ES3041841T3

ES3041841T3 - Formulations/compositions comprising a btk inhibitor

Info

Publication number: ES3041841T3
Application number: ES17700821T
Authority: ES
Inventors: Manish Gupta; Parikshit Kulkarni; Nair Binuraj Krishnan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2016-01-19
Filing date: 2017-01-18
Publication date: 2025-11-14
Anticipated expiration: 2037-01-18
Also published as: CN108472258B; JP2022105006A; EA201891664A1; LT3405178T; JP2019506450A; US20190290650A1; JP7565971B2; RS67236B1; AU2017208473B2; AR107392A1; PL3405178T3; CA3008576A1; HK1259441A1; AU2017208473A1; CN108472258A; HK1259433A1; HRP20251152T1; US20230364090A1; BR112018014540A2; TW201737918A

Abstract

Se divulgan formulaciones/composiciones que comprenden un inhibidor de BTK, particularmente ibrutinib: (I) así como procesos para preparar dichas formulaciones/composiciones y métodos de tratamiento de una enfermedad o afección que comprende el uso de dichas formulaciones/composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones/composiciones que comprenden un inhibidor de BTK

Campo de la invención

La presente invención se refiere a las formulaciones de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés), particularmente ibrutinib. También se refiere a los procesos para preparar tales formulaciones/composiciones que comprenden un inhibidor de BTK así como métodos para utilizar tales formulaciones/composiciones en el tratamiento de enfermedades o afecciones que se beneficiarían de la inhibición de la actividad de BTK.

Antecedentes de la invención

El ibrutinib es una pequeña molécula orgánica que tiene el nombre IUPAC 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona. Se describe en varios documentos publicados, incluida la solicitud de patente internacional WO 2008/039218 (Ejemplo 1b), y se describe como un inhibidor irreversible de Btk. Se han descrito diversas formulaciones de ibrutinib, por ejemplo, en la solicitud de patente US-2014/3366203 y la solicitud de patente PCT WO 2015/071432

La Btk desempeña un papel esencial en la vía de señalización de las células B que vinculan la estimulación del receptor de células B de la superficie celular con las respuestas intracelulares posteriores. La Btk es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización, y supervivencia de las llamadas B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276 281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, la Btk desempeña un papel en varias otras vías de señalización de células hematopoyéticas, p. ej., la producción de TNF-a mediada por el receptor tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés) y el receptor de citocinas en macrófagos, la señalización del receptor de IgE (FcepsilonRi) en los mastocitos, la inhibición de la señalización apoptótica Fas/APO-1 en las células linfoides de linaje B, y la agregación plaquetaria estimulada por el colágeno. Véase, p. ej., C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656, and Quek et al (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.

Por lo tanto, el ibrutinib desempeña un papel en las neoplasias de células B. El ibrutinib bloquea las señales que estimulan el crecimiento y la división descontrolada de las células B malignas. Por lo tanto, se están estudiando en ensayos clínicos para diversas hemopatías malignas tal como la leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, macroglobulinemia de Waldenstrom y mieloma múltiple. También ha recibido la aprobación reglamentaria en algunos condados para ciertas afecciones. Por ejemplo, se aprobó por la FDA estadounidense en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células del manto, en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica y en enero de 2015 para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenstrom.

Se requieren y/o desean formulaciones alternativas de ibrutinib.

Resumen de la invención

En un aspecto, ahora se proporciona una composición farmacéutica que comprende ibrutinib, en donde el ibrutinib es un compuesto con la estructura del Compuesto 1,

y la composición farmacéutica comprende i) al menos 60 % p/p de ibrutinib, y ii) excipientes que comprenden aproximadamente 4-7 % p/p de manitol, y aproximadamente 13-16 % p/p de crospovidona del peso total de la composición farmacéutica.

En otro aspecto es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 60 % p/p a aproximadamente 80 % p/p de ibrutinib. En otra realización es una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 65 % p/p a aproximadamente 80 % p/p de ibrutinib. En otra realización es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 65 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de ibrutinib. En otra realización es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 70 % p/p de ibrutinib.

En otro aspecto es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, en donde la composición farmacéutica comprende ingredientes intragranulares y extragranulares.

En otro aspecto es una composición farmacéutica en donde el ibrutinib y el manitol son ingredientes intragranulares. En otro aspecto es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de manitol. En otra realización es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 % de manitol. En otro aspecto es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, en donde la crospovidona es un ingrediente intragranular y extragranular. En otra realización es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 14 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de crospovidona. En otra realización es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 % p/p de crospovidona.

En otro aspecto es una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 70 % p/p de ibrutinib, aproximadamente 5 % de manitol, y aproximadamente 15 % p/p de crospovidona.

Aún en otro aspecto es una composición farmacéutica en donde la composición farmacéutica se prepara utilizando un método de granulación húmeda, como se define en las reivindicaciones.

En otro aspecto, es una composición farmacéutica que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.

Aún en otro aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga como se define en las reivindicaciones, que comprende una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde el uno o más excipientes adicionales están presentes en una cantidad de aproximadamente 7 % p/p a aproximadamente 13 % p/p. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde el uno o más excipientes adicionales se seleccionan del grupo que consiste en aglutinantes, lubricantes, deslizantes, y tensioactivos.

En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde además al menos un excipiente es un tensioactivo. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde está presente al menos un excipiente adicional que es un tensioactivo que es laurilsulfato de sodio. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde (cuando está presente al menos un excipiente adicional que es el tensioactivo laurilsulfato de sodio) el laurilsulfato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 8 % p/p, o aproximadamente 6 % p/p a aproximadamente 8 % p/p (en una realización adicional, el laurilsulfato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 7 % p/p; y aún en otra realización adicional, el laurilsulfato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 4 %).

En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde al menos un excipiente adicional es un deslizante. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde está presente al menos un excipiente adicional que es un deslizante que es sílice (dióxido de silicio coloidal). En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde (cuando al menos está presente un excipiente adicional que es la sílice deslizante) la sílice (dióxido de silicio coloidal) está presente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 % p/p, 0,1 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 0,4 % p/p a aproximadamente 0,8 % p/p, o aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 0,6 p/p.

En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde al menos un excipiente adicional es un lubricante. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde al menos está presente un excipiente adicional que es un lubricante que es estearato de magnesio. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde (cuando al menos está presente un excipiente adicional que es el estearato de magnesio lubricante) el estearato de magnesio está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % p/p a aproximadamente 5 % p/p, 0,01 % p/p a aproximadamente 2 % p/p, 0,1 % p/p a aproximadamente 0,7 % p/p, o aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 0,6 % p/p.

En otro aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde al menos un excipiente adicional es un aglutinante. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde además al menos está presente un excipiente adicional que es un aglutinante que es polivinilpirrolidona (p. ej., PVP K29/32). En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde (cuando al menos está presente el excipiente adicional que es el aglutinante de polivinilpirrolidona (p. ej., PVP K29/32)) la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 5 % p/p, 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p, 1 % p/p a aproximadamente 2 % p/p, o aproximadamente 2 % p/p.

En un aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga que comprende al menos 60 % p/p de ibrutinib, y excipientes intragranulares y extragranulares; en donde los excipientes intragranulares comprenden manitol, laurilsulfato de sodio, y crospovidona; y los excipientes extragranulares comprenden polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio.

En una realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde

los excipientes intragranulares comprenden

manitol en una cantidad de aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 7 % p/p, aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 6 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p;

crospovidona en una cantidad de aproximadamente 6 % p/p a aproximadamente 9 % p/p, aproximadamente 7 % p/p a aproximadamente 8 % p/p, o aproximadamente 7,5 % p/p; y

laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p, o aproximadamente 1 % p/p; y

los excipientes extragranulares comprenden

polivinilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p;

laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 % p/p, aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 7 % p/p, o aproximadamente 6 % p/p;

crospovidona en una cantidad de aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 9 % p/p, o aproximadamente 7,5 % p/p;

dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 1,0 % p/p, o aproximadamente 0,3 % p/p a aproximadamente 0,8 % p/p, o aproximadamente 0,5 % p/p; y

estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 1,0 % p/p, o aproximadamente 0,3 % p/p a aproximadamente 0,8 % p/p, o aproximadamente 0,5 % p/p.

En una realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga que comprende:

a) aproximadamente 60 % p/p a aproximadamente 80 % p/p de ibrutinib,

b) aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 7 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 13 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de crospovidona,

d) aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de polivinilpirrolidona,

e) aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 10 % p/p de laurilsulfato de sodio,

f) aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 1,0 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y

g) aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 1,0 % p/p de estearato de magnesio.

Por ejemplo, en una realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, que comprende a) aproximadamente 65 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de ibrutinib,

b) aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 14 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de crospovidona,

d) aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de polivinilpirrolidona,

e) aproximadamente 6 % p/p a aproximadamente 8 % p/p de laurilsulfato de sodio,

f) aproximadamente 0,4 % p/p a aproximadamente 0,6 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y

g) aproximadamente 0,4 % p/p a aproximadamente 0,6 % p/p de estearato de magnesio.

Por ejemplo, en otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, que comprende a) aproximadamente 69 % p/p a aproximadamente 71 % p/p de ibrutinib,

b) aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 14 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de crospovidona,

d) aproximadamente 1,5 % p/p a aproximadamente 2,5 % de polivinilpirrolidona,

e) aproximadamente 6 % p/p a aproximadamente 8 % p/p de laurilsulfato de sodio,

Por ejemplo, en otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, que comprende a) aproximadamente 70 % p/p de ibrutinib,

b) aproximadamente 5 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 15 % p/p de crospovidona,

d) aproximadamente 2 % p/p de polivinilpirrolidona,

e) aproximadamente 7 % p/p de laurilsulfato de sodio,

f) aproximadamente 0,5 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y

g) aproximadamente 0,5 % p/p de estearato de magnesio.

b) aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 7 % p/p a aproximadamente 8 % p/p de crospovidona (intragranular), d) aproximadamente 7 % p/p a aproximadamente 8 % p/p de crospovidona (extragranular), e) aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de laurilsulfato de sodio (intragranular), f) aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 7 % p/p de laurilsulfato de sodio (extragranular),

g) aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de polivinilpirrolidona,

h) aproximadamente 0,4 % p/p a aproximadamente 0,6 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y

i) aproximadamente 0,4 % p/p a aproximadamente 0,6 % p/p de estearato de magnesio.

b) aproximadamente 5 % p/p de manitol,

c) aproximadamente 7,5 % p/p de crospovidona (intragranular),

d) aproximadamente 7,5 % p/p de crospovidona (extragranular),

e) aproximadamente 1 % p/p de laurilsulfato de sodio (intragranular),

f) aproximadamente 6 % p/p de laurilsulfato de sodio (extragranular),

g) aproximadamente 2 % p/p de polivinilpirrolidona,

h) aproximadamente 0,5 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y

i) aproximadamente 0,5 % p/p de estearato de magnesio.

En otro aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde el peso total de un comprimido es aproximadamente 800 mg. En otra realización es un comprimido sólido de alta carga en donde el ibrutinib está en una cantidad de aproximadamente 560 mg. En otra realización es un comprimido sólido de alta carga en donde el ibrutinib está en forma micronizada.

En otro aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde la formulación se utiliza para una dosificación de una vez al día. En otra realización es un comprimido sólido de alta carga en donde la formulación está en una forma de dosificación oral.

Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones y medicamentos farmacéuticos de la presente invención para utilizar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

En otro aspecto es un método para tratar una enfermedad en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En otro aspecto es un método para tratar una enfermedad o afección autoinmune en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es la artritis reumatoide o lupus.

En otro aspecto es un método para tratar una enfermedad o afección heteroinmune en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En otro aspecto es un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, el cáncer es un trastorno proliferativo de células B. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo de células B es linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia de células B. En algunas realizaciones, el cáncer es una neoplasia de células B seleccionada de leucemia linfocítica crónica (CLL) /linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma, leucemia o un tumor sólido. En algunas realizaciones, el cáncer es linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar, linfoma de células B de la zona marginal ganglionar, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt, o granulomatosis linfomatoide.

En otro aspecto es un método para tratar la mastocitosis en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En otro aspecto es un método para tratar la osteoporosis o los trastornos de resorción ósea en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En otro aspecto es un método para tratar una enfermedad o afección inflamatoria en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En otro aspecto es un método para tratar el lupus en un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición o formulación farmacéutica descrita en la presente memoria.

En un aspecto es un proceso para preparar una composición farmacéutica (p. ej., como se describe en la presente memoria) o la formulación del comprimido (p. ej., como se describe en la presente memoria), el proceso que comprende la preparación de gránulos húmedos que comprenden ibrutinib y al menos un excipiente mediante un método de granulación húmeda.

En realizaciones adicionales se proporciona:

- Un proceso como se describe en la presente memoria, en donde los gránulos húmedos comprenden ibrutinib, manitol, crospovidona y laurilsulfato de sodio

- Un proceso como se describe en la presente memoria, que comprende además

a) secar los gránulos húmedos para formar gránulos secos,

b) moler los gránulos secos para formar gránulos molidos,

c) mezclar los gránulos molidos con excipientes extragranulares para formar una mezcla, y

d) comprimir la mezcla para formar comprimidos.

- Un proceso como se describe en la presente memoria, en donde los excipientes extragranulares comprenden polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio

En una realización, el proceso puede describirse con referencia a los siguientes pasos: (i) tamizar ibrutinib micronizado, laurilsulfato de sodio, crospovidona y manitol a través del molino utilizando un tamiz adecuado; (ii) mezclar ibrutinib micronizado, laurilsulfato de sodio, crospovidona y manitol en un mezclador granulador de alto cizallamiento; (iii) granular con aglutinante de povidona disuelto en agua purificada; (iv) secar la masa húmeda en el secador de lecho fluidizado; (v) moler la masa seca a través del molino; (vi) mezclar el material molido con la porción extragranular de crospovidona tamizada y laurilsulfato de sodio junto con dióxido de silicio coloidal; (vii) mezclar los gránulos que se lubrican con la parte extragranular de estearato de magnesio tamizado en una licuadora; (viii) hacer la mezcla final que se comprime en comprimidos utilizando la máquina de compresión giratoria equipada con herramientas adecuadas; (ix) los comprimidos están revestidos con película utilizando la máquina de revestimiento; y (x) los comprimidos se envasan utilizando el procedimiento convencional.

En otro aspecto es una formulación de comprimido sólido de alta carga que comprende ibrutinib, en donde el ibrutinib es un compuesto con la estructura del Compuesto 1,

y el comprimido comprende aproximadamente 560 mg de ibrutinib.

En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde el ibrutinib está en forma micronizada. En otra realización, el ibrutinib está en forma de pulverizador en seco. En otra realización, el tamaño de partícula es aproximadamente 30 micrómetros o menos. En una realización, el ibrutinib está en forma micronizada y el tamaño de partícula es de aproximadamente 1-30 micrómetros. En otra realización, el tamaño de partícula es aproximadamente 10 micrómetros o menos. En otra realización, el tamaño de partícula es <1 micrómetro. En otra realización es una formulación de comprimido sólido de alta carga, en donde el comprimido se utiliza para una dosificación oral una vez al día.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan métodos para tratar a un paciente mediante la administración del Compuesto 1. En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un método para inhibir la actividad de la(s) tirosina(s) quinasa, tales como la Btk, o para tratar una enfermedad, trastorno, o afección, que se beneficiaría de la inhibición de la(s) tirosina(s) quinasa, tal como Btk, en un mamífero, que incluye administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona la utilización del Compuesto 1 para inhibir la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (Btk) o para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o afección, que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (Btk).

