ES3041987T3 - Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment - Google Patents

Anti-fgfr2 antibodies in combination with chemotherapy agents in cancer treatment

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ES3041987T3
ES3041987T3 ES18730518T ES18730518T ES3041987T3 ES 3041987 T3 ES3041987 T3 ES 3041987T3 ES 18730518 T ES18730518 T ES 18730518T ES 18730518 T ES18730518 T ES 18730518T ES 3041987 T3 ES3041987 T3 ES 3041987T3
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James Hnatyszyn
Hong Xiang
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Five Prime Therapeutics Inc
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Abstract

Esta solicitud se refiere a usos de anticuerpos contra el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), incluidos los anticuerpos contra la isoforma FGFR2-IIIb (también conocida como FGFR2b), en el tratamiento de ciertos cánceres en combinación con quimioterapia mFOLFOX6. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Anticuerpos anti-fgfr2 en combinación con agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer
[0003] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 62/507.053, presentada el 16 de mayo de 2017, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 62/581.992, presentada el 6 de noviembre de 2017.
[0004] CAMPO
[0005] Esta solicitud se refiere a los usos de anticuerpos contra el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), incluidos los anticuerpos contra la isoforma FGFR2-IIIb del FGFR2 (también conocida como FGFR2b), en el tratamiento de ciertos cánceres en combinaciones con quimioterapia mFOLFOX6.
[0006] ANTECEDENTES
[0007] Los miembros de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a cuatro receptores de tirosina cinasa conocidos, los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos 1-4 (FGFR1-4) y sus isoformas, uniéndose los diversos FGF a los diferentes FGFR en distintos grados (Zhang et al., J. Biol. Chem. 281:15694, 2006). Se proporciona una secuencia proteínica de FGFR2 humano en, por ejemplo, GenBank Locus AF487553. Cada FGFR consiste en un dominio extracelular (ECD) que comprende tres dominios similares a inmunoglobulina (Ig) (D1, D2 y D3), una única hélice transmembrana, y un dominio de cinasa catalítica intracelular (Mohammadi et al., Cytokine Growth Factor Revs, 16:107, 2005). Los FGF se unen a los receptores principalmente a través de regiones en D2 y D3 de los receptores. Hay un tramo contiguo de aminoácidos ácidos en el conector entre D1 y D2 denominado "secuencia ácida" (AB). Se cree que la región que contiene D1 y AB está implicada en la autoinhibición del receptor, que se libera por unión al ligando.
[0008] Los FGFR se caracterizan por un empalme alternativo múltiple de sus ARNm, lo que da lugar a una variedad de isoformas (Ornitz et al., J. Biol. Chem. 271:15292, 1996; véase también Swiss-Prot P21802 y las isoformas P21802-1 a -20 para secuencias de FGFR2 y sus isoformas). De forma notable, hay formas que contienen los tres dominios de Ig (isoforma a) o solamente los dos dominios de Ig D2 y D3 sin el dominio D1 (isoforma p). En FGFR1, FGFR2 y FGFR3, todas las formas contienen la primera mitad de D3 denominada IIIa, pero se pueden utilizar dos exones alternativos para la segunda mitad de D3, lo que da lugar a las formas IIIb y IIIc. Para FGFR2, estos se denominan respectivamente FGFR2-IIIb y FGFR2-IIIc (o simplemente FGFR2b y FGFR2c); las formas beta correspondientes se denominan FGFR2(beta)IIIb y FGFR2(beta)IIIc. La forma FGFR2-IIIb de FGFR2 (también denominada K-sam-II) es un receptor de alta afinidad para los miembros de la familia FGF1 y KGF (FGF7, FGF10 y FGF22), mientras que FGFR2-IIIc (también denominada K-sam-I) se une bien a FGF1 y FGF2, pero no se une a los miembros de la familia KGF (Miki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:246, 1992). De hecho, FGFR2-IIIb es el único receptor para los miembros de la familia KGF (Ornitz et al., 1996,op. cit.)y, por lo tanto, también se le denomina KGFR.
[0009] Los FGFR y sus isoformas se expresan de manera diferencial en diversos tejidos. FGFR2-IIIb (y las formas IIIb de FGFR1 y FGFR3) se expresa en tejidos epiteliales, mientras que FGFR2-IIIc se expresa en tejidos mesenquimales (Duan et al., J. Biol. Chem. 267:16076, 1992; Ornitz et al., 1996,op. cit.).Determinados ligandos FGF de estos receptores tienen un patrón opuesto de expresión. Por lo tanto, los miembros de la subfamilia KGF, incluidos FGF7 (KGF), FGF10 y FGF22, se unen solo a FGFR2-IIIb (Zhang et al.,op. cit.)y se expresan en tejidos mesenquimales, por lo que pueden ser efectores paracrinos de células epiteliales (Ornitz et al., 1996,op. cit.).Por el contrario, los miembros de la subfamilia FGF4, FGF4-6, se unen a FGFR2-IIIc y se expresan en linajes epiteliales y mesenquimales, por lo que pueden tener funciones autocrinas o paracrinas. Debido a los patrones de expresión de las isoformas de FGFR2 y sus ligandos, FGFR2 juega un papel en las interacciones epiteliales-mesínquimales (Finch et al., Dev. Dyn.
[0010] 203:223, 1995), por lo que no es sorprendente que la eliminación del FGFR2-IIIb en ratones conduzca a graves defectos embrionarios y letalidad (De Moerlooze et al., Development 127:483, 2000).
[0011] Un anticuerpo FPA144 en combinación con regímenes de quimioterapia estándar puede exhibir un efecto aditivo en modelos de cáncer específicos (Gemo et al., Cancer Research XP-002782800, Resumen 5446). En un estudio diferente, se examinaron la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis crecientes de FPA144 en el cáncer gástrico sin la participación de un régimen de quimioterapia (Bendell et al., 2016).
[0012] Un ensayo clínico aleatorizado de fase III que comparó la combinación de capecitabina y oxaliplatino (CAPOX) con la combinación de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX6 modificado) como terapia adyuvante en pacientes con cáncer colorrectal de alto riesgo operado en estadio II o estadio III no informó diferencias significativas en la eficacia de FOLFOX versus CAPOX como tratamiento adyuvante (Pectasides et al., BMC Cancer. 15: 384, 2015). Sibertin Blanc et al. evaluaron las promesas y los riesgos de los anticuerpos monoclonales para el tratamiento del cáncer gástrico (Expert Opinion on Biological Therapy. 16(6):759-769, 2016).
[0013] El documento WO 2012/162561 divulga complejos que comprenden un anticuerpo y al menos un dominio de reconocimiento modular (MRD) que forman composiciones de unión multivalentes o monovalentes que demuestran una actividad biológica sinérgica en comparación con las combinaciones de monoterapia convencionales.
[0015] KGF (FGF7) y KGFR (FGFR2-IIIb) se sobreexpresan en muchos cánceres de páncreas (Ishiwata et al., Am. J. Pathol.
[0016] 153: 213, 1998) y su coexpresión se correlaciona con un mal pronóstico (Cho et al., Am. J. Pathol. 170: 1964, 2007). Se encontraron mutaciones somáticas del gen FGFR2 en el 12% de un gran panel de carcinomas endometriales (uterinos) y en varios casos analizados fueron necesarias para la supervivencia de las células tumorales (Dutt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:8713, 2008). En dos tumores, se encontró que la mutación de FGFR2 era la misma sustitución S252W asociada con síndrome de Apert. La amplificación y sobreexpresión de FGFR2 está asociada con el tipo difuso e indiferenciado de cáncer gástrico, que tiene un pronóstico particularmente malo, y la inhibición de la actividad de FGFR2 por compuestos de moléculas pequeñas inhibió potentemente la proliferación de dichas células cancerosas (Kunii et al., Cáncer Res. 68:2340, 2008; Nakamura et al., Gastroenterol. 131:1530, 2006).
[0018] Se ha informado que la inhibición de la señalización de FGFR mejora la inmunidad antitumoral y perjudica la metástasis en el cáncer de mama.(Véase, por ejemplo,T Ye et al., Breast Cancer Res. Treat. 143: 435-446 (2014).) Los anticuerpos anti-FGFR2 también se han probado en modelos de cáncer gástrico, por ejemplo. Se describen anticuerpos anti-FGFR2 particulares, por ejemplo, en la patente estadounidense n.° 8.101.723 B2, incluidos anticuerpos monoclonales que se unen al FGFR2-IIIb humano pero se unen peor o no se unen al FGFR2-IIIc y viceversa. La publicación de patente de EE. UU. N.° 2015-0050273 A1 describe ciertos anticuerpos afucosilados que se unen a FGFR2-IIIb.
[0020] SUMARIO
[0022] La presente divulgación proporciona anticuerpos para su uso en métodos de tratamiento del cáncer gástrico, en un sujeto humano, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un receptor de factor de crecimiento de fibroblastos anti-2 (anti-FGFR2) y quimioterapia FOLFOX6 modificada (mFOLFOX6). Según la invención, el anticuerpo anti-FGFR2 es un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[0024] Más específicamente, en un aspecto, la presente invención se refiere a un anticuerpo afucosilado anti-receptor 2 IIIb del factor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGFR2-Illb) para su uso en un método de tratamiento del cáncer gástrico en un sujeto humano, en donde el método comprende administrar el anticuerpo de forma concurrente o secuencial con un régimen de quimioterapia, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se selecciona de:
[0026] (a) un anticuerpo que comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende:
[0028] (i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
[0030] (ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
[0032] (iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
[0034] y la región variable de la cadena ligera comprende:
[0036] (iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
[0038] (v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
[0040] (vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
[0042] (b) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; y
[0044] (c) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3,
[0046] en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 10-15 mg/kg una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días, y en donde el régimen de quimioterapia comprende una combinación de 50-100 mg/m2 de oxaliplatino, 100-400 mg/m2 de leucovorina y 100-400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa (IV) o bolo IV seguido de la administración de 2000-2500 mg/m2 de 5-FU por infusión IV durante 44-48 horas.
[0048] En algunas realizaciones, el anticuerpo tal como se define por las secuencias de la región hipervariable mencionadas anteriormente comprende una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; o una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3.
[0050] En algunas realizaciones, el cáncer gástrico es localmente avanzado, irresecable o metastásico.
[0052] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días.
[0053] En algunas realizaciones, se administra al menos una dosis intermedia de 3-8 mg/kg, 5-8 mg/kg, 7-8 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg u 8 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb entre dos dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb.
[0055] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede tener una o más de las siguientes propiedades: se une a FGFR2-IIIb con mayor afinidad que a FGFR2-IIIc o no se une de manera detectable a FGFR2-INc; inhibe la unión de FGF2 a FGFR2 humano; inhibe la unión de FGF7 a FGFR2 humano; inhibe el crecimiento de un tumor humano en un modelo de tumor de ratón; induce una actividad de ADCC; posee una actividad de ADCC mejorada; está afucosilado; y es capaz de aumentar el número de una o más células positivas para PD-L1, células NK, células T CD3+, células T CD4+, células T CD8+ y macrófagos en el tejido tumoral en un modelo de tumor de ratón en comparación con un control.
[0057] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende: una región hipervariable de cadena pesada H1 (HVR-H1) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; una HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y una HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y la región variable de cadena ligera comprende: una región hipervariable de cadena ligera L1 (HVR-L1) que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, la cadena pesada
[0059] En algunas realizaciones, (i) se administra una dosis intermedia de 5-8 mg/kg 6-8 días después de al menos una dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb y 6-8 días antes de la dosis posterior de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-F GFR2-Illb; (ii) se administran 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb cada 14 días y se administra una dosis intermedia de 7-8 mg/kg 7 días después de al menos una dosis de 15 mg/kg y 7 días antes de la dosis posterior de 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Il lb; (iii) se administran 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb cada 14 días y se administra una dosis intermedia de 7,5 mg/kg 7 días después de al menos una dosis de 15 mg/kg y 7 días antes de la dosis posterior de 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb; y/o (iv) la dosis intermedia del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra después de la primera administración de la dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en cualquiera de (i) a (iii).
[0061] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días y 6-8 días después de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra además en una dosis de 7,5 mg/kg.
[0063] En una realización, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra a una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días y en donde 7 días después de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra a una dosis de 7,5 mg/kg.
[0065] En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 10 a 21 días, una vez cada 10 a 15 días, una vez cada 10 días, una vez cada 11 días, una vez cada 12 días, una vez cada 13 días, una vez cada 14 días, una vez cada 15 días, una vez cada 16 días, una vez cada 17 días, una vez cada 18 días, una vez cada 19 días, una vez cada 20 días o una vez cada 21 días.
[0067] En una realización, el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 14 días.
[0069] En algunas realizaciones, se administran una o más administraciones del régimen de quimioterapia antes de administrar el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[0071] En algunas realizaciones, se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb y/o se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2.
[0073] En una realización, la sobreexpresión de FGFR2-IIIb se determina mediante inmunohistoquímica (IHC), y/o en donde la amplificación del gen FGFR2 se determina obteniendo la relación de FGFR2 con el centrómero del cromosoma 10 (CEN10) mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH), en donde el gen FGFR2 se considera amplificado si la relación FGFR2/CEN10 determinada por FISH es mayor o igual a 2, o se determina en el ADN tumoral circulante (ADNct).
[0074] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un anticuerpo anti-receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 IIIb afucosilado (anti-FGFR2-IIIb) para su uso en un método de tratamiento del cáncer gástrico localmente avanzado, irresecable o metastásico que sobreexpresa FGFR2-IIIb en un sujeto humano. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y un régimen de quimioterapia que comprende una combinación de oxaliplatino, leucovorina y 5-fluorouracilo (5-FU), donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende:
[0076] (i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
[0078] (ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
[0080] (iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
[0082] y la región variable de la cadena ligera comprende:
[0084] (iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
[0086] (v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
[0088] (vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
[0090] y en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra por vía intravenosa en una dosis de 10-15 mg/kg seguido de la administración del régimen de quimioterapia que comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa o bolo intravenoso seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU por infusión intravenosa durante 44-48 horas; y en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días.
[0092] En una realización, (a) el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra por vía intravenosa a una dosis de 15 mg/kg, (b) el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran cada 14 días el mismo día, y (c) se administra una dosis única de 7,5 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb 7 días después de la primera dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb y antes de la segunda dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb.
[0094] En algunas realizaciones, se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb como lo indica una señal IHC de 2+ o 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales y/o en donde se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2 en ADNtc.
[0096] En algunas realizaciones, el sujeto recibió dos administraciones del régimen de quimioterapia antes de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. El dominio variable del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En algunas realizaciones, el dominio variable de cadena ligera del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En algunas realizaciones, el dominio variable de cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En algunas realizaciones, el dominio variable de cadena ligera del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En algunas realizaciones, la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95 % idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En algunas realizaciones, la cadena ligera del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb es quimérico, humanizado o humano. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se selecciona entre un Fab, un Fv, un scFv, un Fab', y un (Fab')2.
[0098] En algunas realizaciones de los métodos aquí descritos, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene una o más de las siguientes propiedades: carece de una fucosa en la posición Asn297; comprende una región constante de cadena ligera<k>; comprende una región constante de cadena pesada IgG1; tiene una actividad ADCC mejoradain vitroen comparación con un anticuerpo que tiene la misma secuencia de aminoácidos que está fucosilada en la posición Asn297; tiene una afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA en comparación con un anticuerpo que tiene la misma secuencia de aminoácidos que está fucosilada en la posición Asn297; y es capaz de aumentar el número de una o más células positivas para PD-L1, células NK, células T CD3+, células T CD4+, células T CD8+ y macrófagos en tejido tumoral en un modelo de tumor de ratón en comparación con un control.
[0100] En algunas realizaciones de los métodos aquí descritos, el sujeto humano tiene un cáncer gástrico que está localmente avanzado, es irresecable o metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer gástrico es cáncer gastroesofágico.
[0101] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra una vez cada 10 a 21 días, una vez cada 10 a 15 días, una vez cada 10 días, una vez cada 11 días, una vez cada 12 días, una vez cada 13 días, una vez cada 14 días, una vez cada 15 días, una vez cada 16 días, una vez cada 17 días, una vez cada 18 días, una vez cada 19 días, una vez cada 20 días o una vez cada 21 días. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 10 mg/kg o 15 mg/kg, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra una vez cada 14 días. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) mediante infusión intravenosa (IV) o bolo IV seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión IV durante 44 a 48 horas. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 10 a 21 días, una vez cada 10 a 15 días, una vez cada 10 días, una vez cada 11 días, una vez cada 12 días, una vez cada 13 días, una vez cada 14 días, una vez cada 15 días, una vez cada 16 días, una vez cada 17 días, una vez cada 18 días, una vez cada 19 días, una vez cada 20 días o una vez cada 21 días. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 14 días. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) mediante infusión intravenosa (IV) o bolo IV seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión IV durante 44-48 horas, en donde el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 14 días.
[0102] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran de forma concurrente o secuencial. En algunas realizaciones, se administran una o más administraciones del régimen de quimioterapia antes de administrar el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, se administran dos administraciones del régimen de quimioterapia antes de administrar el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIB se administra el mismo día que el régimen de quimioterapia y antes de la administración del régimen de quimioterapia.
[0103] En algunas realizaciones, se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb y/o se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar si el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb y/o determinar si el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2. En algunas realizaciones, la sobreexpresión de FGFR2-IIIb se determina a nivel de proteína mediante inmunohistoquímica (IHC). En algunas realizaciones, la sobreexpresión se determinó previamente o se determina mediante una señal IHC de 3+ en al menos el 10 %, 20 %, 30 %, 40 % o 50 % de las células tumorales. En algunas realizaciones, la amplificación del gen FGFR2 se determinó previamente o se determina obteniendo la relación entre FGFR2 y el centrómero del cromosoma 10 (CEN10) mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH), en donde el gen FGFR2 se considera amplificado si la relación FGFR2/CEN10 determinada por FISH es mayor o igual a 2. En algunas realizaciones, la amplificación de FGFR2 se detectó previamente o se detecta en el ADN tumoral circulante (ADNtc).
[0104] Algunas realizaciones de la presente divulgación abarcan un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb para su uso en métodos de tratamiento de cáncer gástrico localmente avanzado, irresecable o metastásico en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 IIIb (anti-FGFR2-IIIb) y un régimen de quimioterapia, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, en donde la región variable de cadena pesada comprende:
[0105] (i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
[0106] (ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
[0107] (iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
[0108] y la región variable de la cadena ligera comprende:
[0109] (iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
[0110] (v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
[0111] (vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
[0112] en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra por vía intravenosa a una dosis de 10-15 mg/kg seguido de la administración de mFOLFOX6 que comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa o bolo intravenoso seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU por infusión intravenosa durante 44-48 horas; y en donde el anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran cada 14 días más menos 3 días, o una vez cada 11-17 días. En algunas de estas realizaciones, (a) el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra por vía intravenosa a una dosis de 15 mg/kg, (b) el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran cada 14 días el mismo día, y (c) se administra una dosis única de 7,5 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb 7 días después de la primera dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y antes de la segunda dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[0114] En algunas realizaciones de este documento, se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb como lo indica una señal IHC de 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales y/o se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2 en ADNtc. En algunas de estas realizaciones, el sujeto recibió dos administraciones del régimen de quimioterapia antes de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[0116] La presente divulgación también abarca composiciones que comprenden un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb como se describe en este documento y cada uno de oxaliplatino, leucovorina y 5-FU, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de cáncer gastrointestinal, tal como cáncer gástrico, en un paciente de acuerdo con cualquiera de los métodos anteriores. Dichas composiciones pueden comprender una combinación de un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb como se describe en este documento y al menos uno de oxaliplatino, leucovorina y 5-FU. El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y al menos uno de oxaliplatino, leucovorina y 5-FU pueden estar en contenedores o compartimentos separados. Las composiciones pueden comprender una combinación del anticuerpo y cada uno de oxaliplatino, leucovorina y 5-FU en recipientes o compartimentos separados. Las composiciones pueden comprender además instrucciones para su uso en el tratamiento del cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer gástrico.
[0118] En algunas realizaciones de los métodos aquí descritos, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene las secuencias de aminoácidos de la región hipervariable de cadena pesada y ligera (HVR) H1, H2, H3, L1, L2 y L3 de los anticuerpos monoclonales GAL-FR21, GAL-FR22 o GAL-FR23, descritos en la patente estadounidense n.° 8.101.723 B2. En algunas realizaciones, la región variable de la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende: (i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y (iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y la región variable de la cadena ligera comprende: (iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
[0120] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene un dominio variable de cadena pesada que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene un dominio variable de cadena ligera que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En algunas realizaciones, el dominio variable de cadena pesada es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:4, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:4 y el dominio variable de cadena ligera es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:5, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:5. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene una cadena pesada que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene una cadena ligera que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3. En algunas realizaciones, la cadena pesada es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y la cadena ligera es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:3, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3.
[0122] En algunas realizaciones, la región variable de la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende: (i) CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16; (ii) CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; y (iii) CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; y la región variable de la cadena ligera comprende: (iv) CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; (v) CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; y (vi) CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 22.
[0124] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene un dominio variable de cadena pesada que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb tiene un dominio variable de cadena ligera que es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19. En algunas realizaciones, el dominio variable de cadena pesada es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15 y el dominio variable de cadena ligera es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 19.
[0125] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo carece de fucosa en Asn297. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una región constante de cadena ligera kappa. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada IgG 1. En algunas realizaciones, un anticuerpo afucosilado tiene una actividad ADCC (citotóxica celular dependiente de anticuerpos) mejoradain vitroy/oin vivoen comparación con un anticuerpo que tiene la misma secuencia de aminoácidos que está fucosilada en Asn297. En algunas realizaciones, un anticuerpo afucosilado tiene una afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA en comparación con un anticuerpo que tiene la misma secuencia de aminoácidos que está fucosilada en la posición Asn297. En algunas realizaciones, el anticuerpo afucosilado es capaz de aumentar la cantidad de una o más células positivas para PD-L1, células NK, células T CD3+, células T CD4+, células T CD8+ y macrófagos en el tejido tumoral en un xenoinjerto de ratón y/o un modelo tumoral singénico en comparación con un control (por ejemplo, en comparación con un anticuerpo de control que no se dirige a FGFR2).
[0127] Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de las reivindicaciones. Los encabezados de sección usados en el presente documento son para fines organizativos solo y no se deben interpretar como limitantes de la materia descrita.
[0129] Breve descripción de los dibujos
[0131] LaFig. 1muestra los esquemas de administración para la parte I de aumento de dosis del ensayo clínico descrito a continuación en el Ejemplo 1. La cohorte inicial está en el nivel de dosis 1, y las inscripciones posteriores se realizarán en los niveles de dosis 1 ,2 o -1 , como se muestra en la figura de acuerdo con el análisis de la presencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT), como se proporciona a continuación en la Tabla 2.
[0133] LaFig.2proporciona un diagrama de flujo que muestra las evaluaciones de pacientes que se realizarán para la parte I del ensayo clínico que se describe a continuación en el Ejemplo 1.
[0135] LaFig.3muestra los esquemas de administración para la escalada de dosis (fase 1) del ensayo clínico descrito en el Ejemplo 2. Las cohortes iniciales son las cohortes 1 y 2, con la cohorte 3 abierta si es necesario y otra cohorte 4 (no se muestra) también abierta si es necesario. Se proporcionan más detalles en el Ejemplo 2 a continuación.
[0137] DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES PARTICULARES
[0139] Definiciones
[0141] Salvo que se definan de otro modo, los términos científicos y técnicas usados en relación con la presente invención tendrán los significados que comprenden normalmente los expertos en la materia. Además, a menos que el contexto requiera lo contrario, los términos en singular deberán incluir pluralidades y los términos en plural deberán incluir el singular.
[0143] Se conocen en la técnica técnicas ejemplares utilizadas en relación con ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos, cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección), reacciones enzimáticas y técnicas de purificación. Se describen muchas de estas técnicas y procedimientos, por ejemplo, en Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), entre otros lugares. Además, también se conocen en la técnica técnicas ejemplares para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, formulación y administración farmacéutica y tratamiento de pacientes.
[0145] En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. En el contexto de una reivindicación dependiente múltiple, el uso de "o" se refiere a más de una reivindicación independiente o dependiente precedente únicamente en la alternativa. Además, términos tales como "elemento" o "componente" abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, a menos que se indique específicamente lo contrario.
[0147] Tal como se utilizan de conformidad con la presente divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán que tienen los siguientes significados:
[0149] Los términos"molécula de ácido nucleico"y"polinucleótido"pueden usarse indistintamente y hacen referencia a un polímero de nucleótidos. Dichos polímeros de nucleótidos pueden contener nucleótidos naturales y/o no naturales, e incluyen, aunque sin limitación, ADN, ARN y APN."Secuencia de ácido nucleico"se refiere a la secuencia lineal de nucleótidos que comprende la molécula de ácido nucleico o polinucleótido.
[0151] Los términos"polipéptido"y"proteína"se utilizan indistintamente para referirse a un polímero de residuos de aminoácidos y no están limitados a una longitud mínima. Dichos polímeros de residuos aminoacídicos pueden contener residuos aminoacídicos naturales o no naturales, e incluyen, aunque sin limitación, péptidos, oligopéptidos, dímeros, trímetros y multímeros de residuos aminoacídicos. Tanto las proteínas de longitud completa como los fragmentos de las mismas están englobados por la definición. Las expresiones también incluyen modificaciones tras la expresión del polipéptido, por ejemplo, glucosilación, sialilación, acetilación, fosforilación y similares. Además, para los propósitos de la presente invención, un "polipéptido" se refiere a una proteína que incluye modificaciones, tales como eliminaciones, adicionales y sustituciones (en general de naturaleza conservadora), en la secuencia natural, siempre que la proteína mantenga la actividad deseada. Estas modificaciones pueden ser deliberadas, como a través de mutagénesis dirigida al sitio, o pueden ser accidentales, tal como a través de mutaciones de los huéspedes que producen las proteínas o errores debidos a la amplificación por PCR.
[0153] "FGFR2"se refiere al receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos humano, incluidas cualquiera de sus formas empalmadas alternativamente, tales como las formas de empalme IIIa, IIIb y IIIc. El término FGFR2 abarca el FGFR2 de tipo salvaje y las formas mutantes que se producen de forma natural, tales como las formas mutantes activadoras de FGFR2, tal como FGFR2-S252W, que se encuentra en algunas células cancerosas."FGFR2-IIIb"o"FGFR2b"se utilizan indistintamente para referirse a la forma de empalme del receptor 2 IIIb del factor de crecimiento de fibroblastos humano. Una secuencia ejemplar de FGFR2-IIIb humana se muestra en el GenBank número de acceso NP_075259.4, con fecha del 7 de julio de 2013. Una secuencia de aminoácidos FGFR2-IIIb humana madura ejemplar no limitante se muestra en SEQ ID NO: 1."FGFR2-IIIc"o"FGFR2c"se utilizan indistintamente para referirse a la forma de empalme del receptor 2 IIIc del factor de crecimiento de fibroblastos humano. Una secuencia ejemplar de FGFR2-IIIc humana se muestra en el GenBank número de acceso NP_000132.3, con fecha del 7 de julio de 2013. Una secuencia de aminoácidos madura FGFR2-IIIc ejemplar no limitante se muestra en SEQ ID NO: 12.
[0155] Un"dominio extracelular de FGFR2"o"ECD de FGFR2"se refiere a un dominio extracelular del FGFR2 humano, incluidas sus variantes naturales y modificadas. Se proporciona un ejemplo de un ECD de FGFR2 en SEQ ID NOs: 13.
[0157] El término"anticuerpo"como se utiliza en este documento se refiere a una molécula que comprende al menos regiones hipervariables (HVR) H1, H2 y H3 de una cadena pesada y L1, L2 y L3 de una cadena ligera, en donde la molécula es capaz de unirse al antígeno. El término anticuerpos incluye, aunque sin limitación, fragmentos que pueden unirse al antígeno, tales como Fv, Fv monocatenario (scFv), Fab, Fab' y (Fab')2. El término anticuerpo también incluye, pero no se limita a, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos y anticuerpos de varias especies como ratón, humano, mono cynomolgus, etc. También incluye anticuerpos conjugados con otras moléculas como fármacos de moléculas pequeñas, anticuerpos biespecíficos y anticuerpos multiespecíficos.
[0159] Un anticuerpo"anti-FGFR2"se refiere a un anticuerpo que se une específicamente a FGFR2. Un anticuerpo"anti-FGFR2-IIIb"o anticuerpo"anti-FGFR2b"se refiere a un anticuerpo que se une específicamente a FGFR2-IIIb (también conocido como FGFR2b). Este anticuerpo tiene una mayor afinidad por FGFR2-IIIb que por otras isoformas de FGFR2, tal como FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, es posible que el anticuerpo no se una de forma detectable a FGFR2-IIIc. Los términos "anticuerpo anti-FGFR2", "anticuerpo anti-FGFR2-IIIb" y "anticuerpo anti-FGFR2b" incluyen específicamente formas afucosiladas de dichos anticuerpos.
[0161] El término"región variable de cadena pesada"se refiere a una región que comprende la cadena pesada HVR1, el marco (FR) 2, HVR2, FR3 y HVR3. En algunas realizaciones, una región variable de la cadena pesada también comprende al menos una parte de una FR1 y/o al menos una parte de una FR4.
[0163] La expresión"región constante de la cadena pesada"se refiere a una región que comprende al menos tres dominios constantes de la cadena pesada, C<h>1 , C<h>2 y C<h>3. Regiones constantes de la cadena pesada ejemplares no limitantes incluyen<y>, 5 y a. Regiones constantes de la cadena pesada ejemplares no limitantes también incluyen £ y p. Cada región constante pesada corresponda a un isotipo de anticuerpo. Por ejemplo, un anticuerpo que comprende una región constante y es un anticuerpo IgG, un anticuerpo que comprende una región constante S es un anticuerpo IgD, y un anticuerpo que comprende una región constante a es un anticuerpo IgA. Además, un anticuerpo que comprende una región constante p es un anticuerpo IgM, y un anticuerpo que comprende una región constante £ es un anticuerpo IgE. Determinados isotipos pueden subdividirse adicionalmente en subclases. Por ejemplo, los anticuerpos IgG incluyen, aunque sin limitación, anticuerpos IgG1 (que comprende una región constante Y1), IgG2 (que comprende una región constante Y2), IgG3 (que comprende una región constante Y3) e IgG4 (que comprende una región constante Y4); los anticuerpos IgA incluyen, aunque sin limitación, anticuerpos IgA1 (que comprende una región constante a1) e IgA2 (que comprende una región constante a2); y los anticuerpos IgM incluyen, aunque sin limitación, IgM1 e IgM2.
[0165] La expresión "cadena pesada" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una región variable de la cadena pesada, con o sin una secuencia líder. En algunas realizaciones, una cadena pesada comprende al menos una parte de una región constante de la cadena pesada. La expresión "cadena pesada de longitud completa" se refiere a un polipéptido que comprende una región variable de la cadena pesada y una región constante de la cadena pesada, con o sin una secuencia líder.
[0167] La expresión "región variable de la cadena ligera" se refiere a una región que comprende HVR1 de la cadena ligera, región flanqueante (FR) 2, HVR2, FR3 y HVR3. En algunas realizaciones, una región variable de la cadena ligera también comprende una FR1 y/o una FR4.
[0168] La expresión "región constante de la cadena ligera" se refiere a una región que comprende un dominio constante de la cadena ligera, C<l>. Regiones constantes de la cadena ligera ejemplares no limitantes incluyen A y<k>.
[0170] La expresión "cadena ligera" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una región variable de la cadena ligera, con o sin una secuencia líder. En algunas realizaciones, una cadena ligera comprende al menos una parte de una región constante de la cadena ligera. La expresión "cadena ligera de longitud completa" se refiere a un polipéptido que comprende una región variable de la cadena ligera y una región constante de la cadena ligera, con o sin una secuencia líder.
[0172] El término"región hipervariable"o"HVR"se refiere a cada una de las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o forman bucles estructuralmente definidos ("bucles hipervariables"). Generalmente, los anticuerpos nativos de cuatro cadenas comprenden seis HVR: tres en la V<h>(H1, H2, H3) y tres en la Vl (L1, L2, L3). Las HVR en general comprenden residuos aminoacídicos de las regiones hipervariables y/o de las "regiones determinantes de la complementariedad" (CDR), siendo las últimas las de máxima variabilidad de secuencia y/o implicadas en el reconocimiento del antígeno. Los bucles hipervariables ejemplares se producen en los residuos aminoacídicos 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3). (Chothia y Lesk, J. Mol. Biol.
[0173] 196:901-917 (1987).) Las CDR ejemplares (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3) se producen en los residuos aminoacídicos 24-34 de L1, 50-56 de L2, 89-97 de L3, 31-35B de H1, 50-65 de H2 y 95-102 de H3. (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)). Los términos regiones hipervariables (HVR) y regiones determinantes de complementariedad (CDR) se refieren a porciones de la región variable que forman las regiones de unión al antígeno.
[0175] "Afinidad"o"afinidad de unión"se refiere a la fuerza de la suma total de interacciones no covalentes entre un único sitio de unión de una molécula(porejemplo,un anticuerpo) y su socio de unión(porejemplo,un antígeno). En algunas realizaciones, "afinidad de unión" se refiere a la afinidad de unión intrínseca, que refleja una interacción 1:1 entre los miembros de un par de unión (por ejemplo, anticuerpo y antígeno). La afinidad de una molécula X por su pareja Y generalmente se puede representar mediante la constante de disociación (K<d>).
[0177] "Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos"o"ADCC"se refiere a una forma de citotoxicidad en la que la Ig secretada unida a los receptores Fc (FcR) presentes en ciertas células citotóxicas(porejemplo,células NK, neutrófilos y macrófagos) permite que estas células efectoras citotóxicas se unan específicamente a una célula diana portadora de antígeno y posteriormente maten la célula diana con citotoxinas. Las células primarias que median la ADCC, las células NK, expresan sólo FcyRIII, mientras que los monocitos expresan FcyRI, FcyRII y FcyRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 de la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991). Para evaluar la actividad ADCC de una molécula de interés, se puede realizar un ensayo ADCCin vitro,tal como el descrito en las patentes de EE. UU. n.° 5.500.362 o 5.821.337 o en la patente de EE. U<u>. n.° 6.737.056 (Presta). Células efectoras útiles para dichos ensayos incluyen PBMC y linfocitos NK. Como alternativa, o adicionalmente, la actividad ADCC de la molécula de interés puede evaluarsein vivo, por ejemplo,en un modelo animal como el descrito en Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998). Se describen anticuerpos adicionales con secuencias de aminoácidos de la región Fc alteradas y actividad ADCC aumentada o disminuida,por ejemplo,en la patente estadounidense n.° 7.923.538 y la patente estadounidense n.° 7.994.290.
[0178] Un anticuerpo que tiene una"actividad ADCC mejorada"se refiere a un anticuerpo que es más eficaz para mediar la ADCCin vitrooin vivoen comparación con el anticuerpo parental, en donde el anticuerpo y el anticuerpo parental difieren en al menos un aspecto estructural, y cuando las cantidades de dicho anticuerpo y anticuerpo parental utilizadas en el ensayo son esencialmente las mismas. El anticuerpo y el anticuerpo parental pueden tener la misma secuencia de aminoácidos, pero el anticuerpo está afucosilado mientras que el anticuerpo parental está fucosilado. En algunas realizaciones, la actividad de ADCC se puede determinar utilizando el ensayo de ADCCin vitrotal como se divulga en la Publicación de EE. UU. N.° 2015-0050273-A1, pero se contemplan otros ensayos o métodos para determinar la actividad de ADCC, por ejemplo en un modelo animal,etc.Un anticuerpo con actividad ADCC mejorada también puede tener una afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA. Un anticuerpo con actividad ADCC mejorada puede tener una mayor afinidad por Fc gamma RIIIA (V158). Un anticuerpo con actividad ADCC mejorada puede tener una mayor afinidad por Fc gamma RIIIA (F158).
