ES3041795T3 - Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors - Google Patents
Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitorsInfo
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) inhibidores de la Rho quinasa que son derivados de dihidrofuropiridina, métodos de preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK, como enfermedades pulmonares, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI) e hipertensión arterial pulmonar (HAP). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de dihidrofuropiridina como inhibidores de la Rho-quinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la Rho quinasa (en adelante inhibidores ROCK); a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso terapéutico de los mimos.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de las isoformas ROCK-I y/o ROCK-II de la proteína quinasa formadora de bobinas en espiral asociada a Rho (ROCK, por sus siglas en inglés).
La proteína quinasa formadora de bobinas en espiral asociada a Rho (ROCK) pertenece a la familia AGC (PKA/PKG/PKC) de quinasas de serina-treonina. Se han descrito dos isoformas humanas de ROCK, ROCK-I (también denominada pl60 ROCK o ROKp o ROCK1) y ROCK-II (ROKa o ROCK2) son proteínas de aproximadamente 160 kDa que contienen un dominio de quinasa Ser/Thr N-terminal, seguido de una estructura en espiral, un dominio de homología de pleckstrina y una región rica en cisteína en el extremo C (Riento, K.; Ridley), A. J. Rocks: quinasas multifuncionales en el comportamiento celular. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 446-456).
Tanto ROCK-II como ROCK-I se expresan en muchos tejidos humanos y de roedores, incluidos el corazón, el páncreas, los pulmones, el hígado, el músculo esquelético, los riñones y el cerebro (arriba Riento y Ridley, 2003). En pacientes con hipertensión pulmonar, la actividad de la ROCK es significativamente mayor tanto en los tejidos pulmonares como en los neutrófilos circulantes en comparación con los controles (Duong-Quy S, Bei Y, Liu Z, Dinh-Xuan AT). Papel de la Rho-quinasa y sus inhibidores en la hipertensión pulmonar. Pharmacol Ther. 2013;137(3):352-64). Se estableció una correlación significativa entre la actividad ROCK de los neutrófilos y la gravedad y duración de la hipertensión pulmonar (Duong-Quy et al., 2013).
Ahora hay pruebas sustanciales de que la ROCK participa en muchas de las vías que contribuyen a las patologías asociadas con varias enfermedades pulmonares agudas y crónicas, como el asma, la EPOC, las bronquiectasias y el ARDS/ALI. Dado el efecto biológico del ROCK, los inhibidores selectivos tienen el potencial de tratar una serie de mecanismos patológicos en las enfermedades respiratorias, tal como la hiperreactividad del músculo liso, la broncoconstricción, la inflamación y remodelación de las vías respiratorias, la neuromodulación y las exacerbaciones debidas a una infección viral del tracto respiratorio (Fernandes LB, Henry PJ, Goldie RG. La Rho quinasa como diana terapéutica en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Ther Adv Respir Dis. octubre de 2007;1(1):25-33). De hecho, el inhibidor de la Rho quinasa Y-27632 provoca broncodilatación y reduce el tráfico de eosinofilia pulmonar y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Gosens, R.; Schaafsma, D.; Nelemans, S. A.; Halayko, A. J. La roquinasa como objetivo farmacológico para el tratamiento de la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma). Mini-Rev. Med. Chern. 2006, 6, 339-348). La activación pulmonar de la ROCK se ha demostrado en humanos con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y en modelos animales de esta enfermedad. Los inhibidores de ROCK pueden prevenir la fibrosis en estos modelos y, lo que es más importante, inducir la regresión de la fibrosis ya establecida, lo que indica que los inhibidores de ROCK son agentes farmacológicos potencialmente potentes para detener la progresión de la fibrosis pulmonar (Jiang, C.; Huang, H.; Liu, J.; Wang, Y.; Lu, Z.; Xu, Z. Fasudil, un inhibidor de la roquinasa, atenúa la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones). Int. J. Mol. Sci.
2012, 13, 8293-8307).
Se han descrito diversos compuestos en la bibliografía como inhibidores de la Rho quinasa. Véase, p. ej., el documento WO2004/039796 que describe derivados de compuestos de fenilaminopirimidina; el documento WO2006/009889 que describe derivados de compuestos de indazol; el documento WO2010/032875 que describe derivados de compuestos de nicotinamida; el documento WO2009/079008 que describe derivados de pirazol; el documento WO2014/118133 que describe derivados de pirimidina y, del mismo solicitante de la presente invención, el documento WO2018/115383 que describe dihidropirimidina bicíclica y,, los documentos WO 2018/138293, WO 2019/048479, WO 2019/121223, WO 2019/121233, WO 2019/121406, WO 2019/23 8628, WO 2020/016129 describen derivados de compuestos de tirosina-amida y análogos.
Los compuestos descritos muestran diferencias estructurales sustanciales con respecto a los compuestos de la presente invención.
Sigue existiendo la posibilidad de desarrollar inhibidores de ROCK novedosos y farmacológicamente mejorados en muchas áreas terapéuticas.
En vista del número de respuestas patológicas que están mediadas por las enzimas ROCK, existe una necesidad continua de inhibidores de tales enzimas que puedan ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos. La presente invención se refiere a compuestos novedosos que difieren de las estructuras descritas en la técnica, al menos para un nuevo andamiaje central común. De hecho, la invención se refiere a compuestos que se caracterizan por la el resto 2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridina, particularmente 2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina, particularmente preferiblemente N-(3-(((2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)fenil) formamida y lo derivados 3-(((2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzamida, que son inhibidores de las isoformas ROCK-I y ROCK-II de la proteína quinasa formadora de bobinas n espiral asociada a Rho (ROCK) que tienen características terapéuticamente deseables, son particularmente prometedores en el campo de las vías respiratorias enfermedades, pero sin excluir otros campos, como el de los trastornos del sistema inmunitario, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), y para algunas enfermedades pulmonares, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la hipertensión pulmonar (PH, por sus siglas en inglés) y, específicamente, la hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés). Los compuestos de la invención pueden prepararse para su administración por cualquier vía compatible con sus propiedades farmacocinéticas. Los compuestos de la invención son activos como inhibidores de las isoformas ROCK-I y ROCK-II, son potentes y tienen ventajosamente otras propiedades mejoradas tales como la selectividad y otras propiedades in vitro indicativas de una vía de administración preferida.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos que actúan como inhibidores de la Rho quinasa (ROCK), de fórmula (I)
En donde las variables X<1>, X<2>, X<3>y X<4>, p, R, R<1>, L, n, R<2>y R<3>, R6 y R<7>son como se definen en la descripción detallada de la invención; o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento. En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad asociada con los mecanismos de la enzima ROCK, es decir, caracterizada por una actividad aberrante de la enzima ROCK y/o en donde es deseable una inhibición de la actividad y, en particular, mediante la inhibición selectiva de las isoformas de la enzima ROCK con respecto a otras quinasas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para la prevención y/o el tratamiento de cualquier enfermedad asociada con los mecanismos de la enzima ROCK tal como se definió anteriormente, dicho método comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En un aspecto particular, los compuestos de la invención se utilizan solos o combinados con otros ingredientes activos y pueden administrarse para la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema inmunitario, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), y para enfermedades pulmonares que incluyen el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la hipertensión pulmonar (PH) y específicamente la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en donde el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera del grupo ácido o básico libre, si está presente, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido que convencionalmente se pretenda que sea farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, los ejemplos adecuados de tales sales pueden incluir sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como grupos amino, así como sales de adición de ácidos minerales u orgánicos básicos tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden utilizarse adecuadamente para preparar sales de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio. Los obtenidos haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, alcanforsulfónico, acético, oxálico, maleico, fumárico, succínico y cítrico.
Muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o a partir de los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como “ solvatos” , que son un objeto adicional de la invención. Los polimorfos y las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I), o de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables son un objeto adicional de la invención.
El término “ halógeno” o “ átomos de halógeno” incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; lo que significa flúor, cloro, bromo y yodo como sustituyente.
El término “ alquilo (C1-C6)” se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en donde el número de átomos de carbono está en el intervalo de 1 a 6. Los grupos alquilo particulares son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, 3-metilbutilo y similares.
Las expresiones “ haloalquilo (C1-C6)” se refieren a los grupos “alquilo (C1-C6)” definidos anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los ejemplos incluyen grupos alquilo halogenados, polihalogenados y completamente halogenados en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, p. ej., grupos trifluorometilo o difluorometilo.
Por analogía, los términos “ hidroxialquilo (C1-C6)” y “aminoalquilo (C1-C6)” se refieren a los grupos “ alquilo (C1-C6)” definidos anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos hidroxi (OH) o amino, respectivamente, siendo ejemplos hidroximetilo y aminometilo y similares.
La definición de aminoalquilo abarca grupos alquilo (es decir, grupos “ alquilo (C1-C6” ) sustituidos por uno o más grupos amino (-NR<8>R<9>). Un ejemplo de aminoalquilo es un grupo monoaminoalquilo tal como alquilo R8R9N-(C1-C6). Los sustituyentes R8 y R<9>se definen como R<4>y R<5>en la descripción detallada anterior de la invención.
Por lo tanto, las expresiones derivadas, como aminoalcoxilo, se refieren al aminoalquilo definido anteriormente unido al resto de la molécula desde el lado del alquilo a través de un puente de éter, p. ej., con representación lineal -O-(CH2)mNR4R5.
El término “cicloalquilo (C<3>-C<10>)” , así como “cicloalquilo (C<3>-C<8>)” o “cicloalquilo (C<3>-C<8>)” , se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos saturados que contienen el número indicado de átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y sistemas de anillos policíclicos tales como adamantan-ilo.
La expresión “ arilo” se refiere a sistemas de anillos de carbono mono, bi o tricíclicos que tienen de 6 a 20, preferiblemente de 6 a 15 átomos en el anillo, en donde al menos un anillo es aromático.
La expresión “ heteroarilo” se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20, preferiblemente de 5 a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en los que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo (p. ej., N, S u O).
Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos de arilo o heteroarilo incluyen, por ejemplo, fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo y los similares.
Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos de arilo o heteroarilo incluyen naftalenilo, bifenilenilo, purinilo, pteridinilo, pirazolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoimidazol-ilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiofeneilo, benzodioxinilo, benzodioxinilo, indenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzo [l,4] dioxinilo, benzotiazol-2-ilo, dihidrobenzodioxepinilo, benzooxazinilo, l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [4,5-c]piridina, 4.5.6.7- tetrahidrobenzo [d] tiazol-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-l,7-naftiridina, 4,5,6,7- radicales tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo y similares.
Los ejemplos de sistemas de anillos tricíclicos de arilo o heteroarilo incluyen radicales de fluorenilo, así como derivados benzocondensados de los sistemas de anillos bicíclicos de heteroarilo anteriormente mencionados.
La expresión derivada “ heterocicloalquilo (C<3>-C<10>)” al igual que “ heterocicloalquilo (C<3>-C<8>)” o “ heterocicloalquilo (C<3>-C6)” , se refiere a grupos mono, bi o tricicloalquilo saturados o parcialmente insaturados del número indicado de carbonos, en los que al menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza por al menos un heteroátomo (p. ej., N, NH, S u O) y/o portan un grupo sustituyente -oxo (=0). Dicho heterocicloalquilo (es decir, radical o grupo heterocíclico) está opcionalmente sustituido además en los puntos disponibles del anillo, es decir, en un átomo de carbono, o en un heteroátomo disponible para la sustitución. Los ejemplos de heterocicloalquilo están representados por: oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro o tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, 2H o 4H-piranilo, hidro- o tetrahidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, pirrolidin-2-onilo, dihidropirrolilo, 5-oxopirrolidin-3-ilo, (lR5s,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ilo, 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[l] ,5-a]pirazin-2-ilo; radicales 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pindm-2-ilo y similares.
El término “ariloalquilo (C1-C6)” se refiere a un anillo arílico unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en donde el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a 6, por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo), feniletilo o fenilpropilo.
Del mismo modo, el término “ heteroarilalquilo (C1-C6)” se refiere a un anillo heteroarílico unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en donde el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a 6, p. ej., furanilmetilo.
