ES3042417T3 - Salts and solid state forms of larotrectinib - Google Patents

Salts and solid state forms of larotrectinib

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ES3042417T3
ES3042417T3 ES18804188T ES18804188T ES3042417T3 ES 3042417 T3 ES3042417 T3 ES 3042417T3 ES 18804188 T ES18804188 T ES 18804188T ES 18804188 T ES18804188 T ES 18804188T ES 3042417 T3 ES3042417 T3 ES 3042417T3
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ES
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larotrectinib
crystalline
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salts
hydrogen sulfate
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Sharona Shachan-Tov
Doron Rudik
Oshrat Frenkel
Rotem Sella-Erez
Maytal Piran
Ido Fuchs
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Assia Chemical Industries Ltd
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Abstract

Se divulgan sales y formas de estado sólido de Larotrectinib, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas de las mismas y sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Sales y formas en estado sólido de Larotrectinib
[0003] Campo técnico
[0004] La presente divulgación se refiere a nuevas sales de Larotrectinib y formas en estado sólido de las mismas, procesos para la preparación de las mismas, formulaciones/composiciones farmacéuticas de las mismas y métodos de uso de las mismas.
[0005] Antecedentes de la Invención
[0006] Larotrectinib, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difl uorofenil)pirrolidin-1-il)pi razolo[1,5-a]pi rimi-di n-3-il)-3-hidroxi pirrolidin-1-carboxamida, que tiene la siguiente fórmula:
[0009]
[0011] es un inhibidor ATP-competitivo de la familia de receptores cinasa relacionados con la tropomiosina (TRK), que está siendo desarrollado por Array BioPharma Inc. para el tratamiento del cáncer.
[0012] El Larotrectinib se describió en la patente de EE. UU. No. 8513263. La sal de hidrogenosulfato del Larotrectinib se describe en la patente de EE. UU. No. 9127013. Una forma cristalina HS-1 del hidrogenosulfato se describe en la solicitud internacional No. WO2016077841.
[0013] El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Un solo compuesto, como Larotrectinib, puede dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico, “TGA”, o calorimetría diferencial de barrido, “DSC”), patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD), huella digital de absorción infrarroja, huella digital de absorción Raman, y el espectro de RMN de estado sólido (13C-). Una o más de estas técnicas se pueden utilizar para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
[0014] Las diferentes sales y formas de estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas de estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manejo, mejorando el perfil de disolución, o mejorando la estabilidad (polimórfica, así como la estabilidad química) y periodo de validez. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas de estado sólido también pueden proporcionar mejoras a la forma final de dosificación, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Diferentes sales y formas de estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a diversos polimorfos o formas cristalinas, lo que a su vez puede proporcionar oportunidades adicionales para utilizar variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido para proporcionar un producto mejorado.
[0015] El descubrimiento de nuevas sales, formas de estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas de cristal intermedias deseables que facilitan la conversión a otras sales o formas polimórficas. Las nuevas sales, formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico (perfil de disolución, biodisponibilidad, etc.). Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponibles para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito de cristal diferente, mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manejo, perfil de disolución mejorado o periodo de validez mejorado. Por al menos estas razones, existe la necesidad de sales y formas de estado sólido adicionales (incluyendo las formas solvatadas) de Larotrectinib.
[0016] Breve descripción de la invención
[0018] La invención se establece en las reivindicaciones 1 a 9.
[0020] Por lo tanto, la presente divulgación se refiere a las sales de etanosulfonato de Larotrectinib y a formas en estado sólido de las mismas. En detalle, la presente invención se refiere a una forma cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib designada como Forma E1, en donde dicha Forma E1 cristalina se caracteriza por un patrón XRPD que tiene picos en 8,9, 10,0, 13,8, 14,2 y 14,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
[0022] La presente invención también abarca los usos de la Forma E1 cristalina de Larotrectinib anteriormente descrita para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
[0024] En otra realización, la presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma E1 cristalina de Larotrectinib anteriormente descrita.