[0180] "Afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA"se refiere a un anticuerpo que tiene mayor afinidad por Fc gamma RIIIA (también denominado, en algunos casos, CD16a) que un anticuerpo parental, en donde el anticuerpo y el anticuerpo parental difieren en al menos un aspecto estructural. El anticuerpo y el anticuerpo parental pueden tener la misma secuencia de aminoácidos, pero el anticuerpo está afucosilado mientras que el anticuerpo parental está fucosilado. Puede usarse cualquier método adecuado para determinar la afinidad por Fc gamma RIIIA. La afinidad por Fc gamma RIIIA se puede determinar mediante un método descrito en la publicación de EE. UU. n.° 2015-0050273-A1. Un anticuerpo con afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA también puede tener actividad ADCC mejorada. Un anticuerpo con afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA puede tener afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA (V158). Un anticuerpo con afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA puede tener afinidad mejorada por Fc gamma RIIIA (F158).
[0182] Un"anticuerpo quimérico", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anticuerpo que comprende al menos una región variable de una primera especie (tal como ratón, rata, mono cynomolgus, etc.) y al menos una región constante de una segunda especie (tal como humano, mono cynomolgus, etc.). En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico comprende al menos una región variable de ratón y al menos una región constante humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico comprende al menos una región variable de macaco y al menos una región constante humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico comprende al menos una región variable de rata y al menos una región constante de ratón. En algunas realizaciones, todas las regiones variables de un anticuerpo quimérico son de una primera especie y todas las regiones constantes del anticuerpo quimérico son de una segunda especie.
[0184] Un"anticuerpo humanizado", como se utiliza en este documento, se refiere a un anticuerpo en el que al menos un aminoácido en una región marco de una región variable no humana ha sido reemplazado por el aminoácido correspondiente de una región variable humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado comprende al menos una región constante humana o fragmento de la misma. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado es un Fab, un scFv, un (Fab')2, etc.
[0186] Un"anticuerpo humano", como se utiliza en este documento, se refiere a anticuerpos producidos en humanos, anticuerpos producidos en animales no humanos que comprenden genes de inmunoglobulina humana, tal como XenoMouse®, y anticuerpos seleccionados utilizando métodos in vitro, tal como la presentación en fagos, en donde el repertorio de anticuerpos se basa en secuencias de inmunoglobulina humana.
[0188] Un anticuerpo"afucosilado"o un anticuerpo"sin fucosa"se refiere a un anticuerpo de isotipo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en su región constante de glicosilación. La glicosilación de la IgG1 o IgG3 humana ocurre en Asn297 (N297) como una glicosilación de oligosacárido complejo biantenario fucosilado central terminada con hasta 2 residuos Gal. En algunas realizaciones, un anticuerpo afucosilado carece de fucosa en Asn297. Estas estructuras se denominan G0, G1 (a1,6 o a1,3) o residuos de glucano G2, dependiendo de la cantidad de residuos de Gal terminales.Véase, por ejemplo,Raju, T. S., BioProcess Int. 1: 44-53 (2003). La glucosilación de tipo CHO de Fc de anticuerpo se describe,por ejemplo,en Routier, F. H., Glycoconjugate J. 14: 201-207 (1997). Dentro de una población de anticuerpos, los anticuerpos se consideran afucosilados si <5% de los anticuerpos de la población comprenden fucosa en Asn297.
[0189] Las"funciones efectoras"se refieren a actividades biológicas atribuibles a la región Fc de un anticuerpo, que varían según el isotipo del anticuerpo. Ejemplos de funciones efectoras del anticuerpo incluyen: Unión a CIq y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); unión al receptor de Fc; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; regulación por disminución de receptores de superficie celular(porejemplo,receptor de linfocitos B); y activación de linfocitos B.
[0191] Con referencia a los anticuerpos anti-FGFR2, los términos"bloquea la unión de"o"inhibe la unión de"un ligando se refieren a la capacidad de inhibir una interacción entre FGFR2 y un ligando de FGFR2, tal como el factor de crecimiento de fibroblastos humano 1 (FGF1) o FGF2. Dicha inhibición puede ocurrir a través de cualquier mecanismo, incluida la interferencia directa con la unión del ligando, por ejemplo, debido a sitios de unión superpuestos en FGFR2, y/o cambios conformacionales en FGFR2 inducidos por un anticuerpo que alteran la afinidad del ligando, o, por ejemplo, en el caso de un ECD de FGFR2 o una molécula de fusión de ECD de FGFR2, al competir por la unión a los ligandos de FGFR2.
[0193] El término"aislado"como se utiliza en este documento se refiere a una molécula que ha sido separada de al menos algunos de los componentes con los que normalmente se encuentra en la naturaleza. Por ejemplo, un polipéptido se denomina "aislado" cuando se separa de al menos algunos de los componentes de la célula en que se produjo. Cuando se secreta un polipéptido mediante una célula después de la expresión, la separación física del sobrenadante que contiene el polipéptido de la célula que lo produce se considera que es "aislar" el polipéptido. Asimismo, un polinucleótido se denomina "aislado" cuando no es parte del polinucleótido más grande (tal como, por ejemplo, ADN genómico o ADN mitocondrial, en el caso de un polinucleótido de ADN) en que se encuentra típicamente en la naturaleza, o se separa de al menos algunos de los componentes de la célula en que se produjo, por ejemplo, en el caso de un polinucleótido de ARN. Por tanto, un polinucleótido de ADN que está contenido en un vector dentro de una célula hospedadora puede denominarse "aislado" siempre que el polinucleótido no se encuentra en ese vector en la naturaleza.
[0195] El término"nivel elevado"significa un nivel más alto de una proteína en un tejido particular de un sujeto en relación con el mismo tejido en un control, tal como un individuo o individuos que no padecen cáncer u otra condición descrita en este documento. El nivel elevado puede ser el resultado de cualquier mecanismo, tal como aumento de la expresión, aumento de la estabilidad, disminución de la degradación, aumento de la secreción, disminución del aclaramiento, etc., de la proteína.
[0197] Los términos"reducir"o"reduce"o"aumentar"o"aumenta"con respecto a una proteína o tipo de célula significan cambiar el nivel de esa proteína o tipo de célula en un tejido particular de un sujeto, tal como en un tumor, en al menos un 10%. En algunas realizaciones, un agente, tal como un anticuerpo anti-FGFR2, aumenta o reduce el nivel de una proteína o un tipo de célula en un tejido particular de un sujeto, tal como un tumor, en al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 25%, al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85% o al menos un 90% con respecto al nivel antes del contacto con el anticuerpo.
[0199] Los términos"sujeto"y"paciente"se utilizan indistintamente en este documento para referirse a un ser humano. En algunas realizaciones, también se proporcionan usos en el tratamiento de otros mamíferos, incluidos, entre otros, roedores, simios, felinos, caninos, equinos, bovinos, porcinos, ovinos, caprinos, animales de laboratorio mamíferos, animales de granja mamíferos, animales deportivos mamíferos y mascotas mamíferos.
[0201] El término"muestra", como se utiliza en este documento, se refiere a una composición que se obtiene o se deriva de un sujeto que contiene una entidad celular y/u otra entidad molecular que se va a caracterizar, cuantificar y/o identificar, por ejemplo, basándose en características físicas, bioquímicas, químicas y/o fisiológicas. Una muestra ejemplar es una muestra de tejido.
[0203] El término"cáncer"se refiere a un trastorno proliferativo maligno asociado con la proliferación celular descontrolada, el crecimiento celular desenfrenado y la disminución de la muerte celular por apoptosis. El término"cáncer gastrointestinal"o"cáncer GI"se refiere a un cáncer del tracto gastrointestinal, tal como el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal o el adenocarcinoma de páncreas. En algunas realizaciones, el cáncer gastrointestinal es"cáncer gástrico"o"GC", que, como se usa en este documento, incluye cáncer gastroesofágico.
[0205] En algunas realizaciones, un cáncer comprende una amplificación del gen FGFR2, mientras que en algunas realizaciones el cáncer no comprende una amplificación del gen FGFR2. En algunas realizaciones, cuando se produce una amplificación, la amplificación de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 (centrómero del cromosoma 10) de >3. En algunas realizaciones, la amplificación de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 de > 2. En otras realizaciones, sin embargo, el nivel de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 de entre 1 y 2, lo que indica que FGFR2 no está amplificado. En algunas realizaciones, las mutaciones o translocaciones pueden provocar una amplificación del gen FGFR2.
[0207] La amplificación del gen FGFR2 se puede determinar utilizando un ensayo de hibridación in situ con fluorescencia (FISH), por ejemplo. La amplificación del gen FGFR2 también puede detectarse mediante un análisis de sangre o "biopsia líquida". En algunas realizaciones de un ensayo basado en sangre, la amplificación del gen FGFR2 se puede detectar en el ADN de las células tumorales circulantes o "CTC". Los métodos para la detección y caracterización molecular de CTC se describen, por ejemplo, en Alix-Panabieres (2013) Clinical Chemistry 59:1 110-118. En algunas realizaciones de un ensayo basado en sangre, la amplificación del gen FGFR2 se detecta en ADNtc. El término"ADNtc"se refiere al"ADN tumoral circulante", que es ADN fragmentado derivado del tumor en el torrente sanguíneo que no está asociado con las células. Los métodos para la detección y caracterización molecular del ADNtc se describen, por ejemplo, en Han et al. (2017) Genomics, Proteomics & Bioinformatics 15:259-72, e incluyen métodos basados en PCR y secuenciación de próxima generación (NGS).
[0209] En algunas realizaciones, el cáncer sobreexpresa FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, el cáncer sobreexpresa FGFR2-IIIb en mayor medida que FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, el cáncer expresa FGFR2-IIIb a un nivel normalizado que es más de 2 veces, 3 veces, 5 veces o 10 veces mayor que el nivel normalizado de expresión de FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, un cáncer sobreexpresa FGFR2-IIIb pero no comprende una amplificación del gen FGFR2, mientras que en otras realizaciones, el cáncer comprende una amplificación del gen FGFR2 y también sobreexpresa FGFR2-IIIb. La expresión de FGFR2-IIIb se puede determinar a nivel de proteína mediante inmunohistoquímica (IHC), por ejemplo, de muestras tumorales de un paciente en comparación con tejido normal. Los términos "sobreexpresión de la proteína FGFR2-IIIb" y "sobreexpresión de FGFR2-IIIb" y similares significan niveles elevados de proteína FGFR2-IIIb, independientemente de la causa de dichos niveles elevados (es decir, si los niveles elevados son el resultado de una mayor traducción y/o una menor degradación de la proteína, otro mecanismo o una combinación de mecanismos). En algunas realizaciones, la sobreexpresión de FGFR2-IIIb se puede detectar a nivel de ARNm utilizando, por ejemplo, técnicas como el análisis de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en comparación con tejido no canceroso.
[0211] El nivel de expresión de FGFR2 o FGFR2-IIIb por IHC se puede determinar asignando a una muestra de tumor una puntuación IHC en una escala de 0 a 3. Aquí, se da una puntuación de "0" si no se observa reactividad o si hay reactividad membranosa solo en <10% de las células tumorales; se da una puntuación de "1 " si hay reactividad membranosa débil o apenas perceptible en al menos el 10% de las células tumorales o si las células son reactivas solo en una parte de sus membranas; se da una puntuación de "2+" si hay reactividad membranosa completa, basolateral o lateral de débil a moderada en al menos el 10% de las células tumorales; y se da una puntuación de "3+" si hay reactividad membranosa completa, basolateral o lateral fuerte en al menos el 10% de las células tumorales. En algunas realizaciones, la tinción 1+, 2+ o 3+ de células tumorales mediante IHC indica sobreexpresión de FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, la tinción 2+ o 3+ de células tumorales mediante IHC indica sobreexpresión de FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, la tinción 3+ de células tumorales mediante IHC indica sobreexpresión de FGFR2-IIIb.
[0212] Un régimen de quimioterapia"FOLFOX6 modificado"o"mFOLFOX6"se refiere a un régimen en el que una combinación de oxaliplatino (p. ej., Eloxatin®), leucovorina (p. ej., leucovorina cálcica o ácido folínico) y 5-fluorouracilo (5-FU) se administran cada uno a un paciente humano mediante infusión intravenosa o bolo intravenoso durante el transcurso de aproximadamente 2 a 8 horas y en el que luego se administra una infusión adicional de 5-FU mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 2 días, como se proporciona en varias realizaciones descritas en este documento.
[0214] "Tratamiento", como se utiliza en este documento, se refiere a un tratamiento terapéutico, por ejemplo, en el que el objetivo es reducir la gravedad o retardar la progresión de la condición o trastorno patológico en cuestión, así como, por ejemplo, en el que el objetivo es inhibir la recurrencia de la condición o trastorno. En ciertas realizaciones, el término"tratamiento"cubre cualquier administración o aplicación de un producto terapéutico para una enfermedad en un paciente, e incluye inhibir o retardar la enfermedad o su progresión; aliviar parcial o totalmente la enfermedad, por ejemplo, provocando regresión o restaurando o reparando una función perdida, faltante o defectuosa; estimulando un proceso ineficiente; o haciendo que la meseta de la enfermedad tenga una gravedad reducida. El término"tratamiento"también incluye la reducción de la gravedad de cualquier característica fenotípica y/o la reducción de la incidencia, grado o probabilidad de esa característica. Entre las personas que necesitan tratamiento se incluyen aquellas que ya padecen el trastorno, así como aquellas en riesgo de recurrencia del trastorno o aquellas en quienes se desea prevenir o retrasar la recurrencia del trastorno.
[0216] El término"cantidad efectiva"o"cantidad terapéuticamente efectiva"se refiere a una cantidad de un medicamento eficaz para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz se refiere a una cantidad eficaz, en dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico o profiláctico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-FGFR2 y un régimen de quimioterapia de la invención pueden variar según factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo o anticuerpos para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz abarca una cantidad en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del anticuerpo o anticuerpos se ve compensado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. En algunas realizaciones, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del anticuerpo que es efectiva para tratar el cáncer.
[0218] La administración"en combinación con"uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como un régimen de quimioterapia, incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva (secuencial) en cualquier orden.
[0219] Un"vehículo farmacéuticamente aceptable"se refiere a un relleno, diluyente, material encapsulante, auxiliar de formulación o vehículo sólido, semisólido o líquido no tóxico convencional en la técnica para su uso con un agente terapéutico que juntos comprenden una"composición farmacéutica"para administración a un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es atóxico para los destinatarios a las dosificaciones y concentraciones empleadas y es compatible con otros ingredientes de la formulación. El vehículo farmacéuticamente aceptable es apropiado para la formulación empleada. Por ejemplo, si el agente terapéutico se va a administrar por vía oral, el vehículo puede ser una cápsula de gel. Si el agente terapéutico se va a administrar por vía subcutánea, lo ideal es que el vehículo no sea irritante para la piel y no provoque una reacción en el lugar de la inyección.
[0221] Se pueden proporcionar definiciones adicionales en las secciones siguientes.
[0223] Anticuerpos anti-FGFR2 ejemplares
[0225] Los anticuerpos anti-FGFR2 ejemplares incluyen anticuerpos que se unen específicamente a FGFR2-IIIb, es decir, anticuerpos anti-FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-FGFR2-IIIb se unen a FGFR2-IIIc con menor afinidad que la que se unen a FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-FGFR2-IIIb no se unen de forma detectable a FG FR2-II Ic.
[0227] Un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb ejemplar para usar en las realizaciones aquí descritas es el anticuerpo HuGAL-FR21 descrito en la patente estadounidense n.° 8.101.723 B2, expedida el 24 de enero de 2012. Las figuras 13 y 14 de la patente estadounidense n.° 8.101.723 B2 muestran las secuencias de aminoácidos de las regiones variables y las cadenas de anticuerpos maduros de longitud completa de HuGAL-FR21. Las secuencias de la región variable de la cadena pesada del anticuerpo HuGAL-FR21 están subrayadas en la figura 13 de la patente estadounidense n.° 8.101.723 B2. El anticuerpo para usar en los métodos de la presente invención está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297. Los anticuerpos adicionales que pueden usarse en las realizaciones de este documento incluyen aquellos descritos en la publicación de patente de e E. UU. n.° 2015-0050273-A1, que describe ciertos anticuerpos anti-FGFR2-IIIb afucosilados.
[0229] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb para su uso en los métodos de la presente invención comprende seis regiones hipervariables (HVR; por ejemplo, CDR): (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (d) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG 1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0230] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende al menos una cadena pesada que comprende una región variable de cadena pesada y al menos una porción de una región constante de cadena pesada, y al menos una cadena ligera que comprende una región variable de cadena ligera y al menos una porción de una región constante de cadena ligera. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende dos cadenas pesadas, en donde cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada y al menos una porción de una región constante de cadena pesada, y dos cadenas ligeras, en donde cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera y al menos una porción de una región constante de cadena ligera. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG 1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0232] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende seis HVR que comprenden (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (d) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende las seis HVR como se describió anteriormente y se une a FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR-IIIb no se une a FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0234] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede competir con un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende seis HVR que comprenden (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (d) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.
[0236] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de dominio variable (VH) de cadena pesada que tiene al menos un 91 %, 92 %, 93 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En ciertas realizaciones, una secuencia VH que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGF R2-IIIb sin unirse de manera detectable a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 4. En determinadas realizaciones, se producen sustituciones, inserciones o eliminaciones en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VH en SEQ ID NO: 5, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, el VH comprende tres HVR: (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG 1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0238] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende un dominio variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En ciertas realizaciones, una secuencia VL que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGFR2-IIIb sin unirse a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 5. En ciertas realizaciones, las sustituciones, inserciones o eliminaciones ocurren en regiones fuera de las HVR ( es decir, en las FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VL en SEQ ID NO: 4, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, el VL comprende tres HVR: (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (c) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG 1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0240] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada (VH) que tiene al menos un 91 %, 92 %, 93 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 y un dominio variable de cadena ligera (VL) que tiene al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En ciertas realizaciones, una secuencia VH que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones con respecto a la secuencia de referencia, y una secuencia VL que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones con respecto a la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGFR2-IIIb sin unirse a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 4. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 5. En determinadas realizaciones, se producen sustituciones, inserciones o eliminaciones en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VH en SEQ ID NO: 4 y la secuencia VL de SEQ ID NO: 5, incluidas las modificaciones postraduccionales de una o ambas secuencias. En una realización particular, la VH comprende tres HVR: (a) HVR-H1, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y (c) HVR-H3, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y la VL comprende tres HVR: (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (c) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0242] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb es un VH como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente, y un VL como en cualquiera de las realizaciones proporcionadas anteriormente. En una realización, el anticuerpo comprende las secuencias VH y VL en SEQ ID NO: 4 y SEQ ID NO: 5, respectivamente, incluidas las modificaciones postraduccionales de esas secuencias. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0243] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de cadena pesada que tiene al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En ciertas realizaciones, una secuencia de cadena pesada que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGF R2-IIIb sin unirse de manera detectable a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 2. En determinadas realizaciones, se producen sustituciones, inserciones o eliminaciones en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VH en SEQ ID NO: 2, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la cadena pesada comprende tres HVR: (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0245] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una cadena ligera que tiene al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En ciertas realizaciones , una secuencia de cadena ligera que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones con respecto a la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGF R2-IIIb sin unirse de manera detectable a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 3. En ciertas realizaciones, las sustituciones, inserciones o eliminaciones ocurren en regiones fuera de las HVR ( es decir, en las FR). Opcionalmente, la cadena ligera del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VL en SEQ ID NO: 3, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la cadena ligera comprende tres HVR: (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (c) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0247] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una secuencia de cadena pesada que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una secuencia de cadena ligera que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En ciertas realizaciones, una secuencia de cadena pesada que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo anti-FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGF R2-IIIb sin unirse de manera detectable a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, una secuencia de cadena ligera que tiene al menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad contiene sustituciones (por ejemplo, sustituciones conservadoras), inserciones o deleciones en relación con la secuencia de referencia, pero un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que comprende esa secuencia conserva la capacidad de unirse a FGFR2-IIIb. En ciertas realizaciones, dicho anticuerpo FGFR2-IIIb conserva la capacidad de unirse selectivamente a FGFR2-IIIb sin unirse de manera detectable a FGFR2-IIIc. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 2. En ciertas realizaciones, se han sustituido, insertado y/o eliminado un total de 1 a 10 aminoácidos en SEQ ID NO: 3. En ciertas realizaciones, las sustituciones, inserciones o eliminaciones ocurren en regiones fuera de las HVR (es decir, en las FR). Opcionalmente, la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VH en SEQ ID NO: 2, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia y la cadena ligera del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende la secuencia VL en SEQ ID NO: 3, incluidas las modificaciones postraduccionales de esa secuencia. En una realización particular, la cadena pesada comprende tres HVR: (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6; (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; y la cadena ligera comprende tres HVR: (a) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (b) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y (c) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En algunas realizaciones, el anticuerpo está afucosilado. En algunas realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0249] Otros anticuerpos anti-FGFR2 ejemplares adicionales son los anticuerpos GAL-FR22 y GAL-FR23 descritos en la patente de EE. UU. N.° 8.101.723 B2. Las regiones variables de cadena ligera y pesada de GAL-FR22, por ejemplo, se proporcionan como SEQ ID NOs: 7 y 8 en la patente No. 8,101,723 B2, mientras que las CDR de Kabat y las regiones variables de cadena ligera y pesada también se proporcionan en la Figura 16 de esa patente. Los hibridomas productores de GAL-FR21, GAL-FR22 y GAL-FR23 están depositados en la American Type Culture Collection, PO Box 1549, Manassas VA, EE. UU., 20108, como números AT<c>C 9586, 9587 y 9408, el 6 de noviembre, 6 de noviembre y 12 de agosto de 2008, respectivamente. Por tanto, en algunas realizaciones, el anticuerpo FGFR2 es un anticuerpo que comprende la secuencia de aminoácidos de un anticuerpo obtenido de una de esas tres cepas de hibridoma.
[0250] Las regiones variables de cadena pesada y ligera de GAL-FR22 también se presentan aquí como SEQ ID NOs: 39 y 43, mientras que las CDR de Kabat se presentan aquí como SEQ ID NOs: 40-42 y 44-46. Por tanto, la región variable de la cadena pesada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede comprender: (i) CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 40; (ii) CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41; y (iii) CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42; y la región variable de la cadena ligera comprende: (iv) CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; (v) CDR2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 45; y (vi) CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 46.
[0252] El anticuerpo anti-FGFR2 puede comprender un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en el que el dominio variable de cadena pesada es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:39, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39. El anticuerpo anti-FGFR2 puede comprender un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en el que el dominio variable de cadena ligera es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98% o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. El dominio variable de cadena pesada puede ser al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:39, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 y el dominio variable de cadena ligera es al menos 95%, tal como al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:43, o que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43. El anticuerpo puede ser un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0254] En cualquiera de los métodos descritos en este documento, el anticuerpo anti-FGFR2 puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo humano. En cualquiera de las composiciones o métodos descritos en este documento, el anticuerpo anti-FGFR2 puede seleccionarse entre un Fab, un Fv, un scFv, un Fab' y un (Fab')2. En cualquiera de las composiciones o métodos descritos en este documento, el anticuerpo anti-FGFR2 puede seleccionarse entre una IgA, una IgG y una IgD. En cualquiera de las composiciones o métodos descritos en este documento, el anticuerpo anti-FGFR2 puede ser una IgG. En cualquiera de los métodos descritos en este documento, el anticuerpo puede ser un IgG 1 o IgG3.
[0256] Propiedades ejemplares de los anticuerpos
[0258] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se une a FGFR2-IIIb con mayor afinidad que a FGFR2-IIIc o no se une de manera detectable a FGFR2-IIIc; inhibe la unión de FGF2 a FGFR2 humano; y/o inhibe la unión de FGF7 a FGFR2 humano. La unión del anticuerpo a FGFR2 y la inhibición de la unión entre FGFR2 y FGF se pueden evaluar, por ejemplo, mediante ensayos ELISA, como se describe en la patente estadounidense n.° 8.101.723, o, por ejemplo, mediante un ensayo basado en chip como se describe en el ejemplo 2 del documento WO 2015/-17600. En algunas realizaciones, el anticuerpo induce una actividad de ADCC y, en algunas realizaciones, posee una actividad de ADCC mejorada, por ejemplo, como se describe en WO 2015/-17600. La actividad de ADCC, por ejemplo, se puede determinar como se describe en el Ejemplo 3 de WO 2015/-17600. En algunas realizaciones, el anticuerpo puede inhibir el crecimiento de un tumor humano en un modelo de ratón, por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 1 de la Solicitud Internacional N.° PCT/US2016/063332. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb es capaz de aumentar el número de una o más células positivas para PD-L1, células NK, células T CD3+, células T CD4+, células T CD8+ y macrófagos en el tejido tumoral en un modelo de tumor de ratón en comparación con un control, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 2 de la Solicitud Internacional N.° PCT/US2016/063332.
[0260] Anticuerpos anti-FGFR2 afucosilados
[0262] En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-FGFR2, por ejemplo los anticuerpos anti-FGFR2-IIIb como se describió anteriormente, tienen una estructura de carbohidrato que carece de fucosa unida (directa o indirectamente) a una región Fc (es decir, anticuerpos afucosilados), es decir, los anticuerpos están afucosilados. En algunas realizaciones, el anticuerpo afucosilado es un anticuerpo IgG1 o IgG3 que carece de fucosa en Asn297.
[0264] En este documento, se considera que los anticuerpos están afucosilados cuando una pluralidad de dichos anticuerpos comprende al menos un 95 % de anticuerpos afucosilados. La cantidad de fucosa se puede determinar calculando la cantidad promedio de fucosa dentro de la cadena de azúcar en Asn297 en relación con la suma de todas las glicoestructuras unidas a Asn 297 (por ejemplo, estructuras complejas, híbridas y con alto contenido de manosa). Los métodos ejemplares no limitantes para detectar fucosa en un anticuerpo incluyen la espectrometría de masas MALDI-TOF(véase, por ejemplo,WO 2008/077546), la medición por HPLC de oligosacáridos marcados con fluorescencia liberados(véase, por ejemplo,Schneider et al., "N-Glycan analysis of monoclonal antibodies and other glycoproteins using UHPLC with fluorescence detection,", Agilent Technologies, Inc. (2012); Lines, J. Pharm. Biomed. Analysis, 14: 601-608 (1996); Takahasi, J. Chrom., 720: 217-225 (1996)), medición por electroforesis capilar de oligosacáridos marcados con fluorescencia liberados(véase, por ejemplo,Ma et al., Anal. Chem., 71: 5185-5192 (1999)) y HPLC con detección amperométrica pulsada para medir la composición de monosacáridos(véase, por ejemplo,Hardy, et al., Analytical Biochem., 170: 54-62 (1988)).
[0266] Asn297 se refiere al residuo de asparagina ubicado aproximadamente en la posición 297 en la región Fc (numeración EU de los residuos de la región Fc); sin embargo, en una secuencia de anticuerpos dada, Asn297 también puede ubicarse aproximadamente ± 3 aminoácidos aguas arriba o aguas abajo de la posición 297,es decir,entre las posiciones 294 y 300, debido a variaciones menores en la secuencia de los anticuerpos. En un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb descrito en este documento, Asn297 se encuentra en la secuencia QYNST (posiciones 292-296 de SEQ ID NO: 2), y está en negrita y subrayado en la Tabla de Secuencias que se muestra a continuación, SEQ ID NO: 2.
[0268] Las variantes de fucosilación pueden tener función ADCC mejorada. Véanse,por ejemplo,las publicaciones de patente de Estados Unidos n.° US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Ejemplos de publicaciones referidas a anticuerpos "'afucosilados" o "'deficientes de fucosa" incluyen: documentos US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki y col. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Los ejemplos de líneas celulares capaces de producir anticuerpos afucosilados incluyen células CHO Lec13 deficientes en fucosilación de proteínas (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); Solicitud de Patente de EE. UU. N.° US 2003/0157108 A1, Presta, L; y WO 2004/056312 A1, Adamset al.,especialmente en el Ejemplo 11), y líneas celulares genosuprimidas, tales como líneas celulares que carecen de un gen alfa-1,6-fucosiltransferasa funcional, FUT8,por ejemplo,células CHO genosuprimidas (véase,por ejemplo,Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); y WO2003/085107).
[0270] Los anticuerpos anti-FGFR2 aquí también pueden tener oligosacáridos bisecados,por ejemplo, en el que un oligosacárido biantenario unido a la región Fc del anticuerpo está bisecado por GlcNAc. Dichos anticuerpos pueden tener fucosilación reducida y/o función ADCC mejorada. Se describen ejemplos de dichos anticuerpos,por ejemplo,en los documentos WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); patente de EE. UU. N.° 6.602.684 (Umana et al.); y US 2005/0123546 (Umana et al.). En algunas realizaciones, los anticuerpos anti-FGFR2 tienen al menos un residuo de galactosa en el oligosacárido unido a la región Fc. Dichos anticuerpos pueden tener función CDC mejorada. Dichos anticuerpos se describen,por ejemplo,en los documentos WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); y WO 1999/22764 (Raju, S.).
[0272] En algunas realizaciones de la invención, un anticuerpo anti-FGFR2 afucosilado media la ADCC en presencia de células efectoras humanas de manera más efectiva que un anticuerpo con la misma secuencia de aminoácidos que comprende fucosa. En general, la actividad de ADCC se puede determinar utilizando el ensayo de ADCCin vitrodivulgado en la publicación de patente de EE. UU. N.° 2015-0050273 A1, pero se contemplan otros ensayos o métodos para determinar la actividad de ADCC,por ejemplo,en un modelo animal,etc.
[0274] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2 comprende las secuencias de cadena pesada y ligera de las SEQ ID NO: 2 y 3. En algunas realizaciones, el anticuerpo que comprende las secuencias de cadena pesada y ligera de las SEQ ID NOs: 2 y 3 está afucosilado.
[0275] Regiones constantes de anticuerpo ejemplares
[0277] En algunas realizaciones, un anti-FGFR2 descrito en este documento comprende una o más regiones constantes humanas. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena pesada humana es de un isotipo seleccionado de IgA, IgG e IgD. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena ligera humana es de un isotipo seleccionado de k y A.
[0279] En algunas realizaciones, un anticuerpo descrito en este documento comprende una región constante de IgG humana. En algunas realizaciones, cuando la función efectora es deseable, se selecciona un anticuerpo que comprende una región constante de cadena pesada de IgG1 humana o una región constante de cadena pesada de IgG3 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo descrito en este documento comprende una región constante de IgG 1 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo descrito en este documento comprende una región constante de IgG 1 humana, en donde N297 no está fucosilado. En algunas realizaciones, un anticuerpo descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana y una cadena ligera k humana.
[0281] A lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones, a menos que se indique explícitamente o lo sepa un experto en la materia, la numeración de los residuos en una cadena pesada de inmunoglobulina es la del índice de la UE como en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Servicio de Salud Pública, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland. (1991). El "índice EU como en Kabat" se refiere a la numeración de residuos del anticuerpo EU IgG 1 humano.
[0283] En determinadas realizaciones, un anticuerpo de la invención comprende una región Fc variante que tiene al menos una sustitución aminoacídica en comparación con la región Fc de una IgG de tipo silvestre o un anticuerpo de tipo silvestre. En determinadas realizaciones, la región Fc variante tiene dos o más sustituciones aminoacídicas en la región Fc del anticuerpo de tipo silvestre. En determinadas realizaciones, la región Fc variante tiene tres o más sustituciones aminoacídicas en la región Fc del anticuerpo de tipo silvestre. En determinadas realizaciones, la región Fc variante tiene al menos una, dos o tres o más sustituciones aminoacídicas en la región Fc descritas en este documento. En determinadas realizaciones, la región Fc variante de este documento tendrá al menos aproximadamente un 80 % de homología con una región Fc de secuencia natural y/o con una región Fc de un anticuerpo precursor. En determinadas realizaciones, la región Fc variante de este documento tendrá al menos aproximadamente un 90 % de homología con una región Fc de secuencia natural y/o con una región Fc de un anticuerpo precursor. En determinadas realizaciones, la región Fc variante de este documento tendrá al menos aproximadamente un 95 % de homología con una región Fc de secuencia natural y/o con una región Fc de un anticuerpo precursor.
[0285] En determinadas realizaciones, un anticuerpo proporcionado en este documento se altera para aumentar o disminuir el grado al que el anticuerpo está glucosilado. La adición o eliminación de sitios de glucosilación de un anticuerpo puede conseguirse convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de modo que se cree o elimine uno o más sitios de glucosilación.
[0287] Cuando el anticuerpo comprende una región Fc, el carbohidrato fijado al mismo puede alterarse. Los anticuerpos naturales producidos por células de mamífero típicamente comprenden un oligosacárido biantenario ramificado que en general se fija mediante un enlace en N a Asn297 del dominio CH2 de la región Fc. Véase,por ejemplo,Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). El oligosacárido puede incluir varios carbohidratos,por ejemplo,manosa, N-acetil glucosamina (GlcNAc), galactosa y ácido siálico, así como una fucosa unida a una GlcNAc en el "tallo" de la estructura del oligosacárido biantenario. En algunas realizaciones, pueden hacerse modificaciones del oligosacárido en un anticuerpo de la invención para crear anticuerpos con determinadas propiedades mejoradas.
[0289] Los anticuerpos también pueden tener extensiones líderes amino-terminales. Por ejemplo, uno o más residuos aminoacídicos de la secuencia líder aminoterminal están presentes en el extremo amínico de una cualquiera o más de la cadena pesada o ligera de un anticuerpo. Una extensión de líder aminoterminal ejemplar comprende o consiste en tres residuos aminoacídicos, VHS, presentes en una o ambas cadenas ligeras de un anticuerpo.
[0291] La vida mediain vivoo sérica de los polipéptidos de unión de alta afinidad de FcRn humanos se puede analizar,por ejemplo,en ratones transgénicos, en seres humanos o en primates no humanos a los que se administran los polipéptidos con una región Fc variante.Véase también, por ejemplo,Petkova et al. International Immunology 18(12):1759-1769 (2006).
[0293] Anticuerpos quiméricos ejemplares
[0295] En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-FGFR2 proporcionado en este documento es un anticuerpo quimérico. Se describen ciertos anticuerpos quiméricos,por ejemplo,en la patente estadounidense n.° 4.816.567; y Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)). En un ejemplo, un anticuerpo quimérico comprende una región variable no humana(por ejemplo,una región variable derivada de un ratón, rata, hámster, conejo o primate no humano, tal como un mono) y una región constante humana. En un ejemplo adicional, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo "con cambio de clase" en que la clase o subclase se ha cambiado con respecto a la del anticuerpo precursor. Los anticuerpos quiméricos incluyen fragmentos de unión a antígeno de los mismos.
