RS55856B1 - Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora - Google Patents

Description

Osnova pronalaska

[0001] Prostacildm (ili PG12) je elan familije lipidnih molekula poznatijih kao eikosanoidi. To je moćan vazođilatator, aniiproliterativTio sredstvo, antMromboeitno sredstvo koje ostvaruje svoje đelovanj« kao agonist za IP receptor. IP receptor predstavlja G-protein spregnuti receptor, koji nakon aktivacije prostacikiina, stimuliše stvaranje cikličnog ađenozin monofosfata (cAMP). Prostaciklin sprečava vazokonstriktore i pro-trombotično đejstvo endotelina.

[0002] Plućna arterijska hipertenzija (FAH) je bolest opasna po život koja se karakterne progresivnom pulmonarnom vaskulopatijom što dovodi đo .hipertroifje desne komore. Bgzogena primena agonista IP receptora postala je važna strategija u keenju PAH. (Vkleti, na primer*Tuder et al., Am, J. Respir. Crit Care, Med., 1999,159:1925-1932; Humbertet ai, j. Am. Coll. CarđioL 2004,43:13S-24S; Rosenzvveig, Expert Opin, Bmerging Drugs, 2006, I I ;609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. CarđioL, 2007, 96:527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharaiacother, 2008,9:65-81.). £0003] Analog prostacikiina epoprosienol (fiolan) je đelotvoran barem koliko i transplantacija kada se radi o preživljavanju. Uprkos tome, ne koristi se kao prva linija terapije zbog značajnih mana kada je ree o podnošljivosti, jednostavnosti upotrebe i troškovima terapije, Umesto ovog preparata, pacijenti sa PAH se cesto isprva tretiraju bilo antagonistima enđotelinskog receptora (npr, bosentan) i/ili mhibitorima PĐE5 (npr. siidenafil), koji se bolje podnose ali mogu da imaju ograničenu efikasnost, Analozi prostacikiina se većinom koriste kao dodatni tretman kod pogoršanja bolesti, kada podnošljivost i jednostavnost upotrebe nisu u prvom planu.

[0004] Dva ključna faktora sprečavaju upotrebu trenutno postojećih analoga prostacikiina u prvoj liniji terapije kod PAH. Najpre-, vrlo su nestabilni i imaju ekstremno kratak poluiivot, Sto znači da se neprestano moraju davati u obliku infuzije kroz intravenski (Lv.) kateter, što je ne samo nepraktično za pacijenta već predstavlja i značajan rizik za debljanje infekcija i sepse. Zatim, povezani su sa značajnim sporednim efektima uključujući mučninu, boi u vilici, glavobolju i druge sporedne efekte povezane sa sistemskom hipotenzijom.

[0005] Jedno rešenje ovih problema je ileprost, koj i je dost upan u obliku nebulizovane formulacije sa poboljšanom pođnošljivošću, ali kratak poluiivot uslovljava režim upotrebe od 6-9 puta dnevno. U novije vreme istraživači su usmerili napore ka razvoju stabilnih agonista IP receptora, dostupnih za oralnu upotrebu. Ovakvi Ugandi bi unapređili udobnost za pacijenta i koniplajans, ali bi visok nivo sistemskog leka bio potreban da se postignu farmakođinamički efekti u plućima,; što bi otvorilo mogućnost pojave sličnih sporednih efekata onima koji se jav ljaju kod iv, flolana.

£0006] Ovaj pronalazak opisuje stabilne, visokoselektivne agoniste IP receptora pogodne za oralnu upotrebu i za inhalaciju. Ovaj pronalazak predstavlja značajan napredak u odnosu na postojeće analoge prostacikiina i omogućava njihovu primenu kod pacijenata sa manje teškim stanjem. Dodatno, pokazano je da dugoročna aktivacija IP receptora utiče na reverzijti remodeiinga povezanog' sa PAH-om; stoga, ranija intervencija ovim pronalaskom može imati značajan utkaj m napredovanje bolesti i potencijalno može izazvati reverziju.

£0007] Dodatno, u oblasti farmaceutskih istraživanja postoji značajan interes za razvoj agonista IP receptora za tretman plućne fibroze. Kod miševa bez IP je pokazano da su podložni) i plućnoj ilbrozi izazvanoj bleomlemom od normalnih miševa (Lovgren AK i sar.(2006) Am JPhy$ io! limg Cett Mol PhmoL29 VIA 44-56), dok agonist IP receptora iloprost povećava preživljavanje kod miševa tretiranih bleomieinom (Zhu i sar (2010) Respir Res, i 1(1 ):34).

[0008] Nadalje, pokazano je da signalhig putem IP receptora ima poziti vne efekte kod iibrotičnth stanja raznih organa u životinjskim modelima i kod pacijenata. Korisnost agonista IP receptora je pokazana kod fibroze srca, pluća, kože, pankreasa i jetre, kao i kod sistemske skleroze (Gayraud M (2007)Joint Bom Spim.?4(l):el-8; Hirata Y et al (2009)BiamedPharmaeoihtr.63(I0):781-6; Kaneshige T et al(2007) J Vet MedSel69(12):1271 -6; Sahsivar MO et al (2009) Sfcocft 32(5):498-502; SatoNetal(2010) Diabetes 59(4):1092-100;Shouval DS etal (2008)CImExp Rkeumatoi.26(3 Suppl 49):S105-7; Spargias K. etal (2009)Ctrculation.120(18>:1793-9; Steatton Retal( 2W).) JC! mIrmstlO8(2):241-50; TakenakaMetal (2009)Prostaglanđms Leukot Essent Fattv Acids. 80(5-6):263-7; Watanabe M et al (2009)AmJ Nephml.30(1):Kl 1; Yano T et al (2005)Am J Paihol166(5): 1333-42; Zardi EM et al (2007)Bpert Opin Biot Ther.7(6):7SS-90; Zardi EM et al (2006)Jn Vivo20(3):377~80; Rehberger P et al (2009)/feta Detm VemreoL89(3);245-9). Fibrotična stanja mogu se pojaviti kod većine organa sekundarno rta indikacije hronične upale u organizmu i najverovatnije imaju iste uzroke. [0009} Stoga* antifibrotički agensi poput agonista IP receptora iz đatog pronalaska potencijalno su korisni u svim indikacij ama koje su u vezi sa remodelirairjem tlbrotičkog tkiva.

[0010] Postoji veliko interesovanje za razvoj, agonista IP receptora za upotrebu u tretmanu drugih oboljenja, takvih kao što su aterotromboza, preeklampsija. Veoma je poželjno da se razviju stabilni, mhalacioni agonisii IP receptom, što može dovesti do boljeg upravljanja PAH-om.

(00 lij Pronalazak se odnosi na jeđinjenja, postupke za njihovo korišćenje, i njihovu upotrebu kako je opisano u samom tekstu. Primeri jeđinjenja iz pronalaska uključuju jeđinjenja prema bilo kojoj od Formula I, I a. II ili Ha, ili njihov« farmaceutski prihvatljivu so, i jeđinjenja iz primera.

[0012] Pronalaskom je prema tome obezbeđjeno jeđinjenje Formule la:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj

A predstavlja N ili CR';

R<*>predstavlja H, Cj-C«alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena; R<!>predstavlja H, CrC» alkil po slobodnom izbom supstituisan jednim ili više atoma halogena, Ci-C* alkil, OM, OR', ~NRtsR.'!, CN ili CrC? eikioalkil; ili

R<1>predstavlja -X-Y; ili

R<!>predstavlja-W-R<7>-X-Y; ili

R<!>predstavlja -S(0)rW-X-Y; ili

R<!>predstavlja -S(0)rW-R7^Y;

RJ predstavlja H, d-C« alkil po slobodnom izboru supstituisait jednim ili više atoma halogena, Cs-Cf alkil, OH, ORV-NR<i9>R<2!>, CN ili CrC?eikioalkil; ili

R<2>predstavlja -X~Y; ili

R<2>predstavlja-W-R7-X-Y; ili

R<2>predstavlja -S(0)?.-W-X-Y:

R2 predstavlja-S(0)2-W-R7~X-Y;

gđe bilo R.1 ili R2 predstavljaju «X-Y, - W-R?-X-Y, -S(0)2-W-X-Y; ili~S(0)rW-R<?«>X«Y:;

R<2a>predstavlja vođonik; ili

gde R<2>i R23 uzeti zajedno predstavljaju okso;

RA predstavlja H, CrC4alkoksi, OH,--NR<l*>R<*1>, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili O-C«alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena;

R<*>predstavlja H, CrC« alkoksi, OH, -NRJ,>Rr\ CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrQ alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<s>predstavlja Cf-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC-t alkil, OH, OR\ -NR<t<J>R<3!>, CN ili C3-C7 eikioalkil; Ci-Cg alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; C<,-Cu aril; -(C0-C4aIkil)-4«oclani do 14-oelam heteroaril, ili'■-(CsrC^ alkil)-3 do 14-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže naj manje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gde su aril, heteroari l i heterociklil svaki za sebe po slobodnom izboru supstituirani sa jednim Ili više Z supstituenata; R* predstavlja Q,-Cm aril; -(C0-C4 alkil)-4 do 14-očlani heteroaril, -(C0-C4 alkil)-3 do 14-oelani heterociklil u kojoj heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran .od N, O i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe supstkuisani sa jednim ili višeZsupstituenata;

W predstavlja Cj-Cš alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogen ima ili Cj-Gtalkilom;

X predstavlja CrC«alkilen po slobodnom izbora substituisan sa hiđroksi, halogenima ili C1-C4alkil;

Y predstavlja karboksi. alkoksikarbonii, tetrazoiil, karbamoil, monoalkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, ili -CONH-S(OXrR\ gde R<x>predstavlja -C,-C4alkil ili -NR<i9>R<21>;

q predstavlja 0,1 ili 2;

R<7>predstavlj a dvovalentni đeo grupe koja je predstavljena sa -0-, -NHC(OK *CH2~CH2-, -CV C54arU-D-; -3 do 14-očlani heterociklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gde D predstavlja O, S, NH ili nije prisutan;

Z nezavisno predstavlja OH, aril, O-aril, benzil, O-benzil, CrQ alkil po slobodnom izboru supstituisan jednom ili više OH grupa ili N ih grupa, gde je C j-Cs alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gde je Ci-C$alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa, gdeje Cj-Cg alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, gdeje Cj-Q alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa C1-C4alkoksi, NR<iS>(S03)R<2!>, (S02)NRi9R2i, (S02)R2\ NRS8G(0)R2', CCO)NR<S9>R<2f>, NRJ*C(0)NRr%31,NR18C(0)ORts, NR,<9>R<2i>, C(0)OR<i9>, C(0)R!9, SR19,OR<!>lokso, CN, NOj, halogen ili 3 do 14-oČlani heterociklil, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, 0 i S;

Kn nezavisno predstavlja H ili CrCs alkil;

gde R<1*>i R2i svaki za sebe predstavljaju H; CrC* alkil; C?*€» eikioalkil; Cj-Gj alfcoksi-GrC*; alkil; (Ce-Gj alkil)-aril po slobodnom izboru supstiiuisan(i) sa jednom ili više grupa odabranih od Cj-Q alkil, Ci-Cealkoksi i halogen; (C0-C4alkil)- 3- do 14-oČIani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, po slobodnom izboru supstituisan! sa jednom ili više grupa koje su odabrane od halogena, okso, CrC* alkil i C(0)Cr Q alkil; gdeje (C0-C4alkil)-0-aril po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane odCj-C^ alkil, C-rCjalkoksi i halogen; i (CVGV alkil)- 0-3- do 14-očlani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih ođ N, 0 i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili vise grupa odabranih od halogena, Cj-Cjalkila ili C(0)CrQ alkila; gde su alkil grupi po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, C1-C4alkoksi, C(0)NH2, C(0)NHCrC« alkil ili C(0)N(Ci-C* alkil)?.; ili gđe R!9 i R<1J>zajedno sa atomom azota za koji su vezane grade 5- do 10-očlani heterociklil, gde heteroci klil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma odabranih od N, O i S, gde je heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od OH; halogena; arila; 5- do 10-očlanog heterociklila koji obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; S(OVarii; S(0)2-C|-C& alkil; Ci-C\ alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više atoma halogena; gdeje CrC alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili C1-C4alkoksi; i C(0)0CrC6 alkil, gđe su aril i heterociklil grupe sa supstituentima su sami opciono supstituisani sa C-i-G* alkilom, Ct-Cs haloaikilom ili d-G, alkoksi.

[0013] Različita izvođjenja pronalaska su opisana u ovom tekstu. Prepoznato je da karakteristike naznačene u svakom izvodjenju mogu da se kombinuju sa ostalim navedenim karakteristikama da bi se obezbeđila dalja izvođjenja,

[0014] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu, A predstavlja N.

[0013] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu, A predstavlja

CR'.

[0016] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu, A predstavlja CR', kada je R' H.

[00171U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu, gđe

R<1>predstavlja H, gđe je OrCg alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, C>C4 alki!, OH, ili GR<*>; ili R1 is -X-Y; ili R<!>predstavlja -W-R7~X-Y; ili R<1>predstavlja -S(0)2-X-Y ili R<2>predstavlja~S(0)rW-R<7->X-Y;

R2 predstavlja H, gdeje CrC«alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, C1-C4alkil, OH, ili GR<*>; gđe R2 predstavlja -X-Y; ili R2 predstavlja - W-R7-X-Y; ili R3 predstavlja -S(G)2-X-Y; gđe R~ predstavlja ™S(0)2-W-R7«X-Y;

gde ili R<l>ili R2 predstavljaju -X~Y, -W-R7-X-Y, -S{0)2«W«X-Y; ili --S(0}2-W-R7~X-Y;

gde W predstavlja Cj-Gjalkilen po slobodnom izboru supstituisan hiđroksi, halogenima ili Ct-C4alkil;

gde X predstavlja Cj-C* alkilen koji je po slobodnom izboru supstituisan hiđroksi, halogenima ih CrO alkil;

gde Y predstavlja -C(0)OH, -C(0)0RH, tetrazolii, karbamoil, monoalkilkarbamoii, đtalkilkarbamoil ili -CONH~S(OVR\ gde Rx predstavlja -CrC4 alkil ili -NR'V; i gde q ima vrednosi 2;

R' predstavlja H, CrC* alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R7 predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -Cs-Ci*aril-D-; -3 do 14-oČIani heterociklil-} )-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gđe D predstavlja O;

gđe K<19>i R<2i>svaki za sebe predstavljaju H; CrCg alkil

[0018] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,, gđe R1 predstavlja -X-Y; ili -W-R<7->X-Y;

R<2>predstavlja H,:Cr€« alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. CrC* alkil, OH, ih OR';

W predstavlja Cj-C$ alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC4 alkil;

X predstavlja CrG&alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrG alkil;

Y predstavlja -C(Q)GH, -C(0)OR\ tetrazohl, karbamoil, monoalkilkarbamoil, điaikilkarbamoil, ili >CONH-S(0)q-R<x>sgdeR<*>predstavlja-C1-C4 alkil ili -NRV; i gdeje q ima vreclnost 2;

R' predstavlja H, Ct-Cj alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gde R7 predstavlja đvovalentni đeo grupe koj i j e predstavljen sa -Cs-C 14 aril-D-; -3 do 14-oclani heterociklii-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i S,gđeD predstavlja O;

R<ts>i R<21>svaki za sebe prestavljaju H; CrC.« alkil.

[0019] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu, u kojem R<*>predstavlja -X-Y; ili -\V-R<7->X-Y;

gđe R<2>predstavlja H, Cj-C*alkil po slobodnom izboru supstituisarsa jednim i !i više atoma halogena;

gđe W predstavlja GrG$alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili Cf-Ca alkil;

gđe X predstavlja Cj-Gj alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili C'r C4alkil;

Y predstavlja -C(0)OH;

gde R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen kao -Cs-Cm aril-D-; -3 do 14-očlani heterociklii-D-, gđe heteroci klil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gđe D predstavlja O.

[0020] U'jednom'izvodjenju pronalaska fo^ko je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R<*>predstavlja Cj-Gj alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, -

(CH2)m-C(O)0RH, ili -(CH2)m-R7-(CH3)n- C(0)OR";

gđe R<2>predstavlja H, Cj-Gjalkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može da bude 1, 2, 3,4, S, 6,7 ili 8;

n može da bude 0, 1, 2 ili 3;

gđe R" predstavlja H ili C rC* alkil po slobodnom izbora supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde R predstavlja đvovafentm deo grupe koji je predstavljen kao -CVC..f aril-D-; -3 do 14-oclani heteroeiklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran odN, O i S, gde D može da bude O ;

[0021] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R<1>predstavlja -(CH2)w-C(0)OR", ili -(CH2)m-RVCH2)n~C(0)OR<*>';

R<*>predstavlja H, C1-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednini ili više atoma halogena;

gđempredstavlja 1,2, 3,4, 5,6,7 ili 8;

gđe n predstavlja 0, 1,2 ili 3;

R" predstavlja H ili C1-C4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<7>predstavlja dvovaientni deo grupe predstavljen kao -CVC^ aril-D-; -3 do 14-očlani heterociklil-D~, u kojoj heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gđe D predstavlja O,

[0022] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R<l>predstavlja -(CM2),trC(<O>)0<R>'<!>;

R2 predstavlja H, C5-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gđe m predstavlja 1,2, 3,4, 5,6,7 ili 8;

gđe R" predstavlja H ili C1-C4alkil po slobodnom i/boru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

[0023] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu,

R' predstavlja -(CF^m-CCOjOr;

R predstavlja H;

R" predstavlja H;

m može da buđe 4, 5 ili 6.

10024] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu.

R' predstavlja

R2 predstavlja

U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu.

R<*>predstavlja B,

R<2>predstavlja

[0G25J U jednom izvodjenj u pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R3 predstavlja li, CrC4alkoksi, OR -NR!9R2i, CN, halogen, Cj-C? eikioalkil ili Čj-C* ajkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, CrC* alkoksi., OH, -NRi9R2!, CN, halogen, Cs-C- eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

[0026] II jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu R<J>predstavlja H, C1-C4 alkoksi, OH, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena: R<+>predstavlja II, Čj-C4alkoksi, OH. CN, halogen, C3-CV eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

[0027] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R'\ predstavlja H, metoksi, OiI, CN, halogen, eiklopropil ili metil;

R<4>predstavlja H, metoksi, OH, CN, halogen, eiklopropil ili metil

[0028] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

RJ predstavlja H, OH, eiklopropil ili metil;

R<4>predstavlja II, OH, eiklopropil ili metil

[0029] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

RJ predstavlja H, ili OH;

R4 predstavlja H, ili OH.

[0030] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R<5>predstavlja CVCj4 aril; -(C0-C4aikit}-4 do 14-bčlani heteroaril, ili -(C0-C4a!kil)-3 do 14-oclani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran od R, O i S, gđe su aril heteroaril i heterociklil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata; i

R<*>predstavlja CrC« aril; -(C0-C4 alkil)-4 do 14-očlani heteroaril, «(Q)-C4alkil)-3 đo !4-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata.

[0031 ] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu,

RJ predstavlja Gj-Cu aril; -5 đo 6-očlani heteroaril, ili -5 do 6-oelani heterociklil gđe heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata: i

R<6>predstavlja C$-Ch aril;~5 do 6-očlani heteroaril, -5 do 6-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odahran od N, Q i S, gde su artl, heteroaril i heterociklil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata.

[0032] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu,

R5 predstavlja fenil; 2~piriđil, 3-piriđil, ili 4-piriđil, i

R6 predstavlja fenil; 2-piriđil, 3-piriđil, ili 4-piriđil,

gde su fenil, 2-piriđil, 3-piridil, i 4-piridil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata.

[0033} U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R? predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan OH, CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili Nil?grupa, Cj-C4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili vi še atoma halogena,. Cj-C* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC4alkoksi, NR1 *R2\ G{0)OR!*, C(0)R19, SR19. DR<1*>, CN, NO2, ili halogen; i

R* predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan OH, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili sa NH3grupama, C1-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC*alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC* alkoksi, NR<l*>R<2>\ C(OpR<l*>C(0)R),V:SR<1>>OR}<<>>, CN, NO3, ili halogen.

[0034] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu,

gđe R<5>predstavlja fenil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa Cj-C* alkil, po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili v iše OH grupa ili saNHi grupama, C rC* alkil slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisani sa jednomiliviše OH grupa ili CrC«alkoksi ili halogen; i

R6 predstavlja fenil koji je po slobodnom izboru supstituisan CrC* alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili sa NHa. grupama, C1-C4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Cj-C* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili C rC*alkoksi ili halogen.

[0035] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano biio gde u ovom tekstu,

R<5>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Ci-C*alkoksi ili halogen; i R<6>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkoksi il i halogen.

[0036] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu,

R<5>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkoksi il i halogen; i R6 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CVC-i alkoksi ili halogen,

[0037] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu, gde

R"predstavlja

R<6>predstavlja

[0038] Naredno izvođjenje pronalaska kako je definisano u predhodnom delu teksta predstavlja jeđmjenje prema Formuli U, predstavljeno formulom

[0039] U izvodjenju pronalaska kako je opisano u Formuli II , A predstavlja N,

[0040] U'izvodjenju pronalaska kako je opisano u Formuli II, A predstavlja GR<*.>

[0041] U izvodjenju pronalaska kako je opisano u Formuli U, A predstavlja GR', u kome R' predstavlja H,

[0042] U izvodjenju pronalaska kako je opisano u Formuli 11 u ovom tekstu, gde R<!>predstavlja H, gde je C|*Cs alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Ci-C4 alkil, OH, ili OR'; ili R<!>predstavlja-X-Y; ili R<!>predstavlja -W-R7-X-Y; ili R<1>predstavlja -S(0)2-X-Yili R<7>predstavlja -S(0)rW-R7-X-Y; gde R7' predstavlja H, Ci-C$alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, C,-G* alkil, OH, ili OR"; gde R<2>predstavlja -X-Y; ili R<2>predstavlja -W-R7-X-Y; ili R<2>predstavlja -S(0)a-X-Y; gde R2 predstavlja ~S(0)rW~R7-X~Y;

gde bilo Rl ili R<2>predstavljaju -X-Y,~W~R<7->X-Y, S(0)2-W~X-Y; ili -S(0)rW-R7~X-Y;

gđe W predstavljla G j-Cs alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima i li C-G4 alkil;

X predstavlja Gt-C§ alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili C1-C4alkiiom;

gđe Y predstavlja karboksi, aik0ksikarbon.il, tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil,-đialkilkarbamoil, ili -C0NH~S(O)<,-R<*>, u kome R<x>predstavlja -Ci-dalkil ili -NRl*R2!; i gđe q ima vređnost 2;

R' predstavlja H, Cs-C*alkil po .slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde R? predstavlja đvovalcntni deo grupe koji je predstavljen sa -Cs-C h aril-D-; -3 do 14-oelani heterociklil-Đ-, u kome heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabrati od N, G i S, gđe D predstavlja O;

R<19>i R21 svaki .za sebe predstavljaju H; Cj-Cg alkil.

[0043] U jednom izvodjenju pronalaska opisanim u ovom tekstu sa Formulom 11, u kojoj R! predstavlja -X-Y; ili~W-R<7->X-Y;

R2 predstavlja H, CrC« alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili sa više atoma halogena, Cj-C, aikil, OFL ili OR<1>;

W predstavlja Cj-Cd alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC*alkil;

X predstavlja Cs-Gs alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa G'rC* alkil;

Y predstavlja -C(0)OI 1, -C(D)OR\ tetrazolil, karbarnoil, monoaiilkarbamoil, đialkilkarbamoil, ili -CONH-SCO),,-]**, u kome R<x>predstavlja -Cj-C* alkil ili -NR!9R2i: i

gđeqima vređnost 2;

gđe p može da bude 0, 1, 2, 3, ili 4;

gđe R' predstavlja ti, Cr-C* alkil po slobodnom Izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde R<7>predstavlja đvovalcntni đeo grupe koji je predstavljen kao -C$*Cj4aril-D-; -3 do M-očlani heterocikiU-Đ-, u kome heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, u kome D predstavlja O;

gđeR19i R<2i>svaki za sebe predstavljaju 11;CrCg aikil.

[0044] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom 11 u ovom tekstu, u kojoj R<s>predstavlja-X~Y; ili -W-R<7->X-Y;

R<2>predstavlja-H, CrG* alki l po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

W predstavlja Cj-Cć alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa-Cr Cialkiiom;

X predstavlja Cj-G, alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa C'r C* alki lom ;

gđe Y predstavlja -€(0)011;

gđe p može da bude 0,1,2, 3. ili 4;

R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe koji je predstavljen sa-Cg-Cs* aril-D~; -3 đo 14-očlani heteroeiklil-Đ-, u kome heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, u kome D predstavlja O.

[0045J U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom.11 u ovom tekstu, gđe R<1>pristavlja <CH2>8-C(G)ORfl,. ili -(CH^-RV<C>Hi),,-C(0)OR";

R<2>predstavlja H, CrC?alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može.da.bude 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 ili 8;

n predstavlja 0, lf 2 ili 3;

p može da bude 0, l, 2,3 , ili 4;

R" može da bude H ili OC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R7 predstavlja đvovalentni đeo grupe koji je predstavljen sa -Gs-Ci* aril-Đ-; -3 đo 14-oeianl heteroeiklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje, jedan heteroatom koji je odabran od N, O i Š, u kome Đ predstavlja O;

[0046] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom 1! u ovom tekstu, gde R( predstavlja-(GH2)!jrC(G)ORM, ili -(CH2)w-R<7->(Of2)!r C(("»OR";

R2 predstavlja H, Ci-C* alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

m može da bude 1.2,3,4, 5,6,7 ili 8;

n može da bude 0,1,2 ili 3;

p je 0, L 2, 3, ili 4;

R" predstavlja H ili CrC« alkjl koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<7>predstavlja đvovalentni deo grupe koji je predstavljen sa -Cs-Ckaril-D-; -3 do 14-očlani heterociklil-Đ-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, u kome D predstavlja G.

[0047] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom II u ovom tekstu, gde Rs predstavlja ~(CH2)m-C((.>)OR"; R'<2>predstavlja H, CrC* alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može daima vrvđnost 1, 2, 3,4,5,6, 7 ili 8;

p može da ima vređnost 0, 1, 2, 3, ili 4;

R" predstavlja H ili Cj-C* alkil koji je po slobodnom izbonv supstituisan sa jednim ili vise atoma halogena.

[0048] U izvodjenjuiz.pronalaska kako je opisano Formulom U u ovom tekstu, gđe R1 predstavlja -(CHj)m-€(0)OR";

R<?>predstavlja I I;

R" predstavlja H;

mmože đa ima vređnost 4,5 ili 6;

gde je p 0.

[0049] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom. II u ovom tekstu, gđe

R' predstavlja

R2 predstavlja II,

gde p može đa bude 0 ili 1,

[0050] U tZA'ođjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom II u ovom tekstu, gđe

R<1>predstavlja H,

R<2>predstavlja

gđe p može da bude 0 iii I,

[0051] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom 1.1 u ovom tekstu, gde R<5>i R<4>svaki za sebe predstavljaju H, OH, CrC« alkil, CrC* alkoksi, cijano ili halogen.

[0052] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom 11. u ovom tekstu, gde R<3>i R<4>svaki za sebe predstavljaju 11, OH, (VCjalkil. Cj-C^alkoksi ili halogen.

[0053] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom II u ovom tekstu, gđe R3 i R<4>svaki za sebe predstavljaju H, OH, metil, etil, izopropil, terc-butil, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, fiuor, brom ili hior.

[0054] U izvodjenju iz pronalaska kako je opisano Formulom 11 u ovom tekstu, gđe 2 nezavisno predstavlja OH, C~arU, O-CVaiii, benzil, O-benzil, CrC4alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više OH grupa ili NHa grupa, gdeje CrC* alkil po slobodnom izbonrsupstituisan sa jednom ili više atoma halogena, OCi alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više OH grupa ili sa CrC* alkoksi, NR1S(S02)R3S, (S02)NR<i>V\(S02)R<2!>, NR<iS>C(0)R<2i>, C(0)NRl*R2\ NR^aOJNR^R<21>, NR}<*>C(0)0R'<9>, NR,9R2!, C(0)OR19, C(0)R<l*>, SR<59>, OR<i9>, okso, CN, NOj, halogen ili 4 đo 6-očlani heterociklil, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S;

R1S predstavlja H ili CrC* alkil;

R<l*>i R<21>svaki za sebe predstavljaju H; CrC*aikil; C3-C.6 cikiloalkil; CVCj alkoksi-GrCjalkil; (CrC* alkll j-ari l po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili više grupa koje su odabrane ođ CrC* alkil, Cj-C*alkoksi i halogen; (CrC*alkil)- 4- do 6-očlani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O i S, po slobodnom izbom supštituisanih sa jednom ili više grupa odabranih od halogena, okso, CrC* alkil i C(0)CrC*alkil; (C3-C4 alkil)-0-arii po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više grupa odabraih od CrCg alkil,

■C.rC« alkoksi i halogen; i (Co-C* alkil)- 0-3- do 14-očIani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S, po slobodnom izboru supstituisaniSa

jednom ili više grupa odabranih ođ halogena, CVQ> alkila ili C(0)C.t-Qalkila; gđe su aikil grupe po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više atoma halogena, Cj-C*alkoksi, C(P)NHa, C(0)NHC}-C6alki! ili C(0)N(CrQ, alkil)2; ili

R<!9>i Kn zajedno sa atomom azota za koji su vezani građe 5- do 6-očlani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S, gdeje heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani ođ 011; halogen; aril; 5- do 6-oelani heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; S(0)2-aril; S(0>i-Gj-C6 alkil; CrC« alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gđe je Cj-Ctalkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili vise OH grupa ili Ci-Cjalkoksi; i C(0)0CrC&alkil, gde su aril i heterociklil grupe na supstituentima same po slobodnom izboru supsrituisane sa CrC$ alkil, CrQ haloalkil ili Cj-Q alkoksi.

10055] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu, gđe Z nezavisno predstavlja OH, CpC* alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NHj grupa, gdeje C-j-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gđe je CrC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili Grd alkoksi, NR<!*>R<2>,>G(0)ORi9, C(0)RS9, SR1* OR<19>, CN, N02?ili halogen; gđe R<!9>i R<2!>svaka za sebe predstavlja H; C5-C4alkil; CrC eikioalkil; ili CrC* alkoksi-CrC?alkil, gde su svi aikili po slobodnom izboru supstituisani sa halogenima,

[0056] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gđe u ovom tekstu

7, nezavisno predstavlja OH, gdeje CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH2grupa, gde je CVCs alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gdeje CrC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrG alkoksi, C(0)OR!,\ C(D)R19, OR'9, CN, ih haloge<n>;

gđe R<i9>predstavlja H; C1-C4alkil; CVCseikioalkil; ili C1-C4aikoksi-CrC*alkil, gđe su svi aikili po slobodnom izboru supstituisani sa halogenima,

[0057] U jednom izvodjenju pronalaska kako je opisano bilo gde u ovom tekstu Z nezavisno predstav lja G (-C4 -alkil koji je po slobodnom izboru supstituisan sa jednim i l i više atoma halogena, CrC*alkoksi ili halogen;

[0058] Jasno je da se bilo koje i sva izvodjenja iz datog pronalaska mogu uzeti zajedno sa bilo kojim đrugirn izvođjenjem đa bi se opisala dodatna izvođjenja đatog pronalaska. Osim toga, bilo koji elementi izvođjenja imaju za cilj kombmovanje sa bilo kojim i svim ostalim elementima iz bilo kojeg od izvođjenja đa bi se opisala dodatna izvođjenja. Pozđrazuineva se ođ strane stručnjaka upućenih u stanje tehnike đa kombinacije supstituenata koje nisu moguće, ne predstavljaju aspekt đatog pronalaska.

[0059] Naredno izvođjenje pronalaska kako je đefinisano u ranijem đelu ovog teksta, obezbeđjuje jeđinjenja prema Formuli I i Formuli II, koje su predstavljena kao

7~(2,3^ifenil-7,8-đi&^ ki:?elit?;c; 7-(2)3-his(4-flu0rofen^^ kiselina; ?-(2>3-di-p-toliI-7^-đihiđ^ kiselina; 7-(2>3«bj^4-methoks^ kiselina; {H2v3-đifenil-7s8-dihiđropiriđ0[3,2^ kiselina; 5- (2,3-đifenil-7,8-dihiđropiriđo[3,2-b]pirazin-5(6H)-il)heptan kiselina; 7-(6!7-djfenii-3s4-đihidro-l,8-nafiiriđin-l (2H)-il) heptanska kiselina;

Etil 7~(6,7-đifeml-3,4~đihidro-1,8-naftiriđin4(2B}-il)heptaiio:at;

rac-6-(l -metil~6,7-đifenil-1,23,4-tetrahiđro-l ,8-nat'ririđin-2-il)heksanskakiselina;

Enantiomer 1 7-(2-metil-6,7-đifenil-3,4-đihidro-i ,8-naftiridin~l:(2H)-Il)heptanska kiselina; Enantiomer 2 7-(1-meti 1-6,7-đifenii-l ^»S^^etrahiđro-1 ,^-naftirtđin-24l)heptiin§ka kiselina; 2-{3-((6,7-difeni!-3,4-dihiđjix>-l ,8-naiIiriđin-1 (21 i)-il)metiI)fenoLsi)sfr4etnakišeiinaj Etil 2~(3-((6,7-đifenil~3,4-đihiđro~0

Enantiomer 2 7-(2-metil-6,7Kiiferiil-3,4-dihidro-I,8-naftmdi Enantiomer 1 i Enantiomer 2 6-(l--nietil-6,7-dife»il-l ^^-tetrahidro-1 ,S»naftiriđin~2-iljhcksanska kiselina;

6- (6,?-diFenil-3,4-dihidro-l ,8-naftiriđin-l (2H)-il)kapronska kiselina; i

Enantiomer i 7»(l-irietiI-6,7-difenii-1,2,3,4-tetrahidro-1,8'nafiiridin-2-il)heptanska kiselina.

[0060] Naročito poželjna ođređjena jeđinjenja Formula I, la, II ili Ha ili njihove farmaceutske soli su one opisane dalje u primerima.

Definicije

[0061] Pojmovi koji se koriste u opisu prijave imaju sleđeea značenja: Izraz "opeiono supstitnisaid*' označava grupu koja se odnosi ili može biti supsiituisaaa na jednom'tli više položaja sa bilo ili bilo kojom kombinacijom rađikala navedenih kasnije u tekstu.

[0062] Izraz "po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više Z grupa" označava đa relevantna grupa može đa obuhvati jedan ili više supstituenata, od kojih je svaki nezavisno odabran ođ grupa obuhvaćenih definicij om za Z. Dakle, gđe postoje dva i li vi še supstituenata sa Z grupama*, oni mogu biti isti ili različiti.

[0063] U ovom tekstu, "Halo" ili "halogen", mogu đa predstavljaju fluor, hlor, hrom ili jod.

[0064] U ovom tekstu, izraz *Ci-C$-Alkiln,. označava nerazgranati ili razgranati lanac alkila sa 1-8 atoma ugijenika. Ukoliko je naznačen različiti broj atoma ugljeni ka, kao što je C<sili C,*, onda shodno tome, i definicija treba da bude izmenjena,. kao što je na primer, "CKVAlkil" k<o>ji može đa predstavlja metil, etil, propil, izopropii, butil, izobutii, sek-butil i terc-butil.

[0065] U ovom tekstu, izraz ''C^CrAlkoksi", označava nerazgranati ili razgranati lanac alkoksi grupe sa 1-8 atoma ugijenika. Ukoliko je naznačen različiti broj atoma ugijenika, kao što je C? ili G3, shodno tome, i definicija treba da bude izmenjena, kao što je na primer XVC4-Alkoksi" koja može da predstavlja metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i tere-butoksi,

[0066] "CrC4-Haloalkir<>>, u ovom tekstu označava nerazgranti lanac ili razgranati alkil sa 1-4 atoma ugijenika sa barem jednim atomom vodonika supstituisaiiim halogenom. Ukoliko je naznačen različiti broj atoma ugijenika, kao što je Cs ili Cj, shodno tome, definicija treba da bude izmenjena. kao što je "Crd-Haloalkil" koji če da predstavlja metil, etil, propil, izopropii, butil, izobutii, sek-butil i terc-butil koji ima najmanje jedan atom vodonika supstituisan halogenom, kao kada halogen predstavlja fluor: CF3CF2-, (GFj)2CH-, CH3-CFa-, CFjCFr, CF3, CF2H-, CFjCFjCHCFj ili CPjCF^Cl^CIV.

[0067] Izraz "alkilen" odnosi se na nerazgranti ili razgranati alkilenski lanac (đvovalentni alkil lanac) sa 1 do 8 atoma ugijenika, kao što je na primer, metilen, etilen, 1 -metiletilen, 2-metiletilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, heptametilen, i oktametilen.

[0068] Izraz "G3-G35Cikloalkilu ovom tekstu označava karbocikličnu grupu sa 3- đo 15-atoma ugijenika u prstenu koji mogu biti zasićeni ili đelimično zasićeni, kao što je Cs-Cg-cikloalkil, Primeri za G^C fs-karhociklične grups obuhvataju, ali nisu ograničeni na eiklopropil, eiklobutil, ciklopcntil, cikloheksii, cikloheptil ili ciklooktil ili na bicikličnu grupu, kao što je bieiklooktil, hiciklononil uključujući indanii i inđenil i biikfođecii. Ukoliko je određjen različiti broj atoma ugijenika, kao Stoje to na primer, Q, onda, shodno tome, definicija treba da bude izmenjena.

[0069] U ovom tekstu, "ari<P>ili "Cć-d5-Aromatična karbociklična grupa",, označava aromatičnu grupu sa 6- do 15-atotna ugijenika u<p>rstenu, Primeri zaQ~Ci5-aromatične karbocikliene grupe obuhvataju, ali nisu ograničeni na fenil, fenilen, benzenetriii, naftil, naftilen, naftalenetriii ili antrilen. Ako je naveden različiti broj atoma ugijenika, kao Što je na primer, do?onda, shodno tome, definicija treba da se izmenL

[0070] Izraz "4-očlam do 8-oČlani heterociklil", "5-oČiatii do 6~oČlani heterociklil",<4>3~očlani do I0-očlanl heterocikliP, "3-očiani do 14-očlani heterociklil", "4-očlani do 14-oČlani heterociklir i "5-očlam đo 14-očlaiii heterocikliP, odnosi se, tim ređosleđom na 4-očlane đo 8-očlane, 5-očlane đo 6-očlane, 3-očlane đo 10-očlane, 3-očlane đo 14-oČlane, 4-oČlane đo 14-očlane 15-očiane do 14-očlane heterocik lične prstenove koji sadrže najmanje jedan heteroatom u prstenu koji je ođabra iz grupe koju čine ■azoi, kiseonik i sumpor, koji može đa bude zasićen, đelimično zasićen ili nezasićen (aromatični). Heterociklil obuhvata jednostruke prstenaste grupe, kondenzovane prstenaste grupe i spojene grupe. Primeri za takve heterocikle obuhvataju, ali nisu ograničeni na furan, pirol, piroliđin, pirazol, imiđazol, triazol, izotriazol, tetrazol, tiađiazol, izotiazol, oksađiazol, piriđin, piperidin, pirazin, oksazol, izoksazol, pirazin, piriđazin, pirimiđin, piperazin, piroliđin, piroliđinon, morlolin, triazin, oksazin, tetrahirofuran, ietrahiđrotioien, tetrahiđrotioptran, tetrabiđropiran, 1,4-dioksan, 1,4-oksatian, inđazol, hinolin, indazol, inđol, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 2,3-đihiđrobenzofuran ili tiazol. 10071] "Heteroaril" predstavlja pođgrupu heterociklila, koja je u potpunosti nezasićena (aromatična). Primeri takvih grupa su piriđin i pirazin.

[0072] Izraz "hiđroksi" ili "hidroksiP obuhvata grupe koje sadrže OH.

[0073] Izraz "heteroatom" obuhvata atome bilo kog elementa osim ugijenika ili vodonika. Poželjni heteroatonu su azot, kiseonik, sumpor i fosfor. U jednom izvodjenju, pojam "heteroatom" obuhvata azot, sumpor i kiseonik.

[0074] Izraz "karboksi" odnosi se na karboksilnu kiselinu,

[0075] Izraz "alkoksikarhoksi" odnosi se na estar.

[0076] Pojam "karbarnoil" označava ~C(0)NH2. Pojmovi "monoalkilkarbamoiP i "đialkilkarhamoir predstavljaju karbarnoil, gđe su vođonik ili vodonici na azotu supstituisani sa Cj-Q alkiiom kako je opisano u predhođnom delu teksta.

[0077] U drugom aspektu pronalaska predstavljeno jesjedinjenje, sa Formulama I, fa, li ili Ha ili njene farmaceutske sol i kao za upotrebu kao farmaceutskog sredstva kao što je to đefmisano bilo gde u tekstu.

[0078] Pokazano je da aktivacija IP receptora ima pozitivan efefcat ili predstavlja tretman za sledeča oboljenja ili poremećaje: PAH izabrat od: iđiopatskog PAH; porodičnog PAH; PAH povezanog sa kolagenskim vaskuiarnim oboljenjem izabranim od: skleroderrae, CRBST sindroma, sistemskog lupusa eritematozisa (SLiK reumateidriog artritisa, Takavasu arteriiisa, polimiozitisa i đermaiomioziiisa; PAH povezan sa urodjenim oboljenjem srca izabranim od; atrijalneg septiekog defekta (ASD), vemrikulamog septiekog defekta (VSD) i patentnog đukius arteriosus-a kod jedinke; PAH povezanog sa portalnom hipertenzijom; PAH povezan sa HTV infekcijom; PAH povežan. sa uzimanjem leka (droge) ili toksina; PAH povezan sa nasleđnom hemoragičnom telangiektazijom; PAH povezan sa splenektomijom; PAH povezan sa značajnim učešćem venskog ili kapilarnog sistema; PAH povezan sa plućnim veno-okluzivnim oboljenjem (PVOD); kao i PAH povezan sa plućnom kapilarnom hemangiomatozom (PCI l); Rejnodov fenomen, uključujući Rejnodovu bolest i Rejnodov sindrom; fibrotična oboljenja, uključujući plućnu flbrozu, sistemsku sklerozu/sklerodermu, hepatičnu fibrozu/e<i>rozii, renalnu fibrozu; troinbotična oboljenja povezana sa ekscesivnom agregacijom krvnih pločica, oboljenje koronarnih arterija, infaret miokarda, prolazni ishemijski napad, anginu, moždani udar, ishemijsku reperfuzionu povredu, restenozu, atrijalnu fibrilaciju, nastajanje krvnog ugruška, aterosklerozu, aterotrombozu, astmu, simptome astme, poremećaj povezan sa dijabetesom, dijabetička periferna neuropatija, periferna neuropatija,, dijabetička neuropatija, dijabetička retmopatija, glaukom ili drugo oboljenje oka sa nenormalnim iniraokularnim pritiskom, hipertenzija, prccklampsija, upale, profilaksa neželjenih sporednih efekata COX-l, COX-2 i neselektivnih. COX inhibitora, psorijaza, psorijatićni artritis, reumatoiđni artritis, Kronova bolest, odbacivanje transplanta, multipla skleroza, sistemski lupus erkeniatozis (SLE), uleerativni kolitis, ishemijsko-reperfuziona povreda, restenoza, ateroseleroza, akne, dijabetes tipa 1, tip 2, sepsa i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

[0079] Dalji aspekt pronalaska obezbedjuje jeđinjenja Formule I, la, 11 ili Ua ili njihove farmaceutske soli za upotrebu u tretmanu PAH kako je opisano u gornjem tekstu.

[0080] Dalji aspekt pronalaska obezbedjuje jeđitijenje Formula i, la, II ili Ha ili njihove farmaceutske soli za upotrebu u tretmanu poremećaja izabranog od prethodno pomenutih oboljenja i poremećaja.

[0081] Dalji aspekt ovog pronalaska obezbedjuje upotrebu jeđinjenja formule 1,1a,, 11 ili Ha, kao ito je đelmisano u bilo kojem od prethodno pomenutih izvođjenja, u slobodnom ili obliku farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretman plućne arterijske hipertenzije.