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino se administra a un humano. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 amorfo se administra a un humano.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino se administra por vía oral. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 amorfo se administra por vía oral.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino se utiliza para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa. En algunas otras realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 cristalino que se utiliza para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (Btk). En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 amorfo que se utiliza para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa. En algunas otras realizaciones, una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 amorfo se utiliza para la formulación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (Btk).

En algunas realizaciones, en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluye las composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia combinada, etc.), el Compuesto 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es ópticamente puro (es decir, con una pureza quiral superior al 99 % mediante HPLC). En algunas realizaciones, en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluye composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia de combinación, etc.), el Compuesto 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza con: a) el Compuesto 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de pureza quiral inferior; b) 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquier pureza óptica; o c) 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1-ona racémica, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluyen las composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia de combinación, etc.), se utiliza el Compuesto 1 amorfo. En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluyen composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia de combinación, etc.), se utiliza el Compuesto 1 cristalino.

En algunas realizaciones, en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluyen composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia de combinación, etc.), el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza con un metabolito activo del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el metabolito activo está en una forma cristalina. En algunas realizaciones, el metabolito activo está en una fase amorfa. En otras realizaciones se aísla el metabolito. En algunas realizaciones, en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria (que incluyen composiciones, métodos, utilizaciones, formulaciones, terapia combinada, etc.), el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reemplaza con un profármaco del Compuesto 1, o un análogo deuterado del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Breve descripción de las figuras

Todas las cuatro figuras muestran una comparación entre el “Tratamiento A” (como se define a continuación en la memoria) y el “B” (también definida a continuación en la memoria)

La figura 1 muestra perfiles de concentración plasmática media lineal-lineal de ibrutinib versus tiempo de 0 a 12 horas

La figura 2 muestra perfiles de concentración plasmática media lineal-logarítmica de ibrutinib versus tiempo de 0 a 12 horas

La figura 3 muestra perfiles de concentración plasmática media lineal-lineal de ibrutinib versus tiempo de 0 a 48 horas

La figura 4 muestra perfiles de concentración plasmática media lineal-logarítmica de ibrutinib versus tiempo de 0 a 48 horas

Descripción detallada de la invención

Los diversos roles desempeñados por la señalización de Btk en diversas funciones de las células hematopoyéticas, p. ej., la activación del receptor de células B, sugieren que los inhibidores de Btk de moléculas pequeñas, tales como el Compuesto 1, son útiles para reducir el riesgo de o tratar una variedad de enfermedades afectadas por o que afectan a muchos tipos de células del linaje hematopoyético que incluyen, p. ej., enfermedades autoinmunitarias, afecciones o enfermedades heteroinmunes, enfermedades inflamatorias, cáncer (p. ej., trastornos proliferativos de células B), y trastornos tromboembólicos. Además, los compuestos inhibidores irreversibles de Btk, tales como el Compuesto 1, pueden utilizarse para inhibir un pequeño subconjunto de otras tirosinas quinasa que comparten homología con la Btk al tener un residuo de cisteína (que incluye un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor irreversible.

En algunas realizaciones, las composiciones o formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 pueden utilizarse en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un mamífero, que incluye, aunque no de forma limitativa, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia, y vulvodinia.

En algunas realizaciones, las composiciones o formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 pueden utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o afección heteroinmune en un mamífero, que incluye, pero que no se limita a la enfermedad de injerto contra el huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (p. ej., las alergias al polen de las plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos para insectos, pelo de animales, caspa de animales, ácaros del polvo, o cáliz de cucarachas), hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, y dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, las composiciones o formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 pueden utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, que incluye, aunque no de forma limitativa asma, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, y vulvitis. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis, o vulvitis. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es la enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behget, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia, o vulvodinia.

En otras realizaciones más, los métodos descritos en la presente memoria pueden utilizarse para tratar un cáncer, p. ej., trastornos proliferativos de células B, que incluyen, aunque no de forma limitativa, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar, linfoma de células B de la zona marginal nodal, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravasculares, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt, y granulomatosis linfomatoide.

En realizaciones adicionales, los métodos descritos en la presente memoria pueden utilizarse para tratar trastornos tromboembólicos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, infarto de miocardio, angina de pecho (que incluye la angina inestable), reoclusiones o reestenosis después de la angioplastia o el bypass aortocoronario, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, trastornos oclusivos arteriales periféricos, embolias pulmonares, y trombosis venosas profundas.

Neoplasias hematológicas

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar una hemopatía maligna en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1.

En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es un linfoma no Hodgkin (LNH). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es una leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL), CLL de alto riesgo, o un linfoma no-CLL/SLL. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma folicular (FL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple (MM), linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B de alto grado no Burkitt o linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia linfoblástica aguda, o leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la leucemia linfocítica crónica (CLL). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma de células del manto (MCL). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), subtipo ABC. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), subtipo GCB. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el mieloma múltiple (MM). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma de Burkitt. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma folicular (FL). En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma folicular transformado. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma de zona marginal.

En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma no Hodgkin (NHL) recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto (MCL) recidivante o refractario, linfoma folicular (FL) recidivante o refractario, CLL recidivante o refractario, SLL recidivante o refractario, mieloma múltiple recidivante o refractario, macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante o refractario, mieloma múltiple (MM) recidivante o refractario, linfoma de zona marginal recidivante o refractario, linfoma de Burkitt recidivante o refractario, linfoma de células B de grado alto no Burkitt recidivante o refractario, linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es una leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica recidivante o resistente, síndrome mielodisplásico recidivante o refractario, leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria, o leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras o recidivantes o refractarias. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la leucemia linfocítica crónica (CLL) recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma de células del manto (MCL) recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, subtipo ABC. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, subtipo GCB. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el mieloma múltiple (MM) recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma de Burkitt recidivante o refractario. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es el linfoma folicular (FL) recidivante o refractario.

En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la hemopatía maligna que está clasificada como de alto riesgo. En algunas realizaciones, la hemopatía maligna es la CLL de alto riesgo o la SLL de alto riesgo.

Los trastornos linfoproliferativos de células B (BCLD) son neoplasias de la sangre y abarcan, entre otros, el linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, y la leucemia. Los BCLD pueden originarse ya sea en los tejidos linfáticos (como en el caso del linfoma) o en la médula ósea (como en el caso de la leucemia y el mieloma), y todos están involucrados en el crecimiento descontrolado de linfocitos o glóbulos blancos. Hay muchos subtipos de BCLD, p. ej., la leucemia linfocítica crónica (CLL) y el linfoma no Hodgkin (NHL). El curso de la enfermedad y el tratamiento del BCLD dependen del subtipo de BCLD; sin embargo, incluso dentro de cada subtipo, la presentación clínica, el aspecto morfológico y la respuesta al tratamiento son heterogéneos.

Los linfomas malignos son transformaciones neoplásicas de células que residen predominantemente en los tejidos linfoides. Dos grupos de linfomas malignos son el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (NHL). Ambos tipos de linfomas se infiltran en los tejidos reticuloendoteliales. Sin embargo, difieren en la célula neoplásica de origen, el sitio de la enfermedad, la presencia de síntomas sistémicos y la respuesta al tratamiento (Freedman et al., “ Non-Hodgkin's Lymphomas” Chapter 134, Cancer Medicine, (an approved publication of the American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).

Linfomas no Hodgkin

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma no Hodgkin en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1.

En la presente memoria se describe además, en ciertas realizaciones, un método para tratar el linfoma no Hodgkin recidivante o refractario en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el linfoma no Hodgkin es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto recidivante o refractario, linfoma folicular recidivante o refractario, o CLL recidivante o refractario. Los linfomas no Hodgkin (NHL) son un grupo diverso de neoplasias malignas que son predominantemente de origen de células B. El NHL puede desarrollarse en cualquier órgano asociado con el sistema linfático tales como el bazo, los ganglios linfáticos o las amígdalas y puede aparecer a cualquier edad. El NHL se caracteriza frecuentemente por el agrandamiento de los ganglios linfáticos, fiebre, y pérdida de peso. El NHL se clasifica tanto como NHL de células B o de células T. Los linfomas relacionados con trastornos linfoproliferativos después del trasplante de médula ósea o células madre suelen ser NHL de células B. En el esquema de clasificación del Working Formulation, el NHL se ha dividido en categorías de grado bajo, intermedio y avanzado en función de sus evoluciones naturales (véase “The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathological Classification Project,” Cancer 49(1982):2112-2135). Los linfomas de grado bajo son indolentes, con una mediana de supervivencia de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471 -1475). Si bien la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas indolentes, las curas son poco frecuentes y la mayoría de los pacientes eventualmente recaen y requieren tratamiento adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen más probabilidades de curarse con quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes recaerá y requerirá tratamiento adicional.

Una lista no limitante de NHL de células B incluyen el linfoma de Burkitt (p. ej., linfoma de Burkitt endémico y linfoma de Burkitt esporádico), linfoma cutáneo de células B, linfoma cutáneo de la zona marginal (MZL), linfoma difuso de células grandes (DLBCL), linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes, linfoma difuso de células pequeñas hendidas, linfoma linfocítico difuso de células pequeñas, linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal, linfoma folicular, folicular de células pequeñas hendidas (grado 1), folicular mixto de células pequeñas hendidas y grandes (grado 2), folicular de células grandes (grado 3), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma intravascular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de células grandes (LCL), linfoma linfoblástico, linfoma MALT, linfoma de células del manto (MCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursores B, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células B de zona marginal extraganglionar-linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma de células B grandes del mediastino, linfoma de células B de la zona marginal nodal, linfoma de células B de la zona marginal esplénica, linfoma de células B mediastínico primario, linfoma linfoplasmocítico, leucemia de células pilosas, macroglobulinemia de Waldenstrom, y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). Se contemplan linfomas no Hodgkin adicionales dentro del alcance de la presente invención y son evidentes para los expertos en la técnica.

LDCBG

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un DLBCL en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la DLCBL recidivante o refractaria en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)” se refiere a una neoplasia de los linfocitos B del centro germinal con un patrón de crecimiento difuso y un índice de proliferación intermedio alto. Los DLBCL representan aproximadamente el 30 % de todos los linfomas y pueden presentar varias variantes morfológicas que incluyen los subtipos centroblástico, inmunoblástico, rico en células T/histiocito, anaplásico y plasmoblástico. Las pruebas genéticas han demostrado que existen diferentes subtipos de DLBCL. Estos subtipos parecen tener diferentes perspectivas (pronósticos) y respuestas al tratamiento. El DLBCL puede afectar a cualquier grupo de edad pero se presenta principalmente en personas mayores (la edad promedio ronda los 60 años).

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes, subtipo similar a células B activadas (ABC-DLBCL), en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo un inhibidor irreversible de la Btk en una cantidad desde 300 mg/día hasta, e incluso, 1000 mg/día. Se cree que el subtipo ABC del linfoma difuso de células B grandes (ABC-DLBCL) proviene de las células B poscentrales germinales que se detienen durante la diferenciación plasmática. El subtipo ABC del DLBCL (ABC-DLBCL) representa aproximadamente el 30 % del total de los diagnósticos de DLBCL. Se considera el menos curable de los subtipos moleculares del DLBCL y, como tal, los pacientes diagnosticados con el ABC-DLBCL muestran de forma típica tasas de supervivencia significativamente reducidas en comparación con personas con otros tipos de DLBCL. El ABC-DLBCL se asocia más comúnmente con translocaciones cromosómicas que desregulan el regulador maestro del centro germinal BCL6 y con mutaciones que inactivan el gen PRDM1, que codifica un represor transcripcional necesario para la diferenciación de las células plasmáticas.

Una vía de señalización particularmente relevante en la patogénesis del ABC-DLBCL es la mediada por el complejo de transcripción del factor nuclear (NF)-kB. La familia NF-kB comprende 5 miembros (p50, p52, p65, c-rel y RelB) que forman homodímeros y heterodímeros y funcionan como factores transcripcionales para mediar una variedad de respuestas de proliferación, apoptosis, inflamatorias e inmunitarias y son fundamentales para el desarrollo y supervivencia normales de las células B. El NF-<t>B es ampliamente utilizado por las células eucariotas como regulador de los genes que controlan la proliferación celular y la supervivencia celular. Como tal, muchos tipos diferentes de tumores humanos han regulado mal el NF-kB: es decir, el NF-kB es constitutivamente activo. El NF-kB activo activa la expresión de los genes que mantienen la proliferación celular y protegen la célula de afecciones que de cualquier otro modo provocarían la muerte a través de la apoptosis.

La dependencia de los DLBCL ABC del NF-kB depende de una vía de señalización corriente arriba de la quinasa IkB compuesta de CARD11, BCL10 y MALT 1 (el complejo CBM). La interferencia con la vía CBM extingue la señalización del NF-kB en las células ABC DLBCL e induce apoptosis. La base molecular de la actividad constitutiva de la vía del NF-kB es sujeto de investigación actual pero algunas alteraciones somáticas del genoma de los DLBCL ABC invocan claramente esta vía. Por ejemplo, las mutaciones somáticas del dominio de bobina enrollada de CARD11 en el DLBCL hacen que esta proteína del andamiaje de señalización sea capaz de nuclear espontáneamente la interacción proteínaproteína con MALT1 y BCL10, lo que provoca la actividad de IKK y la activación de NF-kB. La actividad constitutiva de la vía de señalización del receptor de células B se ha implicado en la activación del NF-kB en las DLBCL ABC con CARD11 de tipo silvestre, y esto se asocia con mutaciones dentro de las colas citoplasmáticas de las subunidades CD79A y CD79B del receptor de células B. Las mutaciones activadoras oncogénicas en el adaptador de señalización MYD88 activan el NF-kB y se sinergizan con la señalización del receptor de células B para sostener la supervivencia de las células DLBCL ABC. Además, las mutaciones inactivadoras en un represor de la vía del NF-kB, A20, se producen casi exclusivamente en el DLBCL ABC.

De hecho, se han identificado recientemente las alteraciones genéticas que afectan múltiples componentes de la vía de señalización de NF-kB en más del 50 % de pacientes con DLBCL-ABC, donde estas lesiones promueven la activación constitutiva del NF-kB, contribuyendo de este modo al crecimiento del linfoma. Estas incluyen mutaciones de CARD11 (~10 % de los casos), una proteína de andamiaje citoplasmático específica de los linfocitos que junto con la MALT1 y la BCL10 forman el señalosoma del BCR, que transmite las señales de los receptores de antígenos a los mediadores de corriente abajo de la activación de NF-kB. Una fracción aún mayor de los casos (~30 %) presentan lesiones genéticas bialélicas que inactivan el regulador negativo del NF-kB A20. Además, se han observado niveles altos de expresión de los genes diana del NF-kB en muestras de tumores DLBCL-ABC.Véase, p. ej.,U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R.E. Davis y col. (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz y col. (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno y col., (2009), Nature 459:712-721; y L. Srinivasan y col., (2009), Cell 139:573-586).