[0297] Los anticuerpos quiméricos ejemplares no limitantes incluyen anticuerpos quiméricos contra FGFR2 que comprenden secuencias de cadena pesada HVR1, HVR2 y HVR3 y/o secuencias de cadena ligera HVR1, HVR2 y HVR3 descritas en este documento.
[0299] En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una o más regiones constantes humanas. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena pesada humana es de un isotipo seleccionado de IgA, IgG e IgD. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena ligera humana es de un isotipo seleccionado de<k>y A. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una región constante de IgG humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una región constante de la cadena pesada de IgG4 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una región constante de IgG4 humana y una cadena ligera k humana.
[0301] Como se indica anteriormente, que una función efectora sea deseable o no puede depender del método particular de tratamiento pretendido para un anticuerpo. Por lo tanto, en algunas realizaciones, cuando la función efectora es deseable, se selecciona un anticuerpo quimérico que comprende una región constante de cadena pesada de IgG1 humana o una región constante de cadena pesada de IgG3 humana. En algunas realizaciones, cuando la función efectora no es deseable, se selecciona un anticuerpo quimérico que comprende una región constante de cadena pesada IgG4 o IgG2 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana en la que N297 no está fucosilada. En algunas realizaciones, un anticuerpo quimérico descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana y una cadena ligera k humana.
[0303] Anticuerpos humanizados ejemplares
[0305] En algunas realizaciones, se utilizan anticuerpos humanizados que se unen a FGFR2. Los anticuerpos humanizados son útiles como moléculas terapéuticas porque los anticuerpos humanizados reducen o eliminan la respuesta inmunitaria humana contra anticuerpos no humanos (tal como la respuesta de anticuerpo humano antirratón (HAMA)), que puede provocar una respuesta inmunitaria contra un anticuerpo terapéutico, y eficacia disminuida del producto terapéutico.
[0307] En determinadas realizaciones, un anticuerpo quimérico es un anticuerpo humanizado. Típicamente, un anticuerpo no humano se humaniza para reducir la inmunogenia contra seres humanos, mientras conserva la especificidad y afinidad del anticuerpo no humano precursor. Generalmente, un anticuerpo humanizado comprende uno o más dominios variables en los que las HVR o CDR (o porciones de las mismas) se derivan de un anticuerpo no humano, y las FR (o porciones de las mismas) se derivan de secuencias de anticuerpos humanos. Un anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá al menos una parte de una región constante humana. En algunas realizaciones, algunos residuos de FR en un anticuerpo humanizado se sustituyen con residuos correspondientes de un anticuerpo no humano (por ejemplo, el anticuerpo del cual se derivan los residuos de HVR),por ejemplo,para restaurar o mejorar la especificidad o afinidad del anticuerpo.
[0309] Se revisan los anticuerpos humanizados y los métodos para producirlos,por ejemplo,en Almagro y Fransson, (2008) Front. Biosci. 13: 1619-1633, y se describen con más detalle,por ejemplo,en Riechmann et al., (1988) Nature 332:323-329; Queen et al., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10029-10033; patentes de EE. UU. n.° 5.821.337, 7.527.791, 6.982.321 y 7.087.409; Kashmiri et al., (2005) Methods 36:25-34 (que describe el injerto de SDR (a-CDR)); Padlan, (1991) Mol. Immunol. 28:489-498 (que describe la "remodelación"); Dall'Acqua et al., (2005) Methods 36:43-60 (que describe la "barajado de FR"); y Osbourn et al., (2005) Methods 36:61-68 y Klimka et al., (2000) Br. J. Cancer, 83:252-260 (que describe el enfoque de "selección guiada" para el barajado de FR).
[0311] Las regiones marco humanas que pueden usarse para la humanización incluyen, entre otras: regiones marco seleccionadas mediante el método de "mejor ajuste" (véase,por ejemplo,Sims et al. (1993) J. Immunol. 151: 2296); regiones marco derivadas de la secuencia de consenso de anticuerpos humanos de un subgrupo particular de regiones variables de cadena ligera o pesada (véase,por ejemplo,Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; y Presta et al. (1993) J. Immunol, 151:2623); regiones marco humanas maduras (somáticamente mutadas) o regiones marco de la línea germinal humana (véase,por ejemplo,Almagro y Fransson, (2008) Front. Biosci. 13:1619-1633) y regiones marco derivadas de bibliotecas de FR de detección (véase,por ejemplo,Baca et al., (1997) J. Biol. Chem.
[0312] 272: 10678-10684 y Rosok et al., (1996) J. Biol. Chem. 271: 22611-22618).
[0314] En algunas realizaciones, los anticuerpos humanizados comprenden una o más regiones constantes humanas. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena pesada humana es de un isotipo seleccionado de IgA, IgG e IgD. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena ligera humana es de un isotipo seleccionado de k y A.
[0315] En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG humana. En algunas realizaciones, cuando la función efectora es deseable, el anticuerpo comprende una región constante de cadena pesada de IgG 1 humana o una región constante de cadena pesada de IgG3 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana en la que N297 no está fucosilada. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana y una cadena ligera<k>humana.
[0316] Anticuerpos humanos
[0318] Los anticuerpos humanos anti-FGFR2 se pueden producir mediante cualquier método adecuado. Los métodos ejemplares no limitativos incluyen la fabricación de anticuerpos humanos en ratones transgénicos que comprenden loci de inmunoglobulina humana. Véase, por ejemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994); y las patentes de EE. UU. n.° 5.545.807; 6.713.610; 6.673.986; 6.162.963; 5.545.807; 6.300.129; 6.255.458; 5.877.397; 5.874.299; y 5.545.806.
[0319] Los métodos ejemplares no limitativos también incluyen la elaboración de anticuerpos humanos utilizando bibliotecas de presentación de fagos. Véase, por ejemplo, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991); y publicación PCT n° WO 99/10494.
[0321] En algunas realizaciones, un anticuerpo humano comprende una o más regiones constantes humanas. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena pesada humana es de un isotipo seleccionado de IgA, IgG e IgD. En algunas realizaciones, la región constante de la cadena ligera humana es de un isotipo seleccionado de k y A. En algunas realizaciones, un anticuerpo humano descrito en este documento comprende una región constante de IgG humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humano descrito en este documento comprende una región constante de cadena pesada de IgG4 humana. En algunas de dichas realizaciones, un anticuerpo humano descrito en este documento comprende una mutación S241P en la región constante IgG4 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humano descrito en este documento comprende una región constante IgG4 humana y una cadena ligera<k>humana.
[0323] En algunas realizaciones, cuando la función efectora es deseable, se selecciona un anticuerpo humano que comprende una región constante de cadena pesada de IgG1 humana o una región constante de cadena pesada de IgG3 humana. En algunas realizaciones, cuando la función efectora no es deseable, se selecciona un anticuerpo humano que comprende una región constante de cadena pesada IgG4 o IgG2 humana. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana en la que N297 no está fucosilada. En algunas realizaciones, un anticuerpo humanizado descrito en este documento comprende una región constante de IgG1 humana y una cadena ligera k humana.
[0325] Conjugados de anticuerpos ejemplares
[0327] El anticuerpo anti-FGFR2 puede conjugarse con una etiqueta y/o un agente citotóxico. Tal como se utiliza en el presente documento, una etiqueta es una fracción que facilita la detección del anticuerpo y/o facilita la detección de una molécula a la que se une el anticuerpo. Las etiquetas ejemplares no limitantes incluyen, pero no se limitan a, radioisótopos, grupos fluorescentes, grupos enzimáticos, grupos quimioluminiscentes, biotina, etiquetas de epítopos, etiquetas de unión a metales, etc. Un experto en la materia puede seleccionar una etiqueta adecuada según la aplicación prevista.
[0329] Tal como se utiliza en el presente documento, un agente citotóxico es una fracción que reduce la capacidad proliferativa de una o más células. Una célula tiene una capacidad proliferativa reducida cuando se vuelve menos capaz de proliferar, por ejemplo, porque la célula sufre apoptosis o muere de otra manera, la célula no puede continuar a través del ciclo celular y/o no se divide, la célula se diferencia, etc. Los agentes citotóxicos ejemplares no limitantes incluyen, pero no se limitan a, radioisótopos, toxinas y agentes quimioterapéuticos. Un experto en la materia puede seleccionar un citotóxico adecuado según la aplicación prevista.
[0331] Se puede conjugar una etiqueta y/o un agente citotóxico a un anticuerpo utilizando métodos químicosin vitro.Se conocen en la técnica métodos químicos de conjugación a modo de ejemplo no limitativos, e incluyen servicios, métodos y/o reactivos disponibles comercialmente de, por ejemplo, Thermo Scientific Life Science Research Produces (anteriormente Pierce; Rockford, IL), Prozyme (Hayward, CA), SACRI Antibody Services (Calgary, Canadá), AbD Serotec (Raleigh, NC), etc. Cuando una etiqueta y/o agente citotóxico es un polipéptido, la etiqueta y/o agente citotóxico se puede expresar a partir del mismo vector de expresión con al menos una cadena de anticuerpo para producir un polipéptido que comprende la etiqueta y/o agente citotóxico fusionado a una cadena de anticuerpo. Un experto en la materia puede seleccionar un método adecuado para conjugar una etiqueta y/o un agente citotóxico con un anticuerpo de acuerdo con la aplicación prevista.
[0333] Moléculas de ácido nucleico que codifican anticuerpos
[0334] Se proporcionan moléculas de ácido nucleico que comprenden polinucleótidos que codifican una o más cadenas de un anticuerpo. Una molécula de ácido nucleico puede comprender un polinucleótido que codifica una cadena pesada o una cadena ligera de un anticuerpo. Una molécula de ácido nucleico puede comprender tanto un polinucleótido que codifica una cadena pesada como un polinucleótido que codifica una cadena ligera de un anticuerpo. Una primera molécula de ácido nucleico puede comprender un primer polinucleótido que codifica una cadena pesada y una segunda molécula de ácido nucleico puede comprender un segundo polinucleótido que codifica una cadena ligera.
[0335] La cadena pesada y la cadena ligera pueden expresarse a partir de una molécula de ácido nucleico o de dos moléculas de ácido nucleico separadas, como dos polipéptidos separados. Cuando un anticuerpo es un scFv, un solo polinucleótido codifica un solo polipéptido que comprende una cadena pesada y una cadena ligera unidas entre sí.
[0336] Un polinucleótido que codifica una cadena pesada o una cadena ligera de un anticuerpo puede comprender una secuencia de nucleótidos que codifica una secuencia líder, la cual, cuando se traduce, se ubica en el extremo N de la cadena pesada o de la cadena ligera. Como se analiza anteriormente, la secuencia líder puede ser la secuencia líder de la cadena pesada o ligera natural, o puede ser otra secuencia líder heteróloga.
[0338] Pueden construirse moléculas de ácido nucleico usando técnicas de ADN recombinante convencionales en la técnica. Un ácido nucleico puede ser una molécula que es un vector de expresión adecuado para su expresión en una célula huésped seleccionada.
[0340] Expresión y producción de anticuerpos
[0342] Vectores
[0344] Se proporcionan vectores que comprenden polinucleótidos que codifican cadenas pesadas y/o cadenas ligeras de anticuerpos. También se proporcionan vectores que comprenden polinucleótidos que codifican cadenas pesadas y/o cadenas ligeras de anticuerpos. Dichos vectores incluyen, pero no se limitan a, vectores de ADN, vectores de fagos, vectores virales, vectores retrovirales, etc. Un vector comprende una primera secuencia de polinucleótidos que codifica una cadena pesada y una segunda secuencia de polinucleótidos que codifica una cadena ligera. La cadena pesada y la cadena ligera pueden expresarse desde el vector como dos polipéptidos separados. La cadena pesada y la cadena ligera pueden expresarse como parte de un solo polipéptido, tal como, por ejemplo, cuando el anticuerpo es un scFv.
[0345] Un primer vector comprende un polinucleótido que codifica una cadena pesada y un segundo vector comprende un polinucleótido que codifica una cadena ligera. El primer vector y el segundo vector pueden transfectarse en células huésped en cantidades similares (por ejemplo, cantidades molares similares o cantidades de masa similares). Se puede transfectar en células huésped una relación molar o de masa de entre 5:1 y 1:5 del primer vector y el segundo vector. Se puede utilizar una relación de masa de entre 1:1 y 1:5 para el vector que codifica la cadena pesada y el vector que codifica la cadena ligera. Se puede utilizar una relación de masa de 1:2 para el vector que codifica la cadena pesada y el vector que codifica la cadena ligera.
[0347] Se puede seleccionar un vector que esté optimizado para la expresión de polipéptidos en células CHO o derivadas de CHO, o en células NSO. Se describen ejemplos de tales vectores, por ejemplo, en Running Deer et al., Biotechnol. Prog. 20: 880-889 (2004).
[0349] Se puede elegir un vector para la expresiónin vivode cadenas pesadas de anticuerpos y/o cadenas ligeras de anticuerpos en animales, incluidos los humanos. En algunas de estas realizaciones, la expresión del polipéptido está bajo el control de un promotor que funciona de manera específica del tejido. Por ejemplo, los promotores específicos del hígado se describen, por ejemplo, en la publicación PCT n° WO 2006/076288.
[0351] Células hospedadoras
[0353] Las cadenas pesadas y/o ligeras de anticuerpos pueden expresarse en células procariotas, tales como las células bacterianas, o en células eucariotas, tales como las células fúngicas (como la levadura), las células vegetales, las células de insectos y las células de mamíferos. Dicha expresión puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Las células eucariotas ejemplares que pueden usarse para expresar polipéptidos incluyen, entre otras, células COS, incluidas las células COS 7; células 293, incluidas las células 293-6E; células CHO, incluidas las células CHO-S y DG44; células PER.C6® (Crucell); y células NSO. Las cadenas pesadas y/o ligeras de anticuerpos pueden expresarse en levadura. Véase, por ejemplo, la publicación de EE. UU. n.° US 2006/0270045 A1. Se puede seleccionar una célula huésped eucariota particular en función de su capacidad para realizar modificaciones postraduccionales deseadas en las cadenas pesadas y/o cadenas ligeras del anticuerpo. Por ejemplo, las células CHO producen polipéptidos que tienen un mayor nivel de sialilación que el mismo polipéptido producido en células 293.
[0355] La introducción de uno o más ácidos nucleicos en una célula huésped deseada puede lograrse mediante cualquier método, incluyendo, entre otros, la transfección con fosfato de calcio, la transfección mediada por DEAE-dextrano, la transfección mediada por lípidos catiónicos, la electroporación, la transducción, la infección, etc. Se describen métodos ejemplares no limitativos, por ejemplo, en Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3.a ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001). Los ácidos nucleicos pueden transfectarse de forma transitoria o estable en las células hospedadoras deseadas, de acuerdo con cualquier método adecuado.
[0357] Se pueden producir uno o más polipéptidosin vivoen un animal que ha sido diseñado o transfectado con una o más moléculas de ácido nucleico que codifican los polipéptidos, de acuerdo con cualquier método adecuado.
[0359] Purificación de anticuerpos
[0361] Los anticuerpos pueden purificarse mediante cualquier método adecuado. Dichos métodos incluyen, aunque sin limitación, el uso de matrices de afinidad o cromatografía de interacción hidrófoba. Los ligandos de afinidad adecuados incluyen el antígeno y los ligandos que se unen a las regiones constantes del anticuerpo. Por ejemplo, se puede utilizar una columna de afinidad de proteína A, proteína G, proteína A/G o de anticuerpos para unir la región constante y purificar un anticuerpo. También puede ser adecuada la cromatografía de interacción hidrófoba, por ejemplo, una columna de butilo o fenilo, para purificar algunos polipéptidos. Muchos métodos de purificación de polipéptidos son conocidos en la técnica.
[0363] Producción de anticuerpos sin células
[0365] Un anticuerpo producido en un sistema libre de células. Se describen sistemas libres de células a modo de ejemplo no limitativo, por ejemplo, en Sitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv. 21: 695-713 (2003).
[0367] FOLFOX6 modificado
[0369] El régimen de quimioterapia FOLFOX6 modificado (mFOLFOX6) comprende un régimen en el que una combinación de oxaliplatino (por ejemplo, Eloxatin®), leucovorina (por ejemplo, leucovorina cálcica o ácido folínico) y 5-fluorouracilo (5-FU) se administran por vía intravenosa en sucesión durante un período total de aproximadamente 2 días. FOLFOX6 modificado se ha utilizado como tratamiento de primera línea para el cáncer gástrico avanzado. Un ensayo aleatorizado de fase 3 que comparó mFOLFOX6 con 5-FU/LV/cisplatino (FLP) en el tratamiento de 220 pacientes con cáncer gástrico informó una mejora estadísticamente insignificante en el tiempo hasta la progresión; sin embargo, mFOLFOX6 se asoció con reducciones significativas en los eventos adversos de grado 3/4, incluida la neutropenia, la anemia y la neuropatía periférica. (Al-Batran et al., J. Clin. Oncol. 26: 1435-42 (2008).) Estudios posteriores han confirmado la seguridad y eficacia de mFOLFOX6 en el cáncer gástrico avanzado. (B. Keam, BMC Cancer, 8: 148 (2008).)
[0371] En algunas realizaciones, se administra una combinación de oxaliplatino (por ejemplo, Eloxatin®), leucovorina (por ejemplo, leucovorina cálcica o ácido folínico) y 5-fluorouracilo (5-FU) mediante infusión intravenosa o bolo intravenoso durante el transcurso de aproximadamente 2 a 8 horas y luego se administra una infusión adicional de 5-FU mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 44 a 48 horas. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende: oxaliplatino administrado el día 1 a 50-100 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego leucovorina administrada el día 1 a 100-400 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego 5-FU administrado a 100-400 mg/m2 por bolo IV o infusión IV, todo el día 1, y seguido de una infusión IV adicional de 5-FU de 2000-2500 mg/m2 durante 44-48 horas, tal como 46 horas. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende: oxaliplatino administrado el día 1 a 75-100 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego leucovorina administrada el día 1 a 200-400 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego 5-FU administrado a 200-400 mg/m2 por bolo IV o infusión IV, todo el día 1, y seguido de una infusión IV adicional de 5-FU de 2200-2400 mg/m2 durante 44-48 horas, tal como 46 horas. En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende: oxaliplatino administrado el día 1 a 75-90 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego leucovorina administrada el día 1 a 300-400 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego 5-FU administrado a 300-400 mg/m2 por bolo IV o infusión IV, todo el día 1, y seguido de una infusión IV adicional de 5-FU de 2200-2400 mg/m2 durante 44-48 horas, tal como 46 horas.
[0373] En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia comprende: oxaliplatino administrado el día 1 a 85 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego leucovorina administrada el día 1 a 400 mg/m2 por vía IV, por ejemplo, durante 2 horas, luego 5-FU administrado a 400 mg/m2 por bolo IV o infusión IV, todo el día 1, y seguido de una infusión IV adicional de 5-FU de 2400 mg/m2 durante 44-48 horas, tal como 46 horas. Por ejemplo, una dosis inicial de mFOLFOX6 como tratamiento de primera línea para el cáncer gástrico puede incluir 85 mg/m2 de oxaliplatino, 350 mg de folinato de calcio (ácido folínico), una dosis de 400 mg/m2 de fluorouracilo, seguida de una dosis de 2400 mg/m2 de fluorouracilo infundida durante 46 horas.
[0375] En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia se puede administrar una vez cada 10 a 21 días, tal como una vez cada 10 a 15 días, una vez cada 10 días, una vez cada 11 días, una vez cada 12 días, una vez cada 13 días, una vez cada 14 días, una vez cada 15 días, una vez cada 16 días, una vez cada 17 días, una vez cada 18 días, una vez cada 19 días, una vez cada 20 días o una vez cada 21 días.
[0376] En algunas realizaciones, el régimen de quimioterapia se puede administrar una vez cada "2 semanas", lo que, como se usa en el contexto de un régimen de dosificación general en este documento, significa una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días.
[0377] Composiciones y métodos terapéuticos
[0378] Usos médicos
[0379] Se proporcionan usos de un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en métodos para tratar el cáncer, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-FGFR2, tal como un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb como se describe en este documento, en combinación con un régimen de quimioterapia (mFOLFOX6). En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer gastrointestinal (GI), tal como el cáncer gástrico. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer gástrico irresecable, localmente avanzado o metastásico.
[0380] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra a una dosis de 10-15 mg/kg, 6 Según el uso de la invención, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días.
[0381] En algunas realizaciones, se utiliza un régimen de dosificación en el que se administran dos dosis con 2 semanas de diferencia y se administra una dosis de refuerzo intermedia en un momento entre esas dos dosis, en donde la dosis de refuerzo intermedia es menor que las dos dosis. La dosificación en dicho régimen puede ayudar a mantener el anticuerpo en circulación en una concentración razonable o relativamente constante a lo largo del tiempo. Por ejemplo, si la concentración de anticuerpos en circulación después de una dosis cae a un mínimo aproximadamente una semana después de la administración, entonces administrar una dosis de refuerzo más baja en o cerca de ese punto mínimo seguida de otra dosis regular aproximadamente una semana después de la dosis de refuerzo puede ayudar a estabilizar la concentración general de anticuerpos en circulación con el tiempo y evitar que la concentración caiga demasiado entre dosis.
[0382] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en un régimen de dosificación de 15 mg/kg cada 14 días y se administra una dosis de refuerzo intermedia de 7,5 mg/kg 7 días después de la primera de las dos dosis de 15 mg/kg y 7 días antes de la segunda de las dos dosis de 15 mg/kg. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días, comenzando el día 1, y 7 días después de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb (es decir, el día 8), el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de refuerzo de 7,5 mg/kg. En algunas de estas realizaciones, la dosis de refuerzo de 7,5 mg/kg se administra solo una vez, por ejemplo, entre la primera y la segunda administración de 15 mg/kg de anticuerpos únicamente.
[0383] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen quimioterapéutico se pueden administrar simultáneamente, tal como el mismo día, por ejemplo con el anticuerpo infundido por vía intravenosa antes del inicio del régimen quimioterapéutico, o se pueden dosificar secuencialmente, tal como en días diferentes. En algunas realizaciones, el régimen quimioterapéutico se administra al menos una vez o al menos dos veces antes de comenzar el tratamiento con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[0384] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende:
[0385] (i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
[0386] (ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
[0387] (iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
[0388] y la región variable de la cadena ligera comprende:
[0389] (iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
[0390] (v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
[0391] (vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
[0392] y el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra por vía intravenosa en una dosis de 10-15 mg/kg seguido de la administración de mFOLFOX6 que comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa o bolo intravenoso seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU por infusión intravenosa durante 44-48 horas; y el anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 se administran una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días.
[0393] En algunas realizaciones, el sujeto tiene cáncer gástrico que comprende una amplificación del gen FGFR2, mientras que en algunas realizaciones el cáncer no comprende una amplificación de FGFR2. En algunas realizaciones, se utiliza la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para evaluar la amplificación genética, tal como por ejemplo con sondas en el locus del gen FGFR2 y el centrómero del cromosoma 10. En algunas realizaciones, cuando se produce una amplificación, la amplificación de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 (centrómero del cromosoma 10) de >3. En algunas realizaciones, la amplificación de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 de > 2. En otras realizaciones, sin embargo, el nivel de FGFR2 comprende una relación FGFR2:CEN10 de entre 1 y 2, lo que indica que FGFR2 no está amplificado.
[0395] En algunas realizaciones, el sujeto tiene cáncer gástrico que sobreexpresa FGFR2 o sobreexpresa FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, el cáncer sobreexpresa FGFR2-IIIb en mayor medida que FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, el cáncer no comprende una amplificación genética, pero se sobreexpresa FGFR2-IIIb, mientras que en otras realizaciones el cáncer comprende tanto una amplificación genética de FGFR2 como una sobreexpresión de FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, un cáncer que comprende la amplificación de FGFR2 expresa FGFR2-IIIb a un nivel normalizado que es más de 2 veces, 3 veces, 5 veces o 10 veces mayor que el nivel normalizado de expresión de FGFR2-IIIc. En algunas realizaciones, los niveles de expresión se normalizan a GUSB. En algunas realizaciones, la sobreexpresión es sobreexpresión de ARNm. En algunas realizaciones, la sobreexpresión es sobreexpresión de proteína. En algunas realizaciones, una mutación puntual o una translocación pueden provocar una sobreexpresión de FGFR2.
[0397] En algunas realizaciones, la sobreexpresión de FGFR2 o FGFR2-IIIb se determina mediante inmunohistoquímica (IHC). Por ejemplo, la sobreexpresión puede determinarse mediante una señal IHC de 1+, 2+ o 3+ en al menos el 10% de las células tumorales, tal como en al menos el 20%, 30%, 40% o 50% de las células tumorales. Por ejemplo, en algunas de estas realizaciones, los pacientes a tratar pueden tener, por ejemplo, una señal IHC para FGFR2-IIIb de 2+ o 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales (por ejemplo, en las membranas celulares). En algunas realizaciones, un paciente puede tener una señal 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales. Un paciente puede tener al menos una señal 1+ en al menos el 10% de las células tumorales.
[0399] La sobreexpresión de FGFR2 o FGFR2-IIIb puede informarse como una "puntuación H". Para determinar una puntuación H, primero se puede determinar la intensidad de tinción de la membrana para las células en un campo fijo, tal como por ejemplo mediante IHC para obtener puntuaciones de 0, 1+, 2+ o 3+ y la puntuación H se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: 1x(% de células visualizadas con una intensidad IHC de 1+) 2x(% de células visualizadas con una intensidad IHC de 2+) 3x(% de células visualizadas con una intensidad IHC de 3+). En teoría, una puntuación H puede variar de 0 a 300 y es igual a 300 si todas las células del campo visual tienen una tinción IHC de 3+. El paciente a tratar puede tener una puntuación H inicial para FGFR2, tal como FGFR2-IIIb, de > 20, tal como > 30, > 40, > 50 o > 100, o un rango de 20-300, 20-100, 20-50, 20-40 o 20-30. El paciente puede tener una puntuación H de > 10 o estar dentro de un rango de 10-20 o 15-20. El paciente puede tener una puntuación H de 0 a 10, lo que puede indicar una falta de sobreexpresión.
[0401] En algunas realizaciones, ya se ha determinado que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb y/o es portador de una amplificación del gen FGFR2. En otras realizaciones, los métodos aquí descritos evalúan uno o ambos de los estados de expresión de FGFR2IIIb y de amplificación del gen FGFR2 antes de administrar el tratamiento, por ejemplo, para determinar si está justificado el tratamiento con un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb de la invención se usa para tratar el cáncer gástrico que se ha determinado (a) que sobreexpresa FGFR2-IIIb como lo indica una señal IHC de 2+ o 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales y/o (b) que tiene amplificación del gen FGFR2 en ADNtc. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb de la invención se usa para tratar el cáncer gástrico que se ha determinado (a) que sobreexpresa FGFR2-IIIb como lo indica una señal IHC de 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales y/o (b) que tiene amplificación del gen FGFR2 en ADNtc.
[0403] Vías de administración, portadores y fármacos adicionales
[0405] Composiciones
[0407] Los anticuerpos pueden administrarsein vivopor diversas vías, incluidas, entre otras, oral, intraarterial, parenteral, intranasal, intravenosa, intramuscular, intracardíaca, intraventricular, intratraqueal, bucal, rectal, intraperitoneal, intradérmica, tópica, transdérmica e intratecal, o mediante implantación o inhalación. Los anticuerpos en cuestión pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, incluyendo, entre otras, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, enemas, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Una molécula de ácido nucleico que codifica un anticuerpo puede recubrirse sobre micropartículas de oro y administrarse intradérmicamente mediante un dispositivo de bombardeo de partículas, o "pistola de genes", como se describe en la literatura (véase, por ejemplo, Tang et al., Nature 356:152-154 (1992)). La formulación y vía de administración apropiadas pueden seleccionarse de acuerdo con la aplicación pretendida.
[0409] Las composiciones que comprenden anticuerpos se proporcionan en formulaciones con una amplia variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables (véase, por ejemplo, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20.a ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7.a ed., Lippencott Williams y Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3.a ed., Pharmaceutical Press (2000)). Están disponibles diversos vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen vehículos, adyuvantes y diluyentes. Además, también están disponibles diversas sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste del pH y tamponantes, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares. Vehículos ejemplares no limitantes incluyen solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol y combinaciones de los mismos.
[0411] También se proporcionan en este documento composiciones que comprenden un anticuerpo anti-FGFR2 como se describe en este documento y uno o más de los agentes de quimioterapia mFOLFOX 6, oxaliplatino, leucovorina y 5-FU, como se describe en este documento. El inhibidor de FGFR2 y los agentes de quimioterapia pueden estar comprendidos cada uno en recipientes separados o en compartimentos separados de un solo recipiente, por ejemplo, de modo que no se mezclen entre sí. Las composiciones pueden comprender instrucciones de uso, tales como instrucciones de uso en el tratamiento del cáncer.
[0413] Ejemplos
[0415] Los ejemplos analizados a continuación están destinados a ser simplemente ejemplares de la invención y no debe considerarse que limiten la invención de ninguna manera. Los ejemplos no pretenden representar que los experimentos a continuación sean todos o los únicos experimentos realizados.
[0417] Ejemplo 1: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de un anticuerpo anti-FGFR2-IlIb en combinación con FOLFOX6 modificado en pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico avanzado no tratado previamente, precedido por una fase de fase 1 de búsqueda de dosis y de prueba de seguridad.
[0418] Sinopsis del protocolo
[0420] El siguiente protocolo se ejecutará en hasta 250 centros de estudio diferentes en todo el mundo. El estudio se llevará a cabo en dos partes: parte 1 : fase 1 de búsqueda de dosis y fase de prueba de seguridad, y parte 2 : estudio de fase 3.
[0422] Los objetivos principales de la Parte 1 son: (a) determinar la dosis recomendada (DR) de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con una dosis fija de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (mFOLFOX6) en infusión en pacientes con tumores gastrointestinales (GI) avanzados, y (b) evaluar el perfil de seguridad de dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores GI. Los objetivos secundarios de la Parte 1 son: (a) evaluar la seguridad y tolerabilidad de la exposición a largo plazo a anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores gastrointestinales, (b) caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores gastrointestinales, y (c) caracterizar la inmunogenicidad de anti-FGFR2-IIIb. La Parte 1 también caracterizará el perfil farmacodinámico (PD) de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6, a través de la evaluación de biomarcadores exploratorios en muestras de sangre y folículos pilosos de pacientes con tumores gastrointestinales.
[0424] El criterio de valoración principal de la parte I será: la incidencia de eventos adversos (EA) de grado 2 o superior evaluados como relacionados con anti-FGFR2-IIIb por el investigador y anomalías de laboratorio clínico definidas como toxicidades limitantes de la dosis (TLD). Los criterios de valoración secundarios de la parte 1 serán: (a) incidencia de EA, anormalidades de laboratorio clínico, hallazgos corneales y retinianos y anormalidades en el electrocardiograma (ECG), (b) parámetros PK de anti-FGFR2-IIIb, como área bajo la curva de concentración séricatiempo (AUC), concentración sérica máxima (Cmax), concentración sérica mínima (Ctrough), aclaramiento (CL), vida media terminal (t1/2), volumen de distribución y relación de acumulación, se derivarán de los perfiles de concentración sérica-tiempo cuando sea apropiado y aplicable, y (c) respuesta inmune contra anti-FGFR2-IIIb según lo determinado por pruebas de inmunogenicidad. Esta parte también puede explorar biomarcadores en muestras de sangre y folículos pilosos.
[0426] En la Parte 2, el objetivo principal es evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico seleccionado por FGFR2b (en adelante denominado cáncer gástrico o GC). Los objetivos secundarios son (a) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de supervivencia global (OS) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (b) evaluar la seguridad y tolerabilidad de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (c) caracterizar el perfil PK de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (d) caracterizar la inmunogenicidad de anti-FGFR2-IIIb, y (e) caracterizar el perfil PD de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis del infiltrado de células inmunes y otros biomarcadores exploratorios en biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento. El estudio también puede (a) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la SSP basada en la evaluación de la progresión del Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC), (b) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (c) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de TRO basado en la evaluación de progresión de BIRC, (d) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de OS a un año en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (e) evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOL FOX6, a través del análisis de la duración de la respuesta (DOR) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, (f) explorar la asociación entre el estado de FGFR2 (en tejido tumoral y/o ensayo de biopsia en sangre [ADNtc]) con el resultado clínico, (g) explorar la concordancia entre estado deFGFR2en tejido tumoral y amplificación de FGFR2 usando un ensayo de biopsia en sangre (ADNtc), (h) caracterizar el perfil de PD de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través de la evaluación de biomarcadores exploratorios en muestras de sangre de pacientes con GC seleccionado por FGFR2b, e (i) evaluar los resultados informados por el paciente (PRO) y los resultados de calidad de vida (QOL) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b que reciben anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6.
[0428] Los criterios de valoración de la Parte 2 incluyen el criterio de valoración primario PFS, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de enfermedad radiológicamente progresiva según la evaluación del investigador (según RECIST v.1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, y varios criterios de valoración secundarios. Los criterios de valoración secundarios incluyen: (a) Os , definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, (b) respuesta objetiva basada en la evaluación del investigador de las lesiones tumorales según RECIST v1.1, (c) incidencia de EA, anomalías de laboratorio clínico, hallazgos corneales y retinianos y anomalías del ECG, (d) los parámetros PK de anti-FGFR2-IIIb en el RD cuando se administra en combinación con mFOLFOX6, tales como AUC, C<max>, C<trough>, CL, t<1/2>, volumen de distribución y relación de acumulación, se derivarán de los perfiles de concentración sérica-tiempo cuando sea apropiado y aplicable, (e) respuesta inmune determinada por pruebas de inmunogenicidad, y (f) niveles de infiltrado de células inmunes y otros biomarcadores exploratorios en muestras de biopsia tumoral previas al tratamiento y durante el tratamiento. El estudio también puede evaluar: (a) OS de un año, definida como la proporción de pacientes que reciben al menos una dosis de anti-FGFR2-IIIb y están vivos un año después, (b) DOR limitada a pacientes con una respuesta según lo determinado por el investigador según RECIST v1.1 y definida como el momento de la primera respuesta según lo determinado por el investigador según RECIST v1.1 a la progresión o la muerte, lo que ocurra primero, (c) correlación entre el estado de FGFR2 identificado en el tejido tumoral y/o el ensayo de biopsia en sangre (ADNtc) y la respuesta objetiva según RECIST v1.1, (d) correlación entre el estado de FGFR2 identificado en el tejido tumoral y la amplificación deFGFR2en un ensayo de biopsia basado en sangre (ADNtc), (e) biomarcadores exploratorios basados en sangre, y (f) cambio desde el valor inicial en la calidad de vida medido mediante EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30.