[0082] Jedno izvodjenje ovog pronalaska obezbedjuje upotrebu jeđinjenja formule l, la, U ili Ha, kao što je đefmisano u bilo kojem ođ prethodno pomenutih izvođjenja, u slobodnom ih obliku farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju teka za tretman PAH izabrane od: iđiopatske PAH; familijarne PAH; PAH povezane sa kolagenskim vaskulamim oboljenjem izabranim od: skieroderme, CREST sindroma, sistemskog lupusa eritematozisa (SLB), reumatoiđnog artritisa, Takayasu arteritisa, poiimiozitisa i dermatomiozitisa; PAH povezan sa urodjenim oboljenjem srca izabranim od: atrijalnog septičkog defekta (ASD), ventrikularnog septičkog defekta (VSD) i patentnog duktus arteriosus-a kod jedinke; PAH povezanog sa portalnom hipertenzijom; PAH povezan sa HIV infekcijom; PAH povezan sa uzimanjem leka ili toksina; PAH povezan sa nasieđnom hemoragičnom telaiigiektasijom; PAH povezan sa splenektomijom; PAH povezan sa značajnim učešćem venskog ili kapilarnog sistema; PAH povezan sa plućnim veno-okluzivnim oboljenjem (PVOD); kao i PAH povezan sa plućnom kapilarnom hemangiomatozom (PCH).

[0083] Jedno izvodjenje ovog pronalaska obezbedjuje postupak za prevenciju ili tretman stanja ili oboljenja posredovanog-IP receptorom, koji se sastoji ođ primeue efikasne količine barem jednog jeđinjenja onako kako je ovde opisano, ua subjektu kojem je ovakav tretman potreban. Ovakvo stanje ili oboljenje posredovano IP receptorom je izabrano od PAH izabrane od: iđiopatske PAH; familijarne PAH; PAH povezane sa kolagenskim vaskularnim oboljenjem izabranim ođ: skieroderme, CRES! sindroma, sistemskog lupusa eritematozisa (SLE), reumatoiđnog artritisa, Takavasu arteriiisa, poiimiozitisa i dermatomiozitisa; PAH povezan sa urodjenim oboljenjem srca izabranim ođ: atrijalnog septičkog defekta (ASD), ventrikularnog septičkog defekta ( VSD) i patentnog duktus arteriosus-a kod jedinke; PAH povezanog sa portalnom hipertenzijom; PAH povezan sa HIV infekcijom; PAH povezan sa uzimanjem leka ili toksina; PAH povezan sa nasieđnom hemoragičnom teiangiektazijom; PAH povezan sa splenektomijom; PAH povezan sa značajnim učešćem venskog ili kapilarnog sistema; PAH povezan sa plućnim veno-okluzivnim oboljenjem (PVOD); kao i PAH povezan sa plućnom kapilarnom hemangiomatozom (PCH).

[0084] Ostala stanja ili oboljenja posredovana IP rece<p>torom su izabrana iz grupe koja se sastoji od: agregacije krvnih pločica, koronarnog arterijskog oboljenja, infarkta miokarđa, prolaznog ishemijskog napada, angine, moždanog udara, ishemijsko-reperfuzione povrede, restenoze, »trijalne fibriiacije, formiran] a ki vnog ugruška, ateroskleroze, aterotromboze, astme, simptoma astme, poremećaja povezanog sa dijabetesom, dijabetične periferne neuropatije, dijabetične nefropatije, dijabetične retinopatije, glaukoma ili drugog oboljenja oka sa nenormalnim intraokularnirn pritiskom, hipertenzije, upale, psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoiđnog artritisa, Kronove bolesti, odbacivanja transplanta, raultiple skleroze, sistemskog lupusa eritematozisa (SLE), uicerativnog kolitisa, isheniijsko-reperfuzione povrede-, restenoze, ateroskleroze, akni, dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, sepse1hroničnog opstrukti vnog plućnog poremećaja (GOPD).

[0085] Jedno izvodjenje ovog pronalaska obezbedjuje postupak za prevenciju ili tretman stanja ili oboljenja posredovanog IP receptorom, koji se sastoji od primene efikasne količine barem jednog jeđinjenj a onako kako je ovđe opisano, na subjektu kojem je ovakav tretman potreban. Takvo stanje ili oboljenje posredovano IP receptorom je PAH.

[0086] U ovom opisu i u patentnim zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, izraz "uključuj<e>", ili varijacije istog kao što sa "sastoji*' ili "koji obuhvata(sađrži)<M>, treba razumefi da implicira uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe eelih brojeva ili koraka.

[0087] U ovom tekstu, izraz ■"farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jeđinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jeđinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soliuzprisustvo amino i/ili karbokstmih grupa ili njima sličnih grupa.

[0088] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa■■neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromiđne/ hiđrobromiđne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/suifatne, karaforsuifatne, hloriđne/ hiđrohioriđne, hlorteoftlonatne, citraine, etanđisulfonatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatoe, glukuronatne, glikoke, hipuratne, hiđrojođiđne/ jođiđne isetionatne, laktatne, laktobionatne, iaurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, manđelatne, meziiatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktađekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne. fosratne/hiđrogen fosfatae/đihiđrogen fosfatne, poligalaktpumnalrie, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfoKalicilatne, -tartralne, to/ilatne, triflaoroacefatne i ksinafoame soli.

[0089] Neogranske kiseline iz kojih mogu biti izvedene soli, obuhvataju na primer, hlorovođonicnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosforna kiselinu, i slično,

[0090] Organske kiseline iz kojih mogu biti izvedene soli, obuhvataju na primer, sireetou kiselinu*propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarrm kiselinu, tumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, lirounsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bađemovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etanesu!tonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, 1-hidroksi-2-nartalinkarbonsku kiselinu sultosalieilnu kiselinu, i slično.

[0091] Farmaceutski prihvatljive bazne adieione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama.

[0092] Neogranske baze iz kojih se izvode soli, obuhvataju na primer amomjumske soli i metale iz kolone l do XII periodnog sistema. U ođređjenirn izvodjenjinta, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijurna, kaleijuma, magenzijuma, gvožđja, srebra, cinka i bakra; naročito poželjne soli obuhvataju amonijačne, kalij umove, natrijumove, kalcijuraove i magnezij umove soli.

[0093] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amin'e, supstituisane antine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmetjjivačke smole i njima slično. Određjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, đietiiarrun, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.

[0094] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jeđinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnih oblika kiseline tih jeđinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao sto su Na, Ca, Mg, ili K hiđroksiđ, karbonat, bikarbonal ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jeđinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva rastvarača, Gđe je izvođljivo, poželjna je upotreba nevodenih rastvarača kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih odgovarajućih soli može đa se pronadje na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20t.h ed., Mack Fublishing Companv, Easton, Pa«, (1985); i u "Hanđhook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Vv'ermuih (Wiky- VCH, Weinheim, Germaiiv, 2002). (0095] Dalje, jeđinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu đa se dobiju i u obliku njihovih hiđrata, ili obuhvataju druge rastvaraČe koji mogu đa se koriste za njihovu kristalizaciju.

[0096] Jeđinjenja iz<p>ronalaska, tj. jeđinjenja. formula I, la, II ili ila.koja sadrže grupe koje su sposobne da đeluju kao đonori/ akeeptori za vodonične veze, sposobna su đa formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna đa građe kokristale (tzv. ,,co-er\'stai formers"). Ovi kokristali mogu da se dobiju ođ jeđinjenja formule 1, la, II, ili Ha sprovođjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala, U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimaeija, ko-topljerye, ili đovođjenje u kontakt rastvora jeđinjenja formule 1, la, 11 ili Ila sa kokristainim-forroerom u. usiovima za kristalizaciju, i izolovanje kokristala koj se pritom formiraju, U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163, Stoga, pronalazak- dalje opisuje kokristale koji obuhvataju jeđinjeiije formule 1. la, II ili Ha.

[0097] U ovom tekstu, Izraz" optički izomer" ili "stereoizomer" odnosi se na različite stereoizomerne konfiguracije koje mogu da postoje za đato jeđinjenje iz pronalaska i uključuje geometrijske izomere. Jasno je đa supstituent može da bude vezan za hiralni centar atoma ugijenika. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, điastereomere ili racemate jeđinjenja. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu l: I predstavlja "racemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava na osnovu Kan-lngolđ-Preiogovog R«S sistema. Kada je jeđinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugijenika može daše označava ili sa R ili sa'-S. Razdvojena jeđinjenja Čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetio iz ravni natalasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jeđinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da đođje đo pojave enantiomera, điastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu đa se đefinišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, uključujući raceraske smeše, optički čiste oblike i intermeđijerne smeše (smeše međjuproizvođa). Optički aktivni (R)« i (SV izomeri mogu da se dobiju korisćenjem hiraimh sintona (osnovnih defova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiraimh reagenasa, ili mogu đa se razdvoje korištenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko jeđinjenje sadrži dvostruku vezu, supstitueni može da ima E iliZkonfiguraciju. Ukoliko jeđinjenje sadrži đisupstituisani eikioalkil. eikloalkilni supstituent može đa ima eis- ili trans-koniiguraciju. Svi tautomerm oblici predstavljaju deo ovog pronalaska.

[0098] Bilo koji asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) jeđinjenja iz datog pronalaska može biti prikazan u racemskoj ili enantiomemo obogaćenoj, na primer (>?)-, ( S)~ ili(?,?)*konfiguraciji. U ođređjehim izvođjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomemog viška, najmanje 60 % enantiomemo<g>viška, najmanje 70 % enantiomemog viška, najmanje 80 % enantiomemog viška, najmanje 90 % enantiomemog viška, najmanje 95 % enantiomemog viška, ili najmanje 99 % enantiomemog viška u( R}~ili (,S> konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu uci$~{%)- ilitrans- (£)~obliku.

[0099] Prema tome, u ovom tekstu, jeđinjenje iz prikazanog pronalaska može đa bude.u obliku jednog ođ mogućih izomera, rotamera, atropoizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski( cisilitrans)izomeri, điastereomeri. optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.

[0100] Bilo koja dobijena mešavina izomera može biti razdvojena na osnovu ftzikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski Čiste geometrijske ili optičke izomere, điastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.

[0101] Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermeđljera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcims,n<pr>,razdvajanjem njihovih diastereomernih soli, đobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jeđinjenja. Bazni ostatak može naročito biti iskorišten za razdvajanje jeđinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode,npr.,frakcionom kristalizacijom soli obrazovanih sa optički aktivnom kiselinom,tip?.,vinskom kiselinom, đibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, đi-O/O'-p-toluoil vinskom kiselinom, bađemovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Raccmski proizvodi se mogu takođje razdvojiti hiralnomhromatografijom,tečnom hromatograiljom pođ visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hirahiog ađsorhenta.

[0102] Budući da su jeđinjenja iz pronalaska namenjena za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama, Jako će se razumeti đa su ona sva po mogućstvu obezbeđjerta u suštinski cistom obliku, sa na primer 60% čistoće, još pogodnije sa barem 75% čistoće i poželjno sa barem 85% čistoće, naročito sa 98% Čistoće (% su jteražem u težinskim procentima). Preparativna đobijanj a koja za rezultat imaju jeđinjenja koja sadrže nečistoće mogu da se koriste za debljanje još čistijih oblika korišcenih u farmaceutskim kompozicijama; oni manje Čisti treba da sadrže barem ] %,jo§ bolje barem 5% i najbolje ođ 10 do 59% jeđinjenja iz pronalaska,

[0103] Jeđinjenja iz đatog pronalaska se mogu dobiti ili u slobodnom obliku, ili u obliku soli, ili u obliku njihovih derivata - prolekova,

[0104] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jeđinjenja iz datog pronalaska mogu đa građe i unutrašnje soli, na primer cviterjoitske molekule.

[0105] Dati pronalazak takođje predstavlja pro tekove jeđinjenja iz datog pronalaska koja se prevodemvi vo ujedinjenja tz datog pronalaska. Prolek predstavka aktivno ili neaktivno jeđinjenje koje je izmenjeno hemijskim putem putem inVivo fiziološkog dejstva, kao što je hidroliza, metabolizam i slično, ujedinjenje iz pronalaska, na osnovu davanja proleka ispitaniku. Pogodnost i tehnike koje se koriste u pripremanju i korišćenju prolekova, dobro su poznata stručnjacima upućenim u stanje tehnike. U pogledu koncepta, prolekovi se mogu podeliti u dve kategorije koje ne isključuju jedna drugu, bioprekursore prolekova i nosače prolekova. Viđeti The Praetice of Medicina! Chemistr>%Ch> 31- 32 (Eđ. Vv'ennuth, Acađemic Press, San Diego, Calif., 2001). Bioprekursori prolekova generalno predstavljaju neaktivna jeđinjenja ili imaju slabu aktivnost u poređjenju sa aktivnim jedinjenjem iz leka, koje sadrži jednu ili dve zaštitne grupe i koje se prevode u aktivni oblik pomoću metabolizma ili solvoUze. Kako aktivni oblik leka tako i nm koji njegov nastali metabolički produkt treba da imaju prihvatljivo malu toksičnost.

[0106] Ođređjeni prolekovi sa nosačem su jeđinjenja leka koja sadrže đeo/ molefcusku vrstu čija je uloga u transportu, tj. koja poboljšava preuzimanje i/ili lokalizovano dostavljanje na odredjeno mesto(a) đelovanja. Poželjno je za takav prolek sa nosačem đa veza izmeđju dela koji deluje kao lek i dela koji ima ulogu nosača, bude kovalentna, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jeđinjenja koje je lek, i svaki otpušteni deo molekula koji obezbedjuje transport je prihvatljivo netoksičan. Za prolekove gđe je deo molekula zaduženog za transport predviđeno đa olakša preuzimanje, uobičajeno oslobađanje, đela za transport treba đa bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je da se koristi molekulske vrste koje obezbeđuju sporo otpuštanje, mir., određeni polimeri ili druge vrste«kao što su ciklođekstrini, Prolekovi sa nosačem, mogu na primer đa se koriste tako đa poboljšaju jednu ili više ođ sleđeeih osobina: povećana lipofilnost, produženo trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost đelovanja, smanjena toksičnost i manje nus pojave, i/ili poboljšana formulacija leka (npr., stabilnost, rastvorljivo.st u vodi, supresija neželjenih organoleptičkih i fizikohemijskih osobina). Na primer, lipofilnost se može povećati esterifikacijom (a) hiđroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama (npr., karboksilne kiseline koje imaju najmanje jednu lipofilnu vrstu u molekulu), ili (b) karboksiinih grupa sa lipofilnim alkoholima (npr,, alkohol koji ima najmanje jednu lipofilnu vrstu, na primer alifatiČni alkoholi).

[0107] Primeri prolekova su na primer, estri slobodnih karboksiinih kiselina i S-acil derivati tiola i O-acil derivati alkohola ili fenoli, gde acil ima značenje koje j e đefinisano ranije u tekstu. Pogodni prolekovi su najčešće farmaceutski prihvatljivi derivati estara koji se prevode solvolizom u fiziološkim ustavima u polazne karboksilne kiseline, na primer niže alkil estrc, eikioalkil estre, niže alkenil estre, benzil estre, mono- ili đi-supstituisane niže alkil estre, kao što su «-(antmo, mono« ili đi-niži alkilamino, karboksi, niži a!koksikarboniJ)*niži alkil estri, a-(nižj alkanoiloksi, niži alkoksikarbonii ili đi-niži alkilaminokarbonil)-niži alkil estri, kao što supivaloiloksimetil estar i slično koje se uobičajeno koriste u pređhođnom stanju tehnike. Osim toga, amini se mogu maskirati kao arilkarhoniloksimeti! supstituisani derivati, koji se cepaju pomoću esteraza in vivo pri čemu se osiobađja lek u slobodnom obliku i formalđehid (Bundgaard, h Med. Chem. 2503

(1989)). Osim toga, lekovi koji sadrže kiselu Nil grupu, kao što -su imiđazol, imiđ, indol i slično, maskiraju se sa N-aciloksitnetil grupama (Bundgaard, Design of Prođrugs, Elsevier (1985)). Hiđroksi grupe se maskiraju kao estri i etri. Evropski patent br. EP 039,051 (Sloan and Little) opisuje prolekove hidroksamične kiseline po Manihu, njihovo đobijanje i upotrebu,.

[0108] Bilo koja od ovđe prikazanih formula predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jeđinjenja, Izotopski obeležena jeđinjenja imaju strukture koje su označene ovđe predstavljenim formulama izuzev što su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomima koji imaju ođređjene atomske mase ili maseni broj, Primeri izotopa koji su uključujem u jeđinjenje iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, uglemka, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i Mora, kao što su<Z>H,<3>H><U>C,<53>C><H>C,<IS>N,<l8>F<3I>P,32P,3<5>S,36Ci, n% timređosleđom. U ovom tekstu, pronalazak uključuje različita izotopski obeležena jeđinjenja, na primer ona kod kojih su radioaktivni izotopi, kao što su AH>. i 14€, ili oni u kojima su prisutni nerađioaktivni izotopi, kao Što "H anđ • C. Ovakva izotopski obeležena jeđinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer"H ili<3>H), detekciji ili tebnikama koje uključuju fotogratisanje, kao Stoje pozi tronska emisiona tomografija (PET) ili jeđnofoionska emisiona kornjuterska tomografija (SPECT) uključujući eseje o distribuciji leka ili substrata u tkivu, ili u radioaktivnom treatmami pacijenata. Posebno,<JS>F ili obeleženo jeđinjenje može biti naročito poželjno za PET ili SPECT studije, Izotopski obeležena jeđinjenja iz ovog pronalaska mogu se generalno dobiti izvođjenjem konvencionalnih tehnika koje su poznate stručnjacima upućenim u stanje tehnike ili postupcima koji su analogni onima opisanim u pratećim primerima korišćenjem odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto neobeleženih reagenasa koji su prethodno upotrebljeni.

[0109] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumb'm (tj.,<2>H ili D) može đa proizvede odredjene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo položivota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je đa se deuterijum u ovom kontekstu posmatra kao supstituent jeđinjenja formula 1, la, II ili Ha, Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito đeuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz" faktor obogaćenja izotopa " kako se ovđe koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti ođredjenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jeđinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom đeuterijuma ođ najmanje 3500 (52.5% ugradnje đeuterijuma na svaki označeni atom đeuterijuma),-najmanje 4000 (60% ugradnje đeuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje đeuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje đeuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje đeuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje đeuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje đeuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje đeuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje đeuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99.5% ugradnje đeuterijuma).

[0110] Izotopski obogaćena jeđinjenja prema bilo kojoj od formula l, la, II ili Ha uopšteno mogu biti dobijena uobičajenim tehnikama poznatim onima koji su upućeni u stanje tehnike ili procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i preparativnim postupcima, korišćenjem odgovarajućeg izotopski obogaćenog reagensa umesto prethodno korišćenog neobogačenog reagensa. [01 U] Farmaceutski prihvatljivi soivati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one gđe rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstiutisan, npr. ĐjO, df,~aeeton, đs-ĐMSO.

Sinteze

[0112] Generalno, jeđinjenja prema Formulama 1, la, H ili Harfi njihove faraeeutske soli mogu se sintetizovati na osnovu puta koji je opisan u Shemama A-M i u Primerima.

[0113] Shema A počinje sa lazom 1 reakcije, uzimanjem komercijalno dostupnog polarnog materijala ili polaznog materijala kojeg stručnjak u ovoj oblasti može da sintetizuje i kondenzovanjero materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja hiđrogenizaciju. Faza 3 je ili alkilacija ili reduktivna amiiiacija u zavinosti ođ željenog proizvoda. Faza 4 iz Sheme A predstavlja hidrolizu đa bi se formirala slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R\ R<2>,R<3>, R\ R<5>i R<*>su kao Što je ovđe đerinisano u tekstu.

[0114] Shema 8 počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovatifem materijala na način kako je to prikazano.Faza 2predstavlja hiđrogenizaeiju. Faza 3 je ili alkiiacija ili ređuktivna amiftactja u zavinosti od željenog proizvoda. Faza 4 iz Sheme B predstavlja hidrolizu đa bi se formirala slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar, R<!>,R<2>,R<3>,ft<4>, R5 i R*1 su kao što je ovđe definisano u tekstu.

[0115] Shema C počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja formiranje N-oksiđa . U fazi 3 se selektivno uvodi hlor. Faza 4 predstavlja Negišijevo (Negishi) ukršteno kuplovanje na hloru u prstenu. Faza 5 predstavlja hidrogemzaeiju. Faza 6 predstavlja ili alkilaciju ili reduktivnu aminaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 7 predstavlja hiralnu separaciju smeše jeđinjenja korišćenjem Superkritične Fluidne hromatogratije da bi se dobili individualni enantiomeri. Faza 8 iz Sheme C predstavlja hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar, R! ,R<2>, R<J>,R<4>, R5 i R6 imaju značenje kako je đefinisanp u tekstu.

[0116] Shema D počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može đa sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja formiranje N-oksida. Faza 3 predstavlja hemoselektivnu adiciju Grinjarovog reagensa do derivata N-oksiđa. Faza 4 predstavlja htđrogenizaciju. Faza 5 predstavlja ili alkilaeiju ili reduktivnu animaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 6 predstavlja hiraln« separaciju smeše jeđinjenja korišćenjem SupericritiČne Fluidne hromatogratije da bi se dobili individualni enantiomeri. Faza 7 iz Sheme D predstavlja hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R<1>, R<2>, R?, R<4>, RsiRg imaju značenje kako je đeftnisano u tekstu,

(0U7j Shema E počinje sa fazom i reakcije, pri Čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 da predstavlja hlorinaeiju.

Faza 3 i Faza 4 predstavljaju reakcije Suzukijeve ukrštenog kuplovanja. Faza 5 predstavlja hiđrogenizaciju. Faza 6 predstavlja ili alkilaeiju ili ređuktivnu aminaciju u zavisnosti ođ željenog proizvoda, Faza 6 predstavlja hiralnu separaciju smeše jeđinjenja korišćenjem Superkritične Fluidne hromaiograiije da bi se dobi U individualni enantiomeri, Faza 7 iz Sheme E predstavlja hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je.prisutan estar. R*, R*s R"\ R4, R5 i R* imaju značenje kako je defmisano u tekstu.

[0118] Shema F počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 da predstavlja hlorinaeiju. Faza 3 predstavlja reakciju Suzukijeve ukrštenog kuplovama. Faza 4 predstavlja hidtogenizaciju. Faza 5 predstavlja ili alkilaeiju ili reduktivnu aminaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 6 iz Sheme F predstavlja hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R!, R2, R"\ R !, R3 i R6 imaju značenje kako je đefimsano u tekstu.

(0! 19] Shema G počinje sa fazom I reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja hidrogenizaciju.

Faza 3 predstavlja uvodjenje zaštitne grupe (PG), Faza 4 odnosi se na brominaeiju. Faza 5 predstavlja ili organometalnu reakciju ili nukleofimu supstituciju derivata halide u zavisnosti ođ željenog proizvoda. Faza 6 predstavlja opciono uklanjanje zaštitne grupe. Faza 7 predstavlja ili alkilaeiju ili reduktivnu aminaciju u zavisnosti ođ željenog proizvoda. Faza 8 iz Sheme G predstavlja opcionalnu fazu đeprotekcije i hidrolizeđa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. Hiralna separacija se može izvesti kao faza 7a ili faza 8a. R<!>, R<2>, R<3>, R<*>fR<*>i R<6>imaju značenje kako je đefinisano u tekstu.

[0120] Shema H počinje sa fazom 1 reakcije, pri Čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazili materijal kojeg stručnjak: upućen u slanje tehnike može đa sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja redukciju. Faza 3 'predstavlja uvodjenje zaštitne grupe (PG). Faza 4 odnosi se na hiđroksilaciju alkena. Faza 5 predstavlja uvodjenje hiđroksilne zaštitne grupe. Faza 6 predstavlja opciono uklanjanje zaštitne grupe. Faza 7 predstavlja ili alkilaeiju ili reduktivnu aminaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 8 predstavlja fazu đeprotekeije i hidrolize da hi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. Faza 9 iz Sheme H odnosi se na hiralnu separaciju jeđinjenja iz smeše korišćenjem Superkritične Fluidne- htornato^afije da bi se dobili .individualni enaoitiomeri« R<l->, R\ Rj i R<6>imaju značenje kako je đefimšano. u tekstu. [0121 ] Shema 1 počinje sa fazom l reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može đa sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja hidrogenizae.ju. Faza 3 odnosi se ili na alkilaeiju ili na reduktivnu aminaciju u -zavisnosti ođ željenog proizvoda. Faza 4 predstavlja redukciju. Faza 5 je opciona hidroliza. Faza 6 predstavlja alkilaeiju. Faza 7 iz Sheme 1 odnosi se na hidrolizu da bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R2,. R<3>>,R<4>,R5 i imaju značenje kako je đefinisano u tekstu, n može da ima vređnost ođ 0 do 5, Shema J

Shema J

Shema I počinje sa fazom I reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazili materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može đa sintetizuje i konđerizovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja hiđrogenizaciju. Faza 3 odnosi se ili na alkilaeiju ili na reduktivnu aminaciju u zavisnosti ođ željenog proizvoda. Faza 4 predstavlja reakciju oiefinske metateze. Faza 6 predstavlja hiđroksilaciju alkena. Faza 8 odnosi se na hiđrogenizaciju. Faze 5,7 i 9 iz Sheme J odnose se na hidrolizu da hi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R% R" ,R ,R' i R imaju značenje kako je đefinisano u tekstu.

[0122] Scheme K počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materija! ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i đibrominacija materijala. Faza 2 predstavlja Negisijevo fNegishi) ukršteno kuplovanje koje se vrši istovremeno sa intramolekulskom cikiiziicijom. Faze 3, 8 predstavljaju alkilaeiju. Faze 4, 7, 11 i 12 predstavljaju Suzukijevo ukršteno kuplovanje. Faze 5, 9 i 13 predstavljaju hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina. Faze 10 i 14 predstavljaju redukciju. Faza 6 iz Sheme K odnosi se na hidroksilaeiju. R*. R<J>, R<4>». R'<v>i R<*>imaju značenje kako je đefinisano u tekstu.

[0123] Shema L počinje sa fazom 1 reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materijal ili polazni materijal kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano. Faza 2 predstavlja redukciju. Faza 3 odnosi se ili na alkilaeiju ili na reduktivnu aminaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 4 predstavlja hidroboraciju alkena. Faza 5 odnosi se na hirainu separaciju jeđinjenja iz smeše korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografije da bi se dobili individualni enantiomeri. Faza 6 iz Sheme L predstavlja hidrolizu đa bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar, R<J>, R<2>, R^ i R6 imaju značenje kako je đefinisano u tekstu.

[0124] Shema M počinje sa fazom 1. reakcije, pri čemu se uzima komercijalno dostupni polazni materija! ili polazni materija! kojeg stručnjak upućen u stanje tehnike može da sintetizuje i konđenzovanjem materijala na način kako je to prikazano, Faza 2 predstavlj a hiđrogenizacijiu Faza 3 odnosi se ili na alkilaeiju ili na reduktivnu aminaciju u zavisnosti od željenog proizvoda. Faza 4 predstavlja opciono uklanjanje zaštitne grupe. Faza 5 prikazuje formiranje amiđne veze. Faza 6 iz Sheme M predstavlja hidrolizu da bi se dobila slobodna kiselina, ukoliko je prisutan estar. R<2>,R\R\ R<5>i R* imaju značenje kako je đefinisano u tekstu, n može đa ima vređnost od 1 do 5. PG predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu.

[0125] Stručnjak upućen u stanje tehnike, prepoznaće đa opšti sintetički putevi koji su detaljno opisani u pređhođnom đeiu teksta, pokazuju zajedničke reakcije đa bi se transformisali polazni materijali kako je traženo. Ođredjeni reakcioni uslovi nisu predstavljeni, ali su dobro poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike kao i odgovarajući uslovi koji su razmatrani u okviru opšteg znanja stručnjaka.

[00126] Polazni materijali mogu biti ili komercijalno dostupna jeđinjenja ili predstavljaju poznata jeđinjenja i mogu se dobiti iz postupaka koje su opisani u stanju tehnike iz organske hernije.

[0127] Jeđinjenja formule 1, la, U ili i I a. u slobodnom obliku, mogu đa se prevedu u oblik soli, i obrnuto, na uobičajeni način koji je razumljiv stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Jeđinjenja u slobodnom obliku ili u obliku soli mogu da se dobiju u obliku hiđrata ili sol vata koji sadrže rastvarač korišćen za kristalizaciju. Jeđinjenja formule i, la, II ili Oa mogu đa se regeneri.šu iz reakcionih smeša i da se prečišćavaju na uobičajeni način. Izomeri, kao što su stereoizomeri, mogu da se dobiju uobičajeni način, na primer, frakcionom kristalizacijom ili asimetričnom sintezom iz odgovarajućih asimetrično supstituisanih, na primer, optički aktivnih, polaznih materijala.

[0128] Jedmjenja ofrmule I, la, II ili Oa Ili njihove farmaceutske soli mogu đa se dobiju, na primer, korišćenjem reakcija i tehnika opisanih u đelu teksta koji sledi i u primerima. Reakcije mogu biti izvedene u rastvaraču koji odgovara upotrebljenim reagensima i materijalima i koji je pogodan za transformacije. Onima koji su upućeni u stanje tehnike organskih sinteza, treba daje jasno da funkcionalnost koja je prisutna u molekulu treba đa bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati proeenu đa bi se izmenio redosled faza sinteze Ili za odabir jedne posebne sheme procesa u odnosu na drugu, da bi se dobilo željeno jeđinjenje iz pronalaska.

[0129] Različiti supstituenti na sintetičkim intermeđijerima i finalni proizvodi koji su .prikazani u sleđećim reakcionim shemama mogu da budu prisutni u njihovim u potpunosti razrađjenim oblicima, sa odgovarajućim zaštimim grupama kada je potrebno u tumačenju stručnjaku upućenom u stanje tehnike, ili u oblicima prekursora koji se kasnije mogu razraditi u njihovim finalnim oblicima, postupcima koji su poznati stručnjacima. Supstituenti se takođje mogu dodavati u različitim fazama kroz sintetske sekvence ili nakon završetka sintetske sekvence, U mnogim slučajevima, manipulacije uobičajeno korištene mkneionalne grupe mogu đa se koriste za transformaciju jednog imemiedijera u drugi intermeđijer, ili jednog jeđinjenja formule I, la, II, ili Ha u drugo jeđinjenje formule I, la, U ili Ila. Primeri takvih manipulacija su konverzija estra ili ketona u alkohol; konverzija estra u keton; mterfconverzije estara, kiselina t amiđa; alkUacija, acilacija i sulfonilacija alkohola i amina; i mnogi drugi primeri. Supstituenti mogu takođje da se dodaju korišćenjem uobičajenih reakcija, kao sto je alkilaeija, acilacija, halogenacija ili oksidacija. Takve manipulacije su dobro poznate u stanju tehnike, i mnogi referentni radovi rezimiraju procedure i postupke za te manipulacije. Neki referentni radovi koji daju primere i reference za primarnu literaturu iz oblasti organske sinteze za mnoge manipulacije funkcionalne grupe, kao i druge transformacije koje se obično koriste u oblasti organskih sinteza suMarch' s Organic Chemi$ try\5t<h>Eđitkm, Wi!ey and Chichester, Eds, (2001);Comprehemive Organic Transformatiam,Larock, Eđ,, VCH (1989);Comprehemive Orgamc Funethmal Group Tramfbrmaiiom,Katritzkv et al, (niz urednika), Pergamon (1995); andComprehemive Orgamc Synthe$ i$,Trost and Fleming (niz urednika), Pergamon (1991). Takođje će biti prepoznato da drugo glavno razmatranje u 'planiranju puta sinteze iz ove oblasti predstavlja razuman izbor za zaštitne grupe koje se koriste za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih ujedinjenjima koja su opisana u ovom pronalasku. Višestruke zaštitne grupe unutar istog molekula mogu da budu odabrane tako da svaka od tih zaštitnih grupa može ili da bude uklonjena bez uklanjanja drugih zaštitnih grupa u istom molekulu, ili da nekoliko zaštitnih grupa bude uklonjeno korišćenjem iste reakcione faze, u zavisnosti od željenog ishoda. Merodavno izdanje koji opisuje mnoge alternative za obučene lekare je Greene and Wut§,Prateciive Groups- in - Organic $ yttthesi$,Wiley and Sons, 4th Eđition (2006).

Farmakološko đejstvo

[0130] Jeđinjenja opisana u ovom tekstu aktiviraju IP receptor i korisna su u tretmanu nekoliko oboljenja i poremećaja, kao t u ublažavanju njihovih simptoma. Bez ograničenja, ona uključuju sledeće:

Plućna arterijska hipertenzi ja (PAH)

[0131] PAH ima patobiologiju koja zavisi ođ više faktora. Vazokonstrikcija, remođclovanje ziđa plućnog krvnog suda i troraboza doprinose povećanoj vaskularnoj otpornosti kod PA1-1 (Humbert i sar, J. Am, Coih Carđiot, 2004, 43:13S-24S.). Jeđinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu plućne arterijske hipertenzije (PAH) i njenih simptoma. Treba uzeti u obzir da PAH obuhvata sledeće oblike plućne arterijske hipertenzije opisane 2003. u kliničkoj klasifikaciji plućne arterijske hipertenzije od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO): iđiopatsku PAH

(BPAH); familijarnu PAH (FPAH); PAH povezanu-sa drugim stanjima (APAH), kao što je PAH povezana sa kolagenskim vaskulamim oboljenjem, PAR povezana sa urodjenim sistemsko-pfućnim šantovima, PAH povezana sa portalnom hipertenzijom, PAH povezana sa HTV infekcijom, PAH povezana sa tekovima i toksinima, ili PAH povezana sa drugim; kao i PAH povezana sa značajnim venskim ili kapilarnim uđelom. Iđiopatska PAH odnosi se na PAH neutvrđjenog uzroka. Familijama PAH odnosi se na PAH za koju postoji sumnja na naslednu prenosivost ili je ona đokiimentovana, PAH povezana sa kolagenskim vaskulamim oboljenjem pođrazumeva sledeće oblike - sklerođermu, PAH povezanu sa CREST (ealcinosis cutis, Raynauđ-ov fenomen, ezofagealna đisfunkcija, sklerodaktilija i telangiektazija) sindromom, PAH povezana sa sistemskim iupusorn eritematozisom (SLE), FAH povezana sa reumatoiđnim artritisom, PAH povezana sa Takavasu arteritisom, FAH povezana sa poHmiozitisom I FAH povezana sa dermatomiozitisom. PAH povezana sa urodjenim sistemsko-plućnim šantovima uključuje PAH povezanu sa atrij alnim septičkim defektom (ASD), PAH povezanu sa ventrikularnim septičkim defektom (VSĐ) i PAH povezanu sa patentnim đuctus arterlosus-om.

[0132] PAH povezana sa lekovima ili toksinima obuhvata PAH povezanu sa unošenje aminoreksa, PAH povezanu sa unošenjem fenfluraminskim jeđinjenjima (npr. PAH povezana sa unošenjem fenfluramina ili PAH povezana sa unošenjem đeksfenfluramina), PAH povezana sa unošenjem izvesnih toksičnih ulja (npr. PAH povezana sa unošenjem ulja uljane repice), PAH povezana sa unošenjem pirolizidinskih alkaloida (npr. PAH povezana sa unošenjem Čaja ođ crvenog grma - ,,bush") i PAH povezana sa unošenjem monokrotalina. PAH povezana sa Drugim, obuhvata'PAH povezanu sa poremećajem tiroldee, PAH povezanu sa oboljenjem skladištenja glukagona, PAH povezanu sa Gošeovim oboljenjem, PAH povezanu sa nasieđnom hemoragičnom telangiektazijom, PAH povezanu sa hemoglobinopatijom, PAH povezanu sa mijeloproliterativnira poremećajem i PAH povezanu sa splenektomijom. PAH povezanu sa značajnim venskim ili kapilarnim uđelom obuhvata PAH povezanu sa plućnim vensko-okluzivnitn oboljenjem (PVOD) i PAH povezanu sa plućnom kapilarnom hemangiomatozom (PCH). (Viđeti npr. Simonneau i sar. , J. Am. Coll- CarđioL, 2004,43:5S-12S; McGoon i sar., Chest, 2004, 126;14S«34S; Rabmovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007,2:369-399; MeUughimi sar,, Circulation, 2006, i 14:1417-1431; Strauss isar, , Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman i sar., Cliii, Chest. Med.,2007,28:1-22.).

[0133] Dokazi povezanosti PAH sa sklerođermom i poziti van efekat agonista IP receptora na PAH su dati kod Bađesch i sar. (Bađesch i sar. » Ann. Intem. Med., 2000, 132:425-434). Dokazi povezanosti PAH sa kolagenskim vaskulamim oboljenjima tipa mešovito oboljenje vezivnog tkiva (MCTĐ), sistemski lupus eritematozis (SLE), Sjogren-ov sindrom i CREST sindrom i pozitivan efekat agonista IP receptora na PAH su dati kod Humbert i sar. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-S 356). Dokazi povezanosti PAH sa CREST sindromom pozitivni efekat agonista IP receptora na PAH su dati kod Miwa i sar. (Int. Heart J., 2007,48:417-422). Dokazi povezanosti PAH sa SLE i pozitivan efekat agonista IP receptora na PAH šu dati kod Robbins i sar. (Chest, '2000,117:14-18). Dokazi povezanosti PAH sa HIV infekcijom i pozitivan efekat agonista IP receptora na PAH su dati kod Aguilar i sar, (Am. J, Respir. Crit, Care Med,, 2000,162:1846-1850). Dokazi povezanosti PAH sa urodjenim srčanim defektima (uključujući ASD, VSD i patentni đuctus arteriosus) i pozitivan efekat agonista IP receptora na FAH su dati kod Rosenzvveig i sar.. (Circulation*1999, 99:1858-1865).

[0134] Dokazi povezanosti PAH sa fenfluraminom i đekstenflurantinom, anoreksigenirna, dati su kod Archer i sar. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067). Dokazi povezanosti PAH sa. nasieđnom hemoragičnom telangiektazijom dati su kod McGoon i sar, (Chest, 2004, 126:14-34). Dokazi povezanosti PAH sa splenektomijom su dati kod Hoeper i sar, (Ann. Intem. Med., 1999,130:506-509). Dokazi povezanosti PAH sa portalnom hiperteszijom'i pozauvanefekat agonista IP receptora na PAH su dati. kod Hoeper i sar, (Eur, Respir. J., 2005, 25:502-508).

[0135] Simptomi PAH uključuju đispneju, anginu, sinkopu i edem (McLaughlin i sar., Circulation, 2006,114:1417-1431). Jeđinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu simptoma PAH.

Terapije usmerene na krvne pločice ( Stanja povezana sa agregacijom krvnih pločica)

[0136] Sredstva usmerena na krvne pločice (antipiatelcti) se propisuju za različita stanja. Na primer, kod koronarnog arterijskog oboljenja koriste se kao pomoć u prevenciji infarkta miokarđa ili moždanog udara kod pacijenata pod rizikom od razvoja opstruktivnih krvnih ugrušaka (npr, koronarna tromboza).

[0137] Kod infarkta miokarđa, srčani mišić ne dobija dovoljno krvi obogaćene kiseonikom zbog blokade u koronarnim krvnim sudovima. Ukoliko se aniipiateietsko sredstvo primeni tokom napada ili odmah nakon njega (poželjno u okviru prvih 30 min napada), može se smanjiti oštećenje srca.

[0138] Prolazili ishemični napad ("IIA" ili "mini ---moždani udar") predstavlja kratak prekid dotoka kiseonika u mozak usleđ smanjenog protoka krvi kroz arterije, obično uzrokovanog opsfruktivnim krvnim ugruškom. Lekovi koji dejstvuju na krvne pločice su efikasni u prevenciji T1A napada. Angina je privremen bol u grudima koji se često vraća, pritisak ili nelagodnost uzrokovana neadekvatnim dotokom krvi obogaćene kiseonikora (ishemija) u neke delove srca. Kod pacijenata sa anginom, terapija antiplateletima može smanjiti efekte angine i rizik od infarkta miokarđa.

[0139] Moždani udar jeđogađjaj kod kojeg mozak ne đobija dovoljno 'krvi obogaćene kiseonikom, obično usleđ blokade cerebralnog krvnog suda krvnim ugruškom. Pronađjeno je da, kod visokorizičnih pacijenata, redovna upotreba aritiplateletnih terapija sprečava obrazovanje- krvnih ugrušaka koji uzrokuju prvi ili drugi udar. Angiopiastika je tehnika čija se upotreba zasniva na kateteru kojim se otčepljuju arterije začepljene krvnim ugruškom. Sa i bez upotrebe stenta koji drži arteriju otvorenom, antipiateleti mogu smanjiti rizik ođ formiranja dodatnih krvnih ugrušaka nakon procedure.

[0140] Operacija koronarnog hajpasa je hirurška metoda kod koje su arterija ili vena uzete sa ođređjenog mesfa u organizmu i kalemljene na blokiranu koronarnu arteriju, preusmeravajući krv okolo blokade i kroz novi krvni sud. Nakon intervencije, antipiateleti mogu samnjiti rizik od sekundarnih krvnih ugrušaka.

[0141] Atrijalna fthrilacija je najčešća vrsta nepravilnog srčanog ritma koji traje (aritmija). Afrijalna ftbrilacija pogadja otprilike dva miliona Amerikanaca svake godine. Kod atrijalne ftbrilacije, atrij um (srčana gornja komora) rapiđno emituje električne signale što uzrokuje efekte slične drhtavici pre nego normalne kontrakcije. Rezultat je nenormalno brz i vrlo nepravilan rad srca. Ukoliko se primeni nakon epizode sa atrijalnom fibrilacijom. antiplatelctna terapija mogu smanjiti rizik od nastajanja srčanih ugrušaka u. srcu koji zatim putuju đo mozga (embolija),

[0142] Postoje dokazi đa agonisti IP receptora inhibiraju agregaciju krvnih pločica i stoga predstavljaju potencijalan tretman u smislu antiplatelet terapije (videti npr.Moncađa isar., Lancet, 1977,1 : 18-20). Pokazano je đa genetski nedostatak IP receptora kod miševa dovodi do povećane sklonosti prema trombozi (Murata i sar. Nature, 1997, 388:678-682).

[0143] Agonisti IP receptora mogu -se koristiti u tretmanu npr. kiauđikaelje ili kod perifernih arterijskih oboljenja, kao i kod kardiovaskularnih komplikacija arterijske tromboze, ateroskleroze, vazokonstrikcije uzrokovane serotoninom, ishemijske reperfuzione povrede i restenoze kod arterija nakon angioplastike ili ugradnje stenta. (viđett npr-, Fetalvero i sar, Prostagianđlns Other Lipiđ Međiai, 2007, 82:109-118: Arehart i sar, Curr. Med, Chem, 2007, 14:2161-2169; Davi i sar, N. Engl. J. Med., 2007,357:2482-2494; Fetalvero i sar, Am. 1 Phvsiol. Fleart Circ. Phvsiol., 2006,290:M 1337-H1346; Murata i sar, Nature, 1997,3S8:678-682; Wangi sar, Proc. Natl. Acađ. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao i sar, Circulation, 2001, 104:2210-22.15; McCormiek i sar, Biochem. Soc.Trans., 2007,35:910-91 UArehart i sar, Circ. Res., 2008, Mar 6,).

[0144] Agonisti IP receptora mogu se takođje koristiti samostalno ili u kombinaciji sa tromboiitićkim terapijama, na primer tkivnospecifičnim aktivatorom plazminogena (t~PA), da bi se obezbedila zaštita srčanog mišića nakon MI ili postishemijske đistimkcije miokarđa ili pak zaštita od ishemijske povrede tokom perkutane koronarne intervencije i si. uključujući incluđing komplikacije koje se pojavljuju kao posledica navedenih đogadjaja. Agonisti IP receptora mogu se takođje koristiti u terapiji kod krvnih pločica u kombinaciji sa, na primer, alfa-tokoferoiom (vitamin E), ehistatinora (đizintegrm) ili, u stanjima hiperkoaguiabilnosti, sa heparinom. (Viđeti npr. Chan., J, Nutr., 1998, 128.1593-1596; Mardla i sar, Platelets, 2004, 15:319-324; Beraabei i sar, Arm. Thorac. Surg., 1995,59:149-153; Gainza i sar, J. Nephrol., 2006,19:648-655.)

[0145] Agonisti IP receptora opisani u ovom pronalasku obezb^djuju poboljšanje rnikrocirkulacije kod pacijenata koj i ma j e potrebna antiplatelet terapija, antagonizuj uči vazokonstriktivne proizvode krvnih pločica u procesu zgrušavanj a, i ne ograničavajući se na indikacije opsane u prethodnom tekstu.

