ES3042303T3 - Storage stable mixtures - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones mejoradas de mononitrato de propanodiol y sus derivados, así como a la producción de dichas formulaciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Mezclas estables al almacenamiento

[0003] La presente invención se refiere a mezclas estables al almacenamiento que comprenden mononitrato de propanodiol y derivados del mismo así como a la producción y el uso de estas formas.

[0004] La temperatura del aire que rodea la tierra está incrementándose, un proceso denominado calentamiento mundial. Uno de los principales focos para reducir el efecto del calentamiento es reducir la cantidad de gases de efecto invernadero emitidos a la atmósfera. Los gases de efecto invernadero son emitidos a partir de varias fuentes diferentes, tanto naturales como artificiales; sin embargo, las dos fuentes más destacadas son las industrias agrícolas y de los combustibles fósiles. Dentro de la agricultura, los rumiantes y en particular el ganado vacuno son las principales contribuciones a la formación de metano biógeno, y se ha estimado que la prevención de la formación de metano a partir de los rumiantes casi estabilizaría las concentraciones de metano atmosférico.

[0005] Se ha presentado que el mononitrato de 1,3-propanodiol (en lo siguiente denominado mononitrato de propanodiol, respectivamente, PDMN) y los derivados del mismo son muy eficaces para reducir la formación de metano en rumiantes sin afectar a la fermentación microbiana de un modo que sea perjudicial para el animal (documento WO2012/084629).

[0006] El artículo de Guyader y cols. (J. Guyader, E. M. Ungerfeld y K. Beauchemin, Redirection of Metabolic Hydrogen by Inhibiting Methanogenesis in the Rumen Simulation Technique (RUSITEC), f Ro NTIERS IN MICROBIOLOGY, vol. 8, 14 de marzo de 2017, DOI: 10.3389/fmicb.2017.00393) se refiere a la inhibición de la metanogénesis en el rumen mediante inhibidores de la metanogénesis conocidos tales como el 3-nitrooxipropanol (NOP). En este estudio, se llevaron a cabo pruebas de estimulación del rumenin vitrocon una composición del sustrato en la que 0,05% del compuesto de NOP activo se mezclan con 2,81% de fosfato dicálcico y 0,38% de un vehículo de NOP que es una mezcla de 60% de sílice y 40% de propilenglicol.

[0007] Sin embargo, se ha encontrado que el mononitrato de propanodiol y los derivados del mismo no son eficaces bajo condiciones de almacenamiento convencionales, en particular cuando están absorbidos sobre sistemas portadores estándar usados comúnmente en la industria de los piensos. Por otra parte, se ha encontrado que la incorporación de mononitrato de propanodiol absorbido sobre sílice en premezclas de pienso estándar reduce aún más la estabilidad al almacenamiento de las mismas. La falta de retención del principio activo en formas de productos convencionales para la industria de los piensos es, sin embargo, muy indeseada, ya que según esto no es posible una dosificación apropiada sin una carga excesiva, es decir, un envase sofisticado, un análisis del contenido de principio activo antes del uso o una sobredosificación. Por otra parte, todos estos métodos añaden costes adicionales significativos durante el uso que no son fácilmente aceptados por el usuario final.

[0008] Así, sigue existiendo una necesidad de formas de producto y métodos que resuelvan los susodichos problemas permitiendo el almacenamiento a lo largo de un período sin pérdidas significativas del principio activo, es decir de mononitrato de propanodiol y, respectivamente, derivados del mismo.

[0009] Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que la adición de un fosfato inorgánico a una formulación pulverulenta de mononitrato de propanodiol absorbido sobre sílice, también después de la incorporación de la misma a una premezcla mineral, incrementaba significativamente la retención de mononitrato de propanodiol. La invención se expone en el conjunto adjunto de reivindicaciones 1-13.

[0010] Así, en una primera realización, la presente invención se refiere a una mezcla estable al almacenamiento (1) que comprende

[0011] (a1) al menos 5% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de una formulación pulverulenta (A) que comprende

[0012] (i) un compuesto de fórmula (I)

[0014]

[0017] fórmula (I)

[0018] en la que

[0019] n es un número entero de 1 a 15

[0020] R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, fenilo, -OH, -NH<2>, -CN, -COOH, -O(C=O)R8, -NHC(=O)R8, SO<2>NHR<8>y -ONO<2>, y

[0021] R8 es alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo tal como preferiblemente 2-piridilo

[0022] con la condición de que cuando n sea > 3 la cadena hidrocarbonada pueda estar interrumpida por -O- o -NH-, y

[0023] (ii) sílice, y

[0024] (a2) al menos 10% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de al menos un fosfato inorgánico, caracterizada por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

[0025] La cantidad de la formulación pulverulenta (A) en la mezcla estable al almacenamiento (1) es al menos 5% en peso, más preferiblemente al menos 10% en peso, basado en el peso total de la mezcla estable al almacenamiento (1). Más preferiblemente, la cantidad de la formulación pulverulenta (A) en la mezcla estable al almacenamiento (1) se selecciona en el intervalo de 5 a 85% en peso, lo más preferiblemente en el intervalo de 5 a 60% en peso, tal como en el intervalo de 5 a 50% en peso, basado en el peso total de la mezcla estable al almacenamiento (1).

