ES3042546T3 - Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity - Google Patents

Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

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ES3042546T3
ES3042546T3 ES19817831T ES19817831T ES3042546T3 ES 3042546 T3 ES3042546 T3 ES 3042546T3 ES 19817831 T ES19817831 T ES 19817831T ES 19817831 T ES19817831 T ES 19817831T ES 3042546 T3 ES3042546 T3 ES 3042546T3
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Shomir Ghosh
Gary Glick
Jason Katz
William Roush
Hans Seidel
Dong-Ming Shen
Shankar Venkatraman
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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de la Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables que se muestran en la Fórmula A pueden ser como se definen en cualquier parte del presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] d e s c r ip c ió n
[0002] Compuestos y composiciones para el tratamiento de estados asociados a la actividad de NLRP
[0003] Campo de la invención
[0004] CAMPO TÉCN ICO
[0005] Esta divulgación presenta entidades químicas (por ejemplo, un compuesto que modula (por ejemplo, antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, por ejemplo, para tratar un estado, enfermedad o trastorno en donde una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (por ejemplo, un aumento, por ejemplo, un estado, enfermedad o trastorno asociado a la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión del estado, enfermedad o trastorno en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
[0006] La presente divulgación también se refiere, en parte, a métodos y composiciones para tratar la resistencia anti-TNFa en un sujeto con un antagonista de NLRP3. La presente divulgación también se refiere, en parte, a métodos y combinaciones y composiciones para tratar enfermedades relacionadas con TFNa y resistencia anti-TNFa en un sujeto, que incluye la administración de un antagonista de NLRP3, un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFa, o una composición que abarca un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFa. Todas las referencias a métodos para tratamientos deben interpretarse como referencias a compuestos para su uso en tales métodos. A N TECED EN TES
[0007] El inflamosoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se han reseñado que están asociadas a mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
[0008] NLRP3 puede formar un complejo y se ha implicado en la patogenia de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2 , ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPO C y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHN<a>), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
[0009] A la luz de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (por ejemplo, antagonicen) NLRP3. Varios pacientes que tienen enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias son tratados con agentes anti-TNFa. Una subpoblación de tales pacientes desarrolla resistencia al tratamiento con los agentes anti-TNFa. Es deseable desarrollar métodos para reducir la resistencia de un paciente a los agentes anti-TNFa. A la luz de esto, también sería deseable proporcionar terapias alternativas para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias (por ejemplo, inhibidores del inflamosoma NLRP3) para evitar o minimizar el uso de agentes anti-TNFa.
[0010] La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que abarca la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC), son enfermedades crónicas caracterizadas por disfunción de la barrera e inflamación descontrolada y reacciones inmunitarias de la mucosa en el intestino. Se ha observado la participación de varias vías inflamatorias en la progresión de la EII, y la terapia antiinflamatoria, tal como el bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), ha demostrado ser eficaz en el entorno clínico (Rutgeerts P et al.,N Engl J Med2005; 353:2462-76,). Sin embargo, las terapias anti-TNFa no muestran una eficacia completa; sin embargo, se ha demostrado que otras citocinas tales como IL-1 p, IL-6 , IL-12, IL-18, IL-21 e IL-23 impulsan la patología de la enfermedad inflamatoria en la EII (Neurath MF Nat Rev Immunol<2014>;<14>;<329>-<42>). La<i>L-1 p y la IL<-18>son producidas por el inflamosoma NLRP<3>en respuesta a señales de peligro patógeno, y se ha demostrado que desempeñan un papel en la EII. La terapia anti-IL-1p es eficaz en pacientes con EII provocada por mutaciones genéticas en CARD8 o IL-10R (Mao L et al, J Clin Invest 2018;238:1793- 1806, Shouval DS et al, Gastroenterology 2016;151:1100- 1104), los polimorfismos genéticos de IL-18 se han relacionado con la CU (Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013;14:1392-9), y los inhibidores del inflamasoma NLRP3 han demostrado ser eficaces en modelos murinos de EII (Perera AP et al, Sci Rep 2018;8:8618). Las células inmunitarias intestinales residentes aisladas de la lámina propia de pacientes con Eli pueden producir IL-1 p, ya sea espontáneamente o cuando son estimuladas por LPS, y esta producción de IL-1p puede bloquearse mediante la adición ex vivo de un antagonista de NLRP3. Basado en evidencia clínica y preclínica sólida que muestra que la IL-1p y la IL-18 impulsadas por el inflamosoma desempeñan un papel en la patología de la Eli, está claro que los inhibidores del inflamosoma NLRP3 podrían ser una opción de tratamiento eficaz para la CU, la enfermedad de Crohn, o subgrupos de pacientes con Eli. Estos subconjuntos de pacientes podrían definirse por sus niveles periféricos o intestinales de citocinas relacionadas con el inflamosoma, incluidas lL -1p, IL-6 e IL-18, por factores genéticos que predisponen a los pacientes con Eli a tener activación del inflamosoma NLRP3, como mutaciones en genes tales como A TG16L1, CARD8, IL-10R o PTPN2 (Saitoh Tet al.,Nature 2008;456:264, Spalinger M. R., Cell Rep 2018;22:1835) o por otros motivos clínicos, como la falta de respuesta al tratamiento con TNF.
