RS67236B1

RS67236B1 - Formulacije/sastavi koji sadrže inhibitor btk

Info

Publication number: RS67236B1
Application number: RS20250946A
Authority: RS
Inventors: Manish Kumar Gupta; Parikshit Rameshrao Kulkarni; Nair Binuraj Krishnan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2016-01-19
Filing date: 2017-01-18
Publication date: 2025-10-31
Also published as: CN108472258B; JP2022105006A; EA201891664A1; LT3405178T; JP2019506450A; US20190290650A1; JP7565971B2; AU2017208473B2; AR107392A1; PL3405178T3; CA3008576A1; HK1259441A1; AU2017208473A1; CN108472258A; HK1259433A1; HRP20251152T1; US20230364090A1; BR112018014540A2; TW201737918A; WO2017125424A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na formulacije inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK), posebno ibrutiniba. Takođe se odnosi na procese za pripremu takvih formulacija/sastava koji sadrže inhibitor BTK, kao i postupke korišćenja takvih formulacija/sastava u lečenju bolesti ili stanja koja bi imala koristi od inhibicije aktivnosti BTK.

Osnovne informacije o pronalasku

Ibrutinib je organski mali molekul koji ima IUPAC ime 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-on. Opisan je u brojnim objavljenim dokumentima, uključujući međunarodnu patentnu prijavu WO 2008/039218 (Primer 1b), i opisan je kao nepovratni inhibitor Btk.

Otkrivene su različite formulacije ibrutiniba, na primer u američkoj patentnoj prijavi US 2014/3366203 i PCT patentnoj prijavi WO 2015/071432

Btk igra suštinsku ulogu u signalnom putu B-ćelija koji povezuje stimulaciju ćelijskog površinskog B-ćelijskog receptora sa nizvodnim intracelularnim odgovorima. Btk je ključni regulator razvoja, aktivacije, signalizacije i preživljavanja B-ćelija (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Pored toga, Btk igra ulogu u nizu drugih puteva signalizacije hematopoetskih ćelija, npr. Receptor sličan Tollu (TLR) i proizvodnja TNF-α posredovana citokinskim receptorima u makrofagima, IgE receptor (FcepsilonRI) signalizacija u mastocitima, inhibicija apoptotičke signalizacije Fas/APO-1 u limfoidnim ćelijama B-linije i agregacija trombocita stimulisana kolagenom. Vidi npr. C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N. J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656 i Quek et al (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.

Ibrutinib stoga igra ulogu u ciljanju malignih bolesti B-ćelija. Ibrutinib blokira signale koji stimulišu maligne B ćelije da nekontrolisano rastu i dele se. Stoga se proučava u kliničkim ispitivanjima za različite hematološke maligne bolesti kao što su hronična limfocitna leukemija, limfom plaštenih ćelija, difuzni limfom velikih B ćelija, Valdenstromova makroglobulinemija i multipli mijelom. Takođe je dobio regulatorno odobrenje u nekim okruzima za određene uslove. Na primer, odobren je od strane američke FDA u novembru 2013. godine za lečenje limfoma plaštenih ćelija, u februaru 2014. godine za lečenje hronične limfocitne leukemije i u januaru 2015. godine za lečenje Valdenstomove makroglobulinemije.

Potrebne su i/ili željene alternativne formulacije ibrutiniba.

Sažetak pronalaska

U jednom aspektu, sada postoji farmaceutski sastav koji se sastoji od ibrutiniba, pri čemu je ibrutinib jedinjenje sa strukturom jedinjenja 1,

Jedinjenje 1;

i farmaceutski sastav se sastoji od i) najmanje 60 tež.% ibrutiniba, i ii) pomoćnih supstanci koje se sastoje od oko 4-7 tež.% manitola, i oko 13-16 tež.% krospovidona od ukupne težine farmaceutskog sastava.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav kako je definisano tvrdnjama, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 60 tež.% do oko 80 tež.% ibrutiniba. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 65 tež.% do oko 80 tež.% ibrutiniba. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 65 tež.% do oko 75 tež.% ibrutiniba. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 70 tež.% ibrutiniba.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav kako je definisano patentnim zahtevima, pri čemu farmaceutski sastav sadrži intragranularne i ekstragranularne sastojke.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav, pri čemu su ibrutinib i manitol intragranularni sastojci.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav kako je definisano patentnim zahtevima, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 4 tež.% do oko 6 tež.% manitola. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 5% manitola.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav kako je definisano patentnim zahtevima, pri čemu je krospovidon intragranularni i ekstragranularni sastojak. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 14 tež.% do oko 16 tež.% krospovidona. U drugom otelotvorenju je farmaceutski sastav, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 15 tež.% krospovidona.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav kako je definisano patentnim zahtevima, pri čemu farmaceutski sastav sadrži oko 70 tež.% ibrutiniba, oko 5% manitola i oko 15 tež.% krospovidona.

U još jednom aspektu je farmaceutski sastav, pri čemu se farmaceutski sastav priprema postupkom vlažne granulacije kako je definisano

patentnim zahtevima.

U drugom aspektu je farmaceutski sastav koji dalje sadrži najmanje jednu dodatnu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.

U još jednom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja kako je definisano patentnim zahtevima, koja se sastoji od farmaceutskog sastava kako je ovde opisano i jedne ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu su jedna ili više dodatnih pomoćnih supstanci prisutne u količini od oko 7 tež.% do oko 13 tež.%. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je jedna ili više dodatnih pomoćnih supstanci izabrano iz grupe koja se sastoji od veziva, maziva, glidanta i surfaktanata.

U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca surfaktanat. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je prisutna najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca koja je surfaktant natrijum lauril sulfat. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je (kada je prisutan barem dodatni ekscipijens koji je surfaktant natrijum lauril sulfat) natrijum lauril sulfat prisutan u količini od oko 0 do oko 10 tež.%, oko 4 tež.% do oko 8 tež.%, ili oko 6 tež.% do oko 8 tež.% (u daljem otelotvorenju, natrijum lauril sulfat je prisutan u količini od oko 7 tež.; i u još jednom otelotvorenju, natrijum lauril sulfat je prisutan u količini od oko 0,5 tež.% do oko 4%).

U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca glidant. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je prisutan najmanje jedan dodatni ekscipijens koji je glidant koji je silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid). U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je (kada je prisutan barem dodatni ekscipijens koji je glidant silicijum dioksid) silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid) prisutan u količini od oko 0 do oko 5 tež.%, 0,1 tež.% do oko 1,5 tež.%, oko 0,4 tež.% do oko 0,8 tež.%, ili oko 0,5 tež.% do oko 0,6 tež.%.

U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca mazivo. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je prisutna najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca koja je mazivo koje je magnezijum stearat. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je (kada je prisutna barem dodatna pomoćna supstanca koja je mazivo magnezijum stearat) magnezijum stearat prisutan u količini od oko 0,01 tež.% do oko 5 tež.%, 0,01 tež.% do oko 2 tež.%, 0,1 tež.% do oko 0,7 tež.%, ili oko 0,5 tež.% do oko 0,6 tež.%.

U drugom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca vezivo. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je prisutna najmanje jedna dodatna pomoćna supstanca koja je vezivo koje je polivinilpirolidon (npr. PVP K29/32). U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je (kada je prisutna najmanje dodatna pomoćna supstanca koja je vezivni polivinilpirolidon (npr. PVP K29/32)) polivinilpirolidon prisutan u količini od oko 0,5 tež.% do oko 5 tež.%, 1 tež.% do oko 3 tež.%, 1 tež.% do oko 2 tež.%, ili oko 2 tež.%.

U jednom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja koja se sastoji od najmanje 60 tež.% ibrutiniba i intragranularnih i ekstragranularnih pomoćnih supstanci; pri čemu intragranularne pomoćne supstance obuhvataju manitol, natrijum lauril sulfat i krospovidon; a ekstragranularne pomoćne supstance obuhvataju polivinilpirolidon, natrijum lauril sulfat, krospovidon, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat.

U otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu

intragranularne pomoćne supstance sadrže

manitol u količini od oko 4 tež.% do oko 7 tež.%, oko 4 tež.% do oko 6 tež.%, ili oko 5 tež.%;

krospovidon u količini od oko 6 tež.% do oko 9 tež.%, oko 7 tež.% do oko 8 tež.%, ili oko 7,5 tež.%; i

natrijum lauril sulfat u količini od oko 0 do oko 2 tež.%, oko 0,5 tež.% do oko 1,5 tež.%, ili oko 1 tež.%; i

ekstragranularne pomoćne supstance sarže

polivinilpirolidon u količini od oko 0 do oko 4 tež.%, oko 1 tež.% do oko 3 tež.%, ili oko 5 tež.%;

natrijum lauril sulfat u količini od oko 4 % do oko 8 tež.%, oko 5 tež.% do oko 7 tež.%, ili oko 6 tež.%;

krospovidon u količini od oko 4 tež.% do oko 10 tež.%, oko 5 tež.% do oko 9 tež.%, ili oko 7,5 tež.%;

koloidni silicijum dioksid u količini od oko 0,1 tež.% do oko 1,0 tež.%, ili oko 0,3 tež.% do oko 0,8 tež.%, ili oko 0,5 tež.%; i

magnezijum stearat u količini od oko 0,1 tež.% do oko 1,0 tež.%, ili oko 0,3 tež.% do oko 0,8 tež.%, ili oko 0,5 tež.%.

U otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, koja sadrži:

a) oko 60 tež.% do oko 80 tež.% ibrutiniba,

b) oko 4 tež.% do oko 7 tež.% manitola,

c) oko 13 tež.% do oko 16 tež.% krospovidona,

d) oko 1 tež.% do oko 3 tež.% polivinilpirolidona,

e) oko 5 tež.% do oko 10 tež.% natrijum lauril sulfata,

f) oko 0,1 tež.% do oko 1,0 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) oko 0,1 tež.% do oko 1,0 tež.% magnezijum stearata.

Na primer, u otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, koja sadrži

a) oko 65 tež.% do oko 75 tež.% ibrutiniba,

b) oko 4 tež.% do oko 6 tež.% manitola,

c) oko 14 tež.% do oko 16 tež.% krospovidona,

d) oko 1 tež.% do oko 3 tež.% polivinilpirolidona,

e) oko 6 tež.% do oko 8 tež.% natrijum lauril sulfata,

f) oko 0,4 tež.% do oko 0,6 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) oko 0,4 tež.% do oko 0,6 tež.% magnezijum stearata.

Na primer, u drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, koja sadrži

a) oko 69 tež.% do oko 71 tež.% ibrutiniba,

b) oko 4 tež.% do oko 6 tež.% manitola,

c) oko 14 tež.% do oko 16 tež.% krospovidona,

d) oko 1,5 tež.% do oko 2,5 tež.% polivinilpirolidona,

e) oko 6 tež.% do oko 8 tež.% natrijum lauril sulfata,

a) oko 70 tež.% ibrutiniba,

b) oko 5 tež.% manitola,

c) oko 15 tež.% krospovidona,

d) oko 2 tež.% polivinilpirolidona,

e) oko 7 tež.% natrijum lauril sulfata,

f) oko 0,5 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i

g) oko 0,5 tež.% magnezijum stearata.

a) oko 69 tež.% do oko 71 tež.% ibrutiniba,

b) oko 4 tež.% do oko 6 tež.% manitola,

c) oko 7 tež.% do oko 8 tež.% krospovidona (intragranularnog), d) oko 7 tež.% do oko 8 tež.% krospovidona (ekstragranularnog),

e) oko 0,5 tež.% do oko 1,5 tež.% natrijum lauril

sulfata (intragranularnog),

f) oko 5 tež.% do oko 7 tež.% natrijum lauril

sulfata (ekstragranularnog),

g) oko 1 tež.% do oko 3 tež.% polivinilpirolidona,

h) oko 0,4 tež.% do oko 0,6 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i

i) oko 0,4 tež.% do oko 0,6 tež.% magnezijum stearata.

a) oko 70 tež.% ibrutiniba,

b) oko 5 tež.% manitola,

c) oko 7,5 tež.% krospovidona (intragranularnog),

d) oko 7,5 tež.% krospovidona (ekstragranularnog),

e) oko 1 tež.% natrijum lauril sulfata (intragranularnog),

f) oko 6 tež.% natrijum lauril sulfata (ekstragranularnog),

g) oko 2 tež.% polivinilpirolidona,

h) oko 0,5 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i

i) oko 0,5 tež.% magnezijum stearata.

U drugom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je ukupna težina tablete oko 800 mg. U drugom otelotvorenju je čvrsta tableta visokog opterećenja u kojoj je ibrutinib u količini od oko 560 mg. U drugom otelotvorenju je čvrsta tableta visokog opterećenja u kojoj je ibrutinib u mikronizovanom obliku.

U drugom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu se formulacija koristi za doziranje jednom dnevno. U drugom otelotvorenju je čvrsta tableta visokog opterećenja, pri čemu je formulacija u oralnom obliku doziranja.

Svako upućivanje na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).

U drugom aspektu je postupak lečenja bolesti kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U drugom aspektu je postupak lečenja autoimune bolesti ili stanja kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu. Kod nekih otelotvorenja, autoimuna bolest je reumatoidni artritis, multipla skleroza ili sistemski eritematozni lupus.

U drugom aspektu je postupak lečenja heteroimune bolesti ili stanja kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U drugom aspektu je postupak lečenja raka kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu. U nekim otelotvorenjima, rak je proliferativni poremećaj B-ćelija. U nekim otelotvorenjima, proliferativni poremećaj B-ćelija je difuzni limfom velikih B-ćelija, folikularni limfom ili hronična limfocitna leukemija. U nekim otelotvorenjima, rak je maligna bolest B ćelija. U nekim otelotvorenjima, rak je maligna bolest B ćelija izabrana između hronične limfocitne leukemije (CLL)/ malog limfocitnog limfoma (SLL), limfoma plaštenih ćelija (MCL), difuznog limfoma velikih B ćelija (DLBCL) i multiplog mijeloma. U nekim otelotvorenjima, rak je limfom, leukemija ili solidan tumor. U nekim otelotvorenjima, rak je difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom, hronični limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija, prolimfocitna

1

leukemija B ćelija, limfoplazmacitni limfom/Waldenström makroglobulinemija, limfom slezine marginalne zone, plazma ćelijski mijelom, plazmacitom, ekstranodalni limfom B ćelija marginalne zone, limfom čvorova marginalne zone B ćelija, limfom plaštenih ćelija, medijastinalni (timusni) limfom velikih B ćelija, intravaskularni limfom velikih B ćelija, primarni efuzioni limfom, burkit limfom/leukemija ili limfomatoidna granulomatoza.

U drugom aspektu je postupak lečenja mastocitoze kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U drugom aspektu je postupak lečenja osteoporoze ili poremećaja resorpcije kostiju kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U drugom aspektu je postupak lečenja inflamatornih bolesti ili stanja kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U drugom aspektu je postupak lečenja lupusa kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koja obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine farmaceutskog sastava ili formulacije opisane u ovom dokumentu.

U jednom aspektu je proces pripreme farmaceutskog sastava (npr. kao što je ovde opisano) ili formulacije tablete (npr. kao što je ovde opisano), proces koji obuhvata pripremu vlažnih granula koje se sastoje od ibrutiniba i najmanje jedne pomoćne supstance postupkom vlažne granulacije.

U daljim otelotvorenjima predviđeno je:

- Proces kao što je ovde opisano, pri čemu vlažne granule sadrže ibrutinib, manitol, krospovidon i natrijum lauril sulfat

- Proces kao što je ovde opisano, koji dalje sadrži

a) sušenje vlažnih granula radi formiranja suvih granula,

b) mlevenje suvih granula da bi se formirale mlevene granule,

c) mešanje mlevenih granula sa ekstragranularnim pomoćnim materijama da bi se formirala smeša, i

d) komprimovanje smeše da bi se formirale tablete.

- Proces kao što je ovde opisano, pri čemu ekstragranularne pomoćne supstance obuhvataju polivinilpirolidon, natrijum lauril sulfat, krospovidon, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat

U jednom otelotvorenju, proces se može opisati u skladu sa sledećim koracima: (i) prosejati mikronizovani ibrutinib, natrijum-lauril-sulfat, krospovidon i manitol kroz mlin koristeći odgovarajuće sito; (ii) pomešati mikronizovani ibrutinib, natrijum lauril sulfat, krospovidon i manitol u mešalici granulatora visokog smicanja; (iii) granulat sa povidonskim vezivom rastvorenim u prečišćenoj vodi; (iv) sušenje vlažne mase u mašini za sušenje tečnog sloja; (v) mlevenje osušene mase kroz mlin; (vi) mešanje mlevenog materijal sa ekstra granuliranim delom prosejanog krospovidona i natrijum lauril sulfata zajedno sa koloidnim silicijum dioksidom; (vii) mešanjem granule se podmazuju dodatnim granuliranim delom prosejanog magnezijum stearata u blenderu; (viii) konačna mešavina se komprimuje u tablete pomoću rotacione mašine za kompresiju opremljene odgovarajućim alatom; (ix) tablete su obložene filmom pomoću mašine za premazivanje; i (x) pakovanje tableta korišćenjem konvencionalne procedure.

U drugom aspektu je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja koja se sastoji od ibrutiniba, pri čemu je ibrutinib jedinjenje sa strukturom jedinjenja 1,

Jedinjenje 1;

a tableta sadrži oko 560 mg ibrutiniba.

U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu je ibrutinib u mikronizovanom obliku. U drugom otelotvorenju, ibrutinib je u obliku osušenog sprejom. U drugom otelotvorenju, veličina čestica je oko ili manja od 30 mikrona. U jednom otelotvorenju, ibrutinib je u mikronizovanom obliku i veličina čestica je oko 1-30 mikrona. U drugom otelotvorenju, veličina čestica je oko ili manja od 10 mikrona. U drugom otelotvorenju, veličina čestica je <1 mikron. U drugom otelotvorenju je formulacija čvrste tablete visokog opterećenja, pri čemu se tableta koristi za oralno doziranje jednom dnevno.

U drugom aspektu, ovde su dati postupci za lečenje pacijenta primenom jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, ovde navedeni postupak je inhibicija aktivnosti tirozin kinaze(tirozoin kinaza), kao što je Btk, ili lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, koji bi imao koristi od inhibicije tirozin kinaze(tirozin kinaza), kao što je Btk, kod sisara, što uključuje primenu terapijski efikasne količine jedinjenja 1, ili farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski aktivnog metabolita, farmaceutski prihvatljivog predleka ili farmaceutski prihvatljivog rastvarača na sisara.

U drugom aspektu, ovde je predviđena upotreba jedinjenja 1 za inhibiciju aktivnosti Brutonove tirozin kinaze (Btk) ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, koje bi imalo koristi od inhibicije aktivnosti Brutonove tirozin kinaze (Btk).

U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od kristalnog jedinjenja 1 se daje čoveku. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od amorfnog jedinjenja 1 se daje čoveku.

U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od kristalnog jedinjenja 1 se daje oralno. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od amorfnog jedinjenja 1 se daje oralno.

U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od kristalnog jedinjenja 1 koristi se za formulaciju leka za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze. U nekim drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od kristalnog jedinjenja 1 koristi se za formulaciju leka za inhibiciju aktivnosti

1

Brutonove tirozin kinaze (Btk). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od amorfnog jedinjenja 1 koristi se za formulaciju leka za inhibiciju aktivnosti tirozin kinaze. U nekim drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji se sastoji od amorfnog jedinjenja 1 koristi se za formulaciju leka za inhibiciju aktivnosti Brutonove tirozin kinaze (Btk).