[0026] En otra realización más, la presente invención abarca formulaciones farmacéuticas que comprenden la Forma E1 cristalina de Larotrectinib descrita anteriormente, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0028] La presente invención abarca además procesos para preparar dichas formulaciones farmacéuticas de Forma E1 cristalina de Larotrectinib, incluyendo la combinación de la Forma E1 cristalina de la presente divulgación, o composiciones farmacéuticas que la incluyan, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0030] La Forma E1 cristalina de Larotrectinib como se define en la presente, así como las composiciones y formulaciones farmacéuticas de la Forma E1 cristalina de Larotrectinib pueden utilizarse como medicamentos, en particular para su uso en el tratamiento del cáncer. Dichos usos pueden incluir la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de Forma E1 cristalina de Larotrectinib de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, a un sujeto que padezca cáncer, o que necesite el tratamiento por otros motivos.
[0032] Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención abarca la Forma E1 cristalina de Larotrectinib mencionada anteriormente, o las composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden dicha Forma E1 cristalina de Larotrectinib para su uso en medicina, preferiblemente para el tratamiento del cáncer.
[0034] Breve descripción de los dibujos
[0036] La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma E1 del etanosulfonato de Larotrectinib.
[0037] La Figura 2 muestra patrón
la Forma M1 del metanosulfonato de Larotrectinib. La Figura 3 muestra
patrón
la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib. La Figura 4 muestra un patrón XRPD de la Forma L2 del hidrogenosulfato de Larotrectinib. La Figura 5 muestra
imágenes
de la Forma E1 del etanosulfonato de Larotrectinib, aumento 500X.
[0038] Descripción detallada de la invención
[0040] Los siguientes párrafos relativos a las formas en estado sólido de Larotrectinib no son, en la medida en que se refieren a las sales de metanosulfonato de Larotrectinib o a las formas en estado sólido de las mismas (por ejemplo, la forma M1 cristalina), y/o a las sales de hidrogenosulfato de Larotrectinib o a sus formas en estado sólido (por ejemplo, las formas L1 y L2 cristalinas), conformes a la invención y se describen únicamente con fines ilustrativos. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0042] La presente divulgación se refiere a las sales de Larotrectinib, en particular a las sales de etanosulfonato, metanosulfonato e hidrogenosulfato, y a las formas en estado sólido de las mismas, a los procedimientos para la preparación de las mismas, y a las composiciones y formulaciones farmacéuticas que las incluyen. La divulgación también se refiere a la conversión de las sales de Larotrectinib y las formas en estado sólido de las mismas de la presente divulgación en Larotrectinib u otras sales y/o forma en estado sólido de Larotrectinib, tal como el hidrogenosulfato de Larotrectinib.
[0044] Las sales de Larotrectinib y la forma en estado sólido de las mismas de acuerdo la presente divulgación pueden tener propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de las siguientes: pureza química o polimórfica, fluidez, solubilidad, tasa de disolución, biodisponibilidad, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad hacia la deshidratación y/o estabilidad de almacenamiento, un grado más bajo de higroscopicidad, bajo contenido de disolventes residuales, tendencias adhesivas y características ventajosas de procesamiento y manejo, tales como compresibilidad, o densidad aparente.
[0045] En la presente se puede hacer referencia a una forma cristalina que está caracterizada por datos gráficos “como se representa en” una Figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN de estado sólido. Como es bien sabido en la técnica, los datos gráficos potencialmente proporcionan información técnica adicional para definir más a fondo la forma de estado sólido respectiva (una llamada “huella digital”) que no se puede describir necesariamente por referencia a valores numéricos o posiciones pico solamente. En cualquier caso, un experto entenderá que tales representaciones gráficas de los datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas pico y posiciones pico debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por los expertos. Sin embargo, un experto sería capaz de comparar los datos gráficos en las figuras en la presente con los datos gráficos generados para una forma de cristal desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma de cristal o dos formas de cristal diferentes.
[0047] Las sales de Larotrectinib o las formas sólidas de las mismas a las que se hace referencia en la presente como caracterizadas por datos gráficos “como se muestra” en una figura se entenderán, por lo tanto, que incluyen cualquier sal de Larotrectinib caracterizada con los datos gráficos que tienen tales variaciones pequeñas, como es bien sabido por los expertos en la técnica, en comparación con la figura.