Las células DLBCL del subtipo ABC, tales como OCI-Ly10, tienen una señalización de BCR activa crónica y son muy sensibles al inhibidor de Btk descrito en la presente memoria. El inhibidor irreversible de Btk descrito en la presente memoria inhibe potente e irreversiblemente el crecimiento de OCI-Ly10 (EC<50>de exposición continua = 10 nM, EC<50>de pulso de 1 hora = 50 nM). Además, se observa en OCILy10 la inducción de apoptosis, como lo demuestran la activación de la capsasa, la citometría de flujo de la anexina-V y el aumento de la fracción subGO. Tanto las células sensibles como las resistentes expresan Btk en niveles similares, y el sitio activo de Btk está completamente ocupado por el inhibidor en ambas, como se muestra utilizando una sonda de afinidad marcada con fluorescencia. Se muestra que las células OCI-Ly10 tienen la señalización de BCR crónicamente activa al NF-kB, que se inhibe dependientemente la dosis por los inhibidores de Btk descritos en la presente memoria. La actividad de los inhibidores de la Btk en las líneas celulares estudiadas en la presente memoria también se caracteriza por comparar los perfiles de transducción de señales (Btk, PLCy, ERK, NF-kB, AKT), perfiles de secreción de citocinas y los perfiles de expresión de ARNm, con y sin estimulación de BCR, y se observaron diferencias significativas en estos perfiles que conducen a biomarcadores clínicos que identifican las poblaciones de pacientes más sensibles al tratamiento con inhibidores de Btk.Véasela patente US-7.711.492 y Staudt y col., Nature, vol. 463, 7 de enero de 2010, págs. 88-92.

Linfoma folicular

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma folicular en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma folicular recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ linfoma folicular” se refiere a cualquiera de los varios tipos de linfoma no Hodgkin en los que las células linfomatosas se agrupan en nódulos o folículos. El término folicular se usa porque las células tienden a crecer siguiendo un patrón circular o nodular en los ganglios linfáticos. La edad promedio de las personas con este linfoma es aproximadamente 60 años.

CLL/SLL

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar una CLL o SLL en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la CLL o SLL recidivante o refractaria en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

La leucemia linfocítica crónica y el linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL) se consideran con frecuencia la misma enfermedad con manifestaciones ligeramente diferentes. El lugar donde se acumulan las células cancerosas determina si se llaman CLL o SLL. Cuando las células cancerosas se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos, las estructuras del sistema linfático con forma de alubia de lima (un sistema de principalmente pequeños vasos sanguíneos que se encuentran en el cuerpo), se denomina SLL. La SLL representa aproximadamente 5 % a 10 % de todos los linfomas. Cuando la mayoría de las células cancerosas se encuentran en el torrente sanguíneo y la médula ósea, se denomina CLL.

Tanto la CLL como la SLL son enfermedades de crecimiento lento, aunque la CLL, que es mucho más común, tiende a crecer más lentamente. La CLL y la SLL se tratan de la misma manera. Por lo general, no se consideran curables con los tratamientos estándar, pero según el estadio y la tasa de crecimiento de la enfermedad, la mayoría de los pacientes viven más de 10 años. Ocasionalmente, con el tiempo, estos linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en un tipo de linfoma más agresivo.

La leucemia linfoide crónica (CLL) es el tipo más común de leucemia. Se estima que 100.760 personas en los Estados Unidos viven con la CLL o están en remisión de CLL. La mayoría (> 75 %) de las personas recién diagnosticadas con CLL tienen más de 50 años. En la actualidad, el tratamiento de la CLL se centra en controlar la enfermedad y sus síntomas más que en una cura absoluta. La CLL se trata con quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o trasplante de médula ósea. A veces los síntomas se tratan quirúrgicamente (esplenectomía eliminación del bazo agrandado) o mediante radioterapia (“extracción” de los ganglios linfáticos inflamados). Si bien la CLL progresa lentamente en la mayoría de los casos, por lo general se considera incurable. Algunas CLL se clasifican como de alto riesgo. Como se utiliza en la presente memoria, “CLL de alto riesgo” significa CLL caracterizada por al menos uno de los siguientes: 1) 17p13-; 2) 11 q22-; 3) IgVH no mutada junto con ZAP-70+ y/o CD38+; o 4) trisomía 12.

El tratamiento de la CLL se administra típicamente cuando los síntomas clínicos o el conteo sanguíneo del paciente indican que la enfermedad ha progresado hasta un punto en donde puede afectar la calidad de vida del paciente.

La leucemia linfocítica pequeña (SLL) es muy similar a la CLL descrita anteriormente, y también es un cáncer de células B. En la SLL, los linfocitos anormales afectan principalmente a los ganglios linfáticos. Sin embargo, en la CLL, las células anormales afectan principalmente a la sangre y la médula ósea. El bazo puede verse afectado en ambas afecciones. La SLL representa aproximadamente 1 de cada 25 de todos los casos de linfoma no Hodgkin. Puede ocurrir en cualquier momento desde la adultez temprana hasta la vejez, pero es poco frecuente en personas menores de 50 años. El SLL se considera un linfoma indolente. Esto significa que la enfermedad progresa muy lentamente y los pacientes tienden a vivir muchos años después del diagnóstico. Sin embargo, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica una enfermedad avanzada y, aunque la SLL responde bien a una variedad de fármacos de quimioterapia, por lo general se considera incurable. Aunque algunos cánceres tienden a ocurrir con más frecuencia en un género o el otro, los casos y las muertes debidos a la SLL se dividen en partes iguales entre hombres y mujeres. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 60 años.

Aunque la SLL es indolente, es persistentemente progresiva. El patrón habitual de esta enfermedad es el de altas tasas de respuesta a la radioterapia y/o la quimioterapia, con un período de remisión de la enfermedad. A esto le sigue, meses o años después, una inevitable recaída. El nuevo tratamiento conduce a una respuesta nuevamente, pero nuevamente la enfermedad recaerá. Esto significa que, si bien el pronóstico a corto plazo de la SLL es bastante bueno, con el tiempo, muchos pacientes desarrollan complicaciones mortales debido a la recurrencia de la enfermedad. Considerando la edad de las personas típicamente diagnosticadas la CLL y la SLL, existe la necesidad en la técnica de un tratamiento sencillo y eficaz de la enfermedad con efectos secundarios mínimos que no impidan la calidad de vida del paciente. La presente invención satisface esta necesidad de larga data en la técnica.

Linfoma de células del manto

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma de células del manto en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma de células del manto recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ linfoma de células del manto” se refiere a un subtipo de linfoma de células B, debido a las células B del centro pregerminal, positivas para CD5 y sin antígenos, dentro de la zona del manto que rodea los folículos del centro germinal normales. Las células MCL generalmente sobreexpresan la ciclina D1 debido a una translocación cromosómica t (11:14) en el ADN. Más específicamente, la translocación está en t(11 ;14)(q13;q32). Solo aproximadamente 5 % de los linfomas son de este tipo. Las células son de tamaño pequeño a mediano. Los hombres son los más afectados. La edad promedio de los pacientes es a los inicios de los 60 años. El linfoma está usualmente extendido cuando se diagnostica, que involucra los ganglios linfáticos, la médula ósea, y, muy a menudo, el bazo. El linfoma de células del manto no es un linfoma de crecimiento muy rápido, pero es difícil de tratar. Linfoma de células B de zona marginal

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma de células B de la zona marginal en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma de células B de la zona marginal recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ linfoma de células B de la zona marginal” se refiere a un grupo de neoplasias de células B relacionadas que afectan a los tejidos linfoides de la zona marginal, el área irregular fuera de la zona del manto folicular. Los linfomas de la zona marginal representan aproximadamente de 5 % a 10 % de linfomas. Las células de estos linfomas parecen pequeñas al microscopio. Hay 3 tipos principales de linfomas de la zona marginal, incluidos los linfomas extraganglionares de células B de la zona marginal, linfoma nodal de células B de la zona marginal y linfoma esplénico de la zona marginal.

MALT

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un MALT en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la MALT recidivante o refractaria en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El término “ linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a las manifestaciones extraganglionares de los linfomas de la zona marginal. La mayoría de los linfomas MALT son de un grado bajo, aunque una minoría se manifiesta inicialmente como linfoma no Hodgkin (LNH) de grado intermedio o evoluciona de la forma de bajo grado. La mayoría de los linfomas MALT se presentan en el estómago, y aproximadamente el 70 % de los linfomas MALT gástricos están asociados con la infección por Helicobacter pylori. Se han identificado varias anomalías citogenéticas, siendo la más común la trisomía 3 o t(11 ;18). Muchos de estos otros linfomas MALT también se han relacionado con infecciones por bacterias o virus. La edad promedio de los pacientes con linfoma MALT es de aproximadamente 60 años.

Linfoma ganglionar de células B de zona marginal

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma nodal de la zona marginal de células B en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma nodal de células B de la zona marginal recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrito en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El término “ linfoma nodal de células B de zona marginal” se refiere a un linfoma indolente de células B que se encuentra principalmente en los ganglios linfáticos. La enfermedad es poco frecuente y solo representa el 1 % de todos los linfomas no Hodgkin (NHL). Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada, y las mujeres son más susceptibles que los hombres. La enfermedad se clasifica como linfoma de zona marginal porque la mutación se produce en la zona marginal de las células B. Debido a su confinamiento en los ganglios linfáticos, esta enfermedad también se clasifica como ganglionar.

Linfoma esplénico de células B de zona marginal

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma esplénico de células B de la zona marginal en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma esplénico de células B de zona marginal recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El término “ linfoma esplénico de células B de zona marginal” se refiere al linfoma específico de células B pequeñas de bajo grado que está incorporado en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.

Los rasgos característicos son la esplenomegalia, linfocitosis moderada con morfología vellosa, patrón intrasinusoidal de afectación de diversos órganos, especialmente la médula ósea, y la evolución relativamente indolente. En una minoría de pacientes se observa progresión tumoral con aumento de las formas blásticas y comportamiento agresivo. Los estudios moleculares y citogenéticos han mostrado resultados heterogéneos, probablemente debido a la falta de criterios diagnósticos estandarizados.

Linfoma de Burkitt

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un linfoma de Burkitt en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el linfoma de Burkitt recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El término “ linfoma de Burkitt” se refiere a un tipo de linfoma no Hodgkin (NHL) que afecta comúnmente a los niños. Es un tipo de linfoma de células B muy agresivo que con frecuencia comienza e involucra partes del cuerpo distintas de los ganglios linfáticos. A pesar de su naturaleza de rápido crecimiento, el linfoma de Burkitt es a menudo curable con terapias intensivas modernas. Hay dos tipos generales de linfoma de Burkitt: las variedades esporádicas y endémicas: Linfoma de Burkitt endémico: La enfermedad afecta mucho más a los niños que a los adultos, y está relacionada con la infección por el virus de Epstein Barr (VEB) en el 95 % de los casos. Se presenta principalmente en África ecuatorial, donde aproximadamente la mitad de todos los cánceres infantiles son linfomas de Burkitt. Se caracteriza por tener una alta probabilidad de afectar la mandíbula, una característica bastante distintiva que es poco frecuente en el Burkitt esporádico. También suele afectar al abdomen. Linfoma de Burkitt esporádico: El tipo de linfoma de Burkitt que afecta al resto del mundo, incluidas Europa y las Américas, es el tipo esporádico. También en este caso, es principalmente una enfermedad en niños. La relación entre el virus de Epstein Barr (EBV) no es tan fuerte como con la variedad endémica, aunque hay evidencia directa de la infección por EBV está presente en uno de cada cinco pacientes. Más que la afectación de los ganglios linfáticos, es el abdomen que está afectado notablemente en más del 90 % de los niños. La afectación de la médula ósea es más frecuente que en la variedad esporádica.

Macroglobulinemia de Waldenstrom

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar una macroglobulinemia de Waldenstrom en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante o refractaria en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El término “ macroglobulinemia de Waldenstrom” , también conocido como linfoma linfoplasmocítico, es un cáncer que afecta un subtipo de glóbulos blancos llamados linfocitos. Se caracteriza por una proliferación clonal descontrolada de linfocitos B diferenciados terminalmente. También se caracteriza porque las células del linfoma producen un anticuerpo llamado inmunoglobulina M (IgM). Los anticuerpos IgM circulan en la sangre en grandes cantidades, y hacen que la parte líquida de la sangre se espese, como el jarabe. Esto puede provocar una disminución del flujo sanguíneo a muchos órganos, que puede provocar problemas de visión (debido a la mala circulación en los vasos sanguíneos de la parte posterior de los ojos) y problemas neurológicos (tales como dolor de cabeza, mareos, y confusión) causados por el flujo sanguíneo deficiente dentro del cerebro. Otros síntomas pueden incluir sensación de cansancio y debilidad, y una tendencia a sangrar con facilidad. La etiología subyacente no se comprende completamente, pero se han identificado varios factores de riesgo, incluido el locus 6p21.3 en el cromosoma 6. Existe un riesgo de desarrollar WM de 2 a 3 veces mayor en personas con un antecedente personal de enfermedades autoinmunitarias con autoanticuerpos, y riesgos particularmente elevados asociado con la hepatitis, el virus de inmunodeficiencia humana, y la rickettsiosis.

Mieloma múltiple

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un mieloma en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar el mieloma recidivante o refractario en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

El mieloma múltiple, también conocido como MM, mieloma, mieloma de células plasmáticas, o como enfermedad de Kahler (en honor a Otto Kahler) es un cáncer de los glóbulos blancos conocidos como células plasmáticas. Las células plasmáticas, un tipo de célula B, son una parte crucial del sistema inmunitario responsable de la producción de anticuerpos en humanos y otros vertebrados. Se producen en la médula ósea y se transportan a través del sistema linfático.

Leucemia

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar una leucemia en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad del Compuesto 1. Además en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la leucemia recidivante o refractaria en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una composición o formulación de comprimido descrita en la presente memoria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1.