[0430] El diseño del estudio es el siguiente. El estudio es un estudio multicéntrico de 2 partes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacocinética y la eficacia del anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6. El estudio incluirá un estudio abierto, de escalada de dosis en la Parte 1 y un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en la Parte 2 en pacientes con cáncer gástrico FGFR2b+. La Parte 1 consta de un mínimo de 2 cohortes de dosificación planificadas de anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 en pacientes elegibles con tumores gastrointestinales avanzados para determinar la DR de anti-FGFR2-IIIb que se administrará en combinación con mFOLFOX6. La Parte 2 consta de dos brazos de expansión (aleatorización 1:1) con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia de anti-FGFR2-IIIb en el RD en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en pacientes con GC avanzado seleccionado por FGFR2b (según lo determinado por análisis de inmunohistoquímica (IHC) prospectivo de la expresión de FGFR2b y/o un ensayo basado en sangre que demuestre la amplificación deFGFR2).Los pacientes se inscribirán en la Parte 1 o en la Parte 2 del estudio, pero no en ambas. Después de un período de selección inicial de hasta 14 días (2 semanas), los pacientes serán tratados con mFOLFOX6 (con o sin anti-FGFR2-IIIb) cada 2 semanas en ciclos de 14 días. Los pacientes pueden haber iniciado o recibido quimioterapia mFOLFOX6 antes de la inscripción en la Parte 1, pero la elegibilidad requiere que el paciente sea candidato para recibir al menos 2 ciclos adicionales de quimioterapia mFOLFOX6 (no hay un límite superior en la cantidad de ciclos de FOLFOX que los pacientes en la Parte 1 pueden haber recibido, o puede que no hayan recibido ninguna). Cada paciente inscrito en la Parte 1 será observado durante 28 días para evaluaciones de seguridad y aparición de toxicidades limitantes de la dosis (Período DLT). Una vez finalizado el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 a discreción del investigador. Se pueden administrar tratamientos adicionales cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta que el investigador evalúe la progresión clínica o radiográfica de la enfermedad, la toxicidad sea inaceptable o hasta que el paciente cumpla cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. No existe un número máximo de dosis de anti-FGFR2-IIIb. La administración continua del régimen mFOLFOX6 más allá del período DLT se realizará de acuerdo con el estándar de atención regional. En la Parte 2, los pacientes cuyo tumor es positivo para FGFR2b por IHC (puntaje de 2+ o 3+) o sangre, han completado 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 como terapia estándar de primera línea para cáncer gástrico en etapa avanzada y han firmado el consentimiento informado, serán aleatorizados 1 :1 para ser tratados con anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días en un DR seleccionado después de la evaluación de los datos obtenidos en la Parte 1. Los pacientes inscritos pueden continuar el tratamiento cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la aparición de toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. Todas las decisiones sobre el tratamiento serán tomadas por el investigador utilizando evaluaciones locales. Después de la interrupción del tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión o la retirada del consentimiento, Las evaluaciones del tumor continuarán hasta que el paciente inicie una terapia adicional contra el cáncer. Además, los pacientes tanto de la Parte 1 como de la Parte 2 se someterán a un seguimiento a largo plazo para la supervivencia mediante una visita clínica o por teléfono aproximadamente cada 3 meses ± 28 días después de la visita de fin de tratamiento hasta 24 meses después de que el último paciente se haya inscrito en el estudio, o hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o finalización del estudio por parte del Patrocinador (lo que ocurra primero).
[0432] La Parte 1 es un estudio abierto de aumento de dosis de anti-FGFR2-IIIb administrado en combinación con mFOLFOX6. Los pacientes elegibles para la Parte 1 tienen cáncer gastrointestinal no seleccionado (con o sin tumores que sobreexpresan FGFR2b) con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica y son candidatos para recibir quimioterapia anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. El estado de FGFR2 se determinará retrospectivamente mediante IHC y análisis de biopsia en sangre (ADNtc). Los pacientes inscritos en la Parte 1 serán tratados con dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb en combinación con un régimen de quimioterapia de base de dosis fija de mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días, de la siguiente manera:
[0434] Administración de anti-FGFR2-IIIb:se administra anti-FGFR2-IIIb IV cada 2 semanas el día 1 de cada ciclo antes de la administración de la quimioterapia mFOLFOX6. El anti-FGFR2-IIIb se administrará como una infusión intravenosa de aproximadamente 30 minutos a través de una vena periférica o un catéter venoso central con filtro en línea.
[0435] Régimen de quimioterapia de baseLa administración de la quimioterapia mFOLFOX6 comenzará el día 1 de cada ciclo de tratamiento y después de la administración de anti-FGFR2-IIIb (después de un descanso de 30 minutos). El régimen mFOLFOX6 se administra cada 2 semanas de la siguiente manera: infusión intravenosa de oxaliplatino 85 mg/m2 durante 120 minutos, infusión intravenosa de leucovorina 400 mg/m2 durante 120 minutos, seguida de un bolo intravenoso de fluorouracilo (5 FU) 400 mg/m2, seguido de 5-FU 2400 mg/m2 como infusión intravenosa continua durante 46 horas. La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. Se puede utilizar premedicación con antieméticos, tales como antagonistas de la serotonina con o sin dexametasona, cuando esté clínicamente indicado, a criterio del investigador según el estándar de atención local.Niveles de dosis (Parte 1)En la Parte 1, se anticipan dos cohortes de dosis de anti-FGFR2-IIIb en un diseño estándar de aumento de dosis de 3+3, con un mínimo de 3 pacientes inscritos en cada cohorte. Los niveles de dosis previstos son: Nivel de dosis 1: 10 mg/kg anti-FGFR2-IIIb, nivel de dosis 2: 15 mg/kg anti-FGFR2-IIIbnivel de dosis -1:6 mg/kg anti-FGFR2-IIIb (solo si se requiere reducción de dosis del Nivel de Dosis 1).
[0437] Todas las decisiones de aumento de dosis se basarán en una evaluación de las DLT, la seguridad general y la tolerabilidad, y se tomarán después de que el último paciente inscrito en cada cohorte haya completado el período DLT de 28 días (finalización de 2 ciclos de tratamiento). Las decisiones sobre el aumento de la dosis serán acordadas por el Comité de Revisión de Cohorte (CRC), compuesto por el patrocinador y los investigadores. La revisión de los parámetros de seguridad y farmacocinética puede fundamentar las decisiones de agregar cohortes con niveles de dosis alternativos para alcanzar una exposición objetivo óptima. El nivel de dosis -1 solo se inscribirá si se observan > 2 DLT en el nivel de dosis 1. Las DLT se definen a continuación.
[0439] Las decisiones de aumento de dosis se basarán en el siguiente algoritmo: si ninguno de los 3 pacientes en una cohorte tiene DLT, se puede abrir la siguiente cohorte; si 1/3 de los pacientes en una cohorte muestra DLT, inscribir a 3 pacientes más en la misma cohorte; si 2/3 o 3/3 pacientes en una cohorte muestran DLT, detener la inscripción e ingresar a 3 pacientes más en la cohorte inferior (es decir, en el nivel de dosis más bajo) de solo 3 que habían estado en la cohorte anterior, si 1/6 pacientes en una cohorte muestra DLT, abrir la siguiente cohorte y si 2/6 o más muestran DLT, detener la inscripción e ingresar a 3 pacientes más en el nivel de dosis inferior si solo se habían ingresado 3 pacientes en esa cohorte.
[0441] El CRC identificará la RD de anti-FGFR2-IIIb para la Parte 2 basándose en una evaluación general de la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética. Por lo tanto, la RD puede o no ser la misma que la dosis máxima tolerada (MTD) identificada. Por ejemplo, si no se alcanza la MTD, o si los datos de ciclos de tratamiento posteriores de la Parte 1 brindan información adicional sobre el perfil de seguridad, entonces la DR puede ser una dosis diferente, aunque no más alta, que la MTD. La MTD se define como la dosis máxima en la que < 33% de los pacientes experimentan una DLT durante el período DLT. Si se observa una DLT en 1 de 3 pacientes con un nivel de dosis determinado, se inscribirán 3 pacientes adicionales con ese mismo nivel de dosis. La escalada de dosis puede continuar hasta que 2 de 3 a 6 pacientes tratados con un nivel de dosis experimenten una DLT (nivel de dosis que no debe superar los 15 mg/kg). La dosis inmediatamente inferior será considerada como MTD. Una vez que se alcance la MTD o la RD, se agregarán hasta 6 pacientes adicionales para explorar más a fondo la seguridad y la farmacocinética en este nivel de dosis. Por tanto, la inscripción total para la Parte 1 será de aproximadamente 9 a 12 pacientes. Cualquier paciente que no reciba 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 durante el Período DLT será considerado no evaluable y será reemplazado. El paciente reemplazado podrá continuar en el estudio luego de discutirlo con el patrocinador. No se deben administrar más de 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb o 2 ciclos de mFOLFOX6 durante el período DLT de 28 días. Al finalizar el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, administrado cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta que el investigador evalúe la progresión radiográfica o clínica de la enfermedad, la toxicidad sea inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. A continuación se describen los criterios de modificación de dosis para anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. En caso de interrupción de la administración de quimioterapia mFOLFOX6 por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, toxicidad acumulativa o finalización de la quimioterapia mFOLFOX6 según la práctica regional), se puede continuar con el tratamiento anti-FGFR2-IIIb como monoterapia y administrarse cada 2 semanas hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. En caso de que un ciclo de mFOLFOX6 se retrase más de 14 días debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, la administración de anti-FGFR2-MIb no debe retrasarse y puede continuar administrándose cada 2 semanas. El inicio de un nuevo ciclo de mFOLFOX6 después de un retraso en la dosis debe sincronizarse con la administración de una infusión anti-FGFR2-IIIb cuando sea posible (pero no es un requisito del estudio).
[0443] En caso de interrupción del tratamiento anti-FGFR2-IIIb por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (p. ej., toxicidad acumulativa), la quimioterapia mFOLFOX6 puede continuar administrándose de acuerdo con la práctica regional local o hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad sea inaceptable o el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[0445] Los pacientes se inscribirán en la Parte 2 con el objetivo de caracterizar la seguridad y eficacia de anti-FGFR2-IIIb combinado con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en una población de pacientes con cáncer gástrico seleccionados por FGFR2b. La inscripción en la Parte 2 comenzará solo una vez que el CRC haya identificado en la Parte 1 una DR para anti-FGFR2-IIIb que no exceda los 15 mg/kg. La Parte 2 es doble ciego y constará de un total de aproximadamente 360 pacientes con cáncer gástrico seleccionados por FGFR2b y asignados aleatoriamente 1:1 para recibir uno de dos brazos de tratamiento: Brazo 1: anti-FGFR2-IIIb en el RD y mFOLFOX6 administrado cada 2 semanas, o Brazo 2: Placebo y mFOLFOX6 administrados cada 2 semanas. La apertura de la Parte 2 para la inscripción quedará a discreción del Patrocinador. Los pacientes con cáncer gástrico con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica que sean elegibles para la quimioterapia mFOLFOX6 de primera línea y hayan recibido 2 ciclos de mFOLFOX6 se inscribirán en la Parte 2 del estudio. Los pacientes serán seleccionados para la inscripción en función de la sobreexpresión de FGFR2b y/o la amplificación deFGFR2,según lo determinado por un ensayo de biopsia en sangre (ADNtc) o IHC validado, respectivamente. Los pacientes que no demuestren sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC o amplificación mediante un ensayo de biopsia en sangre (ADNtc) no serán elegibles para la inscripción; sin embargo, la positividad basada en uno o ambos ensayos es adecuada para cumplir con los requisitos de elegibilidad (por ejemplo, positivo mediante ensayo de biopsia en sangre [ADNtc], pero negativo mediante IHC). Los pacientes inscritos pueden continuar el tratamiento cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta que el investigador evalúe la progresión clínica o radiográfica de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o hasta que el paciente cumpla cualquiera de los otros criterios de abstinencia especificados en el protocolo. Todas las decisiones sobre el tratamiento serán tomadas por el investigador utilizando métodos locales.
[0447] Los criterios de inclusión son los siguientes: Los pacientes que se inscriban en la Parte 1 o la Parte 2 del estudio deben tener > 18 años de edad; tener una enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica; un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1; deben proporcionar tejido tumoral para la determinación del estado de FGFR2 ; dar su consentimiento informado; y satisfacer todos los demás criterios de elegibilidad que se describen a continuación. Los pacientes que se inscriban en la Parte 1 (Entrenamiento de seguridad con aumento de dosis) del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: Malignidad gastrointestinal confirmada histológicamente o citológicamente para la cual mFOLFOX6 se considera un tratamiento apropiado (por ejemplo, cáncer gástrico, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma de páncreas). No más de 2 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad metastásica (sin incluir quimioterapia adyuvante previa con 5-FU y/o oxaliplatino). El paciente debe ser candidato para al menos 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6.
[0449] Los pacientes que se inscriban en la Parte 2 (Expansión de dosis) del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica documentado histológicamente. Sobreexpresión de FGFR2b determinada mediante IHC y/o amplificación deFGFR2determinada mediante ensayo de biopsia en sangre (ADNtc). Sin quimioterapia previa para enfermedad metastásica o irresecable (excepto como se indica en el Criterio de inclusión n.° 20 para mFOLFOX6). Sin quimioterapia previa basada en platino (excepto como se indica en los Criterios de inclusión n.° 20 para mFOLFOX6). Si se ha recibido terapia adyuvante o neoadyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación), deben haber transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la inscripción.
[0451] Un paciente debe ser candidato para la quimioterapia mFOLFOX6 y haber recibido 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 antes de la inscripción en el estudio (pero sin exceder los 2 ciclos). Los pacientes que se inscriban en la Parte 1 o la Parte 2 serán excluidos si tienen metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas; deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa; QTcF elevado; neuropatía sensorial periférica > grado 2 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE); estado HER2 positivo; u otra afección que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio. No se concederán exenciones a estos criterios de inclusión o exclusión.
[0453] En la Parte 1, el anti-FGFR2-IIIb se suministrará en un vial estéril para dilución en una bolsa intravenosa para administración en el sitio del estudio durante aproximadamente 30 minutos cada 14 días (+/- 3 días) hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad inaceptable u otra causa de retiro del estudio especificada en el protocolo.
[0455] En la Parte 2, se suministrará IP ciego (anti-FGFR2-IIIb/placebo) y se administrará de manera similar al anti-FGFR2-IIIb de etiqueta abierta en la Parte 1.
[0457] Se suministrarán oxaliplatino, 5-FU y leucovorina a cada sitio según la práctica institucional habitual. El régimen mFOLFOX6 se administrará cada 14 días (+/- 3 días) hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica , la toxicidad inaceptable o cualquier otra causa de retiro del estudio especificada en el protocolo. Consulte el prospecto regional más actualizado para obtener información de preparación y prescripción completa.
[0458] Se recolectarán muestras de sangre para evaluar los parámetros farmacocinéticos del anti-FGFR2-IIIb, tales como AUC, Cmax, Ctrough, CL, t1/2, volumen de distribución y tasa de acumulación. En la Parte 1, se recolectarán muestras de sangre en los puntos de tiempo que se describen a continuación para medir los niveles séricos de anti-FGFR2-IIIb en todos los pacientes inscritos. En la Parte 2, se recolectarán muestras de sangre de los primeros 60 pacientes asignados aleatoriamente a la Parte 2 en los puntos de tiempo que se describen a continuación. Para la Parte 1 y la Parte 2, se recolectarán muestras de sangre para anticuerpos anti-FGFR2-IIIb en los puntos de tiempo especificados.
[0459] La evaluación de la respuesta del tumor será realizada tanto por el investigador como por una revisión radiológica central ciega según las pautas RECIST v.1.1. Los detalles completos sobre la revisión independiente por parte de un BIRC se incluirán en una Carta de Revisión de Imágenes Independiente.
[0461] Las medidas de eficacia incluirán evaluaciones del tumor que consisten en examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas, preferiblemente tomografías computarizadas (TC) de tórax, abdomen y pelvis con un grosor de corte apropiado según las pautas RECIST; se pueden realizar otras evaluaciones (resonancia magnética [MRI], rayos X, tomografía por emisión de positrones [PET] y ecografía), si es necesario. Las evaluaciones del tumor se realizarán durante la selección (dentro de las 2 semanas posteriores al día 1 del ciclo 1 en la parte 1 y la parte 2 ), luego cada 6 semanas a partir de la primera dosis, durante 24 semanas, y luego aproximadamente cada 12 semanas a partir de entonces. Una vez que se observa una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) inicial, se deben realizar exploraciones de confirmación entre 4 y 6 semanas después.
[0463] Las medidas de seguridad incluirán EA, hematología, química clínica, análisis de orina, signos vitales , peso corporal, medicamentos/procedimientos concomitantes , estado funcional ECOG, exámenes físicos específicos, ECG y exámenes oftalmológicos. Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) independiente evaluará los datos del estudio de seguridad (EA y EAG) de forma regular durante toda la fase de tratamiento en la Parte 2.
[0465] En la Parte 1: El tejido tumoral enviado para evaluación del estado de FGFR2 se analizará retrospectivamente para detectar la sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC. Las muestras para el ensayo de biopsia basada en sangre (ADNtc) se recolectarán antes de la primera dosis del medicamento del estudio (ciclo 1, día 1) y se analizarán retrospectivamente para determinar la amplificación de FGFR2. Se recolectarán muestras de sangre para el análisis exploratorio de biomarcadores antes de la dosificación del día 1 de los ciclos 1 y 2, 48 horas después de las dosis del día 1 del ciclo 1 y del día 1 del ciclo 2 (día 3), antes de la dosificación del día 1 del ciclo 3 para los pacientes que continúan el tratamiento más allá del período DLT de 28 días y en la visita de fin de tratamiento. Se recolectarán muestras de folículos pilosos antes de la dosificación en el día 1 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 3 y el día 1 del ciclo 5, y en la visita de fin de tratamiento de todos los pacientes para quienes sea posible la toma de muestras.
[0467] En la Parte 2: Se enviará tejido tumoral para evaluar el estado de FGFR2 y se analizará prospectivamente para detectar la sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC. Las muestras de sangre para la evaluación de ADNtc se analizarán prospectivamente para la amplificación deFGFR2.Además, se recolectarán análisis de biopsia basados en sangre (ADNtc) de manera longitudinal cada 6 semanas a partir de la primera dosis durante 24 semanas, y luego aproximadamente cada 12 semanas a partir de entonces, y se analizarán de manera retrospectiva para detectar la amplificación deFGFR2.También se recogerá una muestra en la visita de fin de tratamiento para todos los pacientes de la Parte 2. También se recogerá una muestra en la visita de fin de tratamiento para todos los pacientes de la Parte 2. Se recolectarán muestras de sangre para el análisis exploratorio de biomarcadores antes de la dosificación del día 1 de los ciclos 1 y 2, 48 horas después de las dosis del día 1 del ciclo 1 y del día 1 del ciclo 2 (día 3), antes de la dosificación del día 1 del ciclo 3 y en la visita de fin de tratamiento.
[0469] Se realizarán biopsias de tumores frescos, obligatorias siempre que sea posible, antes del tratamiento y durante el tratamiento dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 3 (y al menos 24 horas antes de la dosificación) para hasta 30 pacientes asignados aleatoriamente a la parte 2. El investigador evaluará la viabilidad en cada momento y deberá incluir una consideración de la seguridad del paciente. Si el investigador evalúa que una biopsia no es factible, entonces esta determinación debe registrarse en los documentos fuente. En el caso de los pacientes a quienes se les haya realizado una biopsia dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción, esa muestra puede cumplir con el requisito de una biopsia nueva previa al tratamiento, siempre que se encuentre disponible una muestra adecuada para el análisis de PD (un solo bloque incluido en parafina o aproximadamente 10 portaobjetos). Los pacientes de la Parte 2 también pueden tener una biopsia opcional durante el tratamiento tras documentarse la respuesta del tumor y/o una biopsia opcional posterior al tratamiento tras documentarse la progresión del tumor después de discutirlo con el Patrocinador.
[0471] La inscripción total planificada para este estudio es de aproximadamente 372 pacientes. Se inscribirán en la Parte 1 hasta aproximadamente 12 pacientes evaluables para cualquier toxicidad limitante de dosis, según el diseño estándar 3+3. Para la Parte 2, se examinará la eficacia y la tolerabilidad mediante la inscripción de hasta aproximadamente 360 pacientes con cáncer gástrico seleccionado por FGFR2b, aleatorizados 1:1 para recibir anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6. Los pacientes elegibles serán estratificados según la región geográfica (EE. UU. y UE frente a Asia frente al resto del mundo), el estado del tratamiento previo(de novofrente a adyuvante/neoadyuvante) y el estado de la enfermedad medible (medible frente a no medible).
[0473] En la Parte 1, todos los análisis serán descriptivos y se presentarán por grupo de dosis y en general según corresponda. Las estadísticas descriptivas incluirán el número de observaciones, la media, la desviación estándar, la mediana, el rango y el rango intercuartil para las variables continuas, y el número y el porcentaje para las variables categóricas; se presentarán intervalos de confianza del 95% cuando corresponda. En la Parte 2, el análisis principal de eficacia es la comparación de la SSP en pacientes tratados con anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6. El criterio de valoración principal, PFS, se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de enfermedad radiológicamente progresiva según la evaluación del investigador (según RECIST v.1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyen OS y ORR. Habrá un análisis provisional y un análisis primario para PFS y ambos son análisis basados en eventos. Solo se realizará una prueba de futilidad de la SSP en el análisis intermedio después de 48 eventos (50 % del objetivo de 96 eventos de SSP para el análisis primario de SSP) observados en los pacientes inscritos para excluir HR > 0,806 para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6. Se estima que el análisis intermedio se realizará aproximadamente 20 meses después del primer paciente inscrito. El análisis primario de PFS se realizará cuando se hayan observado al menos 96 eventos de PFS en los primeros 156 pacientes inscritos y se realizará utilizando la población por intención de tratar (ITT). El análisis principal incluirá solo eventos de progresión radiográfica según lo determine el investigador según RECIST v.1.1 y muertes. El análisis primario de PFS se realizará utilizando una prueba de log-rank estratificado de dos colas con un nivel de significancia de 0,05. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización tal como se documenta en el sistema interactivo de respuesta de voz y web (IXRS). Si el valor p para la prueba de log-rank estratificado es estadísticamente significativo (< 0,05 bilateral) y el HR es < 1, Se rechazará la hipótesis nula de que no hay diferencias en la SSP y se inferirá que la SSP está estadísticamente prolongada en el grupo que recibe anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 en comparación con el grupo que recibe placebo y mFOLFOX6. La mediana de SSP y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. El cociente de riesgo (HR= Áanti-FGFR2-mb+ mFOLFOX6/ ÁmFOLFOX6) se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando por los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank. También se presentará un HR no estratificado.
[0475] Se realizarán análisis de criterios de valoración secundarios, incluida la OS y la ORR, cuando el criterio de valoración principal, la SSP, sea estadísticamente significativo, y las hipótesis formales de OS y ORR se probarán jerárquicamente a un nivel de 0,05. Primero se probará el sistema operativo y, si es significativo, a continuación se probará el ORR. La tasa de error de tipo I en las pruebas de los criterios de valoración primarios y secundarios estará en un control al emplear este procedimiento de prueba de secuencia fija en un nivel de 0,05. Se realizará un análisis intermedio y final de la OS si la prueba de SSP es estadísticamente significativa. El análisis provisional de la OS se realizará en el momento del análisis primario de la SSP. En caso de analizarse la OS, el análisis de la SG en el período intermedio (es decir, cuando se hayan observado al menos 96 eventos de SSP) y al final (es decir, cuando se hayan observado 249 muertes) se realizará en la población ITT. La prueba de hipótesis de SO se realizará utilizando una prueba de logrank estratificado de dos colas con un nivel de significancia de 0,05. Se utilizará el método secuencial de grupo para asignar la tasa de error tipo I basada en el límite de O'Brien-Fleming y la tasa de error tipo II basada en la familia Gamma con el parámetro -4 en el análisis intermedio y final del SO. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización según lo documentado en el IXRS. La mediana de supervivencia global (OS) y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. La HR se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando con los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank. También se presentará un HR no estratificado. La ORR se define como la proporción de pacientes con respuesta parcial o completa según lo definido por el investigador según RECIST v.1.1. El análisis primario de ORR se realizará entre los pacientes con enfermedad medible de base. En el análisis de ORR, los pacientes que no tengan ninguna evaluación tumoral adecuada posterior al inicio serán contabilizados como no respondedores. La prueba de hipótesis formal de ORR se realizará mediante la prueba estratificada de CochranMantel-Haenszel. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización según lo documentado en el IXRS.
[0477] Potencia y tamaño de la muestra: Este estudio está diseñado para proporcionar potencia adecuada para el análisis primario de la SSP. Con base en una mediana de SSP (mPFS) para pacientes que recibieron placebo y mFOLFOX6 de 6 meses, se requieren aproximadamente 156 pacientes (aleatorizados 1:1) con un objetivo de 96 eventos de SSP para demostrar un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,5 para mPFS con una potencia del 90 % (a bilateral = 0,05) para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 después de 24 meses de acumulación y 6 meses de seguimiento. Suponiendo una distribución exponencial de PFS, esto corresponde a un aumento en mPFS de 6 meses a 12 meses. En el diseño actual, el efecto mínimo observado que resultaría en significación estadística para la SSP es una mejora del 50 % (HR = 0,67) de 6 a 9 meses. Este estudio también está diseñado para el análisis primario del SO. Con base en una mediana de supervivencia global (mOS) para pacientes que recibieron placebo y mFOLFOX6 de 10 meses, la inscripción al estudio continuará hasta aproximadamente 360 pacientes con un objetivo de 249 eventos de muerte para demostrar un HR de 0,7 para mOS con un poder del 80 % en el nivel de error tipo I general de 0,05 para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 después de 36 meses de acumulación y 10 meses de seguimiento después de la inscripción del último paciente. Suponiendo una distribución exponencial de la OS, esto corresponde a un aumento del 43% en la OS media de 10 meses a 14,3 meses. En el diseño actual, el efecto mínimo observado que resultaría en significación estadística para la supervivencia general en el análisis final es una mejora del 28 % (HR = 0,78) de 10 a 12,8 meses.
[0479] Análisis de seguridad: Los análisis de seguridad incluirán a todos los pacientes que reciban cualquier fármaco del estudio (anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6) durante la duración del estudio y proporcionarán cualquier información de seguridad posterior al tratamiento. Todos los EA se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). El investigador clasificará la gravedad de los EA utilizando el CTCAE v 4.03. Un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) se define como cualquier evento con una fecha de inicio igual o posterior a la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio, o cualquier evento presente antes del tratamiento que empeore después del tratamiento. Sólo se tabularán en las tablas de resumen los eventos adversos graves con fecha de inicio anterior a la fecha de la última dosis 30 días. La cantidad y el porcentaje de pacientes que experimentan EA se resumirán por clase de órgano del sistema, término preferido, relación con el fármaco en estudio y gravedad para cada grupo de tratamiento. Se proporcionará una lista por paciente para aquellos pacientes que experimenten un evento adverso grave (EAG), incluida la muerte, o experimenten un EA asociado con el retiro temprano del estudio o la interrupción del medicamento del estudio. Los datos de laboratorio clínico se resumirán según el tipo de prueba de laboratorio. Se presentará el número y el porcentaje de pacientes que experimentan anomalías anormales (es decir, fuera de los rangos de referencia) y/o clínicamente significativas después de la administración del fármaco del estudio para cada medición de laboratorio clínico. Para cada medición de laboratorio clínico, se proporcionarán estadísticas descriptivas para el inicio y todas las visitas programadas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán los cambios desde el inicio hasta las visitas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán estadísticas descriptivas de los signos vitales de manera similar. Además, se presentará el cambio desde el valor inicial en el grado CTCAE (cuando corresponda) y por indicadores altos/bajos (donde los grados CTCAE no están definidos) por grupo de tratamiento. No se prevén comparaciones formales de criterios de valoración de seguridad.
[0481] Análisis PK: Los parámetros farmacocinéticos se estimarán mediante análisis no compartimental, aunque se puede emplear el análisis compartimental si es apropiado.
[0483] Protocolo detallado
[0485] 1. Introducción
[0487] Antecedentes anti-FGFR2-IIIb
[0489] El papel de la ruta del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (FGFR) en el cáncer es bien conocido. Los FGF pueden estimular la transformación y proliferación de células tumorales y estimular la angiogénesis. Hay 22 FGF humanos conocidos y la expresión de cada FGF individual generalmente está restringida a tejidos, tipos de células y/o etapas de desarrollo específicos. La señalización de FGF está mediada por una familia de receptores de tirosina cinasa transmembrana codificados por cuatro genes distintos que producen subtipos de receptores de FGF denominados FGFR1 -4 (Turner y Grose 2010).
[0491] El FGFR2 presenta dos variantes de empalme, b y c. En general, el FGFR2b se expresa en tejidos de origen epitelial (p. ej., estómago y piel) (Miki, 1992). Los principales ligandos que señalizan a través de FGFR2b son FGF7, FGF10 y FGF22. La alteración en la señalización de la ruta FGF/FGFR2 (por ejemplo, sobreexpresión de la proteína FGFR2b o amplificación del genFGFR2)se ha asociado con cáncer gástrico, de mama y otros tipos de cáncer, y parece presagiar un peor pronóstico (Wu 2013, Turner y Grose 2010). De hecho, ya en 1990 se observó que subconjuntos de pacientes con cáncer gástrico (~3 a 9%) y cáncer de mama (1 a 2%) tenían amplificación del genFGFR2,que reside en el cromosoma 10q26. En el cáncer gástrico, la amplificación deFGFR2conduce a una expresión de alto nivel del receptor FGR2b en la superficie de las células.
[0493] Un anticuerpo específico de FGFR2b
[0495] Anti-FGFR2-IIIb es un anticuerpo monoclonal humanizado (isotipo IgG1) específico del receptor FGFR2b humano (ID de secuencia de referencia NCBI NP_001138385.1) que bloquea la unión del ligando FGF al receptor. El anti-FGFR2-IIIb se dirige contra la tercera región Ig de la isoforma del receptor FGFR2b, la región que se empalma alternativamente y regula la especificidad del ligando. Este anticuerpo está glicosilado, pero se produce en una línea de células de ovario de hámster chino (CHO) que carece del genFUT8(a1,6-fucosiltransferasa) y, por lo tanto, carece de una fucosa central en la porción de polisacárido del anticuerpo. La ausencia de la fucosa central produce una mayor afinidad por el receptor Fc FcYRIIIa en comparación con la molécula fucosilada y potencialmente mejora la muerte de células tumorales mediada por células inmunes (Shinkawa 2003). De este modo, el anticuerpo ha sido modificado genéticamente para lograr una citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) mejorada (Gemo 2014). Anti-FGFR2-IIIb inhibe la fosforilación de FGFR2b estimulada por el ligando FGF y la proliferación celular en cultivos celulares en líneas celulares de cáncer gástrico y de mama que sobreexpresan FGFR2b. Anti-FGFR2-IIIb también inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto gástrico y mamario con sobreexpresión de FGFR2b. Los tres mecanismos de acción potenciales del anti-FGFR2-MIb incluyen el bloqueo de la unión del ligando y la señalización descendente, la disminución de la expresión de la proteína controladora FGFR2b y la mejora de la ADCC.
[0496] Anti-FGFR2-IIIb puede producir una inhibición completa y duradera del crecimiento tumoral en xenoinjertos de cáncer gástrico con sobreexpresión de FGFR2b y amplificación del genFGFR2en ratones inmunodeprimidos, donde el FGFR2b se considera un impulsor del crecimiento tumoral (Gemo 2014). Además, anti-FGFR2-IIIb demuestra el reclutamiento de células NK y la inhibición concomitante del crecimiento tumoral en el modelo de tumor singénico 4T1 con expresión modesta de FGFR2b. Estos datos sugieren que el ADCC puede ser eficaz en pacientes sin amplificación del genFGFR2con sobreexpresión moderada de FGFR2b, y que la actividad del ADCC puede ser un contribuyente importante al mecanismo de acción en estos pacientes.
[0498] Además, dado que el anti-FGFR2-IIIb es específico del receptor FGFR2b, no interfiere con la señalización de otros FGF/FGFR, incluido FGFR2c. A diferencia de los inhibidores de la tirosina cinasa FGFR (TKI), el anti-FGFR2-IIIb no inhibe la señalización de FGF23. FGF23 es un ligando involucrado en el metabolismo de calcio/fosfato. Por lo tanto, no se espera que el tratamiento con anti-FGFR2-IIIb cause hiperfosfatemia limitante de la dosis significativa asociada con los TKI del FGFR (Andre 2013, Brown 2005, Dienstmann 2014, Sequist 2014).
[0500] mFOLFOX6
[0502] La infusión de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (mFOLFOX6) es un agente de quimioterapia aprobado y es un estándar de atención para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico metastásico. El 5-FU es el principal agente quimioterapéutico utilizado para el tratamiento del cáncer gástrico en todo el mundo y frecuentemente se combina con otras terapias luego de que las investigaciones mostraran mejores resultados clínicos como resultado de las quimioterapias combinadas con 5-FU (Keam 2008). El tratamiento estándar, Adrucil<®>, también conocido como 5-fluorouracilo (5-FU), es un agente quimioterapéutico de uso común que actualmente está indicado para tratar cánceres colorrectales, cáncer de mama, cáncer gástrico y cáncer de páncreas.
[0504] Justificación de la dosis inicial de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6
[0506] Para la Parte 1 de este estudio de prueba de seguridad de aumento de dosis se ha planificado una dosis inicial de 10 mg/kg de anti-FGFR2-IIIb administrada como infusión intravenosa cada 2 semanas en ciclos de 28 días.
[0508] En el estudio clínico de fase I anterior, se realizó un aumento de dosis en pacientes con tumores sólidos (n = 19) y pacientes con cáncer gástrico (n = 8). Durante el aumento de dosis, no hubo toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en ningún nivel de dosis y, por lo tanto, no se identificó una dosis máxima tolerada (MTD) de anti-FGFR2-IIIb. La dosis de expansión de 15 mg/kg se eligió basándose en el modelo preclínico de las concentraciones objetivo del fármaco y la tolerabilidad observada, así como en la evidencia de la eficacia observada. Con una dosis de 15 mg/kg cada 2 semanas, se espera alcanzar una concentración mínima de anti-FGFR2-IIIb en estado estable (C<trough ss>) de 60 pg/ml en la mayoría de los pacientes, lo que se derivó del estudio de eficacia en ratones utilizando el modelo de xenoinjerto de cáncer gástrico amplificado con FGFR2 OCUM2.
[0510] Según datos publicados de análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética por raza para terapias de anticuerpos, incluidos bevacizumab (Genentech Inc.), trastuzumab (Genentech Inc.), pertuzumab (Genentech Inc. 2016) y ramucirumab (Eli Lilly and Company). Es importante destacar que los datos clínicos del estudio anti-FGFR2-IIIb en curso respaldan que una dosis de 10 mg/kg es tolerable en humanos. El anti-FGFR2-IIIb también ha demostrado un perfil de seguridad tolerable en el primer estudio en humanos, con 53 pacientes tratados con dosis de hasta 15 mg/kg.
[0511] La dosis inicial de mFOLFOX6 incluye 85 mg/m2 de oxaliplatino, 350 mg de folinato de calcio (ácido folínico), una dosis de 400 mg/m2 de fluorouracilo y una dosis de 2400 mg/m2 de fluorouracilo. El oxaliplatino y el folinato cálcico se administran concomitantemente mediante infusión intravenosa utilizando un conector en Y/de tres vías. La dosis más pequeña de fluorouracilo se administra mediante bolo intravenoso y la dosis más grande se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de 46 horas. mFOLFOX6 se administra cada 14 días.