[0049] En la presente se puede hacer referencia a una forma de estado sólido (o polimorfo) como polimorfo puro o como formas sustancialmente libres de cualquier otra forma de estado sólido (o polimórfica). Como se utiliza en la presente en este contexto, se entenderá que la expresión “sustancialmente libre de cualquier otra forma” significa que la forma de estado sólido contiene aproximadamente 20 % (p/p) o menos, aproximadamente 10 % (p/p) o menos, aproximadamente 5 % (p/p) o menos, aproximadamente 2 % (p/p) o menos, aproximadamente 1 % (p/p) o menos, o aproximadamente 0 % de cualquier otra forma del compuesto objeto según lo medido, por ejemplo, por XRPD. Por lo tanto, los estados sólidos de las sales de Larotrectinib descritos en la presente como sustancialmente libres de cualquier otra forma de estado sólido, se entendería que contiene más de aproximadamente 80 % (p/p), más de aproximadamente 90 % (p/p), más de aproximadamente 95 % (p/p), más de aproximadamente 98 % (p/p), más de aproximadamente 99 % (p/p), o aproximadamente 100 % de la forma de estado sólido en cuestión de las sales de Larotrectinib. En algunas realizaciones de la divulgación, las formas en estado sólido descritas de las sales de Larotrectinib pueden contener de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % (p/p), de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % (p/p), o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % (p/p) de una o más formas en estado sólido de las sales de Larotrectinib de la presente divulgación u otras sales de Larotrectinib.
[0051] Como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, los picos de XRPD que se indican en la presente se miden con radiación CuKa, A = 1,5418 A, en algunos casos, los picos XRPD que se indican en la presente se miden con radiación CuK a, A = 1,5418 A, a una temperatura de 25 ± 3 °C.
[0053] Como se utiliza en la presente, el término “aislado” en referencia a las formas en estado sólido de las sales de Larotrectinib de la presente divulgación corresponde a la forma en estado sólido de las sales de Larotrectinib que está físicamente separada de la mezcla de reacción en la que se forma.
[0055] Una cosa, por ejemplo, una mezcla de reacción, puede caracterizarse en la presente por estar a, o dejarse llegar a “temperatura ambiente”, a menudo abreviado “Ta ”. Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana a, o la misma que, la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana de extracción, en la que se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o de aproximadamente 25 °C.
[0057] Un proceso o paso puede denominarse en la presente como realizado “durante la noche”. Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no ser observado activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.
[0059] Como se utiliza en la presente, la expresión “forma cristalina húmeda” se refiere a un polimorfo que no se secó utilizando ninguna técnica convencional para eliminar el disolvente residual. Ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero no se limitan a, evaporación, secado al vacío, secado en horno, secado bajo flujo de nitrógeno, y similares.
[0061] Como se utiliza en la presente, la expresión “forma cristalina seca” se refiere a un polimorfo que se secó utilizando cualquier técnica convencional para eliminar el disolvente residual. Ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero no se limitan a, evaporación, secado al vacío, secado en horno, secado bajo flujo de nitrógeno, y similares.
[0063] Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término “anhidro” en relación con las sales de Larotrectinib o las sales cristalinas de Larotrectinib se refieren a las sales de Larotrectinib o las sales cristalinas de Larotrectinib que no incluye agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad definida y estequiométrica dentro del cristal. Además, una forma “anhidra” no contiene más de aproximadamente 1 % (p/p) de agua ni de disolventes orgánicos, como se mide, por ejemplo, mediante TGA.
[0065] El término “solvato”, como se utiliza en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato a menudo se conoce como un “hidrato”. El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.
[0067] La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o una cristalización, puede denominarse en la presente como un número de “volúmenes”, “vol” o “V.” Por ejemplo, se puede hacer referencia a un material que está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se utiliza en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término “v/v” puede utilizarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida con base en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, la adición de (metil terc-butil éter) MTBE (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se añadieron 150 mL de MTBE.
[0069] Como se utiliza en la presente, el término no higroscópico en relación con las sales de Larotrectinib o las formas cristalinas de las mismas, se refiere a menos de aproximadamente 1,0 % (p/p) de absorción de agua a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 % de humedad relativa (HR), por las sales de Larotrectinib o las formas cristalinas de las mismas tal como se determina, por ejemplo, mediante TGA. El agua puede ser, por ejemplo, agua atmosférica.