[0026] La cantidad del al menos un fosfato inorgánico (total) en la mezcla estable al almacenamiento (1) es al menos 10% en peso, más preferiblemente al menos 20% en peso, lo más preferiblemente al menos 50% en peso, basado en el peso total de la mezcla estable al almacenamiento (1).

[0027] Más preferiblemente, la cantidad del al menos un fosfato inorgánico en la mezcla estable al almacenamiento (1) se selecciona en el intervalo de 15 a 95% en peso, lo más preferiblemente en el intervalo de 40 a 95% en peso, tal como en el intervalo de 50 a 95% en peso, basado en el peso total de la mezcla estable al almacenamiento (1).

[0028] El término 'estable al almacenamiento', según se usa en el presente documento, se refiere a una mejora de la retención del compuesto de fórmula (I) en la mezcla según la presente invención en comparación con la mezcla respectiva sin el al menos un fosfato inorgánico. Preferiblemente, la retención se mejora en al menos 10%, más preferiblemente en al menos 20%, lo más preferiblemente en al menos 30% en comparación con la mezcla respectiva sin fosfato inorgánico.

[0029] En otra realización preferida de la presente invención, la relación en peso (p/p) del fosfato inorgánico con respecto a la formulación pulverulenta es al menos 5, más preferiblemente al menos 10, lo más preferiblemente al menos 15. En todas las realizaciones de la presente invención, la relación en peso (p/p) del fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

[0030] Aún más ventajosamente, en todas las realizaciones de la presente invención, la relación en peso (p/p) del fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) se selecciona en el intervalo de 100:1 a 50:1 (es decir de 100 partes de fosfato inorgánico para 1 parte de un compuesto de fórmula (I) a 50 partes de fosfato inorgánico para 1 parte de un compuesto de fórmula (I)), más preferiblemente en el intervalo de 100:1 a 75:1.

[0031] El término 'formulación pulverulenta', según se usa en el presente documento, se refiere a formulaciones sólidas en forma de polvo que fluyen libremente (es decir polvos sueltos).

[0032] La cantidad de sílice en las formulaciones pulverulentas según la presente invención se selecciona generalmente en el intervalo de 25 a 90% en peso, tal como en el intervalo de 30 a 90% en peso, de 35 a 90% en peso o de 40 a 90% en peso.

[0033] En todas las realizaciones de la presente invención, la formulación pulverulenta (A) es preferiblemente una formulación pulverulenta (B) que comprende

[0034] (i) al menos 0,1% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un compuesto de fórmula (I), y

[0035] (ii) al menos 25% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

[0036] (iii) de 0 a 40% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aceite comestible. El término 'aceite comestible' se refiere a aceites usados comúnmente en aplicaciones en piensos. Aceites comestibles preferidos para ser usados en las formulaciones pulverulentas son propilenglicol, aceite Canola, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de girasol, un triglicérido de cadena media (MCT), aceite de soja y glicerol, así como mezclas de los mismos. El aceite comestible más preferido para ser usado en la formulación pulverulenta es el propilenglicol.

[0037] Las formulaciones pulverulentas pueden contener además pequeñas cantidades de aditivos habituales usados comúnmente en la preparación de formulaciones pulverulentas para aplicación en piensos.

[0038] Por lo tanto, las formulaciones pulverulentas (B) pueden ser formulaciones pulverulentas (C) que comprenden además (iv) de 0 a 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de un aditivo.

[0039] La formulación pulverulenta se prepara generalmente mediante un procedimiento en el que el compuesto de fórmula (I), opcionalmente diluido en el aceite comestible y además opcionalmente mezclado con el aditivo o los aditivos, se pulveriza sobre o se mezcla con una sílice.

[0040] Alternativamente, las formulaciones pulverulentas se pueden preparar mediante un procedimiento en el que el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia del aceite comestible y además opcionalmente mezclado con el aditivo o los aditivos, se diluye en un disolvente orgánico adecuado para la preparación de piensos tal como, p. ej., diclorometano, dilución que a continuación se pulveriza sobre o se mezcla con sílice seguido de evaporación del disolvente orgánico.

[0041] Las formulaciones pulverulentas pueden ser adsorbatos.

[0042] Para los fines de la presente invención, los adsorbatos son, en particular, preparaciones en las que al menos 10% en peso, en particular al menos 20% en peso, preferiblemente al menos 30% en peso, de forma particularmente preferible al menos 40% en peso, en particular al menos 50% en peso de los componentes que se van a adsorber (es decir todos los constituyentes del adsorbato sin la sílice, es decir el compuesto o los compuestos de fórmula (I) y opcionalmente el aceite comestible y los aditivos) están presentes en el volumen interno de poros de la sílice. El volumen interno de poros de un vehículo se puede determinar como volumen de huecos mediante el método del DPB (ftalato de dibutilo) Din 53601.