[0146] Shodno tome, u nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za. ređukovanje agregaclje krvnih pločica kod pacijenata kojima je ovakav tetraan potreban, a koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži agonist IP receptora opisan u ovom pronalasku. U daljim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretman koronarnog arterijskog oboljenja, infarkta miokarđa, prolaznog ishemijskog napada, angine, moždanog udara, atrijalne fibrilacije ili bilo kojeg ođ navedenih simptoma kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži agonist IP receptora opisan u ovom tekstu.

[0147] U daljim izvođjenjima,. ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za smanjenje rizika ođ pojave krvnog ugruška kod angioplastike ili koronarnog bajpasa ili za pacijente koji pate od atrijalne fibrilacije, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisani agonist IP receptora, u vreme kada postoje ovi rizici .

Atero^kiefoza

[0148] Ateroskleroza je složeno oboljenje koje se karakteriše upalom, akumulacijom iipida, čelijskom smrću i fibrozom. Vodeći je uzrok smrtnosti u mnogim zemljama, uključujući Sjedinjenje Američke Države. Ateroskleroza, onako kako se ovđe koristi, obuhvata poremećaje velikih i arterija srednje veličine što dovodi do progresivne akumulacije u okviru bliskog prostora glatkih mišićnih ćelija i iipiđa.

[0149] Pokazano je đa agonist IP receptora može pružiti zaštitu ođ ateroskleroze, kao što je npr. aterotromboza (Arehart i sar , Curr. Med. Chem,, 2007, 14:2161-2169; Stitham i sar., Prostaglanđins Other Lipiđ Međiat., 2007,82:95-108: Fries i sar, Hematologv Am. Soe. Hematol. Eđuc. Program, 2005, :445-455; Egan.i sar, Science, 2004, 306; 1954-1957; Kobavashi i sar , J. Clin, InvesL, 2004, 114:784-794; Arehart i sar, Circ, Res., 2008, Mar 6), Pokazano je da defektan signaling preko IP receptora ubrzava aterotrombozu kod ljudi, tj. đa agonist IP receptora može pružiti zaštitu ođ aterotmmboze kod ljudi (Arehart i sar, Circ. Res., 2008, Mar 6.)

[0150] Ovđe opisana jeđinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu ateroskleroze, kao i u tretmanu njenih simptoma. Shodno tome, u nekim izvođjenjima ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretman ateroskleroze kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, a koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora, kod pacijenta. U daljim izvođjenjima, obezbedjeni su postupci za tretman simptoma ateroskleroze kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, a koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora.

Astma

[0151] Astma je upalni poremećaj đisajnih puteva posredovan iimfocitima, koji se karakterne eozinoftlijom đisajnih puteva, povećanom proizvodnjom mukusa od strane goblet ćelija, kao i promenama u strukturi zidova đisajnih puteva. Učestalost astme se dramatično povećala u ćelom svetu u posleđnjim dekadama. Pokazano je đa genetski neđeostatak IP receptora kod miševa pojačava alergijsku upalu đisajnih puteva (Tafcahashi i sar., Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322), Takođje je pokazano đa agonist IP receptora može potisnuti ne samo razvoj astme ako se daje tokom perioda senzitizacije, već i kardinalne karakteristike eksperimentalne astme ukoliko se daje tokom faze đelovanja alergena na imuni sistem (idzko i sar., 3. Clin. Invest., 2007, 117:464-72, Nagaoisaf, Am, J, Respir. Cei! Mol, Biol., 2003,29:314-320), bar delom putem značajnog utieaja na funkciju antigen-prezentujućih dendrifičnih ćelija u okviru đisajnih puteva (Idzko i sar., J. Clin. Invest., 2007,117-.464-472; Zhou i sar., J. ImmunoL^OO?, 178:702-710; Jaffarj sar., J. ImmunoL, 2007, 179:6193-6203; Jozetbvvski i sar , Int. Imrauoopharmacol, 2003,3:865-878). Ove ćelije su ključne i za inicijaciju i za faze održavanja kod alergijske astme, s obzirom đa značajno smanjenje broja đenđritiČnih ćelija tokom sekundarne faze đelovanja alergena kod. senzirizovattib miševa ukida sve karakteristične simptome astme, efekat koji se može ponovo uspostaviti ađoptivnim transferom "vrtlđ-rvpe1" đenđritičnih ćelija (van Rijt i sar., J. F.xp. Med., 2005, 201:981-991), Takođje je pokazano đa agonist IP receptora može inhibirati sekreeiju proinflamatomih citokina od strane humanih alveolarnih makrofaga (Ravchauđhuri i sar,, J. Bio!. Chem., 2002,277:33344-33348). Ovde opisana jeđinjenja iz ovog pronalaska su korisna u tretmanu astme, kao i u tretmanu njenih simptoma. Shodno tome, u nekim izvođjenjima, pronalazak obezbedjuje postupke za tretman astme kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora kod pacijenta.

[0152] U daljim izvođjenjima, obezbeđjeni su postupci za tretman simptoma astme kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije, koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora kod pacijenta.

Kronično opstruktlvno oboljenje pluća

[0153] Aktivacija IP-receptora može biti korisna i kođ hroničnog opstrukfivnog oboljenja pluća (COPĐ). Taprosten, agonist IP-receptora, potisnuo jein vttronastanak hemoatraktanata CD8<*>T ćelija CXCL9 i CXCL10 iz humanih epitelijalnih ćelija đisajnih puteva (Ayer, L. M., S, M. Wilson, S. L. Traves, D. Prouđ, M- A. Giembycz. 2008. 3. Pharmacol. Ekp. Ther. 324: 815-826.) Beraprost, agonist IP-receptora, zaštitio je pacove od nastanka- eksperimentalno indukovanog erafizercta izazvanog đtivanskim dimom, najverovatnije putem istovremene inhibicije apoptoze alveolarnih epitelijalnih ćelija, oksiđativnog opterećenja, ekspresije matriksnih metaloproteinaza i nastanka prointlamatornih citokina( Chm, Y. t M. Banaoka, }\ Chen, Y, Drama, N. F, Vpelkel, K. Kuba

2009. Am, J. Physial 296: L64S- L6S6).

[0154] li daljim izvođjenjima, obezbeđjeni su postupci za tretman COPD kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta.

Hirjcrgiikerriija

[015.5] lako je hiperglikemija osnovni uzrok paiogeneze komplikacija dijabetesa kao sto su dijabetična periferna neuropatija (DPN), dijabetična nefropatija (DN) i dijabetična retmopatija (DR), pojačana vazokonstrikcija i agregacija krvni h pločica kod dijabetičnih pacijenata je takođje označena kao odgovorna za ulogu u napredovanju- bolesti (Cameron i sar., Naunyn Schmieđebergs Arch. Pharmacol., 2003. 367:607-614). Agonisti IP receptora unapređjuju vasođilataciju i inhibiraju agregaciju krvnih pločica. Poboljšanje mikrovaškularnog protoka krvi pogoduje ublažavanju komplikacija kod dijabetesa (Cameron, Diabetologia, 2001,44:1973-1988).

[0156] Pokazano je đa agonisti IP receptora mogu sprcčiti i imati reverzibilni efekat na pojavu anomalija kod prenosa signala kod motornih i senzomih -perifernih nerava kod modela dijabetičnih pacova izazvanog streptozotocinom (Cotter i sar,, Naunvn Schmieđebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). Dalji dokazi pozitivnog efekta agonista IP receptora u tretmanu dijabetične periferne neuropatije su dati kod Hotta i sar. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno i sar. (Jpn. J. Pharmacol, 1996, 70:177-182), Ueno i sar, (Life Sci., 1996, 59:PLi05-PLI 10), HottaIsar.

(Prostaglanđins, 1995, 49:339-349), Shinđo i sar. (Prostaglanđins, 1991, 41:85-96), Okuđa i sar.

(Prosta<g>lanđins, 1996, 52:375-384), and Koike i sar, (FASEB J„ 2003, 17:779-781).

[0157] Dokazi pozitivnog efekta agonista IP receptora u tretmanu dijabetične nefropatije su dati kod Owada i sar (Nephron, 2002,92:788-796) i Vamashita i sar (Diabetes Res. Clin. Pract,, 2002, 57:149-161), Dokazi pozitivnog efekta ■agonista I P receptora u tretmanu dijabetične retinopatije su dati kod Yamagishi i sar. (Mol. Med., 2002,8:546-550), Burnette i sar. (Exp. Eye Res., 2006,83: 1359-1365), i Hotta i sar. (Diabetes, 1996,45:361-366). Pokazano je da agonist IP receptora može sniziti povećan nivo.tumor nekrozis faktora-[alta] (TNF-[alfa]) kod dijabetičnih pacijenata, što bi značilo đa agonist IP receptora može đoprineti sprečavanju napredovanja kod dijabetičnih komplikacija (Fujiwara i sar, Exp, Clin, Bndocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394).

[0158] Dokazi đa topična primena agonista IP receptora može sniziti intraokuiarni pritisak (IOP) kod zečeva i pasa i stoga imati pozitivan efekat u tretmanu glaukoma, mogu se naći kod Hovng i sar. (Hoyng i sar, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci-, 1987,28:470-476),

[0159] Pokazano je da agonisti IP receptora imaju ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa, u vazođilataciji, kao i u -poboljšanju kod plućne hipertenzije (viđeii npr, S'trauss i sar, Clin Chest Med. 2007, 28; 127-142; DriscoH i sar, Espert Opin. Pharmacother,, 2008, 9:65-81), Dokazi poziti vnog efekta agonista IP receptora u tretmanu hipertenzije mogu se naći kod Yamađa i sar.

(Peptiđes, 2008,29:412-418). Dokazi da agonist IP receptora može zaštititi od cerebralne ishemije su dati kod Dogan i sar. (Gen. Pharmacol., 1996.27:1163-1166) i Fang i sar (3. Cereb, Bloođ Flow Metab,, 2006,26;49I-501).

Protivupalna sredstva

[0160] Protivupalna sredstva se propisuju kod različitih stanja. Na primer, kod upalnog oboljenja koriste se za interferenciju u upalnom procesa i ređukovanje inherentnih negativnih efekata upalnog procesa.

[0161] Postoje dokazi da agonist IP receptora može inhibirati upalni proces i stoga predstavljati rx>teneijalni tretman u protivupalnoj terapiji, Pokazano je đa agonist IP receptora može inhibirati pro-infiamatorni citokin i hemokin (interleukin-12 (li- 12), tumor nekrozis faktor-[alfa] (TNF-[alfa]), DL- l[alfa], El-6, makrofagni infiamatoroi protein- I alfa (MIP- l[alfa]), nastanak monocitnog hemoatraktanta proteina - 1 (MCF4)) i stimulatornu funkciju denđritičnih ćelija prema T ćelijama (Jozefov/ski i sar, Int. ImnvunopharmacoL, 2003, 865-878; Zhou i sar, 3. hnmunol, 2007, 178:702-710; Nagao i sar, Am. J. Respir. Cei! Mol. Biol., 2003, 29:314-320: Idzko i sar., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472). Pokazano je da agonist IP receptora može inhibirati pro-inflamatemi citokin (TNF-[aifa], IL- 1/3, EL-6, proizvodnju gramiocitnog makrofagnpg stimulišućeg faktora (GM-CSF)) kod makrofaga (Raychaudhuri i sar., 3, Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348; Czesiiek i sar, Eur, J. Clin. Invest, 2003, 33:1013-1017; Di Renzo i sar, Prostaglanđin Leukdt Essent. Fattv Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiva i sar,, Biochem. Pharmacol., 2001,61:1153-1160). Pokazano je đa agonist IP receptora može stimulisati proizvodnju anti-inlfamatomog citokina (DL-IO) kod denđritičnih ćelija (Jozefowski i sar,, Int, Immtmopharmacol., 2003, 865-878; Zhou i sar, 3. Immunol,, 2007, 178:702-710). Pokazano je đa agonist IP receptora može stimulisati proizvodnju anti-inflamatornog citokina (DL- 10) kod makrofaga (Shmomiya i sar. , Biochem, Pharmacol, 2001,61; 1153-1160). Pokazano je đa agonist IP receptora može inhibirati hemotaksu leukocita (CD4<+> Th2 T ćelija) inđukovanu hemokinom (CGL 17) (Jaffar i sar., I Immunol., 2007, 179:6193-6203). Pokazano je đa agonist IP receptora može pružiti zaštitu od ateroskleroze, kao Što je aterotromboza (Arehart i sar, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham i sar., Prostaglanđins Other Lipiđ Međiat,, 2007, 82:95-108; Fries i sar, Hematologv Am. Soc. Hematol. Eđue. Program, 2005, :445-45I; Egan i sar, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi i sar, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart i sar, Circ. Res., 2008, Mar 6). Pokazano je đa agonist I P receptora može ublažiti astmu (Idzko i sar., J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Jaffar i sar, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao i sar, Am. J. Respir. Celi. Mol. Biol., 2003, 29:314-320). Pokazano je đa agonist IP receptora može smanjiti proizvodnju TNF-[aifaj kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (Fujhvara i sar, Exp. Clin, Enđoermol. Diabetes, 2004,112:390-394; Goya i sar., Metabollsm, 2003,52:192-198). Pokazano je da agonist IP receptora može inhibirati ishemijsko-reperfuzionu povredu (Xiao i sar., Circulation, 2001, 104:2210-2215). Pokazano je đa agonist IP receptora može inhibirati restenozu (Cheng i sar,, Science, 2002,296:539-541). Pokazano je da agonist IP receptora može ublažiti plućnu vaskuiamu povredu i sok kod modela septienog Šoka kod pacova (Harađa i sar., Shoek, 2008, Feb 21). Pokazano je da agonist IP receptora može smanjiti nivo IW-[a]fa] u serumum vivokod pacijenata sa reuinatoiđnim artritisom, što je povezano sa poboljšanjem kliničkog toka bolesti (Ga© i sar, Rheumatoi. Int., 2002, 22:45-51; Boehrae i sar,, RheumatoL Int, 2006,26:340-347).

[0162] -Ovde opisana jeđinjenja iz ovog pronalaska obezbeđjuju povoljno smanjenje stepena upalnog procesa. Ovđe opisana jeđinjenja iz ovog pronalaska obezbeđjuju povoljno smanjenje štetnog upalnog odgovora povezanog sa upalnim oboljenjem. Shodno tome, u nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za smanjenj e upale kod pacijenata kojima je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta. U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za snižavanje nivoa proizvodnje IL-12, TNF-[aifa], II.-l[aitaj, IL-ljS, BL-6, MIF-Ia ili MCP-i kođ pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora kod pacijenta. U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupkezasmanjenje proizvodnje TNF~[alfa] kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban,, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta. U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za increasing EL-IO prođuction kođ pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovđe opisan agonist IP receptora kođ pacijenta, U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za smanjenje štetnog upalnog odgovora povezanog sa upalnim oboljenjem kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta. U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretman upalnog oboljenja ili njegovog simptoma kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta, U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke za tretman upalnog oboljenja il i njegovog simptoma kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta. U nekim izvođjenjima, ovaj pronalazak obezbedjuje postupke tretman upalnog oboljenja ili njegovog simptoma kod pacijenta kojem je ovakav tretman potreban, koji obuhvataju primenu kompozicije koja sadrži ovde opisan agonist IP receptora kod pacijenta, gđe je upalno oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od psorijaze, psorijatičnog artritisa, reumatoiđnog artritisa, Kronovc bolesti, odbacivanja transplanta, multiple skleroze, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE), ulcerativnog kolitisa, ishemtjsko - reperfuzione povrede, restenoze, ateroskleroze, akni, dijabetesa (uključujući dijabetes tipa 1 i tipa 2), sepse, hroračnog opstraktivnog oboljenja pluća (COPD) i astme.

Fibroza

[0163] Za PGI2 slgnaini put je pokazano đa igra'pozitivnu, ulogu kod fibrotičnog oboljenja različitih organa, uključujući bubrege, srce, pluća, kožu, pankreas i jetru, kao i kod sistemske skleroze i sa njom povezanih patologija. Pokazano je da agonist IP receptora može ublažiti srčanu fibrozu (Chan EC i sar. (2010)J Mol Ceil CarđiolApr 18; Hirata Y i sar. (2009)Biomed Pharmaeother.63(.10):781-6; Kaneshige T i sar. (2007)J Vet Med Sci.69(12): 1271-6). Pokazano je da agonist IP receptora može ublažiti renalnu fibrozu (Takenaka M i sar (2009) Prostaglanđins Leukot Essent Fattv Acids. 80(5-6):263-7)< Pokazano je đa agonist IP receptora može zaštititi ođ plućne fibroze kođ bleomicmskog modela (Zhu Y i sar (2010)Respir Res.20; 11(l):34). Pokazano je da agonist IP receptora može potisnuti proizvodnju faktora rasta vezivnog tkiva, ključnog medijatora fibroze, kod pacijenata sa sklerođermom (Stratton R i sar (2001)J Clin ■ Imesi.108(2);241-50). Pokazano je đa agonist IP receptora može smanjiti inciđencu digitalnih uiceracija kođ pacijenata sa sistemskom sklerozom (M. Vavssairat (1999),/ Rheumahil26:2173 -2178). Pokazano je đa agonist IP receptora može smanjiti nekrozu vrhova prstiju kod male đece sa refrakiornim Renauđ-ovim fenomenom (Shouvai DS i sar (2008)Clin Bxp Rheumatoi26(3 Suppl 49):S105-7). Pokazano je đa agonist IP receptora može sniziti markere enđotelijalne aktivacije kođ pacijenata sa sistemskom sklerozom (Rehberger P i sar (2009)Ada Derm Venereol,89(3):245-9,). Pokazano je đa agonist IP receptora može smanjiti ozbiljnost, učestalost i trajanje Ra<y>na«đ-ovih napada kođ pacijenata sa sistemskom sklerozom (Torlay i sar (1991)Am Rketm Dk50, 800-804). Pokazano je đa agonist IP receptora može poboljšati portalnu hemodinamiku kod pacijenata sa sistemskom sklerozom i Raynauđ-ovim fenomenom (Zarđi i sar (2006)In Vivo.20(3):377-80). Pokazano je đa agonist IP receptora može inhibirati napredovanje pankreasne fibroze kod gojaznih Zucker paeova (Sato i sar. (2010)Diabetes59(4): 1092-100).

[0164] Ovđe opisani agonisti IP receptora obezbeđjuju pozitivne anti-fibrotiSne efekte kod pacijenata koji pate od fibroze bubrega, srca, pluća, kože, pankreasa i jetre, koji mogu biti iđiopatski ili sekundarni u odnosu na hroničnu upalu i sistemsku sklerozu, na primer, i nisu ograničeni na gore opisane indikacije.

[0165] Dodatno, postoje značajni dokazi da agonist IP receptora može poboljšati funkciju bubrega kođ akutnog i hroničnog renalnog zastoja. Pokazano je da agonist IP receptora može ponovno uspostaviti funkciju bubrega kođ akutnog zastoja bubrega povezanog sa enđotoksemijom (JohannesT i sar (2009)Crit Care Med37(4):1423-32), Pokazano je đa agonist IP receptora može poboljšati funkciju bubrega kod modela renalne ishemije/repermzione povrede (Sahsivar MO i sar, (2009)Shoek32(55:498-502). Pokazano je da agonist IP receptora može sprečiti pojavu nefropatlje indukovane koivtrasttnm sredstvom kod pacijenata sa renalnom đisfunkcijom podvrgnutih hirurškom zahvatu na srcu (Spargias K i sar (2009)Circulation3; 120(18): 1793-9.) Pokazano je da agonisi IP receptora može poboljšati renalnu funkciju, smanjiti upalu i sklerotične promene bubrega na modelu za đijabetičnu nefropatiju (Watanabe M, i sar (2009) Anu J Ncphrol. 2O09;30(i):I-ll).

[0166] Ovde opisani agonisti IP receptora obezbeđjuju ■poboljšanje renalne funkcije kod pacijenata sa akutnom i Iironičnom povredom bubrega i nefropatijom sekundarnom u odnosu na bojena kontrastna sredstva, ishemijsko-reperfuzionom .povredom, sistemskom upalom i dijabetesom na primer, j nisu ograničeni na gore opisane Indikacije.

[0167] Postoje značajni dokazi za uzročno-posleđičnu vezu nedostatka prostacikiina u razvoju preeklampsije (Mills JL i sar (1999)JAMA282: 356-362; Wa!šh SW (2004). Prastaglanđnš Leukoi Mssent Fatty Aciđs70: 223-232). Pokazano je da primena agonista IP receptora snižava krvni pritisak kođ modela preeklampsije kođ paeova (Zlatnik MO i sar (1999)Am J Obstet Gynecol.180(5): 1191-5).

[0168] Ovde opisani agonisti IP receptora obezbeđjuju unapredjenje hemodinamike kođ pacijenata sa preeklampsijom.

[0169] Ovde opisani agonist IP receptora može obezbediti. tretman cistične fibroze koji donosi korist pacijentu.

[0170] Ovđe opisani agonisti IP receptora mogu obezbediti hemoprevenciju, Hemoprevencija je praksa uzimanja Jekova, vitamina ili dodataka ishrani da bi se smanjio rizik razvoja ili ponovne pojave kancera. Oralni iloprost( Veniavis\analog prostacikiina, pokazuje obećavaj uče rezulatate kao hemopreventivno sredstvo za kancer pluća. Podaci koji se odnose na hemopreveniivni uticaj agonista IP receptora a koji su prezentovani od strane Paul Bunn Jr. MD, izvršnog direktora međjunarodnog udruženja za istraživanje kancera pluća (International Association tor the Stuđv of Lung Cancer) na 102, godišnjem sastanku američkog Udruženja .za istraživanje kancera (American Association ibr Cancer Research 102nd Annual Meeting) pokazali su daje značajno poboljšao enđobronhijainu đisplaziju kođ bivših pušača,

[0171] Agonisti PGI2, uključujući jeđinjenja formule I. la, li ili Ha, korisni su takođje kao ko-terapeutict za upotrebu u kombinaciji sa drugim sredstvima, kao što su organski nitrati i NO* đonori, kao što su nalrijum-nitroprusiđ, nitrogiieerin, izosorbiđ mononitrat, izosorbiđ dinitrat, moisiđomin ili SIN-1, i inhalacioni NO; jeđinjenja koja inhihtraju degradaciju cikličnog guanozin-monofosfata (cGMP) i/ili cikličnog adenozin- ntonofosfata (cAMP), kao što su inhibitori fosfođiesteraza (PDE) I, 2,3, 4 i/ili 5, posebno PDE 5 inhibitori kao što su sildenafii, varđenaftl i iađalafil; NO-nezavisni, ali hem~zavism stimulatori guamlat-cikiaze, kao Što su konkretno jeđinjenja opisana u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451; NO- i hem-nezavisni akdvatori guanilat-ciklaze, kao Što su konkretno jeđinjenja opisana u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; jeđinjenja koja inhibtraju humanu neutroftlnu elastazu, kao što je sivelestat ili DX-890 (Reltran); jeđinjenja koja inhibiraju kaskadu prenosa signala, kao što su inhibitori tlrozin kinaza i/ili seria'treomn kinaza, posebno imatinib, gefttinib, erlotinib, sorafenib i sunitinib; jeđinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, na primer i poželjno etomoksir, đihloroacetat, ranolazin ili himetazidin; antitrombotična sredstva, na primer i poželjno iz grupe koja obuhvata inhibitore agregacije krvnih pločica, antikoagulanse ili profibrinolitičke supstance; aktivne supstance za snižavanje krvnog pritiska, na primer i poželjno iz grupe koja obuhvata antagoniste kalcijuma, antagoniste angiotenzina Ji, ACE inhibitore, antagoniste enđotelina, inhibitore renina, inhibitore alđosteron-smtaze, blokatore alfa receptora, blokatore beta receptora, antagoniste mineral okortikoiđnih receptora, inhibitore Rho-kinaze i điuretike; i/ili aktivne supstance koje modifjkuju metabolizam iipiđa, na primer i poželjno iz grupe koja obuhvata agoniste tiroiđnog receptora, inhibitore sinteze holesterola, na primer i poželjno inhibitore HMG~CoA-ređuktaze ili inhibitore sinteze skvalena, AC AT inhibitore. CETP inhibitore, MTP inhibitore, PPAR-alfa, agoniste PPAR-gama i/i U PPAR-delta, inhibitore apsorpcije holesterola, inhibitore lipase, polimeme ađsorbere žučne kiseline, inhibitore reasorpeije žučne kiseline i antagoniste lipoproteina(a), posebno u tretmanu PAH ili oboljenja i poremećaja kao šio su oni pomenuti u gornjem tekstu, npr. kao potencijatori terapijske aktivnosti takvih iekova ili kao sredstva za smanjenje potrebnih doza ili potencijalnih neželjenih efekata takvih lekova.

[0172] Konkretno, izvodjenje ovog pronalaska predstavlja farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jeđinjenja Formula 1, la, II ili Ha ili njihove farmaceutske soli i drugi agens gde je drugi agens predstavlja inhibitor PDEV ili inhibitor neutralne enđopeptidaze.

[0173] Jeđinjenja Formula I, la, II ili Ha ili njihove .farmaceutski prihvatljive soli mogu da se mešaju sa drugim sredstvom u fiksnu farmaceutsku kompoziciju ili se mogu davati odvojeno, pre, (uz) istovremeno ili nakon drugog leka,

[0174] Prema tome, pronalazak kao dalji aspekt obuhvata kombinaciju aktivnosti IP receptora sa osmotskih sredstvima (hipertonični som rastvor, đekstran, manitol, ksilitol), blokatori ENaC, anti-inflamatori, bronhodilatori, antihistaminici, anti-tusici, antibiotici i/ ili DNaze (supstanca za lek), gđe se agonist IP receptora i lek nalaze u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji,

[0175] Pogodni antibiotici obuhvataju makroliđne antibiotike, na primer, fohramiem (TOBI™).

[0176] Odgovarajuća supstance za lek DNaze obuhvataju đomaze alfa (Pu!mozyme<IM>), visoko-prečišćeni rastvor rekombinantne humane đeoksiribonukleaze i (rhĐNase), koji selektivno čepa DNA. Domaza alfa se koristi za iećenje cističnc fibroze.

[0177] Ostale korisne kombinacije agonista IP receptora sa antiinflamatornim Jekovima su one sa antagonistima hemokinskih receptora, na primer, antagonistima CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR-10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCRS, posebno CCR-5 antagonistima, poput Šering-Plugovih antagonista SC-351125, SCH-55700 i ŠCH-D, Takeđa antagonistima poput N-[[4~[[[6,?-đihiđre^2-(4-m ciklohepten-8-il]karbonil]amin0]fenil]metil]tetr^ hl<p>riđa (TAK-770) i CCR-5 antagonistima, koji su opisani su u Američkom Patentu br. 6,166037 (posebno patentni zahtevi 18 i 19), WO 00/66558 (naročito patentni zahtev 8) i WO 00/66559 (naročito patentni zahtev 9), WO 04/018425 i WO 04/026873.

[0178] U pogodne anti-infiamatorne Jekove se ubrajaju steroidi, naročito glukokortikosteroiđi. Odgovarajući steroidi obuhvataju buđezonid, bekiametazon (na primer, đipropionat), butiksokort (na primer, propionat), ČHF5J88, ciklesonid, đeksametazon, flunisoliđ, tlutikazon (na primer, propionat ili fhroat), GSK-685698, GSK-S70086, LAS40369, metil prednisolon, mometazon (na primer, furoat), prednisolon, rotleponiđ, i triamcmolon (na primer, acetonide). U ođredjenim poželjnim izvođjenjima steroidi su kortikosteroiđi dugog dejstva kao što su buđesoniđ, ciklesonid, flutikason ili mometazon.

[0179] Odgovarajući drugi aktivni sastojci obuhvataju pVagomsie. Odgovarajući pVagonisti obuhvataju arformoterol (na primer, tartrat), albuteroi/salbutamo! (na primer, racemat ili pojedinačni enantiomer kao što je R-enantiomer, ili njenu so, naročito sulfat), AZD3I99, bambnterol, BI-171800, bitolterol (na primer, mezilat), karmoterol, klenbuterol, etanterol, fenoterol (na primer, racemat ili pojedmani enantiomer kao što je R-enantiomer, ili njegova so, posebno hidrobromiđ), flerbuteroi, formoterol (na primer, racemat ili pojedinačni đijastereomer kao Što je R,R-dijastereomer, ili njegova so, posebno fumarat ili fumarat đihiđrat), GSK-159802, GSK-597901. GSK~678O07, inđakateroi (e na primer, racemat ili pojedinačni enantiomer kao što je R-enantiomer, ili njegova so, naročito maleat, acetat ili ksinafoat), LAS 100977, metaproterenol, milveterol (na primer, hidrohlorid), natninterol, olodaterol (na primer, racemat ili pojedinani enantiomer kao što je R-enantiomer, ili njegova so naročito hidrohlorid), PF-6I0355, pirbuterol (na primer, acetat), procaterol, reproterol, saimefamol, salmeterol ((na primer, racemat ili pojedinačni enantiomer kao što je R-enantiomer, ili njegova so, naročito ksinafoat), terbutalin (na primer, sulfat) i vilanterol (ili njegova so, naročito uifenatat. U ođredjenim poželjnim izvođjenjima pVagonist: je ultra-đugodelujući pVagonist kao što je inđakateroi, ili moćni karmoterol, LAS-100977, milveterol, olodaterol, PF-610355 ili vilanterol. O poželjnom izvodjenju jedan ođ drugih aktivnih sastojaka je inđaeaterol (i.e. (R)-5-[2«(5,6-đietil-inđan-2-ilamino)-l-hiđroksietil3-8-hiđroksi-I H-hinoiin-2-on) ili njegova so. To je agonist [Vadrenoceptora koji ima posebno dugo vreme delovanja (na primer, preko 24 Časa) i kratko vreme ođ početka dejstva (tj. oko 10 minuta). Ovo jeđinjenje se priprema postupkom koji je opisan u međjunarođnim patentnim prijavama WO 2000/75114 i WO 2005/123684.Ono je sposobno da formira kisele ađicione soli, posebno farmaceutski prihvatljive kisele ađicione soli. Poželjna so (R)-5-[2~(5,6~đieliUmđan-2-iiamino>1 - hiđroksietil]-8-hiđroksi-lH-hinolin*2-ona je maleatna so. Druga poželjna so je (R)-5-[2~(5,6~ đietil-inđan-2-tlainino)-l-hiđroksietil]-8-hiđroksi-il acetat. Druga poželjna so je (R)*5~[2-(S.,6-đietil-ind i;4iF?;.??aair

[0180] Odgovarajući bronhođilatatori obuhvataju jeđinjenja sa antiholinergičnim i antimuskarinskim đelovanjem, kao što šu ađidinium (ha primer, bromid), BEA-2108 (na primer, hromiđ), BEA-2180 (na primer, bromid), CHF~5407,đarife«acin (na primer, hromiđ), đarotiopium (na primer, bromid), glikopirolat (na primer, racemat ili pojedinačni enantiomer, ili njegova so,naročito brorntđ), đekspironij um(na primer, bromid), iGSK-202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ipratropijum (na primer, bromid), LAS3520I, LAS186368, otiionijum (na primer, bromid), oksitropijum (na primer, bromid), oksibuiinin, PF-3715455, PF-3635659, pirenzepin, revatropat (na primer, hidrobromiđ), solifenacin (na primer, sukcinat), SVT-40776, TD-4208, terođilin, tiotropijum (na primer, bromid), tolterođin (na primer, tarlrat), i trozpijun* (na primer, hloriđ). U ođredjenim izvođjenjima muskarinski antagonisti predstavljaju muskarinske antagoniste dugog dejstva kao što su đarotropijum bromid, glikopirolat ili tiotropijum bromid.

[0181] Odgovarajući dvojni anti-intlatnatori i bronhođilaiori obuhvataju dvojne agoniste beta-2 ađrenoceptora/ antagoniste muskarina kao što je GSK-961081 (na primer, sukcinat) i oni opisani u USP 2004/0167167, objavljenim patentnim prijavama WO04/74246 iWO 04/74812.

[0182] U pogodne antihistatninike se ubrajaju ■cetirizin hidrohlorid, acetaminofen, klemastin fumarat, prometazin, loratiđin, đesioratidin, đifenhidramin i feksofenadm hidrohlorid, aktivastin, astemizol, azelastin, ebastin, epinastin, mizolastin i tefenadin kao i oni lekovi navedeni u Japanskom patentu br. JP 2004107299, objavljenim prijavama WO 03/099807 i WO 04/026841.

[0183] Prema tome, pronalazak u daljem aspektu obuhvata kombinaciju agonista IP receptora sa sredstvima koja mhibiraju ALK5 i/ili ALK4 fosforilaciju Smađ2 i Smađ3,

[0184] Prema tome, pronalazak u daljem aspektu obuhvata kombinaciju agonista IP receptora sa drugim sredstvima koja predstavljaju inhibitore Rho-kinaze.

[0185] Prema tome, pronalazak u daljem aspektu obuhvata kombinaciju agonista IP receptora sa drugim sredstvima koja predstavljaju inhibitore tripiofan hiđroilaze 1 (TPHI).

[0186] Prema tome, pronalazak u daljem aspektu obuhvata kombinaciju agonista IP receptom sa drugim sređstvma koja predstavljaju inhibitore multi-kinaze kao Što su imatinib mizilat, Gleevec. Imatinib runkcioniše kao specifični inhibitor velikog broja enzima tirozine kinaze. On zauzima aktivno mesto zaTK, što dovodido smanjenja aktivnosti.TS' enzimiu organizmu obuhvataju insulinski receptor. imatinib je specifičan zaTKdome« u Abelson protoonkogenu, c-kit-u i PDGF-R (receptor za faktor rasta đobijenog iz trombocita).

[0187] U jednom izvodjenju ovog pronalaska, agonisti IP receptora iz ovog pronalaska su dozirani u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom koje je odabrano od inhibitora fosibdiesteraze V, inhibitora neutralne enđopeptidaze I, inhibitora TI IP i. inhibitora multi-kinaze, antagonista enđotelina, điurctika, blokator alđosteronskog receptora, i blokator enđotelinskog receptora.

[0188] U izvodjenju ovog pronalaska, agonisti IP receptora iz ovog pronalaska su dozirani u kombinaciji sa drugim aktivim sredstvom koje je odabrano iz grupe koju Čine inhibitori fosibdiesteraze V, inhibitori neutralne enđopeptidaze 1, inhibitori THPI, i inhibitori multi-kinaze, kao što su PDGFR ili c-Kit.

[0189] U narednom aspektu pronalaska obezbedjeno je jeđinjenje formula I, la, II ili Ha, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u proizvodnji.leka za lečenje stanja u odgovoru na đejstvo agonista I P receptora, posebno u PAM.

[0190] Sredstva iz pronalaska moguće je primenjivati ma kojim odgovarajućim putem za primenu teka*npr. oralno, na primer u obliku tablete ili kapsule; parenterako, na primer mlfavenski; inhalacijom, na primer, kod treatmaua opstruktivne bolesti đisajnih puteva; intranazalno, na primer, u tretmanu alergijsfcog rinitisa; topikalno na kožu; ili rektalno. U narednom aspektu, dati pronalazak takođje obezbedjuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jeđinjenje formule I, la, II ili Ha, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, po slobodnom izboru, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim điluentom ili nosačem. Kompozicija može đa sadrži i koterapijsko sredstvo kao što je anti-inflamatomo sredstvo, bronhodilatator, antihistaminik ili antitusik, kao što. je to u ovom tekstu već opisano. Ovakve kompozicije je moguće napraviti korišćenjem uobičajenih điluenata ili ekscipijenasa, kao i tehnika koje su poznate u stanju tehnike galenskih preparata. Stoga doziranje za oralnu primenu može da obuhvata tablete i kapsule. Formulacije za topikalnu primenu mogu da imaju oblik kreme, masti, gela ili sistema za transdermalnu primenu, npr, flastera. Kompozicije za inhalaciju mogu đa obuhvataju aerosol ili druge formulacije koje se primenjuju raspršivanjem ili formulacije u obliku suvog praška.

[019.1] Kada se kompozicija sastoji ođ formulacije u obliku aerosola, poželjno je da sadrži na primer, neki hiđro-fluoro-alkanski propelant (HFA) kao što su HFA134a ili HFA227 ili smešu

ovih propelanata, i može da sadrži jedan ili više ko-rastvarača poznatih u stanj u tehnike, kao što je etanol (i đo 20 masenih %% i/ ili jedan iliViše surtaktanata kao što je oielnska kiselina ili sorhitan-trioleat i/ ili jedno ili više sredstava za zgušnjavanje, kao što je laktoza. Kada.se kompozicija sastoji ođ formulacije-u oblik« suvog praška, poželjno je da sadrži, na primer jeđinjenje formule I, la,II i li Ha ili njene farmaceutski prihvatljive soli sa česticama prečnika do 10 mikrona, prema potrebi zajedno sa điluentom ili nosačem, kao što je laktoza, sa raspođelom veličine čestica koja je poželjna isajeđinjenjem. koje pomaže u zaštiti ođ štetnog đelovanja vlage na proiz\fod i njegovu efikasnost, kao Što je na primer magnezijum-stearat. Kada kompozicija sadrži formulaciju koja se tretira prolaskom kroz nebulizator, poželjno je đa sadrži, na primer jeđinjenje formula 1, la, II ili ili f Ia; ili njihove farraacetutski prihvatljive soli ili rastvorene ili« obliku suspenzije, u vehikuiumu koji sadrži vođu, ko-rastvarač kao što je etanol ili propilen-giikol, i stabilizator, koji može da bude surfakiant,

{0192] Dalji aspekti pronalaska obuhvataju:

(a) jeđinjenje formula I, la, I I ili Iia u obliku koji je pogodan za primenu putem inhalacije, npr. u obliku aerosola, ili drugu kompoziciju koju je moguće primenjivati raspršivanjem ili kao Čestice koje se mogu primenjivati inhalacijom, npr. u mikronizovanom obliku; (b) lek u obliku za primenu inblacijom koji sadrži jeđinjenje formule 1, la, II ili'.Ha u obliku za primenu putem inhalacije; (c) farmaceutski proizvod koji sadrži jeđinjenje formule (I), u obliku da se može primenjivati inhalacijom zajedno sa uređjajem za inhalaciju; 1

(đ) uređjaj za inhalaciju koji sadrži jeđinjenje formule 1, la, II ili I la u obliku za primenu inhalacijom.

[0193] Doze jeđinjenja formule I, la, II ili Iia ili njihovih farmaceutskih soli koje se koristi u praktičnoj primeni ovog pronalaska će naravno varirati u zavisnosti ođ na primer,©đredjenog stanja koje se tretira, željenog efekta i puta primene. Odgovarajuće dnevne doze za primenu inhalacijom su generalno reda veličine od 0,005-10 mg, dok je za oralnu primenu odgovarajuća dnevna doza reda veličine 0.05-100 mg.

Farmaceutska upotreba I ogled

[0194] Jeđinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje se u daljem tekstu alternativno odnose na "sredstva iz pronalaska", korisna su kao larmaeeutici. Naročito, jeđinjenja predstavljaju pogodne agonisie IP receptora i mogu hiti testirana u ogledima koji slede.

[0195] Đejstvo jeđinjenja na IP receptor (IP receptor) se ođredjuje merenjem akumulacije cAMP u CHO ćelijama koje stabilno eksprimiraju IP receptor (CHO-IP) pomoću PerkiiiElmer AlphaScreen testa. Ova tehnologija raeri endogenu proizvodnju cAMP, u ne-radioaktivnom homogenom testu lumtnescentrtog rastojanja. U osnovi je biološka reakcija izmeđju đonorskih perli obloženih streptaviđinotn, biotinilovanih cAMP i anti-cAMP akceptorskih perli, što približava đonorske i akeeptorske perle dovoljno tako da nakon ekscitacije proizvode fluorescentni signal/Nakon proizvodnje endogenog cAMP, takmičenje izmeđju biotinilovanog cAMP i cAMP proizvedenog u ćeliji uzrokuje smanjenje fluorescentnog signala, Stepen redukcije signala je proporcionalan količini cAMP koja se proizvede, i stoga je moguće kvarUifikovati količinucAMP koja se proizvede nakon stimulacije agonistom.

[0196] Test jeđinjenja i referentna jeđinjenja se pripremaju kao 100x [finalno] u 100 % DMSO-u, i razblažuju 1:3 pomoću Biomek Fx (Beckman Couiter). Ovo je praćeno intermedijamim razbiaženjem da bi se dobila 5x [finalna] u test puferu (HBSS sa 5 mM HEPES, 0,1 % (w/v) BSA), 5 uL 5x [finalna] test jeđinjenja, referentna jeđinjenja i pufer/DMSO kontrole se zatim prebacuju na belu OpiiPlate ploču sa 384 bunarčića, koja sadrži 20 ul. CHO-IP celjske suspenzije (15,000 ćelija''bunarčić, pripremljeno iz smrznutog uzorka), i ploča se inkubira na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. cAMP standardna kriva se konstruiše za svaki eksperiment (opseg koncentracije 10000 nM do 0,001 nM, u test puferu) i 25 ,uL svake koncentracije se dodaje u dve posieđnje kolone na test ploči. Inkubacija se okončava dodavanjem pufera za lizu (đHiO; 0,3 % (v v<*!>) Tvveen-20) koji sadrži 20 jedinica mL"' đonorskih perli obloženih streptavidinom i biotinilovani cAMP (pre-inkubiran 30 minuta) i 20 jedinica ml' 1 anti-cAMP akceptorskih perli, koje se dodaju u pufer za lizu neposredno pre nanošenja na test ploču, Test ploča se zatim Inkubira na sobnoj temperaturi u mraku, tokom 60 min uz blago trešenje, i očitava na Envision čitaču ploča (Perkin Eimer).

[0197] Sirovi podaci referentnih jeđinjenja, testiranih jeđinjenja i kontrola su pretvoreni u koncceiitračije cAMP pomoću standardne krive za cAMP, u softveru GraphPađPrism (GraphPađ Software Ine). Vređnosti ECso kao i maksimalne vređnosti krivih za agoniste su ođredjene logističkom jeđnaSiiiom 4-parametra. % vređnosti maksimalnog odgovora svih testiranih jeđinjenja su ođredjeni pomoću pika koncentracione krive odgovora treprostinila.

[0198] JeđinjenjaizPrimera, navedena ispod, generalno imaju vređnosti EC50ispod 5 uM u merenjirna opisanim u gornjem tekstu. Tabela l obezbedjuje listu reprezentativnih jeđinjenja sa njihovim EC<0vređnostima.

[0199] Jeđinjenja koja su navedena u deru teksta koji sledi nalaze se unutar opsega najšireg zahteva; rnedjutim, EC50vređnosti kod izmerenih podataka koji su opisani ranije u tekstu iznose oko 10^M: etil 6-(2,3-bis(4»propi!ienil)~7,8«đih^ etil ?~(2~(m4olil)-3-(p-toli{}-7^ i 5-{6,7-đi fenii-3,4-đihiđro-1,8-nafti riđin-1 (2 H )-il)pentanska kiselina.

[0200] Pronalazak je predstavljen sledečim primerima.

Primeri

Opšti uslovi:

[0201] Maseni spektri se snimaju na LCMS sistemima korišćenjem jonizacije elektrosprejom. To su ili kombinacije Agilent 1100 HFLC/Micromass Platlbrm Masenog Spektrometra ili Waters Acquit.y UPLC sa SQD Masenim Spektroraetrom. [M+Hf se odnosi na mono-izolopske molekulske težine.

[0202] NMR spektri su dobijeni na spektrometrima sa slobodnim pristupom Bruker AVANCE 400 NMR koji koriste ICON-NMR. Spektri su dobijeni na 298K i vršna vređnost (pik) rastvarača je uzeta za referentnu.

[0203] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničenje istog. Temperature su merene u stepenima Celzijusa, Ukoliko nije đugačije naznačeno, sva uparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, po mogućstvu izmeđju 15 mm Hg i 100 mm.Hg (- 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermeđijera i polaznih materija potvrđjena je standardnim analitičkim metodama, iia primer, mikroanalizom i spekiroskopskim karakteristikama, kao što suma primer,MS, IR, NMR, Skraćenice koje su ovde koriščene, uobičajene su u stanju tehnike. Ukoliko nisu đefinisani, pojmovi imaju njihova generalno prihvatljiva značenja.

