ES3040726T3 - Pcna inhibitors - Google Patents

Pcna inhibitors

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ES3040726T3
ES3040726T3 ES16847479T ES16847479T ES3040726T3 ES 3040726 T3 ES3040726 T3 ES 3040726T3 ES 16847479 T ES16847479 T ES 16847479T ES 16847479 T ES16847479 T ES 16847479T ES 3040726 T3 ES3040726 T3 ES 3040726T3
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Linda Malkas
David Horne
Robert Hickey
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City of Hope
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Abstract

En el presente documento se describen, entre otras cosas, composiciones de moduladores de PCNA y métodos para el tratamiento o la prevención del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de PCNA
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional U.S. No. 62/220,014 presentada el 17 de septiembre de 2015, la solicitud provisional U.S. No. 62/313,592 presentada el 25 de marzo de 2016, y Solicitud provisional U.S. No. 62/340,964 presentada el 24 de mayo de 2016.
Referencia a un "listado de secuencias", una tabla o un apéndice de listado de programa de ordenador presentado como archivo ASCII
El listado de secuencias escrito en el archivo 48440-512001WO_ST25.TXT, creado el 13 de septiembre de 2016, 4,862 bytes, formato de máquina IBM-PC, sistema operativo MS Windows, se incorpora por la presente como referencia.
Declaración relativa a los derechos sobre las invenciones realizadas en el marco de actividades de investigación y desarrollo patrocinadas por el Gobierno Federal
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental bajo R01 CA121289, R01CA120954, y P30CA033572 concedido por los National Institutes of Health; y W81XWH-11-1-0786 concedido por el Departamento de Defensa. El gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.
Antecedentes
El neuroblastoma (NB), que se origina en las células progenitoras de la cresta neural del sistema nervioso simpático y representa aproximadamente el 15% de todas las muertes por cáncer pediátrico, es una de las neoplasias infantiles más frecuentes [1]. El factor individual más importante que determina las opciones de tratamiento y el pronóstico de los pacientes con NB es la estratificación del riesgo. La supervivencia es excelente en los grupos de riesgo bajo e intermedio [2]. Los tumores suprarrenales perinatales localizados suelen remitir espontáneamente. El tratamiento actual para el NB de alto riesgo consiste en un tratamiento de inducción, quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de células madre (HDCT/autoSCT) como tratamiento de consolidación, y tratamiento de mantenimiento mediante ácido 13-cis-retinoide e inmunoterapia para reducir la recaída por enfermedad mínima residual [3]. A pesar de los regímenes terapéuticos agresivos, que a menudo causan efectos secundarios graves y posiblemente malignidad secundaria [4], aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedades avanzadas se resisten al tratamiento o recaen. Las perspectivas de supervivencia de los pacientes con NB de alto riesgo son desalentadoras [5, 6]. Por lo tanto, existe una importante necesidad médica de nuevas terapias para mejorar los resultados del tratamiento del cáncer. En el presente documento se divulgan soluciones a estos y otros problemas de la técnica.
Breve resumen
En el presente documento se describen,inter alia,ligandos para el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) y métodos para utilizar los mismos.
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La descripción a continuación divulga realizaciones adicionales que son únicamente para fines ilustrativos.
En un aspecto se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
en la que
el anillo A es fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido; el anillo B es naftilo sustituido o no sustituido, quinolinilo sustituido o no sustituido, o isoquinolinilo sustituido o no sustituido;
R<1>es independientemente un halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, - CH<2>X<1>, -CN, -SO<2>C -SOn-iR<10>, -SOyiNR<7>R<8>, -NHNH<2>, -ONR<7>R<8>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NR<7>R<8>, -N(O)m<1>, -NR<7>R<8>, -C(O)R<9>, -C(O)-OR<9>, -C(O)NR<7>R<8>, -OR<10>, -NR<7>SO<2>R<10>, - NR<7>C= (O)R<9>, -NR<7>C(O)-OR<9>, -NR<7>OR<9>, -OCX<13>, -OCHX<12>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R<1>adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
R<2>es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<23>, -CHX<22>, - CH<2>X<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<23>, -OCHX<22>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R<3>es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<33>, -CHX<32>, - CH<2>X<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<33>, -OCHX<32>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R<7>, R<8>, R<9>, y R<10>son independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<A3>, -CHX<A2>, - CH<2>XA, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<A3>, -OCHX<A2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R<7>y R<8>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;
z1 es independientemente un número entero de 0 a 4;
m1 y v1 son independientemente 1 o 2;
n1 es independientemente un número entero de 0 a 4;
X<1>, X<2>, X<3>, y X<a>son independientemente -Cl, -Br, -I, o -F.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que incluye administrar al sujeto un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un método para inhibir la actividad del PCNA en un sujeto que lo necesite, que incluye administrar al sujeto un compuesto como el descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
FIGS. 1A-1E. Las FIGS. 1A-1E representan datos sobre el desarrollo de AOH1160, un potente modulador del PCNA. La FIG. 1A representa la estructura química del AOH1160. El oxígeno del éter en AOH1160 se indica con un recuadro discontinuo. La FIG. 1B es un gráfico lineal que muestra que las líneas celulares NB humanas, SK-N-DZ (círculos), SK-N-AS (cuadrados) y SK-N-BE(2)c (triángulos con la punta hacia arriba), se cultivaron en presencia de diversas concentraciones de AOH1160. Las células no malignas 7SM0032 (triángulos con la punta hacia abajo) y las PBMC humanas (cruces) también se cultivaron bajo el mismo tratamiento con AOH1160. Las células cultivadas en ausencia de AOH1160 se utilizaron como control. El crecimiento celular se midió mediante un ensayo CellTiter Glo (Promega). Se representó gráficamente el promedio de las señales de luminiscencia por triplicado normalizadas con respecto al control para cada línea celular más/menos las desviaciones estándar. La FIG. 1C es un gráfico lineal que muestra que las células informadoras TRp se trataron con diversas concentraciones de T3, AOH39 (N-(2-((2-bencilfenil)amino)-2-oxoetil)-1-naftamida) o AOH1160 durante 24 h. El efecto de los compuestos sobre la actividad TRp se examinó midiendo las unidades de luminiscencia relativas (RLU) en un lector de placas de luminiscencia. Círculos: Señales de células tratadas con T3; cuadrados: señales superpuestas de células tratadas con AOH39 o AOH1160. La FIG. 1D representa una imagen de modelado por ordenador de la unión de moléculas pequeñas al PCNA. El modelo se construyó inicialmente mediante la metodología AAD y se perfeccionó mediante una simulación metadinámica de 50 ns. Se muestran pequeñas moléculas (en bastón) y la superficie del PCNA aproximadamente bolsillo de unión. Los residuos del bucle de L126 - Y133 del PCNA se indican en sombreado de negro a gris. La imagen muestra AOH1160 como bastones grises de tonos variables y AOH39 como bastones grises. La FIG. 1E representa una serie de espectros de experimentos de RMN por<s>T<d>utilizando 1 pM de PCNA. La estructura del compuesto T3 se muestra en la parte superior junto con las etiquetas de protones. El espectro 1) es un espectro de referencia de T3; el espectro 2) es el espectro de saturación de 30 pM T3 en complejo con PCNA en ausencia de AOH1160. El espectro 3) es un espectro de referencia de 30 pM T3 y 2.9 pM AOH116; y el espectro 4) es el espectro de saturación de 30 pM T3 en complejo con PCNA en presencia de 3.2 pM AOH1160.
Las FIGS. 2A-2D muestran datos sobre la inducción de la detención del ciclo celular, el daño del ADN y la apoptosis por AOH1160. La FIG. 2A representa una serie de espectros que muestran células 7SM0032 (serie inferior de espectros) o SK-N-DZ (serie superior de espectros) fijadas, teñidas con PI y analizadas por citometría de flujo tras ser tratadas con 500 nM de AOH1160 durante el tiempo indicado. La FIG. 2B es una serie de imágenes de geles que muestran extractos de células 7SM0032 o<s>K-N-DZ tratadas con 500 nM de AOH1160 durante el tiempo indicado que se analizaron mediante análisis western. Las FIGS. 2C-2D es una serie de imágenes que muestran el análisis TUNEL. las células 7SM0032 o SK-N-DZ tratadas con 500 nM de AOH1160 durante 24 h se fijaron en portaobjetos. La apoptosis celular se analizó mediante un ensayo TUNEL. FIG. 2C: El fluoróforo TMR unido a los extremos libres del ADN indica células en apoptosis. Se observan núcleos teñidos con DAPI. FIG. 2D: La abundancia de células apoptóticas en relación con el número total de células en seis campos seleccionados al azar se promedió y se representó gráficamente más/menos las desviaciones estándar. Las barras oscuras y claras representan los resultados de las células 7SM0032 y SK-N-DZ, respectivamente.
FIGS. 3A-3B. La FIG. 3A representa imágenes de cadenas de ADN individuales que se alargan desde sus orígenes de replicación del ADN (un ensayo de fibra de ADN), y la FIG. 3B un histograma que muestra la inhibición de la extensión de la horquilla de replicación por AOH1160. Las células sincronizadas se incubaron secuencialmente en presencia de cldU e IdU antes y después del tratamiento con AOH1160, respectivamente. Como control se utilizaron células incubadas secuencialmente con los mismos dos análogos de nucleótidos pero sin AOH1160. Imágenes de la FIG. 3A representan imágenes representativas de las cadenas de ADN marcadas de células tratadas con o sin AOH1160. La FIG. 3B representa las longitudes de los segmentos de ADN incorporados de CldU (gris claro) e IdU (gris oscuro) medidas a partir de más de 30 cadenas de ADN independientes en células tratadas con o sin AOH1160, promediadas y representadas gráficamente con desviaciones estándar.
FIG. 4. La FIG. 4 representa un gráfico lineal que muestra la inhibición de la reparación DSB mediada por HR. Las líneas celulares DR-GFP (cuadrados) y EJ5-GFP (círculos) se transfectaron transitoriamente con el plásmido pCBASce que expresa la meganucleasa I-SceI. Tres horas después de la transfección, las células se trataron con diversas concentraciones de AOH1160 en medio de crecimiento fresco. Las células tratadas con DMSO se utilizaron como control. La HR (recombinación homóloga) y la reparación de la rotura de doble cadena DSB mediada por la unión de extremos (mediada por unión de extremos), indicadas por la restauración de un gen GFP funcional en las líneas celulares respectivas, se cuantificaron midiendo la abundancia relativa de células GFP-positivas mediante citometría de flujo. Los resultados por triplicado de cada línea celular y condición de tratamiento en relación con los del control se promediaron y se representaron gráficamente más/menos las desviaciones estándar.
FIG. 5. La FIG. 5 representa un gráfico lineal que muestra la mayor sensibilidad al cisplatino por AOH1160. Las células SK-N-DZ<n>B humanas se trataron con o sin diversas concentraciones de cisplatino (CPT) en presencia o ausencia de 500 nM de AOH1160 durante 18 h. Las células se lavaron dos veces con medio de crecimiento y se cultivaron en medio fresco durante 3 semanas para permitir la formación de colonias. Los recuentos de colonias en placas tratadas con cisplatino sin AOH1160 (círculos) se normalizaron con los recuentos de colonias en placas sin tratamiento con cisplatino o AOH1160. Los recuentos de colonias en placas tratadas tanto con cisplatino como con AOH1160 (triángulos) se normalizaron con respecto a los recuentos de colonias en placas tratadas únicamente con 500 nM de AOH1160. El número relativo de colonias por triplicado para cada condición de tratamiento se promedió y se representó gráficamente más/menos las desviaciones estándar. * indica p < 0.01.
FIGS. 6A-6C. Las FIGS. 6A-6B representan la medición de la inhibición del crecimiento tumoral por AOH1160in vivo.El histograma FIG. 6A representa ratones portadores de tumores xenoinjertados derivados de SK-N-BE(2)c a los que se administró vehículo solo o 30 mg/kg de AOH1160 durante 4 semanas. Se aislaron los tumores de estos ratones al final del experimento. Se midieron las masas tumorales y se trazaron individualmente. Los círculos representan ratones tratados sólo con vehículo y los triángulos ratones tratados con AOH1160. La FIG. 6B representa el peso corporal de los animales a lo largo del tiempo. Los círculos representan ratones tratados sólo con vehículo y los triángulos ratones tratados con AOH1160. La FIG. 6C representa el volumen tumoral basado en la longitud (L) y la anchura (W) de los tumores (V = L x W 2 x 0.5) en diversos puntos temporales tras la implantación del tumor. Los triángulos negros representan los volúmenes tumorales de los ratones tratados con 30 mg/kg de AOH1160 y los círculos negros representan los volúmenes tumorales de los ratones tratados únicamente con vehículo. * indica p < 0.01.
FIG. 7. Prueba de panel NCI-60. El efecto de AOH1160 sobre el crecimiento del panel NCI-60, que consiste en 60 líneas celulares cancerosas que representan 9 tipos principales de cáncer, se probó en un estudio de 5 dosis. Se muestran los valores Log IC50 determinados para cada línea celular. La mediana del IC50 para este panel de líneas celulares es de aproximadamente 320 nM o 3.2 x 10<-7>M (cuyo valor Log corresponde a -6.5 en el gráfico). Este estudio fue realizado por el National Institute of Cancer.
FIGS.<8>A-<8>B. La FIG.<8>A representa una ilustración de la degradación de AOH1160 por escisión de amidas en plasma de ratón. La FIG.<8>B representa la estabilidad de AOH1160 en plasma humano y animal. El AOH1160 se degradó rápidamente en el plasma recolectado de un ratón Balb/c de tipo salvaje. El análisis por cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) de los metabolitos del AOH1160 encontró que el compuesto se degradaba por escisión de amidas, como se ilustra en el panel izquierdo. Esta escisión de amidas fue catalizada por la carboxilesterasa, ES-1, que está altamente expresada en roedores, pero no significativamente expresada en la sangre de especies de mamíferos superiores. El AOH1160 es estable en el plasma de caninos, monos y humanos, así como en el plasma de ratones deficientes en ES-1 (Es1e/SCID). La estabilidad de AOH1160 en ratones Es1e/SCID no sólo demostró que ES-1 era responsable de la rápida degradación de AOH1160, sino que también identificó un modelo de ratón que imita el entorno enzimático humano para el estudio farmacológico de AOH1160.
FIG. 9. Estudio farmacocinético de AOH1160. El estudio farmacocinético es importante para determinar qué cantidad de fármaco/compuesto reciben realmente los animales. En este estudio, el compuesto se administró a ratones Es1e/SCID por vía oral en una formulación de reciente diseño a 20 mg/kg. Se recolectaron plasmas en<6>puntos temporales tras la dosificación. La concentración plasmática de AOH1160 se determinó mediante MS.
FIGS. 10A-10B. Inhibición del crecimiento del tumor xenoinjertado derivado de una línea celular de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-436). Los ratones portadores de tumores xenoinjertados recibieron sólo vehículo o 40 mg/kg de AOH1160 durante todo el estudio. Se muestran los volúmenes tumorales (FIG. 10A) y el peso corporal de los ratones (FIG. 10B) en el transcurso del estudio. Los ratones Es1e/SCID utilizados en este estudio fueron tratados sólo con vehículo (diamante) o con 40 mg/kg de AOH1160 (cuadrado) una vez al día. AOH1160 inhibió el crecimiento tumoral, pero no causó una pérdida de peso significativa.
FIG. 11. Estabilidad de AOH1160 en un ensayo de microsomas hepáticos. El hígado es uno de los principales órganos responsables del metabolismo de los medicamentos. Se probó la estabilidad de AOH1160 en un ensayo de microsomas hepáticos. Analizando los metabolitos, se determinó una vía principal responsable del metabolismo de AOH1160. El AOH1160 fue metabolizado principalmente a través de la mono-y di-hidroxilación de una manera dependiente de NADPH por microsomas de hígado humano.
FIG. 12. Efectos de AOH1160 en tumores cerebrales en ratones. El compuesto se administró una vez por semana a ratones portadores de tumores. Las células de cáncer cerebral utilizadas en este estudio contienen una luciferasa. Para medir el crecimiento tumoral, se inyectó luciferina en cada ratón. El crecimiento relativo de los tumores en ratones vivos se determinó midiendo las señales luminiscentes mediante una cámara CCD. El compuesto inhibió el crecimiento de tumores cerebrales.
FIGS. 13A-13F. Identificación de AOH1996, un análogo estable de AOH1160. Como se encontró que el AOH1160 se metaboliza principalmente por hidroxilación en el hígado, se sintetizaron varios análogos del AOH1160, algunos de los cuales imitan al AOH1160 hidroxilado (FIG. 13B y 13C). Otros análogos tienen los correspondientes sitios hidroxilados bloqueados por o-metilación (FIG. 13D y 13E). Un análogo o-metilado, AOH1996, es estable al metabolismo dependiente de NADPH en un ensayo de microsomas hepáticos (FIG.
13F).
FIGS. 14A-14B: Al igual que AOH1160, AOH1996 mata selectivamente el neuroblastoma (FIG. 14A) y células de cáncer de pulmón de células pequeñas (FIG. 14B) a concentraciones inferiores a micromolar. Este compuesto tiene una toxicidad mínima para las células no malignas, incluidas las células madre de la cresta neural (7SM0032), las células epiteliales humanas de las vías respiratorias pequeñas (hSAEC) y las PBMC.
FIGS. 15A-15C. Al igual que AOH1160, AOH1996 provocó la detención del ciclo celular S/G2 en células de neuroblastoma (SH-SY5Y y SK-N-BE(2)c), pero ejerció escasos efectos en células normales (7SM0032).
Descripción detallada
El antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) desempeña un papel esencial en la regulación de la síntesis y reparación del ADN y es indispensable para el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas. Anteriormente se informó de la existencia de una novedosa isoforma de PCNA asociada al cáncer (denominada caPCNA), que se expresaba de forma ubicua en un amplio rango de células cancerosas y tejidos tumorales, pero no de forma significativa en células no malignas. Se encontró que el sitio antigénico específico de caPCNA se encuentra entre L126 y Y133 dentro del bucle de conexión interdominio de PCNA. Mediante modelado por ordenador y química médica dirigida a un bolsillo de unión parcialmente delineado por la región L126 - Y133 de PCNA, se identificó AOH1160, un potente inhibidor de PCNA, que mata selectivamente las células de neuroblastoma (NB) sin toxicidad significativa para una amplia gama de células no malignas. Mecánicamente, AOH1160 interfiere en la replicación del ADN, bloquea la reparación del ADN mediada por recombinación homóloga y provoca la detención del ciclo celular. Induce la apoptosis en las células NB y las sensibiliza al tratamiento con cisplatino. AOH1160 está disponible por vía oral para los animales y suprime el crecimiento tumoral sin causar la muerte ni una pérdida de peso significativa en los ratones. Estos resultados ilustran las propiedades farmacológicas y terapéuticas favorables de AOH1160 y demuestran su potencial como agente terapéutico novedoso para tratar la NB.
El PCNA se encuentra en el centro de procesos celulares esenciales, incluyendo la replicación del ADN, el control del ciclo celular y la reparación de daños en el ADN [10], que son fundamentales para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. La inhibición del PCNA se considera una forma eficaz de suprimir el crecimiento tumoral y en los últimos años se han realizado varios intentos de bloquear diversos aspectos de la función del PCNA [13, 19, 39-42]. Las diferencias en la estructura y la accesibilidad en la región L126 - Y133 entre el nmPCNA y el caPCNA [16] y los estudios que muestran que el péptido permeable a las células que contiene el octapéptido L126 - Y133 puede bloquear la interacción del PCNA con sus socios de interacción y matar selectivamente las células NB sin causar toxicidad significativa a las células no malignas [18], la región L126 - Y133 en el PCNA es un objetivo atractivo.
Aquí se describe la identificación exitosa de compuestos de moléculas pequeñas que inhiben la función del PCNA, incluido el AOH1160. El compuesto es químicamente novedoso en el espacio del descubrimiento de fármacos. El AOH1160 tiene propiedades terapéuticas favorables especialmente notables. AOH1160 es una pequeña molécula inhibidora del PCNA que se administra por vía oral y mata tumoresin vivosin causar toxicidad significativa tras su administración sistemática a animales. Por lo tanto, el éxito de la traslación de este compuesto a la clínica puede conducir a una nueva clase de fármacos contra el cáncer y mejorar significativamente las opciones de tratamiento de NB. Además del potencial de AOH1160 como agente monoterapéutico eficaz, su capacidad para sensibilizar las células NB al tratamiento con agentes que dañan el ADN (por ejemplo, compuestos que contienen platino) puede mejorar significativamente la eficacia y reducir los efectos secundarios limitantes de la dosis de las quimioterapias tradicionales en la clínica.
A. Definiciones
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional en las artes química y biológica. Las estructuras y fórmulas químicas aquí expuestas se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las artes químicas.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH<2>O- es equivalente a -OCH<2>-.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena (o carbono) no cíclica recta (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede ser totalmente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C<1>-C<10>significa de uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexilo)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2.4-pentadienilo, 3-(1.4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula mediante un enlazador de oxígeno (-O-). Una fracción de alquilo puede ser una fracción de alquenilo. Una fracción de alquilo puede ser una fracción de alquinilo. Una fracción de alquilo puede estar totalmente saturada.
El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que generalmente tiene ocho o menos átomos de carbono. El término "alquenileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de un alqueno.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena estable recta o ramificada no cíclica, o combinaciones de las mismas, que incluye al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, N, P, Si o S), y en la que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos (por ejemplo, O, N, P, S o Si) pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH<2>-CH<2>-O-CH<3>, -CH<2>-CH<2>-NH-CH<3>, -CH<2>-CH2-N(CH3)-CH3, -CH<2>-S-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-CH<2>, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH<2>-CH=N-OCH<3>, -CH=CH-N(CH<3>)-CH<3>, -O-CH<3>, -O-CH<2>-CH<3>, y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, como, por ejemplo, -CH<2>-NH-OCH<3>y -CH<2>-O-Si(CH<3>)<3>. Una fracción de heteroalquilo puede incluir un heteroátomo (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heteroalquilo puede incluir dos heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heteroalquilo puede incluir tres heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heteroalquilo puede incluir cuatro heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heteroalquilo puede incluir cinco heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heteroalquilo puede incluir hasta 8 heteroátomos opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P).
Del mismo modo, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita a, -CH<2>-CH<2>-S-CH<2>-CH<2>- y -CH<2>-S-CH<2>-CH<2>-NH-CH<2>-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares). Además, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, la orientación del grupo de enlace no está implícita en la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -C(O)<2>R'- representa tanto -C(O)<2>R'- y -R'C(O)<2>-. Como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, tal como se utilizan en el presente documento, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo, tal como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', y/o-SO<2>R'. Cuando se cite "heteroalquilo" seguido de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R" o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R" no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, los grupos heteroalquilo específicos se citan para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no debe interpretarse aquí como excluyente de grupos heteroalquilo específicos, tal como -NR'R" o similares.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, significan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas no aromáticas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente, en las que los carbonos que componen el anillo o anillos no tienen que estar necesariamente enlazados a un hidrógeno debido a que todas las valencias de carbono participan en enlaces con átomos que no son de hidrógeno. Además, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, 3-hidroxi-ciclobut-3-enil-1,2, diona, 1H-1,2,4-triazolil-5(4H)-ona, 4H-1,2,4-triazolil, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1-(1,2,5.6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", solos o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un cicloalquilo y un heterocicloalquilo, respectivamente. Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir dos heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir tres heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir cuatro heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir cinco heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P). Una fracción de heterocicloalquilo puede incluir hasta 8 heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N, S, Si o P).
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, términos como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(C<1>-C<4>)alquilo" incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "acilo" significa, a menos que se indique lo contrario, -C(O)R donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser un anillo único o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos) fusionados entre sí (es decir, un arilo de anillo fusionado) o enlazados covalentemente. Un arilo de anillo fusionado se refiere a múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen al menos un heteroátomo como N, O o S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Así, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillo fusionado (es decir, múltiples anillos fusionados entre sí en los que al menos uno de los anillos fusionados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo fusionado 5,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 5 miembros y el otro 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Asimismo, un heteroarileno de anillo fusionado 6,6 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo fusionado 6,5 se refiere a dos anillos fusionados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo mencionados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y un heteroarilo, respectivamente. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tianaftanilo, pirrolopiridinilo, indazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, piridopirazinilo, quinazolinonilo, benzoisoxazolilo, imidazopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofenilo, fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furiltienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo o quinolilo. Los ejemplos anteriores pueden estar sustituidos o no sustituidos y los radicales divalentes de cada ejemplo heteroarilo anterior son ejemplos no limitativos de heteroarileno. Una fracción de heteroarileno puede incluir un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, N o S). Una fracción de heteroarilo puede incluir dos heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Una fracción de heteroarilo puede incluir tres heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Una fracción heteroarílica puede incluir cuatro heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Una fracción de heteroarilo puede incluir cinco heteroátomos de anillo opcionalmente diferentes (por ejemplo, O, N o S). Una fracción de arilo puede tener un solo anillo. Una fracción de arilo puede tener dos anillos opcionalmente diferentes. Una fracción de arilo puede tener tres anillos opcionalmente diferentes. Una fracción de arilo puede tener cuatro anillos opcionalmente diferentes. Una fracción heteroarílica puede tener un anillo. Una fracción de heteroarilo puede tener dos anillos opcionalmente diferentes. Una fracción de heteroarilo puede tener tres anillos opcionalmente diferentes. Una fracción de heteroarilo puede tener cuatro anillos opcionalmente diferentes. Una fracción de heteroarilo puede tener cinco anillos opcionalmente diferentes.
Un anillo fusionado heterocicloalquilo-arilo es un arilo fusionado a un heterocicloalquilo. Un anillo fusionado heterocicloalquilo-heteroarilo es un heteroarilo fusionado a un heterocicloalquilo. Un anillo fusionado heterocicloalquilo-cicloalquilo es un heterocicloalquilo fusionado a un cicloalquilo. Un anillo fusionado heterocicloalquilo-heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo fusionado a otro heterocicloalquilo. El anillo fusionado heterocicloalquilo-arilo, el anillo fusionado heterocicloalquilo-heteroarilo, el anillo fusionado heterocicloalquilo-cicloalquilo o el anillo fusionado heterocicloalquilo-heterocicloalquilo pueden ser cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos en el presente documento.