[0071] Como se utiliza en la presente, el término “presión reducida” se refiere a una presión de aproximadamente 10 mbar a aproximadamente 500 mbar.
[0073] Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término “estabilidad termodinámica” en relación con las sales y las formas en estado sólido de las sales de Larotrectinib se refiere a la resistencia de la forma en estado sólido a la conversión polimórfica en determinadas condiciones, por ejemplo, calentamiento, fusión o disolución. En algunas realizaciones, el término se refiere a menos de aproximadamente 20 % (p/p), aproximadamente 10 % (p/p), aproximadamente 5 % (p/p), aproximadamente 1 % (p/p), aproximadamente 0,5 % (p/p), o aproximadamente 0 % (p/p) de conversión de las sales cristalinas de Larotrectinib a cualquier otra forma en estado sólido de las sales de Larotrectinib de la presente divulgación u otra sal de las mismas según lo medido por XRPD. En algunas realizaciones, la conversión es de aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 20 % (p/p), de aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 10 % (p/p) o de aproximadamente 1 % (p/p) a aproximadamente 5 % (p/p).
[0075] La presente divulgación incluye etanosulfonato, metanosulfonato e hidrogenosulfato de Larotrectinib, así como las formas en estado sólido de los mismos.
[0077] La presente invención se refiere a una forma cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib designada como Forma E1. La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib se caracteriza por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 8,9, 10,0, 13,8, 14,2 y 14,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y, opcionalmente, por el patrón XRPD como se muestra en la Figura 1; o combinaciones de estos datos.
[0079] La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib puede caracterizarse además por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 8,9, 10,0, 13,8, 14,2 y 14,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 18,4, 19,3, 22,8, 24,1 y 26,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; o combinaciones de estos datos.
[0081] En algunas realizaciones, la Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib puede ser anhidra.
[0083] En algunas realizaciones, la Forma E1 cristalina definida de acuerdo con cualquier aspecto o realización descritos en la presente, puede proporcionarse en una morfología particular. En particular, la Forma E1 presenta una morfología similar a la de una varilla (Figura 5) con mejores propiedades de compresibilidad, lo que da lugar a un comprimido compactado y formado.
[0085] La presente divulgación incluye además una forma cristalina de metanosulfonato de Larotrectinib denominada Forma M1. La Forma M1 cristalina del metanosulfonato de Larotrectinib se puede caracterizar por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 7,2, 9,3, 17,2, 18,9 y 22,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 2; o combinaciones de estos datos.
[0087] La Forma M1 cristalina del metanosulfonato de Larotrectinib puede caracterizarse además por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 7,2, 9,3, 17,2, 18,9 y 22,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 14,0, 15,5, 19,8, 20,5 y 23,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; o combinaciones de estos datos.
[0089] La presente divulgación incluye una forma cristalina de hidrogenosulfato de Larotrectinib designada como Forma L1. La Forma L1 cristalina del hidrogenosulfato de Larotrectinib se puede caracterizar por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 7,2, 9,2, 12,3, 20,4 y 22,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3; o combinaciones de estos datos.
[0090] La Forma L1 cristalina del hidrogenosulfato de Larotrectinib puede caracterizarse además por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 7,2, 9,2, 12,3, 20,4 y 22,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 13,6, 14,1, 14,4, 17,4 y 18,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; o combinaciones de estos datos.
[0092] La presente divulgación incluye además una forma cristalina de hidrogenosulfato de Larotrectinib designada como Forma L2. La Forma L2 cristalina del hidrogenosulfato de Larotrectinib se puede caracterizar por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 3,7, 7,4, 9,5, 18,0 y 20,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 4; o combinaciones de estos datos.
[0094] La Forma L2 cristalina del hidrogenosulfato de Larotrectinib puede caracterizarse además por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón XRPD con picos a 3,7, 7,4, 9,5, 18,0 y 20,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 4,8, 10,3, 13,9, 19,7 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; o combinaciones de estos datos.
[0096] La presente divulgación también proporciona el uso de sales de Larotrectinib y formas en estado sólido de las mismas de la presente divulgación para preparar otras formas en estado sólido de etanosulfonato de Larotrectinib, metanosulfonato de Larotrectinib o hidrogenosulfato de Larotrectinib, respectivamente, formas en estado sólido de Larotrectinib y/o formas en estado sólido de otras sales de Larotrectinib.
