ES2974095T3 - Formas de estado sólido de linaclotida - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan formas en estado sólido de linaclotida, procesos para su preparación, composiciones que las comprenden y usos médicos de las mismas. Las formas en estado sólido de linaclotida son útiles en la preparación de otras formas en estado sólido de linaclotida, particularmente la forma amorfa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formas de estado sólido de linaclotida
Campo de la invención
La presente invención abarca formas novedosas de estado sólido de Linaclotida, procesos para su preparación, composiciones que las comprenden y usos médicos de las mismas. La presente invención también abarca las novedosas formas de estado sólido de Linaclotida para su uso en la preparación de otras formas de estado sólido de Linaclotida, en particular la forma amorfa.
Antecedentes de la invención
La Linaclotida es un péptido cíclico de 14 aminoácidos, que consiste en la siguiente secuencia de aminoácidos: Cys Cys GIu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr GIy Cys Tyr con tres enlaces disulfuro en las posiciones 1 y 6, 2 y 10, y 5 y 13. La patente de EE. UU. No. 7.304.036 divulga la linaclotida y su actividad como agonista del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
La patente de EE. UU. No. 8.222.201 y la patente de EE. UU. No. 8.293.704 describen formas cristalinas de Linaclotida. Estas publicaciones también divulgan que la Linaclotida amorfa se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en la patente de EE. UU. No. 7.304.036 y en la patente de EE. UU. No. 7.371.727.
Además, WO2014118180 describe la forma polimórfica II de Linaclotida.
El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, puede dar lugar a diversos polimorfos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico, “TGA”, por sus siglas en inglés, o calorimetría diferencial de barrido, “DSC”, por sus siglas en inglés), patrón de difracción de rayos X, huella digital de absorción infrarroja, y el espectro de RMN de estado sólido (13C). Una o más de estas técnicas se pueden utilizar para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.
Las diferentes sales y formas de estado sólido (incluyendo las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Tales variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas de estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manipulación, cambiando el perfil de disolución en una dirección favorable, o mejorando la estabilidad (polimorfo, así como la estabilidad química) y periodo de validez. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas de estado sólido también pueden ofrecer mejoras a la forma final de dosificación, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Diferentes sales y formas de estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a diversos polimorfos o formas cristalinas, lo que a su vez puede proporcionar oportunidades adicionales para evaluar variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido. El descubrimiento de nuevas sales, formas de estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede producir materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manejo, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación, o como formas de cristal intermedias deseables que facilitan la conversión a otras formas polimórficas. Las nuevas formas de estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden brindar la oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponibles para la optimización de la formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, un hábito de cristal diferente, mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manejo, perfil de disolución mejorado o periodo de validez mejorado (estabilidad química/física). Por al menos estas razones, existe la necesidad de sales y formas de estado sólido adicionales (incluyendo las formas solvatadas) de Linaclotida.
Breve descripción de la invención
El alcance de la invención se define en el pliego de reivindicaciones adjunto. La presente invención proporciona la forma III de estado sólido de Linaclotida y composiciones farmacéuticas de la misma.
La presente invención proporciona la forma III de estado sólido de Linaclotida para su uso en la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas de este compuesto.
La presente invención también abarca el uso del estado sólido de Linaclotida de la presente invención para la preparación de composiciones farmacéuticas y/o formulaciones de este compuesto.
La presente invención comprende un proceso para preparar las formulaciones farmacéuticas mencionadas. El proceso comprende combinar la Linaclotida con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma III de Linaclotida y las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, en particular para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
La presente invención proporciona además la forma III de Linaclotida para su uso en la preparación de otras formas de estado sólido de Linaclotida, en particular la forma amorfa.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma III de Linaclotida
La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma IV de Linaclotida
La Figura 3 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma V de Linaclotida
La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma VI de Linaclotida
La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma VII de Linaclotida
Las Figuras 6A y 6B muestran imágenes de microscopio de la forma III de Linaclotida
Las Figuras 7A y 7B muestran imágenes de microscopio de Linaclotida amorfa
La Figura 8 muestra una RMN 13C de estado sólido de la forma III de Linaclotida.
La Figura 9 muestra una RMN 13C de estado sólido de Linaclotida amorfa.
