RS67247B1 - Postupci i jedinjenja za obnavljanje funkcije mutantnog p53 - Google Patents

Postupci i jedinjenja za obnavljanje funkcije mutantnog p53

Info

Publication number
RS67247B1
RS67247B1 RS20250964A RSP20250964A RS67247B1 RS 67247 B1 RS67247 B1 RS 67247B1 RS 20250964 A RS20250964 A RS 20250964A RS P20250964 A RSP20250964 A RS P20250964A RS 67247 B1 RS67247 B1 RS 67247B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
compound
amino
trifluoroethyl
cell
Prior art date
Application number
RS20250964A
Other languages
English (en)
Inventor
Binh Vu
Romyr Dominique
Hongju Li
Bruce Fahr
Andrew Good
Original Assignee
Pmv Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pmv Pharmaceuticals Inc filed Critical Pmv Pharmaceuticals Inc
Publication of RS67247B1 publication Critical patent/RS67247B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA
[0001] Ova patentna prijava zahteva pravo prvenstva po osnovu SAD privremene patentne prijave br.62/904,369, koja je podneta 23. septembra 2019. godine; i SAD privremene patentne prijave br.63/038,388, koja je podneta 12. juna 2020. godine.
POPIS SEKVENCI
[0002] Ova prijava sadrži popis sekvenci, koji je podnet elektronski u ASCII formatu i ovde je u celosti uključen putem reference. Navedena ASCII kopija, kreirana 18. septembra 2020. godine, nosi naziv 44727-705.601 Sequence Listing.txt i veličine je 2578 bajtova.
OSNOV PRONALASKA
[0003] Kancer, nekontrolisana proliferacija ćelija, je multifaktorijalna bolest koju karakteriše formiranje i rast tumora, a u nekim slučajevima i metastaze. Replikacija ćelija koje nose aktivirani onkogen, oštećeni genom ili druge promene koje podstiču kancer može da se spreči putem složene mreže za supresiju tumora. Centralna komponenta ove mreže za supresiju tumora je p53, jedan od najmoćnijih timor-supresora u ćeliji. Konformacije p53, kako divljeg tipa, tako i mutantne, uključene su u progresiju kancera.
[0004] WO20188/075937A1 se odnosi na jedinjenja za inhibiciju TYK2 i lečenje TYK2-posredovanih poremećaja. WO2018/191587A1 se odnosi na jedinjenja za koja se navodi da su inhibitori TAM kinaze i na postupke korišćenja takvih jedinjenja za lečenje bolesti kao što je kancer. US 2019/002460A1 se odnosi se na inhibitore malih molekula, EGFR i PI3K, i njihovu upotrebu kao terapeutskih agenasa za lečenje kancera. CN104119332B se odnosi na benzoheterociklična jedinjenja kao inhibitore protein kinaza. CA3084777A1 se odnosi na aminofluoropiperidinske derivate kao inhibitore kinaza WO2017143291 se odnosi na postupke i jedinjenja za ponovno uspostavljanje funkcije mutantnog p53.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Obezbeđeno je jedinjenje prema pronalasku, kako je definisano u patentnom zahtevu 1 iz priloženih patentnih zahteva. Takođe su obezbeđeni primeri izvođenja prema pronalasku, kako su obezbeđeni u patentnim zahtevima 2-14 iz priloženih patentnih zahteva. Svi primeri izvođenja otkrivanja koje sledi, a koji nisu obuhvaćeni patentnim zahtevima, obezbeđeni su kao reference i ne čine deo pronalaska.
[0006] U ovom tekstu je opisano jedinjenje, pri čemu jedinjenje sadrži: heterociklil grupu koja sadrži halo supstituent, pri čemu se jedinjenje vezuje za mutantni p53 protein i povećava aktivnost mutantnog p53 proteina kakvu ima p53 divljeg tipa.
[0007] U ovom tekstu je opisano jedinjenje, pri čemu jedinjenje sadrži: heterociklil grupu koja sadrži halogenovani supstituent, pri čemu se jedinjenje vezuje za mutantni p53 protein i povećava aktivnost mutantnog p53 proteina kakvu ima p53 divljeg tipa.
[0008] U ovom tekstu je opisan postupak za indukovanje apoptoze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja prema otkrivanju, koje se vezuje za p53 mutant, pri čemu jedinjenje povećava sposobnost p53 mutanta da se veže za DNK, pri čemu ćelija eksprimira p53 mutant.
[0009] U ovom tekstu je opisan postupak za lečenja kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu, kod subjekta kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema otkrivanju.
DETALJAN OPIS
[0010] Ovo otkriće obezbeđuje jedinjenja i metode za obnavljanje funkcije divljeg tipa mutantnog p53. Jedinjenja ovog otkrića mogu da se vežu za mutantni p53 i da obnove sposobnost mutanta p53 da se veže za DNK. Obnavljanje aktivnosti mutanta p53 može da omogući aktivaciju nizvodnih efektora p53 što dovodi do inhibicije progresije kancera. Ovo otkriće dalje obezbeđuje postupke za lečenje kancerogene lezije ili tumora koji sadrži mutaciju p53.
[0011] Kancer je skup povezanih bolesti koje karakteriše nekontrolisana proliferacija ćelija sa potencijalom za metastaziranje po celom telu. Kancer se može klasifikovati u pet širokih kategorija, uključujući, na primer: karcinome, koji mogu nastati iz ćelija koje pokrivaju unutrašnje i spoljašnje delove tela kao što su pluća, dojke i debelo crevo; sarkome, koji mogu nastati iz ćelija koje se nalaze u kostima, hrskavici, masnom tkivu, vezivnom tkivu, mišićima i drugim potpornim tkivima; limfome, koji mogu nastati u limfnim čvorovima i tkivima imunog sistema; leukemiju, koja može da nastane u koštanoj srži i da se akumulira se u krvotoku; i adenome, koji mogu nastati u štitnoj žlezdi, hipofizi, nadbubrežnoj žlezdi i drugim žlezdanim tkivima.
[0012] Iako se različiti kanceri mogu razviti u praktično bilo kom tkivu tela i posedovati jedinstvene karakteristike, osnovni procesi koji uzrokuju kancer mogu biti slični u svim oblicima bolesti. Kancer počinje kada se ćelija oslobodi normalnih ograničenja ćelijske deobe i počne da raste i deli se van kontrole. Genetske mutacije u ćeliji mogu onemogućiti sposobnost ćelije da popravi oštećenu DNK ili pokrene apoptozu, i mogu dovesti do nekontrolisanog rasta i deobe ćelija.
[0013] Sposobnost populacija tumorskih ćelija da se razmnožavaju određena je ne samo brzinom ćelijske proliferacije već i brzinom ćelijskog osipanja. Programirana ćelijska smrt, ili apoptoza, predstavlja glavni mehanizam ćelijskog osipanja. ćelije kancera mogu izbeći apoptozu kroz različite strategije, na primer, putem supresije funkcije p53, čime se suzbija ekspresija pro-apoptotskih proteina.
[0014] Onkogeni i tumor supresor geni mogu regulisati proliferaciju ćelija. Genetske mutacije mogu uticati na onkogene i supresore tumora, potencijalno aktivirajući ili suzbijajući aktivnost abnormalno, dodatno olakšavajući nekontrolisanu deobu ćelija. Dok onkogeni pomažu u ćelijskom rastu, tumor supresor geni usporavaju deobu ćelija popravljanjem oštećene DNK i aktiviranjem apoptoze. Ćelijski onkogeni koji mogu da mutiraju kod kancera uključuju, na primer, Cdk1, Cdk2, Cdk3, Cdk4, Cdk6, EGFR, PDGFR, VEGF, HER2, Raf kinazu, K-Ras i myc. Tumor supresor geni koji mogu da mutiraju kod kancera uključuju, na primer, BRCA1, BRCA2, inhibitor ciklin-zavisne kinaze 1C, protein retinoblastoma (pRb), PTEN, p16, p27, p53 i p73.
Tumor supresor p53.
[0015] Tumor supresorski protein p53 je transkripcioni faktor od 393 aminokiseline koji može da reguliše rast ćelija kao odgovor na ćelijske stresove, uključujući, na primer, UV zračenje, hipoksiju, aktivaciju onkogena i oštećenje DNK. p53 ima različite mehanizme za inhibiciju progresije kancera, uključujući, na primer, pokretanje apoptoze, održavanje genomske stabilnosti, zaustavljanje ćelijskog ciklusa, indukciju starenja i inhibiciju angiogeneze. Zbog kritične uloge p53 u supresiji tumora, p53 je inaktiviran u skoro svim vrstama kancera, bilo direktnom mutacijom ili poremećajem povezanih signalnih puteva uključenih u supresiju tumora. Homozigotni gubitak gena p53 javlja se u skoro svim vrstama kancera, uključujući karcinome dojke, debelog creva i pluća. Prisustvo određenih mutacija p53 u nekoliko vrsta ljudskog kancera može biti u korelaciji sa manje povoljnom prognozom za pacijenta.
[0016] U odsustvu signala stresa, nivoi p53 se održavaju na niskim nivoima putem interakcije p53 sa Mdm2, koji je E3 ubikvitin ligaza. U ćeliji bez stresa, Mdm2 može da cilja p53 radi razgradnje od strane proteazoma. U stresnim uslovima, interakcija između Mdm2 i p53 je poremećena, a p53 se akumulira. Kritični događaj koji dovodi do aktivacije p53 je fosforilacija N-terminalnog domena p53 proteinskim kinazama, čime se prenose uzvodni stresni signali. Fosforilacija p53 dovodi do konformacione promene, koja može da promoviše vezivanje p53 za DNK i da omogući transkripciju nizvodnih efektora. Aktivacija p53 može indukovati, na primer, intrinzični apoptotski put, spoljašnji apoptotski put, zaustavljanje ćelijskog ciklusa, starenje i popravku DNK. p53 može aktivirati proteine uključene u gore navedene puteve, uključujući, na primer, Fas/Apo1, KILLER/DR5, Bax, Puma, Noxa, Bid, kaspazu-3, kaspazu6, kaspazu-7, kaspazu-8, kaspazu-9 i p21 (WAF1). Pored toga, p53 može potisnuti transkripciju različitih gena, uključujući, na primer, c-MYC, ciklin B, VEGF, RAD51 i hTERT.
[0017] Svaki lanac tetramera p53 sastoji se od nekoliko funkcionalnih domena, uključujući domen transaktivacije (aminokiseline 1-100), domen koji vezuje DNK (aminokiseline 101-306) i domen tetramerizacije (aminokiseline 307-355), koji su veoma mobilni i uglavnom nestrukturirani. Većina p53 mutacija kod kancera nalazi se u domenu DNK-vezujućeg jezgra proteina, a koji sadrži centralni β-sendvič antiparalelnih β-ploča koje služe kao osnovni skafold za DNK-vezujuću površinu. Površina koja vezuje DNK sastoji se od dva β-okretne petlje, L2 i L3, koje su stabilizovane jonom cinka, na primer, na Arg175 i Arg248, i motivom petlja-pločaheliks. Zajedno, ovi strukturni elementi formiraju proširenu površinu za vezivanje DNK koja je bogata pozitivno naelektrisanim aminokiselinama i ostvaruje specifičan kontakt sa različitim elementima p53 odgovora.
[0018] Zbog prevalencije mutacija p53 u praktično svim tipovima kancera, reaktivacija funkcije divljeg tipa p53 u kancerogenoj ćeliji može da bude efikasna terapija. Mutacije u p53 locirane u DNK-vezujućem domenu proteina ili na periferiji DNK-vezujuće površine, dovode do aberantnog savijanja proteina potrebnog za prepoznavanje i vezivanje DNK. Mutacije u p53 mogu da se jave, na primer, na aminokiselinama Val143, His168, Arg175, Tyr220, Gly245, Arg248, Arg249, Phe270, Arg273 i Arg282. Mutacije p53 koje mogu da ponište aktivnost p53 uključuju, na primer, R175H, Y220C, G245S, R248Q, R248W, R273H i R282H. Ove mutacije p53 mogu ili da iskrive strukturu DNK-vezujućeg mesta ili da termodinamički destabilizuju savijeni protein na telesnoj temperaturi. Funkcija divljeg tipa mutanata p53 može da se obnovi tako što se mutantni p53 veže za jedinjenje koje može da pomeri ravnotežu savijanje-odvijanje ka savijenom stanju, čime se smanjuje brzina odvijanja i destabilizacije.
[0019] Neograničavajući primeri aminokiselina uključuju: alanin (A, Ala); arginin (R, Arg); asparagin (N, Asn); asparaginska kiselina (D, Asp); cistein (C, Cys); glutaminska kiselina (E, Glu); glutamin (Q, Gln); glicin (G, Gly); histidin (H, His); izoleucin (I, Ile); leucin (L, Leu); lizin (K, Lys); metionin (M, Met); fenilalanin (F, Phe); prolin (P, Pro); serin (S, Ser); treonin (T, Thr); triptofan (W, Trp); tirozin (Y, Tyr); i valin (V, Val).
Mehanizam jedinjenja prema otkriću.
[0020] Jedinjenja ovog otkrića mogu selektivno da se vežu za p53 mutant i mogu da povrate aktivnost divljeg tipa p53 mutanta, uključujući, na primer, funkciju vezivanja za DNK i aktivaciju nizvodnih ciljeva uključenih u supresiju tumora. U nekim otkrićima, jedinjenje ovog otkrića selektivno vezuje za p53 Y220C mutant. Y220C mutant je temperaturno senzitivan mutant, koji se vezuje za DNK na nižoj temperaturi i denaturiše se na telesnoj temperaturi.
Jedinjenje ovog otkrića može da stabilizuje Y220C mutant kako bi se smanjila verovatnoća denaturacije proteina na telesnoj temperaturi.
[0021] Lociran na periferiji p53 β-lanaca S7 i S8 koji povezuju β-sendvič, aromatični prsten Y220 je sastavni deo hidrofobnog jezgra β-sendviča. Mutacija Y220C može biti veoma destabilizujuća, zbog formiranja unutrašnje površinske šupljine. Jedinjenje prema ovom otkriću može se vezati za ovu površinsku pukotinu i zauzeti je kako bi stabilizovalo β-sendvič, čime se obnavlja aktivnost vezivanja za DNK divljeg tipa p53.
[0022] Da bi se utvrdila sposobnost jedinjenja prema ovom pronalasku da se veže i stabilizuje mutantni p53, mogu se koristiti testovi za detekciju, na primer, konformacione promene u mutantu p53 ili aktivacije ciljeva divljeg tipa p53. Konformacione promene u p53 mogu se meriti, na primer, diferencijalnom skenirajućom fluorimetrijom (DSF), izotermalnom titracionom kalorimetrijom (ITC), nuklearnom magnetnom rezonantnom spektrometrijom (NMR) ili rendgenskom kristalografijom. Pored toga, antitela specifična za divlji tip mutantne konformacije p53 mogu se koristiti za detekciju konformacione promene putem, na primer, imunoprecipitacije (IP), imunofluorescencije (IF) ili imunoblotinga.
