ES3040722T3 - Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe - Google Patents

Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe

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ES3040722T3
ES3040722T3 ES15171262T ES15171262T ES3040722T3 ES 3040722 T3 ES3040722 T3 ES 3040722T3 ES 15171262 T ES15171262 T ES 15171262T ES 15171262 T ES15171262 T ES 15171262T ES 3040722 T3 ES3040722 T3 ES 3040722T3
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granules
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Rao Pasupuleti Giridhara
Javed Hussain
Ganesh V Gat
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones que comprenden ezetimiba como principio activo. En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende de 5 a 20 % en peso de ezetimiba, de 50 a 85 % en peso de diluyente, de 3 a 25 % en peso de disgregante, de 1 a 10 % en peso de aglutinante y de 0,5 a 1 % en peso de lubricante, caracterizada porque la ezetimiba tiene una distribución de tamaño de partícula d(0,9) de 5 μm a 35 μm y d(0,5) de 3 μm a 20 μm, así como a métodos para preparar dichas formulaciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica que comprende ezetimiba
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el uso de formulaciones que comprenden ezetimiba como agente activo, en las que la ezetimiba tiene una distribución de tamaño de partícula específica para obtener un perfil de disolución específico.
Antecedentes de la invención
El compuesto ezetimiba pertenece a una clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y fitoesteroles relacionados.
Se ha informado de que la ezetimiba tiene un mecanismo de acción que difiere del de otras clases de compuestos reductores del colesterol, tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los secuestradores de ácidos biliares (resinas), los derivados del ácido fíbrico y los estanoles vegetales. De acuerdo con los informes, la ezetimiba no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado ni aumenta la excreción de ácidos biliares. En cambio, parece que la ezetimiba se localiza y actúa en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que provoca una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado. El resultado es una reducción de las reservas hepáticas de colesterol y un aumento de la eliminación del colesterol de la sangre. Este mecanismo es complementario al de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
La ezetimiba se vende en Estados Unidos bajo la marca Zetia®, que se presenta en forma de comprimido para administración oral que contiene 10 mg de ezetimiba y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica NF, lactosa monohidrato NF, estearato de magnesio NF, celulosa microcristalina NF, povidona USP y laurilsulfato de sodio NF.
El documento WO 2006/060808 A1 describe polimorfos de ezetimiba y procedimientos para prepararlos. En particular, esta referencia describe procesos para preparar formas cristalinas de ezetimiba, como la forma A o la forma B de ezetimiba, mediante la precipitación de ezetimiba a partir de disolventes seleccionados. Las partículas micronizadas de ezetimiba del documento WO 2006/060808 tienen un tamaño de partícula pequeño y una superficie específica elevada.
El documento EP 1353 696 B1 describe una composición específica que comprende 10 % de ezetimiba, 55 % de lactosa monohidrato, 20 % de celulosa microcristalina NF, 4 % de povidona USP, 8 % de croscarmelosa sódica NF, 2 % de laurilsulfato sódico y 1 % de estearato de magnesio. La composición del documento EP 1353696 B1 no contiene almidón ni pasta de almidón.
Los documentos WO 95/08532 A1 y WO 95/35277 A1 desvelan compuestos de acetidinona sustituida útiles como agentes hipocolesterolémicos. Ambos documentos desvelan una composición que comprende compuesto activo, lactosa, almidón de maíz como pasta al 10 % en agua purificada, almidón de maíz y estearato de magnesio. Sin embargo, la cantidad de compuesto activo en las composiciones de estos documentos es superior al 30 % en peso, y la concentración de lactosa es inferior al 50 %.
El documento US 2007/0275052 A1 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden partículas micronizadas de ezetimiba.
El documento WO 2007/103453 A1 desvela composiciones que contienen ezetimiba molida a la que se añade un excipiente hidrófilo, tal como un sacárido o polisacárido, por ejemplo almidón, con el fin de mejorar la solubilidad de la ezetimiba.
Es deseable que las composiciones farmacéuticas que contienen ezetimiba muestren una disolución bastante rápida y, opcionalmente, una desintegración rápida. Es objeto de la presente invención proporcionar composiciones que contengan ezetimiba con propiedades favorables.