Descripción detallada de la invención
La presente invención abarca la forma III de estado sólido de Linaclotida. Las propiedades de estado sólido de la Linaclotida pueden verse influidas por el control de las condiciones en las que se obtiene la Linaclotida en forma sólida.
En algunas realizaciones, la forma de estado sólido de Linaclotida de la invención está sustancialmente libre de cualquier otra forma de Linaclotida.
Dependiendo de con qué otras formas de estado sólido se haga la comparación, la forma cristalina de Linaclotida de la presente invención tiene propiedades ventajosas seleccionadas entre al menos una de las siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, tasa de disolución, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como la estabilidad química, así como la estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad frente a la deshidratación y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un menor grado de higroscopicidad, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación, tales como compresibilidad y densidad aparente.
Una forma en estado sólido, tal como una forma cristalina o forma amorfa, puede denominarse en la presente como caracterizada por datos gráficos “como se representa en” o “como se representa sustancialmente en” una Figura. Tales datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN de estado sólido. Como es bien sabido en la técnica, los datos gráficos potencialmente proporcionan información técnica adicional para definir más a fondo la forma de estado sólido respectiva (una llamada “huella digital”) que no se puede describir necesariamente por referencia a valores numéricos o posiciones pico solamente. En cualquier caso, un experto entenderá que tales representaciones gráficas de los datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas pico y posiciones pico debido a ciertos factores, tales como, pero sin limitarse a, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por los expertos. Sin embargo, un experto sería capaz de comparar los datos gráficos en las figuras en la presente con los datos gráficos generados para una forma de cristal desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma de cristal o dos formas de cristal diferentes. En la presente se puede hacer referencia a una forma cristalina de una Linaclotida que está caracterizada por datos gráficos “como se describe en” o “como se describen sustancialmente en” una figura, y se entenderá que incluye cualquier forma cristalina de Linaclotida caracterizada con los datos gráficos que tienen tales variaciones pequeñas, como son bien conocidas por los expertos en la técnica, en comparación con la figura.
Como se utiliza en la presente, el término “aislado” en referencia a la forma de estado sólido de Linaclotida corresponde a una forma de estado sólido de Linaclotida que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.
Como se utiliza en la presente, “sustancialmente libre” significa que las formas de estado sólido de la Linaclotida contienen aproximadamente 20% (p/p) o menos de polimorfos, o de un polimorfo específico de Linaclotida. De acuerdo con algunas realizaciones, las formas de estado sólido de la presente divulgación contienen aproximadamente 10% (p/p) o menos, aproximadamente 5% (p/p) o menos, aproximadamente 2% (p/p) o menos, aproximadamente 1% (p/p) o menos, aproximadamente 0,5% (p/p) o menos, o aproximadamente 0,2% (p/p) o menos de polimorfos, o de un polimorfo específico de Linaclotida. En otras realizaciones, las formas de estado sólido de Linaclotida de la presente divulgación contienen de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/p), de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% (p/p), o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% (p/p) de cualquier forma de estado sólido o de un polimorfo específico de Linaclotida.
Como se utilizan en la presente, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de XRPD se realizan utilizando radiación Ka de cobre de longitud de onda 1,5418 A.
Tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, la RMN 13C de estado sólido se obtiene a 125 MHz, con una tasa de giro de ángulo mágico de 11 kHz.
Tal como se utiliza en la presente, la microscopía óptica se realizó con un microscopio óptico, con la muestra suspendida en aceite mineral ligero y dispersa en un portaobjetos de vidrio.
Tal como se utiliza en la presente, la impureza de Linaclotida L-Asp (también denominada en la presente producto de hidrólisis de Linaclotida) se refiere a la impureza de Linaclotida en donde el residuo de Asn de la Linaclotida se ha hidrolizado a Asp.
Tal como se utiliza en la presente, la impureza de Linaclotida acetilada se refiere a la Linaclotida en donde el extremo N-terminal (es decir, el residuo Cys1) está acetilado.
Tal como se utilizan en la presente, los multímeros se refieren a los oligómeros de Linaclotida formados mediante la conexión de dos o más unidades monoméricas de Linaclotida a través de uno o más enlaces disulfuro (S-S).