El término “alcanoílo” se refiere a grupos HC(O)- o alquilcarbonilo (p. ej., alquilo(O)-(C1-C6)) C (O)-) en donde el grupo “ alquilo” tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo.
El término “ alcoxilo (C<1>-C<10>)” o “ alcoxilo (C<1>-C<10>)” , también “ alcoxilo (C1-C6)” o “alcoxilo (C1-C6)” , etc., se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado del número indicado de carbonos, unido al resto de la molécula a través de un puente de oxígeno. “Alquiltio (C1-C6)” se refiere al hidrocarburo anterior unido a través de un puente de azufre.
La expresión derivada “ haloalcoxilo (C1-C6)” o “ haloalcoxilo (C1-C6)” se refiere al haloalquilo definido anteriormente, unido a través de un puente de oxígeno. Un ejemplo de haloalcoxi (C1-C6) es el trifluorometoxi.
Del mismo modo, las expresiones derivadas “ heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) alquilo (C1-C6)” y “cicloalquilo (C<3>-C<6>) alquilo (C1-C6)” se refieren a los grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo definidos anteriormente unidos al resto de la molécula mediante un grupo alquilo del número indicado de carbonos, que corresponde, p. ej., a la fórmula lineal heterocicloalquilo-(CH<2>)m (C<3>-C<6>) o cicloalquil-(CH<2>)m (C<3>-C<6>), por ejemplo piperidin-4-il-metilo, ciclohexiletilo.
La expresión derivada “ alcoxi-(C1-C6) alquilo (C1-C6)” se refiere al grupo alcoxi definido anteriormente unido al resto de la molécula mediante un grupo alquilo del número indicado de carbonos, por ejemplo metoximetilo.
Asimismo, el término “ haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6)” se refiere al grupo haloalcoxi (C1-C6) definido anteriormente, unido al resto de la molécula mediante un grupo alquilo del número de carbonos indicado, por ejemplo difluorometoxipropilo.
Expresión derivada “ heterocicloalquilo (C<3>-C<8>) alcoxilo (C1-C6)” o “ heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) alcoxilo (C1-C6)” y “cicloalquilo (C<3>-C<8>) alcoxilo (C1-C6)” o “cicloalquilo (C<3>-C<6>) alcoxilo (C1-C6)” se refiere a lo definido anteriormente. grupos heterocicloalquilo y cicloalquilo unidos al resto de la molécula mediante un grupo alcoxilo tal como se definió anteriormente del número de carbonos indicado, que corresponde, por ejemplo, a la fórmula lineal cicloalquilo-(CH<2>)mO- (C<3>-C<8>) heterocicloalquilo-(CH<2>)mO- (C<3>-C<8>) por ejemplo piperazin-1-il-etoxilo.
Un resto oxo está representado por (O) como alternativa a la otra representación común, p. ej., (=0). Por lo tanto, en términos de la fórmula general, el grupo carbonilo se representa en la presente memoria preferiblemente como -C(O)-como alternativa a las otras representaciones comunes tales como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-. En general, el grupo entre corchetes es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y se utilizan corchetes, cuando se considera útil, para ayudar a eliminar la ambigüedad de las fórmulas químicas lineales; p. ej., el grupo sulfonilo -SO<2>- también podría representarse como -S(0)2- para eliminar la ambigüedad, p. ej., con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
Del mismo modo, el grupo -(CHR3)n-R2 en la presente memoria es una representación lineal de la parte terminal del grupo caracterizador.
se encuentra en las fórmulas (I) y (la).
Cuando un índice numérico, la afirmación (valor) “ p es cero” o “ p es 0” significa que el sustituyente o grupo que lleva el índice p (p. ej., (R)p) está ausente, es decir, no hay ningún sustituyente, excepto H cuando sea necesario. Del mismo modo, cuando el índice está unido a un grupo divalente puente (p. ej., (CH<2>) n), la afirmación “ n en cada caso es cero...” o “ n es 0” significa que el grupo puente está ausente, es decir, es un enlace.
Siempre que estén presentes grupos amino o amonio cuaternario básicos en los compuestos de fórmula (I), aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenosulfonato, pamoato y puede estar presente disulfonato de ftaleno. Del mismo modo, en presencia de grupos ácidos tales como los grupos COOH, también pueden estar presentes las sales catiónicas fisiológicas correspondientes, por ejemplo, incluyendo iones de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Los compuestos de fórmula (I), cuando contienen uno o más centros estereogénicos, pueden existir como estereoisómeros ópticos.
Cuando los compuestos de la invención tienen al menos un centro estereogénico, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos de la invención poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos estos enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos en cualquier proporción están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La configuración absoluta (R) o (S) para el carbono que contiene un centro estereogénico se asigna sobre la base de las reglas de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basadas en las prioridades de los grupos.
El término “estereoisómero único” , “diastereoisómero único” o “enantiómero único” , cuando se indica junto al nombre químico de un compuesto, indica que el isómero se aisló como un diastereoisómero o enantiómero único (p. ejemplo, mediante cromatografía quiral) pero no se determinó/asignó la configuración absoluta en el centro estereogénico correspondiente.
Los atropisómeros son el resultado de una rotación obstaculizada alrededor de enlaces simples donde la barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. doi: 10.1002/anie.200462661).
Oki definió los atropisómeros como confórmeros que se interconvierten con una vida media de más de 1000 segundos a una temperatura determinada (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Los atropisómeros se diferencian de otros compuestos quirales en que, en muchos casos, pueden equilibrarse térmicamente, mientras que en las otras formas de quiralidad, la isomerización normalmente solo es posible químicamente.
La separación de los atropisómeros es posible mediante métodos de resolución quiral tales como la cristalización selectiva. En una síntesis atropo-enantioselectiva o atroposelectiva, un atropisómero se forma a expensas del otro. La síntesis atroposelectiva se puede llevar a cabo mediante el uso de auxiliares quirales como un catalizador Corey Bakshi Shibata (CBS), un catalizador asimétrico derivado de la prolina, o mediante enfoques basados en el equilibrio termodinámico cuando una reacción de isomerización favorece un atropisómero sobre el otro.
Las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I), así como los atropisómeros individuales (sustancialmente exentos de su correspondiente enantiómero) y las mezclas de atropisómeros enriquecidos con estereoisómeros se incluyen en el alcance de la presente invención.
La invención se refiere además a los derivados deuterados correspondientes de los compuestos de fórmula (I). En el contexto de la presente invención, derivado deuterado significa que al menos una posición ocupada por un átomo de hidrógeno está ocupada por deuterio en una cantidad superior a su abundancia natural. Preferiblemente, el porcentaje de deuterio en esa posición es de al menos el 90 %, más preferiblemente de al menos el 95 %, aun con mayor preferencia del 99 %.
Todos los grupos o realizaciones preferidos descritos anteriormente y más adelante para los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse entre sí y aplicarse tambiénmutatis mutandis.
Como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), que actúan como inhibidores de ROCK, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden solos o en combinación con uno o más ingredientes activos, mezclados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una clase de compuestos de fórmula (I)
en donde
X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH o uno de X<1>, X<2>, X<3>y X<4>es N y los otros son CH;
p es cero o un número entero de 1 a 4;
cada R, cuando está presente, se selecciona en cada caso independientemente entre alquilo (C1-C6) y halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I; en donde preferiblemente R es F, Cl o metilo;
R<1>es pirimidinilo, preferiblemente pirimidin-4ilo, sustituido con uno o más grupos seleccionados de -(CH<2>)mNH<2>; particularmente preferiblemente, R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo;
L es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
R<2>y R<3>se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en
-H,
halógeno,
-OH,
-(CH2)mNR4R5,
alquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6),
alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
haloalcoxi (C1-C6),
haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C<3>-C<10>),
arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C<3>-C<6>),
cada uno de los cuales cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo
está, a su vez, opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno,
-OH,
alquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6),
alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
haloalcoxi (C1-C6),
-(CH2)mNR4R5,
-O-(CH2)mNR4R5,
alcanoílo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
arilalquilo (C1-C6),
heteroaril (C1-C6)alquilo,
heterocicloalquilo (C<3>-C<8>), preferiblemente heterocicloalquilo (C<3>-C<6>),
heterocicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo (C1-C6), preferiblemente heterocicloalquilo-(CH2)m-(C3-C6),
cicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo (C1-C6),
cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, preferiblemente F, -OH, alquilo (C<1>-C<8>), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6); m es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en
-H,
alquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
hidroxialquilo (C1-C6),
heterocicloalquilo (C<3>-C<6>);
R6 y R<7>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6); enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde X<1>, X<3>y X<4>son todos grupos CH y X<2>es un grupo CH o un átomo de nitrógeno;
R<1>es 2-aminopirimidina-4-ilo;
siendo todas las otras variables las definidas anteriormente.
Dicho grupo preferido de compuestos está representado por la fórmula (la)
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente,
en donde X<1>, X<2>, X<3>, X<4>son todos del grupo CH;
cada R, cuando está presente, se selecciona en cada caso independientemente entre F, Cl, Br e I; en donde preferiblemente R es F;
R<1>es pirimidinilo sustituido con -NH<2>; particularmente preferiblemente, R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo;
L es -C(O)NH-;
n es 0 (es decir, R<3>está ausente);
En cada caso, R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6),
Hidroxialquilo (C1-C6),
haloalquilo (C1-C6),
alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6),
siendo todas las otras variables las definidas anteriormente,
enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Dicho grupo de compuestos particularmente preferido está representado por la fórmula (Ib)
En esta última realización se prefiere particularmente un compuesto de fórmula (Ib) en donde R<2>se selecciona de metilo, etilo, propilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo. 2,2- difluoropropilo, 3,3 -difluoropropilo; siendo todas las otras variables y sustituciones las definidas anteriormente,
enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción
y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH;
p es cero o un número entero de 1 a 4;
cada R, cuando está presente, es halógeno en cada caso seleccionado independientemente de F, Cl, Br e I, en donde preferiblemente R es F;
R<1>es pirimidinilo sustituido con -NH<2>; particularmente preferiblemente, R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo,
L es -C(O)NH-;
n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
R<3>, cuando está presente, es H,
y
R<2>se selecciona del grupo que consiste en
heteroarilo y heterocicloalquilo (C<3>-C<6>), preferiblemente R<2>es un heterocicloalquilo,
cada uno de los cuales heteroarilo y heterocicloalquilo
está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
alquilo C1-C6,
hidroxialquilo C1-C6,
alcoxi C1-C6,
alcoxi C1-C6alquilo C1-C6,
heteroarilalquilo (C1-C6),
cicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo C1-C6,
-O-(CH2)mNR4R5,
El heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) m es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1,2 o 3; R<4>y R<5>, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en
-H,
alquilo C1-C6,
haloalquilo C1-C6,
hidroxialquilo C1-C6,
siendo todas las otras variables las definidas anteriormente,
enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En esta última realización se prefiere particularmente un compuesto en donde R<2>se selecciona de metoxipiridinilo, ((dimetilamino)etoxi)piridin-2-ilo, (piperazinil)piridinilo, tetrahidrofuranilo, dimetiltetrahidrofuranilo, oxetan-2-ilo; siendo todas las otras variables y sustituciones las definidas anteriormente, o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Por lo tanto, un grupo de compuestos particularmente preferidos son
Un grupo preferido adicional de compuestos según la invención son los de fórmula (I) en donde
X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH o X<2>, son N y los otros son CH;
p es cero o 1;
cada R, cuando está presente, es F;
R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo;
L es -C(O)NH- o -NHC(O)-;
n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3;
R<2>y R<3>se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en
-H,
alquilo (C1-C6) que es metilo, propilo, isopropilo, terc-butilo,
hidroxialquilo (C1-C6) que es 2-hidroxi-2-metilpropilo,
alcoxi (C1-C6alquilo (C1-C6) que es 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-2-metilpropilo,
haloalquilo (C1-C6) que es 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluorometilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo,
haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) que es 3-(difluorometoxi)propilo,
cicloalquilo(C3-C10) que es ciclopropilo, ciclobutilo,
heteroarilo, que es piridinilo, y
heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) que es azetidin-3-ilo, piperidinilo, morfolinilo, 5-oxopirrolidin-3-ilo, (1R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
cada uno de los cuales cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo
está, a su vez, opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de
halógeno que se selecciona de F, Cl, Br, I,
alquilo (C1-C6) que es metilo, terc-butilo,
alcoxi (C1-C6) que es metoxi,
alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), que es metoximetilo,
-O-(CH2)mNR4R5, que es 2-(dimetilamino)etoxi, en donde m es 2 y R<4>y R<5>son metilo;
heterocicloalquilo (C<3>-C<6>), que es piperazin-1-ilo
R<6>y R<7>son -H,
enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, tal como se detalla a continuación. Según las realizaciones preferidas, la invención proporciona los compuestos enumerados en la tabla siguiente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención, incluidos todos los compuestos enumerados anteriormente, pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales o utilizando procesos ligeramente modificados fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Aunque en la presente memoria se puede mostrar o describir una realización particular de la presente invención, los expertos en la técnica reconocerán que todas las realizaciones o aspectos de la presente invención se pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente memoria o mediante el uso de otros métodos, reactivos y materiales de partida conocidos. Cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Si bien las condiciones de reacción óptimas pueden variar dependiendo de los reactivos o disolventes particulares utilizados, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente dichas condiciones mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Por lo tanto, los procesos de preparación descritos a continuación y descritos en los siguientes esquemas no deben considerarse como limitantes del alcance de los métodos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
En algunos casos, se necesita un paso para enmascarar o proteger las fracciones sensibles o reactivas; se pueden emplear grupos protectores (PG) generalmente conocidos, según los principios generales de la química (Grupo protector en síntesis orgánicas, 3ra ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts). Un grupo protector adecuado para los productos intermedios que requieren la protección de un ácido carboxílico (descrito en la presente memoria como PG<1>) pueden ser los ésteres C<1>-C<4>(PG<1>: metilo, isopropilo, terc-butilo o etilo), preferiblemente metilo. Un grupo protector adecuado para los productos intermedios que requieren la protección del grupo amino (descrito en la presente memoria como PG<2>) pueden ser los carbamatos tales como el terc-butilcarbamato (PG<2>: terc-butoxicarbonilo o Boc), el bencilcarbamato (PG<2>: Benciloxicarbonilo o Cbz), etilcarbamato (PG<2>: etoxicarbonilo) o metilcarbamato (PG<2>: metoxicarbonilo), preferiblemente PG<2>es Boc.