U nekim otelotvorenjima, u bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju itd.), jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, optički je čisto (tj. više od 99% hiralne čistoće HPLC-om). U nekim otelotvorenjima, u bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju itd.), jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, zamenjuje se sa: a) Jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, niže hiralne čistoće; b) 1-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo koje optičke čistoće; ili c) racemični 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

U bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju, itd.), koristi se amorfno jedinjenje 1. U bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju, itd.), koristi se kristalino jedinjenje 1.

U nekim otelotvorenjima, u bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju itd.), jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zamenjuje se aktivnim metabolitom jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, aktivni metabolit je u kristalnom obliku. U nekim otelotvorenjima, aktivni metabolit je u amorfnoj fazi. U daljim otelotvorenjima metabolit je izolovan. U nekim otelotvorenjima, u bilo kom od otelotvorenja koja su ovde otkrivena (uključujući sastave, postupke, upotrebe, formulacije, kombinovanu terapiju itd.), jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zamenjuje se predlekom jedinjenja 1, ili deuterizovanim analogom jedinjenja 1, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

Kratak opis slika

Sve četiri slike prikazuju poređenje između „Tretmana A“ (kako je definisano u daljem tekstu) i „Tretmana B“ (takođe definisano u daljem tekstu)

SL. 1 prikazuje linearnu srednju koncentraciju ibrutiniba u plazmi u odnosu na vremenske profile od 0 do 12 sati

SL. 2 prikazuje logaritamsko linearnu srednju koncentraciju ibrutiniba u plazmi u odnosu na vremenske profile od 0 do 12 sati

SL. 3 prikazuje linearnu srednju koncentraciju ibrutiniba u plazmi u odnosu na vremenske profile od 0 do 48 sati

SL. 4 prikazuje logaritamsko linearnu srednju koncentraciju ibrutiniba u plazmi u odnosu na vremenske profile od 0 do 48 sati

Detaljan opis pronalaska

Različite uloge Btk signalizacije u različitim funkcijama hematopoetskih ćelija, npr. aktivacija B-ćelijskih receptora, sugerišu da su inhibitori Btk malih molekula, kao što je jedinjenje 1, korisni za smanjenje rizika ili lečenje različitih bolesti koje su pogođene ili utiču na mnoge tipove ćelija hematopoetske loze, uključujući, npr. autoimune bolesti, heteroimuna stanja ili bolesti, inflamatorne bolesti, rak (npr. proliferativni poremećaji B-ćelija) i tromboembolijske poremećaje. Dalje, ireverzibilna jedinjenja Btk inhibitora, kao što je jedinjenje 1, mogu se koristiti za inhibiciju malog podskupa drugih tirozinskih kinaza koje dele homologiju sa Btk tako što imaju cisteinski ostatak (uključujući ostatak Cys 481) koji može da formira kovalentnu vezu sa ireverzibilnim inhibitorom.

U nekim otelotvorenjima, sastavi ili formulacije tableta koje sadrže jedinjenje 1 mogu se koristiti u lečenju autoimune bolesti kod sisara, što uključuje, ali nije ograničeno na, reumatoidni artritis, psorijatičnog artritisa, osteoartritis, Stillova bolest, juvenilni artritis, lupus, dijabetes, miastenija gravis, Hashimotov tiroiditis, Ord tireoiditis, Gravesova bolest Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, Guillain-Barré sindrom, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, Adisonova bolest, sindrom opsoclonus-myoclonus, ankilozantni spondilitis, sindrom antifosfolipidnih antitela,

1

aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celijakija, Goodpasture sindrom, idiopatska trombocitopenična purpura, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiterov sindrom, Takajasuov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Wegenerova granulomatoza, psorijaza, alopecija universalis, Behčetova bolest, hronični umor, disautonomija, endometrioza, intersticijski cistitis, neuromiotonija, skleroderma, i vulvodiniju.

U nekim otelotvorenjima, sastavi ili formulacije tableta koje sadrže jedinjenje 1 mogu se koristiti u lečenju heteroimune bolesti ili stanja kod sisara, koje uključuju, ali nisu ograničene na bolest presatka protiv domaćina, transplantaciju, transfuziju, anafilaksiju, alergije (npr. alergije na polen biljaka, lateks, lekove, hranu, otrove za insekte, životinjsku dlaku, životinjsku perut, grinje ili čašu bubašvaba), preosetljivost tipa I, alergijski konjunktivitis, alergijski rinitis i atopijski dermatitis.

U nekim otelotvorenjima, sastavi ili formulacije tableta koje sadrže jedinjenje 1 mogu se koristiti u lečenju inflamatorne bolesti kod sisara, što uključuje, ali nije ograničeno na astmu, inflamatorna bolest creva, upala slepog creva, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjunktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miokarditis, miozitis, nefritis, oophoritis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, upala pluća, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis, tendinitis, upala krajnika, uveitis, vaginitis, vaskulitis, i vulvitis. U nekim otelotvorenjima, inflamatorna bolest je astma, upala slepog creva, blefaritis, bronhiolitis, bronhitis, burzitis, cervicitis, holangitis, holecistitis, kolitis, konjunktivitis, cistitis, dakrioadenitis, dermatitis, dermatomiozitis, encefalitis, endokarditis, endometritis, enteritis, enterokolitis, epikondilitis, epididimitis, fasciitis, fibrozitis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miokarditis, miozitis, nefritis, oophoritis, orhitis, osteitis, otitis, pankreatitis, parotitis, perikarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, upala pluća, proktitis, prostatitis, pijelonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, sinovitis,

1

tendinitis, upala krajnika, uveitis, vaginitis, vaskulitis, ili vulvitis. U nekim otelotvorenjima, autoimuna bolest je inflamatorna bolest creva, artritis, lupus, reumatoidni artritis, psorijatičnog artritisa, osteoartritis, Stillova bolest, juvenilni artritis, dijabetes, miastenija gravis, Hashimotov tiroiditis, Ord tireoiditis, Gravesova bolest Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, Guillain-Barré sindrom, akutnog diseminiranog encefalomijelitisa, Adisonova bolest, sindrom opsoclonusmyoclonus, ankilozantni spondilitis, sindrom antifosfolipidnih antitela, aplastična anemija, autoimuni hepatitis, celijakija, Goodpasture sindrom, idiopatska trombocitopenična purpura, optički neuritis, skleroderma, primarna bilijarna ciroza, Reiterov sindrom, Takajasuov arteritis, temporalni arteritis, topla autoimuna hemolitička anemija, Wegenerova granulomatoza, psorijaza, alopecija universalis, Behčetova bolest, hronični umor, disautonomija, endometrioza, intersticijski cistitis, neuromiotonija, skleroderma, ili vulvodiniju.

U drugim otelotvorenjima, ovde opisani postupci se mogu koristiti za lečenje raka, npr. proliferativnih poremećaja B-ćelija, koji uključuju, ali nisu ograničeni na difuzni limfom velikih B-ćelija, folikularni limfom, hronični limfocitni limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, prolimfocitnu leukemiju B-ćelija, limfoplazmacitni limfom/Waldenström makroglobulinemiju, limfom marginalne zone slezine, plazma ćelijski mijelom, plazmacitom, limfom B-ćelija ekstranodalne marginalne zone, limfom čvornih marginalnih zona B-ćelija, limfom plaštenih ćelija, medijastinalni (timični) limfom velikih B-ćelija, intravaskularni limfom velikih B-ćelija, primarni limfom izliva, limfom burkit/leukemija i limfomatoidna granulomatoza.

U daljim otelotvorenjima, ovde opisani postupci se mogu koristiti za lečenje tromboembolijskih poremećaja, koji uključuju, ali nisu ograničeni na infarkt miokarda, anginu pektoris (uključujući nestabilnu anginu), reokluzije ili restenoze nakon angioplastike ili aortokoronarnog bajpasa, moždani udar, prolaznu ishemiju, periferne arterijske okluzivne poremećaje, plućne embolije i duboke venske tromboze.

Hematološke maligne bolesti

Ovde obelodanjen, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje hematološke maligne bolesti kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji

1

od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1.

U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je ne-Hodgkinov limfom (NHL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je hronična limfocitna leukemija (CLL), mali limfocitni limfom (SLL), CLL visokog rizika ili limfom koji nije CLL/SLL. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je folikularni limfom (FL), difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), limfom plaštenih ćelija (MCL), Waldenstromova makroglobulinemija, multipli mijelom (MM), limfom marginalne zone, Burkitov limfom, ne-Burkitov limfom visokog stepena B ćelija ili ekstranodalni limfom marginalne zone B ćelija. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je akutna ili hronična mijeloična (ili mijeloična) leukemija, mijelodisplastični sindrom, akutna limfoblastična leukemija ili prekursorska akutna limfoblastična leukemija B-ćelija. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je hronična limfocitna leukemija (CLL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je limfom plaštenih ćelija (MCL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), podtip ABC. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), podtip GCB. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je Waldenstromova makroglobulinemija (WM). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je multipli mijelom (MM). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je Burkitov limfom. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je folikularni limfom (FL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je transformisani folikularni limfom. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je limfom marginalne zone.

U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je recidiv ili refraktorni ne-Hodgkinov limfom (NHL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsna ili refraktorna difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), relapsni ili refraktorni limfom plaštenih ćelija (MCL), relapsni ili refraktorni folikularni limfom (FL), relapsni ili refraktorni CLL, relapsni ili refraktorni SLL, relapsni ili refraktorni multipli mijelom, relapsna ili refraktorna Waldenstromova makroglobulinemija, relapsni ili refraktorni multipli mijelom (MM), relapsni ili refraktorni limfom marginalne zone, relapsni ili refraktorni Burkittov limfom, relapsni ili refraktorni ne-Burkittov limfom visokog

1

stepena B ćelija, relapsni ili refraktorni ekstranodalni limfom marginalne zone B ćelija. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsna ili refraktorna akutna ili hronična mijeloična (ili mijeloična) leukemija, relapsni ili refraktorni mijelodisplastični sindrom, relapsna ili refraktorna akutna limfoblastična leukemija ili relapsna ili refraktorna prekursorska B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsna ili refraktorna hronična limfocitna leukemija (CLL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsni ili refraktorni limfom plaštenih ćelija (MCL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsirajući ili refraktorni difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsna ili refraktorna difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), podtip ABC. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relapsna ili refraktorna difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), podtip GCB. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je recidivirajuća ili refraktorna Waldenstromova makroglobulinemija (WM). Kod nekih otelotvorenja, hematološka malignost je recidiv ili refraktorni multipli mijelom (MM). U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je recidivirajući ili refraktorni Burkitov limfom. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je relaps ili refraktorni folikularni limfom (FL).

U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je hematološka malignost koja je klasifikovana kao visokorizična. U nekim otelotvorenjima, hematološka malignost je CLL visokog rizika ili SLL visokog rizika.

B-ćelijski limfoproliferativni poremećaji (BCLD) su novotvorine krvi i obuhvataju, između ostalog, ne-Hodgkinov limfom, multipli mijelom i leukemiju. BCLD mogu nastati ili u limfnim tkivima (kao u slučaju limfoma) ili u koštanoj srži (kao u slučaju leukemije i mijeloma), a svi su uključeni u nekontrolisani rast limfocita ili belih krvnih zrnaca. Postoji mnogo podtipova BCLD, npr. hronična limfocitna leukemija (CLL) i ne-Hodgkinov limfom (NHL). Tok bolesti i lečenje BCLD zavisi od podtipa BCLD; međutim, čak i unutar svakog podtipa klinička slika, morfološki izgled i odgovor na terapiju su heterogeni.

Maligni limfomi su neoplastične transformacije ćelija koje obitavaju pretežno unutar limfoidnih tkiva. Dve grupe malignih limfoma su Hodgkinov limfom i ne-Hodgkinov limfom (NHL). Oba tipa limfoma infiltriraju retikuloendotelna tkiva.

1

Međutim, razlikuju se po neoplastičnoj ćeliji porekla, mestu bolesti, prisustvu sistemskih simptoma i odgovoru na lečenje (Freedman et al., „Non-Hodgkin's Lymphoma“ Poglavlje 134, Cancer Medicine, (odobreno izdanje Američkog društva za borbu protiv raka, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).

Ne-Hodgkinovi limfomi

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje ne-Hodgkinovog limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1.

Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog ne-Hodgkinovog limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, ne-Hodgkinov limfom je relapsni ili refraktorni difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), relapsni ili refraktorni limfom plaštenih ćelija, relapsni ili refraktorni folikularni limfom ili relapsni ili refraktorni CLL. Non-Hodgkin limfomi (NHL) su raznolika grupa maligniteta koji su pretežno B-ćelijskog porekla. NHL se može razviti u bilo kojim organima povezanim sa limfnim sistemom kao što su slezina, limfni čvorovi ili krajnici i može se javiti u bilo kom uzrastu. NHL je često obeležen uvećanim limfnim čvorovima, groznicom i gubitkom težine. NHL je klasifikovan kao NHL sa B-ćelijom ili T-ćelijom. Limfomi povezani sa limfoproliferativnim poremećajima nakon transplantacije koštane srži ili matičnih ćelija obično su B-ćelijski NHL. U šemi klasifikacije radne formulacije, NHL je podeljen u kategorije niskog, srednjeg i visokog stepena na osnovu njihove prirodne istorije (vidi „The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project“, Cancer 49(1982):2112-2135). Limfomi niskog stepena su indolentni, sa medijanom preživljavanja od 5 do 10 godina (Horning i Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med.311:1471-1475). Iako hemoterapija može izazvati remisije kod većine indolentnih limfoma, izlečenja su retka i većina pacijenata na kraju recidivira, što zahteva dalju terapiju. Limfomi srednjeg i visokog stepena su agresivniji tumori, ali imaju veće šanse za izlečenje hemoterapijom. Međutim, značajan deo ovih pacijenata će se recidivirati i zahtevaće dalje lečenje.

2

Neograničavajuća lista B-ćelijskog NHL uključuje Burkitov limfom (npr. endemski Burkitov limfom i sporadični Burkitov limfom), kožni B-ćelijski limfom, kožni limfom marginalne zone (MZL), difuzni limfom velikih ćelija (DLBCL), difuzni mešoviti limfom malih i velikih ćelija, difuzni limfom malih ćelija sa rascepljenim ćelijama, difuzni limfom malih limfocita, ekstranodalni limfom marginalne zone B-ćelija, folikularni limfom, folikularni limfom malih ćelija sa rascepljenim ćelijama (stepen 1), folikularni mešoviti limfom malih ćelija sa rascepljenim ćelijama i velikim ćelijama (stepen 2), folikularni limfom velikih ćelija (stepen 3), intravaskularni limfom velikih B-ćelija, intravaskularnu limfomatozu, imunoblastični limfom velikih ćelija, limfom velikih ćelija (LCL), limfoblastični limfom, MALT limfom, limfom ćelija mantle (MCL), imunoblastični limfom velikih ćelija, prekursorski B-limfoblastni limfom, limfom ćelija mantle, hroničnu limfocitnu leukemiju. (HLL)/maloćelijski limfom (MLL), ekstranodalni marginalni zonski B-ćelijski limfom-limfoidno tkivo povezano sa sluzokožom (MALT) limfom, medijastinalni veliki B-ćelijski limfom, nodalni marginalni zonski B-ćelijski limfom, splenični marginalni zonski B-ćelijski limfom, primarni medijastinalni B-ćelijski limfom, limfoplazmocitni limfom, leukemija dlakavih ćelija, Valdenstromova makroglobulinemija i primarni limfom centralnog nervnog sistema (CNS). Dodatni ne-Hodgkinovi limfomi razmatraju se u okviru predmetnog pronalaska i očigledni su stručnjacima u predmetnoj oblasti.

DLBCL

Ovde obelodanjen, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje DLCBL kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog DLCBL kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Kao što se ovde koristi, termin „Difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL)“ odnosi se na neoplazmu limfocita germinalnog centra B sa difuznim obrascem rasta i visokim srednjim indeksom proliferacije. DLBCL predstavljaju približno 30% svih limfoma i mogu predstavljati nekoliko morfoloških varijanti, uključujući centroblastične, imunoblastične, T-ćelijske/histiocitno bogate, anaplastične i plazmoblastične podtipove. Genetski testovi su pokazali da postoje različiti podtipovi DLBCL. Čini se da ovi podtipovi imaju različite poglede (prognoze) i odgovore na lečenje. DLBCL može uticati na bilo koju starosnu grupu, ali se uglavnom javlja kod starijih osoba (prosečna starost je sredinom šezdesetih godina).

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje difuznog limfoma velikih B ćelija, aktiviranog podtipa sličnog B ćelijama (ABC-DLBCL), kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ireverzibilnog Btk inhibitora u količini od 300 mg/dan do, uključujući, 1000 mg/dan. Smatra se da ABC podtip difuznog limfoma velikih B ćelija (ABC-DLBCL) nastaje iz B ćelija post germinalnog centra koje se zaustavljaju tokom plazmatske diferencijacije. ABC podtip DLBCL (ABC-DLBCL) čini približno 30% ukupnih dijagnoza DLBCL. Smatra se najmanje izlečivim od molekularnih podtipova DLBCL i, kao takav, pacijenti sa dijagnozom ABC-DLBCL obično pokazuju značajno smanjenu stopu preživljavanja u poređenju sa pojedincima sa drugim tipovima DLCBL. ABC-DLBCL je najčešće povezan sa hromozomskim translokacijama koje deregulišu glavni regulator germinalnog centra BCL6 i sa mutacijama koje inaktiviraju gen PRDM1, koji kodira transkripcioni repressor potreban za diferencijaciju plazma ćelija.

Posebno relevantan signalni put u patogenezi ABC-DLBCL je onaj posredovan transkripcionim kompleksom nuklearnog faktora (NF)-κB. Porodica NF-κB se sastoji od 5 članova (p50, p52, p65, c-rel i RelB) koji formiraju homo- i heterodimere i funkcionišu kao transkripcioni faktori za posredovanje različitih proliferativnih, apoptoznih, inflamatornih i imunoloških odgovora i kritični su za normalan razvoj i preživljavanje B-ćelija. Eukariotske ćelije široko koriste NF-κB kao regulator gena koji kontrolišu proliferaciju ćelija i preživljavanje ćelija. Kao takvi, mnogi različiti tipovi ljudskih tumora su pogrešno regulisali NF-κB: to jest, NF-κB je konstitutivno aktivan. Aktivni NF-κB uključuje ekspresiju gena koji održavaju proliferaciju ćelije i štite je od uslova koji bi u suprotnom izazvali njenu smrt putem apoptoze.

Zavisnost ABC DLBCL od NF-kB zavisi od signalnog puta uzvodno od IkB kinaze koji se sastoji od CARD11, BCL10 i MALT1 (CBM kompleks). Interferencija sa CBM putanjom gasi NF-kB signalizaciju u ABC DLBCL ćelijama i izaziva apoptozu. Molekularna osnova za konstitutivnu aktivnost NF-kB puta je predmet trenutnog istraživanja, ali neke somatske promene genoma ABC DLBCL jasno pozivaju na ovaj put. Na primer, somatske mutacije domena namotanog kalema CARD11 u DLBCL čine ovaj signalni protein skele sposobnim da spontano nukleiše interakciju proteina i proteina sa MALT1 i BCL10, uzrokujući IKK aktivnost i aktivaciju NF-kB. Konstitutivna aktivnost signalnog puta receptora B ćelija je uključena u aktivaciju NF-kB u ABC DLBCL sa divljim tipom CARD11, a to je povezano sa mutacijama unutar citoplazmatskih repova podjedinica receptora B ćelija CD79A i CD79B. Onkogene aktivacione mutacije u signalnom adapteru MYD88 aktiviraju NF-kB i sinergiziraju se sa signalizacijom receptora B ćelija u održavanju preživljavanja ABC DLBCL ćelija. Pored toga, inaktivirajuće mutacije u negativnom regulatoru NF-kB puta, A20, javljaju se gotovo isključivo u ABC DLBCL.