Sumario de la invención
La presente invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto, en el que la reivindicación 1 se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que comprende:
en la que la ezetimiba tiene una distribución del tamaño de las partículas de d(0,9) de 9 |jm a 20 |jm y d(0,5) de 4 |jm a 10 jim, en la que el tamaño de las partículas se determina por difracción láser mediante el uso del "procedimiento del polvo húmedo",
para obtener un perfil de disolución tal que al menos el 90 % de la ezetimiba se libere en 30 minutos, en el que el perfil de disolución se determina utilizando un aparato estándar USP en 500 ml de lauril sulfato sódico al 1 % en tampón fosfato de pH 4,5 a 50 rpm.
Las realizaciones preferidas del uso de acuerdo con la reivindicación 1 se definen en las reivindicaciones 2 a 7. Otro aspecto de la invención se define en la reivindicación 8, que se relaciona con un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento: a) proporcionar ezetimiba con una distribución del tamaño de las partículas como se define en la reivindicación 1;
b) preparar una mezcla que comprenda dicha ezetimiba y los excipientes farmacéuticamente aceptables definidos en la reivindicación 1,
c) opcionalmente, granular la mezcla; y
d) transformar la mezcla en una composición.
Las realizaciones preferidas del procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 se definen en las reivindicaciones 9 a 12.
Descripción detallada de la invención
El nombre químico de la ezetimiba es 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. La fórmula estructural es:
El término "ezetimiba", tal como se utiliza aquí, incluye cualquier sal y solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior.
La ezetimiba de acuerdo con la presente invención se caracteriza por una distribución específica del tamaño de las partículas, en la que la ezetimiba tiene una distribución del tamaño de las partículas d(0,9) de 9 jim a 20 jim y d(0,5) de 4 jim a 10 jim, en la que el tamaño de las partículas se determina por difracción láser utilizando el "procedimiento del polvo húmedo".
Preferentemente, la ezetimiba que se utiliza para fabricar la composición farmacéutica de la invención y/o que está presente en dicha composición farmacéutica tiene un valor d(0,9) de al menos 10 jim. El límite superior del valor d(0,9) es de 20 jim. El valor d(0,5) es preferentemente de al menos 5 jim, y más preferentemente de al menos 6 jim. El límite superior del valor d(0,5) es de 10 jim. Los términos "d(0,9)" y "d(0,5)", tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva, denotan que el 90 % y el 50 %, respectivamente, de las partículas de una población de partículas son más pequeñas que el tamaño especificado.
El tamaño de una partícula se determina por el "procedimiento del polvo húmedo", tal como se describe en el Ejemplo 5 b).
La ezetimiba de acuerdo con la invención tiene preferentemente una superficie específica inferior a 5 m2/g, más preferentemente inferior a 4 m2/g, más preferentemente inferior a 3 m2/g. La superficie específica de las partículas de ezetimiba de la invención puede oscilar entre 0,1 - 4 m2/g, preferentemente entre 0,5 - 3 m2/g, más preferentemente entre 0,75 - 2 m2/g, más preferentemente estará en el intervalo de 1 -1 ,5 m2/g.
La superficie específica se determina mediante el instrumento Coulter utilizando el cálculo BET
Una ventaja de la composición farmacéutica de la presente invención es que tiene un perfil de disolución favorable. El perfil de disolución se determina como se describe en el Ejemplo 2, es decir, utilizando un aparato estándar USP en 500 ml de lauril sulfato sódico al 1 % en tampón fosfato de pH 4,5 a 50 rpm.
La formulación farmacéutica muestra una liberación in vitro de al menos el 90 %, preferentemente de al menos el 95 %, lo más preferentemente de al menos el 99 % de ezetimiba en 30 minutos.
La composición farmacéutica de la presente invención puede presentar además propiedades de desintegración favorables. Por ejemplo, el tiempo de desintegración de la composición (preferentemente un comprimido) puede ser inferior a 180 segundos, preferentemente inferior a 120 segundos, más preferentemente inferior a 60 segundos, por ejemplo de 30 a 60 segundos.