El término "oxo", tal como se utiliza aquí, significa un oxígeno que está doblemente enlazado a un átomo de carbono.
El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza en el presente documento, significa una fracción que tiene la fórmula -S(O<2>)-R', donde R' es un grupo alquilo sustituido o no sustituido tal como se ha definido anteriormente. R' puede tener un número especificado de carbonos (por ejemplo, "alquilsulfonilo C<1>-C<4>").
Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluye tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluidos los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitados a, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO<2>R', -CONR'R", -OC(O)N R'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"Rm, -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")= NRm, -S(O)R', -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR'R", -NRSO<2>R', -NR'NR"Rm, -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NRmR"", -CN, -NO<2>, en un número comprendido entre cero y (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R, R', R", R"', y R"" se refieren cada uno preferiblemente de forma independiente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido por 1-3 halógenos), heteroarilo sustituido o no sustituido, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada grupo R', R", R"', y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos distintos de los grupos hidrógeno, como haloalquilo (por ejemplo, -CF<3>y -CH<2>CF<3>) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH<3>, -C(O)CF<3>, -C(O)CH<2>OCH<3>, y similares).
De forma similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"Rm)=NR"", -NR-C(NR'R")=NRm, -S(O)R', -S(O)<2>R', -S(O)<2>NR'R", -NRSO<2>R', -NR'NR"Rm, -ONR'R", -NR'C=(O)NR"NRmR"", -CN, -NO<2>, -R', -N<3>, -CH(Ph)<2>, fluoro(Ci-C<4>)alcoxi, y fluoro(Ci-C<4>)alquilo, en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromáticos; y donde R', R", R"' y R"" se seleccionan preferiblemente de manera independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada uno de los grupos R', R", R"', y R"" cuando está presente más de uno de estos grupos.
Dos o más sustituyentes pueden unirse opcionalmente para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los denominados sustituyentes formadores de anillos se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura base cíclica crean una estructura de anillo fusionado. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a un único miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un único miembro de una estructura base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros no adyacentes de la estructura base.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de la fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, en la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CR<r>'-, o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A-(CH<2>)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -<s>(<o>) -, -S(O)<2>-, -S(O)<2>NR'-, o un enlace simple, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede sustituirse opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula --(CRR')s-X'-(C"R"Rm)d-, donde s y d son números enteros independientes de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, o -S(O)<2>NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y Rm se seleccionan preferiblemente de forma independiente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" incluyen oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Un "grupo sustituyente", tal como se utiliza en el presente documento, significa un grupo seleccionado entre las siguientes fracciones:
(A) oxo, halógeno, -CF<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, - SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF<3>, -OCHF<2>, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de:
(i) oxo, halógeno, -CF<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, - SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF<3>, -OCHF<2>, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de:
(a) oxo, halógeno, -CF<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, - SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, - NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF<3>, -OCHF<2>, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de: oxo, halógeno, -CF<3>, -Cn , -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, - SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF<3>, -OCHF<2>, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido.
Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado", tal como se utiliza en el presente documento, significa un grupo seleccionado de entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior", tal como se utiliza en el presente documento, significa un grupo seleccionado de entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para un "grupo sustituyente", en el que cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C<3>-C<7>sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada grupo sustituido descrito en los compuestos del presente documento está sustituido por al menos un grupo sustituyente. Más específicamente, en algunas realizaciones, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido y/o heteroarileno sustituido descritos en los compuestos del presente documento están sustituidos con al menos un grupo sustituyente. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras realizaciones, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos con al menos un grupo sustituyente inferior.
En otras realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C<3>-C8 sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones de los compuestos del presente documento, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C<1>-C<20>sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C<3>-C<7>sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C<3>-C<7>sustituido o no sustituido, cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 9 miembros sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, el compuesto es una especie química establecida en la sección de Ejemplos, figuras o tablas siguientes.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódico, o fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como el arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición básica o ácida. Otros portadores farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica son adecuados para la presente invención. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que las correspondientes formas de base libre. En otros casos, la preparación puede ser un polvo liofilizado en 1 mM-50 mM de histidina, 0.1%-2% de sacarosa, 2%-7% de manitol en un rango de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con tampón antes de su uso.
Así, los compuestos de la presente invención pueden existir como sales, tales como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Ejemplos de tales sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos, o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos como el ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma madre del compuesto difiere de las distintas formas salinas en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares.
Aquí se proporcionan agentes (por ejemplo, compuestos, fármacos, agentes terapéuticos) que pueden estar en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas seleccionadas para proporcionar los agentes finales (por ejemplo, compuestos, fármacos, agentes terapéuticos). Además, los profármacos pueden convertirse en agentes (por ejemplo, compuestos, fármacos, agentes terapéuticos) mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Los profármacos descritos en el presente documento incluyen compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas seleccionadas para proporcionar agentes (por ejemplo, compuestos, fármacos, agentes terapéuticos) a un sistema biológico (por ejemplo, en un sujeto, en una célula cancerosa, en el espacio extracelular cercano a una célula cancerosa).
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se incluyen en el ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal" se refiere a sales ácidas o básicas de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. Ejemplos ilustrativos de sales aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares).
Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisométricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos, y los isómeros individuales están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser demasiado inestables para sintetizar y/o aislar. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse utilizando sintrones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
Tal como se utiliza aquí, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y por tanto el mismo peso molecular, pero que difieren en cuanto a la disposición estructural o configuración de los átomos.
El término "tautómero", tal como se utiliza aquí, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras aquí representadas también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I), o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, están comprendidas en el ámbito de la presente invención.
El símbolo "-'w " denota el punto de unión de una fracción química al resto de una molécula o fórmula química.
Los términos "un" o "uno, una", tal como se utilizan aquí, significan uno o más. Además, la expresión "sustituido por un[uno, una]", tal como se utiliza en el presente documento, significa que el grupo especificado puede sustituirse con uno o más de uno o todos los sustituyentes mencionados. Por ejemplo, cuando un grupo, como un grupo alquilo o heteroarilo, está "sustituido por un alquilo C<1>-C<20>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido", el grupo puede contener uno o más alquilos C<1>-C<20>no sustituidos, y/o uno o más heteroalquilos de 2 a 20 miembros no sustituidos. Además, cuando una fracción está sustituida con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "R-sustituido" Cuando una fracción está R-sustituida, la fracción está sustituida por al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.
Las descripciones de los compuestos de la presente invención están limitadas por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. En consecuencia, cuando un grupo puede ser sustituido por uno o más de una serie de sustituyentes, tales sustituciones se seleccionan de manera que cumplan con los principios de enlace químico y den compuestos que no sean inherentemente inestables y/o que un experto en la técnica sepa que pueden ser inestables en condiciones ambientales, tales como condiciones acuosas, neutras y varias condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula a través de un heteroátomo anular de acuerdo con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos inherentemente inestables.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluido cualquier parámetro objetivo o subjetivo como la reducción, remisión, disminución de los síntomas o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente, ralentizar el ritmo de degeneración o declive, hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante, mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas pueden basarse en parámetros objetivos o subjetivos, incluidos los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, ciertos métodos aquí descritos tratan enfermedades asociadas con la actividad del PCNA. Ciertos métodos descritos en el presente documento pueden tratar enfermedades asociadas con la actividad del PCNA (por ejemplo, cáncer o neuroblastoma) mediante la inhibición de la actividad del PCNA. Por ejemplo, algunos de estos métodos sirven para tratar el cáncer. Por ejemplo, ciertos métodos tratan el cáncer disminuyendo un síntoma de cáncer. Los síntomas del cáncer serían conocidos o podrían ser determinados por una persona con conocimientos normales en la técnica. El término "tratar" y sus conjugaciones incluyen la prevención de una lesión, patología, afección o enfermedad.
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr un propósito declarado (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática, reducir la función proteica, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección). Un ejemplo de "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención o reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que también podría denominarse "cantidad terapéuticamente eficaz" Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta expresión) significa disminución de la gravedad o frecuencia del síntoma o síntomas, o eliminación del síntoma o síntomas. Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco o profármaco es una cantidad de un fármaco o profármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o reaparición) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la probabilidad de aparición (o reaparición) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no se produce necesariamente con la administración de una dosis, y puede ocurrir sólo tras la administración de una serie de dosis. Así, una cantidad profilácticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones. Las cantidades exactas dependerán de la finalidad del tratamiento y podrán ser determinadas por un experto en la técnica mediante técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
El término "asociado" o "asociado con" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada a una enfermedad (por ejemplo, cáncer) significa que la enfermedad está causada por (total o parcialmente), o un síntoma de la enfermedad está causado por (total o parcialmente) la sustancia o actividad o función de la sustancia. Tal y como se utiliza aquí, lo que se describe como asociado a una enfermedad, si es un agente causal, podría ser una diana para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, una enfermedad asociada a la actividad del PCNA puede tratarse con un agente (por ejemplo, un compuesto como el descrito en el presente documento) eficaz para disminuir el nivel de actividad del PCNA.
"Control" o "experimento de control" o "control estándar" se utiliza de acuerdo con su simple significado ordinario y se refiere a un experimento en el que los sujetos o reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo excepto por la omisión de un procedimiento, reactivo o variable del experimento. En algunos casos, el control se utiliza como patrón de comparación para evaluar los efectos experimentales. En algunas realizaciones, un control es el mismo experimento o método de tratamiento en ausencia de un compuesto (por ejemplo, como se describe en el presente documento) utilizado en el experimento o método de tratamiento sin control que se compara con el control.
"Puesta en contacto" se utiliza de acuerdo con su simple significado ordinario y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos, incluidas biomoléculas, o células) se aproximen lo suficiente como para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debe apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante puede producirse directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un producto intermedio de uno o más de los reactivos añadidos que puede producirse en la mezcla de reacción. El término "puesta en contacto" puede incluir permitir que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, donde las dos especies pueden ser un compuesto como el descrito aquí y una proteína o enzima. En algunas realizaciones, la puesta en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína (por ejemplo, PCNA) o enzima. En algunas realizaciones, el contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con SEQ ID NO:2. En algunas realizaciones, la puesta en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con SEQ ID NO:3. En algunas realizaciones, la puesta en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con SEQ ID NO:4.
Tal como se define en el presente documento, los términos "inhibición", "inhibe", "inhibir" y similares en referencia a una interacción proteína-inhibidor (por ejemplo, antagonista) significan afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) el nivel de actividad o función de la proteína en relación con el nivel de actividad o función de la proteína en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o de los síntomas de una enfermedad. Así, la inhibición puede incluir, al menos en parte, el bloqueo parcial o total de la estimulación, la disminución, prevención o retraso de la activación, o la inactivación, desensibilización o subregulación de la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína.
Tal como se define en el presente documento, los términos "activación", "activar", "activador" y similares en referencia a una interacción proteína-activador (por ejemplo agonista) significan afectar positivamente (por ejemplo aumentar) la actividad o función de la proteína en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del activador (por ejemplo compuesto descrito en el presente documento). Por lo tanto, la activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar o sobrerregular la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína disminuida en una enfermedad. La activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar o sobrerregular la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína.
El término "modulador" se refiere a una composición que aumenta o disminuye el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana. En algunas realizaciones, el modulador es un agente anticancerígeno. En algunas realizaciones, el modulador es un antagonista del PCNA. En algunas realizaciones, el modulador es un inhibidor del PCNA.
"Agente anticancerígeno" o "fármaco anticancerígeno" se utiliza de acuerdo con su simple significado ordinario y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un quimioterapéutico. En algunas realizaciones, un agente anticancerígeno es un agente aprobado por la FDA o una agencia reguladora similar de un país distinto de EE.UU., para tratar el cáncer. Ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no se limitan a, antiandrógenos (por ejemplo, Casodex, Flutamide, MDV3100, oARN-509), MEK (por ejemplo MEK1, MEK2, o MEK1 y MEK2) inhibidores (por ejemplo XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfán, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusitina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina)), antimetabolitos (por ejemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), análogos de la pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de la purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina),etc.),alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido (VP16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina,etc.), compuestos a base de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino), antracenediona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), inhibidores de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (por ejemplo U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002), inhibidores de mTOR, anticuerpos (por ejemplo, rituxan), 5-aza-2'-desoxicitidina, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17-AAG), bortezomib, trastuzumab, anastrozol; inhibidores de la angiogénesis; antiandrógenos, antiestrógenos; oligonucleótidos antisentido; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; arginina deaminasa; antagonistas BCR/ABL; derivados beta lactámicos; inhibidor bFGF; bicalutamida; derivados de la camptotecina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); análogos del clomifeno; citarabina dacliximab; dexametasona; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; finasterida; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; inhibidor de MIF; mifepristona; ARN de doble cadena no coincidente; anticuerpo monoclonal; extracto de pared celular micobacteriana; moduladores del óxido nítrico; oxaliplatino; panomifeno; pentrozol; inhibidores de la fosfatasa; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; prednisona; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario a base de proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; inhibidores de la ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de la ras; inhibidor de la ras-GAP; ribozimas; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígeno de cadena simple; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; inhibidores de la estromelisina; glicosaminoglicanos sintéticos; metyoduro de tamoxifeno; inhibidores de la telomerasa; hormona estimulante del tiroides; inhibidores de la traducción; inhibidores de la tirosina quinasa; antagonistas de los receptores de la uroquinasa; esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como goserelina o leuprolida, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida), inmunoestimulantes (por ejemplo, bacilo de Calmette-Guerin [BCG], levamisol, interleucina-2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD33 conjugado con caliqueamicina, anticuerpo monoclonal anti-CD22 conjugado con exotoxina de pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con 111In, 90Y o 131I, etc.), tripolina, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecán, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecán, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores del EGFR, terapia o terapéutica dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximab (Erbitux™), palatina (Tykerb™), panitumumab (Vectibix™), vandeano (Caprelsa™), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib, pirrolobenzodiacepinas (por ejemplo, tomaymicina), carboplatino, CC-1065 y análogos de CC-1065, incluidos los amino-CBI, mostazas nitrogenadas (como clorambucil y melfalán), dolastatina y análogos de dolastatina (incluidas las auristatinas: por ejemplo, monometil auristatina E), antibióticos antraciclínicos (como doxorrubicina, daunorrubicina, etc.), duocarmicinas y análogos de duocarmicina, enediinas (como neocarzinostatina y caliqueamicinas), derivados de leptomicina, maytansinoides y análogos de maytansinoides (por ejemplo mertansina), metotrexato, mitomicina C, taxoides, alcaloides de la vinca (como vinblastina y vincristina), epotilonas (por ejemplo, epotilona B), camptotecina y sus análogos clínicos topotecán e irinotecán, o similares.
"Quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se utiliza de acuerdo con su simple significado ordinario y se refiere a una composición química o compuesto que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células.
"Paciente" o "sujeto que lo necesita" o "sujeto" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una enfermedad o afección que puede tratarse mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica o mediante un método, tal como se proporciona en el presente documento. Ejemplos no limitantes incluyen humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, el paciente es humano. En algunas realizaciones, el sujeto es humano. En algunas realizaciones, un sujeto es un niño humano (por ejemplo, menor de 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 años de edad).
"Enfermedad" o "afección" se refieren a un estado de ser o de salud de un paciente o sujeto susceptible de ser tratado con un compuesto, composición farmacéutica o método proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad cuyo síntoma es la hiperproliferación celular. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad que tiene como síntoma un nivel aberrante de actividad del PCNA. En algunas realizaciones, la enfermedad es un cáncer. En otros casos, "cáncer" se refiere a cánceres humanos y carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, etc., incluidos los cánceres sólidos y linfoides, de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, útero, testículo, glioma, esófago y cáncer de hígado, incluido el hepatocarcinoma, linfoma, incluido el linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (por ejemplo, Linfomas de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluidas AML, ALL, y CML) o mieloma múltiple. En realizaciones, la enfermedad es cáncer cerebral. En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma. En realizaciones, la enfermedad es un glioblastoma. En realizaciones, la enfermedad es un cáncer del sistema nervioso central (CNS). En realizaciones, la enfermedad es un cáncer del sistema nervioso simpático (SNS). En realizaciones, la enfermedad es un cáncer de glándula suprarrenal. En realizaciones, la enfermedad es un cáncer de neurona en el cuello, el tórax, el abdomen o la pelvis. En realizaciones, la enfermedad es un estesioneuroblastoma. En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 1 (por ejemplo, tumor localizado confinado en una zona cercana al origen). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 2A (por ejemplo, tumor unilateral con resección macroscópica incompleta y/o ganglios linfáticos ipsilaterales y contralaterales identificables negativos para el tumor). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 2B (por ejemplo, tumor unilateral con resección macroscópica completa o incompleta; con ganglio linfático ipsilateral positivo para tumor; ganglio linfático contralateral identificable negativo para tumor). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 3 (por ejemplo, tumor infiltrante en la línea media con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales; o tumor unilateral con afectación de los ganglios linfáticos contralaterales; o tumor en la línea media con afectación de los ganglios linfáticos bilaterales). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 4 (por ejemplo, diseminación del tumor a ganglios linfáticos distantes, médula ósea, hueso, hígado u otros órganos, excepto como se define en el estadio 4S). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio 4S (por ejemplo, edad <1 año con tumor primario localizado como el descrito en los estadios 1 o 2 anteriores, con diseminación limitada al hígado, la piel o la médula ósea (menos del 10 por ciento de las células nucleadas de la médula ósea son tumorales). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio L1 (por ejemplo, enfermedad localizada sin factores de riesgo definidos por imagen) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio L2 (por ejemplo, enfermedad localizada con factores de riesgo definidos por imagen) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio M (por ejemplo, enfermedad metastásica) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, la enfermedad es un neuroblastoma en estadio MS (por ejemplo, enfermedad metastásica "especial", donde MS equivale al estadio 4S descrito anteriormente) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En las realizaciones, la enfermedad es un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de muy bajo. En las realizaciones, la enfermedad es un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de bajo. En las realizaciones, la enfermedad es un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de intermedio. En las realizaciones, la enfermedad es un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de alto riesgo.
Como se usa aquí, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasma o tumores malignos encontrados en mamíferos (por ejemplo, humanos), incluyendo leucemia, carcinomas y sarcomas. Los cánceres de ejemplo que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen cáncer de próstata, tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero, meduloblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas. Ejemplos adicionales pueden incluir, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular o cáncer de próstata.
El término "leucemia" se refiere ampliamente a enfermedades progresivas y malignas de los órganos hematopoyéticos y se caracteriza generalmente por una proliferación y desarrollo distorsionados de los leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. Por lo general, la leucemia se clasifica clínicamente con base en (1) la duración y el carácter de la enfermedad: aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada: mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) o monocítica; y (3) el aumento o no del número de células anormales en la sangre: leucémica o aleucémica (subleucémica). Las leucemias de ejemplo que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de células T del adulto, leucemia aleucémica, leucemia leucocitémica, leucemia basofílica, leucemia blástica, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embrionaria, leucemia eosinofílica, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de células madre, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de células madre, leucemia subleucémica o leucemia de células indiferenciadas.
El término "sarcoma" se refiere generalmente a un tumor que está formado por una sustancia como el tejido conjuntivo embrionario y generalmente está compuesto por células estrechamente empaquetadas incrustadas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen un condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma de partes blandas alveolares, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma de cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de células B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, Sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma seroquístico, sarcoma sinovial o sarcoma telangiectásico.
Por "melanoma" se entiende un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanótico, melanoma benigno juvenil, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subfúngico o melanoma de extensión superficial.
El término "carcinoma" se refiere a un nuevo crecimiento maligno formado por células epiteliales que tienden a infiltrarse en los tejidos circundantes y a dar lugar a metástasis. Los carcinomas de ejemplo que pueden tratarse con un compuesto o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenoquístico, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza suprarrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma basocelular, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloide, carcinoma comedo, carcinoma corpus, carcinoma cribiforme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutaneum, carcinoma cilíndrico, carcinoma cilíndrico celular, carcinoma ductus, carcinoma durum, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epiermoide, carcinoma epitelial adenoides, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibrosum, carcinoma gelatiniforni, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocellulare, carcinoma glandular, carcinoma de células de la granulosa, carcinoma de la matriz pilosa, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroideo, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocellulare, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultaceo, carcinoma de células renales de riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoide, carcinoma de Schneider, carcinoma escirro, carcinoma scroti, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simplex, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidales, carcinoma de células fusiformes, carcinoma spongiosum, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma en cordón, carcinoma telangiectaticum, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrugoso o carcinoma villosum.
El término "vía de señalización", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una serie de interacciones entre componentes celulares y opcionalmente extracelulares (por ejemplo, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas, iones, lípidos) que transmite un cambio en un componente a otro u otros componentes, que a su vez pueden transmitir un cambio a componentes adicionales, que opcionalmente se propaga a otros componentes de la vía de señalización.
El término "aberrante", tal como se utiliza aquí, se refiere a diferente de lo normal. Cuando se utiliza para describir la actividad enzimática, aberrante se refiere a la actividad que es mayor o menor que un control normal o la media de las muestras de control normales no enfermas. La actividad aberrante puede referirse a una cantidad de actividad que da lugar a una enfermedad, en la que el retorno de la actividad aberrante a una cantidad normal o no asociada a la enfermedad (por ejemplo, mediante la administración de un compuesto o el uso de un método como el descrito en el presente documento), da lugar a la reducción de la enfermedad o de uno o más síntomas de la enfermedad.
"Ácido nucleico" u "oligonucleótido" o "polinucleótido" o equivalentes gramaticales utilizados aquí significan al menos dos nucleótidos unidos covalentemente. El término "ácido nucleico" incluye el ADN monocatenario, bicatenario o multicatenario, el ARN y sus análogos (derivados). Los oligonucleótidos son típicamente de aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50 o más nucleótidos en longitud, hasta aproximadamente 100 nucleótidos. Los ácidos nucleicos y polinucleótidos son polímeros de cualquier longitud, incluyendo longitudes mayores, por ejemplo, 200, 300, 500, 1000, 2000, 3000, 5000, 7000, 10,000, etc. Los ácidos nucleicos que contienen uno o más azúcares carbocíclicos también se incluyen en una definición de ácidos nucleicos.
Una secuencia particular de ácido nucleico también abarca "variantes de empalme" Del mismo modo, una proteína particular codificada por un ácido nucleico abarca cualquier proteína codificada por una variante de empalme de ese ácido nucleico. las "variantes de empalme", como su nombre indica, son productos del empalme alternativo de un gen. Tras la transcripción, un transcrito inicial de ácido nucleico puede empalmarse de forma que diferentes productos de empalme (alternativos) de ácido nucleico codifiquen diferentes polipéptidos. Los mecanismos de producción de variantes de empalme varían, pero incluyen el empalme alternativo de exones. Los polipéptidos alternativos derivados del mismo ácido nucleico por transcripción de lectura también se incluyen en esta definición. Se incluyen en esta definición todos los productos de una reacción de empalme, incluidas las formas recombinantes de los productos de empalme.
El ácido nucleico está "enlazado operativamente" cuando se coloca en una relación funcional con otra secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, el ADN para una presecuencia o líder secretor está enlazado operativamente al ADN para un polipéptido si se expresa como una preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o potenciador está enlazado operativamente a una secuencia codificante si afecta a la transcripción de la secuencia; o un sitio de unión a ribosomas está enlazado operativamente a una secuencia codificante si está posicionado para facilitar la traducción. Por lo general, "enlazadas operativamente" significa que las secuencias de ADN enlazadas están cerca unas de otras y, en el caso de un líder de secreción, contiguas y en fase de lectura. Sin embargo, los potenciadores no tienen por qué ser contiguos. El enlace se realiza por ligadura en los sitios de restricción convenientes. Si no existen tales sitios, los adaptadores o enlazadores de oligonucleótidos sintéticos se utilizan de acuerdo con la práctica convencional.
Los términos "idéntico" o porcentaje de "identidad", en el contexto de dos o más ácidos nucleicos o secuencias polipeptídicas, se refieren a dos o más secuencias o subsecuencias que son iguales o tienen un porcentaje especificado de residuos de aminoácidos o nucleótidos que son iguales (es decir, aproximadamente 60% de identidad, preferiblemente 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o más de identidad en una región especificada cuando se comparan y alinean para obtener la máxima correspondencia en una ventana de comparación o región designada), medido mediante un algoritmo de comparación de secuencias BLAST o BLASt 2.0 con parámetros por defecto, que se describen a continuación, o mediante alineación manual e inspección visual (véase, por ejemplo, sitio web del NCBI o similares). Se dice entonces que tales secuencias son "sustancialmente idénticas" Esta definición también se refiere, o puede aplicarse, al complemento de una secuencia de prueba. La definición también incluye las secuencias que tienen supresiones y/o adiciones, así como las que tienen sustituciones. Como se describe más adelante, los algoritmos preferidos pueden tener en cuenta brechas y similares. Preferiblemente, la identidad existe en una región que tiene al menos aproximadamente 10 aminoácidos o 20 nucleótidos de longitud, o más preferiblemente en una región que es de 10-50 aminoácidos o 20-50 nucleótidos en longitud. Como se utiliza aquí, el porcentaje (%) de identidad de secuencia de aminoácidos se define como el porcentaje de aminoácidos en una secuencia candidata que son idénticos a los aminoácidos en una secuencia de referencia, después de alinear las secuencias e introducir brechas, si es necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia. La alineación para determinar el porcentaje de identidad de secuencia puede lograrse de varias maneras que están dentro de la habilidad en la técnica, por ejemplo, utilizando software informático disponible públicamente tal como software BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 o Megalign (DNASTAR). Los parámetros adecuados para medir la alineación, incluidos los algoritmos necesarios para lograr la máxima alineación en toda la longitud de las secuencias comparadas, pueden determinarse mediante métodos conocidos.
Para las comparaciones de secuencias, típicamente una secuencia actúa como secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias de prueba. Cuando se utiliza un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de prueba y de referencia se introducen en un ordenador, se designan las coordenadas de la subsecuencia, si es necesario, y se designan los parámetros del programa del algoritmo de secuencias. Preferiblemente, se pueden utilizar los parámetros predeterminados del programa o designar parámetros alternativos. A continuación, el algoritmo de comparación de secuencias calcula el porcentaje de identidades de secuencia de las secuencias de prueba con respecto a la secuencia de referencia, basándose en los parámetros del programa.