Skraćenice:

AcOB sirćetna kiselina

br široki spektar

đ đublct

DBU 1 >8-điaziibicikio[5>4,0]imđek-7-en

DCM đihlorometan

DCE 1,2-đihio.roeta«

Dl PEA Di izopropi leti lamin

DMF N,N~đimetilformatmd

DM i 1 J-đimetii-2-imiđazoliđinon

DMSO đimetilsulfoksiđ

DSC diferencijalna skanirajuća kalorimetrija EDCI 1 -etil-3-(3'-dimetilatninopropil)karbodiimid EtjO đietil etar

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

h čas(ovi)

Grubsov katalizator druge generacije (1,3-bis(2,4,6-trimetiifenil)-2-imiđazoliđiniliđen)đihloro(fe^ )ratenijum, Benziliđen[ i !3-bis(2,4s6-trimetilfenii)-2-imidazolidiniliden]dIhioro(tTicikloheksilfosiin)nitenijutn, [1.3-Bis-(2,4.6-trimetiifenil)-2-imiđazAilidinilide

)rutenijum

HFL-C tečna hromatografija visokih performansi LC-MS tečna hromatografija i masena spektrometrija MeOM tnctanol

MeCN acetonitril

MS masena spektrometrija m multiplel

min minuti

ml millilitr(i)

m/z odnos mase prema naelektri sanju

obs zaklonjen

NBS N-bromosukci namid

NMR nuklearna magnetna rezonanca

NMP l -Metil-2-pirolidon

PEPPSi-iPr Priprema i stabilizacija pre-katalizatora poboljšanog piridinom i

Inicijacija- 2,6~diizopropilfen?\i midazoH] um hloriđom

ppm delova po mi lionu

PS polimcr

FEAX PE-anjonska izmena (na primer, Isolute® PE-AX kolone

od

Pd(Pli3P).t tetrakis(trifenilfbsfm)paladijum(0)

PđC^đppf) [l,l-Bis(difenilfosfi^

Rt retcnciono vreme

RT sobna temperatura

s singlet

sat. zasićen,

SFC SuperkritiČna Fluidna hromatograftja

SCX-2 jaka katjoska izmena (na primer, Isoluie® S€X-2 kolone iz Biotage)

t triplet

TBME metii-terc-butil etar

THF tetrahidrofuran

[0205] Pozivajući se na primere koji slede, jeđinjenja iz poželjnih izvođjenja se mogu sintetizovati korišćenjem ovđe opisanih postupaka, ili drugih postupaka, koji su poznati u stanju tehnike. Različiti polazni materijali, intermeđijeri, i jeđinjenja iz poželjnih izvođjenja mogu đa budu izolovani i prečišćavani, upotrebom uobičajenih tehnika kao .što su precipitacija (taloženje), filtracija, bistalizacija, uparavanje, destilacija, i hromatografija. Ukoliko drugačije nije navedeno, svi polazni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljeg prečišćavanja. Soli se mogu dobiti iz jeđinjenja pomoću poznatih procedura za gradjenje soli.

[0206] Treba da je jasno da organska jeđinjenja prema poželjnim izvođjenjima mogu da pokazuju fenomen tautomerizma. Kako hemijske formule u ovom opisu predstavljaju samo jedan ođ mogućih tautomemih oblika, jasno je sa poželjna izvođjenja obuhvataju bilo koji tauiornerni oblik prikazane formule.

[0207] Ukoliko drugačije naznačeno, uslovi za analitičku HPLC su sieđeći:

Postupak 2mmLC_v0Ol

Postupak 2miitLC_v982 Postupak 2rainLC_vO03

Postupak LowpH_30_v001

Postupak 2minLC_30_v^y3 2wioL<mpH Postupak 10raittLC„v0O3

Postupak A

Postupak OJ20MEOH Postupak AS25IPA Postupak AĐ40JPA Postupak B

Postupak C

[0208] Primeri jeđinjenja. iz datog pronalaska obuhvataju:

Dobtjaaje Finalnih jeđinjenja

Primer t. l

7<6,7-l)ifenil-3f4~đih^kiselina

[0209]

Faza " U Etil .7-(6,7~đifeml-3,4-đihiđro-1 ,8-naftiriđin-1 (21 l)-il)heptanoat

[0210] Rastvor 6,7-điiemI~l;2;,3,4-tetrahiđro-[l,8]nafi (Intermeđijer B) (200 mg, 0.698 mmol) u suvom NMP-u (J ml) u atmosferi Njobradjuje se sa cezijum karbonatom (910 mg, 2.79 mmol) i etil 7-bromoheptanoatom (0.544 ml, 2.79 mmol). Reakciona smeša se mesa Ih na temperaturi od t20°C i nadalje 3h na temperaturi 14CC, Nakon hladjenja đo sobne temperature, smeša se razdvaja izmeđju EtOAc i vođe. Organski deo se ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO.4, filtrira i koneentrujena vakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatogratriom na siiika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/EtOAc u odnosu 4:1 dobija se ostatak u vidu ružičastog ulja. Ostatak se sipa u lsolute<IM>SCX-2 kertriđž i eluira sa MeOH a zatim i sa 2M NH3 u MeOH. Frakcije koje sadrže amonijak u metanolu se koncentruju navakuumui suše na vakuumu na temperaturi ođ 40 °C da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja.

LC-MS sobna temp. -—i .54 minuta; [M+Hf 443,4, Postupak 2 min LC„v()0I.

!H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 7.3 (9H, m), 7.0 (2H, m), 4.0 (2H, q), 3.6 (2H, m), 3,4 ( 2H, m), 2.75 (2H, m), 2,2 (2H, t), 1.9 (2R m ), 1.6 (2H, m), L45 (211, m), U (4H, m), 1.1 (311, t).

Step 2: 7-(6 J-diefnil-3,4-dihidro~l ,8-naftiriđin-l(211)-ii)heptanska kiselina

[02113 Rastvor Etil 7-(6,7-4Ifettil-3,4-đ^ (faza 1) (100 mg, 0,226 mmol); i litijum hidroksida (37,9 mg, 0.904 mmol) u THF-u (2 ml) zagreva se tokom 6h na temperaturi od 751>C, Reakciona smeša se kvenčuje sa-.vodom'i pH smeše se podešava đo pH 3-4 dodatkom IM HCl Smeša. se razdvaja izmeđju EtOAe i vođe. Organski deo se se odvaja i ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgS04sfiltrira i koneentrujena vakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na siiika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/EtOAe u odnosu 3:2, đobija se jeđinjenje iz naslova.

LC-MS Rt =1.98 minuta; [MM i] s 415.5, Postupak nizak pH„30 vOOI.

<!>H NMR (400 MHz, DMSO-46) § 12.03 (IH, br s), 7.2 (9.H, m), 7.05 (2H, m), 3.6 (2H, t), 3.4 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.15 (211, t), 1,9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1,4 (2H, ro), 1.3 (411, m).

[0212] Jeđinjenjaizsleđećih tabeliranih Primera (Tabela 2) đobijaju se sličnim postupkom kao što je onai iz Primera 1.1 zamenom etil 7-bromoheptanoata sa odgovai-aj učim bromoestrom.

Primer2,1i2. 2

Enantiomer l i Enantiomer 2 6~{l~Melil-6,7~d!fen^ il)heksanska kiselina

Faza 1:7-hloro-2J3-difenii~l ,8-naftinđin

[0213] U smešu 6,7-difenii-I ,8^taftmđin i-oksida i 2,3 -đifenil-I ,8-naftiridin t-oksida (intermedijeri C) (3 g, 10.06 mmol) na temperaturi ođ ( PC dodaje se u kapima POCh (10 mi, 107 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i onda se zagreva 2h na temperaturi ođ 100°C. Smeša je pažljivo sipana preko smeše led/vođa i pH smeše se podešava do pH 8-9 dodatkom NajCOj(čvrst)« porcijama. Vođeni si oj se odvajai ekstrahuje DCM-ora (3 x 150 mi). Organski delovi se sakupljaju i ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO.}, filtriraju i koneentrujuna vakuumuđa bi se dobilo ulje braon boje- Prečišćavanjem sirovog ulja hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu dobija se 7-hlori>2,3-đifenil-i,8~ttaftiridin i 5-hloro-2,3-difenil-l,8-naftiridin:

7-hloro-2,3-đitenil-l,8>natfhiridin: čvrsti proizvod žute boje

LC-MS Sobna temp.« 1.5S minuta, [M-fH]<+>317.1, Postupak 2 min LC_v002

'H NMR (400 MHz, ĐMSO-đ6) 5 8.63 (IH, đ), 8.6 (IH, s), 7.78 (1H đ), 7.28-7.7,43 (10H, m).

[0214] 5-hi oro-2,3-đifent 1 -1,8 -naftiridin: čvrsti proizvod bež boje

LC-MS sobna temp. «* 1.64 minuta, [M+Hf 317.1, Postupak 2 min LC v0O2

<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.09 (IH. đ), 8.52 (IH, s), 7.93 (IH, đ), 7.37-7.5 (10H, m). 7~hlorQ-2,3-difenii-l,8-nalYinđin, koji predstavlja željeni proizvod u ovoj laži reakcije, koristi se u sieđečoj fazi.

' Faza 2; Etil 6-(6,7-đifenil-l ,8-natfiriđin-2-ii)heksanoat

[0215] Smeša koja obuhvata Htijum bromid (307 mg, 3.54 mmol) i PEPPŠi-iPr katalizator (75 mg, OJ 1.0-mmol) u THF-u (2 ml) meša se 15 minuta na sobnoj temperature za koje vreme se formira rastvor. U rastvor se dodaje (6-Etoksi-6-oksoheksil)cink01) bromid (13.26 ral 0,5M rastvora u THF-u, 6.62 mmol) i smeša se ohladi do temperature ođ 0°C, Zatim se dodaje rastvor 7-hloro-2,3-đifenil-l!8-*naftiriđina(faza 1)(350mg, L105 mmoi)u smesirastvaračaTHF(3 ml)/ĐMI(l ml) i rezultujuća smeša se meša 24h na sobnoj temperaturi. Reakeiona smeša se razdvaja izmeđju EtOAe i vođe i organski deo se ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO.}, filtrira i koncentrujena vakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu, dobija se jeđinjenje iz naslova u obliku žutog ulja;

LC-MS Sobna temp, = 1.54 minuta; [M+Hf 425.3, Postupak 2 rninLC.vO02

Faza 3; rac- Bttl6-(6,7-đifeni I-1,2,3,4-tetrahidro-l ,8-nafliriđin-2-il)heksanoat

[0216] Mešani rastvor etil 6-(6,7~đifenil-l ,8-naftiriđin-2~il)heksanoata (faza 2)(280 mg, 0.660 mmol) u EtOH (10 ml) u atmosferi argona obrađjuje se sa 10%-tnim paladijumom na ugljeniku

(70.2 mg), pročišćava tri puta-sa azotont i ostavlja tokom noći u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira kroz sloj Celtte® (filter materijal) i katalizator se ispire sa EtOAć (100 ml). Filtrat se koncentruje navakuumu što za rezultat ima dobijanjenaslovnog jeđinjenjau obliku beličastog čvrstog proizvoda. Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc u izo-heksanu dobija se jeđinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje.

LC-MS Sobna temp, =1.46 minuta; [M+Hf 429.3, Postupak 2 minLC v0O2.

!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 7.25-7.15 (9H, m), 7.04 (2H, m), 6.54 (IH, s, NH), 4.04 (2H, q), 3.36 (IH, m), 2.74 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.99 (iH,m), 1.57 (4H, m), 1.3-i .4 (5H, m), 1.17

(3H, t)

Faza 4; Enantiomer 1 i Enantiomer 2 Metil 6^(l-metii-6,7-difenil-l,2,3,4-tetrahiđro-L8-nai\iridin-2-il)heksanoata

[0217] Suspenzija natrij um hiđriđa (61.1 mg 60%-tna smeša u mineralnom ulju, 1.528 mmol) u suvotfc DMF-u (5 ml) u struji Njtretira se sa rastvorom raf-efil 6-(6,7-đifenii-l ,2,3,4-tetrahiđro-l,8-naffi.riđin-2-il)heksanoata (faza 3) (131 mg, 0.306 mmol) u DMF-u (5 ml). Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se jodometan (0.096 ml, 1.528 mmol) i mešanje se nastavlja u vremenu ođ 5 h. Smeša se razdvaja izmeđju DCM-a (50 ml) i vode (50 ml) i vođeni deo se odvaja i ekstrahuje sa DCM-om (3x). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO,}, filtriraju i koneentrujuna vakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografIjom na silika gelu eluiranjem sa 0-30% EtOAc u izo-heksanu dobija se smeša proizvoda iz naslova u obliku bezbojnog ulja;

LC-MŠ Sobna temp. = 1,43 minute: [M+Hf 429.3, Postupak 2 niinLC_v002.

<!>H NMR (400 MHz, ĐMSCM6) o 7.2-7.3 (911. m), 7.04 (2H, m), 3.6 (3H, s), 3.43 (IH, m), 3,12 (3H,S), 2.75 (2H, m), 2.3 i (2H, t), 1.92 (IH, m), 1,81(IH, m%1,63 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1,4-1.5 (5H,m).

[0218] Hiralna separacija smeše korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografije daje poj eđinačne enantiomere;

Pik koji se eluira<p>rvi; sob na, temp. ~ 6,89 m inuta Enantiomer 1 Metil 6-(I~metiI~6,7-ditenil-1,2,3,4-tetrahiđro-1,8-naftif iđin-241)heksanoat

[219]

[0220] LC-MS sobna temp. »1.43 minuta; [M-H-if 429.3, Postupak 2 minLCmv002.

<!>H NMR (400 MHz, DMSCM6) 5 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.i8 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3.44 (IH, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H. t), i.92 (IH, m), 1.78 (IH, m), 1.68 (IH, m). 1.56 (211. m). 1.34 (511, m)

Drugi pik koji se eiuira; sobna temp, - 8,72 minuta Enantiomer 2 Metli 6-(l-metii-6,7-điienil-1,2,3,4-tetrahiđro-1,8-natfiridin-2-il)heksanoata:

[0221]

[0222] LC-MS Sobna temp. - 1.43 minuta; [M+Hf 429.3, Postupak 2 minLC..v002.

<!>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 8 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.09 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3,44 (HI, ni), 3,12 (3H,s), 2.73 (2H,m), 2.3.1 (2111), 192 (IH, m), 1.78 (IH, m), 1,68 (11:1,4 L56 (2H, m), 1.34 (5H,rn)

Faza S: Primer 2.1 - Enantiomer 1 6-(I-metiI-6,7-dii>m^ Ujheksanska kiselina

[0223]

Enantiomer 2 metil 6~( I -me.tj.U6 J-difenit-l,2)3^-tetrahidro-1,8-nailUriđb~2-il)heksanoata (34 mg, 0.079 mmol) rastvara se u smeši rastvarača THF / voda (2:1) i dodaje se litijum Mđroksiđ

(9.99 mg, 0.238 mmol). Reakeiona smeša se snažno mesa na sobnoj temperaturi u vremenu od 48h i onda razblažuje sa vodom (20 ml). pH vređnost smeše se podesi do pH 3-4 dodatkom 2M UĆI. Vođeni đeo. se ekstrahuje DCM-om (3 x 30 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO*, filtriraju i koneentruju navakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku ulja žute boje;

LCMS sobna temp, - 1.36 minuta, [M+Hf 415,3, Postupak 2 roitiLC. v(K)2.

<l>H NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 12.03 (IH, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (211. m), 3.51 (IH, m), 3,18 (311, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (IH, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (IH, m), 1.59 (2H, m), 1,4-1.5 (5H,m).

Primer 2*2 - Enantiomer 2 6-(I -meti!-6,7-difeniU 1,2,3,4~teu'ahiđro-l ,8-naftiriđin~2-il)heksanska kiselina se dobija na analogan način kao i Enantiomer I iz odgovarajućeg polaznog jeđinjenja:

[0225]

[0226] LCMS sobna tem<p>. - 1.36 minuta, [M+Hf 415.3, Postupak 2 min LC_v002.

<!>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.03 (IH, s), 7.35-7.2 (9H, ta), 7.14 (2H, m), 3.5:1 (IH, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, ni), 2.27 (2H, t), 2.01 (IH, ni), 1.82 (IH, m), 1,72 (IH, m), 1.59 (2H,m%1.4-1.5 (5H, m).

[0227] Jeđinjenja iz sieđećih tabeliranih Primera (Tabela 2) đobijaju se sličnim postupkom kao stoje onaj opisan u Primeru 2.1 i 2.2 zamenom (6-etoksi-6-oksoheksil)eink(n) bromiđa sa odgovarajućim organocink derivatima.

Primeri 3.1 i 3.2

Enantiomer 1 i Enantiomer 2 7-(2-metiI-6 J-đifcniU3yi-điBiđro^ il)heptaosk» kiselina

Faza i: 7-Metil-2,3~di ten.il-1,8-miftiriđin

{'0228] U hladjemi (0°C) smešu 6,7-đifenil-l,8-natm-iđin 1-oksida i 2,3^iFenil-],8-naffiridin 1-oksida (Interaieđijeri C) (1 g„ 3.35 mmol) u savom THF-u (10 ml) u atmosferi Njukapava se metilmagnezijurn hloriđ (1.676 mi, 5.03 mmol). Rezultujuea smeša se mesa na sobnoj temperaturi u vremenu od 45 minuta i onda razdvaja izmeđju EtOAc i vođe. Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc (2x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgS04, filtriraju i koneentrujuna vakuumu.Sirovi ostatak se rastvara u anhiđriđu sirćetne kiseline (5 ml) i zagreva 10 minuta na temperaturi ođ 120<*>0, korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Rezultujuća smeša se razdvaja izmeđju ĐCM (.150 ml) i vođe. Organski deo se ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO*, filtrira i koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se nanosi na Isolme™ SCX-2 kertridži eluira sa MeOH a zatim i sa 2M NH-ju MeOH. Frakcije koje sadrže amonijak u metanolu se koneentruju navakuumuda bi se dobilo ulje braon boje koje se prečiscava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu, nakon Čega se dobija jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, = 1.33 minuta; (M+Hf 297.2, Postupak 2 min LC_vG02

<!>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 8.44 (1H, s), 8.41 (IH, đ), 7.57 (IH, đ), 7.42 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.33 (8H, m), 2.74 (3H, s).

Faza 2: mc-2-Meti1-6,7-điferiil-1,2,3,4-tetraliiđro-1,8-naftiriđin

[0229j Mešani .rastvor 7-metil-2s3-difenil~ L8-naEiriđina (iz faze 1 i) (352 mg, 1.188 mmol) u etanolu (10 ml) na sobno) temperaturi u atmosferi argona obrađjuje se na 10%-tnom paiađijumu na ugljeniku (126 mg). Reakciona smeša se pročisti tri puta sa azotom i ostavlja tokom noći u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira kroz sloj Celite® (filter materijal) i katalizator se ispire sa EtOAc (200 mi), RastvaraČ se uklanja na vakuumu, nakon čega se dobija jeđinjenje iz naslova u obliku žute pene.

LC-MS Sobna temp. - 1.32 minuta; [M+HJ*30.1.2, Postupak 2 min LC„v002

*HNMR (400 MHz, DMSO~đ6) § 7.4-7.3 (9H, m), 7,12 (2H, m), 6.66 (IH, s), 3.57 (IH, m),2.81 (2H, m), 1.98 (IH, m), 1.54 (IH, m), 1,25 (3H, đ).

Faza3. Enantiomer 5 i Enantiomer 2 Etil 7^2-metil-6,7wiifefUl-3,4Hiihiđrchi,8-natfifiđtn-l(2H)-iljhepfanoat

[0230] U bočicu za mikrotalasno zračenje dodaje se 2-metil-6,7-difeml-l,2,3,4~tetrahiđro-l,8-naftiriđin (faza 2) (345 mg, 1.148 mmol) u NMP-u (1 ml) a nakon toga etil 7-bromolteptanoat (0.671 ml, 3.45 mmol) i cezijum karbonat (748 mg, 2.297 mmol). Rezultujuea srneša se zagreje 2 •h pomoću mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 160'C. Dodaje se etil-7-bromoheptanoat (0.671 ml, 3,45 mmol) i zagrevanje se nastavlja naredna 2h. Reakciona srneša se razdvaja izmeđju EtOAci vođei organski deo se ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO*, filtrira i koncenirujena vakuumu. Prečišćavanjemsirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u izo-heksanu dobija se ulje žute boje koje se nanense na Isolute™ SCX-2 kartridž i eluira sa MeOH a zatim sa 2M NH?u MeOH. Frakcije koje sadrže amonijak u metanolu se koneentrujuna vakuumuda bi se dobio racemat etil 7-(2-metil-6y7-difenjl-3,4-dihtđro-l,8-naftirjdin-l(2H)-il)heptanoat. Hiralna separacija smeše korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografije daje individualne enantiomere.

Uslovi za preparativnu h romatografi ju;

instrumentacija: Gtlson Prep HPLC sistem

Injekciona zapremina: 4 ml

Mobilna faza: Heptan / 2-metil-2-butanol (98,5:1,5)

Protok: 7 ml/min

Kolona; Chiralpak IC Sura 1x20 x 250mm + Ix 30 x 250mm

Detekcija HV zračenja: 220 nm

Analitički uslovi:

Instrumentacija: Shimadzu Prominence

Injekciona zapremina: 15 ul

Mobilna faza: Heptan / 2-metil-2-butanol (98.5:1.5)

Protok: 0.500 ml/min

Kolona: Chiralpak IC 5um 4,6 x 250mm

Detekcija U V zračenja: 220 nm

Pik koji se prvi eluira; sobna temperatura ~ 22.82? mi mita: Enantiomer 1 Etil 7-(2-met! 1-6,7-đifenit~3,4~đihidro-1,8-natfiriđrn~1 (2H)-il)heptanoat

[0231] LC-MS sobna temp.« 1.49 minuta; [M+Hf 457. 5, Postupak 2 minLC_vO02 !H NMil(4G0 MHz, DMSO-d6) 6 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2.H, m), 3.94 (IH. m). 3.68 (IH,m),3.16 (IH, m), 2,82 (1H, m), 2.70 (IH, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H,m), 1.31 (41-1, m), 1.24 (6H,m).

Pik koji se dru gi eluira, ( sobna tem p. = 25.184 minuta); Enantiomer 2 Etil 7-(2-metil-6 J-điienil~ 3,4-đihIdtO~ 1,8-naftiridin-1 (2H)-il)heptanoat

[0232 ] LC-MS sobna temp. - 1.49 minuta; [M+Hf 457. 5, Postupak 2 minLC_v002

IH NMR (400 MHz, DMSO-d.6) 8 7.21-7.18 (9H, ra), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (I H, m), 3.68 (I H, ni), 3.16 (IH, m), 2.82 (I H, m), 2.70 (IH, m), 2,22 (2H, m), 1.80 <2H, m), 1.72 (2H, m). L51 (2H>m), 1.31 (411, m), 1.24 (611, m).

Faza 4; Primer3, 1Enantiomer 1 7-(2-meti.l-6,7-difenii-3,4-dihiđro-l,8-nartindin-l(2H)-ii)heptanske kiseline*

[0233] Enantiomer 2 Etil 7-(2-meti^

(37 mg, 0,081 mmol) se rastvara u smešt rastvarača THF/vođa (imU2- :V)i dodaje se lifijum hidroksiđ (9.70 mg, 0.405 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 4 dana i onda se rastvara u vodi (25 ml), pH smeše se podesi đo vređnosti 5-6 korišćenjem I M HCI. Vođeni deo se ekstrahuje sa EtOAc (2x 20 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim msfvoram soli, suše na MgSO«, filtriraju i upare, što zarezulfat ima đobijanje Enantiomeri?-(2-nietiI-6,7-difenil-3,4-dihidro-l ,8-naftiriđin-1 (2H)-il)heptanske kiseline;

[0234] LC-MS sobna temp, H,41. minuta; [M+Hf 429.3. Postupak 2 min LC v002

<l>H NMR (400 MHz, QMS0~đ6).6 12.08 (IH, s), 7.21-7,1S (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (IH, m), 3.73 (IH, m), 3.22 (IH, m), 2,83 (IH, m), 2.70 (IH, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.24 (3H, đ).

Pri mer 3,2, Enantiomer 2 7-(2-metiI-47-difenil~3,4~đihIđ^ kiselina;

[0235] Enantiomer 2 7-(2-metil-6,7-dt:femi-3,4-dihidro-i ,8-naftiriđin- l(2H)-il)heptanske kiseline se dobija na analogan način sa Enantiomerom 1 korišćenjem polaznog jeđinjenja;

[0236]LC-MS sobna temp, =1.41 minuta; [M+Hf 429,3, Postupak 2minLC„v002

!H NMR (400 MHz, i)MSO-đ6).8 12.08 (IH, s), 7.21-7 18 (9R m), 7.08 (2H, m), 4.02 (IH, m), 3.73 (IH,m), 3.22 (IH, m), 2.83 (IH, m), 2.70 (IH, m), 2.22 (2H,m), 1.84 (2H, m), 1.72(211, m), 1.53 (2I L m), 1.45-1.31 (4H, m), 1.23 (3H, d).

Primer 4.1

7-(23-difei»iI-7,8-đihidropiirdo[3,2-b|pimzm-5(6 kiselina

[0237]

Faza I: 2,3-Difenil-5,6,7,8-tetttthiđropiriđo[3,^^

[0238] Suspenzija koju čine 2,3-đtfeniipiriđo[3,2-b)pirazin (I'ntermeđijer D) (49.1 g, 143 mmol), tnetilamin (20 ml, 143 mmol) i 10%-tni paladijum na ugljeniku (19.5 g) usuvom THF-u (410 m!) se ostavlja u anrtosferi vodonika (100 mbar) u vremenu od 61 h na sobnoj temperaturi. Nakon 24h i 48h dodaje se dodatna količina paladijumskog katalizatora (2.x 4.9 g). Reakeiona smeša se filtrira i katalizator se ispire sa THF-om, Filtrat se koncentrujena vakuumui sirovi proizvod se rastvara u toplom EtOAc (1500 ml) i ispire sa.'zasid. rastvorom Na^COj (400 ml). Vodeni deo se ekstrahuje sa EtOAc (200 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa vođom (150 ml), koneentrovanim rastvorom soli (300 ml), suše na natrijum sulfatu i koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa čistim DCM-om a zatim sa DCM-om (1 % MeOH) da bi se dobio proivođ iz naslova;

LC-MS Sobna temp. «U.3 minuta; [M+H]+ 288, Postupak A

Faza 2; EH! ?-(2,3~đifeml-7,8-đihiarop^

[0239] Smeša koju sačinjavaju 2,3-đifeml-5,6,7,8-tetrahiđropiriđo[3,2-b]pirazin (faza 1) (6.6 g, 23.0 mmol), etil 7-oksoheptanoal (4,0 g, 23.0 mmol), natrijum triaeetoksifK>rohiđriđ (7.3 g, 34,5 mrači) i sireetna kiselina (1,4 g, 23,0 mmol) u DCM-u (120 ml) raeša se na sobnoj temperaturi. Nakon 2h, dodaje se sleeća porcija etil 7-oksoheptanoata (1.9 g, 11.0 mmol) i mešanje se nastavlja tokom 4h. Reakeiona smeša se rastvara u vodi i ekstrahuje sa EtOAc (3x), Kombinovane organske faze se suše na natrijum sulfatu, filtriraju ikoneentruju na vakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača BtOAe /heptan da bi se uklonio neodreagovani polazni materijal, Rezultujuće ulje žute boje se rastvara ti EtOH (80 ml) i obrađjuje na temperaturi <5°C sa suspenzijum natrijum borohiđriđa (0,5 g) u EtOH (10 g)> Reakeiona smeša se meša 10 min i onda kvenčuje sa acetonom (30 ml). Nakon 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakeiona smeša je sipana u vodu (100 ml) i koncentruje đo zapreoiine ođ 30 mi. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3x) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom .soli, suše na natrijum sulfatu, -ifltriraju i koneentrujuna vakuumu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslovakoje se koristi u sleđećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. R* ~ 0.39 u smeši rastvarača EtOAc /heptan 1:4,

Faa»M3:7-(2,3 -difenil-7,8-đihiđropiriđo[3,2-b{pirazin-5(6H>i l)heptanskakiselina

[0240] Etil 7-(2,3~difeml-7,8-đihiđrop^ (laza 2)(6.1 g,13.8 mmol) u THF-u (300 mi ) i MeOH (100 ml) obradjuje se sa rastvorom litijum hiđroksiđ monohidrata (3.5 g, 83 mmol) u vodi (100 ml). Reakeiona smeša se zagreva tokom 5h na refluksu ostavljena je da se ohladi do sobne temperature, pH smeše se podesi do <pH5 korišćenjem 2M HCi. Isparljivi rastvarači se uklanjajuma. vakuumu i preostaliostatak je razblažen sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na natrijum sulfatu, filtrirajui koneentruju na vakuumuda bi se dobilo čvrsti proizvod zelenkasto sive boje. Sirovi materijal se rastvara u MeOH (30 ml) i prečiščava u 2 porcije ria kertridžu pakovane sa 113 g LiChroprep® RP-18 (40-63 um, dobavljač Merck, kolona za hromatografiju reverzne faze) eluiranjem sa 10-100% MeCN u vodi. Rezultujući Čvrsti proizvod se rekrisiaKzuje iz tople smeše koju čine EtOH (120 mi) i vođa (90 ml). Nakon zasejavanja klica kristala u vremenu od 1 h na temperaturi 5°C, kristali se filtriraju i proizvod se suši tokom 2 dana na temperaturi od 40°C u vakuum sušnici da bi se dobilo j eđinjenje iz naslova;

LC-MS sobna temp, -1.32 minuta; [M+H]-f 416, Postupak A

<*>H NMR (400 MHz, ĐMSO-đ6) 5 U,95 (IH, br s), 7.32-7.16(10H, m\ 3.59(2H,t), 3,47 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2J6 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (4H, m).

[0241] Jeđinjenja iz sledečih tabeliranlh primera (Tabela 4) se dobijaj'u postupkom koji je sličan sa onim koji je opisan u Primeru4.1 zamenom 2,3-dIfeniS-5,6,7,8-tetrahidropiriđo[3,2-b]pirazj sa odgovarajućim derivatom piriđo[3,2-b]pmtzina. Neka jeđinjenja se dobijaj-u prečićavanjern koje se vrši pomoću SFC.

Primer 4.3

?-(23~Bip«toiU~7,8Hlihfe kiselina

[0242]

Step 1: Etil 7-(2,3-&ip-tolil-7,8-dihiđropiriđo[2J3^

[0243] U rasivor 2>l}ip~t0K!-5,6^ (Intermedijer E) (10 g, 31.7

.mmol) u DCE(300 ml) dodaje se DIPBA (6.09 ml, 34,9 mmol) a zatim etil 7-oksoheplanoat( 10,92 g, 63.4 mmol). Smeša se rneša tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi i dodaje se natrijum tiiaeetoksiborohidriđ (16.80 g. 79 mmol) u porcijama. Reakeiona smeša se zagreje tokom noćiha temperaturi od 40 °C i zatim se polako dodaje vođi (500 mi) i meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvoji i vođeni sloj se ekstrahuje sa đihlorometanom (2.x 200 mi), Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli (200 ml), suše na anliidrovanom natrijum sulfatu i koneentrujuna vakuumuda bi se dobilo ulje bleđdžute boje. Kolona je napunjena sa Isolute Separtis SCX-2 (super smolom za katjonsku razmenu za vezivanje/otpušanje) (222 g, 127 mmol) a zatim je proizvod u MeOH (50 ml) nanesen na kolonu. Kolona se ispire sa MeOH (750 L) zatim sa 2 N'NHj/MeOH (1000 ml, koja se dobija od 280 ml 7 N + 720 ml MeOH) da bi se dobilo jeđ<i>njenje iz naslova. Nije vršeno nikakvo dalje prečišćavanje; HPLC (Agilent 1200) Sobna temp. 6,38 min, Postupak B

Faza 2:7-(2,3-đip-tolil-7,8-đihidropiriđo [ 2,3-b] pimzin-5(6H)-il)hepUvnska kiselina

[0244] Etil 7^2,3-dip-toiii-7,8-dihidropiriđo[2,3*b]pirazin-'5(6H)-'il)heptanoat (faza I) se rastvara u THF-u (94 mi) i dodaje se u kapima litijum hiđroksid monohiđrat (7,79 g, 186 mmol) u vodi (94 ml). Reakeiona smeša je zagrevana tokom 7,5 časova đo temperature ođ 50 °C, Reakeiona smeša se koncentrujena vakuumu da bi se uklonioTHP i razblažuje se sa vodom (500 ml). pH vođenog sloja sc podesi đo vređnosti 2 sa l N HC1 (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 500 ral). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli (200 ml), suše na anhidrovanom natrijum sulfatu i koneentrujuna vakuumu.Sirovi, čvrsti proizvod je suspendovan u smeši rastvarača TBME/heksan (1:1, 100 ml) i rotira na rotacionom uparivaču (nema vakuuma) na sobnoj temperaturi dok se,ne formiraju kristali. Čvrsti proizvod se uklanja ftltraeijom, ispire sa heptanima (50 ml) i suši tokom noći na sobnoj temperaturi, Čvrsti proizvod se rekristalizuje iz tople smeše EtOH (211 ral) i vode (159 ml), Nakon zasejavanja klica kristala i mešanja na 5°C u vremenu ođ 1 h, kristali se filtriraju i proizvod se tokom noći suši na temperaturi ođ 40°C u vacuum peči đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; Viđeti Tabelu 4 za karakterizaciju podataka. Faza 3: Mezilatna so T-Cž.S-dip-toHS-TjS-diiiiđi-opiriđo^J-b]pi.razin-5(6il)~il)heptanske kiseline [0:245 j U 7-(2,3-đip~tolil-7>8-đihiđropir^ ? (1.97 g,

4.44 mmoi) u anhidiovaiom acetonu (40 mi) dodaje se mctansuifonska kiselina (0.288 ml, 4,44 mmol). Dobija se bistar žut rastvor i gotovo odmah se primećuje žuti talog. Reakeiona smeša se mesa 2 časa na sobnoj temperature i nakon toga se filtrira. Fiiler sloj se ispire sa acetonom i žuti talog se tokom noći sušina vakuumuna sobnoj temperaturi.

<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.25-8.77 (2H, br grba na spektru), 7.21(211 đ), 7.15 (2H,

d), 7,08 (2H, d), 7.08 (2H, đ), 3.59 (2H,m), 3.48(2H, m), 2.94 (2H, i), 2.37 (3H, s), 2.28 (311, s), 2.28 (3H, s), 2.f 5 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, kompleks

<m>)<>>

tačka topljmja (početak DSC) 206,59°C,

Primer 4.8

6-(2,3-DiFeniI-7,8-đihidr«pir^

[0246]

[0247] Ovo jeđinjenje se dobijaIz 2,3-đifenil-5,6.7,8-tetrahiđropm^(Primer 4.1 faza 1) i etil 6-bromoheksanoata na analogan način sa 7-(6,7-difenil~3,4~đihidro-l,8~na(\iriđin-l(2H)-il)heptanska kiselina (Primer 1 faza 1 i faza 2, Faza 1. se odigrava uz koriŠĆenje mi krotalasnog zračenj a),

LC-MS Sobna temp.« 1.59 minuta; [M+H] ' 402.3, Postupak 2 min LC_vO02.

<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) .6 12.03 (IH, s),7.4 -7.2 (101 km), 3.64 (211, m), 3.52 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.25 <2H, t), 2.04 (2H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.39 (2H, m).

Primer 4.9

5-(I3-IHf£ml»7,8-điW^ kiselina

[0248]

[0249] Ovo jeđinjenje se dobija iz 2,3-difenii-S,6J,84etrabidropirido[3,2~b]pirazina (Primer 4,1 laza I) i etil 5-bromovalerata analogno sa 7-(6J-đifenil-3,4-điM il)heptanskom kiselinom (Primer 1 faza i i faza 2. Faza 1 je izvedena primenom raikrotalasnog zračenja),-

LC-MS Sobna temp. - i.57 minuta; [M+HJ+ 388,3, Postupak 2 min LC_v002.

<5>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 7,33 (2H, m)? 7.27 (4ILm), 7.22 (4H, m), 3.6 (2H, m)»3,46 (2H,m% 2.91(2H, m), 2,23 (2H, t), 2.00 <2H, m), L63 (2H, ni), 1.54 (2H, m).

Primer 5.1

7-{3-Fenii~2«p~t0liI-7^kiselina

[0250]

Faza 1; Etil 7-(3-leniI-2~p-to!il-7^

[0251] 3-Fenil«2-p-toIil-5,6 J^ (Intermeđtjer F) (162 mg, 0,538 mmol) ti suvom DGE (lm!) se obrađjuje sa DIPEA (0.103 ml, 0.591 mmol) zatim sa etil 7-oksoheptanoatom (185 mg, 1.075 mmol). Reakeiona smeša se mesa 10 minuta na sobnoj temperaturi i dodaje se natrijum triaeetoksiborohiđrid (570 mg, 2.69 mmol). Rezultujuea smeša.se mesa 16 časova na temperaturi od 60°C. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša se lagano dodaje vođi (50 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (3x). Kombinovani organski ekstrakti se prošuštaju kroz kolonu za razdvajanje faza ikoneentruju rta vakuumu,Rezultujuel sirovi proizvod se prečiščava hmmatografijorfc na silika gelu eluiranjem sa 0-10% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova: LCMS?Sobnatemperatura 1,38 minuta MS m/z 458 (M+Hj-f; Postupak 2 min LC_<y>0O3 Faza^ 7-(3-Pbemi~2-p-toljl-7,8-đihIđropiriđ kiselina

[0252] Etil 7-(3~femi-2~p-toiji-7!8-đM (158 mg, 0,345 mmol) u THF-u (4ml) i vođi (1 ml) se obradjuje sa l .iOl I monohiđratom (43.5 mg, 1.036 mmol) na sobnoj temperaturi i meša 1.6 časova na istoj. Organski rastvarač se uklanjana vakuumui ostatak se razblažuje sa vođom (20 ml), pH smeše se podešava do pR4 sa vođenim rastvorom 10%-tne limunske kiseline. Smeša se ekstrahuje sa DCM-om (x3) i organski ekstrakti se propuštaju ki'oz kolonu za razdvajanje faz a i koneentrujuna vakuumu,Rezultujuči sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-40% EtOAc/izo-heksan zatim hiralnom separacijom korišćenjem Superkritične Fluidne hr<p>matografije da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS Sobna temp. 1.19minutaMS mfz430 [M+H]+; Postupak 2 min LC_v0Q3

'H NMR (400MHz, DMSO-đ6) 5 7.35 (21Lta), 7.3 (311 m), 7.15 (2H, đ), 7,05 (2H, d), 3.6 (2H, t), 3,45 (2H>m), 2.9 <2H, t), 2.25 (3H, s), 2,15 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1,6 (2H,m% 1.45(2H, m), L3 (4H, m),

Primer 5,2

7«(2-FeniI-3«p-t0li!~7^ Icice?in?

[0253]

Faza T. Etil 7-(2-femf-3-p-toiil~7,8-đ^

[0254] Rastvor 2-feniL3-p-tolii-5,6>7,S-tetrahidropirido[2,3-b]pirazina (Intermeđijer FA) (1.03 g, 3.42 mmol) u 1,2-đihloroetanu (15 ml) se obradjuje sa etil 7-oksoheptanoatom (1,776 g, 10,25 mmoi) a nakon toga sa nalrijiun triacctoksiborohidridom (3.62 g, 17.09 mmol). Reakeiona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi, Smeša se razblažuje sa zasićenim NaHCOj(70 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (x3). Kombinovane organski ekstrakti se suše (MgSO.*), filtriraju ikoneentruju »a vakuumu.Rezultujući sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu uz ehiiranje sa 0-60% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo ulje. Proizvod se nanosi na fsoiute™ SCX-2 kertriđž, ispire sa MeOH i eluira sa 2M NH3 u MeOH, Frakcije koje sadrže amonijak u metanolu se koneentrujuna vakuumu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS; sobna temp. 5.36 minuta MS m/z 458.5 [M+H]+; Postupak 10 minLC_v0O3 Faza 2: 7-(2-Fettii-3-p-tolil-7,8-đihiđropi^ ki.?lin?

[0255] Rastvor etil 7-(2-fenil-^^ (I »07 g, 2,338 mmol) u THF-u (l2ml) i vodi (6mi) se obradjuje sa LiOH (0.560 g, 23,38 mmol) i meša 18 Časova na temperaturi od 70<<>,C Posle hlađjenja do sobne temperature, reakeiona smeša se koncentrujena vakuumu.Ostatak je razblažen sa vodom (20 ml) i pH rastvora se podešava do pH~4 korišćenjem"2M HCL Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 x20ml). Organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO«) i upare na vakuumu. Ostatak se rastvara u toplom (~80T) etanolu (20 ml) i dodaje se voda (-15 ml) sve dok rastvor ne postane mutan. Nakon hlađjenja taloži se čvrsti proizvod. Smeša je održavana hladnom tokom 72 časa.

čvrsti proizvod se sakuplja filtracijom, ispire sa vodom i suši 5 časova na temperaturi ođ 40 °C đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS sobna temp, 4.36 minuta MS m/z 430 |M+H]+ ; Postupak 10 min LC_vO03 VH NMR (400MHz, DMSO-đ6) § 11.94 (IH, s), 7.26 - 7.15 (5H, m), 7.21 (2H, đ), 7.06 (2H,d), 3.57 (2H, ni), 3,45 (2H, ni), 2,89 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37-1,23 (411, m).

Primer 5,3

7-(2-m-ToIi|-3-p-toliI-7,8-dih idropirido[2,3-b| pirazin-5(61!)-il)hepta»ska kiselina I0256J

[02571 Faza 1: Etil 7-(2-m-t©iii-3~p~toiil-7,8-đihiđropm^

2-m-Toiil-3~prtolU«$,6^ (Intermedijer FB)(61 mg, 0.193 mmol) u suvom DCE (lm!) na sobnoj temperaturi obradjuje se sa D1PEA (0,037 m!, 0.2.13 mmol) a nakon toga sa etil 7-oksohepianoatom (66.6 mg, 0.387 mmol). Reakeiona smeša se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi i dodaje se natrijum triacetoksiborohidriđ (205 mg, 0.967 mmol). Rezultujuea smeša se tokom noći meša na temperaturi od 60C'C. Nakon hlađjenja đo sobne temperature, smeša se lagano dodaje u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (3x), Kombinovani organski ekstrakti se propuštaju kroz kolonu za odvajanje faza i koneentruju«?vakuumu,Rezultujući sirovi proizvod se prečiščava hromatogrfijom na silika gelu eluiranjem sa 0-5% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS Rt L61mins MS m/z 473,4 [M+HJ+; Method 2mmLC_ v003

Faza 2: 7-(2-m-Toiii-3-p-tolil-7,8-dihiđropiriđo[2,3-bJpirazin-5(6H)-il)hepttmska kiselina

[0258] Etil 7<2-m«toHl^pHtoIil-7>* (faza i)(69 mg, 0,146 mmol) u THF-u (l ml) i vođa (0,5ml) se obrađjuju na sobnoj temperaturi sa LiOH monohidratom (18.42 mg, 0.439 mmol) i mešaju 4 časa na sobnoj temperaturi. Dodaju se MeOH (lmi) i 2M NaOH (lml) i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smeša se dodaje u vođu (20 ml) i pH se podešava do pHl sa 2M HCl. Vođeni đeo se ekstrahuje sa DCM-om (x3) i organski ekstrakti se propuštaju kroz kolonu za razdvajanje faza. Organski rastvarač se koncentruje navakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava preparativnom LC-MS (niža pH vređnost). Sakuplja se odgovarajuća frakcija i ekstrahuje sa DCM-om (x3), organski ekstrakti se propuštaju kroz kolonu za razdvajanje faza. Rastvarač se uklanjana vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; LCMS : Sobna temp. 1.25 mins MSm/z444 fM+H]+ ; Postupak 2 min LC_v003 !H NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 11.94 (IH, br s), 7.2i(2H, đ), 7.18 (IH, đd), 7.07 (2H, d), 7.05 (IH, đd), 7.00 (IH, dđd), 6.88 (IH, đdđ), 3.57 (211, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, i), 2.27 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2,0 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1.47 (2H, m)>1,36 - 1,25 (4H, m).