La composición farmacéutica de esta invención puede ser un comprimido. La dureza del comprimido puede oscilar entre unos 15 N y unos 70 N, preferentemente entre unos 20 N y unos 50 N, más preferentemente entre unos 20 N y unos 40 N, aún más preferentemente entre unos 25 N y unos 45 N y más preferentemente entre unos 35 N y unos 45 N.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden mezclarse opcionalmente con otras formas de ezetimiba y/u otros principios activos como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, cargas, agentes de carga, aglutinantes, desintegrantes, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes tensioactivos, aromatizantes, potenciadores de la solubilidad y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además uno o más portadores farmacéuticos aceptables, uno o más excipientes y/o uno o más aditivos. La cantidad de excipiente o aditivo puede oscilar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 95 % en peso, preferentemente entre aproximadamente 80 y aproximadamente 95 % en peso del peso total de la composición o combinación terapéutica. Un experto en la materia entendería que la cantidad de portador(es), excipientes y aditivos puede variar.
La composición farmacéutica de la invención comprende del 50 al 85 % en peso, preferentemente del 50 al 75 % de diluyente. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma farmacéutica que contenga la composición sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes incluyen derivados de la celulosa, derivados del azúcar, derivados del almidón, fosfato de calcio, óxidos/corbonatos/sulfatos/cloruros de magnesio o calcio o sodio, etc. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), Microcelac® (75% lactosa monohidrato y 25% celulosa microcristalina), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, lactosa monohidratada, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, lactosa desecada por pulverización, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Los portadores para uso en las composiciones farmacéuticas pueden incluir, entre otros, lactosa, azúcar blanco, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico y similares.
La composición farmacéutica de la invención comprende del 1 al 10 % en peso, preferentemente del 2 al 8 % de aglutinante. Los aglutinantes ayudan a unir el principio activo y otros excipientes tras la compresión. Los aglutinantes incluyen derivados de la celulosa, derivados del azúcar, derivados del almidón, gelatina, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sódico, ácido esteárico, polímeros hidrófilos o hidrófobos, etc. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, copovidona (Plasdone® S-630), dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona (PVP), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La composición farmacéutica de la invención comprende de un 3 a un 25 % en peso, preferentemente de un 5 a un 20 % en peso de desintegrante. Los desintegrantes pueden aumentar la disolución. Los desintegrantes incluyen derivados de la celulosa, polímeros hidrófilos, fosfato cálcico, ácido algínico, dióxido de silicio coloidal, almidón, glicolato sódico de almidón, silicatos de aluminio, goma guar, etc. Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrillina potásica, polivinilpirrolidona (PVPP, polivinilpirrolidona reticulada, Polyplasdon®XL 10), celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón glicolato sódico y almidón.
La composición farmacéutica de la invención comprende del 2 al 5%en peso de potenciador de la solubilidad. Los potenciadores de la solubilidad aumentan la solubilidad de la Ezetimiba. Los potenciadores de la solubilidad pueden incluir, entre otros, laurilsulfato sódico, agentes alcalinizantes como la meglumina (D-(-)-N-metilglucamina) y similares.
Los inhibidores de la desintegración pueden incluir, entre otros, azúcar blanco, estearina, manteca de coco, aceites hidrogenados y similares.
Los aceleradores de absorción pueden incluir, entre otros, bases de amonio cuaternario y similares. Los agentes humectantes pueden incluir, entre otros, glicerina, almidón y similares. Los agentes adsorbentes utilizados incluyen, entre otros, almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares.
La composición farmacéutica de la invención comprende de 0,5 a 1 % en peso de lubricante. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adherencia y facilitar la liberación del producto de un punzón o tinte durante el tableteado. Los lubricantes incluyen derivados de glicerilo, aceites, estearil fumarato sódico o magnésico, ácido esteárico, estearato cálcico o magnésico, talco, etc. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, fumarato estearílico de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Se pueden añadir glidificantes para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación. Entre los excipientes que pueden funcionar como deslizantes figuran, por ejemplo, el dióxido de silicio coloidal, el trisilicato de magnesio, la celulosa en polvo, el almidón, el talco y el fosfato cálcico tribásico.
Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor hacen que la forma farmacéutica sea más apetecible para el paciente. Entre los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor habituales para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención se encuentran, por ejemplo, el maltol, la vainillina, la etil vainillina, el mentol, el ácido cítrico, el ácido fumárico, el etil maltol y el ácido tartárico.
Los comprimidos pueden revestirse además con materiales de revestimiento comúnmente conocidos, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos revestidos de película de gelatina, comprimidos revestidos con revestimientos entéricos, comprimidos revestidos con películas, comprimidos de doble capa y comprimidos de múltiples capas. Las cápsulas pueden revestirse con una cubierta hecha, por ejemplo, de gelatina y contener opcionalmente un plastificante, como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
Las composiciones sólidas y líquidas también pueden teñirse con cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar al paciente la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, las formas de ezetimiba aquí descritas y cualquier otro ingrediente sólido se disuelven o suspenden en un portador líquido, como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina. Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente por toda la composición un principio activo u otro excipiente que no sea soluble en el soporte líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetostearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener agentes potenciadores de la viscosidad para mejorar la sensación en boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen, por ejemplo, acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetostearílico, metilcelulosa, eti[iota]celulosa, gelatina goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón, almidón tragacanto y goma xantana.
Pueden añadirse edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor. Pueden añadirse conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato sódico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y ácido etilendiaminotetraacético a niveles seguros para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Una composición líquida de acuerdo con la presente invención también puede contener un tampón como ácido gucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, guconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.
Se puede preparar una composición para comprimir o llenar cápsulas mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y después se vuelven a mezclar en presencia de un líquido, normalmente agua, que hace que los polvos se aglutinen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y, a continuación, se tamiza y/o se muele hasta obtener el tamaño de partícula deseado. A continuación, el granulado puede comprimirse o pueden añadirse otros excipientes antes del comprimido, como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para comprimir puede prepararse convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de activos y excipientes puede compactarse en forma de placa o lámina y después triturarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente para formar un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme y sin gránulos. Entre los excipientes especialmente adecuados para el tableteado por compresión directa se encuentran la celulosa microcristalina, la lactosa deshidratada por atomización, el fosfato dicálcico dihidratado y la sílice coloidal. El uso apropiado de estos y otros excipientes en la compresión directa en tabletas es conocido por aquellos en el arte con experiencia y habilidad en los desafíos particulares de formulación de compresión directa en tabletas. Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados antes mencionados que se describieron con referencia al tableteado, sólo que no se someten a una etapa final de tableteado.
Un aspecto específico de esta invención es un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 1, dicho procedimiento comprende dispersar almidón de maíz en agua fría (por ejemplo 5 -20°C), calentar la mezcla para formar una pasta, enfriar la mezcla a unos 40 - 60°C (por ejemplo 50°C) para formar una primera composición; mezclar ezetimiba, lactosa monohidrato y almidón de maíz para formar una segunda composición; granular dicha primera composición junto con dicha segunda composición, tamizar y/o moler los gránulos si es necesario, secar los gránulos, tamizar los gránulos secos a través de una malla adecuada si es necesario, mezclar la composición resultante con estearato de magnesio, comprimir la mezcla hasta el tamaño y peso adecuados en una tableteadora adecuada o llenar en cápsulas adecuadas.
Cuando se prepara una composición que comprende pasta de almidón, 1 parte de almidón de maíz puede dispersarse en aproximadamente 1 a aproximadamente 20 partes de agua fría, preferentemente en aproximadamente 2 a aproximadamente 10 partes de agua fría, más preferentemente en aproximadamente 3 a aproximadamente 8 partes de agua fría, más preferentemente en aproximadamente 4 a aproximadamente 6 partes de agua fría, por ejemplo en aproximadamente 5 partes de agua fría. Se ha comprobado que las características de disolución mejoran cuando se utilizan menos de 10 partes de agua fría para preparar la pasta de almidón de maíz.
Por lo tanto, es un aspecto de esta invención utilizar pasta de almidón de maíz para la fabricación de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria descriptiva, en la que dicha pasta de almidón de maíz tiene una concentración de más del 10 % en peso, preferentemente en agua. Preferentemente, la concentración de almidón de maíz en la pasta es del 11 % en peso al 30 % en peso, más preferentemente del 15 % en peso al 20 % en peso, más preferentemente del 16 % en peso al 18 % en peso.