[0043] Se da particular preferencia a adsorbatos de los que al menos 60% en peso, preferiblemente al menos 70% en peso, en particular al menos 80% en peso, está presente en el volumen interno de poros de la sílice.

[0044] La sílice es un material portador bien conocido en la industria de los piensos y alimentaria y se refiere a microesferas blancas de sílice amorfa (también denominada dióxido de silicona) y está disponible en una gran variedad de tamaños de partícula. Una sílice adecuada particular para ser usada en formulaciones pulverulentas es sílice precipitada amorfa, p. ej. disponible como lbersil D-250 en IQE Group, Sipernat 2200 en Evonik o Tixosil 68 en Solvay, Zeofree 5170 de J.M. Huber Cooperation o Newsil C50 de Quechen Silicon Chemical Co Ltd.

[0045] Preferiblemente, la sílice que se usa en formulaciones pulverulentas tiene un tamaño de partícula promedio D(v, 0,5) > 200 pm. Más preferiblemente, el tamaño de partícula de la sílice se selecciona en el intervalo de 200 pm a 400 pm, lo más preferiblemente en el intervalo de 250 pm a 380 pm, aún más preferiblemente en el intervalo de 300 a 360 pm. Los tamaños de partícula que se dan en el presente documento se miden mediante un Malvern Master Sizer 2000 siguiendo las recomendaciones esbozadas en ISO13320-1 para el análisis del tamaño de partícula mediante métodos de difracción láser (dispersión de luz por difracción láser). Durante esta medición por difracción láser, las partículas se hacen pasar a través de un haz láser enfocado. Las partículas dispersan luz con un ángulo que es inversamente proporcional a su tamaño. La intensidad angular de la luz dispersada se mide a continuación mediante una serie de detectores fotosensibles. El mapa de intensidad de dispersión frente al ángulo es la principal fuente de información usada para calcular el tamaño de partícula. Para la medición de la sílice, se usó un alimentador de polvo seco (Malvern Scirocco).

[0046] Ventajosamente, la sílice que se usa en las formulaciones pulverulentas exhibe por otra parte un pH en el intervalo de pH 6 a 8,5 (medido como una suspensión al 1% en agua destilada), tal como preferiblemente en el intervalo de pH 7 a 8.

[0047] El término 'aditivo', según se usa en el presente documento, se refiere a aditivos usados comúnmente en la preparación de formulaciones pulverulentas para aplicación en piensos. Aditivos preferidos para ser usados en las formulaciones pulverulentas son espesantes, tales como en particular gomas o derivados de celulosa tales como goma xantana, goma karaya y/o etilcelulosa.

[0048] Formulaciones pulverulentas ventajosas particulares son la formulación pulverulenta (A), que son formulaciones pulverulentas (D) que consisten esencialmente en (i)

[0049] (i) de 1 a 25% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un compuesto de fórmula (I), y

[0050] (ii) al menos 20% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

[0051] (iii) de 5 a 45% en peso, basado en el peso total de la formulación, de al menos un aceite comestible, y (iv) de 0 a 10% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aditivo.

[0052] Formulaciones pulverulentas aún más ventajosas son formulaciones pulverulentas (A) que son formulaciones pulverulentas (E) que consisten esencialmente en

[0053] (i) de 2 a 20% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un compuesto de fórmula (I), y

[0054] (ii) al menos 25% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

[0055] (iii) de 10 a 45% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aceite comestible, y (iv) de 0 a 10% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aditivo.

[0056] Una formulación pulverulenta especialmente preferida es una formulación pulverulenta (A) que es una formulación pulverulenta (F) que consiste esencialmente en

[0057] (i) de 2 a 15% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un compuesto de fórmula (I), y

[0058] (ii) al menos 40% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

[0059] (iii) de 20 a 40% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aceite comestible, y (iv) de 0 a 5% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aditivo.

[0060] Los compuestos de fórmula (I) tienen preferiblemente un punto de ebullición por debajo de 250°C a 1 bar (760 torr), preferiblemente un punto de ebullición en el intervalo de 100 y 200C a 1 bar (760 torr).

[0061] Los compuestos de fórmula (I) son conocidos y bien están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar análogamente a procedimientos, p. ej., como los divulgados en el documento WO2012/084629.

[0062] Compuestos de fórmula (I) ventajosos particulares para ser usados en las formulaciones pulverulentas según la presente invención son los compuestos en los que n es un número entero entre 3 y 9 y R1 es -OH, -COOH o -ONO<2>y con la condición de que si n es 4 la cadena hidrocarbonada pueda estar interrumpida por -NH- tal como en particular los compuestos de fórmula R1-(CH<2>)<2>-NH-(CH<2>)<2>-ONO<2>. Se prefieren aún más compuestos de fórmula (I) en la que n es un número entero entre 3 y 9 y R1 es -OH, -COOH o -ONO<2>.