[0259] Jeđinjenja iz sleđećih tabeliranih primera (Tabela 5) se dobijaju sličnim postupcima sa onim koji su opisani u primera 5,1 zamenom 3-fenil-2-p-toIii-5,6,7,8-tetrahio^opirido[2,3-b]pirazina (Intermedijer F) sa odgovarajućim derivatom pirazina (đobijanje je opišanou daljem tekstu).

Primer 6.1 7-(2?b!s(3-FhMr?-4-QtetM?Mt)-7?dihMr<)pindo[2?-b?ptr?n-5(6H? kiselina 10260]

Fa za 1: Etil 7-(2,3-bi5(3-ifuor0-4-m

|0261] 23-bis(3~Fluoro~4-metilfem^ (Intermedijer G)(256 mg, 0.729 mmol) u DCE (IO ml) obradjuje se sa etil 7-oksoheptanoatom (125 mg.« 0.729 mmol) i trietilanimom (0,112 ml, 0.801 mmol) i meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodaje se natrijum triacetoksiborohiđrid (772 mg, 3.64 mmol) i mcsanje se nastavlja tokom 18h na temperaturi od 60°C,Reakeiona smeša se razblažuje sa vodom i DCM-om i odvaja se organski deo. Vodeni deo se ekstrahuje sa DCM-om i kombinovani organski ekstrakti se suše (natrijum sulfat), filtriraju i koneentrivj um vakuumuda bi se dobila gumasli proizvod žute boje. Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-20% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jeđinjenje iz. naslova;

LCMS : Sobna temp, 1.56 min MSm/z508 [M+H)+ ; Postupak 2 min LCv003

Faz a 2; 7-(2,3-bis(3"FIuoro~4-metiifeni^

kiselina

[0262] Etil 7-(2,3-bis(3-:fluoro«4~metilfeniI^

(121 mg, 0.238 mmol) u THF-u (2 ml) i vodi (2 ml) se obradjuje sa LiOH (45,7 mg, 1.90? mniol) i rezuitujuća smeša se meša 18h na sobnoj temperaturi. Smeša se zakiseli do pH 4 sa HC1 i ekstrahuje sa DCM-om. Organski ekstrakti se spajaju, suše (natrijum sulfat), "filtriraju i koneentrujuna vakuumu.Ostatak se azeotropira sa etrom da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; LCMS r Sobna temp. 5.1? min MS m/ z 480.3 {M+H]+ ; Postupak 10 mmLC_v003

rH NMR (400 MHz, MeOH-£&) d 7.15 - 6.91 (6H,m), 3.69 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2,97 (2H, t), 2,29-2,20 (8H,m), 2,11 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1. 59 (2H, m), i .47-1.36 (4H, m),

[0263] Jeđinjenja iz sleđečih tabelarnih primera (Tabela 6) đobijena su slično postupku iz primera 6. i zamenom 2,3-bis(3-Fmoro-4-metiifen^^

(Intermedijer G) sa odgovarajućim derivatom pirazina (đobijanja su opisana u delu teksta koji sledi).

Primer 7.1

rac-7-(8-Etii-2>dife^^ kiselina

[02S4]

f'0265] Faza 1: mc-Btil 7-(8-etil-2,3-đifetu1-7,8-đimđra^

U rastvorrae-8-^fl-23-đifenU-5,6,7,8*tetrjahiđropid (Intemiedijer HG)(13 mg, 0.041 mmol) u DCE (2 ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoat (24.84 mg, 0.144 mmol) a zatim i natrijum triacetoksiboroluđriđ (69.9 mg, 0.330 mmol). Reakeiona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodaje se voda (10 ml) i rezultujuea smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suši na MgSO«, filtriraju i.koneentrujuna vakuumu.Sirovi proizvod se propušta kroz prekonđieiouiranu Isoiute SCX-2 SPE kolonu na koju je nanesen MeOH i eluira IM amonijakom u MeOH (IOmi) đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp.-=1.52 minuta; [M+H]+ 472, Postupak 2 min LC_v()03.

Faza 2: rac-7-<&E$4,3^fen«-7,8^^ kiselina

[0266] U rastvor r«e-eiil 7~(8-etil-23-difenil-7,8-đft (faza 1) (15 mg, 0,032 mmol) u THF-u (4.5 ml) i vodi (1.5 ml) dodaje se LiOH (4.57 mg, 0.191 mmo]). Reakeiona smeša se zagreva na refluksu u vremenu ođ 3,5 Časa i mesa tokom noći na sobnoj temperaturi. pH reakcione smeše se podesi đo pH <S dodatkom 2M HCl, Isparljivi rastvarao se uklanja navakuumu isirovi ostatak se rastvara u vodi (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3x1 Q ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše na MgSO,}, filtriraju i koneentrujuna. vakuumuda bi se dobilo jedinjeTije iz naslova; LC-MS Sobna temperatura~1.48 minuta; [M+H]+ 444.5, Postupak 2 min LC_v()03, ,HNMR(400MHz, DMSO~d6) 6 7.49-7.41 (2H, đd), 7.40-7.38 (2H, đ), 7.30-7.21 (611, m) 3.75-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 2.98-2,89 (IH, m), 2.33-2.28 (2H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 1.98-1.87 (IH, m), 1.75-1.56 (4H,m), 1.48-1.39 (4H,m), 1.29-1.23 (IH, m), 1.12-1.05 (3H,t)

[0267] Jeđinjenja iz siedećih tabeliranih primera (Tabela 7) dobijaju se sličnim postupkom kao što je onaj koji je opisan u Primeru 7.1 zamenom rae- 8-etil-2,3-điteni!-5,6,7,8-tetrahidropirido[253-bjpirazina (Intermedijer HC) sa odgovarajućim derivatom pirazina (koji je dobijen analogno Intermeđijeru HC sa odgovarajućim alkilmagnezijumskim bromiđnim reagensom).

Primeri 8.1,8.1a i 8Jb

Izomer 1 i Izoraer 2 7«(7>8-đihiđre&t-2,3-đifen^ il)heptanska kiselina

[0268]

Stap 1: ^x5-(7'Ktoksi-7-oksoh^^ diacetat

[0269] U rastvor rtfe-2,3-đifenil-S,6;7,S-tetrahiđropiriđo[23^ diacetat (Intermedijer I) (69 rng, 0.171 mmol) u ĐCE (3 ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoat (88 mg, 0.513 mmol) a nakon toga i natrijum triaeetoksiborohiđriđ (109 mg, 0.513 mmol). Reakeiona smeša je ostavljena da se- mesa tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, U reakcionu srnešu se se dalje dodaje etil 7^oksaheptanoat (88 mg, 0.513 mmol) a zatim i natrijum triaeetoksiborohiđriđ

(109 mg, 0.513 mmol).- Reakeiona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u vremenu od 4 dana, Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (3x20 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO*, filtriraju i koneentrujuna vakuumu.Dobijeni sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-70% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. ^1.46 minuta; [M+H]-f- 560, Postupak 2 min LC„v003.

Faza 2; Primer 8.1 rac-7-(7,8-Dihiđroksi-2.,3-đifenil-7^ iljheptaiiska kiselina

[0270] Urastvor rac-5~(7-etokst-7-okscTheptil>2,3-đifenU^7,8-điil diaeetata (faza 1) (30 mg, 0,054 mmol) u THF-u (3 ml) i vođi (1.0 ml) dodaje se LiOH (7.70 mg, 0.322 mmol). Suspenzija se zagreva na reiluksu tokom .1 hi ostavlja se đa tokom noći odstoji na sobnoj temperaturi. Smeša se ponovo zagreva na refluksu tokom 30 minuta i nakon hlađjenja đo sobne temperature, dodaje se 1M HC1 đa bi se podesio pH đa bude ispod pH 5, isparljivi rastvarač se upad i đobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (10 ml). Organski ekstrakt se ispire sa vodom, suši na MgSO*, filtrira i koncentrujena vakuumuda bi se dobila smeša jeđinjenja iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1,10 minuta; {M+H3+ 448, Postupak 2 min LC__v0O3.

[0271] Hiraina separaeija smeše korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografijc dovodi đo formiranja individualnih izomera: PODACI O POSTUPKU;

[0272]

Primer 8.1 a

Pik koji se prvi eluira; sobna,tem p. = 6.21 minuta Izomer 1 7-(7,8-Dihiđroksi-2,3-đifenil-7,8-dihidropiriđo[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanska kiselina

[0273] LC-MS Sobna temp. - 1.12 minuta; [M+Hf448.3, Postupak 2 min LC_vOQ3

'H NMR (400 MHz, CĐCb) 8 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7,29-7.27 (6H, m), 4.81 (IH, đ),4.39 (IH, br đ), 3.74-3.58 (4H, tri), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m),Ml(4H, m)

Primer 8,1b

Pik koji se drugi elu ira; sobna. temp.- 9.74 minuta Izomer 2 7-(7,8~Dihiđroksi-2.3-difenil-7!8-'điMdropiriđo[2,3-b}pira^n-5(^^

[0274] LC-MS Sobna temp, •= 1.10 minuta; [M-Hif 448.0, Postupak 2 min LC_v003

<l>H NMR (400 MHz, ĆDCfe>8 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m)>7.29-7.27 (6H, m), 4.81(IH, đ), 4.39 (IH, široki đublet), 3.74-3,58 (4H, m), 2.29 (2H, i), L74-L63 (4H5m), 1.41 (4H, m)

Primer 8,2a i 8.2b

Izomer 1 i Izomer 2 7-(73-đihiđrokst-2,3-dtp-tolil-7,8-dibidropirido {23-b]pirazin-5(6H)-il)heptamka kiselina

102751

Faza j; 2,3-Dip-to{il-5,6-đihiđropiridoi2,3»bIpirazin

[0276J ^ 2,3-Dip-tolilpirido[2,3-b]pinizin (Intermedijer E, faza 1) (6.74g, 21.65 mmol) u TFlF-u (130 ml) dodaje se u kapima na sobnoj temperaturi 2,4 M LiAIH4 u. THF-u (4,51 ml, 10.82 mmol). U reakcionu smešu koja se hladi na temperaturi od 0°C dodaj u se u kapima jedan za drugim, voda (0.409 ml), 15%-tni vođeni rastvor NaOH (0.409 ml) i vođa (i .227 ml). Smeša se meša tokom 15 minuia na temperaturi ođ O^C I ostavlja da se zagreje do sobne temperature. Dodaje se anhiđrovani MgSO*i smeša se meša u vremenu ođ 15 minuta i filtrira- Ostatak se ispire sa EtOAc (x5) i filtrat se koncentruje na vakuumu đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, - 1.12 minuta; [M+H]'314, Postupak 2 min LC_v003.

Faza 2: terc-Butii 2,3-djp-tolilpm

[0277] U 2,3-Dip-tolii-5,6-đihiđropirido[2,3-b]pirazin (Faza 1) (2.9 g, 9.25 mmol) u suvom EtjO (150 ml) koji je bladjen đo temperature od -78<C>C ukapava se 2.5M BuLi u heksanima (7.40 ml, 18.51 mmol). Nakon 10 minuta roešanja na temperaturi od -78°C, dodaje se đi-terc-butil đikarbonat (2.79.ml, 12.03 mmol) i smeša se ostavlja đa se meša i zagreje đo sobne temperature. Nakon mešanja u vremenu ođ 2 dana, reakeiona smeša se kvenćuje sa NH4CI (zastć.). Faze se razdvajaju i organski defovi se ispiraju sa vodom i koneentrovanim rastvorom soli, suše (natrijum sulfat), filtriraju i koneentrujuna vakuumu,Sirovi proizvod se preČišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0 - 50% EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova: LC-MS sobna temp. » 1.54 minuta; [M+Hf 414, [M+H-tBu] 358 Postupak 2 min LC_vG03, Faza 3: rac-terc-Butil 7,8-dihiđroksi-2,3-đip-toiil-7,$-đ^ karboksUat

[0278] 0 rastvor mbutilmetilamonijum hloriđa (0.970 g, 4.11 mmol) u DCM-u (!5mi) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota ukapava se kalijum permanganat (0,650 g, 4.11 mmol) u vremenu ođ 10 minuta. Smeša se ohladi do temperature od 0°C i rastvor terc-butil 2,3-dip-tolilp.irido[2>3-b]pirazin-5(6H)-karboksilata (faza 2)( lg, 2,418 mmol) u DCM (10 ml) se ukapava u istu. Dodaje se rastvor natrijum bisulftta (1.510 g, 14.51: mmol) u vodi (12,5 ml) uz održavanje temperature <10°C. Smeša se llittira kroz Celite®(filter materijal), ispire sa DCM-om. Faze se razdvajaju i organski deo se ispire sa koneentrovanim rastvorom soli, suši (natrijum sulfat), filtriraju i rastvarač se uklanjana vakuumu.Sirovi proizvod se rastvara u DCM-u i prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 30-50% EtOAc u izo- heksanima, da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 1.31 min; (M+Hf 448, [M+H-tBu] 392 Postupak 2minLCv003.

F aza 4: mc-5-(terc-Butoksikarb^

diacetat

[0279] U rastvor r«c-tere-butil 7,8~đihidroksi-2,3-đip-toiil-7;8-đihidropiriđo[2,3-b]pirazin-5(6H>karboksilata (faza 3) (411 mg, 0,918 mmol) u piridinu (1783 ul, 22,04 mmol) dodaje se anhidriđ sirćeine kiseline (260 ul, 2.76 mmol) i smeša se meša tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Rezuttujuča smeša se razblažuje sa DCM-om i ispire sa zasićenim rastv. NaHCOj. Organski deo se suši (natrijum sulfat) filtrira i koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava na silika gelu eluiranjem sa 0-65% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 1,47 minuta; [M+Hf 532, [M+H-tBu] 476 Postupak 2 min LCjvOOS.

Faza 5: mc-2,3~Dip-tolil-5,6,7,8-letr^ diacetat

[0280] Rastvor r£ic>5-(te.re-hutoksikarhonil^ 7,8-điil điacetata (faza 4) (430 mg, 0.809 mmol) u 4M HCi u đioksanu (4.044 ml, 16.18 mmol) meša se 20 minuta na sobnoj temperaturi, Smeša se ispire sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20ml). Organski ekstrakti se sakupljaju, suše na MgSO*, filtriraju i koneentruju<p>a vakuumu,Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika eluiranjem sa 10-100% etil acetatom u izo-heksanu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; LC-MS Sobna temp. « L29 minuta; [M+Hf 432. Postupak 2 min I,C_v003.

PazajK rac-5-(7-]^

diacetat

[0281] Rastvor rač-2,3^ diaeetata (laza 5)

(215 mg, 0,498 mmol) u 1,2-đihloroetanu (20 ml) obradjuje se sa etil 7-oksoheptanoatora (257 mg, L495 mmol) a nakon toga sa natrijum triacetoksiborohiđriđom (634 mg, 2,99 mmol), Dobijena suspenzija se meša 18h na sobnoj temperaturi. Tokom 2 dana, dodaju se dalje porcije etil 7-oksoheptanoata (517 mg, 3.386 mmol), Smeša se razblažuje sa NaHCOs (zas, 50 ml) i ekstrahuje DCM-om (3 x 40 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše (MgSO,}) i koneentruju . navakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa 0-1% THF/DCM đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova:

LC-MS Sobna temp, * 6.62 minuta; [M+H]" 588. Postupak 10 min LC_v003

Fa za 7: Izomer l i Izomer 2 7-(7,8-đihidroksi-23-dip~tolil-7,8-dihidropiriđo [2,3-b]pirazin-5(6H)»il)heptamka kiselina

[0282] U rastvor roc-5~(7-etoksi-7-ok^^ bjptrazin-7,8-điil diaeetata (faza 6) (117 mg, 0,199 rnmol) u THF-u (3 ml) i vodi ( l ml) dodaje se LiOH (28,6 mg, 1.194 mmol). Smeša se meša 18h na sobnoj temperaturi a zatim se zagreva I h m temperaturi ođ 60°C, Posle hlađjenja đo sobne temperature, smeša se zakišeljava do pH 4/5 sa 2M HC1 i ekstrahuje sa EtOAc, Spojeni organski ekstrakti se suše (natrijum sulfat), filtriraju i koneentrujuna' vakuumudajućismešu proizvoda iz naslova;

Hiralnom separacijom smeše korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografije đobijaju se individualni izomeri:

PODACI O POSTUPKU:

f.0283]

Kolona: Phenomenex LVX C2 250 x 10 mm, 5 um

Mobilna faza; 40% metanol / 60% CO2

Protok: 10 ml/min

Detekcija; UV @ 220 nm

Primer 8,2a

Pik koji se prvi eluira; sobna -temp - 6. 58 minuta izomer 17-(7s8-đihiđroksj~2,3-dip-tolil'-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazi:n-3(6Ii)-i!)heptaiiska kiselina

[0284] LC-MS Sobna temp. « 4.34 minuta; [M-fHf 476;Postupak 10 mmLC_vO03

<l>B NMR (400 MHz, MeOH~<4) 8 7.26 (211, đ), 7.21 <2H, đ), 7.0? (4H, m), 4.77 (1B, m), 4.22 - 4.17 (HLm), 3.71 (2H, t), 3,63 - 3.56 (111 m), 3.53 - 3.47 (IH, m). 2.33 (6H, s), 2.21 (2H, t) 1.77 - 1.67 (2H, m), 1.65 -1,5! (2H. m) 1,48 - 1.37(4H,m)

Primer 8.2 b

Pik koji se drugi eluira; sobn a . temp - 1. 0.23 minuta Izomer 2 7-(?.8-đihidroksi-2,3-dip-tolil-7,8-đibidropiirdo[2,3-b|pirazin-5(6H)»iI)heptanska kiselina

[0285] LC-MS Sobna temp. * 4.28 minuta; [M+HJ+ 476sPostupak 10 min LC_vO03

<*>H NMR (400 MHz, MeOH-đ4) 5 7.26 (2 H, d), 7.21 (2 H, đ), 7.07 (4 H, m), 4.77 (i H, m)>4.24

- 4.15 (1 H, m), 3.71 (2 H, t)r3.64 - 3,56 (1 H, m), 3.54 - 3,46 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 2.21 (2 H, t), 1.78 - 1.6? (2 H, m), 1.64 - L53 (2 H, m), 1.49 - 1.27 (4 H, m)

Primer 9.1

(R)>7-(8-Biđro!is^ kiselina

[0286]

Fazajk (R)-Etil 7-(8-acetoksi-2,3-đifenil-7,8-đihiđropiriđo[2.,3-b]pirazin~5(6H)-i l)heptanoat

[0287] U rastvor (R)-2,3-dif'enil-5,6J,8-tetrahidropirido[2.3-b]pirazm-8-il acetata (Intermedijer HSR) u DCE (7 ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoat (71,8 mg, 0.417 mmol) a zatim | natrijum triaeetoksiborohiđriđ (236 mg, 1.112 mmol). Reakeiona smeša je ostavljena da se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodaje se druga porcija etil 7-oksoheptanoata (6 ekviivaleiiafa) i reakeiona smeša je ostavljena da se meša tokom 4 dana na sobnoj temperaturi, Smeša se razblažuje sa vođom (20 mi) i ekstrahuje sa EtOAc (3x20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše na MgSO*, filtriraju i koncenmijuna - vakuumu.Dobijeni sirovi proizvod se prečiščava hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa 0-40% EtOAć/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.42 minuta; [M+H]+ 503, Postupak 2 min LC_v003, Faaijh (R)»7>(8^ ?.žs?lin?

[0288] U rastvor (R)-etil 7-(8-acetoksi-2,3-đifeml-7,8-đM^ ii)heptaioata (faza 1} (24.4 mg, 0.049 mmol) u THF-u (3 mi) i vodi (1 ml) dodaje se LiOH (6.99 mg, 0.292 mmol). Reakeiona smeša se zagreva tokom L5 b na refluksu. Dodaje se dodatnih 6 ekvivalenata LiOH i zagrevanje se nastavlja tokom 1 h na refluksu. Nakon hlađjenja do sobne temperature, pH smeše se podešava ispod vređnosti 5 dodatkom 2M HCl Isparljivi rastvarač se uklanjana vakuumu.U ostatak se dodaje vođa (10 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x1 Omi). Organska faze se sakupljaju, suše na MgSO*, filtriraju i kortcenirujuna- vakuumu.Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno hromatografijom na silika gelu. el uiranjem sa smešora rastvarača 0-100% EtOAc/izo-heksan a zatim sa 0-100% MeOH/DCM. Ostatak se propušta kroz prekonđicioniranu Isolute SCX-2 SPE kolonu na koju je nanesen MeOH i eluira sa IM amonijakom u MeOH. Bazna frakcija je koncentrovanana vakuumu iostatak se rastvara u THF (3 ml) i vođi (1.0 ml) i obradjuje sa LiOH (6,99 mg, 0.292 mmol). Nakon mešanja tokom 1.5 h na refiuksu, smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i zakišeljava se dodatkom 2M HCl do pH vređnosti koja je ispod 5. Isparl jivi rastvarač se uklanjana vakuumu.U ostatak se dodaje voda (10 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x1 Orni). Organske faze se spajaju, suše na MgSO*, filtriraju i koneentruju navakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1,15 minuta; [M+H]+ 432, Postupak2 min LC_vO03.

<l>H NMR(400 MHzCĐC13) 5 7/32 (2H, đd), 7.28 (211, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (IH, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (IH, m), 1,61-1,50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m),

Primer 9.2

(S)~7»(8-Hiđroksi~23~đifcuil-7^ kiselina

[0289]

[0290] Faza 1: (S)-Etil 7-(8-aeetoksi-2,3-đifeml-7,8-đihid^ iljheptanoat

U rastvor (S)-2J-đifeml-5,6,7,8-tetrahiđropk^^ acetata (intermedijer HBS)

(46 mg, 0,133 mmol) u DCE (7 ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoatom (68.8 mg, 0.4 mmol) a zatim sa natrijum triacetoksiborohidriđom (226 mg, 1.065 mmol), Reakeiona smeša je ostavljena da se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodaje se druga porcija etil 7-oksoheptanoata (71.8 mg, 0.417 mmol). Reakeiona smeša se ostavljena da se narednih 5 časova u atmosferi azota. Dodaje se voda (20 ml) i dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3x 20 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO*, filtriraju i koneentruju đa bi se dobilo sirovo ulje. Dobijeni sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-40% EtOAe/izo-hexane đa bi se dobilo ulje, Jeđinjenje se propušta kroz prekonđicioniranu Isolute SCX-2 SPE kolonu na koju je nanesen MeOH i eluira sa IM amonijakom u MeOH (20ml) da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.40 minuta; [M+H}+ 502, Postupak 2 min LC_v003, Faza 2; (S)-7-(8-Hidroksi-2,3-đifeiTil-7,8-dihiđropiridoj'2,3-blpirazin-5(61i)-il)heptanska kiselina [0291} Jeđinjenje iz naslova se dobija iz (S)-etii 7-(8~aeetoksi-2,3-đifenil~7,8-đihiđropiriđo (2,3-b]pirazin-5(6H)~il)heptanoata (faza 1) i LiOH analogno Primeru 9.1;

LC-MS Sobna temp. =1.16 minuta; [M+HJ+ 432, Postupak 2 min LC_v003,

'H NMR (400 MHz CDC13) 6 7.32 (2H, đd), 7.28 ( 211 m), 7.21-7,12 (6H, m) 4.75 (IH, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2,18 (3H, m), 2.01 (IH, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m)

Primer 9.8,9.8a i 9.8b

Enantiomer1 iEnantiomer 2 7-(8-Hidroksi-2,3-di<p>-iolii-7-,8-đihiđropirido(23-bjpirazm-5(61 l)-il)heptaaska kiselina

[0292]

Faza k me-Etii 7-(8-ac^

[0293] U/w-2:,3-dip-tolii-5,6,7,8-tet^ acetat (Intermedijer HF)(70 mg, 0.187 mmol) u l ,2~dihloroetanu (3'ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoat (97 mg, 0.562 ratno!:). Reakeiona smeša se meša tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i dodaje se natrijum triaeetoksiborohiđriđ (119 mg, 0.562 mmol), Rastvor se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda (5 ml) i reakeiona smeša je snažno mešana 15 minuta. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (x3). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO*, filtriraju i koneentruju. Ostatak se propušta kroz prekonđicioniranu Isolute SCX-2 SPE kolonu na koju je nanesen MeOH i eluira sa IM amonijakom u MeOH (20 ml). Rastvarač se uklanjana vakuumui dobijeni sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova

LC-MS Sobna temp, =1.58 minuta; (M+H]+ 530.4, Postupak 2 min LC _v003,

Faza 2: Primer 9.8 ra£-?-(8-Hidrd.ksi-2,3-đip^ Ujheptanska kiselina

[0294] U roe-enl 7~(8-aeetoksi^

(faza i) (75 mg, 0,142 mmol) u etanol u (2 ml) se dodaje 2M natrijum hlđroksid (0.283 ml, 0.566 mmol), Reakeiona smeša se meša 18 časova na sobnoj temperaturi. Smeša se zaklseli sa 2M HCl (0.283 ml) i rastvarač se uklanjana vakuumuU ostatak se dodaju DCM i vođa. Organski đeo se odvaja, suši (MgSO*), filtrira i koncentrujena vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temperatura ~ 1.27 minuta; [M+H]+ 460.4, Postupak 2 min LC_v003.

<!>H MMR (400MHz, CDC13) o 7.33 (211, d), 7.24 (211. đ), 7.08 (4H, m), 4.86 (IH ,m), 3.67 (2H, tn), 3 51 (2H, m),2.36 (3H, s), 2.35 (3H ,s) 2.31 (3H, m), 2.09 (IH, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m),

F3: Enantiomer 1 i Enantiomer 2 7-(8-Hiđroksi-2,3-đip-toliS-7,8-đihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanska kiselina

[0295] Hiralna separacija rae-7-(8-l-Iiđroksi-2,3-đip-^ U)heptanska kiselina (faza 2] korišćenjem Superkritične Fluidne hromalografije što daje pojedinačne enantiomere;

PODACI O POSTUPKU:

Kolona: Phenomenex LUX C2 250 x 10 mm, 5 um

Mobilna faza: 45% metanoi / 55% C02

Protok: 10 ml/min

Detekcija:U V @ 220 nm

Sistem; Berger Minigtam SFC2

Tempera! kolone : 35 stepeni C

Primer9,8a

Prvi pik koji se eluira; sobna temp, -7,14 minuta: Enantiomer 1 7-(8~Hidroksi-2>3-dip-toHl-7s8-dihidrppirido[2,3-b]pirazin-5(6Fl}-il)heptanska kiselina

[0296] LC-MS Sobna temp. -1.25 minuta; [M+li}+ 460.4, Postupak 2 mm LCv0G3

lH NMR (400MHz, CDC13) 5 7.34 (2H, d), 7,27 (2H. đ), 7,08 (4H, m), 4,84 (IH ,m), 3,68 (2H. m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H ,s) 2.33 (311, m), 2.09 (IH, m), 1.66 (4H, m), 1,41 (4H. m),

Primer 9,8b

Drugi pik koji se eluira; Sobna temp,s:: 8,16 minuta: Enantiomer 2 7-(8-HidroksI-2,3-dip-tolii-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6II}-il)heptaiiska kiselina

[0297] LC-MS Sobna temp, - 1.25 minute; [M+H]+ 460.4, Postupak 2 min LC_ v003

<*>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7,34 (2H, đ), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.83 (IH ,m), 3.67 (211, m), 3.51 (2H, ni), 2,36 (3H, s), 2.35 (311 ,s) 2.32(311, m), 2.07(111, m), 1,66 (4H, m), 1.41 (411, m).

[0298] Jeđinjenja iz sleđećih tabeliranih primera (Tabela 8) se dobijaju sličnim postupkom sa onim iz Primera 9.1 zamenom (R)-2,3-difemi-5,6,7,8-tetrahidropirido[23-b]pirazin-8-il acetata (Intermedijeri HBR) sa odgovarajućim derivatom pirazina. Neka jeđinjenja se dobijaju prečišćavanjem uz korišćenje SFC.

Primer 10.1 (E)-7-(23-PifemI-7,8-đi^ kiselina |0299j

Faza 1: 5-(Pent~4-emi)~2,3-đifeniI-5,6,7,8-te^^

[0300] U rastvor 2,3-đifenil-5,6,7 J-tetrahidropirjdo[3,2-b]pirazin (Pr. 4.1 faza.I) (2 g, 6.96 uiraol) u DCE (35 ml) dodaje se pent-4-etia! (2.061 ml, 20.88 mmol ) i smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Dodaje se druga porcija natrijum triaeetoksiborohiđriđa (4.43 g, 20.88 mmol) i smeša se meša tokom 2.5 časa na sobnoj temperature u atmosferi azota. Dodaje se voda i smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 60 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše sa MgSO*, filtriraju i koneentruju na vakuumu, Sirovi materijal se prečišča va hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 1.54 minuta; [M+Hf 357, Postupak 2 min LC„yQ03.

Step 2: (E)-Metil 7-(2,3-đifeni! -7,8-đihiđrQpiriđo[3,2-b]pirazin-5(6H)-ii)hept-3-enoat

[0301] U rastvor 5-(pent-4-enU)-2,3-difenil-5^J^ (faza 1) (200 mg, 0.563 mmol) i metil but-3-enoat (225 mg, 2.251 mmol) u DCM-u (300 ml) dodaje se Gruhsov katalizator druge generacije (5 mol%, 23.88 mg, 0.028 mmol). Reakeiona smeša se meša tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodaje se dodatna porcija Grubsovog katalizatora druge generacije (5 mol%, 23.88 mg, 0.028 mmol) i mešanje se nastavlja u vremenu od 2.5 h. Rastvarač se uklanja«« vakuumui rezultujući sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc</>izo-heksan da hi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, - 1.42 minuta; [M+Hf 428, Postupak 2 min LC_v003. Faza 3: (E)-7-(2,3-Oifenil-7,8-dihidxopirido[3,2-b]pirazm--5(6H)

[0302] U rastvor (E)-metil 7-(2,3-đifenil-7,8~đihiđropirk1o[3,2-b]pira^

(faza 2) (30 mg, 0.070 mmol) u THF-u (3 ml):MeOH (I ml) dodaje se LiOH (10.08 mg, 0.421 mmol) u vođi ( i ml), Reakeiona smeša se zagreva 1,5 h na refluksu. Nakon hlađjenja đo sobne temperature, đođaje se 2M HCl sve dok je pH smeše bio ispod pH 5. Isparljivi rastvarač se uklanja

na vakuumui rezultujuea smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2x15 ml). Spojeni organski ekstrakti se Ispiraju sa vođom, suše na MgSO** koneentrujuna vakuumuđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; LC-MS Sobna temp. ~ 1.15 minuta; [M+Hf 414, Postupak 2 min LC_ v003.

Primer J0.2

8~(2,3~DtrvtoliI-7,8"đihiđrop^ kiselina

[0303]

Faza i; 5-(He<pt>~6-eniI)-2,3-di<p>-toIil-5,6,7,8-tetrahidro<p>irido[2,3<->bj<p>irazin

[0304] Jeđinjenje Iz naslova se dobija iz 2,3-đip~tolii-5,6,7,8-tetrabIdropiriđo[2,3-b]pirđzina (Intermedijer E) i hept-bVenala analogno 5-(pent-4-enil)-2,3-đifenU^ bjpirazinu (Primer 10.1 faza 1).

LC-MS Sobna temp. - 1.47 minuta; [M+Hf 412.7, Postupak 2 min LĆ_v0Q3.

[0305] Faza 2: (EVEtil 8K2>đip-toliI-7,8-đihiđropirido[2^^

Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 5-(hept-6-enil)-2,3-dip-tolil*'5f6J7J8-tetrahidropirido[2,3-bjpirazina (faza i) i etil akrilata analogno sa (E)-Metii 7«(2,3-đifeniI-7,8-đihidropiriđo [3,2-b]pirazin-5(6H)-il)hept-3-enoatom (Primer 10,1 faza 2).

LC-MS Sobna temp. - 1.42minuta; [M+Hf 484.4, Postupak 2 min LC_v003,

Faza 3; Etil 8-(2,3-dip-tolii-7,8-đihidropiriđo[2,3-b]pirazjn-5(6ir)-i{)oktanoat

Rastvor (E)-etil 8-(2,3-dip-toIii-7,8-dihiđropirido[2,3-b}pirazin-5(6H)-iIj (faza i)(60 mg, 0,124 mmol) i 10% Pd/C (66.0 mg, 0,062 mmol) u MeOH (10 ml) ostavlja se u atmosferi vodonika na pritisku ođ 0.35bar i meša tokom noći na sobnoj temperaturi, Smeša se filtrira kroz Celite®(filter materijal) i ispire sa MeOH. Filtrat se koncentrujena vakuumui prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na silika .getu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/EtOAe dobija se jeđinjenje iz naslova u obliku ulja bledožute boje;

LC-MS Sobna temp = 1.41 minuta; [M+Hf 486.2, Postupak 2 min LC v()03. Faza 4: 8-(2,3-Dip-tolii-7<8-dihtdropirido[2J-b]pirazin-${6H)-i[)oktanska (kaprilna) kiselina

[0306] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz etil-(2!3-đip-tolil-7s8-dihidropiriđo[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)oktanoata (faza 1) na analogan način sa (E)-7-(2,3-đifenil-7,8-djhidropirido[3,2-b]pirazin-5{6H)-ii)hept-3-enskom kiselinom (Primer 10.1 laza 3);

LC-MS Sobna temp. = 1.27 minuta; [M+Hf 458.1, Postupak 2 min LC v003,

*H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.34-7.32 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, đ) 7,07-7.04 (4H, m)? 3.67 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.32-2.29 (2H, t), 2.12-2.07 (2H, m), 1.72-1.57 (4H, m), 1.41-1.26 (6H, m)

Primer HA

2«(4-(2>Difeml^^^

[03071

FazaJ: Metil 4-(2J3-difeni!-7,8-đjhiđrop

[0308] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz2,3-difenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-b]pirazin (Pr, 4.1 faza 1) i metil 4-oksobutanoata analogno sa jedinjenjem iz primera 10, faza 1;

LC-MS Sobna temp. := 1.39 minuta; [M+Hf 388, Postupak 2 min LC_y003. Faza 2: 4-(2,3-Diteml-?,8-dibidropirido[2,3-bjpirazin-5(6ii acetat

[0309] U ■rastvor ■metil 4-(2J3-đifeml-7,8-đihiđropiriđo[23 (faza 1)

(500mg, 1.290 mmol) u THF-u (5 ml) dodaje se 1M litijum aluminijum hidriđ u THF-u (1.290 ml, 1.290 mmol) na temperaturi od 0°C. Reakeiona smeša se ostavlja da se zagreje đo sobne temperature i meša Ih. Smeša se ohladi na ledeom kupatilu i reakcija se kvenčuje dodatkom MeOH. Nakon zagrevanja do sobne temperature, rastvarač se uklanja navakuumu iostatak se

sirovog proizvoda hromatogratljom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/EtOAc dobija se jeđinjenje iz naslova u obliku ulja bleddžule boje;

LC-MS Sobna temp -1.41 minuta; [M+Hf 486.2, Postupak 2 min LC_v003.

Faza 4; 8-(2,3-Đip^»lil-7,$Hiita kiselina

[0306] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz eti 1 -(2,3-dip-toli 1 -7,8-dikidropiridof2,3-bjpiraz.tn-5<6H)-iljoktanoata (faza 1} na analogan način sa (E)-7-(2,3-đifenil-7,8-đihiđropirido[3J2-b]pirazin-5(6HHl)hept-3-enskom kiselinom (Primer 10.1 faza 3);

LC-MS Sobna temp, * 1.27 minuta; [M+Hf 458.1, Postupak 2 min LC_v003.

<!>HNMR (400 MHz, CĐC13) 5 7.34-7.32 (2H, đ), 7.25-7.23 (2H, d) 7.07-7,04 (4H, m), 3.67 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.32-2.29 (2H, 0,2,12-2.07 (2H, m), 1.72-1.57 (4H, ra), 1.41 -1.26 (6R m)

Primer ILI

2-(4-(2,3-DifeniI-7,8-iiihid^^^kiselina (0307[

FazaJU Metil 4-(253-difenii-7,8-dihidropirido[2,;Vb]pirazin-5(6H)-il}buUmoat

[0308] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 2,3-difeniI~5,6,7,8-tetrahiđropiriđo[3,2-b]pirazin (Pr. 4,1 faza i ) i metil 4-oksobufanoata analogno sa jeđinjenjem iz primera 10, faza 1;

LC-MS Sobna temp. -1.39 minuta; [M+Hf 388, Postupak 2 min LC_ v003.

Faza 2; 4-(2,3-Difenlj-7,8-đihiđropiri^

[0309] U rastvor metil 4-(2,3-difenil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6Fl)-il)butanoata (laza 1)

(50Gmg, l .290 mmol) u THF-u (5 ml) dodaje se 1M litijum aluminij um hidriđ u THF-u (1.290 ml, 1,290 mmol) na temperaturi od O^C, Reakeiona smeša se ostavlja da se zagreje đo sobne temperature i meša Ih. Smeša se ohladi na leđeom kupatilu i reakcija se kvenčuje dodatkom MeOH. Nakon zagrevanja do sobne temperature, rastvarao1 se uklanja navakuumui ostatak se

■rastvara u EtOAc, Smeša se filtrira kroz Celite€>(fiher materijal) i filtra! se ispire sa vodom {3x.Ksuši (MgSO*) i koncentrujena vakuumuđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, - 1.24 minuta; [M+Hj<+>402, Postupak 2 mmLC_v003.

Faza 3: 4-(2,3-Oifenii-7,8-đihiđropiriđo[23-b}pirazin-5(6H)-il)butan~ 1 ~ol

[0310] U rastvor 4-(2,3-d}femi-7,8-đihiđ^ ??;??af.a (vfr???) mg, 1.021 mmol) u THF-u (6 ml) i vodi (3 mi) dodaje se litijum hidroksid (56.9 mg, 2.375 mmol) i smeša se zagreva na refluksu u vremenu od l&h. Reakeiona smeša se razblažuje sa EtOAc i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa vođom (2x), koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*), filtriraju i koneentrujuna vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 1,07 minuta; [M+Hf 360,5, Postupak 2 minLC_v003.

Faza 4: terc-Butil 2-(4«(2,3-đifenil-7,8-đIhiđropiriđo|2^

[0311] U mešani rastvor 4-(2,3-đifenil-7,8~đŠhiđropir.iđoP l-ol-a (faza 3) (50 mg, 0.139 mmol) u toiuenu (l ml) dodaje se K.OH (40% aq ,1 ml, 0.139 mmol) i tetrabutilamomjum hidrogen sulfat (47.2 mg, 0,139 mmol) a nakon 5 min na sobnoj temperaturi, dodaje se tercijalni butil bromoaeetat (90 uL), Reakeiona smeša se meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 24b. Smela je razblažena sa etrom i faze se razdvajaju. Vođeni deo se ekstrahuje sa etrom (x2), spojeni organski đelovi se suše (natrijum sulfat), filtriraju i rastvarač se uklanjana vakuumu,Ostatak se rastvara u THF-u (1 ml) stoje praćeno dodavanjem KOH (40% aq ,1 ml, 0.139 mmol), tetrabutilamomjum. hidrogen sulfata (47.2 mg, 0,139 mmol) i tercijalnog butil bromoacetata (88 uL). Reakeiona smeša se meša 6h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa etrom i meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 12h. Faze se razdvajaju, vodena faza se ekstrahuje sa etrom (x2), spojeni đelovi organske faze se suše (natrijum sulfat), filtriraju i rastvarač se uklanjana vakuumu.Sirovi materijal se prečiščava na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc/ DCM da hl se dobilo jeđinjenje iz naslova: LC-MS Sobna temp.« 1.36 minuta; [M+Hf 474, Postupak 2 min LC v003,

10312] Faza 5: 2-(4-(2,3-Difenil-7,8-dihidropiridoj2,3-b]pirazin-5(611)-il)butoksi)sirćetna

kiselina

terc-Butil 2-(4-(2,3-difenil-7,8~đihiđropirido[2 (faza 4X20 mg, 0.042 mmol) u DCM-u (0.5 ml) se obraduje sa TFA (0.5ml, 6.49 mmol) i meša i h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanjana vakuumui sirovi proizvod se rastvara u DCM-u (sa

<10% MeOH) i učini baznim sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski đeo se •razdvaja i vodeni deo se ekstrahuje sa 10% MeOi l/DCM. Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (NajSO*)* filtriraju i koneentrujuna vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 3.82 minuta; [M+Hf418, Postupak lOminLC_v0O3.

'H NMR (MeOD) S 7.40 - 7.20 (lORm), 3,90 (2H,s), 3.72 (2H, t), 3.60 - 3.47 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.13 (2H,m\1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m).

Primer 1L2

2-(3-((2,3-'I3ifenil-7)8-đihid ro piriđo [3,2- b] pira/in-5(6H)-il)m etiljfen oksi)sir«etna kisel ina [93131

.SJcjlL 3-((2,3-DiM

[0314] Rastvor 2,3-đifenil-5,6J!8-tetmhidropirido[3;2-b]pirazin 4.1 faza 1) (287 mg, 0,999 mmol) i 3-hidroksibenzaldehiđa (244 mg, 1.998 mmol) u toluenu (3 ml) obradjuje se sa natrijum triacetoksiborohiđriđom (1058 mg, 4.99 mmol) a zatim sa sirćetnom kiselinom (0,057 ml, 0,999 mmol). Dobijena suspenzija se meša 3h na sobnoj temperaturi. Dodaje se vođa i mešanje se nastavlja u vremenu ođ 30 min. U smešuse onda dodaje EtOAc i vodeni deo se zakiseli sa 2M HCl do pHI. Organski sloj se razdvaja i koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan. Drugo prečišćavanje se vrši na silika gelu eluiranjem. sa smešom rastvarača vođa/MeCN đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

!H NMR (400MHz, DMSO-đ6) 8 9.32 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.24 (8H, m), 7.12 (.1H,i), 6.73 (2H, m), 6.64 (IH, đ), 4.80 (2H, s), 3,42 (2H, t), 2.96 (211, t), 2,03 (2H, m)

Faza 2: Etil 2-(3-((2,3-đifenil-7,8-đihiđropmdo[3,2-b]pirazin-5(6H)-i Ijmetil)fenoksi) acetat

[0315] Smeša koju čine 3-({2,3^đifenii~7,8^iM (140 mg, 0,356 mmol), kalijum karbonat (98 mg, 0.712 mmol) i etil 2-bromoaeetat (119 mg, 0.712 mmol) u acetonu (3 ml) se obradjuje tokom noći na refluksu. Suspenzija se ohladi do sobne temperature i filtrira, Filirat se upari đo suva i ostatak se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz: naslova.

Faza 3; 2-(3-({2,3-Difenil-7,8-đihiđrQpiri^

kiselina

[0316] U etil 2-{3-((23-dilenii-7,8'-dihidropiriđo[3!2-b]pirazin-5(6H)-i acetat (faza 2) (163 mg, 0.340 mmol) u EtOH (2 ml) se ukapava 2M NaOH (0,340 ml, 0.680 mmol). Rastvor se rneša l b na sobnoj temperaturi. Rezultujuea suspenzija bele boje se sakuplja filtracijom, ispire sa vodom i suši u vakuumškoj peci na temperaturi od 40°G da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. -US minuta; [M+H]+ 452, Postupak 2 min LC V003.

<l>H NMR (400MHz, DMSO-đ6) § 7.3l(2H, m), 7.26 (8B, m), 7,16 (IH, t), 6.79 (2H, m), 6,67 (I H, đd), 4.81 (2H, s), 4.04 (2H, s), 3.44 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H,m)

Primer 11.3

4-(2-(23-Dip-tGlil~7,8~(lihiđ

kiselina

[0317]

Step 1: terc-Butil 2-(2,3-dip-tolil-73-đihiđropiriđo[2,3-b]pimzin-5(6H)-iI)etilkarbamat

[0318] 2,3-Dip~toIil-5,6,7,8-tetrah$^ (Intermedijer E)(150 mg, 0.476 mmol) i N-Boc-2-ammoacetalđehid (151 mg, 0,951 mmol) su suspenđovam u 1,2-đihloroetanu (3 ml), Nakon 20 minuta na sobnoj temperaturi, dodaje se natrijum triaeetoksiborohiđriđ (252 mg, 1,189 mmol) i mešanje se nastavlja tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Dodaje se dalja količina N-Boc-2-aminoacetaldehida (100 mg) a zatim natrijum triaeetoksiborohiđriđ (252 mg, 1.189 mmol) i reakeiona srneša se meša tokom 3 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se razdvaja izmeđju vode i EtOAc i me'šanje se nastavlja tokom 30 minuta. Organski sloj se odvaja i koncentrujena vakuumu.Ostatak se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20-60%-tnim EtOAc u ižo-heksanu da bi se dobilo jeđinjenje iznaslova;

LC-MS Sobna temp. = 1.33 minuta; [M + H]+ 460, Postupak 2 min LC_vO03

Fjza2; 2-(2,3-Dip-tolil-7,8«^

[0319] terc-Butil 2-(2,3-đip-tolil-7,8-đihidropirido[2,3-blpirazin-5(6H)-il)et (faza !)(171 mg*0.373 mmol) se meša u 4M HCl u Dioksanu (I ml, 4.00 mmol) u vremenu od 2 h. Suspenzija se dodaje u EtOAc i zasićeni natrijum karbonat. Organski sloj se odvaja, suši na (MgSO*), filtrira i koncentrujena vakuumu da hi se dobilo- jeđinjenjeiz naslova;

LC-MS Sobna temp. -1.00 minuta; [M+HJ-+ 359, Postupak 2 min LC jvG03.