Las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente invención pueden administrarse a un mamífero que necesite tal tratamiento en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una o más afecciones, por ejemplo afecciones vasculares tales como aterosclerosis, hiperlipidemia (incluyendo pero no limitándose a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia), inflamación vascular, apoplejía, diabetes, obesidad, y/o reducir el nivel de esterol(es) en el plasma. Las composiciones y tratamientos pueden administrarse por cualquier medio adecuado que produzca el contacto de estos compuestos con el lugar de acción en el organismo, por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de un mamífero o humano.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional, preferentemente una forma de dosificación oral tal como una cápsula, comprimido, polvo, caché, suspensión o solución. Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando técnicas convencionales y farmacéuticamente aceptables. A continuación se ofrecen varios ejemplos de preparación de formulaciones dosificadoras. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, preparaciones inyectables (soluciones y suspensiones) y similares.
La dosificación de una composición farmacéutica para reducir el colesterol de acuerdo con la presente invención dependerá del procedimiento de uso, la edad, el sexo, el peso y el estado del paciente. Típicamente, entre 1 mg y 200 mg de ezetimiba pueden estar contenidos en una forma de unidad de administración, preferentemente un comprimido de 10 mg. La dosis diaria de las varias composiciones y combinaciones terapéuticas descritas anteriormente puede administrarse a un paciente en una sola dosis o en múltiples subdosis, según se desee. Pueden administrarse subdosis de 2 a 6 veces al día, por ejemplo. Preferentemente, la composición farmacéutica de la invención se administra una vez al día.
Ejemplos
Ejemplo comparativo:
Formulación de acuerdo con Ejemplo A de WO95/08532 o WO95/35277.
Procedimiento de fabricación: Mezclar los artículos Núm. 1 y 2 en una mezcla adecuada durante 10-15 minutos.
Granular la mezcla con el punto Núm. 3. Moler los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 1/4",
0,63 cm) si es necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos si es necesario y mezclar con el punto Núm. 4 y mezclar durante 10-15 minutos. Añadir el elemento Núm. 5 y mezclar durante 1-3 minutos. Comprimir la mezcla hasta alcanzar el tamaño y el peso adecuados en una tableteadora adecuada.
Ejemplo 1:
Procedimiento de fabricación: Se dispersó almidón de maíz en agua fría (1 parte de almidón de maíz por 8 partes de
agua). La mezcla se calentó a unos 95°C para formar pasta y se enfrió a unos 50°C. Ezetimiba lactosa y almidón de maíz se mezclaron y granularon utilizando pasta de almidón de maíz. Los gránulos húmedos se secaron a unos 50°C, se pasaron por un tamiz de malla Núm. 18 y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se comprimió hasta alcanzar el tamaño adecuado (tamaño de perforación 8 X 5,5 mm) y se pesó en una comprimidora adecuada.
Se prepararon formulaciones con las diferentes muestras de ezetimiba descritas en el Ejemplo5 infra..
Ejemplo 2:
Perfil de disolución
a) Las Formulaciones de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo se evaluaron para determi la velocidad de disolución utilizando el aparato estándar USP La velocidad de disolución se determinó sumergiendo cada comprimido en una solución de 500 ml de lauril sulfato sódico al 1% en un tampón fosfato
de pH 4,5. La solución se agitó constantemente con una paleta a una velocidad de 50 rpm. Los resultados se presentan a continuación.