[0023] Metode koje se koriste za detekciju sposobnosti mutanta p53 da se veže za DNK mogu uključivati, na primer, imunobloting afiniteta DNK, modifikovani enzimski imunosorbentni test (ELISA), test pomeranja elektroforetske mobilnosti (EMSA), prenos energije fluorescentne rezonancije (FRET), homogenu vremenski razrešenu fluorescenciju (HTRF) i test imunoprecipitacije hromatina (ChIP).
[0024] Da bi se utvrdilo da li je ovde opisano jedinjenje u stanju da reaktivira transkripcionu aktivnost p53, može se meriti aktivacija nizvodnih ciljeva u p53 signalnoj kaskadi. Aktivacija p53 efektorskih proteina može se detektovati, na primer, imunohistohemijom (IHC-P), reverznom transkripcijom polimeraznom lančanom reakcijom (RT-PCR) i vestern blotingom. Aktivacija p53 se takođe može meriti indukcijom apoptoze putem kaskade kaspaza i korišćenjem metoda koje uključuju, na primer, bojenje Aneksinom V, TUNEL testove, nivoe pro-kaspaze i kaspaze i nivoe citohroma c. Još jedna posledica aktivacije p53 je starenje, koje se može meriti korišćenjem metoda kao što je bojenje β-galaktozidazom.
[0025] Mutant p53 koji se može koristiti za određivanje efikasnosti jedinjenja iz ovog otkrića u povećanju sposobnosti vezivanja za DNK mutanta p53 je skraćeni mutant p53, koji sadrži samo aminokiseline 94-312, obuhvatajući domen vezivanja za DNK p53. Na primer, sekvenca mutanta p53 Y220C koja se koristi za testiranje efikasnosti jedinjenja može da bude:
[0026] Jedinjenje prema ovom otkriću može povećati sposobnost p53 mutanta da se veže za DNK za najmanje ili do oko 0.1%, najmanje ili do oko 0.2%, najmanje ili do oko 0.3%, najmanje ili do oko 0.4%, najmanje ili do oko 0.5%, najmanje ili do oko 0.6%, najmanje ili do oko 0.7%, najmanje ili do oko 0.8%, najmanje ili do oko 0.9%, najmanje ili do oko 1%, najmanje ili do oko 2%, najmanje ili do oko 3%, najmanje ili do oko 4%, najmanje ili do oko 5%, najmanje ili do oko 6%, najmanje ili do oko 7%, najmanje ili do oko 8%, najmanje ili do oko 9%, najmanje ili do oko 10%, najmanje ili do oko 11%, najmanje ili do oko 12%, najmanje ili do oko 13%, najmanje ili do oko 14%, najmanje ili do oko 15%, najmanje ili do oko 16%, najmanje ili do oko 17%, najmanje ili do oko 18%, najmanje ili do oko 19%, najmanje ili do oko 20%, najmanje ili do oko 21%, najmanje ili do oko 22%, najmanje ili do oko 23%, najmanje ili do oko 24%, najmanje ili do oko 25%, najmanje ili do oko 26%, najmanje ili do oko 27%, najmanje ili do oko 28%, najmanje ili do oko 29%, najmanje ili do oko 30%, najmanje ili do oko 31%, najmanje ili do oko 32%, najmanje ili do oko 33%, najmanje ili do oko 34%, najmanje ili do oko 35%, najmanje ili do oko 36%, najmanje ili do oko 37%, najmanje ili do oko 38%, najmanje ili do oko 39%, najmanje ili do oko 40%, najmanje ili do oko 41%, najmanje ili do oko 42%, najmanje ili do oko 43%, najmanje ili do oko 44%, najmanje ili do oko 45%, najmanje ili do oko 46%, najmanje ili do oko 47%, najmanje ili do oko 48%, najmanje ili do oko 49%, najmanje ili do oko 50%, najmanje ili do oko 51%, najmanje ili do oko 52%, najmanje ili do oko 53%, najmanje ili do oko 54%, najmanje ili do oko 55%, najmanje ili do oko 56%, najmanje ili do oko 57%, najmanje ili do oko 58%, najmanje ili do oko 59%, najmanje ili do oko 60%, najmanje ili do oko 61%, najmanje ili do oko 62%, najmanje ili do oko 63%, najmanje ili do oko 64%, najmanje ili do oko 65%, najmanje ili do oko 66%, najmanje ili do oko 67%, najmanje ili do oko 68%, najmanje ili do oko 69%, najmanje ili do oko 70%, najmanje ili do oko 71%, najmanje ili do oko 72%, najmanje ili do oko 73%, najmanje ili do oko 74%, najmanje ili do oko 75%, najmanje ili do oko 76%, najmanje ili do oko 77%, najmanje ili do oko 78%, najmanje ili do oko 79%, najmanje ili do oko 80%, najmanje ili do oko 81%, najmanje ili do oko 82%, najmanje ili do oko 83%, najmanje ili do oko 84%, najmanje ili do oko 85%, najmanje ili do oko 86%, najmanje ili do oko 87%, najmanje ili do oko 88%, najmanje ili do oko 89%, najmanje ili do oko 90%, najmanje ili do oko 91%, najmanje ili do oko 92%, najmanje ili do oko 93%, najmanje ili do oko 94%, najmanje ili do oko 95%, najmanje ili do oko 96%, najmanje ili do oko 97%, najmanje ili do oko 98%, najmanje ili do oko 99%, najmanje ili do oko 100%, najmanje ili do oko 125%, najmanje ili do oko 150%, najmanje ili do oko 175%, najmanje ili do oko 200%, najmanje ili do oko 225%, ili najmanje ili do oko 250% u poređenju sa sposobnošću p53 mutanta da se veže za DNK u odsustvu jedinjenja prema ovom otkriću.
[0027] Jedinjenje opisano ovde može povećati aktivnost p53 mutanta, na primer, najmanje ili do oko 2 puta, najmanje ili do oko 3 puta, najmanje ili do oko 4 puta, najmanje ili do oko 5 puta, najmanje ili do oko 6 puta, najmanje ili do oko 7 puta, najmanje ili do oko 8 puta, najmanje ili do oko 9 puta, najmanje ili do oko 10 puta, najmanje ili do oko 11 puta, najmanje ili do oko 12 puta, najmanje ili do oko 13 puta, najmanje ili do oko 14 puta, najmanje ili do oko 15 puta, najmanje ili do oko 16 puta, najmanje ili do oko 17 puta, najmanje ili do oko 18 puta, najmanje ili do oko 19 puta, najmanje ili do oko 20 puta, najmanje ili do oko 25 puta, najmanje ili do oko 30 puta, najmanje ili do oko 35 puta, najmanje ili do oko 40 puta, najmanje ili do oko 45 puta, najmanje ili do oko 50 puta, najmanje ili do oko 55 puta, najmanje ili do oko 60 puta, najmanje ili do oko 65 puta, najmanje ili do oko 70 puta, najmanje ili do oko 75 puta, najmanje ili do oko 80 puta, najmanje ili do oko 85 puta, najmanje ili do oko 90 puta, najmanje ili do oko 95 puta, najmanje ili do oko 100 puta, najmanje ili do oko 110 puta, najmanje ili do oko 120 puta, najmanje ili do oko 130 puta, najmanje ili do oko 140 puta, najmanje ili do oko 150 puta, najmanje ili do oko 160 puta, najmanje ili do oko 170 puta, najmanje ili do oko 180 puta, najmanje ili do oko 190 puta, najmanje ili do oko 200 puta, najmanje ili do oko 250 puta, najmanje ili do oko 300 puta, najmanje ili do oko 350 puta, najmanje ili do oko 400 puta, najmanje ili do oko 450 puta, najmanje ili do oko 500 puta, najmanje ili do oko 550 puta, najmanje ili do oko 600 puta, najmanje ili do oko 650 puta, najmanje ili do oko 700 puta, najmanje ili do oko 750 puta, najmanje ili do oko 800 puta, najmanje ili do oko 850 puta, najmanje ili do oko 900 puta, najmanje ili do oko 950 puta, najmanje ili do oko 1000 puta, najmanje ili do oko 1500 puta, najmanje ili do oko 2000 puta, najmanje ili do oko 3000 puta, najmanje ili do oko 4000 puta, najmanje ili do oko 5000 puta, najmanje ili do oko 6000 puta, najmanje ili do oko 7000 puta, najmanje ili do oko 8000 puta, najmanje ili do oko 9000 puta, ili najmanje ili do oko 10000 puta veće od aktivnosti p53 mutanta u odsustvu jedinjenja.
[0028] Jedinjenje prema ovom otkriću može se koristiti, na primer, za indukovanje apoptoze, zaustavljanja ćelijskog ciklusa ili starenja u ćeliji. U nekim otkrićima, ćelija je ćelija kancera. U nekim otkrićima, ćelija nosi mutaciju u p53.
Jedinjenja prema otkriću.
[0029] U nekim otkrivanjima, jedinjenje prema otkrivanju sadrži heterociklil grupu koja sadrži halo supstituent, pri čemu se jedinjenje vezuje za mutantni p53 protein i povećava aktivnost divljeg tipa p53 mutantnog proteina. U nekim otkrićima, jedinjenje dalje sadrži indol grupu. U nekim otkrićima, indol grupa ima 1,1,1,-trifluoroetil supstituent na poziciji 1 indol grupe.
[0030] U nekim otkrićima, indol grupa ima propargil supstituent na poziciji 2 indol grupe. U nekim otkrićima, propargil supstituent je vezan za indolnu grupu preko sp atoma ugljenika propargil supstituenta. U nekim otkrićima, propargil supstituent je vezan za atom azota anilinske grupe preko metilenske grupe propargil supstituenta. U nekim otkrićima, indolna grupa sadrži amino supstituent na poziciji 4 indolne grupe. U nekim otkrićima, amino supstituent je vezan za heterociklil grupu. U nekim otkrićima, heterociklil grupa je piperidinska grupa. U nekim otkrićima, halo supstituent je fluoro grupa. U nekim otkrićima, jedinjenje ima oralnu biodostupnost koja je najmanje oko 50% veća od one kod analognog jedinjenja koje nema halo supstituent na heterociklil grupi.
[0031] Jedinjenja u ovom tekstu mogu da uključuju sve svoje stereoizomere, enantiomere, dijastereomere, smeše, racemete, atropizomere i tautomere.
[0032] Bilo koje jedinjenje ovde može biti prečišćeno. Jedinjenje ovde može biti najmanje 1% čisto, najmanje 2% čisto, najmanje 3% čisto, najmanje 4% čisto, najmanje 5% čisto, najmanje 6% čisto, najmanje 7% čisto, najmanje 8% čisto, najmanje 9% čisto, najmanje 10% čisto, najmanje 11% čisto, najmanje 12% čisto, najmanje 13% čisto, najmanje 14% čisto, najmanje 15% čisto, najmanje 16% čisto, najmanje 17% čisto, najmanje 18% čisto, najmanje 19% čisto, najmanje 20% čisto, najmanje 21% čisto, najmanje 22% čisto, najmanje 23% čisto, najmanje 24% čisto, najmanje 25% čisto, najmanje 26% čisto, najmanje 27% čisto, najmanje 28% čisto, najmanje 29% čisto, najmanje 30% čisto, najmanje 31% čisto, najmanje 32% čisto, najmanje 33% čisto, najmanje 34% čisto, najmanje 35% čisto, najmanje 36% čisto, najmanje 37% čisto, najmanje 38% čisto, najmanje 39% čisto, najmanje 40% čisto, najmanje 41% čisto, najmanje 42% čisto, najmanje 43% čisto, najmanje 44% čisto, najmanje 45% čisto, najmanje 46% čisto, najmanje 47% čisto, najmanje 48% čisto, najmanje 49% čisto, najmanje 50% čisto, najmanje 51% čisto, najmanje 52% čisto, najmanje 53% čisto, najmanje 54% čisto, najmanje 55% čisto, najmanje 56% čisto, najmanje 57% čisto, najmanje 58% čisto, najmanje 59% čisto, najmanje 60% čisto, najmanje 61% čisto, najmanje 62% čisto, najmanje 63% čisto, najmanje 64% čisto, najmanje 65% čisto, najmanje 66% čisto, najmanje 67% čisto, najmanje 68% čisto, najmanje 69% čisto, najmanje 70% čisto, najmanje 71% čisto, najmanje 72% čisto, najmanje 73% čisto, najmanje 74% čisto, najmanje 75% čisto, najmanje 76% čisto, najmanje 77% čisto, najmanje 78% čisto, najmanje 79% čisto, najmanje 80% čisto, najmanje 81% čisto, najmanje 82% čisto, najmanje 83% čisto, najmanje 84% čisto, najmanje 85% čisto, najmanje 86% čisto, najmanje 87% čisto, najmanje 88% čisto, najmanje 89% čisto, najmanje 90% čisto, najmanje 91% čisto, najmanje 92% čisto, najmanje 93% čisto, najmanje 94% čisto, najmanje 95% čisto, najmanje 96% čisto, najmanje 97% čisto, najmanje 98% čisto, najmanje 99% čisto, najmanje 99.1% čisto, najmanje 99.2% čisto, najmanje 99.3% čisto, najmanje 99.4% čisto, najmanje 99.5% čisto, najmanje 99.6% čisto, najmanje 99.7% čisto, najmanje 99.8% čisto ili najmanje 99.9% čisto.
[0033] Ovde je otkriven postupak za lečenje kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu, kod subjekta kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema otkriću. Jedinjenje prema otkriću može, na primer, da uspori proliferaciju ćelijskih linija kancera ili da ubije ćelije kancera. Neograničavajući primeri kancera koji se mogu lečiti jedinjenjem iz ovog otkrića uključuju: akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, rakove povezane sa AIDS, limfom povezan sa AIDS, analni kancer, kancer slepog creva, astrocitome, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih kanala, kancer bešike, rakove kostiju, tumore mozga, kao što su cerebelarni astrocitom, cerebralni astrocitom/maligni gliom, ependimom, meduloblastom, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, gliom vizuelnog puta i hipotalamusa, kancer dojke, bronhijalne adenome, Burkitov limfom, karcinom nepoznatog primarnog porekla, limfom centralnog nervnog sistema, cerebelarni astrocitom, kancer grlića materice, kancere dečijeg uzrasta, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidenu leukemiju, hronične mijeloproliferativne poremećaje, kancer debelog creva, kožni T-ćelijski limfom, desmoplastični tumor malih okruglih ćelija, kancer endometrijuma, ependimom, kancer jednjaka, Juingov sarkom, tumore germinativnih ćelija, kancer žučne kese, kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor, gliomi, leukemija vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, kancer srca, hepatocelularni (jetreni) kancer, Hočkinov limfom, kancer hipofarinksa, intraokularni melanom, karcinom ostrvaca, Kapošijev sarkom, kancer bubrega, kancer grkljana, kancer usne i usne duplje, liposarkom, kancer jetre, kanceri pluća, kao što su nesitnoćelijski i sitnoćelijski kancer pluća, limfomi, leukemije, makroglobulinemija, maligni fibrozni histiocitom kostiju/osteosarkom, meduloblastom, melanomi, mezoteliom, metastatski skvamozni karcinom vrata sa okultnim primarnim tumorom, kancer usta, sindrom multiple endokrine neoplazije, mijelodisplastični sindromi, mijeloidna leukemija, kancer nosne duplje i paranazalnih sinusa, nazofaringealni karcinom, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer usne duplje, orofaringealni karcinom, osteosarkom/maligni fibrozni histiocitom kostiju, kancer jajnika, kancer epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, kancer pankreasa, kancer ostrvaca pankreasa, paranazalni sinus i nosna duplja kancer, paratiroidni karcinom, kancer penisa, kancer faringeala, feohromocitom, pinealni astrocitom, pinealni germinom, adenom hipofize, pleuropulmonalni blastom, neoplazija plazma ćelija, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačnih žlezda, sarkomi, karcinomi kože, karcinom kože merkel ćelija, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer želuca, T-ćelijski limfom, kancer grla, timom, karcinom timusa, kancer štitne žlezde, trofoblastični tumor (gestacijski), kanceri nepoznate primarne lokacije, kancer uretre, sarkom materice, kancer vagine, kancer vulve, Valdenstremova makroglobulinemija i Vilmsov tumor.