[0098] Los siguientes párrafos relativos a las preparaciones farmacéuticas que comprenden Larotrectinib y al uso de Larotrectinib para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas no son, en la medida en que se refieren a las preparaciones de metanosulfonato de Larotrectinib, y/o a las preparaciones de hidrogenosulfato de Larotrectinib, conformes a la invención y se describen únicamente con fines ilustrativos.
[0100] Otro elemento de la presente divulgación abarca el uso de las formas en estado sólido descritas anteriormente de las sales de etanosulfonato, metanosulfonato o hidrogenosulfato de Larotrectinib, para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.
[0102] La presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen la forma en estado sólido de las sales de Larotrectinib descritas anteriormente.
[0104] En otro caso, la presente divulgación abarca formulaciones farmacéuticas que incluyen las formas en estado sólido descritas anteriormente de etanosulfonato de Larotrectinib, metanosulfonato de Larotrectinib o hidrogenosulfato de Larotrectinib, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0106] La presente divulgación abarca además procesos para preparar dichas formulaciones de sales de Larotrectinib y formas en estado sólido de las mismas que incluyen la combinación de etanosulfonato de Larotrectinib, metanosulfonato de Larotrectinib, hidrogenosulfato de Larotrectinib, o formas en estado sólido de los mismos, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0108] Los siguientes párrafos relativos a métodos de tratamiento que comprenden Larotrectinib y a Larotrectinib para su uso en medicina, tratamiento o el tratamiento del cáncer no son, en la medida en que se refieren a metanosulfonato de Larotrectinib, y/o hidrogenosulfato de Larotrectinib, formas en estado sólido, composiciones farmacéuticas y formulaciones de los mismos, conformes a la invención y se describen únicamente con fines ilustrativos.
[0110] En otra realización, la presente divulgación abarca las sales de Larotrectinib descritas anteriormente y las formas en estado sólido de las mismas, para su uso en medicina, en realizaciones para el tratamiento del cáncer.
[0112] La presente divulgación también proporciona métodos para tratar el cáncer, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de las sales de Larotrectinib y las formas en estado sólido de las mismas de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, a un sujeto que padezca cáncer, o que de otro modo necesite el tratamiento.
[0114] La presente divulgación también proporciona el uso de sales de Larotrectinib o formas sólidas de las mismas de la presente divulgación, o al menos una de las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
[0115] La presente divulgación proporciona además las sales de Larotrectinib y las formas en estado sólido de las mismas de la presente divulgación, o las composiciones o formulaciones farmacéuticas anteriores para su uso en medicina, especialmente para el tratamiento del cáncer.
[0116] Después de haber descrito la divulgación con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La divulgación se ilustra más a fondo mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la divulgación.
[0117] Métodos analíticos
[0118] Método de difracción de rayos X en polvo (“XRPD”):
[0119] Se realizó una difracción de rayos X en polvo con un difractómetro de rayos X en polvo ARL (SCINTAG) modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó una radiación de cobre de 1,5418 A. Parámetros de escaneo: rango: 2-40 grados dos-teta; modo de escaneo: escaneo continuo; tamaño del paso: 0,05°, y una tasa de 3 grados/min. El pico a aproximadamente 28,5° se atribuye al polvo de silicio añadido como un estándar interno. La base de Larotrectinib, que se utiliza como material de partida, puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los procesos descritos en la patente de EE. UU. No. 8513263.
[0120] La forma amorfa del hidrogenosulfato de Larotrectinib, que se utiliza como material de partida, puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3 de la publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2016/0137654.
[0121] Ejemplos
[0122] Ejemplo 1:Preparación de la Forma E1 del etanosulfonato de Larotrectinib
[0123] A una disolución agitada de base libre de Larotrectinib (30 mg, 1 eq) en metanol (0,5 mL) se añadió una disolución de ácido etansulfónico (6,0 |jL, 1,07 eq) en metanol (0,6 mL). La disolución transparente obtenida se agitó a TA durante 0,5 horas y después se concentró en estufa de vacío a 40 °C durante la noche para producir aceite. El residuo se mezcló con acetato de etilo (0,3 mL) a 50 °C durante 17 horas y después se enfrió a TA y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma E1 de sal de etanosulfonato de Larotrectinib, tal como se representa en la Figura 1.
