JP2012505920A - スフィンゴシン１リン酸塩受容体拮抗薬 - Google Patents

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ロビン タミー ノグチ，
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Abstract

Ｓ１Ｐ１Ｒと、ＰＤＧＦＲなど他の成長因子受容体との混線に関する証拠は、増加している。したがって、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗薬は、抗癌治療としての臨床的有用性をもたらす可能性がある。本開示は、スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体拮抗薬、Ｓ１Ｐ受容体拮抗薬を含む組成物、ならびにＳ１Ｐ受容体拮抗薬を使用する方法および製造する方法に関する。特に、本開示は、スフィンゴシン−１−リン酸塩１（Ｓ１Ｐ１）受容体拮抗薬、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗薬を含む組成物、および癌の治療等にＳ１Ｐ１受容体拮抗薬を使用する方法およびＳ１Ｐ１受容体拮抗薬を製造する方法に関する。

Description

本出願は、「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ １ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ｔａｘａｎｅｓ」と題する米国特許出願第６１／１９６，４９５号明細書と同時に申請され、これは参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第６１／１９６，４９５号明細書の利益を主張する。
本開示は、スフィンゴシン−１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）受容体拮抗薬、Ｓ１Ｐ受容体拮抗薬を含む組成物、ならびにＳ１Ｐ受容体拮抗薬を使用する方法および製造する方法に関する。特に、本開示は、スフィンゴシン−１−リン酸塩１（Ｓ１Ｐ１）受容体拮抗薬、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗薬を含む組成物、および癌の治療にＳ１Ｐ１受容体拮抗薬を使用する方法およびＳ１Ｐ１受容体拮抗薬を製造する方法に関する。
スフィンゴシン１−リン酸塩（Ｓ１Ｐ）は、すべてのスフィンゴ脂質に骨格を与えるスフィンゴシンに由来する。スフィンゴシン（アポトーシス促進性脂質セラミドの代謝物質）のＳ１Ｐへのリン酸化には、スフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫ）と呼ばれる脂質キナーゼが介在する。ＳｐｈＫイソ酵素には、ＳｐｈＫ１またはＳｐｈＫ２の２種がある。Ｓ１Ｐは、いくつかのホスファターゼによって脱リン酸化を経由して可逆的に失活されるか、または、Ｓ１Ｐリアーゼによって不可逆的に失活され得る。Ｓ１Ｐは、細胞内のオルガネラと原形質膜で産生され、次いで、分泌される。次に、新しく生成したＳ１Ｐは分泌され、アルブミンおよび他の血漿たんぱくにより広範囲に結合する。その結果、細胞外液中に、おそらく細胞組織内よりも高い全濃度での、安定な貯蔵場所が得られ、細胞表面受容体への送達を迅速にする。５種の同族Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、すなわち、Ｓ１Ｐ１−５Ｒを経由するＳ１Ｐは、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、細胞移動、リンパ球遊走および細胞老化を含む、多様な生物学的機能を調節する。このようにして、生合成性酵素と生分解性酵素の協調活動は、Ｓ１Ｐの濃度を生理活性に必要な範囲内に維持し調節するのを助ける。
Ｓ１Ｐは、脈管形成と腫瘍形成の重要な仲介物質であることがわかっている。Ｓ１Ｐレベルを調節する方法の１つは、ＳｐｈＫを標的にし、それによって、Ｓ１Ｐの生合成に影響を与えることである。ＳｐｈＫ１はｉｎｖｉｔｒｏで増殖を促すことがわかっており、ｉｎ ｖｉｖｏでは腫瘍を形成する。ＳｐｈＫ１はまた、放射線療法と化学療法に対する耐性を与え、いくつかの固形腫瘍において上昇する。ＳｐｈＫ１阻害剤は、ｉｎｖｉｖｏで抗癌効果を有することがわかっている。これらの効果は、Ｓ１Ｐ生成の阻害に起因する。さらに、Ｓ１Ｐに対する単クローン抗体は、マウスの異種移植および異型移植モデルにおける腫瘍の進行を低減する、または腫瘍を除去する。したがって、ＳｐｈＫを阻害することによってまたはＳ１Ｐ特異抗体によってＳ１Ｐのレベルを下げることに、抗腫瘍形成効果がある。
すべてでないにしても多くのＳ１Ｐの効果が、５種のＧＰＣＲによって介在されるので、癌治療の代替法は、Ｓ１Ｐ受容体を阻害することであり得る。５種の既知のＳ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ１Ｒは血管透過性に重要な役割を果たすことがわかっており、Ｓ１Ｐ１Ｒノックアウトマウスには胎児の致死表現型がある。さらに、Ｓ１Ｐ１Ｒと、ＰＤＧＦＲなど他の成長因子受容体との混線に関する証拠は、増加している。したがって、Ｓ１Ｐ１受容体拮抗薬は、抗癌治療としての臨床的有用性をもたらす可能性がある。
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2012505920
 の化合物、および任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物および任意の薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４２Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２は、Ｒ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１によって置換されたフェニル、または、Ｒ３は、式（ｃ）：
Figure 2012505920
 の基であって、
式中、Ｒ３１はＯＲ３３、ＳＲ３３またはＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり；また、
Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、直ぐ上に定義される、式Ｉの化合物、および、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容されるその塩である。ただし、ＸがＯで、Ｒ２がベンジルオキシメチルである場合、Ｒ３は４−フェノキシフェニルではない。
本発明の一態様は、式ＩＩ：
Figure 2012505920
 の化合物、ならびにその化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物；および任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、または、
Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ただしＸ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、
Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルで、またはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロに置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、
ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、または、
Ｒ２はＲ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソまたはチオキソを形成し；Ｒ３はＲ３１置換フェニルであり、ここで、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはフェニルもしくは五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、直ぐ上に定義される、式ＩＩの化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩である。ただし、ＸがＯで、Ｒ２がベンジルオキシメチルである場合、Ｒ３が４−フェノキシフェニルではない。
本発明の一態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2012505920
 の化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ３６は１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチルチオピリド−３−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシフェノキシメチル、１Ｓ−アセチルオキシエチル、（Ｒ）−２−クロロフェニル（ヒドロキシ）メチル、テトラヒドロフル−２Ｒ−イル、３−メチルオキサゾール−５−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シクロプロピルカルボニルエチル、２−ブロモ−５フルオロフェニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダン−２−イル、３−メチル−２−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、５−メチルピリド−３−イル、４−アセチルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル（ヒドロキシル）メチル、５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル、フル−２−イルカルボニル、２Ｒ−メチル−２−フェニルエチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、５−クロロ−２−フルオロベンジル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、１−アセチルピロリジン−２−イル、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノメチル、１Ｈ−イミダゾール（ｉｍｄａｚｏｌ）−４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、チエン−２−イルメチル、２，５−ジクロロベンジル、（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチルまたは２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
Ｒ２はＲ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は両方とも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１によって置換されたフェニルであり、または、Ｒ３は式（ｃ）：
Figure 2012505920
 の基であって、
式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、式ＩＶ：
Figure 2012505920
 の化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１により置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３１はＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、式Ｖ：
Figure 2012505920
 の化合物を、式Ｒ１ＣＯＯＨの化合物と反応させることを含む、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物を調製する方法であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、発明の概要で式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶに対してそれぞれ記載した通りである。
本発明の一態様は、式Ｖ（ａ）
Figure 2012505920
 の化合物であり、式中、Ｒ３７は水素または窒素保護基であり、かつ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、発明の概要に式ＩＩに対して記載した通りである。
本発明の一態様は、式Ｖ（ｂ）：
Figure 2012505920
 の化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は各々、発明の概要に式ＩＶに対して記載した通りである。
本発明の一態様は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ１２、であり、Ｒ１２がアゾリル誘導体である、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物を調製する方法であり、その方法は、アゾール誘導体と、式Ｖ（ｃ）：
Figure 2012505920
 の化合物を反応させることを含み、Ｌが脱離基であり、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々が発明の概要に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶに対してそれぞれ記載した通りである。
本発明の一態様は、１種もしくは複数の適切な賦形剤と混合された、式、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶもしくはＩＶ（ａ）の化合物、またはその化合物の個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物である。
本発明の一態様は、癌を治療する方法であって、式式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶもしくはＩＶ（ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を単独で、または１種もしくは複数の他の抗癌剤と組み合わせて、治療上有効な量を疾患を有する患者に投与することを含む。
定義
「アセトアミド基」はアセチルアミノ、すなわち−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。
本発明の化合物に関連する「投与」とその変形（例えば化合物を「投与する」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系中に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１種又は複数の他の活性剤および／または治療（例えば外科手術、放射線、及び化学療法など）と組み合わせて提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ本化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時かつ連続的な導入を含むものと理解される。
「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝炭化水素ラジカルを意味する。代表的な例は、ビニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、ペント−３−エニル、ヘキス−５−エニル、４−メチルヘキス−２−エニル、４−メチルヘプタ−２，５−ジエニル、ジメチルオクタ−２，５−ジエニルなどを含む。
「アルコキシ」は、Ｒが、本明細書において定義するアルキルである、ＯＲ基を意味する。代表的な実施例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチロキシ、ヘキシロキシ、４−メチルヘキシルオキシ、４−メチルヘプチルオキシ、４，７−ジメチルオクチルオキシなどを含む。
「アルコキシ置換アルキレン」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから独立して選択される１から３個のアルコキシ基で置換したアルキレンを意味する。アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルの代表的な例は、メトキシメチレン、２−メトキシエチレン、エトキシエチルエチレンなどを含む。
「アルキル」は、１から１０個の炭素原子または示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、４−メチルヘキシル、４−メチルヘプチル、４，７−ジメチルオクチルなどを含む。（Ｃ１−４）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
「アルキレン」は、不飽和を含まず、１から８個の炭素原子または示した数の炭素原子を有する、直鎖または分枝二価炭化水素を指す。アルキレンの代表的な例は、メチレン（ＣＨ２）、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、エチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルエチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、ジメチルメチレン（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１−メチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチルトリメチレン（―ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２―）などを含む。（Ｃ１−３）アルキレンは、メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、エチレン、２−メチルエチレン、１−メチルエチレンおよびトリメチレンを意味する。
「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子、および少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが挙げられる。
「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
「アリール」は、６から１４の環炭素原子を有する１価の単環または多環のラジカルを意味する。単環のアリールラジカルは芳香族であるが、多環のアリールラジカルは部分的に飽和していてもよいが、多環ラジカルを含む環の少なくとも１個は芳香族である。多環アリールラジカルは縮合、架橋およびスピロ環構造を含む。多環アリールラジカルを含む任意の非芳香族環の任意の１または２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−基に代わっていてもよい。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルまたはアルキルスルホニルである。特段の記載がない限り、原子価は、原子価規則が許容する限り、アリール基の任意の環の任意の原子上に位置しうる。代表的な例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどが含まれる。
「アゾール誘導体」は、他のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含んでいてよい５員窒素環化合物のクラスを意味する。適切なアゾール化合物は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールを含む。アゾール誘導体は、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８［式中、ｎ４は０、１または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルである。］から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
「アゾリル誘導体」は、他のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含む五員窒素環部分のクラスを意味する。適切なアゾリル化合物は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。アゾリル誘導体は、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８［式中、ｎ４は０、１または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルである。］から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
「カルバモイル」はアミノカルボニル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基）を意味する。
「カルボキシ置換アルキル」は、１、２または３個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換した、本明細書において定義する、アルキル基を意味する。
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
「シアノ置換アルキル」または「シアノ置換アルケニル」は、少なくとも１個、例えば２または３個のシアノ基で置換した、本明細書において定義する、アルキルまたはアルケニルラジカルを意味する。
「シクロアルキル」は、３から１３個の炭素環原子を有する単環または多環炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルラジカルは、飽和しているか部分的に不飽和でもよいが、芳香環を含むことはできない。シクロアルキル基は、縮合、架橋およびスピロ環構造を含む。そのようなラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
「縮合環システム」および「縮合環」は、架橋または縮合環を含む多環系を指す。すなわち２個の環がその環構造内に複数の原子を共有する。本出願において、縮合多環および縮合環系は必ずしもすべて芳香族環系とは限らない。通常、しかし常にではないが、縮合多環体、たとえば、ナフタリンまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンは、隣接する一組の原子を共有する。スピロ環構造は、この定義による縮合多環体ではないが、本発明の縮合多環環系は、それ自身が、縮合多環状体の１個の環原子を介して、結合するスピロ環を有していてもよい。いくつかの実施例において、当該技術分野で認識されるように、芳香族系上の２個の隣接する基は、一緒に縮合して環構造を形成してもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含み、１種または複数の基で場合によって、置換されていてもよい。そのような縮合基の飽和炭素（すなわち飽和環構造）が２個の置換基を含むことができることはさらに留意されるべきである。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
「ハロ置換アルキル」または「ハロ置換アルケニル」は、１個または複数のハロ原子で置換された、本明細書において定義する、アルキルまたはアルケニルラジカルを意味する。ハロ置換（Ｃ１−４）アルキルは、トリフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パークロロエチル、２−ブロモプロピルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、１個または複数の環原子（例えば１、２、３または４個の環原子）が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択されるヘテロ原子であり、また残りの環原子が炭素原子である、５から１４個の環原子を有する一価の単環または多環ラジカルを意味する。単環ヘテロアリールラジカルは芳香族であり、多環ヘテロアリールラジカルは部分的に飽和していてもよいが、少なくとも多環ラジカルを含む環の１個は芳香族である。多環ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）ラジカルは縮合、架橋およびスピロ環構造を含む。多環ヘテロアリールラジカルを含む任意の非芳香族環の任意の１または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−基に代わっていてもよい。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニルである。特段の記載がない限り、原子価は、原子価規則が許容する限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に原子価の場所が窒素に位置する場合、Ｒｘは存在しない。より具体的には、用語ヘテロアリールは、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルなどを含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそのＮ−酸化物誘導体を含むがこれらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、１個または複数の環原子（例えば１、２、３または４個の環原子）が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２である。）、−Ｎ＝、および−Ｎ（Ｒｙ）−［式中、Ｒｙは、本明細書に定義する、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルまたはアルキルスルホニルである。］から独立して選択されるヘテロ原子であり、また残りの環原子が炭素原子である、３から１３個の環原子を有する一価の単環または多環ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキルラジカルは飽和または部分的に不飽和であってよいが、芳香環を含むことはできない。ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）基は縮合、架橋およびスピロ環系を含む。任意の１または２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−基と独立して代わっていてもよい。特段の記載がない限り、原子価は、原子価規則が許容する限り、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置しうる。特に、原子価の場所が窒素原子に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より具体的には、用語ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びテトラヒドロピラニル、並びにそのＮ酸化物誘導体を含むが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ置換アルキレン」は、少なくとも１個、例えば１、２または３個のヒドロキシ基で置換した、本明細書において定義する、アルキレンラジカルを意味する。ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらが両方とも同一の炭素原子上にあるとは限らない。代表的な例は、ヒドロキシメチレン、２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシトリメチレン、３−ヒドロキシトリメチレン、１−（ヒドロキシメチル２メチルトリメチレン、２−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシテトラメチエン（３−ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｅｎｅ）、４−ヒドロキシテトラメチレン、２，３−ジヒドロキシトリメチレン、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチレン、２，３−ジヒドロキシテトラメチレン、３，４−ジヒドロキシテトラメチレン、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシエチレン、２，３−ジヒドロキシトリメチレン、１−（ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチレンなどを含むが、これらに限定されない。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を意味する。
「ニトロ置換アルキル」または「ニトロ置換アルケニル」は、少なくとも１、例えば１、２または３個のニトロ基で置換した、本明細書において定義する、アルキルまたはアルケニルラジカルを意味し、本明細書において定義する、アルキレンラジカルを意味する。ただし、２個のニトロ基が存在する場合、それらが両方とも同一の炭素原子上にあるとは限らない。
用語「置換されてもよい」は、置換が起こっても起こらなくてもよく、その置換が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。１個又は複数の置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に現実的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが意味されることは当業者には理解される。
「プロパンアミド」はプロピオニルアミノ、すなわち−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３を意味する。
「飽和架橋環系」は、芳香族でない二環のまたは多環の環系を指す。そのような系は、孤立したまたは共役の不飽和を含んでいてもよいが、その核構造（しかし芳香族置換をそこに有していてもよい）に、芳香族炭化水素またはヘテロ芳香環は含まない。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンはすべて「飽和架橋環系」クラスに含まれる。
「スピロ環」は、別の環の特定の環炭素から生じる環を指す。例えば、以下に示すように、橋頭原子でない飽和架橋環系（環Ｃ及びＣ’）の環原子は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロ環（環Ｄ）との間に共有される原子になることができる。スピロ環系の代表的な例は２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである。
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称される。また、重ねられない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時には「光学異性体」と称される。４つの異なった置換基に結合する炭素原子は「キラル中心」と称される。１個のキラル中心を有し、反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。複数のキラル中心を有する化合物は、エナンチオマー２ｎ−１対を有する。ただし、ｎはキラル中心の数である。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとしてまたはジアステレオマーの混合物として存在してもよく、「ジアステレオマー混合物」と称される。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置で特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置で特徴づけられ、ＲおよびＳのＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則によって記載される。立体化学命名法の慣例、立体化学の測定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５を参照）。本発明の化合物を記載するために本出願において使用される名称および例証は、特段の指示がない限り、その化合物の、あらゆる可能な立体異性体および任意の混合物、ラセミまたはその他を包含することを意味する。
本明細書に記載する化合物並びにそれらに対応する代謝物質、それらの化合物の、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または他の誘導体は、化合物の１個または複数の原子が、同一の原子番号だが自然界で通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子にとって代わられる同位元素で標識した形態で存在することができる。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例は、それぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素を含む。本発明の同位元素標識化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその他の誘導体は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例ならびに調製に開示された手順を行うことによって、非同位元素標識試薬を、容易に入手可能な同位元素標識試薬で置き換えることによって調製することができる。
本発明の化合物において、特段の記載がない限り、具体的な同位元素として特に明示しない原子は、天然存在比でのその原子の安定した同位元素を表すことを意味する。ある位置が「Ｈ」すなわち「水素」で示される場合、天然存在比のいく分の変動が、合成に使用される化学物質の起源に依存して、合成された化合物に起こることを理解し、その位置は、その天然存在比の同位体組成での水素を有するものと理解するべきである。特定の位置が「Ｄ」または「重水素」として示される場合、その位置での重水素の存在比が、０．０１５％である重水素の天然存在比を実質的に超え、通常、その位置で少なくとも５０％の重水素を取り込んでいることを理解すべきである。
本明細書において開示された方法は、かつ、本発明の重水素化化合物もしくは本発明の他の同位元素標識化合物単独で、または医薬品組成物として投与することにより疾患を治療する方法を含む。これらのいくつかの状況において、重水素などのより重い同位元素で水素原子を置換すると、より大きい代謝安定性（例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の低下）から結果として得られる特定の治療上の利点を与えることができる。
さらに、特定の同位元素標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は、薬物および／またはポジトロン放射トムグラフィ（ｔｏｍｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）などの基質細胞分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位元素は、その検出力によりこれらの実施形態に有用である。
本発明はまた、本発明の化合物のＮ酸化物誘導体を含む。Ｎ酸化物誘導体は、窒素が酸化した状態（すなわちＮ→Ｏ）、例えばピリジンＮ酸化物であり、所望の薬理活性を有する本発明の化合物の誘導体を意味する。
「癌」は、肺癌、カポジ肉腫、卵巣癌および乳癌を含むがこれらに限定されない、任意の細胞増殖の疾患状態を指す。したがって、本明細書において提供される「癌細胞」という用語には、上述の症状の何れか１つを患っている細胞が含まれる。
「代謝物」は、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変化によって生成される化合物またはその塩の分解または最終生成物を指し、例えば、生体内変化は、酸化、還元、加水分解などによってより極性を有する分子への生体内変化、または抱合体への生体内変化である（生体内変化の議論については、ｇｏｏｄｍａｎおよびｇｉｌｍａｎ，”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第８版（増補）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ｇｉｌｍａｎら編，１９９０を参照）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝生成物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。一例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝生成物）がｉｎ ｖｉｖｏにおいて放出されるように使用することができる。別の例において、生物学的に活性な代謝生成物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝生成物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者にとって既知である。
本発明の目的に対する「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。したがって、本方法はヒト治療および獣医学用途の両方に適用可能である。別の実施形態において、患者は哺乳動物である。また、別の実施形態において、患者はヒトである。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容できて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩は無毒であるものと理解される。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）（本明細書に参照により組み込む）またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（両方とも参照により本明細書に組み込む）に見出すことができる。本化合物が、それに組み合わせて１種または複数の薬学的に許容される塩を有することができることは、また、理解される。
薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成されるものを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩の例は、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などと代えられる場合に形成されるものを含む。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機性無毒塩基から由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含むが、これらに限定されない。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などを含む。例示の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、血液中での加水分解により（通常速やかに）変換して、上記式の親化合物を与える化合物を指す。一般的な例は、カルボン酸部分を有する活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例は、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６の間の炭素を有する）を含むが、これらに限定されない。許容されるエステルはまた、シクロアルキルエステルおよびベンジルなどのアリールアルキルエステルを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例は、第一級アミドおよび第二級および第三級アルキルアミド（例えば、約１から約６の間の炭素を有する）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法によって調製することができる。プロドラッグの詳細な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）に提供され、これらの両方は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込む。
「治療上有効な量」は、患者に投与した場合に、効果的にその疾患を治療する本発明の化合物の量である。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、活性、代謝の安定性、化合物の排出速度および作用持続時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、患者の食事および種、化合物の投与の様式および時間、補助薬の同時投与または追加の治療および治療効果が求められる疾患の重症度などのいくつかの因子に依存して変動する。
所与の状況に対する治療上有効な量は、過度の実験を伴わずに求めることができる。
疾患、障害又は症候の「治療すること」又は「治療」は、本明細書中で用いる場合、（ｉ）ヒトにおいて疾患、障害又は症候の発生を予防すること、すなわち、疾患、障害又は症候に曝露されるか又は罹り易いがしかし疾患、障害又は症候の徴候を未だ経験しないかまたは示さない動物において疾患、障害又は症候の臨床徴候を発症させないこと；（ｉｉ）疾患、障害又は症候を阻止すること、すなわちその発症を停止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害又は症候を緩和すること、即ち疾患、障害又は症候の後退をもたらすことを含む。当該技術分野で知られているように、全身的対局所的送達、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、化合物の投与の様式および時間、補助剤の同時投与、または、治療上追加される有効成分および治療効果が求められる疾患の重症度に対する調整は必要であり得、通常の実験で確かめられる。
本発明の他の態様
本発明の一態様は、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物および任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
Ｒ１は、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ１０は水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ただしＸ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２は、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２は、Ｒ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１によって置換されたフェニル、または、Ｒ３は、式（ｃ）：
Figure 2012505920
 の基であって、
式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五または六員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはフェニルもしくは五または六員ヘテロアリール、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたは−ＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり；また、
Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、直ぐ上に定義する、式Ｉの化合物、および、その任意の薬学的に許容される塩である。ただし、ＸがＯであり、Ｒ２がベンジルオキシメチルである場合、Ｒ３は４−フェノキシフェニルではない。本発明の一態様は、式Ｉ（ａ）：
Figure 2012505920
 の化合物、ならびにその化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および任意の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要においてまたは式Ｉの化合物の本発明の他のあらゆる態様において定義した通りである。
本発明の一態様は、式ＩＩの化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物および任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
Ｒ１は、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ１０は水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ただしＸ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２は、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２は、Ｒ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１置換フェニル、ここで、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五または六員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはフェニルもしくは五または六員ヘテロアリール、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたは−ＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり；また、Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は、直ぐ上に定義される、式ＩＩの化合物およびその任意の薬学的に許容される塩である。ただし、ＸがＯでありＲ２がベンジルオキシメチルである場合、Ｒ３は４−フェノキシフェニルではない。
本発明の一態様は式ＩＩ（ａ）：
Figure 2012505920
 の化合物、ならびにその化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および任意の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要においてまたは式ＩＩの化合物の本発明の他のあらゆる態様において定義される通りである。
本発明の一態様は、式ＩＩＩの化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＸはＯまたはＮＲ６であり；
Ｒ３６は１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチルチオピリド−３−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシフェノキシメチル、１Ｓ−アセチルオキシエチル、（Ｒ）−２−クロロフェニル（ヒドロキシ）メチル、テトラヒドロフル−２Ｒ−イル、３−メチルオキサゾール−５−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シクロプロピルカルボニルエチル、２−ブロモ−５フルオロフェニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダン−２−イル、３−メチル−２−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、５−メチルピリド−３−イル、４−アセチルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル（ヒドロキシル）メチル、５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル、フル−２−イルカルボニル、２Ｒ−メチル−２−フェニルエチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、５−クロロ−２−フルオロベンジル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、１−アセチルピロリジン−２−イル、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノメチル、１Ｈ−イムダゾール（ｉｍｄａｚｏｌ）−４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、チエン−２−イルメチル、２，５−ジクロロベンジル、（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチルまたは２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチルであり；
Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロに置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
Ｒ２はＲ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソを形成し；
Ｒ３はＲ３１によって置換されたフェニルであり、または、Ｒ３は式（ｃ）：
Figure 2012505920
 の基であって、
式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、またはフェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリール、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
Ｒ５は水素またはアルキルである。
本発明の一態様は式ＩＩＩ（ａ）：
Figure 2012505920
 の化合物、および、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ３６は、発明の概要においてまたは式ＩＩの化合物の本発明の他のあらゆる態様において定義する通りである。
本発明の一態様は、式ＩＶの化合物、ならびに、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、このフェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、このチエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素であり；
Ｒ３は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；そして、
Ｒ５は水素である。
本発明の一態様は、式ＩＶの化合物、ならびに、その化合物の、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物、および、任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
Ｒ１は、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ１０は水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、このフェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、このチエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素であり；
Ｒ３は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；また、
Ｒ５は水素である。
本発明の一態様は式ＩＶ（ａ）：
Figure 2012505920
 の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要においてまたは式ＩＶの化合物の本発明の他のあらゆる態様において定義する通りである。
本発明の一態様は、式ＩＶ（ａ）：
Figure 2012505920
 の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は五員ヘテロアリールであり、Ｒ３は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、そして、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、このフェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、また、このチエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；また、Ｒ２６およびＲ２７は両方とも水素である。
本発明の一態様は、式ＩＶ（ａ）の化合物およびその任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１は２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、または１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；Ｒ３は４−（４−）フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ただし、Ｘ１１はメチレン基であり、かつ、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ただし、このフェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ、このチエニルはブロモ、クロロ、およびフルオロから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；また、Ｒ２６およびＲ２７は両方とも水素である。
本発明の一態様は：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−チエン−２−イルメチルピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物およびその任意の薬学的に許容される塩である。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ただしＸ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルである。
本発明の態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１、または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は、各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
Ｒ１は−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ１０は水素、アルキル、ハロ置換アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１２は−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から、独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルで、またはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルである。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ１は、４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル、３−ジエチルアミノピロリジン−１−イルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジン−１−イルメチル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル、３−ピペリジン−１−イルメチル、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、ペント−３−エニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシ−３−クロロフェネチル、４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル、４−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピペラジン−１−イルメチル、２−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イルメチル、４−テトラヒドロフル−２−イルメチルピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペリジン−１−イルメチル、４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−１−イルメチル、３−トリフルオロメトキシベンジル、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イルメチル、デカヒドロキノリン−１−イルメチル、４−フェニルブチリル、デカヒドロイソキノリン−２−イルメチル、３−メチルブチリル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカノ−８−イルメチル、３−ブロモベンジル、４−（テトラヒドロフル−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル、インドール−４−イル、２，４−クロロベンジル、イソインドリン−２−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、４−アセチルピペラジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル、ベンジル、４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルメチル、３−ジエチルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル、２Ｒ，６−ジメチルヘプタ−５−エニル、シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノメチル、チエン−２−イルメチル、４−フル−２−イルカルボニルピペラジン−１−イルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−メチルエチル、４−ホルミルピペラジン−１−イルメチル、５−フルオロインドール−３−イルメチル、２，５−ジヒドロピロール−１−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ニトロエチル、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル、１、６−ジメチルモルホリン−４−イルメチル、１−（１Ｈイミダゾール−４−イル）、１−メチルエチル、ピリド−３−イルメチル、２−（１Ｈイミダゾール−４−イル）エチル、ピリミジン−５−イルメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、ピリド−２−イルメチル、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメチル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イルアミノ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルメチル、クロロメチルまたは１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチルである。
本発明の一態様は、Ｒ１が五員ヘテロアリールメチルである式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ１は、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒に、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は両方とも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成する。
本発明の一態様は、Ｒ２が−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｒ２２である式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物であり、
式中、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒に、式（ａ）または（ｂ）：
Figure 2012505920
 の五または六員環を形成して、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７は両方とも水素か、または一緒にオキソを形成する。。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２は−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｘ７Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７はアルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は１または２個のハロで置換されていてもよい。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２は−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｘ７Ｒ２２であり、ここで、Ｘ７はアルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は１個のハロで置換されていてもよい。
本発明の態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２は３−フェニルプロピルまたは４−フルオロベンジルオキシメチルである。
本発明の一態様は、式ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一態様は、式ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、このフェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、このチエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｒ３１で置換したフェニルである、または、Ｒ３は式（ｃ）：
Figure 2012505920
 の基であって、
式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は五または六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、フェニルまたは五または六員ヘテロアリールであり、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は、独立して、１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルである。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）またはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ３は４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は、独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルである。
本発明の一態様は、Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、ＸがＯまたはＮＲ６である式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、ＸがＯである式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ４が水素またはアルキルである式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ４が水素である式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩまたはＩＩＩ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ５が水素またはアルキルである式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ５が水素である式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物である。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ３は−ＯＲ２０置換フェニルであり、ここで、Ｒ２０は−Ｘ９Ｒ２１であり、ここで、Ｘ９は結合またはアルキレンであり、Ｒ２１はシクロヘキシル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意のシクロヘキシル、フェニルまたはヘテロアリールは、独立して、アルキル、ハロまたはＯＲ２２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２２はアルキルである。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ３は、−ＯＲ２０で置換したフェニルであり、ここで、Ｒ２０は−Ｘ９Ｒ２１であり、ここで、Ｘ９は結合であり、Ｒ２１はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意のフェニルまたはヘテロアリールは独立してアルキルまたはハロで置換されていてもよい。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ３は−ＯＲ２０で置換したフェニルであり、ここで、Ｒ２０は−Ｘ９Ｒ２１であり、ここで、Ｘ９は結合であり、Ｒ２１はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１はアルキルまたはハロで置換されていてもよい。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ３は、４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−クロロ−４−フェノキシフェニル、３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニルまたは４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ３は、３−クロロ−４−フェノキシフェニル、３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル、４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニルまたは４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
［式中、Ｒ３は、４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル、４−（４−メチルフェノキシ）フェニル、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニルまたは４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、［式中、Ｒ３は、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロフェノキシ）フェニルまたは４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルである。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ４は水素またはアルキルであり、または、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、五から六員環を形成し、ここで、環は−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｘ８ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｘ８ＮＲ１８Ｒ１８または−Ｘ８Ｒ１９で置換されていてもよく、ここで、Ｘ８は結合またはアルキレンであり、Ｒ１８はハロであり、Ｒ１９はフェニルであり、ここで、Ｒ１９は１または２個のハロで置換されていてもよい。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ４は水素であり、または、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、五員環を形成し、ここで、環は−Ｘ８Ｒ１９で置換されていてもよく、ここで、Ｘ８は結合またはアルキレンであり、Ｒ１９はフェニルであり、ここで、Ｒ１９は１または２個のハロで置換されていてもよい。
本発明の一態様は式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ４はまたは水素またはメチルであり、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１，２−イレン、４−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−１，２−イレン、４−フェニルピロリジン−１，２−イレン、４−ベンジルアミノピロリジン−１，２−イレンまたは４−ベンジルピロリジン−１，２−イレンを形成する。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物であり、
式中、Ｒ４は水素であり、またはＲ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、４−ベンジルピロリジン−１，２−イレンを形成する。
本発明の一態様は、Ｒ５が水素またはアルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ５が水素またはアルキルである式Ｉの化合物である。
本発明の一態様は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の一態様は、式Ｖ（ａ）
Figure 2012505920
 の化合物であり、
式中、Ｒ３７は水素または窒素保護基であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、発明の概要中の式ＩＩで記載した通りである。
本発明の一態様は、式Ｖ（ｂ）：
Figure 2012505920
 の化合物であり、
式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は各々、発明の概要中に式ＩＶで記載した通りである。
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物、および、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物；および任意のそのような組合せの任意の薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々の開示された上記代替態様のいずれも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の開示された上記代替態様の任意の他と組み合わせて存在する。さらに、本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７の任意の部分基、ならびにその任意の置換基の任意の部分基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７の他の部分基と組み合わせて存在し、またその任意の置換基の任意の部分基である。
本発明の代表的な化合物を次の表１に記載する。
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
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Figure 2012505920
Figure 2012505920
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Figure 2012505920
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Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
 本発明の化合物は、全化合物群、または、化合物もしくは任意の個々の化合物の任意の連続的または不連続的に番号付けした部分群を含む。
組成物と投与
本発明の化合物は、任意の容認された投与経路によって患者に投与することができる。許容される投与経路は、口腔内、皮膚、子宮頚内膜、副鼻腔内、気管内、腸、硬膜外、間質、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内、大脳内、槽内、冠内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内、脊髄内、滑液内、精巣内、鞘内、小管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻、鼻腔、経口、非経口、経皮、硬膜上、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮的、口腔粘膜、経気管、尿管、尿道、および膣を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、任意の許容される固体、半固体、液体またはガス状の剤形で投与することができる。許容される剤形は、エアゾール剤、クリーム剤、エマルジョン剤、ガス、ゲル剤、顆粒剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、パスタ剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤および錠剤を含むが、これらに限定されない。許容される送達系は、生分解性インプラント（例えばポリ（ＤＬラクチド）、ラクチド／グリコリドコポリマーおよびラクチド／カプロラクトンコポリマー）、カプセル剤、灌注液、浣腸剤、吸入器、子宮内避妊器具、ネブライザー、パッチ、ポンプおよび坐剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の剤形は、本発明の化合物単独で構成されてもよく、または、本発明の化合物は、従来の賦形剤、医薬品担体、補助薬および／または他の医薬または製薬剤と共に製剤化されてもよい。許容されるエキシピエンツ（ｅｘｉｐｉｅｎｔｓ）は、、（ａ）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、デンプンおよびタルクなどの抗被着剤；（ｂ）セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、糖、スクロースおよびキシリトールなどの結合剤；（ｃ）セルロース、セラックおよびゼインなどのコーティング剤；（ｄ）セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどの崩壊剤；（ｅ）炭酸カルシウム、セルロース、リン酸水素カルシウム、ブドウ糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトールおよびスクロースなどの充填剤；（ｆ）着香料；（ｇ）着色剤；（ｈ）ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、デンプン、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム；（ｉ）ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤；および（ｊ）クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレン、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥなどの防腐剤および亜鉛などの流動促進剤を含むが、これらに限定されない。医薬品担体は、可溶性ポリマー、不溶性または生分解性の天然および合成高分子でできた微粒子、マイクロカプセル、リポタンパク質、リポソームおよびミセルを含む。
本発明の医薬品組成物は、本発明の化合物、または、その化合物の、個々の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含み、医薬品組成物の残りは１種または複数の薬学的に許容される賦形剤で構成される。一般に、本発明の化合物、または、その化合物の、個々の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩は、１重量％から９９重量％の薬学的に許容される組成物を含み、組成物の残りは、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤で構成される。通常、本発明の化合物、または、その化合物の、個々の立体異性体もしくは立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩は、重量％から７５重量％の薬学的に許容される組成物を含み、組成物の残りは、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤で構成される。本発明の剤形を調製する方法は知られている、または当業者にとって明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）参照。
治療上有効な量の本発明の化合物は、活性、代謝の安定性、化合物の排出の速度および作用持続時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、患者の食事および種、化合物の投与の様式および時間、組成物中の補助薬または追加の治療上の有効成分の存在、および治療効果が求められる疾患の重症度などのいくつかの因子に依存して変動する。
本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約１０，０００ｍｇの範囲の用量レベルでヒト患者に投与することができる。したがって、約７０キログラムの体重を有する通常のヒトの成人には、１日当たり体重１キログラム当たり約０．１５μｇから約１５０ｍｇの範囲の用量を投与することができる。典型的には、通常の成人のヒトは、１日当たり１キログラムの体重当たり約３ｍｇから約１００ｍｇが投与される。特定の患者の本発明の化合物の適量は、当業者が決めることができる。
本発明の化合物は、単独の治療上有効な成分として単独で、または１種または複数の追加の治療上有効な成分および／または治療と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて癌を治療するために使用することができる適切な治療上有効な成分および／または治療は、（ａ）カンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；（ｂ）エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エピポドフィロトキシン誘導体、ラゾキサン、デクスラゾキサン（ザインカード）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；（ｃ）古典的アルキル化薬、（ｉ）メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、メルファランなどのナイトロジェンマスタード、（ｉｉ）チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールなどのエポキシド、（ｉｖ）ブスルファン、硫酸ジメチルなどのスルホン酸アルキルアルカン、（ｖ）クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、メチルＣＣＮＵ（セムスチン）、ストレプトゾトチン、クロロゾトシンなどのニトロソ尿素、（ｖｉ）プレドニムスチン（クロラムブチルプレドニゾロン）、エストラムスチン（ノルナイトロジェンマスタードエストラジオール）などのアルキル化剤ステロイド抱合体、（ｄ）プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロミドなどの古典的アルキル化薬、（ｅ）シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどのシスプラチン、およびブレオマイシンなどの他のＤＮＡ損傷／結合剤、（ｆ）ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質、（ｇ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン／アントラセンジオン、（ｈ）代謝拮抗薬、例えば（ｉ）メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキシド、ラルチトレキセド（トムデックス）、ヒドロキシ尿素などの抗葉酸、および（ｉｉ）５−フルオロウラシル、フトラフル、カペシタビン、フルフロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ（シトシンアラビノース）、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなどの核酸類似物；（ｉ）アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡ混成体、リボザイムなどのリボ核酸関連薬剤、（ｊ）紫外線などの照射、（ｋ）ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、（ｌ）ＤＮＡの損傷を伴ってもまたは伴わなくてもよい作用機序を有する他の抗ガン剤（ｍ）アキセル、ドセタキセル、テセタキセル、オルタタキセル、ＡＲＧ１００などのタキサン、（ｎ）Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素、（ｏ）天然物、（ｐ）キナーゼ阻害剤、イマチニブなどの様々な薬剤、（ｑ）ミトタン；（ｒ）アミノグルテチミド；（ｓ）ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアアセテート（ａａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メゲストロールなどのホルモンおよびアンタゴニスト、（ｔ）イクサベピロン、（ｕ）エポチロネサン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓａｎ）、（ｖ）チューブリンを標的にする血管破壊剤（例えばＯＸｉ４５０３、ＣＹＴ９９７、ＢＮＣ−１０５、ＭＰＣ−６８２７、インジブリン、クリノブリン、デニブリン、トスブレタブリン、プリナブリン、Ｅ７９７４およびＡＢＴ７５１）、（ｗ）５−フルオロウラシル、（ｘ）インターフェロン−アルファ、インターロイキンなどの生物学的応答修飾物質、および（ｙ）抗体（ＶＥＧＦトラップ（アフリベルセプト）ならびにトラスツズマブ−ＤＭ１、ＳＡＲ−３４１９、ブレンツキシマブベドチン、ＭＥＤＩ−５４７、ＢＩＩＢ−０１５およびｈｕＮ９０１−ＤＭ１などのチューブリン活性薬を抱合した抗体）を含むが、これらに限定されない。
別の実施形態において、癌を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、適切な治療上有効な成分および／または治療は含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、単独の治療上有効な成分として単独で、または１種または複数の追加の治療上有効な成分および／または治療と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて癌を治療するために使用することができる適切な治療上有効な成分および／または治療は、（ａ）カンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；（ｂ）エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エピポドフィロトキシン誘導体、ラゾキサン、デクスラゾキサン（ザインカード）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；（ｃ）古典的アルキル化薬、（ｉ）メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、メルファランなどのナイトロジェンマスタード、（ｉｉ）チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールなどのエポキシド、（ｉｖ）ブスルファン、硫酸ジメチルなどのスルホン酸アルキルアルカン、（ｖ）クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、メチルＣＣＮＵ（セムスチン）、ストレプトゾトチン、クロロゾトシンなどのニトロソ尿素、（ｖｉ）プレドニムスチン（クロラムブチルプレドニゾロン）、エストラムスチン（ノルナイトロジェンマスタードエストラジオール）などのアルキル化剤ステロイド抱合体、（ｄ）プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロミドなどの古典的アルキル化薬、（ｅ）シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどのシスプラチン、およびブレオマイシンなどの他のＤＮＡ損傷／結合剤、（ｆ）ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質、（ｇ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン／アントラセンジオン、（ｈ）代謝拮抗薬、例えば（ｉ）メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキシド、ラルチトレキセド（トムデックス）、ヒドロキシ尿素などの抗葉酸、および（ｉｉ）５−フルオロウラシル、フトラフル、カペシタビン、フルフロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ（シトシンアラビノース）、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなどの核酸類似物；（ｉ）アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡ混成体、リボザイムなどのリボ核酸関連薬剤、（ｊ）紫外線などの照射、（ｋ）ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、（ｌ）ＤＮＡの損傷を伴ってもまたは伴わなくてもよい、作用機序を有する他の抗ガン剤 （ｍ）アキセル、ドセタキセル、テセタキセル、オルタタキセル、ＡＲＧ１００などのタキサン、（ｎ）Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素、（ｏ）天然物、（ｐ）キナーゼ阻害剤、イマチニブなどの様々な薬剤、（ｑ）ミトタン；（ｒ）アミノグルテチミド；（ｓ）ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアアセテート（ａａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メゲストロールなどのホルモンおよびアンタゴニスト、（ｔ）イクサベピロン、（ｕ）エポチロネサン（ｖ）チューブリンを標的にする血管破壊剤（例えばＯＸｉ４５０３、ＣＹＴ９９７、ＢＮＣ−１０５、ＭＰＣ−６８２７、インジブリン、クリノブリン、デニブリン、トスブレタブリン、プリナブリン、Ｅ７９７４およびＡＢＴ７５１）、（ｗ）５−フルオロウラシル、（ｘ）インターフェロン−アルファ、インターロイキンなどの生物学的応答修飾物質、および（ｙ）抗体（ＶＥＧＦトラップ（アフリベルセプト）ならびにトラスツズマブ−ＤＭ１、ＳＡＲ−３４１９、ブレンツキシマブベドチン、ＭＥＤＩ−５４７、ＢＩＩＢ−０１５およびｈｕＮ９０１−ＤＭ１などのチューブリン活性薬を抱合した抗体）を含むが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて癌を治療するために使用することができる適切な治療上有効な成分および／または治療は、（ａ）カンプトテシン、トポテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カレニテシン、イリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；（ｂ）エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エピポドフィロトキシン誘導体、ラゾキサン、デクスラゾキサン（ザインカード）などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；（ｃ）古典的アルキル化薬、（ｉ）メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、メルファランなどのナイトロジェンマスタード、（ｉｉ）チオテパ、トレニモン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン（ｉｉｉ）ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールなどのエポキシド、（ｉｖ）ブスルファン、硫酸ジメチルなどのスルホン酸アルキルアルカン、（ｖ）クロロエチルニトロソ尿素、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ（ロムスチン）、メチルＣＣＮＵ（セムスチン）、ストレプトゾトチン、クロロゾトシンなどのニトロソ尿素、（ｖｉ）プレドニムスチン（クロラムブチルプレドニゾロン）、エストラムスチン（ノルナイトロジェンマスタードエストラジオール）などのアルキル化剤ステロイド抱合体、（ｄ）プロカルバジン、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、テモゾロミドなどの古典的アルキル化薬、（ｅ）シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどのシスプラチン、およびブレオマイシンなどの他のＤＮＡ損傷／結合剤、（ｆ）ダクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣなどの抗生物質、（ｇ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどのアントラサイクリン／アントラセンジオン、（ｈ）代謝拮抗薬、例えば（ｉ）メトトレキセート、エダトレキセート、トリメトプリム、ノラトレキシド、ラルチトレキセド（トムデックス）、ヒドロキシ尿素などの抗葉酸、および（ｉｉ）５−フルオロウラシル、フトラフル、カペシタビン、フルフロン、エニルウラシル、ａｒａ−Ｃ（シトシンアラビノース）、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなどの核酸類似物；（ｉ）アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ／ＲＮＡ混成体、リボザイムなどのリボ核酸関連薬剤（ｊ）紫外線などの照射、（ｋ）Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素、（ｌ）天然物、（ｍ）キナーゼ阻害剤、イマチニブなどの様々な薬剤、（ｎ）ミトタン、（ｏ）アミノグルテチミド、（ｐ）ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、アナストロゾール、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリド、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアアセテート（ａａｃｅｔａｔｅ）、酢酸メゲストロールなどのホルモンおよびアンタゴニスト、（ｑ）イクサベピロン、（ｒ）エポチロネサン、（ｓ）チューブリンを標的にする血管破壊剤（例えばＯＸｉ４５０３、ＣＹＴ９９７、ＢＮＣ−１０５、ＭＰＣ−６８２７、インジブリン、クリノブリン、デニブリン、トスブレタブリン、プリナブリン、Ｅ７９７４およびＡＢＴ７５１）、（ｔ）５−フルオロウラシル、（ｕ）インターフェロン−アルファ、インターロイキンなどの生物学的応答修飾物質、および（ｖ）抗体（ＶＥＧＦトラップ（アフリベルセプト）ならびにトラスツズマブ−ＤＭ１、ＳＡＲ−３４１９、ブレンツキシマブベドチン、ＭＥＤＩ−５４７、ＢＩＩＢ−０１５およびｈｕＮ９０１−ＤＭ１などのチューブリン活性薬を抱合した抗体）を含むが、これらに限定されない。
別の実施形態において、癌を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、適切な治療上有効な成分および／または治療は、（ａ）トポイソメラーゼＩ阻害剤；（ｂ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；（ｃ）古典的アルキル化薬；（ｄ）非古典的アルキル化薬；（ｅ）他のＤＮＡ損傷／結合薬剤；（ｆ）抗生物質；（ｇ）生物学的応答修飾物質；（ｈ）抗体（ｉ）リボ核酸関連薬剤；（ｊ）照射；（ｋ）酵素；（ｌ）天然物；（ｍ）キナーゼ阻害剤；（ｎ）ミトタン；（ｏ）アミノグルテチミド；（ｐ）ホルモンおよびアンタゴニスト；（ｑ）イクサベピロン；（ｒ）エポチロネサン；および（ｓ）５−フルオロウラシルを含むが、これらに限定されない。別の実施形態において、癌を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、適切な治療上有効な成分および／または治療は、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、テセタキセル、オルタタキセルおよびＡＲＧ１００などの）、チューブリンを標的にする血管破壊剤（例えばＯＸｉ４５０３、ＣＹＴ９９７、ＢＮＣ−１０５、ＭＰＣ−６８２７、インジブリン、クリノブリン、デニブリン、トスブレタブリン、プリナブリン、Ｅ７９７４およびＡＢＴ７５１）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、イクサベピロン、５−フルオロウラシルおよびエポチロンを含むが、これらに限定されない。
別の実施形態に、癌を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、適切な治療上有効な成分および／または治療は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびビンクリスチンを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な他の薬剤は、以下に開示されている：”Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，”第３版、Ｂ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｄ．Ｌ．Ｌｏｎｇｏ編，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．；Ｐ．Ｃａｌａｂｒｅｓｉ ａｎｄ Ｂ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ，”Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ” ｉｎ ”Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第１０版，Ｊ．ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，２００１，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，ｐｐ．１３８１−１３８８；およびＢ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｄ．Ｐ．Ｒｙａｎ，Ｌ．Ｐａｚ Ａｒｅｓ，Ｒ．ｇａｒｃｉａ Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ， ａｎｄ Ｐ．Ｃａｌａｂｒｅｓｉ，”Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ” ｉｎ ”Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第１０版，Ｊ．ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，２００１，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，ｐｐ．１３８９−１４５９。
本発明の化合物は、単独で、または、疾患、障害または症候を治療する上記の他の治療上有効な成分および／または治療との組合せのいずれかで、任意の投与手段によって患者に投与することができる。別の実施形態において、治療されている疾患は癌であり、かつ、投与されている化合物は、式式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単独、または上記の他の治療上有効成分および／または治療との組合せのいずれかである。上記実施形態のいずれかにおいて治療することができる癌の非限定的な例は、ＮＳＣＬＣ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃腺腫、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、精巣癌、小児癌（例えば横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および神経芽細胞腫）を含むが、これらに限定されない。
式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する代表的な医薬製剤は、以下の医薬品組成物の実施例に記載されている。
化学：
式Ｉの化合物はスキーム１：
Figure 2012505920
 ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、発明の概要において式Ｉに対して定義した通りである。］のように進めることにより製造することができる式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は類似した様式で進めることにより調製することができる。
式Ｖの化合物を式Ｒ１ＣＯＯＨのカルボン酸と反応させるスキーム１は、式Ｉの化合物を調製する基本手順を表す。この反応は、適切なカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−ベンゾトリアゾール（ＢＴＡ）、ジエチルホスファート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド（ＢＤＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）など、好ましくはＨＡＴＵ、および、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、トリブチルアミン（ＴＢＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリメチルアミン（ＴＭＡ）など、好ましくはＤＩＥＡ、の存在下に、適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル（ＥＡ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など、好ましくはＤＭＦ中で、常温から還流温度で行い、完了に０．２５から２０時間を必要とする。スキーム１に従って式Ｉの化合物を製造するための手順の詳細な説明は、以下の実施例１、２および１３に述べる。
ＸがＯである式Ｖの化合物は、スキーム２：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ３７は各々、式ＩＩの化合物に対して発明の概要に定義した通りである。。
式ＶＩＩの化合物を式ＮＨＲ３Ｒ５のアミンと反応させ、次いで、Ｒ３７が窒素保護基である場合、脱保護ステップを行うスキーム２は、ＸがＯである式Ｖ（式ＶＩＩＩ）の化合物を調製する基本手順を表す。アミンとの反応は、適切なカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＢＴＡ、ＢＤＰ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなど、好ましくはＨＡＴＵ、および適切な塩基、例えばＤＩＥＡ、ＮＭＭ、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ＴＢＡ、ＴＥＡ、ＴＭＡなど、好ましくはＤＩＥＡの存在下に、適切な非プロトン性溶媒、例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど、好ましくはＤＭＦ中で常温から還流温度で行い、完了に０．２５から２０時間を必要とする。脱保護ステップは、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸などを用いて、適切な溶媒（例えばジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）中で、常温から還流温度で行い、完了に１から２０時間を必要とする。スキーム２に従って式ＶＩＩＩの化合物を製造するための手順の詳細な説明は、以下の参考５、６、１０および実施例１３に述べる。
請求項に記載のＶＩＩの化合物は、市販されている、または当該技術分野で通常知られている方法によって製造することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物［式中、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって五員環を形成する。］は、スキーム３：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、ＰＧ１は窒素保護基であり、ＰＧ２は酸素保護基であり、かつ、Ｒ２４は、式ＩＶの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム３は、式ＶＩＩ［式中、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって五員環を形成する。］（式ＸＩＩＩ）の化合物を製造するための基本手順を表し、（１）において、式ＸＩＩの化合物を式ＢｒＲ２４のブロミドと反応させ、対応する４−置換−３−オキソピロリジンを与え、（２）においてこの３−オキソピロリジンを対応する４−置換ピロリジンに還元し、かつ、（３）において酸素保護基（ＰＧ２）を除去する。ブロミドとの反応は、強塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）など、好ましくはＬｉＨＭＤＳの存在下で適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど）、好ましくはＴＨＦ中で、約−７８℃で行い、完了に１から３時間を必要とする。
還元は適切な還元条件、例えば、ボランおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートの混合物を用いて適切な溶媒（例えばジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）中で、０℃から常温で行い、完了するために１から２時間を必要とする。脱保護は、適切な塩基（例えば水酸化リチウム）を用い、適切な溶媒（例えば水とメタノールの混合物）中にて常温で行い、完了に１から２時間を必要とする。スキーム３に従って式ＸＩＩＩの化合物を調製するための詳細な説明は、以下の参考３および４に述べる。
式ＮＨＲ３Ｒ５を有する化合物は、市販されている、または当該技術分野で通常公知の方法によって製造することができる。例えば、式ＮＨＲ３Ｒ５を有する化合物を製造する方法は、以下に参考１および２に述べる。
式ＶＩ［式中、ＸはＮＲ６である。］の化合物は、スキーム４：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、ＰＧは窒素保護基であり、かつ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ３１は各々、式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム４は、ＸがＮＲ６である式ＶＩ（式Ｘ）の化合物を調製するための基本手順を表し、ここで、式ＩＸのアニリンは閉環をさせるために酸で処理し、次いで、窒素保護基（ＰＧ）を除去する。閉環は適切な酸（例えば酢酸など）を用いて５０℃から還流温度で行い、完了に０．５から２時間を必要とする。脱保護は、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸など）を用い、適切な溶媒（例えばジオキサン、ヘキサン、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）中で常温から還流温度で行い、完了に０．５から２０時間を必要とする。スキーム４に従って式Ｘの化合物を製造するための詳細な説明は、以下の参考９、ステップ（ｄ）に述べる。
式ＩＸの化合物は、上記のように、Ｒ３７が窒素保護基である式ＶＩＩの化合物を式ＸＩの化合物：
Figure 2012505920
 の化合物と反応させることにより製造することができ、式中、Ｒ５およびＲ３１は各々、式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。。反応は、適切なカップリング試薬（例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、ＢＴＡ、ＢＤＰ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵなど、好ましくはＨＡＴＵ）および適切な塩基、例えばＤＩＥＡ、ＮＭＭ、Ｎメチルピペリジン、ピリジン、ＴＢＡ、ＴＥＡ、ＴＭＡなど、好ましくはＤＩＥＡ）の存在下で適切な非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、など、好ましくはＤＭＦ）中で、常温から還流温度で行い、完了に０．２５から２０時間を必要とする。
式ＸＩの化合物は対応する２−ニトロアニリンを還元することにより製造される。還元は、適切な還元条件、例えば、水素ガス中で、１０％パラジウム炭素の存在下、ギ酸アンモニウムおよび１０％パラジウム炭素の存在下、など、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、など）中、常温から還流温度で行い、完了に０．５から５時間を必要とする。適切な２−ニトロアニリンは、市販されている、または当該技術分野で通常知られている方法によって調製することができる。式ＩＸの化合物を製造するための詳細な説明は、以下の参考１１に述べる。
Ｒ２４が−Ｘ９ＮＨＲ２９である式ＩＶの化合物はスキーム５：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、Ｘ９、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ２９は各々、式ＩＶの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム５は、式ＩＶ［式中、Ｒ２６およびＲ２７は水素であり、かつ、Ｒ２４は−Ｘ９ＮＨＲ２９である。］の化合物を調製するために、式ＸＩＶの化合物をＢｒＲ２９の化合物と反応させる基本手順を表す。この反応は、適切な塩基（例えば炭酸カリウムなど）が存在下に、適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど、好ましくはＤＭＦ）中で、常温から還流温度で行い、完了に０．５から１時間を必要とする。スキーム５に従って式ＩＶの化合物を製造するための詳細な説明は、以下の実施例５、６および７に述べる。Ｒ２４がイソインドリン−２−イルである式ＩＶの化合物は、スキーム５、（ただし、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンに置き換えた）、のように進めることにより調製することができる。
式ＩＶ［式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＮＨＸ１０Ｒ３０であり、ただし、Ｘ９、Ｘ１０およびＲ３０は、式ＩＶの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。］の化合物は、式ＸＩＶの化合物を式Ｃ（Ｏ）Ｘ１３Ｒ３０［式中、Ｘ１３は結合または（Ｃ１−２）アルキレンである。］のアルデヒドと反応させることにより調製することができる。反応は適切な還元条件下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど、触媒量の酸（例えば酢酸などの存在下で、適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど、好ましくはＤＭＦ）中で、常温から還流温度で行い、完了するのに１６から２４時間を必要とする。以下の実施例８参照。
式ＸＩＶの化合物は、式ＩＶの対応する化合物から調製することができ、式中、Ｒ２８はベンジルオキシカルボニルまたは９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニルである。９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル基は塩基性条件下で除去される。不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中でのピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなどの第二級アミン塩基は、この目的に対して特に有用である。反応は常温から還流温度で行い、完了に０．５から１時間をに必要とする。以下の実施例６参照。
ベンジロジ（ｂｅｎｚｙｌｏｚｙ）カルボニル基は、適切な還元条件、例えば水素ガス中で除去される。１０％パラジウム炭素の存在下で、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノールなど、好ましくはメタノール）中で、常温から還流温度で除去し、完了に１から２時間を必要とする。以下の実施例５を参照。代替として、Ｘ９がメチレンである式ＸＩＶの化合物は、対応するピロリジン−３−カルボニトリルの還元により調製することができる。反応は、酸（例えば塩酸）の存在下で適切な還元条件、例えば、水素ガス中で、１０％パラジウム炭素の存在下で適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、など、好ましくはメタノール）中で、常温から還流温度で行い、完了に１８から２４時間を必要とする。例えば、以下の実施例７を参照。カルボニトリルは式Ｉの化合物を調製する方法と類似の方法によって調製する。以下の参考１１参照。
Ｒ２４が−Ｘ９ＯＲ２９である式ＩＶの化合物をスキーム６：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、Ｘ９、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ２９は各々、式ＩＶの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム６は、式ＸＶＩの化合物を式ＨＯＲ２９のアルコールと反応させる、式ＩＶ［式中、Ｒ２６およびＲ２７は水素であり、かつ、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９である。］の化合物を調製するための基本手順を表す。反応は、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルと一緒にトリフェニルホスフィンの存在下で、適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、など、好ましくはＴＨＦ）中で、常温から還流温度で都合よく行われ、完了するのに０．５から１時間を必要とする。以下の実施例３参照。
Ｒ２４が−Ｘ１０Ｒ３０である式ＩＶの化合物はスキーム７：
Figure 2012505920
 のように進めることにより調製することができ、式中、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ３０は各々、式ＩＶの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム７は、式ＩＶ［式中、Ｒ２６およびＲ２７は水素であり、かつ、Ｒ２４は−Ｘ１０Ｒ３０である。］の化合物を調製するための基本手順を表し、ここで、式ＸＶＩＩＩの４−オキソピロリジン−２−カルボキサミドを式Ｒ３０Ｘ１０ＰＰｈ３ ＋Ｃｌ−のトリフェニルホスフィンクロリドと反応させ、対応する４−イリデンピロリジン−２−カルボキサミドを得、次いで、還元して式ＸＩＸの化合物を与える。トリフェニルホスフィンとの反応は、過剰の強塩基（例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン、など）の存在下で、適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど、好ましくはＤＭＳＯ）中で、常温から還流温度で行い、完了するのに１２から２４時間を必要とする。
還元は適切な還元条件、例えば水素ガス中で、１０％パラジウム炭素などの存在下で、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）中で、常温から還流温度で行い、完了するのに１から３時間を必要とする。式ＸＶＩＩＩの化合物は、通常当該技術分野で知られている方法によって対応する４−ヒドロキシピロリジン−２カルボキサミドから製造することができる。スキーム７に従って式ＩＶの化合物を製造するための詳細な説明は、以下の実施例１２に述べる。適切なトリフェニルホスフィンクロリドは、市販されている、または式Ｒ３０Ｘ１０Ｃｌの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより調製することができる。
式Ｉ［式中、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ｂ）のピペリジン環を形成する。］の化合物は、スキーム８：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、Ｘ１３は（Ｃ１−２）アルキレンである。また、Ｘ１０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５およびＲ３０は各々、式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム８は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、Ｒ４ならびにＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ｂ）のピペリジン環を形成する。］の化合物を調製するための基本手順を表し、ここで、式ＸＸの化合物を式Ｃ（Ｏ）Ｘ１３Ｒ３０［式中、Ｘ１３は結合または（Ｃ１−２）アルキレンである。］のアルデヒドと反応させる。反応は、還元条件、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの存在下で適切な溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）中で、常温から還流温度で行い、完了するのに０．５から１時間を必要とする。以下の実施例１４ステップ（ｂ）参照。
式ＸＸの化合物は、Ｒ２５がベンジルオキシカルボニルである式Ｉの対応する化合物を還元することにより調製することができる。還元は、適切な還元条件、例えば水素ガス中で、１０％パラジウム炭素の存在下で、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）中で、常温から還流温度で、完了するのに１２から２４時間を必要とする。実施例１４ステップ（ａ）参照。
式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）［Ｒ１が−ＣＨ２Ｒ１２であり、Ｒ１２がアゾリル誘導体である。］の化合物は、スキーム９：
Figure 2012505920
 のように進めることにより製造することができ、式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ’とＲ’’は、各々が結合している窒素原子と一緒になってアゾールまたはアゾリル誘導体を形成し、またＲ２、Ｒ４およびＲ５の各々は、式Ｉの化合物に対して発明の概要で定義した通りである。
スキーム９は、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶまたはＩＶ（ａ）［式中、Ｒ１は−ＣＨ２Ｒ１２であり、Ｒ１２はアゾリル誘導体である。］の化合物を調製する基本手順を表し、ここで、式Ｖ（ｃ）の化合物を式ＮＨＲ’Ｒ’’のアゾール誘導体と反応させる。反応は、適切な溶媒（例えばアセトン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦなど、好ましくはＤＭＦ）中で、常温から還流温度で行い、完了するのに０．５から１時間を必要とする。適切な脱離基はクロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。スキーム９に従って式ＸＸＩＩの化合物を製造するための詳細な説明は、以下の実施例１６に述べる。
式Ｖ（ｃ）の化合物は、スキーム１に述べた方法と類似の方法によって調製することができる。式Ｖ（ｃ）の化合物を製造するための詳細な説明は、以下の実施例１５に述べる。
参考１
４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）アニリン
Figure 2012505920
 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３４２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェノール（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れたフラスコに加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。希釈物を塩酸（１Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は、メタノール（２０ｍＬ）、パラジウム炭素（１００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物は室温に冷却し、次いで７０℃で１時間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣から生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）アニリン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３１％）を、灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２ＯＳに対する実測値：２７３．２（ＭＨ＋）
参考２
４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アニリン
Figure 2012505920
 マイクロ波容器に、４’−ブロモアセトアニリド（１．１９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．２３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェノール（０．７０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）を入れた。反応混合物はマイクロ波オーブン内で、２００℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物は室温に冷却し、脱イオン水（２０ｍＬ）で希釈した。希釈物は、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１００ｍＬ）と合わせた。混合物はブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は濃塩酸（１５ｍＬ）で希釈し、希釈物は１００℃で２時間加熱した。反応混合物は室温に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性になるまで希釈した。希釈物は塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物はブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣から生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、灰色がかった白色の固体として４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）アニリン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯに対する実測値：２１８．１（ＭＨ＋）
参考２と同様に、ただし、４−フルオロ−３−メチルフェノールに置き換えて進めると４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）アニリン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯに対する実測値：２１８．１（ＭＨ＋）
参考３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）オルトギ酸トリエチル（１６．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液に加えた。この溶液を加熱して１．５時間還流し、ギ酸エチル（〜１８ｍＬ）を留去した。還流を２．５時間継続し、次いで、混合物は減圧下で蒸発によって濃縮した。残渣を５０℃で３０分間真空下に置き、残存溶媒を除去した。残渣はアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、溶液は０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、溶液に加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣は、塩化メチレン（１００ｍＬ）および０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、濃縮した。残渣は、ヘキサン（１００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液は、結晶化を誘発するために室温で撹拌しながらタネを付けた。この混合物を０℃に冷却し、固形分は低温濾過により回収し、ヘキサンで一回洗浄し乾燥して、灰色がかった白色の微細針状の２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）．
ステップ（ｂ）１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２７．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で加えた。この混合物を５０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（３．２５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。混合物を１時間４０分撹拌し、過剰の飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。混合物を常温に暖め、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水および次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固形残留物を、３：１ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒混合物（１００ｍＬ）に溶解し、結晶化を室温で徐々にした。この混合物を０℃に冷却し、固体を濾過によって回収し、３：１ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒混合物（５０ｍＬ）で洗浄し乾燥して、白色固形物として２−エチル４−（４−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
ステップ（ｃ）ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ボラン、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１．２５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−（４−フルオロベンジル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸の溶液に加えた。１時間撹拌しながら室温にこの反応物を暖めた。混合物を０℃に冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を徐々に加えた。水を加えて沈澱した固形分を溶解し、次いで、混合物は塩化メチレンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、水（５ｍＬ）、続いて水酸化リチウム（１．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。この混合物を１時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで分画し、水相を分離し、濾過し、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ≦３）、塩化メチレンで２度抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．３１ｇ，８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．４，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４４，１．４１（２ｓ，９Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ４に対する実測値：３２２．１（Ｍ−Ｈ）−
参考４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）水性の過塩素酸（７０％、５ｍＬ）を室温で酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物は、ゴムセプタムで密閉した５００ｍＬ丸底フラスコ内にて室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に注意深く注いだ。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。高真空下で粗製生成物は凝固した。固体は１０：１ヘキサン／ジエチルエーテル混合物で処理した。固形分を濾過によって回収し乾燥し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２１．６５ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ、７５．５％）を白色固形物として得た。
ステップ（ｂ）この（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（２１．６５ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン（１．２９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、混合物は冷却浴内で０℃に冷却した。アセトニトリル（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸（３３．２０ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって混合物に徐々に加えた。冷却浴を３０分後に除去し、この混合物は室温で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣は１：１ヘキサン／ジエチルエーテル混合物（４００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）および次いでブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣は、シリカゲルの短いカラムに通し（４：１ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて溶出する）、淡黄色の油が得られ、これは放置すると固化した。固体はヘキサンで処理し、固形分は濾過によって回収し、乾燥して、白色固形物（２４．２２ｇ）を得た。母液を濃縮して白色固形物（４．０５ｇ）を得た。固形分を合わせて、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（２８．２７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、８４．８％）が得られた。
ステップ（ｃ）（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（１．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液は−７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の下で滴下して加えた。この混合物を−７８℃で４０分間冷却し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−フルオロベンジルブロミド（９７５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、徐々に加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応停止した。混合物はジエチルエーテル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣から生成物を、フラッシュカラム（４：１ヘキサン／ジエチルエーテル混合物で溶出される）によって精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸が白色固形物として得られた。
ステップ（ｄ）この（２Ｓ，４Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（８１０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を冷却浴で−７８℃に冷却し、次いで、リチウムトリエチルホウ化水素（ＴＨＦ中に１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。３０分後に冷却浴を除去し、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。反応混合物容器を氷水浴に浸し、３０％過酸化水素水溶液（１０滴）を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣は水（１０ｍＬ）で希釈し、希釈物は塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣は、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．３１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液は−７８℃に冷却し、次いで、三フッ化ホウ素エーテレート（０．２７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、追加のトリエチルシラン（０．３１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテレート（０．２７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は−７８℃で２時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去し飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間静置し、次いで、塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣は、塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を溶液に加えた。この混合物は５時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥し、淡黄色の油状として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（６５１ｍｇ、１００％）を得た。
ステップ（ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸トリフルオロ酢酸塩（７０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ）に常温で溶解した。次いで、アセトニトリル（６ｍＬ）中の重炭酸塩ジｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）溶液を、混合物に加えた。この混合物を２４時間常温で撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）に溶解し、溶液はジエチルエーテル（４０ｍＬ３回）で洗浄した。水層をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、次いで、塩化メチレン（４０ｍＬ３回）で抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、無色の油状として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
参考４と同様に、ただし、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考４と同様に、ただし、４−メチルベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考４と同様に、ただし、臭化ベンジルに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２００ｍｇ、６０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、３−フルオロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、２−トリフルオロメチルベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５５％）を得た。
参考４と同様に、ただし、２−クロロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８５ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、３−クロロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２００ｍｇ、６０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、２−メチルベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２１０ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、４−メトキシベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、５−クロロチエン−２−イルメチルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−クロロチエン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、３−メトキシベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、２，４−ジクロロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５０％）を得た。
参考４と同様に、ただし、２−フルオロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５５％）を得た。
参考４と同様に、ただし、フェニルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（１８０ｍｇ、５５％）を得た。
参考４と同様に、ただし、３−メチルベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考４と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進める。
参考４と同様に、ただし、４−クロロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考４と同様に、ただし、２，４，６−トリフルオロベンジルブロミドに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考５
２−アミノ−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド
Figure 2012505920
 フラスコに、３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。ＤＩＥＡ（８．８ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物は１５分間撹拌した。４−フェノキシアニリン（３．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１８時間常温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび脱イオン水の間で分画された。水層を分離し、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた抽出物を、５％塩化リチウム（３×１０ｍＬ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、５％クエン酸（２×１０ｍＬ）、脱イオン水（２×１０ｍＬ）次いでブライン（１×１０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製物質をメタノールから再結晶し白色固形物を得た。固体はジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素と合わせた。この混合物を１８時間室温で撹拌した。次いで、揮発分を回転式蒸発法で除去した。結果として得られた油状を１Ｎ重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルの間で分画した。水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物は、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。粗製物をメタノールから再結晶し、灰色がかった白色の固体として２−アミノ−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（２ｇ，５．４７ｍｍｏｌ，３３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，３Ｈ），１．９７（２，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する実測値：３６３．０（ＭＨ＋）。
参考５と同様に、ただし、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フェニルペンタン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニルペンタンアミド（２００ｍｇ、９０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、３−フェノキシアニリンおよび（Ｓ）−２３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド（２５０ｍｇ、９０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（２７００ｍｇ、４４％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（ｐ−トリルオキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ｐ−トリルオキシ基）フェニル）プロパンアミド（３５０ｍｇ、９２％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（ベンジルオキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパンアミド（１６０ｍｇ、８４％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−クロロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブタン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−（２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルブタンアミド。（３２０ｍｇ、９４％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フェニルペンタン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−フェニルペンタンアミド（１６５ｍｇ、２１％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−クロロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（４５ｍｇ、１３％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（チアゾール−２−イルオキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−チアゾール−２−イルオキシフェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、６０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−５−アセタミド−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−５−アセタミド基−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド（２００ｍｇ、５６％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（シクロヘキシルオキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１９２ｍｇ、９０％）得た。
参考５と同様に、ただし、３−クロロ−４−フェノキシアニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（４７０ｍｇ、７０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（４４３ｍｇ、６９％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（３２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４８７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２９０ｍｇ、４８％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（３−クロロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（３４９ｍｇ、９０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−クロロフェニルチオ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、９０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−メトキシフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（７１０ｍｇ、９０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ，２０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸に置き換えて進めることによって、４−アミノ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−５−オキソペンチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジル（１９０１ｍｇ、８０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２００ｍｇ、８４％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−ブロモフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパンアミド（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−クロロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパンアミド（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（８０ｍｇ、８９％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルアニリンおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）プロパンアミド（６１３ｍｇ、５８％）を得た。
参考５と同様に、ただし、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンおよび（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）プロパン酸に置き換えて進めることによって、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）プロパンアミド（１５０ｍｇ、８０％）を得た。
参考５と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸および４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸を得た。
参考５と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシル酸および４−（４−フルオロフェノキシ）アニリンに置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボキシル酸を得た。
参考６
（２Ｓ，４Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）参考４のように調製した（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（５４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（３１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）およびＨＡＴＵ（５８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、常温で１時間撹拌した。混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣から生成物を、フラッシュカラム（３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する）によって精製し、赤みがかった油状として（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（８２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１０３％）を得た。
ステップ（ｂ）４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を溶液に加えた。混合物は常温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥し、黄色の油状として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸（８２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、５０％）を得た。
参考６と同様に、ただし、４−（４−クロロフェノキシ）アニリンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１９０ｍｇ、４７％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４０ｍｇ、４５％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５４ｍｇ、７７％）を得た。
参考６と同様に、ただし、４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシアニリンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２８２ｍｇ、７３％）を得た。
参考６と同様に、ただし、４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシアニリンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５９ｍｇ、９３％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２６２ｍｇ、３８％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４６０ｍｇ、７３％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３６０ｍｇ、９２％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、７５％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを（９０ｍｇ、７４％）得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロ−４−フルオロメチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、９５％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロメチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７５ｍｇ、７９％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３７５ｍｇ、６８％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、７０％）を得た。
参考６と同様に、ただし、市販の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１９０ｍｇ、２９％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５２５ｍｇ、４７％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−クロロチエン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、４６％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チエン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４８ｍｇ、９０％）を得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考６と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキシル酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考７
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシル酸（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（１．８５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物は３０分間常温で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸を与え、これはさらに精製をしないで先に進めた。
ステップ（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍＬ）と合わせ、混合物は１時間常温で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１００ｍＬ）で反応停止した。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物は脱イオン水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣は酢酸エチルを用いて研和し、灰色がかった白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（１．４７ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，５１％収率）を得た。
参考８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピロリジン−２−カルボキシル酸（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（０．８４４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物は３０分間常温で撹拌され、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で反応停止した。混合物は酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、抽出物は脱イオン水（３０ｍＬ）および次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸を得た。粗混合物はさらに精製しないで使用した。
ステップ（ｂ）粗（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸を塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍＬ）と合わせた。この混合物を１時間常温で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１００ｍＬ）で反応停止した。混合物は酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物は脱イオン水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮さした。残渣を酢酸エチルを用いて研和し、灰色がかった白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．８８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２ステップで６５％収率）を得た。
参考９
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）５−クロロ−２−ニトロアニリン（３４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１日間撹拌した。混合物を冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物は、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣から生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの６：１混合物で溶出する）によって精製し、黄色の粉体として５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロアニリン（５１０ｍｇ、定量的）を得た。
ステップ（ｂ）５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロアニリン（４１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５２０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（１，２，３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、常温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣から生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：３→１：２で溶出する）によって精製し、茶色の油状として４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（３７０ｍｇ、定量的）を得た。
ステップ（ｃ）ＤＩＥＡ（０．８８ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌した溶液に、常温で加えた。混合物は１時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液は酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物は、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣から生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１→２：１混合物で溶出する）によって精製し、茶色の多孔性物質として１−（２−アミノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−プロパノ−２−イルカルバン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ、７２％）を得た。
ステップ（ｄ）１−（２−アミノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸（６１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび酢酸（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。酢酸を真空中で除去し、残渣は塩化水素（４ｍＬ、ジオキサン中の４Ｎ）に溶解した。結果として得られた溶液を常温で３０分撹拌し、次いで濃縮した。残渣から生成物を分取液体クロマトグラフィーによって精製し、淡黄色形態として（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（２５０ｍｇ、５４％）を得た。
参考１０
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル クロロギ酸ベンジル（１．４０ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸塩酸塩（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れたフラスコに加えた。この混合物を常温で５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で反応停止した。混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で抽出し、抽出物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）および２Ｎ水酸化カリウム（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物は３時間常温で撹拌した。次いで、反応混合物はおよそ２分の１の体積に濃縮し、冷１Ｎ塩酸（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で反応停止した。混合物を、塩化メチレン（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、白色固形物として（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
ステップ（ｂ）フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシル酸（２．５１ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．８７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノキシアニリン（１．４１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物は常温で３０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、抽出物は脱イオン水（３０ｍＬ）次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸を粗混合物として与え、これはさらに精製しないで先に進めた。
ステップ（ｃ）フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸および塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ、２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を常温で１時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１００ｍＬ）で反応停止した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物は脱イオン水（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は酢酸エチルを用いて研和し、灰色がかった白色の固体として（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．２０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、４ステップ合計３０％収率）を得た。
参考１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 フラスコに、参考８と同様に調製した（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．８８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸（３４０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ））を入れた。反応混合物を常温で２０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止した。混合物は酢酸エチル（２０ｍＬ）であった。また、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣から生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）＋１％ＮＥｔ３）によって精製し、灰色がかった白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．７２ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，６２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，４Ｈ），５．３８−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ３に対する実測値：５１７．３（ＭＨ＋）
参考１１と同様に、ただし、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸に置き換えて進めることによって、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
参考１１と同様に、ただし、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸に置き換えて進めることによって、灰色がかった白色の固体として（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（１．３７ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，７０％収率）を得た。
参考１２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノメチル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2012505920
 フラスコに、参考１１と同様に調製した（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−シアノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２６０ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ、１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）を装填し、この混合物は水素雰囲気（風船）下に置いた。混合物を常温で１８時間撹拌し、濾過し濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノメチル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．２４７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１
２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド
Figure 2012505920
 参考５に示された方法で合成した２−アミノ−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸塩酸塩（８１ｇ、０、５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）をフラスコに入れた。これにＤＩＥＡ（３７０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと脱イオンＨ２Ｏ間で分画した。水溶液層を分離し酢酸エチルで抽出した。両方合わせた有機層を５％塩化リチウム（３×５ｍＬ）、１Ｎ 重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）および脱イオン水（２×５ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／アセトニトリル）で精製した。精製物をメタノールに溶解後、塩基性樹脂で中和して、濾過、減圧中濃縮後、白色固体として化合物１４２の２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１１８ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．００−６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７１．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４５の（Ｓ）−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２５０ｍｇ、７１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，５Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０５．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４３の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（４５ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．００−６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７１．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（２５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，９Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，５Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｔ，１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７３．１（ＭＨ＋）であった。
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８５の２−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１２５ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．５３（ｄｄ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８６．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（（ベンゾイル）（メチル）アミノ）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９４の（Ｓ）−２−｛２−（（ベンゾイル）（メチル）アミノ）アセトアミド｝−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（６３ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５３−７．３０（ｍ，１１Ｈ）、７．１０−６．９２（ｍ，５Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，２Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ）４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３８．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９５の（Ｓ）−２−（２−（１−メチルー１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１０．１ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１０−７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｄ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８５．３（ＭＨ＋）であった。
２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９３の２−（２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１１ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，８Ｈ）、７．１０−６．９４（ｍ，５Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０２．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（チエン−２−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９８の（Ｓ）−２−（２−（チエン−２−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（８０ｍｇ、５９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．５７−８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，８Ｈ）、７．１４−７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．０３−６．９０（ｍ，６Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は４８７．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９６の（Ｓ）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１６５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、７．１８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．７６−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９８．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９９の（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（６０ｍｇ、７９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１３−７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌｌ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４９．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（１Ｈ―インドール−４−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９７の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―インドール−４−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１１１ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，１４Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０９−６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６７−４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．２（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１８４ｍｇ、２２％）を得た１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ，８Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．２５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．３（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ）ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３３の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２４ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．８７（ｍ，８Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニルペンタンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−５−フェニル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド（４０ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．６６−４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．５９（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６９．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−フェニルペンタンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３７の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−５−フェニル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド（６９ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ，７Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．４９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８７．１（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）―Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３２の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ―イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ，８Ｈ）、４．６０．００（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２３（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）―Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３５の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（７５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ，６Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７９−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０８（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）―Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾールー１−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４９の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（４５ｍｇ、６６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４−８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．６７（ｄ，２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９０．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）―Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルカルバミン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７２の（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ウレイド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．１９（ｍ，８Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．７６（ｍ，３Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）―Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドおよび２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３８の（Ｓ）−２−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，４Ｈ）、５．２９−５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルブタンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５７の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルブタンアミド（８９ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．２（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−ベンジル ４−アミノ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメートおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６５の（Ｓ）―ベンジル ４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメート（９０．１ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，４Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ，４Ｈ）、４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．３９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６０．９（ＭＨ＋）であった。
１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２９のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミドを得た。Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９８．４（ＭＨ＋）であった。
２−（２−フルオロフェニル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８３の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９９．４（ＭＨ＋）であった。
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８４のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．４（ＭＨ＋）であった。
２−メチルチオピリジン−３−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２８のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミドを得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．４（ＭＨ＋）であった。
３−フェニル−２Ｒ−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２７の３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５ＭＳ（ＥＩ）実測値は５１１．４（ＭＨ＋）であった。
２−（２−ヒドロキシフェノキシ）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２−ヒドロキシフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１３．４（ＭＨ＋）であった。
２Ｓ−アセチルオキシプロパン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５の（２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセタートを得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７．３（ＭＨ＋）であった。
２−（２−クロロフェニル）−２Ｒ−ヒドロキシ酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４の３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３１．３（ＭＨ＋）であった。
テトラヒドロフラン−２Ｒ−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３の（２Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパンー２−イル）テトラヒドロフランー２−カルボキサミドを得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６１．２（ＭＨ＋）であった。
３，３，３−トリフルオロプロパン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミドを得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７３．３（ＭＨ＋）であった。
３−シクロプロピルカルボニルプロパン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８６のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−４−シクロプロピル−４−オキソブタンアミドを得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８７．３（ＭＨ＋）であった。
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−ブロモ−５−フルオロベンズアミドを得た。Ｃ２９Ｈ２４ＢｒＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６３．２（ＭＨ＋）であった。
インドール−６−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８７のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボサミドを得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．３（ＭＨ＋）であった。
インダン−２−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８８のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボサミドを得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０７．４（ＭＨ＋）であった。
インドール−５−カルボン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを得た。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．３（ＭＨ＋）であった。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８９のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−３−メチル−２−ニトロベンズアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２６．３（ＭＨ＋）であった。
２−メチルスルフォニル酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（メチルスルフォニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は４８３．２（ＭＨ＋）であった。
５−メチルニコチン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−５−メチルニコチンアミドを得た。Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８２．３（ＭＨ＋）であった。
２，５−ジクロロフェニル酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９０の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４９．３（ＭＨ＋）であった。
４−アセチルオキシ安息香酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７の４−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）フェニルアセタートを得た。Ｃ３１Ｈ２８Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２５．３（ＭＨ＋）であった。
２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１３．３（ＭＨ＋）であった。
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミドを得た。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５６．４（ＭＨ＋）であった。
２−（フラン−２−イル）−２−オキソ酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（フラン−２イル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８５．３（ＭＨ＋）であった。
３Ｓ−フェニル−３−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３の３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０９．４（ＭＨ＋）であった。
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９１の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３３．３（ＭＨ＋）であった。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１９２の３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドを得た。Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３３．３（ＭＨ＋）であった。
２−（１，２，４）−トリアゾール−１−イル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４６の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１０６ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ，４Ｈ）、５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７２．１（ＭＨ＋）であった。.
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４７の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（３９４ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．３２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０４．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ベンジルフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２００の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ベンジルフェニル）プロパンアミド（２２５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ１１．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，９Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６９．３（ＭＨ＋）であった。
２−（２、４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２、４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（５４．１ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．６２（ｄ，１Ｈ）、１０．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．１（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４８の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２３５ｍｇ、５１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０５．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０２の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２５１ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９４−６．８２（ｍ，７Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０１．２（ＭＨ＋）であった。
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（４８ｍｇ、７２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（４１ｍｇ、５９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．０４−９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．７２（ｄ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４０．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０３の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド（５５ｍｇ、２２％）を得た。回転異性体１：１混合物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１２．３（ｓ，１Ｈ）、１２．０（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，１４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，９Ｈ）、５．３５−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．４８（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９５−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８５．２（ＭＨ＋）であった。
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２８ｍｇ、４２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．６１（ｄ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７．０（ＭＨ＋）であった。
２−（４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５３の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１３ｍｇ、１８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４−８．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．６８（ｄ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０４．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−フェニルプロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（２１ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７４．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１０５ｍｇ、４０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３９．０（ＭＨ＋）であった。
２−モルホリン−４−イル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（２３ｍｇ、１７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５７（ｔ，４Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０８．０（ＭＨ＋）であった。
２−ピペラジン−１−イル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１ｍｇ、１１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｔ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，４Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０７．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５６の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド（１７０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，７Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５５６．２（ＭＨ＋）であった。
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０７の（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１８．４ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．１６（ｍ，６Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．２（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０８の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）プロパンアミド（７０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，７Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．８０（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７（ＭＨ＋）であった。
３−ジメチルアミノプロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２０９の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド）プロパンアミド（６ｍｇ、１０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．６４（ｄ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９６．０（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５８の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパンアミド（１３６ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．１８−９．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ，４Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８５．３（ＭＨ＋）であった。
２−（ピラジン−２−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１５９の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド（６６ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．６３−８．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ，９Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０１．２（ＭＨ＋）であった。
２−モルホリン−４−イル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ―３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１０の（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−モルホリノアセトアミド）プロパンアミド（６０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１０−６．９０（ｍ，７Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ，６Ｈ）、３．２０−３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２６（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（９２．２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．８８（ｍ，７Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２―アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパンアミド（４０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，６Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８５．２（ＭＨ＋）であった。
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ―３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（７ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．１６（ｍ，９Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５５．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１３の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（９３．４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７（ＭＨ＋）であった。
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（５２ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．２（ＭＨ＋）であった。
２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２―アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１４の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２５．７ｍｇ、６５．６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９０．５（ＭＨ＋）であった。
２−（ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）―２−（２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２９．４ｍｇ、７４．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、６．９９−４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ）、２．５５（ｄ、４Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９２．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１３．４ｍｇ、２８．７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｔ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８３．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１７の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１９ｍｇ、３８．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．２５−４．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．００−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．９８（ｍ，５Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ．２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は６１３．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１８の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１３．３ｍｇ、２７．７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０１（ｍ，６Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．５９−２．６５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０１．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２，６−ジメチルモルホリノ）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６５の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１１．１ｍｇ、２５．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６９−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄｄ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３６．６（ＭＨ＋）であった。
２−チオモルホリノ酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−チオモルホリノアセトアミド）プロパンアミド（１４．２ｍｇ、３３．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６８−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．６３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５２４．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１９の（２Ｓ）−２−（２−（２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２１．７ｍｇ、４８．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６８−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，４Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．６３−２．６５（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６４．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−メチルピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１９．２ｍｇ、４６．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６８−．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，２Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２０．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）―２−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２１．４ｍｇ、４４．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，２Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１，２，４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９６．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１５．７ｍｇ、３３．６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．５９（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８４．６（ＭＨ＋）であった。
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１５．６ｍｇ、３５．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，５Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ）Ｃ３３Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）：５５４．６（ＭＨ＋）。
２−（アゼパン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２８の（Ｓ）−２−（２−（アゼパン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２１．７ｍｇ、５２．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．６０（ｍ，８Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２０．６（ＭＨ＋）であった。
２−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２２の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２０．６ｍｇ、４６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２９−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．２９−３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７７−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、０．８１−１．８６（ｍ、１２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６０．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２３の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１７ｍｇ、３５．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０１．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２７の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１３．１ｍｇ、２７．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，６Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０１．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２４の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１７．２ｍｇ、３５．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３０−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．８７−６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８１−６．８４（ｄ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は６１３．６（ＭＨ＋）であった。
（２Ｓ、３Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６３の（２Ｓ、３Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９５ｍｇ、６０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．１５（ｍ，７Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，５Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．４５（ｍ，５Ｈ）、２．７４−２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９９．０（ＭＨ＋）であった。
２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２１６の（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１１．２ｍｇ、２６．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，６Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２９の（Ｓ）−２−（２−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１０．２ｍｇ、２０．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，７Ｈ）、７．０１（ｍ，６Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，５Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は６２５．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３０の（Ｓ）−２−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１３．４ｍｇ、３１．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５．４（ＭＨ＋）であった。
２−（３−（ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３１の１−（２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド（２０．２ｍｇ、４１．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｍ，６Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０５．８（ＭＨ＋）であった。
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４６の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１７．８ｍｇ、４２．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，５Ｈ）、０．８１（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２０．７（ＭＨ＋）であった。
２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４５の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２０．１ｍｇ、４４．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６０．５（ＭＨ＋）であった。
２−（２−メチルピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６３の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１９ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４３の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２２．１ｍｇ、４８．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７５．８（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１５．７ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，７Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は６１３．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１７．１ｍｇ、３６．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，５Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８５．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３６の（Ｓ）−２−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１４．４ｍｇ、３２．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、７．２０（ｔ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４９．７（ＭＨ＋）であった。
２−（チアゾリジン−３−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（チアゾリジン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド（９．３ｍｇ、２２．８％）を得た。Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５１０．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１４の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２０．６ｍｇ、４８．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１３の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２０．９ｍｇ、４３．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２７（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０３．７（ＭＨ＋）であった。
２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３４の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１４．８ｍｇ、３４．５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄ，２Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３６．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１６．９ｍｇ、３２．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，４Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｆ４Ｎ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は６５２．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１９．８ｍｇ、４５．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，８Ｈ）、０．９５（ｄ，６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４９．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３７の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１９．３ｍｇ、３９．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｔ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｍ，６Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｄｄ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３７ＦＮ４Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は６０５．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３８の（Ｓ）−３−メチル−１−（２−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２２．７ｍｇ、５０．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｔ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６４．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１８．８ｍｇ、４１．６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，８Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６５．７（ＭＨ＋）であった。
２−（イソインドリン−２−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（イソインドリン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１１．７ｍｇ、２７．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，４Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４０．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３９の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２０．８ｍｇ、４０．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，３Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，８Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は６５０．１（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２２．８ｍｇ、４９．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ，６Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，８Ｈ）、１．０９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７９．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１０の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２３．１ｍｇ、４８．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．３４（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９１．７（ＭＨ＋）であった。
２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０９の（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２１．７ｍｇ、４８．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６３．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（２２．４ｍｇ、４７．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，４Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９１．７（ＭＨ＋）であった。
２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４４の（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１６０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．０５−６．８０（ｍ，８Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．７０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８４（ＭＨ＋）であった。
酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６４の（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（３５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．１０−６．９０（ｍ，７Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４４１（ＭＨ＋）であった。
１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４３の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、２１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２−８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，１０Ｈ）、７．１８−７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７５−６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７１．０（ＭＨ＋）であった。
３−メチルブタン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３３の（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（３ｍｇ、５３．８％）を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６５．５（ＭＨ＋）であった。
（Ｅ）−３−ヘキセン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２３２の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヘキセンアミド（３ｍｇ、５２．５％）を得た。Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７．５（ＭＨ＋）であった。
２−（３−ブロモフェニル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４４の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（３ｍｇ、４３．３％）を得た。Ｃ３０Ｈ２６ＢｒＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７８．４（ＭＨ＋）であった。
５−フェニルペンタン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０４の（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−フェニルペンタンアミド（３ｍｇ、４６．２％）を得た。
３−ニトロプロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（３−ニトロプロパンアミド）プロパンアミド（３ｍｇ、４６．２％）を得た。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８２．５（ＭＨ＋）であった。
２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド（３ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５００．５（ＭＨ＋）であった。
２−（ピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４７の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド（３ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５００．５（ＭＨ＋）であった。
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（３ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ３１Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８５．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０２の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド（３ｍｇ、４２．９％）を得た。Ｃ３１Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８３．５（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−３、７−ジメチル−６−オクテン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４８の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３、７−ジメチル−６−オクテンアミド（３ｍｇ、４６．９％）を得た。Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３３．７（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−（２−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０３の（Ｓ）−tert−ブチル １−（２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３ｍｇ、４２．３％）を得た。Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ３Ｏ６のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９２．７（ＭＨ＋）であった。
３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８１の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（３ｍｇ、４３．３％）を得た。Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７８．１（ＭＨ＋）であった。
２−フェニル酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２４９の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパンアミド（３ｍｇ、５０．１％）を得た。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４、のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９９．６（ＭＨ＋）であった。
２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド（４８ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１２．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６７の（２Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（４９ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０−７．１５（ｍ，９Ｈ）、７．００−６．７９（ｍ，６Ｈ）、４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５４−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．５９（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４７の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）プロパンアミド（１８ｍｇ、１４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．６８−６．６３（ｄ，１Ｈ）、４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１９．０（ＭＨ＋）であった。
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５１の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド）（９７ｍｇ、３３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．１６（ｍ，８Ｈ）、７．０７−６．９３（ｍ，５Ｈ）、４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，１Ｈ）、３．７５−３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３、のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８４．９（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６８の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパンアミド（１５０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．１０−６．８０（ｍ，７Ｈ）、４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６７（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５２の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（３６ｍｇ、３０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｑ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，１Ｈ）、４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１６．０（ＭＨ＋）であった。
２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５５の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド（９３．３ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ，５Ｈ）、４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８（ＭＨ＋）であった。
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２１９ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，５Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１７．６ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｔ，２Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．１９−５．１１（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９０．２（ＭＨ＋）であった。
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５８の（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（７０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ，７Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１３９の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）プロパンアミド（１７０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ，６Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７９−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７４（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７６の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、１２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．１２（ｍ，８Ｈ）、７．０７−６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｑ，２Ｈ）、４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４９．９（ＭＨ＋）であった。
２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｍｇ、４５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１２．２５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２４−１．８５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１３．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６３ｍｇ、７０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．３６−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｑ，２Ｈ）、４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５００．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１４１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、３３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ）、７．３５−７．０８（ｍ，７Ｈ）、７．０５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｑ，２Ｈ）、４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７８の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル）プロパンアミド（１００．１ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ、１３Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、３．９７−３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２、４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２、４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４８ｍｇ、３５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０７−６．８８（ｍ，４Ｈ）、５．２４（ｑ，２Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６９．８（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１８１の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，７Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ，６Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７９−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２４（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルピロリジン−２−イル）−５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２の１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン（１３３．３ｍｇ、５６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ，７Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ，５Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，１Ｈ）、３．３２−３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９７（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８７ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１５．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７８の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（１８７ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｄ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８６．２（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７７の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８６．１（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、４３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０３−６．８９（ｍ，４Ｈ）、５．４６（ｑ，２Ｈ）、４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１７−１．８５（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５００．０（ＭＨ＋）であった。
２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１００．１ｍｇ、５１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．１４（ｍ，７Ｈ）、７．０２−６．８１（ｍ，６Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ４Ｎ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５８３（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５７の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７１ｍｇ、５５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．０５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｑ，２Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３０−１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３３．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７５．２ｍｇ、４４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．４２−７．１７（ｍ，７Ｈ）、７．０３−６．８３（ｍ，６Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、３．７１−６４（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．００６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５００（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５６の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、５５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９１、（ｍ，４Ｈ）、５．５０（ｑ，２Ｈ）、４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．２８−１．８６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３３．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５５の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３６ｍｇ、２８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ，６Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、５．２４（ｑ，２Ｈ）、４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２８−１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．０（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７４の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８９ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ，４Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．０３−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７３の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１４９ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．０５−２．８５（２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３０．２（ＭＨ−）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６２の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ，７Ｈ）、５．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１６（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５４の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｑ，２Ｈ）、４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，１Ｈ）、２．９９−２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．２９−１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６７．９（ＭＨ＋）であった。
２−シアノ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２９の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−シアノアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６．４ｍｇ、２３．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４５８．５（ＭＨ＋）であった。
４−メトキシ−４−オキソブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２５のメチル ４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノアート（８．３ｍｇ、２７．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９３−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、１９．２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０５．５（ＭＨ＋）であった。
４−オキソ−４−フェニルブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１，２，４の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．１ｍｇ、３９．７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６０５（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５１．６（ＭＨ＋）であった。
４−オキソペンタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１，２，３の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２．２ｍｇ、７．５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．５７−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．５（ＭＨ＋）であった。
２−メトキシ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２２の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２ｍｇ、４３．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６３．５（ＭＨ＋）であった。
２−エトキシ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２１の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−エトキシアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．４ｍｇ、３２．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，２Ｈ）、３．６０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７．５（ＭＨ＋）であった。
２−ヒドロキシ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１２０の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．１ｍｇ、３３．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．５０−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４４９．４（ＭＨ＋）であった。
２−（２，６−ジクロロフェニル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１９の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．１ｍｇ、３４．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ）、６．９３−７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７８．４（ＭＨ＋）であった。
３−ヒドロキシブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１８の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．５ｍｇ、２９．７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．０１−１．１３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７．５（ＭＨ＋）であった。
２−（チエン−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（チエン−２−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．３ｍｇ、３９．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ，６Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５１５．６（ＭＨ＋）であった。
２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９９の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．５ｍｇ、３９．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．３０−７．１６（ｍ，９Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４Ｓ２のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６４．７（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．９ｍｇ、３９．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．９１（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．０７（ｍ，１０Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，５Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４８．６（ＭＨ＋）であった。
２−（１、３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（１、３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．９ｍｇ、４０．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．３１−７．１３（ｍ，９Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７８．６（ＭＨ＋）であった。
２−（ピリジン−４−イルチオ）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９６の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−４−イルチオ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４ｍｇ、１２．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５４２．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９５の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．３ｍｇ、３７．６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，６Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４５．６（ＭＨ＋）であった、
２−（ピリミジン−２−イルチオ）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９４の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（ピリミジン−２−イルチオ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０．９ｍｇ、３３．５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５４３．６（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９３の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１１．５ｍｇ、３６．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ，８Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３０．６（ＭＨ＋）であった。
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９２の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．８ｍｇ、３３．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．５（ＭＨ＋）であった。
４−オキソ−４−（チエン−２−イル）ブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９１の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソ−４−（チエン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０．８ｍｇ、３２．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，８Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５５７．７（ＭＨ＋）であった。
３−メトキシプロパン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９０の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６．９ｍｇ、２４．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，６Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４７７．５（ＭＨ＋）であった。
４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８９の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６．２ｍｇ、２０％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８８の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．１ｍｇ、２６．６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０７．６（ＭＨ＋）であった。
２−（メチルスルホニル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７．６ｍｇ、２４．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５１１．６（ＭＨ＋）であった。
３−エトキシプロパン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８６の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（３−エトキシプロパノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．４ｍｇ、２８．５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，５Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４９１．６（ＭＨ＋）であった。
３−（メチルチオ）プロパン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８５の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．３ｍｇ、２８．１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は４９３．６（ＭＨ＋）であった。
２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８４の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１６．８ｍｇ、４９．８％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，９Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６３．６（ＭＨ＋）であった。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４０の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．４ｍｇ、２６．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１１Ｈ）、６．９７（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２５．４（ＭＨ＋）であった。
（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３９の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、２９．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０３．５（ＭＨ＋）であった。
２−ブトキシ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３８の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−ブトキシアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．１ｍｇ、３０．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０５．４（ＭＨ＋）であった。
２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３７の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．２ｍｇ、３６．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．７８（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，８Ｈ）、６．９４（ｍ，６Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６２．８（ＭＨ＋）であった。
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３６の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．３ｍｇ、２８．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３５の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２．５ｍｇ、７．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｍ，６Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５２．６（ＭＨ＋）であった。
３，３，３−トリフルオロプロパン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３４の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．２ｍｇ、３０．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０１．５（ＭＨ＋）であった。
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ブタン酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３３の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８．４ｍｇ、２３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９５．７（ＭＨ＋）であった。
２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３２の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９ｍｇ、２９．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．６７（ｍ，４Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、４．４８（１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．６（ＭＨ＋）であった。
２−フェニル酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３１の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．４ｍｇ、４３．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｍ、１２Ｈ）、６．９７（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０９．６（ＭＨ＋）であった。
２−モルホリノ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１６の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−モルホリノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．２ｍｇ、２５．４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ）、４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．５（ＭＨ＋）であった。
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１１５の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９．５ｍｇ、２４．９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ，４Ｈ）、４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５４５．６（ＭＨ＋）であった。
２−チオモルホリノ酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８３の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−チオモルホリノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．９ｍｇ、３７．２％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，７Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５３４．７（ＭＨ＋）であった。
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８２の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１３．７ｍｇ、３４．７％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５６４．７（ＭＨ＋）であった。
２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１００の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０．６ｍｇ、２６．３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，８Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．０９（ｔ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５７５．７（ＭＨ＋）であった。
２−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３０の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．６ｍｇ、３０．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，８Ｈ）、６．９６（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５９２．７（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３５．４ｍｇ、３６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．８２（ｍ，７Ｈ）、５．０７（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，１Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７２の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７２ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９０（ｍ，８Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，１Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５０５．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５３の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．１０−６．９２（ｍ，７Ｈ）、５．２４（ｑ，２Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（１８．２ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，４Ｈ）、９．９５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ，６Ｈ）、５．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）計算結果は５３４（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５２の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７７ｍｇ、６３％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１１−６．９２（ｍ，６Ｈ）、５．４９（ｑ，２Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．２０−１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３５．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５９ｍｇ、３１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−６．９２（ｍ，１０Ｈ）、５．２４（ｑ，２Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４の（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｄｄ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．０２−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．１（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物３の（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，１Ｈ）、３．０２−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．１（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７４ｍｇ、３９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２−６．９０（ｍ，１０Ｈ）、５．５６−５．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７．９（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２７．６ｍｇ、４１％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３１−６．８２（ｍ，９Ｈ）、５．０６（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，１Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０６．７ｍｇ、３４％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．８１（ｍ，９Ｈ）、５．２９（ｄ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１４２ｍｇ、４６％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．１１−６．８３（ｍ，９Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物７０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３０．２（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ，４Ｈ）、５．３２−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３０．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１７６ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．８８（ｍ，４Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，１Ｈ）、３．０７−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３０．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６７の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３．１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｄｄ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，１Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，１Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５４０．１（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６６の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５８．３ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、３．０３−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５４０．１（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６５の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６０．２ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５４０．１（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ，７Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．８６（ｍ，７Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５２（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物４８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．０８（ｍ，６Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．４９（ｑ，２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメートを得た。
４−イミダゾール酢酸塩酸塩およびベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメートで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５３のベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．０１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，５Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．０２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）測定値は５５７．９（ＭＨ＋）であった。
ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメートおよび２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．５７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび４−イミダゾール酢酸塩酸塩で置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物５９の（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド（７５ｍｇ、３９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）d ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３-７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２０-７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．００-６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５-５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９５-３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５６-３．４６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋１）。
酢酸塩酸塩および（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物６０の（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（２２ｍｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｑ、１Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４２０．２（ＭＨ＋）であった。
２−（ピリミジン−５−イル）酢酸塩酸塩および（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−（フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２５０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−（フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（ピリミジン−５−イル）アセトアミド）プロパンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：σ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ，５Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．７０−４．６３（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０１．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６３の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ，６Ｈ）、５．３０（ｄｄ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３４（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６４の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４−６．８５（ｍ，８Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，１Ｈ）、３．０３−２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７１の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０８−６．９１（ｍ，８Ｈ）、５．２３（ｑ，２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２６の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ，４Ｈ）、５．４４（ｑ，２Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３６．２（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２７の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｄ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３４．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２２８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，１Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５３４．２（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０６の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１３−６．８６（ｍ，７Ｈ）、５．０６（ｄ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ）、３．００４−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０７の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１２−６．８６（ｍ，７Ｈ）、５．３０（ｄ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１０８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．０３−６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．７３−６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｔ，１Ｈ）、３．００−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｄｄ，１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５４（ＭＨ＋）であった。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１６９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．８６（ｍ，６Ｈ）、６．７２−６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，１Ｈ）、２．９２−２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｄｄ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５４（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物１７０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．７４−６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｔ，１Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５４（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６７の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２、４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドで置き換えた以外は実施例１と同じ方法で、化合物２６８の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−チエン−２−イルメチルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：参考６に示された方法で合成した（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）をフラスコに入れ、８０℃に加熱した。この混合物を８０℃で３０分間攪拌し、濾過後濃縮して粗生成物（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．２５２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を得た。この粗生成物はこれ以上の精製を行わずに以降の行程に供した。
ステップ（ｂ）：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で２０分間攪拌し飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止処理をした。次いでこの混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し、灰色がかった白色固体として化合物６４の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．８２（ｍ，８Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５０６．２（ＭＨ＋）であった。
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 参考１１に示された方法で合成した（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（２３３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、フェノール（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の入ったフラスコにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１１１ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３０分加熱後濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し、灰色がかった白色固体として化合物２５９の２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ，７Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０２．３（ＭＨ＋）であった。
実施例４
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド
Figure 2012505920
 実施例１の方法に従って合成した（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）をフラスコに入れ７０℃で３０分間加熱した。次いでこの混合物を室温まで冷却し濾過した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））で精製後、逆相ＨＰＬＣを使ってさらに精製し、灰色がかった白色固体として化合物２０６の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド（１０．６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ，８Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は４７８．２（ＭＨ＋）であった。
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：実施例１の方法に従って合成したベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．２０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、１２０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）をフラスコに入れ、水素雰囲気中に置いた（バルーン装着）。この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過、濃縮して（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１．４４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を得た。この生成物は、これ以上精製しないで次の行程に供した。
ステップ（ｂ）：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．３３０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）および炭酸カリウム（０．４２９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコにベンジルブロミド（０．１１１ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌後メタノール（２ｍＬ）で希釈した。得られた生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し灰色がかった白色固体として化合物１７９の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ，４Ｈ）、５．２４−５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１５．２（ＭＨ＋）であった。
実施例６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：実施例１の方法に従って合成した（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート（０．８５９ ｇ、１．３３ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ）を入れたフラスコにモルホリン（１０ ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌後、脱イオン水（２０ｍＬ）で希釈した。この希釈液を酢酸エチル（６０ ｍＬ）で抽出し、抽出液をブライン（３０ ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮して（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．４６５ｇ、１．１０ ｍｍｏｌ）を得た。この生成物に対しては、これ以上の精製を行わないで次の行程に供した。
ステップ（ｂ）：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．４６５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．６０７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の入ったフラスコにベンジルブロミド（０．１３１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌後１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で希釈した。この希釈液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水溶液層を２Ｎ苛性ソーダ（４０ｍＬ）で塩基化した後、メチレンクロライド（４０ｍＬ）で抽出した。この抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し灰色がかった白色固体として化合物８０の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１２．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．８２（ｍ，７Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．９６−５．５９（ｍ，３Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１５．２（ＭＨ＋）であった。
実施例７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 参考１２に示された方法に従って合成した（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノメリル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．２４７ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（０．３１２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルブロミド（０．０６７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌後１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で希釈し、この希釈液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水溶液層を２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）で塩基化しメチレンクロライド（４０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として化合物２６２の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９４（ｍ，５Ｈ）、５．３０、５．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．６９−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１６−１．８７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２９．３（ＭＨ＋）であった。
１、２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドに置き換えた以外は実施例７と同じ方法で化合物２６０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（イソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ，６Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．３４−５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５２７．２（ＭＨ＋）であった。
２−（クロロメチル）チオフェンおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドに置き換えた以外は実施例７と同じ方法で化合物１８２の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−３−イルメチルアミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３ＳのＭＳ（ＥＩ）実測値は５２１．２（ＭＨ＋）であった。
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 実施例１の方法に従って合成したベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート（８００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、８０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）をフラスコに入れ、この混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気中に置いた（パール−シェーカー）。４時間かけて反応させ、生成した混合物を濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し灰色がかった白色固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５１６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、メチレンクロライド（５ｍＬ）、酢酸（０．１４０ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で１６時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈した。この希釈液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、この抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として化合物１７３の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１１．９４（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，６Ｈ）、４．４８（ｔ，１Ｈ）、３．６０−３．３２（ｍ，７Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３、のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１３．９（ＭＨ＋）であった。
実施例９
（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−フルオロフルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：実施例１の方法に従って合成した（Ｓ）−ベンジル ４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメート（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、７０ｍｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）をフラスコに入れ、この混合物を水素雰囲気中に置いた（バルーン装着）。この混合物を室温で１６時間攪拌後、濃縮、濾過した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し灰色がかった白色固体として（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド（４２０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
ステップ（ｂ）：ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−アミノ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド（１１５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌後濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として化合物２５４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−フルオロフルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド（３４ ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１，２，３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．３７（ｍ，４Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４６９．１（ＭＨ＋）であった。
実施例１０
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：オキサリルクロリド（０．１６５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）およびメチレンクロライド（４ｍＬ）を入れたフラスコにDMSO（３．７８ｍｍｏｌ、０．２６８ ｍＬ）を７８℃で一滴ずつ加えた。この混合物を１５分間攪拌後、参考１１に示された方法に従って合成した（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（１ｍＬ）に溶かしシリンジで添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌しトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で反応停止処理をした。この混合物をさらに５分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（水溶液、２０ｍＬ）を加えた。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）＋１％ＮＥｔ３）を用いて有機層を精製して油状の（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。
ステップ（ｂ）：ナトリウムヒドリド（オイル中に６０％分散、１２４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れたフラスコにＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した４−フルオロベンジルトリフェニルホスフィンクロリド（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で３時間攪拌後、ＤＭＳＯ（２ｍｍｏｌ）に溶解した（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）で洗浄した。この混合物をそのままカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）＋１％ＮＥｔ３）で精製して油状の（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジリデン）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。
ステップ（ｃ）：（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジリデン）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）および、メタノール（５ｍＬ）をフラスコに入れ、この混合物を水素雰囲気中に置いた（バルーン装着）。混合物を室温で２時間攪拌後、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）＋１％ＮＥｔ３）を使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として化合物７６の（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９１（ｍ，８Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．２（ＭＨ＋）であった。
実施例１１
（Ｓ）−ベンジル ４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：市販の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（５５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で２０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）に続けてブライン（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して（Ｓ）−４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１、４−ジカルボキシレート（１．４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を得た。この化合物はこれ以上精製しないで次の行程に供した。
ステップ（ｂ）：（Ｓ）−４−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１、４−ジカルボキシレート（１．４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１０ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で１時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、４０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）に続けてブライン（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を得た。この生成物はこれ以上精製しないで次行程に供した。
ステップ（ｃ）：（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−イミダゾール酢酸塩酸塩（３９２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で２０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出しその抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）に続きブライン（１０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として化合物２５７の（Ｓ）−ベンジル ４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．２１（ｍ，５Ｈ）、７．０６−６．９１（ｍ，６Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．０９−５．００（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄＪ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５のＭＳ（ＥＩ）実測値は５５８．２（ＭＨ＋）であった。
実施例１２
（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 ステップ（ａ）：実施例１３の方法に従って合成された（Ｓ）−ベンジル ４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびパラジウム炭素（１０％、１００ｍｇ）をフラスコに入れ、この混合物を室温で攪拌した。この混合物を水素雰囲気下（バルーン装着）で１４時間置いた後、大気に曝し、セライトで濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製して灰色がかった白色固体として（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（０．５ｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ，７Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は４２４．２（ＭＨ＋）であった。
ステップ（ｂ）：（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１５４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で３０分間攪拌後脱イオン水（１５ｍＬ）で希釈した。この混合物をエチレンクロライド（２０ｍＬ）で洗浄し、水溶液層を２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して灰色がかった白色固体として化合物１７５の（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−４−ベンジルい−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４１ｍｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．１８（ｍ，８Ｈ）、７．０２−６．８２（ｍ，７Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１４．３（ＭＨ＋）であった。
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩酸塩、および（Ｓ）−ベンジル ４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートと置き換える以外はそれぞれ実施例１１、実施例１２に示した方法により化合物２６１の（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド（６７．９ｍｇ、１９％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２８−７．１３（ｍ，７Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．４９（ｄ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、４．９１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．３８（ｍ，５Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１５．３（ＭＨ＋）であった。
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．３１０ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノキシアニリン（０．１９６ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で３０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（３０ｍＬ）に続けてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。残渣はこれ以上の精製を行わないで使用した。
残渣を塩酸（４Ｎジオキサン溶液、１０ｍＬ）と混合し、この混合物を室温で１時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、５０ｍＬ）で反応停止処理をした。この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（３０ｍＬ）に続けてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮して粗生成物の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
粗生成物の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．４５２ｇ）、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（１６９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を室温で１時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で反応停止処理をした。この合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を脱イオン水（１０ｍＬ）に続けてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し化合物７５の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１１５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｔ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１８．２（ＭＨ＋）であった。
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2012505920
 参考６に示された方法に従い合成した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１等量）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル酢酸（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。ＤＩＥＡ（１９５μＬ、１．１１ｍｍｏｌ、３等量）を添加してこの混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を、酢酸エチルと脱イオン水の間で分画した。水溶液層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機物成分を一緒にして５％塩化リチウム（３ｘ５ｍＬ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（２×５ｍＬ）、脱イオン水（２×５ｍＬ）で順に洗浄し減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＥｔＯＡｃ）を使って残渣を精製した。精製された画分を合わせて減圧下で濃縮して白色固体として化合物５０の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た（１７１ｍｇ、８９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．０７（ｍ，６Ｈ）、７．０４−６．９０（ｍ，４Ｈ）、５．４８（ｑ，２Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３のＭＳ（ＥＩ）実測値は５１７．９（ＭＨ＋）であった。
実施例１５
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド
Figure 2012505920
 （Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド ビストリフルオロ酢酸塩（４．９５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）およびメチレンクロライド（１００ｍＬ）からなる溶液の入ったフラスコに０℃でクロロアセチルクロリド（０．９２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌後、メチレンクロライド（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。希釈液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２：１および１：１）により精製して灰色がかった白色固体として化合物１３６の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（２．５８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３９−７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ，６Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ）、３．６３（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は４５７．０（ＭＨ＋）であった。
実施例１６
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド
Figure 2012505920
 実施例１５の方法に従って合成した（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の入ったフラスコに２−メチルイミダゾール（６４ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で３０分間攪拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この希釈液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使って残渣を精製し灰色がかった白色固体として化合物１６０の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド（１００．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０５−６．８９（ｍ，７Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＩ）実測値は５０２．９（ＭＨ＋）であった。
イミダゾールに置き換えた以外は実施例１６と同じ方法で化合物１３４の（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド（５７ｍｇ、４５％）を得た。主要異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：σ１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７１−８．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２３−７．１９（ｔ，２Ｈ）、７．０９−７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．６７（ｄ，２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４、のＭＳ（ＥＩ）実測値は４８９．０（ＭＨ＋）であった。
前述の方法と類似の方法を実施することにより次に示す化合物が合成された：化合物２６９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アセトアミド；化合物２７０、４−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フェニルアセトアミド；化合物２７２、２−ブロモ−５−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２７３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンアミド；化合物２７４、２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２７５、３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２７６、４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２７７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロプロピルアミド；化合物２７８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−シクロペンチルプロパンアミド；化合物２７９、３，４−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２８０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメトキシフェニルアセトアミド；化合物２８１、４−（エチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２８２、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−エチルヘキサンアミド；化合物２８３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物２８４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシアセトアミド；化合物２８５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−メトキシフェニルアセトアミド；化合物２８６、２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物２８７、４−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物２８８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ナフタレン−２−カルボキサミド；化合物２８９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フェノキシアセトアミド；化合物２９０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（フェニルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；化合物２９１、３、４、５−トリス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２９２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド；化合物２９３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チエン−２−イルアセトアミド；化合物２９４、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物２９５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物２９６、２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−３−カルボキサミド；化合物２９７、３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；化合物２９８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペント−４−エンアミド；化合物２９９、３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３００、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−フェニルブタンアミド；化合物３０１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−ブロモフェニルアセトアミド；化合物３０２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；化合物３０３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシエトキシアセトアミド；化合物３０４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３０５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イルスルホンアミド；化合物３０６、４−（メチルチオ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３０７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；化合物３０８、５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３０９、２−メチル−４−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３１０、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物３１１、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３１２、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（２−チエンイル）ブタンアミド；化合物３１３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（フェニルチオ）アセトアミド；化合物３１４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；化合物３１５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシアセトアミド；化合物３１６、３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３１７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド；化合物３１８、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−フェニルペンタンアミド；化合物３１９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−アセチルフェノキシアセトアミド；化合物３２０、４−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンアミド；化合物３２１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド；化合物３２２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（１、３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド；化合物３２３、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−（２−チエニル）ペンタンアミド；化合物３２４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；化合物３２５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（２−チエニル）ブタンアミド；化合物３２６、５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物３２８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１、３−ベンゾジオキソール−５−イルアセトアミド；化合物３２９、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキ



シ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロペンタンカルボキサミド；化合物３３０、４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；化合物３３１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）アセトアミド；化合物３３２、２，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３３３、４−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３３４、２−クロロ−４−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３３５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセトアミド；化合物３３６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；化合物３３７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−メトキシプロパンアミド；化合物３３８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−エトキシアセトアミド；化合物３３９、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンジアミド；化合物３４０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセトアミド；化合物３４１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；化合物３４２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；化合物３４３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド；化合物３４４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタ−４−インアミド；化合物３４５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロピルオキシ）ベンズアミド；化合物３４６、２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物３４７、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物３４８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３４９、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−フェニルブタンアミド；化合物３５０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−３−カルボキサミド；化合物３５１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；化合物３５２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；化合物３５３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；化合物３５４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２Ｒ−フェニルプロパンアミド；化合物３５５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；化合物３５６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シンノリン−４−カルボキサミド；化合物３５７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−８−カルボキサミド；化合物３５８、６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミド；化合物３５９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−フェニルプロパンアミド；化合物３６０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；化合物３６１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセトアミド；化合物３６２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２、４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；化合物３６３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２、４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；化合物３６４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；化合物３６５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−４−カルボキサミド；化合物３６６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；化合物３６７、７−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；化合物３６８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；化合物３６９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；化合物３７０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；化合物３７１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）アセトアミド；化合物３７２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−ｐ−トリルアセトアミド；化合物３７３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；化合物３７４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ベンジルチオ）アセトアミド；化合物３７５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド；化合物３７６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−エトキシプロパンアミド；化合物３７７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド；化合物３７８、５−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミド；化合物３７９、４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３８０、４−シアノ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３８１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２Ｓ−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；化合物３８２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３８３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；化合物３８４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド；化合物３８５、３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物３８６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；化合物３８７、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３８８、２−オキソ−２



−［（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アミノ］エチルアセタート；化合物３８９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；化合物３９０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；化合物３９１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド；化合物３９２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３、４、５−トリメトキシフェニル）アセトアミド；化合物３９３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ｐ−トリルオキシ）アセトアミド；化合物３９４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３９５、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノキサリン−２−カルボキサミド；化合物３９６、４−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物３９７、メチル４−｛［（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾアート；化合物３９８、３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；化合物３９９、４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物４００、３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンズアミド；化合物４０１、３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物４０２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロブタンカルボキサミド；および化合物４０３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド。
実施例１７
Ｓ１Ｐ１Ｒアンタゴニストアッセイ
Ｓ１Ｐ１Ｒアンタゴニストアッセイは蛍光膜電位色素計測アッセイであり、Ｇタンパク質共役型受容体活性化に起因する細胞内ｃＡＭＰの変化に対する指標となる。ヒトＳ１Ｐ１受容体と環状ヌクレオチド感受性（ＣＮＧ）チャネルを発現するように操作されたＨＥＫ２９３細胞をＢＤバイオサイエンス社より入手する（８０３００−２５０）。ＣＮＧチャネルは高レベルのｃＡＭＰにより活性化され、イオンフラックスと細胞膜の脱分極を生じる。膜の脱分極は膜電位色素で検出される。Ａ２ｂ受容体アゴニストである５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン（ＮＥＣＡ）（シグマ社、Ｅ２３８７）でこの細胞を刺激するとてＡ２ｂＲ依存性ｃＡＭＰ増加が誘導される。
これに続いてこの細胞をＳ１Ｐ１Ｒアゴニストに曝すことによりＳ１Ｐ１Ｒ特異的信号伝達ルートを経由してアデニリルシクラーゼおよびＡＴＰからのｃＡＭＰの形成を阻害することにより、ＮＥＣＡ誘導ｃＡＭＰ増加を抑制する。ＮＥＣＡ誘導ｃＡＭＰ増加に対するＳ１Ｐ１Ｒアゴニストによる抑制に試験化合物が打ち勝つ度合いがＳ１Ｐ１Ｒアンタゴニスト活性の評価尺度となる。アンタゴニスト活性はＩＣ５０（すなわち、その試験化合物の最大の反応の半分を誘導するのに必要な濃度）、および／または、ＥＣ５０（すなわち、ＮＥＣＡ誘導による刺激の半分を誘導するのに必要な濃度）として定量化される。
一日目：３８４ウエルプレート（コーニング社、３６８３）に、２０μＬの全培養液中１４、０００細胞／ウエルの密度で新しく解凍した細胞を入れ、３７℃、５％ＣＯ２、９９％相対湿度の環境下１６時間インキュベートした。完全培地はダルベッコ変法イーグル培地（インビトロジェン社、１１９６５−０９２）、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社、ＳＨ３００７１．０３）、２５０μ／ｍＬジェネテシン（インビトロジェン社、１０１３１−０２７）、１μｇ／ｍＬ ピューロマイシン（Ｆｌｕｋａ社、８２５９５）を含めた。
二日目：各ウエルに、膜電位色素（２０μＬ、ＢＤバイオサイエンス社、３４１８３３）を加え、室温でプレートを２．５時間インキュベートした。各種濃度（≦１０μＭ、１〜３種の希釈度）の試験化合物（２０μＬ）をＮＥＣＡベース溶液に入れてウエルに添加し、Ｓ１Ｐ１Ｒアゴニスト（４−（（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ）ベンジル）−３−アゼチジンカルボン酸（１０ｎＭ）の存在下９０分間インキュベートした。ＮＥＣＡベースの溶液にはダルベッコ・リン酸緩衝食塩水（インビトロジェン社、１４１９０−１３６）、２．５％ＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ社、４１６４８）、２５μＭＲｏ ２０−１７２４（シグマ社、Ｂ８２７９）、５００ ｎＭ ＮＥＣＡを含めた。
ヒトＣＢ１受容体およびＣＮＧチャンネルを発現しているＨＥＫ２９３細胞株（ＢＤバイオサイエンス社、８０５００−２１１）をカウンタースクリーンとして使用した。ＣＢ１Ｒ細胞は５００ｎＭ ＮＥＣＡおよびＣＢ１ＲアゴニストＣＰ−５５９４０（１０ ｎＭ）により刺激を受けて、ＮＥＣＡ誘導高レベルｃＡＭＰを、ＣＢ１Ｒ特異的に減少させる。特異的Ｓ１Ｐ１ＲアンタゴニストはＣＢ１Ｒ活性化に対し影響を与えないと思われる。
アッセイプレートは、パーキンエルマー社のＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（励起３５０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）を使って、化合物添加前のＴ＝０分と、Ｔ＝９０分の時点で読みとった。Ｔ９０／Ｔ０の比としてシグナルを計算した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＸＥでデータを解析し、ＩＣ５０を決めるために化合物濃度（Ｘ−軸）に対する％活性度（Ｙ−軸）を対数で示したグラフを作成した。パーセント活性度は次式に従い計算した：（シグナル−アゴニスト・コントロールシグナル）／（ＮＥＣＡコントロールシグナル−アゴニスト・コントロールシグナル）Ｘ１００。
Ｓ１Ｐ１Ｒアンタゴニストアッセイでの使用に適切なＳ１Ｐ１ＲおよびＣＢ１Ｒアゴニストは当技術分野において既知である。例えば、フィンゴリモド、すなわち、２−アミノ−２−（４−ノニルフェネチル）プロパン−１、３−ジオールは、Ｓ１Ｐ１Ｒアゴニストとして知られている。フィンゴリモドの製法と使用法は欧州特許出願番号ＥＰ０６２７４０６に記載されている。１−｛４−（（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ）ベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸はＳ１Ｐ１Ｒアゴニストとして既知で、製法と使用法はＷＯ０３／０６２２５２に記載されている。適切なＣＢ１Ｒアゴニストは当技術分野において既知であり、例えば、ＷＩＮ５５、２１２−２、およびＣＰ−５５９４０は商品として入手可能である（シグマ社、それぞれＷ１０２およびＣ１１１２）。
本発明のＳ１Ｐ１Ｒアンタゴニストを実施例１７に記載の方法に従ってアッセイを行い、約１ｎＭから約２μＭの濃度範囲のＩＣ５０および／またはＥＣ５０の値に対して、Ｓ１Ｐ１Ｒアンタゴニストが、Ｓ１Ｐ１Ｒアゴニストにより誘導された効果を阻害するのを認めた。一方、本発明のＳ１Ｐ１ＲアンタゴニストがＣＢ１Ｒ誘導効果を阻害しないことが明らかになった。本発明のＳ１Ｐ１Ｒアンタゴニストの活性度を表２に示す。表中、Ａ、ＢおよびＣの文字は、それぞれ、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の値が（ｉ）０．３μＭ以下、（ｉｉ）０．３μＭを超え、１μＭ以下、（ｉｉｉ）１μＭを超える、ことを意味している。
Figure 2012505920
Figure 2012505920
Figure 2012505920
 実施例１８
本発明の化合物を含む代表的製剤処方。
Figure 2012505920
 上記代表的製剤処方中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は化学式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩ（ａ）、ＩＩＩ、ＩＩＩ（ａ）、ＩＶ、またはＩＶ（ａ）の化合物を意味している。

Claims (20)

  1. 式ＩＶ：
    Figure 2012505920
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
    Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、かつ、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
    Ｒ３はＲ３１により置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、フェニルまたは五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたは−ＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
    Ｒ５は水素またはアルキルであり、式ＩＶの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
  2. Ｒ１が、アルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
    Ｒ１が、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２４が−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２６およびＲ２７がどちらも水素であり；
    Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたは−ＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ５が水素であり、式ＩＶの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ニトロ置換アルキル、シアノ置換アルキル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
    Ｒ１が、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ、ニトロ、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８および−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよく、ここで、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２４が−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２６およびＲ２７がどちらも水素であり；
    Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；また、
    Ｒ５が水素である、式ＩＶの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式ＩＶ（ａ）：
    Figure 2012505920
     の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が五員ヘテロアリールであり、Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ２４が−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、かつ、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはクロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；そして、Ｒ２６およびＲ２７がどちらも水素である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２４は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１はメチレンであり、かつ、Ｒ３０はフェニルまたはチエニルであり、ここで、前記フェニルは、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、前記チエニルはブロモ、クロロおよびフルオロから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２６およびＲ２７がどちらも水素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−チエン−２−イルメチルピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物および上記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  8. 式Ｉ：
    Figure 2012505920
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＸはＯまたはＮＲ６であり；
    Ｒ１はアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または、
    Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ここで、Ｘ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中：
    Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または
    Ｒ２は、Ｒ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
    Figure 2012505920
     の五または六員環を形成して、
    式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
    Ｒ３は−Ｒ３１によって置換されたフェニル、または、Ｒ３は、式（ｃ）：
    Figure 2012505920
     の基であって、
    式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり；
    Ｒ５は水素またはアルキルであり、式Ｉの化合物は、任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
  9. ＸがＯであり；
    Ｒ１がアルキル、アルケニル、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルケニル、ニトロ置換アルキル、ニトロ置換アルケニル、シアノ置換アルキル、シアノ置換アルケニル、−Ｘ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ７、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ１Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ１Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８、−Ｘ１ＯＳ（Ｏ）ｎ１Ｒ８または−Ｘ１ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ８であり、ここで、ｎ１は０、１または２であり、Ｘ１は結合またはアルキレンであり、Ｒ７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は（Ｃ１−４）アルキル、アルコキシ置換（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、または
    Ｒ１は、−Ｘ２ＣＲ９Ｒ９Ｒ１１、−Ｘ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１、−Ｘ２ＯＳ（Ｏ）ｎ２Ｒ１１または−Ｒ１１であり、ここで、ｎ２は０、１、または２であり、Ｘ２は結合またはアルキレンであり、Ｒ９は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１０は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１１は−Ｘ３Ｒ１２であり、ただしＸ３は結合、アルキレンまたはヒドロキシ置換アルキレンであり、Ｒ１２はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中：
    Ｒ１２は、−Ｘ４ＣＲ１３Ｒ１３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ｎ３ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｘ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｘ４Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５、−Ｘ４ＯＳ（Ｏ）ｎ３Ｒ１５または−Ｒ１５で置換されていてもよく、ここで、ｎ３は０、１、または２であり、Ｘ４は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１３は各出現時に独立してハロであり、Ｒ１４は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１５は−Ｘ５Ｒ１６であり、ここで、Ｘ５は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１６はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１内の任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、（Ｃ１−４）アルキル、アルキリデン、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ置換（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、−Ｘ６ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ１７、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６ＮＲ１７Ｒ１７、−Ｘ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｘ６Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８、−Ｘ６ＯＳ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８および−Ｘ６ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１８から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、ｎ４は０、１、または２であり、Ｘ６は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１７は各出現時に独立して水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１８は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、または
    Ｒ２は、Ｒ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
    Figure 2012505920
     の五または六員環を形成して、
    式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
    Ｒ３は−Ｒ３１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ３１は−ＯＲ３３、−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたは−ＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
    Ｒ５は水素またはアルキルであり、式Ｉの化合物が任意の個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、請求項８に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
  10. 式Ｉ（ａ）：
    Figure 2012505920
     の化合物である請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. ＸがＯであり；Ｒ１が五員ヘテロアリールメチルであり；Ｒ２が−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｘ７Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１、または２であり、Ｘ７はアルキレンであり、Ｒ２３がフェニルであり、ここで、Ｒ２３は１または２個のハロで置換されていてもよく；Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルであり、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；また、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり；Ｒ２が−Ｘ７ＯＲ２２または−Ｘ７Ｒ２２であり、ここで、Ｘ７はアルキレンであり、Ｒ２３がフェニルであり、ここで、Ｒ２３は１個のハロで置換されていてもよく；Ｒ３が４−（４−フルオロフェノキシ）である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式ＩＩＩ：
    Figure 2012505920
     の化合物およびその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ＸはＯまたはＮＲ６であり；
    Ｒ３６は１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−インドール−４−イル、２−メチルチオピリド−３−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシフェノキシメチル、１Ｓ−アセチルオキシエチル、（Ｒ）−２−クロロフェニル（ヒドロキシ）メチル、テトラヒドロフル−２Ｒ−イル、３−メチルオキサゾール−５−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シクロプロピルカルボニルエチル、２−ブロモ−５フルオロフェニル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インダン−２−イル、３−メチル−２−ニトロフェニル、メチルスルホニルメチル、５−メチルピリド−３−イル、４−アセチルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル（ヒドロキシル）メチル、５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンチル、フル−２−イルカルボニル、２Ｒ−メチル−２−フェニルエチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、５−クロロ−２−フルオロベンジル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、１−アセチルピロリジン−２−イル、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノメチル、１Ｈ−イミダゾール（ｉｍｄａｚｏｌ）−４−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１−メチルイミダゾール−４−イル、２−フルオロベンジル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、チエン−２−イルメチル、２，５−ジクロロベンジル、（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチルまたは２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチルであり；
    Ｒ２は−Ｘ７ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９，−Ｘ７ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｘ７ＣＲ２１Ｒ２１Ｒ２２、−Ｘ７ＯＲ２２、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ２２または−Ｒ２２であり、ここで、ｎ５は０、１または２であり、Ｘ７は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ１９は（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２０は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は−Ｘ８Ｒ２３であり、ここで、Ｘ８は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２３はフェニルであり、ここで、Ｒ２３は、ハロ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
    Ｒ２はＲ４およびＲ２とＲ４とが結合している原子と一緒になって、式（ａ）または（ｂ）：
    Figure 2012505920
     の五または六員環を形成して、
    式中、Ｒ２４は−Ｘ９ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ９ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、Ｒ２５は−Ｘ１０ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｘ１０ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｒ２９であり、ここで、Ｘ９は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｘ１０は（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ２８は水素、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ２９は−Ｘ１１Ｒ３０であり、ここで、Ｘ１１は結合または（Ｃ１−３）アルキレンであり、Ｒ３０はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３０は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２６およびＲ２７はどちらも水素か、または一緒にオキソもしくはチオキソを形成し；
    Ｒ３はＲ３１によって置換されたフェニルであり、または、Ｒ３は式（ｃ）：
    Figure 2012505920
     の基であって、
    式中、Ｒ３１は−ＯＲ３３，−ＳＲ３３または−ＣＨ２Ｒ３３であり、ここで、Ｒ３３は−Ｘ１２Ｒ３４であり、ここで、Ｘ１２は結合またはメチレンであり、Ｒ３４は、五もしくは六員シクロアルキルまたは五もしくは六員ヘテロシクロアルキル、またはフェニル、または五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ３２はＲ６と一緒に結合を形成し、ここで、Ｒ３内の任意の環状部分は独立して、１または２個の、（Ｃ１−４）アルキル、ハロまたはＯＲ３５で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３５は（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ４は水素、アルキル、または上に定義された通りであり、
    Ｒ５は水素またはアルキルであり、式ＩＩＩの化合物は、個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であってもよい、化合物。
  14. 式Ｖ：
    Figure 2012505920
     の化合物を式Ｒ１ＣＯＯＨの化合物と反応させることを含む、請求項８に記載の化合物を調製する方法。
  15. 式Ｖ（ｂ）：
    Figure 2012505920
     の化合物を式Ｒ１ＣＯＯＨの化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
  16. １種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項１に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
  17. １種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、請求項８に記載の化合物、またはその化合物の、個々の異性体もしくは異性体の混合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物。
  18. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、１種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、疾患を有する患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  19. 癌を治療する方法であって、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、単独で、または、１種または複数の他の抗癌剤と組み合わせて、その疾患を有する患者に投与することを含む、方法。
  20. 前記癌が、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃腺腫、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、精巣癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫、および神経芽細胞腫から選択される、請求項１９に記載の方法。
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