfonil)acetamida, 30 mg, rendimiento del 21%, MS (ES+,m/z):610,2; N-(4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1 -il]amino}-3-metoxibencenosulfonil)acetamida, 30 mg, rendimiento del 21%, MS (ES+,m/z):610,2; 2-{3-[(2-etoxi-4-metanosulfonilfenil)amino]prop-1-in-1-il}-N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-<indol-4-amina, 22 mg, rendimiento del 18%, MS>(E<s+>,m/z):<581,1; 2-{3-[(2-etoxi-4->metanosulfonilfenil)amino]prop-1-in-1-il}-N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, 38 mg, rendimiento del 25%, MS (ES+,m/z):581,1; N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-2-(3-{[2-(fluorometoxi)-4-metanosulfonilfenil]amino}prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, 35 mg, rendimiento del 27%, MS (ES+,m/z):585,3; y N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-2-(3-{[2-(fluorometoxi)-<4- metanosulfonilfenil]amino}prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina, 34,0 mg, m>S<(ES+, m/z):>585,3.
Ejemplo D97: Síntesis de los compuestos 851A, 852A, 857A y 858A.
Preparación de 3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo: a una disolución de hidrocloruro de 2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (60 g, 26,56 mmol, 27,60 mL, 1eq.,HCl) en AcOH (1500 mL) y DCE (500 mL) se añadieron 3-fluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilatode terc-butilo(28,85 g, 132,79 mmol, 5eq.)y NaBH(OAc)3 (14,07 g, 66,39 mmol, 2,5eq.)a 20 °C. Se agitó la<mezcla a 40 °C durante 2 h. El análisis l>C-M<s mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se>extinguió añadiendo agua helada (2000 mL) a 0 °C, añadiendo NaOH acuoso 2 N para ajustar el pH de la mezcla a 8 y extrayendo la mezcla con EtOAc (1000 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 10:1 a 8:1) para obtener el producto deseado (100 g) como un sólido amarillo.
Preparación de (3S,4R)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo y (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo:El 3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato deterc-butilose purificó por HPLC preparativa y SFC para obtener los productos deseados como sólidos blancos. (3S,4R)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo,rendimiento del 46,8%; y (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, rendimiento del 46,4%.
Preparación de (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-carbonil)-2-metoxifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y(3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-carbonil)-2-metoxifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: a una solución de alquino R-sustituido (73,92 mg, 360,23 pmol, 1,3 eq.) en DMSO (4 mL) se añadieron i-Pr2NH (280,40 mg, 2,77 mmol, 391,62 pL, 10eq.),Cul (10,55 mg, 55,42 pmol, 0,2eq.),(3S,4R)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato deterc-butiloo (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 277,10 pmol, 1eq.)y Pd(PPh3)4 (32,02 mg, 27,71 pmol, 0,1eq.).Se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 h bajo N2. El análisis TLC mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo una disolución acuosa saturada de EDTA (100 mL) y EtOAc (50 ml) con agitación a 25 °C durante 2 h. Se extrajo la mezcla adicionalmente con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, DCM:MeOH = 10:1) para proporcionar los productos deseados como sólidos amarillos.
Preparación de productos finales: A una mezcla de (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-carbonil)-2-metoxifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo(100 mg, 161,65 pmol,1eq.)o (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-carbonil)-2-metoxifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 161,65 pmol, 1 eq.) en DCM (3 mL)se añadió TFA (1 mL). Se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 h bajo N2 La TLC mostró que se había completado la reacción. Se inactivó la mezcla de reacción añadiendo disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 2). La capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de salmuera (100 mL x 2) a su vez. Después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener los productos deseados como sólidos blancos.
4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-fluoro-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoxibenzamida, 28,9 mg, rendimiento del 33,1%, MS (ES+,m/z):518,2); 4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-fluoro-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoxi-benzamida, 39,9 mg, rendimiento del 59,52%, MS (ES+,m/z):518,2); 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida, 27,4 mg, rendimiento del 38,0%, MS (ES+,m/z):532,2; 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-<N-metilbenzamida, 30,5 mg, rendimiento del 36,1%, MS>(E<s+>,m/z):<532,2; ácido 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3->fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico, 32,8 mg, rendimiento del 31%, MS (ES+, m/z): 519,2 y ácido 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico, 30,6 mg, rendimiento del 36,1%, MS (ES+, m/z): 519,2.
Ejemplo D109: Síntesis de los compuestos 940A, 942A, 943A, 945A, 946A y 947A.
Preparación de trifluorometanosulfonato de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-ilo: A una disolución de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona (10 g, 34,01 mmol, 1eq.)y 2,6-lutidina (4,37 g, 40,81 mmol, 4,75 mL, 1,2eq.)en DCM (100 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (9,59 g, 34,01 mmol, 5,61 mL, 1eq.)gota a gota a 25 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La TLC mostró que se había completado la reacción. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (60 mL x 3) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, PE:EtOAc = 1:0 a 100:1, Rf = 0,5) para proporcionar trifluorometanosulfonato de [4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-ilo] (13,0 g, 27,46 mmol, rendimiento del 81%) como un sólido amarillo.