Una cosa, por ejemplo, un mezcla de reacción, puede caracterizarse en la presente por estar a, o dejarse llegar a “temperatura ambiente”, a menudo abreviada como “TA”. Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana a, o la misma que, la del espacio, por ejemplo, la habitación o campana de extracción, en la que se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o de aproximadamente 25 °C.
La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o cristalización, puede denominarse en la presente como un número de “volúmenes”, “vol” o “V.” Por ejemplo, se puede hacer referencia a un material que está suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el disolvente se utiliza en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se está suspendiendo o, en este ejemplo, 50 ml del disolvente. En otro contexto, el término “v/v” puede utilizarse para indicar el número de volúmenes de un disolvente que se añaden a una mezcla líquida con base en el volumen de esa mezcla. Por ejemplo, añadir disolvente X (1,5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se han añadido 150 ml de disolvente X.
Un proceso o paso puede denominarse en la presente como realizado “durante la noche”. Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no ser observado activamente. Este intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o aproximadamente 10-18 horas, normalmente aproximadamente 16 horas.
Tal y como se utiliza en la presente, el término “presión reducida” se refiere a una presión inferior a la atmosférica. Por ejemplo, la presión reducida es de aproximadamente 1 kPa (10 mbar) a aproximadamente 10 kPa (100 mbar).
Como se utilizan en la presente, y salvo que se indique lo contrario, los términos “forma cristalina húmeda” o “forma húmeda” se refieren a un polimorfo que no se secó utilizando ninguna técnica convencional para eliminar el disolvente residual. Ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero no se limitan a, evaporación, secado al vacío, secado en horno, secado bajo flujo de nitrógeno, etc.
Como se utilizan en la presente, y salvo que se indique lo contrario, los términos “forma cristalina seca” o “forma seca” se refieren a un polimorfo que se secó utilizando cualquier técnica convencional para eliminar el disolvente residual. Ejemplos de tales técnicas convencionales pueden ser, pero no se limitan a, evaporación, secado al vacío, secado en horno, secado bajo flujo de nitrógeno, etc.
En un primer aspecto, la presente invención comprende la forma cristalina III de Linaclotida caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; o un patrón de difracción de rayos X tal como se representa en la Figura 1; o una RMN 13C de estado sólido con picos a 18,5, 43,0, 49,9, 52,4, 56,5, 61,9, 115,7, 133,8, 169,1, 171,5 ± 2 ppm; o combinaciones de estos datos.
En una realización, la presente invención comprende Linaclotida cristalina, designada forma III, caracterizada por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: El patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de polvo de rayos X como el representado en la Figura 1; y combinaciones de estos datos.
La forma cristalina III de Linaclotida puede caracterizarse además por el patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que también tiene uno, dos, tres o más picos adicionales seleccionados de: 6,3, 9,7, 17,9, 20,6 y 23,4 dos theta ± 0,2 grados dos theta y por la ausencia de picos aproximadamente a 8,2 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta. Preferiblemente, “ausencia de pico” se refiere a la ausencia de un pico cuya relación señal/ruido sea superior a 2. La relación señal-ruido se calcula dividiendo la intensidad del pico por la amplitud del ruido inicial.
Alternativamente, la forma cristalina III puede caracterizarse por picos de XRD a aproximadamente 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0±0,2 grados dos theta y por la ausencia de picos a aproximadamente 7,2, 8,2, 15,5 y 16,0 ±0,2 grados dos theta; un patrón de difracción de rayos X en polvo como el representado en la Figura 1; y combinaciones de estos datos. La forma cristalina III puede caracterizarse además por el patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que también tiene uno, dos, tres o más picos adicionales seleccionados de: 6,3, 9,7, 17,9, 20,6 y 23,4 dos theta ± 0,2 grados dos theta.
La forma cristalina III de Linaclotida puede caracterizarse por una RMN 13C de estado sólido con picos a 18,5, 43,0, 49,9, 52.4, 56,5, 61,9, 115,7, 133,8, 169,1, 171,5 ± 2 ppm, o un espectro de RMN 13C de estado sólido como se representa en la Figura 8.
La forma cristalina III de Linaclotida puede caracterizarse por una RMN 13C de estado sólido con picos a 18,5, 43,0, 49,9, 52.4, 56,5, 61,9, 115,7, 133,8, 169,1, 171,5 ± 2 ppm, o un espectro de RMN 13C de estado sólido como se representa en la Figura 8 en combinación con los picos XRPD de acuerdo con una realización divulgada en la presente.