Fa za 3; Etil 4-(2-(23~đip-tGliI-7,8-đihiđro^ oksobutanoat

[0320] U smešu koju Čine 2~(2,3~đip~toli!-7,8~đihiđropiriđo[23^ (faza 2) (108 mg, 0.301 mmol) u etil acetatu (5 ml) i trietilamin (0.084 ml, 0.603 mmol) na sobnoj temperaturi ukapava se etil sukeinil hloriđ (74.4 mg, 0.452 mmol) i rezultujuća suspenzija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se odvaja, suši i koncentrujena vakuumuđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. »1.15 minuta; [M-HH 486.8, Postupak 2 min LC_yO03

Faza 4: 4-(2-(23-Dip-ioiil-7,8-dihiđropiridof2,3-b]pirazin-5(6H)-il)etiiamm kiselina

[0321] Etil 4-(2-(2,3-đip-iolil-7,8-đihiđropm (faza 3)(168 mg, 0.345 mmol) se rastvara u EtOFl (3 ml)..Dodaje se 2M natrijum hiđroksiđ (0.345 ml, 0.690 mmol) i rastvor se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, Reakeiona smeša se koncentrujena vakuumui ostatak se razdvaja izmeđju EtOAc i 0.1M rastvora HCl. Organski sloj se odvaja i ispire sa zasićenim rastvorom soli, suši (MgSO*) i koncentrujena vakuumu đozapremine od 5 ml. Suspenzija se filtrira i ispire sa EtOAc da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Rt -1.04 mins; [M+HJ+ 459, Method 2minLC_v003

£xamplc 12.1

7-(6-Okso-23-đ*|>-toHi-7t8^dibidropiriđo[23-b kiselina

[0322]

Faza 1: 2,3-Pip-tolU-7>8-dihi&

[0323] U mešanu suspenziju 2-bromo-3-hloro-7,8-dihiđro^

(Intermedijer J) (10 g, 38.1 mmol), p-tolilborne kiseline (11.39 g, 84 mmol) u MeCN (400 mi)Ivodi (100 mi) u struji Na, dodaje se Čvrsti KjCOj (meš) (7.90 g, 57.1 mmol) a nakon toga i PđćPPh^Cij(1.337 g, 1.905 mmol). Reakeiona smeša žute boje se zagreje đo temperature ođ 80°C i ostavlja se uz. mešanje u vremenuođ 66 časova, Reakeiona smeša je ostavljena da se polako ohladi do sobne temperature i zatim je stavljena u .frižider u vremenu od 3-4 časa. Fine iglice žute boje se filtriraju usisavanjem i ispiraju se sa malom količinom acetonitrila, a zatim i sa vodom. Nakon sušenja na vazđubu u vremenu od 10 min, čvrsti proizvod se prenosi i suši na vakuumu na temperaturi od 40° C u vremenu od 2 časa, đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku finih kristala žute boje;

LC-MS Sobna temp, - 1.24 minuta; [M+H]+ 330.3, Postupak 2 min LC_yQQ3.

Faza 2: Etil 7-(6-okxo-2,3-dtp-to!il-7,8~dihiđropm^

[0324] Žuti rastvor 2,3-đip-otli}-7,8-dihiđropM^ 1) (1.0 g, 3.04 mmol) i etil 7-bramoheptanoata (1.440 g, 6.07 mmol) u DMF-u (20 ml), u atmosferi azota, obradjuje se sa kalij um karbonatom (2.098 g, 15.18 mmol) i dobij ena suspenzija se meša 16 Časova na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Ekstrakti se ispiraju sa vođom (x2)i koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu do pojave ulja braon boje. Sirovi materijal se prečiščava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc/izo-heksan što daje jeđinjenje iz naslova u obliku (bledo) čvrstog proizvoda;

LC-MS Sobna temp. = L52 minuta; [M+fij-f 486.5, Postupak 2 min LC„v003. Faza 3: 7-(6-Okso~2,3-đIp~toIiW kise?if?a

(0325] Rastvor etil 7-(6-okso-2,3-đlp~toiil-7,8-đihiđropirid^^

(550 mg, 1.133 mmol) u metane lu (10 ml) se obradjuje :sa IM natrijum hidroksiđom (3.40 mi,

3.40 mmol) i dobijeni rastvor se meša tokom 1 časa na temperaturi od 5G°C. Rastvor se ohladi do sobne temperature i koncentruje na vakuumu.Ostatak se razblažuje sa vođom, zakiŠeljavađo pH~2 sa IN HCl, dajući Čvrsti proizvod'bele'boje koji se ekstrahuje sa DCM-om (x3). Ekstrakti se suše (MgS04) i uparavaju na vakuumu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslovau obliku čvrstog proizvoda beie boje;

LC-MS Sobna temp. - 1.28 minuta; FM+Hj* 458, Postupak 2 min niska pH vređnost

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) § 7,41-7.35 (4H, m), 7.39 - 7,30 (4H, ro), 4.22 -4.14 (2H, m), 3.24 (2H, i), 2.90 (2Rt), 2.40-2,29 (8H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68 -1.60 (2H, m), 1,48-1,35 (4H, m),

Primer 13.1 7-(2-(Piriđi«-4-H)-3-p-t0Ul-7,8-đihiđropirido|23-b]pirazSn-5( kiselina

[0326]

Faza 1; Etil 7-(2-bromo-3-hloro-6-okso-7,8-đihidropir!doP,3-b]pirazin-5(6Fi)-il)heptanoat

[0327] Rastvor 2-bromo-3^loro-7,8-dihiđro-5H-piriđo[2,3-b]pirazin-6-on (Intermedijer X) (3.9 g, 14.86 mmol) i etil 7-bromoheptanoat (7,05 g, 29.7 mmol) u DMF-u (75 ml) u struji azota obradjuje se sa kalijum karbonatom (10 27 g, 74.3 mmol) i rezultujući rastvor se meša 96 časova na sobnoj temperaturi, Smeša se razblažuje sa vođom i ekstrahuje sa EtOAc (x2), Kornbinovaiii organski ekstrakti se ispiraju sa vođom, koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i koneentrujuna vakuumu.Prečišćavanje sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-60% EtOAc/izo-heksan 0-60% dobija se jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =4.91 minuta; [M+HJ+ 418/420, Postupak lOminLC. V003.

Faza 2: Etil 7-(2~bromo-3-hioro-?3^

[0328] Rastvor etil 7-(2~bromo-34iioro~6-o^ il)heptanoata (faza I) (1.0 g, 2,388 mmol) u tetrahiđrofuranu (10 mi) u atmosferi azota na temperaturi ođ 0°C obradjuje se lagano sa IM kompleksom boran tetrahidrofurana (11.94 ml, 11.94 mmol) i rezultujući rastvor se meša na temperaturi od 0<C>'C u vremenu ođ 30 minuta i .zatim se ostavlja da se zagreva do sobne temperature, Smeša se ohladi do temperature od 0°C i obradjuje sa kompleksom boran tetrahidrofurana (2.4 ml, 2.4 mmol). Kada je dodavanje završeno, smeša se meša tokom 30 minuta na temperaturi ođ 0°C i zatim na sobnoj temperaturi. Smeša se hladi na ledu i pažljivo obradjuje sa MeOH. Smeša se meša 1 čas na sobnoj temperaturi i onda se uparava na vakuumu đa bi se dobilo ulje koje se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa (MQ0% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. -4.91 minuta; [M+H]+418/420, Postupak 10 min LC_v0O3.

Faza 3: Etil 7-(3-hloro-2-(piriđm^

[0329] Smeša etil 7-(2-bromo~3-hloro-7,8-đihiđra (faza 2) (100 mg, 0.247 mmol) i kalijum karbonata (102 mg, 0,741 mmol)udioksanu (2 ml) se đegazira prođuvavanjem azota (x3). Dodaje se Fđ{Ph}P)*(28.6 mg, 0.025 mmol) i smeša se đegazira prođuvavanjem azota (x3), Smeša se zagreva do temperature ođ 150 °C u vremenu od 2 časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Smeša se razblažuje u vođi i ekstrahuje sa EtOAc (x2). Organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu da bi se dobilo mutno ulje. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20-100% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku bistrog ulja;

LC-MS Sobna temp. =1.08 minuta; [M+H]+ 403, Postupak I0minLC_.v0O3.

Faza 4: Etil 7-(2-(piriđin-4~il}-3~p-to^^

[0330] Smeša etil ?-(3-hloro-2-(piriđin~4-ii)-7,8-đihiđropir^^

(faza 3) (58 mg, 0.144 .mmol), p-tolilborne kiseline (39.1 mg, 0.288 mmol) i kalijum karbonata (59.7 mg, 0.432 mmol) u dioksanu (2 ml) se đegazira prođuvavanjem azota kroz istu (x3). Dodaje se PđCPb/jP)* (33.3 mg, 0,029 mmol) i smeša se đegazira prođuvavanjem azota (x3). Smeša se zagreva đo temperature od 150 °C u vremenu od 2 časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Smeša se razblažuje sa vođom i ekstrahuje sa EtOAc (x2), Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu. Sirovi proizvod se

prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 50-100% EtOAc u izo-heksanu a. zatim i sa 5-10% THF-ora u DCM-u. Frakcije su uparene na vakuumu i ostatak se prečišćava izmenom jbna korišćenjem Isolute SCX-2 kaririđža, koja se pumi ispire sa rnetanolom I eluira sa 2M NBj u ■MeOH' Što za rezultat trna đobijanje jeđinjenja Iz naslova;

LC-MS Sobna temp- =4.27 minuta; [M fHJ+ 459, Postupak 10 min LC_y003.

Faza 5: 7~(2-( Piriđin-4-il)-3-p-toli 1-7,8-đihiđropiridof 2,3-b Jpirazin- 5 (6H)-il)heptanska kiselina [0331 ] Rastvor etil 7-(2-(piriđm-4-tl)-3^ ii)heptanoata (faza 4)(65 mg, 0.142 mmol) u THF-u (3 ml) i vodi (1 ml) obradjuje se sa LiOH (33.9 mgjL417 mmol) i smeša se meša tokom 16 časova na sobnoj temperaturi, Smeša se koncentruje na vakuumu i ostatak se razblažuje sa vođom i ispire sa EtOAc (x2). Vodeni sloj se zakiseli (IN HCl, pH -5)iekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu da bi se dobila žuta smola koja se trituriše sa etrom da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =3.48 minuta; [M+Hj+ 431, Postupak 10 min LC_v003.

\H NMR (400 MHz,CDCiy~ đ)5 8.41 (2 H, d), 7.42 (2 H, m), 7.30 (2I I,đ), 7.12 (2 H, đ), 3,69 (2 H, t), 3.50 (2 H, t), 3.01 (2 H, t), 2.39 - 2.29 (5 IL m), 2. II (2 II, m), 1.71 - 1.60 (4 i i, m), 1.43-I. 35 (411, m).

Primer 13.2

7~(3.(Piriđin~4-il)-2-p~tah^^ kiselina

[03321

Faza 1: Etil 7-(3-hk>ro-2-p-toiil-7,8-dihiđropm^

[0333] Smeša koju čine etil ?~(2-bromo>-3-hloro-7,8-đihiđ^ il)heptanoat (Primer 13,1 faza 2X50 mg, 0.124 mmol), p-tolilborna kiselina (16.80 mg, 0.124 mmol), kalijum karbonat (51.2 mg,.0.37! mmol) u dioksanu (2 ml) se đegazira prođuvavanjem azota kroz istu (x3). Dodaje se PdCPhjP)*(1.4,28 mg, 0.012 mmol) i smeša se đegazira prođuvavanjem azota (x3). Reakeiona smeša se zagreva tokom 3. časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 150°G.Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (x2). Organski ekstrakti se sakupljaju i ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 1.0-50% EtOAc u izo-heksanu đa bi se dobila smeša etil ?-(3-hloro-2-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoata i etil 7~(2-bramo-3~hloro-7,8-dihidropirido[2,3-b|pirazin-5(6H)-ii)heptanoata (Primer 13J., faza 2) u odnosu (3: i).

LC-MS Sobna temp. -6.05 minute; [M+H]+ 416/418, Postupak IO min LC_v003. FjizaJ;: Etil 7-(3-(piri^

[0334] Smeša etil 7-(3~hloro~2-p-toH]-7,8-dihiđropiriđo (Primer 13.2, faza 1) (30 mg, 0.072 mmol) i etil 7-(2-bromo-3-h.loro-7>8-dihiđropiriđo[2,3-b]piraztn-5(6H)-ii)heptanoata (Primer 13.1, laza 2) )(10 mg, 0.025 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan~2~il)piriđina (39,4 mg, 0,192 mmol) i kalijum karbonata (39.9 mg, 0.288 mmol) u dioksanu (2 ml) u odnosu (3; 1), se đegazira prođuvavanjem azota kroz istu (x3). Dodaje se PđCPhjP)* (22.22 mg, 0.019 mmol) i smeša se đegazira prođuvavanjem azota (x3). Reakeiona smeša se zagreva đo temperature ođ 150 °C u vremenu ođ 2 časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Smeša se razblažuje sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (x2). Kombinovani ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) i uparavaju na vakuumu. Sirovi materijal se prečišćava izmenom jona [Isolute SCX-2 ispiranjem sa MeOH'-i eluiranjem s.a'2M NH3u MeOH] da bi se dobio ostatak braon boje. Sirovi ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-100% EtOAc u izo-heksanu a nakon toga i sa 10%MeOH/ĐCM da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. -L i 8 minute; fjM+H]+ 459, Postupak 2 min LC_v003. Faza 3: 7-(3~(Fiirdro-441)-2-^ kisel?n?

[0335] Smeša etil 7-(3-(piriđin-4-U)-2"^

(faza 2) (15 mg, 0.033 mmol) u THF-u (2 ml) i vođi (I mi) se obradjuje sa LiOH (7.83 mg, 0.327 mmol) i meša 4 časa na temperaturi ođ 70°C, Smeša se ohladi đo sobne temperature i koncentruje

na vakuumu. Ostatak se zakiseii (IN HCl, pH ~5) i ekstrahuje sa DCM-om (x3), Kombinovani ekstrakti se ispiru sa koneentrovanim rastvorom sofi, suše (MgSO*) i uparava na vakuumu đa bi se dobila smola žute boje koja se tritururiše sa etrom i suši na vakuumu tokom 2.5 časa na temperaturi ođ 40<*>C đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, =1.03 minuta; [M+H]*-431, Postupak 2 min LC_v003,

<!>H NMR (400MHz,CDC\ rđ)S 8,53 (2 H, đ), 7.53 (2 H,đ), 7.21 (2 H, d), 7.10 (2 H, đ), 3.66 - 3,60 (2 H» m), 3.52 - 3.46 (2 H, m), 3.03 (2 H, t), 2.36 - 2,28 (5 H, m), 2.15- 2.08 (2 H. m), 1,73 - J.60 (411, m), 1.42 (4 H, m).

Primeri 14 J i 14.2

Enantiomer 1 i Enantiomer 2 7-(7-hiđroksi-23~dip~t«lil^ 5(6H)~il)beptanska kiselina

(0336]

Fazal: Etil 7-(23-dip-toHipiridol2,3-b]pirazm-5(6H)-il)heptanoat

[0337] U rastvor 2,3-đip-tolil-5,6-dihidropirido[2,3-b]pirazina (Primer 8.2 faza I) (3.88g, 12.38 mmol) u DCE (70 ml) dodaje se etil 7-oksoheptanoai (6.40 g, 37.1 mmol) a zatim i natrijum triaeetoksiborohiđriđ (10.4 g, 49.1 mmol), Reakeiona smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakeiona smeša je razblažena sa vodom (70 ml) i ekstrahuje sesa EtOAc (3 x 70 ml), Kombinovani organski ekstrakti su sušeni na MgSOj, zatim se filtriraju i koneentruju na vakuumu, Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan, zatim se dalje prečišćava koriščenjem hromatografije reverzne faze i eluira sa MeCN/vođa (0.1 % TFA) da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. = 1.46 minuta; [M+H]+ 470.5, Postupak 2 min LC„v003.

Faza 2: rae-Etil 7-{7-fo

[0338] U Etil 7-(2f3-dip-tolilpiriđo[^2,3-b;]pirazin-5(6H)-il)heptanoat (faza 1) (l, 145 g, 2.438 mmol) u atmosferi azota ukapava se rastvor 1M BHj.THF u THF-u (3.66 ml, 3,66 mmol). Reakeiona smeša je mešana 1 Čas na sobnoj temperaturi i zatim je hlađjena đo temperature 0-5°G uz korijenje ledenog kupatila. Smeša se obradjuje sa 35% H2O?, (1.06? mi, 12,19 mmol), nakon toga sa 2M NaOH (6.10 ml, 12,19 mmol). Smeša je ostavljena da se zagrejedosobne temperature i tokom noći meša u atmosreri azota. Reakeiona smeša se ispire sa vodom (25 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 25 ml). Organski ekstrakti se spajaju, suše na MgSO*, filtriraju i fiitrat se koncentruje na vakuumu da bi se dobilo ulje narandzaste boje. Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan, zatim se dalje prečišćava hromatogratljom na silika gelu i eluira sa DCM/MeOH đa bi se dobilojeđinjenje iz naslova; LC-MS Sobna temp. ■» 1.37 minuta; IJM+HJ+ 488,6, Postupak 2 min LCv003, Faza 3: Enantiomer 1 i Enantiomer 2 etil 7-(7-hiđroksi~2f3-đip-tolil-7,8~dihiđropiridop,3-hJplrazin-5(6H)-i i)heptanoata

10339] Hiralnom separaerjom raoetii 7-(7-hidroksi-2f3-dip-tolii-7,8-dihiđropirido[2,3-b}pirazin-5(6B)-il)heptanoata (faza 2) korišćenjem Superkritične Fluidne hromatografije dobijaju se pojedinačni enantiomeri;

Podaci o postupku:

Pik koji se prvi eluira; Sobna je mp. ~ 3;. 73 minuta: Enantiomer 1 etil 7<7«biđro.ksi-2,3-diĐ*tolil* 7,8-đihidropiriđo[2,3-bJpirazin-S(61i)-il)heptan LC-MS Sobna temp. *» L31 minuta; [M+HJ+ 488.7, Postupak 2 min LC v003

[0340]<*>8 NMR (400 MHz, CDCI.3) 0 7.35-7.33 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.09-7,07 (4H, m), 4,44 (IH, širok trag od spektra m),4.17-4.1 i (2H, m), 3/79-3,61 (2H, br m), 3.61 (IH, kompleks m), 3.43 (1H,kompleks m), 3.28 (IH, m), 3.11 (IH, m), 2.3:6 (3«, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.01 (IH, brm), 1.70-1.51 (4H, m), 1.41 (4H, m), L27 (3H, m) Pik ko ji se drugi eluira; Sobna temp." 4, 71 minuta: Enantiomer! etil 7 -(7-h iđroksi -2,3-đi p-toli 1 - 7s8-đihiđropiriđo[2,3-b]pr^^ LC-MS Sobna temp. ~ 1.32 minuta; [M+HJ+ 488.6, Postupak 2 min LC v003

[0341] !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.34 (2H, đ), 725 (2H, <t), 7.09-7.06 (4H, m), 4.44 (IH, br ra), 4.14 (2H, q), 3.78-3.61 (2H, komplekstn), 3.61 (IH, kompleks m), 3,43 (IH, kompleks m), 3.27 ( IH, tri), 3.11 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2.33 (3H,», 2.28 (2H, & 2.02 (IH, br m% L74-L53 (4H, m), 1.41 (4H, m). 1,27 (3H, t)

Primer 14.1

Enantiomer 17-(7-hiđroksi-23-đin~tofi^^ Ijheptanske kiseline

[0342] Enantiomer 1, etil 7-(7-ltidroksi~2,3-dip-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pira£in-5(6H)-iljheptanoat (faza 3) (5.6 mg, 0.011 mmol) se rastvara u etanolu (0,5 ml) i dodaje se 2M NaOH (0.023 ml, 0.046 mmol), Rastvor se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U reakeioriu smesti<:>se dodaje 2M HCl sve dok je pH 'smeše ispod pH5- Isprarljivi rastvarač se uklanja destilacijom, U ostatak se dodaje voda (10 mi) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x10 ml). Organski ekstrakti se sakupljaju, suše na MgSO*, filtriraju i koneentrujutla vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku ulja koje se tokom noći suši u vaknmskoj peći na temperaturi od 40°C;

LC-MS Sobna temp, *1.15 minuta; [M-H i]* 460.5, Postupak 2 min LCjv003

5H NMR. (400 MHz, CDCb) 5 7,24 (2H, d), 7.15 (2H,đ), 7.01-6.93 (4H, m), 4.33 (IH, br tri), 3.66-3.54 (2H, m), 3.51 (IH, kompleks m), 3,43 (IH, kompleksm), 3,17 (IH, m), 3.01 (IH, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.63-1.52 (4H, m), 1.36-1.29 (4H, m)

Primer 14.2

Enantiomer 2 7-(7~ftiđrokst-2t3-đip-t0liI-7,&-&^ kiseline

[0343]

[0344] Enantiomer 2 etil 7-(7-hiđroksi~23-đip~tolil-7,^ iijheptanoata (faza 3) (5.6 mg, 0.011 mmol) se rastvara u etanolu (0.5 ml) i dodaje se 2M NaOH (0.023 ml, 0.046 mmol). Rastvor se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dodaje se 2M NaOH (0.023ml,0.046 mmol) u smešu i reakeiona smeša je ostavljena da se meša još sat vremena na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U reakeionu smešu se dodaje 2M HCl dokle god je pH smeše ispod pH5, Isparlji vi rastvarač se uklanja destilacijom. U ostatak se dodaje voda (10 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x10 ml). Organski ekstrakti se sakupljaju, suše na MgSO*, filtriraju ikoneentruju . na. vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje-iz naslova u obliku ulja koje se tokom noći suši u vakumskoj peći na temperaturi od 40°C;

LC-MS Sobna temp. -1.15 minuta; [M+HH- 460,4, Postupak 2 min LC_v003

<r>H NMR (400 MHz, CDCL) 6 7.33 (2H, d), 7,25 (2H, đ), 7.11-7.03 (4H,m\ 4.42(1H, br m), 3.77-3.62(2H, m), 3.59 (IH, ra), 3.43 (IH, m), 3,26 (IH, m), 3,10 (IH, m), 2,35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 232 (2H, m), 1.75-1.58 (4H, m), 1.48-1.35 (4H, m)

Primer 15,1

rtfc-7-(23-Dip-toKl-7,8~đm^ kiselina

[0345]

Faza 1: (B)-Metil 7-(2,3~đip~toIil-7,8-đihiđropiriđo[2,3-b]pira^m-5(6f^

[ 0346]Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 23-đip-toiii-5,6,7,8-tetmhidropiriđo[23-b]pirazina (intermedijer E) analogno (E)-Metil 7-(2,3-đifenii-7,8-dihiđropirido[3,2-b]pimzin-5(6H)-i 3-enoatu (Primer 10.1 faza 1 i faza 2).

LC-MS Sobna temp. « 1,32 minuta; [M+Hf 457.4, Postupak 2 minXC„v003.

Fam2:Mc'Metn7-(23-d?toi}i-7,8?ihidropindoP3-b?ifaxtn-5(?H)-U)-3<4-

đihidroksiheptanoat

[0347] U meliitributilamonijum hlorid (141 mg, 0.59? mmol) (higroskopni) u đihlorometanu (5 ml) dodaje se kalijum permanganat (94 mg, .0.597 mmol) i purpurni rastvor se mesa 45 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor se hladiđotemperature od( PCuz pomoć ledenog kupatila i dodaje se u kapima rastvor (E)-metH 7-(2,3-dip-tolil-7,8-dihiđropiriđo[2,3-b]pirazin-5(6B)-il)hept-3~enoat (Faza 1) (160 mg, 0.351 mmol) u đihlorometanu (1 ml). Rastvor se meša 2h na 0-5°C, Natrijum metabisulfit (500 mg, 2,63 mmol) u vođi (5ml) se dodaje u kapima na 0-5*C u reakcionu smešu. Purpurna suspenzija se nakon 15 minuta pretvara u belu suspenziju, Organski sloj se odvaja iz suspenzije korištenjem kartriđža za razdvajanje faza. Organski sloj se uparava do suva. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-100% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. - 1.12 minuta: [M+Hf 490.5, Postupak 2 min LC v(K)3.

Faza 3: mc-7-(2,3-Dip-tolil-?,8Hiih^^

kiselina

[0348] U moMetil ?-(2,3-đip-tolil-7,8-đihidropir^^ đihidroksiheptanoat (Faza 2) (30 mg, 0.061 mmol) u metanolu (1 ml) dodaje se 2M NaOH (0.061 ml, 0.123 mmol). Rastvor se meša 3h na sobnoj temperaturi. Dodaje se 2M HCl (0,061 ml) i rastvor se uparava do suva, Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-15% DCM / MeOH što daje jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. » 1.04 minuta; [M+H]<*>476.5, Postupak 2 min LC_v003.

<!>H NMR (400MHz, DMSO-đ6) S 7.23 (2H, d), 7,13 (2H, đ), 7,08 (2.H, d), 7.03 (2H, đ), 3.32 (IH, obs m), 3.68 (IH, m), 3,58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2,89 (2H, t), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.25(IH,m),2.12 (Hini),2.0! (2H, m), 1.76(1H, brm), 1.59(IH, br m), 1.47 (HLbrm), 1.29 (IH.brm).

Primer 16.1

7^741iđroksi-6-Gkso-2,3-dip-toi^ kiselina

[0349]

[0350] U rastvor 7-(6-okso-2,3-dip-tolil-7,8-đifa kiseline (Pr, 12,1} (100 mg. 0.219 mmol) u THF-u (2 ml), u atmosferi azota na temperaturi od - ?8<a>C, ukapava se IM litijum bis irimetilstlilamid u THF-u (0.5 ml, 0,500 ■mmol). Kada je dodavanje završeno, smeša se meša 1 Čas na temperaturi od -7S°C pre dodatka rastvora ( f )«(8,8-dihlorokamforilsulfcmil)oksaziriđina (78 mg, 0.262 mmol ) u THF-u (2 mi), Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi ođ -78°Ć u vremenu od 60 minuta. Posuda za hladjenje je uklonjena i smeša je ostavljena đa se zagreje na oko -10 °C. Smeša je ostavljena da se tokom noći lagano zagreje do sobne temperature Smeša je hiađjena đo temperature od -78<C>C, zatim je kvenčovana sazasič. NH4CI (3 ml) i ostavljena je da se lagano zagreje đo sobne temperature. Žuti rastvor je razblažensa vođom i ekstrahovan sa EtOAc (x2). Vodeni sloj se (pH~9)'se zaklseli do p H -2 sa IM HCl i ekstrahuje sa DCM-om (x2). Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgSO,*) i uparavaju na vakuumu čime se dobija smola žute boje. Ostatak se prečišćava hromatogratljom na silika gelu i eluira sa 1% MeOH/DCM a nakon toga i sa 10% MeOH/DCM đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp, ~ 0.84 minuta; [M+H]<f>474, Postupak 2 min niska vređnost pH.

<!>H NMR (400MHz. CDCh) 6 7.89 (IH, d), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.03 (4H, m), 4,44 (1H, m),4.20 (IH, đ), 4,02 (IH, m), 3.54 (IH, m), 3.10 (IH, m), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.66 (211, m), 1.56 (2H, m), 1.43 -1.25 (411, m),

Primeri 17.1 a i 17.1b

Enantiomer 1 i Enantiomer 2 ođ7-(7-Metok^i-2>3-đir^t«IiI-7,8-timiđropiridof23-b]p«

5(6H)-H)heptan<ike kiseline

[0351]

Faza I; wc-Etil 7«(7-metoksi-2,3~đip-toliI-7,8-đihiđra^

[0352]me-7-Metoksi-2,3-đip-tolil-5,6,7,8~tet^(Intermedijer K) (80 mg, 0.232 mmol) u suvom DCE (4 ml) na sobnoj temperaturi u struji azota se obradjuje sa ĐIPEA (0.044 mi, 0.255 mmol) a zatim sa etil 7-oksoheptanoatora (80 mg, 0.463 mmol). Dobijena smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi i obradjuje se sa natrijum triacetoksiborohidriđom (245 mg, 1.158 mmol). Smeša se. zagreva tokom 16 Časova na temperaturi ođ 60°C. Dodaje se druga količina natrijum triacetoksiborahlđriđa (245 mg, 1.158 mmol) i smeša se zagreva tokom 3 dana na temperaturi od 50*C. Nakon hlađjenja đo sobne temperature, reakeiona smeša se razblažuje sa DCM (50 ml) i ispire sa vodom (x2). Organski đeo .se izoluje korišćenjem kertrtdža za faznu separaciju i rastvarač se uklanjana vakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa 0-20% EtOAc/izo-heksan dobija se jeđinjenje iž naslova.

LCMS Sobna temp. 1.43 minuta MS m/z 502 [M+H]+ Postupak 2 min LC„v0O3.

F aza 2: rfle-7-(7-Mefoksi-23-dip-tolii-7.8-diM

kiselina

[0353] rae-Etil 7-(7~metoksi~2,3-đip-toiil-7,8~đ^

(faza 3) (139 mg, 0.277 mmol) u MeOH (3 ml) na sobnoj temperaturi se obradjuje sa 2M NaOH (416 | L, 0.831 mmol) i smeša se meša 4 časa na sobnoj temperaturi. Dodaje se druga porcija 2M NaOH (416 t L, 0.831 mmol) i reakeiona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Organski rastvarač se uklanja na vakuuma i rezultujuća vodena procija se razblažuje sa vođom (20 ml), pB smeše se podešava do pHl korišćenjem 2M HCl i smeša se ekstrahuje sa DCM-om (x3). Kombinovani organski ekstrakti se izoluju korišćenjem kertridža za separaciju laza I rastvarač se uklanja navakuumu.Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom na silika gelu i eluiranjem sa 0-30% EtOAc/izo-heksan a nakon toga sa 10%-tnim MeOH u EtOAe dobija se jedinnjenje iz naslova;

LCMS; Sobna temp. 1.30 minuta MS m/z 474/475 [M-f-H]fPostupak 2 min niska vređnost pH.

[0354] Hiralnom separacijom smeše korišćenjem Superkritiene Fluidne hrpm.atografije dobijaju se }>ojeđinaeni enantiomeri:

DETALJI POSTUPKA:

[0355]

Kolona: Chiralcel OJ-FI 250.x 10 mm, 5 um

Mobilna faza: 25% metanol / 75% C02

Protok: 10 ml/min

Temperatura kolone: 35 °C

Detekcija: UV @ 220 nm

Sistem: Berger Minigram SFC2

Primer 17,1 a

Pik koji se prvi eluira;Sobna.temp. ~ 3.51 minuta Enantiomer 1 7-(7-metoksi-'2,3-đip-ti!>lil-7s8* dihiđropirido[2,3"b]<p>iražin-5(6H}-ii)he<p>tanskakise

[0356] LCMS: Sobna temp, 1.29 minuta MS m/z 474 [M+H]+; Postupak 2 min niska vređnost pH IH NMR (400 MHz, CDC13) o 7.32 (211. đ), 7,24 (2H, đ), 7.06 (4!1, m), 3.91 (IH, m), 3.74-3.62 (2H, m), 3.58 (ll!,m), 3.4? (3H, s), 3.43 (lH,m), 3.24(IH, m),3.13 (IH, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (211, m), j.70-1.55(411, m), L4I (4H, m).

Primer 17.1b

Pik koji se dru gi ehtira; Sobna.fem p, ~ 4. 69 minuta Enantiomer 2 7-(7-metoksi-2,3-đip-tolii-7,8-dihiđropiriđo[2,3-b]pi^

[0357] LCMS: Sobna temp. i .29 minuta MS m/z 474 [M*H]+; Postupak 2 min niska vređnost pH IH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.32 (2H, đ), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (IH, m), 3,73-3.62 (2H, m), 3,58 (HL m), 3.47 (3H, s), 3.43 (IH, m), 3.24 (.1H, m), 3.13 (IH, m), 2.34 (3H, s), 2,32 (311s), 2.29 (2B, m), 1,71-1.55 (4H, m), 1.40 (4H, m)

Dobija«je Intermeđijernih jeđinjenja

Intermedijer A

2,3«DifemH13l»»ft»riđm

[0358] Suspenzija koja obuhvata 2-ammo-piriđin-3-karbalđehiđ (5 g, 40.9 mmol) i đeoksibenzoin (8.03 g, 40.9 mmol) u piperiđinu (4,46 ml, 45,0 mmol) se obmđjuje tokom noći na temperaturi od 120°C Rezultujući rastvor se razdvaja izmeđju DCM (200 mi) i vode (200 ml). Organski sloj se razdvaja i ispire sa vođom (2 x 150 ml), koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO*, filtrira ikoncentruje na vakuumu.Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje;

LC-MS Sobna temp. -1,41 minuta; [M+Hf 283,1, Postupak 2 min LC„v002.

!H NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 6 9.12 (IH. dd), 8,56 (2H, dd), 7,68 (IH,đd), 7.44 (2H, m), 7.34 (8H, m).

Intermedijer B

6,7-Đtfenil-t ^^»4-tetrahidro-J 1,8.| naftiriđin

{0359] Rastvor 2,3-đifenil-[1,8]naftiriđina (intermedijer A) (2 g, 7.08 mmol) u EtOH (50 ml) je pročišćen sa N2i dodaje še 10%-tni palađijum na ugljeniku (0.754 g, 0.708 mmol). Reakeiona smeša se tokom noći ostavlja u atmosferi vodonika. Smeša se filtrira kroz Celite® (fdter materijal) i katalizator se ispire sa EtOAc (400 ml). Filtrat se koncentrujena vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku beličastog čvrstog proizvoda;

LC-MS; Sobna temp. ~ 1.33 minuta; [M-tHiOf =::303.3, Postupak 2 min LCvOO!

<!>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 7.3 (91Lm), 7.1 (2H, m), 6.7 (I H, s), 3.4 (211, m), 2.7 (2H, t), I.8(2H,m)

lntertnedtjeriC

[0360]

[0361] Rastvor 2,3-difcnil-f 1,S]naf\iriđina {Intermedijer A) (5.3 g, 18.77 mmol) u DCM-u (60 ml) se obrađjtye sa vođonik peroksidom (6.58 ml, 75 mmol) i metiltrioksorhenijumom (VII) (0.468 g, 1.878 mmol) i rezultujuea smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razdvaja izmeđju DCM~a (250 ml) i vođe (250 mi) i organski đeo se ispire sa koneentrovanim rastvorom solk. suši na MgSO«, filtrira i koncentrujen' a vakuumu.Dobijena žuta pena se tokom noći suši navakuumuna temperaturi ođ 40^ dajući smešu jeđinjenja iz naslova. Ova smeša se koristi u sirovom obliku bez daljeg prečišćavanja: LC-MS 2 pika: Sobna temp. ~ 1.31 minuta, 18%, [M+H] ' 299.2; Sobna temp. -1.36 minuta, 82%, [M+Hf 299.2, Postupak2 min LC_v0O2.

Intermedijer D

2,3-I>lfenilpiriđol3+2-b|pira2in

[0362] Rastvor benzil (45.7 g, 217 mmol) i piriđin-2,3-điaraina (23.7 g, 217 mmol) u metanoiu (514 mi) i sirćetne kiseline (57ml) zagreva se tokom 10 minuta na temperaturi ođ 160°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Reakeiona smeša se koncentrujena vakuumu,U sirovi ostatak u metanoiu (510 ml) se dodaje aktivni ugalj (25 g) i suspenzija se meša tokom Ih na temperaturi ođ 60°C. Suspenzija se filtrira dok je vruća, nakon toga se hladi i onda se meša na ledenom kupatilu. Čvrsti proizvod se filtrira, ispire sa hladnim metanoiom (50 ml) i suši tokom noći navakuumu natemperaturi ođ 40°C da bi se dobilo jeđinjenje u obliku kristala bleđohraon boje.

LC-MS Sobna temp. -1.07 minuta; [M+H] * 284, Postupak A

Intermedijer E

2?Đip-t?U-5???)8-iet?8biđn?p?!d<?2,3-bjptr&xjtn

10363]

Faza 1: 2,3-Dip-tolilpiridof 2.3-b]pirazin

[0364] Rastvor ls2-dip-toliletan-l,2-diona (komercijalno dostupan)(175 g, 733 mmol) i piriđin-2,3-đkmina (80 g, 733 mmol) u EtOfi (1609 ml) i AcOll (179 ml) se zagreva na refluksu (kupatilo na temperaturi ođ 85 "C) u vremenu od 1.5 h. Smeša se ostavlja đa se hladi i koncentrujena vakuumu.Sirovi materijal se rastvara u DCM-u (500 ml) i filtrira kroz silika gel đabi se uklonile osnovne nečistoće. Silika gel se ispire sa EtOAc (2 L). Kombinovani slojevi filtrata se koneentrujum vakuumuđa bi se dobio čvrsti proizvod braon boje. Materijal se trituriše sa smešom rastvarača TBME/heptan (300 ml) (1:1). Čvrsti .proizvod se uklanja filtraeijom i ispire sa smešom rastvarača TBME/heptan (200 ml) (1:1) pre sušenja na sobnoj temperaturi tokom 2 dana đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku AcOl l soli ( l ekv.).

HPLC (Agilent 1200), Sobna temp. 5.37 min. Postupak B.

Faza 2: 2,3-Dip~tolil-5,6,7,8-tetrahidropirido(2,3--b]pirazin

[0365] Rastvor 2,3-dip4oltlpiriđo[2,3-b]pirazina (faza 1)(181 g, 487 mmol) u smeši rastvarača EtOH/THF (1:2,2100 ml) se obradjuje na 10%-tnom palađijumu na ugljeniku (30 g, 28.8 mmol) i reakeiona srneša se ostavlja na pritisku na sobnoj temperaturi od OJ bara vodonika. Nakon 2 dana i 4 dana tim redosledofn, dodaju se dodatne serije 10 %~toog paiađijuma na ugljeniku (10 g, 9,6 mmol, dva puta) zajedno sa Et?N (85 mi, 706 mmol, dva puta). Posle ukupno 7 dana, reakeiona smeša je filtrirana kroz Hyflo (fđter materijal) i isprana sa THF (2.5 L u porcijama). Filtra! se koncentrujena vakuumu da hi se dobioČvrsti proizvod zelene/zute boje. Čvrsti proizvod se uituriše sa smešom rastvarača TBME/heptan (500 ml) (1:1) i filtrira. Čvrsti proizvod se ispire sa smešom rastvarača TBME/heptan (200 ml) (1:1) da bi se dobio čvrsti proizvod bieđožute boje koji se suši tokom noći da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

HPLC (Agilent 1200), Sobna temp, 4.73 min. Postupak B,

Intermedijer EA

7«Metil-23-difenil-5,6,7t8'tetrahidropirido[2t3-b[piraztn

[0386]

[0367] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 5-menl-piriđin-2,3-điamina i benziia na analogan način sa Intermeđijerom E;

LG-MS Sobna temp. -1.21 minuta; [M+H] + 302, Postupak 2 min LC_v003

IntermedijerEB

6-M etiI-23-difeniI-5>6,7,^^

[0368]

[0369] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 6-nietil-piđdin~2,3-điamin benziia na analogan način kao i Intermedijer E;

LC-MS' Sobna temp. -1.12 minuta: (M+H1+ 302, Postupak2min LCv0Q3

Intermedijer EC

23~bis(4«FluorofeH*l>7-^

[0370]

[0371] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz S-metilpiriđin-I^-điamina i I,2~bis(4-fluorofenil)etan~ L2-diona na analogan način kao i Intermedijer E;

LC-MS Sobna temp, -=1.15 minuta; [M+HJ+ 338, Postupak 2 min LC_v003.

Intermedijer ED

23-Bjs(4-fiuorofeHil)~6-met^

[0372] Jeđinjenjeiznaslova se dobija iz 6-metilpiridm-2,3-điamina i 1,2-bis{4-tluorofenil)etan-1,2-diona na analogan način kao i Intermedijer E;

LC-MS Sobna temp, -1.17 minuta; [M+HJ+ 338, Postupak 2 min LC_ v003.

IntermedijerEE

23~Bi*0-{triflueromet^

[0373]

[0374] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz i,2-bis(4-('nifiuorometil)fenU)etan-l»2-điona,(pvo jeđinjenje može biti dobijeno prema, postupku od Bioorganie & Medicina! Chemistrv Letters

(2007), 17(21), 5825-5830) i piridin~2,3-điamina na analogan način kao i Intermedijer E; LC-MS Sobna temp. =1,39 minuta; [M+H]+ 424, Postupak 2 min LC_v0O3..

Intermedijer EF

6-Metil-23-dip-taiiI-5,6,7,8-tetrahidropiridf.>f2,3-bipiraain

[0375]

[0378] Jeđinjenje iz naslova se dobija na analogan ■■način kao i Intermedijer E zamenorn piridin-2,3-điamina sa 6'metil-piridin.-2,3.-diaminč;

LC-MS Sobna temp. =1.17 minuta; [M+Hj+ 330, Postupak 2 min LC_y003

Intermedijer F

3-Fe!ti!-2-p-teH!-S,6,7?-tcirahtd!'()p!f!dop?-bjptraj<:tt!

[0377J

Faza 1: PiridQ[3,2-hjpirazin-23(l H»4H)-dion

[0378] Mešana suspenzija 2,3-điajftinopiridma (75g, 687 mmol) u đietil oksalatu (291 m!, 2131 mmol) u atmosferi' N2se zagreva do temperature od 120 °C. Nakon l h, etanol se đestiluje u reakcionoj srneši i temperatura se podiže do 160<*>0 tokom naredna 2 časa. Reakeiona smeša se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i razblažuje sa dietii etrom (200 ml). Pobijena suspenzija se meša I čas i Čvrsti proizvod se izoluje tiltraeijom i suši u vakuumskoj peći. Čvrst Proizvod se suspenduje u etanolu (500 ml) i sonikuje tokom 1 časa. Suspenzija se filtrira i suši (tokom noći u vakuumskoj peći) đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS: Sobna temp. 0.29 minuta MS m/z 164 [MfH]+; Postupak 2 min LC_vO03

Faxa2?2,3-MMorop!?dop,2-b]ptraxin

[0379} U pirido[3,2-b]pirazin-2,3(lH!4H)-dion (faza I) (20 g, 123 mmol) se đođaje POCl3 (57.1 ml, 613 mmol) i suspenzija se zagreva tokom 8 časova na temperaturi od 110<*>0. Nakon hlađjenja đo sobne temperature, reakeiona smeša se dodaje u kapima u mesara*, vođu na sobnoj temperaturi, i ukoliko je potrebno* hladi sa ledom. Vodena faza se učini baznom dodatkom hlađjenog rastvora zasie. NaHCOj(- 4 L). Vođeni deo se ekstrahuje sa EtOAe (2 x 2.S L) i kombinovani organski ekstrakti se suše na MgSO*i koneentrujuna vakuumu da bi se dobio čvrsti proizvod.Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa5%-70%EtOAc u izo-heksanu, da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje;

LCMS: Sobna temp. 0.53 minuta MS m/z 200 [M+HJ+; Postupak 2 min LC 30. v003

Faza 3:2-hloro-3-femipiriđoj2,3-b]pirazin

[0380] 2,3-Dihloropirido[23-b]pirazin (faza 2) (500 mg, 23 mmol) u suvom dioksanu (10 ml), se obrađjujesa fenilbornom kiselinom (305 mg, 23 mmol), kalijum karbonatom (691 mg, 5 mmol) uvodi (0.5 ml) i tetr^is(trifetlilfo$.fltt)palađijumom(0) (144 mg, 0.125 mmol) u struji azota. Rezultujuča smeša se zagreva tokom 1 časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja na temperaturi od 10O<o>C,Nakon hlađjenja do sobne temperature, smeša se razblažuje sa vodom (100 mi) i ekstrahuje sa .DCM-om (x3). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO*i filtriraju. Rastvarač se uklanja navakuumui sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-30% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda;

LCMS: Sobna temp. 1.03 minuta MSm/z242/244 [M+HH-; Postupak. 2 min LC_v003

IH NMR (400MHz, DMSO-đ6) 6 9.2 (IH. m), 8.6 (HL đd), 8.0 (IH, m), 7.9 (2H, ni), 7.6 (3H, m)

FazaJ:3-fenil-2-r^tolilpiridof23-b]pirazin

[0381] 2~Moro~3-leniipirido{23-b|piraziii (faza 3) (175 mg, 0.724 mmol) u suvom dioksanu {4 ml) se obradjuje u struji azota sa p-to I Upornom, kiselinom (108 mg, 0.797 mmol), kalijum karbonatom (200 mg, 1.448 mmol) u vodi (O.Sml) i tetrakis(trifenilibsfvn)paladijumom(0) (41.8 mg, 0.036 mmol). Rezultujuea smeša se zagreva tokom 1 časa korišćenjem mikrotalasnog zračenja na temperaturi ođ 150<c>,C.Nakon hlađjenja đo sobne temperature, smeša se razblažujeSa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa DCM-om (x3). Kombinoani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO*. i filtriraju. Rastvarač se uklanja na.vakuumui sirovi proizvod se prečišćava liromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-30% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje; LCMS; Sobna temp, 1.19 mins MS m/z 298 [M+H]+: Postupak?, mmXC_vO03 !HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9.2 (IH, m), 8.6 (111, dd), 7.9 (Hl, m), 7.55 (211, d), 7.4 (5H, m) 7,2 (2H, d), 2.3 (3H, s).