Preparación de 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: a una disolución de 4-((ferc-butoxicarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (3,20 g, 10,03 mmol, 0,9eq.)en DMSO (50 mL) se añadieron i-Pr2NH(11,28 g, 111,47 mmol, 15,75 mL, 10eq.),Cul (106,15 mg, 557,34 pmol, 0,05eq.)y trifluorometanosulfonato de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-ilo (5 g, 11,15 mmol, 1eq.)a 20 °C. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (644,04 mg, 557,34 pmol, 0,05eq.)a la reacción y la mezcla se purgó con N2 tres veces. A continuación se agitó la mezcla a 25 °C durante 1 h. El análisis TLC (PE:EtOAc = 5:1, Rf = 0,3) indicó que el material de partida se consumió completamente, y se detectó una nueva mancha. La reacción se inactivó con añadiendo EDTA acuoso saturado (500 mL) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 15:1 a 8:1) para obtener el producto deseado (6,2 g, 8,85 mmol, rendimiento del 79,40%) como un sólido amarillo.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,28 - 1,41 (m, 9 H) 3,86 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,48 - 4,78 (m, 2 H) 5,05 (q, J = 8,63 Hz, 2 H) 6,74 - 6,78 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 5 H) 7,57 - 7,64 (m, 3 H).
Preparación de 4-((ferc-butoxicarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: a una mezcla de 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (5 g, 8,40 mmol, 1eq.),hidrocloruro de (3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-amina (1,89 g, 9,24 mmol, 1,1eq.,2HCl) y A Cs2COa (10,94 g, 33,59 mmol, 4eq.)en dioxano (50 mL) se le añadieron RuPhos (548,62 mg, 1,18 mmol, 0,14eq.)y BrettPhos (Pd, G4) (541,12 mg, 587,84 pmol, 0,07eq.)a 20 °C. La mezcla resultante se purgó con N2 tres veces y se agitó a 95 °C durante 38 h. El análisis de TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,3) indicó que quedaba el 10% del material de partida y se detectó una nueva mancha importante con una polaridad mayor que la del material de partida. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo una disolución acuosa saturada de EDTA (500 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 8:1 a 0:1) y el producto bruto se trituró con MTBE:PE = 10 mL:5 mL a 25 °C durante 12 h para proporcionar el producto deseado (3 g, 4,54 mmol, 54,03% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,22 - 1,52 (m, 9 H) 1,64 - 1,76 (m, 1 H) 1,87 - 1,99 (m, 1 H) 2,08 (br t, J = 11,58 Hz, 1 H) 2,14 - 2,30 (m, 4 H) 2,77 - 2,86 (m, 1 H) 2,96 - 3,06 (m, 1 H) 3,47 - 3,66 (m, 1 H) 3,83 - 3,90 (m, 6 H) 4,52 - 4,72 (m, 2 H) 4,75 (br s, 1 H) 4,80 - 4,97 (m, 3 H) 5,49 - 5,59 (m, 1 H) 6,20 - 6,29 (m, 1 H) 6,69 - 6,83 (m, 1 H) 6,98 - 7,08 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,59 (br d, J = 3,53 Hz, 2 H).
Preparación de 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: una disolución de 4-((ferc-butoxicarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (3 g, 4,50 mmol, 1eq.)se preparó en HCl/EtOAc (4 M, 90 mL), y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. El análisis de TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,4) indicó que el material de partida se había consumido por completo y se detectó una nueva mancha importante con una polaridad mayor que la del material de partida. La mezcla se filtró y la torta de filtración se diluyó con Na2CO3 acuoso saturado (200 mL) y se extrajo con EtOAc (80 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El roducto bruto (2,5 g, bruto) se obtuvo como un sólido amarillo y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de ácido 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico: a una disolución de 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (2,5 g, 4,57 mmol, 1 eq.), UOH.H2O (2,88 g, 68,61 mmol, 15eq.),y NaOH (731,80 mg, 18,30 mmol, 4eq.)en THF (20 mL), MeOH (20 mL), y agua (20 mL) se agitó a 50 °C durante 5 h. El análisis TLC (EtOAc:MeOH = 2:1, Rf = 0,3) mostró que la reacción era completa. La mezcla de reacción se concentró para eliminar MeOH y THF. Se añadió agua (100 mL) al residuo y se añadió HCl 0,5 M para ajustar el pH de la mezcla a pH = 5. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 12). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El producto bruto se trituró con ACN:MTBA = 10 mL:80 mL a 25 °C durante 60 min para obtener el producto deseado (1,9 g, 3,53 mmol, 77,14% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,88 - 1,99 (m, 1 H) 2,12 - 2,27 (m, 1 H) 2,70 - 2,82 (m, 3 H) 3,12 - 3,22 (m, 1 H) 3,38 - 3,58 (m, 2 H) 3,65 - 3,78 (m, 1 H) 3,80 - 3,97 (m, 4 H) 4,27 - 4,44 (m, 2 H) 4,84 - 5,00 (m, 2 H) 5,02 - 5,18 (m, 1 H) 5,70 - 5,82 (m, 1 H) 6,23 - 6,35 (m, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 2 H) 6,96 - 7,07 (m, 1 H) 7,14 - 7,23 (m, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,52 (d,J =8,19 Hz, 1 H) 10,14 - 10,47 (m, 1 H) 12,08 - 12,40 (m, 1 H).