La forma cristalina III de Linaclotida puede caracterizarse por cada una de las características anteriores por separado y/o por todas las combinaciones posibles.
La forma cristalina III de Linaclotida citada puede obtenerse en forma húmeda o en forma seca.
La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede comprender: 10% en peso o menos, 5% en peso o menos, o 3% en peso o menos de agua.
La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede comprender: 1,0% en peso o menos, 0,5% en peso o menos, o 0,3% en peso o menos de impureza de Linaclotida L-Asp.
La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede comprender: 1,0% en peso o menos, 0,8% en peso o menos, o 0,5% en peso o menos de impureza de Linaclotida acetilada.
La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede comprender: 5% en peso o menos, 3% en peso o menos, o 2% en peso o menos, de multímeros. La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede ser químicamente pura. En particular, la forma cristalina III de Linaclotida puede tener una pureza química de: 90,0-100%, 95,0-100%, 98,0-100%, o 98,5-100%.
La forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquier aspecto o realización de la presente invención puede ser polimórficamente pura. En particular, la forma cristalina III de Linaclotida puede comprender: aproximadamente 10% (p/p) o menos, aproximadamente 5% (p/p) o menos, aproximadamente 2% (p/p) o menos, aproximadamente 1%, aproximadamente 10% en peso o menos, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 4% en peso o menos, aproximadamente 3% en peso o menos, aproximadamente 2% en peso o menos, aproximadamente 1% en peso o menos, aproximadamente 0,5% en peso o menos, o aproximadamente 0,2% en peso o menos de otras formas de estado sólido de Linaclotida.
La presente invención abarca un proceso para preparar la forma cristalina III de Linaclotida, tal como se define en cualquiera de los aspectos y realizaciones anteriores. El proceso comprende la eliminación del disolvente de una mezcla que comprende Linaclotida, etanol y agua. La forma III de Linaclotida de la presente invención puede obtenerse directamente del proceso de disolvente.
En una realización, el proceso comprende: (i) proporcionar una mezcla que comprenda Linaclotida, etanol y agua; (ii) destilar para eliminar los disolventes y otros volátiles; y (iii) añadir opcionalmente etanol (preferiblemente etanol absoluto) y destilar de nuevo; y (iv) repetir opcionalmente el paso (iii) una o más veces. En este proceso, el agua se elimina azeotrópicamente de la mezcla, preferiblemente a presión reducida. Otros volátiles, si están presentes, también suelen eliminarse durante el proceso de separación del disolvente. Preferiblemente, la evaporación se lleva a cabo para eliminar la mayor parte del agua y otros volátiles, de forma que el contenido de agua y volátiles se reduzca a un nivel aceptable (por ejemplo, dentro de los límites superiores de los lineamientos ICH). La forma cristalina III de Linaclotida resultante puede obtenerse directamente del proceso de eliminación del disolvente. En particular, la forma cristalina III de Linaclotida resultante puede obtenerse a partir del proceso de eliminación del disolvente sin pasos de procesamiento adicionales o sin pasos de aislamiento o cristalización adicionales. La mezcla en (i) puede obtenerse disolviendo Linaclotida (por ejemplo, Linaclotida que contenga volátiles) en etanol y agua. Alternativamente, la mezcla en (i) puede prepararse añadiendo etanol, y opcionalmente agua, a un eluyente obtenido de la purificación por HPLC de la Linaclotida utilizando una fase móvil que comprende ácido acético acuoso y fase móvil de acetonitrilo, formando así una mezcla que comprende etanol, agua, acetonitrilo y ácido acético.
El paso (iii) puede repetirse una o más veces para reducir aún más el contenido de agua y/o de acetonitrilo y/o de ácido acético de la Linaclotida hasta un nivel deseado, o para reducir el contenido de volátiles de la Linaclotida hasta un nivel deseado.
El contenido de agua de la Linaclotida resultante tras este tratamiento puede reducirse a 10% en peso o menos, 5% en peso o menos, 3% en peso o menos, 2% en peso o menos o 1% en peso o menos. El contenido de acetonitrilo de la Linaclotida resultante tras este tratamiento puede reducirse a: 410 ppm o menos, 350 ppm o menos 250 ppm o menos, 100 ppm, 75 ppm o menos, o 50 ppm o menos.