[0513] Justificación de la preselección de la Parte 2
[0515] Anti-FGFR2-IIIb es un anticuerpo diseñado para reconocer el receptor FGFR2b cuando se expresa en tumores gástricos. La hipótesis actual es que la presencia de FGFR2b será un predictor importante de cómo responderán los pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico seleccionado por FGFR2b (en la Parte 2). Esto se basa en la observación preclínica de que solo los tumores que sobreexpresaban FGFR2b respondieron al tratamiento anti-FGFR2-IIIb en estudios de xenoinjerto), así como en los primeros resultados del primer estudio en humanos en curso que indica un mayor grado de actividad anti-FGFR2-IIIb en pacientes FGFR2b positivos.
[0517] Los pacientes de la Parte 2 serán seleccionados para la inscripción en función de la sobreexpresión de FGFR2b y/o la amplificación deFGFR2,según lo determinado por una IHC validada (puntaje de 2+ o 3+) o un ensayo de biopsia en sangre, respectivamente. Los pacientes que no demuestren sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC o amplificación mediante un ensayo de biopsia en sangre no serán elegibles para la inscripción; sin embargo, la positividad basada en uno o ambos ensayos es adecuada para cumplir con los requisitos de elegibilidad (por ejemplo, positivo mediante ensayo de biopsia en sangre, pero negativo mediante IHC).
[0519] Los pacientes de la Parte 2 no deberán haber recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica o irresecable; si han recibido terapia adyuvante o neoadyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación), deben haber transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la inscripción. Estos pacientes tendrán una enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica y, por lo tanto, se espera que comiencen el tratamiento (mFOLFOX6) poco después de su diagnóstico.
[0521] Como los resultados de la IHC pueden requerir varias semanas para completarse, los pacientes que resulten negativos en el análisis de sangre podrían enfrentar un retraso en el inicio de su tratamiento de quimioterapia mientras esperan que la IHC confirme su elegibilidad. Por este motivo, todos los pacientes que ingresen al estudio deberán haber recibido 2 ciclos de mFOLFOX6 al momento de la inscripción. Los pacientes no pueden haber recibido más de 2 ciclos ni menos de 2 ciclos, ya que esto podría provocar un desequilibrio en el tratamiento entre los participantes del estudio y potencialmente confundir la interpretación de los resultados del estudio. Se prevé que los resultados de IHC se puedan obtener durante el tiempo que llevará administrar los primeros 2 ciclos de mFOLFOX6. Durante este tiempo, los pacientes aún no están inscritos en el estudio y, por lo tanto, mFOLFOX6 se administrará de acuerdo con la práctica local y los eventos adversos no se registrarán como parte del estudio. Los pacientes proporcionarán un consentimiento informado previo a la evaluación para los análisis de sangre e IHC. Si los resultados de IHC son positivos, el paciente completará el segundo ciclo de mFOLFOX6, ingresará al período de selección y, si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad, incluido el consentimiento informado, se inscribirá en el estudio. Si los resultados de IHC son negativos y la biopsia de sangre también fue negativa, el paciente no es elegible para participar en el estudio.
[0523] Justificación de la biopsia tumoral y las evaluaciones sanguíneas
[0525] Los pacientes en la Parte 2 de este ensayo deben tener un resultado de tejido y un resultado de sangre; por lo tanto, un paciente no es elegible si no puede proporcionar tanto tejido como plasma sanguíneo. Los pacientes que no demuestren sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC o amplificación mediante un ensayo de biopsia en sangre no serán elegibles para la inscripción; sin embargo, la positividad basada en uno o ambos ensayos es adecuada para cumplir con los requisitos de elegibilidad (por ejemplo, positivo mediante ensayo de biopsia en sangre, pero negativo mediante IHC). El análisis de sangre revelará la amplificación del ADN deFGFR2,mientras que la prueba IHC mostrará el grado de expresión de la proteína. Five Prime ha desarrollado un anticuerpo anti-FGFR2b para uso no clínico, cuya sensibilidad y especificidad para detectar FGFR2b mediante IHC se ha optimizado.
[0527] En estudios que evalúan muestras de cáncer gástrico, la amplificación deFGFR2se ha asociado uniformemente con una expresión significativa de la superficie de FGFR2b, como se detectó mediante IHC (Gemo 2014). El efecto antitumoral del anti-FGFR2-IIIb que se observó en pruebas preclínicas se basó en la sobreexpresión de FGFR2b en las líneas de células tumorales. Es poco probable que los pacientes sin sobreexpresión de FGFR2b experimenten un beneficio significativo del tratamiento con anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. La selección de pacientes con tumores FGFR2b positivos para el tratamiento con anti-FGFR2-IIIb está respaldada por datos del estudio de fase 1 en curso, el primero en humanos, de anti-FGFR2-IIIb. Objetivos y criterios de valoración del estudio
[0529] Parte 1: Objetivos principales
[0531] Determinar la dosis recomendada (DR) de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con una dosis fija de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino infusional (mFOLFOX6) en pacientes con tumores gastrointestinales (GI) avanzados.
[0532] Evaluar el perfil de seguridad de dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores gastrointestinales.
[0533] Parte 1: Objetivos secundarios
[0534] Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la exposición a largo plazo a anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores gastrointestinales.
[0535] Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con tumores gastrointestinales.
[0536] Caracterizar la inmunogenicidad de anti-FGFR2-IIIb.
[0537] Parte 1: Objetivos exploratorios
[0538] Caracterizar el perfil farmacodinámico (PD) de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6, mediante la evaluación de biomarcadores exploratorios en muestras de sangre y folículos pilosos de pacientes con tumores gastrointestinales.
[0539] Parte 2: Objetivos principales
[0540] Evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer gástrico o gastroesofágico seleccionado por FGFR2b (en adelante denominado cáncer gástrico o GC).
[0541] Parte 2: Objetivos secundarios
[0542] Evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-II Ib, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la supervivencia general (OS) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0543] Evaluar la seguridad y tolerabilidad de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0544] Caracterizar el perfil farmacocinético de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0545] Caracterizar la inmunogenicidad de anti-FGFR2-IIIb.
[0546] Caracterizar el perfil de PD de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis del infiltrado de células inmunes y otros biomarcadores exploratorios en biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento.
[0547] Parte 2: Objetivos exploratorios
[0548] Evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la SSP basada en la evaluación de la progresión del Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC).
[0549] Evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0550] Evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de ORR basado en la evaluación de progresión de BIRC.
[0551] Evaluar el beneficio clínico de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la supervivencia general a un año en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0552] Evaluar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través del análisis de la duración de la respuesta (DOR) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0553] Explorar la asociación entre el estado de FGFR2 (en tejido tumoral y/o biopsia en sangre) con el resultado clínico. Explorar la concordancia entre el estado de FGFR2 en el tejido tumoral y la amplificación de FGFR2 utilizando una biopsia de sangre.
[0554] Caracterizar el perfil de PD de anti-FGFR2-IIIb, cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6, a través de la evaluación de biomarcadores exploratorios en muestras de sangre de pacientes con GC seleccionado por FGFR2b.
[0555] Evaluar los resultados informados por los pacientes (PRO) y los resultados de calidad de vida (QOL) en pacientes con GC seleccionado por FGFR2b que reciben anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6.
[0556] Parte 1: Criterios de valoración primarios del estudio
[0557] La incidencia de eventos adversos (EA) de grado 2 o superior evaluados como relacionados con anti-FGFR2-IIIb por el investigador y anomalías de laboratorio clínico definidas como toxicidades limitantes de la dosis (TLD).
[0558] Parte 1: Criterios de valoración secundarios
[0559] La incidencia de EA, anomalías de laboratorio clínico, hallazgos corneales y retinianos y anomalías en el electrocardiograma (ECG).
[0560] Los parámetros farmacocinéticos de anti-FGFR2-IIIb, tales como el área bajo la curva de concentración sérica-tiempo (AUC), la concentración sérica máxima (Cmax), la concentración sérica mínima (Ctrough), el aclaramiento (CL), la vida media terminal (t1/2), el volumen de distribución y la relación de acumulación, se derivarán de los perfiles de concentración sérica-tiempo cuando sea apropiado y aplicable.
[0561] Evaluar la respuesta inmune determinada mediante pruebas de inmunogenicidad.
[0562] Parte 1: Criterios de valoración exploratorios
[0563] Biomarcadores exploratorios en muestras de sangre y folículos pilosos.
[0564] Parte 2: Criterios de valoración principales
[0565] PFS, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de enfermedad radiológicamente progresiva según la evaluación del investigador (según RECIST v.1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
[0566] Parte 2: Criterios de valoración secundarios
[0567] OS, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
[0568] Tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en la evaluación del investigador de las lesiones tumorales según RECIST v1.1.
[0569] Incidencia de EA, anomalías de laboratorio clínico, hallazgos corneales y retinianos y anomalías en el electrocardiograma (ECG).
[0570] Los parámetros farmacocinéticos de anti-FGFR2-IIIb en la RD cuando se administra en combinación con mFOLFOX6, tales como AUC, Cmax, Ctrough, CL, t1/2, volumen de distribución y relación de acumulación, se derivarán de los perfiles de concentración sérica-tiempo cuando sea apropiado y aplicable.
[0571] Respuesta inmune determinada mediante pruebas de inmunogenicidad.
[0572] Niveles de infiltrado de células inmunes y otros biomarcadores exploratorios en muestras de biopsia tumoral previas al tratamiento y durante el tratamiento.
[0573] Parte 2: Criterios de valoración exploratorios
[0574] OS al año, definida como la proporción de pacientes que reciben al menos una dosis de anti-FGFR2-IIIb y están vivos un año después.
[0575] DOR limitado a pacientes con una respuesta según lo determinado por el investigador según RECIST v1.1 y definida como el momento de la primera respuesta según lo determinado por el investigador según RECIST v1.1 hasta la progresión o la muerte, lo que ocurra primero.
[0576] La correlación entre el estado de FGFR2 identificado en el tejido tumoral y/o biopsia en sangre y la respuesta objetiva según RECIST v1.1.
[0577] Correlación entre el estado de FGFR2 identificado en el tejido tumoral y la amplificación de FGFR2 en la biopsia de sangre.
[0578] Biomarcadores exploratorios en muestras de sangre.
[0579] Cambio respecto del valor inicial en la calidad de vida medida mediante EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30.
[0580] Diseño general y plan del estudio
[0581] Descripción general
[0582] Este es un estudio multicéntrico de 2 partes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacocinética y la eficacia del anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6. El estudio incluirá una fase de seguridad de aumento de dosis de etiqueta abierta en la Parte 1 y una fase de expansión de dosis aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo en la Parte 2.
[0583] La Parte 1 consta de un mínimo de 2 cohortes de dosificación planificadas de anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 en pacientes elegibles con tumores gastrointestinales avanzados para determinar la DR de anti-FGFR2-IIIb que se administrará en combinación con mFOLFOX6. La Parte 2 consta de 2 brazos de expansión (aleatorización 1:1) con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia de anti-FGFR2-IIIb en la DR en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en pacientes con GC avanzado seleccionado por FGFR2b (según lo determinado por análisis IHC prospectivo de la expresión de FGFR2b y/o un ensayo basado en sangre que demuestre la amplificación deFGFR2).Los pacientes se inscribirán en la Parte 1 o en la Parte 2 del estudio, pero no en ambas. Después de un período de selección inicial de hasta 14 días (2 semanas), los pacientes serán tratados con mFOLFOX6 (con o sin anti-FGFR2-IIIb) cada 2 semanas en ciclos de 14 días. Los pacientes pueden haber iniciado o recibido quimioterapia mFOLFOX6 antes de inscribirse en la Parte 1, pero la elegibilidad requiere que el paciente sea candidato para recibir al menos 2 ciclos adicionales de quimioterapia mFOLFOX6 (no hay un límite superior en la cantidad de ciclos de FOLFOX que los pacientes en la Parte 1 pueden haber recibido, o pueden no haber recibido ninguno). Cada paciente inscrito en la Parte 1 será observado durante 28 días para evaluaciones de seguridad y aparición de toxicidades limitantes de la dosis (Período DLT). Una vez finalizado el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo tratamientos a discreción del investigador. Se pueden administrar tratamientos adicionales cada 2 semanas en ciclos de 14 días a partir de entonces según esté clínicamente indicado.
[0584] En la Parte 2, los pacientes cuyo tumor sea positivo para FGFR2b por IHC o sangre, que hayan completado 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX como terapia estándar de primera línea para cáncer gástrico en etapa avanzada y que hayan firmado el consentimiento informado, serán aleatorizados 1:1 para ser tratados con anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo en combinación con mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días en un DR seleccionado después de la evaluación de los datos obtenidos en la Parte 1.
[0585] Período de selección inicial
[0586] Parte 1
[0587] El período de selección comienza cuando los pacientes firman el formulario de consentimiento informado (FCI). Todos los pacientes se someterán a evaluaciones de detección dentro de los 14 días (2 semanas) previos a la primera dosis de anti-FGFR2-IIIb. Cualquier EA no relacionado con los procedimientos del estudio que ocurra después de la firma del formulario de consentimiento informado y antes de la administración de la primera dosis de anti-FGFR2-IIIb no se recopilará durante este período. Los pacientes pueden haber iniciado o recibido quimioterapia mFOLFOX6 antes de inscribirse en la Parte 1, pero la elegibilidad requiere que el paciente sea candidato para recibir al menos 2 ciclos adicionales de quimioterapia mFOLFOX6 (no hay un límite superior en la cantidad de ciclos de FOLFOX que los pacientes en la Parte 1 pueden haber recibido, o pueden no haber recibido ninguno).
[0588] Parte 2
[0589] En la Parte 2, se inscribirán pacientes cuyo tumor sea positivo para FGFR2b por IHC o sangre, que hayan completado 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX como terapia estándar de primera línea para cáncer gástrico en etapa avanzada y que hayan firmado el consentimiento informado y cumplido otros criterios de elegibilidad.
[0590] La elegibilidad para la Parte 2 se evaluará en 2 pasos: un período de preselección que implica únicamente la prueba de positividad de FGFR2b mediante IHC y sangre; y un período de selección en el que se confirman todos los criterios de elegibilidad restantes.
[0591] Aleatorización
[0592] Parte 1
[0593] La parte 1 es un estudio abierto. Los pacientes que se determine que son elegibles serán inscritos secuencialmente.
[0594] Parte 2
[0595] Durante el período de preselección, se realizará una prueba a los pacientes para detectar positividad de FGFR2b. Los pacientes que resulten positivos en uno o ambos métodos (IHC y/o sangre) ingresarán al período de selección. (Nota: si el análisis de sangre es positivo, no es necesario esperar los resultados de IHC, ya que el paciente es elegible en ese momento y debe comenzar el período de evaluación).
[0596] Los pacientes que cumplan los requisitos de elegibilidad serán asignados aleatoriamente 1:1 a placebo en combinación con mFOLFOX6 o anti-FGFR2-MIb en combinación con mFOLFOX6.
[0597] Parte 1 (Prueba de seguridad de escalada de dosis)
[0598] La Parte 1 es un estudio abierto de aumento de dosis de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6. Los pacientes elegibles para la Parte 1 tienen cáncer gastrointestinal no seleccionado (con o sin tumores que sobreexpresan FGFR2b) con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica y son candidatos para recibir quimioterapia anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. El estado de FGFR2 se determinará retrospectivamente mediante IHC y biopsia de sangre.
[0599] Los pacientes inscritos en la Parte 1 serán tratados con dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb en combinación con un régimen de quimioterapia de base de dosis fija de mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días, de la siguiente manera:
[0600] Administración de anti-FGFR2-IIIb:
[0601] Se administra anti-FGFR2-IIIb IV cada 2 semanas el día 1 de cada ciclo antes de la administración de la quimioterapia mFOLFOX6. El anti-FGFR2-IIIb se administrará como una infusión intravenosa de aproximadamente 30 minutos a través de una vena periférica o un catéter venoso central con filtro en línea.
[0602] Régimen de quimioterapia de columna vertebral:
[0603] La administración de la quimioterapia mFOLFOX6 comenzará el día 1 de cada ciclo de tratamiento y después de la administración de anti-FGFR2-IIIb (después de un descanso de 30 minutos). El régimen mFOLFOX6 se administra cada 2 semanas de la siguiente manera:
[0604] Oxaliplatino 85 mg/m2 en infusión intravenosa durante 120 minutos, leucovorina 400 mg/m2 en infusión intravenosa durante 120 minutos, seguido de fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m2 en bolo intravenoso, seguido de 5-FU 2400 mg/m2 en infusión intravenosa continua durante 46 horas.
[0605] La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. Se puede utilizar premedicación con antieméticos, tales como antagonistas de la serotonina con o sin dexametasona, cuando esté clínicamente indicado, a criterio del investigador según el estándar de atención local.
[0606] Niveles de dosis (Parte 1)
[0607] En la Parte 1, se anticipan dos cohortes de dosis de anti-FGFR2-IIIb en un diseño estándar de aumento de dosis de 3+3, con un mínimo de 3 pacientes inscritos en cada cohorte. Los niveles de dosis previstos son:
[0609]
[0611] Todas las decisiones de aumento de dosis se basarán en una evaluación de las DLT, la seguridad general y la tolerabilidad, y se tomarán después de que el último paciente inscrito en cada cohorte haya completado el período DLT de 28 días (finalización de 2 ciclos de tratamiento). Las decisiones sobre el aumento de la dosis serán acordadas por el Comité de Revisión de Cohorte (CRC), compuesto por el patrocinador y los investigadores. La revisión de los parámetros de seguridad y farmacocinética puede fundamentar las decisiones de agregar cohortes con niveles de dosis alternativos para alcanzar una exposición objetivo óptima. El nivel de dosis -1 solo se inscribirá si se observan > 2 DLT en el nivel de dosis 1.
[0613] El algoritmo que se muestra en la Tabla 2 se utilizará para las decisiones de aumento de dosis de la Parte 1:
[0615] Tabla 2. Aumento de la dosis
[0617]
[0620] El CRC identificará la RD de anti-FGFR2-IIIb para la Parte 2 basándose en una evaluación general de la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética. Por lo tanto, la RD puede o no ser la misma que la dosis máxima tolerada (MTD) identificada. Por ejemplo, si no se alcanza la MTD, o si los datos de ciclos de tratamiento posteriores de la Parte 1 brindan información adicional sobre el perfil de seguridad, entonces la DR puede ser una dosis diferente, aunque no más alta, que la MTD.
[0622] La MTD se define como la dosis máxima en la que < 33% de los pacientes experimentan una DLT durante el período DLT. Si se observa una DLT en 1 de 3 pacientes con un nivel de dosis determinado, se inscribirán 3 pacientes adicionales con ese mismo nivel de dosis. La escalada de dosis puede continuar hasta que 2 de 3 a 6 pacientes tratados con un nivel de dosis experimenten una DLT (nivel de dosis que no debe superar los 15 mg/kg). La dosis inmediatamente inferior será considerada como MTD.
[0624] Una vez que se alcance la MTD o la RD, se agregarán 3 pacientes más para explorar más a fondo la seguridad y la farmacocinética en este nivel de dosis. Por tanto, la inscripción total para la Parte 1 será de aproximadamente 9 a 12 pacientes.
[0626] Cualquier paciente que no reciba exactamente 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 durante el Período DLT será considerado no evaluable y el paciente será reemplazado. El paciente reemplazado podrá continuar en el estudio luego de discutirlo con el patrocinador. No se deben administrar más de 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb o 2 ciclos de mFOLFOX6 durante el período DLT de 28 días.
[0628] Al finalizar el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo anti-FGFR2-MIb en combinación con mFOLFOX6, administrado cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica evaluada por el investigador, toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. No existe un número máximo de dosis de anti-FGFR2-IIIb. La administración continua del régimen mFOLFOX6 más allá del período DLT se realizará de acuerdo con el estándar de atención regional.
[0629] En caso de interrupción de la administración de quimioterapia mFOLFOX6 por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, toxicidad acumulativa o finalización de la quimioterapia mFOLFOX6 según la práctica regional), se puede continuar con el tratamiento anti-FGFR2-IIIb como monoterapia y administrarse cada 2 semanas hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. En caso de que un ciclo de mFOLFOX6 se retrase más de 14 días debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, la administración de anti-FGFR2-IIIb no debe retrasarse y puede continuar administrándose cada 2 semanas. El inicio de un nuevo ciclo de mFOLFOX6 después de un retraso en la dosis debe sincronizarse con la administración de una infusión anti-FGFR2-IIIb cuando sea posible (pero no es un requisito del estudio).
[0631] En caso de interrupción del tratamiento anti-FGFR2-IIIb por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, toxicidad acumulativa), la quimioterapia mFOLFOX6 puede continuar administrándose de acuerdo con la práctica regional local o hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad sea inaceptable o el paciente cumpla con alguno de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[0633] Parte 2: Expansión de dosis aleatorizada y doble ciego
[0634] Los pacientes se inscribirán en la Parte 2 con el objetivo de caracterizar la seguridad y eficacia de anti-FGFR2-IIIb combinado con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 en una población de pacientes con cáncer gástrico seleccionados por FGFR2b. La inscripción en la Parte 2 comenzará solo una vez que el CRC haya identificado en la Parte 1 una DR para anti-FGFR2-IIIb que no exceda los 15 mg/kg.
[0636] La Parte 2 es doble ciego y constará de un total de aproximadamente 360 pacientes con cáncer gástrico seleccionados por FGFR2b y asignados aleatoriamente 1:1 para recibir uno de dos brazos de tratamiento:
[0638] Brazo 1:anti-FGFR2-IIIb en el RD y mFOLFOX6 administrado cada 2 semanas; o
[0640] Brazo 2:Placebo y mFOLFOX6 administrados cada 2 semanas
[0642] La apertura de la Parte 2 para la inscripción quedará a discreción del Patrocinador.
[0644] Los pacientes con cáncer gástrico con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica que sean elegibles para la quimioterapia mFOLFOX6 de primera línea y hayan recibido 2 ciclos de mFOLFOX6 se inscribirán en la Parte 2 del estudio. Los pacientes serán seleccionados para la inscripción en función de la sobreexpresión de FGFR2b y/o la amplificación deFGFR2,según lo determinado por un ensayo de biopsia en sangre o IHC validado, respectivamente.
[0645] Los pacientes inscritos pueden continuar el tratamiento cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la aparición de toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. Todas las decisiones sobre el tratamiento serán tomadas por el investigador utilizando evaluaciones locales. Después de la interrupción del tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión o la revocación del consentimiento, las evaluaciones del tumor continuarán hasta que el paciente inicie una terapia adicional contra el cáncer. Además, los pacientes tanto de la Parte 1 como de la Parte 2 se someterán a un seguimiento a largo plazo para la supervivencia mediante una visita clínica o por teléfono aproximadamente cada 3 meses ± 28 días después de la visita de fin de tratamiento hasta 24 meses después de que el último paciente se haya inscrito en el estudio, o hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o finalización del estudio por parte del Patrocinador (lo que ocurra primero).
[0647] En caso de interrupción de la administración de la quimioterapia mFOLFOX6 por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, toxicidad acumulativa o finalización de la quimioterapia mFOLFOX6 según la práctica regional), la IP puede continuar como monoterapia y administrarse cada 2 semanas hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. En caso de que un ciclo de mFOLFOX6 se retrase más de 14 días debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia, la administración IP no debe retrasarse y puede continuar administrándose cada 2 semanas. El inicio de un nuevo ciclo de mFOLFOX6 después de un retraso en la dosis debe sincronizarse con la administración de una infusión IP cuando sea posible (pero no es un requisito del estudio).
[0649] En caso de interrupción del tratamiento IP por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad (por ejemplo, toxicidad acumulativa), la quimioterapia mFOLFOX6 puede continuar administrándose de acuerdo con la práctica regional local o hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad sea inaceptable o el paciente cumpla con alguno de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[0651] Esquema de estudio
[0653] El esquema del estudio se muestra en la Fig. 1 (Parte 1) y la Fig. 2 (Parte 2).
[0655] Justificación del diseño del estudio
[0657] Este es un estudio multicéntrico de 2 partes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacocinética y la eficacia del anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6. El estudio incluirá una fase de seguridad de aumento de dosis de etiqueta abierta en la Parte 1 y una fase de expansión de dosis aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo en la Parte 2.
[0659] La Parte 1 es un estudio de seguridad de aumento de dosis de anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6. Se utilizará un diseño estándar 3+3. Los pacientes inscritos en la Parte 1 serán tratados con dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb en combinación con un régimen de quimioterapia de base de dosis fija de mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días. Cada paciente inscrito en la Parte 1 será observado durante 28 días para evaluaciones de seguridad y aparición de toxicidades limitantes de la dosis (Período DLT) y se seleccionará un DR para la Parte 2 después de evaluar los datos.
[0661] Los pacientes elegibles para la Parte 1 tienen cáncer gastrointestinal no seleccionado (con o sin tumores que sobreexpresan FGFR2b) con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica y son candidatos para recibir quimioterapia anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. El estado de FGFR2 se determinará retrospectivamente mediante IHC y biopsia de sangre.
[0662] En la Parte 2, los pacientes seleccionados serán aleatorizados 1:1 para ser tratados con anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días. Los pacientes de la Parte 2 deben haber completado exactamente 2 ciclos de mFOLFOX6 (no más ni menos).
[0663] La medición de la SSP, la ORR y la OS en pacientes con cáncer gástrico seleccionado por FGFR2b en pacientes aleatorizados puede resaltar el beneficio clínico del anti-FGFR2-IIIb cuando se administra en combinación con mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6.
[0664] Criterios de elegibilidad y retiro del estudio
[0665] Número planificado de pacientes y centros de estudio
[0666] En la Parte 1, se anticipan 2 cohortes de dosis de anti-FGFR2-IIIb en un diseño estándar de aumento de dosis de 3+3, con un mínimo de 3 pacientes inscritos en cada cohorte. Una vez que se alcance la MTD o la RD, se agregarán 3 pacientes más para explorar más a fondo la seguridad y la farmacocinética en este nivel de dosis. Por tanto, la inscripción total para la Parte 1 será de aproximadamente 9 a 12 pacientes.
[0667] En la Parte 2, hasta aproximadamente 360 pacientes con cáncer gástrico seleccionados por FGFR2b serán aleatorizados 1:1 para ser tratados con anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo en combinación con mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días en un RD seleccionado después de la evaluación de los datos obtenidos en la Parte 1. La apertura de la Parte 2 para la inscripción quedará a discreción del Patrocinador.
[0668] La inscripción total planificada para este estudio es de aproximadamente 372 pacientes.
[0669] El estudio se llevará a cabo en hasta 250 centros de estudio globales.
[0670] Criterios de inclusión para todas las cohortes
[0671] Los pacientes que se inscriban en laParte 1 o la Parte 2del estudio deben cumplirtodoslos siguientes criterios de inclusión:
[0672] 1) Enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica.
[0673] 2) Comprender y firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) antes de cualquier evaluación específica del estudio.
[0674] 3) Esperanza de vida de al menos 3 meses
[0675] 4) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
[0676] 5) Edad >18 años al momento de la firma del CIF
[0677] 6) Prueba de embarazo negativa de gonadotropina coriónica humana p (p-hCG) sérica < 72 horas antes de la inscripción (solo mujeres en edad fértil)
[0678] 7) En pacientes sexualmente activos (mujeres en edad fértil y varones), disposición a utilizar 2 métodos anticonceptivos efectivos, de los cuales 1 debe ser un método de barrera física (condón, diafragma o capuchón cervical) hasta 6 meses después de la última dosis de anti-FGFR2-IIIb. Otras formas eficaces de anticoncepción incluyen:
[0680] <o>Esterilización permanente (histerectomía y/o ooforectomía bilateral, o ligadura de trompas bilateral con cirugía, o vasectomía) al menos 6 meses antes de la evaluación
[0682] <o>Mujeres en edad fértil que estén en terapia anticonceptiva oral estable o con un dispositivo intrauterino o implante durante al menos 90 días antes del estudio, o que se abstengan de tener relaciones sexuales como forma de vida.
[0683] 8) Función hematológica y biológica adecuada, confirmada por los siguientes valores de laboratorio:
[0685] <o>Función de la médula ósea
[0686] ■ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l
[0687] ■ Plaquetas > 100x109/l
[0688] ■ Hemoglobina > 9 g/dl
[0690] <o>Función Hepática
[0691] ■ Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x límite superior de lo normal (LSN); si hay metástasis hepáticas, entonces < 5 x LSN
[0692] ■ Bilirrubina < 1,5 x LSN
[0694] <o>Función renal
[0695] ■ Aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min
[0696] 9) Los pacientes que reciben anticoagulantes de dosis completa deben recibir una dosis estable de warfarina y tener un índice internacional normalizado (INR) dentro del rango terapéutico para la condición del paciente o recibir una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
[0697] 10) Enfermedad medible o no medible
[0698] 11) Tejido tumoral para la determinación del estado de FGFR2
[0699] Los pacientes que se inscriban en la Parte 1 (Entrenamiento de seguridad con aumento de dosis) del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
[0700] Neoplasia maligna gastrointestinal confirmada histológica o citológicamente para la cual mFOLFOX6 se considera un tratamiento adecuado (por ejemplo, cáncer gástrico, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma de páncreas)
[0701] No más de 2 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad metastásica (sin incluir quimioterapia adyuvante previa con 5-FU y/o oxaliplatino).
[0702] El paciente debe ser candidato para al menos 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6.
[0703] Los pacientes que se inscriban en la Parte 2 (Expansión de dosis) del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
[0705] 1) Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica documentado histológicamente
[0706] 2) Sobreexpresión de FGFR2b determinada por IHC y/o amplificación de FGFR2 determinada por biopsia de sangre
[0707] 3) No haber recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica o irresecable (excepto como se indica en el Criterio de inclusión n.° 20 para mFOLFOX6)
[0708] 4) No haber recibido quimioterapia previa basada en platino (excepto como se indica en los Criterios de inclusión n.° 20 para mFOLFOX6)
[0709] 5) Si se ha recibido terapia adyuvante o neoadyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación), deben haber transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la inscripción.
[0710] 6) El paciente debe ser candidato para la quimioterapia mFOLFOX6 y haber recibido 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 antes de la inscripción en el estudio (pero no más de 2 ciclos)
[0711] Criterios de exclusión para todas las cohortes
[0712] Los pacientes que se inscriban en laParte 1 o la Parte 2serán excluidos si se aplica alguno de los siguientes criterios: Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no requieran intervención como cirugía, radiación o cualquier terapia con corticosteroides para el manejo de los síntomas relacionados con la enfermedad del SNC.
[0713] Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida cualquiera de las siguientes: • Angina de pecho inestable <6 meses antes de la inscripción
[0714] • Infarto agudo de miocardio <6 meses antes de la inscripción
[0715] • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association
[0716] • Hipertensión no controlada (definida como > 160/90 a pesar de un tratamiento médico óptimo)
[0717] • Arritmia cardíaca que requiere tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
[0718] • Enfermedad coronaria arterial activa
[0719] 7) QTcF > 450 ms para hombres o > 470 ms para mujeres
[0720] 8) Neuropatía sensorial periférica > Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) grado 2 9) Infección activa que requiere tratamiento sistémico o cualquier infección no controlada < 14 días antes de la inscripción
[0721] 10) Enfermedad conocida relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o antecedentes de hepatitis B o C crónica
[0722] 11) Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar)
[0723] 12) Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
[0724] 13) Cualquier agente o terapia en investigación <28 días antes de la inscripción
[0725] 14) Radioterapia < 28 días de inscripción. Los pacientes deben recuperarse de todas las toxicidades relacionadas con la radioterapia. No se deben tomar radiofármacos (estroncio, samario) en las 8 semanas previas a la inscripción. 15) Tratamiento previo con cualquier inhibidor selectivo (por ejemplo, AZD4547, BGJ398, JNJ-42756493, BAY1179470) de la ruta de FGF-FGFR
[0726] 16) Efectos adversos continuos del tratamiento previo > Grado 1 de NCI CTCAE (con excepción de la alopecia de grado 2)
[0727] 17) Participación en otro estudio clínico terapéutico dentro de los 28 días posteriores a la inscripción o durante este estudio clínico
[0728] 18) Defectos corneales, ulceraciones corneales, queratitis, queratocono, antecedentes de trasplante de córnea u otras anomalías conocidas de la córnea que puedan, en opinión de un oftalmólogo, suponer un riesgo con el tratamiento anti-FGFR2-IIIb.
[0729] 19) Estado HER2 positivo (definido por una prueba IHC positiva de 3+ o IHC de 2+ con FISH positivo). El estado de HER2 se basa en las pautas de puntuación para el cáncer gástrico (HercepTest).
[0730] 20) No se permiten procedimientos quirúrgicos mayores <28 días antes de la inscripción. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la inscripción. En todos los casos el paciente debe estar suficientemente recuperado y estable antes de administrar el tratamiento.
[0731] 21) Mujeres embarazadas o en período de lactancia (a menos que la paciente esté dispuesta a interrumpir la lactancia durante la administración del medicamento del estudio y luego reanudarla 6 meses después de la interrupción del estudio); las mujeres en edad fértil no deben considerar quedar embarazadas durante el estudio.
[0732] 22) Presencia de cualquier trastorno sistémico concomitante grave o inestable incompatible con el estudio clínico (por ejemplo, abuso de sustancias, trastorno psiquiátrico o enfermedad intercurrente no controlada, incluida infección activa, trombosis arterial y embolia pulmonar sintomática)
[0733] 23) Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio (por ejemplo, deficiencia de dihidropirimidina o derrame pleural) o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en el estudio.
[0734] 24) Alergia o hipersensibilidad conocida a los componentes de la formulación anti-FGFR2-IIIb, incluido el polisorbato, o a medicamentos que contienen platino, fluorouracilo o leucovorina.
[0735] 25) Antecedentes de malignidad previa excepto otra malignidad que en opinión del investigador no afectaría la determinación del efecto del tratamiento del estudio.
[0736] No se concederán exenciones a estos criterios de inclusión o exclusión.
[0737] Retirada y reemplazo de pacientes
[0738] Se debe suspender el tratamiento prescrito por el protocolo a un paciente si se cumple alguna de las siguientes condiciones:
[0739] • Retirada del consentimiento a petición del paciente o de su representante legalmente autorizado
[0740] • Progresión de la enfermedad del paciente según la evaluación del investigador.
[0741] • Cualquier evento que pueda suponer un riesgo inaceptable para la seguridad del paciente.
[0742] • Una enfermedad concurrente que afectaría las evaluaciones del estado clínico en un grado significativo • Una prueba de embarazo positiva en cualquier momento durante el estudio
[0743] • A solicitud específica del Patrocinador o su representante autorizado (por ejemplo, si el estudio se interrumpe por razones de seguridad del paciente)
[0744] Identificación e inscripción de pacientes
[0745] Los pacientes deben poder proporcionar su consentimiento informado por escrito y cumplir todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. El investigador y el patrocinador o su designado no concederán exenciones de los criterios de inclusión o exclusión para ningún paciente inscrito en el estudio. Antes de inscribir a un paciente, se deben cumplir todos los criterios de elegibilidad. Los pacientes que califiquen para la Parte 1 del estudio se inscribirán en la primera cohorte disponible. Un paciente puede inscribirse en la Parte 1 o en la Parte 2 del estudio, pero no en ambas.
[0746] En la Parte 2, los pacientes primero se someten a una evaluación previa en la que se requiere un análisis de biopsia en sangre y un análisis de tejido. Los pacientes que se determine que son positivos para FGFR2 pueden ingresar inmediatamente al Período de selección (es decir, los pacientes con resultados positivos en el análisis de sangre no necesitan esperar los resultados de IHC (véase la Tabla 3). Los pacientes de la Parte 2 también deben haber completado 2, pero no más de 2, ciclos de mFOLFOX6.