[0034] U nekim otkrićima, jedinjenja iz ovog otkrića pokazuju nesmrtonosnu toksičnost.
[0035] Ovde je opisan postupak indukovanja apoptoze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja koje se vezuje za p53 mutant, pri čemu, jedinjenje je ovde opisano jedinjenje. U nekim otkrićima, jedinjenje povećava sposobnost p53 mutanta da se veže za DNK. U nekim otkrićima, ćelija eksprimira p53. U nekim otkrićima, p53 mutant ima mutaciju na aminokiselini 220. U nekim otkrićima, p53 mutant je p53 Y220C. U nekim otkrićima, jedinjenje indukuje konformacionu promenu kod p53 mutanta. U nekim otkrićima, jedinjenje selektivno vezuje p53 mutant u poređenju sa divljim tipom p53. U nekim otkrićima, terapeutski efikasna količina je od oko 50 mg do oko 3000 mg. U nekim otkrićima, jedinjenje povećava stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odnosu na stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odsustvu jedinjenja.
Farmaceutski prihvatljive soli.
[0036] Ovo otkriće obezbeđuje upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog terapeutskog jedinjenja koje je ovde opisano. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, na primer, soli sa kiselinom i soli sa bazom. Kiselina koja se dodaje jedinjenju da bi se formirala so sa kiselinom može biti organska kiselina ili neorganska kiselina. Baza koja se dodaje jedinjenju da bi se formirala so sa bazom može biti organska baza ili neorganska baza. U nekim otkrićima, farmaceutski prihvatljiva so je metalna so. U nekim otkrićima, farmaceutski prihvatljiva so je amonijumova so.
[0037] Metalne soli mogu da nastanu kada se jedinjenju prema otkriću doda neorganska baza. Neorganska baza se sastoji od metalnog katjona uparenog sa baznim kontrajonom, kao što je, na primer, hidroksid, karbonat, bikarbonat ili fosfat. Metal može da bnude alkalni metal, zemnoalkalni metal, prelazni metal ili metal glavne grupe. U nekim otkrićima, metal je litijum, natrijum, kalijum, cezijum, cerijum, magnezijum, mangan, gvožđe, kalcijum, stroncijum, kobalt, titanijum, aluminijum, bakar, kadmijum ili cink.
[0038] U nekim otkrićima, metalna so je litijumova so, natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so, cerijumova so, magnezijumova so, manganova so, gvožđeva so, kalcijumova so, stroncijumova so, kobaltova so, titanijumova so, aluminijumova so, bakarna so, kadmijumova so ili cinkova so.
[0039] Amonijumove soli mogu nastati dodavanjem amonijaka ili organskog amina jedinjenju prema ovom pronalasku. U nekim otkrićima, organski amin je trietil amin, diizopropilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, morfolin, N-metilmorfolin, piperidin, N-metilpiperidin, N-etilpiperidin, dibenzilamin, piperazin, piridin, pirazol, pipirazol, imidazol, pirazin ili pipirazin.
[0040] U nekim otkrićima, amonijumova so je trietil aminska so, diizopropil aminska so, etanol aminska so, dietanol aminska so, trietanol aminska so, morfolinska so, N-metilmorfolinska so, piperidinska so, N-metilpiperidinska so, N-etilpiperidinska so, dibenzilaminska so, piperazinska so, piridinska so, pirazolska so, pipirazolska so, imidazolska so, pirazinska so ili pipirazinska so.
[0041] Kisele adicione soli mogu da nastanu kada se jedinjenju prema otkriću doda kiselina. U nekim otkrićima, kiselina je organska. U nekim otkrićima, kiselina je neorganska. U nekim otkrićima, kiselina je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodična kiselina, azotna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sumporasta kiselina, fosforna kiselina, izonikotinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, askorbinska kiselina, gentisinska kiselina, glukonska kiselina, glukarna kiselina, saharinska kiselina, mravlja kiselina, benzojeva kiselina, glutaminska kiselina, pantotenska kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, limunska kiselina, oksalna kiselina ili maleinska kiselina.
[0042] U nekim otkrićima, so je hidrohloridna so, hidrobromidna so, hidrojodidna so, nitratna so, nitritna so, sulfatna so, sulfitna so, fosfatna so, izonikotinatna so, laktatna so, salicilatna so, tartaratna so, askorbatna so, gentizinatna so, glukonatna so, glukaronatna so, sakaratna so, formatna so, benzoatna so, glutamatna so, pantotenatna so, acetatna so, propionatna so, butiratna so, fumaratna so, sukcinatna so, metansulfonat (mezilat) so, etanesulfonatna so, benzensulfonatna so, p-toluensulfonatna so, citratna so, oksalatna so, ili maleatna so.
Farmaceutske kompozicije prema otkriću.
[0043] Farmaceutska kompozicija ovog otkrića može se koristiti, na primer, pre, tokom ili nakon lečenja subjekta, na primer, drugim farmaceutskim sredstvom.
[0044] Subjekti mogu biti, na primer, stariji odrasli, adolescenti, preadolescenti, deca, mala deca, odojčad, novorođenčad i životinje koje nisu ljudi. U nekim otkrićima, subjekt je pacijent.
[0045] Farmaceutska kompozicija ovog otkrića može biti kombinacija bilo kog ovde opisanog farmaceutskog jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperzioni agensi, suspendujući agensi, agensi za zgušnjavanje i/ili ekscipijensi. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja na organizam. Farmaceutska kompozicije mogu se primenjivati u terapeutski efikasnim količinama kao farmaceutske kompozicije, različitim oblicima i putevima, uključujući, na primer, intravensku, potkožnu, intramuskularnu, oralnu, parenteralnu, oftalmološku, potkožnu, transdermalnu, nazalnu, vaginalnu i topikalnu primenu.
[0046] Farmaceutska kompozicija može se primenjivati lokalno, na primer, putem injekcije jedinjenja direktno u organ, opciono kao depo ili kao formulacija sa produženim oslobađanjem ili implantat. Farmaceutska kompozicijai mogu biti obezbeđeni u obliku formulacije sa brzim oslobađanjem, u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem ili u obliku formulacije sa srednjim oslobađanjem. Oblik sa brzim oslobađanjem može obezbediti trenutno oslobađanje. Formulacija sa produženim oslobađanjem može obezbediti kontrolisano oslobađanje ili produženo odloženo oslobađanje.
[0047] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu se formulisati kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili ekscipijentima. Takvi nosači mogu se koristiti za formulisanje tečnosti, gelova, sirupa, eliksira, kaša ili suspenzija za oralnu upotrebu od strane subjekta. Neograničavajući primeri rastvarača koji se koriste u oralno rastvorljivoj formulaciji mogu uključivati vodu, etanol, izopropanol, fiziološki rastvor, fiziološki rastvor, DMSO, dimetilformamid, kalijum fosfatni pufer, fosfatni puferski rastvor (PBS), natrijum fosfatni pufer, 4-2-hidroksietil-1-piperazinetansulfonsku kiselinu pufer (HEPES), 3-(N-morfolino)propansulfonsku kiselinu pufer (MOPS), piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonsku kiselinu) pufer (PIPES) i fiziološki rastvor natrijum citrata pufer (SSC). Neograničavajući primeri ko-rastvarača koji se koriste u oralnoj rastvorljivoj formulaciji mogu uključivati saharozu, ureu, kremafor, DMSO i kalijum fosfatni pufer.
[0048] Farmaceutski preparati mogu biti formulisani za intravensku primenu. Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku pogodnom za parenteralnu injekciju kao sterilna suspenzija, rastvor ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku rastvorljivom u vodi. Suspenzije aktivnih jedinjenja mogu se pripremiti kao uljane suspenzije za injekcije.
Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetičke estre masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Suspenzija takođe može sadržati odgovarajuće stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja kako bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za razblaživanje sa odgovarajućim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0049] Aktivna jedinjenja se mogu primenjivati lokalno i mogu se formulisati u različite kompozicije za lokalnu primenu, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, medicinski štapići, balzami, kreme i masti. Takve farmaceutske kompozicije mogu sadržati solubilizatore, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0050] Jedinjenja ovog otkrića mogu se primeniti lokalno na kožu ili telesnu šupljinu, na primer, oralnu, vaginalnu, bešičnu, kranijalnu, kičmenu, torakalnu ili karličnu šupljinu subjekta. Jedinjenja ovog otkrića mogu se primeniti na dostupnu telesnu šupljinu.
[0051] Jedinjenja se takođe mogu formulisati u rektalne kompozicije kao što su klistiri, rektalni gelovi, rektalne pene, rektalne aerosoli, supozitorije, želatinaste supozitorije ili retencione klistiri, koji sadrže konvencionalne baze za supozitorije kao što su kakao puter ili drugi gliceridi, kao i sintetičke polimere kao što su polivinilpirolidon i PEG. U supozitorijskim oblicima kompozicija, može se rastopiti vosak sa niskom temperaturom topljenja, kao što je smeša glicerida masnih kiselina, opciono u kombinaciji sa kakao puterom.
[0052] U primeni ovde opisanih postupaka za lečenje ili upotrebu, terapeutski efikasne količine jedinjenja koja su ovde opisana se primenjuju u farmaceutskim kompozicijama na subjekta koji ima bolest ili stanje koje treba lečiti. U nekim otkrićima, subjekt je sisar, kao što je čovek. Terapeutski efikasna količina može značajno da varira u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja subjekta, jačine korišćenih jedinjenja i drugih faktora. Jedinjenja se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava kao komponenti smeša.
[0053] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane korišćenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijente i pomoćne materije, što olakšava preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. Formulacije se mogu modifikovati u zavisnosti od izabranog načina primene. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje opisano ovde mogu se proizvesti, na primer, mešanjem, rastvaranjem, emulgovanjem, kapsuliranjem, hvatanjem ili procesima kompresije.
[0054] Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens i ovde opisana jedinjenja u obliku slobodne baze ili farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.
[0055] Postupci za pripremu kompozicija koje sadrže ovde opisana jedinjenja uključuju formulisanje jedinjenja sa jednim ili više inertnih, farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili nosača, kako bi se formirala čvrsta, polučvrsta ili tečna kompozicija. Čvrste kompozicije uključuju, na primer, praškove, tablete, disperzibilne granule, kapsule i kašete. Tečne kompozicije uključuju, na primer, rastvore u kojima je jedinjenje rastvoreno, emulzije koje sadrže jedinjenje ili rastvor koji sadrži lipozome, micele ili nanočestice koje sadrže jedinjenje kako je ovde opisano. Polučvrste kompozicije uključuju, na primer, gelove, suspenzije i kreme. Kompozicije mogu biti u tečnim rastvorima ili suspenzijama, čvrstim oblicima pogodnim za rastvor ili suspenziju u tečnosti pre upotrebe ili kao emulzije. Ove kompozicije takođe mogu da sadrže manje količine netoksičnih, pomoćnih supstanci, kao što su sredstva za kvašenje ili emulgatori, sredstva za puferovanje pH i drugi farmaceutski prihvatljivi aditivi.
[0056] Neograničavajući primeri doznih oblika pogodnih za upotrebu u ovom otkriću uključuju tečnost, prah, gel, nanosuspenziju, nanočestice, mikrogel, vodene ili uljane suspenzije, emulziju i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0057] Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa pogodnih za upotrebu u ovom otkriću uključuju vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, sredstva protiv adhezije, antistatička sredstva, surfaktantna sredstva, antioksidante, sredstva za premazivanje, sredstva za bojenje, plastifikatore, konzervanse, sredstva za suspendovanje, emulgatore, antimikrobna sredstva, sredstva za sferizaciju i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0058] Kompozicija prema otkriću može da bude, na primer, oblik sa trenutnim oslobađanjem ili formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem. Formulacija sa trenutnim oslobađanjem može biti formulisana tako da omogući jedinjenjima da brzo deluju. Neograničavajući primeri formulacija sa trenutnim oslobađanjem uključuju lako rastvorljive formulacije. Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem može biti farmaceutska formulacija koja je prilagođena tako da se brzine oslobađanja i profili oslobađanja aktivnog sredstva mogu uskladiti sa fiziološkim i hronoterapeutskim zahtevima ili, alternativno, formulisana je da se oslobađa aktivno sredstvo programiranom brzinom. Neograničavajući primeri formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju granule, granule sa odloženim oslobađanjem, hidrogelove (npr. sintetičkog ili prirodnog porekla), druga sredstva za želiranje (npr. dijetetska vlakna koja formiraju gel), formulacije na bazi matrice (npr. formulacije koje sadrže polimerni materijal sa najmanje jednim aktivnim sastojkom dispergovanim kroz njega), granule unutar matrice, polimerne smeše i granularne mase.
[0059] U nekima, formulacija kontrolisanog oslobađanja je oblik sa odloženim oslobađanjem. Oblik sa odloženim oslobađanjem može da bude formulisan tako da odlaže dejstvo jedinjenja na duži vremenski period. Oblik sa odloženim oslobađanjem može se formulisati kako bi se odložilo oslobađanje efektivne doze jednog ili više jedinjenja, na primer, za oko 4, oko 8, oko 12, oko 16 ili oko 24 h.
[0060] Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem može biti oblik sa produženim oslobađanjem. Oblik sa produženim oslobađanjem može biti formulisan da održi, na primer, dejstvo jedinjenja tokom dužeg vremenskog perioda. Oblik sa produženim oslobađanjem može biti formulisan da obezbedi efikasnu dozu bilo kog jedinjenja opisanog ovde (npr. da obezbedi fiziološki efikasan profil u krvi) tokom oko 4, oko 8, oko 12, oko 16 ili oko 24 h.