[0012] Aunque la terapia anti-TNF es una opción de tratamiento eficaz para la enfermedad de Crohn, el 40 % de los pacientes no responde. Un tercio de los pacientes con EC no respondedores no responden a la terapia anti-TNF al inicio del tratamiento, mientras que otro tercio pierde la respuesta al tratamiento con el tiempo (falta de respuesta secundaria). La falta de respuesta secundaria puede deberse a la generación de anticuerpos antifármacos o a un cambio en el compartimento inmunitario que insensibiliza al paciente a los anti-TNF (Ben-Horin S et al, Autoimmun Rev 2014;13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014; 63:919-27). El anti-TNF reduce la inflamación en la Eli al provocar la apoptosis de las células T patógenas en el intestino, eliminando así la respuesta inflamatoria mediada por las células T (Van den Brande et al Gut 2007:56:509- 17). Hay una mayor expresión de NLRP3 y una mayor producción de lL -1p en el intestino de los pacientes con EC que no responden al TNF (Leal R. F.et al., Gut2015;64:233-42) en comparación con los pacientes que responden al TNF, lo que indica la activación de la vía del inflamosoma NLRP3. Además, hay una mayor expresión del receptor 2 de TNF (TNF-R2), que permite la proliferación de linfocitos T mediada por TNF (Schmitt Het al., Gut2018;0:1- 15). La señalización de lL-1 p en el intestino promueve la diferenciación de linfocitos T a células Th1/17 que pueden escapar de la apoptosis mediada por anti-TNF-a. Por lo tanto, es probable que la activación del inflamosoma NLRP3 pueda causar falta de respuesta en pacientes con EC a la terapia anti-TNF-a al sensibilizar las linfocitos T patógenas en el intestino a la apoptosis mediada por anti-TNF-a. Los datos experimentales de células inmunitarias aisladas del intestino de pacientes con enfermedad de Crohn resistentes al TNF muestran que estas células liberan espontáneamente i L-1 p, que puede inhibirse mediante la adición de un antagonista de NLRP3. Cabría esperar que los antagonistas del inflamosoma NLRP3 -en parte al bloquear la secreción de lL-1 p- inhiban el mecanismo que conduce a la falta de respuesta anti-TNF, volviendo a sensibilizar al paciente a la terapia anti-TNF. En pacientes con Eii que no han recibido tratamiento anti-TNF, se esperaría que el tratamiento con un antagonista de NLRP3 prevenga la falta de respuesta primaria y secundaria al bloquear el mecanismo que conduce a la falta de respuesta.