Zaista, genetske promene koje utiču na više komponenti signalnog puta NF-κB nedavno su identifikovane kod više od 50% pacijenata sa ABC-DLBCL, gde ove lezije promovišu konstitutivnu aktivaciju NF-κB, doprinoseći tako rastu limfoma. To uključuje mutacije CARD11 (~10% slučajeva), proteina citoplazmatske skele specifičnog za limfocite koji zajedno sa MALT1 i BCL10 formira BCR signalosom, koji prenosi signale sa antigenskih receptora na nizvodne medijatore aktivacije NF-κB. Još veći deo slučajeva (~30%) nosi bialelne genetske lezije koje inaktiviraju negativni regulator NF-κB A20. Dalje, visoki nivoi ekspresije ciljnih gena NF-kB primećeni su u uzorcima tumora ABC-DLBCL. Vidi npr. U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R-E. Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz et al., (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno et al., (2009), Nature 459:712-721; i L. Srinivasan et al., (2009), Cell 139:573-586).

DLBCL ćelije podtipa ABC, kao što je oci-Ly10, imaju hroničnu aktivnu BCR signalizaciju i veoma su osetljive na ovde opisani Btk inhibitor. Ovde opisani ireverzibilni Btk inhibitor potentno i ireverzibilno inhibira rast OCI-Ly10

(EC50 kontinuirana izloženost = 10 nM, EC50 jednosatni puls = 50 nM). Pored toga, u OCILy10 je primećena indukcija apoptoze, kao što je prikazano aktivacijom kapsaze, aneksin-V protočnom citometrijom i povećanjem sub-GO frakcije. I osetljive i otporne ćelije izražavaju Btk na sličnim nivoima, a aktivno mesto Btk-a je

2

potpuno zauzeto inhibitorom u oba slučaja, kao što je prikazano korišćenjem fluorescentno označene sonde afiniteta. Pokazalo se da Oci-Ly10 ćelije imaju hronično aktivnu BCR signalizaciju do NF-kB koja je zavisno od doze inhibirana Btk inhibitorima opisanim u ovom dokumentu. Aktivnost Btk inhibitora u ćelijskim linijama koje su ovde proučavane takođe je okarakterisana poređenjem profila prenosa signala (Btk, PLCg, ERK, NF-kB, AKT), profila sekrecije citokina i profila ekspresije mRNA, kako sa tako i bez BCR stimulacije, i primećene su značajne razlike u ovim profilima koje dovode do kliničkih biomarkera koji identifikuju najosetljivije populacije pacijenata na lečenje Btk inhibitorima. Vidi američki patent br. 7,711,492 i Staudt et al., Nature, Tom 463, 7. januar 2010, str.88-92.

Folikularni limfom

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje folikularnog limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog folikularnog limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Kao što se ovde koristi, termin „folikularni limfom“ odnosi se na bilo koju od nekoliko vrsta ne-Hodgkinovog limfoma u kojima su limfomatozne ćelije grupisane u nodule ili folikule. Termin folikularni se koristi jer ćelije imaju tendenciju da rastu u kružnom, ili nodularnom, obrascu u limfnim čvorovima.

Prosečna starost osoba sa ovim limfomom je oko 60 godina.

CLL/SLL

Ovde obelodanjen, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje CLL ili SLL kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog CLL ili SLL kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Hronična limfocitna leukemija i mali limfocitni limfom (CLL/SLL) se obično smatraju istom bolešću sa nešto drugačijim manifestacijama. Gde se kancerogene ćelije okupljaju određuje da li se zove CLL ili SLL. Kada se ćelije raka prvenstveno nalaze u limfnim čvorovima, strukturama limfnog sistema u obliku pasulja (sistem prvenstveno sitnih sudova koji se nalaze u telu), naziva se SLL. SLL čini oko 5% do 10% svih limfoma. Kada se većina ćelija raka nalazi u krvotoku i koštanoj srži, naziva se CLL.

I CLL i SLL su sporo rastuće bolesti, iako CLL, koji je mnogo češći, ima tendenciju sporijeg rasta. CLL i SLL se tretiraju na isti način. Obično se ne smatraju izlečivim standardnim tretmanima, ali u zavisnosti od stadijuma i brzine rasta bolesti, većina pacijenata živi duže od 10 godina. Povremeno tokom vremena, ovi sporo rastući limfomi mogu se transformisati u agresivniji tip limfoma.

Hronična limfoidna leukemija (CLL) je najčešći tip leukemije. Procenjuje se da 100.760 ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama živi sa ili je u remisiji od CLL. Većina (>75%) ljudi sa novodijagnostikovanim CLL-om su stariji od 50 godina. Trenutno se lečenje CLL-a fokusira na kontrolu bolesti i njenih simptoma, a ne na potpuno izlečenje. CLL se leči hemoterapijom, radioterapijom, biološkom terapijom ili transplantacijom koštane srži. Simptomi se ponekad leče hirurški (uklanjanje splenektomije uvećane slezine) ili terapijom zračenjem

(„debulking“ otečeni limfni čvorovi). Iako CLL u većini slučajeva napreduje sporo, generalno se smatra neizlečivim. Određeni CLL-ovi su klasifikovani kao visokorizični. Kao što se ovde koristi, „CLL visokog rizika“ označava CLL koji se odlikuje najmanje jednim od sledećih 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) nemutirani IgVH zajedno sa ZAP-70+ i/ili CD38+; ili 4) trizomija 12.

Lečenje CLL-a se obično primenjuje kada klinički simptomi ili krvna slika pacijenta ukazuju na to da je bolest napredovala do tačke u kojoj može uticati na kvalitet života pacijenta.

Mala limfocitna leukemija (SLL) je veoma slična CLL opisanoj supra, a takođe je rak B-ćelija. Kod SLL abnormalni limfociti uglavnom utiču na limfne

2

čvorove. Međutim, kod CLL-a abnormalne ćelije uglavnom utiču na krv i koštanu srž. Slezina može biti zahvaćena u oba stanja. SLL čini oko 1 od 25 svih slučajeva ne-Hodgkinovog limfoma. Može se javiti u bilo kom trenutku od mlade odrasle dobi do starosti, ali je retka mlađa od 50 godina. SLL se smatra indolentnim limfomom. To znači da bolest napreduje veoma sporo, a pacijenti imaju tendenciju da žive mnogo godina nakon dijagnoze. Međutim, većini pacijenata je dijagnostikovana uznapredovala bolest, i iako SLL dobro reaguje na različite lekove za hemoterapiju, generalno se smatra neizlečivim. Iako se neki karcinomi češće javljaju u jednom ili drugom polu, slučajevi i smrti zbog SLL-a su ravnomerno podeljeni između muškaraca i žena. Prosečna starost u vreme postavljanja dijagnoze je 60 godina.

Iako je SLL indolentan, on je uporno progresivan. Uobičajeni obrazac ove bolesti je jedan od visokih stopa odgovora na terapiju zračenjem i/ili hemoterapiju, sa periodom remisije bolesti. Ovo je praćeno mesecima ili godinama kasnije neizbežnim recidivom. Ponovno lečenje dovodi do ponovnog odgovora, ali bolest će se ponovo vratiti. To znači da iako je kratkoročna prognoza SLL-a prilično dobra, tokom vremena, mnogi pacijenti razvijaju fatalne komplikacije rekurentne bolesti. Uzimajući u obzir starost pojedinaca sa tipičnom dijagnozom CLL i SLL, postoji potreba u umetnosti za jednostavnim i efikasnim lečenjem bolesti sa minimalnim neželjenim efektima koji ne ometaju kvalitet života pacijenta. Trenutni pronalazak ispunjava ovu dugotrajnu potrebu u predmetnoj oblasti.

Limfom plaštenih ćelija

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje limfoma plaštenih ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog limfoma plaštenih ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

2

Kao što se ovde koristi, termin „limfom plaštenih ćelija“ odnosi se na podtip B-ćelijskog limfoma, zbog CD5 pozitivnih pregerminalnih ćelija pregerminalnog centra koje ne primaju antigene unutar zone plašta koja okružuje normalne folikule germinalnog centra. MCL ćelije generalno prekomerno eksprimiraju ciklin D1 zbog t(11:14) hromozomske translokacije u DNK. Preciznije, translokacija je na t(11;14)(q13;q32). Samo oko 5% limfoma je ovog tipa. Ćelije su male do srednje veličine. Muškarci su najčešće pogođeni. Prosečna starost pacijenata je u ranim 60-im godinama. Limfom je obično široko rasprostranjen kada se dijagnostikuje, uključujući limfne čvorove, koštanu srž i, vrlo često, slezinu. Limfom plaštenih ćelija nije veoma brzorastući limfom, ali se teško leči. B-ćelijski limfom marginalne zone

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje limfoma marginalnih B-ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog limfoma marginalne zone B-ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tableta koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja 1.

Kao što se ovde koristi, termin „granični B-ćelijski limfom“ odnosi se na grupu srodnih B-ćelijskih neoplazmi koje uključuju limfoidna tkiva u graničnoj zoni, neujednačenoj oblasti izvan zone folikularnog plašta. Limfomi u marginalnim zonama čine oko 5% do 10% limfoma. Ćelije u ovim limfomima izgledaju male pod mikroskopom. Postoje 3 glavna tipa limfoma marginalne zone, uključujući ekstranodalne limfome marginalne zone B-ćelija, limfom čvorova marginalne zone B-ćelija i limfom slezine marginalne zone.

MALT

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za tretiranje MALT-a kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog MALT kod

2

pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Termin „limfoidni limfom povezan sa sluznicom (MALT)“, kako se ovde koristi, odnosi se na ekstranodalne manifestacije limfoma marginalnih zona.

Većina MALT limfoma je niskog stepena, iako se manjina ili manifestuje u početku kao ne-Hodgkinov limfom srednjeg stepena (NHL) ili evoluira iz oblika niskog stepena. Većina MALT limfoma se javlja u želucu, a oko 70% želučanog MALT limfoma je povezano sa infekcijom Helicobacter pylori. Identifikovano je nekoliko citogenetskih abnormalnosti, od kojih je najčešća trisomija 3 ili t(11;18). Mnogi od ovih drugih MALT limfoma su takođe povezani sa infekcijama bakterijama ili virusima. Prosečna starost pacijenata sa MALT limfomom je oko 60 godina.

B-ćelijski limfom nodalne marginalne zone

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje limfoma nodalih marginalnih B-ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog limfoma nodalne marginalne zone B-ćelija kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tableta koja se sastoji od terapijski efikasne količine jedinjenja 1.

Termin „limfom čvorova marginalne zone B-ćelija“ odnosi se na indolentni limfom B-ćelija koji se uglavnom nalazi u limfnim čvorovima. Bolest je retka i čini samo 1% svih ne-Hodgkinovih limfoma (NHL). Najčešće se dijagnostikuje kod starijih pacijenata, pri čemu su žene podložnije od muškaraca. Bolest je klasifikovana kao limfom marginalne zone jer se mutacija javlja u marginalnoj zoni B-ćelija. Zbog zatvorenosti u limfne čvorove, ova bolest se klasifikuje i kao nodalna.

2

B-ćelijski limfom u graničnoj zoni slezine

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje limfoma B-ćelija u graničnoj zoni slezine kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog limfoma B-ćelijske zone slezine kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Termin „limfom B ćelija u graničnoj zoni slezine“ odnosi se na specifični limfom niskog stepena malih B ćelija koji je uključen u klasifikaciju Svetske zdravstvene organizacije.

Karakteristične karakteristike su splenomegalija, umerena limfocitoza sa viloznom morfologijom, intrasinusoidni obrazac zahvaćenosti različitih organa, posebno koštane srži, i relativni indolentni tok. Progresija tumora sa povećanjem blastičnih oblika i agresivnim ponašanjem primećuje se kod manjeg broja pacijenata. Molekularne i citogenetske studije pokazale su heterogene rezultate verovatno zbog nedostatka standardizovanih dijagnostičkih kriterijuma.

Burkitov limfom

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje Burkitt limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog Burkitt limfoma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Termin „Burkitov limfom“ odnosi se na vrstu ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) koji obično pogađa decu. To je visoko agresivan tip B-ćelijskog limfoma koji često počinje i obuhvata delove tela koji nisu limfni čvorovi. Uprkos svojoj brzorastućoj prirodi, Burkitov limfom je često izlečiv savremenim intenzivnim

2

terapijama. Postoje dva široka tipa Burkitovog limfoma - sporadični i endemični: Endemični Burkitov limfom: Bolest pogađa decu mnogo više nego odrasle, a povezana je sa infekcijom Epstein Barr virusom (EBV) u 95% slučajeva. Pojavljuje se prvenstveno u ekvatorijalnoj Africi, gde je oko polovine svih karcinoma u detinjstvu Burkitov limfom. Karakteristično je da ima veliku šansu da uključi viličnu kost, što je prilično karakteristična osobina koja je retka kod sporadičnih Burkitovih. Često zahvata i abdomen. Sporadični Burkitov limfom: Tip Burkitovog limfoma koji pogađa ostatak sveta, uključujući Evropu i Ameriku je sporadičan tip. I ovde je to uglavnom bolest kod dece. Veza između Epstein Barr virusa (EBV) nije toliko jaka kao kod endemske sorte, iako su direktni dokazi o infekciji EBV prisutni kod jednog od pet pacijenata. Više od zahvaćenosti limfnih čvorova, abdomen je značajno pogođen kod više od 90% dece. Učestalost koštane srži je češća nego kod sporadične sorte.

Valdenstrom makroglobulinemija

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje Waldenstrom makroglobulinemije kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajuće ili refraktorne Waldenstrom makroglobulinemije kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tableta koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Termin „Waldenstrom akroglobulinemija“, takođe poznat kao limfoplazmacitni limfom, je rak koji obuhvata podtip belih krvnih zrnaca zvanih limfociti. Karakteriše ga nekontrolisana klonska proliferacija terminalno diferenciranih B limfocita. Takođe ga karakterišu ćelije limfoma koje stvaraju antitelo nazvano imunoglobulin M (IgM). IgM antitela cirkulišu u krvi u velikim količinama i uzrokuju da se tečni deo krvi zgusne, poput sirupa. To može dovesti do smanjenog protoka krvi u mnoge organe, što može izazvati probleme sa vidom (zbog slabe cirkulacije u krvnim sudovima u zadnjem delu očiju) i neurološke probleme (kao što su glavobolja, vrtoglavica i konfuzija) uzrokovane slabim protokom krvi unutar mozga. Drugi simptomi mogu uključivati osećaj umora i slabosti i sklonost ka lakom krvarenju. Osnovna etiologija nije u potpunosti shvaćena, ali je identifikovan niz faktora rizika, uključujući lokus 6p21.3 na hromozomu 6. Postoji 2 do 3 puta veći rizik od razvoja VM kod ljudi sa ličnom istorijom autoimunih bolesti sa autoantitelima i posebno povišenim rizicima povezanim sa hepatitisom, virusom humane imunodeficijencije i riketsiozom.

Multipli mijelom

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje mijeloma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsirajućeg ili refraktornog mijeloma kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Multipli mijelom, takođe poznat kao MM, mijelom, mijelom plazma ćelija ili kao Kalerova bolest (nakon Ota Kelera) je rak belih krvnih zrnaca poznat kao plazma ćelije. Kao tip B ćelije, plazma ćelije su ključni deo imunog sistema odgovornog za proizvodnju antitela kod ljudi i drugih kičmenjaka. Nastaju u koštanoj srži i transportuju se kroz limfni sistem.

Leukemija

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje leukemije kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od količine jedinjenja 1. Dalje obelodanjeno ovde, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje relapsne ili refraktorne leukemije kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: primene na pojedincu ovde opisanog sastava ili formulacije tablete koja se sastoji od terapeutski efikasne količine jedinjenja 1.

Leukemija je rak krvi ili koštane srži koji karakteriše abnormalno povećanje krvnih zrnaca, obično leukocita (belih krvnih zrnaca). Leukemija je širok pojam koji pokriva spektar bolesti. Prva podela je između njegovih akutnih i hroničnih oblika: (i) akutnu leukemiju karakteriše brzo povećanje nezrelih krvnih zrnaca. Ova gužva čini

1

koštanu srž nesposobnom za proizvodnju zdravih krvnih zrnaca. Neposredno lečenje je neophodno kod akutne leukemije zbog brze progresije i akumulacije malignih ćelija, koje se zatim prelivaju u krvotok i šire na druge organe tela. Akutni oblici leukemije su najčešći oblici leukemije kod dece; (ii) hronična leukemija se odlikuje prekomernim nakupljanjem relativno zrelih, ali i dalje abnormalnih belih krvnih zrnaca. Obično su potrebni meseci ili godine da bi se došlo do napretka, ćelije se proizvode mnogo većom brzinom od normalnih ćelija, što rezultira mnogim abnormalnim belim krvnim zrncima u krvi. Hronična leukemija se uglavnom javlja kod starijih osoba, ali se teoretski može javiti u bilo kojoj starosnoj grupi. Pored toga, bolesti su podeljene prema tome koja vrsta krvnih ćelija je pogođena. Ova podela deli leukemije na limfoblastične ili limfocitne leukemije i mijeloidne ili mijelogene leukemije: (i) limfoblastne ili limfocitne leukemije, kancerogena promena se odvija u tipu ćelije koštane srži koja normalno nastavlja da formira limfocite, koji su ćelije imunog sistema koje se bore protiv infekcija; (ii) mijeloidne ili mijeloidne leukemije, kancerogena promena se odvija u tipu ćelije koštane srži koja normalno nastavlja da formira crvena krvna zrnca, neke druge tipove belih krvnih zrnaca i trombocite. U okviru ovih glavnih kategorija, postoji nekoliko potkategorija, uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutnu limfoblastičnu leukemiju (ALL), akutnu limfoblastičnu leukemiju prekursora B-ćelija (prekursor B-ALL; naziva se i prekursor B-limfoblastna leukemija), akutna mijeloična leukemija (AML), hronična mijeloična leukemija (HML) i leukemija vlasastih ćelija (HCL). Shodno tome, ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje akutne limfoblastične leukemije (ALL), prekursora B-ćelijske akutne limfoblastične leukemije (prekursora B-ALL; takođe se naziva prekursor B-limfoblastna leukemija), akutna mijeloična leukemija (AML), hronična mijeloična leukemija (HML) ili leukemija vlasastih ćelija (HCL) kod pojedinca kome je to potrebno, uključujući: davanje pojedincu količine Jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, leukemija je relapsna ili refraktorna leukemija. U nekim otelotvorenjima, leukemija je relapsna ili refraktorna akutna limfoblastična leukemija (ALL), relapsna ili refraktorna prekursorska B-ćelijska akutna limfoblastična leukemija (prekursor B-ALL; b-limfoblastne leukemije), relapsne ili refraktorne akutne mijeloične leukemije (AML), relapsne ili refraktorne hronične mijeloične leukemije (HML), ili relapsne ili refraktorne leukemije vlasastih ćelija (HCL).

2

Simptomi, dijagnostički testovi i prognostički testovi za svako od gore navedenih stanja su poznati. Vidi, npr. „Harrison's Principles of InternalMedicine©“, 16. izdanje, 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), i „Revised European American Lymphoma“ (REAL) klasifikacijski sistem (vidi, npr., veb stranicu Nacionalnog instituta za rak).