[0061] Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih pomoćnih materija mogu se naći, na primer, u publikacijama Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999),.
[0062] Višestruki terapeutski agensi mogu se primenjivati bilo kojim redosledom ili istovremeno. U nekim otkrićima, jedinjenje prema ovom otkriću se primenjuje u kombinaciji sa, pre ili posle tretmana drugim terapeutskim agensom. Ako se primenjuju istovremeno, višestruki terapeutski agensi mogu se dati u jednom, objedinjenom obliku ili u više oblika, na primer, kao više odvojenih pilula. Agensi mogu biti upakovani zajedno ili odvojeno, u jednom pakovanju ili u više pakovanja. Jedan ili svi terapeutski agensi mogu se davati u više doza. Ako se ne primenjuju istovremeno, vreme između višestrukih doza može varirati i do oko mesec dana.
[0063] Terapeutska sredstva opisana ovde mogu se primenjivati pre, tokom ili nakon pojave bolesti ili stanja, a vreme primene kompozicije koja sadrži terapeutsko sredstvo može da varira. Na primer, kompozicije se mogu koristiti kao profilaktičko sredstvo i mogu se kontinuirano primenjivati kod subjekata sa sklonošću ka stanjima ili bolestima kako bi se smanjila verovatnoća pojave bolesti ili stanja. Kompozicije se mogu primenjivati kod subjekta tokom pojave simptoma, ili što je pre moguće nakon pojave simptoma. Primena terapeutskih sredstava može se započeti u prvih 48 h od pojave simptoma, u prvih 24 h od pojave simptoma, u prvih 6 h od pojave simptoma ili u roku od 3 h od pojave simptoma. Inicijalna primena može se izvršiti bilo kojim praktičnim putem, kao što je bilo koji put opisan ovde, koristeći bilo koju formulaciju opisanu ovde.
[0064] Jedinjenje se može primeniti čim je to praktično moguće nakon što se otkrije ili posumnja na početak bolesti ili stanja, i tokom vremenskog perioda potrebnog za lečenje bolesti, kao što je, na primer, od oko 1 meseca do oko 3 meseca. U nekim otkrićima, vremenski period primene jedinjenja može biti oko 1 dan, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 4 nedelje, oko 1 meseca, oko 5 nedelja, oko 6 nedelja, oko 7 nedelja, oko 8 nedelja, oko 2 meseca, oko 9 nedelja, oko 10 nedelja, oko 11 nedelja, oko 12 nedelja, oko 3 meseca, oko 13 nedelja, oko 14 nedelja, oko 15 nedelja, oko 16 nedelja, oko 4 meseca, oko 17 nedelja, oko 18 nedelja, oko 19 nedelja, oko 20 nedelja, oko 5 meseci, oko 21 nedelje, oko 22 nedelje, oko 23 nedelje, oko 24 nedelje, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko 1 godine, oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 19 meseci, oko 20 meseci, oko 21 mesec, oko 22 meseca, oko 23 meseca, oko 2 godine, oko 2.5 godine, oko 3 godine, oko 3.5 godine, oko 4 godine, oko 4.5 godine, oko 5 godina, oko 6 godina, oko 7 godina, oko 8 godina, oko 9 godina ili oko 10 godina. Trajanje lečenja može da varira za svakog subjekta.
[0065] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti u oblicima jediničnih doza pogodnim za jednokratnu primenu preciznih doza. U obliku jedinične doze, formulacija je podeljena na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži diskretne količine formulacije. Neograničavajući primeri su pakovani injekcioni preparati, bočice ili ampule. Vodene suspenzije mogu biti pakovane u kontejnere za jednokratnu upotrebu koji se ne mogu ponovo zatvoriti. Kontejneri sa više doza, za višekratno zatvaranje, mogu se koristiti, na primer, u kombinaciji sa ili bez konzervansa. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama, ili u kontejnerima za višestruko zatvaranje sa konzervansom.
[0066] Farmaceutske kompozicije koje su ovde date mogu se primenjivati zajedno sa drugim terapijama, na primer, hemoterapijom, zračenjem, hirurgijom, antiinflamatornim sredstvima i odabranim vitaminima. Ostala sredstva se mogu primenjivati pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskim kompozicijama.
[0067] U zavisnosti od predviđenog načina primene, farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku čvrstih, polučvrstih ili tečnih doznih oblika, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, losioni, kreme ili gelovi, na primer, u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednokratnu primenu precizne doze.
[0068] Za čvrste kompozicije, netoksični čvrsti nosači uključuju, na primer, farmaceutske kvalitete manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze i magnezijum karbonata.
[0069] Neograničavajući primeri farmaceutski aktivnih agenasa pogodnih za kombinaciju sa kompozicijama ovog otkrića uključuju antiinfektivne lekove, tj. aminoglikozide, antivirusne agense, antimikrobne lekove, antiholinergike/antispazmotike, antidijabetičke agense, antihipertenzivne agense, antineoplastike, kardiovaskularne agense, agense centralnog nervnog sistema, modifikatore koagulacije, hormone, imunološke agense, imunosupresivne agense i oftalmološke preparate.
[0070] Jedinjenja se mogu isporučiti putem lipozomalne tehnologije. Upotreba lipozoma kao nosača lekova može povećati terapeutski indeks jedinjenja. Lipozomi su sastavljeni od prirodnih fosfolipida i mogu sadržati mešovite lipidne lance sa svojstvima surfaktanta (npr. fosfatidiletanolamin iz jaja). Dizajn lipozoma može koristiti površinske ligande za vezivanje za nezdravo tkivo. Neograničavajući primeri lipozoma uključuju multilamelarnu vezikulu (MLV), malu unilamelarnu vezikulu (SUV) i veliku unilamelarnu vezikulu (LUV). Fizičkohemijska svojstva lipozoma mogu se modulirati kako bi se optimizovala penetracija kroz biološke barijere i zadržavanje na mestu primene, i kako bi se smanjila verovatnoća razvoja prerane razgradnje i toksičnosti za tkiva koja nisu ciljana. Optimalna svojstva lipozoma zavise od načina primene: lipozomi velike veličine pokazuju dobru retenciju nakon lokalne injekcije, lipozomi male veličine su bolje prilagođeni za postizanje pasivnog ciljanja. PEGilacija smanjuje apsorpciju lipozoma od strane jetre i slezine i povećava vreme cirkulacije, što rezultira povećanom lokalizacijom na upaljenom mestu zbog efekta poboljšane propustljivosti i zadržavanja (EPR). Pored toga, površine lipozoma mogu biti modifikovane da bi se postigla selektivna isporuka enkapsuliranog leka specifičnim ciljnim ćelijama. Neograničavajući primeri ciljnih liganda uključuju monoklonska antitela, vitamine, peptide i polisaharide specifične za receptore koncentrisane na površini ćelija povezanih sa bolešću.
[0071] Neograničavajući primeri doznih oblika pogodnih za upotrebu u ovom otkriću uključuju tečnost, eliksir, nanosuspenziju, vodene ili uljane suspenzije, kapi, sirupe i bilo koju njihovu kombinaciju. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa pogodnih za upotrebu u ovom otkriću uključuju sredstva za granulaciju, veziva, sredstva za podmazivanje, sredstva za dezintegraciju, zaslađivače, glidante, sredstva protiv adhezije, antistatičke agense, surfaktante, antioksidante, gume, sredstva za premazivanje, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za premazivanje, plastifikatore, konzervanse, sredstva za suspendovanje, emulgatore, biljni celulozni materijal i sredstva za sferonizaciju, i bilo koju njihovu kombinaciju.
[0072] Kompozicije otkriću mogu da budu upakovane kao komplet. U nekim otkrićima, komplet uključuje pisana uputstva o primeni/upotrebi kompozicije. Pisani materijal može biti, na primer, etiketa. Pisani materijal može da sugeriše uslove i načine primene. Uputstva obezbeđuju subjektu i nadležnom lekaru najbolje smernice za postizanje optimalnog kliničkog ishoda primene terapije. Pisani materijal može biti etiketa. U nekim otkrićima, etiketu može odobriti regulatorna agencija, na primer Američka agencija za hranu i lekove (FDA), Evropska agencija za lekove (EMA) ili druge regulatorne agencije.
Doziranje.
[0073] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu biti u oblicima jediničnih doza pogodnim za jednokratnu primenu preciznih doza. U obliku jedinične doze, formulacija je podeljena na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži diskretne količine formulacije. Neograničavajući primeri su tečnosti u bočicama ili ampulama. Vodene suspenzije mogu biti upakovane u kontejnere za jednokratnu upotrebu koji se ne mogu ponovo zatvoriti. Kontejneri za višestruko zatvaranje mogu se koristiti, na primer, u kombinaciji sa konzervansom. Formulacije za parenteralnu injekciju mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, na primer, u ampulama ili u kontejnerima za višestruko zatvaranje sa konzervansom.
[0074] Doza se može izraziti kao količina leka podeljena masom subjekta, na primer, u miligramima leka po kilogramu telesne mase subjekta. Ovde opisano jedinjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 1 mg do oko 2000 mg; od oko 100 mg do oko 2000 mg; od oko 10 mg do oko 2000 mg; od oko 5 mg do oko 1000 mg, od oko 10 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 250 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 50 mg do oko 100 mg, od oko 100 mg do oko 150 mg, od oko 150 mg do oko 200 mg, od oko 200 mg do oko 250 mg, od oko 250 mg do oko 300 mg, od oko 300 mg do oko 350 mg, od oko 350 mg do oko 400 mg, od oko 400 mg do oko 450 mg, od oko 450 mg do oko 500 mg, od oko 500 mg do oko 550 mg, od oko 550 mg do oko 600 mg, od oko 600 mg do oko 650 mg, od oko 650 mg do oko 700 mg, od oko 700 mg do oko 750 mg, od oko 750 mg do oko 800 mg, od oko 800 mg do oko 850 mg, od oko 850 mg do oko 900 mg, od oko 900 mg do oko 950 mg ili od oko 950 mg do oko 1000 mg.
[0075] U nekim otkrićima, jedinjenje se primenjuje u količini koja se kreće od oko 5 mg/kg do oko 50 mg/kg, 250 mg/kg do oko 2000 mg/kg, oko 10 mg/kg do oko 800 mg/kg, oko 50 mg/kg do oko 400 mg/kg, oko 100 mg/kg do oko 300 mg/kg ili oko 150 mg/kg do oko 200 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedinjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 20 mg/kg do oko 400 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedinjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 20 mg/kg do oko 240 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedinjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 75 mg/kg do oko 150 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 75 mg/kg do oko 150 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u opsegu od oko 100 mg/kg do oko 150 mg/kg.
[0076] U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 75 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 100 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 150 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 200 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 250 mg/kg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 400 mg/kg.
[0077] Ovde opisano jedinjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 50 mg, oko 55 mg, oko 60 mg, oko 65 mg, oko 70 mg, oko 75 mg, oko 80 mg, oko 85 mg, oko 90 mg, oko 95 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, oko 650 mg, oko 700 mg, oko 750 mg, oko 800 mg, oko 850 mg, oko 900 mg, oko 950 mg, oko 1000 mg, oko 1050 mg, oko 1100 mg, oko 1150 mg, oko 1200 mg, oko 1250 mg, oko 1300 mg, oko 1350 mg, oko 1400 mg, oko 1450 mg, oko 1500 mg, oko 1550 mg, oko 1600 mg, oko 1650 mg, oko 1700 mg, oko 1750 mg, oko 1800 mg, oko 1850 mg, oko 1900 mg, oko 1950 mg ili oko 2000 mg.
[0078] U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 100 mg, oko 120 mg, oko 140 mg, oko 160 mg, oko 180 mg, oko 200 mg, oko 220 mg, oko 240 mg, oko 260 mg, oko 280 mg ili oko 300 mg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 150 mg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 170 mg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 280 mg. U nekim otkrićima, ovde opisano jedninjenje može da bude prisutno u kompoziciji u količini od oko 300 mg.
PRIMERI
[0079] Samo 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid čini deo pronalaska.
PRIMER A10: Priprema 3-metoksi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamida.
[0080]
[0081] Smeša 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoeve kiseline (50 mg, 207.11 µmol, 1 eq.), HATU (94.50 mg, 248.53 µmol, 1.2 eq.) i DIPEA (53.53 mg, 414.21 µmol, 72.15 µL, 2 eq.) u DMF (3 mL) je mešan na 25 °C tokom 15 minuta i dodat je NH2Me (20.97 mg, 310.66 µmol, 1.5 eq.). Smeša je mešana 3.75 h, nakon čega je LC-MS analiza pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (40 mL), a dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 4). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, EtOAc:PE = 2:1, Rf= 0.25) da bi se dobio 3-metoksi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamid (45 mg, 185.57 µmol, prinos 89.60%) kao svetlo žuto ulje.
PRIMER A43: Sinteza 3-metoksi-4- (prop-2-in-1-ilamino) benzoeve kiseline.
[0082]
[0083] Rastvor 4-[terc-butoksikarbonil(prop-2-inil)amino]-3-metoksi-benzoeve kiseline (1.1 g, 3.60 mmol, 1 eq) u 4 N HCl/EtOAc (50 mL) je mešano na 20 °C tokom 2 h. TLC analiza (PE:EtOAc = 1:1, Rf= 0.5) pokazalo je da je početni materijal potrošen. Smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (0.8 g, 3.51 mmol, prinos 97.39%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen bez prečišćavanja.
PRIMER A44: Sinteza metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoata.
[0084]
[0085] Priprema metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoata: Rastvor metil 4-((tercbutoksikarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat u 4N HCl u EtOAc (20 mL) je degasiran i pročišćen sa N2tri puta. Smeša je zatim mešana na 20 °C 1 h pod N2. TLC analiza (PE:EtOAc= 3:1, Rf= 0.55) je pokazala da je početni materijal potrošen i da se formirala jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog NaHCO3rastvora (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (25 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod (0.58 g, 2.12mmol, prinos 67.59%) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca i korišćen je bez prečišćavanja.
[0086] Priprema metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoeve kiseline: Rastvor metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzoata u MeOH i vodi (10 mL, MeOH:voda = 1:3) je degasiran i pročišćen sa N2tri puta. Smeša je zatim mešana na 20 °C 1 h pod N2. TLC analiza (PE:EtOAc= 3:1, Rf= 0) je pokazala da je početni materijal ostao, a detektovana je i jedna veća nova mrlja. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2), a pH vrednost smeše je podešena na 3~4 dodavanjem 2M HCl. Organski sloj je ispran rastvorom soli (50 mL x 3), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (0.6 g, 2.34 mmol, prinos 42.73%) kao žuta čvrsta supstanca.
PRIMER C31: Sinteza jedinjenja 58A, 475A, 481A, 545A, 546A, 556A, 560A, 561A, 615A, 693A, 717A, 1004A i 1005A.