Una "ventana de comparación", tal como se utiliza en el presente documento, incluye la referencia a un segmento cualquiera del número de posiciones contiguas seleccionadas del grupo que consiste en de 10 a 600, usualmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200, más usualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 en el que una secuencia puede compararse con una secuencia de referencia del mismo número de posiciones contiguas después de que las dos secuencias se hayan alineado óptimamente. Los métodos de alineación de secuencias para su comparación son bien conocidos en la técnica. La alineación óptima de secuencias para su comparación puede realizarse, por ejemplo, mediante el algoritmo de homología local de Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), mediante el algoritmo de alineación de homología de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), mediante el método de búsqueda de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988), mediante implementaciones informáticas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en el Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), o mediante alineación manual e inspección visual (véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement)).
La expresión "se hibrida selectivamente (o específicamente) con" se refiere a la unión, duplexación o hibridación de una molécula sólo con una secuencia de nucleótidos particular con una mayor afinidad, por ejemplo, en condiciones más estrictas, que con otras secuencias de nucleótidos (por ejemplo, ADN o ARN total celular o de biblioteca).
La expresión "condiciones de hibridación estrictas" se refiere a condiciones bajo las cuales una sonda se hibridará a su subsecuencia diana, típicamente en una mezcla compleja de ácidos nucleicos, pero no a otras secuencias. Las condiciones estrictas dependen de la secuencia y serán distintas en circunstancias diferentes. Las secuencias más largas hibridan específicamente a temperaturas más altas. Una extensa guía sobre la hibridación de ácidos nucleicos se encuentra en Tijssen, Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays" (1993). Generalmente, las condiciones estrictas se seleccionan para que sean aproximadamente 5-10°C inferiores al punto de fusión térmica (Tm) para la secuencia específica a una fuerza iónica definida pH. La Tm es la temperatura (bajo una fuerza iónica, pH y concentración nucleica definidos) a la que el 50% de las sondas complementarias a la diana hibridan con la secuencia diana en equilibrio (como las secuencias diana están presentes en exceso, a Tm, el 50% de las sondas están ocupadas en equilibrio). También pueden conseguirse condiciones más estrictas añadiendo agentes desestabilizadores como la formamida. Para la hibridación selectiva o específica, una señal positiva es al menos dos veces la hibridación de fondo, preferiblemente 10 veces la hibridación de fondo. Un ejemplo de condiciones de hibridación estrictas puede ser el siguiente: 50% de formamida, 5x SSC, y 1% de Sd S, incubando a 42°C, o, 5x SSC, 1% de SDS, incubando a 65°C, con lavado en 0.2x SSC, y 0.1% de SDS a 65°C.
Los ácidos nucleicos que no hibridan entre sí en condiciones estrictas siguen siendo sustancialmente idénticos si los polipéptidos que codifican son sustancialmente idénticos. Esto ocurre, por ejemplo, cuando se crea una copia de un ácido nucleico utilizando la máxima degeneración de codones permitida por el código genético. En tales casos, los ácidos nucleicos típicamente se hibridan en condiciones de hibridación moderadamente estrictas. "Condiciones de hibridación moderadamente estrictas" de ejemplo incluye una hibridación en un tampón de 40% de formamida, 1 M de NaCl, 1% de SDS a 37°C, y un lavado en 1X SSC a 45°C. Una hibridación positiva es al menos el doble del fondo. Los expertos reconocerán fácilmente que se pueden utilizar condiciones alternativas de hibridación y lavado para proporcionar condiciones de rigor similar. En numerosas referencias se proporcionan directrices adicionales para determinar los parámetros de hibridación, por ejemplo, y Current Protocols in Molecular Biology, ed. Ausubel,et al.
Veinte aminoácidos se encuentran comúnmente en las proteínas. Estos aminoácidos pueden agruparse en nueve clases o grupos con base en las propiedades químicas de sus cadenas laterales. La sustitución de un residuo de aminoácido por otro dentro de la misma clase o grupo se denomina en el presente documento sustitución "conservadora". Con frecuencia pueden realizarse sustituciones conservadoras de aminoácidos en una proteína sin alterar significativamente su conformación o función. La sustitución de un residuo de aminoácido por otro de una clase o grupo diferente se denomina en el presente documento sustitución "no conservadora". En cambio, las sustituciones no conservadoras de aminoácidos tienden a modificar la conformación y la función de una proteína.
Ejemplo de clasificación de aminoácidos
Residuos pequeños/alifáticos: Gly, Ala, Val, Leu, Ile
Iminoácido cíclico: Pro
Residuos que contienen hidroxilo: Ser, Thr
Residuos ácidos: Asp, Glu
Residuos de amida: Asn, Gln
Residuos básicos: Lys, Arg
Residuos de imidazol: His
Residuos aromáticos: Phe, Tyr, Trp
Residuos que contienen azufre: Met, Cys
En algunas realizaciones, la sustitución conservadora de aminoácidos comprende sustituir cualquiera de glicina (G), alanina (A), isoleucina (I), valina (V) y leucina (L) por cualquier otro de estos aminoácidos alifáticos; serina (S) por treonina (T) y viceversa; ácido aspártico (D) por ácido glutámico (E) y viceversa; glutamina (Q) por asparagina (N) y viceversa; lisina (K) por arginina (R) y viceversa; fenilalanina (F), tirosina (Y) y triptófano (W) por cualquier otro de estos aminoácidos aromáticos; y metionina (M) por cisteína (C) y viceversa. Otras sustituciones también pueden considerarse conservadoras, dependiendo del entorno del aminoácido particular y de su papel en la estructura tridimensional de la proteína. Por ejemplo, la glicina (G) y la alanina (A) pueden ser frecuentemente intercambiables, al igual que la alanina (A) y la valina (V). La metionina (M), que es relativamente hidrófoba, puede intercambiarse frecuentemente con la leucina y la isoleucina, y a veces con la valina. La lisina (K) y la arginina (R) son frecuentemente intercambiables en localizaciones en las que la característica significativa del residuo de aminoácido es su carga y los diferentes pK de estos dos residuos de aminoácido no son significativos. Otros cambios pueden considerarse "conservadores" en determinados entornos (véase, por ejemplo, BIOCHEMISTRY at pp. 13-15, 2nd ed. Lubert Stryer ed. (Stanford University); Henikoff et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA (1992) 89:10915-10919; Lei et al., J. Biol. Chem. (1995) 270(20):11882-11886).
"Polipéptido", "péptido" y "proteína" se utilizan aquí indistintamente y significan cualquier cadena de aminoácidos enlazada a un péptido, independientemente de su longitud o modificación postraduccional. Como se indica más adelante, los polipéptidos descritos en el presente documento pueden ser, por ejemplo, proteínas de tipo silvestre, fragmentos biológicamente activos de las proteínas de tipo silvestre o variantes de las proteínas de tipo silvestre o fragmentos. Las variantes, de acuerdo con la divulgación, pueden contener sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos. Las sustituciones pueden ser conservadoras o no conservadoras.
Tras la expresión, las proteínas pueden aislarse. El término "purificado" o "aislado" aplicado a cualquiera de las proteínas aquí descritas se refiere a un polipéptido que ha sido separado o purificado de los componentes (por ejemplo, proteínas u otras moléculas biológicas u orgánicas naturales) que lo acompañan de forma natural, por ejemplo, otras proteínas, lípidos y ácido nucleico en una célula que expresa las proteínas. Típicamente, un polipéptido se purifica cuando constituye al menos el 60 (por ejemplo, al menos el 65, 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 97 o 99) %, en peso, de la proteína total de una muestra.
Un residuo de aminoácido en una proteína "corresponde" a un residuo dado cuando ocupa la misma posición estructural esencial dentro de la proteína que el residuo dado. Por ejemplo, un residuo seleccionado en una proteína seleccionada corresponde a L126 a Y133 de PCNA humano cuando el residuo seleccionado ocupa la misma relación espacial esencial u otra relación estructural que L126 a Y133 en PCNA humano. En algunas realizaciones, cuando una proteína seleccionada se alinea para una homología máxima con la proteína PCNA humana, se dice que la posición en la proteína seleccionada alineada que se alinea con L126 a Y133 corresponde a L126 a Y133. En lugar de una alineación de secuencia primaria, también se puede utilizar una alineación estructural tridimensional, por ejemplo, donde la estructura de la proteína seleccionada se alinea para obtener la máxima correspondencia con la proteína PCNA humana y se comparan las estructuras globales. En este caso, se dice que un aminoácido que ocupa la misma posición esencial que L126 a Y133 en el modelo estructural corresponde a los residuos L126 a Y133.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo y a su absorción por un sujeto y que puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el paciente. Ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, lactato de Ringer, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes, soluciones salinas (tal como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, hidratos de carbono como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colorantes, y similares. Dichas preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.
El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que está por tanto asociado con este. Del mismo modo, se incluyen las cápsulas lisas y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, cápsulas lisas y comprimidos para deshacer en la boca pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Como se usa aquí, el término "administrar" significa administración oral, administración como supositorio, contacto tópico, administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración se realiza por cualquier vía, incluida la parenteral y la transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos,etc.Por "coadministrar" se entiende que una composición descrita en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes o justo después de la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, un agente anticanceroso). El compuesto de la invención puede administrarse solo o puede coadministrarse al paciente. Por coadministración se entiende la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Así, los preparados también pueden combinarse, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica, para aumentar la degradación de un profármaco y la liberación del fármaco, agente detectable). Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, por vía tópica, formuladas como palitos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen tabletas, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas lisas, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc., aptos para ser ingeridos por el paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, cápsulas lisas, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua/propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o confort. Tales componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármacos finamente divididos. Estos componentes se tratan con más detalle en los documentos de patente U.S. Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760. El contenido íntegro de estas patentes se incorpora aquí por referencia en su totalidad a todos los efectos. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse en forma de microesferas para su liberación lenta en el organismo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente invención pueden administrarse mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitosis,es decir,mediante el empleo de ligandos receptores unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteínas de membrana de superficie de la célula que resulta en endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma lleva ligandos receptores específicos para las células diana, o se dirigen de otro modo preferiblemente a un órgano específico, se puede centrar el suministro de las composiciones de la presente invención en las células dianain vivo.(Véase, por ejemplo Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse como nanopartículas.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, incluidas las realizaciones o ejemplos) está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz,es decir,en una cantidad eficaz para lograr su finalidad prevista. La cantidad real eficaz para una aplicación particular dependerá,inter alia,de la afección tratada. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, dichas composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, reducir, eliminar o ralentizar la progresión de los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas de cáncer o actividad aberrante del PCNA). La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está bien dentro de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada en el presente documento.
La dosificación y frecuencia (dosis única o múltiple) administrada a un mamífero puede variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, si el mamífero padece otra enfermedad, y su vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal y dieta del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas de la enfermedad a tratar (por ejemplo, síntomas de cáncer), tipo de tratamiento concurrente, complicaciones de la enfermedad a tratar u otros problemas relacionados con la salud. Pueden utilizarse otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de la invención de los solicitantes. El ajuste y la manipulación de las dosificaciones establecidas (por ejemplo, la frecuencia y la duración) están al alcance de los expertos en la técnica.
Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones objetivo serán aquellas concentraciones de compuesto(s) activo(s) que sean capaces de alcanzar los métodos descritos en el presente documento, medidas mediante los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos también pueden determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para humanos puede formularse para alcanzar una concentración que haya resultado eficaz en animales. La dosis en humanos puede ajustarse monitorizando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosis al alza o a la baja, como se ha descrito anteriormente. El ajuste de la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos sobre la base de los métodos descritos anteriormente y otros métodos está bien dentro de las capacidades del artesano normalmente experto.
Las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente y del compuesto empleado. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamaño de la dosis también vendrá determinado por la existencia, la naturaleza y el alcance de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular depende de la habilidad del profesional. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo según las circunstancias.
Las cantidades y los intervalos de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica particular que se esté tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico acorde con la gravedad del estado de la enfermedad del individuo.
Utilizando las enseñanzas aquí proporcionadas, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no cause toxicidad sustancial y que, sin embargo, sea eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación debe incluir la elección cuidadosa del compuesto activo teniendo en cuenta factores como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo de administración preferido y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
Los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación entre sí, con otros agentes activos conocidos por su utilidad en el tratamiento del cáncer, o con agentes adyuvantes que pueden no ser eficaces por sí solos, pero que pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
En algunas realizaciones, la coadministración incluye la administración de un agente activo dentro de las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 o 24 horas de un segundo agente activo. La coadministración incluye la administración de dos agentes activos de forma simultánea, aproximadamente simultánea (por ejemplo, con una diferencia de 1, 5, 10, 15, 20 o 30 minutos) o secuencial en cualquier orden. En algunas realizaciones, la coadministración puede llevarse a cabo mediante coformulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluya ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos pueden formularse por separado. En otra realización, los agentes activos y/o adyuvantes pueden estar unidos o conjugados entre sí. En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden combinarse con tratamientos contra el cáncer como la radiación o la cirugía.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa un rango de valores que incluye el valor especificado, que una persona con conocimientos normales en la técnica consideraría razonablemente similar al valor especificado. En realizaciones, aproximadamente significa dentro de una desviación estándar utilizando mediciones generalmente aceptables en la técnica. En realizaciones, aproximadamente significa un rango que se extiende hasta /- el 10% del valor especificado. En realizaciones, aproximadamente significa el valor especificado.
El término "antígeno nuclear de células proliferantes" o "PCNA" se refiere a una proteína de ~29 kDa que se autoensambla en un complejo proteico formado por 3 subunidades de proteínas PCNA individuales. Juntas, estas moléculas de PCNA unidas forman una abrazadera de ADN que actúa como factor de procesividad para la ADN polimerasa 8 en las células eucariotas. El término "PCNA" puede referirse a la secuencia de nucleótidos o a la secuencia de proteínas del PCNA humano (por ejemplo, Entrez 5111, Uniprot P12004, RefSeq NM_002592 (SEQ ID NO:1), o RefSeq NP_002583 (SEQ ID NO:2)). El término "PCNA" incluye tanto la forma de tipo salvaje de las secuencias de nucleótidos o proteínas como cualquier mutante de las mismas. En algunas realizaciones, "PCNA" es PCNA de tipo salvaje. En algunas realizaciones, "PCNA" es una o más formas mutantes. El término "PCNA" XYZ se refiere a una secuencia de nucleótidos o proteína de un PCNA mutante en el que el aminoácido numerado Y del PCNA que típicamente tiene un aminoácido X en el tipo salvaje, tiene en cambio un aminoácido Z en el mutante. En realizaciones, un PCNA es el PCNA humano. En realizaciones, el PCNA tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente al número de referencia GI:33239449 (SEQ ID NO:1). En realizaciones, el PCNA tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente a RefSeq NM_002592.2 (SEQ ID NO:1). En realizaciones, el PCNA tiene la secuencia proteica correspondiente al número de referencia GI:4505641 (SEQ ID NO:2). En realizaciones, el PCNA tiene la secuencia de nucleótidos correspondiente a RefSeq NP_002583.1 (SEQ ID NO:2). En realizaciones, el PCNA tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
MFEARLVQGSILKKVLEALKDLINEACWDISSSGVNLQSMDSSHVSLVQLTLRSEGFDTYRCDRNLAMGV
NLTSMSKILKCAGNEDIITLRAEDNADTLALVFEAPNQEKVSDYEMKLMDLDVEQLGIPEQEYSCWKMP
SGEFARICRDLSHIGDAVVISCAKDGVKFSASGELGNGNIKLSQTSNVDKEEEAVTIEMNEPVQLTFALR
YLNFFTKATPLSSTVTLSMSADVPLVVEYKIADMGHLKYYLAPKIEDEEGS (SEQ ID NO:2).
En realizaciones, el PCNA es un PCNA mutante. En realizaciones, el PCNA mutante está asociado con una enfermedad que no está asociada con el PCNA de tipo salvaje. En realizaciones, el PCNA incluye al menos una mutación de aminoácidos (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 mutaciones) en comparación con la secuencia anterior. El PCNA puede modificarse postraduccionalmente. Las modificaciones pueden incluir fosforilación, metilación, metilester de aminoácidos ácidos, ribosilación, acetilación, glucosilación con una variedad de azúcares, lipidación con una variedad de lípidos diferentes, poli(ADP) ribosilación u otras modificaciones postraduccionales conocidas en la técnica. Las diferencias en la extensión y el tipo de modificación influyen en los niveles (por ejemplo, los niveles de proteína) de las isoformas ca- y nm- del PCNA. En realizaciones, una modificación postraduccional o una pluralidad de modificaciones postraduccionales modifican la inhibición del PCNA por un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, AOH1160, PCNA7) o la unión de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, AOH1160, PCNA7) al PCNA, en relación con el p CnA sin la(s) modificación(es) postraduccional(es).
Los términos "antígeno nuclear de células proliferantes asociado al cáncer" o "caPCNA", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a una isoforma de PCNA que tiene un punto isoeléctrico ácido (por ejemplo, péptido que incluye grupos amina y/o carboxilo protonados, punto isoeléctrico ácido en comparación con un PCNA no asociado a cáncer, PCNA en células no cancerosas, PCNA no maligno, isoforma de PCNA prevalente en células no cancerosas, o isoforma de PCNA menos ácida en células no cancerosas). En realizaciones, la proteína caPCNA incluye aminoácidos metilados (por ejemplo, glutamato, ácido aspártico). En realizaciones, la proteína caPCNA se modifica postraduccionalmente con un metilester de un aminoácido ácido.
En realizaciones, la metilesterificación de los residuos de aminoácidos ácidos en el PCNA presentan un T<1/2>de aproximadamente 20 minutos a pH 8.5. En realizaciones, el caPCNA se modifica postraduccionalmente como se describe en F. Shen, et al. J Cell Biochem. 2011 Mar; 112(3): 756-760, que se incorpora íntegramente por referencia a todos los efectos.
Los términos "antígeno nuclear de células proliferantes no malignas" o "nmPCNA" como se usan aquí se refieren a una isoforma de PCNA que tiene un punto isoeléctrico básico (por ejemplo, péptido que incluye grupos amina y/o carboxilo desprotonados, punto isoeléctrico básico comparado con un caPCNA, caPCNA en células cancerosas). En realizaciones, el nmPCNA es la isoforma de PCNA prevalente en células no cancerosas.
B. Compuestos
Se proporcionan aquí,inter alia,composiciones de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:
El anillo A es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. El anillo B es un naftilo sustituido o no sustituido, un quinolinilo sustituido o no sustituido, o un isoquinolinilo sustituido o no sustituido.
R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, - CH<2>X<1>, -CN, -SO<2>Cl, -SOn-iR10, -SOv<1>NR7R8, -NHNR7R8, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNR7R8, -NHC=(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO<2>R10, - NR7C=(O)R9, -NR7C(O)-OR9, -NR7OR9, -OCX<13>, -OCHX<12>, -OCH<2>X<1>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R1 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente un halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, -CH<2>X1, -CN, -SOn1 R10, -SOv1NR7R8, -NHNH<2>, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)-OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO2R10, -NR7C= (O)R9, -NR7C(O)-OR9, -NR7OR9, -OCX13, -OCHX12, -OCH<2>X<1>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R1 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. Se entiende que cuando z1 es 0, entonces R1 es hidrógeno.
R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<23>, -CHX<22>, -CH<2>X<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<23>, -OCHX<22>, -OCH<2>X<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<33>, -CHX<32>, -CH<2>X3, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<33>, -OCHX<32>, -OCH<2>X<3>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R7, R8, R9, y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<A3>, -CHX<A2>, -CH<2>XA, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O) NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<A3>, -OCHX<A2>, -OCH<2>XA, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes R7 y R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido 0 no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
El símbolo z1 es un número entero de 0 a 4. Los símbolos m1 y v1 son independientemente un número entero 1 o 2. El símbolo n1 es un número entero de 0 a 4. Los símbolos X1, X2, X3, y Xa son independientemente -Cl, -Br, -I, o-F.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, el Anillo A, Anillo B, y z1 son como se describe en el presente documento, incluyendo en los compuestos de fórmula (I) e incluyendo en las realizaciones. En realizaciones, el anillo A es fenilo (sustituido o no sustituido por R4) o heteroarilo de 5 a 6 miembros (sustituido o no sustituido por R4) y el anillo B es naftilo (sustituido o no sustituido por R5), quinolinilo (sustituido o no sustituido por R5) o isoquinolinilo (sustituido o no sustituido por R5).
R4 es independientemente halógeno, -CX<43>, -CHX<42>, - CH<2>X<4>, -CN, -SO<2>C -SOn<4>R14, -SOv<4>NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m4, -NR11R12, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR11R12, -OR14, -NR11SO<2>R14, -NR11C=(O)R 13, -NR11C(O)-OR13, -NR11OR13, -OCX<43>, -OCHX<42>, -OCH<2>X<4>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente un halógeno, -CX<43>, - CHX<42>, -CH<2>X<4>, -CN, -SOn4R14, -SOv4NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC=(O)NR11R12, -N(O)m4, -NR11R12, -C(O)R13, -C(O)-OR13, -C(O)NR11R12, -OR4, -NR11SO2R14, -NR11C= (O)R13, -NR11C(O)-OR13, -NR11OR13, -OCX<43>, -OChX<42>, -OCH<2>X<4>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido. Se entiende que cuando z2 es 0, entonces R4 es hidrógeno.
R5 es independientemente halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, - CH<2>X<5>, -CN, -SO<2>C -SOn<5>R18, -SOv<5>NR15R16, -NHNR15R16, -ONR15R16, -NHC=(O)NHNR15R16, -NHC=(O)NR15R16, -N(O)m5, -NR15R16, -C(O)R17, -C(O)-OR17, -C(O)NR15R16, -OR18, - NR15SO<2>R18, -NR15C= (O)R17, -NR15C(O)-OR17, -NR15OR17, -OCX<53>, -OCHX<52>, -OCH<2>X<5>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R5 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente un halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, - CH<2>X<5>, -CN, -SOn5R18, -SOv5NR15R16, -NHNR15R16, -ONR15R16, -NHC=(O)NHNR15R16, -NHC=(O)NR15R16, -N(O)m5, -NR15R16, -C(O)R17, -C(O)-OR17, -C(O)NR15R16, -OR18, - N15SO2R18, -NR15C= (O)R17, -NR15C(O)-OR17, -NR15OR17, -OCX<53>, -OCHX<52>, -OCH<2>X<5>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes R5 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido. Se entiende que cuando z3 es 0, entonces R5 es hidrógeno,
R11, R12, R13, y R14 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<B3>, -CHX<B2>, - CH<2>XB, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<B3>, -OCHX<B2>, -OCH<2>XB alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
R15, R16, R17, y R18 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<C3>, -CHX<C2>, - CH<2>XC, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<C3>, -OCHX<C2>, -OCH<2>X<c>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R15 y R16 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido.
El símbolo z2 es un número entero de 0 a 5. El símbolo z3 es un número entero de 0 a 7. Los símbolos m4, m5, v4 y v5 son independientemente un número entero 1 o 2. Los símbolos n4 y n5 son independientemente un número entero de 0 a 4. Los símbolos X4, X5, XB, y XC son independientemente - Cl, -Br, -I, o -F.
En realizaciones, el Anillo A es fenilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es fenilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es fenilo. En realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En realizaciones, el Anillo A es un tienilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un tienilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un tienilo. En realizaciones, el Anillo A es un 2-tienilo. En realizaciones, el Anillo A es un 3-tienilo. En realizaciones, el Anillo A es un piridilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un piridilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es un piridilo. En realizaciones, el Anillo A es un 2-piridilo. En realizaciones, el Anillo A es un 3-piridilo. En realizaciones, el Anillo A es un 4-piridilo. En realizaciones, el Anillo A es pirrolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es pirrolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es pirrolilo. En realizaciones, el Anillo A es furanilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es furanilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es furanilo. En realizaciones, el Anillo A es pirazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es pirazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es pirazolilo. En realizaciones, el Anillo A es imidazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es imidazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es imidazolilo. En realizaciones, el Anillo A es oxazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es oxazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es oxazolilo. En realizaciones, el Anillo A es isoxazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es isoxazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es isoxazolilo. En realizaciones, el Anillo A es tiazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es tiazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es tiazolilo. En realizaciones, el Anillo A es triazolilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo A es triazolilo sustituido. En realizaciones, el Anillo A es triazolilo. En realizaciones, el Anillo B es naftilo sustituido. En realizaciones, el Anillo B es naftilo no sustituido. En realizaciones, el Anillo B es naftilo. En realizaciones, el anillo B es un 1 -naftilo. En realizaciones, el anillo B es un 2-naftilo. En realizaciones, el anillo B es un quinolinilo. En realizaciones, el anillo B es un quinolinilo sustituido. En realizaciones, el anillo B es un quinolinilo no sustituido. En realizaciones, el anillo B es un isoquinolinilo. En realizaciones, el anillo B es un isoquinolinilo sustituido. En realizaciones, el anillo B es un isoquinolinilo no sustituido. En realizaciones, el anillo B es un 1-isoquinolinilo. En realizaciones, el anillo B es un 3-isoquinolinilo. En realizaciones, el anillo B es un 4-isoquinolinilo.
En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -OCF<3>, -OCHF<2>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno. En realizaciones, R1 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R1 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R1 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R1 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R1 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R1 es independientemente -OCH<2>F. En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente -OH. En realizaciones, R1 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R1 es independientemente -SH. En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<8>sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente arilo C<6>-C<10>sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido . En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 4 miembros sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<8>no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 2 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente arilo C<6>-C<10>no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R1 es independientemente -F. En realizaciones, R1 es independientemente -Cl. En realizaciones, R1 es independientemente -Br. En realizaciones, R1 es independientemente -I. En realizaciones, R1 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.
En realizaciones, z1 es 1. En realizaciones, z1 es 0. En realizaciones, z1 es 2. En realizaciones, z1 es 3. En realizaciones, z1 es 4.
En realizaciones, R2 es independientemente hidrógeno, - CX<23>, -CHX<22>, -CH<2>X<2>, -CN, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH<2>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones R2 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido o isopropilo no sustituido. En realizaciones, R2 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R2 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R2 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R2 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R2 es independientemente terc-butilo no sustituido.