Brojni životinjski modeli su korisni za uspostavljanje niza terapijski efikasnih doza ireverzibilnih jedinjenja Btk inhibitora, kao što je Jedinjenje 1, za lečenje bilo koje od gore navedenih bolesti.

Terapijska efikasnost jedinjenja 1 za bilo koju od gore navedenih bolesti može se optimizovati tokom lečenja. Na primer, ispitanik koji se leči može da se podvrgne dijagnostičkoj proceni kako bi se ublažavanje simptoma bolesti ili patologija povezalo sa inhibicijom in vivo Btk aktivnosti koja se postiže primenom date doze jedinjenja 1. Ćelijski testovi poznati u struci mogu se koristiti za određivanje in vivo aktivnosti Btk u prisustvu ili odsustvu ireverzibilnog Btk inhibitora. Na primer, pošto se aktivirani Btk fosforiliše na tirozinu 223 (Y223) i tirozinu 551 (Y551), fosfo-specifično imunocitohemijsko bojenje P-Y223 ili P-Y551-pozitivnih ćelija može se koristiti za otkrivanje ili kvantifikovanje aktivacije Btk-a u populaciji ćelija (npr. FACS analizom obojenih naspram nebojenih ćelija). Vidi, npr. Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Dakle, količina jedinjenja inhibitora Btk koja se daje ispitaniku može se povećati ili smanjiti po potrebi kako bi se održao nivo inhibicije Btk optimalan za lečenje stanja bolesti ispitanika. Jedinjenje 1 može nepovratno inhibirati Btk i može se koristiti za lečenje sisara koji pate od stanja ili bolesti zavisnih od Brutonove tirozin kinaze ili posredovanih Brutonovom tirozin kinazom, uključujući, ali ne ograničavajući se na, rak, autoimune i druge inflamatorne bolesti. Jedinjenje 1 je pokazalo da je efikasnost širok spektar bolesti i stanja koji su ovde opisani.

U nekim otelotvorenjima, Jedinjenje 1 se koristi za proizvodnju leka za lečenje bilo kog od gore navedenih stanja (npr. autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, poremećaji alergije, poremećaji proliferacije B-ćelija ili tromboembolijski poremećaji).

Jedinjenje 1 i njegove farmaceutski prihvatljive soli

Ovde opisano jedinjenje Btk inhibitora (tj. Jedinjenje 1) je selektivno za Btk i kinaze koje imaju cisteinski ostatak u položaju aminokiselinske sekvence tirozin kinaze koji je homologan položaju aminokiselinske sekvence cisteina 481 u Btk. Jedinjenje Btk inhibitora može formirati kovalentnu vezu sa Cys 481 od Btk (npr. putem Majklove reakcije).

„Jedinjenje 1“ ili „1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on“ ili „1-{(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il}prop-2-en-1-on“ ili „2-propen-1-on, 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil-“ ili ibrutinib ili bilo koji drugi pogodan naziv odnosi se na jedinjenje sledeće strukture:

Širok spektar farmaceutski prihvatljivih soli se formira iz jedinjenja 1 i uključuje:

- soli nastale reakcijom jedinjenja 1 sa organskom kiselinom, koja uključuje alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksil alkanske kiseline, alkandiove kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, aminokiseline itd. i uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično;

4

- kisele adicione soli formirane reakcijom jedinjenja 1 sa neorganskom kiselinom, koja uključuje hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, hidrojodnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično.

Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ u odnosu na jedinjenje 1 odnosi se na so jedinjenja 1, koja ne izaziva značajnu iritaciju kod sisara kojima se primenjuje i ne ukida značajno biološku aktivnost i svojstva jedinjenja.

Treba razumeti da referenca na farmaceutski prihvatljivu so uključuje oblike adicije rastvarača (rastvarače). Rastvarači sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača i formiraju se tokom procesa formiranja ili izolacije proizvoda farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol, metanol, metil terc-butil eter (MTBE), diizopropil eter (dipe), etil acetat, izopropil acetat, izopropil alkohol, metil izobutil keton (MIBK), metil etil keton (Mek), aceton, nitrometan, tetrahidrofuran (THF), dihlorometan (DCM), dioksan, heptani, toluen, anizol, acetonitril i slično. U jednom aspektu, rastvarači se formiraju korišćenjem, ali ne ograničavajući se na, rastvarače klase 3. Kategorije rastvarača definisane su u, na primer, Međunarodnoj konferenciji o usklađivanju tehničkih zahteva za registraciju lekova za ljudsku upotrebu (ICH), „Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembar 2005). Hidrati se formiraju kada je rastvarač voda, ili se alkoholati formiraju kada je rastvarač alkohol. U nekim otelotvorenjima, rastvarači jedinjenja 1, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se prikladno pripremaju ili formiraju tokom ovde opisanih procesa. U nekim otelotvorenjima, rastvarači jedinjenja 1 su bezvodni. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, postoje u nerastvorenom obliku. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, postoje u nerastvorenom obliku i bezvodne su.

U drugim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, priprema se u različitim oblicima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, amorfnu fazu, kristalne oblike, mlevene oblike i oblike nanočestica. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je amorfno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je amorfno i bezvodno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kristalno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kristalno i bezvodno.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se priprema kako je navedeno u američkom patentu br.7,514,444.

Određena terminologija

Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se koriste ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Podrazumeva se da su prethodni opšti opis i sledeći detaljan opis samo primerni i objašnjavajući i da ne ograničavaju bilo koji predmet koji se traži. U ovoj patentnoj prijavi, gramatički oblici u jednini takođe uključuju množinu, osim ako nije izričito navedeno drugačije. Mora se napomenuti da, kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. U ovoj prijavi, upotreba „ili“ znači „i/ili“ osim ako nije drugačije navedeno. Štaviše, upotreba termina „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuje“, „uključuje“ i „uključeno“, ne ograničava.

Naslovi odeljaka koji se ovde koriste služe samo u organizacione svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje opisane teme.

Termin „oko“ kada se koristi pre numeričke vrednosti označava da vrednost može varirati u razumnom opsegu, kao što je u okviru ±10%, ±5% ili ±1% navedene vrednosti.

Kao što se ovde koristi, termin „sadrži“ ima za cilj da znači da sastavi i postupci, itd., uključuju recitovane elemente, ali ne isključuju druge. „Sastoji se u suštini od“ kada se koristi za definisanje sastava i metoda, znači isključivanje drugih elemenata od bilo kakvog suštinskog značaja za kombinaciju za predviđenu upotrebu, ali ne i elemenata koji ne utiču materijalno na karakteristike sastava ili metoda. „Sastoji se od“ znači isključivanje elemenata koji nisu posebno recitovani. Otelotvorenja definisana svakim od ovih prelaznih uslova spadaju u opseg ovog pronalaska.

Termin „prihvatljiv“ ili „farmaceutski prihvatljiv“, u pogledu formulacije, sastava ili sastojka, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje ispitanika koji se leči ili da ne ukida biološku aktivnost ili svojstva jedinjenja i relativno je netoksičan.

Kao što se ovde koristi, termin „agonist“ se odnosi na jedinjenje, čije prisustvo rezultira biološkom aktivnošću proteina koja je ista kao biološka aktivnost koja je rezultat prisustva prirodnog liganda za protein, kao što je, na primer, Btk.

Kao što se ovde koristi, termin „parcijalni agonist“ se odnosi na jedinjenje čije prisustvo rezultira biološkom aktivnošću proteina koja je istog tipa kao i ona koja je rezultat prisustva prirodnog liganda za protein, ali manje veličine. Kao što se ovde koristi, termin „antagonist“ se odnosi na jedinjenje, čije prisustvo rezultira smanjenjem veličine biološke aktivnosti proteina. U određenim otelotvorenjima, prisustvo antagonista rezultira potpunom inhibicijom biološke aktivnosti proteina, kao što je, na primer, Btk. U određenim otelotvorenjima, antagonist je inhibitor.

Kao što se ovde koristi, „ublažavanje“ simptoma određene bolesti, poremećaja ili stanja primenom određenog jedinjenja ili farmaceutskog sastava odnosi se na svako smanjenje ozbiljnosti, kašnjenje u početku, usporavanje progresije ili skraćivanje trajanja, bilo da je trajno ili privremeno, trajno ili prolazno koje se može pripisati ili je povezano sa primenom jedinjenja ili sastava.

„Bioraspoloživost“ se odnosi na procenat doziranog jedinjenja 1 koje se isporučuje u opštu cirkulaciju ispitivane životinje ili čoveka. Ukupna izloženost (AUC (0-∞)) leka kada se primenjuje intravenski obično se definiše kao 100% bioraspoloživa (F%). „Oralna bioraspoloživost“ se odnosi na stepen u kojem se jedinjenje 1 apsorbuje u opštu cirkulaciju kada se farmaceutski sastav uzima oralno u poređenju sa intravenskom injekcijom.

„Koncentracija u krvnoj plazmi“ se odnosi na koncentraciju jedinjenja 1 u plazma komponenti krvi ispitanika. Podrazumeva se da koncentracija jedinjenja 1 u plazmi može značajno da varira između ispitanika, zbog varijabilnosti u pogledu metabolizma i/ili mogućih interakcija sa drugim terapijskim agensima. U skladu sa jednim otelotvorenjem koje je ovde obelodanjeno, koncentracija jedinjenja 1 u krvnoj plazmi može varirati od subjekta do subjekta. Isto tako, vrednosti kao što su maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) ili vreme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax), ili ukupna površina ispod krive koncentracije u plazmi u vremenu (auc (0-∞)) mogu se razlikovati od subjekta do subjekta. Zbog ove varijabilnosti, količina neophodna za formiranje „terapijski efikasne količine“ jedinjenja 1 može se razlikovati od subjekta do subjekta.

Termin „Brutonova tirozin kinaza“, kako se ovde koristi, odnosi se na Brutonovu tirozin kinazu iz Homo sapiensa, kao što je obelodanjeno u,

npr., Američkom patentu br.6.326.469 (GenBank Accession No. NP_000052).

Termini „ko-primena“ ili slični, kako se ovde koriste, treba da obuhvate primenu odabranih terapeutskih sredstava jednom pacijentu i namenjeni su da uključe režime lečenja u kojima se sredstva primenjuju istim ili različitim putem primene ili u isto ili različito vreme.

Termini „efektivna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu agensa ili jedinjenja koje se primenjuje, što će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, „efektivna količina“ za terapijsku upotrebu je količina sastava koji se sastoji od jedinjenja kao što je ovde obelodanjeno, a koja je potrebna da bi se obezbedilo klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća „efektivna količina“ u svakom pojedinačnom slučaju određuje se korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija povećanja doze. Termin „terapeutski efektivna količina“ uključuje, na primer, profilaktički efikasnu količinu. „Efektivna količina“ jedinjenja koja je ovde obelodanjena je količina koja je efikasna za postizanje željenog farmakološkog efekta ili terapijskog poboljšanja bez nepotrebnih neželjenih efekata. Podrazumeva se da se „količina efekta“ ili „terapeutski efikasna količina“ može razlikovati od subjekta do subjekta, zbog varijacija u metabolizmu jedinjenja 1, starosti, težine, opšteg stanja subjekta, stanja koje se leči, težine stanja koje se leči i procene lekara koji propisuje lek. Samo kao primer, terapeutski efikasne količine mogu se odrediti rutinskim eksperimentima, uključujući, ali ne ograničavajući se na kliničko ispitivanje povećanja doze.

Termini „pojačati“ ili „pojačavanje“ znače povećati ili produžiti ili potenciju ili trajanje željenog efekta. Na primer, „pojačavanje“ efekta terapijskih sredstava odnosi se na sposobnost da se poveća ili produži, bilo u potenciji ili trajanju, efekat terapijskih sredstava tokom lečenja bolesti, poremećaja ili stanja. „Povećanje efikasne količine“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu adekvatnu za poboljšanje efekta terapeutskog sredstva u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja. Kada se koriste kod pacijenta, iznosi efikasni za ovu upotrebu zavisiće od težine i toka bolesti, poremećaja ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta i odgovora na lekove i procene lekara koji leči.

Termini „inhibira“, „inhibiranje“ ili „inhibitor“ kinaze, kao što se ovde koristi, odnose se na inhibiciju enzimske aktivnosti fosfotransferaze.

Termin „ireverzibilni inhibitor“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje koje, u kontaktu sa ciljnim proteinom (npr. kinazom) uzrokuje stvaranje nove kovalentne veze sa proteinom ili unutar proteina, pri čemu se jedna ili više bioloških aktivnosti ciljnog proteina (npr. aktivnost fosfotransferaze) smanjuje ili ukida bez obzira na naknadno prisustvo ili odsustvo ireverzibilnog inhibitora.

Termin „ireverzibilni Btk inhibitor“, kako se ovde koristi, odnosi se na inhibitor Btk koji može da formira kovalentnu vezu sa aminokiselinskim ostatkom Btk. U jednom otelotvorenju, ireverzibilni inhibitor Btk-a može formirati kovalentnu vezu sa Cys ostatkom Btk-a; posebno otelotvorenja, ireverzibilni inhibitor može formirati kovalentnu vezu sa Cys 481 ostatkom (ili njegovim homologom) Btk ili cisteinskim ostatkom u homolognom odgovarajućem položaju druge tirozin kinaze.

Termin „modulisati“, kako se ovde koristi, znači stupiti u interakciju sa ciljem bilo direktno ili indirektno kako bi se promenila aktivnost cilja, uključujući, samo kao primer, da se poboljša aktivnost cilja, da se inhibira aktivnost cilja, da se ograniči aktivnost cilja ili da se proširi aktivnost cilja.

Kao što se ovde koristi, termin „modulator“ se odnosi na jedinjenje koje menja aktivnost molekula. Na primer, modulator može izazvati povećanje ili smanjenje veličine određene aktivnosti molekula u poređenju sa veličinom aktivnosti u odsustvu modulatora. U određenim otelotvorenjima, modulator je inhibitor, koji smanjuje veličinu jedne ili više aktivnosti molekula. U određenim otelotvorenjima, inhibitor potpuno sprečava jednu ili više aktivnosti molekula. U određenim otelotvorenjima, modulator je aktivator, koji povećava veličinu najmanje jedne aktivnosti molekula. U određenim otelotvorenjima prisustvo modulatora rezultira aktivnošću koja se ne javlja u odsustvu modulatora.

Termin „profilaktički efikasna količina“, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu sastava koja se primenjuje na pacijenta i koja će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti, stanja ili poremećaja koji se leče. U takvim profilaktičkim primenama, takve količine mogu zavisiti od zdravstvenog stanja pacijenta, težine i slično. Smatra se da je u skladu sa veštinom tehnike da se takve profilaktički efikasne količine odrede rutinskim eksperimentima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, kliničko ispitivanje povećanja doze.

Termin „pojedinac“, „subjekt“ ili „pacijent“ kako se ovde koristi, odnosi se na životinju koja je predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta. Samo kao primer, ispitanik može biti, ali nije ograničen na sisara, uključujući, ali ne ograničavajući se na čoveka. Termin „mokra granulacija“ koji se ovde koristi, odnosi se na formiranje granula korišćenjem tečnosti za granulaciju (voda, organski rastvarač ili rastvor).

Termin „suva granulacija“ ako/kako se ovde koristi, odnosi se na formiranje granula bez upotrebe tečnosti za granulaciju (voda, organski rastvarač ili rastvor).

Termin „formulacija čvrste tablete visokog opterećenja“ kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju čvrste tablete koja se sastoji od najmanje

60 tež.% ibrutiniba po tableti.

Kao što se ovde koristi, IC50 se odnosi na količinu, koncentraciju ili dozu određenog ispitivanog jedinjenja koje postiže 50% inhibicije maksimalnog odgovora, kao što je inhibicija Btk, u testu koji meri takav odgovor.

Kao što se ovde koristi, EC50 se odnosi na dozu, koncentraciju ili količinu određenog ispitivanog jedinjenja koje izaziva odgovor zavisan od doze na 50% maksimalne ekspresije određenog odgovora koji je indukovan, izazvan ili potenciran određenim ispitivanim jedinjenjem.

4

Farmaceutski sastavi/formulacije

Farmaceutski sastav ili farmaceutska formulacija, kako se ovde koristi, odnosi se na mešavinu Jedinjenja 1 sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperzioni agensi, suspenzioni agensi, agensi za zgušnjavanje i/ili ekscipijensi. Farmaceutski sastav olakšava primenu jedinjenja u organizmu. Jedinjenja se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapijskih sredstava kao komponente smeša.

Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje 1 i koagens, primenjuju kod pacijenta istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „nefiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje 1 i koagens, primenjuju kod pacijenta kao odvojeni entiteti, bilo istovremeno, istovremeno ili sekvencijalno bez specifičnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovo drugo se odnosi i na koktel terapiju, npr. primenu 3 ili više aktivnih sastojaka.

U nekim otelotvorenjima, kristalno jedinjenje 1 je ugrađeno u farmaceutske sastave kako bi se obezbedili čvrsti oralni oblici doziranja, kao što su praškovi, formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, formulacije sa brzim topljenjem, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, pulsirajuće formulacije za oslobađanje, multipartikularne formulacije i mešovite formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.

U nekim otelotvorenjima, razblaživač se bira iz grupe koja se sastoji od laktoze, saharoze (npr. Dipac<®>), dekstroze, dekstrata, maltodekstrina, manitola, ksilitola (npr. Xylitab<®>), sorbitola, ciklodekstrina, kalcijum fosfata, kalcijum sulfata, skrobova, modifikovanih skrobova, celuloze, mikrokristalne celuloze (npr. Avicel<®>), mikroceluloze i talka.

U jednom aspektu, formulacija ibrutiniba sa visokim opterećenjem može biti korisna jer bi omogućila primenu jedne tablete po dozi. Trenutno se ibrutinib može koristiti u klinici u dozi od 420 mg ili 560 mg (koja se može primeniti oralno u tri ili četiri kapsule koje sadrže 140 mg ibrutiniba po kapsuli), pa bi stoga formulacije tableta visokog opterećenja bile korisne. Međutim, formulacije tableta visokog opterećenja koje ispunjavaju farmaceutski prihvatljiva svojstva kao što su odgovarajuća kompresibilnost, kompaktibilnost, protočnost granulata, gustina granulata, integritet tokom proizvodnje, otpreme i skladištenja, odgovarajuća tvrdoća, stabilnost, gutljivost i svojstva dezintegracije kada se primenjuju, smatraju se težim za pripremu od formacija kapsula zbog ograničene količine/količine pomoćnih supstanci koje se mogu koristiti za podešavanje svojstava tableta. Dalje, formulacije tableta imaju tendenciju da imaju niži Cmax u poređenju sa formulacijama u kapsulama zbog procesa njegovog raspadanja i apsorpcije nakon primene, posebno za ibrutinib koji ima veoma nisku rastvorljivost u vodi. Izazovno je pripremiti formulacije ibrutiniba u tabletama sa visokim opterećenjem koje poseduju i farmaceutski prihvatljiva svojstva i željena farmakokinetička svojstva, kao što su visok, uporediv ili dovoljan Cmax.