[0014] Los antagonistas de NLRP3 que son eficaces localmente en el intestino pueden ser fármacos eficaces para tratar la Eli; en particular en el tratamiento de la EC resistente al TNF solos o en combinación con terapia anti-TNF. Se ha demostrado que la inhibición sistémica de iL -1p y TN F-a aumenta el riesgo de infecciones oportunistas (Genovese M. C.et al., Arthritis Rheum2004;50:1412), por lo tanto, solo el bloqueo del inflamosoma NLRP3 en el sitio de inflamación reduciría el riesgo de infección inherente a la neutralización tanto de lL-1 p como de TNF-a. Los antagonistas de NLRP3 que son potentes en ensayos de secreción de citocinas impulsados por el inflamosoma NLRP3 en células, pero tienen baja permeabilidad in vitro en un ensayo de permeabilidad, tal como un ensayo MDCK, tienen poca biodisponibilidad sistémica en un experimento farmacocinético de rata o ratón, pero altos niveles de compuesto en el colon y/o el intestino delgado podrían ser una opción terapéutica útil para fines restringidos al intestino.
[0016] La presente invención también proporciona terapias alternativas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, incluyendo la Eli, que resuelven los problemas anteriores asociados con los agentes anti-TNFa.
[0017] s u m a r io
[0019] Esta divulgación presenta entidades químicas (por ejemplo, un compuesto que modula (por ejemplo, antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, por ejemplo, para tratar un estado, enfermedad o trastorno en donde se produce una disminución o aumento de la actividad de NLRP3 (por ejemplo, un aumento, por ejemplo, un estado, enfermedad o trastorno asociado con la señalización de NLRP3).
[0021] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA
[0022]
[0025] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
[0026] Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas. La presente invención también se refiere al descubrimiento del solicitante de que la inhibición de los inflamosomas NLRP3 puede aumentar la sensibilidad de un sujeto a un agente anti-TNFa, o puede superar la resistencia a un agente anti-TNFa en un sujeto, o incluso proporcionar una terapia alternativa a los agentes anti-TNFa.
[0027] En el presente documento, se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que incluyen: (a) identificar un sujeto que tenga una célula con un nivel elevado de actividad y/o expresión del inflamosoma NLRP3 en comparación con un nivel de referencia; y (b) administrar al sujeto identificado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0028] En el presente documento, se proporcionan métodos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias que incluyen la EII, tales como CU y EC en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el antagonista de NLRP3 es un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[0029] En el presente documento, se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que lo necesita, que incluyen: (a) identificar un sujeto que tenga resistencia a un agente anti-TNFa; y (b) administrar un tratamiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto identificado.
[0030] En el presente documento se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que lo necesita, que incluyen: administrar un tratamiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto identificado por tener resistencia a un agente anti-TNFa.
[0031] En el presente documento, se proporcionan métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto que lo necesita, que incluyen: (a) identificar un sujeto que tenga resistencia a un agente anti-TNFa; y (b) seleccionar, para el sujeto identificado, un tratamiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0032] En el presente documento, se proporcionan métodos para seleccionar un tratamiento para un sujeto que lo necesita, que incluyen seleccionar un tratamiento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo para un sujeto identificado por tener resistencia a un agente anti-TNFa.
[0033] En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el tratamiento incluye además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-TNFa, además del antagonista de NLRP3. Un "antagonista" de NLRP3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP3 de inducir la producción de IL-1p y/o IL-18 uniéndose directamente a NLRP3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP3, o de otro modo.
[0034] En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito genérica o específicamente en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0035] En un aspecto, se presentan métodos para modular (por ejemplo, agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar) la actividad de NLRP3, que incluyen poner en contacto NLRP3 con una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de forma genérica o específica en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composiciones que lo contienen). Los métodos incluyen métodosin vitro,por ejemplo, poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP3, así como métodosin vivo.
[0036] En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento de una enfermedad en donde la señalización de NLRP3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, que incluyen administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito genérica o específicamente en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen).
[0037] En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento que incluyen administrar a un sujeto una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito genérica o específicamente en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen), en donde la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en donde la señalización de NLRP3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, tratando con ello la enfermedad.
[0038] Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
[0039] La entidad química se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento del estado, enfermedad o trastorno.
[0040] Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2 , ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPO C y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
[0041] Los métodos pueden incluir, además, la identificación del sujeto.