La destilación puede llevarse a cabo a presión reducida, y se realiza preferiblemente a una temperatura: no superior a 60 °C, no superior a 55 °C o no superior a 45 °C. Preferiblemente, la destilación puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre: aproximadamente 20 y aproximadamente 60 °C, aproximadamente 25 y aproximadamente 55 °C, o aproximadamente 30 y aproximadamente 45 °C.
Preferiblemente, en el paso (i), el etanol y el agua en la mezcla del paso (i) están en una relación de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 98:2 v/v, preferiblemente de aproximadamente 92:8 a aproximadamente 97:3, y más preferiblemente de aproximadamente 95:5 v/v.
El proceso puede comprender además procesar la forma III de Linaclotida con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica o una forma de dosificación farmacéutica.
La presente invención abarca además la forma cristalina III de Linaclotida obtenible mediante el proceso descrito anteriormente.
La presente invención se refiere además al uso de una forma cristalina III de Linaclotida como se define en la presente para la preparación de: otras formas de estado sólido de Linaclotida u otras sales de Linaclotida y sus formas de estado sólido, o para la preparación de una composición que comprende: La forma III de Linaclotida, otra forma de estado sólido de la Linaclotida o una sal de Linaclotida o formas de estado sólido de una sal de Linaclotida. La presente invención también se refiere al uso de una forma cristalina III de Linaclotida, como se define en la presente, para la preparación de la forma amorfa de Linaclotida, o para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa de Linaclotida, o para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa y la forma III de Linaclotida, preferiblemente para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa de Linaclotida.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una forma cristalina III de Linaclotida como se define en la presente para la preparación de una composición farmacéutica o forma de dosificación. La forma de dosificación farmacéutica puede comprender Linaclotida en cualquier forma de estado sólido. Por ejemplo, la forma de dosificación farmacéutica puede comprender una forma amorfa de Linaclotida que puede formarse pulverizando una Linaclotida o una disolución de Linaclotida sobre un portador farmacéuticamente aceptable o un núcleo inerte.
La presente invención comprende además una composición, preferiblemente una composición farmacéutica o una forma de dosificación, que comprende una mezcla de la forma III de Linaclotida tal como se define en la presente con Linaclotida amorfa. La composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la Linaclotida cristalina tal como se define en cualquier aspecto o realización de la presente invención puede utilizarse para la fabricación de una composición farmacéutica.
La forma de estado sólido III descrita anteriormente puede utilizarse para preparar otras formas de estado sólido de Linaclotida; en particular, la forma amorfa u otras sales de Linaclotida y sus formas de estado sólido.
La forma de estado sólido III de Linaclotida descrita anteriormente puede utilizarse para preparar composiciones y formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, la presente invención comprende las formas de estado sólido de Linaclotida descritas anteriormente para su uso en la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas.
La presente invención comprende composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden la forma III de Linaclotida.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante un proceso que comprende la combinación de una forma de estado sólido de la forma III de Linaclotida con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma de estado sólido de Linaclotida III citada también puede utilizarse como medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
La presente invención abarca además 1) el uso de la forma III de Linaclotida en la fabricación de una composición farmacéutica, y 2) un método de tratamiento de un sujeto que padece trastornos gastrointestinales, o que de otro modo necesita el tratamiento, que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina III citada a una persona que necesita el tratamiento.
La presente invención comprende composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden la forma III de Linaclotida.
Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante un proceso que comprende la combinación de la forma III de Linaclotida con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La forma III de Linaclotida anterior también puede utilizarse como un medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
La presente invención abarca además 1) el uso de la forma III de Linaclotida descrita anteriormente en la fabricación de una composición farmacéutica, y 2) un método de tratamiento de un sujeto que padece trastornos gastrointestinales, o que de otro modo necesita el tratamiento, que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende la forma III de Linaclotida descrita en la presente a una persona que necesita el tratamiento. Los Ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención, pero no pretenden ser ni deben interpretarse como una limitación de su alcance en modo alguno.