Što se tiče gutljivosti, može biti prednost ovog pronalaska da je farmaceutski sastav (npr. farmaceutska formulacija tableta visokog opterećenja) imao dobru gutljivost (npr. i kod starijih pacijenata), uprkos činjenici da je stvarni aktivni sastojak (ibrutinib) veći (npr.420 mg ili 560 mg u poređenju sa proizvodom kapsule od 140 mg koji je predmet trenutnog odobrenja FDA). Razlog za to može biti povezan sa veličinom/dimenzijama farmaceutske formulacije (npr. tableta visokog opterećenja), koja može biti uporediva (ili povoljna) u poređenju sa poznatim proizvodom kapsule od 140 mg. Na primer, u određenom aspektu, formulacija tablete može biti određene dimenzije. Prilikom razmatranja dimenzija, kapsula koja je trenutno odobrena u američkoj FDA ima dužinu od oko 21,7 mm, a debljinu od oko 7,6 mm. Debljina kapsule je ujednačena s obzirom na njen cilindrični oblik. Međutim, kod tableta je data širina i debljina, s obzirom na necilindrični oblik. Umesto toga, oblik tablete je duguljasti ili izduženi pravougaonik (ili čak ovalni oblik, ili krug ako dimenzije dozvoljavaju, npr. ako je obim manji od 15 mm, na primer manji od 10 mm), tako da ima sledeće dimenzije:

dužinu (koja je najveća dimenzija; što je merenje najvećeg rastojanja između jednog kraja površine duguljastog/izduženog pravougaonika i drugog, pod uslovom da je rastojanje paralelno sa najdužim ravnim ivicama navedene površine duguljastog/izduženog pravougaonika; može se nazvati i najdužim rastojanjem duž uzdužne ose);

širinu (koja je merenje najvećeg rastojanja upravnog na dužinu duguljaste/pravougaone površine, i u istoj ravni kao i navedena površina); i debljine (koja je srodna „dubini“ tablete, i predstavlja najveće rastojanje od gornjeg kraja do donjeg kraja tablete, okomito na dužinu i širinu, i proteže se van tlocrta duguljaste/izdužene površine pravougaonika).

Stoga, za potrebe ovog dokumenta (i ako nije drugačije navedeno), duguljasti deo obuhvata izduženi oblik pravougaonika, ovalni i (kada je dužina/širina u suštini ista) krug. Međutim, u nekim otelotvorenjima, npr. za formulacije koje sadrže više od 140 mg doze ibrutiniba, u određenom aspektu, oblik formulacije tablete nije krug (to može biti jasno, na primer, kada je dužini/širini data druga dimenzija u primerima opisanim u daljem tekstu).

U jednom aspektu, predviđene su formulacije tableta kako je ovde opisano i sa dimenzijama kako sledi:

(i) koji se sastoji od 140 mg ibrutiniba i gde je dužina manja od 10 mm (npr. između 5 i 10 mm, kao što je između 8 i 10 mm, npr. oko 9 mm), širina je manja od 10 mm (npr. između 5 i 10 mm, kao što je između 8 i 10 mm, npr. oko 9 mm), a debljina je manja od 5 mm (npr. između 3 i 5 mm, kao što je oko 4 ili oko 4,5 mm); u jednom aspektu, takvo otelotvorenje može imati dimenzije tako da su dužina i širina suštinski iste, tako da formiranje kruga, ali jednako takav oblik tablete može biti izduženi pravougaonik ili ovalni;

(ii) koji se sastoji od 280 mg ibrutiniba, i pri čemu je dužina manja od 20 mm (npr. između 10 i 20 mm, kao što je između 12 i 20 mm, npr. oko 15 mm), širina je manja od 10 mm (npr. između 5 i 10 mm, kao što je između 8 i 10 mm, npr. oko 7 mm), a debljina je manja od 7 mm (npr. između 4 i 7 mm, kao što je oko 5 ili oko 5,5 mm); u jednom aspektu, takvo otelotvorenje može biti izduženi pravougaonik ili ovalni (ali, u jednom aspektu nije krug);

(iii) koji se sastoji od 420 mg ibrutiniba, i pri čemu je dužina manja od 20 mm (npr. između 10 i 20 mm, kao što je između 15 i 20 mm, npr. oko 17 ili

4

17,5 mm), širina je manja od 10 mm (npr. između 5 i 10 mm, kao što je između 8 i 10 mm, npr. oko 7 ili 7,5 mm), a debljina je manja od 8 mm (npr. između 4 i 8 mm, kao što je oko 6 ili oko 6,5 mm); u jednom aspektu, takvo otelotvorenje može biti izduženi pravougaonik ili ovalni (ali, u jednom aspektu nije krug);

(iv) pri čemu je dužina manja od 20 ili 21 mm (npr. između 12 i 21 mm, kao što je između 14 i 21 mm ili između 16 i 20 mm, npr. oko 19 mm), širina je manja od 10 mm (npr. između 6 i 10 mm, kao što je između 7 i 9 mm, npr. oko 8 mm), a debljina je manja od 9 mm (npr. između 5 i 9 mm, kao što je oko 7 ili oko 7,5 mm); u jednom aspektu, formulacije sa takvim dimenzijama obuhvataju 560 mg ibrutiniba; u jednom aspektu, takva otelotvorenja mogu biti izduženi pravougaonici ili ovalni (ali, u jednom aspektu, nisu krugovi);

(v) pri čemu je dužina manja od 25 mm (npr. između 12 i 25 mm, kao što je između 14 i 25 mm ili između 16 i 24 mm ili između 18 i 23 mm, npr. oko 19 mm, oko 21 mm ili oko 22 mm), širina je manja od 12 mm (npr. između 7 i 12 mm, kao što je između 8 i 11 mm, npr. oko 8 mm, oko 10 mm ili oko 10,5 mm), a debljina je manja od 9 mm (npr. između 5 i 9 mm, kao što je oko 6 ili oko

6,5 mm); u jednom aspektu, formulacije sa takvim dimenzijama obuhvataju ili 560 mg ibrutiniba, 700 mg ibrutiniba ili 840 mg ibrutiniba; u jednom aspektu, takva otelotvorenja mogu biti izduženi pravougaonici ili ovalni (ali, u jednom aspektu, nisu krugovi).

Specifične formulacije tableta sa dimenzijama mogu biti opisane ovde (npr. u primerima u daljem tekstu).

S obzirom na ukupnu težinu tablete, posebno za doze sa velikim opterećenjem, prednost je što tableta ima relativno male ili povoljne dimenzije/veličinu.

U jednom aspektu, ukupna težina tablete je u količini od oko 800 mg (npr. za dozu od 560 mg ibrutiniba). U drugim aspektima, ukupna težina jezgra tablete (bez premaza) može biti: između oko 350 i 450 mg (npr. za dozu ibrutiniba od 280 mg); između oko 550 i 650 mg (npr. za dozu ibrutiniba od 420 mg): između oko 700 i 900 mg (npr. za dozu ibrutiniba od 560 mg); i/ili između oko 1100 i 1300 mg (npr. za dozu ibrutiniba od 840 mg).

Cilj pronalaska je da se formulacijama obezbedi adekvatna bioraspoloživost (npr. povoljna bioraspoloživost u poređenju sa kapsulom koju je FDA već odobrila). Stoga, u jednom aspektu, postoji formulacija u kojoj:

- GMR (odnos geometrijske sredine) se kreće od 75% do 92% (npr.

80 do 85%) za Cmax;

- GMR za AUC poslednji se kreće od 85% do 110% (npr. od 85 do 100%, ili 85 do 95%); i/ili

- GMR za AUC inf (ili AUC ∞) kreće se od 80% do 105% (npr. od 95 do 105%).

Takve karakteristike koje se odnose na izloženost mogu biti deo bilo kog od reljefa koji je ovde obelodanjen.

U nekim otelotvorenjima, sredstvo za dezintegraciju se bira iz grupe koja se sastoji od prirodnog skroba, preželatinizovanog skroba, natrijum skroba, metil kristalne celuloze, metilceluloze (npr. Methocel<®>), kroskarmeloze, kroskarmeloznog natrijuma, unakrsno povezane natrijum karboksimetilceluloze, unakrsno povezane karboksimetilceluloze, unakrsno povezane kroskarmeloze, unakrsno povezanog skroba kao što je natrijum skrob glikolat, unakrsno povezanog polimera kao što je krospovidon, unakrsno povezanog polivinilpirolidona, natrijum alginata, gline i gume.

U nekim otelotvorenjima, vezivo je polivinilpirolidon (npr. PVP K15, PVP K19, PVP K25, PVP K30, Povidone<®>CL, Kollidon<®>CL, Polyplasdone<®>XL-10 i Povidone<®>K-12).

U nekim otelotvorenjima, surfaktant je natrijum lauril sulfat.

U nekim otelotvorenjima, mazivo je magnezijum stearat.

Štaviše, ovde opisani farmaceutski sastavi, koji uključuju jedinjenje 1, mogu se formulisati u bilo koji odgovarajući oblik doziranja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, čvrste oralne oblike doziranja, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, formulacije za brzo topljenje, šumeće formulacije, tablete, praškove,

4

pilule, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, pulsirajuće formulacije za oslobađanje, multipartikularne formulacije i mešovite formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.

U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblici doziranja otkriveni ovde mogu biti u obliku tablete, uključujući tabletu za suspenziju, tabletu za brzo topljenje, tabletu za raspadanje ugriza, tabletu za brzo raspadanje, šumeću tabletu ili kaplet. U drugim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je u obliku praha. U drugim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija je u obliku tablete, uključujući, ali ne ograničavajući se na, tabletu brzog topljenja. Pored toga, farmaceutske formulacije opisane u ovom dokumentu mogu se primenjivati kao pojedinačne kapsule ili u obliku doziranja sa više kapsula. U nekim otelotvorenjima, farmaceutska formulacija se primenjuje u dve, tri ili četiri tablete.

U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi se pripremaju mešanjem čestica Jedinjenja 1 sa jednom ili više farmaceutskih pomoćnih supstanci da bi se formirao sastav mešavine u rasutom stanju. Kada se ove kompozicije mešavine u rasutom stanju nazivaju homogenim, podrazumeva se da su čestice jedinjenja 1 ravnomerno dispergovane po kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike, kao što su tablete, pilule i kapsule. Pojedinačne jedinične doze takođe mogu uključivati film premaze, koji se raspadaju nakon oralnog gutanja ili u kontaktu sa razblaživačem.

Ovde opisani farmaceutski sastavi ili formulacije mogu dalje uključivati sredstvo za aromatizaciju, sredstvo za zaslađivanje, bojilo, antioksidans, konzervans ili jednu ili više njihovih kombinacija. U drugim aspektima, korišćenjem standardnih procedura premazivanja, kao što su one opisane u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje (2000), filmski premaz je obezbeđen oko formulacije jedinjenja 1. U jednom otelotvorenju, neke ili sve čestice jedinjenja 1 su obložene. U drugom otelotvorenju, neke ili sve čestice jedinjenja 1 su mikroinkapsulisane. U još jednom otelotvorenju, čestice jedinjenja 1 nisu mikroinkapsulirane i nisu obložene.

4

Pogodni antioksidanti za upotrebu u ovde opisanim sastavima ili formulacijama uključuju, na primer, butilirani hidroksitoluen (BHT), natrijum askorbat i tokoferol.

Treba imati na umu da postoji značajno preklapanje između aditiva koji se koriste u čvrstim oblicima doziranja opisanim u ovom dokumentu. Stoga, gore navedene aditive treba smatrati samo primerom, a ne ograničavajućim, vrsta aditiva koji se mogu uključiti u ovde opisane sastave ili formulacije. Količine takvih aditiva može lako odrediti stručnjak u predmetnoj oblasti, u skladu sa određenim željenim svojstvima.

Komprimovane tablete su čvrsti oblici doziranja pripremljeni sabijanjem masovne mešavine gore opisanih formulacija. U različitim otelotvorenjima, komprimovane tablete koje su dizajnirane da se rastvaraju u ustima uključiće jedno ili više sredstava za aromatizaciju. U drugim otelotvorenjima, komprimovane tablete će sadržati film koji okružuje konačnu komprimovanu tabletu. U nekim otelotvorenjima, film premaz može da obezbedi odloženo oslobađanje jedinjenja 1 iz formulacije. U drugim otelotvorenjima, film premaz pomaže u usklađivanju pacijenta (npr. Opadry<®>premazi ili šećerni premaz). Film premazi, uključujući Opadry<®>, obično se kreću od oko 1% do oko 3% težine tablete. U drugim otelotvorenjima, komprimovane tablete uključuju jednu ili više pomoćnih supstanci.

U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi ili formulacije mogu se formulisati kao enterički obloženi oralni oblici doziranja sa odloženim oslobađanjem, tj. kao oralni oblik doziranja farmaceutskog sastava kao što je ovde opisano koji koristi enterički premaz da utiče na oslobađanje u tankom crevu gastrointestinalnog trakta. Oblik doziranja sa enteričkim premazom može biti komprimovana ili oblikovana ili ekstrudirana tableta/kalup (premazan ili nepremazan) koja sadrži granule, prah, pelete, perle ili čestice aktivnog sastojka i/ili druge komponente sastava, koje su same premazane ili nepremazane.

Enterički obloženi oralni oblik doziranja može biti i kapsula (obložena ili nepremazana) koja sadrži pelete, perle ili granule čvrstog nosača ili sastava, koje su same obložene ili nepremazane.

4

Termin „odloženo oslobađanje“ koji se ovde koristi odnosi se na isporuku tako da se oslobađanje može postići na nekoj generalno predvidljivoj lokaciji u crevnom traktu koja je distalnija od one koja bi se postigla da nije bilo promena odloženog oslobađanja. U nekim otelotvorenjima postupak za odlaganje oslobađanja je premaz. Sve premaze treba naneti na dovoljnu debljinu tako da se ceo premaz ne rastvara u gastrointestinalnim tečnostima pri pH ispod oko 5, ali se rastvara pri pH oko 5 i više. Očekuje se da se svaki anjonski polimer koji pokazuje profil rastvorljivosti zavisan od pH može koristiti kao enterički premaz u ovde opisanim postupcima i sastavima kako bi se postigla isporuka u donji gastrointestinalni trakt. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani polimeri su anjonski karboksilni polimeri. U drugim otelotvorenjima, polimeri i njihove kompatibilne smeše, kao i neka od njihovih svojstava, uključuju, ali nisu ograničeni na:

Šelak, koji se naziva i prečišćeni lak, rafinisani proizvod dobijen iz smolne sekrecije insekta. Ovaj premaz se rastvara u medijumu pH >7;

Akrilni polimeri. Performanse akrilnih polimera (pre svega njihova rastvorljivost u biološkim tečnostima) mogu varirati u zavisnosti od stepena i vrste supstitucije. Primeri odgovarajućih akrilnih polimera uključuju kopolimere metakrilne kiseline i kopolimere amonijum metakrilata. Eudragit serije E, L, S, RL, RS i NE (Rohm Pharma) su dostupne kao rastvorene supstance u organskom rastvaraču, vodenoj disperziji ili suvom prahu. Eudragit serije RL, NE i RS su nerastvorljive u gastrointestinalnom traktu, ali su propusne i primarno se koriste za ciljanje debelog creva. Eudragit serije E se rastvara u želucu. Eudragit serije L, L-30D i S su nerastvorljive u želucu i rastvaraju se u crevima;

Derivati celuloze. Primeri pogodnih derivata celuloze su: etil celuloza; reakcione smeše parcijalnih acetatnih estera celuloze sa ftalnim anhidridom.

Performanse mogu varirati u zavisnosti od stepena i vrste zamene. Celulozni acetat ftalat (Cap) se rastvara u pH >6. Akuateric (FMC) je sistem na vodenoj bazi i predstavlja KAPU osušenu raspršivanjem psuedolatex sa česticama <1 µm. Ostale komponente u Aquateric-u mogu uključivati pluroniku, Tweens i acetilirane monogliceride. Ostali pogodni derivati celuloze uključuju: trimelitat celuloznog acetata (Eastman); metilceluloza (Pharmacoat, Methocel); hidroksipropilmetilcelulozni ftalat (HPMCP); hidroksipropilmetil celuloza sukcinat

4

(HPMCS); i hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (npr. AQOAT (Shin Etsu)). Performanse mogu varirati u zavisnosti od stepena i vrste zamene. Na primer, HPMCP kao što su HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F klase su pogodne.

Performanse mogu varirati u zavisnosti od stepena i vrste zamene. Na primer, pogodni razredi hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinata uključuju, ali nisu ograničeni na, AS-LG (LF), koji se rastvara pri pH 5, AS-MG (MF), koji se rastvara pri pH 5,5, i AS-HG (HF), koji se rastvara pri višem pH. Ovi polimeri se nude kao granule, ili kao fini praškovi za vodene disperzije; Polivinil acetat ftalat (PVAP). PVAP se rastvara u pH >5, i mnogo je manje propustljiv za vodenu paru i želudačne tečnosti.

U nekim otelotvorenjima, premaz može, i obično i sadrži, plastifikator i eventualno druge pomoćne materije za premazivanje kao što su bojila, talk i/ili magnezijum stearat, koji su dobro poznati u umetnosti. Pogodni plastifikatori uključuju trietil citrat (Citroflex 2), triacetin (gliceril triacetat), acetil trietil citrat (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilen glikol 400), dietil ftalat, tributil citrat, acetilirane monogliceride, glicerol, estre masnih kiselina, propilen glikol i dibutil ftalat. Konkretno, anjonski karboksilni akrilni polimeri obično sadrže 10-25% težine plastifikatora, posebno dibutil ftalata, polietilen glikola, trietil citrata i triacetina. Za nanošenje premaza koriste se konvencionalne tehnike premaza kao što su prskanje ili premazivanje posudom. Debljina premaza mora biti dovoljna da osigura da oralni oblik doziranja ostane netaknut dok se ne dostigne željeno mesto topikalne isporuke u crevni trakt.

Bojila, detaktori, surfaktanti, sredstva protiv penjenja, maziva (npr. karnuba vosak ili PEG) mogu se dodati premazima pored plastifikatora kako bi se rastvorio ili raspršio materijal premaza i poboljšale performanse premaza i premazanog proizvoda.

U drugim otelotvorenjima, formulacije opisane ovde, koje uključuju jedinjenje 1, isporučuju se koristeći pulsatilni oblik doziranja. Pulsirajući oblik doziranja je sposoban da obezbedi jedan ili više impulsa sa trenutnim oslobađanjem u unapred određenim vremenskim tačkama nakon kontrolisanog vremena kašnjenja ili na određenim mestima. Mnoge druge vrste sistema sa kontrolisanim otpuštanjem poznate onima koji su uobičajene veštine u umetnosti i

4

pogodne su za upotrebu sa formulacijama opisanim u ovom dokumentu. Primeri takvih sistema za isporuku uključuju, npr. sisteme na bazi polimera, kao što su polilaktička i poliglikolna kiselina, plianhidridi i polikaprolakton; porozne matrice, sistemi na bazi nepolimera koji su lipidi, uključujući sterole, kao što su holesterol, estri holesterola i masne kiseline, ili neutralne masti, kao što su mono-, di- i trigliceridi; sistemi za oslobađanje hidrogela; silikatni sistemi; sistemi na bazi peptida; voštani premazi, bioerodibilni oblici doziranja, komprimovane tablete pomoću konvencionalnih veziva i slično. Vidi npr. Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2. izdanje, Tom.1, Str.209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2. izdanje, Str.751-753 (2002); Američki patent br.

4.327.725, 4.624.848, 4.968.509,

5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.4 65.014 i 6.932.983.

U nekim otelotvorenjima, obezbeđene su farmaceutske formulacije koje uključuju čestice jedinjenja 1 i najmanje jedno sredstvo za disperziju ili sredstvo za suspenziju za oralnu primenu na ispitaniku. Formulacije mogu biti prah i/ili granule za suspenziju, a nakon mešanja sa vodom dobija se suštinski ujednačena suspenzija.

Treba imati na umu da postoji preklapanje između gore navedenih aditiva koji se koriste u vodenim disperzijama ili suspenzijama opisanim u ovom dokumentu, jer različiti stručnjaci na terenu često različito klasifikuju dati aditiv ili se obično koristi za bilo koju od nekoliko različitih funkcija. Stoga, gore navedene aditive treba smatrati samo primerom, a ne ograničavajućim, vrsta aditiva koji se mogu uključiti u formulacije opisane u ovom dokumentu. Količine takvih aditiva može lako odrediti stručnjak u predmetnoj oblasti, u skladu sa određenim željenim svojstvima.