[0747] Tabla 3: Elegibilidad basada en los resultados del FGFR2b
[0749]
[0750]
[0752] En ambas Partes 1 y 2, el Investigador puede repetir pruebas de laboratorio calificadas y signos vitales/ECG antes de la inscripción si un hallazgo no calificado se considera un error o si es probable que un hallazgo agudo cumpla con los criterios de elegibilidad en pruebas repetidas. Los resultados de las pruebas de hematología y química sanguínea deben obtenerse dentro de las 72 horas posteriores a la dosificación para confirmar la elegibilidad.
[0753] fármaco de estudio
[0754] Identidad
[0755] En la Parte 1, el anti-FGFR2-IIIb se suministrará en un vial estéril para dilución en una bolsa intravenosa para administración en el sitio del estudio durante aproximadamente 30 minutos cada 14 días (+/- 3 días) hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la toxicidad inaceptable u otra causa de retiro del estudio especificada en el protocolo.
[0757] En la Parte 2, el placebo será suministrado por un farmacéutico del sitio no cegado. Los participantes serán asignados aleatoriamente en una proporción [1:1] para recibir IP ciego (anti-FGFR2-IIIb / placebo). Los investigadores permanecerán ciegos al tratamiento de estudio asignado a cada participante durante todo el curso del estudio. Para mantener este ciego, el farmacéutico no ciego será responsable de la reconstitución y dispensación de todo el tratamiento del estudio. En el caso de una auditoría de garantía de calidad, se permitirá al o los auditores acceder a los registros de tratamiento del estudio no ciegos en el o los sitios para verificar que la aleatorización/dispensación se haya realizado con precisión.
[0759] Se suministrarán oxaliplatino, 5-FU y leucovorina a cada sitio según la práctica institucional habitual. El régimen mFOLFOX6 se administrará cada 14 días (+/- 3 días) hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica , la toxicidad inaceptable o cualquier otra causa de retiro del estudio especificada en el protocolo. Consulte el prospecto regional más actualizado para obtener información de preparación y prescripción completa.
[0760] Administración
[0762] 1. mFOLFOX6
[0764] Se suministrarán oxaliplatino, 5-FU y leucovorina a cada sitio según la práctica institucional habitual. El régimen mFOLFOX6 se administrará cada 14 días (+/- 3 días) hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otra causa de retiro del estudio especificada en el protocolo.
[0766] La dosis inicial de mFOLFOX6 incluye 85 mg/m2 de oxaliplatino, 350 mg de folinato de calcio (ácido folínico), una dosis de 400 mg/m2 de fluorouracilo y una dosis de 2400 mg/m2 de fluorouracilo. El oxaliplatino y el folinato cálcico se administran concomitantemente mediante infusión intravenosa utilizando un conector en Y/de tres vías. La dosis más pequeña de fluorouracilo se administra mediante bolo intravenoso y la dosis más grande se administra mediante infusión intravenosa a lo largo de 46 horas. mFOLFOX6 puede administrarse cada 14 días.
[0768] Consulte el prospecto más actualizado para obtener información completa sobre la preparación y la prescripción.
[0770] 2. Anti-FGFR2-IIIb de etiqueta abierta (Parte 1) e IP ciega (Parte 2)
[0772] El anti-FGFR2-IIIb se administrará únicamente a los pacientes en este estudio mediante los procedimientos descritos en este protocolo. La dosis de anti-FGFR2-IIIb se basa en el peso corporal en el día 1 del ciclo 1 y se ajusta si el peso del paciente cambia > 10 % desde el día 1 del ciclo 1.
[0774] Un farmacéutico (u otra persona responsable) preparará la solución para su administración. Después de calcular la cantidad de viales, según el peso del paciente, el medicamento en estudio se diluirá en una solución de cloruro de sodio al 0,9 %. El anti-FGFR2-IIIb preparado debe administrarse <8 horas después de la preparación (temperatura ambiente). El anti-FGFR2-IIIb se administrará bajo supervisión médica durante una infusión intravenosa de aproximadamente 30 minutos con un filtro en línea a través de una vena periférica o un catéter venoso central. Para la Parte 2, el farmacéutico, que no estará ciego a la asignación del tratamiento, suministrará placebo.
[0776] La infusión de anti-FGFR2-IIIb debe detenerse, reducirse, interrumpirse o discontinuarse antes. Si un paciente experimenta una reacción a la infusión, se deben controlar sus signos vitales (temperatura, tensión arterial, pulso y frecuencia respiratoria) durante la infusión, así como cada 30 minutos después de la infusión durante un mínimo de 2 horas y hasta la resolución de la reacción a la infusión.
[0778] Los pacientes recibirán 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb, con 2 semanas de diferencia durante la participación en el estudio. En la Parte 1, al finalizar el período DLT, si el tratamiento se tolera sin progresión de la enfermedad, los pacientes pueden continuar recibiendo anti-FG FR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, administrado cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica evaluada por el investigador, toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[0780] Dosis inicial y modificaciones de la dosis
[0782] 3. Parte 1: Prueba de seguridad de escalada de dosis
[0784] Los pacientes inscritos en la Parte 1 serán tratados con dosis crecientes de anti-FGFR2-IIIb en combinación con un régimen de quimioterapia de base de dosis fija de mFOLFOX6 cada 2 semanas en ciclos de 14 días, como se describió anteriormente.
[0785] Criterios de modificación de la dosis
[0786] 4. Anti-FGFR2-IIIb de etiqueta abierta (Parte 1) e IP ciega (Parte 2)
[0787] Parte 1 y Parte 2: Se pueden permitir reducciones de dosis de anti-FGFR2-IIIb para pacientes en tratamiento más allá del período DLT en la Parte 1 o para cualquier paciente en la Parte 2 según las pautas descritas en la Tabla 4. Si el investigador está considerando reducciones o interrupciones de dosis que no se ajusten a estas pautas, será necesario discutirlas con el patrocinador o la persona designada y obtener su aprobación.
[0788] Tabla 4: Pautas de modificación de dosis para anti-FGFR2-IIIb
[0790]
[0792] Los pacientes pueden reanudar el medicamento del estudio si el evento regresa al valor inicial o es < Grado 1 de acuerdo con las pautas descritas en la Tabla 4.
[0793] Hay una ventana de ± 3 días para las visitas de dosificación programadas. Los pacientes no deben recibir 2 dosis consecutivas de anti-FGFR2-IIIb en un plazo de 7 días. La primera dosis de cada ciclo se considera el día 1 de cada ciclo. Los ciclos se repetirán cada 14 días a menos que haya un retraso en el tratamiento.
[0794] No se permitirá el aumento de dosis intrapaciente por encima de la dosis inicial para cada paciente. Si se reduce la dosis de un paciente por un motivo que ya no es relevante, se puede producir un aumento de la dosis a la dosis asignada originalmente después de un debate y aprobación por parte del Patrocinador.
[0795] 5. mFOLFOX6
[0796] Parte 1 y Parte 2: Los pacientes deben ser monitorizados de cerca para detectar toxicidad por mFOLFOX6. Se pueden permitir ajustes de dosis de 5-FU y oxaliplatino para pacientes en tratamiento, pero los pacientes que requieran ajustes de dosis o retraso de cualquier componente de mFOLFOX durante el período de DLT no serán considerados evaluables a menos que el ajuste de dosis o el retraso se deban a un EA considerado relacionado con anti-FGFR2-IIIb, en cuyo caso el EA se considerará un DLT (véase a continuación la definición de DLT). Más allá del período DLT de la Parte 1 o de cualquier paciente de la Parte 2, se permiten ajustes de dosis de cualquier componente de mFOLFOX según las pautas descritas en el protocolo.
[0797] En el caso de que se interrumpa la administración de oxaliplatino por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad, la terapia con 5-FU/leucovorina puede continuar con una frecuencia de cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otra causa de retiro del estudio.
[0798] Los ajustes de dosis para la toxicidad de mFOLFOX6 se muestran en la Tabla 5.
[0799] Tabla 5: Reducciones y retrasos de dosis para la quimioterapia FOLFOX
[0801]
[0802]
[0805]
[0808] Toxicidad limitante de la dosis
[0810] Los DLT se definen como cualquiera de los siguientes eventos que ocurren durante los primeros 28 días de tratamiento y son evaluados por el investigador como relacionados con anti-FGFR2-IIIb. Según corresponda, los eventos se clasificarán de acuerdo con el NCI CTCAE (versión 4.03).
[0812] • ANC <0,5 x 109/l >5 días de duración o neutropenia febril (es decir, ANC <1,0 x 109/l con una temperatura única de >38,3 °C o fiebre >38 °C durante más de 1 hora). El uso de G-CSF está permitido según los estándares institucionales.
[0814] • Plaquetas <25 x 109/l o plaquetas <50 x 109/l con sangrado que requiere intervención médica
[0816] • Trombocitopenia prolongada (>7 días) de grado 3
[0818] • Anemia de grado 4 (es decir, consecuencias potencialmente mortales; se indica intervención urgente)
[0819] • Cualquier EA oftalmológico de grado 2 o mayor que no se resuelva en 7 días
[0821] • AST/ALT >3 x LSN y bilirrubina totalconcurrente>2 x LSN no relacionada con afectación hepática con cáncer
[0823] • Cualquier EA no hematológico de grado 3 o mayor (excepto náuseas, vómitos y diarrea si se controlan bien con medicación sistémica). Los valores de laboratorio de grado 3 o 4 que no tengan importancia clínica según el acuerdo entre el investigador y el patrocinador no se considerarán DLT.
[0825] • Cualquier evento adverso relacionado con anti-FGFR2-IIIb que resulte en una reducción o retraso de la dosis de al menos 4 días de cualquier componente de mFOLFOX6
[0827] Dosis recomendada (DR) y dosis máxima tolerada (DMT)
[0829] Toxicidad en el nivel de dosis más bajo
[0831] Si se excede inesperadamente la MTD en el primer nivel de dosis de anti-FGFR2-IIIb (10 mg/kg cada 2 semanas), las decisiones sobre cómo proceder se basarán en datos de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética; y se acordarán entre los investigadores y el patrocinador.
[0833] El nivel de dosis -1 (anti-FGFR2-IIIb 6 mg/kg Q2W; 3 a 6 sujetos) solo se inscribirá si se observan > 2 DLT en el nivel de dosis 1.
[0835] Aumento de la dosis dentro de una cohorte
[0837] En la Parte 1, no se permitirá el aumento de dosis intrapaciente.
[0839] En la Parte 2, los pacientes serán tratados en el RD según lo determinado en la Parte 1, y no se permitirá el aumento de dosis.
[0840] Interrupciones de la dosis durante la infusión del fármaco en estudio
[0842] La infusión de anti-FGFR2-IIIb debe suspenderse si ocurre cualquier EA > Grado 3 durante la infusión. Si se produce broncoespasmo o disnea en un paciente durante la infusión, ésta debe interrumpirse. Los síntomas de reacciones a la infusión pueden incluir: fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria, hipotensión e hipertensión con dolor de cabeza, sibilancias, disnea, hipoxia e infiltrados pulmonares.
[0844] Además, a discreción del investigador, la velocidad de infusión puede reducirse o detenerse si ocurre un EA menos grave (grado 1 o 2) durante la infusión. Si un EA de grado 3 o menos grave se resuelve dentro de las 4 horas, la infusión puede reiniciarse a la mitad de la velocidad anterior. Si el mismo EA aparece nuevamente con la misma gravedad en cualquier momento durante la infusión reiniciada, se debe suspender la infusión y no se administrarán más dosis del medicamento del estudio sin consultar con el Patrocinador o la persona designada por este.
[0846] Si un paciente experimenta una reacción a la infusión antes de completarla, se debe detener la infusión y se debe tratar y monitorear rápidamente al paciente de acuerdo con los signos y síntomas y el protocolo clínico local hasta que se produzca una resolución completa del evento. En el caso de los pacientes cuyos eventos asociados a la infusión fueron de Grado 1 o 2 y se resolvieron completamente el día de la infusión, la infusión puede reanudarse a discreción del investigador a un ritmo más lento con premedicación. Todas las infusiones posteriores para ese paciente deben administrarse a la velocidad de infusión reducida con premedicación. La premedicación puede incluir medicamentos como corticosteroides, difenhidramina, acetaminofén y/o broncodilatadores según esté indicado. El tratamiento con anti-FGFR2-IIIb se suspenderá de forma permanente en pacientes que hayan experimentado eventos adversos asociados a la infusión de grado 3 o superior, y en pacientes que tengan reacciones recurrentes asociadas a la infusión después de reiniciar la infusión a pesar de la medicación previa y una infusión más lenta.
[0848] Si un paciente experimenta una reacción a la infusión, se deben controlar sus signos vitales (temperatura, tensión arterial, pulso y frecuencia respiratoria) durante la infusión, así como cada 30 minutos después de la infusión durante un mínimo de 2 horas y hasta la resolución de la reacción a la infusión.
[0850] Las interrupciones y los retrasos de dosis resultantes de la toxicidad de mFOLFOX6 se describen en la Tabla 5 (véase las etiquetas de los productos de leucovorina, 5-FU y oxaliplatino).
[0852] Parámetros y métodos de evaluación
[0854] Parámetros de seguridad
[0856] Las medidas de seguridad incluirán EA, hematología, química clínica, análisis de orina, signos vitales , peso corporal, medicamentos/procedimientos concomitantes , estado funcional ECOG, exámenes físicos específicos, ECG y exámenes oftalmológicos.
[0858] 1.1 Análisis de tumores para la selección de pacientes
[0860] 1.1.1 Parte 1
[0862] Los pacientes elegibles para la Parte 1 tienen cáncer gastrointestinal no seleccionado (con o sin tumores que sobreexpresan FGFR2b) con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica y son candidatos para recibir quimioterapia anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6. El estado de FGFR2 se determinará retrospectivamente mediante IHC y biopsia de sangre.
[0864] 1.1.2 Parte 2
[0866] Los pacientes de la Parte 2 de este estudio deben dar su consentimiento para el análisis del tejido tumoral y el análisis de muestras de sangre. Los pacientes serán seleccionados para la inscripción en función de la sobreexpresión de FGFR2b y/o la amplificación deFGFR2,según lo determinado por un ensayo de biopsia en sangre o IHC validado, respectivamente. Los pacientes que no demuestren sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC o amplificación mediante un ensayo de biopsia en sangre no serán elegibles para la inscripción; sin embargo, la positividad basada en uno o ambos ensayos es adecuada para cumplir con los requisitos de elegibilidad (por ejemplo, positivo mediante ensayo de biopsia en sangre, pero negativo mediante IHC). Es responsabilidad de cada investigador obtener una muestra de tumor adecuada para el análisis de la sobreexpresión de FGFR2b para la inscripción. Las instrucciones de procesamiento, etiquetado y envío de muestras de portaobjetos o bloques tumorales se detallan en el Manual de laboratorio que se distribuirá con el kit de recolección de muestras.
[0868] Los laboratorios de terceros realizarán el análisis de expresión de FGFR2b y de amplificación deFGFR2utilizando un ensayo IHC y basado en sangre validado, respectivamente.
[0869] Para la Parte 2, una vez que se reciban las muestras de sangre y del tumor, se realizará el análisis de la manera más eficiente posible y los resultados se comunicarán al investigador o su designado.
[0871] 1.2 Biopsias tumorales frescas para análisis farmacodinámico
[0873] 1.2.1 Solo Parte 2
[0875] También se están recolectando muestras de biopsia tumoral para evaluar el efecto farmacodinámico del anti-FGFR2-IIIb en el microambiente tumoral. Estas muestras de biopsia se obtendrán antes del tratamiento y durante el tratamiento para examinar los infiltrados inmunes y la expresión de marcadores tumorales seleccionados. También se puede obtener una biopsia opcional de tumores que hayan respondido y/o progresado durante o después del tratamiento para comprender los mecanismos de resistencia. Las muestras de biopsia tumoral pueden evaluarse para detectar la expresión de genes y/o proteínas inmunes o relacionados con enfermedades, así como también para detectar la presencia de poblaciones de células inmunes utilizando una variedad de metodologías que incluyen, entre otras, IHC, qRT-PCR, detección de mutaciones genéticas e hibridaciónin situfluorescente (FISH). Estas muestras también pueden someterse a una secuenciación de ARN para determinar el efecto del anti-FGFR2-MIb en las rutas de expresión genética, así como las firmas de expresión genética identificadas asociadas con la respuesta o la resistencia a la respuesta. Estos análisis pueden ayudar a predecir la respuesta futura al tratamiento. También se están evaluando otros métodos de expresión de biomarcadores tumorales.
[0877] Es obligatoria, según sea posible, una biopsia fresca en el sitio del tumor primario o del tumor metastásico para hasta 30 pacientes asignados aleatoriamente a la Parte 2 en la selección (al menos 24 horas antes de la dosificación) y en tratamiento dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 3 (y al menos 24 horas antes de la dosificación). En el caso de los pacientes a quienes se les haya realizado una biopsia dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción, esta muestra puede cumplir con el requisito de una biopsia nueva previa al tratamiento, siempre que se encuentre disponible una muestra adecuada para el análisis de PD (un solo bloque incluido en parafina o aproximadamente 10 portaobjetos).
[0879] Los pacientes de la Parte 2 también pueden tener una biopsia opcional durante el tratamiento luego de documentarse la respuesta del tumor, dentro de los 28 (±7) días posteriores a la evaluación del tumor. Los pacientes de la Parte 2 también pueden tener una biopsia posterior al tratamiento opcional en la visita de fin de tratamiento una vez documentada la progresión del tumor. En cada caso, se deberá realizar una consulta con el patrocinador antes de realizar la biopsia. Ambas biopsias son opcionales.
[0881] El investigador evaluará la viabilidad de adquirir una muestra fresca de tumor en cada momento y deberá incluir una consideración de la seguridad del paciente. Si el investigador evalúa que una biopsia no es factible, entonces esta determinación debe registrarse en los documentos fuente.
[0883] Las lesiones biopsiadas pueden inflamarse, sangrar o cambiar de dimensiones, lo que podría generar mediciones inexactas del tumor. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente no utilizar la lesión biopsiada como lesión objetivo al evaluar la respuesta según los criterios RECIST v 1.1. Estas muestras de biopsia deben ser extirpadas por escisión, incisión o con aguja gruesa. Las aspiraciones con aguja fina u otras muestras citológicas son insuficientes para los análisis de biomarcadores posteriores. Las muestras de tejido tumoral en forma de bloques incrustados en parafina o portaobjetos sin teñir se enviarán para una evaluación IHC central.
[0885] 1.3 Evaluaciones de tumores
[0887] Las evaluaciones del tumor deben consistir en un examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas (preferiblemente tomografías computarizadas con un grosor de corte apropiado según RECIST v1.1); se pueden realizar otras evaluaciones (resonancia magnética, radiografía, PET y ecografía) si es necesario. Los mismos métodos utilizados para detectar lesiones al inicio del estudio deben emplearse para seguir las mismas lesiones durante todo el estudio clínico. La exploración de detección del tumor debe realizarse dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento en el día 1 del ciclo 1.
[0889] La evaluación de la respuesta del tumor será realizada tanto por el investigador como por una revisión radiológica central ciega según las pautas RECIST 1.1.
[0891] Se realizarán exploraciones tumorales durante la selección (dentro de las 2 semanas posteriores al día 1 del ciclo 1 en la parte 1 y la parte 2) y dentro de los 7 días previos al inicio del día 1 del ciclo 4, el día 1 del ciclo 7, el día 1 del ciclo 10, el día 1 del ciclo 13 y luego aproximadamente cada 12 semanas. Si se observa CR o RP inicial, se deben realizar exploraciones de confirmación entre 4 y 6 semanas después.
[0893] Después de la interrupción del tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión o el retiro del consentimiento, las evaluaciones del tumor continuarán hasta que el paciente inicie una terapia adicional contra el cáncer o progrese.
[0894] 1.3.1 Biopsia basada en sangre (ADNtc)
[0895] En la Parte 1, se recolectarán muestras para el ensayo de biopsia basada en sangre (ADNtc) antes de la primera dosis del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1) y se analizarán retrospectivamente para detectar la amplificación del FGFR2. En la Parte 2, se realizará un ensayo de biopsia de sangre (ADNtc) de predetección. Esta muestra se analizará prospectivamente para la amplificación deFGFR2. Además, se recolectarán análisis de biopsia basados en sangre (ADNtc) de manera longitudinal cada 6 semanas a partir de la primera dosis durante 24 semanas, y luego aproximadamente cada 12 semanas a partir de entonces, y se analizarán de manera retrospectiva para detectar la amplificación deFGFR2.También se recogerá una muestra en la visita de fin de tratamiento para todos los pacientes de la Parte 2.
[0896] 1.4 Análisis de biomarcadores farmacodinámicos mediante folículos pilosos
[0897] Solo en la Parte 1, se recolectarán folículos pilosos (aproximadamente 10, si están disponibles) de las cejas o del cuero cabelludo de todos los pacientes en quienes sea posible tomar muestras. Se sabe que los folículos pilosos expresan el receptor FGFR2b y las alteraciones en los niveles de FGFR2b y la señalización descendente se pueden utilizar para correlacionar la dosis de anti-FGFR2-IIIb necesaria para bloquear eficazmente los receptores FGFR2b y la señalización descendente y pueden ayudar a proporcionar orientación para elegir el RD para la Parte 2 del estudio.
[0898] 1.5 Análisis de biomarcadores farmacodinámicos mediante sangre
[0899] Muestras de suero para el análisis exploratorio de biomarcadores de la ruta de FGFR (por ejemplo: FGF7, FGF10) se recolectarán muestras de sangre de todos los pacientes antes de la dosificación en los puntos de tiempo especificados en el Apéndice 3.
[0900] 1.6 Muestra de sangre para ADNtc
[0901] 1.7 Análisis de biomarcadores farmacodinámicos mediante biopsias tumorales
[0902] Se analizarán los niveles de infiltrado de células inmunes y otros biomarcadores exploratorios en muestras de biopsia tumoral previas al tratamiento y durante el tratamiento de todos los pacientes.
[0903] 1.8 Polimorfismos de FCGR
[0904] También se recogen muestras de sangre para detectar polimorfismos que ocurren con frecuencia en los receptores Fc-gamma, tales comoFCGR2AyFCGR3A.Estos genes expresan receptores Fc gamma en los glóbulos blancos que son una parte integral de la ruta de ADCC, que es un mecanismo de acción anticipado del anti-FGFR2-IIIb. Los datos se recopilarán para un análisis retrospectivo al finalizar el estudio para correlacionar la respuesta del paciente al anti-FGFR2-IIIb. Estas pruebas de biomarcadores se consideran exploratorias.
[0905] 1.9 Escalas de calidad de vida
[0906] El cuestionario de calidad de vida (CdV) EQ-5D-5L y el EORTC QLQ-C30 se administrarán en varias ocasiones antes de la dosificación (véase el Apéndice 1 para conocer los puntos de tiempo).
[0907] El cuestionario EQ-5D-5L fue desarrollado por el Grupo EuroQol, que es una medida estandarizada para proporcionar utilidades para la evaluación clínica y económica. Utiliza un sistema descriptivo y una escala visual analógica (EVA). El sistema descriptivo tiene 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión, y cada dimensión tiene 5 niveles: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas graves y problemas extremos.
[0908] Se pide a los encuestados que indiquen su estado de salud marcando la casilla junto a la afirmación más apropiada en cada una de las cinco dimensiones. Los dígitos de las 5 dimensiones se pueden combinar en un número de 5 dígitos que describe el estado de salud del encuestado. Los estados de salud definidos por el sistema descriptivo EQ-5D-5L se convierten en un único valor de índice para calcular utilidades. La VAS refleja la salud autoevaluada del encuestado en una escala VAS vertical de 20 cm, con criterios de valoración denominados "la mejor salud que pueda imaginar" y "la peor salud que pueda imaginar".
[0909] El cuestionario de calidad de vida (QLQ) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) es un sistema integrado para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con cáncer que participan en ensayos clínicos internacionales. La EORTC utiliza un enfoque modular para la evaluación de la calidad de vida, que consiste en un cuestionario central (EORTC QLQ-C30) que se administra, si es necesario, con un módulo específico para el sitio del tumor, la modalidad de tratamiento o una dimensión de la calidad de vida (por ejemplo, el módulo específico para el cáncer gástrico es QLQ-STO22).
[0910] El paciente proporciona respuestas para cinco escalas funcionales (física, de rol, emocional, social y cognitiva), tres escalas de síntomas (fatiga, náuseas y vómitos, y dolor) y una escala de estado de salud global/calidad de vida y seis ítems individuales (disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea y dificultades financieras).
[0911] 1. 10 Estado funcional ECOG
[0912] Se evaluará el estado funcional ECOG en todos los pacientes en los puntos temporales descritos en el Apéndice 1. El estado funcional ECOG es una escala que se utiliza para evaluar cómo progresa la enfermedad de un paciente, evaluar cómo afecta la enfermedad a las capacidades de la vida diaria del paciente y determinar el tratamiento y el pronóstico adecuados. La escala ECOG se muestra en el Apéndice 4.
[0913] 1.11 Parámetros farmacocinéticos
[0914] Se adquirirán muestras de sangre de cada paciente para determinar la concentración sérica de anti-FGFR2-IIIb, tal como se describe en el Diagrama de flujo del estudio para recolecciones de muestras de sangre farmacocinéticas, inmunogenicas y farmacodinámicas (Apéndice 3).
[0915] 2. Conducta de estudio
[0916] 2.1 Descripción general de las evaluaciones de pacientes
[0917] El cronograma de evaluaciones detalladas de los pacientes se muestra en el Apéndice 1. La lista de evaluaciones de laboratorio de seguridad se muestra en el Apéndice 2. Las instrucciones para el muestreo y procesamiento de datos de PK, PD e inmunogenicidad se proporcionan en un diagrama de flujo en el Apéndice 3.
[0918] 2.2 Evaluaciones y procedimientos del estudio por visita
[0919] 2.2.1 Período de preselección (solo parte 2: estudio previo)
[0920] Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y firmado (ICF de preselección) antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
[0921] • Análisis IHC prospectivo de la expresión de FGFR2b y un ensayo basado en sangre que demuestra la amplificación deFGFR2(véase arriba).
[0922] 2.2.2 Periodo de selección (Día -14 al día 0)
[0923] Se debe obtener el consentimiento informado por escrito y firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Los pacientes que hayan dado su consentimiento completo para participar en el estudio se someterán a evaluaciones de detección dentro de los 14 días (2 semanas) previos a la administración de la primera infusión de anti-FGFR2-IIIb. Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0924] • Revisar/confirmar los criterios de elegibilidad
[0925] • Historial médico y de enfermedades, incluido el historial de medicación.
[0926] • Colección de tejido tumoral de archivo o material recién obtenido (requerido para la inscripción en laParte 1y laParte 2)
[0927] • Características demográficas y basales
[0928] • Examen físico completo, incluyendo peso y altura.
[0929] • Evaluación del estado de rendimiento ECOG
[0930] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C])
[0931] • ECG de 12 derivaciones después de 5 minutos de descanso antes del registro
[0932] • Examen oftalmológico completo
[0933] • Análisis de sangre de seguridad (véase Apéndice 2).
[0934] • Prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [p-HCG]), < 72 horas antes, para mujeres en edad fértil
[0935] • Análisis de orina (incluye tira reactiva para proteínas, glucosa, sangre, pH y cetonas)
[0936] • Evaluaciones del tumor realizadas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento, que incluyen examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas, junto con otras evaluaciones (resonancia magnética, radiografía, PET y ecografía) realizadas si es necesario.
[0937] • Aleatorización solo para pacientes de laParte 2
[0938] •Para un máximo de 30 pacientes asignados aleatoriamente a la Parte 2:Biopsia de tejido fresco en el sitio del tumor primario o metastásico al menos 24 horas antes de la dosificación. En el caso de los pacientes a quienes se les haya realizado una biopsia dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción, esta muestra puede cumplir con el requisito de una biopsia nueva previa al tratamiento, siempre que se encuentre disponible una muestra adecuada para el análisis de PD (un solo bloque incluido en parafina o aproximadamente 10 portaobjetos).
[0939] • Recolección de muestras de biopsia basada en sangre (ADNtc) como se describe en el Apéndice 3.
[0940] • Administración de FOLFOX (para laParte 1, los pacientespuedenhaber iniciado la quimioterapia mFOLFOX6 antes de la inscripción en el estudio y deben ser candidatos para al menos 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 para ser elegibles). Para laParte 2,se requiereque los pacientes hayan completado 2 ciclos de quimioterapia mFOLFOX6 antes de la aleatorización).
[0941] • Informes de EA, si corresponde
[0942] 2.2.3 Periodo de tratamiento
[0943] 2.2.3.1 Ciclo 1, Día 1
[0944] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0945] • Revisar/confirmar los criterios de elegibilidad
[0946] • Actualice el historial médico, de enfermedades y de medicamentos para capturar cualquier cambio desde la evaluación.
[0947] • Examen físico limitado que incluye peso y examen oral.
[0948] • Resultados informados por los pacientes (EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30)
[0949] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) antes de la dosis y a las 0,5, 1,2 y 4 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0950] • Análisis de sangre de seguridad, con resultados obtenidos dentro de las 72 horas previas a la administración del medicamento del estudio para confirmar la elegibilidad (véase Apéndice 2).
[0951] • Prueba de embarazo en suero (p-HCG), < 72 horas antes de la dosificación, para mujeres en edad fértil • Análisis de orina (incluye tira reactiva para proteínas, glucosa, sangre, pH y cetonas)
[0952] • Toma de muestras de sangre para PK, pruebas de inmunogenicidad, FCGR, ADNtc y análisis exploratorio de biomarcadores como se describe en el Apéndice 3.
[0953] • Toma de muestra de biopsia basada en sangre (ADNtc): En laParte 1, se recolectará una muestra de biopsia de sangre (ADNtc) antes de la dosificación en el Día 1 del Ciclo 1 para un análisis retrospectivo. No se necesita ninguna muestra de los pacientes de laParte 2en este momento.
[0954] • Solo en laParte 1, se recolectarán muestras de folículos pilosos del cuero cabelludo o de las cejas (aproximadamente 10, si están disponibles) antes de la dosificación en el Día 1 del Ciclo 1 de todos los pacientes para quienes sea posible el muestreo.
[0955] • Informes de EA
[0956] • Revisión de medicamentos concomitantes
[0957] Administración del fármaco en estudio:
[0958] • Anti-FGFR2-IIIb administrado por infusión intravenosa durante 30 minutos
[0959] • Quimioterapia mFOLFOX6 administrada después de 30 minutos de descanso
[0960] 2.2.3.2 Ciclo 1, Día 2
[0961] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0962] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0963] • Se recolectarán muestras de sangre para análisis farmacocinético y de biomarcadores exploratorios como se describe en el Apéndice 3.
[0964] • Continúa la administración de mFOLFOX6
[0965] • Informes de EA
[0966] • Revisión de medicamentos concomitantes
[0967] 2.2.3.3 Ciclo 1, Día 3
[0968] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0969] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0970] • Toma de muestra de sangre para análisis farmacocinético como se describe en el Apéndice 3.
[0971] • Continúa la administración de mFOLFOX6
[0972] • Informes de EA
[0973] • Revisión de medicamentos concomitantes
[0974] 2.2.3.4 Ciclo 1, Día 8
[0975] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0976] • Examen físico limitado que incluye peso y examen oral.
[0977] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0978] • Análisis de sangre de seguridad, con resultados obtenidos dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco en estudio (véase Apéndice 2).
[0979] • Toma de muestra de sangre para análisis farmacocinético como se describe en el Apéndice 3.
[0980] • Informes de EA
[0981] • Revisión de medicamentos concomitantes
[0982] 2.2.3.5 Ciclo 2 Día 1
[0983] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0984] • Examen físico limitado que incluye peso y examen oral.
[0985] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0986] • Análisis de sangre de seguridad, con resultados obtenidos dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco en estudio (véase Apéndice 2)
[0987] • Muestra de sangre para PK, pruebas de inmunogenicidad y análisis exploratorio de biomarcadores como se describe en el Apéndice 3
[0988] • Informes de EA
[0989] • Revisión de medicamentos concomitantes
[0990] Administración del fármaco en estudio:
[0991] • Anti-FGFR2-IIIb administrado por infusión intravenosa durante 30 minutos
[0992] • Quimioterapia mFOLFOX6 administrada después de 30 minutos de descanso
[0993] 2.2.3.6 Ciclo 3 Día 1 y Día 1 de Ciclos Impares Subsiguientes
[0994] Al finalizar el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, administrado cada 2 semanas en ciclos de 14 días hasta la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica evaluada por el investigador, toxicidad inaceptable o hasta que el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. No existe un número máximo de dosis de anti-FGFR2-IIIb. La administración continua del régimen mFOLFOX6 más allá del período DLT se realizará de acuerdo con el estándar de atención regional. Se realizarán los siguientes procedimientos:
[0995] • Examen físico limitado que incluye peso y examen oral.
[0996] • Evaluación del estado de rendimiento ECOG
[0997] • Resultados informados por los pacientes (EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30)
[0998] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas del inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[0999] • Examen oftalmológico completo
[1000] • Exámenes con lámpara de hendidura sin OCT para pacientes en laParte 1y para pacientes en laParte 2aleatorizados para recibir anti-FGFR2-IIIb y FOLFOX 6; cada 6 semanas después del Día 1 del Ciclo 2 (antes del Día 15 del Ciclo 3, Día 1 del Ciclo 5 y Día 15 del Ciclo 6), y luego cada 12 semanas después del Día 15 del Ciclo 6. Continuar cada 6-8 semanas si el paciente presenta algún hallazgo corneal persistente.
[1001] • Análisis de sangre de seguridad, con resultados obtenidos dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco en estudio (véase Apéndice 2)
[1002] • Prueba de embarazo en orina, < 72 horas antes de la dosificación, para mujeres en edad fértil
[1003] • Análisis de orina (incluye tira reactiva para proteínas, glucosa, sangre, pH y cetonas)
[1004] • Evaluaciones del tumor realizadas dentro de los 7 días posteriores al día 1 del ciclo 3, que incluyen examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas, junto con otras evaluaciones (resonancia magnética, radiografía, PET y ecografía) realizadas si es necesario.
[1005] • Es obligatoria una biopsia fresca en un tumor primario o en un sitio de tumor metastásico, siempre que sea posible, dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 3 (y al menos 24 horas antes de la dosificación) solo para hasta 30 pacientes asignados aleatoriamente a la Parte 2.
[1006] • Toma de muestras de sangre para PK, pruebas de inmunogenicidad, biopsia en sangre (ADNtc) y análisis exploratorio de biomarcadores como se describe en el Apéndice 3.
[1007] • Solo para la Parte 2, se recolectará una muestra de biopsia de sangre (ADNtc) antes del tratamiento.
[1008] • Muestras de folículos pilosos del cuero cabelludo o de las cejas (~10, si están disponibles)
[1009] • Informes de EA
[1010] • Revisión de medicamentos concomitantes
[1011] Administración del fármaco en estudio:
[1012] • Anti-FGFR2-IIIb administrado por infusión intravenosa durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo
[1013] • Quimioterapia mFOLFOX6 administrada después de la dosis de anti-FGFR2-IIIb el día 1 de cada ciclo después de 30 minutos de descanso.