Método de difracción de rayos X en polvo:
Tras moler suavemente la muestra en un mortero, se aplicó directamente sobre un soporte de placas de silicona. Los análisis se realizaron en un difractómetro de rayos X en polvo ARL (SCINTAG) modelo XTRA equipado con un detector de estado sólido. Se utilizó una radiación de cobre de 1,5418 A. Parámetros de escaneo: rango: 2-40 grados dos-teta; modo de escaneo: escaneo continuo; tamaño del paso: 0,05°, y a una tasa de 3 grados/min. Las posiciones de los picos descritas se determinaron utilizando polvo de silicio como estándar interno en una mezcla con la muestra medida. Debido al redondeo numérico, la posición de algunos picos se corrigió basándose en la posición del Si.
Análisis con microscopio óptico:
El análisis microscópico de las muestras se realizó con el microscopio óptico Leica DM2500P Todas las muestras se suspendieron en aceite mineral ligero y se dispersaron en un portaobjetos de vidrio.
Análisis SS-NMR
La RMN 13C de estado sólido se llevó a cabo a 125MHz utilizando Bruker Avance II+ 500, con una sonda SB utilizando rotores de 4mm. El ángulo mágico se fijó utilizando KBr. La homogeneidad del campo magnético se comprobó utilizando adamantina. Los parámetros para la polarización cruzada se optimizaron utilizando glicina. La referencia espectral se fijó según la glicina como estándar externo (176,03 ppm para la señal carboxilo de campo bajo). Se emplearon los siguientes parámetros de escaneo:
Programa de impulsos: polarización cruzada de amplitud variable con desacoplamiento de alta potencia
Tasa de giro del ángulo mágico: 11 kHz
Tiempo de retraso: 2sec.
Tiempo de contacto: 2ms
Número de escaneos: 2048 escaneos (forma III), 32768 escaneos (amorfa).
Ejemplos
Ejemplo de referencia
La Linaclotida puede prepararse mediante síntesis lineales estándar (secuenciales) utilizando un sintetizador automatizado de péptidos de fase sólida como se describe en US7371727 y WO2014/188011, seguido de ciclado como se describe en Biopolymers (Peptide Science) 96(1): 69-80, 2011 (Miriam Góngora-Benitez, Judit Tulla-Puche, Marta Paradís- Bas, Oleg Werbitzky, Matthieu Giraud, Fernando Albericio), 2010 Wiley Periodicals, Inc.
Ejemplo 1: Preparación de la forma cristalina III de Linaclotida
La Linaclotida se purificó con HPLC preparativa utilizando un gradiente de disolución de ácido acético (disolución de AcOH al 0,2%) y acetonitrilo. En el último paso, la Linaclotida API se eluyó de la columna preparativa con una disolución acuosa al 30% (AcOH al 0,05% en agua) y Acetonitrilo al 70%. A continuación, la disolución (16 litros) se diluyó con etanol absoluto (152 litros) para formar una disolución con una relación agua/etanol de 5/95. La disolución obtenida se evaporó hasta sequedad (la temperatura del baño se fijó en 40±5 °C). Se añadió etanol al sólido obtenido (utilizando el 10% del volumen del matraz (2 litros)) y se evaporó hasta sequedad (la temperatura del baño se fijó en 30±5 °C). Este paso se repitió tres veces. El producto se analizó mediante PXRD, el patrón de PXRD se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 2: Preparación de la forma cristalina IV de Linaclotida
Una muestra de aproximadamente 100 mg de la Forma III de Linaclotida se molió suavemente en un mortero, con aproximadamente 2 ml de IPA. El material resultante se probó mediante XRD y se encontró que era la forma IV. El producto se analizó mediante PXRD, el patrón de PXRD se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina V de Linaclotida
Una muestra de aproximadamente 100 mg de la Forma III de Linaclotida se molió suavemente en un mortero, con aproximadamente 2 ml de H<2>O. El material resultante se probó mediante DRX y se encontró que era la forma V. El producto se analizó mediante PXRD; el patrón de PXRD se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 4: Preparación de la forma cristalina VI de Linaclotida
Una muestra de aproximadamente 100 mg de la Forma III de Linaclotida se expuso a 0% de HR a TA durante 7D (7 días). El material resultante se probó mediante XRD y se encontró que era la forma VI. El producto se analizó mediante PXRD, el patrón de PXRD se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 5A: Preparación de la forma cristalina VII de Linaclotida
Una muestra de aproximadamente 100 mg de la Forma III de Linaclotida se expuso a 80% de HR a TA durante 7D (7 días). El material resultante se probó mediante XRD y se encontró que era la forma VII. El producto se analizó mediante PXRD, el patrón de PXRD se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 5B: Preparación de la forma cristalina VII de Linaclotida
Una muestra de aproximadamente 100 mg de la Forma III de Linaclotida se expuso a 100 °C durante 30 min. El material resultante se probó mediante XRD y se encontró que era la Forma VII.