Režimi doziranja i lečenja

U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 koja se daje sisaru je od 300 mg/dan do, uključujući, 1000 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 koja se daje sisaru je od 420 mg/dan do, uključujući, 840 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 koja se daje sisaru je oko 420 mg/dan, oko 560 mg/dan, ili oko 840 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 koja se daje sisaru je oko 420 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 koja se daje sisaru je oko 560 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, AUC 0-

24 jedinjenja 1 je između oko 150 i oko 3500 ng*h/ml. U nekim otelotvorenjima, AUC 0-24 jedinjenja 1 je između oko 500 i oko 1100 ng*h/ml. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje oralno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakodnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakog drugog dana. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 je terapija održavanja. Jedinjenje 1 se može koristiti u pripremi lekova za inhibiciju Btk-a ili njegovog homologa, ili za lečenje bolesti ili stanja koja bi imala koristi, barem delimično, od inhibicije Btk-a ili njegovog homologa, uključujući ispitanika sa dijagnozom hematološke maligne bolesti. Pored toga, postupak za lečenje bilo koje od bolesti ili stanja opisanih u ovom dokumentu kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje, uključuje primenu farmaceutskih sastava koji sadrže jedinjenje 1, ili farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv N-oksid, farmaceutski aktivan metabolit, farmaceutski prihvatljiv prolek ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, u terapijski efikasnim količinama kod navedenog subjekta.

Sastavi koji sadrže jedinjenje 1 mogu se primeniti za profilaktičku, terapijsku ili terapiju održavanja. U nekim otelotvorenjima, sastavi koji sadrže jedinjenje 1 primenjuju se u terapijske svrhe (npr. primenjuju se kod ispitanika sa dijagnozom hematološke maligne bolesti). U nekim otelotvorenjima, sastavi koji sadrže jedinjenje 1 primenjuju se u terapijske svrhe (npr. primenjuju se kod subjekta podložnog ili na drugi način izloženog riziku od razvoja hematološke maligne bolesti). U nekim otelotvorenjima, sastavi koji sadrže jedinjenje 1 se primenjuju kod pacijenta koji je u remisiji kao terapija održavanja.

Količine jedinjenja 1 će zavisiti od upotrebe (npr. terapijske, profilaktičke ili održavanja). Količine jedinjenja 1 će zavisiti od težine i toka bolesti ili stanja, prethodne terapije, zdravstvenog stanja pacijenta, težine i odgovora na lekove i procene lekara koji ih leči. Smatra se da je u skladu sa veštinom tehnike da se rutinskim eksperimentisanjem odrede takve terapeutski efikasne količine (uključujući, ali ne ograničavajući se na, kliničko ispitivanje povećanja doze). U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 300 mg/dan do, uključujući,

1

1000 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 420 mg/dan do, uključujući, 840 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 400 mg/dan do, uključujući, 860 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 360 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 420 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 560 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 840 mg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 2 mg/kg/dan do, uključujući,

13 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 2,5 mg/kg/dan do, uključujući, 8 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 2,5 mg/kg/dan do, uključujući, 6 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je od 2,5 mg/kg/dan do, uključujući, 4 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 2,5 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, količina jedinjenja 1 je oko 8 mg/kg/dan. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi opisani ovde uključuju oko 140 mg jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, priprema se formulacija tablete koja sadrži oko 140 mg jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, 2, 3, 4 ili 5 formulacija tableta se primenjuju dnevno. U nekim otelotvorenjima, 3 ili 4 kapsule se primenjuju dnevno. U nekim otelotvorenjima, tablete se primenjuju jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, kapsule se primenjuju jednom dnevno. U drugim otelotvorenjima, tableta se primenjuje više puta dnevno.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakodnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakog drugog dana.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje dva puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje tri puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje četiri puta dnevno.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili individualnog izbora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakodnevno do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili individualnog izbora. U nekim otelotvorenjima, jedinjenje 1 se primenjuje svakog drugog dana do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili individualnog izbora.

2

U slučaju da se status pacijenta poboljša, po nahođenju lekara, primena jedinjenja se može davati kontinuirano; alternativno, doza leka koja se primenjuje može se privremeno smanjiti ili privremeno obustaviti na određeno vreme (tj. „odmor od leka“). Dužina odmora od lekova može varirati između 2 dana i 1 godine, uključujući samo kao primer, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana, 12 dana, 15 dana, 20 dana, 28 dana, 35 dana, 50 dana, 70 dana, 100 dana, 120 dana, 150 dana, 180 dana, 200 dana, 250 dana, 280 dana,

300 dana, 320 dana, 350 dana ili 365 dana. Smanjenje doze tokom odmora od leka može biti od 10%-100%, uključujući, samo kao primer, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ili 100%.

Kada dođe do poboljšanja stanja pacijenta, po potrebi se primenjuje doza održavanja. Nakon toga, doza ili učestalost primene, ili oboje, mogu se smanjiti, u funkciji simptoma, do nivoa na kojem se poboljšana bolest, poremećaj ili stanje zadržava. Pacijenti, međutim, mogu zahtevati isprekidano lečenje na dugoročnoj osnovi nakon bilo kakvog ponavljanja simptoma. Količina datog agensa koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, ozbiljnost bolesti, identitet (npr. težina) subjekta ili domaćina kome je potrebno lečenje, ali se ipak može rutinski odrediti na način poznat u struci u skladu sa posebnim okolnostima koje okružuju slučaj, uključujući, npr. određeni agens koji se primenjuje, put primene i subjekt ili domaćin koji se leči. Međutim, generalno, doze koje se koriste za lečenje odraslih ljudi obično će biti u rasponu od 0,02-5000 mg dnevno, ili od oko 1-1500 mg dnevno. Željena doza može se pogodno primeniti u jednoj dozi ili kao podeljene doze koje se primenjuju istovremeno (ili tokom kratkog vremenskog perioda) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više poddoza dnevno.

Ovde opisani farmaceutski sastavi ili formulacije mogu biti u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za pojedinačnu primenu preciznih doza. U jediničnom obliku doziranja, formulacija je podeljena na jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine jednog ili više jedinjenja. Jedinična doza može biti u obliku pakovanja koje sadrži diskretne količine formulacije. Neograničavajući primeri su pakovane tablete ili kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Sastavi vodene suspenzije mogu se pakovati u posude sa jednom dozom koje se ne mogu ponovo zatvoriti. Alternativno, mogu se koristiti posude sa više doza koje se mogu ponovo zatvoriti, u kom slučaju je tipično uključiti konzervans u sastav. U nekim otelotvorenjima, svaki jedinični oblik doziranja sadrži 140 mg jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, pojedincu se daje 1 jedinični oblik doziranja dnevno. U nekim otelotvorenjima, pojedincu se daju 2 jedinična oblika doziranja dnevno. U nekim otelotvorenjima, pojedincu se daju 3 jedinična oblika doziranja dnevno. U nekim otelotvorenjima, pojedincu se daju 4 jedinična oblika doziranja dnevno. Navedeni rasponi su samo sugestivni, jer je broj varijabli u pogledu individualnog režima lečenja veliki, a značajna odstupanja od ovih preporučenih vrednosti nisu neuobičajena. Takve doze se mogu menjati u zavisnosti od niza varijabli, ne ograničavajući se na aktivnost korišćenog jedinjenja, bolest ili stanje koje treba lečiti, način primene, zahteve pojedinačnog ispitanika, težinu bolesti ili stanja koje se leči i procenu lekara.

Toksičnost i terapijska efikasnost takvih terapijskih režima mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, uključujući, ali ne ograničavajući se na, određivanje LD50 (doza smrtonosna za 50% populacije) i ED50 (doza terapeutski efikasna kod 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapijski indeks i može se izraziti kao odnos između LD50 i ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse. Podaci dobijeni iz testova ćelijske kulture i studija na životinjama mogu se koristiti za formulisanje raspona doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja leži po mogućnosti u opsegu cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50 sa minimalnom toksičnošću. Doziranje može varirati u ovom opsegu u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja i načina primene.

Kombinovana terapija

U određenim slučajevima, prikladno je primeniti jedinjenje 1 u kombinaciji sa drugim terapijskim agensom.

U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastavi i metode se takođe koriste zajedno sa drugim terapijskim reagensima koji su izabrani zbog svoje posebne korisnosti u odnosu na stanje koje se leči. Generalno, ovde opisani sastavi i, u otelotvorenjima gde se primenjuje kombinovana terapija, druga sredstva ne moraju da se primenjuju u istom farmaceutskom sastavu i, zbog različitih fizičkih i hemijskih

4

karakteristika, primenjuju se različitim putevima. U jednom otelotvorenju, inicijalna primena se vrši u skladu sa utvrđenim protokolima, a zatim se, na osnovu posmatranih efekata, doza, načini primene i vremena primene, dodatno modifikuju.

U različitim otelotvorenjima, jedinjenja se primenjuju istovremeno (npr. istovremeno, u suštini istovremeno ili u okviru istog protokola lečenja) ili sekvencijalno, u zavisnosti od prirode bolesti, stanja pacijenta i stvarnog izbora korišćenih jedinjenja. U određenim otelotvorenjima, određivanje redosleda primene i broja ponavljanja primene svakog terapijskog agensa tokom protokola lečenja zasniva se na proceni bolesti koja se leči i stanja pacijenta.

Za ovde opisane kombinovane terapije, doze jedinjenja koja se istovremeno primenjuju variraju u zavisnosti od vrste korišćenog ko-leka, specifičnog leka koji se koristi, bolesti ili stanja koje se leči i tako dalje.

Pojedina jedinjenja takvih kombinacija se primenjuju sekvencijalno ili istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama. U jednom otelotvorenju, pojedinačna jedinjenja će se primenjivati istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji. Odgovarajuće doze poznatih terapijskih sredstava biće cenjene od strane onih koji su vešti u ovoj oblasti.

Ovde navedene kombinacije su pogodne za upotrebu u obliku farmaceutskih sastava zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem(ima) ili nosačem(ima).

Ovde obelodanjeno, u određenim otelotvorenjima, je postupak za lečenje raka kod pojedinca kome je to potrebno, koja se sastoji od: davanja pojedincu količine jedinjenja 1. U nekim otelotvorenjima, metoda dalje obuhvata primenu drugog režima lečenja karcinoma.

U nekim otelotvorenjima, primena Btk inhibitora pre drugog režima lečenja karcinoma smanjuje imunološki posredovane reakcije na drugi režim lečenja karcinoma. U nekim otelotvorenjima, primena jedinjenja 1 pre ofatumumaba smanjuje imunološki posredovane reakcije na ofatumumab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata hemoterapijsko sredstvo, steroid, imunoterapijsko sredstvo, ciljanu terapiju ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata inhibitor puta receptora B ćelija. U nekim otelotvorenjima, inhibitor puta receptora B ćelija je inhibitor CD79A, inhibitor CD79B, inhibitor CD19, inhibitor Lyn, inhibitor Syk, inhibitor PI3K, inhibitor Blnk, inhibitor PLCγ, inhibitor PKCβ ili njihova kombinacija. U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata antitelo, inhibitor signalizacije receptora B ćelija, inhibitor PI3K, inhibitor IAP, inhibitor mTOR, imunohemoterapiju, radio imunoterapiju, agens koji oštećuje DNK, inhibitor proteozoma, inhibitor3A4, inhibitor histonske deacetilaze, inhibitor proteinske kinaze, inhibitor ježa, inhibitor Hsp90, inhibitor telomeraze, inhibitor Jak1/2, inhibitor proteaze, inhibitor PKC, inhibitor PARP ili njihovu kombinaciju. U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja raka obuhvata hlorambucil, ifosfamid, doksorubicin, mesalazin, talidomid, lenalidomid, temsirolimus, everolimus, fludarabin, fostamatinib, paklitaksel, docetaksel, ofatumumab, rituksimab, deksametazon, prednizon, CAL-101, ibritumomab, tositumomab, bortezomib, pentostatin, endostatin, EPOCH-R, DA-EPOCH-R, rifampin, selineksor, gemcitabin, obinutuzumab, karmustin, citarabin, melfalan, ublituksimab, palbociklib, ACP-196 (Acerta Pharma BV), TGR-1202 (TG Therapeutics, Inc.), TEDDI, TEDD, MEDI4736 (AstraZeneca), ABT-0199 (AbbVie), CC-122 (Celgene Corporation), LD-AraC, ketokonazol, etopozid, karboplatin, moksifloksacin, citrovorum, metotreksat, filgrastim, mesna, vinkristin, ciklofosfamid, eritromicin, vorikonazol, nivolumab, ili njihovu kombinaciju.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, vinkristin i prednizon, a opciono i rituksimab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata bendamustin i rituksimab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata ciklofosfamid, vinkristin i prednizon, a opciono i rituksimab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata etopozid, doksorubicin, vinristin, ciklofosfamid, prednizolon i opciono rituksimab.

U nekim otelotvorenjima, drugi režim lečenja karcinoma obuhvata deksametazon i lenalidomid.

U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata inhibitor proteasoma. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman obuhvata bortezomib. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata epoksiketon. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata epoksomicin. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata tetrapeptid epoksiketon. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata karfilzomib. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata disulfram, epigalokatehin-3-galat, salinosporamid A, ONX 0912m CEP-18770, MLN9708 ili MG132.

U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata inhibitor Cyp3A4. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon. U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata ketokonazol.

U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma se sastoji od inhibitora Janus kinaze (jak). U nekim otelotvorenjima, drugi tretman obuhvata lestaurtinib, tofacitinib, ruksolitinib, CYT387, baricitinib ili pakritinib.

U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata inhibitor histonske deacetilaze (HDAC inhibitor, HDI). U nekim otelotvorenjima, drugi tretman karcinoma obuhvata hidroksamsku kiselinu (ili hidroksamat), kao što je trihostatin A, vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 i panobinostat (LBH589), ciklični tetrapeptid, kao što je trapoksin B, depsipeptid, benzamid, kao što je entinostat (MS-275), CI994 i mocetinostat (MGCD0103), elektrofilni keton ili jedinjenje alifatske kiseline, kao što su fenilbutirat i valproična kiselina,

Dodatni režimi lečenja raka uključuju azotne senfove kao što su na primer bendamustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, prednimustin, trofosfamid; Alkil sulfati kao što su busulfan, manosulfan, treosulfan; Etilen-imini poput karbokvona, tiotepe, triazikona; Nitrozoureje poput karmustina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, semustina, streptozocina; Epoksidi kao što je na primer etoglucid; Drugi alkilirajući agensi kao što su na primer dakarbazin, mitobronitol, pipobroman, temozolomid; Analozi folne kiseline kao što su na primer metotreksat, permetreksed, pralatreksat, raltitreksed; Analozi purina kao što su na primer kladribin, klofarabin, fludarabin, merkaptopurin, nelarabin, tioguanin; Pirimidinski analozi kao što su na primer azacitidin, kapecitabin, karmofur, citarabin, decitabin, fluorouracil, gemcitabin, tegafur; Vinka alkaloidi kao što su na primer vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin, vinorelbin; Derivati podofilotoksina kao što su na primer etopozid, tenipozid; Derivati kolhicina kao što je na primer demekolcin; Taksani kao što su na primer docetaksel, paklitaksel, paklitaksel poliglumeks; Ostali biljni alkaloidi i prirodni proizvodi kao što je na primer trabektedin; Aktinomicini kao što je na primer daktinomicin; Antraciklini kao što su na primer aklarubicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron, pirarubicin, valrubicin, zorubincin; Drugi citotoksični antibiotici kao što su na primer bleomicin, iksabepilon, mitomicin, plikamicin; Platinasta jedinjenja kao što su na primer karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, satraplatin; Metilhidrazini kao što je na primer prokarbazin; Senzibilizatori kao što su na primer aminolevulinska kiselina, efaproksiralna, metil aminolevulinat, porfimer natrijum, temoporfin; Inhibitori proteinskih kinaza kao što su na primer dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; Ostali antineoplastični agensi kao što su na primer alitretinoin, altretamin, amzakrin, anagrelid, arsenov trioksid, asparaginaza, beksaroten, bortezomib, celekoksib, denileukin diftitoks, estramustin, hidroksikarbamid, irinotekan, lonidamin, masoprokol, miltefosein, mitoguazon, mitotan, oblimersen, pegaspargaza, pentostatin, romidepsin, sitimagen ceradenovek, tiazofurin, topotekan, tretinoin, vorinostat; Estrogeni kao što su na primer dietilstilbenol, etinilestradiol, fosfestrol, poliestradiol fosfat; Progestogeni kao što su na primer gestonoron, medroksiprogesteron, megestrol; Analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin, kao što su na primer buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin; Antiestrogeni kao što su na primer fulvestrant, tamoksifen, toremifen; Anti-Androgeni kao što su na primer bikalutamid, flutamid, nilutamid; Inhibitori enzima, aminoglutetimid, anastrozol, eksemestan, formestan, letrozol, vorozol; Drugi hormonski antagonisti kao što su na primer abareliks, degareliks; Imunostimulansi kao što su na primer histamin dihidrohlorid, mifamurtid, pidotimod, pleriksafor, rokvinimeks, timopentin; Imunosupresivi kao što su na primer everolimus, gusperimus, leflunomid, mikofenolna kiselina, sirolimus; Inhibitori kalcineurina kao što su na primer ciklosporin, takrolimus; Drugi imunosupresivi kao što su na primer azatioprin, lenalidomid, metotreksat, talidomid; i radiofarmaceutika kao što je na primer jobenguan. Dodatni režimi lečenja raka uključuju interferone, interleukine, faktore nekroze tumora, faktore rasta ili slično.

Dodatni režimi lečenja karcinoma uključuju imunostimulanse kao što su na primer ancestim, filgrastim, lenograstim, molgramostim, pegfilgrastim, sargramostim; Interferoni kao što su na primer interferon alfa prirodni, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfakon-1, interferon alfa-n1, interferon beta prirodni, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b; Interleukini kao što su na primer aldesleukin, oprelvekin; Ostali imunostimulansi kao što su na primer BCG vakcina, glatiramer acetat, histamin dihidrohlorid, imunocijanin, lentinan, vakcina protiv melanoma, mifamurtid, pegademaza, pidotimod, pleriksafor, poli I:C, poli ICLC, rokvinimeks, tasonermin, timopentin; Imunosupresivi kao što su na primer abatacept, abetimus, alefacept, antilimfocitni imunoglobulin (konj), antitimocitni imunoglobulin (kunić), ekulizumab, efalizumab, everolimus, gusperimus, leflunomid, muromab-CD3, mikofenolna kiselina, natalizumab, sirolimus; TNF alfa inhibitori kao što su na primer adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliksimab; Inhibitori interleukina kao što su na primer anakinra, baziliksimab, kanakinumab, daklizumab, mepolizumab, rilonacept, tocilizumab, ustekinumab; Inhibitori kalcineurina kao što su na primer ciklosporin, takrolimus; Drugi imunosupresivi kao što su na primer azatioprin, lenalidomid, metotreksat, talidomid.

Dodatni režimi lečenja karcinoma uključuju Adalimumab, Alemtuzumab, Baziliksimab, Bevacizumab, Cetuksimab, Certolizumab pegol, Daklizumab, Ekulizumab, Efalizumab, Gemtuzumab, Ibritumomab tiuksetan, Infliksimab, Muromonab-CD3, Natalizumab, Panitumumab, Ranibizumab, Rituksimab, Tositumomab, Trastuzumab ili slično, ili njihovu kombinaciju.