La leucemia es un cáncer de la sangre o la médula ósea que se caracteriza por un aumento anormal de las células sanguíneas, generalmente leucocitos (glóbulos blancos). La leucemia es un término amplio que abarca un espectro de enfermedades. La primera división es entre sus formas aguda y crónica: (i) la leucemia aguda se caracteriza por el rápido aumento de células sanguíneas inmaduras. Este hacinamiento hace que la médula ósea no pueda producir células sanguíneas sanas. La leucemia aguda requiere tratamiento inmediato debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que luego se extienden al torrente sanguíneo y se diseminan a otros órganos del cuerpo. Las formas agudas de leucemia son las formas más comunes de leucemia en los niños; (ii) la leucemia crónica se distingue por la acumulación excesiva de glóbulos blancos relativamente maduros, pero aún anormales. De forma típica las células tardan meses o años en progresar, se producen a un ritmo mucho mayor que las células normales, que resulta en muchos glóbulos blancos anormales en la sangre. La leucemia crónica se presenta principalmente en personas mayores, pero en teoría puede ocurrir en cualquier grupo de edad. Además, las enfermedades se subdividen según el tipo de célula sanguínea afectada. Esta división divide las leucemias en leucemias linfoblásticas o linfocíticas y leucemias mieloides o mielógenas: (i) leucemias linfoblásticas o linfocíticas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente forma linfocitos, que son células del sistema inmunitario que combaten las infecciones; (ii) leucemias mieloides o mielógenas, el cambio canceroso se produce en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente forma glóbulos rojos, algunos otros tipos de glóbulos blancos y plaquetas. Dentro de estas categorías principales, hay varias subcategorías que incluyen, aunque no de forma limitativa, la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B precursora (B-ALL precursora; también llamada leucemia linfoblástica de células B precursoras), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), y leucemia de células pilosas (HCL). En consecuencia en la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (B-ALL precursora; también denominada leucemia linfoblástica B precursora), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), o leucemia de células pilosas (HCL) en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una cantidad del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la leucemia es una leucemia recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, la leucemia es una leucemia linfoblástica aguda (ALL) recidivante o refractaria, una leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras recidivante o refractaria (B-ALL precursora; también llamada leucemia linfoblástica B precursora), leucemia mielógena aguda (AML) recidivante o refractario, leucemia mielógena crónica (CML) recidivante o refractario o leucemia de células pilosas (HCL) recidivante o refractaria.

Se conocen los síntomas, las pruebas de diagnóstico y las pruebas de pronóstico para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente. Véase, p. ej., Harrison's Principles of Internal Medicine©” , 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey y col. (2006), Cytojournal 3(24), y “ Revised European American Lymphoma” (REAL) classification system (véase, p. ej., the website maintained by the National Cancer Institute).

Varios modelos animales son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente eficaces de compuestos inhibidores de la Btk irreversibles, tales como el Compuesto 1, para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores.

La eficacia terapéutica del Compuesto 1 para una cualquiera de las enfermedades anteriores puede optimizarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un sujeto que está siendo tratado puede someterse a una evaluación diagnóstica para correlacionar el alivio de los síntomas o patologías de la enfermedad para inhibir la actividad de la Btkin vivolograda mediante la administración de una dosis determinada del Compuesto 1. Los ensayos celulares conocidos en la técnica pueden utilizarse para determinar la actividadin vivode la Btk en presencia o ausencia de un inhibidor irreversible de la Btk. Por ejemplo, dado que la Btk activada se fosforila en la tirosina 223 (Y223) y la tirosina 551 (Y551), la tinción inmunocitoquímica fosfoespecífica de células positivas para P-Y223 o P-Y551 puede utilizarse para detectar o cuantificar la activación de la Btk en una población de células (p. ej., mediante análisis FACS de células teñidas versus células no teñidas). (véase, p. ej., Nisitani y col. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221 -2226. Por lo tanto, la cantidad del compuesto inhibidor de la Btk que se administra a un sujeto puede aumentarse o disminuirse según sea necesario para mantener un nivel de inhibición de la Btk óptimo para tratar el estado patológico del sujeto. El Compuesto 1 puede inhibir irreversiblemente la Btk y puede utilizarse para tratar a mamíferos que padecen afecciones o enfermedades dependientes de la tirosina quinasa de Bruton o mediadas por la tirosina quinasa de Bruton, que incluyen, aunque no de forma limitativa, el cáncer, las enfermedades autoinmunitarias y otras inflamatorias. El Compuesto 1 ha demostrado su eficacia en una amplia variedad de enfermedades y afecciones que se describen en la presente memoria.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se utiliza para la elaboración de un medicamento para tratar cualquiera de las afecciones anteriores (p. ej., enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, trastornos alérgicos, trastornos proliferativos de células B, o trastornos tromboembólicos).

Compuesto 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo

El compuesto inhibidor de Btk descrito en la presente memoria (es decir, el Compuesto 1) es selectivo para la Btk y las quinasas que tienen un residuo de cisteína en una posición de la secuencia de aminoácidos de la tirosina quinasa que es homóloga a la posición de la secuencia de aminoácidos de la cisteína 481 en Btk. El compuesto inhibidor de Btk puede formar un enlace covalente con el Cys 481 de Btk (p. ej., mediante una reacción de Michael).

“ Compuesto 1” o “ 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona” o “ 1 -{(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-a(|pirimidin-1 -il]piperidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona” o “2-propen-1 -ona, 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil-” o ibrutinib o cualquier otro nombre adecuado se refiere al compuesto con la siguiente estructura:

Se forma una amplia variedad de sales farmacéuticamente aceptables a partir del Compuesto 1 e incluye:

- sales de adición de ácido formadas al hacer reaccionar el Compuesto 1 con un ácido orgánico, que incluye ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxilalcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, aminoácidos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares;

- sales de adición de ácido formadas al hacer reaccionar el Compuesto 1 con un ácido inorgánico, que incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares.

El término “ sal farmacéuticamente aceptable” en referencia al Compuesto 1 se refiere a una sal del Compuesto 1, que no provoca irritación significativa a un mamífero al que se administra, y no anula sustancialmente la actividad biológica y las propiedades del compuesto.

Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolventes (solvatos). Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se forman durante el proceso de formación o aislamiento del producto con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, metanol, metil terc-butil éter (MTBE), éter diisopropílico (DIPE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK), acetona, nitrometano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrilo, y similares. En un aspecto, los solvatos se forman utilizando, aunque no de forma limitativa, disolvente(s) de clase 3. Las categorías de disolventes se definen, por ejemplo, en la Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de uso humano (ICH), “ Impurezas: Directrices para disolventes residuales, Q3C (R3), (noviembre de 2005). Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. En algunas realizaciones, los solvatos del Compuesto 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los solvatos del Compuesto 1 son anhidros. En otras realizaciones, el Compuesto 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, existen en la forma no solvatada. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, existen en la forma no solvatada y son anhidros.

En otras realizaciones más, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se prepara en diversas formas, que incluyen aunque no de forma limitativa, la fase amorfa, formas cristalinas, formas molidas y formas nanoparticuladas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es amorfo. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es amorfo y anhidro. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es cristalino y anhidro.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se prepara como se describe en la patente US-7.514.444.

Terminología específica

A menos que se defina de cualquier otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece el objeto reivindicado. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de cualquier materia reivindicada. En esta solicitud, la utilización del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente de otro modo. Debe observarse también que, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un” , “ uno/una” y “el/la” incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente de otro modo. En esta solicitud, el uso de “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso de la expresión “que incluye” , así como otras formas, tales como “ incluir” , “ incluye” e “ incluido” , no es limitante.

Los encabezados de las secciones utilizados en la presente memoria son únicamente para fines organizativos y no deben interpretarse como limitativos de la materia descrita.

El término “aproximadamente” cuando se utiliza antes un valor numérico indica que el valor puede variar dentro de un rango razonable, tal como dentro del ± 10 %, ± 5 % o ± 1 % del valor establecido.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “que comprende” significa que las composiciones y métodos, etc., incluyen los elementos citados, pero no excluyen otros. “Que consiste esencialmente en” , se utiliza para definir composiciones y métodos, significa la exclusión de otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación para la utilización prevista, pero sin excluir los elementos que no afecten materialmente a la(s) característica(s) de las composiciones o métodos. “ Que consiste en” significa la exclusión de elementos no mencionados específicamente. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.

El término “aceptable” o “farmacéuticamente aceptable” , con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene efectos negativos persistentes en la salud general del sujeto que se está tratando o que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “agonista” se refiere a un compuesto, cuya presencia da como resultado en una actividad biológica de una proteína que es la misma que la actividad biológica resultante de la presencia de un ligando de origen natural para la proteína, tal como, por ejemplo, Btk.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “agonista parcial” se refiere a un compuesto cuya presencia da como resultado en una actividad biológica de una proteína que es del mismo tipo que la que resulta de la presencia de un ligando de origen natural para la proteína, pero de una magnitud menor. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “antagonista” se refiere a un compuesto, cuya presencia da como resultado una disminución en la magnitud de la actividad biológica de una proteína. En ciertas realizaciones, la presencia de un antagonista da como resultado la inhibición completa de la actividad biológica de una proteína, tal como, por ejemplo, la Btk. En ciertas realizaciones, un antagonista es un inhibidor.

Como se utiliza en la presente memoria, la “ mejora” de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la gravedad, retraso en la presentación, ralentización de la progresión, o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que puede atribuirse o asociarse con la administración del compuesto o composición.

La “biodisponibilidad” se refiere al porcentaje de la dosis del Compuesto 1 que se suministra a la circulación general del animal o ser humano estudiado. La exposición total (AUC(<ü>-~)) de un fármaco cuando se administra por vía intravenosa se define usualmente como una biodisponibilidad del 100 % (F %). La “biodisponibilidad oral” se refiere al grado en que el Compuesto 1 se absorbe en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma por vía oral en comparación con la inyección intravenosa.

La “concentración en plasma sanguíneo” se refiere a la concentración del Compuesto 1 en el componente plasmático de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración plasmática del Compuesto 1 puede variar significativamente entre los sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o a las posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. Según una realización descrita en la presente memoria, la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1 puede variar de un sujeto a otro. Del mismo modo, los valores tales como la concentración plasmática máxima (Cmáx) o el tiempo para alcanzar la concentración máxima plasmática máxima (Tmáx), o el área total bajo la curva temporal de concentración plasmática (AUC(<ü>-~)) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir “ una cantidad terapéuticamente eficaz” del Compuesto 1 puede variar de un sujeto a otro.

El término “tirosina quinasa de Bruton” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la tirosina quinasa de Bruton delHomo sapiens,como se describe, p. ej., la patente US-6.326.469 (n.° de acceso a GenBank NP_000052).

Los términos “coadministración” o similares, como se utilizan en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente e incluye regímenes de tratamiento en los que se administran los agentes por la misma o diferente vía de administración o al mismo o diferente tiempo.

Los términos “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz,” como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. Ese resultado puede ser una reducción y/o alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para utilizaciones terapéuticas es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se describe en la presente memoria requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios adversos indebidos. Una “cantidad eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como un estudio de escalamiento de dosis. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. Una “cantidad eficaz” de un compuesto descrito en la presente memoria es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico deseado o la mejora terapéutica sin efectos secundarios adversos indebidos. Se entiende que “una cantidad de efecto” o “ una cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo del Compuesto 1, edad, peso, estado general del sujeto, la afección que se trata, la gravedad de la afección que se trata, y el criterio del médico que prescribe. Solo a modo de ejemplo, las cantidades terapéuticamente eficaces pueden determinarse mediante experimentación rutinaria, que incluye aunque no de forma limitativa un ensayo clínico de aumento de dosis.

Los términos “ potenciar” o “que potencia” significan aumentar o prolongar la potencia o duración de un efecto deseado. A modo de ejemplo, “potenciar” el efecto de los agentes terapéuticos se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de los agentes terapéuticos durante el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Una “cantidad eficaz para potenciar,” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Cuando se utilizan en un paciente, cantidades eficaces para este utilización dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, del tratamiento previo, del estado de salud del paciente y de la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico tratante.

Los términos “ inhibe” , “que inhibe” , o “ inhibidor” de una quinasa, como se utiliza en la presente memoria, se refieren a la inhibición de la actividad enzimática de la fosfotransferasa.

El término “ inhibidor irreversible,” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que, al entrar en contacto con una proteína diana (p. ej., una quinasa) provoca la formación de un nuevo enlace covalente con o dentro de la proteína, por lo que una o más de las actividades biológicas de la proteína diana (p. ej., la actividad de la fosfotransferasa) disminuyen o suprimen a pesar de la posterior presencia o ausencia del inhibidor irreversible.

El término “ inhibidor irreversible de Btk,” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un inhibidor de Btk que puede formar un enlace covalente con un residuo de aminoácido de Btk. En una realización, el inhibidor irreversible de Btk puede formar un enlace covalente con un residuo Cys de Btk; En realizaciones particulares, el inhibidor irreversible puede formar un enlace covalente con un residuo Cys 481 (o un homólogo del mismo) de Btk o un residuo de cisteína en la posición homóloga correspondiente de otra tirosina quinasa.

El término “ modular,” como se utiliza en la presente memoria, significa interactuar con una diana directa o indirectamente para alterar la actividad de la diana, que incluye, a modo de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o extender la actividad de la diana.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ modulador” se refiere a un compuesto que altera la actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede provocar un aumento o una disminución en la magnitud de una determinada actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En ciertas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En ciertas realizaciones, un modulador es un activador, que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En ciertas realizaciones la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se produce en ausencia del modulador.

La expresión “cantidad profilácticamente eficaz,” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la cantidad de una composición aplicada a un paciente que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de una enfermedad, afección o trastorno que se esté tratando. En tales aplicaciones profilácticas, tales cantidades pueden depender del estado de salud, el peso, y similares del paciente. Se considera que está dentro de la técnica para determinar tales cantidades profilácticamente eficaces mediante experimentación rutinaria, que incluye, aunque no de forma limitativa, un ensayo clínico de aumento de dosis.

El término “ individuo,” “sujeto” o “paciente” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un animal que es objeto de tratamiento, observación o experimento. Solo a modo de ejemplo, un sujeto puede ser, pero no se limita a, un mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano. El término “granulación húmeda” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la formación de gránulos que utiliza un líquido de granulación (agua, disolvente orgánico, o una solución).

El término “granulación en seco” si/como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la formación de gránulos sin utilizar un líquido de granulación (agua, disolvente orgánico, o una solución).

El término “formulación de comprimidos sólido de alta carga” como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una formulación de comprimido sólido que comprende al menos 60 % p/p de ibrutinib por comprimido.

Como se utiliza en la presente memoria, la IC<50>se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición del 50 % de una respuesta máxima, tal como la inhibición de Btk, en un ensayo que mide tal respuesta.

Como se utiliza en la presente memoria, la EC<50>se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50 % de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba particular.

Composiciones/formulaciones farmacéuticas

Una composición farmacéutica o formulación farmacéutica, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una mezcla del Compuesto 1 con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero. Los compuestos se pueden usar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.

El término “combinación farmacéutica” como se utiliza en la presente memoria, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término “combinación fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., el Compuesto 1 y un coagente, se administran simultáneamente ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término “combinación no fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., el Compuesto 1 y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo de intervención específicos, en donde tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se incorpora a las composiciones farmacéuticas para proporcionar formas de dosificación oral sólidas, tales como polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.

En algunas realizaciones, el diluyente se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa (p. ej., Dipac®), dextrosa, dextratos, maltodextrina, manitol, xilitol (p. ej., Xilitab®), sorbitol, ciclodextrinas, fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados, celulosa, celulosa microcristalina (p. ej., Avicel®), microcelulosa, y talco.