En realizaciones, R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<23>, -CHX<22>, - CH<2>X<2>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R3 es independientemente hidrógeno, - CX<23>, -CHX<22>, -CH<2>X<2>, -CN, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH<2>, alquilo C<1>-C<6>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido o isopropilo no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R3 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<33>, -CHX<32>, -CH<2>X3, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, - CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno. En realizaciones, R4 es independientemente -OH. En realizaciones, R4 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente -F. En realizaciones, R4 es independientemente -Cl. En realizaciones, R4 es independientemente -Br. En realizaciones, R4 es independientemente -I. En realizaciones, R4 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R4 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -SH. En realizaciones, R4 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R4 es independientemente un halógeno. En realizaciones, R4 es independientemente -CX<43>. En realizaciones, R4 es independientemente -CHX<42>. En realizaciones, R4 es independientemente -CH<2>X<4>. En realizaciones, R4 es independientemente -CN. En realizaciones, R4 es independientemente -SOn<4>R14 En realizaciones, R4 es independientemente-SR14. En realizaciones, R4es independientemente -SOv<4>NR11R12 En realizaciones, R4es independientemente-NHNR11R12. En realizaciones, R4es independientemente-ONR11R12. En realizaciones, R4 es independientemente -NHC=(O)NHNR11R12. En realizaciones, R4 es independientemente -NHC=(O)NR11R12. En realizaciones, R4 es independientemente -N(O)m<4>. En realizaciones, R4 es independientemente -NR11R12. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)R13. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)-OR13. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)NR11R12. En realizaciones, R4es independientemente-OR14. En realizaciones, R4es independientemente -NR11SO<2>R14. En realizaciones, R4 es independientemente -NR11C= (O)R13. En realizaciones, R4 es independientemente -NR11C(O)-OR13. En realizaciones, R4 es independientemente -NR11OR13. En realizaciones, R4 es independientemente -OCX<43>. En realizaciones, R4 es independientemente -OCHX<42>. En realizaciones, R4 es independientemente -OCH<2>X<4>. En realizaciones, R4 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R4 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R4 es independientemente -SO<2>CH<3>. En realizaciones, R4 es independientemente -SO<2>NH<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -SH. En realizaciones, R4 es independientemente -N(O)<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)CH<3>. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)OH. En realizaciones, R4 es independientemente -C(O)NH<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -OH. En realizaciones, R4 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R4 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R4 es independientemente -OCH<2>F.
En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, - CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, - CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.
En realizaciones, R4 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente arilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R4 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un arilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, dos sustituyentes R4 adyacentes pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R4 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R4 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C8, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo Ce), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R14es independientemente hidrógeno, -CX<B3>, -CHX<B2>, -CH<2>XB, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R14 es independientemente -CX<B3>. En realizaciones, R14 es independientemente -CHX<B2>. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>XB En realizaciones, R14 es independientemente -CN. En realizaciones, R14 es independientemente -COOH. En realizaciones, R14 es independientemente -CONH<2>. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente arilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente arilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente arilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es hidrógeno o metilo no sustituido.
En realizaciones, R14 es pirazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es piridilos sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es imidazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es oxazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es isoxazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es tiazolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es furanilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es pirrolilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es tienilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es pirazolilo sustituido. En realizaciones, R14 es piridilos sustituido. En realizaciones, R14 es imidazolilo sustituido. En realizaciones, R14 es oxazolilo sustituido. En realizaciones, R14 es isoxazolilo sustituido. En realizaciones, R14 es tiazolilo sustituido. En realizaciones, R14 es furanilo sustituido. En realizaciones, R14 es pirrolilo sustituido. En realizaciones, R14 es tienilo sustituido. En realizaciones, R14 es pirazolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es piridilos no sustituido. En realizaciones, R14 es imidazolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es oxazolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es isoxazolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es tiazolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es furanilo no sustituido. En realizaciones, R14 es pirrolilo no sustituido. En realizaciones, R14 es tienilo no sustituido.
En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo Ci-Ca no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R14 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R14 es independientemente -CCh. En realizaciones, R14 es independientemente -CHCh. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>Cl. En realizaciones, R14 es independientemente -CBr<3>. En realizaciones, R14 es independientemente -CHBr<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>Br. En realizaciones, R14 es independientemente -CI<3>. En realizaciones, R14 es independientemente -CHI<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>I. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente haloalquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente propilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente butilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente isobutilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente terc-butilo no sustituido.
En realizaciones, z2 es 1. En realizaciones, z2 es 0. En realizaciones, z2 es 2. En realizaciones, z2 es 3. En realizaciones, z2 es 4. En realizaciones, z2 es 5.
En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido o heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente halógeno. En realizaciones, R5 es independientemente -OH. En realizaciones, R5 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente -F. En realizaciones, R5 es independientemente -Cl. En realizaciones, R5 es independientemente -Br. En realizaciones, R5 es independientemente -I. En realizaciones, R5 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R5 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R5 es independientemente -SH. En realizaciones, R5 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R5 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente alquilo sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente alquilo no sustituido (por ejemplo alquilo Ci-C8, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R5 es alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R5 es alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R5 es heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido.
En realizaciones, R5 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R5 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido.
En realizaciones, z3 es 1. En realizaciones, z3 es 0. En realizaciones, z3 es 2. En realizaciones, z3 es 3. En realizaciones, z3 es 4. En realizaciones, z3 es 5. En realizaciones, z3 es 6. En realizaciones, z3 es 7.
En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente hidrógeno, -CX<B3>, -CHX<B2>, - CH<2>XB, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -CX<B3>. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -CHX<B2>. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -CH<2>XB. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -CN. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -COOH. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente -CONH<2>. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente arilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heterocicloalquilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente arilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heterocicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente arilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R11, R12, R13, o R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido.
En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente hidrógeno, -CX<C3>, -CHX<C2>, - CH<2>XC, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente -CX<C3>. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente -CHX<C2>. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente-CH<2>Xc. En realizaciones, R15, R16, R17, o
R18 es independientemente -CN. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente -COOH. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente -CONH<2>. En realizaciones, R15, R16, independientemente alquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente arilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente alquilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heterocicloalquilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente arilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heterocicloalquilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente arilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R15, R16, R17, o R18 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R15y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R15y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R15y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a<6>miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a<6>miembros sustituido. En realizaciones, los sustituyentes R<15>y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros no sustituido.
En realizaciones, los sustituyentes R15y R<16>unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heteroarilo de 5 a<6>miembros no sustituido.
En realizaciones, m1 es 1. En realizaciones, m1 es 2. En realizaciones, v1 es 1. En realizaciones, v1 es 2. En realizaciones, m4 es 1. En realizaciones, m4 es 2. En realizaciones, m5 es 1. En realizaciones, m5 es 2. En realizaciones, v4 es realizaciones, v4 es 2. En realizaciones, v5 es 1. En realizaciones, v5 es 2. En realizaciones, n1 es realizaciones, n1 es 1. En realizaciones, n1 es 2. En realizaciones, n1 es 3. En realizaciones, n1 es realizaciones, n4 es 0. En realizaciones, n4 es 1. En realizaciones, n4 es 2. En realizaciones, n4 es 3. En realizaciones, n4 es 4. En realizaciones, n5 es 0. En realizaciones, n5 es 1. En realizaciones, n5 es 2. En realizaciones, n5 es 3. En realizaciones, n5 es 4.
En realizaciones, X<1>es independientemente -Cl. En realizaciones, X<1>es independientemente -Br. En realizaciones, X<1>es independientemente -I. En realizaciones, X<1>es independientemente -F. En realizaciones,
X<2>es independientemente -Cl. En realizaciones, X<2>es independientemente -Br. En realizaciones, X<2>es independientemente -I. En realizaciones, X<2>es independientemente -F. En realizaciones, X<3>es independientemente -Cl. En realizaciones, X<3>es independientemente -Br. En realizaciones, X<3>es independientemente -I. En realizaciones, X<3>es independientemente -F. En realizaciones, X<4>es independientemente -Cl. En realizaciones, X<4>es independientemente -Br. En realizaciones, X<4>es independientemente -I. En realizaciones, X<4>es independientemente -F. En realizaciones, X<5>es independientemente -Cl. En realizaciones, X<5>es independientemente -Br. En realizaciones, X<5>es independientemente -I. En realizaciones, X<5>es independientemente -F. En realizaciones, Xa es independientemente -Cl. En realizaciones, X<a>es independientemente -Br. En realizaciones, X<a>es independientemente -I. En realizaciones, X<a>es independientemente -F. En realizaciones, XB es independientemente -Cl. En realizaciones, XB es independientemente -Br. En realizaciones, XB es independientemente -I. En realizaciones, XB es independientemente -F. En realizaciones, XC es independientemente -Cl. En realizaciones, XC es independientemente -Br. En realizaciones, XC es independientemente -I. En realizaciones, XC es independientemente -F.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, el Anillo B, z1, z2 y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) y (II). En realizaciones, z1 es 0. En realizaciones, z2 es 0. En realizaciones, z3 es 0.
En realizaciones, R<2>es hidrógeno. En realizaciones, R<3>es hidrógeno.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, el Anillo B, z1, z2 y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) y (II).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, el Anillo B, z1, z2 y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) y (II).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5, z1, z2, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, R5, y z2 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R4, R7, R8, R15, R16, y z2 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R1, R2, R3, R4, z1, y z2 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
R2, R3, R4, y z2 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, y R<4>son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R<4>es como se describe en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, R<4>es independientemente -OR<14>. En realizaciones, R<4>es independientemente -SR<14>. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente propilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente terc-butilo no sustituido.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R<4>es como se describe en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, R<4>es independientemente -OR<14>. En realizaciones, R<4>es independientemente -SR<14>. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente propilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente terc-butilo no sustituido.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R<4>es como se describe en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). En realizaciones, R<4>es independientemente -OR<14>En realizaciones, R<4>es independientemente -SR<14>En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente propilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R<14>es independientemente terc-butilo no sustituido.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, R<1>es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, -OCH<2>X<1>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, - SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<13>, OCHX<12>, -OCH<2>X<1>, alquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X1 es halógeno. En realizaciones, X1 es F. En realizaciones, R1 es independientemente halógeno, -CX13, -CHX<12>, -OCH<2>X<1>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, - SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<13>, -OCHX<12>, -OCH<2>X<1>, alquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R30 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R30 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<303>, -CHX<302>, -CH<2>X<30>, -OCH<2>X<30>, -OCHX<302>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, - NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<303>, alquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R31 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X30 es halógeno. En realizaciones, X30 es F.
R31 es independientemente oxo,
halógeno, -CX313, -CHX<312>, -CH<2>X<31>, -OCH<2>X<31>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<313>, -OCHX<312>, alquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R32 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X31 es halógeno. En realizaciones, X31 es F.
En realizaciones, R2 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<23>, -CHX<22>, -CH<2>X<2>, -OCH<2>X<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<23>, -OCHX<22>, alquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R33 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X2 es halógeno. En realizaciones, X2 es F.
En realizaciones, R2 es independientemente
halógeno, -CX<23>, -CHX<22>, -OCH<2>X<2>, -CH<2>X<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, OCX<23>, -OCHX<22>, alquilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C<6>), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R<33>(por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R<2>es hidrógeno.
R<33>es independientemente oxo,
halógeno, -CX<333>, -CHX<332>, -OCH<2>X<33>, -OCHX<332>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, - NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<333>, alquilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C<6>), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R<34>(por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X33 es halógeno. En realizaciones, X<33>es F.
R<34>es independientemente oxo,
halógeno, -CX<343>, -CHX<342>, -CH<2>X<342>, -OCH<2>X<34>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<343>, -OCHX<342>, alquilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C<6>), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R<35>(por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X<34>es halógeno. En realizaciones, X<34>es F.
En realizaciones, R<3>es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<33>, -CHX<32>, -CH<2>X<3>, -OCH<2>X<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<33>, -OCHX<32>, alquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X3 es halógeno. En realizaciones, X3 es F. En realizaciones, R3 es independientemente halógeno, -CX<33>, -CHX<32>, -CH<2>X<3>, -OCH<2>X<3>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<33>, -OCHX<32>, alquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R36 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R3 es hidrógeno.
R36 es independientemente oxo, halógeno, -CX<363>, -CHX<362>, -CH<2>X<36>, -OCH<2>X<36>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<363>, -OCHX<362>, alquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a<8>miembros, heteroalquilo de 4 a<8>miembros, heteroalquilo de 2 a<6>miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R<37>(por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R<37>(por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R37 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C<6>), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R<37>(por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a<6>miembros). X<36>es halógeno. En realizaciones, X<36>es F.
R<37>es independientemente oxo,
halógeno, -CX<373>, -CHX<372>, -CH<2>X<37>, -OCH<2>X<37>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<373>, -OCHX<372>, alquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a<8>miembros, heteroalquilo de 4 a<8>miembros, heteroalquilo de 2 a<6>miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros), arilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R38 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a<6>miembros). X37 es halógeno. En realizaciones, X37 es F.
En realizaciones, R4 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<43>, -CHX<42>, -CH<2>X<4>, -OCH<2>X<4>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<43>, -OCHX<42>, alquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a<8>miembros, heteroalquilo de 4 a<8>miembros, heteroalquilo de 2 a<6>miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros), arilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a<6>miembros). X4 es halógeno. En realizaciones, X4 es F. En realizaciones, R4 es independientemente halógeno, -CX<43>, -CHX<42>, -CH<2>X<4>, -OCH<2>X<4>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<43>, -OCHX<42>, alquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a<8>miembros, heteroalquilo de 4 a<8>miembros, heteroalquilo de 2 a<6>miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros), arilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R39 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a<6>miembros).
R39 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<393>, -CHX<392>, -CH<2>X<39>, -OCH<2>X<39>, -OCHX<392>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, - NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<393>, -OCHX<392>, alquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a<8>miembros, heteroalquilo de 4 a<8>miembros, heteroalquilo de 2 a<6>miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C8, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros), arilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R40 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a<6>miembros). X39 es halógeno. En realizaciones, X39 es F.
R40 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<403>, -CHX<402>, -CH<2>X<40>, -OCH<2>X<40>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<403>, -OCHX<402>, alquilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R41 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X40 es halógeno. En realizaciones, X40 es F.
En realizaciones, R5 es independientemente hidrógeno, oxo, halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, -CH<2>X<5>, -OCH<2>X<5>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<53>, -OCHX<52>, alquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo arilo C6-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X5 es halógeno. En realizaciones, X5 es F. En realizaciones, R5 es independientemente halógeno, -CX53, -CHX<52>, - CH<2>X<5>, -OCH<2>X<5>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<53>, -OCHX<52>, alquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R42 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
R42 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<423>, -CHX<422>, -CH<2>X<42>, -OCH<2>X<42>, -OCHX<422>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, - NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<423>, -OCHX<422>, alquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C8, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido R43 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R43 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X42 es halógeno. En realizaciones, X42 es F.
R43 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<433>, -CHX<432>, -CH<2>X<43>, -OCH<2>X<43>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<433>, -OCHX<432>, alquilo sustituido o no sustituido por R44 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R44 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido R44 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R44 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R44 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R44 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X43 es halógeno. En realizaciones, X43 es F.
En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<73>, -CHX<72>, -CH<2>X<7>, -OCH<2>X<7>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<73>, -OCHX<72>, alquilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X7 es halógeno. En realizaciones, X7 es F. En realizaciones, los sustituyentes R7 y R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R48 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R7 es hidrógeno. En realizaciones, R7 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<73>, -CHX<72>, -CH<2>X<7>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; los sustituyentes R7 y R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R48 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<483>, -CHX<482>, -CH<2>X<48>, -OCH<2>X<48>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<483>, -OCHX<482>, alquilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R49 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X48 es halógeno. En realizaciones, X48 es F.
R49 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<493>, -CHX<492>, -CH<2>X<49>, -OCH<2>X<49>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<493>, -OCHX<492>, alquilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R50 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X49 es halógeno. En realizaciones, X49 es F.
En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<83>, -CHX<82>, -CH<2>X<8>, -OCH<2>X<8>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<83>, -OCHX<82>, alquilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X8 es halógeno. En realizaciones, X8 es F. En realizaciones, X7 es F. En realizaciones, los sustituyentes R7 y R8 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R51 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R8 es hidrógeno. En realizaciones, R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<83>, -CHX<82>, -CH<2>X<8>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R51 es independientemente oxo,
halógeno, -CX513, -CHX<512>, -CH<2>X<51>, -OCH<2>X<51>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<513>, -OCHX<512>, alquilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R52 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X51 es halógeno. En realizaciones, X51 es F.
R52 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<523>, -CHX<522>, -CH<2>X<52>, -OCH<2>X<52>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<523>, -OCHX<522>, alquilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R53 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X52 es halógeno. En realizaciones, X52 es F.
En realizaciones, R9 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<93>, -CHX<92>, -CH<2>X<9>, -OCH<2>X<9>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, - SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<93>, -OCHX<92>, alquilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R54 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X9 es halógeno. En realizaciones, X9 es F. En realizaciones, R9 es hidrógeno. En realizaciones, R9 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<93>, -CHX<92>, -CH<2>X<9>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R54 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<543>, -CHX<542>, -CH<2>X<54>, -OCH<2>X<54>, -OCHX<542>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, - NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<543>, -OCHX<542>, alquilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-Ca, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R55 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X54 es halógeno. En realizaciones, X54 es F.
R55 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<553>, -CHX<552>, -CH<2>X<55>, -OCH<2>X<55>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<553>, -OCHX<552>, alquilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R56 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X55 es halógeno. En realizaciones, X55 es F.
En realizaciones, R10 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<103>, -CHX<102>, -CH<2>X<10>, -OCH<2>X<10>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<103>, -OCHX<102>, alquilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R57 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X10 es halógeno. En realizaciones, X10 es F. En realizaciones, R10 es hidrógeno. En realizaciones, R10, es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<103>, -CHX<102>, -CH<2>X<10>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R57 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<573>, -CHX<572>, -CH<2>X<57>, -OCH<2>X<57>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<573>, -OCHX<572>, alquilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R58 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X57 es halógeno. En realizaciones, X57 es F.
R58 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<583>, -CHX<582>, -CH<2>X<58>, -OCH<2>X<58>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<583>, -OCHX<582>, alquilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R59 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X58 es halógeno. En realizaciones, X58 es F.
En realizaciones, R11 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX113, -CHX<112>, -CH<2>X<11>, -OCH<2>X<11>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<113>, -OCHX<112>, alquilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X11 es halógeno. En realizaciones, X11 es F. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R60 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R11 es hidrógeno. En realizaciones, R11 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<113>, -CHX<112>, -CH<2>X<11>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R60 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<603>, -CHX<602>, -CH<2>X<60>, -OCH<2>X<60>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<603>, -OCHX<602>, alquilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R61 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X60 es halógeno. En realizaciones, X60 es F.
R61 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<613>, -CHX<612>, -CH<2>X<61>, -OCH<2>X<61>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<613>, -OCHX<612>, alquilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R62 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X61 es halógeno. En realizaciones, X61 es F.
En realizaciones, R12 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<123>, -CHX<122>, -CH<2>X<12>, -OCH<2>X<12>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<123>, -OCHX<122>, alquilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X12 es halógeno. En realizaciones, X12 es F. En realizaciones, los sustituyentes R11 y R12 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R63 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R12 es hidrógeno. En realizaciones, R12 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<123>, -CHX<122>, -CH<2>X<12>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R63 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<633>, -CHX<632>, -CH<2>X<63>, -OCH<2>X<63>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<633>, -OCHX<632>, alquilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R64 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X63 es halógeno. En realizaciones, X63 es F.
R64 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<643>, -CHX<642>, -CH<2>X<64>, -OCH<2>X<64>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<643>, -OCHX<642>, alquilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R65 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X64 es halógeno. En realizaciones, X64 es F.
En realizaciones, R13 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<133>, -CHX<132>, -CH<2>X<13>, -OCH<2>X<13>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<133>, -OCHX<132>, alquilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R66 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X13 es halógeno. En realizaciones, X13 es F. En realizaciones, R13 es hidrógeno. En realizaciones, R13 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<133>, -CHX<132>, -CH<2>X<13>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R66 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<663>, -CHX<662>, -CH<2>X<66>, -OCH<2>X<66>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<663>, -OCHX<662>, alquilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R67 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X66 es halógeno. En realizaciones, X66 es F.
R67 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<673>, -CHX<672>, -CH<2>X<67>, -OCH<2>X<67>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<673>, -OCHX<672>, alquilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R68 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X67 es halógeno. En realizaciones, X67 es F.
En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<143>, -CHX<142>, -CH<2>X<14>, -OCH<2>X<14>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<143>, -OCHX<142>, alquilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R69 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X14 es halógeno. En realizaciones, X14 es F. En realizaciones, R14 es hidrógeno. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<143>, -CHX<142>, -CH<2>X<14>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R69 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<693>, -CHX<692>, -CH<2>X<69>, -OCH<2>X<69>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<693>, -OCHX<692>, alquilo sustituido o no sustituido por R70 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R70 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R70 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R<70>(por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros, heterocicloalquilo de 4 a<8>miembros o heterocicloalquilo de 5 a<6>miembros), arilo sustituido o no sustituido por R70 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R70 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X69 es halógeno. En realizaciones, X69 es F.
R70 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<703>, -CHX<702>, -CH<2>X<70>, -OCH<2>X<70>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<703>, -OCHX<702>, alquilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R71 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X70 es halógeno. En realizaciones, X70 es F.
En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<153>, -CHX<152>, -CH<2>X<15>, -OCH<2>X<15>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<153>, -OCHX<152>, alquilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X15 es halógeno. En realizaciones, X15 es F. En realizaciones, los sustituyentes R15 y R16 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R72 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R15 es hidrógeno. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<153>, -CHX<152>, -CH<2>X<15>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R15 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido.
R72 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<723>, -CHX<722>, -CH<2>X<72>, -OCH<2>X<72>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, OCX<723>, -OCHX<722>, alquilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R73 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X72 es halógeno. En realizaciones, X72 es F.
R73 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<733>, -CHX<732>, -CH<2>X<73>, -OCH<2>X<73>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<733>, -OCHX<732>, alquilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R74 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X73 es halógeno. En realizaciones, X73 es F.
En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<163>, -CHX<162>, -CH<2>X<16>, -OCH<2>X<16>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<163>, -OCHX<162>, alquilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X16 es halógeno. En realizaciones, X16 es F. En realizaciones, los sustituyentes R15 y R16 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros) o heteroarilo sustituido o no sustituido por R75 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R16 es hidrógeno. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<163>, -CHX<162>, -CH<2>X<16>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno o alquilo C<5>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<1>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<1>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<1>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<2>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<2>-C<5>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<2>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<2>-C<3>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<4>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R16 es independientemente alquilo C<5>-C<6>no sustituido.
R75 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<753>, -CHX<752>, -CH<2>X<75>, -OCH<2>X<75>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<753>, -OCHX<752>, alquilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R76 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X75 es halógeno. En realizaciones, X75 es F.
R76 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<763>, -CHX<762>, -CH<2>X<76>, -OCH<2>X<76>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<763>, -OCHX<762>, alquilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R77 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X76 es halógeno. En realizaciones, X76 es F.
En realizaciones, R17 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<173>, -CHX<172>, -CH<2>X<17>, -OCH<2>X<17>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<173>, -OCHX<172>, alquilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R78 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X17 es halógeno. En realizaciones, X17 es F. En realizaciones, R17 es hidrógeno. En realizaciones, R17 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<173>, -CHX<172>, -CH<2>X<17>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R78 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<783>, -CHX<782>, -CH<2>X<78>, -OCH<2>X<78>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<783>, -OCHX<782>, alquilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R79 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X78 es halógeno. En realizaciones, X78 es F.
R79 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<793>, -CHX<792>, -CH<2>X<79>, -OCH<2>X<79>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<793>, -OCHX<792>, alquilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R80 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X79 es halógeno. En realizaciones, X79 es F.
En realizaciones, R18 es independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CX<183>, -CHX<182>, -CH<2>X<18>, -OCH<2>X<18>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<183>, -OCHX<182>, alquilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R81 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X18 es halógeno. En realizaciones, X18 es F. En realizaciones, R18 es hidrógeno. En realizaciones, R18 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX<183>, -CHX<182>, -CH<2>X<18>, -CN, -COOH, -CONH<2>, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R81 es independientemente oxo,
halógeno, -CX813, -CHX<812>, -CH<2>X<81>, -OCH<2>X<81>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<813>, -OCHX<812>, alquilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R82 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X81 es halógeno. En realizaciones, X81 es F.
R82 es independientemente oxo,
halógeno, -CX<823>, -CHX<822>, -CH<2>X<82>, -OCH<2>X<82>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<823>, -OCHX<822>, alquilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo sustituido o no sustituido por R83 (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). X82 es halógeno. En realizaciones, X82 es F.
r 32 r 35 r 38 r 41 r 44 r 50 r 53 r 56 r 59 r 62 r 65 r 68 r 71 R74, R77, R80, y R83 son independientemente hidrógeno, oxo,
halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCl3, -CHCl<2>, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -O CCh, -OCHCl<2>, -CBr3, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OC H<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo no sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a 8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros). En realizaciones, R32, R35, R38, R41, R44, R50, R53, R56, R59, R62, R65, R68, R71,
R74, R77, R80, y R83 son independientemente oxo,
halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCl3, -CHCl<2>, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -O CCh, -OCHCl<2>, -CBr3, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OC H<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>,
-COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo no sustituido (por ejemplo alquilo C<1>-C<8>, alquilo C<1>-C<6>, o
alquilo C<1>-C<4>), heteroalquilo no sustituido (por ejemplo heteroalquilo de 2 a 10 miembros, heteroalquilo de 2 a
8 miembros, heteroalquilo de 4 a 8 miembros, heteroalquilo de 2 a 6 miembros, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros), cicloalquilo no sustituido (por ejemplo cicloalquilo C<3>-C<8>, cicloalquilo C<4>-C<8>o cicloalquilo C<5>-C<6>), heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros), arilo no sustituido (por ejemplo arilo C<6>-C<10>o arilo C6), o heteroarilo no sustituido (por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 9 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros).