[0063] Compuestos de fórmula (I) aún más ventajosos para ser usados en las formulaciones pulverulentas son mononitrato de propanodiol (n° CAS: 100502-66-7), 9-nitrooxinonanol, ácido 5-nitroxipentanoico (CAS 74754-56-6), ácido 6-nitroxihexanoico (CAS 74754-55-5), dinitrato de bis(2-hidroxietil)amina (CAS 20830-49-3), 1,4-bis-nitrooxibutano (CAS 3457-91-8) y 1,5-bis-nitrooxipentano (CAS 3457-92-9). El compuesto de fórmula (I) más preferido para ser usado en las formulaciones pulverulentas es el mononitrato de propanodiol.

[0064] Así, una formulación pulverulenta muy específica es una formulación pulverulenta (A) que es una formulación pulverulenta (G) que consiste esencialmente en

[0065] (i) de 2 a 15% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de mononitrato de propanodiol, y

[0066] (ii) al menos 45% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

[0067] (iii) de 20 a 40% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de propilenglicol.

[0068] El término 'formulación pulverulenta que consiste esencialmente en' indica que la adición de todo el % en peso de los ingredientes enumerados de las formulaciones pulverulentas suma 100% en peso (es decir la cantidad de sílice se ajusta según esto) con la condición, sin embargo, de que no puede excluirse que pueda estar presente en las formulaciones pulverulentas una pequeña cantidad de impurezas o agua (humedad), tal como, p. ej., en cantidades de menos de 7% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 3% en peso, impurezas/agua (humedad) que son introducidas a través de las materias primas respectivas o los procedimientos usados y que no se añaden separadamente.

[0069] Las formulaciones pulverulentas (A) a (G) con todas las preferencias y definiciones que se dan en el presente documento se pueden revestir adicionalmente con revestimientos habituales de la técnica tales como cera o grasas. Si está presente, este revestimiento se aplica generalmente en cantidades de 5 a 50% en peso basado en el peso total de la forma pulverulenta. Ventajosamente, el revestimiento comprende al menos una cera y/o al menos una grasa, que tiene un punto de goteo de 30 a 85°C.

[0070] El punto de goteo de un material según se usa en el presente documento se refiere a la temperatura (en °C) cuando el material empieza a fundirse bajo condiciones normalizadas. Así, el material se calienta hasta que cambie el estado de materia de sólido a líquido. El punto de goteo es la temperatura cuando la primera gota se libera del material. La determinación del punto de goteo se lleva a cabo como se describe en la norma estándar DIN ISO 2176.

[0071] Ceras particularmente adecuadas para ser usadas como revestimiento incluyen compuestos orgánicos que consisten en cadenas alquílicas largas, ceras naturales (vegetales, animales) que típicamente son ésteres de ácidos grasos y alcoholes de cadena larga así como ceras sintéticas, que son hidrocarburos de cadena larga que carecen de grupos funcionales.

[0072] Grasas particularmente adecuadas para ser usadas como revestimiento incluyen un amplio grupo de compuestos que son solubles en disolventes orgánicos y bastante insolubles en agua, tales como grasas hidrogenadas (o grasas saturadas) que generalmente son triésteres de glicerol y ácidos grasos. Las grasas adecuadas pueden tener origen natural o sintético. Es posible hidrogenar una grasa (poli)insaturada para obtener una grasa hidrogenada (saturada). Ejemplos preferidos de ceras y grasas que van a usarse como revestimiento son monoestearato de glicerina, cera de carnauba, cera de candelilla, cera de caña de azúcar, ácido palmítico, ácido esteárico y aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado y aceite de colza hidrogenado, así como mezclas de los mismos.

[0073] En una realización preferida, las formulaciones pulverulentas (A) a (G) con todas las preferencias y definiciones que se dan en el presente documento no están revestidas.

[0074] El término 'fosfato inorgánico' según la presente invención se refiere a cualquier fosfato inorgánico adecuado para la aplicación a piensos (fosfato inorgánico para piensos) tal como los fosfatos cálcicos en diferentes formas (fosfatos mono-, di- y monodicálcicos), así como fosfatos de magnesio, calcio-sodio, calcio-magnesio, amonio y sodio, así como mezclas de los mismos.

[0075] Generalmente, los fosfatos inorgánicos para piensos se derivan de fosfato de roca natural - tratándose químicamente la roca para hacer que el fósforo esté disponible para los animales en forma de fosfatos de calidad para piensos. Preferiblemente, en todas las realizaciones de la presente invención, el al menos un fosfato inorgánico es un fosfato mono-, di- o tricálcico tal como, lo más preferiblemente, fosfato dicálcico.

[0076] Calidades de fosfato inorgánico disponibles comercialmente adecuadas para el fin de la presente invención están disponibles comercialmente, p. ej., en Foodchem International Corporation.