En un aspecto, una formulación de alta carga de ibrutinib puede ser ventajosa, ya que permitiría la administración de un comprimido por dosis. Actualmente, el ibrutinib puede utilizarse en la clínica a una dosis de 420 mg o 560 mg (que puede administrarse por vía oral en tres o cuatro cápsulas que comprenden 140 mg de ibrutinib por cápsula) y, por lo tanto, las formulaciones de comprimidos de alta carga serían beneficiosas. Sin embargo, las formulaciones de comprimidos de alta carga que cumplen propiedades farmacéuticamente aceptables, tales como compresibilidad, compactibilidad, fluidez del granulado, densidad del granulado, la integridad durante la elaboración, transporte y el almacenamiento, dureza adecuada, estabilidad, facilidad para tragar y desintegración adecuadas cuando se administran, son considerablemente más difíciles de preparar que las formaciones de cápsulas debido al número/cantidad limitada de excipientes que pueden utilizarse para ajustar las propiedades del comprimido. Además, las formulaciones de comprimidos tienden a tener una Cmáx inferior en comparación con las formulaciones de cápsulas debido al proceso de su desintegración y absorción después de la administración, especialmente para el ibrutinib que tiene una solubilidad en agua muy baja. Resulta difícil preparar formulaciones de comprimidos de alta carga de ibrutinib que poseen tanto las propiedades farmacéuticamente aceptables como las propiedades PK deseadas, tales como una Cmáx alta, comparable o suficiente.

Con respecto a la capacidad de deglución, puede ser una ventaja de la presente invención que la composición farmacéutica (p. ej., la formulación de comprimidos farmacéuticos de alta carga) tenga una buena capacidad de deglución (p. ej., también en pacientes de edad avanzada), a pesar del hecho de que el ingrediente activo real (ibrutinib) es mayor (p. ej., 420 mg o 560 mg en comparación con el producto en cápsulas de 140 mg que está sujeto a la aprobación actual de la FDA). La razón de esto puede estar relacionada con el tamaño/dimensiones de la formulación farmacéutica (p. ej., un comprimido de alta carga), que puede ser comparable (o favorable) en comparación con el conocido producto en cápsulas de 140 mg. Por ejemplo, en un aspecto, la formulación del comprimido puede tener una dimensión determinada. Cuando se consideran las dimensiones, la cápsula que actualmente está aprobada por la FDA de EE. UU. tiene una longitud de aproximadamente 21,7 mm y un grosor de aproximadamente 7,6 mm. El grosor de la cápsula es uniforme dada su forma cilindrica. Sin embargo, con las tabletas se indica una anchura y un grosor, en vista de la forma no cilíndrica. Más bien, la forma del comprimido es un rectángulo oblongo o alargado (o incluso una forma ovalada, o un círculo si las dimensiones lo permiten, p. ej., si la circunferencia es inferior a 15 mm, p. ej., inferior a 10 mm), por lo tanto que tiene las siguientes dimensiones:

una longitud (que es la dimensión más grande; que es la medida de la distancia más larga entre un extremo de la superficie rectangular oblonga/alargada y el otro, siempre que la distancia sea paralela a los bordes rectos más largos de dicha superficie rectangular oblonga/alargada; también puede denominarse a la distancia más larga a lo largo del eje longitudinal);

un ancho (que es la medida de la mayor distancia perpendicular a la longitud de la superficie oblonga/rectangular, y en el mismo plano que dicha superficie); y un grosor (que es similar a la “profundidad” del comprimido, y es la distancia más grande desde el extremo superior al extremo inferior del comprimido, perpendicular a la longitud y la ancho, y que se extiende fuera del plano de la superficie rectangular oblonga/alargada).

Por lo tanto, para los fines en la presente memoria (y a menos que se especifique de cualquier otro modo), lo oblongo abarca una forma rectangular alargada, un óvalo y (cuando la longitud/ancho son sustancialmente las mismas) un círculo. Sin embargo, en algunas realizaciones, p. ej., para formulaciones que comprenden más de una dosis de 140 mg de ibrutinib, en un aspecto, la forma de la formulación del comprimido no es circular (esto puede quedar claro, por ejemplo, cuando la longitud/ancho recibe una dimensión diferente en los ejemplos que se describen de aquí en adelante).

En un aspecto, se proporcionan formulaciones de comprimidos como se describe en la presente memoria y con las siguientes dimensiones:

(i) que comprende 140 mg de ibrutinib y en donde la longitud es inferior a 10 mm (p. ej., entre 5 y 10 mm, tal como entre 8 y 10 mm, p. ej., aproximadamente 9 mm), el ancho es inferior a 10 mm (p. ej., entre 5 y 10 mm, tal como entre 8 y 10 mm, p. ej., aproximadamente 9 mm), y el grosor es inferior a 5 mm (p. ej., entre 3 y 5 mm, tal como aproximadamente 4 o aproximadamente 4,5 mm); en un aspecto, una tal realización puede tener dimensiones tales que la longitud y el ancho sean sustancialmente las mismas, por lo que formar un círculo, pero igualmente tal forma de comprimido puede ser un rectángulo alargado u oval;

(ii) que comprende 280 mg de ibrutinib, y en donde la longitud es inferior a 20 mm (p. ej., entre 10 y 20 mm, tal como entre 12 y 20 mm, p. ej., aproximadamente 15 mm), la anchura es inferior a 10 mm (p. ej., entre 5 y 10 mm, tal como entre 8 y 10 mm, p. ej., aproximadamente 7 mm), y el grosor es inferior a 7 mm (p. ej., entre 4 y 7 mm, tal como aproximadamente 5 o aproximadamente 5,5 mm); en un aspecto, una tal realización puede ser un rectángulo alargado u óvalo (pero, en un aspecto no es un círculo);

(iii) que comprende 420 mg de ibrutinib, y en donde la longitud es inferior a 20 mm (p. ej., entre 10 y 20 mm, tal como entre 15 y 20 mm, p. ej., aproximadamente 17 o 17,5 mm), el ancho es inferior a 10 mm (p. ej., entre 5 y 10 mm, tal como entre 8 y 10 mm, p. ej., aproximadamente 7 o 7,5 mm), y el grosor es inferior a 8 mm (p. ej., entre 4 y 8 mm, tal como aproximadamente 6 o aproximadamente 6,5 mm); en un aspecto, una tal realización puede ser un rectángulo alargado u óvalo (pero, en un aspecto no es un círculo);

(iv) en donde la longitud es inferior a 20 o 21 mm (p. ej., entre 12 y 21 mm, tal como entre 14 y 21 mm o entre 16 y 20 mm, p. ej., aproximadamente 19 mm), el ancho es inferior a 10 mm (p. ej., entre 6 y 10 mm, tal como entre 7 y 9 mm, p. ej., aproximadamente 8 mm), y el grosor es inferior a 9 mm (p. ej., entre 5 y 9 mm, tal como aproximadamente 7 o aproximadamente 7,5 mm); en un aspecto, las formulaciones con tales dimensiones comprenden 560 mg de ibrutinib; en un aspecto, tales realizaciones pueden ser rectángulos u óvalos alargados (pero, en un aspecto no son círculos);

(v) en donde la longitud es inferior a 25 mm (p. ej., entre 12 y 25 mm, tal como entre 14 y 25 mm o entre 16 y 24 mm o entre 18 y 23 mm, p. ej., aproximadamente 19 mm, aproximadamente 21 mm o aproximadamente 22 mm), el ancho es inferior a 12 mm (p. ej., entre 7 y 12 mm, tal como entre 8 y 11 mm, p. ej., aproximadamente 8 mm, aproximadamente 10 mm o aproximadamente 10,5 mm), y el grosor es menor a 9 mm (p. ej., entre 5 y 9 mm, tal como aproximadamente 6 o aproximadamente 6,5 mm); en un aspecto, las formulaciones con tales dimensiones comprenden 560 mg de ibrutinib, 700 mg de ibrutinib o 840 mg de ibrutinib; En un aspecto, tales realizaciones pueden ser rectángulos u óvalos alargados (pero, en un aspecto no son círculos).

En la presente memoria pueden describirse formulaciones de comprimidos específicas con dimensiones (p. ej., en los ejemplos de aquí en adelante).

Dado el peso total del comprimido, particularmente para las dosis de carga alta, es una ventaja en términos de capacidad de deglución que el comprimido tenga dimensiones/tamaño relativamente pequeños o favorables.

En un aspecto, el peso total de un comprimido está en una cantidad de aproximadamente 800 mg (p. ej., para la dosis de 560 mg de ibrutinib). En otros aspectos, el peso total del núcleo del comprimido (sin el revestimiento) puede ser: entre aproximadamente 350 y 450 mg (p. ej., para una dosis de 280 mg de ibrutinib); entre aproximadamente 550 y 650 mg (p. ej., para una dosis de 420 mg de ibrutinib): entre aproximadamente 700 y 900 mg (p. ej., para una dosis de 560 mg de ibrutinib); y/o entre aproximadamente 1100 y 1300 mg (p. ej., para una dosis de 840 mg de ibrutinib). Un objeto de la invención es proporcionar formulaciones con una biodisponibilidad adecuada (p. ej., una biodisponibilidad favorable en comparación con la cápsula ya aprobada por la FDA). Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una formulación en la que:

- la GMR (relación media geométrica) varía entre el 75 % al 92 % (p. ej., 80 al 85 %) para la Cmáx;

- la GMR de AUCúltimo que varía del 85 % al 110 % (p. ej., del 85 al 100 %, o 85 al 95 %); y/o

- el GMR para AUCinf (o AUC~) varía del 80 % al 105 % (p. ej., del 95 al 105 %).

Tales características relacionadas con la exposición pueden ser una parte de cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.

En algunas realizaciones, el agente disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón natural, un almidón pregelatinizado, un almidón de sodio, metilcelulosa cristalina, metilcelulosa (p. ej., Methocel®), croscarmelosa, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, croscarmelosa reticulada, almidón reticulado tal como glicolato sódico de almidón, polímero reticulado tal como crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, una arcilla, y una goma.

En algunas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (p. ej., PVP K15, PVP K19, PVP K25, PVP K30, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 y Povidone® K-12).

En algunas realizaciones, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio.

En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio.

Además, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, que incluyen el Compuesto 1, pueden formularse en cualquier forma de dosificación adecuada, que incluye aunque no de forma limitativa, formas de dosificación oral sólidas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, comprimidos, polvos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.

En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en la presente memoria pueden estar en forma de un comprimido, que incluye un comprimido de suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de desintegración por mordida, un comprimido de desintegración rápida, un comprimido efervescente, o un comprimido. En otra realización, la formulación farmacéutica está en forma de un polvo. En otras realizaciones adicionales, la formulación farmacéutica está en forma de un comprimido, que incluye aunque no de forma limitativa, un comprimido de disolución rápida. De forma adicional, las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden administrarse como una única cápsula o en forma de dosificación de múltiples cápsulas. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en dos, o tres o cuatro, comprimidos.

En algunas realizaciones, las composiciones descritas en la presente memoria se preparan al mezclar partículas del Compuesto 1 con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se entiende que las partículas del Compuesto 1 se dispersan uniformemente por toda la composición, de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras, y cápsulas. Las dosis unitarias individuales también pueden incluir revestimiento de película, que se desintegran tras la ingestión oral o al entrar en contacto con el diluyente.

Las composiciones o formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir además un agente saborizante, agente edulcorante, colorante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En otros aspectos más, utilizando procedimientos de revestimiento estándar, tales como aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edición (2000), se proporciona un revestimiento de película alrededor de la formulación del Compuesto 1. En una realización, algunas o todas las partículas del Compuesto 1 están revestidas. En otra realización, algunas o todas las partículas del Compuesto 1 están microencapsuladas. En otra realización más, las partículas del Compuesto 1 no están microencapsuladas y no están recubiertas.

Los antioxidantes adecuados para utilizar en las composiciones o formulaciones descritas en la presente memoria incluyen, p. ej., hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, y tocoferol.

Debe apreciarse que existe una superposición considerable entre los aditivos usados en las formas de dosificación sólidas descritas en la presente memoria. Por lo tanto, los aditivos mencionados anteriormente deben tomarse como ilustrativos meramente, y no limitativos, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las composiciones o formulaciones descritas en la presente memoria. Las cantidades de tales aditivos pueden terminarse fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.

Los comprimidos comprimidos son formas de dosificación sólidas preparadas al compactar la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. En diversas realizaciones, los comprimidos comprimidos que están diseñados para disolverse en la boca incluirán uno o más agentes saborizantes. En otras realizaciones, los comprimidos comprimidos incluirán una película que rodea el comprimido comprimido final. En algunas realizaciones, el revestimiento de película puede proporcionar una liberación retardada del Compuesto 1 de la formulación. En otras realizaciones, el revestimiento de película facilita el cumplimiento terapéutico del paciente (p. ej., los revestimiento Opadry® o el revestimiento de azúcar). Los revestimiento de película que incluyen Opadry® varían de forma típica de aproximadamente el 1 % a aproximadamente 3 % del peso del comprimido. En otras realizaciones, los comprimidos comprimidos incluyen uno o más excipientes.

En algunas realizaciones, las composiciones o formulaciones descritas en la presente memoria pueden formularse como formas de dosificación oral de liberación retardada con revestimiento entérico, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que utiliza un revestimiento entéri

dosificación con revestimiento entérico puede ser un comprimido/molde comprimido o moldeado o extruido (revestido o no revestido) que contiene gránulos, polvo, gránulos, perlas o partículas del ingrediente activo y/u otros componentes de la composición, que están revestidos o no revestidos. La forma de dosificación oral con revestimiento entérico también puede ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene gránulos, perlas o gránulos del portador sólido o la composición, que a su vez están revestidos o no revestidos.

El término “ liberación retardada” como se utiliza en la presente memoria se refiere al suministro de modo que la liberación puede lograrse en algún lugar generalmente predecible del tracto intestinal más distal al que se habría logrado si no se hubieran producido alteraciones en la liberación retardada. En algunas realizaciones, el método para retrasar la liberación es el revestimiento. Cualquier revestimiento debe aplicarse con un grosor suficiente de modo que todo el revestimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH inferior a aproximadamente 5, sino que se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y superior. Se espera que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente del pH puede utilizarse como un revestimiento entérico en los métodos y composiciones descritos en la presente memoria para lograr el suministro al tracto gastrointestinal inferior. En algunas realizaciones, los polímeros descritos en la presente memoria son polímeros carboxílicos aniónicos. En otras realizaciones, los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, aunque no de forma limitativa:

La goma laca, también llamada laca purificada, un producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este revestimiento se disuelve en medios de pH >7;

Polímeros acrílicos. El rendimiento de los polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Los ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series E, L, S, RL, RS y NE de Eudragit (Rohm Pharma) están disponibles solubilizadas en disolvente orgánico, dispersión acuosa, o polvos secos. Las series RL, NE, y RS de Eudragit son insolubles en el tracto gastrointestinal, pero son permeables y se utilizan principalmente para la aplicación en el colon. Las series E de Eudragit se disuelven en el estómago. Las series L, L-30D y S de Eudragit son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino;

Derivados de celulosa. Los ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ésteres de acetato parciales de celulosa con anhídrido ftálico. El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. El acetato-ftalato de celulosa (CAP) se disuelve en un pH >6. Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un pseudolátex de CAP deshidratado por pulverización con partículas < 1 pm. Otros componentes de Aquateric pueden incluir monoglicéridos plurónicos, Tweens, y acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: acetato trimelitato de celulosa (Eastman); metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS); y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., AQOAT (Shin Etsu)). El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuadas las calidades HPMCP tales como HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, las grados adecuados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, aunque no de forma limitativa, AS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF), que se disuelve a pH 5,5, y AS-HG (HF), que se disuelve a un pH más alto. Estos polímeros se ofrecen como gránulos o como polvos finos para dispersiones acuosas; Ftalato de acetato de polivinilo (PVAP). El PVAP se disuelve en pH >5 y es mucho menos permeable al vapor de agua y a los fluidos gástricos.