[0042] Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
[0043] Definiciones adicionales
[0044] Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en el presente documento, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología que se describen en el presente documento son los que son muy conocidos y se emplean habitualmente en la técnica. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen generalmente el mismo significado que el que interpreta normalmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Cada una de las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones que se mencionan a lo largo de la memoria descriptiva y los apéndices adjuntos se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
[0045] Como se utiliza en el presente documento, el término "NLRP3" incluye, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas de NLRP3 homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies, y fragmentos activos de los mismos.
[0046] El término "aceptable", con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se utiliza en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
[0047] "PAF" se refiere a un principio activo farmacéutico.
[0048] Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (por ejemplo, un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se está administrando que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o estado que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
[0050] El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación riesgo/beneficio razonable. Véase, por ejemplo,"Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21.a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6.a ed.; Rowe et al., Ed.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2.a ed.; Gibson Ed.; C R C Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
[0052] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en el presente documento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o mediante otros métodos determinados previamente. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en el presente documento forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico: ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos de carácter ácido, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
[0054] La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento con otros componentes químicos (denominados colectivamente en el presente documento como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas para administrar un compuesto, que incluyen, pero no se limitan a: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, y tópica.
[0056] El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (por ejemplo, un ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
[0058] Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, enfermedad o estado, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, enfermedad o estado; o para ralentizar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o estado o de uno o más síntomas de los mismos.
[0060] El término "prevenir", "que previene" o "prevención", con respecto a una enfermedad o trastorno, se refiere al tratamiento profiláctico de un sujeto que está en riesgo de desarrollar un estado (por ejemplo, enfermedad o trastorno específico o síntoma clínico del mismo) que da como resultado una disminución en la probabilidad de que el sujeto desarrolle el estado.
[0061] Los términos "hidrógeno" y "H" se usan indistintamente en la en el presente documento.
[0062] El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
[0063] El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, saturada o insaturada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitativos incluyen metilo, etilo, /so-propilo, ferc-butilo, n-hexilo.
[0064] El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno está(n) reemplazado(s) por un halo seleccionado independientemente.
[0065] El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (por ejemplo,-OCH3).
[0066] La expresión "anillo carbocíclico", como se utiliza en el presente documento, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico aromático o no aromático que tiene 3 a 10 carbonos a menos que se indique lo contrario, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los anillos carbocíclicos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, y cuando son bicíclicos, pueden ser bicíclicos condensados, bicíclicos unidos por puente o espirocíclicos. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco, seis y siete miembros.
[0067] La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos por un sustituyente. Cuando los anillos heterocíclicos son bicíclicos o tricíclicos, cualquiera de los dos anillos conectados del biciclo o triciclo puede ser bicíclico condensado, bicíclico unido por puente o espirocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
[0068] El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, bicíclico, condensado o espiro, no aromático, que tiene 3 a 10 carbonos, tal como 3 a 8 carbonos, tal como 3 a 7 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
[0069] El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical anular, condensado o espiro no aromático monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 11 a 14 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, de 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o de 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y de 1 a 3, 1 a 6 o 1 a 9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
[0070] El término "arilo" significa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
[0071] El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos que contiene de 5 a 14 átomos de anillos aromáticos que pueden ser un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados en donde al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, pero no limitado al grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos también incluyen carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
[0072] El término "hidroxilo" se refiere a un grupo OH.
[0073] El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
[0074] El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2 con oxo proporciona un grupo C=O.
[0075] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
[0077]
[0079] en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0081] /
[0082] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
[0083] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
[0085]
[0087] en la fórmula AA-1 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0088] /
[0089] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula A A -1.
[0090] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
[0092]
[0094] en las fórmulas AA-2 , AA-3 y AA-4 , en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0096] conecta A" al resto S(O)(NHR3)=N de fórmula AA-2 , fórmula AA-3, o fórmula AA-4.
[0097] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
[0099]
[0101] en la fórmula AA en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0102] S
[0103] conecta B con el grupo NHC(O) de la fórmula AA.
[0104] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
[0105]
[0107] en la fórmula AA-4 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0108] /
[0109] conecta B' con el grupo NHC(O) de Fórmula AA-4.