Los compuestos de fórmula (I), que se presentan aquí nuevamente para mayor claridad, incluidos todos los compuestos enumerados anteriormente, se pueden preparar normalmente según los procedimientos que se muestran en los esquemas siguientes. Cuando un detalle o paso específico difiere de los esquemas generales, se ha detallado en los ejemplos específicos y/o en esquemas adicionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos. Los compuestos enantioméricamente puros se pueden preparar según reacciones generalmente conocidas, por ejemplo, según las reacciones descritas a continuación, por medio de materiales de partida e intermedios enantioméricamente puros. Estos intermedios pueden estar disponibles en el mercado o producirse fácilmente a partir de fuentes comerciales por los expertos en la técnica.
En otro enfoque, los compuestos enantioméricamente puros se pueden preparar a partir de los racematos correspondientes mediante purificación por cromatografía quiral. Los compuestos estereoquímicamente puros se pueden obtener mediante separación quiral de una mezcla de estereoisómeros, o (siempre que haya dos o más centros estereogénicos, es decir, un centro quiral, en los compuestos de fórmula (I)) por pasos mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros seguida de una separación quiral adicional en estereoisómeros individuales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el esquema 1 partiendo del Intermedio II disponible en el mercado o se pueden obtener fácilmente por los expertos en la técnica.
El Intermedio II se puede convertir en el Intermedio III por medio de cuatro pasos consecutivas que incluyen 1) cloración, 2) aminación, 3) reducción y 4) bromación.
Por ejemplo, el paso de cloración se puede llevar a cabo sometiendo a reflujo el Intermedio II con un agente de cloración apropiado (puro o en solución con un disolvente orgánico tal como DCM o dioxano) tal como POC13 o SOC12.
El paso de aminación se puede llevar a cabo introduciendo un amoniaco enmascarado, tal como la benzofenona imina, a través de una reacción catalizada con paladio tipo Buchwald utilizando, por ejemplo, un sistema catalítico tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) /BINAP seguido de la hidrólisis de la benzofenona imina utilizando hidroxilamina para dar la correspondiente furo [3,2-c]piridin-4-amina. Alternativamente, el paso de aminación se puede llevar a cabo introduciendo 4-metoxibencilamina por medio de una reacción SNAr (sustitución aromática nucleófila) seguida dedesprotección con un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético o el ácido metansulfónico. La reducción de la furo [3,2-c]piridin-4-amina para dar 2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (paso 3) se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación de una solución de furo [3,2-c]piridin-4-amina en metanol/ácido acético en presencia de un catalizador de Pd/C a alta presión de H2 (p. ej., 10 bar) y a una temperatura de 50 °C o más. Finalmente, el Intermedio III se puede obtener por medio de la bromación de la 2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (paso 4) por reacción con un agente bromante tal como N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano durante unas horas a baja temperatura (p. ej., -10-0 0C).
El Intermedio III y el intermedio carbonílico IVa (o IVb) se pueden combinar para dar el Intermedio Va (o Vb) a través de una reacción de aminación reductora que se puede realizar en un disolvente apropiado tal como DCM o THF, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloro (triisopropoxi) titanio (IV) o tetraisopropóxido de titanio (IV) seguido de la adición de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido orgánico tal como el ácido acético o ácido trifluoroacético.
El Intermedio Va (o Vb) se puede convertir en el Intermedio VIa (o VIb) mediante la introducción directa del grupo R<1>a través de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal/paladio, tal como el acoplamiento de Stille, el acoplamiento de Suzuki o similares (Aplicación estratégica de las reacciones nombradas en la síntesis orgánica, L. Kurti, B. Czako, Ed. 2005). Por ejemplo, un acoplamiento cruzado catalizado por paladio adecuado para introducir R<1>cuando es un 2-aminopirimidin-4-ilo, es un acoplamiento de Stille. Se puede realizar un acoplamiento de Stille haciendo reaccionar el Intermedio Va (o Vb) con el correspondiente organoestannano del grupo R<1>, en presencia de un catalizador de Pd tal como tetraquistrifenilfosfinpaladio (O), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) o PdCl<2>(dppf)<2>, en un disolvente orgánico tal como dioxano o THF. o DMF, en presencia de una sal de cobre (I) tal como el tiofeno-2-carboxilato de cobre (I), bajo calentamiento (90-150 0C). Los organostananos están generalmente disponibles en el mercado o los pueden preparar fácilmente los expertos en la técnica a partir de los correspondientes haluros disponibles en el mercado. Los procedimientos experimentales para la preparación de organostanano no disponibles comercialmente se describen en la sección experimental. Cuando R<1>es un 2-aminopirimidin-4-ilo, por conveniencia sintética, es necesario enmascarar/proteger el grupo amino durante el acoplamiento de Stille. Dicho grupo amino puede protegerse adecuadamente mediante uno o incluso dos grupos Boc y eliminarse cuando sea conveniente a lo largo de la secuencia sintética.
La eliminación del PG<1>(cuando el PG<1>es metilo o isopropilo) del Intermedio VIa para obtener el Intermedio VIIa se puede llevar a cabo mediante hidrólisis, utilizando una base inorgánica tal como LiOH o NaOH en una mezcla de un disolvente orgánico tal como THF y/o metanol con agua, generalmente a T.A. y durante un tiempo que varía de 1 h a toda la noche. En las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, si R<1>es un 2-aminopirimidin-4-ilo protegido con N-bis-Boc, un grupo Boc podría sufrir una escisión; a continuación, la eliminación completa del Boc podría realizarse mediante tratamiento con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico concentrado.
La eliminación del PG<2>(cuando el PG<2>es Boc) del Intermedio VIb para dar el Intermedio VIIb se puede llevar a cabo mediante desprotección ácida. Por ejemplo, una escisión ácida de Boc puede llevarse a cabo por medio de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético concentrado. En estas condiciones, los grupos Boc del 2-aminopirimidin-4-ilo protegido con bis-Boc también se pueden escindir.
La reacción entre el intermedio ácido VIIa y el intermedio amino VIIIa (o el ácido VIIIb y la amina VIIb) para dar un compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo en condiciones de reacción de acoplamiento de amida adecuadas. Por ejemplo, el intermedio ácido VIIa puede hacerse reaccionar en presencia de un agente activador tal como TBTU, HATU o COMU, con una base orgánica tal como DIPEA o TEA, en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM o DMF, y a una temperatura generalmente alrededor de T.A. durante un tiempo que oscila entre unas pocas horas y toda la noche. Una condición alternativa para el acoplamiento de la amida se puede llevar a cabo haciendo reaccionar los intermedios VIIa y VIIIa en presencia de 1-(metilsulfonil)-LH-benzotriazol como agente de acoplamiento, con una base orgánica tal como TEA, a una temperatura de hasta 150 0C durante unas pocas horas (por ejemplo, 4 h).
Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene en R<2>o R<3>una amina primaria o secundaria, este resto amino debe enmascararse durante el paso de acoplamiento de la amida mediante el uso de intermedios VIIIa o VIIIb adecuadamente protegidos (generalmente Boc). El grupo protector Boc se puede eliminar utilizando métodos similares a los descritos anteriormente para los intermedios VIb después del acoplamiento de la amida.
En algunos casos, en donde un compuesto de fórmula (I) contiene en R<2>o R<3>una amina terciaria o una amida terciaria, dichos compuestos pueden obtenerse mediante la elaboración adicional de un compuesto de fórmula (I) (en donde R<2>o R<3>contienen una amina secundaria) mediante una reacción de aminación reductora o una amidación de la amina secundaria correspondiente utilizando métodos generalmente conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener a partir del Intermedio X mediante la introducción directa del grupo R<1>de la misma manera (esquema 1) que la descrita para la transformación del Intermedio Va en Via (o Vb en Vlb). Cuando R<1>es un 2-aminopirimidin-4-ilo, por conveniencia sintética, el grupo amino debe protegerse durante el acoplamiento de Stille. Dicho grupo amino puede protegerse adecuadamente mediante uno o incluso dos grupos Boc y eliminarse mediante escisión ácida como ya se ha descrito para los intermedios Villa o Vlllb.
El Intermedio X se puede obtener mediante el acoplamiento con amida del Intermedio ácido lXa y el intermedio amino Vllla (o el ácido Vlllb y la amina lXb) utilizando condiciones similares a las descritas anteriormente para la reacción del Vlla y el Intermedio Vllla (o Vlllb y Vllb). Los intermedios lXa e lXb se pueden obtener a partir de Va y Vb, respectivamente, mediante la desprotección de PG<1>y PG<2>según las condiciones ya descritas anteriormente para los intermedios Vla y Vlb.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula Va o Vb, y a su uso como intermedio en la preparación de compuestos de fórmula (I) en -donde PG<1>y PG<2>son grupos protectores adecuados y todas las demás variables se definen como para los compuestos de fórmula (I) anteriores. Particularmente para el compuesto Intermedio Va, protección del ácido carboxílico mediante la formación de ésteres, PG<1>es un grupo alquilo (C<1>-C<4>), preferiblemente seleccionado de metilo, isopropilo, terc-butilo o etilo, incluso más preferiblemente PG<1>es metilo. Un grupo protector adecuado para los compuestos intermedios Vb, protección amino mediante la formación de carbamato, PG<2>se selecciona preferiblemente entre Boc (terc-butoxicarbonilo), Cbz (benciloxicarbonilo), etiloxicarbonilo o metoxicarbonilo.
La invención también se refiere al uso de los compuestos Va o Vb como un intermedio en la preparación de compuestos de fórmula (I) según el procedimiento descrito anteriormente.