Preparación de los productos finales: a una mezcla de ácido 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico (0,07 g, 131,45 pmol,1 eq.), R-amina (11,85 mg, 262,90 pmol, 17,20 pL, 2eq.),TEA (66,51 mg, 657,24 pmol, 91,48 pL, 5eq.)en DCM (3 mL) se añadió DMF (3 mL) T3P (209,12 mg, 657,24 pmol, 195,44 pL, 5eq.).Se agitó la mezcla a 20 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. El análisis TLC indicó que el material de partida se consumió completamente, y se detectó una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar los productos deseados como sólidos amarillos.
N-etil-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-l]amino}i-1 -(2,2,2-trifluoroetM)-1H-indol-2-M)prop-2-in-1 -il]amino}-3-metoxibenzamida, 28,0 mg, rendimiento del 37,7%, MS (ES+,m/z):560,2; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida, 28,0 mg, rendimiento del 38,0%, MS (ES+,m/z):560,3; N-etil-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxi-N-metilbenzamida, rendimiento del 38,7%, MS (ES+, m/z): 588.3; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metNpiperidin-4-N]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]lamino}-3-metoxi-N-(2-metoxietil)benzamida, 29,0 mg, rendimiento del 37%, MS (ES+, m/z): 590,2; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metNpiperidin-4-N]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibenzamida, 30,0 mg, rendimiento del 31,3%, MS (ES+, m/z): 576,3; y N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzamida, 24,0 mg, rendimiento del 28,7%, MS (ES+, m/z): 631,4.
Ejemplo D129: Preparación de los compuestos 780A y 792A.
Síntesis de trifluoromethanesulfonato de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-ilo: a una disolución de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona (10 g, 34,01 mmol, 1eq.)y 2,6-lutidina (4,37 g, 40,81 mmol, 4,75 mL, 1,2eq.)en DCM (100 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (9,59 g, 34,01 mmol, 5,61 mL, 1eq.)gota a gota a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h, después de lo cual el análisis TLC (PE:EtOAc = 3:1, Rf = 0,5) indicó que la reacción se había completado. Se vertió lentamente la mezcla en una disolución acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y se extrajo con DCM (60 mL x 3). La fase acuosa restante se añadió a una disolución saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo nuevamente con DCM (60 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraronal vacío.El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, PE:EtOAc = 1:0 a 100:1, Rf = 0,5) para proporcionar trifluorometanosulfonato de [4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-ilo] (13,0 g, 27,46 mmol, rendimiento del 80,74%) como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetN)-1H-indol-2-N)prop-2-in-1-N)(ferf-butoxicarbonN)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: a una disolución de 4-((ferc-butoxicarbonN)(prop-2-in-1-N)amino)-3-metoxibenzoato<de metilo (10,72 g, 33,56 mmol, 1,1 eq.) en>DM<s>O<(130 mL) se añadió i-Pr2NH (30,87 g, 305,07 mmol, 43,11>mL, 10eq.),Cul (290,50 mg, 1,53 mmol, 0,05eq.)y 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-2-iltrifluorometanosulfonato (13 g, 30,51 mmol, 1eq.)a 20 °C. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (1,76 g, 1,53 mmol, 0,05eq.)y la reacción se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h, después de lo cual el análisis TLC (Rf = 0,5, PE:EtOAc = 3:1) indicó que el material de partida de había consumido. Se añadieron EtOAc (200 mL) y una disolución acuosa saturada de EDTA (300 mL) y se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 3), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, PE:EtOAc = 15:1 a 8:1), y el eluato concentrado sólido se lavó con MTBE (45 mL) para proporcionar 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(tercbutoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (14,1 g, 23,45 mmol, rendimiento del 76,87%) como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-((ferc-butoxicarbonN)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metNpiperidin-4-N)amino)-1-(2,2,2-trifluoroethN)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: a una mezcla de 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (12 g, 20,15 mmol, 1eq.),dihidrocloruro de (3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-amina (4,55 g, 22,17 mmol, 1,1eq.),y CS2CO3 (26,27 g, 80,62 mmol, 4eq.)en dioxano (360 mL) se añadió RuPhos (1,32 g, 2,82 mmol, 0,14eq.)y BrettPhos (Pd, G4) (1,30 g, 1,41 mmol, 0,07eq.)a 20 °C, a continuación la mezcla se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h, tiempo después del cual la HPLC indicó que el bromoindol inicial se había consumido. Se añadieron EtOAc (500 mL) y una disolución acuosa saturada de EDTA (800 mL) y se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL x 2), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 2:1 a 0:1), y el eluato concentrado sólido se lavó con MTBE (20 mL) para proporcionar 4-((terc-butoxicarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (10,1 g, 15,13 mmol, rendimiento del 75,09%) como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1- il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: una mezcla de 4-((ferc-butoxicarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-yl)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (10,1 g, 15,13 mmol, 1eq.)en HCl/EtOAc 4 N (300 mL) se agitó a 20 °C durante 1 h. El análisis TLC (Rf = 0,45, EtOAc:TEA = 10: 1) indicó que el material de partida se consumió completamente. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (200 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (8,0 g, 13,91 mmol, 91,88% de rendimiento), como un sólido amarillo. El producto bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de ácido 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2- in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico: una mezcla del compuesto 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoato de metilo (7 g, 12,17 mmol, 1eq.),UOHH2O (10,21 g, 243,34 mmol, 20eq.)y NaOH (1,95 g, 48,67 mmol, 4eq.)en THF (70 mL), MeOH (70 mL) y agua (70 mL) se agitó a 50 °C durante 5 h bajo N2 , después de lo cual el análisis TLC (Rf = 0,3, EtOAc:MeOH = 2:1) indicó el consumo completo del material de partida. Los disolventes orgánicos se eliminaronal vacíoy el concentrado se diluyó con agua (200 mL) y se ajustó a pH = 5 con HCl 4 N. El precipitado resultante se filtró y el retenido se lavó con agua (20 mL x 2) y se liofilizó para proporcionar un primer lote de ácido 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico (4,8 g, 98,083% de pureza) como un sólido amarillo. La mezcla se extrajo con EtOAc (250 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se trituró con MTBE (50 mL) para proporcionar un segundo lote de ácido 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico (2 g) como un sólido amarillo.