[0110] Como se utilizan en el presente documento, las expresiones "el anillo B" o "B" se utilizan indistintamente para indicar
[0112]
[0114] en la fórmula AA-5 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0115] /
[0116] conecta B" con el grupo YC(O) de la Fórmula AA-5.
[0117] Como se utiliza en el presente documento, la expresión "el anillo A opcionalmente sustituido" se utiliza para indicar
[0119]
[0121] en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0122] /
[0123] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
[0124] Tal como se usa en el presente documento, la expresión "el anillo A opcionalmente sustituido" se usa para indicar
[0126]
[0128] en la fórmula AA-1 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0129] /
[0130] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula A A -1.
[0131] Tal como se usa en el presente documento, la expresión "el anillo A opcionalmente sustituido" se utiliza para indicar
[0133]
[0134] en la fórmula AA-2 ,
[0136]
[0138] en la fórmula AA-4 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0139] /
[0140] conecta A" al resto S(O)(NHR3)=N de fórmula AA-2 , fórmula AA-3, o fórmula AA-4.
[0141] Tal como se usa en el presente documento, la expresión "el anillo B sustituido" se usa para indicar
[0143]
[0145] en la fórmula AA y
[0147]
[0149] en la fórmula AA-1 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0150] /
[0151] conecta B con el grupo NH(CO) de Fórmula AA y Fórmula A A -1.
[0152] Tal como se usa en el presente documento, "el anillo B sustituido" se usa para indicar
[0154]
[0156] en la fórmula AA-4 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0157] /
[0158] conecta B' con el grupo NHC(O) de Fórmula AA-4.
[0159] Tal como se usa en el presente documento, la expresión "el anillo B sustituido" se usa para indicar
[0161] en la fórmula AA-5 en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
[0162] /
[0163] conecta B" al grupo NHC(O) de Fórmula AA-5.
[0164] Como se utiliza en el presente documento, la cita "S(O2)", sola o como parte de una cita más grande, se refiere al grupo
[0166]
[0168] Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, como se utilizan en el presente documento, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. El alcance de los compuestos descritos en el presente documento incluye la forma tautomérica de los compuestos. Por lo tanto, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
[0170]
[0172] también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
[0174]
[0176] Además, a modo de ejemplo, un compuesto que se representa como que contiene el resto
[0178]
[0180] también pretende incluir la forma tautomérica que contiene el resto
[0181]
[0183] Los compuestos ejemplificados no limitativos de las fórmulas descritas en el presente documento incluyen un átomo de azufre estereogénico y, opcionalmente, uno o más átomos de carbono estereogénicos. Esta divulgación proporciona ejemplos de mezclas de estereoisómeros (por ejemplo, mezcla racémica o escalémica de enantiómeros; mezcla de diasteroisómeros). Esta divulgación también describe y ejemplifica métodos para separar componentes individuales de dichas mezclas de estereoisómeros (por ejemplo, resolver los enantiómeros de una mezcla racémica). En los casos de compuestos que contienen solamente un átomo de azufre estereogénico, los enantiómeros resueltos se representan gráficamente utilizando uno de los dos formatos siguientes: fórmulas A/B (representación tridimensional de cuña sólida y discontinua); y fórmula C ("estructuras planas con azufre estereogénico marcado con *).
[0185]
[0187] En los esquemas de reacción que muestran la resolución de una mezcla racémica, las fórmulas A/B y C sólo pretenden transmitir que los enantiómeros constituyentes se resolvieron en forma pura enantiopura (ee de aproximadamente el 98 % o mayor). Los esquemas que muestran productos de resolución utilizando el formato de fórmula A/B no pretenden describir ni implicar ninguna correlación entre la configuración absoluta y el orden de elución.
[0188] Se usan fórmulas análogas para compuestos que contienen átomos de azufre y carbono estereogénicos.
[0189] Algunos de los compuestos que se muestran en las tablas a continuación se representan gráficamente utilizando el formato de fórmula A/B. Sin embargo, a menos que se indique lo contrario (por ejemplo, cuando el compuesto se sintetiza a partir de materiales de partida enantioméricamente enriquecidos (véase, por ejemplo, el compuesto964a, Ejemplo 573), el centro estereogénico se asigna en función de los materiales de partida), la estereoquímica representada en azufre que se muestra para cada uno de los compuestos tabulados dibujados en el formato de fórmula A/B es una asignación tentativa y se basa, por analogía, en la estereoquímica absoluta asignada al compuesto162bben el presente documento (véase la Figura 5).