Como se describe en detalle en la presente memoria, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad de la quinasa, en particular de la actividad de la Rho-quinasa.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad pulmonar.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con los mecanismos de la enzima ROCK, incluidos los trastornos del sistema inmunitario y particularmente para el tratamiento de trastornos tales como las enfermedades pulmonares.
En particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema inmunitario, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), y para enfermedades pulmonares seleccionadas del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hipertensión pulmonar (PH) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas ROCK, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en métodos para la prevención y/o el tratamiento en donde el trastorno es un trastorno del sistema inmunitario, tal como la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), y/o una enfermedad respiratoria seleccionada de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hipertensión pulmonar (PH) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Se prefiere el uso de los compuestos de la invención para la prevención de los trastornos antes mencionados.
Se prefiere igualmente el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
En términos generales, los compuestos que son inhibidores de ROCK pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de la enzima ROCK.
En un ejemplo, los trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen el glaucoma, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los trastornos del sistema inmunitario, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y las enfermedades pulmonares seleccionadas entre el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad pulmonar intersticial, como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
En otra realización, el trastorno que puede tratarse con el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad pulmonar intersticial, tal como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
En otra realización, el trastorno se selecciona de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y la hipertensión arterial pulmonar (HAP).
Los métodos de tratamiento a los que se hace referencia en la descripción comprenden administrar una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita. Como se utiliza en la presente memoria, “cantidad segura y eficaz” en referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la afección del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves y, sin embargo, puede determinarse rutinariamente por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar una vez o según un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo determinado. Las dosis diarias típicas pueden variar dependiendo de la vía de administración particular elegida.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) mezclados con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., Nueva York, EE. UU.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas para diversas vías de administración.
La administración de los compuestos de la invención y sus composiciones farmacéuticas se puede realizar según las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y mediante infusión), por inhalación, por vía rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica y por administración ocular.
Se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral sólidas para administrar los compuestos de la invención, incluidas formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas, cápsulas, gránulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con diversos portadores, diluyentes farmacéuticamente aceptables (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos, incluidos agentes de suspensión, solubilizantes, agentes tamponantes, aglutinantes, disgregantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, comprimidos y geles de liberación prolongada también son ventajosos.
También se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral líquidas para administrar los compuestos de la invención, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes conocidos adecuados tales como agua y excipientes conocidos adecuados tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden formularse como una composición inyectable, por ejemplo, para inyectarse por vía intravenosa, en forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de crema, gel, pasta, espuma o aerosol, también se conocen fórmulas que contienen, además del ingrediente activo, tales como portadores adecuados.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, pomadas, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración en la piel, los ojos, los oídos o la nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
Algunos compuestos preferidos de la invención muestran un perfil adecuado para la administración por vía inhalatoria.
Los fármacos optimizados para la administración por inhalación requieren ciertas características que permitan que el compuesto, cuando se administra al pulmón, mantenga una concentración local suficiente (retención pulmonar) para ejercer un efecto farmacológico de la duración deseada, y niveles no relevantes en los compartimentos no deseados (es decir, el plasma). Para atenuar la absorción pulmonar, es necesario optimizar una o más características de un compuesto, tales como, entre otras, la permeabilidad de la membrana, la velocidad de disolución y el grado de basicidad. A este respecto, para lograr la retención pulmonar, la permeabilidad es baja, la velocidad de disolución es lo suficientemente lenta y está presente un grupo básico para mejorar la unión al tejido pulmonar rico en fosfolípidos o para permitir el atrapamiento lisosómico. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención muestran una o más de las características anteriores que son deseables para un compuesto inhalado.
Otros compuestos preferidos de la invención muestran un perfil adecuado para la vía oral de administración. Los fármacos optimizados para la administración oral requieren ciertas características que permitan que el compuesto administrado por vía oral sea absorbido por el tracto GI (gastrointestinal) y que se elimine mal para proporcionar una buena biodisponibilidad (F%), manteniendo así una concentración suficiente en el plasma y los tejidos diana durante un tiempo adecuado para mantener el efecto farmacológico. Para mejorar la biodisponibilidad oral, es necesario optimizar una o más características de los compuestos, tales como, entre otras, la permeabilidad de la membrana y la eliminación in vivo. En este sentido, para lograr una alta biodisponibilidad oral, la permeabilidad de la membrana es alta y los compuestos han reducido los puntos calientes metabólicos (eliminación in vitro optimizada). En algunas realizaciones, los compuestos de la invención muestran una o más de las características anteriores para un compuesto oral.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos según la invención, como se ha dicho anteriormente, pueden administrarse por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsores o formulaciones inhalables sin propulsor.
Para la administración en forma de polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o múltiple conocidos de la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede llenarse con cápsulas de gelatina, plástico u otras cápsulas, cartuchos o blísteres o en un depósito.
Se puede añadir a los compuestos en polvo de la invención un diluyente o portador, normalmente no tóxico y químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propulsor, tales como los hidrofluoroalcanos, pueden contener los compuestos de la invención en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propulsores también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizantes y, opcionalmente, otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propulsor que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores de chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o mediante nebulizadores de niebla blanda tales como Respimat®.
Además, preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso por vía inhalatoria, particularmente en la prevención y/o el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la hipertensión pulmonar (PH) y específicamente la hipertensión arterial pulmonar (PAH), preferiblemente en la prevención y/o el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).).
Además, preferiblemente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso por vía oral, particularmente en la prevención y/o el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la hipertensión pulmonar (PH) y específicamente la hipertensión arterial pulmonar (PAH), preferiblemente en la prevención y/o el tratamiento de la hipertensión pulmonar (PH) y específicamente de la hipertensión arterial pulmonar (PAH)., independientemente de la ruta de administración, puede administrarse como único agente activo o en combinación (es decir, como agentes coterapéuticos administrados en una combinación de dosis fijas o en una terapia combinada de ingredientes activos formulados por separado) con otros ingredientes activos farmacéuticos seleccionados entre donantes de nitratos orgánicos y NO; NO inhalado; estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGc); análogo de la prostaciclina PGI2 y agonista de los receptores de prostaciclina; compuestos que inhiben la degradación de la guanilato ciclasa soluble (sGc) monofosfato de osina (cGMP) y/o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), como inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente los inhibidores de la PDE 5; inhibidores de la elastasa neutrófila humana; compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales, como los inhibidores de la tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasa; agentes antitrombóticos, por ejemplo inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas; principios activos para reducir la presión arterial, por ejemplo calcio antagonistas, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la ECA, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, inhibidores de la aldosterona sintasa, alfa bloqueadores de receptores, betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides; inhibidores neutros de la endopeptidasa; agentes osmóticos; bloqueadores ENaC; antiinflamatorios incluidos los corticosteroides y antagonistas de los receptores de quimiocinas; fármacos antihistamínicos; fármacos antitusivos; antibióticos como el fármaco macrólido y la DNasa y agentes de escisión selectiva como la desoxirribonucleasa I humana recombinante (rHDNasa); agentes que inhiben la ALK5 y/o Fosforilación de Smad2 y Smad3 con ALK4; inhibidores de la triptófano hidroilasa 1 (TPH1) e inhibidores de múltiples quinasas, beta2- agonistas, corticosteroides, agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasa P38), inhibidores de la subunidad beta de la quinasa kappa-B (IKK2) del factor nuclear, moduladores de leucotrienos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), reguladores de la mucosidad, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos Inhibidores de AK, SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma y combinaciones de los mismos.
En una realización preferida, los compuestos de la invención se dosifican en combinación con la fosfodiesterasa V, tal como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; nitratos orgánicos y donantes de NO (por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, y NO inhalado); el análogo sintético de prostaciclina PGI2 como como iloprost, treprostinil, epoprostenol y beraprost; agonistas de los receptores de prostaciclina tales como el selexipag y los compuestos del documento WO 2012/007539; estimuladores de la guanilato ciclasa (sGc) soluble como el riociguat y tirosina quinasa como imatinib, sorafenib y nilotinib y antagonistas de la endotelina (por ejemplo macitentan, bosentan, sitaxentan y ambrisentan).
En una realización adicional, los compuestos de la invención se dosifican en combinación con agonistas beta2 tales como salbutamol, salmeterol y vilanterol, corticosteroides tales como propionato o furoato de fluticasona, flunisolida, furoato de mometasona, rofleponida y ciclesonida, dexametasona, agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos tales como la idometasona bromuro de pratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, oxibutinina y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, los compuestos de la invención se dosifican en combinación con inhibidores de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (P38 MAP quinasa), inhibidores de la subunidad beta de la quinasa kappa-B (IKK2) del factor nuclear, moduladores de leucotrienos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), reguladores del moco, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos, inhibidores mucolíticos peptídicos de la JAK, Inhibidores de K, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma.
La invención también se refiere a un kit que comprende las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención solos o en combinación con o en mezcla con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medidas o un nebulizador.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico y el perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, en una dosificación comprendida entre 0,001 y 10000 mg/día, preferiblemente entre 0,1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía de inhalación, se administran preferiblemente en una dosificación comprendida entre 0,001 y 500 mg/día, preferiblemente entre 0,1 y 100 mg/día.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención adecuado para administrarse por inhalación se encuentra en diversas formas respirables, tales como polvos inhalables (DPI), aerosoles dosificadores que contienen propulsor (PMDI) o formulaciones inhalables sin propulsor (p. ej., UDV).
La invención también se refiere a un dispositivo que comprende la composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador, en particular un nebulizador de niebla suave.
Aunque para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos según la invención se pueden administrar por inhalación; en algunos casos, se pueden administrar preferiblemente por vía oral.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía oral, se administran preferiblemente en una dosificación comprendida entre 0,001 mg y 100 mg por kg de peso corporal de un ser humano, frecuentemente entre 0,01 mg y aproximadamente 50 mg por kg, por ejemplo 0,1 y 10 mg por kg, en dosis individuale o múltiples al día.
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención adecuado para ser administrada por vía oral puede estar en diversas formas sólidas o líquidas, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas, cápsulas, gránulos, pastillas y polvos a granel o formulaciones de soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Preparación de intermedios y ejemplos
Detalles experimentales generales
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con el software Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge o una versión más reciente.
La purificación por “cromatografía” o “cromatografía ultrarrápida” se refiere a la purificación con el sistema de purificación Biotage SP1 o un sistema MPLC equivalente que utiliza una columna de polipropileno preempaquetado que contiene sílice activada sin límites con partículas irregulares con un tamaño medio de 50 pm y una porosidad nominal de 60 A. Cuando se especifican “sílice NH” y “ sílice C18” , se refieren respectivamente a la sílice unida a la cadena de aminopropilo y a la sílice unida a la cadena de carbono octadecilo (C18). Las fracciones que contenían el producto requerido (identificado mediante análisis por TLC y/o LCMS) se agruparon y se concentraronal vacío o se liofilizaron.
Cuando se utilizó un cartucho Isolute® SCX-2, el término “cartucho Tsolute® SCX-2” se refiere a una columna de polipropileno preempaquetada que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuerte de sílice funcionalizado con ácido propilsulfónico sin tapón terminal.
Métodos LCMS
Método 1
Método 2
Método 3
Método 4
Método 5
Método 6
Método 7
Método 8
Método 9
Método 10 y método 11
Método 12
Método 13
Métodos NMR
Los espectros de RMN se obtuvieron en un instrumento Bruker Avance 400 MHz, sonda QNP de 5 mm H, C, F, P, gradiente Z único, instrumento de dos canales con TopSpin 2.1, o en un instrumento Bruker Avance III de 400 MHz, BBFO Plus de 5 mm, gradiente Z único, instrumento de dos canales con TopSpin 3.0, o en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de triple resonancia de detección inversa de 5 mm que funciona a 400 MHz. El desplazamiento químico se presenta como 5 valores en ppm en relación con el tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en hercios (Hz) y las multiplicidades se indican utilizando la siguiente abreviatura: s=singulete, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, m=multiplete, br=ancho, nd=no determinado.