En algunas realizaciones, el revestimiento puede, y usualmente, contiene un plastificante y posiblemente otros excipientes de revestimiento tales como colorantes, talco, y/o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica. Los plastificantes adecuados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetil trietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos grasos, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. En particular, los polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos contienen usualmente de 10-25 % en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Para aplicar los revestimientos se emplean técnicas de revestimiento convencionales tales como el revestimiento por pulverización o en bandeja. El grosor del revestimiento debe ser suficiente para garantizar que la forma de dosificación oral permanece intacta hasta que se alcance el sitio deseado de administración tópica en el tracto intestinal.

Pueden añadirse colorantes, antiadherentes, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (p. ej., cera de carnauba o PEG) a los revestimientos además de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de revestimiento, y para mejorar el rendimiento del revestimiento y el producto revestido.

En otras realizaciones, las formulaciones descritas en la presente memoria, que incluyen el Compuesto 1, se administran utilizando una forma de dosificación pulsátil. Una forma de dosificación pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retraso controlado o en sitios específicos. Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada conocidos por los expertos en la técnica y son adecuados para utilizar con las formulaciones descritas en la presente memoria. Los ejemplos de tales sistemas de suministro incluyen, p. ej., sistemas basados en polímeros, tales como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas basados en no polímeros que son lípidos, que incluyen esteroles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutras, tales como los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; revestimientos de cera, formas de dosificación bioerosionables, comprimidos comprimidos que utilizan aglutinantes convencionales y similares. Véase, p. ej., Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); las patentes n.° US-4.327.725, US-4.624.848, US-4.968.509, US-5.461.140, US-5.456.923, US-5.516.527, US-5.622.721, US-5.686.105, US-5.700.410, US-5.977.175, US-6.465.014 y US-6.932.983.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se proporcionan que incluyen partículas del Compuesto 1 y al menos un agente dispersante o agente de suspensión para la administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y al mezclarlas con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.

Debe apreciarse que existe una superposición entre los aditivos mencionados anteriormente utilizados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en la presente memoria, ya que un aditivo dado a menudo se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en la materia, o se utiliza comúnmente para diversas funciones diferentes. Por lo tanto, los aditivos mencionados anteriormente deben tomarse como ilustrativas meramente, y no limitativos, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en las formulaciones descritas en la presente memoria. Las cantidades de tales aditivos pueden terminarse fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.

Regímenes de dosificación y tratamiento

En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 que se administra a un mamífero es de 300 mg/día hasta, y que incluye, 1000 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 que se administra a un mamífero es de 420 mg/día hasta, y que incluye, 840 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 que se administra a un mamífero es aproximadamente 420 mg/día, aproximadamente 560 mg/día, o aproximadamente 840 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1 que se administra a un mamífero es aproximadamente 420 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 que se administra a un mamífero es aproximadamente 560 mg/día. En algunas realizaciones, el AUC<0-24>del Compuesto 1 está entre aproximadamente 150 y aproximadamente 3500 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el AUC<0-24>del Compuesto 1 está entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1100 ng*h/ml. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra una vez por día, dos veces por día, o tres veces por día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra cada dos días. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 es una terapia de mantenimiento. El Compuesto 1 puede utilizarse en la preparación de medicamentos para la inhibición de la Btk o un homólogo de la misma, o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que beneficiarían, al menos en parte, de la inhibición de la Btk o un homólogo de la misma, que incluye un sujeto diagnosticado con una hemopatía maligna. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un sujeto que necesita de tal tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces para dicho sujeto.

Las composiciones que contienen el Compuesto 1 pueden administrarse para el tratamiento profiláctico, terapéutico, o de mantenimiento. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el Compuesto 1 se administran para aplicaciones terapéuticas (p. ej., se administran a un sujeto diagnosticado con una hemopatía maligna). En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el Compuesto 1 se administran para aplicaciones terapéuticas (p. ej., administradas a un sujeto susceptible o de cualquier otra modo en riesgo de desarrollar una hemopatía maligna). En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el Compuesto 1 se administran a un paciente que está en remisión como una terapia de mantenimiento.

Las cantidades del Compuesto 1 dependerán de la utilización (p. ej., terapéutica, profiláctica, o de mantenimiento). Las cantidades del Compuesto 1 dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, peso, y la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico tratante. Se considera que está dentro de los conocimientos de la técnica determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces mediante la experimentación rutinaria (que incluye, aunque no de forma limitativa, un ensayo clínico de aumento de dosis). En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 300 mg/día hasta, y que incluye, 1000 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 420 mg/día hasta, y que incluye, 840 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 400 mg/día hasta, y que incluye, 860 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 360 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 420 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 560 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 840 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 2 mg/kg/día hasta, y que incluye, 13 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 2,5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 8 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 2,5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 6 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es de 2,5 mg/kg/día hasta, y que incluye, 4 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 2,5 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad del Compuesto 1 es aproximadamente 8 mg/kg/día. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen aproximadamente 140 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, se prepara una formulación de comprimido que incluye aproximadamente 140 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, 2, 3, 4, o 5 de las formulaciones de comprimidos se administran diariamente. En algunas realizaciones, 3 o 4 de las cápsulas se administran diariamente. En algunas realizaciones el comprimido se administra una vez al día. En algunas realizaciones, las cápsulas se administran una vez al día. En otras realizaciones, el comprimido se administra varias veces al día.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra cada dos días.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra una vez al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra dos veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra tres veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra cuatro veces al día.

En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra diariamente hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra cada dos días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual.

En el caso de que el estado del paciente mejore, según el criterio del médico, la administración de los compuestos puede administrarse de forma continua; alternativamente, la dosis del fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (es decir, una “pausa terapéutica” ). La duración de la suspensión del fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, que incluye solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de la dosis durante una pausa terapéutica puede ser del 10 %-100 %, que incluye, solo a modo de ejemplo, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, o 100 %.

Una vez que se ha producido una mejora del estado del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en donde se mantiene la mejora de la enfermedad, trastorno o afección. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal una cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la gravedad de la enfermedad, la identidad (p. ej., el peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero no obstante puede determinarse rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, que incluyen, p. ej., el agente específico que se está administrando, la vía de administración, y el sujeto o huésped que se trata. Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán normalmente en el intervalo de 0,02 a 5000 mg por día, o de aproximadamente 1 a 1500 mg por día. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosificación o en dosificación divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosificación por día.

Las composiciones o formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden ser en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración única de dosificación precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitativos son comprimidos o cápsulas envasados, y los polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes de dosificación única que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, pueden utilizarse recipientes de dosificación múltiples que se cierran nuevamente, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. En algunas realizaciones, cada forma de dosificación unitaria comprende 140 mg del Compuesto 1. En algunas realizaciones, se administra a un individuo 1 forma farmacéutica unitaria por día. En algunas realizaciones, se administra a un individuo 2 formas farmacéutica unitarias por día. En algunas realizaciones, se administra a un individuo 3 formas farmacéutica unitarias por día. En algunas realizaciones, se administra a un individuo 4 formas farmacéutica unitaria por día. Los intervalos anteriores son meramente sugerentes, como el número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual que es grande, y no son infrecuentes las desviaciones considerables de estos valores recomendados. Tales dosificación pueden alterarse dependiendo de una serie de variables, que no se limita a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando, y el juicio del médico.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, aunque no de forma limitativa, la determinación de la LD<50>(la dosificación letal para el 50 % de la población) y la ED<50>(la dosificación terapéuticamente eficaz en 50 % de la población). La relación de dosificación entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD<50>y ED<50>. Se prefieren los compuestos que muestran índices terapéuticos altos. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos celulares y estudios en animales pueden utilizarse para formular un rango de dosificación para utilizar en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED<50>con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

Terapias de combinación

En ciertas instancias, es apropiado administrar el Compuesto 1 en combinación con otro agente terapéutico.

En una realización, las composiciones y métodos descritos en la presente memoria también se utilizan junto con otros reactivos terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se está tratando. En general, las composiciones descritas en la presente memoria y, en las realizaciones donde se emplea la terapia combinada, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y es, debido a las diferentes características físicas y químicas, se administran por vías diferentes. En una realización, la administración inicial se elabora de acuerdo con los protocolos establecidos, y a continuación, en función de los efectos observados, la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración, se modifican adicionalmente.

En diversas realizaciones, los compuestos se administran simultáneamente (p. ej., simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, la afección del paciente, y la elección real de los compuestos utilizados. En ciertas realizaciones, la determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se basa en la evaluación de la enfermedad que se trata y de la afección del paciente.

Para las terapias combinadas descritas en la presente memoria, las dosificación de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando y así sucesivamente.

Los compuestos individuales de tales combinaciones se administran secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. En una realización, los compuestos individuales se administrarán simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Los expertos en la materia apreciarán las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos.

Las combinaciones a las que se hace referencia en la presente memoria se presentan convenientemente para utilizar en forma de composiciones farmacéuticas junto con un(os) diluyente(s) o portador(es) farmacéuticamente aceptables.

En la presente memoria, en ciertas realizaciones, se describe un método para tratar un cáncer en un individuo que lo necesite, que comprende: administrar al individuo una cantidad del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un segundo régimen de tratamiento del cáncer.

En algunas realizaciones, administrar un inhibidor de Btk antes de un segundo régimen de tratamiento del cáncer reduce las reacciones inmunomediadas al segundo régimen de tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, administrar el Compuesto 1 antes del ofatumumab reduce las reacciones inmunomediadas al ofatumumab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende un agente quimioterapéutico, un esteroide, un agente inmunoterapéutico, una terapia dirigida, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende un inhibidor de la vía del receptor de células B. En algunas realizaciones, el inhibidor de la vía de los receptores de las células B es un inhibidor de CD79A, un inhibidor de CD79B, un inhibidor de CD19, un inhibidor de Lyn, un inhibidor de Syk, un inhibidor de PI3K, un inhibidor de Blnk, un inhibidor de PLC<y>, un inhibidor de PKCp, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende un anticuerpo, un inhibidor de la señalización de los receptores de las células B, un inhibidor de la PI3K, un inhibidor de la IAP, un inhibidor de la mTOR, una inmunoquimioterapia, un radio inmunoterapéutico, un agente que daña el ADN, un inhibidor del proteosoma, un inhibidor del Cyp3A4, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la proteína quinasa, un inhibidor de hedgehog, un inhibidor de Hsp90, un inhibidor de la telomerasa, un inhibidor de Jak1/2, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de PKC, un inhibidor de PARP, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende clorambucilo, ifosfamida, doxorrubicina, mesalazina, talidomida, lenalidomida, temsirolimus, everolimus, fludarabina, fostamatinib, paclitaxel, docetaxel, ofatumumab, rituximab, dexametasona, prednisona, CAL-101, ibritumomab, tositumomab, bortezomib, pentostatina, endostatina, EPOCH-R, DA-EPOCH-R, rifampicina, selinexor, gemcitabina, obinutuzumab, carmustina, citarabina, melfalán, ublituximab, palbociclib, ACP-196 (Acerta Pharma Bv ), TGR-1202 (TG Therapeutic, Inc.), TEDDI, TEDD, MEDI4736 (AstraZeneca), ABT-0199 (AbbVie), CC-122 (Celgene Corporation), LD-AraC, ketoconazol, etopósido, carboplatino, moxifloxacino, citrovorum, metotrexato, filgrastim, mesna, vincristina, ciclofosfamida, eritromicina, voriconazol, nivolumab, o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina, y prednisona, y opcionalmente, rituximab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende bendamustina, y rituximab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende ciclofosfamida, vincristina, y prednisona, y opcionalmente, rituximab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende etopósido, doxorrubicina, vinristina, ciclofosfamida, prednisolona, y opcionalmente, rituximab.

En algunas realizaciones, el segundo régimen de tratamiento del cáncer comprende dexametasona y lenalidomida.

En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un inhibidor del proteosoma. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende bortezomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende una epoxicetona. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende epoxomicina. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un tetrapéptido epoxicetona. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende carfilzomib. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende disulfram, epigalocatequina-3-galato, salinosporamida A, ONX 0912 m CEP-18770, MLN9708, o MG132.

En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un inhibidor de Cyp3A4. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona. En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende ketoconazol.

En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un inhibidor de la Janus quinasas (JAK). En algunas realizaciones, el segundo tratamiento comprende lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, CYT387, baricitinib o pacritinib.

En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un inhibidor de la histona desacetilasa (inhibidor de HDAC, HDI). En algunas realizaciones, el segundo tratamiento de cáncer comprende un ácido hidroxámico (o hidroxamato), tal como tricostatina A, vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824, y panobinostat (LBH589), un tetrapéptido cíclico, tal como trapoxina B, un depsipéptido, una benzamida, tal como entinostat (MS-275), CI994, y mocetinostat (MGCD0103), una cetona electrifilíca, o un compuesto de ácido alifático, tal como el fenilbutirato y ácido valproico,

Los regímenes de tratamiento de cáncer adicionales incluyen mostazas nitrogenadas tales como por ejemplo, bendamustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, prednimustina, trofosfamida; sulfonatos de alquilo como busulfán, manosulfán, treosulfán; etileniminas como carboquona, tiotepa, triaziquina; nitrosoureas como carmustina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, semustina, estreptozocina; epóxidos tales como, por ejemplo, etoglúcido; Otros agentes alquilantes tales como, por ejemplo, dacarbazina, mitobronitol, pipobroman, temozolomida; análogos del ácido fólico tales como por ejemplo metotrexato, permetrexed, pralatrexato, raltitrexed; Análogos de purina tales como, por ejemplo, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, nelarabina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como por ejemplo azacitidina, capecitabina, carmofur, citarabina, decitabina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur; alcaloides de la vinca tales como por ejemplo vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina; Derivados de podofilotoxina tales como, por ejemplo, etopósido, tenipósido; derivados de colchicina tales como, por ejemplo, demecolcina; taxanos tales como por ejemplo docetaxel, paclitaxel, paclitaxel poliglumex; otros alcaloides vegetales y productos naturales tal como, por ejemplo, trabectedina; actinomicinas tales como, por ejemplo, dactinomicina; antraciclinas tales como, por ejemplo, aclarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, mitoxantrona, pirarrubicina, valrubicina, zorubicina; Otros antibióticos citotóxicos tales como, por ejemplo, bleomicina, ixabepilona, mitomicina, plicamicina; Compuestos de platino tales como, por ejemplo, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, satraplatino; metilhidrazinas tales como, por ejemplo, procarbazina; sensibilizadores tales como por ejemplo ácido aminolevulínico, efaproxiral, aminolevulinato de metilo, porfímero sódico, temoporfina; Inhibidores de la proteína quinasa tales como, por ejemplo, dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; otros agentes antineoplásicos tales como, por ejemplo, alitretinoína, altretamina, amzacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, bexaroteno, bortezomib, celecoxib, denileucina diftitox, estramustina, hidroxicarbamida, irinotecán, lonidamina, masoprocol, miltefoseína, mitoguazona, mitotano, oblimersen, pegaspargasa, pentostatina, romidepsina, sitimagene ceradenovec, tiazofurina, topotecán, tretinoína, vorinostat; estrógenos tales como, por ejemplo, dietilestilbenol, etinilestradiol, fosfestrol, fosfato de poliestradiol; progestágenos tales como, por ejemplo, gestonorona, medroxiprogesterona, megestrol; análogos de la hormona liberadora de gonadotropina tales como, por ejemplo, buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina; antiestrógenos tales como, por ejemplo, fulvestrant, tamoxifeno, toremifeno; Antiandrógenos tales como, por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida; Inhibidores enzimáticos, aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, vorozol; Otros antagonistas hormonales tales como, por ejemplo, abarelix, degarelix; inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, diclorhidrato de histamina, mifamurtida, pidotimod, plerixafor, roquinimex, timopentina; Inmunosupresores tales como, por ejemplo, everolimus, gusperimus, leflunomida, ácido micofenólico, sirolimus; inhibidores de la calcineurina tales como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus; Otros inmunosupresores tales como, por ejemplo, azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida; y radiofármacos tales como, por ejemplo, el iobenguano. Los regímenes de tratamiento del cáncer adicionales incluyen interferones, interleucinas, factores de necrosis tumoral, factores de crecimiento o similares.