En algunas realizaciones, el compuesto es uno cualquiera de los compuestos descritos en este documento (por
ejemplo, en un aspecto, realización, reivindicación, figura, tabla o ejemplo).
En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en este documento puede incluir múltiples instancias
de R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y/u otras variables. En tales realizaciones,
cada variable puede ser opcionalmente diferente y etiquetarse adecuadamente para distinguir cada grupo con
mayor claridad. Por ejemplo, donde cada R1, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, y/o
R19 es diferente, se les puede denominar, por ejemplo, como R11, R12, R13, R14, R15, R41, R42, R43, R44, R4 R5.1 r 5.2 r 5.3 r 5.4 r 5.5 r 5.6 r 5.7 r 7.1 r 7.2 r 7.3 r 7.4 r 7.5 r 7.6 r 7.7 r 7.8 r 7.9 r 7.10 r 7.11 r 7.12 r 7.13 R7.14
R7.15 R7.16<r>7.17<r>7.18 R7.19 ’<r>7.20 ' R7.21'<r>7.22 R7.23<r>7.24<r>7.25 R7.26 ’<r>7.27 , R7.28<r>7.29<r>7.30<r>7.31, R7.32, R7.33,
R7.34, r 7.35 R7.36 r 7.37 r 7.38 r 7.39 r 7.40 R7.41 r 7.42 r 8.1 ' r 8.2 'r 8.3 R84 R85 r 8.6 r 8.7 r 8.8 R<8.9>, R8.1Q, R8.11,
<r>8.12, R<8.13>,<r>8.4 R8.15 R8.16 R8.17 ’<r>8.18 ’<r>8.19<r>8.20 ' R<8>.<2>I<r>8.22 R8.23 R9’.24<r>8.25 R8.26 R8.27 '<r>8.28 R<8.29>,<r>8.3C),
<r>8.31 R832<r>8.33<r>8.34<r>8.35<r>8.36<r>8.37<r>8.38<r>8.39<r>8.40<r>8.41<r>8.42<r>9.1<r>9.2<r>9.3<r>9.4<r>9.5<r>9.6<r>9.7<r>9.8
<r>9.9 '<r>9.1C '<r>9.11 '<r>9.12 '<r>9.13 '<r>9.14 '<r>9.15 '<r>9.16 '<r>9.17 '<r>9.18 '<r>9.19’<r>9.2C ’<r>9.21,<r>9.22 R9.23<r>9.24<r>9.25 R9.26 '<r>9.27,<r>9.28 R9.29<r>9.3C<r>9.31<r>9.32<r>9.33<r>9.34<r>9.35<r>9.36, R9.37,<r>9.38<r>9.39<r>9.4C<r>9.41<r>9.42 R10.1<r>IO^ R<1>C<.3>, R<1>C<.4>,
R105, R106, R107, R10.8<r>10.9<r>10.10<r>10.11<r>012, R10.13<r>10.14<r>10.15<r>10.16 R10.17<r>10.18<r>10.19<r>10.20<r>10.21
R1022,<r>10.23<r>10.24<r>10.25<r>10.26R1027,<r>10.28<r>10.29 R10.30<r>10.31<r>10.32<r>10.33<r>10.34<r>10.35<r>10.36<r>10.37<r>10.38,
<r>10.39<r>10.40,<r>10.41,<r>10.42,R111,' R112, R113, R11.4<r>' 1.5 Rl16, R11’7<r>11.8R119,<r>11.10<r>11.11 ,<r>11.12,<r>11.13, R ll<.14>,
<r>11.15,<r>11.16,<r>11.17,<r>11.18,<r>11.19<r>11.20<r>11.21R1122, R1123,<r>11.24R1225, R1126 R1127<r>11.28<r>11.29<r>11.30,<r>11.31 ,
R1132,<r>11.33<r>11.34<r>11.35<r>11.36<r>11.37<r>11.38<r>11.39 R1140<r>1'41 R1.42<r>12.1<r>12.2<r>123, R12’*, R125 R126,
R127, R128, R129, R<12.10 r 12.11 r 12.12 r 12.13 r 12.14 r 12.15 r 12.16>R1217,<r12.18 r 12.19>R1220, R1221, R1222, R1223,
R1224, R1225, R1226, R12’27, R1228, R1229,<r 12.30>R1231, R1232,<r 12.33>R1234,<r 12.35 r 12.36>R1237,<r 12.38 r 12.39 r 12.40>
<r>12.41R1242, R131, R132, R133, R13.4<r>13.5<r>136 R13.7<r>13.8R139,<r>13.10<r>13.11R1312,<r>13.13<r>13.14,<r>13.15,<r>13.16,
R1317,<r>13.18<r>13.19<r>13.20R1321, R1322,<r>13.23R1324,<r>13.25<r>13.26R1327,<r>13.28<r>13.29<r>13.30<r>13.31<r>13.32<r>13.33
<r>13.34<r>13.35<r>13.36,<r>13.37,<r>13.38<r>13.39<r>13.40<r>13.41R1342 R141,<r>14.2<r>14.3<r>14.4<r>14.5<r>14.6<r>147<r>14.8, R149,
<r>14.1<o>'<r>14.11 ,<r>14.12, R14.13,<r>14.14<r>14.15,<r>14.16<r>14.17<r>14.18<r>14.19<r>14.20<r>14.21R1422 R1423,<r>14.24R1425,<r>14.26
R1427,R14.28,<r>14.29, R14.30,<r>14.31,R1432,<r>14.33<r>14.34<r>14.35<r>14.36, R1437<r>14.38<r>14.3£<r>14.40 RI<4>.<4>I<r>14.42R151,
R152,<r>15.3<r>15.4<r>15.5<r>15.6<r>157<r>15.8R159,<r>15.10<r>15.11R1512,<r>15.13<r>15.14 '<r>15.15 '<r>15.16'r 1517,'<r>15.18<r>15.19
<r>15.20R1521, R1522,<r>15.23R1524R15.25<r>15.26R1527’<r>15.28<r>15.29<r>15.30,<r>15.31<r>15.32<r>15.33,<r>15.34<r>15.35,<r>15.36,
<r>15.37,<r>15.38<r>15.39<r>15.40<r>15.41, R1542 R161, R162,<r>16.3<r>16.4<r>16.5<r>6.6<r>16.7<r>168 R16.9<r>16.10 16.11R1612,
R16.13, R16.14,’<r>16.15<r>16.16R1617,<r>16.18<r>16.19<r>16.20R1621, R1622,<r>16.23<r>16.24<r>16.25 Rl6.26R1627,<r>16.28<r>16.29
<r>16.30<r>16.31<r>16.32<r>16.33<r>16.34<r>16.35<r>16.36<r>16.37<r>16.38<r>16.39<r>16.40<r>1641<r>1642, R17', R17’2, R173 R174,
R175,' R176, R177, R<17.8 r 17.9 r 17.10 r 17.11 r>712, R1713, R<17.14 r 17.15 r 17.16>R1717,<r17.18 r 17.19>R1720, R1721,
R1722, R1723, R1724, R1725, R1726, R1727, R1728, R1729,<r 17.30>R1731 R1732,<r 17.33>R1734<r 17.35 r 17.36>R1737,<r 17.38>
<r>17.39<r>17.40<r>17.41R1742, R181, R182, R183, R18.4<r>18.5<r>186, R18’7<r>18.8R189,<r>18.10<r>18.11 ,<r>18.12,<r>18.13 RI<8>.I<4>,
<r>18.15,<r>18.16,<r>18.17,<r>18.18<r>18.19<r>18.20<r>18.21R1822,<r>18.23<r>18.24 Rl8.25<r>18.26R1827R18.28<r>18.29<r>18.30,<r>18.31,
<r>18.32,<r>18.33, R18.34,<r>18.35,<r>18.36,<r>18.37,<r>18.38, R18.39<r>18.40 '<r>18.41<r>18.42 'respectivamente, en el que la definición
de R1 se asume por R11, R12, R13, R14 R1’5;’ R4 se asume por R41, R42, R43 R44, R45; R5 se asume por R51,
R52, R53, R54, R5,5, R56 R57; R7 se asume por R71, R72, R73, R74, R75, R76,<r>7.13<r>7.14<r>7.15<r>7.16<r>7.17<r>7.18<r>7.19<r>7.20<r>7.21<r>7.22<r>7.23<r>7.24 R7.25 R7.26 R7.27 R7.28 R7.29 R7.30<r>7.31
R732, R733, R734, R735,R736, '<r>737, '<r>738, R739,, R740,, R741, R742;' R8 se asume porR 81, R82, R83, R84, R85, R86,
r 8.7 r 8.8 r 8.9 r 8.10 r 8.11 r 8.12 r 8.13 r 8.14R8.15r 8.16 r 8.17 r 8.18 r 8.19 R8.20 r 8.21 R8.22 r 8.23 R8.24 R8.25
<r>8.26 R827 R828 R829<r>8.30<r>8.31<r>832<r>8.33 R834<r>8.35<r>8.36 R837<r>8.38<r>8.39<r>8.40<r>8.41<r>8.42;<r>9 se asume
por R91 R92 R93 R94 R95 R96 R97 R98 R99 R910 R9.11<r>9.12 R913 R914 R915 R916 R917 R918 R919 R920
<r>9.21<r>9.22 R9.23 R<9.24>,<r>9.25<r>9.26<r>9.27 R<9.28 r>9.29<r>9.30 '<r>9.31 '<r>9.32 '<r>9.33 '<r>9.34 '<r>9.35 '<r>9.36 , R9.37,<r>9.38,<r>9.39,
<r>9.40,<r>9.41 , R9.42,<r>10 se asume<r>101<r>1<c>.2<r>1<o>.3<r>1<o>.4<r>1<o>.5<r>1<o>.6<r>10.7 R10.8<r>10.9<r>10.10 R10.11 ’<r>10.12’<r>10.13,
<r>10.14<r>10.15<r>10.16<r>10.17<r>10.18<r>10.19<r>10.20<r>10.21<r>10.22<r>10.23 R10.24 R10.25 '<r>1<o>W R<10>.<27>,<r>10.28,<r>10.29<r>10.30,
R<10.31>, R<10.42>, R<10.32>r 10.33 r 10.34 r 10.35 r 10.36 r 10.37 r 10.38 r 10.39 r 1o.4o r 10.41 r 1o.42; Rn'se asume porRU’^
<r>11.2<r>11.3<r>11.4<r>11.5<r>11.6<r>11.7<r>11.8<r>11.9<r>11.10<r>11.11<r>11.12<r>11.13<r>11.14<r>11.15<r>11.16<r>11.17<r>11.18<r>11.19
r 11.20 r 11.21 r 11.22 r 11.23 r’h .24 Rh .25 'r 11.26, r 11.27, r 11.28, r 11.29, r 11.30, r 11.31, r 11.32, r 11.33, RH<.34>, r 11.35, r 11.36,
R1137, R1138, R1139, R1140, R1141, R1142; R12 se asume por’ R121, R122, R123, R124, R1’25, R126, R12’7, R128, R129,
R12.10 R12.11,R1212,R12.13, R12.14,R1215, R1216, R1217,R12.18, R12.19, R12.20,R1221R12.22, R12.23, R12.24, R12.25, R12.26, R12.27, R12.28, R12.29, R12.30 R12.31, R12.32, R12.33, R12.34, R12.35, R12.36, R12.37, R12.38, R12.39, R12.40, R1241<r>1242; R13se asume por R13.1, R13.2, R13.3, R13.4, R13.5, R13.6, R13.7, R13.8, R13.9, R13.10, R13.11,R1312,R13.13, R13.14, R13.15 R13.16,R1317,R13.18 R13.19, R13.20,R1321,R13.22, R13.23, R13.24, R13.25, R13.26, R13.27, R13.28, R13.29, R13.30, R13.31 R13.32, R13.33, R13.34, R13.35, R13.36, R13.37, R13.38, R13.39, R13.40, R1341 R13.42-R14 se asume por R141, R14.2, R14.3, R14.4, R14.5,<r>14.6<r>14.7<r>14.8<r>14.9<r>14.10<r>14.11<r>14.12<r>14.13, R14.14 R14.15 R14.16 14.17, R14.18 R14.19 R14.20, R14.21 R14.22, R14.23, R14.24, R14.25, R14.26, R14.27, R14.28, R14.29, R14.30, R14.31, R14.32, R14.33, R14.34, R14.35, R14.36, R14.37, R14.38, R14.39, R14.40, R14.41, R14.42R15 se asume porR15.1, R15.2, R15.3, R15.4, R15.5, R15.6, R15.7, R15.8, R15.9, R15.10, R15.11, R15.12, R15.13 R15.14 R15.15, R15.16,R1517,R15.18 R15.19 R15.20, R15.21, R15.22, R15.23, R15.24, R15.25, R15.26, R15.27, R15.28, R15.29, R15.30, R15.31 R15.32, R15.33, R15.34, R15.35, R15.36, R15.37,r1538,r1539,r1540, R1541, R1542; R16se asume por R16.1, R16.2, R16.3, R16.4, R16.5, R16.6, R16.7, R16.8, R16.9, R16.10, R16.11,R1612,R16.13, R16.14, R16.15, R16.16R1617,R16.18 R16.19, R16.20,R1621,R16.22, R16.23, R16.24, R16.25, R16.26, R16.27, R16.28, R16.29, R16.30, R16.31, R16.32, R16.33, R16.34, R16.35, R16.36, R16.37 R16.38, R16.39, R16.40, R16.41, R16.42-R17 se asume porR17.1, R17.2, R17.3, R17.4, R17.5, R17.6, R17.7, R17.8, R17.9, R17.10 R17.11,R1712,’ R1713,’R17.14 ’R1715, ’R17.16,R1717,R17.18, R17.19 R17.20,R1721R17.22, R17.23, R17.24, R17.25, R17.26, R17.27, R17.28, R17.29, R17.30,R1731,R17.32, R17.33, R17.34, R17.35, R17.36, R17.37, R17.38, R17.39, R17.40, R17.41 R17.42;y/o R18 se asumepor R18.1, R18.2, R18.3, R18.4, R18.5, R18.6, R18.7,<r>18.8<r>18.9 R18.10 R18.11, R18.12 R18.13, R18.14, R18.15, R18.16 R18.17 R18.18, R18.19, R18.20, R<18.21>R18.22, R18.23, R18.24, R18.25, R18.26, R18.27, R18.28, R18.29, R18.30, R18.31, R18.32, R18.33, R18.34, R18.35, R18.36, R18.37, R18.38, R18.39, R18.40 , R18.42. Las variables utilizadas dentro de unadefinición de R1, R4, R5, R7, R 8, R 9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y/u otras variables que aparecen en múltiples instancias y son diferentes pueden etiquetarse adecuadamente para distinguir cada grupo con mayor claridad. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, en un aspecto, realización, ejemplo, reivindicación, tabla, esquema, dibujo o figura).
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). R11, R12, y R13 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41, R42, y R43 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, z3 es 0. En realizaciones, uno o más de R11, R12, R13, R41, R42, R43, R2 y/o R3 son hidrógeno. En realizaciones, R11, R12 y/o R13 son hidrógeno. En realizaciones, R41, R42 y/o R43 son hidrógeno. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R3 es hidrógeno. En realizaciones, R41 es hidrógeno, R42 es -OH, y R43 es hidrógeno. En realizaciones, R41 es hidrógeno, R42 es hidrógeno, y R43 es -OH. En realizaciones, R41 es hidrógeno, R42 es metoxi no sustituido, y R43 es hidrógeno. En realizaciones, R41 es hidrógeno, R42 es hidrógeno, y R43 es metoxi no sustituido. Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos. R11, R12, y R13 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41 y R43 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones.
W1 es N o C(R42). W2 es N o C(R51). W3 es N o C(R52). R51 y R52 son cada uno independientemente una fracción de R5 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R42 es independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, W1 es N. En realizaciones, W2 es N. En realizaciones, W3 es N. En realizaciones, W1 es C(R42). En realizaciones, W2 es C(R51). En realizaciones, W3 es C(R52). En realizaciones, W1 es CH. En realizaciones, W2 es CH. En realizaciones, W3 es CH.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos. R11 y R13 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41 y R43 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos. R11 y R13 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41, R42, y R43 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos. R11 y R13 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41 y R43 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones.
W1 es N o C(R42). W2 es N o C(R51). W3 es N o C(R52). R51 y R52 son cada uno independientemente una fracción de R5 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R42 es independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, W1 es N. En realizaciones, W2 es N. En realizaciones, W3 es N. En realizaciones, W1 es C(R42). En realizaciones, W2 es C(R51). En realizaciones, W3 es C(R52). En realizaciones, W1 es CH. En realizaciones, W2 es CH. En realizaciones, W3 es CH.
En realizaciones de los compuestos de fórmula (VI) a (X), R2 es hidrógeno. En realizaciones de los compuestos de fórmula (VI) a (X), R3 es hidrógeno. En realizaciones de los compuestos de fórmula (VI) a (X), R2 y R3 son hidrógeno.
En realizaciones, R11 es independientemente halógeno. En realizaciones, R11 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R11 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R11 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R11 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R11 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R11 es independientemente -OCH<2>F. En realizaciones, R11 es independientemente -OH. En realizaciones, R11 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R11 es independientemente -SH. En realizaciones, R11 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroalquilo de 4 miembros sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R11 es independientemente -F. En realizaciones, R11 es independientemente -Cl. En realizaciones, R11 es independientemente -Br. En realizaciones, R11 es independientemente -I. En realizaciones, R11 es independientemente hidrógeno.
En realizaciones, R12 es independientemente halógeno. En realizaciones, R12 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R12 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R12 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R12 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R12 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R12 es independientemente -OCH<2>F. En realizaciones, R12 es independientemente -OH. En realizaciones, R12 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R12 es independientemente -SH. En realizaciones, R12 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroalquilo de 4 miembros sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R12 es independientemente -F. En realizaciones, R12 es independientemente -Cl. En realizaciones, R12 es independientemente -Br. En realizaciones, R12 es independientemente -I. En realizaciones, R12 es independientemente hidrógeno.
En realizaciones, R13 es independientemente halógeno. En realizaciones, R13 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R13 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R13 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R13 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R13 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R13 es independientemente -OCH<2>F. En realizaciones, R13 es independientemente -OH. En realizaciones, R13 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R13 es independientemente -SH. En realizaciones, R13 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroalquilo de 4 miembros sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R13 es independientemente -F. En realizaciones, R13 es independientemente -Cl. En realizaciones, R13 es independientemente -Br. En realizaciones, R13 es independientemente -I. En realizaciones, R13 es independientemente hidrógeno.
En realizaciones, R14 es independientemente halógeno. En realizaciones, R14 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R14 es independientemente -CHF<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -CH<2>F. En realizaciones, R14 es independientemente -OCF<3>. En realizaciones, R14 es independientemente -OCHF<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -OCH<2>F. En realizaciones, R14 es independientemente -OH. En realizaciones, R14 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R14 es independientemente -SH. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 4 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente fenilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R14 es independientemente -F. En realizaciones, R14 es independientemente -Cl. En realizaciones, R14 es independientemente -Br. En realizaciones, R14 es independientemente -I. En realizaciones, R14 es independientemente hidrógeno.
En realizaciones, R41 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente halógeno. En realizaciones, R41 es independientemente -OH. En realizaciones, R41 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente -F. En realizaciones, R41 es independientemente -Cl. En realizaciones, R41 es independientemente -Br. En realizaciones, R41 es independientemente -I. En realizaciones, R41 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R41 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R41 es independientemente -SH. En realizaciones, R41 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R41 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R41 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R42 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente halógeno. En realizaciones, R42 es independientemente -OH. En realizaciones, R42 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente -F. En realizaciones, R42 es independientemente -Cl. En realizaciones, R42 es independientemente -Br. En realizaciones, R42 es independientemente -I. En realizaciones, R42 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R42 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R42 es independientemente -SH. En realizaciones, R42 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R42 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R42 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R43 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente halógeno. En realizaciones, R43 es independientemente -OH. En realizaciones, R43 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente -F. En realizaciones, R43 es independientemente -Cl. En realizaciones, R43 es independientemente -Br. En realizaciones, R43 es independientemente -I. En realizaciones, R43 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R43 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R43 es independientemente -SH. En realizaciones, R43 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R43 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R43 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R44 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente halógeno. En realizaciones, R44 es independientemente -OH. En realizaciones, R44 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente -F. En realizaciones, R44 es independientemente -Cl. En realizaciones, R44 es independientemente -Br. En realizaciones, R44 es independientemente -I. En realizaciones, R44 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R44 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R44 es independientemente -SH. En realizaciones, R44 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R44 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R44 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R45 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente halógeno. En realizaciones, R45 es independientemente -OH. En realizaciones, R45 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente -F. En realizaciones, R45 es independientemente -Cl. En realizaciones, R45 es independientemente -Br. En realizaciones, R45 es independientemente -I. En realizaciones, R45 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R45 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R45 es independientemente -SH. En realizaciones, R45 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R45 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R45 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R51 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente halógeno. En realizaciones, R51 es independientemente -OH. En realizaciones, R51 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente -F. En realizaciones, R51 es independientemente -Cl. En realizaciones, R51 es independientemente -Br. En realizaciones, R51 es independientemente -I. En realizaciones, R51 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R51 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R51 es independientemente -SH. En realizaciones, R51 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R51 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R51 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, R52 es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido o no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente halógeno, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente halógeno, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente halógeno. En realizaciones, R52 es independientemente -OH. En realizaciones, R52 es independientemente metilo no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente metoxi no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente etilo no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente -F. En realizaciones, R52 es independientemente -Cl. En realizaciones, R52 es independientemente -Br. En realizaciones, R52 es independientemente -I. En realizaciones, R52 es independientemente -CF<3>. En realizaciones, R52 es independientemente -NH<2>. En realizaciones, R52 es independientemente -SH. En realizaciones, R52 es independientemente hidrógeno. En realizaciones, R52 es independientemente isopropilo no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente etoxi no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente terc-butilo no sustituido. En realizaciones, R52 es independientemente propoxi no sustituido.
En realizaciones, W1 es N. En realizaciones, W1 es C(R42). En realizaciones, W2 es N. En realizaciones, W2 es C(R51). En realizaciones, W3 es N. En realizaciones, W3 es C(R52). En realizaciones, W1 es C(H). En realizaciones, W2 es C(H). En realizaciones, W3 es C(H).
En realizaciones, R11 y R13 son -I. En realizaciones, R11 y R13 son -F. En realizaciones, R11 y R13 son -Br. En realizaciones, R11 y R13 son -Cl. En realizaciones, R11 y R13 son metilo no sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son -CF<3>. En realizaciones, R11 y R13 son -NH<2>. En realizaciones, R11 y R13 son -OH. En realizaciones, R11 y R13 son metoxi no sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son halógeno. En realizaciones, R11 y R13 son alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son halógeno alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R11 y R13 son alquilo C<1>-C<2>sustituidos. En realizaciones, R11 y R13 son alquilo C<1>-C<2>sustituidos por halógeno.
En realizaciones, R4 y R43 son -I. En realizaciones, R4 y R43 son -F. En realizaciones, R41 y R43 son -Br. En realizaciones, R41 y R43 son -Cl. En realizaciones, R41 y R43 son metilo no sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son -CF<3>. En realizaciones, R4 y R43 son -NH<2>. En realizaciones, R41 y R43 son -OH. En realizaciones, R41 y R43 son metoxi no sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son halógeno. En realizaciones, R41 y R43 son alquilo C<1>-C<4>no sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son halógeno alquilo C<1>-C<4>sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son alquilo C<1>-C<2>no sustituido. En realizaciones, R41 y R43 son alquilo C<1>-C<2>sustituidos. En realizaciones, R41 y R43 son alquilo C<1>-C<2>sustituidos por halógeno.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R2, R3, R5, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (V). R11, R12, R13, y R14 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, R11, R12, R13, y/o R14 son hidrógeno. En realizaciones, R41, R42, R43, R44, y/o R45 son hidrógeno. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R3 es hidrógeno. En realizaciones R11 es halógeno. En realizaciones R12 es halógeno. En realizaciones R13 es halógeno. En realizaciones R14 es halógeno. En realizaciones R11 es -Cl. En realizaciones R12 es -Cl. En realizaciones R13 es -Cl. En realizaciones R14 es -Cl. En realizaciones R11 es -F. En realizaciones R12 es -F. En realizaciones
R13 es -F. En realizaciones R14 es -F. En realizaciones R12, R13, y R14 son hidrógeno y R11 es halógeno. En realizaciones R11, R13, y R14 son hidrógeno y R12 es halógeno. En realizaciones R12, R11, y R14 son hidrógeno y R13 es halógeno. En realizaciones R12, R13, y R11 son hidrógeno y R14 es halógeno. En realizaciones R12, R13, y R14 son hidrógeno y R11 es -Cl. En realizaciones R11, R13, y R14 son hidrógeno y R12 es -Cl. En realizaciones R12, R11, y R14 son hidrógeno y R13 es -Cl. En realizaciones R12, R13, y R11 son hidrógeno y R14 es -Cl. En realizaciones R12, R13, y R14 son hidrógeno y R11 es -F. En realizaciones R11, R13, y R14 son hidrógeno y R12 es -F. En realizaciones R12, R11, y R14 son hidrógeno y R13 es -F. En realizaciones R12, R13, y R11 son hidrógeno y R14 es -F. W1 es N o C(R42). W2 es N o C(R51). W3 es N o C(R52). En realizaciones, W1 es N. En realizaciones, W2 es N. En realizaciones, W3 es N. En realizaciones, W1 es C(R42). En realizaciones,
W2 es C(R51). En realizaciones, W3 es C(R52). En realizaciones, W1 es CH. En realizaciones, W2 es CH. En realizaciones, W3 es CH. R51 y R52 son cada uno independientemente una fracción de R5 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, z3 es 0. R41, R42, R43, R44, y R45 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, R41 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es -OH.
En realizaciones R42 es -OH. En realizaciones, R43 es -OH. En realizaciones, R44 es -OH. En realizaciones,
R45 es -OH. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es -OH. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es -OH. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es -OH.