[0124] Ejemplo 2:Preparación de la Forma E1 del etanosulfonato de Larotrectinib
[0125] A una disolución agitada de base libre de Larotrectinib (300 mg, 1 eq) en metanol (0,6 mL) se añadió ácido etansulfónico (61 j L, 1,07 eq). La solución transparente obtenida se agitó durante 5 minutos y luego se evaporó para producir aceite. El residuo aceitoso se mezcló con acetato de etilo (3 mL) y se evaporó para dar aceite. El residuo aceitoso se mezcló de nuevo con acetato de etilo (3 mL) y se agitó a 78 °C durante 3 horas para obtener una suspensión acuosa. El sólido se filtró para dar la Forma E1 de sal de etanosulfonato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0126] Ejemplo comparativo 3:Preparación de la Forma M1 del metanosulfonato de Larotrectinib
[0127] Se cargó un vial con agitador magnético con Larotrectinib base libre (200 mg, 1 eq) y acetato de etilo (2 mL) y se calentó a 50 °C hasta obtener una disolución transparente. A continuación, se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (30,6 jl, 1,07 eq) a la disolución agitada para dar un precipitante aceitoso. La mezcla se agitó adicionalmente durante 2 días a temperatura ambiente para obtener un sólido que se filtró y se caracterizó mediante difractograma de polvo de rayos X para dar la Forma M1 de metanosulfonato de Larotrectinib, tal como se representa en la Figura 2.
[0128] Ejemplo comparativo 4:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0129] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (50 mg) se cargó en un vial y se añadió n-butanol (10 vol) para obtener una suspensión acuosa. La mezcla de la suspensión acuosa se calentó a -10 °C y se agitó durante 72 horas. A continuación, el sólido se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0130] Ejemplo comparativo 5:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0131] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (50 mg) se cargó en un vial y se añadió isobutanol (10 vol) para obtener una suspensión acuosa. La mezcla de la suspensión acuosa se calentó a -10 °C y se agitó durante 72 horas. A continuación, el sólido se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0133] Ejemplo comparativo 6:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0135] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (50 mg) se cargó en un vial y se añadió 1,2-dicloroetano (10 vol) para obtener una suspensión acuosa. La mezcla se enfrió a -10 °C y se agitó durante 48 horas para producir un material similar a un gel. La mezcla se calentó a RT y se agitó durante 30 minutos para obtener una suspensión acuosa sólida en polvo. A continuación, el sólido se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0137] Ejemplo comparativo 7: Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0139] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (114 mg) se cargó en un vial y se añadió metanol a TA (1 vol) para obtener una disolución transparente. A continuación, se añadió MTBE (300|jL) a la disolución y, tras varios segundos de agitación a temperatura ambiente, se observó un material similar a un gel. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora para obtener un material sólido que luego se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0141] Ejemplo comparativo 8:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0143] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (880 mg) se mezcló con propanol (10 vol) a temperatura ambiente hasta obtener una disolución transparente. Se colocaron 670<j>L de la disolución transparente en un pequeño vial abierto dentro de un vial más grande que contenía 2,5 mL de heptano. El vial grande se purgó con atmósfera de nitrógeno, y después se selló y se mantuvo durante 6 días a temperatura ambiente para obtener un material sólido en el vial pequeño. A continuación, el sólido se separó de la disolución por decantación y se mantuvo al vacío durante toda la noche. El sólido obtenido se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0145] Ejemplo comparativo 9:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0147] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (880 mg) se mezcló con propanol (10 vol) a temperatura ambiente hasta obtener una disolución transparente. Se colocaron 670<j>L de la disolución transparente en un pequeño vial abierto dentro de un vial más grande que contenía 2,5 mL de hexano. El vial grande se purgó con atmósfera de nitrógeno, y después se selló y se mantuvo durante 6 días a temperatura ambiente para obtener un material sólido en el vial pequeño. A continuación, el sólido se separó de la disolución por decantación y se mantuvo al vacío durante toda la noche. El sólido obtenido se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se representa en la Figura 3.