Ácido 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzoico: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 6 = 12,21 (br s, 1H), 7,52 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (t,J=8,0 Hz, 1H), 6,79 (br d, = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (br d,J =8,3 Hz, 1H), 6,32 - 6,22 (m, 2H), 5,61 (br d,J =8,4 Hz, 1H), 5,04 - 4,84 (m, 3H), 4,34 (br d,J=6,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 -3,60 (m, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,15 - 2,98 (m, 1H), 2,84 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 3H), 2,20 - 1,93 (m, 1H), 1.81 (br d,J=11.9 Hz, 1H). MS (ES+,m/z):533,2.
Ejemplo D130: Preparación de los compuestos 783A, 804A y 805A.
Síntesis de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona: a una mezcla de terc-butil (2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)(prop-2-in-1-yl)carbamato deterc-butilo(10,68 g, 33,56 mmol, 1,1eq.)en D<m>S<o>(130 mL) se añadió i-Pr2NH (30,87 g, 305,07 mmol, 43,11 mL, 10eq.),CuI (581,01 mg, 3,05 mmol, 0,1eq.),4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il trifluorometanosulfonato (13 g, 30,51 mmol, 1eq.)y Pd(PPh3)4 (2,12 g, 1,83 mmol, 0,06eq.)a 20 °C. A continuación la mezcla se purgó con N2 tres veces. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h, después de lo cual el análisis TLC (Rf = 0,5, PE:EtOAc = 1:1) indicó que la reacción se había completado. A continuación se añadió EtOAc (500 mL) y EDTA acuoso saturado (500 mL), la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 hora más. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mL x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 a 1:2) para proporcionar 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2,3-diona (13 g, rendimiento del 65%) como un sólido amarillo.
Síntesis de (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de(rac)-terc-butilo:a una mezcla de 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2,3-diona (10 g, 16,82 mmol, 1 eq.), (rac)-(3R,4S)-3-fluoro-1-metil-piperidin-4-amina (3,80 g, 18,51 mmol, 1,1eq.,sal dihidrocloruro) en dioxano (300 mL) se añadieron Cs2CO3(16,44 g, 50,47 mmol, 3eq.),RuPhos (1,02 g, 2,19 mmol, 0,13 eq.) y BrettPhos (Pd,<g>4) (929,16 mg, 1,01 mmol, 0,06eq.).La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, luego se agitó a 110 °C durante 6 h. El análisis TLC (EtOAc:TEA = 10: 1, Rf = 0,35) indicó que el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo una disolución acuosa saturada de EDTA (400 mL) y se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 4) y los extractos se trataron con una disolución de HCl 2 M para ajustar el pH de la mezcla a 3. Luego se añadió Na2CO3 acuoso saturado para ajustar el pH de la mezcla a 8, y la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, PE:EtOAc = 1:1 a EtOAc:TEA:MeOH = 10:1:0,2) para proporcionar (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de(rac)-terc-butilo (9,5 g, 13,24 mmol, 78,71% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Síntesis de rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida y resolución quiral de 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida y 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida: una mezcla de (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoxi-4-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de(rac)-terc-butilo(6,3 g, 9,76 mmol, 1eq.),en HCl 4 N/EtOAc (300 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h en atmósfera de N2 . El análisis TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,30) indicó que el material de partida se consumió completamente, y se observó una nueva mancha. A continuación, la mezcla se trató con Na2CO3 acuoso saturado para ajustar el pH de la mezcla a 8 y se extrajo con EtOAc (100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se agitó en EtOH (10 mL) a 25 °C durante 10 h y luego se filtró para obtener (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida (4,9 g, 8,53 mmol, rendimiento del 87,45%) como un sólido amarillo.
(Rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]ammo}-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-mdol-2-¡l)prop-2-¡n-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida (7,2 g, 13,20 mmol, 1eq.)se resolv¡ó en los enant¡ómeros respect¡vos med¡ante SFC quírai para proporc¡onar 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)prop-2-¡n-1-¡l]am¡no}-3-metox¡-N-met¡lbenzam¡da (3,34 g, 6,04 mmol, rend¡m¡ento del 45,74%) como un amar¡llo sól¡do y 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)prop-2-¡n-1-¡l]am¡no}-3-metox¡-N-met¡lbenzam¡da (2,34 g, 4,16 mmol, rend¡m¡ento del 31,56%) como un sól¡do amar¡llo.
4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)prop-2-¡n-1-¡l]am¡no}-3-metox¡-N-met¡lbenzam¡da: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,65 - 1,72 (m, 1 H) 1,87 - 1,98 (m, 1 H) 2,04 - 2,12 (m, 1 H) 2,14 - 2,29 (m, 4 H) 2,72 - 2,84 (m, 4 H) 3,02 (br t, J = 10,76 Hz, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 3,80 - 3,89 (m, 3 H) 4,31 (d, J = 6,24 Hz, 2 H) 4,72 - 4,87 (m, 1 H) 4,92 (q, J = 9,05 Hz, 2 H) 5,42 - 5,55 (m, 1 H) 5,94 - 6,03 (m, 1 H) 6,19 - 6,29 (m, 1 H) 6,70 - 6,79 (m, 2 H) 7,00 (t, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H) 8,08 - 8,13 (m, 1 H). MS (ES+,m/z):546,3; 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)prop-2-¡n-1-¡l]am¡no}-3-metox¡-N-met¡lbenzam¡da, MS (ES+, m/z): 546,3.
Ejemplo D154: Preparac¡ón de los compuestos 782A y 783A.
Síntesis de 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo: a una disolución de 4-((tert-butoxicarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (6,9 g, 21,39 mmol, 1,2eq.)en D<m>S<o>(50 mL) se añadió CuI (1,02g, 5,35 mmol, 0,3eq.),diisopropilamina (18,04 g, 178,25 mmol, 25,19 mL, 1o eq.), Pd(PPh3)4 (1,03 g, 891,26 pmol, 0,05eq.),e hidrocloruro de 2-iodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina (6,06 g, 17,83 mmol, 1eq.)bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 h a 20 °C, después de lo cual el análisis TLC (PE:EtOAc = 2:1, Rf = 0,24) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de EDTA (500 mL) a 25 °C, se agitó durante 1 h y luego se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, PE:EtOAc = 3:1 a 1:2, PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0,24), y el para proporcionar 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (10 g, 13,73 mmol, rendimiento del 77,05%) como un sólido marrón.
Síntesis de (3R,4S)-4-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)(2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetyl)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo y (3S,4S)-4-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)(2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo: a una disolución de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (16 g, 73,65 mmol, 4 eq.) y 4-((3-(4-amino-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoxicarbonil)amino)-3-metoxibenzoato de metilo (9,79 g, 18,41 mmol, 1eq.)en DMF (20 mL) se añadió TMSCl (6 g, 55,24 mmol, 7,01 mL, 3eq.).La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, luego se añadió BH3 THF (1 M, 184,13 mL, 10eq.)bajo N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h más, después de lo cual el análisis LC-MS indicó que la amina primaria de partida se había consumido por completo. Se ajustó la mezcla de reacción a pH~8 con Na2CO3 acuoso saturado, se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc 600 mL (150 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (3S,4S)-4-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)(2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo (5,7 g, 7,78 mmol, 42,25% de rendimiento) como un sólido amarillo. El diastereoisómerotranstambién fue aislado con un rendimiento del 35% (4,7 g).
Síntesis de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo: a una disolución de (3S,4S)-4-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)(2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (rac)-terc-butilo (5 g, 6,82 mmol, 1eq.)se añadió HCl 4N/EtOAc (34,12 mmol, 20 mL, 5 eq.). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h, después de lo cual el análisis TLC (DCM:MeOH = 10:1) indicó que el material de partida protegido se había consumido y había aparecido una nueva mancha. Se ajustó la mezcla de reacción a pH~8 con Na2CO3 acuoso saturado, se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (50 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo bruto (4,1 g, bruto), como un sólido amarillo.
Síntesis de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo: una mezcla de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo (0,6 g, 1,13 mmol, 1eq.),paraformaldehído (338,30 mg, 11,27 mmol, 310,37 pL, 10 eq.), NaBH3CN (212,41 mg, 3,38 mmol, 3eq.),y AcOH (67,66 mg, 1,13 mmol, 64,44 pL, 1eq.)en MeOH (20 mL) se desgasificó y purgó con N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h en atmósfera de N2 , después de lo cual el análisis por TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,65) indicó que había aparecido una nueva mancha. Se inactivó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, EtOAc:TEA = 20:1) para proporcionar 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo (0,4 g, 658,67 pmol, rendimiento del 58,46%) como un sólido amarillo.