Porcentaje Compuesto activo liberado
Formulación de acuerdo con la presente invención
Procedimiento de fabricación: Dispersar el artículo Núm. 4 en agua fría (1 parte de almidón de maíz por 5 de agua). Calentar la mezcla a unos 95°C para formar una pasta y enfriar a unos 50°C. Mezclar los elementos Núm. 1, 2 y 3 en una batidora adecuada durante 10 a 15 minutos y granular con pasta de almidón de maíz. Moler los gránulos húmedos del tamiz de coarce si es necesario. Secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos a través de una malla adecuada (malla Núm. 30) si es necesario y mezclar con el punto Núm. 5 durante 3-5 minutos. Comprimir la mezcla hasta alcanzar el tamaño y el peso adecuados en una máquina de comprimidos adecuada o rellenar cápsulas de gelatina dura adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
La velocidad de disolución a los 30 minutos de los comprimidos del ejemplo 3 mostró una liberación del fármaco superior al 90%, por lo que el aumento de la cantidad de pasta y la reducción de la cantidad de agua, de acuerdo con el estado actual de la técnica, pueden utilizarse para mejorar los problemas relacionados con el proceso sin afectar a la liberación del fármaco.
Ejemplo 4
Formulación de acuerdo con la presente invención
Procedimiento de fabricación: Dispersar el artículo Núm. 5 en agua fría (1 parte de almidón de maíz por 5 de agua). Calentar la mezcla a unos 95°C para formar una pasta y enfriar a unos 50°C. Mezclar los elementos Núm. 1, 2, 3 y 4 en una batidora adecuada durante 10 a 15 minutos y granular con pasta de almidón de maíz. Moler los gránulos húmedos de la criba de coarce si es necesario. secar los gránulos húmedos. Tamizar los gránulos secos a través de una malla adecuada (malla Núm. 30) si es necesario y mezclar con el punto Núm. 5 durante 3-5 minutos. Comprimir la mezcla hasta alcanzar el tamaño y el peso adecuados en una máquina de comprimidos adecuada o rellenar cápsulas de gelatina dura adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.
Ejemplo 5
Medición del tamaño de las partículas
a) Determinación del tamaño de las partículas de acuerdo con el "procedimiento del polvo seco".
Condiciones instrumentales típicas :
Procedimiento: Verter la muestra de pequeño volumen en la unidad de muestreo de polvo seco. Ajustar la velocidad de avance y la presión de aire con la ayuda de un mando ajustable. E iniciar la medición hasta obtener el oscurecimiento entre 15 y 30. Pasar el rayo láser a través de la célula de muestra para medir la distribución del tamaño de las partículas y registrar los datos en un histograma y, a continuación, informar de los resultados al 10%, 50% y 90% de nivel de distribución del tamaño de las partículas. Nota : Asegúrese de que la potencia del láser sea superior al 60 %.
Tamaños de partículas determinados para la ezetimiba utilizada en los Ejemplos 1, 3 y 4:
b) Determinación del tamaño de las partículas de acuerdo con el "procedimiento húmedo".
Medición de la PSD de muestras de ezetimiba mediante difracción láser Malvern
Se utilizó un instrumento de difracción láser Malvern para caracterizar la distribución del tamaño de las partículas de ezetimiba. Se utilizó un modelo Mastersizer S equipado con una unidad de dispersión de células pequeñas MSI con un controlador de unidad de dispersión digital. La medición se realizó utilizando la lente de alcance 300RF (intervalo de trabajo 0,05-900 mem), longitud del haz: 2,40 mm y presentación 3NHE. En este caso, se utilizó como medio de dilución una solución de sal sódica de sulfosuccinato de dioctilo en n-hexano. La medición se inició después de 1 minuto de recirculación tras la adición de la suspensión en la célula de medición a una velocidad de 2000 - 10 rpm. Se preparó la suspensión de ~0,1 g de muestra en solución 0,065% de sal sódica de dioctil sulfosuccinato en n-hexano mediante vórtex durante 10 segundos y sonicación durante 30 segundos. De acuerdo con las normas aceptadas de los Procedimientos Correctos de Fabricación, la muestra de ezetimiba se mide preferentemente después de realizar con éxito una medición en blanco (% de oscurecimiento NMT 0,1%). A continuación se ofrecen los resultados.