[0077] Se entiende bien que las mezclas estables al almacenamiento (1) según la presente invención pueden contener ingredientes activos y/o para piensos y/o aceites comestibles adicionales usados convencionalmente en la industria de los piensos y/o en piensos.

[0078] Así, en una realización adicional, la presente invención se refiere a una mezcla estable al almacenamiento (1) con todas las definiciones y preferencias que se dan en el presente documento, que es una mezcla estable al almacenamiento (2) que comprende además (a3) al menos un ingrediente activo y/o al menos un ingrediente para piensos y opcionalmente (a4) al menos un aceite comestible.

[0079] En una realización ventajosa particular, la mezcla estable al almacenamiento (1) es una mezcla estable al almacenamiento (3) que comprende

[0080] (a1) una formulación pulverulenta (A), (B), (C), (D), (E), (F) o (G), y

[0081] (a2) al menos un fosfato inorgánico, y

[0082] (a3) al menos un ingrediente activo y/o al menos un ingrediente para piensos, y opcionalmente

[0083] (a4) al menos un aceite comestible.

[0084] En una realización preferida particular, el al menos un ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos, así como mezclas de los mismos.

[0085] Vitaminas liposolubles particularmente adecuadas abarcan vitamina A, vitamina D3, vitamina E y vitamina K, p. ej. vitamina K3. Vitaminas hidrosolubles particularmente adecuadas abarcan vitamina B12, biotina y colina, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, niacina, ácido fólico y pantotenato, p. ej. D-pantotenato Ca, así como mezclas de los mismos. Oligominerales particularmente adecuados abarcan manganeso (p. ej. en forma de óxido de manganeso), cinc (p. ej. en forma de óxido de cinc), hierro (p. ej. en forma de sulfato de hierro), cobre (p. ej. en forma de sulfato de cobre), yodo (p. ej. en forma de yoduro sódico), selenio y cobalto, así como mezclas de los mismos.

[0086] Macrominerales particularmente adecuados abarcan calcio (p. ej. en forma de piedra caliza y calcio (mono-, di- o trifosfato), magnesio, fósforo y sodio (p. ej. en forma de cloruro sódico), así como mezclas de los mismos.

[0087] El al menos un ingrediente para piensos se selecciona del grupo que consiste en fibra alimentaria y concentrados, así como mezclas de los mismos.

[0088] En una realización ventajosa particular según la presente invención, la mezcla estable al almacenamiento (1) según la presente invención es una premezcla (1 A) que consiste esencialmente en los ingredientes (a1) y (a2), caracterizada por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos En una realización preferida adicional, la mezcla estable al almacenamiento (1) es una premezcla (1B) que consiste esencialmente en

[0089] (a1) al menos 5% en peso, preferiblemente de 5 a 85% en peso, lo más preferiblemente de 5 a 60% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de una formulación pulverulenta (A), (B), (C), (D), (E), (F) o (G), y (a2) al menos 10% en peso, preferiblemente de 15 a 95% en peso, lo más preferiblemente de 40 a 95% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de al menos un fosfato inorgánico, caracterizado por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50. En otra realización preferida, la mezcla estable al almacenamiento (2) según la presente invención es una premezcla (2A) que consiste esencialmente en de (a1) a (a3) y opcionalmente (a4) y donde (a3) es al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos, así como mezclas de los mismos, con la condición de que los ingredientes (a1) a (a4) sumen 100% en peso, caracterizada por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

[0090] En una realización preferida adicional, la mezcla estable al almacenamiento (2) es una premezcla (2B) que consiste esencialmente en

[0091] (a1) al menos 5% en peso, preferiblemente de 5 a 20% en peso, lo más preferiblemente de 10 a 15% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de una formulación pulverulenta (A), (B), (C), (D), (E), (F) o (G), y (a2) al menos 10% en peso, preferiblemente de 15 a 70% en peso, lo más preferiblemente de 20 a 50% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de al menos un fosfato inorgánico, y

[0092] (a3) al menos 5% en peso, preferiblemente de 20 a 80% en peso, lo más preferiblemente de 40 a 70% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo de vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos, así como mezclas de los mismos, y

[0093] (a4) de 0 a 15% en peso, preferiblemente de 0 a 10% en peso, lo más preferiblemente de 0 a 5% en peso, basado en el peso total de la premezcla, de al menos un aceite comestible, caracterizado por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50. Se apunta que junto a todas las preferencias dadas en el presente documento, aceites comestibles preferidos particulares para ser usados en las mezclas estables al almacenamiento según la presente invención son aceite de maíz, aceite de colza, aceite de girasol, aceite Canola y/o aceite de soja, así como mezclas de los mismos, tales como lo más preferiblemente aceite de soja.

[0094] El término 'premezcla', según se usa en el presente documento, indica una mezcla preferiblemente uniforme de los ingredientes enumerados que generalmente se usan para facilitar la dispersión uniforme de ingredientes activos en una mezcla mayor.