Síntesis de ácido 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico (rac)-metilo: una mezcla de 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoato de (rac)-metilo (0,4 g, 731,86 |jmol, 1eq.),en LiOHH2O (10 mL, 10M) y MeoH (10 mL) se desgasificó y purgó con N2. La mezcla se agitó a 40 °C durante 12 h en atmósfera de N2 , después de lo cual el análisis por TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0) indicó que había aparecido una nueva mancha. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, EtOAc:TEA = 10:1) para proporcionar ácido (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico (0,2 g, 338,01 jmol, rendimiento del 46,19%) como un sólido amarillo.
Síntesis de (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzamida: una mezcla de ácido (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico (0,12 g, 225,34 jmol, 1 eq.),NH4Cl (24,11 mg, 450,68 jmol, 2eq.),HOBt (45,67 mg, 338,01 jmol, 1,5eq.),EDCI (64,80 mg, 338,01<jmol, 1,5 eq.), y TEA (91,21 mg, 901,36 jmol, 125,46 jL , 4 eq.) en d>C<m (5 mL)se desgasificó y purgó con N2.>La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h en atmósfera de N2 , después de lo cual el análisis por TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,1) indicó que había aparecido una nueva mancha. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Los capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron en sulfato de sodio anhidro, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxibenzamida como un sólido amarillo (24,5 mg, rendimiento del 20,5%). MS (ES+, m/z): 532,2.
Síntesis de rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-yl]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida: una mezcla de ácido (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoxibenzoico (0,12 g, 225,34 jmol, 1eq.),hidrocloruro de metilamina (30,43 mg, 450,68 jmol, 2eq.),HOBt (45,67 mg, 338,01 jmol, 1,5eq.),EDCI (64,80 mg, 338,01 jmol, 1,5eq.),y TEA (91,21 mg, 901,36 jmol, 125,46 jL , 4eq.)en DCM (5 mL) se desgasificó y purgó con N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h en atmósfera de N2 , después de lo cual el análisis por TLC (EtOAc:TEA = 10:1, Rf = 0,2) indicó que había aparecido una nueva mancha. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL x 3), se secaron en sulfato de sodio anhidro, filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2, EtOAc:TEA = 10: 1), y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metylpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida<como un sólido amarilla (22,1 mg, rendimiento del 18,0%)>M<s (ES+, m/z): 546,3.>
La TABLA 4 muestra compuestos con un núcleo de 2-etinil-W-(heterociclil)-1H-indol-4-amina.
Tabla 4
Ejemplo G: Ensayo de actividad de unión al ADN in vitro
La capacidad de un compuesto de la divulgación para estabilizar p53 Y220C y aumentar la actividad de unión al ADN de p53 Y220C se midió mediante un ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF). El p53 Y220C recombinante marcado con His utilizado en el ensayo HTRF se expresó en la bacteria E.coli.La proteína recombinante era un mutante de truncamiento que contenía sólo los aminoácidos 94-312 de p53, que abarcaba el dominio de unión al ADN (DBD) de p53 (SEQ ID NO.: 1). Se ensayó la capacidad de unión al ADN del p53 Y220C marcado con His con una secuencia de consenso de ADN (dúplex de ADN con una secuencia de 5'-ATTAGGCATGTCTAGGCATGTCTAGG-3'; SEQ ID NO.: 2). Luego se conjugó la SEQ ID NO.: 2 con una etiqueta de biotina y se utilizó en el ensayo de actividad.
La unión de la proteína p53 Y220C marcada con His recombinante y el ADN de consenso marcado con biotina se midió utilizando transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET). Para el ensayo FRET, se midió la unión entre el mutante p53 y la secuencia de ADN detectando la fluorescencia de la interacción entre un anticuerpo anti-His conjugado con aloficocianina (APC) y estreptavidina conjugada con europio para detectar el ADN marcado con biotina.
Los compuestos de ensayo se prepararon como disoluciones madre de 4,5 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los compuestos de la divulgación se utilizaron para ensayar la estabilización de p53 Y220C y el aumento de la actividad de unión al ADN de p53 Y220C. Luego, las disoluciones madre se diluyeron en serie 3 veces en DMSO y se añadieron 1,2 pL de las disoluciones diluidas a cada pocillo de una placa negra de polipropileno de 384 pocillos. Se añadieron 30 pL de una disolución de 181 nM de la proteína p53 Y220C recombinante marcada con His y 12,1 nM de anticuerpo marcado con His anti-conjugado con APC en tampón de ensayo 1 helado (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 75 mM KCl; 0,75 mM DTT; y 0,2 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA) a cada pocillo que contenía los compuestos de ensayo.