Dodatni režimi lečenja raka uključuju monoklonska antitela kao što su na primer alemtuzumab, bevacizumab, katumaksomab, cetuksimab, edrekolomab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, trastuzumab, imunosupresivi, ekulizumab, efalizumab, muromab-CD3, natalizumab; TNF alfa inhibitori kao što su na primer adalimumab, afelimomab, certolizumab pegol, golimumab, infliksimab, inhibitori interleukina, baziliksimab, kanakinumab, daklizumab, mepolizumab, tocilizumab, ustekinumab, radiofarmaceutici, ibritumomab tiuksetan, tozitumomab; Druga monoklonska antitela kao što je na primer abagovomab, adekatumumab, alemtuzumab, anti-CD30 monoklonsko antitelo Xmab2513, anti-MET monoklonsko antitelo MetMab, apolizumab, apomab, arcitumomab, basiliksimab, bispecifično antitelo 2B1, blinatumomab, brentuksimab vedotin, capromab pendetide, ciksutumumab, klaudiksimab, konatumumab, dacetuzumab, denosumab, ekulizumab, epratuzumab, epratuzumab, ertumaxomab, etaracizumab, figitumumab, fresolimumab, galiksimab, ganitumab, gemtuzumab ozogamicin, glembatumumab, ibritumomab, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, leksatumumab, lintuzumab, lintuzumab, lukatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, monoklonsko antitelo CC49, necitumumab, nimotuzumab, ofatumumab, oregovomab, pertuzumab, ramakurimab, ranibizumab, siplizumab, sonepcizumab, tanezumab, tositumomab, trastuzumab, tremelimumab, tukotuzumab celmoleukin, veltuzumab, visilizumab, volociksimab, zalutumumab.

Dodatni režimi lečenja karcinoma uključuju agense koji utiču na mikrookruženje tumora, kao što je ćelijska signalna mreža (npr. signalni put fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K), signalizacija sa B-ćelijskog receptora i IgE receptora). U nekim otelotvorenjima, drugi agens je PI3K inhibitor signalizacije ili inhibitor syc kinaze. U jednom otelotvorenju, inhibitor syk je R788. U drugom otelotvorenju je PKCy inhibitor, kao što je samo kao primer, enzastaurin.

Primeri agenasa koji utiču na mikrookruženje tumora uključuju PI3K inhibitor signalizacije, inhibitor sistemske kinaze, inhibitore proteinske kinaze kao što su na primer dasatinib, erlotinib, everolimus, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazonanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus; Drugi inhibitori angiogeneze kao što su na primer GT-111, JI-101, R1530; Ostali inhibitori kinaze kao što je na primer AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, ARY-614, AT7519, AT9283, AV-951, aksitinib, AZD1152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, bafetinib, POLJE 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, dinaciklib, dovitinib laktat, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, fostamatinib dinatrijum, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2-391, linifanib, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, Btk inhibitor, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, progenipoetin, R547, R763, ramucirumab, regorafenib, RO5185426, SAR103168, SCH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281RO5126766, XL418, XL765.

Dalji primeri sredstava protiv karcinoma za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju inhibitore signalizacije proteinske kinaze aktivirane mitogenom, npr. U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, LEŽIŠTE 43-9006, vortmanin ili LY294002; Syk inhibitori; mTOR inhibitori; i antitela (npr. rituksan).

Ostali antikancerogeni agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju adriamicin, daktinomicin, bleomicin, vinblastin, cisplatin, acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; aminoglutetimid; amsacrine; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimesilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brequinar sodium; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; hlorambucil; cirolemicina; kladribin; kriznatol mesilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mesilat; diazikvon; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromate; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozole; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; Ifosfamid; iimofosin; interleukin Il (uključujući rekombinantni interleukin II, ili rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-l a; interferon gama-l b; iproplatin; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; lozoksantron hidrohlorid; masoprokol;

1

majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitocarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicini; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nocodazoie; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plicamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; rogletimid; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talisomicin; tekogalan natrijum; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tiogvanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozole hidrohlorid; senf uracil; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindesin sulfat; vinpidin sulfat; vinglycinate sulfate; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hidrohlorid. Ostali antikancerogeni agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju: 20-epi-1, 25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulvene; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonisti; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselina; amrubicin; amsacrine; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitori angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-doralizujući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotidi; afidikolin glicinat; modulatori gena apoptoze; regulatori apoptoze; apurinska kiselina; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminaza; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivati bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonisti; benzoklorini; benzoilstaurosporin; derivati beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinska kiselina; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bizaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflate; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; kanaripoks IL-2; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor izveden iz hrskavice; karzelesin; inhibitori kazein kinaze (ICOS); kastanospermin;

2

cekropin B; cetroreliks; hlorini; hlorokinoksalin sulfonamid; cicaprost; cis-porfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolizmicin A; kolizmicin B; combretastatin A4; kombretastatin analog; konagenin; crambescidin 816; kriznatol; kriptoficin 8; derivati kriptoficina A; kuracin A; ciklopentrakinoni; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; 9-dioksamicin; difenil spiromustin; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agonisti estrogena; antagonisti estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitori želatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronska kiselina; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imidazoakridoni; imikvimod; imunostimulantni peptidi; insulin-kao što je na primer inhibitor receptora faktora rasta-1; agonisti interferona; interferoni; interleukini; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izoomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; analog linearnog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricine; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litički peptidi; maitansine; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitori matrilizina; inhibitori matriks metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; neusklađena dvolančana RNK; mitoguazon; mitolaktol; analozi mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblast faktor rasta saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; monoklonsko antitelo, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+ćelijski zid miobakterije sk; mopidamol; inhibitor gena višestruke rezistencije na lekove; terapija zasnovana na višestrukom supresoru tumora 1; antikancerogeno sredstvo protiv gorušice; mikaperoksid B; ekstrakt ćelijskog zida mikobakterija; mirijaporon; N-acetildinalin; N-supstituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronska kiselina; neutralna endopeptidaza; nilutamid; nisamicin; modulatori azotnog oksida; nitroksidni antioksidans; nitrulin; O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni induktor citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; palauamin; palmitoilrhizoksin; pamidronska kiselina; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargaza; peldesin; pentozan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; peril alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitori fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; platinski kompleks; jedinjenja platine; kompleks platina-triamin; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitori proteasoma; imunološki modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitori protein kinaze C, mikroalge; inhibitori proteinske tirozin fosfataze; inhibitori purinske nukleozidne fosforilaze; purpurini; pirazoloakridin; piridoksilirani hemoglobinski polioksietilerijski konjugat; raf antagonisti; raltitreksed; ramosetron; ras inhibitori farnezil protein transferaze; ras ihibitori. ras-GAP inhibitor; reteliptin demetiliran; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimi; RII retinamid; rogletimid; rohitukin; romurtid; rokinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetici; semustin; inhibitor 1 izveden iz senescencije; senzorni oligonukleotidi; inhibitori transdukcije signala; modulatori transdukcije signala; jednolančani antigen vezujući protein; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosinska kiselina; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; inhibitor matičnih ćelija; inhibitori deobe matičnih ćelija; stipiamid; inhibitori stromelizina; sulfinozin; superaktivni vazoaktivni intestinalni peptidni antagonist; suradista; suramin; svainsonin; sintetički glikozaminoglikani; tallimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; tellurapirilijuma; inhibitori telomeraze; temoporfin; temozolomid; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; mimetik trombopoetina; timalfazin; agonist receptora za timopoetin; timotrinan; hormon koji stimuliše štitnu žlezdu; kositreni etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen biklorid; topsentin; toremifen; totipotentni

4

faktor matičnih ćelija; inhibitori prevođenja; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitori tirozin kinaze; tirfostini; ihibitorima. ubenimeks; urogenitalni inhibitorni faktor rasta izveden iz sinusa; antagonisti receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; vektorski sistem, genska terapija eritrocitima; velarezol; veramin; verdini; verteporfin; vinorelbin; vinksaltina; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i stimalamera zinostatina.

Ipak, drugi antikancerogeni agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju alkilacione agense, antimetabolite, prirodne proizvode ili hormone, npr. azotne senfe (npr. mehloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil itd.), alkil sulfonate (npr. busulfan), nitrozouree (npr. karmustin, lomusitne itd.) ili triazene (dekarbazin itd.). Primeri antimetabolita uključuju, ali nisu ograničeni na analog folne kiseline (npr. metotreksat) ili analoge pirimidina (npr. citarabin), analoge purina (npr. merkaptopurin, tioguanin, pentostatin).

Primeri alkilirajućih agenasa koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju, ali nisu ograničeni na, azotne senfe (npr. mekloroetamin, ciklofosfamid, hlorambucil, meifalan itd.), etilenimin i metilmelamine (npr. heksametilamin, tiotepa), alkil sulfonate (npr. busulfan), nitrozouree (npr. karmustin, lomusitn, semustin, streptozocin itd.) ili triazene (dekarbazin itd.). Primeri antimetabolita uključuju, ali nisu ograničeni na analog folne kiseline (npr. metotreksat) ili analoge pirimidina (npr. fluorouracil, floksouridin, citarabin), analoge purina (npr. merkaptopurin, tioguanin, pentostatin).

Primeri agenasa protiv raka koji deluju tako što zaustavljaju ćelije u G2-M fazama zbog stabilizovanih mikrotubula i koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem inhibitora Btk uključuju, bez ograničenja, sledeće lekove i lekove u razvoju koji se stavljaju na tržište: Erbulozol (takođe poznat kao R-55104), Dolastatin 10 (takođe poznat kao DLS-10 i NSC-376128), Mivobulin izetionat (takođe poznat kao CI-980), Vinkristin, NSC-639829, Diskodermolid (takođe poznat kao NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, takođe poznat kao E-7010), Altorhirtini (kao što su Altorhirtin A i Altorhirtin C), Spongistatini (kao što su Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8 i Spongistatin 9), Cemadotin hidrohlorid (takođe poznat kao LU-103793 i NSC-D-669356), epotiloni (kao što su epotilon A, epotilon B, epotilon C (takođe poznat kao dezoksiepotilon A ili dEpoA), epotilon D (takođe poznat kao KOS-862, dEpoB i dezoksiepotilon B), epotilon E, epotilon F, epotilon B N-oksid, epotilon A N-oksid, 16-aza-epotilon B, 21-aminoepotilon B (takođe poznat kao BMS-310705), 21-hidroksiepotilon D (takođe poznat kao dezoksiepotilon F i dEpoF), 26-fluoroepotilon), Auristatin PE (takođe poznat kao NSC-654663), Soblidotin (poznat i kao TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, poznat i kao LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, poznat i kao LS-477-P), LS-447 (LS-447), LS-445 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Vinkristin sulfat, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisava, takođe poznat kao VS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-5 (Sf. SF-12BAH), KAR-5 (SF-12BA) takođe poznat kao ILKS-651 i LU-223651 ), SAH-49960 (Lilli/Novartis), SDZ-268970 (Lilli/Novartis), AM-97 (Armad/Kiova Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kjova Hako), IDN-5005 (Indena), Kriptoficin 52 (takođe poznat kao LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, takođe poznat kao AVE-8063A i CS-39.HCI), AC-7700 (Ajinomoto, takođe poznat kao AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI i RPR-258062A), Vitilevuamid, Tubulizin A, Kanadensol, Centaureidin (takođe poznat kao NSC-106969), T-138067 (Tularik, takođe poznat kao T-67, TL-138067 i TI-138067), COBRA-1 (Institut Parker Hjuz, takođe poznat kao DDE-261 i WHI-261), H10 (Univerzitet države Kanzas), H16 (Univerzitet države Kanzas), Onkocidin A1 (takođe poznat kao BTO-956 i DIME), DDE-313 (Institut Parker Hjuz), Fidžianolid B, Laulimalid, SPA-2 (Institut Parker Hjuz), SPA-1 (Institut Parker Hjuz, takođe poznat kao SPIKET-P), 3-IAABU (Citoskelet/Mt. Medicinski fakultet Sinaj, takođe poznat kao MF-569), Narkozin (takođe poznat kao NSC-5366), Naskapin, D-24851 (Asta Medika), A-105972 (Abot), Hemiasterlin, 3-BAABU (Citoskelet/Mt. Medicinski fakultet Sinaj, takođe poznat kao MF-191), TMPN (Državni univerzitet u Arizoni), Vanadocen acetilacetonat, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocin (takođe poznat kao NSC-698666), 3-IAABE (Citoskelet/Mt. Sinajski medicinski fakultet), A-204197 (Abot), T-607 (Tularik, takođe poznat kao T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobini (kao što su Desmetileleuterobin, Desaetileleuterobin, Izoeleuterobin A i Z-Eleuterobin), Karibeozid, Karibeolin, Halihondrin B, D-64131 (Asta Medika), D-68144 (Asta Medika), Diazonamid A, A-293620 (Abot), NPI-2350 (Nereus), Takalonolid A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abot), Diozostatin, (-)-Fenilahistin (takođe poznat kao NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medika), D-68836 (Asta Medica), Mioseverin B, D-43411 (Zentaris, poznat i kao D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (takođe poznat kao SPA-110, trifluoroacetatna so), (3-2-2-acetat17), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), resverastatin fosfat natrijum, BPR-OI-007 (Nacionalni zdravstveni istraživački instituti) i SSR-250411 (Sanofi).

Kada pojedinac boluje ili postoji rizik od obolevanja od autoimune bolesti, zapaljenska bolest, ili alergijsku bolest, Jedinjenje 1 se može koristiti sa jednim ili više sledećih terapijskih sredstava u bilo kojoj kombinaciji: imunosupresivi (npr. takrolimus, ciklosporin, rapamicin, metotreksat, ciklofosfamid, azatioprin, merkaptopurin, mikofenolat, ili FTY720), glukokortikoidi (npr. prednizon, kortizon acetat, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, betametazon, triamcinolon, beklometazon, fludrokortizon acetat, dezoksikortikosteron acetat, aldosteron), nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. salicilati, arilalkanske kiseline, 2-arilpropionske kiseline, N-arilantranilne kiseline, oksikami, koksibi, ili sulfonanilidi), Inhibitori specifični za Cox-2 (npr. valdekoksib, celekoksib, ili rofekoksib), leflunomid, zlatna tioglukoza, zlatni tiomalat, aurofin, sulfasalazin, hidroksihlorokinin, minociklin, TNF-α vezujući proteini (npr. infliksimab, etanercept, ili adalimumab), abatacept, anakinra, interferon-β, interferon-y, interleukin-2, alergijske vakcine, antihistaminici, antileukotrieni, betaagonisti, teofilin, ili antiholinergici.

Kompleti/proizvodi za proizvodnju

Za upotrebu u terapijskim postupcima upotrebe opisanim u ovom dokumentu, ovde su opisani i kompleti i proizvodi za proizvodnju. Takvi kompleti uključuju nosač, pakovanje ili kontejner koji je podeljen da primi jedan ili više kontejnera kao što su bočice, cevi i slično, svaki od kontejnera koji se sastoji od jednog od odvojenih elemenata koji će se koristiti u ovde opisanoj metodi.

Odgovarajuće posude uključuju, na primer, bočice, epruvete, špriceve, kese sa rastvorom za infuziju itd. Posude mogu biti napravljene od različitih materijala kao što su staklo ili plastika.

Proizvodi predviđeni ovim ugovorom sadrže ambalažne materijale. Ambalažni materijali za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda uključuju, npr. Američki patent br.5.323.907. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, tube, kese, kontejnere, boce i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za izabranu formulaciju i predviđeni način primene i tretmana.

U nekim otelotvorenjima, jedinjenja ili sastavi opisani u ovom dokumentu predstavljeni su u pakovanju ili dozatoru koji može da sadrži jedan ili više jediničnih oblika doziranja koji sadrže aktivni sastojak. Jedinjenje ili sastav opisan u ovom dokumentu je upakovan sam, ili upakovan sa drugim jedinjenjem ili drugim sastojkom ili aditivom. U nekim otelotvorenjima, pakovanje sadrži jedan ili više kontejnera napunjenih jednim ili više sastojaka farmaceutskih sastava. U nekim otelotvorenjima, pakovanje se sastoji od metalne ili plastične folije, kao što je blister pakovanje. U nekim otelotvorenjima, pakovanje ili dozator su praćeni uputstvima za primenu, kao što su uputstva za primenu jedinjenja ili sastava za lečenje neoplastične bolesti. U nekim otelotvorenjima, pakovanju ili dozatoru je priloženo obaveštenje povezano sa kontejnerom u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku administraciju. U nekim otelotvorenjima, takvo obaveštenje je, na primer, označavanje odobreno od strane američke Uprave za hranu i lekove za lekove na recept ili odobreni umetak proizvoda. U nekim otelotvorenjima, sastavi uključuju ovde opisano jedinjenje formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču koji se priprema, stavlja u odgovarajući kontejner i označava za lečenje indikovanog stanja. Na primer, kontejner(i) uključuju Jedinjenje 1, opciono u sastavu ili u kombinaciji sa drugim agensom kao što je ovde obelodanjeno. Takvi kompleti opciono uključuju identifikacioni opis ili oznaku ili uputstva koja se odnose na njegovu upotrebu u ovde opisanim metodama.

Komplet obično uključuje etikete sa sadržajem smeštaja i/ili uputstvima za upotrebu i uputstvima za pakovanje sa uputstvima za upotrebu. Obično će biti uključen i skup uputstava.

U jednom otelotvorenju, etiketa je na kontejneru ili je povezana sa njim. U jednom otelotvorenju, etiketa se nalazi na kontejneru kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine etiketu pričvršćeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner; etiketa je povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, npr. kao uputstvo za pakovanje. U jednom otelotvorenju, oznaka se koristi da označi da će se sadržaj koristiti za određenu terapijsku primenu. Oznaka takođe ukazuje na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što su ovde opisane metode.

U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi su predstavljeni u pakovanju ili dozatoru koji sadrži jedan ili više jediničnih oblika doziranja koji sadrže jedinjenje dato u ovom dokumentu. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednom otelotvorenju, pakovanje ili dozator su praćeni uputstvima za primenu. U jednom otelotvorenju, pakovanje ili dozator je takođe praćeno obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku administraciju. Takvo obaveštenje je, na primer, etiketa koju je odobrila američka Uprava za hranu i lekove za lekove na recept ili odobreni umetak proizvoda. U jednom otelotvorenju, sastavi koji sadrže jedinjenje koje je ovde formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe se pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner i označavaju za lečenje naznačenog stanja.

Primeri

Sledeći primeri imaju za cilj da ilustruju ovaj pronalazak i ne bi trebalo da se tumače kao ograničenje obima predmetnog pronalaska.