En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es -OH. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es -OH. En realizaciones, R41 es halógeno. En realizaciones, R42 es halógeno. En realizaciones, R43 es halógeno. En realizaciones, R44 es halógeno. En realizaciones, R45 es halógeno. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es halógeno. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es halógeno. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es halógeno. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es halógeno. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es halógeno. En realizaciones, R41 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42 es metilo no sustituido. En realizaciones, R43 es metilo no sustituido. En realizaciones, R44 es metilo no sustituido. En realizaciones, R45 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es metilo no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y
R45 es metilo no sustituido. En realizaciones, uno o más de R11, R12, R13, R14, R41, R42, R43, R44, R3 son hidrógeno. Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
R11, R13, R14, R2, R3, R41, R43, R44, R45, R5, W1, W2, W3, y z3 son como se describen en este documento, incluso en compuestos de fórmula (I) a (XI). Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos. R11, R13, y R14 son cada uno independientemente una fracción de R1 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. R41, R43, R44, y R45 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, R11, R13, y/o R14 son hidrógeno. En realizaciones, R41, R42, R43, R44, y/o R45 son hidrógeno. En realizaciones, R2 es hidrógeno. En realizaciones, R3 es hidrógeno. En realizaciones R11 es halógeno. En realizaciones R13 es halógeno. En realizaciones R14 es halógeno. En realizaciones R11 es -Cl. En realizaciones R13 es -Cl. En realizaciones R14 es -Cl. En realizaciones R11 es -F. En realizaciones R13 es -F. En realizaciones R14 es -F. En realizaciones R13 y R14 son hidrógeno y R11 es halógeno. En realizaciones R11 y R14 son hidrógeno y R13 es halógeno. En realizaciones R13 y R11 son hidrógeno y R14 es halógeno. En realizaciones R13 y R14 son hidrógeno y R11 es -Cl. En realizaciones R11 y R14 son hidrógeno y R13 es -Cl. En realizaciones R13 y R11 son hidrógeno y R14 es -Cl. En realizaciones R13 y R14 son hidrógeno y R11 es -F. En realizaciones R11 y R14 son hidrógeno y R13 es -F. En realizaciones R13 y R11 son hidrógeno y R14 es -F. W1 es N o C(R42). W2 es N o C(R51). W3 es N o C(R52). En realizaciones, W1 es N. En realizaciones, W2 es N. En realizaciones, W3 es N. En realizaciones, W1 es C(R42). En realizaciones, W2 es C(R51). En realizaciones, W3 es C(R52). En realizaciones, W1 es CH. En realizaciones, W2 es CH. En realizaciones, W3 es CH. R51 y R52 son cada uno independientemente una fracción de R5 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, z3 es 0. R41, R42, R43, R44, y R45 son cada uno independientemente una fracción de R4 como se describe en este documento, incluso en realizaciones. En realizaciones, R41 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es metoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R43 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R44 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R45 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44y R45 son hidrógeno y R43 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R4.2, R4.3, R4.1, y R4.5 son hidrógeno y R4.4 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R4.2, R4.3, R4.4, y R4.1 son hidrógeno y R45 es etoxi no sustituido. En realizaciones, R41 es -OH. En realizaciones R42 es -OH. En realizaciones, R43 es -OH. En realizaciones, R44 es -OH. En realizaciones, R45 es -OH. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es -OH. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es -OH. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es -OH. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es -OH. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es -OH. En realizaciones, R4.1 es halógeno. En realizaciones, R4.2 es halógeno. En realizaciones, R4.3 es halógeno. En realizaciones, R4.4 es halógeno. En realizaciones, R4.5 es halógeno. En realizaciones, R4.2, R4.3, R4.4, y R4.5 son hidrógeno y R41 es halógeno. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es halógeno. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es halógeno. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R4.4 es halógeno. En realizaciones, R4.2, R4.3, R4.4, y R4.1 son hidrógeno y R4.5 es halógeno. En realizaciones, R41 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42 es metilo no sustituido. En realizaciones, R43 es metilo no sustituido. En realizaciones, R44 es metilo no sustituido. En realizaciones, R45 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R41 es metilo no sustituido. En realizaciones, R41, R43, R44, y R45 son hidrógeno y R42 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R41, R44, y R45 son hidrógeno y R43 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R41, y R45 son hidrógeno y R44 es metilo no sustituido. En realizaciones, R42, R43, R44, y R41 son hidrógeno y R45 es metilo no sustituido. En realizaciones, uno o más de R11, R13, R14, R41, R42, R43, R44, R45, R2 y/o R3 son hidrógeno. Se entenderá que R5 es/son un sustituyente flotante y puede estar posicionado en uno o ambos anillos.
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
En realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
En realizaciones el compuesto tiene la fórmula:
Tabla 1. En la siguiente tabla se muestran ejemplos de compuestos de fórmula (I), (II), (III), (IV) y (V):
En realizaciones, el compuesto se une al bucle de conexión interdominio del PCNA (por ejemplo, el bucle que incluye los aminoácidos correspondientes a M121 a Y133 del PCNA humano). En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido en la secuencia correspondiente al PCNA humano M121 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido en la secuencia correspondiente a PCNA humano L126 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a una pluralidad de aminoácidos en la secuencia correspondiente al PCNA humano M121 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a una pluralidad de aminoácidos en la secuencia correspondiente al PCNA humano L126 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido del PCNA humano M121 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido del PCNA humano L126 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a una pluralidad de aminoácidos en el PCNA humano M121 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a una pluralidad de aminoácidos en PCNA humano L126 a Y133. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA L126 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA humano G127. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA humano I128. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA humano P129. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA E130 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA humano Q131. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA humano E132. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al Y133 del PCNA humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA D41 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA S42 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA S43 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA H44 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA V45 humano. En realizaciones, el compuesto se une a un aminoácido correspondiente al PCNA P234 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA humano L126. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA G127 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA humano I128. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA humano P129. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA E130 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA Q131 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA humano E132. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA humano Y133. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA D41 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA S42 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA S43 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA H44 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA V45 humano. En realizaciones, el compuesto se une al PCNA P234 humano. En realizaciones, el compuesto compite con el T3 para unirse al PCNA. En realizaciones, el compuesto compite con p21 (CDKN1A) para unirse a PCNA. En realizaciones, el compuesto compite con la a Dn polimerasa<8>para unirse al PCNA. En realizaciones, el compuesto compite con la endonucleasa de aleta 1 (FEN1) para unirse al PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la unión de T3 a PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la unión de p21 (CDKN1A) a PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la unión de la ADN polimerasa<8>al PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la unión de la endonucleasa de aleta 1 (FENl) al PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la proteína que contiene la caja PIP (por ejemplo, la caja PIP incluye una secuencia de ocho aminoácidos
de QXX-(aminoácido hidrófobo)-XX-(aminoácido ácido)-(aminoácido ácido), X es independientemente
cualquier aminoácido) que se une al PCNA. En realizaciones, el compuesto inhibe la replicación del ADN. En realizaciones, el compuesto reduce la replicación del ADN (por ejemplo, en relación con la ausencia del compuesto, o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto inhibe la reparación del ADN. En realizaciones, el compuesto reduce la reparación del ADN (por ejemplo, en relación con la ausencia del compuesto, o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto inhibe el crecimiento celular (por
ejemplo, de células cancerosas). En realizaciones, el compuesto reduce el crecimiento celular (por ejemplo, de
células cancerosas) (por ejemplo, en relación con la ausencia del compuesto, o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto inhibe la proliferación celular (por ejemplo, de células cancerosas). En realizaciones, el compuesto reduce la proliferación celular (por ejemplo, de células cancerosas) (por ejemplo,
en relación con la ausencia del compuesto, o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto inhibe
la supervivencia celular. En realizaciones, el compuesto reduce la supervivencia celular (por ejemplo, en
relación con la ausencia del compuesto, o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto se une a
la forma ácida de PCNA (por ejemplo, caPCNA, forma que tiene un punto isoeléctrico ácido). En realizaciones,
el compuesto no se une a la forma básica de PCNA (por ejemplo, nmPCNA, forma que tiene un punto isoeléctrico básico aparente). En realizaciones, el compuesto se une a la forma ácida de PCNA (por ejemplo,
caPCNA, forma que tiene un punto isoeléctrico ácido) más fuertemente que la forma básica de PCNA (por
ejemplo, nmPCNA, forma que tiene un punto isoeléctrico básico aparente) (por ejemplo, aproximadamente 1.1,
1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400,
500, 600, 700, 800, 900, 1000, 10000, o 100000 veces). En realizaciones, el compuesto inhibe la recombinación homóloga. En realizaciones, el compuesto reduce la recombinación homóloga (por ejemplo, en relación con la
ausencia del compuesto o en relación con el control). En realizaciones, el compuesto induce la detención del
ciclo celular. En realizaciones, el compuesto aumenta la detención del ciclo celular. En realizaciones, el compuesto ralentiza el crecimiento tumoral. En realizaciones, el compuesto reduce el crecimiento tumoral. En realizaciones, el compuesto induce la apoptosis. En realizaciones, el compuesto induce la apoptosis de las
células cancerosas. En realizaciones, el compuesto induce la apoptosis de las células cancerosas en mayor
grado que las células sanas del mismo tipo celular (por ejemplo, aproximadamente 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6,
1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900,
1000, 10000, o 100000 veces más). En realizaciones, el compuesto induce la apoptosis de las células cancerosas en mayor grado que las células sanas del mismo tipo celular (por ejemplo, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5,
1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800,
900, 1000, 10000, o 100000 veces más). En realizaciones, el compuesto induce la muerte celular de las células cancerosas a una concentración de compuesto inferior a la de las células sanas (por ejemplo, a una IC50 de al
menos 1, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 2 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 5 60, 61, 62, 63, 64, 65,<6 6>, 67,<6 8>, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 8 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, o 10000 veces inferior). En realizaciones, el compuesto aumenta la detención
de la fase S. En realizaciones, el compuesto aumenta la detención de la fase G2. En realizaciones, el compuesto aumenta el nivel de roturas de doble cadena. En realizaciones, el compuesto inhibe la reparación
del ADN (por ejemplo, en relación con la ausencia del compuesto o en relación con el control). En realizaciones,
el compuesto no reduce la unión de extremos no homólogos. En realizaciones, el compuesto no inhibe la unión
de extremos no homólogos. En realizaciones, el compuesto no activa el receptor tiroideo. En realizaciones, el compuesto aumenta la actividad de la caspasa-3. En realizaciones, el compuesto aumenta la actividad de la
caspasa-9.
En realizaciones, el compuesto se une a una proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con
una afinidad más fuerte que a la misma proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente. En realizaciones, el compuesto se une a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con
una afinidad mayor que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA modificada postraduccionalmente
con un lípido que a la misma proteína PCNA no modificada postraduccionalmente con el lípido. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un lípido que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente
con el lípido. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA modificada postraduccionalmente con un azúcar que a la misma proteína PCNA no modificada postraduccionalmente con
el azúcar. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un azúcar que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con el azúcar. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína
PCNA modificada postraduccionalmente con un aminoácido que a la misma proteína PCNA no modificada postraduccionalmente con el aminoácido. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una
proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un aminoácido que a la misma proteína
PCNA que está modificada postraduccionalmente con el aminoácido. En realizaciones, el compuesto se une
con mayor afinidad a una proteína PCNA modificada postraduccionalmente con una nucleobase que a la misma
proteína PCNA no modificada postraduccionalmente con la nucleobase. En realizaciones, el compuesto se une
con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con una nucleobase que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con la nucleobase. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con un fosfato que a la misma proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con el fosfato. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un fosfato que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con el fosfato. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con un acetilo que a la misma proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con el acetilo. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un acetilo que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con el acetilo. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está fosforilada que a la misma proteína PCNA que no está fosforilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está fosforilada que a la misma proteína PCNA que está fosforilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está alquilada (por ejemplo, metilada) que a la misma proteína PCNA que no está alquilada (por ejemplo, metilada). En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está alquilada (por ejemplo, metilada) que a la misma proteína PCNA que está alquilada (por ejemplo, metilada). En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA ribosilada que a la misma proteína PCNA no ribosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está ribosilada que a la misma proteína PCNA que está ribosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA acetilada que a la misma proteína PCNA no acetilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está acetilada que a la misma proteína PCNA que está acetilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está glicosilada que a la misma proteína PCNA que no está glicosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está glicosilada que a la misma proteína PCNA que está glicosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está lipidada que a la misma proteína PCNA que no está lipidada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está lipidada que a la misma proteína PCNA que está lipidada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que está poli(ADP) ribosilada que a la misma proteína PCNA que no está poli(ADP) ribosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está poli(ADP) ribosilada que a la misma proteína PCNA que está poli(ADP) ribosilada. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA modificada postraduccionalmente con un metiléster de un aminoácido ácido que a la misma proteína PCNA no modificada postraduccionalmente con el metiléster de un aminoácido ácido. En realizaciones, el compuesto se une con mayor afinidad a una proteína PCNA que no está modificada postraduccionalmente con un metiléster de un aminoácido ácido que a la misma proteína PCNA que está modificada postraduccionalmente con el metiléster de un aminoácido ácido. En realizaciones, la modificación postraduccional es en un aminoácido en la secuencia correspondiente a PCNA humano M121 a Y133. En realizaciones, la modificación postraduccional es en un aminoácido en la secuencia correspondiente a PCNA humano L126 a Y133. En realizaciones, un aumento o disminución (por ejemplo, en la unión o actividad o nivel de proteína o función, como se ha descrito anteriormente en el presente documento) asociado con un compuesto descrito en el presente documento, es en comparación con un control (por ejemplo, experimento o condiciones idénticas excepto por la ausencia del compuesto descrito en el presente documento).
En realizaciones, el compuesto (por ejemplo, descrito en el presente documento) tiene una vida media de al menos 1, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65,<6 6>, 67,<6 8>, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,<8 6>, 87,<8 8>, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, o 1000 horas. En realizaciones, el compuesto (por ejemplo, descrito en el presente documento) tiene una vida media de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,<4 1>,<4 2>, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65,<6 6>, 67,<6 8>, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,<8 6>, 87,<8 8>, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, o 1000 horas. En realizaciones, el compuesto (por ejemplo, descrito en el presente documento) tiene una vida media de 1,2, 3, 4, 5,<6>, 7,<8>, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65,<6 6>, 67,<6 8>, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85,<8 6>, 87,<8 8>, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, o 1000 horas. En realizaciones, la vida media es la vida media plasmática. En realizaciones, la vida media es la vida media tisular. En realizaciones, la vida media es la vida media celular. En realizaciones, la vida media es la vida media sanguínea.
En realizaciones, un compuesto es un compuesto descrito en el presente documento, incluyendo en un aspecto, realización, tabla, figura, ejemplo, esquema o reivindicación.
C. Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, incluidas las realizaciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento) está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz,es decir,en una cantidad eficaz para lograr su propósito previsto. La cantidad real eficaz para una aplicación particular dependerá,inter alia,de la afección tratada. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, dichas composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, inhibir la proliferación celular. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está bien dentro de las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada en el presente documento. En realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir un segundo agente. En realizaciones, el segundo agente es un agente anticancerígeno. En realizaciones, el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En realizaciones, el segundo agente se incluye en una cantidad terapéuticamente eficaz. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer cerebral. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del neuroblastoma. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del glioblastoma. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer del sistema nervioso central (CNS). En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer del sistema nervioso simpático (SNS). En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de glándula suprarrenal. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de una neurona en el cuello, el tórax, el abdomen o la pelvis. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el estesioneuroblastoma. En realizaciones, el segundo agente incluye células madre (por ejemplo, células madre de médula ósea o hematopoyéticas). En realizaciones, el segundo agente es el ácido 13-cis-retinoico. En realizaciones, el segundo agente es GM-CSF. En realizaciones, el segundo agente es IL-2. En realizaciones, el segundo agente es un compuesto a base de platino (por ejemplo, un agente anticancerígeno). En realizaciones, el segundo agente es cisplatino. En realizaciones, el segundo agente es carboplatino. En realizaciones, el segundo agente es oxaloplatino. En realizaciones, el segundo agente es un agente que daña el ADN o un agente citotóxico de uso clínico habitual para el tratamiento del cáncer. En realizaciones, el segundo agente es un agente alquilante. En realizaciones, el segundo agente es la ciclofosfamida. En realizaciones, el segundo agente es ifosfamida. En realizaciones, el segundo agente es melfalán. En realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de la topoisomerasa II. En realizaciones, el segundo agente es etopósido. En realizaciones, el segundo agente es un antibiótico de antraciclina. En realizaciones, el segundo agente es doxorrubicina. En realizaciones, el segundo agente es un alcaloide de la vinca. En realizaciones, el segundo agente es la vincristina. En realizaciones, el segundo agente es topotecán. En realizaciones, el segundo agente es irinotecán.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, cápsulas lisas, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido (por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento). En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente de 5% a 70% del compuesto activo.
Los excipientes sólidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera de baja fusión; manteca de cacao; carbohidratos; azúcares incluyendo, pero no limitándose a, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa, como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica; y gomas, como la arábiga y el tragacanto; así como proteínas, incluyendo pero no limitadas a la gelatina y el colágeno. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes o solubilizantes, como la polivinilpirrolidona reticulada, el agar, el ácido algínico o una sal de los mismos, como el alginato sódico.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, como soluciones concentradas de azúcar, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificar el producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo (es decir, la dosis). Las preparaciones farmacéuticas de la invención también pueden utilizarse por vía oral utilizando, por ejemplo, cápsulas de gelatina con cierre a presión, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un recubrimiento como el glicerol o el sorbitol.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de baja fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como por agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y por lo tanto se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua/propilenglicol. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución acuosa de polietilenglicol.
Cuando la aplicación parenteral es necesaria o deseada, las mezclas particularmente adecuadas para los compuestos de la invención son soluciones inyectables estériles, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. En particular, los portadores para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloque de polioxietileno y similares. Las ampollas son cómodas dosificaciones unitarias. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse a liposomas o administrarse mediante bombas o parches transdérmicos. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para la presente invención son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y el documento WO 96/05309, las enseñanzas de ambos se incorporan al presente documento como referencia.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, incluidas las realizaciones, los ejemplos, los compuestos de la Tabla 1) en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitol polioxietilenado), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes, como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más saborizantes y uno o más edulcorantes, como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones pueden ajustarse en función de la osmolaridad.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos preparados pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa, para obtener un preparado oral apetecible. Estas formulaciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante como el ácido ascórbico. Como ejemplo de vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descritos anteriormente, o una mezcla de los mismos. Entre los agentes emulsionantes adecuados se encuentran las gomas naturales, como la goma acacia y la goma tragacanto, los fosfátidos naturales, como la lecitina de soja, los ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como el monooleato de sorbitán, y los productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un colorante.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o pueden coadministrarse al paciente. Por coadministración se entiende la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Así, los preparados también pueden combinarse, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).
En realizaciones, la composición farmacéutica incluye además un agente anticancerígeno. En realizaciones, el agente anticancerígeno es un compuesto a base de platino. En realizaciones, el agente anticanceroso es cisplatino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es oxaloplatino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es carboplatino. En realizaciones, la composición farmacéutica incluye un compuesto como el descrito en el presente documento y un segundo agente, por ejemplo un agente anticancerígeno (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino o carboplatino). En realizaciones, la composición farmacéutica incluye además ácido 13-cis-retinoide.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales incluyen tabletas, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, comprimidos para deshacer en la boca, cápsulas lisas, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc., aptos para ser ingeridos por el paciente. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Asimismo, los compuestos aquí descritos pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. También se prevé que puedan utilizarse múltiples vías de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos de la invención. En consecuencia, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención.
La preparación farmacéutica se presenta preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada que contenga cantidades discretas de la preparación, como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, una tableta, una cápsula lisa o una pastilla propiamente dicha, o puede ser el número apropiado de cualquiera de ellos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0.1 mg a 10000 mg, más típicamente de 1.0 mg a 1000 mg, más típicamente de 10 mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La cantidad de compuesto activo también puede definirse en mg/kg, oscilando entre aproximadamente 0.1 mg/kg y 500 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto activo puede administrarse en una cantidad de 30 mg/kg. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.
Algunos compuestos pueden tener una solubilidad limitada en agua y por lo tanto pueden requerir un surfactante u otro co-solvente apropiado en la composición. Tales co-solventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-<6 8>, F-84 y P-103; ciclodextrina; aceite de ricino polioxil 35; u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales co-solventes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente<2>% en peso.
Una viscosidad mayor que la de las soluciones acuosas simples puede ser deseable para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o de otro modo para mejorar la formulación. Dichos agentes formadores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, combinaciones de los anteriores y otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales agentes se emplean típicamente a un nivel entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente las cantidades aceptables de cualquiera de los adyuvantes anteriores.
La relación entre toxicidad y efecto terapéutico para un compuesto particular es su índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD<50>(la cantidad de compuesto letal en el 50% de la población) y ED<50>(la cantidad de compuesto eficaz en el 50% de la población). Se prefieren los compuestos que presentan altos índices terapéuticos. Los datos del índice terapéutico obtenidos a partir de ensayos en cultivos celulares y/o estudios en animales pueden utilizarse en la formulación de una serie de dosis para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se sitúa preferiblemente en un rango de concentraciones plasmáticas que incluyen la ED<50>con escasa o nula toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada. Véase, por ejemplo Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975. El médico puede elegir la formulación exacta, la vía de administración y la dosis en función del estado del paciente y del método particular en el que se utilice el compuesto.
D. Métodos de tratamiento
En un aspecto se proporciona, un método para tratar el cáncer, en el que el método incluye administrar un compuesto descrito en el presente documento a un sujeto que lo necesita. En realizaciones, el método incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. En realizaciones, el cáncer se asocia con un mayor nivel de caPCNA en comparación con un control (por ejemplo, células no malignas). En realizaciones, el cáncer incluye células cancerosas. En realizaciones, las células cancerosas se asocian con un mayor nivel de caPCNA en comparación con un control (por ejemplo, células no malignas). En realizaciones, la relación de caPCNA:nmPCNA aumenta en comparación con un control. En realizaciones, el cáncer expresa caPCNA. En realizaciones, el cáncer expresa un nivel aumentado de caPCNA en comparación con un control (por ejemplo, células benignas).
En realizaciones, las células cancerosas asociadas con un nivel aumentado de caPCNA son cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer uterino o carcinoma ductal in situ (DCIS).
Los compuestos aquí descritos son útiles,inter alia,en métodos de tratamiento del cáncer. Dichos métodos incluyen la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, incluidas las formas de realización y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En realizaciones, el compuesto se elige de una tabla divulgada en el presente documento (por ejemplo, Tabla 1, Tabla 3). En realizaciones, el compuesto se elige de la Tabla 1. En realizaciones, el compuesto se elige de la Tabla 3.
En realizaciones, el cáncer es neuroblastoma. En realizaciones, el cáncer es metastásico. En realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de mama triple negativo. En realizaciones, el cáncer es cáncer de mama metastásico. En realizaciones, el cáncer es cáncer cerebral. En realizaciones, el cáncer es un glioblastoma. En realizaciones, el cáncer es un astrocitoma. En realizaciones, el cáncer es un glioma. En realizaciones, el cáncer es cáncer pancreático. En realizaciones, el cáncer es un linfoma. En realizaciones, el cáncer es una leucemia linfoide crónica (CLL). En realizaciones, el cáncer es un linfoma no Hodgkin. En realizaciones, el cáncer es cáncer de piel. En realizaciones, el cáncer es un carcinoma de células escamosas. En realizaciones, el cáncer es una leucemia linfotrófica T. En realizaciones, el cáncer es un melanoma. En realizaciones, el cáncer es un melanoma maligno. En realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas. En realizaciones, el cáncer es cáncer de colon. En realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata. En realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario. En realizaciones, el cáncer es leucemia. En realizaciones, el cáncer es cáncer de riñón. En realizaciones, el cáncer puede ser de próstata, tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero, meduloblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas. Ejemplos adicionales pueden ser incluir, pero no se limitan a, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer de testículo, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza suprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular o cáncer de próstata. En realizaciones, el cáncer es leucemia, mieloma, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de mama triple negativo. En realizaciones, el cáncer es un cáncer del sistema nervioso central (CNS). En realizaciones, el cáncer es un cáncer del sistema nervioso simpático (SNS). En realizaciones, el cáncer es un cáncer de glándula suprarrenal. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de una neurona en el cuello, el pecho, el abdomen o la pelvis. En realizaciones, el cáncer es un estesioneuroblastoma. En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio<1>(por ejemplo, tumor localizado confinado en una zona cercana al origen). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio 2A (por ejemplo, tumor unilateral con resección macroscópica incompleta y/o ganglios linfáticos ipsilaterales y contralaterales identificables negativos para el tumor). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio 2B (por ejemplo, tumor unilateral con resección macroscópica completa o incompleta; con ganglio linfático ipsilateral positivo para tumor; ganglio linfático contralateral identificable negativo para tumor). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio 3 (por ejemplo, tumor infiltrante en la línea media con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales; o tumor unilateral con afectación de los ganglios linfáticos contralaterales; o tumor en la línea media con afectación de los ganglios linfáticos bilaterales). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio 4 (por ejemplo, diseminación del tumor a ganglios linfáticos distantes, médula ósea, hueso, hígado u otros órganos, excepto como se define en el estadio 4S). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio 4S (por ejemplo, edad <1 año con tumor primario localizado como se describe en el estadio<1>o<2>anterior, con diseminación limitada al hígado, la piel o la médula ósea (menos del<10>por ciento de las células nucleadas de la médula ósea son tumorales). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio L1 (por ejemplo, cáncer localizado sin factores de riesgo definidos por imagen) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio L2 (por ejemplo, cáncer localizado con factores de riesgo definidos por imagen) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio M (por ejemplo, cáncer metastásico) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, el cáncer es un neuroblastoma en estadio MS (por ejemplo, cáncer metastásico "especial", donde MS equivale al estadio 4S descrito anteriormente) según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG). En realizaciones, el cáncer es un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de muy bajo. En realizaciones, el cáncer pertenece a un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de bajo. En realizaciones, el cáncer pertenece a un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de grado intermedio. En realizaciones, el cáncer pertenece a un grupo de estratificación del riesgo de neuroblastoma antes del tratamiento, según el sistema de estadificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), de alto riesgo.