Tamaños de partículas determinados para la ezetimiba utilizada en el Ejemplo 1:
Tamaños de partículas de otras muestras de ezetimiba de acuerdo con la invención, medidas de acuerdo con el "procedimiento húmedo":
Ejemplo 6
Determinación de la superficie específica
Procedimiento de análisis
La superficie específica se mide utilizando los siguientes parámetros:
Procedimiento:
La muestra no. 1 del ejemplo 5b) de peso conocido se toma en el tubo de vidrio transparente en forma de U de la muestra. La muestra se precalienta para eliminar toda la atmósfera a temperatura de nitrógeno líquido (-196 °C). Esto se consigue haciendo pasar nitrógeno a través del tubo de muestra, que se coloca en un baño de nitrógeno líquido ( 196 °C). El valor dividido por el peso del catalizador/muestra tomado en el tubo da la superficie de la muestra.
Superficie BET:
La determinación de la superficie es un factor importante para determinar el rendimiento del catalizador, un procedimiento para evaluar la eficacia del soporte del catalizador y del promotor. La medición del área superficial puede utilizarse para predecir el envenenamiento del catalizador y proporcionar razones para la desactivación del catalizador, ya sea debido al envenenamiento o a la sinterización. La ecuación BET (Brunner, Emmett y Teller) se basa en la extensión de la teoría de Langmuir a las multicapas. La ecuación básica para hallar la superficie es la siguiente P/[VatjS(Po-P)]=1 /VmC+ [(C-1 )P]/(V mC P 0) en la que
P = Presión de adsorción de equilibrio
P0 = Presión de vapor saturado del adsorbente
Vads = Volumen (en ml) adsorbido a STP a presión P
Vm = Volumen de adsorbato necesario para formar una cocapa monocapa
C = Constante relacionada con el calor de adsorción
De acuerdo con el procedimiento BET, el diagrama de p![Vada(Po-P)] Vs P /P 0 es una |fnea recta (en e| intervalo de P/P0:0,05-0,3) con pendiente (C-1)/(VmC) e intercepto 1/VmC. Conociendo estos valores de intercepción y pendiente, la superficie específica puede calcularse de la siguiente manera: Vm = volumen de la monocapa en ml a STP
Na = número de Avogadro
Wt = Peso del catalizador
Am = área media de la sección transversal de la molécula adsorbida (0,162 nm3 para N2). La superficie específica de la ezetimiba es de 1,24 m2/ gramo.
Ejemplo 7
Otras formulaciones de acuerdo con la presente invención

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de una composición farmacéutica que comprende:
    en la que la ezetimiba tiene una distribución del tamaño de las partículas de d(0,9) de 9 |jm a 20 |jm y d(0,5) de 4 |jm a 10 jim, en la que el tamaño de las partículas se determina por difracción láser mediante el uso del "procedimiento del polvo húmedo", para obtener un perfil de disolución tal que al menos el 90 % de la ezetimiba se libere en 30 minutos, en el que el perfil de disolución se determina utilizando un aparato estándar USP en 500 ml de lauril sulfato sódico al 1 % en tampón fosfato de pH 4,5 a 50 rpm.
  2. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la ezetimiba no está micronizada.
  3. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica comprende de 9 a 11 % en peso de ezetimiba.
  4. 4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho potenciador de la solubilidad se selecciona del grupo que consiste en meglumina, laurilsulfato sódico y combinaciones de los mismos.
  5. 5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica es un comprimido que presenta una dureza de 20 N a 70 N.
  6. 6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica tiene un tiempo de desintegración inferior a 120 segundos.
  7. 7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica comprende
  8. 8. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, el procedimiento comprende: a) proporcionar ezetimiba con una distribución del tamaño de las partículas como se define en la reivindicación 1; b) preparar una mezcla que comprenda dicha ezetimiba y los excipientes farmacéuticamente aceptables definidos en la reivindicación 1, c) opcionalmente, granular la mezcla; y d) transformar la mezcla en una composición.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que la ezetimiba comprende aproximadamente del 5 al 20 % en peso de la composición farmacéutica.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la mezcla se granula mediante un fluido granulante.
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende dispersar almidón de maíz en agua fría, calentar la mezcla para formar una pasta, enfriar la pasta a una temperatura de 40 a 60°C, mezclar ezetimiba, lactosa y almidón de maíz, granular la mezcla utilizando la pasta de almidón de maíz, secar los gránulos, mezclar los gránulos con estearato de magnesio y comprimir los gránulos en una tableteadora adecuada o pueden encapsularse en cápsulas.
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