Ejemplo 6: Preparación de la forma III de Linaclotida
La Linaclotida bruta (842 gramos) (71,3% de pureza) tras el ciclado se purificó con HPLC preparativa en columna C18 RP utilizando amortiguador de fosfato 0,01M (pH 7,2) y acetonitrilo (aumento del acetonitrilo de 5% a 30% v/v durante la ejecución según el programa de gradiente). Tras 7 ciclos de purificación, 516 gramos (61% de rendimiento ) de la Linaclotida alcanzaron una pureza del 94,3%. El pH de la disolución que contenía 516 gramos de Linaclotida obtenida en el paso anterior se ajustó a 2,0-2,5 utilizando ácido fosfórico. Otros 8 ciclos de purificación en columna C18 RP utilizando agua con AcOH al 0,2% y acetonitrilo (pH de aproximadamente 3) (aumento del acetonitrilo de 5% a 30% v/v durante la ejecución según el programa de gradiente) produjeron 470 gramos (91% de rendimiento) de Linaclotida con una pureza del 98,80%. En el último paso, la Linaclotida (API) se eluyó de la columna de HPLC preparativa con una disolución acuosa al 30% (AcOH al 0,2% en agua) y acetonitrilo al 70%*. A continuación, la disolución (16 litros, 235 gramos, 98,8% de pureza) se diluyó con etanol absoluto (152 litros) para formar una disolución con una relación agua/etanol de 5/95. La disolución obtenida se evaporó hasta sequedad (la temperatura del baño se fijó en 40±5 °C) a presión reducida. Se añadió etanol al sólido obtenido (utilizando el 10% del volumen del matraz (2 litros)) y se evaporó hasta sequedad (la temperatura del baño se fijó en 30 ± 5 °C). Este paso se repitió tres veces. El producto se analizó mediante PXRD, y el patrón de PXRD se muestra en la Figura 1.*La Linaclotida API también puede eluirse de la columna de HPLC preparativa con una disolución acuosa al 10% (AcOH al 0,2% en agua) y etanol al 90%, o con una disolución acuosa al 10% (AcOH al 0,2% en agua) y 90% de una mezcla de etanol/acetonitrilo.
Ejemplo 8: Morfología de las partículas de la Forma III de Linaclotida
Las fotografías de microscopio óptico muestran que la Forma III de Linaclotida comprende principalmente partículas irregulares más grandes con forma de placa (Figuras 6A y 6B), a diferencia de la forma amorfa, que comprende principalmente partículas esféricas pequeñas (Figuras 7A y 7B).
Las partículas esféricas pequeñas tienen tendencia a obstruir los filtros y son menos estables debido a su mayor superficie. Además, debido a los altos niveles de aireación dentro del contenido a granel, las partículas esféricas pequeñas tienden a mostrar peores propiedades de flujo. Esto representa desventajas significativas para los pasos de filtración, secado, almacenamiento y procesamiento. Por el contrario, la forma cristalina de la presente invención es estable, no muestra tendencia a bloquear los filtros, y no sufre de fluidez deficiente.
Ejemplo 9: RMN 13C de estado sólido de la Forma III de Linaclotida
La RMN 13C de estado sólido de la Forma III de Linaclotida se muestra en la Figura 8. Los picos principales están en: 18,5, 43,0, 49,9, 52,4, 56,5, 61,9, 115,7, 133,8, 169,1, 171,5 ± 2 ppm.
La RMN 13C de estado sólido de la Linaclotida amorfa se muestra en la Figura 9. El espectro muestra picos amplios en el área de aproximadamente 53 y 173 ppm.