Métodos SFC
Cuando los compuestos se purificaron mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), se utilizó un sistema SFC preparativo Waters Thar Prep 100 (bomba de CO<2>P200, bomba modificadora 2545, detector UV/VIS 2998, manipulador de líquidos 2767 con módulo de inyección apilado) o un sistema semipreparativo Waters Thar Investigator (módulo de suministro de fluidos Waters, detector UV/VlS 2998, módulo de recolección de fracciones Waters). Los compuestos se purificaron utilizando la columna y las condiciones especificadas y las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron mediante centrifugación a vacío.
El modificador utilizado en condiciones básicas fue dietilamina (0,1 % V/V). Como modificador ácido se utilizaron modificadores alternativos tales como ácido fórmico (0,1 % V/V) y ácido acético (0,1 % V/V).
Métodos MDAP
Los compuestos se purificaron mediante HPLC de fase inversa utilizando un sistema de HPLC preparativa Waters Fractionlynx (bomba 2525, detector UV/VIS 2996/2998, manipulador de líquidos 2767) o un sistema de HPLC preparativa Gilson (bomba 322, detector 155 UV/VIS, manipulador de líquidos GX-281) o un sistema equivalente. La recolección se desencadenó por un valor umbral de absorbancia a 260 nm y la presencia del ion molecular objetivo, tal como se observó en condiciones de ESI. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron. Los detalles específicos de las condiciones utilizadas, incluida la columna, los disolventes, el gradiente y el modificador (ácido o básico), se proporcionan para algunos ejemplos y se proporcionan simplemente a modo de ayuda. Cuando no se proporcionan condiciones específicas, los expertos en la técnica pueden optimizarlas fácilmente.
En los procedimientos que siguen, algunos de los materiales de partida se identifican mediante un número “ intermedio” o “de ejemplo” con indicaciones en el nombre del paso. Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento “similar” o “ análogo” , como apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, la temperatura de reacción, la cantidad de reactivo/disolvente, el tiempo de reacción, las condiciones de tratamiento o las condiciones de purificación cromatográfica.
La estereoquímica de los compuestos de los ejemplos, cuando se indica, se ha asignado asumiendo que la configuración absoluta en los centros estereogénicos resueltos de los materiales de partida se mantiene durante cualquier condición de reacción posterior.
Todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron. Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, estos están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía o pueden obtenerlos fácilmente los expertos en la técnica utilizando procedimientos estándar.
Abreviaturas
ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-l, l'-binaftaleno), COMU (hexafluorofosfato de (L-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi) dimetilamino-morfolino-carbenio), DCM (diclorometano), DIPEA o DIEA (N- etildiisopropilamina), DMF (A, A-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), dppf (l, L'-ferrocenodiil-bis(difenilfosfina)), EtOH (etanol), EtOAc (acetato de etilo), FA (ácido fórmico), HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de (l-[bis(dimetilamino)metileno]-LH-LH-2,3- 3- triazolo [4,5-b]piridinio,W-[(dimetilamino)-LH-L,2,3- triazolo-[4,5-b]piridin-l-ilmetileno] -N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), LCMS (cromatografía líquida: espectrometría de masas), MDAP (autopurificación dirigida por masas), MeOH (metanol), Me-THF (2-metiltetrahidrofurano), MTBE (éter metílico terc-butílico), NMP (n-metilpirrolidona), RMN (resonancia magnética nuclear), Rt (tiempo de retención), TA (temperatura ambiente), SCX (intercambio catiónico fuerte), STAB (triacetoxiborohidruro de sodio), TBTU (2- (LH-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3- tetrafluoroborato de tetrametilaminio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano)
Preparación de intermedios y ejemplos
Ejemplo 1
Paso A
4-clorofuro[3,2-c]piridina (Intermedio 1A)
Una mezcla de furo [3,2-c]piridin-4-ol (70,4 g, 0,52 mol) en tricloruro de fosforilo (430 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. El tricloruro de fosforilo se destiló, el residuo se vertió en hielo/agua y se neutralizó a pH ~6 con NaHCOs acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, después la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano para dar el compuesto del título (72,8 g).
LCMS (Método 10): T.a. = 2,71 min, m/z 153,9 [M+H]+
Paso B
Furo[3,2-c]piridin-4-amina (Intermedio 1B)
Se purgó una solución del Intermedio 1A (72,8 g, 0,47 mol) en tolueno seco (730 ml) con argón durante 20 minutos, después se añadieron BINAP racémico (17,72 g, 0,028 mol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8,69 g, 0,0095 mol) y terc-butóxido de potasio (74,50 g, 0,66 mol). Después la adición de benzofenona imina (95,5 ml, 0,57 mol), la mezcla se calentó a 90 0C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.A., se diluyó con THF y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas, seguida de un lavado con THF y éter dietílico. El filtrado combinado se evaporó y el residuo se recogió en MeOH (260 ml) y se añadió gota a gota a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (98,87 g, 1,42 mol) en MeOH (1200 ml) que se había neutralizado previamente en un baño de hielo con NaOH (56,91 g, 1,42 mol). La mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 1 h y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 10-100 % en hexano para dar un sólido que se purificó adicionalmente mediante trituración y filtración en una mezcla de MTBE y DCM. Una segunda purificación por cromatografía sobre sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM proporcionó el compuesto del título puro (45,1 g). LCMS (Método 11): T.a. = 0,83 min, m/z 135,0 [M+H]+
Paso C
2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (Intermedio 1C)
El Intermedio 1B (44,1 g, 0,33 mol) se disolvió en MeOH (530 ml) y ácido acético (56,4 ml), después se añadió Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 17,74 g) y la mezcla de reacción se purgó con argón antes de hidrogenarse a una presión de 10 bar de H2 a 50 0C con agitación vigorosa. Después de 20 h, se necesitó un medio equivalente adicional de 10 % de Pd/C (50 % húmedo) y 3 h adicionales de hidrogenación para lograr la conversión completa. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado combinado se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc (500 ml) y agua (500 ml). La capa acuosa se lavó con más EtOAc (300 ml), se neutralizó con NaHCOs sólido y se saturó con NaCl. Esta mezcla acuosa se extrajo con DCM (8 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (800 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (24,57 g).
LCMS (Método 12): T.a. = 0,81 min, m/z 137,1 [M+H]+
Paso D
7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (Intermedio 1D)
El Intermedio 1C (24,57 g, 0,180 mol) se disolvió en ACN (1230 ml) y después se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (35,33 g, 0,198 mol) en ACN (490 ml) durante 3 h a -10 °C en la oscuridad. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado (500 ml), agua (500 ml), EtOAc (1000 ml) y NaCl acuoso al 5 % (500 ml). Las fases orgánica y acuosa resultantes se separaron y la capa acuosa se lavó adicionalmente con EtOAc (1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso al 5 % (7 x 2000 ml) y se concentraron hasta sequedad. El sólido residual se trató con una mezcla de EtOAc (500 ml) y agua (200 ml), se colocó en un baño sónico durante algunos minutos y se acidificó con KHSO4 acuoso al 10 % (300 ml). El sólido que apareció se recogió por filtración. El filtrado bifásico se repartió y la capa orgánica se lavó dos veces con KHSO<4>acuoso al 10 % (200 ml cada vez). La capa acuosa combinada se lavó con EtOAc (3 x 500 ml) y se mezcló con el sólido recogido anteriormente. La mezcla acuosa resultante se neutralizó a pH 7 con NaHCOs y se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaCl acuoso saturado (500 ml), se secó sobre MgSO<4>anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (27,1 g).
LCMS (Método 13): T.a. = 1,69 min, m/z 215,0/217,0 [M+H]+
Paso E
3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-benzoato de metilo (Intermedio 1E)
El Intermedio 1D (15,6 g, 0,074 mol) y el 3-formilbenzoato de metilo (18,1 g, 0,11 mol) se disolvieron en DCM anhidro (470 ml) con tamices moleculares y se mantuvieron en atmósfera inerte. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota cloro (triisopropoxi) titanio (IV) (35,4 ml, 0,148 mol) y la mezcla resultante se agitó a T.A. durante 2,5 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (31,4 g, 0,148 mol) seguido de ácido acético (8,5 ml, 0,148 mol) y la mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después agitarse durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de una fina capa de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se recogió y las fases orgánica-acuosa se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20 % - 40 % en hexano para dar el compuesto del título (19,3 g).
LCMS (Método 9): T.a. = 0,85 min, m/z 362,9/3 64,9 [M+H]+
Paso F
Carbamato de terc-butilo (4-bromopirimidin-2-il) (terc-butoxcarbonil) (Intermedio 1F)
Una solución de 4-bromopirimidin-2-amina (0,5 g, 2,87 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,63 g, 2,87 mmol), carbonato de potasio (0,79 g, 5,75 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en dioxano (4 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. Dicarbonato de di-terc-butilo (0,94 g, 4,3 mmol) y carbonato de potasio Se añadieron (1,58 g, 11,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h. La mezcla de reacción, diluida con EtOAc, se lavó con NaCl acuoso saturado, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en ciclohexano, las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para dar el producto del título (416 mg).
LCMS (Método 8): T.a. = 3,69 min, m/z 396,0/398,0 [M+Na]+
Paso G
Carbamato de terc-butilo (terc-butoxcarbonil)(4-(trimetilestanil)pirimidin-2-il)(compuesto Intermedio 1G)
Una mezcla desgasificada del Intermedio 1F (310 mg, 0,828 mmol), hexametilditina (0,19 ml, 0,911 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (48 mg, 0,042 mmol) en THF (4 ml) se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción, diluida con EtOAc, se lavó con NaCl acuoso saturado, la capa orgánica fue se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. La solución se concentróal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en ciclohexano, las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron para dar el producto deseado (240 mg).
LCMS (Método 3): T.a. = 3,30 min, m/z 458,3-460,3 [M+H]+
Paso H
3-(((7-(2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)-2,3-di-hidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzoato de metilo (Intermedio 1H)
Una mezcla desgasificada del Intermedio 1E (1 g, 2,75 mmol), el Intermedio 1G (1,39 g, 3,03 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (160 mg, 0,138 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (53 mg, 0,275 mmol) en dioxano (15 ml) se calentó a 130 °C bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reacción, diluida con acetato de etilo, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La solución se concentróal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en ciclohexano para dar el producto del título (929 mg).
LCMS (Método 3): T.a. = 3,21 min, m/z 578,5 [M+H]+
Paso I
Ácido 3-(((7-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzoico (Intermedio 11)
Una mezcla del Intermedio 1H (929 mg, 1,62 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0,075 g, 1,78 mmol) en THF (3 ml), metanol (3 ml) y agua (6 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. Se añadió más hidróxido de litio monohidratado (0,15 g, 3,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h más. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH ~6-7 con HCl acuoso IM. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporóal vacíopara dar el producto del título (750 mg).
LCMS (Método 3): T.a. = 1,49 min, m/z 464,3 [M+H]+
Paso J
Ácido 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzoico (Intermedio 1J)
Una mezcla del Intermedio 1I (2 g, 4,32 mmol) en TFA (10 ml) y diclorometano
(40 ml) se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla de reacción, diluida con MeOH, se purificó mediante un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico 2 M. La solución de amoniaco se concentróal vacíopara dar el producto del título (1,5 g).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,15 min, m/z 364,0 [M+H]+
Paso K
3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-23-dihidrofuro[3,2-c|piridin-4-il)amino)metil)-N-ciclobutilbenzamida (Ejemplo 1) Una solución de Intermedio 1J (50 mg, 0,138 mmol), ciclobutilamina (13 pl, 0,151 mmol), TBTU (57 mg, 0,179 mmol) y DIPEA (72 pl, 0,413 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a T.A. durante 66 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases, se cargó en un cartucho SCX-2, se lavó con MeOH y se eluyó con amoniaco metanólico 2 N, y este último se concentróal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2N del 0 al 6 % en DCM, se concentró y se liofilizó para proporcionar el producto deseado (49 mg).
LCMS (Método 6): T.a. = 2,40 min, m/z 417,1 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,66 (s, 1H), 8,5 8 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,74 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,67 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,40 (dt, J=8,4, 16,4 Hz, 1H), 3,03 (t, J=8,9 Hz, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,11 -2,01 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H).
Ejemplos 2 a 50
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del Intermedio 1J y la amina dada utilizando un método similar al utilizado en elEjemplo 1.