[0087]
[0088] U rastvor alkina (1~2 eq. , HCl ili slobodno) u DMSO (1~10 mL) su dodati i-Pr2NH(10~30 eq.), CuI (1~2 eq.), 1-(2,2-difluoroetil)-2-jodo-N-(R<1>-supstituisani)-1H-indol-4-amin (1 eq.), Pd(PPh3)4(0.20 ~0.50 eq.) na 20 ~45 °C. Smeša je mešana na 1~4 h. TLC ili LC-MS analiza je pokazala da je reakcija završena. EtOAc (10 mL) je sipan u smešu, a dobijena smeša je sipana u zasićeni rastvor EDTA (40 mL) i mešana 15 minuta. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su sipani u zasićeni rastvor EDTA (40 mL) i mešani dalje još 1 h. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (40 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, tretirani aktivnim ugljem, filtrirani i koncentrovani in vacuo.Smeša je prečišćena pomoću prep-TLC ili hromatografijom na koloni, zatim je prečišćena jednom ili dva puta pomoću prep-HPLC da bi se dobili željeni proizvodi.
[0089] 3-metoksi-4-{[3-(4-{[(1S,4S)-4-[(3S,4S)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]cikloheksil]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}benzen-1-sulfonamid, MS (ES<+>, m/z): 621.3; 3-metoksi-4-((3-(4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)benzoeva kiselina, MS (ES<+>, m/z): 515.1; 2-(2-(4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-il)etoksi)etan-1-ol, MS (ES<+>, m/z): 623.2; 3-metoksi-4-((3-(4((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)benzoeva kiselina, MS (ES<+>, m/z): 502.2; 2-(4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-il)etan-1-ol, MS (ES<+>, m/z): 579.2; 4-((3-(4-((1-(2,3-dihidroksipropil)piperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeva kiselina, MS (ES<+>, m/z): 575.2; metil 3-metoksi-4-((3-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)benzoat, MS (ES<+>, m/z): 516.2; metil 4-((3-(4-((1-(2,3-dihidroksipropil)piperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat, MS (ES<+>, m/z): 589.2; 2-(3-((2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-N-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, MS (ES<+>, m/z): 593.2; 3-(4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-il)propan-1,2-diol, MS (ES<+>, m/z): 609.3; 3-metoksi-4-({3-[4-({1-[(2-okso-1,3-dioksolan-4-il)metil]piperidin-4-il}amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il]prop-2-in-1-il}amino)benzen-1-sulfonamid, MS (ES<+>, m/z): 636.2; 4-({4-[(2-{3-[(4-metansulfonil-2-metoksifenil)amino]prop-1-in-1-il}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)-1,3-dioksolan-2-on, MS (ES<+>, m/z): 635.2; i 6-fluoro-2-{3-[(4-metansulfonil-2-metoksifenil)amino]prop-1-in-1-il}-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, MS (ES<+>, m/z): 567.2.
PRIMER D79: Sinteza jedinjenja 783A i 784A.
[0090]
[0091] Priprema 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamida: Smeša 2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin hidrohlorida (1 g, 2.94 mmol, 1 eq.), 3-metoksi-N-metil-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzamid (770.11 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq.), CuI (560.01 mg, 2.94 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4(679.58 mg, 588.09 µmol, 0.2 eq.), i i-Pr2NH (2.98 g, 29.40 mmol, 4.16 ml, 10 eq.) u DMSO (10 ml) je degasiran i pročišćen sa N2tri puta. Smeša je zatim mešana na 20 °C 1 h pod N2. TLC analiza (PE:EtOAc = 5:1, Rf= 0; PE:EtOAc = 0:1, Rf= 0.5) je pokazala da se formirala jedna veća nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (40 ml) uz mešanje 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (15 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bvi dali ostatak. Sirovi proizvod je triturisan sa DCM na 20 °C tokom 10 minuta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 2:1 do 0:1) da bi se dobio željeni proizvod (1.1 g, 2.04 mmol, prinos 69.53%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0092] Priprema terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata: U smešu 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamida (0.9 g, 2,09 mmol, 1 eq.) i terc-butil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata (2.27 g, 10.45 mmol, 5 eq.) U DMF (10 mL) dodat je TMSCl (567.92 mg, 5.23 mmol, 663.46 µL, 2.5 eq.) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na 0 °C 1 h, i BH3·THF (1 M, 6.27 mL, 3 eq.) je dodat u reakciju na 0 °C. Smeša je dalje mešana na 0 °C još 1 h. TLC analiza (PE:EtOAc = 0:1, Rf= 0.55) je pokazala da je početni materijal ostao, a detektovana je i jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(30 mL), razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (30 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 do 0:1) i pomoću prep-HPLC kako bi dao željeni proizvod i terc -butil (3S,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat, žutu čvrstu supstancu.
[0093] Priprema 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamida: Rastvor terc -butil(3R,4S)-3-fluoro-4-((2-(3-((2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata (0.65 g, 1.03 mmol, 1 eq.) u HCl/EtOAc (20 mL, 4 M) je mešan na 20 °C tokom 0.5 h pod N2. TLC analiza (DCM:MeOH = 10:1, Rf= 0.1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(30 mL), razblaživanjem smeše vodom (30 mL) i ekstrahovanjem smeše sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod (0.5 g, 846.59 µmol, prinos 82.27%) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca i korišćen je bez prečišćavanja.
[0094] Priprema 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamida: U rastvor 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2- in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamida (169.49 mg, 5.64 mmol, 10 eq.) i paraformaldehida (169.49 mg, 5.64 mmol, 10 eq.) u MeOH (3 mL) dodat je NaBH3CN (106.40 mg, 1.69 mmol, 3 eq.) i AcOH (33.89 mg, 564.39 µmol, 32.28 µL, 1 eq.). Smeša je degasirana i pročišćena sa N2tri puta, zatim je mešana na 20 °C tokom 12 h pod N2. TLC analiza (DCM:MeOH= 10:1, Rf= 0.6) je pokazala da je početni materijal ostao, a detektovana je i jedna veća nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2CO3(30 mL), razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, DCM:MeOH = 10: 1) da bi se dobio željeni proizvod (0.11 g, 189.53 µmol, prinos 33.58% ) kao žuta čvrsta supstanca.
[0095] Ostatak je odvojen pomoću SFC da bi se dobio 4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-fluoro-1-metil-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoksi-N-metilbenzamid (0.06 g, 107.34 µmol, prinos 45%), žuta čvrsta supstanca. MS (ES<+>, m/z): 546.3 i 4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-fluoro-1-metil-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoksi-N-metilbenzamid (0.055 g, 98.90 µmol, prinos 42%). MS (ES<+>, m/z): 546.3.
PRIMER D85: Sinteza jedinjenja 790A, 791A, 837A, 838A, 841A, 842A, 843A i 844A.
[0096]
[0097] Priprema N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina i N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amina: U smešu N-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1Hindol-4-amina (4.5 g, 10.20 mmol, 1 eq.) i formaldehid (1.53 g, 51 mmol, 1.40 ml, 5 eq.) u MeOH (70 mL) dodat je AcOH (612.49 mg, 10.20 mmol, 583.33 µL, 1 eq. ) kap po kap na 25 °C. Zatim je smeši dodat NaBH3CN (1.28 g, 20.40 mmol, 2 eq.). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h. TLC analiza je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna nova mrlja. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3(500 mL) i smeša je mešana na 25 °C tokom 0.5 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (200 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 do 2:1 do EtOAc:MeOH:TEA = 10:1:0.1) da bi se dobio N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin kao bela čvrsta supstanca (3.9 g, prinos 78.9%).
[0098] N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin je odvojen SFC-om da bi se dobili željeni proizvodi. N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, (1.7 g, prinos 42.9%); i N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, (1.8 g, prinos 43.9%).
[0099] Priprema finalnih proizvoda: U rastvor 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)benzensulfonamida; N-((3-metoksi-4-(prop-2-in-1-ilamino)fenil )sulfonil)acetamid; 2-etoksi-4-(metilsulfonil)-N-(prop-2-in-1-il)anilina (71.23 mg, 253.06 µmol, 1.2 eq.); ili 2-(fluorometoksi)-4-(metilsulfonil)-N-(prop-2-in-1-il)anilin (67.82 mg, 263.60 µmol, 1.2 eq.) u DMSO (4 ml) dodat je i-Pr2NH(129.85 mg, 2.20 mmol, 188.73 µL, 10 eq.), CuI (8.37 mg, 43.93 µmol, 0.2 eq.), N-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin (0.1 g, 219.67 µmol, 1 eq.) ili N-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin (0.1 g, 219.67 µmol, 1 eq.) i Pd(PPh3)4(12.69 mg, 10.98 µmol, 0.05 eq.). Smeša je mešana na 40 °C 1 h. TLC analiza je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (30 mL) i mešana je na 20 °C 1 h. Smeša je zatim razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (25 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, DCM:MeOH = 10:1) i preparativnom HPLC da bi se dobili željeni proizvodi. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10:1) i preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobili željeni proizvodi.
[0100] 4-{[3- (4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il) prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzen-1-sulfonamid, 28 mg, 25% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 568.3; 4-{[3- (4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]lamino}-3-metoksibenzen-1-sulfonamid, 28,1 mg, 23% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 568,3; N-(4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il] amino }-3-metoksibenzensulfonil)acetamid, 30 mg, 21% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 610.2; N-(4-{[3- (4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il] amino }-3-metoksibenzensulfonil)acetamid, 30 mg, 21% prinos, MS (ES<+>, m/z): 610.2; 2-{3- [(2-etoksi-4-metansulfonilfenil)amino]prop-1-in-1-il }-N-[(3 S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, 22 mg, 18% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 581.1; 2-{3- [(2-etoksi-4-metansulfonilfenil)amino]prop-1-in-1-il}-N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, 38 mg, 25% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 581.1; N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-2-(3-{[2-(fluorometoksi)-4-metansulfonilfenil]amino}prop-1-in-1-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, 35 mg, 27% prinosa, MS (ES<+>, m/z): 585.3; i N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]-2-(3-{[2-(fluorometoksi)-4-metansulfonilfenil]amino}prop-1-in-1-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin, 34,0 mg, MS (ES<+>, m/z): 585,3.
PRIMER D97: Sinteza jedinjenja 851A, 852A, 857A i 858A.
[0101]
[0102] Priprema terc-butil 3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata: U rastvor 2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin hidrohlorida (60 g, 26.56 mmol, 27.60 ml, 1 eq., HCl) u AcOH (1500 mL) i DCE (500 mL) su dodati terc-butil 3-fluoro-4-okso-piperidin-1-karboksilat (28.85 g, 132.79 mmol, 5 eq.) i NaBH(OAc)3(14.07 g, 66.39 mmol, 2.5 eq.) na 20 °C. Smeša je mešana na 40 °C 2 h. LC-MS analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode (2000 mL) na 0 °C, dodavanjem vodenog 2N NaOH da bi se pH vrednost smese podesila na 8 i ekstrakcijom smeše sa EtOAc (1000 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (1000 mL x 2), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 10:1 do 8:1) da bi se dobio željeni proizvod (100 g) kao žuta čvrsta supstanca.
[0103] Priprema terc -butil (3S,4R)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata i terc -butil (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilata: terc-butil 3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat je prečišćen preparativnom HPLC i SFC da bi se dobili željeni proizvodi kao bele čvrste supstance. terc-butil (3S,4R)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat, prinos 46.8%; i terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat, prinos 46.4%.
[0104] Priprema terc -butil (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-karbonil)-2-metoksifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata i terc-butil (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-karbonil)-2-metoksifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata: U rastvor R-supstituisanog alkina (73.92 mg, 360.23 µmol, 1.3 eq.) u DMSO (4 ml) dodat je i-Pr2NH (280.40 mg, 2.77 mmol, 391.62 µL, 10 eq.), CuI (10.55 mg, 55.42 µmol, 0.2 eq.), tercbutil (3S,4R)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat ili terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-((2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)piperidin-1-karboksilat (0.15 g, 277.10 µmol, 1 eq.), i Pd(PPh3)4(32.02 mg, 27.71 µmol, 0.1 eq.).Smeša je zatim mešana na 25 °C 1 h pod N2. TLC analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (100 mL) i EtOAc (50 mL) uz mešanje na 25 °C 2 h. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL x 2), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, DCM:MeOH = 10:1) da bi se dobili željeni proizvodi kao žute čvrste supstance.
[0105] Priprema finalnih proizvoda: U smešu terc-butil (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-karbonil)-2-metoksifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (100 mg, 161.65 µmol, 1 eq.) ili terc-butil (3S,4R)-4-((2-(3-((4-(R-karbonil)-2-metoksifenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (100 mg, 161.65 µmol,1 eq.) U DCM (3 mL) dodata je TFA (1 mL). Smeša je zatim mešana na 25 °C 1 h pod N2. TLC analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mLx2), redom. Zatim su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da dobiju željene proizvode kao bele čvrste materije.
[0106] 4-[3-[4-[[(3S,4R)-3-fluoro-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoksi-benzamid, 28.9 mg, prinos 33.1%, MS (ES<+>, m/z): 518.2); 4-[3-[4-[[(3R,4S)-3-fluoro-4-piperidil]amino]-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il]prop-2-inilamino]-3-metoksi-benzamid 39.9 mg, prinos 59.52%, MS (ES<+>, m/z): 518.2) 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3metoksi-N-metilbenzamid, 27.4 mg, prinos 38.0%, MS (ES<+>, m/z): 532.2; 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid, 30.5 mg, prinos 36.1%, MS (ES<+>, m/z): 532.2; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeva kiselina, 32.8 mg, prinos 31%, MS (ES<+>, m/z): 519.2 i 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeva kiselina, 30.6 mg, prinos 36.1%, MS (ES<+>, m/z): 519.2.
PRIMER D109: Sinteza jedinjenja 940A, 942A, 943A, 945A, 946A i 947A.
[0107]
[0108] Priprema 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il trifluorometansulfonata: U rastvor 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona (10 g, 34.01 mmol, 1 eq.) i 2,6-lutidin (4.37 g, 40.81 mmol, 4.75 ml, 1.2 eq.) U DCM (100 mL) je dodat trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (9.59 g, 34.01 mmol, 5.61 mL, 1 eq.) kap po kap na 25 °C, i reakciona smeša je mešana na 25 °C 2 h. TLC analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (60 mL x 3) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 1:0 do 100:1, Rf= 0.5) da bi se dobio [4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il] trifluorometansulfonat (13.0 g, 27.46 mmol, prinos 81%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0109] Priprema metil 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata: U rastvor metil 4-((tercbutoksikarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (3.20 g, 10.03 mmol, 0.9 eq.) u DMSO (50 ml) dodat je i-Pr2NH (11.28 g, 111.47 mmol, 15.75 ml, 10 eq.), CuI (106.15 mg, 557.34 µmol, 0.05 eq.), i 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il trifluorometansulfonat (5 g, 11.15 mmol, 1 eq.) na 20 °C. Zatim je Pd(PPh3)4(644.04 mg, 557.34 µmol, 0.05 eq.) dodat u reakciju, a smeša je pročišćena sa N2tri puta. Smeša je zatim mešana na 25 °C 1 h. TLC analiza (PE:EtOAc = 5:1, Rf= 0.3) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (500 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (200 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 15:1 do 8:1) da bi se dobio željeni proizvod (6.2 g, 8.85 mmol, prinos 79.40%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0110]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.41 (m, 9 H) 3.86 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.48 - 4.78 (m, 2 H) 5.05 (q, J = 8.63 Hz, 2 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 -7.48 (m, 5 H) 7.57 - 7.64 (m, 3 H).