En realizaciones, el cáncer es cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer de tiroides, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de útero o carcinoma ductal in situ (DCIS). En realizaciones, el cáncer es cáncer de cuello de útero. En realizaciones, el cáncer es cáncer de colon. En realizaciones, el cáncer es cáncer de tiroides. En realizaciones, el cáncer es cáncer gástrico. En realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario. En realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En realizaciones, el cáncer es cáncer uterino. En realizaciones, el cáncer es un carcinoma ductal in situ (DCIS).
En realizaciones, el cáncer es un adenocarcinoma esofágico. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio 0. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio I. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IA. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IB. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IIA. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IIB. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IIIA. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IIIB. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IIIC. En realizaciones, el cáncer es un cáncer de esófago en estadio IV. En realizaciones, el cáncer es un adenocarcinoma esofágico en estadio I. En realizaciones, el cáncer es colorrectal. En realizaciones, el cáncer es de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma prostático). En realizaciones, el cáncer es una neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grado. En realizaciones, el cáncer está asociado al esófago de Barrett. En realizaciones, el cáncer está asociado al esófago de Barrett sin displasia epitelial. En realizaciones, el cáncer está asociado al esófago de Barrett con displasia epitelial de bajo grado. En realizaciones, el cáncer está asociado al esófago de Barrett con displasia epitelial de alto grado. En realizaciones, el cáncer es un adenocarcinoma de la unión esofagogástrica. En las realizaciones, el cáncer se describe en Hammoud et al (Z. T. Hammoud, et al. Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery 2006;133(1):82-87); Wang X., et al. Prostate.
2011 May 15;71(7):748-54; o Shen F., et al. J Cell Biochem. 2011 Mar;112(3):756-60, que se incorporan por referencia en su totalidad a todos los efectos.
En realizaciones, los compuestos aquí descritos son útiles para métodos de tratamiento del neuroblastoma. En realizaciones, los compuestos aquí descritos son útiles para métodos de tratamiento de la leucemia, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de colon, el cáncer del sistema nervioso central, el melanoma, el cáncer de ovario, el cáncer renal, el cáncer de próstata o el cáncer de mama.
Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de neuroblastoma (por ejemplo, cáncer caracterizado por la línea celular b E(2)-C, SK-N-BE(2), SK-N-SH, SH-SY5Y, IMR-32, s K-N-AS, SK-N-MC, MC-IXC, SHP-77, SK-N-FI, SK-N-DZ, CHP-212, BE(2)-M17, SK-N-FI, K-PN-DW, LA-N-2, LA-N-1, o LAN5). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de neuroblastoma. Por ejemplo, estas líneas celulares de neuroblastoma incluyen BE(2)-C, SK-N-BE(2), SK-N-SH, SH-SY5Y, IMR-32, SK-N-AS, SK-N-MC, MC-IXC, SHP-77, SK-N-FI, SK-N-DZ, CHP-212, BE(2)-M17, SK-N-FI, K-PN-DW, LA-N-2, LA-N-1, y LAN5.
En realizaciones, el cáncer es un cáncer identificado en la Tabla<6>. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de mama (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular BT-549,<h>S 578T, MCF7, MDA-MB-231/ATCC, MDA-MB-468 o T-47D). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer del sistema nervioso central (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75 o U251). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de colon (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular COLO 208, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12 o SW-620). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en leucemia o mieloma (por ejemplo, cáncer caracterizado por la línea celular CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226 o S<r>). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el melanoma (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular LOX IMVI, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257 o UACC-62). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de pulmón no de células pequeñas (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular A549/ATCC, EKv X, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, Nc I-H23, NCI-H322M, NCI-H460 o NCI-H522). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de ovario (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular IGROV1, NCI/ADR-RES, OVCAR-3, OVCAR-4, Ov Ca R-5, OVCAR<- 8>o SK-OV-3). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer de próstata (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular DU-145 o PC-3). Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en el cáncer renal (por ejemplo, el cáncer caracterizado por la línea celular 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10 o UO-31).
En realizaciones, el cáncer es un cáncer identificado en la Tabla<6>. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de mama. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer de mama incluyen BT-549, HS 578T, MCF7, MDA-MB-231/ATCC, MDA-MB-468 y T-47D. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central incluyen SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75 y U251. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de colon. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer de colon incluyen COLO 208, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12 y SW-620. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de leucemia o mieloma. Por ejemplo, estas líneas celulares de leucemia o mieloma incluyen CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226 y SR. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de melanoma. Por ejemplo, entre estas líneas celulares de melanoma se incluyen LOX IMVI, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, s K-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257 y UACC-62. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de pulmón no de células pequeñas. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer de pulmón no de células pequeñas incluyen A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460 y NCI-H522. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de ovario. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer de ovario incluyen IGROV1, NCI/ADR-RES, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR<- 8>y SK-OV-3. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer de próstata. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer de próstata incluyen DU-145 y PC-3. Los compuestos aquí descritos también inhiben la proliferación celular en líneas celulares de cáncer renal. Por ejemplo, estas líneas celulares de cáncer renal incluyen 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10 y UO-31.
En otro aspecto se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, incluyendo realizaciones (por ejemplo, compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV), o (V), o cualquier realización del mismo; o en un ejemplo, tabla, figura o reivindicación), para uso como medicamento.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad del PCNA, en el que el método incluye administrar un compuesto descrito en el presente documento a un sujeto que lo necesite. En realizaciones, el método incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto. En realizaciones, la enfermedad es el esófago de Barrett.
En realizaciones, el método incluye la administración de un segundo agente (por ejemplo, un agente terapéutico). En realizaciones, el segundo agente es un agente anticancerígeno. En realizaciones, el agente anticancerígeno es un compuesto a base de platino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es cisplatino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es oxaloplatino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es carboplatino. En realizaciones, el agente anticancerígeno es un agente que daña el ADN o un agente citotóxico de uso clínico habitual para el tratamiento del cáncer. En realizaciones, el método incluye la administración de altas dosis de quimioterapia. En realizaciones, el método incluye el trasplante de células madre (HDCT/autoSCT). En realizaciones, el método incluye la administración de ácido 13-cis-retinoide. En realizaciones, el método incluye la administración de inmunoterapia. En realizaciones, el método incluye la administración de radiación. En realizaciones, el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En realizaciones, el segundo agente se incluye en una cantidad terapéuticamente eficaz. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer cerebral. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del neuroblastoma. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del glioblastoma. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer del sistema nervioso central (CNS). En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer del sistema nervioso simpático (SNS). En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de glándula suprarrenal. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de una neurona en el cuello, el tórax, el abdomen o la pelvis. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el estesioneuroblastoma. En realizaciones, el segundo agente incluye células madre (por ejemplo, células madre de médula ósea o hematopoyéticas). En realizaciones, el segundo agente es el ácido 13-cis-retinoico. En realizaciones, el segundo agente es GM-CSF. En realizaciones, el segundo agente es IL-2. En realizaciones, el segundo agente es un compuesto a base de platino (por ejemplo, un agente anticancerígeno). En realizaciones, el segundo agente es cisplatino. En realizaciones, el segundo agente es carboplatino. En realizaciones, el segundo agente es oxaloplatino. En realizaciones, el segundo agente es un agente que daña el ADN o un agente citotóxico de uso clínico habitual para el tratamiento del cáncer. En realizaciones, el segundo agente es un agente alquilante. En realizaciones, el segundo agente es la ciclofosfamida. En realizaciones, el segundo agente es ifosfamida. En realizaciones, el segundo agente es melfalán. En realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de la topoisomerasa II. En realizaciones, el segundo agente es etopósido. En realizaciones, el segundo agente es un antibiótico de antraciclina. En realizaciones, el segundo agente es doxorrubicina. En realizaciones, el segundo agente es un alcaloide de la vinca. En realizaciones, el segundo agente es la vincristina. En realizaciones, el segundo agente es topotecán. En realizaciones, el segundo agente es irinotecán.
En realizaciones, la enfermedad es cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito aquí, incluyendo neuroblastoma). En realizaciones, la enfermedad es lupus eritematoso sistémico (SLE). En realizaciones, la enfermedad es micosis fungoide.
E. Métodos de inhibición del PCNA
En otro aspecto se proporciona, un método de inhibición de la actividad de PCNA, en donde el método incluye poner en contacto Pc Na con una cantidad efectiva de un compuesto descrito aquí. En realizaciones, el poner en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína de SEQ ID NO:2. En realizaciones, el poner en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína de SEQ ID NO:3. En realizaciones, el poner en contacto incluye permitir que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína de SEQ ID NO:4.
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles,inter alia,en métodos de inhibición de la actividad del PCNA en un sujeto que los necesite, incluyendo la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto como el descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En realizaciones, el PCNA es un PCNA humano.
En realizaciones, la modulación de la actividad del PCNA resulta en la modulación de la replicación del ADN, la reparación del ADN y el ciclo celular. Por ejemplo, la inhibición de la función del PCNA induce la detención del ciclo celular, lo que provoca la apoptosis de las células cancerosas, esdecir,las células de neuroblastoma.
En otro aspecto, los compuestos descritos en el presente documento son útiles,inter alia,en un método de tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad del PCNA en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
F. Ejemplos
Un reto en el desarrollo de una terapia anticancerígena para cualquier tipo de cáncer ha sido siempre la capacidad de destruir selectivamente las células cancerígenas, preservando al mismo tiempo el tejido normal. La mayoría de los primeros agentes quimioterapéuticos o radioterapéuticos se dirigen a las estructuras del ADN o a los husos mitóticos. Aunque matan eficazmente las células cancerosas, estos fármacos causan importantes efectos secundarios. En el caso del tratamiento de cánceres infantiles como el NB, estos fármacos también pueden dar lugar a neoplasias secundarias [4]. Tras el ejemplo pionero y exitoso de Gleevec [29], varios agentes terapéuticos dirigidos a componentes específicos de señalización oncogénica han llegado a la clínica en los últimos 15 años [30-35]. Mientras que estas terapias basadas en objetivos causan en general efectos secundarios menos graves que los primeros agentes quimioterapéuticos, los fármacos dirigidos a oncogenes individuales sucumben a menudo al desarrollo de resistencia [36-38] por parte de las células cancerosas a través de mutaciones en los genes diana, alteraciones en la expresión de la diana o por activación de vías alternativas de supervivencia. Una forma de evitar estos tipos de resistencia a los fármacos inherente a la naturaleza adaptativa y heterogénea de los cánceres es dirigirse a proteínas concentradoras (proteínas que influyen en múltiples vías (por ejemplo, vías de señalización) en lugar de en una única vía) que influyen en la actividad de amplias maquinarias celulares, como, entre otras, el aparato de replicación/reparación del ADN, que son necesarias para el crecimiento y la supervivencia de todas las células cancerosas sin causar efectos secundarios inaceptables en las células no malignas. La identificación de las características específicas del cáncer de las proteínas centrales esenciales y de las maquinarias celulares puede resultar ventajosa.
Por ejemplo, el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), que se encuentra en todas las células eucariotas como una proteína conservada evolutivamente, se utiliza ampliamente como marcador de progresión tumoral [7-9] junto con Ki67 y se ha identificado que desempeña un papel esencial en la regulación de la síntesis y reparación del ADN, así como su papel en el crecimiento y supervivencia de las células cancerosas [10]. Por lo tanto, representa una diana molecular atractiva para desarrollar agentes anticancerígenos de amplio espectro [11]. Un lugar de interacción importante en el PCNA es el bucle de conexión interdominio que se extiende desde el aminoácido M121 hasta Y133 (SEQ ID NO:3) [12]. Este bucle es reconocido por muchas proteínas de caja PIP incluyendo la p21 (CDKN1A) [13], la ADN polimerasa<8>(Pol<8>) [14], y la endonucleasa de aleta 1 (FEN1) [15]. Utilizando 2D-PAGE, se informó previamente de que las células y tejidos normales expresan una isoterma de PCNA con un punto isoeléctrico básico (denominado nmPCNA) [16]. En cambio, las células cancerosas expresan tanto la isoterma básica como, a un nivel mucho mayor, una isoterma ácida única del PCNA (caPCNA) que no se expresa de forma significativa en las células no malignas [16]. Las diferencias de punto isoeléctrico entre las dos isoformas son el resultado de cambios en las células malignas para modificar postraduccionalmente el polipéptido PCNA [17], y no se debe a una variante de empalme del ARNm o a una mutación dentro del gen PCNA. El sitio antigénico específico de caPCNA fue mapeado para contener una pequeña región peptídica de ocho aminoácidos (L126 - Y133 (SEQ ID NO:4) dentro del dominio interconector de PCNA [16]. Curiosamente, la región L126 - Y133 sólo es accesible a la tinción inmunohistoquímica tanto por un anticuerpo policlonal como monoclonal específico para esta región en células tumorales [<1 6>], lo que sugiere que esta región está estructuralmente alterada y se vuelve más accesible para la interacción proteína-proteína en células tumorales, que expresan predominantemente la isoforma caPCNA. Utilizando un péptido permeable a las células que alberga esta secuencia de ocho aminoácidos para bloquear las interacciones del PCNA, se eliminaron selectivamente las células NB [18]. En consonancia con el patrón de expresión de caPCNA asociado a tumores [16], el péptido no causa toxicidad significativa en células no malignas, incluidas las células madre de la cresta neural humana [18].
En resumen, existe una necesidad médica significativa de nuevas terapias para mejorar los resultados del tratamiento de este cáncer agresivo. Además, las nuevas dianas moleculares, como el PCNA, también deben seguir evaluándose para determinar su uso como dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.
La alteración en la estructura y accesibilidad en la región L126 - Y133 del caPCNA ofrece una base estructural para desarrollar pequeñas moléculas que se dirijan específicamente al caPCNA y por lo tanto sean selectivamente tóxicas para las células cancerosas. Para trasladar estos conocimientos biológicos y estructurales al descubrimiento de fármacos, se realizó un cribado virtual de compuestos dirigidos al bolsillo de unión delineado por los residuos L126 e Y133 en el PCNA. En el presente documento se describe la identificación de un compuesto de molécula pequeña que mata selectivamente las células NB a una concentración micromolar baja y el desarrollo de AOH1160, que tiene una potencia y una ventana terapéutica significativamente mejores que los compuestos anteriores. Mecánicamente, AOH1160 compite con T3, un ligando conocido de PCNA [19], para unirse a PCNA. Interfiere en la replicación del ADN y bloquea la reparación del ADN mediada por recombinación homóloga (HR), lo que provoca la detención del ciclo celular, la acumulación de daños en el ADN no reparados y una mayor sensibilidad al tratamiento con cisplatino. Desde el punto de vista terapéutico, AOH1160 está disponible por vía oral para los animales y suprime el crecimiento tumoral sin causar una pérdida de peso significativa en los ratones. En resumen, nuestro estudio demostró la viabilidad de atacar el PCNA, que es fundamental para amplios procesos celulares e indispensable para el crecimiento y la supervivencia de todas las células cancerosas, sin causar una toxicidad inaceptable. Las propiedades farmacológicas y terapéuticas favorables de AOH1160 demuestran el potencial de este compuesto como agente terapéutico novedoso para el tratamiento de la NB.
Ejemplo 1. Identificación de inhibidores del PCNA mediante modelización informática
La pantalla virtual se basa en las estructuras cristalinas conocidas del complejo PCNA/FEN1 que están disponibles en la base de datos de proteínas RCSB y se centra en el bolsillo de unión en PCNA delineado por residuos entre L126 y Y133 de PCNA (véase FIG. 1D). Se examinaron las bases de datos químicos disponibles en el Albany Molecular Research Institute (AMRI, Albany, NY). Las bases de datos contienen 300,000 compuestos químicos disponibles directamente de AMRI en cantidades de al menos 2 mg y más de 6.5 millones de compuestos adicionales disponibles de proveedores externos. Para más de 3 millones de compuestos similares a fármacos de las bases de datos, se calcularon previamente múltiples conformaciones y se realizó una combinación de búsquedas de subestructuras y farmacóforos utilizando herramientas del software MOE (Chemical Computing Group, Montreal, Canadá, MOE v2008.05). La pantalla virtual inicial arrojó más de 8,000 aciertos. Estos aciertos se analizaron adicionalmente mediante estudios de acoplamiento molecular utilizando el programa informático Glide (Schrodinger, LLC, Nueva York, NY, Impact v 50207) [20] y se seleccionaron 57 compuestos para su adquisición y ensayo experimental.
Desarrollo de un modelo informático para la optimización de compuestos. Inicialmente se construyó un modelo informático para la optimización de compuestos mediante la metodología All-Around-Docking (AAD), que permite que una molécula pequeña busque en toda la superficie de la proteína diana el sitio de unión que tenga la puntuación de acoplamiento más baja utilizando Schordinger Glide [20]. El modelo se refinó aún más mediante una simulación metadinámica de 50 ns y se minimizó la pose de acoplamiento inicial mediante el software NAMD [21].
Ejemplo 2. Plásmidos y líneas celulares
Las líneas celulares de NB humanos, SK-N-DZ, SK-N-BE(2)c, SK-N-AS y LAN-5 obtenidas de la American Type Culture Collection (Rockville, MD), se cultivaron en DMEM con 10% de suero fetal bovino (FBS), 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina en presencia de 5% de CO<2>a 37°C. Las PBMC humanas de un donante sano se adquirieron de Sanguine BioSciences (Valencia, CA) y se cultivaron en RPMI1640 con 10% de FBS, 100 unidades/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y 10 ng/ml de IL-2 en presencia de 5% de CO<2>a 37°C. La línea celular de progenitores embrionarios humanos 7SM0032 se adquirió de Millipore (Billerica, MA) y se cultivó en el kit de medios hEPM-1 adquirido de la misma empresa. El plásmido pCBASce expresa la meganucleasa I-SceI de corte raro [22]. Las líneas celulares derivadas de U2OS, DR-GFP y EJ5-GFP, contienen cada una un gen informador transfectado de forma estable para la reparación de DSB mediada por HR y unión de extremos (EJ), respectivamente [23]. Estas líneas celulares se cultivaron en medio DMEM con un 10% de FBS a 37°C en presencia de 5% de CO<2>.
Ejemplo 3. Ensayos de crecimiento celular y de marcación de extremo en muesca de dUTP mediada por desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL)
Para medir el efecto de los compuestos sobre el crecimiento celular, se sembraron células a 3 x 104/ml en una placa de 96 pocillos. Una vez adheridas, las células se trataron con diversas concentraciones de AOH1160 durante 72 h. El crecimiento celular se midió mediante el ensayo CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI) siguiendo las instrucciones del fabricante. Para medir la apoptosis, se sembraron células a 1x105/ml en un portaobjetos. Una vez adheridas, las células se trataron con 500 nM de AOH1160 durante 24 h. Se fijaron las células y se analizaron mediante un ensayo TUNEL utilizando el kit de detección de muerte celularin situTMR red (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN).
Ejemplo 4. Análisis del ciclo celular.
Las células se sembraron a 1x105/ml en una placa de<6>pocillos. Una vez adheridas durante la noche, las células se trataron con o sin AOH1160 durante<6>o 24 h. Tras ser fijadas en etanol al 60% y teñidas con yoduro de propidio (PI), las células se analizaron mediante citometría de flujo para determinar la intensidad de fluorescencia de PI celular. Los datos de citometría de flujo se analizaron con el programa FlowJo para modelizar diversas poblaciones celulares.
Ejemplo 5. Ensayos de reparación DSB.
Las líneas celulares DR-GFP y EJ5-GFP se sembraron a 2.5x10<4>células/cm<2>en una placa de 12 pocillos. Una vez fijadas durante la noche, las células se transfectaron con el plásmido pCBASce que expresa I-SceI mediante Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Tras incubar durante 3 h, se aspiró el medio que contenía los complejos de transfección y se sustituyó por medio fresco con AOH1160. La reparación de DSB mediada por HR y EJ, indicada por la restauración de un gen GFP funcional en las líneas celulares respectivas, se cuantificó midiendo la abundancia relativa de células GFP-positivas mediante citometría de flujo 3 días después de la transfección.
Ejemplo 6. Resonancia magnética nuclear (RMN) por Diferencia de transferencia de saturación (STD).
El PCNA humano recombinante se purificó y se intercambió con solución salina tamponada con fosfato (PBS) con base de D<2>O, pH 7.2. El T3 adquirido de Sigma (Saint Louis, MO) y el AOH1160 sintetizado en la propia empresa se disolvieron en D<6>-DMSO y se almacenaron en el congelador a -20°C. Los experimentos de r Mn por STD se llevaron a cabo en presencia de 1 pM PCNA, 20 pM de DTT deuterado, 0.02% NaN3, y 2% D<6>-DMSO con T3 y/o AOH1160. Los espectros de referencia se adquirieron en las mismas condiciones sin PCNA. se utilizaron 5uM de DSS como referencia interna para determinar la concentración del ligando en solución. Todos los experimentos de RMN se realizaron a 25°C en un Bruker Avance de 600 MHz equipado con una sonda criogénica de triple resonancia de 5 mm. Se adquirieron espectros de RMN por STD (Diferencia de Transferencia de Saturación) con transitorios comprendidos entre 2560 y 32000, ancho espectral 8012 Hz con 24k puntos de datos. El retardo de reciclado fue de 2.8 s. La saturación selectiva se compuso de pulsos en forma de 50 gauss a una intensidad de campo de<8 6>Hz, y la duración de cada pulso es de 50 ms con un retardo de 500 ps entre pulsos. El filtro de bloqueo de rotación utilizado para suprimir la señal de proteínas se optimizó a 60 ms con una intensidad de campo de 5 kHz. La frecuencia para la saturación de proteínas se optimizó para que fuera de 0.9 ppm; las señales del ligando no se alteraron con la condición de saturación selectiva empleada a esta frecuencia. El espectro de referencia se adquirió con saturación irradiada a -30ppm. Para eliminar posibles artefactos, los experimentos de saturación y referencia se adquirieron de forma intercalada, y los experimentos terminados se separaron en dos datos 1D para su análisis. La integración de los picos se realizó con el software Bruker Topspin. El efecto STD se describió mediante la ecuación (IRef -ISTD)/IRef, en la que IRef es la intensidad del pico del experimento de referencia e ISTD es la intensidad del pico del experimento de saturación en resonancia.
Ejemplo 7. Ensayo informador del receptor beta de la hormona tiroidea humana (TRp).
Las células informadoras que expresan constitutivamente TRp humana y que contienen un gen informador de luciferasa unido funcionalmente a un promotor que responde a TRp se adquirieron de Indigo Biosciences (State College, PA). Las células se trataron con diversas concentraciones de T3 o AOH1160 durante 24 horas. El efecto de cada compuesto sobre la actividad TRp se examinó midiendo la expresión del gen informador de la luciferasa según las instrucciones del fabricante.
Ejemplo 8. Ensayo clonogénico.
Se sembraron trescientas células NB SK-N-DZ humanas en una placa de cultivo tisular de 60 mm. Una vez adheridas durante la noche, las células se trataron con o sin diversas concentraciones de cisplatino en presencia o ausencia de 500 nM de AOH1160 durante 18 h. Las células se lavaron dos veces con medio de crecimiento y se cultivaron en medio fresco durante 3 semanas para permitir que las células supervivientes formaran colonias. El medio se cambió cada 3 días durante todo el experimento. Las colonias formadas en cada condición de tratamiento se contaron después de teñirlas con violeta cristal al 0.5%.
Ejemplo 9. Transferencia Western.
Las células se disolvieron en el tampón de muestra Laemmli de la placa. Los extractos de células enteras se sometieron a sonicación, y las proteínas del lisado se resolvieron utilizando un gel de poliacrilamida SDS al 4-12%, y las proteínas resueltas se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa. Los anticuerpos específicos para H<2>A.X, caspasa-3 escindida, caspasa-3 de longitud completa o caspasa-9 escindida se adquirieron en Cell Signaling Technology (Danvers, MA). El anticuerpo anti-YH2A.X se adquirió a Millipore. La membrana se bloqueó con leche en polvo sin grasa al 5% y se incubó individualmente con cada uno de estos anticuerpos disueltos en el tampón de bloqueo. Tras la incubación con anticuerpos secundarios conjugados con peroxidasa, se detectó la proteína de interés utilizando un kit ECL adquirido de Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA).
Ejemplo 10. Modelo tumoralin vivo.
Todos los experimentos con animales vivos se llevaron a cabo siguiendo estrictamente las recomendaciones de la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health. El protocolo (# 11034) fue revisado y aprobado por el City of Hope Institutional Animal Care and Use Committee. Se adquirieron ratones lampiños de entre<6>y<8>semanas de edad en el Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se recogieron las células SK-N-BE(2)c y se lavaron dos veces en PBS. Las células se suspendieron en Matrigel (BD Biosciences) a 5 x 10<7>/ml. 0.1 ml de células en suspensión se inyectó por vía subcutánea en el flanco derecho de cada uno de los 40 ratones lampiños. Se preparó una solución dosificadora de 5 mg/ml de AOH1160 disolviendo una cantidad adecuada de AOH1160 en un vehículo dosificador de carboximetilcelulosa al 1% y Tween 80 al 0.5%. Los ratones se agruparon aleatoriamente en dos grupos con 20 ratones en cada grupo. Los ratones fueron tratados con 30 mg/kg de AOH1160 o vehículo dos veces al día por sonda durante todo el experimento, empezando un día después de la inyección de células tumorales. Se controló a los ratones dos veces por semana para detectar cualquier signo de efectos secundarios. Se midió el peso de los animales como indicador de la toxicidad del compuesto. Al final del experimento, se aislaron los tumores de los ratones sacrificados y se midieron sus masas.
Ejemplo 11. Identificación y caracterización de compuestos.
Para identificar compuestos de moléculas pequeñas que se dirigen a la interfaz PCNA y FEN1, comenzamos con estructuras cristalinas conocidas del complejo PCNA/FEN1 que están disponibles en la base de datos de proteínas RCSB. Para mejorar la probabilidad de identificar nuevas moléculas pequeñas que se dirijan específicamente a caPCNA, centramos nuestro cribado virtual en el bolsillo de unión en PCNA delineado por los residuos L126 e Y133 y cribamos bases de datos que consisten en más de<6 .8>millones de estructuras químicas disponibles en el AMRI. Se adquirió un conjunto de 57 compuestos identificados mediante el cribado virtual y se probaron además en un ensayo de viabilidad celular. Se seleccionó un compuesto (AOH39) para desarrollo adicional debido a su actividad anticancerígena y su selectividad. El compuesto es tóxico para múltiples líneas celulares de NB, con una IC<50>que oscila entre 1.3 y 2.8 pM. Es mucho menos tóxico para las células no malignas, incluidas las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) y las células madre de la cresta neural humana (7SM0032), con IC<50>de 15.4 pM y aproximadamente<1 0 0>pM en estas células respectivamente, lo que indica que este compuesto inhibe selectivamente el crecimiento de las células cancerosas de NB.
Para explorar los posibles mecanismos de la actividad antitumoral del compuesto, realizamos análisis del ciclo celular y descubrimos que el tratamiento con el compuesto causaba la detención del ciclo celular en las fases S y G2, lo que sugiere una interferencia de la replicación y reparación del ADN. Tan pronto como 24 horas después del tratamiento, las células empiezan a morir por apoptosis, como indica el aumento de una población celular sub-G1. La detención en S y G2 por el tratamiento coincide con un aumento de los niveles intracelulares de yH2A.X, lo que indica una acumulación de roturas de ADN de doble cadena (DSB). Las DSB, si no se resuelven a tiempo, son letales para las células. Las células tratan las roturas de doble cadena del ADN principalmente a través de vías de reparación del ADN mediadas por EJ en la fase G1 y vías mediadas por HR durante las fases S y G2 [24, 25]. Se han establecido líneas celulares informadoras para monitorizar cada una de estas vías de reparación del ADN [23]. Cada una de estas líneas celulares contiene un casete informador de GFP interrumpido por una inserción de sitios de reconocimiento para la endonucleasa I-Scel. La introducción de I-Scel exógena crea las DSB dentro de los informadores. Cada informador está diseñado de tal manera que la reparación de las DSB inducidas por I-SceI por una vía específica puede resultar en la restauración del casete GFP: HR para DR-GFP y EJ para EJ5-GFP La abundancia relativa de células GFP-positivas determinada por citometría de flujo, por lo tanto, refleja la eficiencia de las respectivas vías de reparación DSB en estas líneas celulares informadoras. Utilizando estas líneas celulares informadoras caracterizadas, observamos que el tratamiento inhibía la reparación del ADN mediada por HR, sin ejercer ningún efecto estadísticamente significativo sobre la EJ. En conjunto, estos resultados sugieren que el compuesto interfiere en la síntesis del ADN y en la reparación del ADN mediada por HR, provocando la acumulación de daños en el ADN y la detención de los ciclos celulares S y G2.
Ejemplo 12. AOH1160 es sorprendentemente mejorado respecto al compuesto anterior
Para mejorar la potencia antitumoral del compuesto preservando su selectividad favorable, se sintetizaron y probaron una serie de compuestos. Un compuesto (AOH1160) (FIG. 1A) es significativamente más potente que el compuesto anterior para matar células NB, con las ICsoque oscilan entre 0.18 pM y 0.22 pM (FIG. 1B). Además, AOH1160 es menos tóxico para las PBMC no malignas y las células 7SM0032 que AOH39. Las mejoras combinadas en potencia y selectividad conducen a una mejora significativa de la ventana terapéutica (FIG. 1B). El AOH1160 se probó en un amplio rango de células no malignas, incluidas células epiteliales mamarias primarias humanas y células epiteliales de vías respiratorias pequeñas, y no se encontró toxicidad significativa en estas células hasta una concentración de 10 pM. Aunque el AOH1160 comparte cierta similitud subestructural con la T3 y la T2AA, ambos ligandos conocidos del PCNA con actividades significativas de la hormona tiroidea (TR) [19], el AOH1160 no mostró ninguna actividad de la hormona tiroidea en un ensayo informador de TR (FIG. 1C).
Además, se cribaron numerosos análogos relacionados con AOH1160 en numerosas líneas celulares de neuroblastoma en busca de actividad anticancerígena (Tabla 2). Se cribó la actividad anticancerosa de AOH1160 en otras líneas celulares de cáncer además del neuroblastoma (Tabla 3).
Para obtener más información estructural sobre la unión de AOH1160 a PCNA, se empleó un programa informático interno basado en la metodología All-Around-Docking (AAD) [20] para modelar el mejor sitio de unión y la pose de unión de AOH1160. A diferencia de la estrategia de cribado virtual que se centraba en el bolsillo de unión delineado por L126 e Y133, el enfoque AAD permite que una pequeña molécula busque en toda la superficie de la proteína diana el sitio de unión que tenga la puntuación de acoplamiento más baja. El método de acoplamiento AAD se validó modelando la unión de T3, un conocido inhibidor del PCNA [19], al PCNA. La pose del modelo T3 predicha por el programa es sólo 0.47 A en desviación cuadrática media (RMSD) de lo indicado por el estudio cristalográfico del complejo T3/PCNA (PDB: 3vkx), lo que indica que el cálculo se ajusta bien a los resultados cristalográficos. Utilizando este programa, se encontró que AOH1160 se une al mismo bolsillo de unión que T3 en PCNA (FIG. 1D). El modelo también indicó que la afinidad de unión de AOH1160 y AOH39 al PCNA es de -5,54 kcal/mol y -4,62 kcal/mol respectivamente, lo que indica una mejora de aproximadamente 5 veces en la afinidad de unión de AOH1160 al PCNA sobre la de AOH39. La diferencia calculada en la afinidad de unión al PCNA concuerda bien con el aumento de<6>a 7 veces en la potencia del compuesto observado en los ensayos de viabilidad celular (FIG. 1B).
Para verificar si AOH1160 compite con T3 en la unión a PCNA, se analizó la interacción de ambos compuestos con PCNA mediante un experimento de RMN por Diferencia de Transferencia de Saturación (STD) [26]. La RMN por STD es una técnica para detectar la unión de ligandos pequeños a proteínas grandes observando la supresión resultante de las señales de RMN de los ligandos pequeños. El experimento de RMN por STD de T3 reveló que la unión de T3 a PCNA produce una reducción más drástica de la señal en los protones d, e y f que en los protones a y b (FIG. 1E, espectro 1 y 2), lo que indica que el anillo aromático que contiene los protones d, e y f de la T3 forma un contacto más íntimo con el PCNA que el resto de la T3. Esta postura estructural es coherente con la estructura cristalina de T3 en complejo con PCNA (PDB: 3VKX). AOH1160 redujo significativamente la STD de T3, como indica la menor reducción de las señales de protones d, e y f en presencia de AOH1160 que en su ausencia (FIG. 1E, espectro 4 y 2), lo que indica que AOH1160 compite con T3 para unirse a PCNA. La capacidad de 3.2 pM de AOH1160 para competir eficazmente con 29 pM de T3 es coherente con el hecho de que el AOH1160 es un compuesto mucho más potente que la T3 en un ensayo de viabilidad celular ([19] y FIG. 1B).
Ejemplo 13. AOH1160 induce la detención del ciclo celular, la acumulación de daños en el ADN y la apoptosis a concentraciones submicromolares.
AOH1160 provoca la detención del ciclo celular (FIG. 2A), aumenta los niveles de<y>H2A.X (FIG. 2B), y apoptosis, como indica el aumento de la población sub-G1 (FIG. 2A) y positividad de TUNEL (FIG. 2B) en células NB. El aumento de la apoptosis en las células NB coincide con la activación de la caspasa-3 y la caspasa-9, lo que sugiere la implicación de estas dos caspasas en la apoptosis inducida por AOH1160. En consonancia con su falta de toxicidad para las células no malignas en un ensayo de viabilidad celular, AOH1160 no cambia significativamente los perfiles del ciclo celular de las células 7SM0032 (FIG. 2A). Tampoco aumenta el nivel intracelular de yH2A.X (f Ig .2B) o causar apoptosis en las células 7SM0032 (FIG. 2C y 2d ).
Ejemplo 14. AOH1160 inhibe la reparación DSB mediada por HR y sensibiliza las células NB al cisplatino.
AOH1160 bloquea la reparación del ADN en DR-GFP, pero no en células EJ5-GFP, indicando que inhibe selectivamente la reparación del ADN mediada por HR (FIG. 3A y 3B). La reparación del ADN mediada por HR desempeña un papel importante en la reparación del ADN reticulado causado por fármacos quimioterapéuticos, como el cisplatino [27, 28]. Se realizó un ensayo clonogénico para investigar si el AOH1160 aumentaría la sensibilidad de las células N<b>al cisplatino. Las células SK-N-DZ se trataron con o sin diversas concentraciones de cisplatino en presencia o ausencia de 500 nM de AOH1160 durante 18 horas. Las células se lavaron y se cultivaron en medio fresco en ausencia de cualquiera de los agentes durante 3 semanas para permitir la formación de colonias. Como se muestra en la FIG. 5, las células SK-N-DZ son más sensibles al tratamiento con cisplatino en presencia de AOH1160 que en su ausencia, lo que demuestra el potencial de combinar AOH1160 con fármacos quimioterapéuticos convencionales en el tratamiento de pacientes con NB.
Ejemplo 15. AOH1160 inhibe el crecimiento tumoral en animales.
Dada la potencia y las propiedades terapéuticas favorables de AOH1160, se probó su eficacia en ratones lampiños portadores de tumores xenoinjertados derivados de las células SK-N-BE2(c). AOH1160 se administró a ratones a 30 mg/kg dos veces al día (BID) por sondas orales y el compuesto redujo significativamente la carga tumoral (FIG. 6A y 6B) en comparación con los grupos de control que sólo recibieron vehículo. Se controló la pérdida de peso de los animales a lo largo del experimento como indicación de toxicidad. AOH1160 no causó ninguna muerte ni pérdida de peso significativa en los animales de experimentación (FIG. 6A y 6B), incluidos los ratones de control no portadores de tumores. Estas propiedadesin vivode AOH1160 demuestran el potencial terapéutico de este compuesto en el tratamiento de la NB.
Tabla 2. Farmacocinética (PK) de AOH1160 en animales
Ejemplo 16. Análogos adicionales para determinar el SAR
Se prevén análogos específicos, como sustituciones N en el anillo de benceno. Por ejemplo, una sustitución orto-N en el anillo de benceno junto con el orto-N en el naftaleno. Otros análogos previstos implican la posición 4-oxígeno-piridina; una posición para podría dar más flexibilidad al anillo A de benceno. Es interesante desplazar el anillo A fenilo del AOH1160 de la posición orto a la posición para, teniendo la fórmula:
Como se observa en la FIG. 7, se probó el efecto de AOH1160 sobre el crecimiento del panel NCI-60, que consiste en 60 líneas celulares cancerosas que representan 9 tipos principales de cáncer, en un estudio de 5 dosis. Se muestran los valores Log IC50 determinados para cada línea celular. La mediana de la IC50 para este panel de líneas celulares es de aproximadamente 320 nM o 3.2 x 10'7 M (cuyo valor Log corresponde a -6,5 en el gráfico).
AOH1160 fue degradado en el plasma recolectado de un ratón Balb/c de tipo salvaje, véanse las FIGS. 8A-8B. El análisis por cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) de los metabolitos del AOH1160 encontró que el compuesto se degradaba por escisión de amidas, como se ilustra en el panel izquierdo. Esta escisión de la amida fue catalizada por la carboxilesterasa, ES-1, que está altamente expresada en roedores, pero no significativamente expresada en la sangre de especies de mamíferos superiores. El AOH1160 es estable en el plasma de caninos, monos y humanos, así como en el plasma de ratones deficientes en ES-1 (Es1e/SCID). La estabilidad de AOH1160 en ratones Es1e/SCID no sólo demostró que ES-1 era responsable de la rápida degradación de AOH1160, sino que también identificó un modelo de ratón que imita el entorno enzimático humano para el estudio farmacológico de AOH1160.
El estudio farmacocinético es importante para determinar cuánto fármaco/compuesto reciben realmente los animales. En este estudio, el compuesto se administró a ratones Es1e/SCID por vía oral en una formulación de nuevo diseño a 20 mg/kg. Se recogieron plasmas en 6 puntos temporales tras la dosificación. La concentración plasmática de AOH1160 se determinó por MS, como se observa en la FIG. 9.
Inhibición del crecimiento del tumor xenoinjertado derivado de una línea celular de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-436). Los ratones portadores de tumores xenoinjertados recibieron sólo vehículo o 40 mg/kg de AOH1160 durante todo el estudio. Se muestran los volúmenes tumorales (FIG. 10A) y el peso corporal de los ratones (FIG. 10B) en el transcurso del estudio. Los ratones Es1e/SCID utilizados en este estudio fueron tratados sólo con vehículo (diamante) o con 40 mg/kg de AOH1160 (cuadrado) una vez al día. AOH1160 inhibió el crecimiento tumoral, pero no causó una pérdida de peso significativa.
El hígado es uno de los principales órganos responsables del metabolismo de los fármacos. Comprobamos la estabilidad de AOH1160 en un ensayo de microsomas hepáticos (FIG. 11). Analizando los metabolitos, determinamos una vía principal responsable del metabolismo de AOH1160. El AOH1160 fue metabolizado principalmente a través de la mono- y di-hidroxilación de una manera dependiente de NADPH por microsomas de hígado humano.
El compuesto (AOH1160) se administró a ratones portadores de tumores una vez por semana. Las células de cáncer cerebral utilizadas en este estudio contienen una luciferasa. Para medir el crecimiento tumoral, se inyectó luciferina en cada ratón. El crecimiento relativo de los tumores en ratones vivos se determinó midiendo las señales luminiscentes mediante una cámara CCD. El compuesto inhibió el crecimiento de tumores cerebrales.
Como se encontró que el AOH1160 se metaboliza principalmente por hidroxilación en el hígado, sintetizamos varios análogos del AOH1160, algunos de los cuales imitan al AOH1160 hidroxilado. Estos análogos se están utilizando como patrón para ayudar a identificar dónde está unido el grupo hidroxilo en AOH1160 en el hígado. Curiosamente, la mayoría de los análogos hidroxilados de AOH1160 que hemos probado hasta ahora tenían actividades anticancerígenas similares a las de AOH1160. También sintetizamos varios análogos del AOH1160, en los que se unía un grupo o-metilo al AOH1160. Uno de estos análogos, AOH1996, también denominado PCNA7, FIG. 13E, se encontró que era estable en un ensayo de microsomas hepáticos.
Al igual que AOH1160, AOH1996 mata selectivamente el neuroblastoma (FIG. 14A) y células de cáncer de pulmón de células pequeñas (FIG. 14B) a concentraciones inferiores a micromolar. Este compuesto tiene una toxicidad mínima para las células no malignas, incluidas las células madre de la cresta neural (7SM0032), las células epiteliales humanas de las vías respiratorias pequeñas (hSAEC) y las PBMC. Además, de forma similar al AOH1160, el AOH1996 provocó la detención del ciclo celular S/G2 en células de neuroblastoma (SH-SY5Y y SK-N-BE(2)c), pero ejerció poco efecto en células normales (7SM0032).
Tabla 3.
Tabla 4.
Tabla 5. Prueba de panel NCI-60. Las IGsode los compuestos indicados en el panel NCI-60 de líneas celulares de cáncer. El efecto de los compuestos indicados sobre el crecimiento del panel NCI-60, que consiste en 60 líneas celulares cancerosas que representan 9 tipos principales de cáncer, se probó en un estudio de 5 dosis. Se muestran los valores de GI<50>(concentración del fármaco que produce una inhibición del crecimiento del 50%) (M) determinados para cada línea celular.
Tabla<6>. Las líneas celulares de la Tabla 5, categorizadas de acuerdo con el cáncer que representa la línea celular.
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Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la técnica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el Anillo A es fenilo sustituido o no sustituido por R4, o heteroarilo de 5 a<6>miembros sustituido o no sustituido por R4; el Anillo B es 1-naftilo no sustituido o sustituido por R5, o isoquinolinilo no sustituido o sustituido por R5; R<4>es un heteroalquilo de 2 a 10 miembros independientemente no sustituido o sustituido por R39, halógeno, - C X \ -CHX<42>, -CH<2>X<4>, -OCH<2>X<4>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<43>, -OCHX<42>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<39>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<39>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<39>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<39>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<39>; R<5>es independientemente halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, - CH<2>X<5>, -OCH<2>X<5>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<53>, -OCHX<52>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<42>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<42>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<42>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<42>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido R<42>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<42>; R<39>es independientemente oxo, halógeno, -CX<393>, -CHX<392>, -CH<2>X<39>, -OCH<2>X<39>, -OCHX<392>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<393>, -OCHX<392>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R40, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R40, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R40, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R40, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido R40, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R40; R<40>es independientemente oxo, halógeno, -CX<403>, -CHX<402>, -CH<2>X<40>, -OCH<2>X<40>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<403>, -OCHX<402>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<41>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<41>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<41>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<41>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<41>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<41>; R<42>es independientemente oxo, halógeno, -CX<423>, -CHX<422>, -CH<2>X<42>, -OCH<2>X<42>, -OCHX<422>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<423>, -OCHX<422>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R43, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R43, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R43, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R43, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R43, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R43; R<43>es independientemente oxo, halógeno, -CX<433>, -CHX<432>, -CH<2>X<43>, -OCH<2>X<43>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<433>, -OCHX<432>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<44>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<44>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<44>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R44, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R44, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R44; R41 y R44 son independientemente oxo, halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCh, -CHCl<2>, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -OCCh, -OCHCh, -CBra, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OCH<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; R<1>es independientemente halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, -CH<2>X<1>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, - SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, - NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<13>, -OCHX<12>, -OCH<2>X<1>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<30>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<30>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<30>, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido por R<30>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<30>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<30>; R<30>es independientemente oxo, halógeno, -CX<303>, -CHX<302>, -CH<2>X<30>, -OCH<2>X<30>, -OCHX<302>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<303>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R31, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R31, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R31, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido por R31, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R31, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R31; R<31>es independientemente oxo, halógeno, -CX<313>, -CHX<312>, -CH<2>X<31>, -OCH<2>X<31>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<313>, -OCHX<312>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<32>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<32>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<32>, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido por R<32>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<32>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<32>; R<32>es independientemente oxo, halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCl3, -CHCl<2>, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -OCCl3, -OCHCl<2>, CBr3, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OCH<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>de 2 a 10 miembros no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; R2 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido o tercbutilo no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido o tercbutilo no sustituido; z1 es independientemente un número entero de 0 a 4; z2 es independientemente un número entero de 0 a 5; z3 es independientemente un número entero de 0 a 7; y X1, X4, x5, X30, X31, X39, X40, X42, y X43 son independientemente -Cl, -Br, -I, o -F.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación1, que tiene la fórmula (III):
    o el compuesto que tiene la fórmula (IV):
    o el compuesto que tiene la fórmula (V):
    o el compuesto que tiene la fórmula:
    o el compuesto que tiene la fórmula:
    o el compuesto que tiene la fórmula:
    o el compuesto que tiene la fórmula:
    o el compuesto que tiene la fórmula:
    o el compuesto que tiene la fórmula:
  3. 3. El compuesto de la reivindicaciónl o la reivindicación 2, en el que (i) R<1>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo de<2>a<8>miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; o (ii) R<1>es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, o alquilo C<1>-C<4>no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros no sustituido, fenilo no sustituido o heteroarilo de 5 a<6>miembros no sustituido; o (iii) R<1>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido; o (iv) R<1>es independientemente halógeno, -OH, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, metilo no sustituido o metoxi no sustituido.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que z1 es 0 o 1, opcionalmente en el que z<1>es<0>.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que: (i) R<4>es independientemente -OR<14>, en el que: (a) R<14>es alquilo no sustituido o hidrógeno; o (b) R<14>es alquilo C<1>-C<5>no sustituido o hidrógeno; o (c) R<14>es alquilo C<1>-C<3>no sustituido o hidrógeno; o (d) R<14>es metilo no sustituido o hidrógeno; o (e) R<14>es metilo no sustituido; o (ii) R<4>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo de 2 a<8>miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; o (iii) R<4>es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros no sustituido, fenilo no sustituido o heteroarilo de 5 a<6>miembros no sustituido; o (iv) R<4>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido; o (v) R<4>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. <6>.
  6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que z2 es 0 o 1, opcionalmente en el que z<2>es<0>.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<6>, en el que: (i) R<5>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo de 2 a<8>miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; o (ii) R<5>es independientemente halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<6>miembros no sustituido, fenilo no sustituido o heteroarilo de 5 a<6>miembros no sustituido; o (iii) R<5>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, -NH<2>, -SH, alquilo C<1>-C<4>no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 4 miembros no sustituido; o (iv) R<5>es independientemente halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OH, metilo no sustituido o metoxi no sustituido. <8>.
  8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que z3 es 0 o 1, opcionalmente en el que z3 es 0.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a<8>, en el que: (i) R<2>es hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido o isopropilo no sustituido; o (ii) R<2>es hidrógeno.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que: (i) R<3>es hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido o isopropilo no sustituido; o (ii) R<3>es hidrógeno.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que: (i) el Anillo A es fenilo; o (ii) el anillo A es un heteroarilo de 5 a<6>miembros; o (iii) el anillo A es un tienilo; o (iv) el anillo A es un 2-tienilo; o (v) el anillo A es un 3-tienilo; o (vi) el anillo A es un piridilo; o (vii) el anillo A es un 2-piridilo; o (viii) el anillo A es un 3-piridilo; o (ix) el anillo A es un 4-piridilo.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que: (i) el anillo B es un 1-naftilo; o (ii) el anillo B es un isoquinolinilo; o (iii) el anillo B es un 1-isoquinolinilo; o (iv) el anillo B es un 3-isoquinolinilo; o (v) el anillo B es un 4-isoquinolinilo.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación1, que tiene la fórmula:
    o
    o
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
  17. 17. Un compuesto que tiene la fórmula (VII) o (X):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R<11>, R<12>, y R<13>son cada uno independientemente un hidrógeno, halógeno, -CX<13>, -CHX<12>, -CH<2>X<1>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<13>, -OCHX<12>, -OCH<2>X<1>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<30>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<30>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<30>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<30>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<30>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<30>; R<30>es independientemente oxo, halógeno, -CX<303>, -CHX<302>, -CH<2>X<30>, -OCH<2>X<30>, -OCHX<302>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<303>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<31>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R31, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R31, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido por R31, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R31, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R31; R<31>es independientemente oxo, halógeno, -CX<313>, -CHX<312>, -CH<2>X<31>, -OCH<2>X<31>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<313>, -OCHX<312>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<32>, heteroalquilo de<2>a<10>miembros sustituido o no sustituido por R<32>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<32>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<32>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R<32>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<32>; R<32>es independientemente oxo, halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCh, -CHCl<2>, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -OCCl3, -OCHCh, CBr3, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OCH<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>de 2 a 10 miembros no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; R2 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido o tercbutilo no sustituido; R3 es independientemente hidrógeno, metilo no sustituido, etilo no sustituido, isopropilo no sustituido o tercbutilo no sustituido; W1 es C(R42) o N; W2 es C(R51) o N; W3 es C(R52) o N; R41, R42, y R43 son cada uno independientemente un hidrógeno, heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido o sustituido por R39, halógeno, -CX<43>, -CHX<42>, -CH<2>X<4>, -OCH<2>X<4>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<43>, -OCHX<42>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R39, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R39, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R39, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R39, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R39; R5 es independientemente halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, - CH<2>X<5>, -OCH<2>X<5>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<53>, -OCHX<52>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R42, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R42, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R42, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R42, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido R42, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R42; R<51>y R<52>son cada uno independientemente un hidrógeno, halógeno, -CX<53>, -CHX<52>, -CH<2>X<5>, -OCH<2>X<5>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<53>, -OCHX<52>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<42>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<42>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<42>, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R<42>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido R<42>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<42>; R<39>es independientemente oxo, halógeno, -CX<393>-CHX<392>, -CH<2>X<39>, -OCH<2>X<39>, -OCHX<392>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<393>, -OCHX<392>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R<40>, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<40>, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R<40>, heterocicloalquilo de 3 a <8>miembros sustituido o no sustituido por R<40>, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido R<40>, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R<40>; R<40>es independientemente oxo, halógeno, -CX<403>, -CHX<402>, -CH<2>X<40>, -OCH<2>X<40>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO<2>NH<2>, -NHNH<2>, -ONH<2>, -NHC=(O)NHNH<2>, -NHC=(O)NH<2>, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<403>, -OCHX<402>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R41, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R41, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R41, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R41, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R41, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R41; R42 es independientemente oxo, halógeno, -CX<423>, -CHX<422>, -CH<2>X<42>, -OCH<2>X<42>, -OCHX<422>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<423>, -OCHX<422>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R43, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R43, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R43, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R43, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R43, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R43; R43 es independientemente oxo, halógeno, -CX<433>, -CHX<432>, -CH<2>X<43>, -OCH<2>X<43>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH<2>, -NO<2>, -SH, -SO<3>H, -SO<4>H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX<433>, -OCHX<432>, alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido por R44, heteroalquilo de 2 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R44, cicloalquilo C<3>-C<8>sustituido o no sustituido por R44, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros sustituido o no sustituido por R44, arilo C<6>-C<10>sustituido o no sustituido por R44, o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido por R44; R41 y R44 son independientemente oxo, halógeno, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>F, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCHF<2>, -CCl3, -CHCh, -CH<2>Cl, -OCH<2>Cl, -OCCl3, -OCHCl<2>, CBr3, -CHBr<2>, -CH<2>Br, -OCH<2>Br, -OCBr3, -OCHBr<2>, -CI<3>, -CHI<2>, -CH<2>I, -OCH<2>I, -OCI<3>, -OCHI<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO<2>H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, alquilo C<1>-C<8>no sustituido, heteroalquilo de 2 a 10 miembros no sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a<8>miembros no sustituido, arilo C<6>-C<10>no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros no sustituido; z3 es independientemente un número entero de 0 a 5; y X1, X4, X5, X30, X31, X39, X40, X42, y X43 son independientemente -Cl, -Br, -I, o -F.
  18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; opcionalmente, en la que la composición farmacéutica comprende además un agente anticancerígeno, por ejemplo, en el que el agente anticancerígeno es (i) un compuesto a base de platino; o (ii) un cisplatino.
  19. 19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad en un paciente; opcionalmente, en el que la enfermedad es cáncer, por ejemplo: (i) leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama; o (ii) cáncer de pulmón de células no pequeñas; o (iii) cáncer de mama triple negativo; o (iv) un cáncer del sistema nervioso central; o (v) cáncer cerebral; o (vi) neuroblastoma.
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