Los ejemplos 32-33, 34-35 y 45-47 se prepararon como mezcla racémica utilizando la amina indicada en la tabla y después se resolvieron mediante SFC quiral según los métodos descritos a continuación.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de sus mezclas racémicas mediante SFC utilizando los métodos descritos a continuación.
Síntesis de la amina requerida para la preparación del Ejemplo 6.
Intermedio 6A
Paso A
Carbamato de terc-butilo(3-(metoxi-d3)propil) (Intermedio 6A)
Se añadió (3-hidroxipropil) carbamato de terc-butilo (0,15 ml, 0856 mmol) a una mezcla agitada de NaOH 0,1 M (1 ml) y tolueno (1,5 ml). Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (138 mg, 0,428 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que se produjo la disolución. Se añadió yodometano-A (0,11 ml, 1,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 48 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (10 ml) y éter dietílico (10 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (10 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 y se concentróal vacío.El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en ciclohexano. Las fracciones relevantes se evaporaron para dar el producto (150 mg).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 56,84 - 6,69 (m, 1H), 3,29 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,94 (q, J=6,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Paso B
3-(metoxi-d3)propan-1-amina(Intermedio 6B)
A una solución agitada del Intermedio 6A (150 mg, 0,78 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,3 ml, 3,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla de reacción se concentróal vacío,el residuo se diluyó con agua y se pasó por un cartucho SCX-2 eluyendo con MeÜH y después con amoniaco metanólico 2 M. Las fracciones relevantes se evaporaron para dar el producto deseado.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,56 (t, J=6,8 H<z>, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 2H).
Ejemplo 51
3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(5-metoxipiridin-2-il)benzamida (Ejemplo 51)
A una solución del Intermedio 1J (94 mg, 0,259 mmol) y 1 -(metilsulfonil)-1 H-benzotriazol (204 mg, 1,03 mmol) disuelta en 2-metiltetrahidrofurano (4 ml) se añadieron trietilamina (0,22 ml) y 2-amino-5-metoxipiridina (64 mg, 0,517 mmol) y la mezcla de reacción se lavó abundantemente con argón. La reacción se calentó a 150 °C con irradiación de microondas durante 3 horas. Se añadieron más trietilamina (0,11 ml) y 1-(metilsulfonil)-LH-benzotriazol (105 mg, 0,570 mmol) y la reacción se calentó a 150 °C durante 4 horas más. La reacción se agitó a 175 °C bajo irradiación de microondas durante 2 horas más. La mezcla de reacción se purificó utilizando una columna SCX-2, eluyendo con metanol seguido de amoniaco metanólico 2 N. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacío.El residuo resultante se disolvió en DCM y se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 0-100 % en acetato de etilo, seguido de metanol al 20 % en acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacío.El residuo resultante se disolvió en agua con acetonitrilo 1:1 y se liofilizó. El sólido resultante se purificó mediante MDAP (Sunfire C18 19 x 150 mm, acetonitrilo 10 um al 5-60 % /H<2>O (0,1 % de FA), 20 ml/min de T.A.) para dar el producto deseado (12,7 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,61 min, m/z 470,0 (M+H)+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 510,62 (br s, 1 H), 8,69 (br s, 1 H), 8,16 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,10 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,89 (s, J=7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=3,2, 9,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,19 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=5,3, 1 H), 6,43 (br s, 2H), 4,70-4,79 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (t, J=8,8 Hz, 2H).
Ejemplos 52 a 53
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del Intermedio 1J y la amina dada utilizando un método similar al utilizado en elEjemplo 51.Para aquellos ejemplos que utilizan un heterociclo amino que contiene un resto amino protegido con Boc, el grupo Boc se eliminó después del acoplamiento con la amida utilizando condiciones de reacción similares a las descritas enel paso Jpara la preparación delIntermedio 1J.
Ejemplo 54
Paso A
3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo (Intermedio 54A) A una solución agitada del Intermedio 1D (0,40 g, 1,86 mmol), 2-fluoro-3-formilbenzoato de metilo (0,58 g, 3,49 mmol) y los tamices moleculares 4A en DCM (9 ml) se añadió clorotriisopropoxititanio (IV) (0,97 mg, 3,72 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, triacetoxiborohidruro de sodio (0,97 mg, 3,72 mmol) Se añadieron 79 g, 3,72 mmol) y ácido acético (0,22 g, 0,21 ml, 3,72 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se interrumpió con NaOH IN (8 ml), se diluyó con DCM y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío.La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-70 % en DCM dio el producto deseado (206 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 1,24 min, m/z 380,9/382,9 [M+H]+
Paso B
Ácido 3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzoico (Intermedio 54B)
Una solución del Intermedio 54A (206 mg, 0,54 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (68 mg, 1,62 mmol) disuelta en MeOH (2 ml), THF (2 ml) y agua (4 ml) se agitó a T.A. durante 20 h. La solución se acidificó a pH 5-6 utilizando HCl IN, después la mezcla resultante se extrajo con 2-Me-THF (x4). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraronal vacíopara dar el compuesto del título (198 mg).
LCMS (Método 3): T.a. = 1,33 min, m/z 367/369 [M+H]+
Paso C
3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-metilbenzamida (Intermedio 54C)
Una solución del Intermedio 54B (198 mg, 0,54 mmol), TBTU (225 mg, 0,70 mmol) y DIPEA (0,56 ml, 3,24 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a T.A. durante 5 min. Se añadió clorhidrato de metilamina (109 mg, 1,62 mmol) y la solución se agitó a T.A. durante 1 h. Se añadió agua a la solución y el producto se extrajo tres veces con 2-Me-THF. La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM para dar el producto deseado (205 mg).
LCMS (Método 1): Ta. = 0,90 min, m/z 380/382 [M+H]+
Paso D
3-(((7-(2-aminopirimidin-4-iL)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-metilbenzamida (Ejemplo 54)
El Intermedio 54C (205 mg, 0,54 mmol), el Intermedio 1G (272 mg, 0,59 mmol), el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (31 mg, 0,027 mmol) y el tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (10 mg, 0,054 mmol) en dioxano (6 ml) se desgasificó y después se calentó con irradiación de microondas a 130 °C durante 1,5 h. La mezcla resultante fue se diluyó con EtOAc y se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (2 ml), la solución se agitó a T.A. durante 3 h. La solución se concentróal vacíoy el residuo se diluyó con MeOH, se pasó a un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico 7 N. La solución de amoniaco se concentróal vacíoy el producto se purificó mediante MDAP (Sunfire C18 3x50 mm, 3 pm, 5-95 % de ACN/H<2>O (0,1 % de FA), 1,7 ml/min, T.A.) para obtener el producto del título (26 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,08 min, m/z 395,0 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,66 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,17 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,19 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,76 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,71 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,79 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo 55
Paso A
3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida (Intermedio 55A) A una solución agitada del Intermedio 54B (290 mg, 0,790 mmol), 3-metoxipropilamina (0,24 ml, 2,37 mmol) y TBTU (330 mg, 1,03 mmol) en DMF (6 ml) se añadió DIPEA (0,83 ml, 4,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante la noche. Se añadieron cantidades adicionales de 3-metoxipropilamina (0,08 ml, 0,79 mmol) y TBTU (254 mg, 0,79 mmol) y la agitación continuó durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y después con una solución acuosa de LiCl al 5 %. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con 0-60 % (amoniaco 2M al 10 % en MeOH en DCM) en DCM. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto deseado (211 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 1,06 min, m/z 438,1/440,1 [M+H]+
Paso B
Terc-butilo(terc-butoxicarbonil(4-(4-((2-fluoro-3-((3-metoxipropil)-carbamoil)bencil)amino)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)pirimidin-2-il)- carbamato (Intermedio 55B)
A una solución desgasificada del Intermedio 55A (211 mg, 0,481 mmol) y el Intermedio 1G (243 mg, 0,530 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (9,2 mg, 0,048 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (28 mg, 0,024 mmol) y la reacción se agitó a 130 °C en microondas. irradiación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera, después las capas orgánicas se separaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con 0 80 % (amoniaco 2M al 10 % en MeOH en DCM) en DCM. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto (269 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 1,28 min, m/z 653,3 [M+H]+
Paso C
3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida (Ejemplo 55)
A una solución agitada del Intermedio 55B (269 mg, 0,247 mmol) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentróal vacío,el residuo se diluyó con MeOH y se pasó por un cartucho de AMSCX-2 eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico 2 M. Las fracciones relevantes se evaporaron y purificaron con MDAP (Luna Phenil-Hexil 21,2 x 150 mm, 10 pm 5-60 % MeOH/H<2>O (0,1 % FA), 20 ml/min, T.A.) y después se purificaron nuevamente con MDAP (Sunfire C18 19 x 150 mm, 10 pm 5-95 % ACN/H 2 O (0,1 % FA), 20 ml/min, T.A.) para dar el producto (20,1 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,33 min, m/z 453,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,66 (s, 1 H), 8,35 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,76 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,71 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,40 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,07 (t, J=8,9 Hz, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 56
Paso A
3-(((7-(2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo (Intermedio 56A)
El Intermedio 56A se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para elIntermedio 1Hreemplazando el Intermedio 1E por el Intermedio 54A.
LCMS (Método 1): T.a. = 1,49 min, m/z 596,1 [M+H]+
Paso B
Ácido 3-(((7-(2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzoico (Intermedio 56B)
El Intermedio 56B se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para elIntermedio 1Ireemplazando el Intermedio 1H por el Intermedio 56A.
LCMS (Método 1): T.a. = 1,32 min, m/z 582,0 [M+H]+
Paso C
Ácido 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzoico (Intermedio 56C) El Intermedio 56C se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para elIntermedio 1Jreemplazando el Intermedio 11 por el Intermedio 56B.
LCMS (Método 1): T.a. = 0,78 min, m/z 382,0 [M+H]+
Paso D
3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (Ejemplo 56)
El Ejemplo 56 se preparó utilizando un procedimiento similar al utilizado para el pasoKdelEjemplo 1reemplazando el Intermedio 1J y la ciclobutilamina, respectivamente, por el Intermedio 56C y el 4-aminotetrahidropirano.
LCMS (Método 4): T.a. = 2,31 min, m/z 465,4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,66 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,77 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,71 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 152H), 3,44 - 3,37 (m, 2H), 3,07 (t, J=8,5 Hz, 2H), 1,81 -1,76 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplos 57 a 63
Intermedio 57A a 63A
Los siguientes intermedios se prepararon de manera similar al Intermedio 54A a partir del Intermedio 1D y el aldehído indicado.
Intermedio 57B a 63B
Los siguientes intermedios se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Intermedio 1H reemplazando el Intermedio 1E con el material de partida indicado.
Intermedio de 57C a 63C
Los siguientes intermedios se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Intermedio II reemplazando el Intermedio 1H con el material de partida indicado.
Intermedio 57D a 63D
Los siguientes intermedios se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Intermedio 1J reemplazando el Intermedio II con el material de partida indicado.
| Intermedio | Estructura | Material de partida
Ejemplos 57 a 63
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando un procedimiento similar al utilizado para el pasoKdelEjemplo 1reemplazando el Intermedio 1J y la ciclobutilamina, respectivamente, por el intermedio ácido y la amina indicados en la tabla siguiente.
Terc-butil (3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-fenilcarbamato (Intermedio 64A)
A una solución del Intermedio 1D (300 mg, 1,40 mmol) y carbamato de terc-butilo (3-formilfenil) (463 mg, 2,09 mmol) disuelta en DCM (10 ml) se añadieron tamices moleculares (4 A), se añadió clorotriisopropoxititanio (IV) (0,67 ml, 2.79 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la adición de triacetoxiborosodio ohidruro (591 mg, 2.79 mmol) y ácido acético (0,16 ml, 2,79 mmol). La reacción se agitó a T.A. bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó utilizando NaOH 1 M (20 ml) y la suspensión resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con agua y DCM. Las fases del filtrado se separaron y la fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío.El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-50 % en ciclohexano. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto deseado (487 mg).