Como control de fondo, también se añadieron 30 pL de tampón de ensayo 1 que contenía 12,1 nM de anticuerpo anti-His de APC en un segundo conjunto de placas de compuestos diluidos en serie. Las muestras de ensayo de control se centrifugaron a 1200 rpm durante 1 minuto y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las muestras se incubaron posteriormente a 27 °C o 29 °C durante 60 min. Se añadieron cinco microlitros de ADN consenso marcado con biotina 311 nM (SEQ ID NO.: 2) y 13,03 nM de estreptavidina conjugada con europio en tampón de ensayo 2 (50 mM Tris-HCl, pH 7,4; 75 mM KCl; y 0,2 mg/mL BSA) a cada pocillo de las placas de ensayo y de control. Las placas se centrifugaron a 1200 rpm durante 1 minuto y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las señales de ensayo se monitorizaron mediante la lectura de la excitación a 340 nm y la fluorescencia de emisión a 615 nm y 665 nm en un lector de placas.
La señal de ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo normalizada (TR-FRET) (Rn) se calculó mediante la fórmula :
Rn = [(A-Ba-CD)/(D-Bd)](Dc- Bd)
donde A era la intensidad de fluorescencia de la muestra a 665 nm;
D era la intensidad de fluorescencia de la muestra a 615 nm;
Ba y Bd fueron lecturas de fondo de placa a 665 nm y 615 nm, respectivamente; y
Dc era la intensidad de fluorescencia de Eu-SA 1,8 nM en el tampón de ensayo a 615 nm.
El factor de diafonía (C) se determinó mediante la siguiente fórmula:
C = (Ac- Ba)/(Dc-Ba)
donde Ac era la intensidad de fluorescencia del anticuerpo anti-FLAG marcado con Eu 1,8 nM en el tampón de ensayo a 665 nm.
El porcentaje de activación de la unión del ADN de la proteína en presencia de un compuesto de la divulgación en comparación con la ausencia del compuesto se denotó mediante un valor SC150 , que indicó la concentración del compuesto requerida para aumentar la actividad de unión del ADN en un 50%. Los valores SC150 se calcularon utilizando Prism™ o ActivityBase™.
Tabla 7
Realizaciones
Las siguientes divulgaciones no limitantes proporcionan ejemplos ilustrativos de la divulgación, pero no limitan el alcance de la divulgación.
En una realización, se proporciona la Divulgación 59. El compuesto:
En una realización, se proporciona la Divulgación 65. Un compuesto que comprende: un grupo heterociclilo que comprende un sustituyente halógeno, en donde el compuesto se une a una proteína p53 mutante y aumenta la actividad p53 de tipo salvaje de la proteína p53 mutante.
En una realización, se proporciona la Divulgación 66. El compuesto de la divulgación 65, en donde el compuesto comprende además un grupo indol unido al grupo heterociclilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 67. El compuesto de la divulgación 66, en donde el grupo indol tiene un sustituyente 1,1,1,-trifluoroetilo en una posición 1 del grupo indol.
En una realización, se proporciona la Divulgación 68. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 67, en donde el grupo indol tiene un sustituyente propargilo en una posición 2 del grupo indol.
En una realización, se proporciona la Divulgación 69. El compuesto de la divulgación 68, en donde el sustituyente propargilo está unido al grupo indol a través de un átomo de carbono sp del sustituyente propargilo. En una realización, se proporciona la Divulgación 70. El compuesto de la divulgación 68 o 69, en donde el sustituyente propargilo está unido a un átomo de nitrógeno de un grupo anilina a través de un grupo metileno del sustituyente propargilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 71. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 66 70, en donde el grupo indol comprende un sustituyente amino en una posición 4 del grupo indol.
En una realización, se proporciona la Divulgación 72. El compuesto de la divulgación 71, en donde el sustituyente amino está unido al grupo heterociclilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 73. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 72, en donde el grupo heterociclilo es un grupo piperidina.
En una realización, se proporciona la Divulgación 74. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 73, en donde el sustituyente halogenado comprende un grupo flúor.
En una realización, se proporciona la Divulgación 76. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74, en donde el grupo heterociclilo comprende al menos un grupo sustituyente.
En una realización, se proporciona la Divulgación 77. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74, y 76, en donde el grupo heterociclilo comprende un grupo alquilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 78. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74 y 76-77, en donde el grupo heterociclilo comprende un grupo metilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 79. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74 y 76-78, en donde el grupo heterociclilo es un grupo metilpiperidina.
En una realización, se proporciona la Divulgación 80. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74, y 76-79, en donde el grupo heterociclilo es 1 -metilpiperidinilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 81. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74 y 76-80, en donde el grupo heterociclilo es 1 -metilpiperidin-4-ilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 82. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65 74 y 76-81, en donde el grupo heterociclilo es 3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-ilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 133. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65-74 y 76-82, en donde el compuesto se une a la proteína p53 mutante y reconforma la proteína p53 mutante a la conformación de tipo salvaje p53.
En una realización, se proporciona la Divulgación 134. El compuesto de una cualquiera de las divulgaciones 65-74 y 76-82, en donde el compuesto tiene una biodisponibilidad oral que es al menos aproximadamente 50 % mayor que la de un compuesto análogo que carece del sustituyente halo en el grupo heterociclilo.
En una realización, se proporciona la Divulgación 211. El compuesto:
En una realización, se proporciona la Divulgación 217. Un método para inducir la apoptosis en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se une a un mutante p53, en donde el compuesto es un compuesto de la divulgación 211. En una realización, se proporciona la Divulgación 218. El método de la divulgación 217, en donde el compuesto aumenta la capacidad del mutante p53 para unirse al ADN.