Los regímenes de tratamiento del cáncer adicionales incluyen inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, ancestim, filgrastim, lenograstim, molgramostim, pegfilgrastim, sargramostim; Interferones tales como, por ejemplo, interferón alfa natural, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, interferón alfa-n1, interferón beta natural, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón gamma, peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b; Interleucinas tales como, por ejemplo, aldesleucina, oprelvekin; Otros inmunoestimulantes tales como, por ejemplo, la vacuna BCG, acetato de glatiramer, diclorhidrato de histamina, inmunocianina, lentinan, vacuna contra el melanoma, mifamurtida, pegademasa, pidotimod, plerixafor, poli I:C, poli ICLC, roquinimex, tasonermina, timopentina; inmunosupresores tales como, por ejemplo, abatacept, abetimus, alefacept, inmunoglobulina antilinfocítica (caballo), inmunoglobulina antitimocítica (conejo), eculizumab, efalizumab, everolimus, gusperimus, leflunomida, muromab-CD3, ácido micofenólico, natalizumab, sirolimus; inhibidores del TNF alfa tales como, por ejemplo, adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab; Inhibidores de la interleucina tales como, por ejemplo, anakinra, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, rilonacept, tocilizumab, ustekinumab; inhibidores de la calcineurina tales como, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus; Otros inmunosupresores tales como, por ejemplo, azatioprina, lenalidomida, metotrexato, talidomida.

Los regímenes de tratamiento del cáncer adicionales incluyen adalimumab, alemtuzumab, basiliximab, bevacizumab, cetuximab, certolizumab pegol, daclizumab, eculizumab, efalizumab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetan, infliximab, muromonab-CD3, natalizumab, panitumumab, ranibizumab Mab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, o similares, o una combinación de los mismos.

Los regímenes de tratamiento del cáncer adicionales incluyen anticuerpos monoclonales tales como por ejemplo alemtuzumab, bevacizumab, catumaxomab, cetuximab, edrecolomab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, trastuzumab, inmunosupresores, eculizumab, efalizumab, muromab-CD3, natalizumab; inhibidores de TNF alfa tales como, por ejemplo, adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, golimumab, infliximab, inhibidores de interleucina, basiliximab, canakinumab, daclizumab, mepolizumab, tocilizumab, ustekinumab, , radiofármacos, ibritumomab tiuxetan, tositumomab; Otros anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, abagovomab, adecatumumab, alemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti-CD30 Xmab2513, anticuerpo monoclonal anti-MET MetMab, apolizumab, apomab, arcitumomab, basiliximab, anticuerpo biespecífico 2B1, blinatumomab, brentuximab vedotin, capromab pendetida, cixutumumab, claudiximab, conatumumab, dacetuzumab, denosumab, eculizumab, epratuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, figitumumab, fresolimumab, galiximab, ganitumab, gemtuzumab ozogamicina, glembatumumab, ibritumomab, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, lexatumumab, lintuzumab, lintuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, anticuerpo monoclonal CC49, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, oregovomab, pertuzumab, ramacurimab, ranibizumab, siplizumab, sonepcizumab, tanezumab, tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tucotuzumab, celmoleucina, veltuzumab, visilizumab, volociximab, zalutumumab.

Los regímenes de tratamiento de cáncer adicionales incluyen agentes que afectan el microambiente del tumor tal como la red de señalización celular (p. ej., la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la señalización del receptor de células B y el receptor de IgE). En algunas realizaciones, el segundo agente es un inhibidor de la señalización de PI3K o un inhibidor de la quinasa syc. En una realización, el inhibidor de syk es R788. En otra realización es un inhibidor de PKCy tal como solo a modo de ejemplo, enzastaurina.

Los ejemplos de agentes que afectan el microambiente tumoral incluyen el inhibidor de la señalización de PI3K, el inhibidor de la quinasa syc, los inhibidores de la proteína quinasa tales como por ejemplo dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; Otros inhibidores de la angiogénesis tales como, por ejemplo, GT-111, JI-101, R1530; Otros inhibidores de quinasa tales como, por ejemplo, AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry-614, AT7519, AT9283, AV-951, axitinib, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, bafetinib, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, dinaciclib, lactato de dovitinib, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, fostamatinib disódico, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, linifanib, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, inhibidor de Btk, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, progenipoyetina, R547, R763, ramucirumab, regorafenib, RO5185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281RO5126766, XL418, XL765.

Otros ejemplos de agentes anticancerígenos para utilizar en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen inhibidores de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno, p. ej., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002; inhibidores de syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (p. ej., rituxan).

Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; imofosina; interleucina Il (que incluye la interleucina recombinante II o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-l a; interferón gamma-l b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatino; oxisurán; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina. Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen: 20-epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de betalactámicos; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; viruela canaria IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cisporfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9- dioxamicina; difenile espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; iramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; insulina tal como, por ejemplo, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular de myobacterium sk; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor tumoral múltiple 1; agente anticancerígeno de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular microbacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citocinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosano polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bisacridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario a base de proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilo de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesiltransferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-gap; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos detectados; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión al antígeno de cadena simple; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo del péptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traslación; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; Inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamer.

Otros agentes anticancerígenos que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, u hormonas, p. ej., mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), alquilsulfonatos (p. ej., busulfán), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitina, etc.) o triazenos (descarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen aunque no de forma limitativa análogos de ácido fólico (p. ej., metotrexato), o análogos de pirimidina (p. ej., citarabina), análogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

Los ejemplos de agentes alquilantes que pueden emplearse en combinación con un compuesto inhibidor de Btk incluyen aunque no de forma limitativa, mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, meifalano, etc.), etilenimina y metilmelaminas (p. ej., hexametimelamina, tiotepa), alquilsulfonatos (p. ej., busulfano), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, aunque no de forma limitativa análogos de ácido fólico (p. ej., metotrexato), o análogos de pirimidina (p. ej., fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

Los ejemplos de agentes anticancerígenos que actúan deteniendo las células en las fases G2-M debido a los microtúbulos estabilizados y que pueden utilizarse en combinación con un compuesto inhibidor de la Btk incluyen sin limitación los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104), dolastatina 10 (también conocida como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (también conocido como Ci-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (también conocida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010), altorhyrtin (tales como altorhyrtin A y altorhyrtin C), espongistatinas (tal como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8, y espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (también conocido como LU-103793) y NSC-D-669356), epotilonas (tal como epotilona A, epotilona B, epotilona C (también conocida como desoxiepotilona A o dEpoA), epotilona D (también denominada como KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B), epotilona E, epotilona F, epotilona B N-óxido, epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (también conocida como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (también conocida como desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona), auristatina PE (también conocida como NSC-654663), soblidotina (también conocida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, también conocida como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, también conocida como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de Ciencias), BSF-223651 (BASF, también conocido como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), Am-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), cryptoficina 52 (también conocido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A), vitilevuamida, tubulisina A, Canadensol, centaureidina (también conocida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, también conocida como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, también conocido como DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad Estatal de Kansas), oncocidin H16 (Universidad Estatal de Kansas), oncocidina A1 (también conocido como BTO-956 y DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), fijianolida B, laulimalida, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, también conocido como SPIKET-P), 3-IAABU (Citosqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-569), Narcosina (también conocida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, también conocida como MF-191), TMPN (Universidad Estatal de Arizona), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocina (también conocida como NSC-698666), 3-IAABE (citosqueleto/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, también conocido como T-900607), RPR- 115781 (Aventis), eleuterobinas (tal como desmetileleuterobina, desaetileleuterobina, isoeleuterobina A y Z-eleuterobina), caribaeósido, carabaeolin, halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), taccalonólido A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), diozostatina, (-)-fenilahistina (también conocida como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), hTi-286 (también conocido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), y SSR-250411 (Sanofi).

Cuando el individuo padece o corre el riesgo de padecer una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad alérgica, el Compuesto 1 puede utilizarse con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combinación: inmunosupresores (p. ej., tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato o FTY720), glucocorticoides (p. ej., prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (p. ej., salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, coxibs, o sulfonanilidas), inhibidores específicos de la Cox-2 (p. ej., valdecoxib, celecoxib, o rofecoxib), leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de unión a TNF-a (p. ej., infliximab, etanercept, o adalimumab), abatacept, anakinra, interferón-p, interferón-y, interleucina-2, vacunas contra la alergia, antihistamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, o anticolinérgicos.

Kits/artículos de elaboración

Para utilizar en los métodos terapéuticos de utilización descritos en la presente memoria, también se describen en la presente memoria kits y artículos de elaboración. Tales kits incluyen un portador, paquete, o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos, y similares, cada uno del (de los) recipiente(s) comprende(n) uno de los elementos separados para utilizarse en un método descrito en la presente memoria. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. En una realización, los recipientes se forman a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.

Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para utilizar en el envasado de productos farmacéuticos incluyen, p. ej., las patentes US-5.323.907. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, aunque no de forma limitativa, blísteres, frascos, tubos, bolsas, recipientes, botellas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previsto.

En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones descritos en la presente memoria, se presentan en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El compuesto o composición descrito en la presente memoria se envasa solo, o se envasa con otro compuesto u otro ingrediente o aditivo. En algunas realizaciones, el envase contiene uno o más recipientes llenos de uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, el envase comprende la lámina de metal o plástico, tal como un blíster. En algunas realizaciones, el envase o dispositivo dispensador está acompañado de instrucciones para la administración, tales como instrucciones para administrar los compuestos o composiciones para tratar una enfermedad neoplásica. En algunas realizaciones, el envase o dispensador está acompañado de un aviso asociado con el envase, en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la elaboración, utilización, o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para su administración humana o veterinaria. En algunas realizaciones, tal aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para fármacos recetados, o el prospecto del producto aprobado. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen un compuesto descrito en la presente memoria formulado se prepara en un portador farmacéutico compatible, se coloca en un recipiente apropiado, y se etiqueta para el tratamiento de una afección indicada. Por ejemplo, el (los) recipiente(s) incluye(n) el Compuesto 1, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente tal como se describe en la presente memoria. Tales kits incluyen opcionalmente una descripción o etiqueta identificativa o instrucciones identificables relacionadas para su utilización en los métodos descritos en la presente memoria.

Un kit incluye típicamente etiquetas que enumeran el contenido y/o las instrucciones de utilización, y prospectos con instrucciones de utilización. También se incluirá normalmente un conjunto de instrucciones.

En una realización, una etiqueta está sobre o asociada con el recipiente. En una realización, una etiqueta está en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta que se adhieren, moldean o graban en el propio recipiente; una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o soporte que también contiene el recipiente, p. ej., como un prospecto insertado. En una realización, se utiliza una etiqueta para indicar que el contenido se va a utilizar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también indica las instrucciones para utilizar el contenido, tal como en los métodos descritos en la presente memoria.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se presentan en un envase o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en la presente memoria. El envase, por ejemplo, contiene la lámina de metal o plástico, tal como un blíster. En una realización, el envase o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración. En una realización, el envase o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado con el envase en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la elaboración, utilización, o venta de productos farmacéuticos, que el aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para su administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para fármacos recetados, o el prospecto aprobado del producto. En una realización, las composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente memoria formulado en un portador farmacéutico compatible también se preparan, se coloca en un recipiente apropiado, y se etiqueta para el tratamiento de una afección indicada.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como un limitante del alcance de la presente invención.

Sección experimental

Ejemplo 1

Un ejemplo de una composición de este tipo puede describirse como sigue en la Tabla 1, donde se prepararon ciertas composiciones de la invención:

Tabla 1: Composición cualitativa y cuantitativa de los comprimidos revestidos con película de ibrutinib

a Cantidad a ajustar basándose en la pureza del ibrutinib

b Grado no bovino

c No permanece en el producto terminado excepto en trazas

Ejemplo 2

La siguiente formulación también se preparó según los procedimientos descritos en la presente memoria (y, cuando el comprimido está revestido con película, se denomina en la presente memoria como “Tratamiento B”):

Además, puede emplearse un revestimiento de película como se emplea en el ejemplo 1, p. ej., un agente revestido de película tal como opadry y agua purificada como el vehículo. En este caso, los porcentajes p/p pueden cambiar en consecuencia. El ejemplo 2 anterior está revestido con película como se describe en la formulación “A” del ejemplo 1, y se denomina en la presente memoria como “Tratamiento B” .

Dimensiones de la formulación

Como se indica en la presente memoria, las formulaciones de comprimidos de la invención se prepararon teniendo las siguientes dimensiones como se indica en la siguiente tabla (pero donde la última columna indica las dimensiones de la cápsula que ya tiene la aprobación de la FDA); el “grosor” de la cápsula es uniforme y por lo tanto no se especifica el ancho):

Para la formulación de comprimido de dosis de 140 mg descrita anteriormente, no se especifica la longitud, ya que es sustancialmente similar al ancho y por lo tanto la forma del comprimido es sustancialmente un círculo. Para las formulaciones restantes, donde la longitud, ancho y grosor se especifica, la forma del comprimido es sustancialmente oblonga (o un rectángulo alargado).

Ejemplo: Formulación farmacéutica/Proceso de preparación

Un ejemplo de un proceso para fabricar una formulación farmacéutica de este tipo puede describirse de la siguiente manera:

1. Tamizar el ibrutinib micronizado, laurilsulfato de sodio, crospovidona y manitol a través del molino utilizando el tamiz apropiado.