[0095] El término 'premezcla que consiste esencialmente en' indica que la adición de todos los % en peso de los ingredientes enumerados de la premezcla suma 100% en peso con la condición, sin embargo, de que no puede excluirse que pueda estar presente en las formulaciones pulverulentas según la presente invención una pequeña cantidad de impurezas o agua (humedad), tal como, p. ej., en cantidades de menos de 7% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 3% en peso, impurezas/agua (humedad) que son introducidas a través de las materias primas respectivas o los procedimientos usados y que no se añaden separadamente.

[0096] Todas las premezclas divulgadas anteriores se pueden usar como tales o mezcladas con piensos.

[0097] Adicionalmente, todas las premezclas divulgadas anteriores se pueden usar en la producción de piensos.

[0098] Se entiende bien que la mezcla estable al almacenamiento (1) según la presente invención también puede ser un pienso.

[0099] Así, en otra realización preferida, la mezcla estable al almacenamiento (2) según la presente invención es un pienso (2a) que consiste esencialmente en de (a1) a (a3) y opcionalmente (a4) y donde (a3) es (a3/1) al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos, así como mezclas de los mismos, y (a3/2) al menos un ingrediente para piensos seleccionado del grupo de fibra alimentaria y concentrado, caracterizada por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

[0100] Los términos fibra alimentaria (también denominada forraje) y concentrado son muy conocidos para un experto en la técnica. La fibra alimentaria está compuesta principalmente por materiales celulósicos tales como tallos y hojas de plantas, p. ej. heno, pasto introducido, pasto nativo, pasto verde, paja, hojas de árboles, etc.; salvados tales como salvado de arroz, etc., así como fibras crudas tales como, p. ej., subproductos de la fabricación de cerveza. Los concentrados están comprendidos generalmente por los componentes convencionales tales como principalmente proteínas, almidón y grasas. Los componentes del concentrado incluyen así, por ejemplo, cereales tales como maíz. trigo, cebada, centeno, avena, harina de trigo, etc.; harinas de aceite tales como harina de soja, harina de aceite de girasol, etc.; piensos de origen animal tales como harina de pescado, harina de carne y huesos, aceites animales (p. ej. aceite de ternera, aceite de manteca de cerdo, aceite de huesos, etc.), sin limitarse a los mismos.

[0102] En otra realización, la invención se refiere al uso de un fosfato inorgáni

[0103] la evaporación) de un compuesto de fórmula (I) en una formulación pulverulenta que comprende (i) el compuesto según la fórmula (I) y (ii) sílice, caracterizado por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

[0105] Preferiblemente, la retención es al menos 70%, preferiblemente al menos 80%, más preferiblemente al menos 85%, lo más preferiblemente al menos 90%, tal como en particular al menos 95%.

[0107] También se divulga en el presente documento pero sin formar parte de la presente invención un método para mejorar la retención (es decir reducir la evaporación) de un compuesto de fórmula (I) en una formulación pulverulenta, comprendiendo dicho método mezclar la formulación pulverulenta con un fosfato inorgánico. La relación (p/p) del al menos un fosfato inorgánico (total) con respecto a la formulación pulverulenta se puede seleccionar en el intervalo de 50:1 a 1:5, preferiblemente en el intervalo de 40:1 a 1:2, lo más preferiblemente en el intervalo de 30:1 a 1:1 o de 20:1 a 1:1, ya que estas formulaciones son particularmente adecuadas para retener eficazmente el compuesto de fórmula (I) a lo largo del almacenamiento.

[0109] Según se divulga en el presente documento, pero sin formar parte de la presente invención, existe un método para mejorar la retención (es decir reducir la evaporación) de un compuesto de fórmula (I) en una formulación pulverulenta tal como en particular en las formulaciones pulverulentas (A), (B), (C) , (D), (E), (F) o (G), comprendiendo dicho método la etapa de preparar una mezcla o una premezcla con todas las definiciones y preferencias que se dan en el presente documento.

[0111] Preferiblemente, la mezcla/premezcla exhibe una retención de al menos 80%, preferiblemente al menos 85%, lo más preferiblemente al menos 90%, tal como, en particular, al menos 95%.

[0113] El término 'retención' según se usa aquí se refiere a una retención del compuesto de fórmula (I) con todas las definiciones y preferencias que se dan en el presente documento a lo largo de un tiempo de almacenamiento de al menos 4 semanas (bolsa de PE o aluminio recerrada (es decir una bolsa que se ha enrollado dos veces para el cierre y a continuación se ha fijado con un clip); 25°C; 50% de humedad relativa (H.R.)).

[0115] También se divulga en el presente documento pero sin formar parte de la presente invención un método para aumentar la retención de un compuesto de fórmula (I) en una formulación pulverulenta y con todas las definiciones y preferencias que se dan en el presente documento en un pienso, comprendiendo dicho método la etapa de añadir al pienso una mezcla con todas las definiciones y preferencias que se dan en el presente documento.