[0149] Ejemplo comparativo 10:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0151] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (880 mg) se mezcló con propanol (10 vol) a temperatura ambiente hasta obtener una disolución transparente. Se colocaron 670 j L de la disolución transparente en un pequeño vial abierto dentro de un vial más grande que contenía 2,5 mL de pentano. El vial grande se purgó con atmósfera de nitrógeno, y después se selló y se mantuvo durante 6 días a temperatura ambiente para obtener un material sólido en el vial pequeño. A continuación, el sólido se separó de la disolución por decantación y se mantuvo al vacío durante toda la noche. El sólido obtenido se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0153] Ejemplo comparativo 11:Preparación de la Forma L1 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0155] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (1,2 g) se mezcló con metanol (2 vol) a temperatura ambiente hasta obtener una disolución transparente. Se colocaron 200 j L de la disolución transparente en un pequeño vial abierto dentro de un vial más grande que contenía 2,5 mL de ciclopentilmetil éter (CPME). El vial grande se purgó con atmósfera de nitrógeno, y después se selló y se mantuvo durante 6 días a temperatura ambiente para obtener un material sólido en el vial pequeño. A continuación, el sólido se separó de la disolución por decantación y se mantuvo al vacío durante toda la noche. El sólido obtenido se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X para dar la Forma L1 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0157] Ejemplo comparativo 12:Preparación de la Forma L2 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0159] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (50 mg) se cargó en un vial de vidrio equipado con un agitador magnético. A continuación, se añadieron f-Butanol (10 vol) y 10 % v/v de agua para obtener una disolución transparente. A continuación, la disolución se agitó durante 24 horas a 4 °C y otras 24 horas a -10 °C. Después se añadió t-Butanol (5 vol) a la disolución clara y ésta se agitó a 4 °C durante 16 horas para obtener un sólido. A continuación, el sólido se filtró y se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X para dar la Forma L2 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, tal como se representa en la Figura 4.
[0160] Ejemplo comparativo 13:Preparación de la Forma L2 del hidrogenosulfato de Larotrectinib
[0161] El hidrogenosulfato de Larotrectinib amorfo (305 mg) se cargó en un vial de vidrio equipado con un agitador magnético. A continuación, se añadieron f-Butanol (15 vol) y agua (1 vol) y se agitó la mezcla hasta obtener una disolución transparente. A continuación, la disolución se enfrió a 0 °C y se agitó durante 16 horas, obteniéndose un sólido gelatinoso que se lavó con una pequeña cantidad de t-butanol. A continuación, el sólido obtenido se filtró y se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma L2 de hidrogenosulfato de Larotrectinib, como se confirmó mediante XRPD.
[0162] Ejemplo 14:Preparación de la Forma E1 del etanosulfonato de Larotrectinib
[0163] A una disolución agitada de base libre de Larotrectinib (1,0 g, 1 eq) en metanol (2,0 mL) se añadió ácido etansulfónico, 90 % (232,7 |jL, 1,1 eq) La solución transparente obtenida se agitó durante 5 minutos y luego se evaporó para producir aceite. El residuo aceitoso se mezcló con acetato de etilo (11 mL) y se agitó a 78 °C durante 2 horas para obtener una suspensión. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró, se lavó con 2 mL de acetato de etilo y se secó en estufa de vacío a 40 °C durante 5 horas. El sólido se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo para dar la Forma E1 de sal de etanosulfonato de Larotrectinib.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib designada como E1, en donde dicha Forma E1 cristalina secaracteriza porun patrón XRPD que tiene picos a 8,9, 10,0, 13,8, 14,2 y 14,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
2. La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha Forma E1 cristalina además secaracteriza portener uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 18,4, 19,3, 22,8, 24,1 y 26,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.
3. La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha forma es anhidra.
4. Una composición farmacéutica que comprende la Forma E1 cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una formulación farmacéutica que comprende la Forma E1 cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un uso de la Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de una composición farmacéutica o formulación farmacéutica.
7. Un proceso para preparar la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende combinar la Forma E1 cristalina de etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en terapia.
9. La Forma E1 cristalina del etanosulfonato de Larotrectinib como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, o la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento del cáncer.
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