[1014] 2.2.3.7 Ciclo 4 Día 1 y Día 1 de Ciclos Pares Subsiguientes
[1015] Se realizarán los siguientes procedimientos:
[1016] • Examen físico limitado que incluye peso y examen oral.
[1017] • Resultados informados por los pacientes (EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30)
[1018] • Constantes vitales (tensión arterial, pulso, respiración y temperatura corporal [°C]) medidos antes de la dosis y a las 0,5, 1 y 2 horas desde el inicio de la infusión de anti-FGFR2-IIIb
[1019] • Exámenes con lámpara de hendidura sin OCT para pacientes en laParte 1y para pacientes en laParte 2aleatorizados para recibir anti-FGFR2-IIIb y FOLFOX 6; cada 6 semanas después del Día 1 del Ciclo 2 (antes del Día 15 del Ciclo 3, Día 1 del Ciclo 5 y Día 15 del Ciclo 6), y luego cada 12 semanas después del Día 15 del Ciclo 6. Continuar cada 6-8 semanas si el paciente presenta algún hallazgo corneal persistente.
[1020] • Análisis de sangre de seguridad, con resultados obtenidos dentro de las 72 horas previas a la administración del fármaco en estudio (véase Apéndice 2)
[1021] • Evaluaciones del tumor realizadas dentro de los 7 días previos al inicio del Día 1 del Ciclo 4, que incluyen examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas, junto con otras evaluaciones (resonancia magnética, radiografía, PET y ecografía) realizadas si es necesario.
[1022] • Solo para la Parte 2, se recolectará una muestra de biopsia de sangre (ADNtc) antes del tratamiento.
[1023] • Para la Parte 1, muestra de sangre para PK < 4 horas antes de la dosificación de anti-FGFR2-IIIb y a los 15 minutos (± 10 minutos) después del final de la infusión de anti-FGFR2-IIIb para ciclos posteriores. Para la Parte 2, las muestras de PK se deben recolectar (solo para pacientes asignados aleatoriamente al grupo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6) < 4 horas antes de la dosificación de anti-FGFR2-IIIb y 15 minutos (± 10 minutos) después del final de la infusión de anti-FGFR2-IIIb. Informe de EA
[1024] • Informes de EA
[1025] • Revisión de medicamentos concomitantes
[1026] Administración del fármaco en estudio:
[1027] • Anti-FGFR2-IIIb administrado por infusión intravenosa durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo
[1028] • Quimioterapia mFOLFOX6 administrada después de la dosificación con anti-FGFR2-IIIb el día 1 de cada ciclo después de 30 minutos de descanso
[1029] 2.2.4 Visita de fin de tratamiento o finalización anticipada
[1030] Los pacientes regresarán al centro de estudio aproximadamente 28 (± 3) días después de la última administración del tratamiento del estudio, o en caso de que un paciente abandone el estudio prematuramente. En la visita de fin de estudio se realizarán las siguientes evaluaciones:
[1031] • Examen físico limitado, incluido el examen oral.
[1032] • Evaluación del estado de rendimiento ECOG
[1033] • Constantes vitales (pulso sentado, tensión arterial, respiración y temperatura corporal [°C] después de 5 minutos de descanso)
[1034] • ECG de 12 derivaciones después de 5 minutos de descanso
[1035] • Exámenes oftalmológicos completos
[1036] • Análisis de sangre de seguridad (véase Apéndice 2)
[1037] • Prueba de embarazo en orina, para mujeres en edad fértil
[1038] • Análisis de orina (incluye tira reactiva para proteínas, glucosa, sangre, pH y cetonas)
[1039] • Gammagrafía del tumor, que puede omitirse si la última gammagrafía se realizó < 6 semanas antes de la visita de fin de tratamiento o si se determinó previamente la progresión del tumor.
[1040] • Muestra de sangre para pruebas de inmunogenicidad
[1041] • Solo para laParte 2, se recolectará una muestra de biopsia basada en sangre (ADNtc)
[1042] • Muestras de folículos pilosos del cuero cabelludo o de las cejas (~10, si están disponibles)
[1043] • Muestra de sangre para PK para todos los pacientes en laParte 1y todos los pacientes que reciben anti-FGFR2-IIIb en laParte 2
[1044] • Muestra de sangre para evaluación de biomarcadores
[1045] • Informes de EA
[1046] • Revisión de medicamentos concomitantes
[1047] Nota:Después de la interrupción del tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión o el retiro del consentimiento, las evaluaciones del tumor continuarán hasta que el paciente inicie una terapia adicional contra el cáncer o progrese.
[1048] 2.2.5 Seguimiento a largo plazo
[1049] • Los pacientes de las Partes 1 y 2 serán sometidos a un seguimiento a largo plazo para supervivencia mediante una visita clínica o por teléfono aproximadamente cada 3 meses ± 28 días después de la visita de fin de tratamiento hasta 24 meses después de que el último paciente se haya inscrito en el estudio, o hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o finalización del estudio por parte del Patrocinador (lo que ocurra primero).
[1050] • Durante el período de seguimiento, si el paciente se somete a terapia contra el cáncer, esto debe documentarse.
[1051] • Durante los primeros 6 meses del Período de Seguimiento, cualquier embarazo que ocurra deberá ser informado al Patrocinador.
[1052] • Los pacientes deben ser seguidos hasta su muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o finalización del estudio por parte del patrocinador.
[1053] • El investigador debe informar al patrocinador los eventos adversos graves que se produzcan después de la visita de fin de tratamiento si considera que existe una relación causal con el fármaco del estudio.
[1054] 3. Métodos estadísticos
[1055] Antes del bloqueo de la base de datos, se finalizará un plan de análisis estadístico (SAP) separado, que proporcionará métodos detallados para los análisis que se describen a continuación. Cualquier desviación de los análisis planificados se describirá y justificará en el informe final del estudio integrado.
[1056] 3.1 Pacientes del estudio
[1057] 3.1.1 Disposición de los pacientes
[1058] Se presentará el número y el porcentaje de pacientes que ingresan y completan cada fase (por ejemplo, selección, ciclo 1 y ciclos posteriores, si corresponde) del estudio. También se resumirán los motivos de la retirada.
[1060] 3.1.2 Desviaciones del protocolo
[1062] Se proporcionará un resumen del número y porcentaje de pacientes con desviaciones importantes del protocolo por tipo de desviación. Las desviaciones se definirán en SAP antes del bloqueo de la base de datos.
[1064] 3.1.3 Poblaciones de análisis
[1066] Se definen las siguientes poblaciones de análisis para el estudio:
[1068] • Población de seguridad: todos los pacientes que hayan recibido cualquier parte de al menos una dosis de anti-FGFR2-IMb.
[1070] • Población evaluable por DLT: todos los pacientes inscritos en la Parte 1 del estudio que recibieron al menos 2 dosis de anti-FGFR2-IIIb y completaron el Ciclo 1 de tratamiento, o que experimentaron una DLT en el Ciclo 1.
[1072] • Población evaluable por PK: todos los pacientes que han recibido al menos una dosis de anti-FGFR2-IIIb y a los que se les han realizado evaluaciones farmacocinéticas adecuadas para determinar el perfil farmacocinético. La idoneidad se determinará caso por caso y se evaluará antes del análisis de las muestras de sangre.
[1074] • Población por intención de tratar (ITT): todos los pacientes inscritos
[1076] • Población evaluable por eficacia: todos los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad, recibieron al menos 1 dosis de anti-FGFR2-IIIb y tienen al menos 1 evaluación de la enfermedad posterior al inicio.
[1078] 3.2 Consideraciones generales
[1080] La inscripción total planificada para este estudio es de aproximadamente 372 pacientes. Se inscribirán en la Parte 1 hasta aproximadamente 12 pacientes evaluables para cualquier DLT, según el diseño estándar 3+3.
[1082] Para la Parte 2, se examinará la eficacia y la tolerabilidad mediante la inscripción de hasta aproximadamente 360 pacientes con cáncer gástrico seleccionado por FGFR2b, aleatorizados 1:1 para recibir anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo en combinación con mFOLFOX6. Los pacientes elegibles serán estratificados según la región geográfica (EE. UU. y UE frente a Asia frente al resto del mundo), el estado del tratamiento previo(de novofrente a adyuvante/neoadyuvante) y el estado de la enfermedad medible (medible frente a no medible).
[1084] Potencia y tamaño de la muestra
[1086] Este estudio está diseñado para proporcionar potencia adecuada para el análisis primario de la SSP.
[1088] Con base en una mPFS para pacientes que recibieron placebo y mFOLFOX6 de 6 meses, se requieren aproximadamente 156 pacientes (aleatorizados 1:1) con un objetivo de 96 eventos de PFS para demostrar un cociente de riesgo (HR) de 0,5 para mPFS con un poder del 90 % (a bilateral = 0,05) para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 después de 24 meses de acumulación y 6 meses de seguimiento.
[1090] Suponiendo una distribución exponencial de la SSP, esto corresponde a un aumento de la SSP media de 6 meses a 12 meses. En el diseño actual, el efecto mínimo observado que resultaría en significación estadística para la SSP es una mejora del 50 % (HR = 0,67) de 6 a 9 meses.
[1092] Este estudio también está diseñado para el análisis primario del SO.
[1094] Con base en un mOS para pacientes que reciben placebo y mFOLFOX6 de 10 meses, la inscripción del estudio continuará hasta aproximadamente 360 pacientes con un objetivo de 249 eventos de muerte para demostrar un HR de 0,7 para mOS con un poder del 80% en el nivel de error tipo I general de 0,05 para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6 después de 36 meses de acumulación y 10 meses de seguimiento después de la inscripción del último paciente. Se utilizará el método secuencial de grupo para asignar la tasa de error tipo I basada en el límite de O'Brien-Fleming y la tasa de error tipo II basada en la familia Gamma con el parámetro -4 en el análisis intermedio y final del SO.
[1095] Suponiendo una distribución exponencial de la OS, esto corresponde a un aumento del 43% en la OS media de 10 meses a 14,3 meses. En el diseño actual, el efecto mínimo observado que resultaría en significación estadística para la supervivencia general en el análisis final es una mejora del 28 % (HR = 0,78) de 10 a 12,8 meses.
[1097] Las estimaciones de potencia y tamaño de muestra se realizaron utilizando EAST® (V6.4).
[1099] 3.3 Datos demográficos, características basales y medicamentos concomitantes
[1101] Se resumirán los datos demográficos, el historial médico, las enfermedades concomitantes y la medicación concomitante por cohorte y en general. Para determinar si se cumplen los criterios para la realización del estudio, se proporcionarán las tablas y listados correspondientes. Estos incluirán una descripción de los pacientes que no cumplieron con los criterios de elegibilidad, una evaluación de las violaciones del protocolo, la responsabilidad del medicamento del estudio y otros datos que puedan afectar la realización general del estudio.
[1103] Se resumirán las características basales para la población de seguridad. Los pacientes que fallecieron o se retiraron antes de iniciar el tratamiento o no completaron las observaciones de seguridad requeridas se describirán y evaluarán por separado.
[1105] 3.4 Cumplimiento del tratamiento
[1107] La administración del tratamiento se resumirá por cohorte, incluida la administración de dosis, las modificaciones o retrasos de la dosis, la dosis acumulada, la dosis promedio, el número de infusiones y la duración de la terapia.
[1109] 3.5 Análisis de eficacia
[1111] En la Parte 1, todos los análisis serán descriptivos y se presentarán por grupo de dosis y en general según corresponda. Las estadísticas descriptivas incluirán el número de observaciones, la media, la desviación estándar, la mediana, el rango y el rango intercuartil para las variables continuas, y el número y el porcentaje para las variables categóricas; se presentarán intervalos de confianza del 95% cuando corresponda.
[1113] 3.5.1 Análisis de eficacia primaria
[1115] En la Parte 2, el análisis principal de eficacia es la comparación de la SSP en pacientes tratados con anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 o placebo y mFOLFOX6.
[1117] El criterio de valoración principal, PFS, se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la enfermedad progresiva confirmada radiológicamente según la evaluación del investigador (según RECIST v.1.1) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyen OS y ORR.
[1119] Habrá un análisis provisional y un análisis primario para PFS y ambos son análisis basados en eventos. Solo se realizará una prueba de futilidad de la SSP en el análisis intermedio después de 48 eventos (50 % del objetivo de 96 eventos de SSP para el análisis primario de SSP) observados en los pacientes inscritos para excluir HR > 0,806 para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6. Se estima que el análisis intermedio se realizará aproximadamente 20 meses después del primer paciente inscrito.
[1121] El análisis primario de PFS se realizará cuando se hayan observado al menos 96 eventos de PFS en los primeros 156 pacientes inscritos y se realizará utilizando la población por intención de tratar (ITT).
[1123] El análisis principal incluirá eventos de progresión radiográfica según lo determine el investigador según RECIST v.1.1 y muertes.
[1125] El análisis primario de PFS se realizará utilizando una prueba de log-rank estratificado de dos colas con un nivel de significancia de 0,05. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización tal como se documenta en el sistema interactivo de respuesta de voz y web (IXRS).
[1127] Si el valor p para la prueba de log-rank estratificado es estadísticamente significativo (< 0,05 bilateral) y el HR es < 1, se rechazará la hipótesis nula de que no hay diferencias en la SSP y se inferirá que la SSP está estadísticamente prolongada en el grupo que recibe anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 en comparación con el grupo que recibe placebo y mFOLFOX6.
[1129] La mediana de supervivencia global PFS y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. El cociente de riesgo (HR= Aanti-FGFR2-MIb+ mFOLFOX6/ AmFOLFOX6) se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando por los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank. También se presentará un HR no estratificado. Se realizarán análisis del criterio de valoración secundario OS cuando el criterio de valoración principal, SSP, sea estadísticamente significativo y la hipótesis formal OS se probará jerárquicamente a un nivel de 0,05. La tasa de error de tipo I en las pruebas de los criterios de valoración primarios y secundarios estará fuertemente controlada si se emplea este procedimiento de prueba de secuencia fija a un nivel de 0,05.
[1131] 3.5.2 Análisis de eficacia secundaria
[1133] Se realizarán análisis de criterios de valoración secundarios, incluida la OS y la ORR, cuando el criterio de valoración principal, la SSP, sea estadísticamente significativo, y las hipótesis formales de OS y ORR se probarán jerárquicamente a un nivel de 0,05. Primero se probará el sistema operativo y, si es significativo, a continuación se probará el ORR. La tasa de error de tipo I en las pruebas de los criterios de valoración primarios y secundarios estará en un control al emplear este procedimiento de prueba de secuencia fija en un nivel de 0,05.
[1135] Se realizará un análisis intermedio y final de la OS si la prueba de SSP es estadísticamente significativa. El análisis provisional de la OS se realizará en el momento del análisis primario de la SSP. En caso de analizarse la OS, el análisis de la SG en el período intermedio (es decir, cuando se hayan observado al menos 96 eventos de SSP) y al final (es decir, cuando se hayan observado 249 muertes) se realizará en la población ITT.
[1137] La prueba de hipótesis de SO se realizará utilizando una prueba de log-rank estratificado de dos colas con un nivel de significancia de 0,05. Se utilizará el método secuencial de grupo para asignar la tasa de error tipo I basada en el límite de O'Brien-Fleming y la tasa de error tipo II basada en la familia Gamma con el parámetro -4 en el análisis intermedio y final del SO. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización según lo documentado en el IXRS.
[1139] La mediana de supervivencia global (OS) y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. La HR se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando con los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank. También se presentará un HR no estratificado.
[1141] La ORR se define como la proporción de pacientes con respuesta parcial o completa según lo definido por el investigador según RECIST v.1.1. El análisis primario de ORR se realizará entre los pacientes con enfermedad medible de base. En el análisis de ORR, los pacientes que no tengan ninguna evaluación tumoral adecuada posterior al inicio se contabilizarán como no respondedores. La prueba de hipótesis formal de ORR se realizará mediante la prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización según lo documentado en el IXRS.
[1143] 3.5.3 Análisis exploratorio de eficacia
[1145] Los criterios de valoración de eficacia exploratoria incluyen la duración de la respuesta en los pacientes que responden, la tasa de supervivencia global a 1 año y el cambio desde el inicio en la calidad de vida medido mediante EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30 para todos los pacientes inscritos.
[1147] La duración de la respuesta se define, para los pacientes con una respuesta objetiva, como el tiempo transcurrido desde la primera documentación radiográfica de la respuesta objetiva hasta la progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 o la muerte debido a cualquier causa. Se estimará la duración media de la respuesta y su IC del 95% asociado, por grupo de tratamiento, utilizando los métodos de Kaplan-Meier. La diferencia entre los grupos de tratamiento se analizará utilizando una prueba de log-rank estratificado, utilizando la misma estratificación que se utilizó para la aleatorización.
[1149] La tasa de supervivencia general al año, definida como la proporción de pacientes vivos al año, se estimará durante el análisis de la supervivencia general utilizando el método de Kaplan-Meier. La varianza de proporciones se estimará utilizando la fórmula de Greenwood. La comparación general de la diferencia en la supervivencia a 1 año entre los dos grupos de tratamiento se calculará utilizando la estadística z, donde t = 1 año.
[1151] Para conocer el cambio desde el valor inicial en la calidad de vida medida con EQ-5D-5L y EORTC QLQ-C30, se presentarán estadísticas de resumen del cambio desde el valor inicial en cada evaluación posterior al valor inicial y al final del tratamiento. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se analizarán utilizando métodos de análisis de medidas repetidas, si corresponde.
[1153] Comité de Revisión Independiente Ciego (BIRC)
[1155] Se establecerá un BIRC para evaluar la concordancia entre la evaluación del investigador y la evaluación del BIRC. Se incluirá un plan de auditoría preestablecido en una carta de imagen, donde se describirán en detalle el porcentaje de pacientes, la identificación de subconjuntos de imágenes, los criterios para auditar todas las imágenes y la comparación entre los resultados de PFS revisados localmente y auditados.
[1156] 3.6 Análisis de seguridad
[1158] Los análisis de seguridad incluirán a todos los pacientes que reciban cualquier fármaco del estudio (anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, o placebo y mFOLFOX6) durante todo el estudio y proporcionarán cualquier información de seguridad posterior al tratamiento. Todos los EA se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). El investigador clasificará la gravedad de los EA utilizando el CTCAE v 4.03.
[1159] Un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) se define como cualquier evento con una fecha de inicio igual o posterior a la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio, o cualquier evento presente antes del tratamiento que empeore después del tratamiento. Sólo se tabularán en las tablas de resumen los eventos adversos graves con fecha de inicio anterior a la fecha de la última dosis 30 días. La cantidad y el porcentaje de pacientes que experimentan EA se resumirán por clase de órgano del sistema, término preferido, relación con el fármaco en estudio y gravedad para cada grupo de tratamiento. Se proporcionará una lista por paciente para aquellos pacientes que experimenten un evento adverso grave (EAG), incluida la muerte, o experimenten un EA asociado con el retiro temprano del estudio o la interrupción del medicamento del estudio. Los datos de laboratorio clínico se resumirán según el tipo de prueba de laboratorio. Se presentará el número y el porcentaje de pacientes que experimentan anomalías anormales (es decir, fuera de los rangos de referencia) y/o clínicamente significativas después de la administración del fármaco del estudio para cada medición de laboratorio clínico. Para cada medición de laboratorio clínico, se proporcionarán estadísticas descriptivas para el inicio y todas las visitas programadas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán los cambios desde el inicio hasta las visitas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán estadísticas descriptivas de los signos vitales de manera similar. Además, se presentará el cambio desde el valor inicial en el grado CTCAE (cuando corresponda) y por indicadores altos/bajos (donde los grados CTCAE no están definidos) por grupo de tratamiento. No se prevén comparaciones formales de criterios de valoración de seguridad.
[1161] 3.7 Análisis farmacocinéticos
[1163] Los parámetros farmacocinéticos se estimarán mediante análisis no compartimental, aunque se puede emplear el análisis compartimental si es apropiado. Los datos de concentración sérica anti-FGFR2-IIIb individual y media (±DE) en función del tiempo se tabularán y graficarán por nivel de dosis. Los parámetros farmacocinéticos anti-FGFR2-IIIb se estimarán a partir de los datos de concentración-tiempo del fármaco en estudio sérico utilizando un método de análisis no compartimental (NCA) con entrada de infusión intravenosa. Se pueden considerar métodos alternativos. Los parámetros farmacocinéticos individuales y medios (±DE) estimados se tabularán y resumirán por nivel de dosis. Se podrían informar otras estadísticas descriptivas para los datos de concentración sérica anti-FGFR2-IIIb en función del tiempo y los parámetros farmacocinéticos estimados. Se evaluará la proporcionalidad de la dosis, la acumulación del fármaco en estudio y la consecución del estado estable según lo permitan los datos.
[1165] Se evaluará el impacto de la inmunogenicidad en la exposición al anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[1167] 3.8 Análisis provisionales
[1169] Se realizará un análisis provisional de la SSP, en el que solo se realizará una prueba de futilidad de la SSP, después de 48 eventos (50 % del objetivo de 96 eventos de SSP para el análisis primario de la SSP) observados en los primeros 156 pacientes inscritos, para excluir HR > 0,806 en la SSP para la combinación de anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con placebo y mFOLFOX6. Además, se realizará un análisis intermedio de la supervivencia general (OS) si la prueba de supervivencia libre de progresión (SSP) es estadísticamente significativa. El análisis provisional de la OS se realizará en el momento del análisis primario de la SSP. En caso de analizarse el SO, el análisis del SO en el análisis intermedio se realizará en la población ITT y la tasa de error tipo I en el análisis intermedio se determina implementando una función de gasto alfa de O'Brien-Fleming de Lan-DeMets en función de la fracción de información (eventos de muerte) en el momento del análisis.
[1171] Además, los datos de seguridad serán revisados de forma rutinaria por el Patrocinador y los Monitores Médicos de las CRO. Durante la etapa de aumento de dosis, los monitores médicos y los investigadores revisarán los datos de seguridad de cada cohorte de dosis antes de aumentar o disminuir la dosis. Los datos de EA de todos los ciclos se presentarán a los monitores médicos cuando estén disponibles.
[1173] 3.9 Cambios en los análisis planificados
[1175] Si existen discrepancias entre el texto del análisis estadístico planificado en el protocolo y el SAP final, no se emitirá una enmienda al protocolo y prevalecerá el SAP.
[1177] Referencias
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[1201] Lista de abreviaturas y definiciones
[1203]
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209]
[1210]
[1211]
[1212] Apéndice 1: Programa de evaluaciones: Prueba de seguridad de escalada de dosis (Parte 1) y Expansión de dosis (Parte 2)
[1213]
[1214]
[1215]
[1218] 
[1221] 
[1224] 
[1225] Apéndice 2: Evaluaciones de laboratorio
[1226] Los siguientes parámetros de laboratorio se determinarán de acuerdo con el Cronograma de Evaluaciones:
[1227]
[1228]
[1229]
[1230]
[1232] Apéndice 3: Diagrama de flujo de estudio para la recolección de muestras de sangre farmacocinéticas, inmunogénicas y farmacodinámicas para la parte 2
[1233]
[1234]
[1237] Apéndice 4: Estado funcional del ECOG
[1239]
[1242] Ejemplo 2: Estudio de fase 1/3 de un anticuerpo anti-FGFR2-IIIb combinado con FOLFOX6 modificado frente a FOLFOX6 modificado en pacientes con cáncer gástrico y gastroesofágico avanzado no tratado previamente
[1243] Sinopsis del protocolo
[1245] Este estudio es una variación del estudio descrito en el Ejemplo 1 aquí, y es un estudio multicéntrico para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia, PK y PD de un anticuerpo anti-FGFR2-MIb en combinación con mFOLFOX6. El estudio incluirá una fase 1 de seguridad abierta en pacientes con tumores gastrointestinales (no seleccionados por FGFR2) seguida de una fase 3 abierta y aleatorizada en pacientes con GC seleccionado por FGFR2 (según lo determinado por un análisis IHC prospectivo de la sobreexpresión de FGFR2b y/o un análisis de sangre ADNtc que demuestre la amplificación del genFGFR2).Después de un período de evaluación inicial, los pacientes serán tratados con mFOLFOX6 en combinación con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb o mFOLFOX6 solo en ciclos de 2 semanas.
[1246] Fase 1: Prueba de seguridad de escalada de dosis
[1248] La Fase 1 es un estudio abierto de aumento de dosis del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6. Los pacientes elegibles tendrán cáncer gastrointestinal localmente avanzado o metastásico irresecable de cualquier tipo y serán candidatos para recibir al menos 2 dosis de quimioterapia mFOLFOX6. El estado FGFR2 no es un requisito para la inscripción. El estado de FGFR2 se evaluará retrospectivamente mediante IHC (si hay tejido disponible) y se obtendrá una muestra para el análisis de sangre de ADNtc.
[1250] La Fase 1 consta de un mínimo de 2 cohortes de dosificación del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 para determinar la DR del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que se administrará en combinación con mFOLFOX6 en la Fase 3. Los pacientes pueden o no haber iniciado o recibido quimioterapia mFOLFOX6 previamente. No existe un límite superior en la cantidad de dosis previas de mFOLFOX6 que los pacientes pueden haber recibido.
[1251] Cada paciente inscrito será observado durante 28 días (período DLT) a partir del primer día (día 1 del ciclo 1 [día del estudio 1]) del tratamiento con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, para evaluaciones de seguridad, farmacocinética y aparición de toxicidades limitantes de la dosis. Se tratarán cohortes de pacientes con dosis crecientes de anticuerpos anti-FGFR2-IIIb en combinación con una dosis estándar de un régimen de quimioterapia de mFOLFOX6 en ciclos de 2 semanas.
[1253] Administración de anticuerpos anti-FGFR2-IIIb
[1255] El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb IV se administra cada 2 semanas el día 1 de cada ciclo (2 semanas = 1 ciclo) y antes de la quimioterapia mFOLFOX6. Los pacientes tratados únicamente en la cohorte 2 recibirán una dosis adicional de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb el día 8 del ciclo 1 (mFOLFOX6 no se administrará ese día). El anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administrará como una infusión intravenosa de aproximadamente 30 minutos a través de una vena periférica o un catéter venoso central. El equipo de administración intravenosa para la infusión de anticuerpos anti-FGFR2-IIIb debe contener un filtro en línea de 0,22 gm o un filtro de jeringa de 0,22 gm.
[1257] Administración de mFOLFOX6
[1259] La administración de quimioterapia mFOLFOX6 también comenzará el día 1 del ciclo 1 (día 1 del estudio) de cada ciclo de tratamiento, 30 minutos después de finalizar la infusión del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. mFOLFOX6 se administrará cada 2 semanas de la siguiente manera:
[1261] • Día 1: Oxaliplatino 85 mg/m2 en infusión intravenosa durante 120 minutos,
[1263] • Día 1: Leucovorina 400 mg/m2 en infusión IV durante 120 minutos, se puede administrar simultáneamente con oxaliplatino si se utiliza un conector en Y, si no se utiliza un conector en Y administrar secuencialmente.
[1265] • Día 1: Inmediatamente después del oxaliplatino y la leucovorina, bolo de 5 FU 400 mg/m2 durante aproximadamente 5 minutos,
[1267] • Día 1: Inmediatamente después del bolo de 5-FU, 5-FU 2400 mg/m2 como infusión intravenosa continua durante 46 horas.
[1269] Después del período DLT de 28 días, los pacientes pueden suspender las dosis o recibir dosis reducidas de mFOLFOX6 o del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb según el análisis de toxicidad. Se puede utilizar premedicación a discreción del investigador según el estándar de atención local.
[1271] Cohortes de la fase 1
[1273] En la fase 1, la primera cohorte de dosis del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que se probará es de 6 mg/kg. Los niveles de dosis previstos son:
[1275] • Cohorte 1: 6 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb cada 2 semanas;
[1277] • Cohorte 2: 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb cada 2 semanas; 1 dosis de 7,5 mg/kg el día 8 (solo ciclo i);
[1279] • Cohorte 3 (si es necesario): 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb cada 2 semanas;
[1280] • Cohorte 4 (si es necesario): Nivel de dosis inferior al de la cohorte 3 pero superior al de la cohorte 1 para lograr tolerabilidad con la exposición óptima al objetivo.
[1281] Si la primera cohorte de 6 mg/kg supera el período DLT de 28 días, la segunda cohorte de dosis de 15 mg/kg cada 2 semanas con una dosis de 7,5 mg/kg el día 8 (solo ciclo 1) se probará en un diseño continuo de 6 e inscribirá a 6 pacientes. Las decisiones sobre el aumento de la dosis se basarán en una evaluación de las DLT, la seguridad general y la tolerabilidad. Las decisiones sobre el aumento de la dosis se tomarán después de que el último paciente inscrito en cada cohorte haya completado el período DLT de 28 días (finalización de 2 ciclos de tratamiento del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6). Las decisiones sobre el aumento de la dosis serán acordadas por el Comité de Revisión de Cohorte (CRC), compuesto por el patrocinador y los investigadores. Si se observan > 2 DLT en la cohorte 2, se puede evaluar un nivel de dosis entre las cohortes 1 y 2 (cohorte 3) en un diseño continuo de 6 (15 mg/kg cada 2 semanas). Si se observan > 2 DLT en la cohorte 3, se puede evaluar un nivel de dosis menor que el de la cohorte 3 pero mayor que el de la cohorte 1 (cohorte 4) en un diseño de 6 niveles consecutivos. Los DLT se definen como cualquiera de los siguientes que el investigador considere relacionados con el anticuerpo anti-FGFR2-IMb.
[1282] • ANC < 0,5 x 109/l > 5 días de duración o neutropenia febril (es decir, ANC < 1,0 x 109/l con una temperatura única de > 38,3 °C o fiebre > 38 °C durante más de 1 hora). El uso de G-CSF está permitido según los estándares institucionales.
[1283] • Plaquetas < 25 x 109/l o plaquetas < 50 x 109/l con sangrado que requiere intervención médica
[1284] • Plaquetas prolongadas (> 3 días) < 50 x 109/l
[1285] • Anemia de grado 4 (es decir, consecuencias potencialmente mortales; se indica intervención urgente) • Cualquier EA oftalmológico de grado 2-3 que no se resuelva en 7 días
[1286] • EA oftalmológicos de grado 4
[1287] • AST/ALT > 3x LSN y bilirrubina total concurrente > 2x LSN no relacionada con afectación hepática con cáncer • Cualquier EA no hematológico de grado 3 o superior (excepto náuseas, vómitos y diarrea).
[1288] • Náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que no se resuelven con cuidados de apoyo en 72 horas
[1289] • Valores de laboratorio de grado 3 que no son de importancia clínica según el acuerdo del investigador y el patrocinador si no se resuelven dentro de las 72 horas.
[1290] • Náuseas, vómitos o diarrea de grado 4
[1291] • Cualquier valor de laboratorio de grado 4
[1292] El siguiente algoritmo en la Tabla 7 a continuación se utilizará para las decisiones de aumento de dosis:
[1293] Tabla 7: Algoritmo para el aumento de dosis
[1295]
[1297] El CRC identificará la RD del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb para la Fase 3 basándose en una evaluación de la seguridad general, la tolerabilidad y la farmacocinética, y no superará los 15 mg/kg administrados por vía intravenosa cada 2 semanas con 1 dosis de 7,5 mg/kg solo el día 8 del ciclo 1. Para determinar la RD, el CRC considerará las toxicidades observadas durante el período de evaluación de DLT, cualquier toxicidad observada más allá del período de evaluación de DLT, así como las reducciones de dosis y las interrupciones de mFOLFOX6 o del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb debido a toxicidades que no cumplen con los criterios de DLT. Con base en la totalidad de los datos, la dosis recomendada del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb será una dosis que no se prevé que produzca una disminución en la intensidad de la dosis de mFOLFOX6 a administrar. Por lo tanto, la RD puede o no ser la misma que la dosis máxima tolerada (MTD) identificada. Por ejemplo, si no se alcanza la MTD, o si los datos de ciclos de tratamiento posteriores de la Fase 1 brindan información adicional sobre el perfil de seguridad, entonces la DR puede ser una dosis diferente, aunque no más alta, que la MTD.
[1299] La MTD se define como la dosis máxima en la que < 33% de los pacientes experimentan una DLT (toxicidad limitante de la dosis) durante el período DLT. Si se observa una DLT en 1 de 3 pacientes de la cohorte 1, se inscribirán 3 pacientes adicionales en ese nivel de dosis. La escalada de dosis puede continuar hasta que 2 de 3 a 6 pacientes tratados con un nivel de dosis experimenten una DLT (el nivel de dosis no debe exceder el nivel de dosis más alto tolerado en la Fase 1). La dosis inmediatamente inferior será considerada como MTD.
[1301] Diseño del estudio
[1303] Al iniciarse la inscripción en la cohorte 2 (cohorte de 15 mg/kg cada 2 semanas con 1 dosis de 7,5 mg/kg el día 8 [solo ciclo 1]), se inscribirán 6 pacientes para explorar la seguridad y la eficacia. La inscripción total para la Fase 1 será de aproximadamente 9 a 21 pacientes.
[1305] Cualquier paciente que no reciba la cantidad completa de dosis de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb según lo definido por la cohorte y 2 dosis completas de mFOLFOX6 durante el Período DLT debido a un motivo que no sea una DLT o un EA relacionado con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, se considerará no evaluable y el paciente será reemplazado. El paciente reemplazado podrá continuar en el estudio a discreción del investigador y después de discutirlo con el Patrocinador. No se deben administrar dosis adicionales de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb ni más de 2 dosis de mFOLFOX6 durante el período DLT de 28 días. No es necesario sincronizar las dosis del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 del día 1 del ciclo 2. Por ejemplo, si mFOLFOX6 se retrasa debido a un EA que se considera relacionado solo con mFOLFOX6 y no con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se debe administrar según lo programado para los ciclos 1 y 2, independientemente de los retrasos en el programa de dosificación de mFOLFOX6.
[1306] Una vez finalizado el período DLT, los pacientes pueden continuar recibiendo el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 a discreción del investigador. Se pueden administrar tratamientos adicionales cada 2 semanas (1 ciclo) hasta que el investigador evalúe la progresión clínica o radiográfica de la enfermedad, la toxicidad sea inaceptable o hasta que el paciente cumpla cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[1307] En caso de que un ciclo de mFOLFOX6 se retrase más de 2 semanas debido a toxicidad relacionada con la quimioterapia durante los primeros 3 ciclos de tratamiento (42 días), se debe administrar el anticuerpo anti-FGFR2-INb según lo programado (±3 días). Después de los primeros 3 ciclos, la administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede retrasarse hasta ± 7 días para sincronizarse con la administración de mFOLFOX6. No existe un número máximo obligatorio de dosis de anticuerpos anti-FGFR2-IIIb o mFOLFOX6. La administración continua del régimen mFOLFOX6 más allá del período DLT se realizará de acuerdo con el siguiente cronograma:
[1309] • La dosis inicial de mFOLFOX6 incluye 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de folinato cálcico (ácido folínico), una dosis en bolo de 400 mg/m2 de 5-FU y una dosis de infusión continua de 2400 mg/m2 de 5-FU durante 46 horas.
[1311] • El régimen mFOLFOX6 se administrará cada 2 semanas (± 3 días) hasta que el investigador evalúe la progresión radiográfica de la enfermedad (solo fase 3), la progresión clínica de la enfermedad (solo fase 1), la toxicidad inaceptable o el paciente cumpla con cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo.