2. Mezclar el ibrutinib micronizado, laurilsulfato de sodio, crospovidona y manitol en un mezclador granulador de alto cizallamiento

3. Granular con aglutinante de povidona disuelto en agua purificada

4. Secar la masa húmeda en un secador de lecho fluidizado.

5. Moler la masa seca a través del molino

6. Mezclar el material molido con la porción extragranular de crospovidona tamizada y laurilsulfato de sodio junto con dióxido de silicio coloidal.

7. Los gránulos mezclados se lubrican con la porción extragranular de estearato de magnesio tamizado en una licuadora.

8. La mezcla final se comprime en comprimidos utilizando una máquina de compresión giratoria equipada con herramientas adecuadas

9. Los comprimidos están revestidos con película utilizando una máquina de revestimiento

10. Envasar los comprimidos utilizando el procedimiento convencional.

El proceso anterior también puede adaptarse/modificarse dependiendo de los componentes incluidos en la composición farmacéutica.

Ejemplo biológico

Un estudio de dosis única, abierto, aleatorio, y cruzado para evaluar la farmacocinética de las formulaciones de comprimidos de ibrutinib en sujetos adultos sanos en comparación con las cápsulas de ibrutinib “Tratamiento A”

Este es un estudio unicéntrico, abierto, aleatorio, cruzado, de dosis única en adultos sanos. T ras dar su consentimiento informado por escrito, los sujetos fueron examinados durante 21 días (días -21 a -2).

Principales criterios de inclusión:Hombres y mujeres sanos de entre 18 y 55 años, inclusive; índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2, inclusive, y un peso corporal no inferior a 50 kg. Las mujeres deben estar posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente.

Los sujetos elegibles recibieron una dosis oral única de 560 mg de ibrutinib, ya sea:

- como cuatro cápsulas que comprenden 140 mg de ibrutinib por cápsula (véase más adelante la formulación de la cápsula), denominadas en lo sucesivo/en las figuras como “Tratamiento A” ; o

- como una formulación de comprimido que comprende 560 mg de ibrutinib por comprimido (según una formulación de la invención, específicamente el ejemplo 2, revestido adicionalmente con película, como se ha descrito anteriormente, que se hace referencia en lo sucesivo y en las figuras como “Tratamiento B” )

con 240 ml de agua sin gas el día 1 de cada período de tratamiento después de ayunar al menos 10 horas antes de cada dosis. Se permitió el agua ad libitum 2 horas después de cada dosis, y se proporcionó el almuerzo a partir de las 4 horas después de cada dosis.

Cápsula de ibrutinib de 140 mg (cuatro cápsulas = “Tratamiento A” )

Este proceso de elaboración de cápsulas incluye los siguientes pasos: pesar la cantidad indicada de los componentes, mezclar y añadir en una cápsula del tamaño apropiado, y cerrar la cápsula:

Las cápsulas se almacenan a temperatura ambiente hasta su uso. Dichas cápsulas son aquellas que están aprobadas por la FDA de EE. UU.

Para los fines de las figuras el “Tratamiento C” es una formulación diferente no discutida/descrita en este caso, y puede ignorarse. El “Tratamiento B” es una formulación específica de la invención, como se describió anteriormente. Se recolectaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético (PK) de ibrutinib antes de la dosificación y más de 48 horas después de la dosificación en cada período de tratamiento.

La duración total del estudio fue aproximadamente 70 días (período de selección de 21 días, 4 períodos de tratamiento de 3 días con intervalos de 7 días entre períodos, y una fase de seguimiento de 7 días).

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos, incluidos los siguientes, y se usaron las siguientes abreviaturas: Cmáx: Concentración máxima observada

Tmáx: Tiempo para alcanzar la concentración máxima observada

AUCúltimo: Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el último punto temporal

AUC~: Área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el tiempo infinito

ti/<2>: Vida media de eliminación aparente asociada con la pendiente terminal de la curva semilogarítmica de concentración-tiempo del fármaco

En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de alta carga poseen tanto propiedades farmacéuticamente aceptables como propiedades PK deseadas, tales como una Cmáx alta, similar a la de una formulación de la cápsula. Esto se ilustra en las figuras 1, 2, 3 y 4, donde puede verse una comparación entre el “Tratamiento A” (n = 32; donde n es el número de sujetos adultos) y “Tratamiento B” (n = 23).

Basándose en los resultados anteriormente mencionados, puede calcularse la biodisponibilidad relativa de las formulaciones de comprimidos de la invención, puede medirse la exposición en comparación con la formulación de cápsula de referencia. Por ejemplo, en la tabla siguiente:

Parámetros farmacocinéticos y resultados

En la tabla anterior, hay una excepción en las filas “ Media” proporcionadas, donde “Tmáx (h)” es el valor medio. Para los Tratamientos B y C, la variabilidad dentro del sujeto fue relativamente alta para la Cmáx, pero moderada para AUCultimo y AUCinf (o AUC«>).

Sobre la base de los resultados anteriores, se puede observar que:

- la vida media del Tratamiento B fue similar a la del Tratamiento A

- la biodisponibilidad relativa del Tratamiento B podría compararse favorablemente con el Tratamiento A

- El Tratamiento B podría proporcionar una exposición similar al Tratamiento A

En base a los resultados anteriores, en un aspecto, se proporciona una formulación en la que:

El ibrutinib se toleró bien después de la administración de una única dosis (utilizando la formulación particular de la invención mencionada anteriormente “Tratamiento B” ) en sujetos sanos. No se identificaron señales de seguridad nuevas o imprevistas.

Otros ejemplos biológicos

Se realizan estudios para probar la seguridad, tolerabilidad y/o eficacia de las formulaciones de la invención (particularmente la formulación de alta carga de 560 mg) en sujetos con una enfermedad como se define en la presente memoria (p. ej., leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto recidivante/refractario, etc.). También pueden realizarse estudios similares para probar tales formulaciones en combinación (como se describe en la presente memoria).

Claims

REIVINDICACIONES i .Una composición farmacéutica que comprende ibrutinib, en donde el ibrutinib es un compuesto con la estructura del Compuesto 1,

y en donde la composición farmacéutica comprende i) al menos 60 % p/p de ibrutinib, y ii) excipientes que comprenden 4-7 % p/p de manitol, y 13-16 % p/p de crospovidona del peso total de la composición farmacéutica.
2 La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende 60 % p/p a 80 % p/p de ibrutinib, 65 % p/p a 80 % p/p de ibrutinib, 65 % p/p a 75 % p/p de ibrutinib, o 70 % p/p de ibrutinib.
3. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la composición farmacéutica comprende ingredientes intragranulares y extragranulares.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el ibrutinib y el manitol son ingredientes intragranulares.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composición farmacéutica comprende 4 % p/p a 6 % p/p de manitol, o 5 % p/p de manitol.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la crospovidona es un ingrediente intragranular y extragranular.
7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición farmacéutica comprende 14 % p/p a 16 % p/p de crospovidona, o 15 % p/p de crospovidona.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende 70 % p/p de ibrutinib, 5 % p/p de manitol, y 15 % p/p de crospovidona.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica se prepara utilizando un método de granulación húmeda.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, que comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional.
11. Una formulación de comprimido sólido de alta carga que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.
12.La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 11, en donde: (i) el uno o más excipientes adicionales están presentes en una cantidad de 7 % p/p a 13 % p/p.
13.La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en donde el uno o más excipientes adicionales están seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes, lubricantes, deslizantes, y tensioactivos.
14.La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde al menos un excipiente adicional es un tensioactivo.
15. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 14, en donde el tensioactivo es laurilsulfato de sodio.
16. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 15, en donde el laurilsulfato de sodio está presente en una cantidad de 0 a 10 % p/p, 4 % p/p a 8 % p/p, o 6 % p/p a 8 % p/p.
17. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11-16, en donde al menos un excipiente adicional es un deslizante.
18. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 17, en donde el deslizante es sílice (dióxido de silicio coloidal).
19. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 18, en donde la sílice (dióxido de silicio coloidal) está presente en una cantidad de 0 a 5 % p/p, 0,1 % p/p a 1,5 % p/p, 0,4 % p/p a 0,8 % p/p, o 0,5 % p/p a 0,6 % p/p.
20. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11-19, en donde al menos un excipiente adicional es un lubricante.
21. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 20, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
22. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 21, en donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 0,01 % p/p a 5 % p/p, 0,01 % p/p a 2 % p/p, 0,1 % p/p a 0,7 % p/p, o 0,5 % p/p a 0,6 % p/p).
23. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11 -22, en donde al menos un excipiente adicional es un aglutinante.
24. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 23, en donde el aglutinante es polivinilpirrolidona o PVPK 29/32.
25. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 11, que comprende al menos 60 % p/p de ibrutinib, y excipientes intragranulares y extragranulares; en donde los excipientes intragranulares comprenden manitol, laurilsulfato de sodio, y crospovidona; y los excipientes extragranulares comprenden polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal, y estearato de magnesio.
26. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 25, en donde los excipientes intragranulares comprenden manitol en una cantidad de 4 % p/p a 7 % p/p, 4 % p/p a 6 % p/p, o 5 % p/p; crospovidona en una cantidad de 6 % p/p a 9 % p/p, 7 % p/p a 8 % p/p, o 7,5 % p/p; y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 0 a 2 % p/p, 0,5 % p/p a 1,5 % p/p, o 1 % p/p; y los excipientes extragranulares comprenden polivinilpirrolidona en una cantidad de 0 a 4 % p/p, 1 % p/p a 3 % p/p, o 5 % p/p; laurilsulfato de sodio en una cantidad de 4 % a 8 % p/p, 5 % p/p a 7 % p/p, o 6 % p/p; crospovidona en una cantidad de 4 % p/p a 10 % p/p, 5 % p/p a 9 % p/p, o 7,5 % p/p; dióxido de silicio coloidal en una cantidad de 0,1 % p/p a 1,0 % p/p, o 0,3 % p/p a 0,8 % p/p, o 0,5 % p/p; y estearato de magnesio en una cantidad de 0,1 % p/p a 1,0 % p/p, o 0,3 % p/p a 0,8 % p/p, o 0,5 % p/p.
27. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 11, que comprende: a) 60 % p/p a 80 % p/p de ibrutinib, b) 4 % p/p a 7 % p/p de manitol, c) 13 % p/p a 16 % p/p de crospovidona, d) 1 % p/p a 3 % p/p de polivinilpirrolidona, e) 5 % p/p a 10 % p/p de laurilsulfato de sodio, f) 0,1 % p/p a 1,0 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) 0,1 % p/p a 1,0 % p/p de estearato de magnesio.
28. La formulación de comprimido sólido de alta carga de la reivindicación 27, que comprende a) 65 % p/p a 75 % p/p de ibrutinib, b) 4 % p/p a 6 % p/p de manitol, c) 14 % p/p a 16 % p/p de crospovidona, d) 1 % p/p a 3 % p/p de polivinilpirrolidona, e) 6 % p/p a 8 % p/p de laurilsulfato de sodio, f) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de estearato de magnesio; a) 69 % p/p a 71 % p/p de ibrutinib, b) 4 % p/p a 6 % p/p de manitol, c) 14 % p/p a 16 % p/p de crospovidona, d) 1,5 % p/p a 2,5 % de polivinilpirrolidona, e) 6 % p/p a 8 % p/p de laurilsulfato de sodio, f) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de estearato de magnesio; a) 70 % p/p de ibrutinib, b) 5 % p/p de manitol, c) 15 % p/p de crospovidona, d) 2 % p/p de polivinilpirrolidona, e) 7 % p/p de laurilsulfato de sodio, f) 0,5 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y g) 0,5 % p/p de estearato de magnesio; a) 69 % p/p a 71 % p/p de ibrutinib, b) 4 % p/p a 6 % p/p de manitol, c) 7 % p/p a 8 % p/p de crospovidona (intragranular), d) 7 % p/p a 8 % p/p de crospovidona (extragranular), e) 0,5 % p/p a 1,5 % p/p de laurilsulfato de sodio (intragranular), f) 5 % p/p a 7 % p/p de laurilsulfato de sodio (extragranular), g) 1 % p/p a 3 % p/p de polivinilpirrolidona, h) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y i) 0,4 % p/p a 0,6 % p/p de estearato de magnesio; o a) 70 % p/p de ibrutinib, b) 5 % p/p de manitol, c) 7,5 % p/p de crospovidona (intragranular), d) 7,5 % p/p de crospovidona (extragranular), e) 1 % p/p de laurilsulfato de sodio (intragranular), f) 6 % p/p de laurilsulfato de sodio (extragranular), g) 2 % p/p de polivinilpirrolidona, h) 0,5 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y i) 0,5 % p/p de estearato de magnesio.
29. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en donde el peso total de un comprimido es 800 mg.
30. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 25-28, en donde el ibrutinib está en una cantidad de 560 mg.
31. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11 -30, en donde el ibrutinib está en forma micronizada.
32. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11-31, en donde la formulación se utiliza para una dosificación de una vez al día.
33. La formulación de comprimido sólido de alta carga de una cualquiera de las reivindicaciones 11 -32, en donde la formulación está en una forma de dosificación oral.
34. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 11-33 para utilizarse como un medicamento en un paciente que necesita de tal tratamiento, y en donde dicha composición o formulación es de una cantidad terapéuticamente eficaz.
35.Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 11-33 para utilizarse en el tratamiento de: una enfermedad autoinmune; una enfermedad heteroinmune; un cáncer; mastocitosis; osteoporosis o trastornos de resorción ósea; una enfermedad o afección inflamatoria; lupus; y/o una enfermedad o afección heteroinmune, en un paciente que necesita de tal tratamiento, y en donde dicha composición o formulación es de una cantidad terapéuticamente eficaz.
36. La composición farmacéutica o formulación de comprimido para utilizarse según la reivindicación 35, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide o lupus.
37. La composición farmacéutica o formulación de comprimido para utilizarse según la reivindicación 35, en donde el cáncer es: un trastorno proliferativo de células B; un linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica; un cáncer que es una neoplasia de células B; un cáncer que es una neoplasia de células B seleccionada de la leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y mieloma múltiple; un cáncer que es un linfoma, leucemia o un tumor sólido; o un linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, linfoma de células B de zona marginal extraganglionar, linfoma ganglionar de células B de zona marginal, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de derrame primario, linfoma de Burkitt/leucemia, o granulomatosis linfomatoide.
38. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 11-33, comprendiendo el proceso la preparación de gránulos húmedos que comprenden ibrutinib y al menos un excipiente mediante un método de granulación húmedo
39. El proceso de la reivindicación 38, en donde los gránulos húmedos comprenden ibrutinib, manitol, crospovidona y laurilsulfato de sodio.
40. El proceso de la reivindicación 38 o 39, que comprende además a) secar los gránulos húmedos para formar gránulos secos, b) moler los gránulos secos para formar gránulos molidos, c) mezclar los gránulos molidos con excipientes extragranulares para formar una mezcla, y d) comprimir la mezcla para formar comprimidos.
41. El proceso de la reivindicación 40, en donde los excipientes extragranulares comprenden polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.