[0111] Priprema metil 4-((terc-butoksikarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata: U smešu metil 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata (5 g, 8.40 mmol, 1 eq. ), (3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-amin hidrohlorida (1.89 g, 9.24 mmol, 1.1 eq., 2HCl) i Cs2CO3(10.94 g, 33.59 mmol, 4 eq.)u dioksanu (50 ml) dodat je RuPhos (548.62 mg, 1.18 mmol, 0.14 eq.) i BrettPhos (Pd,G4) (541.12 mg, 587.84 µmol, 0.07 eq.) na 20 °C. Dobijena smeša je pročišćena sa N2tri puta i mešana na 95 °C tokom 38 h. TLC analiza (EtOAc: TEA = 10:1, Rf= 0.3) pokazala je da je 10% polaznog materijala preostalo, a otkriveno je jedna veća nova mrlja sa polaritetom većim od polariteta polaznog materijala. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (500 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 8:1 do 0:1), a sirovi proizvod je trituriran sa MTBE:PE = 10 mL:5 mL na 25 °C tokom 12 h da bi se dobio željeni proizvod (3 g, 4.54 mmol, prinos 54.03%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0112]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.52 (m, 9 H) 1.64 - 1.76 (m, 1 H) 1.87 -1.99 (m, 1 H) 2.08 (br t, J = 11.58 Hz, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 4 H) 2.77 - 2.86 (m, 1 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.47 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 6 H) 4.52 - 4.72 (m, 2 H) 4.75 (br s, 1 H) 4.80 -4.97 (m, 3 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.69 - 6.83 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 (d, J = 2.21 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 (br d, J = 3.53 Hz, 2 H).
[0113] Priprema metil 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata: Rastvor metil 4-((terc-butoksikarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (3 g, 4.50 mmol, 1 eq.) je pripremljen u HCl/EtOAc (4 M, 90 mL), i smeša je mešana na 25 °C tokom 1 h. TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1,Rf= 0.4) je pokazalo da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna veća nova mrlja sa polaritetom većim od polariteta početnog materijala. Smeša je filtrirana, a filter kolač je razblažen sa zasićenim vodenim Na2CO3(200 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (80 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod (2.5 g, sirovo) je dobijen kao žuta čvrsta supstanca i korišćen je u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0114] Priprema 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeve kiseline kiselina: U rastvor metil 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (2.5 g, 4.57 mmol, 1 eq.), LiOH.H2O (2.88 g, 68.61 mmol, 15 eq. ), i NaOH (731.80 mg, 18.30 mmol, 4 eq.) u THF (20 mL), MeOH (20 mL) i vodi (20 mL) je mešano na 50 °C tokom 5 h. TLC analiza (EtOAc:MeOH = 2:1, Rf= 0.3) je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonili MeOH i THF. Ostatku je dodata voda (100 mL), a zatim je dodato 0.5 M HCl da bi se pH vrednost smeše podesila na pH = 5. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 12). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je triturisan sa ACN:MTBA = 10 mL:80 mL na 25 °C tokom 60 minuta da bi se dobio željeni proizvod (1.9 g, 3.53 mmol, prinos 77.14%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0115]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 1.99 (m, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.70 -2.82 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 3.97 (m, 4 H) 4.27 - 4.44 (m, 2 H) 4.84 - 5.00 (m, 2 H) 5.02 - 5.18 (m, 1 H) 5.70 - 5.82 (m, 1 H) 6.23 6.35 (m, 2 H) 6.75 - 6.83 (m, 2 H) 6.96 - 7.07 (m, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (d, J = 8.19 Hz, 1 H) 10.14 - 10.47 (m, 1 H) 12.08 - 12.40 (m, 1 H).
[0116] Priprema finalnih proizvoda: U smešu 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeve kiseline (0.07 g, 131.45 µmol,1 eq.), R-amin (11.85 mg, 262.90 µmol, 17.20 µL, 2 eq.), TEA (66.51 mg, 657.24 µmol, 91.48 µL,5 eq.) u DCM (3 mL) DMF (3 mL) dodat je T3P (209.12 mg, 657.24 µmol, 195.44 µL,5 eq.). Smeša je zatim mešana na 20 °C 1 h pod atmosferom N2. TLC analiza je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je detektovana jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (5 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (5 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi dao željene proizvode kao žute čvrste supstance.
[0117] N-etil-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzamid, 28.0 mg, prinos 37.7%, MS (ES<+>, m/z): 560.2; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N,N-dimetilbenzamid, 28.0 mg, prinos 38.0%, MS (ES<+>, m/z): 560.3; N-etil-4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksi-N-metilbenzamid, prinos 38.7%, MS (ES<+>, m/z): 588.3; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-(2-metoksietil)benzamid, 29.0 mg, prinos 37%, MS (ES<+>, m/z): 590.2; 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-N-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid, 30.0 mg, prinos 31.3%, MS (ES<+>, m/z): 576.3; i N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzamid, 24.0 mg, prinos 28.7%, MS (ES<+>, m/z): 631.4.
PRIMER D129: Priprema jedinjenja 780A i 792A.
[0118]
[0119] Sinteza 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il trifluorometansulfonata: U rastvor 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona (10 g, 34.01 mmol, 1 eq.) i 2,6-lutidina (4.37 g, 40.81 mmol, 4.75 ml, 1.2 eq.) u DCM (100 mL) je dodat trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (9.59 g, 34.01 mmol, 5.61 mL, 1 eq.) kap po kap na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 h, nakon čega je TLC analiza (PE:EtOAc = 3:1, Rf= 0.5) pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (60 mL x 3). Preostala vodena faza dodata zasićenom rastvoru NaHCO3(100 mL) i ponovo ekstrahovana sa DCM (60 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani in vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 1:0 do 100:1, Rf= 0.5) da bi se dobio [4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indol-2-il] trifluorometansulfonat (13.0 g, 27.46 mmol, prinos 80.74%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0120] Sinteza metil 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata: U rastvor metil 4-((tercbutoksikarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (10.72 g, 33.56 mmol, 1.1 eq.) u DMSO (130 ml) je dodat i-Pr2NH(30.87 g, 305.07 mmol, 43.11 ml, 10 eq.), CuI (290.50 mg, 1.53 mmol, 0.05 eq.) i 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-iltrifluorometansulfonat (13 g, 30.51 mmol, 1 eq.) na 20 °C. Zatim je Pd(PPh3)4(1.76 g, 1.53 mmol, 0.05 eq.) dodat u reakciju, a smeša je pročišćena sa N2tri puta. Smeša je mešana na 25 °C 1 h, nakon čega je TLC analiza (Rf= 0.5, PE:EtOAc = 3:1) pokazala da je početni materijal potrošen. EtOAc (200 mL) i zasićeni vodeni rastvor EDTA (300 mL) su dodati i mešani na 25 °C 1 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 15:1 do 8:1), i čvrsti koncentrovani eluat je ispran sa MTBE (45 mL) da bi se dobio metil 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoat (14.1 g, 23.45 mmol, prinos 76.87%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0121] Sinteza metil 4-((terc-butoksikarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat: U smešu metil 4-((3-(4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(tercbutoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata (12 g, 20.15 mmol, 1 eq.) (3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-amin dihidrohlorida (4.55 g, 22.17 mmol, 1.1 eq.), i Cs2CO3(26.27 g, 80.62 mmol, 4 eq.) u dioksanu (360 ml) dodat je RuPhos (1.32 g, 2.82 mmol, 0.14 eq.) i BrettPhos (Pd,G4) (1.30 g, 1.41 mmol, 0.07 eq.) na 20 °C, zatim je smeša pročišćena sa N2tri puta. Smeša je mešana na 110 °C tokom 16 h, nakon čega je HPLC pokazao da je potrošen početni bromoindol. EtOAc (500 mL) i zasićeni vodeni rastvor EDTA (800 mL) su dodati i mešani na 20 °C 1 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 mL x 2), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 2:1 do 0:1), a čvrsti koncentrovani eluat je ispran sa MTBE (20 mL) da bi se dobio metil 4-((tercbutoksikarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (10.1 g, 15.13 mmol, prinos 75.09%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0122] Sinteza metil 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata: Smeša metil 4-((terc-butoksikarbonil)(3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (10.1 g, 15.13 mmol, 1 eq.) u 4N HCl/EtOAc (300 mL) je mešana na 20 °C tokom 1 h. TLC analiza (Rf= 0.45, EtOAc:TEA = 10: 1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Smeša je filtrirana, a filtrat je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(200 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio metil 4-((3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (8.0 g, 13.91 mmol, prinos 91.88%), kao žuta čvrsta supstanca. Ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku.
[0123] Sinteza 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeve kiseline: Smeša jedinjenja metil 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoata (7 g, 12.17 mmol, 1 eq.), LiOH·H2O (10.21 g, 243.34 mmol, 20 eq.) i NaOH (1.95 g, 48.67 mmol, 4 eq.) u THF (70 mL), MeOH (70 mL) i vodi (70 mL) je mešana na 50 °C tokom 5 h pod atmosferom N2, nakon čega je TLC analiza (Rf= 0.3, EtOAc:MeOH = 2:1) pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Organski rastvarači su uklonjeni in vacuo, i koncentrat je razblažen vodom (200 ml) i podešen na pH = 5 pomoću 4 N HCl. Dobijeni talog je filtriran, a retentat je ispran vodom (20 ml x 2) i liofilizovan da bi se dobila prva serija 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeve kiseline (4.8 g, čistoća 98.083%) kao žuta čvrsta supstanca. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (250 ml x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 ml x 2), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je trituriran sa MTBE (50 mL) da bi se dobila druga serija 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeve kiseline (2 g) kao žuta čvrsta supstanca.
[0124] 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzoeva kiselina:<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (br s, 1H), 7.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 2H), 5.61 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.84 (m, 3H), 4.34 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.20 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (br d, J= 11.9 Hz, 1H). MS (ES<+>, m/z): 533.2.
PRIMER D130: Priprema jedinjenja 783A, 804A i 805A.
[0125]
[0126] Sinteza 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona: U smešu terc -butil (2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)(prop-2-in-1-il)karbamat (10.68 g, 33.56 mmol, 1.1 eq.) u DMSO (130 ml) je dodat i-Pr2NH (30.87 g, 305.07 mmol, 43.11 ml, 10 eq.), CuI (581.01 mg, 3.05 mmol, 0.1 eq.), 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il trifluorometansulfonat (13 g, 30.51 mmol, 1 eq.) i Pd(PPh3)4(2.12 g, 1.83 mmol, 0.06 eq.) na 20 °C. Smeša je zatim pročišćena sa N2tri puta. Reakciona smeša je mešana na 40 °C 1 h, nakon čega je TLC analiza (Rf= 0.5, PE:EtOAc = 1:1) je pokazala da je reakcija završena. Zatim je dodat EtOAc (500 mL) i zasićena vodena EDTA (500 mL), smeša je mešana na 20 °C još 1 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 3), a spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 do 1:2) da bi se dobio 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-dion (13 g, prinos 65%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0127] Sinteza (rac)-terc-butil (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)karbamata: U smešu 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2,3-diona (10 g, 16.82 mmol, 1 eq.), (rac)-(3R,4S)-3-fluoro-1-metil-piperidin-4-amina (3.80 g, 18.51 mmol, 1.1 eq. dihidrohloridne soli) u dioksanu (300 ml) dodat je Cs2CO3(16.44 g, 50.47 mmol, 3 eq.),RuPhos (1.02 g, 2.19 mmol, 0.13 eq) i BrettPhos (Pd, G4) (929.16 mg, 1.01 mmol, 0.06 eq.).Smeša je degasirana i pročišćena sa N2tri puta, a zatim mešano na 110 °C 6 h. TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0.35) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen.
Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora EDTA (400 mL) i mešana je na 25 °C tokom 2 h. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 4) i ekstrakti su tretirani sa 2M rastvorom HCl da bi se pH vrednost smeše podesila na 3. Zasićeni vodeni rastvor Na2CO3Zatim je dodato da bi se podesio pH smeše na 8 i smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 1:1 do EtOAc:TEA:MeOH = 10:1:0.2) da bi se dobilo (rac)-terc-butil (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)karbamat (9.5 g, 13.24 mmol, prinos 78.71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0128] Sinteza rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamida i hiralno razdvajanje 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamida i 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il] amino}-3-metoksi-N-metilbenzamida: Smeša (rac)-terc-butil (3-(4-(((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(2-metoksi-4-(metilkarbamoil)fenil)karbamata (6.3 g, 9.76 mmol, 1 eq.), u 4N HCl/EtOAc (300 mL) je mešana na 25 °C tokom 1 h pod N2atmosferom. TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0.30) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen i da je primećena jedna nova mrlja. Smeša je zatim tretirana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3da bi se pH vrednost smeše podesila na 8 i ekstrahovala sa EtOAc (100 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL x 2), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je mešan u EtOH (10 mL) na 25 °C tokom 10 h, a zatim filtriran da bi se dobio (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid (4.9 g, 8.53 mmol, prinos 87.45%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0129] (Rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid (7.2 g, 13.20 mmol, 1 eq.) je razložen na odgovarajuće enantiomere putem hiralne SFC reakcije da bi se dobio 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid (3.34 g, 6.04 mmol, prinos 45.74%) kao žuta čvrsta supstanca i 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid (2,34 g, 4.16 mmol, prinos 31.56%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0130] 4-{[3-(4-{[(3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.72 (m, 1 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.14 - 2.29 (m, 4 H) 2.72 - 2.84 (m, 4 H) 3.02 (br t, J = 10.76 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 3 H) 4.31 (d, J = 6.24 Hz, 2 H) 4.72 - 4.87 (m, 1 H) 4.92 (q, J = 9.05 Hz, 2 H) 5.42 - 5.55 (m, 1 H) 5.94 -6.03 (m, 1 H) 6.19 - 6.29 (m, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 7.00 (t, J = 7.95 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H). MS (ES<+>, m/z): 546.3; 4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid, MS (ES<+>, m/z): 546.3.
PRIMER D154: Priprema jedinjenja 782A i 783A.