Faza 5; 3-Fenil-2-p^to]il-5,6,7,8-tetrahidropiriđol2,3-biplrazin

[0382] 3-Fe«iS-2-p-tolilpirido[23-'b]pirazin (faza 4) (179 mg, 0.602 mmol) u suvom MeOH (5ml) se obradjuje sa amonijum formatom (190 mg, 3.01 mmol) i 10%-mim palađijumom na ugljeniku (64.1 mg, 0.060 mmol) u struji azota. Dobijena smeša se zagreva na refluksu 16 časova. Nakon hlađjenja do sobne temperature, smeša se filtrirakroz CeliteOŠ> (filter material) i katalizator se ispire sa MeOH i sa srnešom rastvarača MeOH/DCM (1:1). Filtrat se koncentrujena vakuumu irastvara u DCM-u (50ml). Rastvarač se 'ispire sa vodom ix2) i koneentrovanim rastvorom soli (xl). Dobijeni organski deo se propušta kroz kolonu za razdvajanje &za i koncentrujena

vakuumu da bi m dob ilo jeđinjenje te naslova;

LCMS; Sobna temp. 1.08 minuta MS m/z 303 [M+Hj>Postupak 2 min LC_v003

Intermedijer VA

2-FeniI-3-p-toIiI-5,6J»8-tetrabiđropiriđo[2,3-bjpiraziii

[03831

Faza i: 2-hlom-3-r>to[ii-pirido[2,3-b[pirazin

[0384] Smeša 2J3-dihloropirido[2,3~b]pirazm (intermedijer F faza 2) (5 g, 25 mmol), p-toliiboroe kiseline (4,08 g, 30,0 mmol), trieikloheksilfosfma (1.682 g, 6,00 mmol), i cezijum karbonata (16.29 g, 50.0 mmol) u suvom dioksanu (60m!) se đegazira propuštanjem mehuriča azota kroz istu (x3). Dodaje se Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (2.289 g, 2.5 mmol) i reakeiona smeša se đegazira propuštanjem mehuriča azota (x3). Dobij ena smeša se m.eša 16 časova na temperaturi od 70 °C i 2 dana m sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa vođom i EtOAc i filtrira kroz Celite^ffilter materijal). Faze se razdvajaju i vođena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na .MgSO* i koneentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatogratljom na silika gelu i eluira sa 0-2% THF/DCM da bi se dobila smela mo.no i bis arilovanib jeđinjenja. Materijali se ponovo prečišćavaju hromatografijom na silika gelu i eluiraju sa 0-2% THF/DCMjđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS; Sobna temp. 1.13 minuta MS m/z 256/258 [M+HJ+ Postupak 2 min LC. v003 Faza 2:2-Fenil-3-p-tolil-piriđol 2,3-b] pirazin

[0385] Smeša koju Čine 2-hloro-3~p-toHl-piriđo[2,3-b]pirazin (800 mg, 3,13 mmol), feniiborna kiselina (572 mg, 4.69 mmol) i KjCOj(1297 mg, 9.39 mmol) u dioksanu (10 ml) se đegazira propuštanjem mehurića azota kroz istu (x3). Dodaje se PdCMdppf)- (229. mg, 0.313 mmol) i reakeiona smeša se đegazira propuštanjem mehurića azota kroz smešu (x3). Đobijena smeša se zagreva tokom 2 časa na i 50 *C u ustavima mikrotalasnog zračenja. Dodaje se PdCljtđppf) (229 mg, 0.313 mmol) i smeša se zagreva tokom 2 časa na temperaturi ođ 150 °G pomoću mikrotalasnog zračenja. Nakon hlađjenja do sobne temperature, smeša se razblažuje sa vođom i EtOAc, i filtrira kroz Celite® (iilter materijal). Faze se razdvajajuivodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski .ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO* i koneentruju na vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 2-5% THF/DCM. đa bi se dobila zaprljana smola. Materijal se ponovo prečiščava hromatografijom na silika gelu i eluiraju sa 0-60% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS; Sobna temo. 3.93minuta MS m/z298 [M+HJ+ Postupak 10 min EC_yO03

Faza 3:2-Fenil-3-p4olil-5A7,8-teaffahidropirido|r2,3-b]pirazin.

[0386] 2-Fenil-3-p~toHl-pirido[2,3-bjpirazin (1,07 g, 3.60 mmol) u struji azota u suvom MeOH (10 ml) se obradjuje sa araonijui« formatom (2.269 g, 36.0 nimoi) i 10%-tnirn palađijum hlđroksiđom na ugljeniku (200 mg, 0.142 mmol). Dobijena smeša še zagreva na refluksu u vremenu od 1 časa. Nakon hlađjenja đo sobne temperature, smeša se filtrira kroz Celite® (filter materijal) i katalizator se ispire sa MeOH, a nakon toga sa DCM-om. Fiitrat sekoncentruje navakuumu da bi se dobio čvrsti proizvod koji se trituriŠe sa MeOH. Dobijeni čvrsti proizvod se suši na vakuumu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS; Sobna temp. 1.04 minuta MS m/z 302 [M+.H]+ Postupak 2 min LC_v003-

Intermedijer FB

2-m-ToUl-3-p-toiiI-S,6r7,S-teirahiđmpirido[23-b|pirazia

[0387]

[0388] Jeđinjenje iz naslova se dobija na analogan način sa Intermeđijerom FA zamenom fenil bome kiseline sa m-tolilbomora kiselinom;

LCMS; Sobna temp. 1.10 minuta MS m/z 316 [M+H]+ Postupak 2 min LC_v0Q3 'H NMR {400MHz, DMSO-46) 5 7.2 (311, m% 7.05 - 7.0 (5JH, br m), 6.9 (IH, m), 3.35 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), i .95 (21L m).

[0389] fntermeđijeri iz sledeće tabele (Tabela 9} se dobijaju na analogan način sa Intermeđijerorn F iz 2,3-diblor<:jpirido[2,3-b]pirazina (intermedijer F faza 2) i odgovarajuće borne kiseline.

Intermedijer G

2,3-bis(3-Fluoro-4~metiifeniI)-5,6J^

[0390]

FjzaJh23-bis(3~Fltt^^

[0391] Talog 23-Dibioropirido[2,3-b]pirazina (Intermedijer F faza 2) (500 mg, 2,500 mmol), 3« fIuoro-4-metUteriiiborna kiselina (847 mg, 5.50 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paIadijum(0) (173 mg, 0.150 mmol) i kalijum karbonat (1520 mg, 11.00 mmol) u dioksanu (20 ml) se degaziraju propuštanjem mehuriča azota kroz smešu (x3). Reakeiona smeša se zagreva u struji azota korišćenjem mikrotalasnog zračenja tokom 4h na temperaturi od150 aC,Dobijena smeša se razdvaja izmeđju EtO Ac i vođe. Organski đeo se odvaja, suši (natrijum sulfat), filtrira i koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečiščava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-3% THF u DCM-u da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LCMS; Sobna temp. 1,28 minuta MS m/z 348 [M+H]+ Postupak 2 min LC v003

FAza 2: 2,3-bis(3 -Fluoro-4-metilfenii)-5,6,7,8 -tetrahidropirido [2,3-b]pira?in

|0392] U Pđ(OH)2(20% na ugljeniku, 50% natopljeno vođom) (30 mg, 0.214 mmoi) i amonijum format (557 mg, 8.84 mmoi) se dodaju u rastvor 2,3-bis(3-fluoro-4-metilfenii)piriđo[2,3-b jpirazin (faza 1X307 mg, 0,884 mmoi)u MeOH (3ml) i reakeiona smeša se zagreva na refluksu u vremenu

ođ Sh, Dodaje se nova porcija Pđ(OH)2 (20% na ugljeniku, 50% natopljeno vodom) (30 mg, 0,214 mmol) i smeša se zagreva na refluksu u vremenu od 6h. Reakeiona smeša se filtrira kroz Celite®

(ftlter materijal) i ispire sa MeOH i EtOAc. Filtrat se koncentrujena vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje;

LCMS; Sobna temp. 1.07 minuta MS m/z 352 [M+H]+ Postupak 2 min LC_vQQ3

J0393] Intermeđiajeri iz sledeće tabele (Tabela 10) se dobijaju na analogan način sa IntetmedijeromGiz 2,3-dihloropirido[2,3-b]pirazina (Intermedijer F faza 2) i odgovarajuće borane kiseline.

Intermedijer H tere-Huti! 8-br0itto~23~đifeml-7$-đibiđro^^^ {0394]

Fjtfajh^ere-^

[0395] 2,3-OifettU-5,6,7,S4eti'aiiidropiriđo[3,2-b]pi.f3Zin (Primer 4.1 faza 1)(5 g, .17,40 mmol) u THF'ii (75 ml) se obradjuje sa đi-terc-butil dikarbonatom (4,85 ml, 20.88 mmol) i DMAP (0.425 g, 3.48 mmoi) i meša 5h na sobnoj temperaturi. Dodaje sc dodatnih 0,2 ekvivaienata DMAP-a i smeša se meša tokom 5 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je dodata u vodu i ekstrahuje se sa EtOAc (x2). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO*i koncentrujena vakuumu.Proizvod se prečišćava sa O.IM HCl i ekstrahuje sa EtO Ac. Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše na MgSO* i koncentruje' na vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.43 minuta; [M+Hj+ 389, Postupak 2 min LC_v003~

Faza 2t terc-Butil 8~hromo-2,3-đifeni!-7,8-đihM^

[0396] U mešani rastvor terc-Butil 2,3-ditenii-7,8-dihiđrapirido[2,3-bjpirazin-5(6I j)-karboksilata (faza l)(25 g, 64.5 mmol) u ugljen tetrahloridu (645 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi r%dodaje NBS (13.78 g, 77 mmol) zatim direktno lauroti peroksid (0.257 g, 0.645 mmoi) i rastvor se zagreva 15 minuta na temperaturi od 60°C. Smeša se filtrira kroz filter papir i fiitrat sc ispire sa zasić. NaHC(>3 (300 ml), 2 M NajSOi(300 mi) i zasić. rastvorom soli (300 mi). Rastvor se suši na MgSO* i filtrira, a sloj MgSO* se ispire sa DCM-om (100 ml}. Rastvarač se uklanja navakuumu.Sirovi proizvod se rastvara u đietl! etru (300 ml) i ostavljen je đa stoji na sobnoj temperaturi! stavlja tokom noći u frižider. Dobijeni rezultujući kristalni čvrst proizvod se izoluje đekamovanjem matičnih rastvora. Kristali se ispiraju sa đietii etrom da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova. Dalji proizvod se dobija hromatografijom matičnih rastvora i eluiranjem sa smešom rastvarača izo-heksan/EtOAe Što dovodi do formiranja proizvoda iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =4.50 minuta; [M+Hjf468, Postupak 2 min LC_v003.

Intermedijer HA

2,3-Đifend-5,6,7,8-tetrahidropiriđo[23-b|pirazm-8-il acetat

{0397]

Faza X: terc-Butil 8~acetoksi-2J-đifem

[0398] U rastvor tere-hutil 8-bromo-2,3-đifenil-7,8~đihi^^^ fcarboksilata (Intermedijer H) (200 mg, 0.429 mmol) u DCM-u (8 ml) dodaje se srebro acetat (143 mg, 0,858 mmol). Reakeiona smeša se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša se filtrira kroz Celite® (filter materijal) i ispire sa DCM-om (20ml). Fiitrat se tada koncentrujena vakuumuda bi dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. «1.54 minuta; [M+HH- 446, Postupak 2 minLG_ v003.

Faza 2:2,3-Pifenil-5,6,7»B-tetrafo acetat

[0399] Rastvor terc-butil 8-acetoksi-2,3-difenil-7,8-đi&^ karboksiiata (Faza 1) (190 mg, 0.426 mmol) u 4M HCl u dioksanu (suvom) (2.665 ml, 10.66 mmol) je ostavljeno da se meša .na sobnoj temperaturi u vremenu ođ 1 časa, u atmosferi azota. Smeša se koncentrujena vakuumui sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.32 minuta; [M+H]+: 346, Postupak 2. min LC_vO03.

IntermedijeriHBRand MBS

(R)-23-0»fenil-5,6,73-tetrahlđropirido[2,3-b]ptrazjn-8-il acetat (Intermedijer HBR) i (S)-23-i>ifenil-5,6t7,8«tetrahidropiriđo[23-b|pirazin«8-ii acetat (iBtermeđijer HBS)

[0400]

[0401 ] Faza,h (R)-terc-Buttl 8-acetoksi-2,3-đifenii-7s8-đibi karboksilati (S)-terc-Butil 8-acetoksi-2,3-đifenil-7,8-đihidropiriđo[2,3-b]piraziii-5(6H)-karboksilat terc-Butil 8-acetoksi-2,3-đifenil-7,8-đihidropiriđo[2,3-b]pimzin-5(6 HA faza 1) se prečišćava SFC pod uslovtma koji su detaljno opisani u daljem đelu teksta da bi se dobila sledeća jeđinjenja:

Prvi pik koji se eluira: Sobna temp. 4.36 minua: (R)-terc-Butil 8-aeetoksi-2,3-đifeml~7,8~ đihidropirido[23-b]pira7Jn-5(6H)-katb(}k:silat

Drugi Pik koji se eluira: Sobna temp. 6.76 min (S)-tere-Butii 8-acetoksi-2?3~diienil-7>8-dihiđropirido[2,3-b]pirazin-5(6B)-karboksilat

FazaJ>jiR)-23-Diteni^ acetat i (S)-2>3-[0402] Di&nii-5,6,7,S-tetrahiđropirido{2,3-bjpi ražin- 8-li acetat

Rastvor (R)-terc~butil 8~aeetQksi-23~difeni!~7,8-đihid^

(62 mg, 0,139 mmol) u 4M HCl u dioksanu (1.252 ml, 5.01 mmol) je ostavljena da se meša u atmosferi azota u vremenu od 1 časa. Reakeiona smeša se koncentrujen& vakuumuČime se dobija (Ry2,3~đifenti-5/},7,8«tetraM acetat (intermedijer HBR) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja,

LC-MS Sobna temp. -0.94 minuta; IM+H1+-346, Postupak 2 min LC„v()03.

Na sličan način se dobija (S)-2,3-Dife:nii-5,6f7,8-tetrahidropiriđo[2f3-b]pirazin-8-ii acetat (Intermedijer HBS) iz (Si-terc-Butil 8-acetoksi-2,3-(iifenil-7>8-đihi<lropirtdo[2,3-b]pirazin-5(6H)-karboksi lata;

LC-MS Sobna temp, =0.94 minuta; [M+H]+ 346,Postupak2 min LC_vO03.

Intermedijer HC

rac-8-Etil*23-đifenil-5,6»7,8-tett^

10403]

[0404] U smešu koja obuhvata terc-butil 8-brorao-2J~difenil-^^ 5(6H)-karboksilat (Intermedijer H) (200 mg, 0.429 mmol) i srebro nitrat (0,728 mg, 4.29 umol) u đietU etru (4 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperature, dodaje IM etilmagnezijum bromid u THF-u (0.557 ml, 0,557 mmol). Reakeiona smeša se ostavlja da se meša tokom 3b na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Smeša se sipa u zasićeni rastvor amonijum hlorida (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2x10 ml). Organski ekstrakti se sakupljaju, suše na MgSO*, filtriraju i koneentrujum vakuumu.Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika geiu i eluira sa 0-30% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1,15 minuta; [M+H j f 316, Postupak 2 min LC„v003.

Ostali analozi od ovog intenneđijera, na primer, 8-ciklopropil-2,3-đifenil-5,6,7,8-teti-ahidropirido[2,3-b]pirazin, 8-izopropil-2,3-đifenil-5,6,7,8-te« i 8-metil-2,3-difeml-5^ se dobijaju korišćenjem sličnog postupka kao za Intermedijer HC, zamenom etilmagnezijum bromiđa sa odgovarajućim analogom alkil ili eikioalkil magnezijum broraiđa,

Intermedijer HB

8--Metoksi-23'dif«niI-5,6,7,8-tetr8hiđropirido[2,3-b]pirazi»

[0405]

Faza 1: terc-Butil 8-metoksi-2,3-diferiil-7,8-dIhiđropmdo[2,3-b]pi

[0406] X] rastvor terc-butil S-bromo-2,3-diieniI-7,8Hiihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H) karboksilata (Intermedijer H) (200 mg, 0.429 mmol) u suvom MeOH (8 mi, 198 mmol) se dodaje srebrni karbonat (237 mg, 0.858 mmol). Smeša se meša tokom 2.5 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi azota i zatim filtrira kroz sloj Ceiife® (filter materijal) ispire sa metanolom (25 ml). Fiitrat se koncentrujena vakuumuđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.45 minuta; [M+HH- 418, Postupak 2 min LC„v003.

FazaJ^ 8-Metoksi-2,3~đ^

[0407] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz terc-butil 8-metoksi-2,3-đitenii-?3-đjhiđropiriđo[2;3-b]pirazin-5(6H)-karboksilata (faza 1) na analogan način kao i 2?3-difeniI-S?6,7,8~tetraliidropMđo[2,3-b3piiazin-'8»il acetat (Intermedijer HBR, faza 2);

LC-MS Sobna temp. ~i. 17 minuta; [M+H3+ 318, Postupak 2 min LC_y0O3.

Interaieđijer HE

23~bis(4«(Trifiu0romet^ acetat

[0408]

[0409] .ieđiftjenje iz naslova se dobija na analogan način kao i Intermedijer H zamenom 2,3-difemi-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,2-b]p.irazina (Primer 4.1 faza 1) sa 2,3-bis(4~

(triftuorometil)fem^ (intermedijer EE);

LC-MS Sobna temp, -1.40 minuta; [M+HJ+ 482, Postupak 2 min LC_v003«

Intermedijer HF

r«e-23-Dip-toHl- 5,6,7,8-tetrabidropiriđo[2,3-b|pirazia-8-il acetat

[0410]

Faza 1: terc-Butil 2,3»đip-tolil-7,8-dihiđTOpiriđo^

[0411] 0 đi-terc-butil đikarbonat (1.104 ml, 4.76 mmol) u THF-u (50 mi) dodaje se 2,3-đip-tolii-5,6,7,8-tearahiđropiriđo[2,3-b}pira7in (Intermedijer E) (1 g, 3.17 mmol) a onda i 4-đlmetiiammoplriđin (0,039 g, 0.31? mmol). Suspenzija se meša tokom 48 časova na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu da bi se. dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. H.49 minuta; |M+H> 416,3, Postupak2 min LC. v003. Faza 2: rac-tere-Butil 8-bromo~2,3-đip~tolii-7,8~đihiđropi^^

[0412] U rnešani rastvor terc-butil 2.3-đip-tolil-7>8-dihiđropirido[2!3-b]pirazin-5(61l)-karboksilata (laza l) (530 mg, 1.275 mmoi) u hloroforrnu (10 ml) dodaje se N-bromosukcinimiđ

(272 mg, 1.531 mmol) a onda i lauroil peroksid (50.8 mg, 0.128 mmol) i smeša se zagreva 1 Čas na refluksu. Rastvarač se koncentrujena vakuumu. Siroviproizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-50% EtOAc u izo-heksanu da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova koje se direktno koristi u sieđeeoj fazi,

Faza3^ nrc-terc-But.il 8-aeetoksi-2,3-đip-talil-7,8-đihiđropM^

[0413] U rac-terc-buiil S-bromo^j-đip-tolil^S-điM (faza 2) (220 mg, 0,445 mmol) u đihlorometanu (10 ml) dodaje se srebro acetat (149 mg, 0.890 mmol. Reakeiona smeša se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira kroz Celite# (filter materijal) i ispire sa DCM-om (20 ml). Fiitrat se koncentrujena vakuumui sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-50% EtOAc u izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova.

LC-MS Sobna temp, =1.61 minuta; [M+H1+ 475.3, Postupak 2 min LC_.v003. Faza: 4: 2,3-Dtp-tolil-5.6,7,8-tetralvidropirido[2<3-b]pirazžn-8-ii acetat

[0414] U rac-tere-Buiil 8-aeetoksi-2,3-dip-toliI-7,8-đihiđropiriđa[2^

(faza 3)( 110 mg, 0,232 mmol) u đihlorometanu (5 ral) dodaje se trifluorosirćetna kiselina (0.089 ml> 1.161 mmol). Rastvor se meša 4 časa na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje zasićeni natrijum karbonat (2 ml) i smeša se snažno mesa u vremenu ođ 10 minuta. Organski sloj se razdvaja i koncentrujena vakuumuda bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. -1.60 minuta; [M+HJ+ 374.6, Postupak 2 min LCv003.

IntermedijerMG

N,N~mmetti-2>đ*fentt-5,6,7^

[0415]

Faza 1: terc-Butil 8-(đimetilamino)-2,3-đifm^^^

[0416] 0 rastvor terc-butil 8-brom0-2,3-đifem^ karboksilata (intermedijer II) (500 mg, 1.072 mmol) u etanolu (10 ml) se dodaje 40%-iui đimetiiamin u vodi (0,407 ml. 3,22-mmol) i smeša se ostavlja da se meša tokom noći u atmosferi azota. Rastvarač se koncentrujena vakuumu.Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa EtOAc u izo-heksanu đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. -1.13 minuta; [M+H}* 431, Postupak 2 min LC_v003. Faza 2: N,N^Dimettl-23-difeniI-5,6.7,8-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-8-amin

[0417] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz terc-butil 8^(đimetiIamino)-2,3-difen.il-7,8-đihidiopirido[23*b]pirazin-5(6H)-karboksilata (faza 1) na analogan način sa 2J-đifenil-5,6,7,8-tetrahtdroptriđo[2,3-b]pirazift-8-il acetatom (Intermedijer HA faza 2);

LC-MS Sobna temp. ==0,93 minuta; [M+HJ+ 331, Postupak 2 min LC_v003.

Intermedijer I

rflc-253"difenil-5,6,7,8-tetrahid ropirido [2,3-h] pirazin-7,8-điiI diacetat

[0418]

Faza l; terc-Butil 2s3-ditemipmđo[2,3-b]pirazin-5(6H)-karboksilat

[0419] Rastvor terc-Butil 8-bromo-2,3-đifem^

(Intermedijer H) (5g, 10,72 mmol) u DCM-u (250 ml) se obradjuje sa ĐBU (1.939 ml, 12,87

mmoi) i meša tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Rastvarač se uk lanjana vakuumu.Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa smešom rastvarača koju čine EtOAc/izo-heksan (0-20%) da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova; LC-MS Sobna temp. =1,45 minuta; [M*H]+ 386, Postupak 2 min LC_ v003.

Faza 2: rač-terc-butil 7,8-dihiđroksi-2,3-đifenil-7i8-đihiđi\^pirido|2,3-bjpiraz karboksilat

[0420] U rastvor trihutihnetilamomjum hloriđa (728 mg, 3.09 mmol) u DCM-u (10ml) dodaje se u porcijama u vremenu od 10 minuta kalijum permanganat (488 .mg, 3.09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakeiona smeša se ostavlja da se meša tokom 30 minuta u atmosferi azota. Smeša je ohlađjena do temperature od 0<e>C i u nju se ukapava rastvor tere-hutil 2,3-difenilpiriđo[2,3-b}pira2in-5(6H)-karboksilata (faza 1)(700 mg, L816 mmol) u DCM-u (8 ml), Reakeiona smeša je ostavljena đa se meša naredna 2 časa na temperaturi od 0-5°C u atmosferi azota. Rastvor natrijum bisulfita (1134 mg, 10.90 mmol) u vođi (9 ml) se dodaje u kapima u reakeionu smešu na temperaturi ođ 0-5°G. Smeša se filtrira kroz Celite® (filter materijal) i ispire sa DCM-om (20 ml) i vodom (10 ml). Organski sloj se odvaja i koncentrujena vakuumuđa bi se penasti proizvod. Sirovi materijal se prečiščava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-90% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.19 minuta; [M+HJ+ 420, Postupak 2 min LC_;v003.

Faza 3: r«cv5-(tere-Sutoksikarbonil^^ diacetat

[0421] Smeša koja obuhvata wc-terc~butil 7,8-đihidroksi-2,3-difenil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pimzin~5(6H)~karboksiiat (faza 2) (230 mg, 0.548 mmol), anhidriđSirćetne kiseline (155 ul, 1.645 mmol) i piridin (1064 j,d, 13.16 mmol) se tokom noći meša na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Nakon 2 dana stajanja na dobnoj temperaturi, smeša se razblažuje sa zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahuje sa DCM-om (2x 20 ml). Organski ekstrakti se sakupljaju i koneentrujuna vakuumu.Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 20-100% EtOAc/izo-heksan đa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.39 minuta; [M+H]+ 504, Postupak2 minLC_v003. Faza 4: rac-2,3-difenil-5.6,7,8-tetrahidropiridof2,3^blpirazin-7,8-diil diacetat

[0422] Rastvor rtf£v5~(terc~butoksikarh©7,8-điil diaeetata (faza 3) (190 mg, 0.377 mmoi) u 4M HCl u dioksanu (2 ml, 8.00 mmol) se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentrujem vakuumu iostatak se rastvara u zasićenom rastvoru natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa EtOAc (2x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgSO*), filtriraju i koneentrujuna vakuumiLSirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa 0-70% EtOAc/izo-heksan da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

LC-MS Sobna temp. =1.21 minuta; [M+HJ+404, Postupak 2 min LC_v003.

Intermedijer J

2-Bromo-3-hloro-7,S-dihidro^SH-pirido[2,3*'bipiraz!n-6«on

[0423]

FazaJLl 3,$-Dibromo-6-hloro-pirazin-2-ilamin

[0424] Rastvor 6-hioropirazin-2-amimi (2 g, 15.44 mmol) i HBS-a (13.7 g, 77 mmol) u CHCb (100 ml) se obradjuje tokom 20 časova na refluksu. Dobijena smeša se prečišćava hromatografijom na silika gelu i eluira sa DCM-om. Bitne frakcije se koneentrujuna vakuumu isirovi proizvod se rastvara u EtOAc (-100 ml), ispire sa 10 %-tnim natrijum tiosulfatom (2 x 100 ml), koneentrovanim rastvorom soli, .suše (MgSO*) i koneentruju. na vakuumuđa bi se dobilo jeđinjenje iz naslova;

!H NMR (400 MHz, CDC13) 6 5.4-5.0 (2H, br s).

Faza 2: 2-Bromo-3-hIoro-7,S-dihidro-5H-pirido[2,3-b]pirazin-6-on

[0425] Smeša koja obuhvata 3,5-dibromo-6-hlGropirazin-2-amin (faza l ) (1,0 g, 3.48 mmol) i bistrifeniltos.fmpaiađijum(II)hloriđ (0.122 g, 0.1.74 mmol) ti THF-u (15 ml) u atmosferi azota se obradjuje sa 0.5 M (3-etoksi-3-oksopropil)cink(ll) bromiđorn, u THF-u (15.31 ml, 7,66 mmol) i smeša se meša tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Dodaje se druga porcija 0.5 M (3-etoksi-3-oksopropii)cink(H) bromiđa u THF-u (7.5 mL, 3.8 mmol) i mešanje se nastavlja tokom narednih 1.5 h. Dodaje se još 0.5 M (3-etoksi-3-oksopropil)eink(li) bromiđa u THF-u (3.8 mL, 1.9 mmol) i smeša se meša tokom 65 h na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje sa vodom (10 ml) i koneentrujuna vakuumu.Ostatak se razblažuje sa EtOAc (100 ml), emulzija se filtrira kroz Celite® (filter materijal). Faze se razdvajaju i vodeni đeo se ekstrahuje sa EtOAc (50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suše (MgSO*) ikoneentruju m vakuumu.Ostatak se trituriše sa EtOAc (-10 ml)da bi se dobilo jeđinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje,

<5>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 611.15 (IH, br s), 3.1-3.0, (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m).

Intermedijer K

wč«7~Metoksi-23~dip-t»IH^

[0426]

Faza 1:7-hiQro-2,3-dip-tolilpirido[2,3-blpirazln

[0427] Jeđinjenje iz naslova se dobija iz 1,2-dip-toliietan-l,2-diona i 5-hloro-piridin-2,3-diamina na analogan način kao 12,3-dip-toliipirido[2,3-bJpirazin (Intermedijer E faza I). Sireetna kiselina se ne koristi u ovoj reakciji.

Faza 2: 7-Metoksi-2,3-dip-toIilpirido[2,3-b]pirazin

[0428] Smeša koju čine 7-hloro-2.3-dip-tolilpirido[2,3-b]pirazm (836 mg, 2.417 mmol) u suvom MeOH (10ml) i DCM (5mlJpropuštena u mehuričima krozazot se obradjuje u porcijama sa natrijumom (278 mg, 12,09 mmol), Dobijena smeša se tokom noći zagreva na refluksu. Dodaje se dodatna porcija natrijum (278 mg, 12,09 mmol) i refluktovanjeje nastavljeno tokom noći.Posle hlađjenja do sobne temperature, rastvarač se uklanjana. vakuumui dobijeni ostatak se dodaje u vođu. Smeša se ekstrahuje sa DCM (x3) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koneentrovanim rastvorom soli, suši na MgSO* i koncentrujena vakuumu.Prečišćavanjem hromatogra%>m na silika gelu i eluiranjem sa smešom rastvarača 10-40% EtOAe/izo-heksan dobija se jeđinjenje i?, naslova;

LCMS: Sobna temp. U lminuta MS m/z 342 [M+H]+ Postupak 2 min LCv003

Pjzaj; rat>7-Metoks^

[0429] 7-Metoksi-2J3-dip-tolilpiridopt3-bjpinizin (94 mg, 0,275 mmol) u suvom MeOH (4 ml), u atmosferi azota se obradjuje sa 10%-tnim Pđ na ugljeniku (58.6 mg, 0,056 mmol), Suspenzija se meša tokom 32 časa na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Rezultujuea smeša se nanosi na 2.5 g Geiite® kolonu pomoću MeOH i ispire se sa smešom rastvarača MeOLLĐCM (1:1). Fiitrat se koncentrujena vakuumui ostatak se rastvaran DCM-u (30 ml) i ispire sa vođom (x2). Organski đeo je izoiovan i rastvarač seuklanja na " vakuumu čimese dobija jeđinjenje iz naslova;

LCMS Sobna temp. 1.12 minuta MS m/z 346[M+H]+ Postupak 2 min LC„v003

Konzistorije klauzule

[0430]

Izvodjenje i - .ledinjenje predstavljeno Formulom I

i njena farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj

A predstavlja N ili CR';

R<*>predstavlja H, Cj-Cg alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena; R ' predstavlja H, Ci-Csalkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena, C;-C<5aikil, OH, OR, -NR<19>R<3i>, CM Ili CrC7eikioalkil; ili

Rj predstavlja -X-Y; Ili

R' predstavlja -W-R7-X-Y; ili

R' predstavlja ~S(0)rW-X-Y; ili

R1 predstavlja ~S(0)rW-R7-X-Y;

R<2>predstavlja H, Cj-Cg alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena, C«~C*aikil, OH, OR', -NRi9R2!, CN ili CrC7eikioalkil; ili

R2 predstavlja -X-Y; ili

R2 predstavlja -W-R7~X-Y; ili

R2 predstavlja ~S(0)2-W-X-Y;

R2 predstavlja-^(0)2*W-Rvx-Y;

gđe ili R<1>ili R2 predstavljaju -X-Y, -W-R7~X-Y, • S(0)rW-X-Y; ili~S(0)rW-R<7->X-Y;

R<*>predstavlja l i, CrC« aikil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena, C1-C4alkoksi, OH, -NR<!>V\ CN, ili CrC?eikioalkil;

R<4>predstavljaC\~ C$alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ,Cj-C4alkoksi, OH, «NR<l*>R<2>\ CN, ili CrC7 eikioalkil;

R<5>predstavlja Gj-C*aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CVO alkil, OH, OR', -NR'<*>R<21>, CN ili C3-C7eikioalkil; Ci-C8alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;CpCuaril; -(C0-C4aikii)-4-očlani do 14-očlani heteroaril, ili -(OJ-C4 alkil)»3 đo 14-oelani heterociklil gđe heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gđe su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe po slobodnom izbom supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata;

R<6>predstavlja C&-Cs4aril; -(C0-C4alkil)»4 do 14-očlan.i heteroaril, -(Co-G* alkil)-3 do 14-oelani heterociklil u kojoj heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O 1 S, gđe su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe supstituisani sa jednim ili višeZsupstituenata;

W predstavlja O-C«alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC4 alkilom;

X predstavlja C1-0$alkilen po slobodnom izboru substituisan sa hiđroksi, halogenima ili C1-C4alkil;

Y predstavlja karboksi, alkoksikarbonil, tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, đialkllkarbamoii, ili -CONH-S(0)rR\ gđe R<*>predstavlja -C,-C4 alkil ili-NR'V: q predstavlja 0,1 ili 2;

R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe koja je predstavljena sa -CVCu aril-D-; -3 do M-očiani heterociklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N» O i Ssgde D predstavlja O, S, NH ili nije prisutan;

Z nezavisno predstavlja OH. ađl, O-aril, benzil, O-benžil, CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan jednom ili više OH grupa ili "NH?grupa, gde je C i-Q alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gđe je Cj -Cg alkoksi po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više OH grupa, gdeje Gj-Q alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, gde je C t-Q alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa Cj~C<:>4alkoksi, NRJ\SD2)R21, <SCh)NR<19>R<21>, (S02)R<2!>, NR<l8>C(0)R<2i>, CfCONR^R<21>, NR<5S>C(0)NR<19>R<2j>, NR,<s>C(0)OR<i9>, NR,<9>R<21>, Cct^OR<19>, C(0)R'l SR<1*>,OR<**>, okso, CN, NO?, halogen ili 3 đo 14-oelani heterociklil, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S;

R5S nezavisno predstavlja H ili CrC* alkil;

gde R<i9>iR2isvaki za sebe predstavljaju H; C\~ C$ alkil; Cs-Cg eikioalkil; Cj-C*alkoksi-Cf-C*alkil; {C0-C4alkil)-aril po slobodnom izboru supstituisan(i) sa jednom ili više grupa odabranih od CrC« alkil, C)-Q alkoksi i halogen; (CVC* alkil)- 3- do 14-očlani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili više grupa koje su odabrane od halogena, okso, Ci-C(, alkil i C(0)Ci-C$alkil; gde je (C0-C4 alkil)-0~aril po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od Cj-C«alkil, CrC«alkoksi i halogen; i {C0-C4alkil)- 0-3- do 14-oelani heterociklil, gde heterociklii obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih ođ N, O i S, po slobodnom izbora supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih ođ halogena. Ci-Cg alkila ili C(0)CrC6alkila; gđe su aikil grupe po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkoksi, C(0)NH2, C(0)NHC|-Q aikil ili C(0)N(Ci<6alkil)*; ih

gde R,ft I R<2i>zajedno sa atomom azota za koji su vezane grade 5- do 10-očlani heterociklii, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma odabranih ođ N, O i S, gdeje heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od OH; halogena; arila; 5- đo 10-očlanog heterociklila koji obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; S(0)2-arH; S(0)a-CrC«alkil; CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više atoma halogena; gde je Cj-O, alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa

jednom ili više OH grupa iliCVC4alkoksi; i C(0)OCrC<> alkil gde su aril i heterociklil grupe sa supstituentima su satni opeiono supstituisani sa CrC« aikilom, Cj-Cehaloalkilom ili CrC«alkoksi. Izvodjenje 2. Jeđinjenje predstavljeno. Formulom la

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj

A predstavlja N ili CR';

R" predstavlja H, C|-C»alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena; R<!>predstavlja H, Cj-Cs alkil po siobođnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena, C<V>C*alkil, OH, OR', -NRi9R2VCN ili Cj-C? eikioalkil; ili

R<!>predstavlja~X-Y; ili

R<1>predstavlja -W-R7-X«Y; ili

R<1>predstavlja - S(0)2-W-X-Y; ili

R1 predstavlja-S(0)j»W*R7-X-Y;

.R2 predstavlja H, CrC« alkil po slobodnom izbom supstituisan jednim ili više atoma halogena, CrC* alkil, OH, OR', -NR<i9>R<2J>, CN ili C3-C? eikioalkil; ili

R2 predstavlja ~X-Y; ili

R: predstavlja -W-R7-X-Y; Ili

R2 predstavlja •S(0)rW-X-Y;

R2 predstavlja -5(0)2-W-R7~X~Y;

gde ili R<!>ili R2 predstavljaj« -X~Y, -W-R7~X-Y, ~S(0)2-W-X-Y; ili -S(0)2-W-R7-X-Y;

R^1 predstavlja vođonik; ili

gde R2 i R<2*>uzeti zajedno predstavljaju okso;

R<3>predstavlja H, C1-C4 alkoksi, OH, -NR!*R2!,.CN, halogen, CrC7 eikioalkil ili CrC« alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR^R<21>, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili Cj-Q» alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<5>predstavlja Ci-Cg alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili vile atoma halogena, CrC*alkil, OH, OR',~NR<S9>R<2>\ CN ili C3-C7eikioalkil; CrC«alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; CVGm aril; -(Co-C* alkil)-4-očlani do 14-oČians heteroaril, ili -(Co-C*aikil)-3 do 14-očiani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata;

R<*>predstavlja C.VCl4 aril; -(C9-C4aikii)~4 do 14-oclani heteroaril, ■-(Co-C* aikil)-3 đo 14-oelani heterociklil u kojoj heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, 0 i Š, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata;

W predstavrja G:rC$alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC* aikilom;

X predstavlja CrCg alkilen po slobodnom izboru substituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC*alkil;

Y predstavlja karboksi, alkoksikarbonil, tetrazolil, karbarnoil, monoaikilkarbamoil, dialkilkarbamoiUIi -GONH-StO^-R*, gđe R* predstavlja -C-C* alkil ili-N<R>*<V>;

q predstavlja 0, 1 ili 2;

R7 predstavlja dvovalentnu grupu koja je predstavljena sa -O-, -NHC(O)-, -CHrCHr, -Cg-Ci* aril-D-; -3 do 14-očlani heteroeiklil-D-, gde heterociklii sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gde D predstavlja 0, S, NH ili nije prisutan;

Z nezavisno predstavlja OH, aril, O-aril, benzil, O-benzil, Cj-Cs alkil po slobodnom izboru supstituisan jednom ili više OH grupa ili NHa grupa, gdeje Cj-Csalkil po slobodnom izboru su<p>stituisan sa jednim ili više atoma halogena, gde je Ci-Q alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa, gdeje CrC« alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, gde je GrCo alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa CrC*alkoksi, NR,8(S0ž)R2\ (SOa)NRi?R<3f>, (Š02}R2,5 NR,sC(0)R5f, C(0)NR<i9>R<2J>;NRISC(0)NR59R2i, NRiSC(0)OR'•, NR'*R21, C(0)0R^, C(0)RSl SR19, OR59, okso, CN, N02, halogen ili 3 do 14-očlani heterociklii, gde. heterociklil sadrži .najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S;

R<!8>nezavisno predstavlja H ili CrC« alkil;

gđeR^i R<2>) svaki za sebe predstavljaj u H; CrC* alkil; CrCg eikioalkil; CrC* alkoksi-CVC* alkil; (Co-C*a!kil)~arii po slobodnom izboru supstituisan(i) sa jednom ili više grupa odabranih od CrQ aikil, CrC« alkoksi i halogen; (Cg-C* aikil)- 3- đo '14-očlani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, 0 i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili vise grupa koje su odabrane ođ halogena, okso, CrC« alkil i C(0)CrQ aikil; gde je (Co-C*alkil)-0~aril po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili vise grupa koje su odabrane od CrCsalkil, CrC« alkoksi i halogen; i (Co-C* alkil)- 0-3- đo 14-oČlani heterociklil, gđe heterociklii obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih ođ N, O i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili više grupa odabranih ođ halogena, CrC« alkila ili C(0)CrC« alkila; gđe su alkil grupe po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, CrC*alkoksi, C(0)NH2, C(0)NHC|-Q>alkil ili C(0)N(Cs-C«alkil)2; ili

gđe R<i9>i R<21>zajedno sa atomom azota za koji su vezane grade 5- đo 10~očlani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma odabranih ođ N, 0 i S, gde je heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od OH; halogena; arila; 5- do 10-očlanog heterociklila koji obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S; S(0)raril; S(0)rCrC6 alkil; CrC« alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili vise atoma halogena; gđe je CrC« alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC* alkoksi; i C(0)OCrC« alkil, gđe su aril i heterociklil grupe sa supstituentima su sami opciono supstituisani sa CVO, aikilom, CrC« haloalkilom ili Cr.Csalkoksi.

Izvodjenje 3. Jeđinjenje prema izvodjenju I ili 2, naznačen time, što

R<1>može đa bude II, Cj-Cg aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkil, OH, ili OR'; ili R<1>predstavlja-X-Y; ili R<l>predstavlja-W-R<7->X-Y; ili R1 je -S(0)rX-Y ili R<2>predstavlja -S(0)rW-R7-X-Y;

R<2>predstavlja H,CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Cj-C*alkil, OH, ili OR; R<2>predstavlja -X-Y; ili R2 predstavlja -W-R7-X-Y; ili R<3>može da bude -S(0)a-X-Y; R2 je~^(0)2»W-R<7->X~Y;

gđe R3s predstavlja H; ili

R<2>i R3a zajedno predstavljaju okso;

gde R<3>predstavlja H, Cj-C alkoksi, 011, -NRiVR?1, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili Ci-C*alkil alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, CrC4alkoksi, OH, CM, halogen, CrC7 eikioalkil ili Cj-C* aikil alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili. više atoma halogena;

gde ili R' ili R<2>predstavlja -X-Y, -W-R<7->X-Y, -S{Q)^-W-X-Y; ili^S(0)rW-R<7.>X-Y;

W predstavlja Cj-Cg alkilen po slobodnom izbora supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili C1-C4alkil;

gde X predstavlja CrC« alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili Cr C? alkil;

gde Y predstavlja -G(0)OH, ~C(0)0Rx, tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, đialkilkarbamoil, ili -CONH-S(0)q-Rx, gđe Rx predstavlja -CrC*aikil ili -NR<i9>R<2i>;

gde q predstavlja 2;

R<*>predstavlja H, C$-C* alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gđe R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen kao -G,-Cj* aril-D- ; -3-očlani do 14-oclani heterociklii-D-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, 0 i S, gđe D predstavlja O; i

gde R<i9>i R<2j>s<v>aki za sebe predstavlja H; C,-Cs alkil.