Eksperimentalna sekcija

Primer 1

Primer takvog sastava može se opisati na sledeći način u Tabeli 1, gde su pripremljeni određeni sastavi pronalaska:

Tabela 1: Kvalitativni i kvantitativni sastav filmom obloženih

tableta ibrutiniba

„A“ „B“

Sastojak Referenca 560 mg 140 mg kvaliteta Funkcija

mg/tableta Šta je mg/tableta Šta je tražio? tražio? Intragranularno

Ibrutinib<a>Standard Aktivno 560 67,96 140 67,96 kompanije

Mannitol<a>Ph.Eur. Punjenje 40 4,85 10 4,85 Natrijum Ph.Eur. Sredstvo za 8 0,97 2 0,97 lauril sulfat vlaženje

Krospovidon Ph.Eur. Dezintegrant 60 7,28 15 7,28 Povidon Ph.Eur. Vezivo 16 1,94 4 1,94 Pročišćena Kompanija Vehikulum q.s. q.s.

voda<c>

Ekstragranularno

Natrijum lauril Ph.Eur. Sredstvo za 48 5,83 12 5,83 sulfat vlaženje

Krospovidon Ph.Eur. Dezintegrant 60 7,28 15 7,28 Koloidni silicijum Ph.Eur. Glidant 4 0,49 1 0,49 dioksid

Magnezij Ph.Eur. Mazivo 4 0,49 1 0,49 Ukupna težina neobložene tablete (mg) 800 200 Opadry (bela) Standard Agens za 24 2,91 6 2,91 kompanije premazivanje

Pročišćena voda<c>Standard Vehikulum q.s. q.s.

kompanije

Ukupna težina obložene tablete 824 100 206 1<a>Količina koja se prilagođava na osnovu čistoće ibrutiniba

<b>Razred koji nije goveđi

<c>Ne ostaje u gotovom proizvodu osim u tragovima

Primer 2

Sledeća formulacija je takođe pripremljena u skladu sa ovde opisanim procedurama (i, kada je tableta filmom obložena, ovde se naziva „Tretman B“):

Dalje, film-premaz se može koristiti kako je navedeno u primeru 1, npr. sredstvo za film-premaz kao što su opadri i prečišćena voda kao nosač. U tom slučaju, težinski procenti se mogu promeniti u skladu sa tim. Gornji primer 2 je film kao što je opisano u formulaciji „A“ u primeru 1, i ovde se naziva „Tretman B“.

Dimenzije formulacije

Kao što je ovde navedeno, formulacije tableta pronalaska su pripremljene sa sledećim dimenzijama kao što je navedeno u sledećoj tabeli (ali gde poslednja kolona označava dimenzije kapsule koja je već predmet odobrenja FDA; „debljina“ kapsule je ujednačena i stoga nije navedena širina):

1

Za formulaciju tablete doze od 140 mg opisanu gore, dužina nije navedena jer je suštinski slična širini i oblik tablete je stoga suštinski krug. Za preostale formulacije, gde su navedeni dužina, širina i debljina, oblik tablete je u suštini duguljast (ili izduženi pravougaonik).

Primer - farmaceutska formulacija/proces pripreme

Primer za proces proizvodnje takve farmaceutske formulacije može se opisati na sledeći način:

1. Prosejati mikronizovani ibrutinib, natrijum-lauril-sulfat, krospovidon i manitol kroz mlin koristeći odgovarajuće sito.

2. Pomešati mikronizovani ibrutinib, natrijum lauril sulfat, krospovidon i manitol u mešalici granulatora visokog smicanja

3. Granulat sa povidonskim vezivom rastvorenim u prečišćenoj vodi

4. Sušenje vlažne mase u mašini za sušenje tečnog sloja.

5. Mlevenje osušene mase kroz mlin

6. Mešanje mlevenog materijal sa ekstra granuliranim delom prosejanog krospovidona i natrijum lauril sulfata zajedno sa koloidnim

silicijum dioksidom.

7. Mešanjem granule se podmazuju dodatnim granuliranim delom prosejanog magnezijum stearata u blenderu.

8. Konačna mešavina se komprimuje u tablete pomoću rotacione mašine za kompresiju opremljene odgovarajućim alatom.

2

9. Tablete su obložene filmom pomoću mašine za premazivanje

10. Pakovanje tableta korišćenjem konvencionalne procedure.

Navedeni proces se takođe može prilagoditi/izmeniti u zavisnosti od komponenti uključenih u farmaceutski sastav.

Biološki primer

Jednodozna, otvorena, randomizovana, unakrsna studija za procenu farmakokinetike formulacija tableta ibrutiniba kod zdravih odraslih ispitanika u poređenju sa kapsulom ibrutiniba „Tretman A“

Ovo je jednocentrično, otvoreno, randomizovano, ukršteno ispitivanje sa jednom dozom kod zdravih odraslih osoba. Nakon davanja pisanog informisanog pristanka, ispitanici su pregledani u roku od 21 dan (dan -21 do -2).

Glavni kriterijumi za uključivanje: Zdravi muškarci i žene između 18 i 55 godina, uključujući; indeks telesne mase (BMI) između 18 i 30 kg/m<2>, uključujući i telesnu težinu ne manju od 50 kg. Žene moraju biti postmenopauzalne ili hirurški sterilne.

Ispitanici koji su ispunjavali uslove primili su jednu oralnu dozu ibrutiniba od 560 mg:

- kao četiri kapsule koje sadrže 140 mg ibrutiniba po kapsuli (videti dole za formulaciju kapsule), u daljem tekstu/na slikama kao „Tretman A“; ili

- kao formulacija tablete koja se sastoji od 560 mg ibrutiniba po tableti (prema formulaciji pronalaska, konkretno Primer 2, dalje filmom, kao što je gore opisano, što se u daljem tekstu i na slikama naziva „Tretman B“)

sa 240 ml negazirane vode 1. dana svakog perioda lečenja nakon posta najmanje 10 sati pre svake doze. Voda je dozvoljena ad libitum počev od 2 sata nakon svake doze, a ručak je obezbeđen počev od 4 sata nakon svake doze.

Ibrutinib kapsula 140 mg (četiri kapsule = „Tretman A“)

Ovaj proces proizvodnje kapsule uključuje sledeće korake: izmerite naznačenu količinu komponenti, pomešajte i dodajte u kapsulu odgovarajuće veličine i zatvorite kapsulu:

Kapsule se čuvaju na sobnoj temperaturi do upotrebe. Takve kapsule su one koje je odobrila američka FDA.

Za potrebe slika „Tretman C“ je drugačija formulacija koja nije razmatrana/obelodanjena u ovom slučaju i može se zanemariti. „Tretman B“ je specifična formulacija izuma, kao što je gore opisano.

Uzorci krvi za farmakokinetičku (PK) analizu ibrutiniba su prikupljeni pre doziranja i tokom 48 sati nakon doziranja u svakom periodu lečenja.

Ukupno trajanje ispitivanja bilo je približno 70 dana (21-dnevni period skrininga, 4 x trodnevni periodi lečenja sa 7-dnevnim ispiranjem između perioda i 7-dnevna faza praćenja).

Izračunati su parametri PK uključujući sledeće i korišćene su sledeće skraćenice:

4

Cmax: Maksimalna zapažena koncentracija

Tmax: Vreme za postizanje maksimalne posmatrane koncentracije

AUClast: Površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do poslednje vremenske tačke

AUC∞:Površina ispod krive koncentracija-vreme od vremena 0 do beskonačnog vremena

t1/2:Prividno poluvreme eliminacije povezano sa terminalnim nagibom polulogaritamske krive koncentracije leka-vreme

U nekim otelotvorenjima, formulacije tableta sa visokim opterećenjem poseduju i farmaceutski prihvatljiva svojstva i željena farmakokinetička svojstva, kao što je visok Cmax, sličan onom u formulaciji kapsule. Ovo je prikazano na slikama 1, 2, 3 i 4, gde se može videti poređenje između „Tretmana A“ (n = 32; gde je n broj odraslih ispitanika) i „Tretman B“ (n = 23).

Na osnovu gore navedenih rezultata, može se izračunati relativna bioraspoloživost formulacija tableta pronalaska - može se izmeriti izloženost u poređenju sa formulacijom referentne kapsule. Na primer, u sledećoj tabeli:

Farmakokinetički parametri i rezultati

U gornjoj tabeli postoji izuzetak u datim redovima „srednja vrednost“, gde je „Tmax (h)“ srednja vrednost. Za lečenje B i C, varijabilnost unutar ispitanika bila je relativno visoka za Cmax, ali umerena za auc last i AUCinf (ili AUC∞).

Na osnovu gore navedenih rezultata vidi se da:

- poluživot za tretman B je bio sličan poluživotu za tretman A

- relativna bioraspoloživost tretmana B mogla bi se povoljno uporediti sa tretmanom A

- tretman B bi mogao da obezbedi sličnu izloženost tretmanu A

Na osnovu gore navedenih rezultata, u jednom aspektu, data je formulacija u kojoj:

- GMR (odnos geometrijske sredine) se kreće od 75% do 92% (npr.

80 do 85%) za Cmax;

- GMR za AUC inf (ili AUC ∞) kreće se od 80% do 105% (npr. od 95 do 105%).

Ibrutinib se dobro podnosio nakon primene jedne doze (korišćenjem posebne formulacije gore pomenutog pronalaska „Tretman B“) kod zdravih ispitanika. Nisu identifikovani novi ili neočekivani bezbednosni signali.

Dodatni biološki primeri

Studije se sprovode radi ispitivanja bezbednosti, podnošljivosti i/ili efikasnosti formulacija izuma (posebno formulacije visokog opterećenja od 560 mg) kod ispitanika sa bolešću kako je ovde definisano (npr. hronična limfocitna leukemija, relapsni/refraktorni limfom plaštenih ćelija, itd.). Slične studije se takođe mogu sprovesti za testiranje takvih formulacija u kombinaciji (kao što je ovde opisano).

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Farmaceutski sastav koji sadrži ibrutinib, pri čemu je ibrutinib jedinjenje sa strukturom jedinjenja 1,

Jedinjenje 1; i pri čemu farmaceutski sastav sadrži i) najmanje 60 tež.% ibrutiniba, i ii) ekscipijente koji sadrže 4-7 tež.% manitola i 13-16 tež.% krospovidona od ukupne težine farmaceutskog sastava.
2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski sastav sadrži 60 tež.% do 80 tež.% ibrutiniba, 65 tež.% do 80 tež.% ibrutiniba, 65 tež.% do 75 tež.% ibrutiniba, ili 70 tež.% ibrutiniba.
3. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, pri čemu farmaceutski sastav sadrži intragranularne i ekstragranularne sastojke.
4. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, pri čemu su ibrutinib i manitol intragranularni sastojci.
5. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, pri čemu farmaceutski sastav sadrži 4 tež.% do 6 tež.% manitola, ili 5 tež.% manitola.
6. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, pri čemu je krospovidon intragranularni i ekstragranularni sastojak.
7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu farmaceutski sastav sadrži 14 tež.% do 16 tež.% krospovidona, ili 15 tež.% krospovidona.
8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutski sastav sadrži 70 tež.% ibrutiniba, 5 tež.% manitola i 15 tež.% krospovidona.
9. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu se farmaceutski sastav priprema postupkom vlažne granulacije.
10. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, koji dalje sadrži najmanje jednu dodatnu farmaceutski prihvatljivu pomoćnu supstancu.
11. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja koja sadrži farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 i jedne ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih pomoćnih supstanci.
12. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 11, pri čemu: (i) jedna ili više dodatnih pomoćnih supstanci su prisutne u količini od 7 tež.% do 13 tež.%.
13. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-12, pri čemu se jedna ili više dodatnih pomoćnih supstanci biraju iz grupe koja se sastoji od veziva, maziva, glidanata i surfaktanata.
14. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-13, pri čemu je najmanje jedan dodatni ekscipijens surfaktanat.
15. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 14, u kojoj je surfaktant natrijum lauril sulfat.
16. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je natrijum lauril sulfat prisutan u količini od 0 do 10 tež,%, 4 tež.% do 8 tež.%, ili 6 tež.% do 8 tež.%.
17. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-16, pri čemu je najmanje jedan dodatni ekscipijens glidant.
18. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je glidant silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid).
19. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je silicijum dioksid (koloidni silicijum dioksid) prisutan u količini od 0 do 5 tež.%, 0,1 tež.% do 1,5 tež.%, 0,4 tež.% do 0,8 tež.% ili 0,5 tež.% do 0,6 tež.%.
20. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-19, pri čemu je najmanje jedan dodatni ekscipijens mazivo.
21. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je mazivo magnezijum stearat.
22. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je magnezijum stearat prisutan u količini od 0,01 tež.% do 5 tež.%, 0,01 tež.% do 2 tež.%, 0,1 tež.% do 0,7 tež.% ili 0,5 tež.% do 0,6 tež.%).
23. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-22, pri čemu je najmanje jedan dodatni ekscipijens vezivo.
24. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 23, pri čemu je vezivo polivinilpirolidon ili PVPK 29/32.
25. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 11 koja se sastoji od najmanje 60 tež.% ibrutiniba i intragranularnih i ekstragranularnih pomoćnih supstanci; pri čemu intragranularne pomoćne supstance obuhvataju manitol, natrijum lauril sulfat i krospovidon; a ekstragranularne pomoćne supstance obuhvataju polivinilpirolidon, natrijum lauril sulfat, krospovidon, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat.
26. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 25, pri čemu intragranularne pomoćne supstance sadrže manitol u količini od 4 tež.% do 7 tež.%, 4 tež.% do 6 tež.%, ili 5 tež.%; krospovidon u količini od 6 tež.% do 9 tež.%, 7 tež.% do 8 tež.%, ili 7,5 tež.%; i natrijum lauril sulfat u količini od 0 do 2 tež.%, 0,5 tež.% do 1,5 tež.%, ili 1 tež.%; i ekstragranularne pomoćne supstance sadrže polivinilpirolidon u količini od 0 do 4 tež.%, 1 tež.% do 3 tež.%, ili 5 tež.%; natrijum lauril sulfat u količini od 4 tež.% do 8 tež.%, 5 tež.% do 7 tež.%, ili 6 tež.%; krospovidon u količini od 4 tež.% do 10 tež.%, 5 tež.% do 9 tež.%, ili 7,5 tež.%; koloidni silicijum dioksid u količini od 0,1 tež.% do 1,0 tež.%, ili 0,3 tež.% do 0,8 tež.%, ili 0,5 tež.%; i magnezijum stearat u količini od 0,1 tež.% do 1,0 tež.%, ili 0,3 tež.% do 0,8 tež.%, ili 0,5 tež.%.
27. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 11 koja sadrži: a) 60 tež.% do 80 tež.% ibrutiniba, b) 4 tež.% do 7 tež.% manitola, c) 13 tež.% do 16 tež.% krospovidona, d) 1 tež.% do 3 tež.% polivinilpirolidona, e) 5 tež.% do 10 tež.% natrijum lauril sulfata, f) 0,1 tež.% do 1,0 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) 0,1 tež.% do 1,0 tež.% magnezijum stearata.
28. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema patentnom zahtevu 27 koja sadrži: a) 65 tež.% do 75 tež.% ibrutiniba, b) 4 tež.% do 6 tež.% manitola, 1 c) 14 tež.% do 16 tež.% krospovidona, d) 1 tež.% do 3 tež.% polivinilpirolidona, e) 6 tež.% do 8 tež.% natrijum lauril sulfata, f) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% magnezijum stearata. a) 69 tež.% do 71 tež.% ibrutiniba, b) 4 tež.% do 6 tež.% manitola, c) 14 tež.% do 16 tež.% krospovidona, d) 1,5 tež.% do 2,5 tež.% polivinilpirolidona, e) 6 tež.% do 8 tež.% natrijum lauril sulfata, f) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% magnezijum stearata. a) 70 tež.% ibrutiniba, b) 5 tež.% manitola, c) 15 tež.% krospovidona, d) 2 tež.% polivinilpirolidona, e) 7 tež.% natrijum lauril sulfata, f) 0,5 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i g) 0,5 tež.% magnezijum stearata. a) 69 tež.% do 71 tež.% ibrutiniba, b) 4 tež.% do 6 tež.% manitola, 2 c) 7 tež.% do 8 tež.% krospovidona (intragranularnog), d) 7 tež.% do 8 tež.% krospovidona (ekstragranularnog), e) 0,5 tež.% do 1,5 tež.% natrijum lauril sulfata (intragranularno), f) 5 tež.% do 7 tež.% natrijum lauril sulfata (ekstragranularnog), g) 1 tež.% do 3 tež.% polivinilpirolidona, h) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i i) 0,4 tež.% do 0,6 tež.% magnezijum stearata. ili a) 70 tež.% ibrutiniba, b) 5 tež.% manitola, c) 7,5 tež.% krospovidona (intragranularnog), d) 7,5 tež.% krospovidona (ekstragranularnog), e) 1 tež.% natrijum lauril sulfata (intragranularnog), f) 6 tež.% natrijum lauril sulfata (ekstragranularnog), g) 2 tež.% polivinilpirolidona, h) 0,5 tež.% koloidnog silicijum dioksida, i i) 0,5 tež.% magnezijum stearata.
29. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 25-28, pri čemu je ukupna težina tablete 800 mg.
30. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 25-28, pri čemu je ibrutinib u količini od 560 mg.
31. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-30, pri čemu je ibrutinib u mikronizovanom obliku.
32. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-31, pri čemu se formulacija koristi za doziranje jednom dnevno.
33. Formulacija čvrste tablete visokog opterećenja prema bilo kom od patentnih zahteva 11-32, pri čemu je formulacija u oralnom doznom obliku.
34. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 ili tabletna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 11-33 za upotrebu kao lek kod pacijenta kome je potreban takav tretman, i pri čemu je navedeni sastav ili formulacija u terapeutski efikasnoj količini.
35. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 ili formulacija tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 11-33 za upotrebu u lečenju: autoimune bolesti; heteroimune bolesti; raka dojke; mastocitoza; osteoporoza ili poremećaja resorpcije kostiju; zapaljenske bolesti ili stanja; lupusa; i/ili heteroimune bolesti ili stanja, kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, i pri čemu je navedeni sastav ili formulacija terapijski efikasne količine.
36. Farmaceutski sastav ili formulacija tablete za upotrebu prema patentnom zahtevu 35, pri čemu je autoimuna bolest reumatoidni artritis ili lupus.
37. Farmaceutski sastav ili formulacija tablete za upotrebu prema patentnom zahtevu 35, pri čemu je rak: proliferativni poremećaj B-ćelija; difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom ili hronična limfocitna leukemija; rak koji je maligna bolest B ćelija; rak koji je maligna bolest B ćelija izabrana između hronične limfocitne leukemije (CLL)/ malog limfocitnog limfoma (SLL), limfoma plaštenih ćelija (MCL), difuznog limfoma velikih B ćelija (DLBCL) i multiplog mijeloma; rak koji je limfom, leukemija ili solidni tumor; ili difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom, hronični limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija, prolimfocitna leukemija B ćelija, limfoplazmacitni limfom/Waldenström makroglobulinemija, limfom slezine marginalne zone, plazma ćelijski mijelom, plazmacitom, ekstranodalni limfom B ćelija marginalne zone, limfom čvornih marginalnih B ćelija, limfom plaštenih ćelija, medijastinalni (timični) limfom velikih B ćelija, intravaskularni limfom velikih B ćelija, primarni efuzioni limfom, burkitski limfom/leukemija ili limfomatoidna granulomatoza. 4
38. Proces pripreme farmaceutskog sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 ili formulacije tablete prema bilo kom od patentnih zahteva 11-33, proces koji se sastoji od pripreme vlažnih granula koje se sastoje od ibrutiniba i najmanje jedne pomoćne supstance postupkom vlažne granulacije
39. Proces prema patentnom zahtevu 38, pri čemu vlažne granule sadrže ibrutinib, manitol, krospovidon i natrijum lauril sulfat.
40. Proces prema patentnom zahtevu 38 ili 39, koji dalje sadrži a) sušenje vlažnih granula radi formiranja suvih granula, b) mlevenje suvih granula da bi se formirale mlevene granule, c) mešanje mlevenih granula sa ekstragranularnim pomoćnim materijama da bi se formirala smeša, i d) komprimovanje smeše da bi se formirale tablete.
41. Proces prema patentnom zahtevu 40, pri čemu ekstragranularne pomoćne supstance sadrže polivinilpirolidon, natrijum lauril sulfat, krospovidon, koloidni silicijum dioksid i magnezijum stearat.