[0117] Según se divulga en el presente documento, pero sin formar parte de la presente invención, existe un método para aumentar la estabilidad al almacenamiento de un pienso que comprende una formulación pulverulenta tal como en particular las formulaciones pulverulentas (A), (B), (C), (D), (E), (F) o (G), comprendiendo dicho método la etapa de añadir al menos un fosfato inorgánico a la composición de pienso. Preferiblemente, la relación (p/p) del al menos un fosfato inorgánico (total) con respecto a la formulación pulverulenta se selecciona en el intervalo de 50:1 a 1:5, preferiblemente en el intervalo de 40:1 a 1:2, lo más preferiblemente en el intervalo de 30:1 a 1:1 o de 20:1 a 1:1, ya que estas formulaciones son particularmente adecuadas para retener eficazmente el compuesto de fórmula (I) durante el almacenamiento.

[0119] Preferiblemente, la cantidad de la mezcla según la presente invención en el pienso se selecciona de modo que la cantidad del compuesto de fórmula (I) esté en el intervalo de 0,01 a 50 g/kg de pienso, preferiblemente en el intervalo de 0,02 a 25 g/kg de pienso, lo más preferiblemente en el intervalo de 1 a 10 g/kg de pienso.

[0121] El término pienso se refiere en particular a composiciones de pienso para rumiantes así como aditivos para piensos.

[0122] Se entenderá bien que todas las definiciones y preferencias del fosfato inorgánico, las formulaciones pulverulentas, los compuestos de fórmula (I), los ingredientes activos y/o para piensos y los aceites comestibles, etc. que se dan en el presente documento también se aplican a las mezclas, premezclas, piensos, usos y métodos según la presente divulgación tal como se esboza anteriormente.

[0124] La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Todas las temperaturas se dan en °C y todas las partes y porcentajes se refieren al peso.

[0125] Ejemplos

[0126] Información general

[0127] A. ) Método de HPLC

[0128] Sistema Agilent High Performance Liquid Chromatography 1260 Infinity, que usa una columna Aquasil C18, 150 x 3 mm, 3 gm y detección a 210 nm. El horno de columna se ajustó a 23°C, el automuestreador no tenía temperatura controlada. La fase móvil consistía en la fase móvil A (940 ml de agua Milli-Q 60 ml de acetonitrilo 1 ml de ácido metanosulfónico) y la fase móvil B (800 ml de agua Milli-Q 200 ml de acetonitrilo 1 ml de ácido metanosulfónico) que se usaron en un modo de gradiente (0 min: 0% de B, 15 min: 0% de B, 15,5 min: 100% de B, 21 min: 100% de B, 21,5 min: 0% de B, 25 min: 0% de B (= final del recorrido)) con un flujo de 0,4 ml/min.

[0129] B. )Formulación pulverulenta que comprende mononitrato de propanodiol (PF-PDMN)

[0130] Se añaden 80 g de una solución al 20% en peso de mononitrato de propanodiol (PDMN) en propilenglicol a 80 g de sílice (Newsil C50) situada en un vaso de precipitados, bajo agitación suave a temperatura ambiente. Después de 5 minutos de agitación, la adsorción se completa y se obtiene un polvo suelto.

[0131] Ejemplo 1: Retención de PDMN en PF-PDMN mezclada con diferentes vehículos inorgánicos

[0132] 10 g de PF-PDMN y 90 g de un vehículo inorgánico como los esbozados en la tabla 1 se han mezclado con un agitadormezclador TURBULA® (64 rotaciones/min) durante 10 min, se han tamizado a través de un tamiz de 2 mm y se han mezclado de nuevo durante 10 min para obtener mezclas homogéneas (lotes de 100 g). A continuación, 10 g de las mezclas respectivas se almacenaron en bolsas de PE recerradas a 25°bajo atmósfera controlada (50% de H.R.) durante 1 mes. Posteriormente, el contenido restante de PDMN se determinó mediante HPLC. Los resultados (como concentración relativa con respecto al valor inicial ajustado a 100%) se presentan en la Tabla 1.

[0133] Tabla 1 Retención de PDMN en PF-PDMN dependiendo de diversos vehículos inorgánicos

[0136]

[0138] Como puede deducirse de la tabla 1, el uso del fosfato inorgánico según la presente invención daba como resultado una retención mejorada del principio activo en comparación con otros vehículos inorgánicos usados comúnmente en la industria de los piensos.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

1. Una mezcla estable al almacenamiento que comprende

(a1) al menos 5% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de una formulación pulverulenta que comprende

(i) un compuesto de fórmula (I)

fórmula (I)

en la que

n es un número entero de 1 a 15

R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, fenilo, -OH, -NH<2>, -CN, -COOH, -O(C=O)R6 *8, -NHC(=O)R8, SO<2>NHR<8>y -ONO<2>, y

R8 es alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo tal como preferiblemente 2-piridilo

con la condición de que cuando n sea > 3 la cadena hidrocarbonada pueda estar interrumpida por -O- o -NH-, y

(ii) sílice, y

(a2) al menos 10% en peso, basado en el peso total de la mezcla, de al menos un fosfato inorgánico, caracterizada por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.