LCMS (Método 2): T.a. = 1,64 min, m/z 420,3/422,3 [M+H]+
Paso B
Carbamato de terc-butilo (terc-butoxicarbonil)(4-(4-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)-bencil)amino)-2,3-dihidrofuror3,2-c]piridin-7-il)pirimidin-2-il) carbamato (Intermedio<6 4>B)
A una solución desgasificada del Intermedio 64A (350 mg, 0,833 mmol), el Intermedio 1G (420 mg, 0,916 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (16 mg, 0,0833 mmol) disueltos en dioxano (10 ml) se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (48 mg, 0,0416 mmol) y la reacción se agitó a 130 °C bajo irradiación de microondas durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado resultante se lavó con agua y salmuera, después las capas orgánicas se separaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-40%en DCM. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto del título (181 mg).
LCMS (Método 2): T.a. = 1,78 min, m/z 635,6 [M+H]+
Paso C
N-(3-aminobencil)-7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (Intermedio 64C)
A una solución del Intermedio 64B (181 mg, 0,285 mmol) en DCM (8 ml) se añadió TFA (0,87 ml, 11,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentróal vacíoy el material resultante se disolvió en MeOH y se aplicó a una columna SCX-2, eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara proporcionar el compuesto del título (95 mg). LCMS (Método 2): T.a. = 1,08 min, m/z 335,3 [M+H]+
Paso D
N-(3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)fenil)-4-metoxibutanamida (Ejemplo 64) A una solución agitada del Intermedio 64C (56 mg, 0,167 mmol), ácido 4-metoxibutanoico (22 mg, 0,184 mmol) y TBTU (70 mg, 0,184 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió DIPEA (0,088 ml, 0,502 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a T.A. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y después se pasó por un cartucho ANSCX-2 eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico 2 M. Las fracciones relevantes se evaporaron y se purificaron adicionalmente mediante MDAP (Luna Phenyl-Hexyl 21,2 x 150 mm, 10 pm 20-80 % MeOH/H<2>O (0,1 % FA), 20 ml/min, T.A.) para obtener el producto del título (28 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,33 min, m/z 435,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 59,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,2, (s, 0,3 H), 8,16 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,12 (t, J=6,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,42 (s, 2H), 4,75 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,04 (t, J=8,9 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 2H). Ejemplo A (comparativo)
Esquema
Paso A
Ácido 3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzoico (Intermedio AA)
Una solución del Intermedio 1E (100 mg, 0,27 mmol), hidróxido de litio monohidratado (0,035 g, 0,83 mmol) en THF (1 ml), MeOH (1 ml) y agua (2 ml) se agitó a T.A. durante 1,5 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH ~2-3 con HCl acuoso IM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporóal vacíopara dar el producto del título (89 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 0,81 min, m/z 348,9/350,9 [M+H]
Paso B
3-(((7-bromo-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-metilbenzamida (Intermedio AB)
Una mezcla del Intermedio AA (40 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de metilamina (23 mg, 0,35 mmol), TBTU (150 mg, 0,46 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,69 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporóal vacío.El residuo, diluido con metanol, se hizo pasar por un cartucho SCX-2 eluyendo con metanol y después con amoniaco metanólico 2 M. Las fracciones relevantes se agruparon y se concentraron hasta sequedad para dar el producto del título (29 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 0,73 min, m/z 362,0/3 64,0 [M+H]+
Paso C
N-metil-3-(((7-(pirimidin-4-il)-23-dihidrofuro[3,2-c|piridin-4-il)amino)metil)benzamida (Ejemplo A)
Una mezcla desgasificada de Intermedio AB (100 mg, 0,28 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (110 mg, 0,304 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0) (16 mg, 0,014 mmol) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (5,3 mg, 0,028 mmol) en dioxano (3 ml) fue se calentó a 150 °C con irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción, diluida con MeOH, se pasó por un cartucho SCX-2 eluyendo con MeOH y después con amoniaco metanólico 2 M. La solución se concentróal vacíoy el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0 10 % en EtOAc. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante MDAP (Luna Phenyl-Hexyl MeOH Acid 5-60, Luna Phenyl-Hexyl 21,2x150 mm, 10 |jm 5-60%MeOH/H 2 O (0,1%FA), 20 ml/min, T.A.) para dar el producto (21 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 2,18 min, m/z 362,2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 d 9,08 (d, J=l,l Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,69 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,46-8,37 (m, 1 H), 7,90 (dd, J=1,4, 5,5 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70-7,67 (m, 1 H), 7,50-7,47 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 2H), 4,81 (t, J=9,0 Hz, 2H), 4,72 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,09 (t, J=9,0 Hz, 2H), 2,78 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo B
Esquema
Paso A
2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-7-amina (Intermedio BA)
El Intermedio BA se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Intermedio 1C en el pasoCreemplazando el Intermedio 1B con furo [2,3-c]piridin-7-amina.
LCMS (Método 10): T.a. = 0,75 min, m/z 137,1 [M+H]+
Paso B
4-bromo-2,3-dihidrofuror[2,3-c]piridin-7-amina (Intermedio BB)
El Intermedio BB se preparó de manera similar al Intermedio 1D reemplazando el Intermedio 1C del pasoCpor el Intermedio BA.
LCMS (Método 12): T.a. = 1,72 min, m/z 214,8 an 216,8 [M+H]+
Paso C
3-(((4-bromo-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-7-il)amino)metil)- benzoato de metilo (Intermedio BC)
Una solución del Intermedio BB (500 mg, 2,33 mmol), 3-formilbenzoato de metilo (573 mg, 3,49 mmol) y clorotriisopropoxititanio (IV) (1212 mg, 4,65 mmol) disuelta en DCM (15 ml) se agitó a T.A. durante 18 h con tamices moleculares. A esta solución, se añadieron ácido acético (0,27 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (1478 mg, 6,98 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH IN (120 ml), se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se concentróal vacío.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-75%en ciclohexano. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto deseado (718 mg).
LCMS (Método 3): T.a. = 2,90 min, m/z 363,2/365,2 [M+H]+
Paso D
Ácido 3-((4-bromo-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-7-il)amino)metil)benzoico (Intermedio BD)
Una solución del Intermedio BC (720 mg, 1,98 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (250 mg, 5,95 mmol) disuelta en MeOH (3 ml), THF (3 ml) y agua (6 ml) se agitó a T.A. durante 6 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa se acidificó a pH 2 ~ 3 utilizando HCl IM. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con Me-THF. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentróal vacío.El residuo se disolvió en agua (8 ml), THF (7 ml) y MeOH (3 ml). Se añadió más hidróxido de litio monohidratado (125 g, 2,98 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h más. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa se acidificó a pH 2 ~ 3 utilizando HCl IM. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con Me-THF. La capa orgánica se secó (con Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el producto deseado (697 mg).
LCMS (Método 2): T.a. = 0,92 min, m/z 349,2/351,2 [M+H]
Paso E
3-((4-bromo-2,3-dihidrofuro[2,3-c|piridin-7-il)amino)metil)-N-metilbenzamida (Intermedio BE)
A una solución del Intermedio BD (250 mg, 0,716 mmol) y TBTU (300 mg, 0,931 mmol) disuelta en DCM (5 ml) se añadieron DIPEA (075 ml) y clorhidrato de metilamina (150 mg, 2,15 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentróal vacío.El residuo resultante se disolvió en MeOH y se pasó a través de una columna SCX eluyendo con MeOH seguido de amoniaco metanólico (2M). Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto deseado.
LCMS (Método 2): T.a. = 1,32 min, m/z 362,3/3 64,2 [M+H]+
Paso F
Carbamato de terc-butilo (terc-butoxcarbonil) (4-(7-(3-(metilcarbamoil)bencil)amino)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il) carbamato (Intermedio BF)
A una solución desgasificada del Intermedio BE (122 mg, 0,338 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0,0169 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (6,4 mg, 0,0338 mmol) disuelto en dioxano (3 ml) se añadió el Intermedio 1G (170 mg, 0,371 mmol) y la reacción se agitó a 130 °C en microondas. irradiación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La solución se lavó con agua y salmuera y la fase orgánica se combinó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío.El producto bruto resultante se disolvió en DCM y metanol y se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5 % en DCM. El residuo se concentróal vacío,se disolvióenDCM y se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con metanol al 0-5 % en DCM. Las fracciones relevantes de ambas purificaciones se combinaron y se concentraronal vacíopara dar el producto (79 mg).
LCMS (Método 1): T.a. = 1,45 min, m/z 577,1 [M+H]+
Paso G
3-(((4-(2-aminopvrimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-7-il)amino)metil)-N-metil)-N-benzamida (Ejemplo B) A una solución del Intermedio BF (79 mg, 0,137 mmol) disuelta en DCM (4 ml) se añadió TFA (1 ml) y la reacción se agitó a T.A. durante 18 h. La mezcla de reacción se hizo pasar por una columna SCX-2 eluyendo con metanol seguido de amoniaco metanólico 2 M. Las fracciones pertinentes se combinaron, se concentraronal vacíoy el residuo se purificó mediante MDAP (Luna Phenyl-Hexyl 21,2x150 mm, 10 pm 5-60 % MeOH/H<2>O (0,1 % FA), 20 ml/min, T.A.) para obtener el producto deseado (33,8 mg).
LCMS (Método 4): T.a. = 3,21 min, m/z 377,0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,40 (m, 1H), 8,16-8,20 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J=6,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,48 (br s, 2H), 4,61 -4,68 (m, 4H), 3,68 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,78 (d, J=4,6 Hz, 3H).
Ejemplo C
Esquema
Paso A
N-benzy 1-7-brom 0-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina (Intermedio CA)
El Intermedio CA se preparó de manera similar alIntermedio BCreemplazando el 3-formilbenzoato de metilo con benzaldehído.
LCMS (Método 2): T.a. = 1,57 min, 303,0-305,0 m/z [M+H]+
Paso B
Carbamato de terc-butilo (4-(4-(bencilamino)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)pirimidina-2-il)(tercbutoxicarbonil)carbamato (Intermedio CB)
El Intermedio CB se preparó de manera similar alIntermedio B Freemplazando el Intermedio BE por el Intermedio CA.
LCMS (Método 2): T.a. = 1,73 min, m/z 520,4 [M+H]+
Paso C
7-(2-aminopirimidin-4-il)-N-bencil-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-amina
El Ejemplo C se preparó de manera similar alEjemplo Breemplazando el Intermedio BF del pasoGpor el Intermedio CB.
LCMS (Método 4): T.a. = 2,5 min, m/z 320 [M+H]+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 58,68 (s, 1H), 8,16 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,75 (t, J=9,0 Hz, 2H), 4,66 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,9 Hz, 2H).
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
Descripción del ensayo de actividad inhibidora in vitro ROCK1 y ROCK2
La eficacia de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la Rho quinasa se puede determinar en un ensayo LOPL que contiene Tris 40 mM a pH 7,5, MgCl<2>20 mM de BSA a 0,1 mg/ml, DTT 50 mM y sustrato peptídico 2,5<m>M (proteína básica de mielina) utilizando un kit ADP-Glo (Promega). Los compuestos se disolvieron en DMSO de tal modo que la concentración final de DMSO fue del 1 % en el ensayo. Todas las reacciones/incubaciones se realizan a 25 °C. El compuesto (2 ul) y la Rho quinasa 1 o 2 (4<m>I) se mezclaron y se incubaron durante 30 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP (4<m>I) de modo que la concentración final de ATP en el ensayo fue de 200 mM. Después una incubación de 1 hora, se añadieron 10 mI de reactivo ADP-Glo y, Después una incubación adicional de 1 hora, se añadieron 20 ul de Kinase Detection Buffer y la mezcla se incubó durante 45 minutos más. La señal luminiscente se midió en un luminómetro. Los controles consistieron en pocilios de ensayo que no contenían el compuesto y el fondo se determinó utilizando pocillos de ensayo sin adición de enzima. Los compuestos se probaron en formato de respuesta a la dosis y se calculó la inhibición de la actividad de la quinasa en cada concentración del compuesto. Para determinar la IC50 (concentración del compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad enzimática), los datos se ajustaron a un gráfico del % de inhibición frente a la concentración del compuesto Log10 utilizando un ajuste sigmoideo con una pendiente variable y fijando el máximo en el 100 % y el mínimo en el 0 %. Para determinar los valores de Ki se utilizó la ecuación off de Cheng-Prus (Ki=ICsc>/(1 [S] /Km).