[1313] • Día 1: Oxaliplatino 85 mg/m2 infusión intravenosa durante 120 minutos
[1315] • Día 1: Se puede administrar leucovorina 400 mg/m2 en infusión intravenosa durante 120 minutos simultáneamente con oxaliplatino si se utiliza un conector en Y; si no se utiliza un conector en Y, administrar secuencialmente.
[1317] • Día 1: Inmediatamente después del oxaliplatino y la leucovorina, bolo de 5 FU 400 mg/m2 durante aproximadamente 5 minutos •
[1319] • Día 1: Inmediatamente después del bolo de 5-FU, 5-FU 2400 mg/m2 como infusión intravenosa continua durante 46 horas.
[1321] Cualquier modificación en la administración en curso de mFOLFOX6 puede ocurrir bajo las siguientes pautas:
[1323] • Si hay un cambio en el peso corporal de al menos el 10%, se deben recalcular las dosis.
[1324] • Aconseje a los pacientes que eviten la exposición al clima frío durante y aproximadamente 72 horas después de cada infusión.
[1325] • Corrija la hipocalemia y la hipomagnesemia antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino.
[1326] • La diarrea grave, la mucositis y la mielosupresión después del 5-FU deben motivar la evaluación de una posible deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.
[1327] • La dosis de leucovorina se administra para la mezcla d,l-racémica. Utilice la mitad de la dosis de LEVO-leucovorina (l-leucovorina)
[1328] • En el caso de que se interrumpa la administración de oxaliplatino por cualquier motivo antes de la progresión de la enfermedad, la terapia con 5-FU/leucovorina puede continuar con una frecuencia de cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otra causa de retiro del estudio. En caso de que se interrumpa el tratamiento con 5-FU/leucovorina, se debe suspender el oxaliplatino.
[1329] En la Tabla 8 a continuación se muestran ciertos ajustes de dosis para la toxicidad de mFOLFOX6.
[1330] Tabla 8: Reducciones y retrasos de la dosis de quimioterapia con mFOLFOX6
[1332]
[1333]
[1336] En la parte de Fase 1 del estudio, si el anticuerpo anti-FGFR2-MIb se interrumpe de forma permanente por cualquier motivo, el paciente se someterá a una visita de seguimiento de fin de tratamiento (EOT) aproximadamente 28 días después de la última dosis del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. No se realizará ningún seguimiento adicional de estos pacientes y la visita de seguimiento del tratamiento con anticuerpos anti-FGFR2-IIIb es el final del estudio. Si se interrumpe el tratamiento con mFOLFOX6 por cualquier motivo que no sea la progresión evaluada por el investigador o cualquiera de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede continuarse como terapia de agente único a discreción del investigador.
[1338] Fase 3 Porción abierta aleatorizada
[1340] La inscripción en la Fase 3 comenzará cuando el CRC haya identificado una DR para el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb que no exceda el nivel de dosis más alto evaluado y tolerado en la Fase 1. Los pacientes pueden inscribirse en la Fase 1 o en la Fase 3, pero no pueden inscribirse en ambas fases del estudio. La apertura de la parte de la Fase 3 del estudio para la inscripción quedará a discreción del Patrocinador.
[1342] Para ser elegibles para la inscripción, los pacientes deben tener GC localmente avanzado o metastásico irresecable, ser candidatos para quimioterapia mFOLFOX6 como terapia de primera línea estándar y tener un tumor que sea FGFR2 positivo según una prueba de tejido IHC realizada de forma central y/o un análisis de sangre ADNtc. Los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento informado previo a la evaluación (ICF) antes de enviar tejido (de archivo o fresco) y una muestra de sangre para la prueba de FGFR2. Como la recepción de los resultados de la prueba centralizada de FGFR2 puede demorar aproximadamente 2 semanas, los pacientes pueden recibir hasta 1 dosis de mFOLFOX6 durante este período intermedio (período de preselección) a discreción del investigador. Esta dosis de quimioterapia no es un requisito del estudio y no se considera parte de este estudio clínico.
[1344] Los pacientes cuyos tumores resulten positivos para FGFR2b mediante IHC y/o positivos para la amplificación del genFGFR2mediante análisis de sangre ADNtc pueden dar su consentimiento para participar en el estudio completo (firmar el formulario de consentimiento informado completo del estudio) e ingresar al Período de selección. El tiempo transcurrido entre la firma del formulario completo de consentimiento informado del estudio y la inscripción en el estudio se considera el Período de selección (hasta 21 días). Durante el período de selección, el paciente se someterá a procedimientos de selección específicos del protocolo para garantizar que cumpla con todos los criterios de elegibilidad.
[1345] La parte de la Fase 3 del estudio es aleatoria, abierta e inscribirá a 548 pacientes con GC seleccionados por FGFR2, aleatorizados 1:1 para recibir la DR del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, versus mFOLFOX6 para evaluar la eficacia de la combinación. Los pacientes deben recibir la primera administración del tratamiento del estudio dentro de los 3 días posteriores a la aleatorización. Los brazos de tratamiento consisten en:
[1347] • Brazo 1: anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 administrado cada 2 semanas, o
[1348] • Grupo 2: mFOLFOX6 administrado cada 2 semanas.
[1350] La interrupción de cualquier componente del tratamiento del estudio (mFOLFOX6, un componente de mFOLFOX6 o anticuerpo anti-FGFR2-IIIb) por cualquier motivo que no sea la progresión de la enfermedad no obliga a la interrupción de otros componentes. La excepción es la interrupción del 5-FU por cualquier motivo, lo que requiere la interrupción del oxaliplatino y la leucovorina. Se puede proporcionar la administración continua del régimen mFOLFOX6, como se discutió anteriormente.
[1352] Durante los primeros 3 ciclos de tratamiento, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb debe administrarse según lo programado (± 3 días) independientemente de los retrasos en el tratamiento con mFOLFOX6. Si se retrasa la administración de mFOLFOX6, entonces después de los primeros 3 ciclos de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, la administración de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb puede retrasarse hasta 7 días para sincronizarse con la administración de mFOLFOX6. Sin embargo, la sincronización de la administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 no es un requisito del protocolo. Si después de 7 días el paciente aún no puede recibir mFOLFOX6, IMP debe continuar como monoterapia cada 2 semanas (± 3 días).
[1353] Los pacientes que interrumpan todo el tratamiento del estudio (todos los componentes del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6) por cualquier motivo que no sea el retiro del consentimiento se someterán a una visita de seguimiento de seguridad al final del tratamiento aproximadamente 28 días después de la última dosis del último componente administrado del tratamiento (oxaliplatino, leucovorina, 5-FU o anticuerpo anti-FGFR2-IIIb).
[1354] Sin embargo, los pacientes que interrumpan el tratamiento del estudio (anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y/o mFOLFOX6) por razones distintas a la progresión de la enfermedad o la revocación del consentimiento seguirán siendo sometidos a evaluaciones tumorales de acuerdo con el protocolo programado hasta la progresión radiográfica o el inicio de una terapia adicional contra el cáncer, momento en el cual se someterán a un seguimiento a largo plazo para la supervivencia.
[1355] El seguimiento a largo plazo para la supervivencia se completará mediante una visita a la clínica, una llamada telefónica o mediante el uso de registros de pacientes (de acuerdo con la legislación nacional y las leyes de protección de datos vigentes) aproximadamente cada 3 meses (± 1 mes) después de la visita de fin de tratamiento hasta 24 meses después de que el último paciente se inscriba en el estudio, o hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento o finalización del estudio por parte del patrocinador (lo que ocurra primero).
[1356] Criterios de inclusión para la Fase 1 y la Fase 3
[1357] Los pacientes que se inscriban en la Fase 1 o la Fase 3 del estudio deben cumplirtodoslos siguientes criterios de inclusión:
[1358] • Enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica
[1359] • Comprender y firmar un formulario de autorización escrita (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) antes de cualquier evaluación específica del estudio.
[1360] • Esperanza de vida de al menos 3 meses en opinión del investigador
[1361] • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
[1362] • Edad > 18 años en el momento de la firma del ICF
[1363] • Prueba de embarazo negativa de gonadotropina coriónica humana p (p-hCG) sérica < 96 horas antes del tratamiento (solo mujeres en edad fértil) en el Ciclo 1, Día 1
[1364] • En pacientes sexualmente activos (mujeres en edad fértil y varones), disposición a utilizar 2 métodos anticonceptivos efectivos, de los cuales 1 debe ser un método de barrera física (condón, diafragma o capuchón cervical) hasta 6 meses después de la última dosis del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb. Otras formas eficaces de anticoncepción incluyen:
[1365] • Esterilización permanente (histerectomía y/o ooforectomía bilateral, o ligadura de trompas bilateral con cirugía, o vasectomía) al menos 6 meses antes de la evaluación
[1366] • Mujeres en edad fértil que estén en terapia anticonceptiva oral estable o con un dispositivo intrauterino o implante durante al menos 90 días antes del estudio, o que se abstengan de tener relaciones sexuales como forma de vida.
[1367] • Función hematológica y biológica adecuada, confirmada por los siguientes valores de laboratorio dentro de las 96 horas del Día 1 del Ciclo 1.
[1368] Función de la médula ósea
[1369] • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l
[1370] • Plaquetas > 100 x 109/L
[1371] • Hemoglobina > 9 g/dL
[1372] Función hepática
[1373] • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 * límite superior de lo normal (LSN);
[1374] si hay metástasis hepáticas, entonces < 5 x LSN
[1375] • Bilirrubina < 1,5 x LSN
[1376] Función renal
[1377] • Aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault > 50 ml/min.
[1378] • Los pacientes que toman anticoagulantes de dosis completa deben estar tomando una dosis estable de warfarina durante 6 semanas antes de la inscripción y tener un índice internacional normalizado (INR) dentro del rango terapéutico para la condición del paciente o estar tomando una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
[1379] • Enfermedad medible o no medible
[1380] • Los pacientes que se inscriban en laFase 1del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
[1381] • Neoplasia maligna gastrointestinal confirmada histológica o citológicamente para la cual mFOLFOX6 se considera un tratamiento adecuado (por ejemplo, GC, carcinoma colorrectal, adenocarcinoma de páncreas) • Tejido tumoral (si está disponible) para la determinación de la sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC de forma retrospectiva
[1382] • El paciente debe ser candidato para recibir al menos 2 dosis de quimioterapia mFOLFOX6, con dosis administradas de la siguiente manera y sujetas a las pautas de toxicidad proporcionadas anteriormente:
[1383] o La administración de la quimioterapia mFOLFOX6 comenzará el día 1 del ciclo 1 (día del estudio 1) de cada ciclo de tratamiento 30 minutos después del final de la infusión del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb / mFOLFOX6 se administra cada 2 semanas de la siguiente manera:
[1385] o Día 1: Oxaliplatino 85 mg/m2 infusión IV durante 120 minutos.
[1387] o Día 1: La infusión intravenosa de leucovorina 400 mg/m2 durante 120 minutos se puede administrar simultáneamente con oxaliplatino si se utiliza un conector en Y. Si no hay un conector Y disponible, administrar secuencialmente.
[1389] o Día 1: Inmediatamente después del oxaliplatino y la leucovorina, bolo de 5 FU 400 mg/m2 durante aproximadamente 5 minutos.
[1391] o Día 1: Inmediatamente después del bolo de 5-FU, 5-FU 2400 mg/m2 como infusión intravenosa continua durante 46 horas. Después de la primera dosis, los pacientes pueden recibir reducciones de dosis, retrasos o interrupción según la toxicidad según las pautas.
[1392] Los pacientes que se inscriban en laFase 3del estudio también deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:
[1393] • Adenocarcinoma de la unión gástrica o gastroesofágica (definida como 5 cm proximal y distal a la UGE) documentado histológicamente
[1394] • Imágenes radiográficas del tórax, abdomen y pelvis (tomografía computarizada [TC] preferida, resonancia magnética [RM] aceptable) realizadas dentro de los 28 días posteriores a C1D1 •
[1395] • Tejido tumoral para la sobreexpresión de FGFR2b, determinada mediante una prueba de IHC realizada de forma central y/o amplificación del genFGFR2,determinada mediante un ensayo de ADNtc en sangre realizado de forma central
[1396] • El paciente debe ser candidato para la quimioterapia mFOLFOX6
[1397] • No se ha recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica o irresecable (excepto un máximo de 1 dosis de mFOLFOX6 administrada mientras se esperan los resultados de la prueba de FGFR2 durante el período de preselección)
[1398] • Sin quimioterapia previa basada en platino (excepto como se indica en el Criterio de inclusión n.° 18) • Si se ha recibido terapia adyuvante o neoadyuvante previa (quimioterapia y/o quimiorradiación), deben haber transcurrido más de 6 meses entre el final de la terapia adyuvante y la inscripción.
[1399] Criterios de exclusión para la Fase 1 y la Fase 3
[1400] Los pacientes que se inscriban en la Fase 1 o la Fase 3 serán excluidos si se aplica alguno de los siguientes criterios:
[1401] • Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas (no se requieren imágenes del SNC). Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables durante al menos 4 semanas y no requieran intervención como cirugía, radiación o cualquier terapia con corticosteroides para el manejo de los síntomas relacionados con la enfermedad del SNC.
[1402] • Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida cualquiera de las siguientes:
[1404] <o>Angina de pecho inestable <6 meses antes de la inscripción
[1406] <o>Infarto agudo de miocardio <6 meses antes del reclutamiento
[1408] <o>Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association
[1410] <o>Hipertensión no controlada (definida como > 160/90 a pesar de un tratamiento médico óptimo)
[1411] <o>Arritmias cardíacas no controladas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
[1413] <o>Enfermedad coronaria activa
[1415] <o>QTcF > 480
[1416] • Neuropatía sensorial periférica > Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 2
[1417] • Infección activa que requiere tratamiento sistémico o cualquier infección no controlada < 14 días antes de la inscripción
[1418] • Enfermedad conocida relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o infección activa o crónica conocida por hepatitis B o C
[1419] • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar)
[1420] • Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
[1421] • Radioterapia < 28 días de inscripción. Los pacientes deben recuperarse de todas las toxicidades agudas relacionadas con la radioterapia. No se deben tomar radiofármacos (estroncio, samario) en las 8 semanas previas a la inscripción.
[1422] • Tratamiento previo con cualquier inhibidor selectivo (p. ej., AZD4547, BGJ398, JNJ-42756493, BAY1179470) de la ruta de FGF-FGFR
[1423] • Efectos adversos persistentes del tratamiento sistémico previo > Grado 1 de NCI CTCAE (con excepción de la alopecia de grado 2)
[1424] • Participación en otro estudio clínico terapéutico o recepción de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la inscripción o durante este estudio clínico
[1425] • Defectos corneales, ulceraciones corneales, queratitis, queratocono, antecedentes de trasplante de córnea u otras anomalías conocidas de la córnea que puedan suponer un mayor riesgo de desarrollar una úlcera corneal.
[1426] • Positividad conocida para HER2 (definida por una prueba IHC positiva de 3+ o IHC de 2+ con FISH positiva) • No se permiten procedimientos quirúrgicos mayores < 28 días antes de la inscripción. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la inscripción. En todos los casos el paciente debe estar suficientemente recuperado y estable antes de administrar el tratamiento.
[1427] • Mujeres embarazadas o en período de lactancia (a menos que la paciente esté dispuesta a interrumpir la lactancia durante la administración del tratamiento del estudio y luego reanudarla 6 meses después de la interrupción del estudio); las mujeres en edad fértil no deben considerar quedar embarazadas durante el estudio.
[1428] • Presencia de cualquier trastorno sistémico concomitante grave o inestable incompatible con el estudio clínico (por ejemplo, abuso de sustancias, trastorno psiquiátrico o enfermedad intercurrente no controlada, incluida trombosis arterial y embolia pulmonar sintomática)
[1429] • Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio .
[1430] • Alergia o hipersensibilidad conocida a los componentes de la formulación del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, incluido el polisorbato, o a medicamentos que contienen platino, 5-FU o leucovorina.
[1431] • Historia de malignidad previa, excepto:
[1433] <o>Neoplasia maligna cutánea no melanoma tratada curativamente
[1435] <o>Cáncer de cuello uterinoin situ
[1437] oCarcinoma de mama ductal o lobulillar in situ tratado curativamente y que actualmente no recibe ninguna terapia sistémica
[1439] <o>Tumor sólido tratado curativamente más de 5 años antes sin evidencia de recurrencia. No se concederán exenciones a estos criterios de inclusión o exclusión.
[1440] Tratamiento del estudio
[1441] En la Fase 1, el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se suministrará en un vial estéril para dilución en una bolsa intravenosa (IV) para su administración en el sitio del estudio durante aproximadamente 30 minutos (± 10 minutos) cada 2 semanas (± 3 días) antes de la administración de la quimioterapia mFOLFOX6. Solo los pacientes tratados en la cohorte 2 recibirán 1 dosis adicional de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb el día 8 del ciclo 1. A partir del ciclo 2, todos los pacientes recibirán anticuerpos anti-FGFR2-IIIb cada 2 semanas el día 1 de cada ciclo hasta que el investigador evalúe la progresión de la enfermedad clínica o radiográfica, la aparición de toxicidad inaceptable o el paciente cumpla con alguno de los otros criterios de retiro especificados en el protocolo. El equipo de administración intravenosa para infusión de FP144 debe contener un filtro en línea de 0,22 pm o un filtro de jeringa de 0,22 pm.
[1442] En la Fase 3, se preparará y administrará el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb de manera similar al anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en la Fase 1. La administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb continuará hasta que el investigador evalúe la progresión radiográfica o clínica, la toxicidad sea inaceptable o el paciente cumpla con alguno de los otros criterios especificados en el protocolo.
[1443] Se administrarán oxaliplatino, 5-FU y leucovorina (mFOLFOX6) en cada sitio (como se describió anteriormente) cada 2 semanas (± 7 días).
[1444] Evaluaciones farmacocinéticas
[1445] Se recolectarán muestras de sangre en puntos temporales específicos para medir los niveles séricos del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en todos los pacientes inscritos en la Fase 1 y la Fase 3, respectivamente.
[1446] Los parámetros farmacocinéticos se estimarán mediante análisis no compartimental, aunque se puede emplear el análisis compartimental si es apropiado. Los datos de concentración sérica-tiempo de este ensayo clínico se combinarán con datos de otros estudios para el análisis farmacocinético poblacional integrado y la evaluación de la relación exposición-respuesta.
[1447] Evaluaciones de inmunogenicidad
[1448] A todos los pacientes inscritos en la Fase 1 y la Fase 3 se les tomarán muestras de sangre para detectar anticuerpos anti-FGFR2-IIIb. La inmunogenicidad, definida como una respuesta inmune al anticuerpo anti-FGFR2-IIIb, se evaluará mediante la medición de los anticuerpos totales contra el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb de todos los pacientes. Las pruebas de inmunogenicidad consistirán en detección, confirmación y titulación. Se puede considerar una caracterización adicional de una respuesta de anticuerpos confirmada contra el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
[1449] Evaluaciones de eficacia
[1451] Durante la Fase 3, el investigador realizará una evaluación de la respuesta del tumor según las pautas RECIST v.1.1. Las medidas de eficacia incluirán evaluaciones del tumor que consisten en examen clínico y técnicas de imágenes apropiadas, preferiblemente tomografías computarizadas del tórax, abdomen y pelvis con un grosor de corte apropiado según las pautas RECIST v1.1, pero se acepta una resonancia magnética. Los exámenes se realizarán durante la ventana de evaluación (dentro de los 21 días posteriores al día 1 del ciclo 1). Es aceptable una exploración realizada antes de la evaluación como parte del estándar de atención, realizada no más de 28 días antes de la inscripción. Las exploraciones se realizarán cada 8 semanas (± 7 días) a partir del día 1 del ciclo 1.
[1453] Evaluaciones de seguridad
[1455] Las medidas de seguridad incluirán EA, hematología, química clínica, análisis de orina, signos vitales, peso corporal, medicamentos/procedimientos concomitantes, estado funcional ECOG, exámenes físicos específicos, ECG y exámenes oftalmológicos tanto en la Fase 1 como en la Fase 3.
[1457] Evaluaciones farmacodinámicas
[1459] Fase I
[1461] Las evaluaciones de PD se recopilarán en momentos específicos. El tejido tumoral enviado para evaluación del estado de FGFR2, si está disponible, se analizará retrospectivamente para detectar la sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC. Las muestras de sangre enviadas para la evaluación del estado de FGFR2 se recolectarán antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y se analizarán retrospectivamente para determinar la amplificación del genFGFR2utilizando un análisis de sangre ADNtc. Se recolectarán longitudinalmente muestras de sangre para el análisis exploratorio de biomarcadores de la ruta de FGFR.
[1463] Fase 3
[1465] Se enviará tejido tumoral para evaluar el estado de FGFR2 y se analizará prospectivamente para detectar la sobreexpresión de FGFR2b mediante IHC. Se enviarán muestras de sangre para evaluar el estado de FGFR2 y se analizarán prospectivamente para la amplificación del genFGFR2utilizando un ensayo de sangre ADNtc. Los resultados positivos de tejido o sangre, pero no de ambos, deben estar disponibles antes de la inscripción.
[1467] La inscripción total planificada para este estudio es de aproximadamente 569 pacientes. Se inscribirán en la Fase 1 aproximadamente entre 9 y 21 pacientes evaluables por cualquier toxicidad limitante de la dosis. Para la Fase 3, se evaluará la eficacia y la tolerabilidad mediante la inscripción de aproximadamente 548 pacientes con GC seleccionado por FGFR2, aleatorizados 1:1 para recibir el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, o mFOLFOX6 solo. Los pacientes elegibles serán estratificados por región geográfica (EE. UU. y UE frente a Japón frente al resto de Asia [incluida China] frente al resto del mundo), estado de tratamiento previo(de novofrente a adyuvante/neoadyuvante) y administración de una dosis única de mFOLFOX6 antes de la inscripción (sí o no).
[1468] En la Fase 1, todos los análisis serán descriptivos y se presentarán por grupo de dosis y en general según corresponda. Las estadísticas descriptivas incluirán el número de observaciones, la media, la desviación estándar, la mediana, el rango y el rango intercuartil para las variables continuas, y el número y el porcentaje para las variables categóricas; se presentarán intervalos de confianza del 95% cuando corresponda. Además, se tabulará y resumirá la incidencia de eventos adversos graves que conducen a reducciones o interrupciones de la dosis. En la fase 3, el análisis principal de eficacia es la comparación de la OS entre los pacientes tratados con el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6 y aquellos tratados con mFOLFOX6.
[1470] El criterio de valoración principal, OS, se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Los criterios de valoración de eficacia secundarios incluyen la SSP y la TRG, mientras que la SSP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad radiológica o clínica según la evaluación del investigador (según RECIST v.1.1) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, y la TRG se define como la proporción de pacientes con enfermedad medible inicial y una respuesta parcial o completa según lo determine el investigador según RECIST v.1.1.
[1472] Este estudio de fase 3 está diseñado para evaluar el cociente de riesgo (HR) para la supervivencia general (OS) para la combinación de anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y mFOLFOX6 en comparación con mFOLFOX6 solo. 374 eventos de muerte primaria pueden proporcionar un poder del 80% para detectar un HR de 0,75 para OS, utilizando un análisis de regresión de Cox que tiene una tasa de error de falsos positivos (unilateral) del 2,5%. Suponiendo una distribución exponencial de la OS, esto corresponderá aproximadamente a un aumento del 33% en la supervivencia media de 10 meses a 13,3 meses. La significación estadística para la OS se obtendrá con un HR estimado de 0,815, que corresponde aproximadamente a un aumento del 22,6 % en la supervivencia media de 10 meses a 12,26 meses.
[1473] Se asignarán aleatoriamente aproximadamente 548 pacientes (1:1) durante 44 meses de acumulación, con aproximadamente 24 meses adicionales de seguimiento para lograr el número objetivo de eventos primarios.
[1475] Primero se probará la hipótesis del SO. Habrá dos análisis provisionales y un análisis primario para el SO y todos son análisis basados en eventos.
[1477] Se planean dos análisis provisionales de SO: el primero después del 50% de los eventos de SO (aproximadamente 187 eventos) y el segundo después del 75% de los eventos de SO (aproximadamente 281 eventos). Se utilizará el límite de monitoreo O'Brien-Fleming para preservar la tasa de error de falsos positivos del 2,5%, con una implementación de Lan-DeMets para permitir flexibilidad en la cantidad y el momento de estos análisis provisionales.
[1478] El análisis primario de la OS se realizará utilizando la población por intención de tratar (ITT) y se llevará a cabo mediante una prueba de log-rank estratificada. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización tal como se documenta en el sistema interactivo de respuesta de voz y web (IXRS).
[1480] La mediana de supervivencia global (OS) y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. El cociente de riesgos (HR= A<anticuerpo anti>-<fgfr>2-<imb>+ mFOLFOX6/ AmFOLFOX6) se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando por los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank estratificada. También se presentará un HR no estratificado.
[1482] Los análisis de los criterios de valoración secundarios PFS y ORR se realizarán de forma jerárquica si el análisis del criterio de valoración principal, OS, es estadísticamente significativo. Las hipótesis formales respecto a los efectos sobre la SSP y la ORR se probarán jerárquicamente a un nivel de 0,05. Primero se probará el PFS y si es significativo, luego se probará el ORR. La tasa de error de tipo I familiar en las pruebas de los criterios de valoración primarios y secundarios estará en un control mediante el empleo de este procedimiento de prueba de control a un nivel de 0,05.
[1483] Si la prueba de OS es significativa, evaluaremos la supervivencia libre de progresión (SSP) utilizando una prueba de log-rank estratificada a un nivel de 0,05 basada en todos los eventos de SSP observados al momento de realizar el análisis de OS. El análisis primario de PFS se realizará utilizando una prueba de log-rank estratificada (bilateral). Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización tal como se documenta en el sistema interactivo de respuesta de voz y web (IXRS).
[1485] La mediana de supervivencia global PFS y el intervalo de confianza del 95% asociado para cada grupo de tratamiento se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. La HR se estimará utilizando un modelo de regresión de Cox con el grupo de tratamiento como único efecto principal y estratificando con los mismos factores de estratificación que se utilizaron para la prueba de log-rank estratificado. También se presentará un HR no estratificado. El análisis de PFS se realizará en la población ITT.
[1487] Si la prueba de SSP es significativa, entonces se realizará el análisis de ORR entre los pacientes con enfermedad medible de base. En el análisis de ORR, los pacientes que no tengan ninguna evaluación tumoral adecuada posterior al inicio se contabilizarán como no respondedores. La prueba de hipótesis formal de ORR se realizará utilizando la prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel (bilateral) a un nivel de 0,05. Los factores de estratificación serán los mismos utilizados para estratificar el programa de aleatorización según lo documentado en el IXRS.
[1489] Análisis de seguridad:Todos los EA se codificarán utilizando el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). El investigador clasificará la gravedad de los EA utilizando el CTCAE v 4.03. Un evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) se define como cualquier evento con una fecha de inicio en o después de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio, o cualquier evento presente antes del tratamiento que empeore después del tratamiento. Sólo se tabularán en las tablas de resumen los eventos adversos graves con fecha de inicio anterior a la fecha de la última dosis 28 días.
[1491] Los datos de laboratorio clínico se resumirán según el tipo de prueba de laboratorio. Se presentará el número y el porcentaje de pacientes que experimentan anomalías anormales (es decir, fuera de los rangos de referencia) y/o clínicamente significativas después de la administración del tratamiento del estudio para cada medición de laboratorio clínico. Para cada medición de laboratorio clínico, se proporcionarán estadísticas descriptivas para el inicio y todas las visitas programadas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán los cambios desde el inicio hasta las visitas posteriores al tratamiento. También se proporcionarán estadísticas descriptivas de los signos vitales de manera similar. Además, el cambio desde la línea base en la calificación CTCAE (cuando corresponda) y por indicadores altos/bajos (donde las calificaciones CTCAE no están definidas) se presentará de manera similar.
[1493] Los análisis de seguridad de la Fase I se realizarán para los pacientes incluidos en la población de seguridad. Se tabularán y resumirán por nivel de dosis la incidencia de DLT, la incidencia de TEAE, las anomalías de laboratorio clínico (por ejemplo, tabla de desplazamientos), los signos vitales, los hallazgos corneales y retinianos y los ECG.
[1494] Además, se tabulará y resumirá la incidencia de eventos adversos graves que conducen a una reducción o interrupción de la dosis.
[1495] Los análisis de seguridad para la Fase 3 incluirán a todos los pacientes que reciban cualquier tratamiento del estudio (anticuerpo anti-FGFR2-IIIb en combinación con mFOLFOX6, o mFOLFOX6) durante todo el estudio y proporcionarán cualquier información de seguridad posterior al tratamiento. Se tabularán y resumirán por grupo de tratamiento la incidencia de eventos adversos graves, anomalías de laboratorio clínico, signos vitales, hallazgos corneales y retinianos y ECG.
[1496] Los datos de concentración de anticuerpos anti-FGFR2-IIIb séricos individuales y medios (±DE) en función del tiempo se tabularán y graficarán por nivel de dosis. Los parámetros farmacocinéticos se tabularán y resumirán por nivel de dosis cuando sea apropiado y aplicable. Se evaluará, tabulará y resumirá el impacto de la inmunogenicidad en la exposición a anticuerpos anti-FGFR2-IIIb por nivel de dosis según lo permitan los datos. El análisis farmacocinético poblacional integrado y la evaluación de la relación exposición-respuesta se presentarán en un informe separado. En la figura 3 se proporciona una representación esquemática de las cohortes de estudio.
[1497] Tabla de secuencias
[1498] La siguiente tabla proporciona una lista de ciertas secuencias a las que se hace referencia en este documento.
[1499]
[1500]
[1501]
[1502]

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo afucosilado anti-receptor 2 IlIb del factor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGFR2-Illb) para su uso en un método de tratamiento del cáncer gástrico en un sujeto humano, en donde el método comprende administrar el anticuerpo de forma concurrente o secuencial con un régimen de quimioterapia, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se selecciona de:
(a) un anticuerpo que comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende:
(i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
(iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
y la región variable de la cadena ligera comprende:
(iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
(v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
(vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
(b) un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; y
(c) un anticuerpo que comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3,
en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 10-15 mg/kg una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días, y en donde el régimen de quimioterapia comprende una combinación de 50-100 mg/m2 de oxaliplatino, 100-400 mg/m2 de leucovorina y 100-400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa (IV) o bolo IV seguido de la administración de 2000-2500 mg/m2 de 5-FU por infusión IV durante 44-48 horas.
2. El anticuerpo para uso según la reivindicación 1 (a), en el que el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; una cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; o una cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3.
3. El anticuerpo para uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el cáncer gástrico es localmente avanzado, irresecable o metastásico.
4. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días.
5. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos una dosis intermedia de 3-8 mg/kg, 5-8 mg/kg, 7-8 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg u 8 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra entre dos dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
6. El anticuerpo para uso de la reivindicación 5, en donde:
(i) se administra una dosis intermedia de 5-8 mg/kg 6-8 días después de al menos una dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb y 6-8 días antes de la dosis posterior de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb; (ii) se administran 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb cada 14 días y se administra una dosis intermedia de 7-8 mg/kg 7 días después de al menos una dosis de 15 mg/kg y 7 días antes de la dosis posterior de 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb;
(iii) se administran 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb cada 14 días y se administra una dosis intermedia de 7,5 mg/kg 7 días después de al menos una dosis de 15 mg/kg y 7 días antes de la dosis posterior de 15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb; y/o
(iv) la dosis intermedia del anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra después de la primera administración de la dosis de 10-15 mg/kg del anticuerpo anti-FGFR2-Illb en cualquiera de (i) a (iii).
7. El anticuerpo para uso de la reivindicación 6, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra a una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días, y en donde 6-8 días después de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-Illb, el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra además a una dosis de 7,5 mg/kg.
8. El anticuerpo para uso de la reivindicación 7, en donde el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra a una dosis de 15 mg/kg una vez cada 14 días, y en donde 7 días después de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-Illb, el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra a una dosis de 7,5 mg/kg.
9. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el régimen de quimioterapia comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) mediante infusión intravenosa (IV) o bolo IV seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU mediante infusión IV durante 44-48 horas.
10. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 10-21 días, una vez cada 10-15 días, una vez cada 10 días, una vez cada 11 días, una vez cada 12 días, una vez cada 13 días, una vez cada 14 días, una vez cada 15 días, una vez cada 16 días, una vez cada 17 días, una vez cada 18 días, una vez cada 19 días, una vez cada 20 días, o una vez cada 21 días.
11. El anticuerpo para uso de la reivindicación 10, en donde el régimen de quimioterapia se administra una vez cada 14 días.
12. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde una o más administraciones del régimen de quimioterapia se realizan antes de administrar el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
13. El anticuerpo para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb y/o se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2.
14. El anticuerpo para uso de la reivindicación 13, en donde la sobreexpresión de FGFR2-IIIb se determina por inmunohistoquímica (IHC), y/o en donde la amplificación del gen FGFR2 se determina obteniendo la relación de FGFR2 con el centrómero del cromosoma 10 (CEN10) usando hibridación in situ con fluorescencia (FISH), en donde el gen FGFR2 se considera amplificado si la relación FGFR2/CEN10 determinada por FISH es mayor o igual a 2, o se determina en ADN tumoral circulante (ADNct).
15. Un anticuerpo afucosilado anti-receptor 2 IIIb del factor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGFR2-Illb) para su uso en un método de tratamiento de cáncer gástrico localmente avanzado, irresecable o metastásico que sobreexpresa FGFR2-Illb en un sujeto humano, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo anti-FGFR2-Illb y un régimen de quimioterapia que comprende una combinación de oxaliplatino, leucovorina y 5-fluorouracilo (5-FU),
en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb comprende regiones variables de cadena pesada y cadena ligera, en donde la región variable de cadena pesada comprende:
(i) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6;
(ii) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; y
(iii) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
y la región variable de la cadena ligera comprende:
(iv) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
(v) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y
(vi) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
y en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb se administra por vía intravenosa en una dosis de 10-15 mg/kg seguido de la administración del régimen de quimioterapia que comprende la administración de 85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) por infusión intravenosa o bolo IV seguido de la administración de 2400 mg/m2 de 5-FU por infusión IV durante 44-48 horas; y
en donde el anticuerpo anti-FGFR2-IIIb y el régimen de quimioterapia se administran una vez cada 14 días más o menos 3 días, o una vez cada 11-17 días.
16. El anticuerpo para uso de la reivindicación 15, en donde (a) el anticuerpo anti-FGFR2-Illb se administra por vía intravenosa a una dosis de 15 mg/kg, (b) el anticuerpo anti-FGFR2-Illb y el régimen de quimioterapia se administran cada 14 días en el mismo día, y (c) se administra una dosis única de 7,5 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb 7 días después de la primera dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb y antes de la segunda dosis de 15 mg/kg de anticuerpo anti-FGFR2-Illb.
17. El anticuerpo para uso de la reivindicación 15 o 16, en donde se ha determinado previamente que el cáncer gástrico sobreexpresa FGFR2-IIIb como lo indica una señal IHC de 2+ o 3+ en al menos el 10 % de las células tumorales y/o en donde se ha determinado previamente que el cáncer gástrico tiene una amplificación del gen FGFR2 en ADNtc.
18. El anticuerpo para uso de cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde el sujeto recibió dos administraciones del régimen de quimioterapia antes de la primera administración del anticuerpo anti-FGFR2-IIIb.
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