Izvodjenje 4, Jeđinjenje prema bilo kojem ođ prethodnih izvođjenja, gde

R<!>predstavlja -X-Y; ili -W-R<7->X-Y;

R2 predstavlja H, Ct-Cg aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednini ili više atoma halogena, Cj-C*alkil, OH, ili OR";

R3 predstavlja H, Cj-C*alkoksi, OH, -NR^R2', CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili Cj-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<*>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH,«NR<iv>R<35>, C<N,>halogen, C3-C7 eikioalkil ili Cj-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

W predstavlja CrQ>alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC* alkil;

gđe X predstavlja Cj-C«alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili Cj-C* alkil;

Y predstavlja ~C(0}01I, -C(0)OR\ tetrazolik karbarnoil, monoalkilkarbamoil, đialkilkarbamoil, ili~CO>m-S(OVRx, gde R<*>predstavlja -CrC* alkil ili -NR<!9>R<2i>;

gde q predstavlja 2;

R<!>predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan .sa jednim ili više atoma halogena; R7 predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -CVCj* aril-D-; -3-oČlani đo 14-očlani heteroeiklil-D-, gđe heterociklii sadrži jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gde D predstavlja 0; i

gde R<19>i.R25 svaki za sebe predstavljaju H; CrC« alkil.

Izvodjenje 5. Jeđinjenje prema bilo kojem od pređhođnih izvođjenja, gde

R<1>predstavlja -X-Y; Ili-W-R<7->X-Y;

R~ predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R3: predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR,9R2!, CN, halogen, G-C?eikioalkil ili CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, CrC*alkoksi, OH, -NRt9R2), CN, halogen, G-G?eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednini ili više atoma halogena;

W predstavlja CrCgalkilen po slobodnom izboru supstituisan'sa hiđroksi, halogenima ili Cj-C*aikilom;

X predstavlja C rC« alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili Cj-C* aikilom;

Y predstavlja -C(0)OH; i

R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen sa -G-G* aril-D-; »3-očlani do 14-očlani heteroeiklil-D-, gđe heterociklil sarži jedan ili više heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S, gđe Đ predstavlja O.

Izvodjenje 6. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ pređhođnih izvođjenja, gđe

R<!>predstavlja CrC*alkilpo slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, -

(CH2)m-C(0)0R", ili -(CH2),„-R7-(CH2)n- C{0)OR";

R<2>predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<3>predstavlja H, C1-C4alkoksi, OH,~NR<!9>R<2!>, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili C1-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, C5-C* alkoksi, OH, -NR,<9>R<21>, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može da ima vređnost 1,2, 3,4,5,6, ? ili 8;

n može đa ima vređnost 0, l, 2 ili 3:

gđe R" predstavlja H ili C rC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i

R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen sa -CVCu aril-D-; -3-očlani đo 14-oelani heterociklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gde D predstavlja O;

Izvodjenje 7. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ prethodnih izvođjenja, gde

R<l>predstavlja -(CH2)t„-C(0)OR", ili -(CH,)m-R<7->(CH2),rC(0)OR";

R<2>predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednini ili više atoma halogena;

R3 predstavlja H, CrC* alkoksi, OH,~NR<f9>R<2i>, CN, halogen, C3-C7 eikioalkil ili CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<*>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR19R2i, CN, halogen, CrC?eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

m može da ima vređnost i, 2, 3,4,5,6,7 ili 8;

n može đa ima vređnost 0, 1,2 ili 3;

R" predstavlja H ili CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i

gđe R<7>predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -Cs-Ci* aril-D-; -3-očlani do 14-očlani heteroeiklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, 01 S, gđe D predstavlja O.

Izvodjenje 8, Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gđe

R<1>predstavlja -(CH2),»-C(0)OR,i;

R predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<J>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR^R21, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili Cj-C4alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R* predstavlja H, C,-G alkoksi, OH, -NR! V, CN, halogen, G-G eikioalkil ili CrC4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može đa ima vređnost 1, 2,3,4, 5,6,7 ili 8; i

gde R" predstavlja H ili Ci-Ci alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

Primer 9. Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gđe

R' predstavlja -(CH>}r(rC(O)0R";

R2 predstavlja H;

R<J>predstavlja H, G-G alkoksi, OH, -NR<!9>R<2!>, CN, halogen, G-G eikioalkil ili Ct-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim il i više atoma halogena;

R<4>predsta vlja H, Ci-Q alkoksi, OH, -NR ! 'R3!, CN, halogen, G-G eikioalkil ili G-G alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R" predstavlja H; i

m može đa bude 4, 5 ili 6.

Izvodjenje 10. Jeđinjenje prema izvodjenju I ili 2, gđe

R1 predstavlja X-Y; .<R*>predstavlja H, ili G-Q alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<3>predstavlja H, G-G alkoksi, OH, -NR<19>R<2!>, CN, halogen, G-G eikioalkil ili CS~Gaikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, C1-C4alkoksi, OH, ~NR!9R21, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili Ci*C4 aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

X predstavlja G-G alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili saCr C4. aikilom;

Y predstavlja -C(0)OH, -C(O)0RX, ili -CONH-^OVR\ u kojoj R* pređstavija-CrG alkil; i q može đa bude 2,

Izvodjenje 11. Jeđinjenje prema izvodjenju 1 ili 2, gde

R<1>predstavlja

R2 predstavlja H,

tevođjenjel2. Jeđinjenje prema izvodjenju 1 ili 2, gde

Rf predstavlja H, -CHj,

gđeje R<2>

Izvodjenje 12.1. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 2, gđe

R<2>i R<29>zajedno čine okso.

R' predstavlja'X-Y;

R<J>predstavlja H, G-G alkoksi,OH, -NR19R2i, CN, halogen, CVG eikioalkil ili CrC4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, G-G alkoksi, OH, -NR!9R2', CN, halogen, CrG eikioalkil ili G-G alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

X predstavlja G-G alkilen po slobodnom izboru supstituisan-sa hiđroksi, halogenima ili G-G aikilom;

Y predstavlja -C(0)OR -C(0)OR*. IH -CONH-S(QVRx, gđe R<*>predstavlja -G-G alkil; i

q predstavlja 2,

Izvodjenje 13. Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gđe

R5 predstavlja G-G* aril; -(G-G alkil)-4-očlani do 14-očlani heteroaril, ili -(G-G alkil)-3-očlani đo 14-očlani heterociklil gđe heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki po slobodnom izbor« supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata; i

R* predstavlja G-G4 aril; -(G.-G alkil)-4-očlani do 14-očlani heteroaril, -(G~G alkil)-3-očiani do 14-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran.ođ N, O i S, gde:su aril, heteroaril i heterociklil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata.

Izvođenje 14. Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gde

R<*>predstavlja CVCm aril: -5-oelani do 6-očlani heteroaril, ili -5-oelani đo 6-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, 0 i 8, gde su aril, heteroaril t heterociklil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata: i

gde R<6>predstavlja G-G*aril; »5-očlani đo 6-očlani heteroaril, -5-oČlani do 6-očlani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i S, gđe su aril, heteroaril t heterociklil po slobodnom izboru supstituisani sa jednim ili više Z supstituenata.

izvodjenje 15. Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, naznačen time, što R<5>predstavlja fenil: 2-piriđil, 3-piridil, ili 4-piriđil, i

R<6>predstavlja fenil; 2-piriđil, 3-piridil, ili 4-piriđil.

gde fenil, 2~piriđii, 3-piridil, i 4-piriđH svaka za sebe po slobodnom izboru može da bude supstituisana sa jednim ili više Z supstituenata,

Izvodjenje 16. Jeđinjenje prema izvođjenjima od 1 do 14, gđe

R<5>predstavlja lemi po slobodnom izboru supstituisan sa 01 i, Cj~Galkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH2grupa; G-G* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili vise atoma halogena; G-G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili G-G alkoksi; NR i9R2 5; C(0)OR<J>\C(O)R<iS>; SR<59>;OR19;CN; NO2; ili halogen; i R<b>predstavlja feral po slobodnom izboru supstituisan sa OH, CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH2 grupa; gdeje G-G alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više atoma halogena; G -G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrG- alkoksi; NR!9R2\ C(0)OR) 9, C(Q)R<*S>, SR1*, OR19, CN, NOj, ili halogen.

Izvodjenje 17. Jeđinjenje prema izvođjenjima ođ 1 đo 14 ili 16, naznačen time, što

R<5>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan sa CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH2 grupa; gđe je Cj-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gde je CrC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više OH grupa ili Cj-C*alkoksi; iii halogenom; i gđe R6 predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan CrC* ai kil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH.2 grupa; gde je Ci-C*aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gde je C rC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC*alkoksi; ili halogen.

Izvodjenje 18. Jeđinjenje prema izvođjenjima od 1 do 14 ili 16-17, gđe

R<5>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan sa CrC* alkoksi, halogenom ili CrC* alki! po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i

gdeje R<6>fenil po slobodnom izboru supstituisan sa Cj-C* alkoksi, halogenom ili CrC* aikilom koji je po slobodnom ižbom supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

Izvodjenje 19. Jeđinjenje prema izvođjenjima od 1 đo 1.4 ili 16-18, gđe R<5>predstavljafenil po slobodnom izboru supstituisan metil, trifluorometil, metoksi ili halogenom; i gđe R<6>predstavlja fenil po slobodnom izboru supstituisan metil, tritfuorometil, metoksi ili halogenom.

Primer 20. Jeđinjenje prema izvođjenjima od i đo 13, gđe

R* predstavlja

gđe R6 predstavlja Izvodjenje 2L Jeđinjenje prema izvodjenju 1 ili 2, predstavljeno Formulom Ha

u kojoj,

R<!>predstavlja H, Cj-Cg. alki! po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena, C rC4 alkil, OH ili OR'; ili R<1>predstavlja-W-R7-X-Y; ili R<f>predstavlja ~S(0)rX-Y ih R<2>predstavlja ~S(0)rW~R7-X~Y;

R<2><p>redstavlja H, CrCs alkil po slobodnom izbom supstituisan jednim ili više atoma halogena, G-G alkil, OH, 0RT, -NRS9R<2i>, CN ili C3-C7eikioalkil; ili

R<3>predstavlja -X-Y; ili

R2 predstavlja -W-R<7->X-Y; ili

R2 predstavlja ~S(0)rW~X-Y;

R<2>predstavlja -S(0)rW«R7-X~Y;

gđe ili K<l>ili R2 predstavljaju ,X-Y, -W-R<7->X-Y, ~S(0)2-W-X-Y; ili ~S(0)2-W-R7-X-Y;

R<3>predstavlja H, CrC?alkoksi, OH, -NR<l*>R<21>, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili Cj-Ci alkil po slobodnom izbora supstituisan jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, CrC$ alkoksi, OH, -NR,y.R2!, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili C<j>-C«alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

W predstavlja C j-Cg alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima i li CrQ aikilom;

X predstavlja Cj-Cs alkilen po slobodnom izboru substiiuisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC* alkil;

Y predstavlja -0(0)011, -C(O)0R<*>, tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, ili «CONH-S(OVRx, gđe R* predstavlja -CrC4 alkil ili -NR^R21;

P može da bude 0, 1,2, 3, ili 4;

q može da predstavlja 2;

R' predstavlja đvovalentni đeo grupe koja je predstavljena sa -0-, -NHC(O)-, -CH^^CHj-, ♦Qr Ci*aril-D-; -3 đo. 14-oelani heterociklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, O i S, gđe D predstavlja O, S, NH ili nije prisutan; i gde R19 i R<fl>svaki nezavisno predstavlja H; Ci-Cg alkil,

Izvodjenje 22. Jeđinjenje prema izvodjenju 2.1, gđe

R<4>predstavalja -X-Y; ili -W-R7-X-Y;

R? predstavlja H, Ci-Cg alkil po slobodnom izboru supstituisan sa. jednim ili više atoma halogena, Cs-C4alkil, OH, okso ili OR';

R<3>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR!9R21, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC4alkil po slobodnom izbora supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, CrC4alkoksi, OH, -NR^R<2>', CN, halogen, CrC? eikioalkil ili C;-C4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim Ili više atoma halogena;

W predstavlja CrC« alkilen po slobodnom izboru supstituisan hiđroksi, halogenima ili CrC4 aikilom;

gde X predstavlja Cj-C* alkilen po slobodnom izbora supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa C1-C4 aikilom;

Y predstavlja -C(0)OH, -C(O)0R<*>, tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, ili -CONH-S(0)q-R<x>, gđe R* predstavlja -CrC4alkil ili -NR<S9>R<2!>;

gde q ima vređnost 2;

p ima vređnost 0, 1,2, 3, ili 4;

R' predstavlja H. Cj-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i

gde R7 predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -O-, -NHC(0)-, -CHj^CHj-, -G-Ch aril-D-; -3-očlani do 14-oelani heierocikiil«D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom odabran ođ N, O i S, gde D predstavlja 0, S, NH ili nije prisutan.

Izvodjenje 23, Jeđinjenje prema izvodjenju 21 ili 22, gde

R<!>predstavlja -X-Y;ili-W-R<7->X~Y;

R<2>predstavlja H, C1-C4alkil po slobodnom izboru supstitui san sa jednim ili više atoma halogena;

R<3>predstavlja II Ci-C* alkoksi, OH, -NR<!9>R<2!>, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili C1-C4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, G-C* alkoksi, OH, -NR,<9>R<2!>, CN, halogen, G-G eikioalkil ili Cj-G alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

W predstavlja G-Galkiien po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa G-G aikilom: X predstavlja G~Galkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa CrC4aikilom;

Y predstavlja -C(0)OH;

p predstavlja 0,1 ili 2; I

R predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -CrC 14 aril-D-; -3-očIani đo 14-očlani heterociklil-D-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i S, gđe D predstavlja O,

Izvodjenje 24. Jeđinjenje prema izvodjenju 21 đo 23, gde

R<1>predstavlja-<<CH2>)<sn-C>(0)OR", ili -(CH3)m-R<7->(CH2),r0(0)011":

R predstavlja H, Cj-C*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; .R? predstavlja li Cj-C*alkoksi, OH, -NR5*R21, CH halogen, CrC?eikioalkil ili CrCVaffcil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, Cj-C* alkoksi, OH, -NR<h>>R<2>\CN, halogen, Cj- Ci eikioalkil ili Cj-G? alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može da bude 1,2,3,4, 5,6,7 ili 8;

gde n može da bude 0,1,2 ili 3;

gđe p predstavlja 0, i ili 2;

R" predstavlja H ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i R<7>predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa »CerC« aril-D-; -3-očlani do 14-očlani heterociklil-D-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od N, O i S, gde D predstavlja O;

Izvodjenje 25, Jeđinjenje prema izvodjenju 21 do 24, naznačen time, što

R1 predstavlja~{CH2)t„~C{O)0R", ili -(CH5)m-R<7->(CH2),r C(0)OR";

R2' predstavlja H, G j-C* aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R3 predstavlja H, CrC4alkoksi, OH, -NR!*R3!, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili C,~C4 aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, CrC4alkoksi, OH, -NR^R<25>, CN, halogen, QrC7 eikioalkil ili CrC4 alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gđe m može da bude 1, 2,3,4, 5,6, 7 ili 8;

gde n može da bude 0,1,2 ili 3;

gđe p može đa bude 0, J ili 2;

R" predstavlja H ili C1-C4 alkil po slobodnom izboru supstitui san sa jednim ili više atoma halogena; i

R<7>predstavlja đvovalentni deo grupe predstavljen sa -fenil-D«; ili -piriđiKD«, gđe D predstavlja 0,

Izvodjenje 26, Jeđinjenje prema izvodjenju 21 do 25, gđe

R<;>predstavlja -(CH2)m-C(O}0R";

R? predstavlja H, CrC* alki! po slobodnom izboru supstituisan sa jednimIli više atoma halogena: R<5>predstavlja H, CrC*alkoksi, OH, -NRl*R21, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R<4>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR<19>R<2>,;CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

gde m može da ima vređnost 1,2,3,4,5, 6, 7 ili 8;

gde p može da ima vređnost 0, 1 ili 2; I

gde R" predstavlja H ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena.

Izvodnjenje 27. Jeđinjenje prema izvodjenju 21 do 26, gđe

R<!>predstavlja -(CH2)m-C(0)OR";

R<2>predstavlja H;

R<J>predstavlja H, CrC*alkoksi, OH, -NR1 V, CN, halogen, CrC?eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R4 predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR!*R2!, CN, halogen, CrC?eikioalkil ili G~C* aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena;

R" predstavlja H;

gđe m može da ima vređnost 4,5 ili 6; i

gđe p može đa Ima vređnost 0 ili 1.

Izvodjenje 28. Jeđinjenje prema izvodjenju 21 do 27, gde

R<1>predstavlja

R<2>predstavlja H, R" predstavlja H; m može dabude 4,5 ili 6; i p može da bude 0ilii.

Primer 29. Jeđinjenje prema izvodjenju 21 do 27, gde

R<!>predstavlja H, -Gb, gde Rf predstavlja

gde R<2>predstavlja

R" predstavlja H;

gđe m može da bude 4,5 ili 6; i p može da bude 0 ili 1,

izvođnjenje 29 < ■ 1, Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 21, gde

R2 i R<2a>zajedno čine okso,

R' predstavlja X-Y;

R3 predstavlja H, CrC*alkoksi, OH,~NR<19>R<21>, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili Cf-C, alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena,;

R4 predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR,<9>R<2!>, CN, halogen, CrC7eikioalkil ili CrC, aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim i li više atoma hal ogena;

X predstavlja CrC«alkilen koji je po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili sa Ci-Gj aikilom;

Y predstavlja -C(())OH, ili -C0NH-S(O)rR\ gde R<*>predstavlja -C,-C4 alkil; i

gđe q može da bude 2.

Izvodjenje29. Jeđinjenjeprema bilo kojem ođ prethodnih izvođjenja, gđe R3 i R<4>nezavisno predstavljaju H, OH, CrC*aikil, CrC+alkoksi, CyC« eikioalkil, cijano ili halogen.

Izvodjenje 30. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ prethodnih izvođjenja, gđe

R<5>i R* nezavisno predstavljaju H, OH, CVC4 alkil, Cj-C4 alkoksi, CrCs eikioalkil, ili halogen,

Izvodjenje 3 i. Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gde

R3- i R<4>svaki za sebe predstavljaju H, OH, metil etil, izopropii, terc-butil, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, eiklopropil, fluor, brom ili hlor.

Izvodjenje 32. Jeđinjenje prema bilo kojem od pređhođnih izvođjenja, gde

7, nezavisno predstavlja OH, C6-aril, 0-Craril, benzil, O-benzil, CrC4alkil po slobodnom izbom supstituisan jednom ili više OH grupa ili NH2grupa, gđe je Cj-C*alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više OH grupa, ili C,-C4alkoksi, NR'<s>(S02)R<aj>, (S02)NR<!<>>R<2>\

(503)R2i, NRi8C(0)R2\ C(0)NR^R<2!>, NRUC(0)NRT9R2\ NRssC(0)ORi(>, NR,<9>R<2>\ C(0)QRlV C(0)Ri9, SR<59>, OR19, okso, CN, NO>, halogen ili 3 do 14-očlani heterociklii, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N , 0 i S;

R<1S>nezavisno predstavlja H ili CrC*alkil;

gđe R19 i R2i svaki za sebe predstavljaju H; CVC* aikil; CrC; eikioalkil; CrC* alkoksi-Ct-C*alkil; (C0-C4alkiljharil po slobodnom izboru supstituisan(i) sa jednom ili više grupa odabranih ođ Cj-C*aikil, CrC* alkoksi i halogen; (Qj-C4alkil)- 3- đo 14-očlani heterociklil, gde heterociklii obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ih više grupa koje su odabrane od halogena, okso, CrC* alki i i C(0)CrC/6alkil; gđe je {C0-C4alkil)-0-arii po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane ođ CrCs alkil, CrCs alkoksi i halogen; i (Co-C*alkil)- 0-3- do 14-očlani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih ođ N, O i S, po slobodnom izboru supstituisanih sa jednom ili više grupa odabranih ođ halogena, C5~C$alkila ili C(0)CrQ>alkila; gđe su alkil grupe po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, CrC* alkoksi, C(0)NH2, C(0)NHCrC* alkil ili C(0)N(Cj-C5 aikil h; ili

gđe R<iS>i R*1 zajedno sa atomom azota za koji su vezane grade 5- do 6-očlani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma odabranih od N, Oj S, gde je heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani ođ OH; halogena; ariia; 5- do 6-očlanog heterociklila koji obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani od N, O i S; S(0)2-aril: S(0)2-CrQ> alkil; CrCs. alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više atoma halogena; gde je CrC*alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC* alkoksi: i C(0)0G-C6 alkil, gđe su aril i heterociklil grupe sa supstituentima opciono supstituisane sa CrC«- aikilom, CrC&haloalkilom ili CrCe alkoksi,

Izvodjenje 33. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ pređhođnih izvođjenja, gde Z nezavisno predstavija OH. Cj-C* aikil po slobodnom izbora supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH2grupama, gde je CrC*alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gdeje CrC* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više OH grupa ili CrC*alkoksi, NR39R2i, C(0)ORi9, C(0)Ri9, SRi9, ORi9, CN, N02, ili halogena;

gđeRiSi R<3i>svaki za sebe nzavisno predstavlja H; CrC*aikil; Cj-C« eikioalkil; ili CrC* alkoksi-CrC* alkil, gde su svi aikili po slobodnom izboru supstituisani sa halogenima.

Izvodjenje 34. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ pređhođnih. izvođjenja, gđe Z nezavisno predstavlja OH, G-C* alkil po slobodnom izbom supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NH* grupama, gde je Cj-C* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gde je Cj-C* alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC* alkoksi, C(0)OR!9 C(0)R<19>,OR<l>\CN, ili halogen;

gde R19 predstavlja H; Ci-C* alkil; Gi-CV, eikioalkil; ili Cf-C* alkoksi-CrC* alkil, gde su svi aikili po slobodnom izboru supstituisani sa halogenima,

Izvodjenje 35. Jeđinjenje prema bilo kojem od pređhođnih izvođjenja, gde Z nezavisno predstavlja, CrC* aikil po slobodnom izbora supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Cr C* alkoksi ili halogen;

Primer 36, Jeđinjenje prema bilo kojem od prethodnih izvođjenja, gde A predstavlja N.

Izvodjenje 37.. Jeđinjenje prema izvodjenju od l đo 35, gde A predstavlja CR'.

Izvodjenje 38., Jeđinjenje prema izvodjenju 37, gđe R' predstavlja H.

Izvodjenje 39. Jeđinjenje prema izvodjenju od 2 do 38, gde formula la ima sleđeću stereohemiju:

Izvodjenje 40. Jeđinjenje prema izvodjenju 2. gđe je jeđinjenje

7-(6,7-Difenil-3,4-đihidro-1,8-naftiriđin~ l{2H)-iI)heptanska kiselina;

Etil 7-(6,7-difenil-3>4-đihiđro-1,8-naftiridin-1 (2H)-iI)heptanoat;

2-(3*((6>7*Đifenil-3.4-dihidro-1,8-naftiriđin-l (2H)*il)metil) fenoksijsireetna kiselina;

Etil 2-(3-(({>,7-đitenii-3,4-dihidro-1,8 -nartiridin-I (2H)-il )metil)fenoksi)acetat;

S-CbJ-Difenll-S^-dirtidro-1,8-naftiriđin~I (2H)~ii)heksanska kiselina;

Enantiomer 1 6~(1-Metil~6,7~đifenil-1,2,3,4~tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-il)heksanske kiseline; Enantiomer 2 6-{l-Metll-6,7-đifenii-l ,2,3,4~tetrahiđro-l ,8-nafMridin-2-il)heksanske kiseline;

Enantiomer 1 7~{l-Meiil-6,7-4ifenil-1,2,3,4~tetraliiđro-[I,8|nartiridin-2~il)-heptanske kiseline;

Enantiomer 2' 7-( l -Metil~6,7~điienil-1,2,3 ,44etraMđro-[ 1,8]naftiirdin-2-ii)-beptanske kise 1 ine;

rao6~(l -Metil-6,7-difeni i -1,2,354-tetrahidro~[ i ,8 jnaftiridin-2-il)-.heksanska kiseli na;

Enantiomer 1 7-(2-meiii~6,7Htiienil-3,4-đ^ ?i?lat?i?; Enantiomer 2 7-(2-metil~6,7~difenil-354-dIhidro-l,8-nafihiri k?.?li??t 7-(2p-dIfenil~7,S~dihiđropiriđo[3,2~^^^

7~(2,3-bis{4-tfuorofenil)^

7-(2,3-dip-to!il-7,8-dihiđropIrido[2,3-bJpirazin-5(6I^ kiselina;

7~f2,3-bis(4-metoksifenšl^^ kiselina;

rae-7-(7-ffietIi-2,3-đifenil^^^ ?::isc?li??,

Enantiomer 1 7*(7«metil«23-difeni^

Enantiomer 2 7~(7-metii-23-difem^7^ kiselina;

rae~ 7Kb^fetii-2,3-di^ kiselina;

rac~7-(23-bis(4-lluorofen^kiselina: rae-7»(2,3-bis(4-fluorofen kiselina; 7«(23-bis{4»(tritiuGrom heptanska kiselina; Enantiomer 1 7«(o-meii!-2!3-đip-toIil-7s8-đ^ kiselina;

Enantiomer 2 7~(6-metil-23-đip4olil-7j8-đihiđropm^ kiselina;

b-(2,3-Difenii-7y8-dihidropIriđo[3,2-b|pirazin ?C.ia?li?;?; S-(2,3-Difenil-7J-dibidropiriđo[3,2-bjpkazin-5(6H)4 7-(347enU-2-p-tolil-7,8-đm^ ?.fs?li?a?? 7~(2-Fenil-3-p4ofil-7,8-dihiđ^ 7-(2-m-ToIil-3-p-toHI-7,8-dibiđtx>pindo[2,3-b]

7-(2«fent{-3-04olil«73"diM kiselina; 7-(2«(23-dihidro.benzofw^kiselina;

7-(3-(4-etilfenil)-2-fenil-7J-đihidropiridoP,3-b]pirazin-5{6H)-i etil 7-(3-m4oKl-2-p-tolil"7J-đihiđropiridop 7-(3~m4olil~2~p4oliI-7,8-dihidropiri^ 7-(2-(4-etilfenil)34enil-?,8~đi^^^ 7-(234>is(3-Fluoro-4-metiifenil)-7^ 7-(23~đim4olil~7>8-d^ kiselina; 7-(2,3-bis(4-eti!^ ?i??l???.', 7-(2,34)is(3>4-đimetHfem^^ heptanska kiselina; etil 7-(23-bis{3,4-đil!uorofem!)^^

7-(23-bis(3,4-đifliioro^ ?.?4??in?,

7~{23-bis{4-t]uoro-3~roeiilr^

rač-7-(8~Eul~23-đifeni^^ heptanska kiselina; wc*7-(8-Metti-2,3-đifenil-7,8Kiihidro pirido[2,3-h3pirazin-S{6Ii)-il) heptanska kiselina; ra£~7~(8~l7X>propil-23-difcni^ heptanska kiselina; f0c~7^$-Ctklopropil-2,3^

Enantiomer I 7-(8-Cikioprc)piI-2,3-difeni]-7f8-dihidro piridoi23-b]pira?Jn-5(6B}-il)hepianska kiselina;

Enantiomer 2 7-(8-Ciklopropil-23-Hlifenii'7J8-dihidro pirido[23-b]pirazin-5(6H)~il}heptanske kiseline;

rac-7-(8-(đimeulaminb^ !c.is?Iir??; Izomer I 7-(7,8~dihiđroksi-2>3-diieniI-7,8-đihidropiridof23 kiseline;

Izomer 2 7n[7*8-đihiđr<>ksi»2^ kiseline;

Izomer I ?-(?,8-dihiđix>ksi-2f3-đip*toltl-kiseline;

.Izomer 2 7-(7>8-dihidroksi-23-dir>'tolil-7,8-dihidropindo [2,3-b]pirazin-5(6H)-i!)heptanske kiseline; (R)-7-(8-Hiđroksi-23^i^ (8)-7-(84iiđroksi~23-đifeMi-73 kiselina; r£KN7-(8~Hidroksi-2,3-dip4oiit-7,8-dihiđi'OpiriđoP ?.i?t'ail?a? rac-7-(8~Meioksi-23-difemW Enantiomer 1 7-{8~Metok$I-23-đifenii-7^ kiseline; Enantiomer 2 7-(8-metok$i-23-đifenil«7,8-đihidro^ kiseline; rae-7-(84uđroksi-23-điienii-7,8^ rac~7-(8Jiiđroksi-2,3^ il)heptanska kiselina; (E)-7-(23~Difenil-7,8-dihidropiriđo[3,2-b]pira7in-5( kiselina;

8-(2,3 -Dtp-toi 51-7,8-đjhidropirido [a^-blpirazin-SC^HH^^toJSka kiselina; 2«(4-{2,34)ifemi-7,8-đihidro^ kiselina; 2-(3-((23-Diienil-73'dihidropiriđo[3,2-b]pirazi kiselina; 4H2-(23«Đip*toin-7,8-dihi^^ ?.i??aii??; 7-(6-Gkso-23-đip4oIii-7,8-dihiđropk^ kiselina; 7-(2-(Piriđm"4-il)3-p4olu^^^ kiscliiia; 7-(3-(Piridin-4-ii)-2-p-toltl-7,S-dibiđropiriđ kiselina; Enantiomer 1 7~(7-hidroksi>23-đip4oUi-7>8-đm kiseline;

Enantiomer 2 7-(7-hidroksi-23-đip4oIil-7,8-diMđ kiseline;

tt?c-7H;23^Đip4o.}il-7,8-đito ?iseiin?; 7-(7~HiđrQksi-6~okso~23~đ^ ?;iselk??? Enantiomer l ?~(8~Hidroksi-23-đip4oUI-7s8-đ^ kiseline;

Enantiomer 2 7-(8~Hiđroksi-23-đip4otil-?$-đi& kiseline;

Enantiomer i 7-(7-Metoksi-23-đip4oUl-7,8-đifo^ kiseline; i

Enantiomer 2 7M7-Metoksi-23-dip4olil-7,8-điM^ kiseline.

Izvodjenje 41, Jeđinjenje prema izvođjenjima od 1 do 38 koja su predstavljena sleđećim imenima: 7"(23-đifenil~7»8~dihiđrop^ 7-(23-bls(44luorofenii)-7,8-d^ 7-C23-đi~p-iolil-7>8-dihiđropirido^ heptanska kiselina; 7423-bis(4-metoks.ifemi.)-7$-dihiđropM kiselina; 6-(2,3-đifenil-?,8-đihidropirido|3,2-b]pirazm-5(6H)4I)^ 5-(23<iifeml-73~đihidropirM^ 7-(6,7-ditenii-3,4-đihiđro-1,8-naftiridirj-1 (2H)~0 >hepta«sk;a kiselina;

Etil 7~(6,7-difeni 1-3,4-dihidro-1,8-naftiriđin-1 (2H)4l)beptartoat;

rac- 6~ i 1 -metil~6,7-đifenil -1,2.3,4-tetrahiđro~1,8~naftiriđin-2-il)heksanskakiselina;

Enantiomer 1 7-(2-metil-6,7~đifen^ Bnantiomer 2 7-(l-metil-6,7-difenil-l ,2,3,4-tetrahidro-1,8-naJ^iridin-24i)heptamke kiseline; 2-(3-((6,7«-difenil-3,4-dihidro-1,8-naft5ridin-l(2H)-il)metil)fenoksi)sirćema kiselina; Etil 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-l ,8-naMridin- l(2H)-il)meiil)lenokisi)acetai;

Enantiomer 2 7-(2-metil-6,7-đicfnil-3,4-điriidro-l,8-natfiridin-l(2H)~Il)heptanske kiseline; Enantiomer 1 6-(I-metil-6,7-đitenil4^^^^ Enantiomer 2 6-( 1 -metii-6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahiđro-l i8-naftiriđin-2-il)heksanske kiseline; 6-(6,7-difeniI~3,4~đihidro-1,8-nal\mdin-1 (2H)-il)heksamke kiseline; 1

Enantiomer I 7-(l ~metil-6,7-đifenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heptanske kiseline izvodjenje 42. Jeđinjenje prema bilo ■kojem od Izvođjenja od 1 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka za treatman poremećaja ili oboljenja kođ ispitanika posredovanih aktivacijom IP receptora.

Izvodjenje 43. Upotreba jeđinjenja prema bilo kojem od izvođjenja od 1 đo 41, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za tretman poremećaja ili oboljenja, kod ispitanika posredovanih aktivacijom IP receptora.

Izvodjenje 44. Upotreba prema izvodjenju 43, gđe je oboljenje ili poremećaj odabran iz grupe koju čine PAH, poremećaji za potrebe antitrombocitne terapije, ateroskleroza, astma,. COPD, hiperglickemija, iiitlamatomo oboljenje, ili fibrotično oboljenje.

Izvodjenje 45. Upotreba prema izvodjenju 43, gdeje oboljenje ili poremećaj odabran iz grupe koju čine PAH, ateroskleroza, astma, ĆOPI}, hiperglikemija. ili fibrotično oboljenje,

Izvodjenje 46, Upotreba prema izvodjenju 43, gđe je oboljenje ili poremećaj PAH, astma, COPD, ili cistična tlbroza.

Izvodjenje 47. Upotreba prema izvodjenju 43, gde oboljenje ili poremećaj predstavlja PAH ili

COPD.

Izvodjenje 48, Upotreba prema izvodjenju 43, gde oboljenje ili poremećaj predstavlja PAH ili

COPD.

Izvodjenje 49. Upotreba prema izvodjenju 43, gđe oboljenje ili poremećaj predstavlja PAH.

Claims (15)

1. Jeđinjenje predstavljeno Formulom ia ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time, što A predstavlja N ili CR'; R' predstavljali, Cf-Cjalkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena; R' predstavlja H, Cj-Cg. alkil po slobodnom izbom supstituisan jednim ili više atoma halogena, Cj-C* alkil, OH, OR!, -NR<i9>R<2!>, CN ili C3-C7 eikioalkil; ili R! predstavlja -X-Y; ili R<l>predstavlja -W-R<7->X-Y; ili R<1>predstavlja~-S(0).rW-X-Y; ili R{ predstavlja ~S(0)rW-R -X- Y; R<2>predstavlja H, CrC«alkil po slobodnom izbom supstituisan jednim ili više atoma halogena, CVC*alkil, OH, OR', -NR<i9>R<2i>, CN ili C3-C7 eikioalkil; ili R2 predstavlja -X-Y; ili R2 predstavlja -W~R<7->X-Y; Mi R2 predstavlja -S(0)>-W-X-Y; R2 predstavlja S(0)rW-R7~X~Y; gde ili R' ili R<2>predstavlja -X-Y, -W-R<7->X-Y, -S(0}2-W-X-Y; ili~S(0)2~W-R<7->X-Y; R<2s>predstavlja vodonik; ili gde R<*>i RiS zajedno predstavljaju okso; R} predstavlja H, G-C*alkoksi, OH, -NR5<?R2J, CN, halogen, C3-C7eikloalk.il ili G-G alkil po slobodnom izboru supstituisan jednim ili više atoma halogena; R<4>predstavlja H, Či-C*alkoksi, OH.~NR<i9>R<21>, CN, halogen, CrC7 -eikioalkil ili CrC« aikil po slobodnom izbor« supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<5>predstavlja Ci-C« .alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, G-C* alkil, OH, OR', -NR1 V, CN ili CrC? eikioalkil; gdeje Cj-C«. alkoksi po slobodnom izboru supstituisan, sa jednim ili više atoma halogena; C&-Ci* aril; -(Co-C*alkilM-oelani do 14-očlani heteroaril, ili -(Co-C*alkll)-3 do 14-oelani heterociklil gde heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedim heteroatom koji je odabran od N, 0 i S, gde su aril, heteroaril i heterociklil svaki za sebe po slobodnom izboru supstituisani sa jednim i li više Z supstituenata; R<6>predstavlja G-G 4 aril; -(G-G aikiIH do 14-oelani heteroaril, -(Co-C*a!kil)-3 do 14-očlani heterociklil u kojoj heteroaril i heterociklil sadrže najmanje jedan .heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, gde su aril, heteroari l i heterociklil svaki za sebe supstituisani sa jednim ili više7,supstituenata; W predstavlja G-G alkilen po slobodnom Izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC*aikilom; X predstavlja G-G alkilen po slobodnom izboru substituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC* alkil; Y predstavlja karboksi, alkokslkarboni}, tetrazolii, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, dialkilkarbamoil, ili -CONH-S(0)rRx, gđe R<x>predstavlja-C,-G alkil ili -NR<f<>>R<2!>; gde q može đa bude 0, 1 ili 2; R<7>predstavlja đvovalentni deo grupe koji je predstavljen sa -O-, -NHC(O)-, -CHj^CHr* -G-G* aril-D-; -3 do 14-očlani heteroeiklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran od N, 0 i S, gde D predstavlja 0, S, MH ili nije prisutan; Z nezavisno predstavlja OH, aril, O-aril, benzil, O-benzil, CrG alkil po slobodnom izboru supstituisan jednom ili više OH grupa ili NH2grupa, gde je G-G alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, gdeje G-G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa, gdeje G-G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, gde je G-G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa CrC* alkoksi, NRls(S02)R2i, (S02)NR<19>R<2i>, (S02)R<2>,<:>, NR-sC(0)R2i, C(0)NRJ9R2\ MR18C(0)NRJ*R2 V NR1*C(OpRw, NR! V, C(O)0R19, C( 0) Rl\ SR1*, CR'lokso, CN, N02, halogen ili 3 do 14-očlani heterociklil, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S; gđe R<!S>nezavisno predstavlja H ili G-G aikil; gđe R19 i R<25>svaki za sebe predstavljaj« H; G-C*.«; G-C« eikioalkil;G-C* alkoksi-G-G alkil; (G-G alkil)-aril po slobodnom izboru supstifuisan(i) sa jednom ili više grupa odabranih ođ G-G alkil,G-Galkoksi i halogen; (Co-C* alkil)- 3- đo 14-očlani heterociklil, gđe heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S, po slobodnom izboru supstituisani sa jednom ili više grupa koje su odabrane ođ halogena, okso, G-G alkil i C(0)G-G alkil; gde je (Co~C*alki!)-0~aril po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od G-G alkil, G-G alkoksi i halogen; i (G>-C* aikil)- 0-3- đo 14-očlani heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O i S, po slobodnom izboru supstituisam sa jednom ili više grupa odabranih od halogena, G-G alkila ili C(0)G-G alkila; gđe su alkil grupe po slobodnom izboru supstituisane sa jednim ili više atoma halogena, G-G alkoksi, C(0)NH2, C(0)NHG~G alkil ili C(0)N(G-G a!kU)2; ili gde R<i9>i R<25>zajedno sa atomom azota za koji su vezane građe 5- đo 10-očlani .heterociklil, gde heterociklil obuhvata jedan ili više drugih heteroatoma odabranih ođ N, O i S, gde je heterociklil po slobodnom izbora supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani od OH; halogena; arila; 5- do 10-očlanog heteroeiklila koji obuhvata jedan ili više heteroatoma koji su odabrani ođ N, O i S; S(0)2-aril; S(Q)rG-G alkil; G-G aikil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više atoma halogena; gde je G-G alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC* alkoksi; i C(0)0G-G alkil, gde su aril i heterociklil grupe sa supstituentima opciono supstituisane sa G-G aikilom, G-G haloalkilom ili C-G alkoksi.

2. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što R<!>predstavlja X-Y; ili -W-R<7->X-Y R2 predstavlja H, ili G-G alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; G-G alkil, OH ili OR"; R<v><p>redstavlja H, G-G alkoksi, OH, -NR<!9>R<2i,>CN, halogen, G-G eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<4>predstavlja H, G-G alkoksi, OH, -NR^R<21>, CN, halogen, Cj-C?eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; W predstavlja G-G alkilen po slobodnom izboru supstituisan sa hiđroksi, halogenima ili CrC* aikilom X predstavlja Cj-G alkilen po slobodnom simstituisa« sa hiđroksi, halogenima ili CrC* aikilom; Y predstavlja ~C(0)OH, -C(0)OR\ tetrazolil, karbarnoil, monoalkilkarbamoil, dlalkilkarbamoiL ili ~CONH~S(0)x-Rx,gđe R<*>predstavlja -CrC* alkil ili -NR^R<21>; gđe q može da bude 2; K može da bude H, CVC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen sa -C&-Cj* aril-D-; -3 do 14-očlani heteroeiklil-D-, gde heterociklil sadrži najmanje jedim heteroatom koji je odabran od N, 0 i S, i gde D predstavlja O; gdeRi? i R3! svakiznsebe predstavljaju H; CrC« alkil.

3. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što, R<!>predstavlja -(CH2)nrC(0}OR", ili -(CH2)r)rR7-{Cl 12 V C(0)OR"; R<2>predstavlja H, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; R<3>predstavlja R CrC* alkoksi, OH, -NRl9Rž1, CN, halogen, C3-C5eikioalkil ili C,-C*aikil po slobodnom izboru supstitujsaii sa jednim ili više atoma halogena; R<4>predstavlja H, CrC* alkoksi, OH, -NR1 ^R21, CN, halogen, C3-C7eikioalkil ili CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gđe m može da bude 1,2, 3,4,5,6,7 ili 8; n može da bude 0,1,2 ili 3: gde R može đa bude H, C rC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ih više atoma halogena; i gđe R<7>predstavlja đvovalentni đeo grupe predstavljen sa ~C<rCu aril-D-; -3 đo 14-očlani heterociklil-D-, gđe heterociklil sadrži najmanje jedan heteroatom koji je odabran ođ N, O i S, i gde D predstavlja O,

4. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ patentnih zahteva ođ I do 3, naznačen time, što R<5>predstavlja temi po slobodnom izboru supsiituisati OH, CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili NM*grupa, gđe je .CrC* alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; gde je CrC*alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili Cj-C* alkoksi, NR<l*>R<2!>, C(O)ORi0, C{0)R59 SR<l>\ OR<19>, CN,N02, ili halogen; i gde R* predstavlja fenil po slobodnom izbom supstituisan OH, gdeje Oi-CUalki! po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili sa NH2grupa, gdeje C1-C4alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; Cj-C*alkoksi po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili više OH grupa ili CrC4alkoksi, NR<!9>R<2i>, C(0)OR<t9>, C(0)R<iS>', SR<19>, OR19, CN, N02, ili halogen,

5. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ prethodnih patentnih zahteva ođ 1 do 4, naznačen time, što A predstavlja N.

6. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je odabrano iz grupe koju čine 7-(2~Feml-3-p-to^ fe?:??Ia.tz?; 7~(8~hiđj^ksi-2,3-dip4o$ ?;.i4?iiry< 7-{7-hidroksi-6-okso-2^3-dip4olil-7,8-dihidropyr:iđo[2,347)pi 7-{2:,3-đi~p-tolii-7,8«dihidro^ kiselina; 2-(3n[(2,3^ifenH-7,8-đihiđr^ i 7-(3~fenil-2»p4olil-7,8-đihidropm^ kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

7. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, Što je pomenuto jeđinjenje 7-(2,3-đi-p-tolil-7,8*đihidropirido[2^ ili njena farmaceutski prihvatljiva so,

8. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je pomenuto jeđinjenje 7-(2-feni i-3-p-tolil-7,8-dihidropiriđo[2,3-b]pifazin-5(6H)-l)heptanska kiselina formule , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

9. Jeđin<j>enje prema patentnom zahtevu i, naznačen time, što je pomenuto jeđinjenje 7-(3-fenil-2-p4oiil-7,8-đihiđropiriđo[2J-bjpiraziH-5(6H}-il)heptanske kiseline formule , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Jeđinjenje prema bilo kojem ođ patentnih zahteva ođ 6 đo 9, naznačen time, što se jeđinjenje nalazi u slobodnom obliku.

11. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvata: terapijski efikasnu količinu jeđinjenja prema bilo kojem ođ patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

12. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, Što obuhvata: terapijski efikasnu količinu jeđinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do HL ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugo aktivno sredstvo.

13. Jeđinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao leka.

14. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u treatmanu PAH, poremećaja kod kojih je potrebna antitrombocitna terapija, aterokleroza, astma, COPĐ, hipergtikemija, intlamatomog oboljenja, ili fibrotičnih oboljenja.

15. Jeđinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu PAH, astme, COPD, ili cistične libroze.