Ejemplo 10: Estabilidad de la Forma III de Linaclotida
La forma III de Linaclotida de acuerdo con la presente invención se sometió a una prueba de estabilidad de acuerdo con US8222201, Ejemplo 3 (almacenamiento en frascos sellados de polietileno de alta densidad de 45 cc. a 40 °C y 75% de humedad relativa). De acuerdo con lo divulgado en el Ejemplo 3, Tabla 13 de US 8,222,201, se observó que la forma cristalina alfa contenía un 5,7% en peso de producto de hidrólisis (es decir, impureza de Linaclotida L-Asp) tras el almacenamiento durante 3 meses en estas condiciones. Sorprendentemente, después de 4 semanas, la muestra de la forma cristalina III de Linaclotida contenía sólo un 0,22% del producto de hidrólisis de la Linaclotida, extrapolado a un 0,45% en peso después de 3 meses. En consecuencia, la forma cristalina III de la presente invención es sorprendentemente más estable.
Claims (15)
1. Una forma cristalina III de Linaclotida, caracterizada por datos seleccionados de uno de los siguientes:
(i) un patrón de difracción de polvo de rayos X (radiación Cu, longitud de onda 1,541 A; parámetros de escaneo: rango: 2-40 grados dos-teta; modo de escaneo: escaneo continuo; tamaño del paso: 0,05°, tasa de 3 grados/min; estándar interno: polvo de silicio) con picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; o bien
(ii) una RMN 13C de estado sólido (parámetros de escaneo: programa de impulsos: polarización cruzada de amplitud variable con desacoplamiento de alta potencia; tasa de giro de ángulo mágico: 11 kHz; tiempo de retraso: 2 s; tiempo de contacto: 2 ms; y número de escaneos: 2048) con picos a 18,5, 43,0, 49,9, 52,4, 56,5, 61,9, 115,7, 133,8, 169,1, 171,5 ± 2 ppm (estándar externo de glicina - 176,03 ppm para la señal carboxilo de campo bajo).
2. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada únicamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
3. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que también tiene uno, dos, tres o más picos adicionales seleccionados de: 6,3, 9,7, 17,9, 20,6 y 23,4 dos theta ± 0,2 grados dos theta.
4. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y que también tiene uno, dos, tres o más picos adicionales seleccionados de: 6,3, 9,7, 17,9, 20,6 y 23,4 dos theta ± 0,2 grados dos theta y por la ausencia de picos aproximadamente a 8,2 y 16,0 ± 0,2 grados dos theta.
5. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada por picos de XRD a 5,1, 7,7, 10,3, 14,8 y 22,0±0,2 grados dos theta y por la ausencia de picos a aproximadamente 7,2, 8,2, 15,5 y 16,0 ±0,2 grados dos theta.
6. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, además caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo como se representa en la Figura 1.
7. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, además caracterizada por una RMN 13C de estado sólido que tiene picos como se define en la reivindicación 1 (ii).
8. La forma cristalina III de Linaclotida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, además caracterizada por un espectro de RMN 13C de estado sólido como se representa en la Figura 9.
9. Un uso de una forma cristalina III de Linaclotida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la preparación de: otras formas de estado sólido de Linaclotida u otras sales de Linaclotida y sus formas de estado sólido, o para la preparación de una composición que comprende: La forma III de Linaclotida, otra forma de estado sólido de la Linaclotida o una sal de Linaclotida o formas de estado sólido de una sal de Linaclotida.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9 de una forma cristalina III de Linaclotida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la preparación de la forma amorfa de Linaclotida, o para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa de Linaclotida, o para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa y la forma III de Linaclotida, preferiblemente para la preparación de una composición que comprende la forma amorfa de Linaclotida.
11. Un uso de una forma cristalina III de Linaclotida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la preparación de una composición farmacéutica o forma de dosificación.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica o la forma de dosificación comprende la forma amorfa de Linaclotida.
13. Una composición, preferiblemente una composición farmacéutica o una forma de dosificación, que comprende una mezcla de la forma III de Linaclotida como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 con Linaclotida amorfa y, opcionalmente, comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. La Linaclotida cristalina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición como se define en la reivindicación 13 para uso como medicamento.
15. La Linaclotida cristalina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una composición como se define en la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
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