[0131]
[0132] Sinteza metil 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata: U rastvor metil 4-((tercbutoksikarbonil)(prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (6.9 g, 21.39 mmol, 1.2 eq. ) u DMSO (50 ml) dodat je CuI (1.02 g, 5.35 mmol, 0.3 eq.), diizopropilamin (18.04 g, 178.25 mmol, 25.19 ml, 10 eq.), Pd(PPh3)4(1.03 g, 891.26 µmol, 0.05 eq.), i 2-jodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-amin hidrohlorid (6.06 g, 17.83 mmol, 1 eq.) pod N2. Reakciona smeša je mešana 1 h na 20 °C, nakon čega je TLC analiza (PE:EtOAc = 2:1,Rf= 0.24) pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom EDTA (500 mL) na 25 °C, mešana 1 h, a zatim ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, PE:EtOAc = 3:1 do 1:2, PE:EtOAc = 1:1, Rf= 0.24) da bi se dobio metil 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoat (10 g, 13.73 mmol, prinos 77.05%) kao smeđe ulje.
[0133] Sinteza (rac) -terc-butil (3R,4S)-4-((2-(3-((terc-butoksikarbonil)(2-metoksi-4-(metoksikarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata i (rac)-terc-butil (3S,4S)-4-((2-(3-((tercbutoksikarbonil)(2-metoksi-4-(metoksikarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata: U rastvor tercbutil 3-fluoro-4-oksopiperidin-1-karboksilata (16 g, 73.65 mmol, 4 eq.) i metil 4-((3-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)(terc-butoksikarbonil)amino)-3-metoksibenzoata (9.79 g, 18.41 mmol, 1 eq .) u DMF (20 mL) dodat je TMSCl (6 g, 55.24 mmol, 7.01 mL, 3 eq.).Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h, nakon čega je dodat BH3·THF (1 M, 184.13mL, 10 eq.) pod N2. Smeša je mešana na 0 °C dodatnih 0.5 h, nakon čega je LC-MS analiza pokazala da je početni primarni amin potpuno potrošen. Reakciona smeša je podešena na pH ~ 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3, razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa EtOAc 600 ml (150 ml x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (100 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio (rac)-tercbutil (3S,4S)-4-((2-(3-((terc-butoksikarbonil)(2-metoksi-4-(metoksikarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilat (5.7 g, 7.78 mmol, prinos 42.25%) kao žuta čvrsta supstanca. Trans dijastereomer je takođe izolovan u prinosu od 35% (4.7 g).
[0134] Sinteza (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata: U rastvor (rac)-tercbutil (3S,4S)-4-((2-(3-((terc-butoksikarbonil)(2-metoksi-4-(metoksikarbonil)fenil)amino)prop-1-in-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4-il)amino)-3-fluoropiperidin-1-karboksilata (5 g, 6.82 mmol, 1 eq.) dodat je 4N HCl/EtOAc (34.12 mmol, 20 mL, 5 eq.). Smeša je mešana na 20 °C 1 h, nakon čega je TLC analiza (DCM:MeOH = 10:1) pokazala da je zaštićeni početni materijal potpuno potrošen i da se pojavila jedna nova mrlja. Reakciona smeša je podešena na pH~8 pomoću zasićenog vodenog rastvora Na2CO3, razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su isprani sa NaCl (10 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (4.1 g, sirovi) kao žuta čvrsta supstanca.
[0135] Sinteza (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat: Smeša (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (0.6 g, 1.13 mmol, 1 eq.), paraformaldehida (338.30 mg, 11.27 mmol, 310.37 µL, 10 eq.), NaBH3CN (212.41 mg, 3.38 mmol, 3 eq.), i AcOH (67.66 mg, 1.13 mmol, 64.44 µL, 1 eq.) u MeOH (20 mL) je degasiran i pročišćen sa N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 2 h, pod N2atmosferom, nakon čega je izvršena TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0.65) je pokazalo da se pojavila jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(30 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (25 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (SiO2, EtOAc:TEA = 20: 1) da bi se dobio (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoat (0.4 g, 658.67 µmol, prinos 58.46%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0136] Sinteza (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeva kiselina: Smeša (rac)-metil 4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoata (0.4 g, 731.86 µmol, 1 eq.) u LiOH·H2O (10 mL, 10 M) i MeOH (10 mL) je degasirana i pročišćena sa N2. Smeša je mešana na 40 °C tokom 12 h pod N2atmosferom, nakon čega je TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0) pokazala da se pojavila jedna nova mrlja. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (40 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (30 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, EtOAc:TEA = 10:1) da bi se obezbedilo (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeva kiselina (0.2 g, 338.01 µmol, prinos 46.19%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0137] Sinteza (rac )-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzamida: Smeša (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeve kiseline (0.12 g, 225.34 µmol, 1 eq.), NH4Cl (24.11 mg, 450.68 µmol, 2 eq .), HOBt (45.67 mg, 338.01 µmol, 1.5 eq.), EDCI (64.80 mg, 338.01 µmol, 1.5 eq.), i TEA (91.21 mg, 901.36 µmol, 125.46 µL, 4 eq .) u DCM (5 mL) je degasirana i pročišćena sa N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h pod atmosferom N2, nakon čega je izvršena TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0.1) je ukazivalo da se pojavila jedna nova veća mrlja. Smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako bi se dobio (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksibenzamid kao žuta čvrsta supstanca (24.5 mg, prinos 20.5%). MS (ES<+>, m/z): 532.2.
[0138] Sinteza rac-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamida: Smeša (rac)-4-((3-(4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il)amino)-3-metoksibenzoeve kiseline (0.12 g, 225.34 µmol, 1 eq.), metilamin hidrohlorida (30.43 mg, 450.68 µmol, 2 eq .), HOBt (45.67 mg, 338.01 µmol, 1.5 eq.), EDCI (64.80 mg, 338.01 µmol, 1.5 eq. ) i TEA (91.21 mg, 901.36 µmol, 125.46 µL, 4 eq.) u DCM (5 mL) je degasirana i pročišćena sa N2. Smeša je mešana na 20 °C tokom 16 h pod atmosferom N2, nakon čega je TLC analiza (EtOAc:TEA = 10:1, Rf= 0.2) pokazala da se formirala jedna nova veća mrlja. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL x 3), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (SiO2, EtOAc:TEA = 10:1), i dalje prečišćeno preparativnom HPLC metodom da bi se dobilo (rac)-4-{[3-(4-{[(3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il]amino}-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-il)prop-2-in-1-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid kao žuta čvrsta supstanca (22.1 mg, prinos 18.0%) MS (ES<+>, m/z): 546.3.
[0139] TABELA 4 prikazuje jedinjenja sa 2-etinil-N-(heterociklil) -1H-indol-4-amin jezgrom.
TABELA 4
Primer G: Test in vitro DNK-vezujuće aktivnosti
[0140] Sposobnost jedinjenja prema ovom otkriću da stabilizuje p53 Y220C i poveća aktivnost vezivanja DNK p53 Y220C merena je homogeno vremenski razrešenim fluorescentnim (HTRF) testom. Rekombinantni His-označen p53 Y220C korišćen u HTRF testu je eksprimiran u bakteriji E. coli. Rekombinantni protein je bio skraćeni mutant koji je sadržao samo aminokiseline 94-312 proteina p53, koji je obuhvatao domen vezivanja za DNK (DBD) p53 (SEQ ID NO.: 1). His-označen p53 Y220C je testiran na sposobnost vezivanja za DNK sa konsenzusnom sekvencom DNK (DNK dupleks sa sekvencom 5'-ATTAGGCATGTCTAGGCATGTCTAGG-3'; SEQ ID NO.: 2). SEQ ID NO.: 2 je zatim konjugovana sa biotinskom oznakom i korišćena u testu aktivnosti.
[0141] Vezivanje rekombinantnog His-obeleženog p53 Y220C proteina i biotinom obeležene konsenzusne DNK mereno je korišćenjem prenosa energije fluorescentne rezonantne energije (FRET). Za FRET test, vezivanje između p53 mutanta i DNK sekvence mereno je detekcijom fluorescencije interakcije između anti-His antitela konjugovanog sa alofikocijaninom (APC) i streptavidina konjugovanog sa evropijumom radi detekcije biotinom obeležene DNK.
[0142] Testirana jedinjenja su pripremljena kao 4.5 mM stok rastvori u dimetil sulfoksidu (DMSO). Jedinjenja ovog otkrića su korišćena za testiranje stabilizacije p53 Y220C i povećanja aktivnosti vezivanja za DNK p53 Y220C. Stok rastvori su zatim serijski razblaženi 3 puta u DMSO, a 1.2 µL razblaženih rastvora je dodato u svaki bunarčić crne polipropilenske ploče sa 384 bunarčića. 30 µL 181 nM rastvora rekombinantnog His-označenog p53 Y220C proteina i 12.1 nM APC konjugovanog anti-His tag antitela u ledeno hladnom puferu Assay Buffer 1 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 75 mM KCl; 0.75 mM DTT; i 0.2 mg/mL goveđeg serumskog albumina (BSA) je dodato u svaki bunarić koji sadrži testirana jedinjenja.
[0143] Kao blank kontrola, 30 μL pufera Assay Buffer 1 koji sadrži 12.1 nM APC anti-His antitela je takođe dodat u drugi set serijski razblaženih ploča sa jedinjenjima. Testirani i kontrolni uzorci su centrifugirani na 1200 obrtaja u minuti tokom 1 minuta i inkubirani na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Uzorci su zatim dalje inkubirani na 27 °C ili 29 °C tokom 60 minuta. Pet mikrolitara 311 nM biotinom obeležene konsenzusne DNK (SEQ ID NO.: 2) i 13.03 nM evropijum-konjugovanog streptavidina u puferu Assay Buffer 2 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 75 mM KCl; i 0.2 mg/mL BSA) dodato je u svaki bunarčić i za testiranu i za kontrolnu ploču. Ploče su centrifugirane na 1200 obrtaja u minuti tokom 1 minuta i inkubirane na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Signali analize su praćeni očitavanjem ekscitacije na 340 nm i fluorescencentne emisije na 615 nm i 665 nm na čitaču ploča.
[0144] Normalizovani signal (Rn) analize vremenski razrešenog prenosa energije fluorescentne rezonantne fluorescencije (TR-FRET), izračunat je po formuli:
Rn=[(A-Ba-CD)/(D-Bd)](Dc-Bd)
gde je A bio intenzitet fluorescencije uzorka na 665 nm;
D je bio intenzitet fluorescencije uzorka na 615 nm;
Bai Bdsu očitavanja blank ploča na 665 nm i 615 nm, respektivno; i
Dcje intenzitet fluorescencije od 1.8 nM Eu-SA u puferu za testiranje na 615 nm.
[0145] Faktor neželjenog unakrsnog prenosa signala (C) je određen sledećom formulom:
C=(Ac-Ba)/(Dc-Ba)
gde je Acbio intenzitet fluorescencije od 1.8 nM Eu-obeleženog anti-FLAG antitela u puferu za testiranje na 665 nm.
[0146] Procenat aktivacije vezivanja proteina i DNK u prisustvu jedinjenja prema otkriću u poređenju sa odsustvom jedinjenja označen je kao SC150vrednost, što je pokazalo koja koncentracij jedinjenja je potrebna za povećanje aktivnosti vezivanja DNK za 50%. Vrednosti SC150su izračunate korišćenjem programa Prism<™>ili programa ActivityBase<™>.
TABELA 7
PRIMERI IZVOĐENJA
[0147] Sledeća neograničavajuća otkrića pružaju ilustrativne primere otkrića, ali ne ograničavaju obim otkrića.
[0148] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 59. Jedinjenje:
[0149] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 65. Jedinjenje sadrži: heterociklil grupu koja sadrži halo supstituent, pri čemu se jedinjenje vezuje za mutantni p53 protein i povećava aktivnost p53 divljeg tipa kod mutantnog p53 proteina.
[0150] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 66. Jedinjenje prema otkriću 65, pri čemu jedinjenje dalje sadrži indol grupu vezanu za heterociklil grupu.
[0151] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 67. Jedinjenje prema otkriću 66, pri čemu indol grupa ima 1,1,1,-trifluoroetil supstituent na poziciji 1 indol grupe.
[0152] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 68. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-67, pri čemu indol grupa ima propargil supstituent na položaju 2 indol grupe.
[0153] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 69. Jedinjenje prema otkriću 68, gde je propargil supstituent vezan za indol grupu preko sp atoma ugljenika propargil supstituenta.
[0154] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 70. Jedinjenje prema otkriću 68 ili 69, gde je propargil supstituent vezan za atom azota anilinske grupe preko metilen grupe propargil supstituenta.
[0155] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 71. Jedinjenje bilo kog od otkrića 66-70, pri čemu indol grupa sadrži amino supstituent na poziciji 4 indol grupe.
[0156] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 72. Jedinjenje prema otkriću 71, pri čemu je amino supstituent vezan za heterociklil grupu.
[0157] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 73. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-72, gde je heterociklil grupa piperidinska grupa.
[0158] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 74. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-73, gde halo supstituent sadrži fluoro grupu.
[0159] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 76. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74, pri čemu heterociklil grupa dalje sadrži najmanje jednu supstituentnu grupu.
[0160] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 77. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76, pri čemu heterociklil grupa sadrži alkil grupu.
[0161] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 78. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-77, pri čemu heterociklil grupa sadrži metil grupu.
[0162] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 79. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-78, gde je heterociklil grupa metilpiperidinska grupa.
[0163] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 80. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-79, gde je heterociklil grupa 1-metilpiperidinil.
[0164] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 81. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-80, pri čemu je heterociklil grupa 1-metilpiperidin-4-il.
[0165] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 82. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-81, pri čemu je heterociklil grupa 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il.
[0166] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 133. Jedinjenje bilo kog od otkrića 65-74 i 76-82, pri čemu jedinjenje vezuje mutantni protein p53 i menja konformaciju mutantnog proteina p53 u konformaciju divljeg tipa p53.
[0167] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 134. Jedinjenje prema bilo kom od otkrića 65-74 i 76-82, pri čemu jedinjenje ima oralnu biodostupnost koja je najmanje oko 50% veća od biodostupnosti analognog jedinjenja koje nema halo supstituent na heterociklil grupi.
[0168] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 211. Jedinjenje:
[0169] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 217. Postupak indukovanja apoptoze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja koje se vezuje za mutantni p53, pri čemu, jedinjenje je jedinjenje prema otkriću 211.
[0170] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 218. Postupak prema otkriću 217, pri čemu jedinjenje povećava sposobnost mutantnog p53 da se veže za DNK.
[0171] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 219. Postupak prema otkriću 217 ili 218, pri čemu ćelija eksprimira p53.
[0172] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 220. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-219, pri čemu mutantni p53 ima mutaciju na aminokiselini 220.
[0173] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 221. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-220, pri čemu, mutantni p53 je p53 Y220C.
[0174] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 222. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-221, pri čemu jedinjenje indukuje konformacionu promenu u p53 mutantu.
[0175] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 223. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-222, gde jedinjenje selektivno vezuje mutantni p53 u poređenju sa divljim tipom p53.
[0176] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 224. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-223, gde je terapeutski efikasna količina od oko 50 mg do oko 3000 mg.