Los compuestos según la invención mostraron valores de Ki inferiores a 500 nM en ambas isoformas.
Los resultados para los compuestos individuales se proporcionan a continuación en la tabla siguiente y se expresan como intervalo de actividad.
Descripción del ensayo de actividad inhibidora in vitro para la PKA
La eficacia de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de la PKA se puede determinar en un ensayo de 10 mI que contiene Tris 40 mM a pH 7,5, 20 mMgCl20.lmg/ml de BSA, 50mM DTT y 260mM de sustrato peptídico (kemptida) utilizando un kit ADP-Glo (Promega). Los compuestos se disolvieron en DMSO de tal modo que la concentración final de DMSO fue del 1 % en el ensayo. Todas las reacciones/incubaciones se realizan a 25 °C. El compuesto y la enzima PKA (6 mI) se mezclaron y se incubaron durante 30 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP (4<m>I) de modo que la concentración final de ATP en el ensayo fue de 10<m>M. Después una incubación de 30 minutos, se añadieron 10 pl de reactivo ADP-Glo y, después 1 hora de incubación adicional, se añadieron 20 mI de tampón de detección de quinasa y la mezcla se incubó durante 45 minutos más. La señal luminiscente se midió en un luminómetro. Los controles consistieron en pocilios de ensayo que no contenían el compuesto y el fondo se determinó utilizando pocillos de ensayo sin adición de enzima. Los compuestos se probaron en formato de respuesta a la dosis y se calculó la inhibición de la actividad de la quinasa en cada concentración del compuesto. Para determinar el<1>C<50>(concentración del compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad enzimática), los datos se ajustaron a un gráfico del % de inhibición frente a la concentración del compuesto Log<10>utilizando un ajuste sigmoideo con una pendiente variable y fijando el máximo en el 100 % y el mínimo en el 0 %. Para determinar los valores de Ki se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff (Ki=ICs0/(1 [S] /Km).
Las actividades inhibidoras in vitro de la PKA se registraron como relación de selectividad frente a ROCK-2. La relación de selectividad PKA/ROCK2 se calculó dividiendo el valor de Ki para PKA por el valor de Ki de ROCK2 y se indica en la siguiente tabla.
Tabla 1
en donde los compuestos se clasifican en términos de potencia con respecto a su actividad inhibidora sobre las isoformas ROCK1 y ROCK2 según el siguiente criterio de clasificación:
+ : Ki < 3 nM
+ : 3 < Ki < 30 nM
+ : Ki > 30 nM
Los compuestos según la invención mostraron ventajosamente valores de Ki iguales o inferiores a 30 nM, preferiblemente incluso iguales o inferiores a 3 nM, al menos en ROCK2; aún más preferiblemente iguales o inferiores a 30 nM, preferiblemente incluso iguales o inferiores a 3 nM en ambas isoformas. Los compuestos según la invención son más potentes que los de losejemplos comparativos A y B.
Además, los compuestos preferidos según la invención muestran una marcada selectividad frente a la PKA. Los compuestos según la invención son selectivos al menos 5 veces, preferiblemente iguales o más de 10 veces, en términos de selectividad de ROCK2 frente a PKA. En general, los compuestos de la invención son más selectivos que elEjemplo comparativo C.
En la tabla, los compuestos se clasifican en términos de selectividad con respecto a su relación de actividad inhibidora (Ki) del PKA en la isoforma ROCK2 según el siguiente criterio de clasificación:
***: relación > 10
** : 5 < relación < 10
* : relación < 5
Claims (16)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (I)
- en donde X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH o uno de X<i>, X<2>, X<3>y X<4>es N y los otros son CH; p es cero o un número entero de 1 a 4; cada R, cuando está presente, se selecciona en cada caso independientemente entre alquilo (C1-C6) y halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I; en donde preferiblemente R es F, Cl o metilo; R<1>es pirimidinilo, preferiblemente pirimidin-4ilo, sustituido con uno o más grupos seleccionados de -(CH<2>)mNH<2>; particularmente preferiblemente, R<1>es 2-aminopirimidina-4-ilo; L es -C(O)NH- o -NHC(O)- ; n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; R<2>y R<3>se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, -OH, -(CH2)mNR4R5, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C<3>-C<10>), arilo y heterocicloalquilo (C<3>-C<6>), cada uno de los cuales cicloalquilo, arilo y heterocicloalquilo está, a su vez, opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi ((C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -(CH2)mNR4R5, -O-(CH2)mNR4R5, alcanoílo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6), heterocicloalquilo(C3-C8), heterocicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo (C1-C6), cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, preferiblemente F, -OH, alquilo (C<1>-C<8>), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), m es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1,2 o 3; R<4>y R<5>, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), heterocicloalquilo (C<3>-C<6>); R<6>y R<7>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6); en donde, cuando no se haya especificado ya, arilo se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos que tienen de 6 a 20 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático; el heteroarilo se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de N, S u O; heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) se refiere a grupos cicloalquilo (C<3>-C<6>) monocíclicos saturados o parcialmente insaturados en los que hay al menos un átomo de carbono en el anillo está reemplazado por al menos un heteroátomo seleccionado de N, NH, S u O y/o puede llevar un grupo sustituyente oxo; enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X<1>, X<3>y X<4>son todos grupos CH y X<2>es un grupo CH o un átomo de nitrógeno; R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo; siendo todas las otras variables las definidas en la reivindicación 1.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X<1>, X<2>, X<3>, X<4>son todos del grupo CH; cada R, cuando está presente, se selecciona en cada caso independientemente de F, Cl, Br e I; R<1>es pirimidinilo sustituido con -NH<2>; L es -C(O)NH-; n es 0; R<2>se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)) alquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), siendo todas las otras variables las definidas en la reivindicación 1, enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R<2>se selecciona de metilo, etilo, propilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-fluoropropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH; p es cero o un número entero de 1 a 4; cada R, cuando está presente, es halógeno en cada caso seleccionado independientemente de F, Cl, Br e I, en donde preferiblemente R es F; R<1>es pirimidinilo sustituido con -NH<2>; particularmente preferiblemente, R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo; L es -C(O)NH-; n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1,2 o 3; R<3>, cuando está presente, es H, y R<2>es heterocicloalquilo (C<3>-C<6>), que es está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C<3>-C<8>) alquilo (C1-C6), -O-(CH2)mNR4R5, El heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) m es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), siendo todas las otras variables las definidas en la reivindicación 1, enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción y/o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- Un compuesto según la reivindicación 5, en donde R<2>se selecciona de tetrahidrofuranilo, dimetiltetrahidrofuranilo y oxetan-2-ilo.
- Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde X<i>, X<2>, X<3>y X<4>son todos CH o X<2>, son N y los otros son CH; p es cero o 1; cada R, cuando está presente, es F; R<1>es 2-aminopirimidin-4-ilo; L es -C(O)NH- o -NHC(O)- ; n es en cada caso independientemente 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; R<2>y R<3>se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) que es metilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, hidroxialquilo (C1-C6) que es 2-hidroxi-2-metilpropilo, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) que es 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 2-metoxietilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, haloalquilo (C1-C6) que es 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluorometilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, haloalcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) que es 3-(difluorometoxi)propilo, cicloalquilo (C<3>-C<10>) que es ciclopropilo, ciclobutilo, heteroarilo, que es piridinilo, y heterocicloalquilo (C<3>-C<6>) que es azetidin-3-ilo, piperidinilo, morfolinilo, 5-oxopirrolidin-3-ilo, (1 R,5S,6r)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, cada uno de los cuales cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está, a su vez, opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno que se selecciona de F, Cl, Br, I, alquilo (C1-C6) que es metilo, terc-butilo, alcoxi (C1-C6) que es metoxi, alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6), que es metoximetilo, R6 y R<7>son -H, enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-ciclobutilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(5,5-dimetiltetrahidrofuran-3-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-ciclopropilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-(metoxi-d3) propil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-metoxipropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-metoxietil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3,3-difluorociclobutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-isopropilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-(difluorometoxi) propil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-isopropoxipropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-isopropoxipropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1 -il)etil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-etoxietil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-metilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(1-metilciclopropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1 R,5S,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(ciclopropilmetil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1s,3s)-3-(difluorometoxi) ciclobutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1-(metoximetil) ciclopropil)metil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-fluoropropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1-metilciclopropil)metil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-fluoro-2-metilpropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1-(terc-butil)-5-oxopirrolidin-3-il)metil)benzamida (enantiómero 1); 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1-(terc-butil)-5-oxopirrolidin-3-il)metil)benzamida (enantiómero 2); 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)benzamida (enantiómero 1); 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((4-metilmorfolin-2-il)metil)benzamida (enantiómero 2); 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3-metoxi-3-metilbutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1 R,2S)-2-fluorociclopropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(oxetan-2-ilmetil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1 r,3r)-3-metoxiciclobutil)metil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-propilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1 r,3r)-3-metoxiciclobutil)benzamida; (R) -3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)benzamida; (S) -3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2,2-difluoropropil)benzamida; Trans 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-fluorociclopropil)benzamida (enantiómero 1); Trans 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(2-fluorociclopropil)benzamida (enantiómero 2); 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1S,2R)-2-fluorociclopropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1s,3s)-3-fluorociclobutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-((1 r,3r)-3-fluorociclobutil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(3,3-difluoropropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(5-metoxipiridin-2-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-metilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 5-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida; 5- (((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-5-fluoro-N-metilbenzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-5-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-4-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida; 3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-4-fluoro-N-(3-metoxipropil)benzamida; 6- (((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)-N-metilpicolinamida; N-(3-(((7-(2-aminopirimidin-4-il)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)fenil)-4-metoxibutanamida; enantiómeros individuales, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción, o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
- Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 adecuada para administrarse por inhalación, seleccionada de polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propulsor o formulaciones inhalables sin propulsor.
- Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 10, que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida o un nebulizador de niebla suave.
- 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 adecuada para su administración por vía oral, seleccionada de cápsulas de gel, cápsulas, comprimidos, gránulos, pastillas y polvos a granel o formulaciones de soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes o elixires acuosos y no acuosos.
- 13. Un compuesto o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o 9 para su uso como un medicamento.
- 14. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en la prevención y/o el tratamiento de trastornos del sistema inmunitario, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) y enfermedades pulmonares seleccionadas del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hipertensión pulmonar (PH) y específicamente hipertensión arterial pulmonar (PAH).
- 15. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 para su uso por vía oral, particularmente en la prevención y/o el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la hipertensión pulmonar (PH) y específicamente la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
- 16. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con uno o más ingredientes activos seleccionados de las clases que consisten en donantes orgánicos de nitratos y NO; NO inhalado; estimulador de la guanilatociclasa soluble (sGC); análogo de la prostaciclina PGI2 y agonista de los receptores de prostaciclina; compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y/o la adenosina cíclica monofosfato (cAMP); inhibidores de la elastasa neutrófila humana; compuestos que inhiben la cascada de transducción de señales; principios activos para reducir presión arterial; inhibidor neutro de la endopeptidasa; agentes osmóticos; bloqueadores del ENaC; antiinflamatorios, incluidos los corticosteroides y los antagonistas de los receptores de las quimiocinas; fármacos antihistamínicos; fármacos antitusivos; antibióticos y sustancias farmacológicas de la DNasa y agentes de escisión selectiva; agentes que inhiben la fosforilación de Smad2 y Smad3 por ALK5 y/o ALK4; inhibidores de la triptófano hidroilasa 1 (TPH1) y multiquinasa inhibidores de la asa, agonistas beta2, corticosteroides, agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (quinasa MAP P38), nucleares inhibidores de la subunidad beta de la quinasa del factor kappa-B (IKK2), moduladores de leucotrienos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), reguladores de moco, mucolíticos, moduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, inhibidores de JAK inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma y combinaciones de los mismos.
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