En una realización, se proporciona la Divulgación 219. El método de la divulgación 217 o 218, en donde la célula expresa el p53.
En una realización, se proporciona la Divulgación 220. El método de cualquiera de las divulgaciones 217-219, en donde el mutante p53 tiene una mutación en el aminoácido 220.
En una realización, se proporciona la Divulgación 221. El método de cualquiera de las divulgaciones 217-220, en donde el mutante p53 es p53 Y220C.
En una realización, se proporciona la Divulgación 222. El método de una cualquiera de las divulgaciones 217 221, en donde el compuesto induce un cambio conformacional en el mutante p53.
En una realización, se proporciona la Divulgación 223. El método de una cualquiera de las divulgaciones 217 222, en donde el compuesto se une selectivamente al mutante p53 en comparación con un p53 de tipo salvaje. En una realización, se proporciona la Divulgación 224. El método de una cualquiera de las divulgaciones 217 223, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg.
En una realización, se proporciona la Divulgación 225. El método de una cualquiera de las divulgaciones 217 224, en donde el compuesto aumenta una estabilidad de una conformación biológicamente activa del mutante p53 en relación con una estabilidad de la conformación biológicamente activa del mutante p53 en ausencia del compuesto.
En una realización, se proporciona la Divulgación 226. Un método para tratar un cáncer, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita un cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación 211.
En una realización, se proporciona la Divulgación 227. El método de la reivindicación 226, en donde el cáncer es cáncer de ovarios.
En una realización, se proporciona la Divulgación 228. El método de la divulgación 226, en donde el cáncer es cáncer de mama.
En una realización, se proporciona la Divulgación 229. El método de la reivindicación 226 en donde el cáncer es cáncer de pulmón.
En una realización, se proporciona la Divulgación 230. El método de una cualquiera de las divulgaciones 226 229, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2000 mg.
En una realización, se proporciona la Divulgación 231. El método de una cualquiera de las divulgaciones 74 78, en el que la administración es oral.
En una realización, se proporciona la Divulgación 232. El método de la divulgación 74, en donde la administración es intravenosa.
En una realización, se proporciona la Divulgación 233. El método de la divulgación 74, en donde la administración es subcutánea.
En una realización, se proporciona la Divulgación 234. El método de la divulgación 74, en donde la administración es tópica.
En una realización, se proporciona la Divulgación 235. El método de una cualquiera de las divulgaciones 74 y 76-82, en donde el sujeto es un humano.
En una realización, se proporciona la Divulgación 236. El método de una cualquiera de las divulgaciones 74 y 76-82, en donde el compuesto aumenta una estabilidad de una conformación biológicamente activa del mutante p53 en relación con una estabilidad de la conformación biológicamente activa del mutante p53 en ausencia del compuesto.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que es:
    , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
  4. 4. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para inducir la apoptosis en una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, en donde el compuesto se une a un mutante p53.
  5. 5. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en donde la célula expresa el mutante p53.
  6. 6. El compuesto para uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el mutante p53 es p53 Y220C.
  7. 7. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg.
  8. 8. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer.
  9. 9. El compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra es una cantidad terapéuticamente efectiva que es de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2000 mg.
  10. 10. El compuesto para uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el compuesto es para administración oral o intravenosa.
  11. 11. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cáncer es cáncer de mama.
  12. 12. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cáncer es cáncer de pulmón.
  13. 13. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cáncer es cáncer de ovarios.
  14. 14. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cáncer es cáncer de próstata.
  15. 15. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el cáncer es leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, tumores cerebrales, tales como astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, gliomas hipotalámicos y de las vías visuales, cáncer de mama, adenomas bronquiales, linfoma de Burkitt, carcinoma de origen primario desconocido, linfoma del sistema nervioso central, astrocitoma cerebelar, cáncer cervical, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, linfoma cutáneo de células T, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, tumores de células germinativas, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, gliomas, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, carcinoma de células insulares, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de labios y cáncer de la cavidad oral, liposarcoma, cáncer de hígado, cánceres de pulmón, tales como cáncer de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas, linternas, leucemias, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno óseo/osteosarcoma, meduloblastoma, melanomas, mesotieloma, cáncer metastásico de cuello escamoso primario oculto, cáncer de boca, síndrome de neoplasia endrócrina múltiple, síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide, cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma non-Hodgkiniano, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma maligno fibroso óseo, cáncer de ovarios, cáncer de ovarios epitelial, tumor de células germinales de ovario, cáncer pancreático, células en isa de cáncer pancreático, cáncer de senos paranasales y cáncer de cavidad nasal, cáncer paratiroide, cáncer de pene, cáncer faríngeo, fecromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, adenoma pituitario, blastoma pleuropulmonar, neoplasia celular de plasma, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer de próstata, cáncer rectal, carcinoma de células renales, cáncer de células transicionales de uretra y pelvis, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivares, sarcomas, cánceres de piel, células de merkel de carcinoma de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cánceres de tumores tropoblásticos de sitio primario desconocido, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom , o tumor de Wilms.
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