2. La mezcla estable al almacenamiento según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto según la fórmula (I) es mononitrato de propanodiol.

3. La mezcla estable al almacenamiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el al menos un fosfato inorgánico se selecciona del grupo de fosfatos de calcio, magnesio, calcio-sodio, calcio-magnesio, amonio y sodio, así como mezclas de los mismos, preferiblemente del grupo de fosfato mono-, di- y tricálcico.

4. La mezcla estable al almacenamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la relación en peso (p/p) del fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula 1 se selecciona en el intervalo de 100:1 a 50:1.

5. La mezcla estable al almacenamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la formulación pulverulenta consiste esencialmente en

(i) de 2 a 20% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un compuesto de fórmula (I), y

(ii) al menos 25% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

(iii) de 10% en peso a 45% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aceite comestible, y

(iv) de 0 a 10% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de un aditivo,

donde el término 'la formulación pulverulenta consiste esencialmente en' indica que la adición de todo el % en peso de los ingredientes enumerados de las formulaciones pulverulentas suma 100% en peso, es decir la cantidad de sílice se ajusta según esto, con la condición de que pueda estar presente en las formulaciones pulverulentas una pequeña cantidad de impurezas o agua (humedad) en cantidades de menos de 7% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 3% en peso, impurezas/agua (humedad) que son introducidas a través de las materias primas respectivas y que no se añaden separadamente.

6. La mezcla estable al almacenamiento según la reivindicación 5, caracterizada por que el aceite comestible en la formulación pulverulenta se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, aceite Canola, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de girasol, un triglicérido de cadena media (MCT) y glicerol, así como mezclas de los mismos.

7. La mezcla estable al almacenamiento según la reivindicación 5 o 6, caracterizada por que el aditivo es un espesante seleccionado del grupo que consiste en gomas y/o derivados de celulosa, preferiblemente de goma xantana, goma karaya y/o etilcelulosa.

8. La mezcla estable al almacenamiento según las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada por que el aceite comestible es propilenglicol.

9. La mezcla estable al almacenamiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la formulación pulverulenta consiste esencialmente en

(i) de 2 a 15% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de mononitrato de propanodiol, y

(ii) al menos 45% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de sílice, y

(iii) de 20 a 40% en peso, basado en el peso total de la formulación pulverulenta, de propilenglicol, donde el término 'la formulación pulverulenta consiste esencialmente en' indica que la adición de todo el % en peso de los ingredientes enumerados de las formulaciones pulverulentas suma 100% en peso, es decir la cantidad de sílice se ajusta según esto, con la condición de que pueda estar presente en las formulaciones pulverulentas una pequeña cantidad de impurezas o agua (humedad) en cantidades de menos de 7% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 3% en peso, impurezas/agua (humedad) que son introducidas a través de las materias primas respectivas y que no se añaden separadamente.

10. La mezcla estable al almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que la mezcla es una premezcla que consiste esencialmente en (a1) y (a2), donde el término 'premezcla que consiste esencialmente en' indica que la adición de todos los % en peso de los ingredientes enumerados de la premezcla suma 100% en peso con la condición de que pueda estar presente en las formulaciones pulverulentas una pequeña cantidad de impurezas o agua (humedad) en cantidades de menos de 7% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, más preferiblemente menos de 3% en peso, impurezas/agua (humedad) que son introducidas a través de las materias primas respectivas y que no se añaden separadamente.

11. La mezcla estable al almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la mezcla es una premezcla que comprende además

(a3) al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo de vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos así, como mezclas de los mismos, y opcionalmente (a4) al menos un aceite comestible,

con la condición de que la cantidad de ingredientes (a1) a (a4) sume 100% en peso.

12. La mezcla estable al almacenamiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que la mezcla es un pienso que comprende además

(a3/1) al menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en vitaminas hidrosolubles y/o liposolubles, oligominerales y/o macrominerales, aminoácidos, así como mezclas de los mismos, y (a3/2) al menos un ingrediente para piensos seleccionado del grupo de fibra alimentaria y concentrados, y opcionalmente (a4) al menos un aceite comestible.

13. Uso de un fosfato inorgánico para mejorar la retención de un compuesto de fórmula (I)

fórmula (I)

en la que

n es un número entero de 1 a 15

R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C<1>-C<6>, fenilo, -OH, -NH<2>, -CN, -COOH, -O(C=O)R8, -NHC(=O)R8, SO<2>NHR<8>y -ONO<2>, y

R8 es alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo tal como preferiblemente 2-piridilo

con la condición de que cuando n sea > 3 la cadena hidrocarbonada pueda estar interrumpida por -O- o -NH-en una formulación pulverulenta que comprende (i) el compuesto según la fórmula (I) y (ii) sílice, caracterizado por que la relación en peso del al menos un fosfato inorgánico con respecto al compuesto de fórmula (I) es al menos 50.