[0177] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 225. Postupak prema bilo kom od otkrića 217-224, pri čemu jedinjenje povećava stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odnosu na stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odsustvu jedinjenja.
[0178] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 226. Postupak za lečenje kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu, kod subjekta kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine jedinjenja prema otkriću 211.
[0179] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 227. Postupak prema otkriću 226, pri čemu, kancer je kancer jajnika.
[0180] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 228. Postupak prema otkriću 226, pri čemu, kancer je kancer dojke.
[0181] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je otkriće 229. Postupak prema otkriću 226, pri čemu, kancer je kancer pluća.
[0182] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 230. Postupak prema bilo kom od otkrića 226-229, gde je terapeutski efikasna količina od oko 20 mg do oko 2000 mg.
[0183] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 231. Postupak prema bilo kom od otkrića 74-78, pri čemu je primena oralna.
[0184] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 232. Postupak prema otkriću 74, pri čemu je primena intravenska.
[0185] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 233. Postupak prema otkriću 74, pri čemu je primena subkutana.
[0186] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 234. Postupak prema otkriću 74, pri čemu je primena topikalna.
[0187] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 235. Postupak prema bilo kom od otkrića 74 i 76-82, pri čemu je subjekt čovek.
[0188] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je otkriće 236. Postupak prema bilo kom od otkrića 74 i 76-82, pri čemu jedinjenje povećava stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odnosu na stabilnost biološki aktivne konformacije p53 mutanta u odsustvu jedinjenja.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je:
    , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  3. 3. Jedinjenje kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao medikament.
  4. 4. Jedinjenje kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku indukovanja apoptoze u ćeliji, pri čemu postupak obuhvata dovođenje ćelije u kontakt sa terapeutski efikasnom količinom jedinjenja, pri čemu se jedinjenje vezuje za mutantni p53.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što ćelija eksprimira mutantni p53.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili patentnom zahtevu 5, naznačeno time što, p53 je p53 Y220C.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, naznačeno time što je terapeutski efikasna količina od oko 50 mg do oko 3000 mg.
  8. 8. Jedinjenje kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju kancera.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje u terapeutski efikasnoj količini koja je od oko 20 mg do oko 2000 mg.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 ili patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je jedinjenje za oralnu ili intravensku primenu.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, naznačeno time što, kancer je kancer dojke.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, naznačeno time što, kancer je kancer pluća.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, naznačeno time što, kancer je kancer jajnika.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, naznačeno time što, kancer je kancer prostate.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 8-10, naznačen time što, kancer je akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, adrenokortikalni karcinom, rakovi povezani sa AIDS, limfom povezan sa AIDS, analni kancer, kancer slepog creva, astrocitomi, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih kanala, kancer bešike, rakovi kostiju, tumori mozga, kao što su cerebelarni astrocitom, cerebralni astrocitom/maligni gliom, ependimom, meduloblastom, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, gliom vizuelnog puta i hipotalamusa, kancer dojke, bronhijalni adenomi, Burkitov limfom, karcinom nepoznatog primarnog porekla, limfom centralnog nervnog sistema, cerebelarni astrocitom, kancer grlića materice, kanceri dečijeg uzrasta, hronična limfocitna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer debelog creva, kožni T-ćelijski limfom, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, kancer endometrijuma, ependimom, kancer jednjaka, Juingov sarkom, tumori germinativnih ćelija, kancer žučne kese, kancer želuca, gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor, gliomi, leukemija vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, kancer srca, hepatocelularni kancer, Hočkinov limfom, kancer hipofarinksa, intraokularni melanom, karcinom ostrvaca, Kapošijev sarkom, kancer bubrega, kancer grkljana, kancer usne i usne duplje, liposarkom, kancer jetre, kanceri pluća, kao što su nesitnoćelijski i sitnoćelijski kancer pluća, limfomi, leukemije, makroglobulinemija, maligni fibrozni histiocitom kostiju/osteosarkom, meduloblastom, melanomi, mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata sa okultnim primarnim tumorom, kancer usta, sindrom multiple endokrine neoplazije, mijelodisplastični sindromi, mijeloidna leukemija, kancer nosne duplje i paranazalnih sinusa, nazofaringealni karcinom, neuroblastom, ne-Hočkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer usne duplje, kancer orofarinksa, osteosarkom/maligni fibrozni histiocitom kostiju, kancer jajnika, karcinom epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, kancer pankreasa, kancer ostrvaca pankreasa, paranazalnih sinusa i karcinoma nosne duplje, paratiroidni kancer, kancer penisa, kancer ždrela, feohromocitom, pinealni astrocitom, pinealni germinom, adenom hipofize, pleuropulmonalni blastom, neoplazija plazma ćelija, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer rektuma, karcinom bubrežnih ćelija, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačnih žlezda, sarkomi, kanceri kože, karcinom merkel ćelija kože, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer želuca, T-ćelijski limfom, kancer grla, timom, karcinom timusa, kancer štitne žlezde, trofoblastni tumori nepoznate primarne lokacije, kancer uretre, sarkom materice, kancer vagine, kancer vulve, Valdenstremova makroglobulinemija ili Vilmsov tumor. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 53
RS20250964A 2019-09-23 2020-09-22 Postupci i jedinjenja za obnavljanje funkcije mutantnog p53 RS67247B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962904369P 2019-09-23 2019-09-23
US202063038388P 2020-06-12 2020-06-12
PCT/US2020/051998 WO2021061643A1 (en) 2019-09-23 2020-09-22 METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION
EP20869828.2A EP4034104B1 (en) 2019-09-23 2020-09-22 Methods and compounds for restoring mutant p53 function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67247B1 true RS67247B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=75166806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250964A RS67247B1 (sr) 2019-09-23 2020-09-22 Postupci i jedinjenja za obnavljanje funkcije mutantnog p53

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11814373B2 (sr)
EP (2) EP4644387A3 (sr)
JP (3) JP7374309B2 (sr)
KR (1) KR102838154B1 (sr)
CN (1) CN115003299A (sr)
AU (1) AU2020352516B2 (sr)
BR (1) BR112022005460A2 (sr)
DK (1) DK4034104T3 (sr)
ES (1) ES3040401T3 (sr)
FI (1) FI4034104T3 (sr)
HR (1) HRP20251115T1 (sr)
HU (1) HUE072804T2 (sr)
IL (1) IL291593B1 (sr)
LT (1) LT4034104T (sr)
MX (1) MX2022003456A (sr)
PH (1) PH12022550707A1 (sr)
PL (1) PL4034104T3 (sr)
PT (1) PT4034104T (sr)
RS (1) RS67247B1 (sr)
SI (1) SI4034104T1 (sr)
SM (1) SMT202500339T1 (sr)
WO (1) WO2021061643A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12570645B2 (en) * 2020-06-22 2026-03-10 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Uses of p53 x-ray co-crystal structures
WO2021262484A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of cancer
CA3183025A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Melissa Dumble Companion diagnostic tool for mutant p53 reactivating compounds
WO2022213975A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds targeting y220c mutant of p53
UY39890A (es) * 2021-08-10 2023-03-31 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Compuestos con diana en mutante de p53
WO2023025324A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 杭州紫晶医药科技有限公司 作为p53调节剂的化合物
AU2023213949A1 (en) * 2022-01-27 2024-07-25 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for restoring mutant p53 function
WO2024017384A1 (zh) * 2022-07-22 2024-01-25 深圳众格生物科技有限公司 恢复p53突变功能的化合物及其应用
CN119968361A (zh) * 2022-08-22 2025-05-09 北京加科思新药研发有限公司 靶向p53 Y220突变体的化合物
CN120077047A (zh) * 2022-10-21 2025-05-30 正大天晴药业集团股份有限公司 大环类化合物及其医药用途
TW202435861A (zh) * 2022-12-08 2024-09-16 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 靶向p53突變體的化合物
WO2024238404A2 (en) * 2023-05-12 2024-11-21 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of cancer
WO2024263573A1 (en) * 2023-06-19 2024-12-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy methods for treating tp53-y220c mutant and tp53 wildtype leukemias
WO2025055856A1 (zh) * 2023-09-11 2025-03-20 长春金赛药业有限责任公司 p53-Y220C选择性小分子重激活剂化合物、药物组合物及其用途
CN117247340A (zh) * 2023-09-15 2023-12-19 韶远科技（上海)有限公司 一种1-硝基-2-卤素-4-甲硫基苯的制备方法
WO2025077778A1 (zh) 2023-10-12 2025-04-17 上海宇道生物技术有限公司 一类羧酸类化合物及其制备方法和应用
WO2025011684A2 (zh) 2023-10-20 2025-01-16 上海宇道生物技术有限公司 一类n-磺酰酰胺含氮稠杂环类化合物及其应用
CN117466785B (zh) * 2023-11-02 2026-03-03 韶远科技（上海)有限公司 一种2-卤代-4-(甲基磺酰基)-1-硝基苯的制备方法
WO2026008604A1 (en) * 2024-07-01 2026-01-08 Onco3R Therapeutics Bv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of proliferative diseases
WO2026025042A1 (en) 2024-07-26 2026-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. P53 targeting compounds and uses thereof
WO2026067649A1 (zh) * 2024-09-27 2026-04-02 奇树医药公司 恢复p53突变功能的化合物及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
US6770652B2 (en) 2001-10-18 2004-08-03 Duquesne University Of The Holy Ghost Multiple acting anti-angiogenic and cytotoxic compounds and methods for using the same
JP2008505910A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
GB2440736A (en) 2006-08-10 2008-02-13 Medical Res Council Crystals of mutant p53 polypeptidtes
US8822420B2 (en) 2008-03-13 2014-09-02 Universita Degli Studi Di Trieste Peptides and aptamers thereof as specific modulators of mutant p53 function
GB0808282D0 (en) 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
DK2410844T3 (en) * 2009-03-27 2016-07-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis C virus replication
DE102010049877A1 (de) 2010-11-01 2012-05-03 Merck Patent Gmbh 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate
RU2598842C2 (ru) 2011-01-20 2016-09-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Антагонисты рецептора минералокортикоидов
WO2012135149A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Indiana University Research And Technology Corporation Small molecule modulators of sirt1 activity activate p53 and suppress tumor growth
GB201110390D0 (en) 2011-06-20 2011-08-03 Medical Res Council Compounds for use in stabilising p53 mutants
US9517252B2 (en) 2011-09-09 2016-12-13 Agency For Science, Technology And Research p53 activating peptides
EP2809656A2 (en) 2011-12-28 2014-12-10 Allergan, Inc. Benzimidazole derivatives as selective blockers of persistent sodium current
US9447103B2 (en) 2012-07-27 2016-09-20 Indiana University Research & Technology Corporation Inauhzin analogues that induce P53, inhibit cell growth, and have antitumor activity
US8822689B2 (en) 2012-09-19 2014-09-02 Merial Limited Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
EP3145512B1 (en) 2014-05-19 2019-07-17 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
CN104119332B (zh) 2014-07-08 2019-03-29 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并杂环化合物及其制备方法和用途
WO2016004513A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
CN104672241B (zh) 2015-01-29 2018-04-24 王磊 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途
KR102868217B1 (ko) * 2016-02-19 2025-10-14 피엠브이 파마슈티컬스 인코포레이티드 돌연변이 p53 기능을 회복시키는 방법 및 화합물
EP3528816A4 (en) * 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
US20200071326A1 (en) 2017-04-14 2020-03-05 Syros Pharmaceuticals, Inc. Tam kinase inhibitors
US20190002460A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
WO2019094773A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
KR102577241B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
HUE072804T2 (hu) 2025-12-28
DK4034104T3 (da) 2025-10-06
CA3152160A1 (en) 2021-04-01
PT4034104T (pt) 2025-09-16
AU2020352516B2 (en) 2026-03-26
US12428406B2 (en) 2025-09-30
JP2025142090A (ja) 2025-09-29
HRP20251115T1 (hr) 2025-12-19
EP4034104A4 (en) 2023-09-13
KR20220070255A (ko) 2022-05-30
BR112022005460A2 (pt) 2022-08-16
IL291593B1 (en) 2026-01-01
IL291593A (en) 2022-05-01
US20220315564A1 (en) 2022-10-06
MX2022003456A (es) 2022-06-02
CN115003299A (zh) 2022-09-02
JP2023153388A (ja) 2023-10-17
PH12022550707A1 (en) 2023-03-27
KR102838154B1 (ko) 2025-07-28
JP7374309B2 (ja) 2023-11-06
AU2020352516A1 (en) 2022-04-14
JP2022549278A (ja) 2022-11-24
EP4644387A3 (en) 2025-12-24
EP4644387A2 (en) 2025-11-05
LT4034104T (lt) 2025-09-25
US20230312539A1 (en) 2023-10-05
US20260098032A1 (en) 2026-04-09
SMT202500339T1 (it) 2025-11-10
EP4034104A1 (en) 2022-08-03
FI4034104T3 (fi) 2025-10-08
PL4034104T3 (pl) 2025-11-12
EP4034104B1 (en) 2025-08-06
US11814373B2 (en) 2023-11-14
WO2021061643A1 (en) 2021-04-01
ES3040401T3 (en) 2025-10-30
SI4034104T1 (sl) 2025-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4034104B1 (en) Methods and compounds for restoring mutant p53 function
JP7264642B2 (ja) エフェクターｔ細胞機能を増進するための、セレブロンを標的とする小分子
KR102868217B1 (ko) 돌연변이 p53 기능을 회복시키는 방법 및 화합물
JP6921115B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ４／６（ｃｄｋ４／６）阻害剤のｅ３リガーゼリガンドとのコンジュゲーションによるｃｄｋ４／６の分解および使用法
EP3490989B1 (en) Covalent inhibitors of pad4
EP3168213B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors
EP2838895B1 (en) Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
JP6291502B2 (ja) ピラゾロピリダジンならびに網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴力損失を処置するための方法
CN105102450B (zh) 作为PERK抑制剂的N‑(2，3‑二氢‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺和N‑(2，3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺衍生物
CN110012667B (zh) 一种结晶水合物
TW201625620A (zh) 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
JP6463680B2 (ja) 脾臓チロシンキナーゼｉ（ｓｙｋ）阻害剤としての２−（２−アミノシクロヘキシル）アミノピリミジン−５−カルボキサミド類
US20210269440A1 (en) Immunomodulators, compositions and methods thereof
CN110062754A (zh) 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物
JPWO2017135472A1 (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2017151786A1 (en) Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
JP6855636B2 (ja) イミダゾリジン化合物
CA3247724A1 (en) DEUTERATED COMPOUNDS TO RESTORE MUTANT P53 FUNCTION
CA2889537C (en) Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
CN109134433B (zh) 一种抑制rock的化合物及其应用
CA3215564C (en) Methods and compounds for restoring mutant p53 function
BR112018016890B1 (pt) COMPOSTOS PARA RESTAURAR A FUNÇÃO DE p53 MUTANTE E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS
HK1215026B (en) N-(2,3-dihydro-1 h-pyrrolo(2,3-b) jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors