ES3040905T3 - Nanocapsules comprising a liposoluble active ingredient, production and uses - Google Patents

Nanocapsules comprising a liposoluble active ingredient, production and uses

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ES3040905T3 ES17715241T ES17715241T ES3040905T3 ES 3040905 T3 ES3040905 T3 ES 3040905T3 ES 17715241 T ES17715241 T ES 17715241T ES 17715241 T ES17715241 T ES 17715241T ES 3040905 T3 ES3040905 T3 ES 3040905T3
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Abstract

La presente invención se refiere a nanocápsulas en forma de suspensión coloidal o en estado seco, que comprenden al menos un ingrediente activo en forma de aceite, un tensioactivo iónico, opcionalmente un tensioactivo no iónico y un polímero hidrofílico. La invención también se refiere a la producción y los usos de dichas nanocápsulas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nanocápsulas de principio activo liposoluble, fabricación y usos
La invención se refiere a nanocápsulas de principios activos liposolubles y a sus usos.
La invención se define en las reivindicaciones 1-12 adjuntas.
Las moléculas, como las vitaminas, los ácidos grasos, los aceites esenciales, se emplean ampliamente en numerosos campos técnicos, como la industria farmacéutica, cosmética, agroalimentaria, y, en especial, en el campo de la nutrición animal. Como ejemplo, las vitaminas A y E se usan comúnmente para la preparación de alimentos que favorecen el crecimiento y la salud de los animales.
Su naturaleza hidrófoba y su fragilidad ambiental, en especial, térmica y química, tanto durante su formulación y almacenamiento como durante su uso, hacen necesaria su encapsulación.
La vitamina E, o tocoferol (TOL para abreviar), que existe principalmente en forma de d-a-tocoferol (aTOL), es, en su estado nativo, un líquido oleoso y lipófilo que es miscible en todas las proporciones en cualquier fase hidrófoba o lipídica. Es extremadamente inestable y fácilmente oxidable y, en estado oxidado, pierde la mayor parte de su actividad biológica. Su biodisponibilidad en los animales no supera el 50 % cuando se administra por vía oral, ya que, al oxidarse rápidamente, se absorbe principalmente en esta forma oxidada e inactiva. Asimismo, cuando se administra por vía oral, la vitamina E se administra en forma de un derivado más estable, generalmente elegido entre los ésteres, por ejemplo, acetato, y sales de vitamina E.
La vitamina A existe en varias formas, especialmente en estado de éster, y es en una de sus formas más estables, el acetato de retinilo, la más frecuentemente consumida por los animales de granja (aves de corral, cerdos y bovinos). Sin embargo, sigue siendo sensible a la oxidación, a la temperatura, a la luz y a los ácidos. Así, en aplicaciones farmacéuticas o en nutrición animal, se degrada muy rápidamente tan pronto como entra en contacto con las primeras condiciones severas, en especial, ácidas, del sistema digestivo, lo que no la convierte en una forma biodisponible de vitamina A.
Con el fin de preservar mejor estos principios activos sensibles, se sabe desde hace tiempo que pueden protegerse mediante recubrimiento o encapsulación. Se han desarrollado y usado ampliamente diversas formas de encapsular las vitaminas, en particular la A y la E, como la que implica proteínas.
Sin embargo, todavía se está buscando una formulación de un principio activo liposoluble que sea altamente biodisponible.
Los autores buscaron una nueva formulación de dichos principios activos que fuera capaz de aumentar su absorción, en particular su absorción intestinal.
Dado que la mayoría de estos principios activos se usan generalmente en su forma protegida, también era esencial desarrollar una formulación que permitiera que dichos principios activos se absorbieran en su forma activa libre, lo que significa que la hidrólisis de la forma protegida y la absorción deben producirse casi simultáneamente.
Según los siguientes documentos, se conocen diversas preparaciones de principios activos en forma de partículas.
EP1552820A1 divulga una dispersión acuosa de nanocápsulas, comprendiendo dichas nanocápsulas una fracción oleosa que puede consistir en vitamina E, F o K, sus ésteres y sus mezclas, destinada a su uso en cosmética y farmacia. Estas nanocápsulas están constituidas por un núcleo de dicho aceite que también comprende uno o más tensioactivos no iónicos que facilitan la preparación y una cubierta de polímero.
FR2924943A1 también describe una dispersión acuosa de nanocápsulas, comprendiendo dichas nanocápsulas una fracción oleosa en la que se disuelve un derivado de la vitamina D. Más precisamente, estas nanocápsulas están constituidas por una fracción oleosa del principio activo disuelto en aceite, estando dicha fracción rodeada por una capa de polímero hidrófobo, estando esta última a su vez rodeada por un agente de recubrimiento en forma de fase laminar externa y constituida por un tensioactivo hidrófobo, pudiendo estar recubierta dicha fase laminar, a su vez, por un agente gelificante.
EP1018363A1 describe una nanoemulsión H/E que consiste en nanoglóbulos de aceite dispersas en una fase acuosa continua y que contiene un tensioactivo elegido entre copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, en particular destinada a uso cosmético.
FR2803203A1 se refiere a una formulación de fenofibrato destinada a la administración por vía oral y capaz de formar una microemulsión H/E en contacto con un medio acuoso, tal como un medio biológico, y que comprende una fase lipófila que contiene un aceite, fenofibrato, acetato de vitamina E que permite estabilizar el fenofibrato en esta fase y un tensioactivo lipófilo y un cotensioactivo hidrófilo. También se describen cápsulas blandas formadas a partir de esta fase.
WO2010/070194A2 describe nanopartículas que pueden ser nanocápsulas que comprenden un núcleo de un filtro UV y un aceite y un recubrimiento de polímero, destinadas a su uso en cosmética.
Los autores descubrieron por primera vez que dichos principios activos podían formularse en nanocápsulas con un alto contenido de dichos principios activos, y esto gracias a un procedimiento específico en el sentido de que no usaban ningún disolvente orgánico. Los autores pusieron a punto entonces nanocápsulas capaces de liberar, de manera eficiente, la forma activa del principio activo, es decir, en una forma que satisfaga todos los imperativos anteriores.
Por lo tanto, la invención se refiere a una formulación de principio(s) activo(s) liposoluble(s) en un alto contenido, en forma de nanocápsulas, que presenta una biodisponibilidad superior que las formulaciones del mercado actual.
Se describe y no se reivindica la implementación de un procedimiento de fabricación industrializable y respetuoso con el medio ambiente para obtener tales nanocápsulas. Además, el procedimiento puesto a punto por los autores permite que las nanocápsulas posean una humedad residual baja, preferiblemente inferior al 8 %, lo que les confiere estabilidad en el tiempo, independientemente de las condiciones de almacenamiento.
Según el campo de aplicación del principio activo, las nanocápsulas de la invención pueden ponerse en una forma que facilite su manipulación, por ejemplo, en forma de micropartículas, en particular mediante la adsorción de dichas nanocápsulas sobre un soporte. En el resto de la descripción, el término "partícula" se reservará para cualquier presentación de dichas nanocápsulas y, como ejemplo, tales partículas son micropartículas que comprenden nanocápsulas de la invención. Si el principio activo está destinado a la nutrición animal, es por lo tanto particularmente ventajoso que las nanocápsulas se formulen en partículas secas que presenten una excelente capacidad de mezclado para su incorporación en una premezcla. En esta indicación, tales partículas son micropartículas con un tamaño medio inferior a 300 pm.
Los diversos objetos de la invención se expondrán ahora con detalle.
La invención se describe a continuación más particularmente con referencia a la vitamina E, pero, por supuesto, su alcance no se limita a ella, y se aplica a cualquier sustancia activa liposoluble y a cualquier mezcla de tales sustancias.
Como se ha dicho anteriormente, la invención tiene por objeto nanocápsulas que comprenden al menos un principio activo liposoluble, en una concentración elevada, que son estables y que pueden ser altamente biodisponibles. Las nanocápsulas de la invención pueden presentarse en forma de una suspensión coloidal, o en forma seca, después del secado de esta suspensión.
Ya estén en forma de una suspensión coloidal o en forma seca, dichas nanocápsulas comprenden una fracción oleosa que consiste en un principio activo liposoluble y un tensioactivo iónico,
un tensioactivo no iónico,
y un polímero hidrófilo, catiónico o aniónico, que rodea dicha fracción oleosa,
respondiendo dichas nanocápsulas a las siguientes características,
la carga del tensioactivo iónico y la del polímero hidrófilo son opuestas, eligiéndose dicho tensioactivo iónico entre fosfatidilcolinas y bromuro de hexadeciltrimetilamonio,
el tensioactivo no iónico se elige entre copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, mezclas de copolímeros en bloque de polioxietileno (EO)-polioxipropileno (PO), Tween 80, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, y cualquier mezcla de estos, y
dicho polímero se elige entre quitosano, alginato, pectina, almidón, celulosa, caseína y sus combinaciones.
Los autores descubrieron inesperadamente que para que la vitamina E sea biodisponible, o al menos aumentar su biodisponibilidad, las nanocápsulas también debían comprender al menos un tensioactivo no iónico.
Como ya se ha mencionado, las nanocápsulas de la invención permiten transportar cualquier principio activo liposoluble. Por lo tanto, este se puede elegir entre:
vitaminas liposolubles tales como las vitaminas A, D, E, K, sus derivados, en particular ásteres, por ejemplo, acetato, propionato o succinato, así como sus metabolitos tales como retinal, ácido retinoico, 25-hidroxicolecalciferol, 1,25 dihidroxicolecalciferol;
carotenoides;
aceites esenciales como los aceites esenciales de tomillo, orégano, romero, ajo, camelia, mostaza, jengibre, cúrcuma, uva, cítricos, esparceta, yuca, artemisa, canela, menta, clavo de olor, bayas, comino y equináceas; ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados;
aceites grasos.
Si el principio activo es líquido o puede serlo por calentamiento, puede constituir por sí mismo la fase oleosa en la que estará presente el tensioactivo iónico.
Si no está en estado líquido a la temperatura a la que se fabrican las nanocápsulas, se puede disolver previamente en un aceite, generalmente inerte, que servirá de soporte. Como ejemplo, este aceite puede ser trioleína.
Un interés de las nanocápsulas de la invención reside en su contenido de principio activo, que puede variar desde un mínimo, por ejemplo, del 5 % en masa con respecto a la masa seca de las nanocápsulas (m/m), hasta más del 50 %, o incluso al menos el 90 %. Este contenido se determinará en función del destino de las nanocápsulas, generalmente es de al menos el 5 % en peso con respecto a la masa seca de las nanocápsulas (m/m), preferiblemente de al menos el 25 %, e incluso mejor aún de al menos el 50 %, incluso de al menos el 70 %, incluso de al menos el 90 %.
Dicho tensioactivo iónico se elige preferiblemente entre aquellos cuyo peso molecular es como máximo 1.500 g/mol, incluso como máximo 1.000 g/mol. Por encima de 1.500 g/mol, las nanocápsulas son difíciles de formar. Entre las fosfatidilcolinas, se pueden incluir lecitina de huevo o lecitina de soja. Como se ha dicho anteriormente, el tensioactivo iónico, cargado positiva o negativamente, se selecciona de manera que tenga una carga opuesta a la del polímero.
En el marco de la definición dada de un tensioactivo no iónico, los tensioactivos preferidos se eligen entre los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 75 a 85 e y varía de 25 a 35, los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 55 a 65 e y varía de 35 a 45 y los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 112 a 123 e y varía de 40 a 50, así como ásteres de ácidos grasos y sacarosa comercializados con las marcas SISTERNA® SP70 y PS750.
El o los polímeros que permiten obtener nanocápsulas según la invención se eligen entre polímeros catiónicos o aniónicos, siendo la carga del polímero opuesta a la del tensioactivo iónico. Por lo tanto, las combinaciones de polímero-tensioactivo iónico preferidas son las constituidas por quitosano y lecitina de huevo, y alginato y CTAB.
Según una variante preferida de la invención, el contenido del tensioactivo no iónico tal como se definió anteriormente, en la suspensión, es de al menos el 15 % en peso con respecto a la masa seca de las nanocápsulas (m/m).
Otro de los objetos de la invención consiste en nanocápsulas resultantes del secado de la suspensión coloidal descrita anteriormente. Por lo tanto, estas nanocápsulas comprenden
una fracción oleosa que consiste en un principio activo liposoluble y un tensioactivo iónico,
un tensioactivo no iónico,
y un polímero hidrófilo, catiónico o aniónico, que rodea dicha fracción oleosa,
respondiendo dichas nanocápsulas a las siguientes características,
la carga del tensioactivo iónico y la del polímero hidrófilo son opuestas, eligiéndose dicho tensioactivo iónico entre fosfatidilcolinas y bromuro de hexadeciltrimetilamonio,
el tensioactivo no iónico se elige entre copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, mezclas de copolímeros en bloque de polioxietileno (EO)-polioxipropileno (PO), Tween 80, ásteres de ácidos grasos y sacarosa, y cualquier mezcla de estos, y
dicho polímero se elige entre quitosano, alginato, pectina, almidón, celulosa, caseína y sus combinaciones, siendo dichas nanocápsulas susceptibles de obtenerse secando una suspensión coloidal de la invención. El secado se realiza ventajosamente en presencia de lactosa, adsorbiéndose las nanocápsulas de la invención en la lactosa.
La invención también aporta partículas que comprenden nanocápsulas tales como se han descrito anteriormente, estando dichas nanocápsulas adsorbidas sobre un soporte. Este soporte se puede elegir entre cualquier soporte inerte, tal como, por ejemplo, lactosa. En una variante preferida, estas partículas son micropartículas que comprenden nanocápsulas de la invención adsorbidas en lactosa.
A continuación, se describe un procedimiento para fabricar nanocápsulas de la invención, ya sea que estén en una suspensión coloidal superior o en estado seco después del tratamiento de dicha suspensión.
Por lo tanto, un procedimiento para fabricar una suspensión coloidal de nanocápsulas comprende las siguientes etapas:
- Se dispone de una primera fase que comprende al menos una fracción oleosa que comprende o consiste en al menos un principio activo liposoluble y un tensioactivo iónico, por un lado, y una segunda fase acuosa que comprende al menos un polímero y posiblemente un tensioactivo no iónico, por otro lado, siendo la concentración molar de dicho tensioactivo iónico y la del tensioactivo no iónico, cuando sea apropiado, mayor o igual a 100 veces la concentración micelar crítica (CMC) de dicho o dichos tensioactivos iónicos y dicho o dichos tensioactivos no iónicos, respectivamente; respondiendo el o los principios activos, tensioactivos iónicos, tensioactivos no iónicos y polímeros a las definiciones dadas anteriormente;
- Se forma una emulsión grosera que luego se homogeneiza a alta presión para formar la suspensión coloidal de nanocápsulas.
La determinación de la CMC se puede efectuar mediante cualquier técnica bien conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante mediciones de la tensión superficial mediante un tensiómetro de placa o anillo. Si el o los principios activos no son líquidos a temperatura ambiente o son demasiado viscosos, las fases oleosa y acuosa se llevan a una temperatura que varía de 60 a 70 °C, lo que permite la fusión del o de los principios activos.
La denominada emulsión grosera se obtiene por simple agitación de las fases acuosa y oleosa. Su homogeneización se realiza después bajo alta presión, por ejemplo, durante al menos 6 minutos, a una presión preferiblemente al menos igual a 600 bar.
Con el fin de obtener nanocápsulas secas según la invención a partir de una suspensión coloidal de nanocápsulas como se describió anteriormente, dichas nanocápsulas se secan por atomización en presencia de lactosa. Este procedimiento da como resultado partículas que no son pegajosas y que se pueden conservar a temperatura ambiente.
La invención también se refiere a los usos de tales nanocápsulas. Presentan un gran interés en la nutrición animal, especialmente para los animales monogástricos. En esta indicación, se usan en forma de partículas y, en particular, en forma de micropartículas, como se describió anteriormente.
La invención se ilustra y sus ventajas se destacan en los siguientes ejemplos que exponen la fabricación de nanocápsulas de acetato de alfa-tocoferol (aTAC) y su rendimiento en la nutrición animal en ensayosin vitroein vivo.
La figura 1 representa la tasa de bioaccesibilidadin vitrodel TAC de diferentes formulaciones de TAC. La figura 2 representa la velocidad de hidrólisisin vitrode TAC en TOL de diferentes formulaciones de TAC. La figura 3 representa la concentración plasmática de aTol (en pM) en ratas tras la administración por sonda de diferentes formulaciones de TAC.
Las figuras 4 y 5 representan la concentración plasmática en aTol (en pg/ml) en gallos tras la administración por sonda de diferentes formulaciones de TAC.
La figura 6 representa la concentración plasmática en aTol (en pg/ml) en pollos después de la administración en el alimento de diferentes formulaciones de TAC.
En los siguientes ejemplos, se analizan varios parámetros y, en particular, la biodisponibilidad de la vitamina E. La biodisponibilidad de un principio activo liposoluble, tal como la vitamina E, o de un derivado de la vitamina E, está representada por la concentración de vitamina E liberada en la sangre, en relación con la concentración de vitamina E presente en la dieta del animal, o en relación con la concentración, expresada en equivalente de vitamina E, del derivado de vitamina E introducido en la dieta del animal cuando se administra un derivado de la vitamina. Esta representación de la biodisponibilidad de la vitamina E, por lo tanto, tiene en cuenta la absorción de la vitamina E o del derivado de la vitamina E en el intestino durante el tránsito digestivo.
Ejemplo 1: Fabricación de nanocápsulas según la invención y fuera de la invención
Formulación
Las nanocápsulas preparadas en este ejemplo se identifican con las referencias C24 (invención), A37 (invención) y C40 (fuera de la invención).
Se obtienen a partir de una suspensión coloidal que comprende al menos:
- TAC,
- un tensioactivo iónico elegido entre lecitina de huevo (lipoide E80) y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB),
- para las nanocápsulas C24 y A37, un tensioactivo no iónico Lutrol®-F68,
- al menos un polímero hidrófilo iónico elegido entre quitosano (catiónico) y alginato de sodio (aniónico), secándose entonces dicha suspensión coloidal en presencia de lactosa.
La formulación de estas nanopartículas se muestra en la tabla 1 siguiente, expresándose el contenido de los ingredientes en % (m/m de materia seca):
Tabla 1
Fabricación
El procedimiento de fabricación de las nanopartículas incluye las siguientes 3 etapas:
preparación de la nanoemulsión,
preparación de la suspensión coloidal de nanocápsulas, y
secado de las nanocápsulas.
Protocolo para la fabricación de las nanocápsulas C24 y A37:
Preparación de la nanoemulsión:
Para las nanocápsulas C24:
- se dispersa el tensioactivo iónico, Lipoide E80, en el TAC, con agitación de turbina, y la dispersión se lleva a 65 °C, para obtener una fase oleosa,
- se disuelve el tensioactivo no iónico (Lutrol® F68) en agua y la solución se lleva a 65 °C para obtener una fase acuosa,
Para las nanocápsulas A37:
- se lleva el TAC, que constituye la fase oleosa, a 65 °C y se dispersa ahí el tensioactivo iónico, CTAB, - se disuelve el tensioactivo no iónico (Lutrol® F68) en agua y la solución se lleva a 65 °C para obtener una fase acuosa,
luego, para las nanocápsulas C24 y A37:
- se añade la fase acuosa a la fase oleosa con agitación y se forma una emulsión primaria o grosera usando una turbina Reyneri a 600 giros/min, a 65 °C, durante 15 minutos,
- se transfiere la emulsión al homogeneizador de alta presión y se homogeneiza a la presión de 600 bar durante 6 minutos a 65 °C, para obtener la nanoemulsión.
Preparación de la suspensión coloidal de las nanocápsulas:
- se diluye a un décimo la nanoemulsión obtenida anteriormente con una solución de Lutrol® F68, - se añade la solución acética de quitosano a 0,05 g/L para las nanocápsulas C24 o la solución de alginato de sodio a 1,8 g/L para las nanocápsulas A37, bajo la turbina y se agita durante 2 h a temperatura ambiente, para obtener una suspensión coloidal de nanocápsulas, según la invención.
Secado de las nanocápsulas:
- se secan las nanocápsulas mediante atomización sobre lactosa; los parámetros son un caudal de bomba del 15 %, una temperatura de entrada de 150 °C, un caudal de 7 ml/min y un flujo de aire comprimido de 500 l/h.
Protocolo para la fabricación de las nanocápsulas C40:
Las nanocápsulas C40 se fabrican según el procedimiento descrito anteriormente para las nanocápsulas C24, con la excepción de que no se añade ningún tensioactivo no iónico.
Caracterización de las nanocápsulas:
Las nanocápsulas se caracterizan por su tamaño indicado en la siguiente tabla 2, en dos etapas del procedimiento de fabricación, la primera en la formación de la nanoemulsión, antes de añadir el polímero y la segunda al final del procedimiento antes de secar las nanocápsulas:
Tabla 2
Los siguientes ejemplos ilustran el interés de las formulaciones de TAC según la invención mediante la evaluación de la biodisponibilidad del TAC.
La biodisponibilidad del TAC de una formulación corresponde a la proporción de TOL absorbido por la mucosa intestinal que se usará para el metabolismo celular y las funciones orgánicas. Esta biodisponibilidad es la combinación de diferentes factores y, en particular, la bioaccesibilidad del TAC, es decir, la proporción de vitamina E presente en una formulación (en forma de TAC) que se encuentra solubilizada en micelas mixtas, y la hidrólisis del TAC en TOL por la carboxi éster hidrolasa (CEH) secretada en el sistema digestivo.
Ejemplo 2: Bioaccesibilidad del TAC en formulaciones de TAC evaluada en ensayosin vitro
Este ensayo se describe por Desmarchelier et al., 2013. Mol. Nutr. Food Res. 2013, 57, 1237-1245.
En estos ensayosin vitro,se preparan micelas mixtas que contienen diferentes formulaciones de TAC del ejemplo 1, que permiten reproducir las condiciones de la digestión imitando las micelas implicadas en el intestino.
La bioaccesibilidad de la vitamina E se calcula tras la digestiónin vitrodel alimento que contiene las diferentes formulaciones. Se determina por la relación entre la vitamina E dosificada por HPLC que se encuentra en la fase micelar y la vitamina E dosificada por HPLC presente en el digestato obtenido al final de la fase duodenal. Los ensayos se realizan en tres tipos de formulación:
- las nanocápsulas C24 y A37 del ejemplo 1: las nanocápsulas A37 se ensayan en dos formas: en forma de polvo colocándolas sobre un soporte sobre lactosa (A37); y
- un producto identificado por la referencia Promix, que consiste en un aceite de vitamina E adsorbido sobre sílice (Promix y Promix (2) son dos repeticiones del mismo producto)
Los resultados se representan en la Figura 1.
Se observa que las nanocápsulas TAC (C24 y A37) permiten aumentar la bioaccesibilidad de la vitamina E en comparación con el producto Promix, es decir, la cantidad de vitamina E contenida en la matriz alimentaria que se solubiliza en las micelas mixtas al final de una digestiónin vitro.
Ejemplo 3 Hidrólisis del TAC en TOL por CEH en ensayosin vitro
El protocolo para la hidrólisis del acetato de vitamina E (TAC) por la CEH se describe por Desmarchelier et al., 2013. Mol. Nutr. Food Res. 2013, 57, 1237-1245.
Brevemente, se incuban 500 gl de micelas mixtas que contienen TAC durante 30 min a 37 °C. A continuación, se añade CEH a una concentración de 10 U/ml durante 30 min. La aparición del tocoferol libre (TOL) se mide entonces por HPLC.
Los ensayos se realizan en tres tipos de formulación:
- las nanocápsulas C24 y A37 del ejemplo 1; y
- un producto identificado con la referencia E Promix, que consiste en un aceite de vitamina E.
Los resultados se representan en la Figura 2.
Las nanocápsulas de TAC (C24 y A37) permiten aumentar la conversión de TAC en TOL en relación con el producto E Promix, lo que resulta en una mayor cantidad de vitamina E disponible para su absorción.
Ejemplo 4: Biodisponibilidad del TAC en ensayosin vivoen ratas
Protocolo
Los ensayos se realizan en ratas Wistar machos de 6 semanas de edad alimentadas durante 2 semanas con un alimento deficiente en tocoferol.
Las ratas ayunaron la noche anterior a la alimentación por sonda.
Las ratas (n = 10) se alimentaron por sonda durante 5 días consecutivos con 5 mg de diferentes soluciones de TAC en agua:
- Microvit® E Promix 50 (acetato de vitamina E adsorbido sobre sílice),
- Nanocápsulas secas C24 del ejemplo 1, y
- Nanocápsulas secas A37 del ejemplo 1.
Tres horas después de la última alimentación por sonda, se anestesió a las ratas, se extrajo sangre mediante punción intracardíaca y, tras la centrifugación, se aisló el plasma. Tras una doble extracción con hexano, se midió la concentración plasmática de alfa tocoferol (aTol) por HPLC.
Resultados
Los resultados se reportan en la figura 3.
La alimentación por sonda con las formulaciones C24 y A37 dio lugar a concentraciones plasmáticas de aTOL del 26 % y el 24 %, respectivamente, significativamente más elevadas (P<0,001) que con la alimentación por sonda con Microvit® E Promix 50.
Ejemplo 5: Biodisponibilidad del TAC en ensayosin vivoen gallos
Protocolo
El esquema experimental se describe en detalle en Prévéraud et al. 2015, British Poultry Science, 56:1; 94 102.
Brevemente, dos salas de 60 gallos ISA Brown se colocan en jaulas individuales. Una semana antes de la adjudicación de los tratamientos, los gallos son alimentados con un alimento desprovisto de vitamina E. Los gallos (n = 10 gallos por tratamiento) se alimentaron por sonda con diferentes soluciones de TAC en agua. Sala 1: Nanocápsulas secas C24 del ejemplo 1, TOL y TAC, en forma de aceite, como control.
Sala 2: Nanocápsulas secas C40 del ejemplo 1, TOL y TAC, en forma de aceite, como control.
Tras la administración por sonda de los productos de vitamina E introducidos en una cápsula, se tomaron muestras de sangre a las 0, 6, 12, 24, 48 y 96 horas después de la alimentación por sonda. Tras la centrifugación, el plasma se decanta y el tocoferol libre se dosifica por HPLC.
Resultados
Los resultados se ilustran en las figuras 4 y 5 y se reportan para los tiempos de 24h y 96h en las siguientes tablas 3 y 4, en las que la difusión de la vitamina E en la sangre se expresa por el área bajo la curva (AUC) y el porcentaje de difusión con respecto al TAC.
Tabla 3
La alimentación por sonda con la formulación C24 dio lugar a concentraciones plasmáticas de aTol significativamente más elevadas que la alimentación por sonda nasogástrica con el TAC no formulado.
Tabla 4
La alimentación por sonda con la formulación C40 dio lugar a concentraciones plasmáticas de aTol que no fueron significativamente diferentes de las del control de TAC no formulado, y preparado en ausencia de un tensioactivo no iónico, por lo que no tiene potencial de biodisponibilidad.
Ejemplo 6: Biodisponibilidad del TAC en ensayosin vivoen pollos
Protocolo
Se estudian pollos de 1 día alimentados durante 7 días con un alimento deficiente en tocoferol; la duración total de la fase experimental se establece en 15 días durante los cuales reciben diferentes tratamientos de vitamina E mezclada con el alimento granulado (n = 18 por tratamiento). Previamente, los pollos se colocaron en grupos de 6 por jaula. A la edad de 21 días, los animales son sacrificados y se toman muestras del hígado. Después de la extracción, la vitamina E se dosifica en este tejido.
Los pollos se alimentaron con las siguientes formulaciones:
- Microvit® E Promix 50 (acetato de vitamina E adsorbido sobre sílice),
- Nanocápsulas secas C24 del ejemplo 1.
Tras la administración por sonda de los productos de vitamina E introducidos en una cápsula, se tomaron muestras de sangre a las 0, 6, 12, 24, 48 y 96 horas después de la alimentación por sonda. Tras la centrifugación, el plasma se decanta y el tocoferol libre se dosifica por HPLC.
Resultados
Los resultados se reportan en la figura 6.
La alimentación por sonda con la formulación C24 dio lugar a concentraciones plasmáticas de aTOL significativamente más elevadas que la alimentación por sonda con el producto E50.
La alimentación por sonda con la formulación C24 dio lugar a concentraciones hepáticas de aTOL significativamente más elevadas (+24 %) que el régimen con la formulación E50, sobre la base de la comparación de las pendientes de la derecha del efecto de respuesta a la dosis.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Suspensión coloidal de nanocápsulas, comprendiendo dichas nanocápsulas
una fracción oleosa que consiste en un principio activo liposoluble y un tensioactivo iónico,
un tensioactivo no iónico,
y un polímero hidrófilo, catiónico o aniónico, que rodea dicha fracción oleosa,
caracterizándose dichas nanocápsulas por que
la carga del tensioactivo iónico y la del polímero hidrófilo son opuestas, eligiéndose dicho tensioactivo iónico entre fosfatidilcolinas y bromuro de hexadeciltrimetilamonio,
el tensioactivo no iónico se elige entre copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, mezclas de copolímeros en bloque de polioxietileno (EO)-polioxipropileno (PO), Tween 80, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, y cualquier mezcla de estos, y
dicho polímero se elige entre quitosano, alginato, pectina, almidón, celulosa, caseína y sus combinaciones.
2. Suspensión coloidal según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho principio activo se elige entre vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K y sus derivados o sus metabolitos, aceites esenciales, ácidos grasos, aceites grasos y cualquier mezcla de estos.
3. Suspensión coloidal según la reivindicación 2, caracterizada por que dicho principio activo se elige entre los aceites esenciales de tomillo, orégano, romero, ajo, camelia, mostaza, jengibre, cúrcuma, uva, cítricos, esparceta, yuca, artemisa, canela, menta, clavo de olor, bayas, comino y equinácea.
4. Suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho tensioactivo iónico presenta un peso molecular de como máximo 1.500 g/mol, preferiblemente como máximo 1.000 g/mol.
5. Suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el tensioactivo iónico se elige entre lecitina de huevo y lecitina de soja.
6. Suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el o los copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno se eligen entre los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 75 a 85 e y varía de 25 a 35, los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 55 a 65 e y varía de 35 a 45 y los copolímeros de fórmula EOx-POy-EOx en la que x varía de 112 a 123 e y varía de 40 a 50.
7. Suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que los ésteres de ácidos grasos y sacarosa se eligen entre estearatos y palmitatos.
8. Suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el contenido de dicho principio activo es de al menos el 25 % en peso con respecto a la masa seca de las nanocápsulas, preferiblemente de al menos el 50 %.
9. Nanocápsulas que comprenden
una fracción oleosa que consiste en un principio activo liposoluble y un tensioactivo iónico,
un tensioactivo no iónico,
y un polímero hidrófilo, catiónico o aniónico, que rodea dicha fracción oleosa,
caracterizándose dichas nanocápsulas porque
la carga del tensioactivo iónico y la del polímero hidrófilo son opuestas, eligiéndose dicho tensioactivo iónico entre fosfatidilcolinas y bromuro de hexadeciltrimetilamonio,
el tensioactivo no iónico se elige entre copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, mezclas de copolímeros en bloque de polioxietileno (EO)-polioxipropileno (PO), Tween 80, ésteres de ácidos grasos y sacarosa, y cualquier mezcla de estos, y
dicho polímero se elige entre quitosano, alginato, pectina, almidón, celulosa, caseína y sus combinaciones, siendo dichas nanocápsulas susceptibles de obtenerse secando una suspensión coloidal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10. Nanocápsulas según la reivindicación 9, adsorbidas sobre lactosa.
11. Micropartículas que comprenden las nanocápsulas según la reivindicación 10.
12. Uso de las nanocápsulas según la reivindicación 9 o 10 o de las micropartículas según la reivindicación 11, en la nutrición animal, en particular para los monogástricos, en las que el principio activo se elige entre vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K y sus derivados o sus metabolitos, aceites esenciales, ácidos grasos, aceites grasos y cualquier mezcla de estos.
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