[0190] En algunas realizaciones, para dos enantiómeros o dos epímeros de compuestos de Fórmula AA que difieren en la configuración estereoquímica en el átomo de azufre del resto S(O)NHR3(=N), uno de los dos enantiómeros o epímeros tiene mayor actividad antagonista de NLRP3 que el otro.
[0191] En determinadas realizaciones, cuandoR3=H, para dos enantiómeros o dos epímeros de compuestos de Fórmula AA que difieren en la configuración estereoquímica en el átomo de azufre del resto S(O)NHR3(=N), el enantiómero o epímero con configuración(R)-estereoquímica en el átomo de azufre tiene mayor actividad antagonista de NLRP3 que el enantiómero o epímero con configuración estereoquímica (S) en el átomo de azufre. Por ejemplo, el enantiómero o epímero con configuración estereoquímica (R) en el átomo de azufre exhibe un valor de CI50 más bajo en el ensayo de hTHP-1 descrito en el presente documento.
[0192] Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y la descripción a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.
[0194] d e s c r ip c ió n d e l o s d ib u j o s
[0195] Figura 1: Niveles de expresión de ARN que codifica NLRP3 en pacientes con enfermedad de Crohn que responden y no responden a infliximab.
[0196] Figura 2 : Niveles de expresión de ARN que codifica IL-1p en pacientes con enfermedad de Crohn que responden y no responden a infliximab.
[0197] Figura 3: Niveles de expresión de ARN que codifica NLRP3 en pacientes con colitis ulcerosa (CU) que responden y no responden a infliximab.
[0198] Figura 4 : Niveles de expresión de ARN que codifica IL-1p en pacientes con colitis ulcerosa (CU) que responden y no responden a infliximab.
[0199] La Figura 5 muestra representaciones de bola y palo de dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto162bben la unidad asimétrica.
[0201] d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a
[0202] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA
[0204]
[0206] en donde
[0207] m = 0, 1 o 2 ;
[0208] n = 0, 1 o 2 ;
[0209] o = 1 o 2 ;
[0210] p = 0, 1, 2 o 3; en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4;
[0211] en donde
[0212] A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un arilo C6-C10;
[0213] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
[0214] en donde al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de la fórmula AA;
[0215] R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0216] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
[0217] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0219] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0221] o un par de grupos R1 y R2 unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o al menos un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[0223] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2; y
[0225] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[0227] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0229] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0230] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, hidroxilo, oxo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0231] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0233] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C 6;
[0235] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0237] R10 es alquilo C1-C6;
[0239] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C 7, haloalquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, CO R 13, CO2R13 y CO N R11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxilo C1-C 6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NR11R12; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, oxo, N(alquilo C-i-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6), y hidroxilo; R13 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o -(Z1-Z 2)a1-Z3;
[0240] cada uno de los R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, y -(Z1-Z2)a1-Z3;
[0241] a 1 es un número entero seleccionado de 0-10 (por ejemplo, 0-5);
[0242] cada Z 1 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo;
[0243] cada Z2 es independientemente un enlace, NH, N(alquilo C1-C6), -O-, -S - o heteroarileno de 5 a 10 miembros; Z3 es independientemente arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0244] R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO2-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, y
[0246] falquilenoCi-Cí)
[0248] en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido con oxo;
[0249] R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10 monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
[0250] R15 es -(Z4-Z5)a2-Z6;
[0251] a2 es un número entero seleccionado de 1-10 (por ejemplo, 1-5 (por ejemplo, 2-5));
[0252] cada Z4 se selecciona independientemente de -O-, -S-, -NH- y -N(alquilo C1-C3)-;
[0253] siempre que el grupo Z4 unido directamente a R1 o R2 sea -O - o -S-;
[0254] cada Z5 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo; y
[0255] Z6 es OH, OC1-C6 alquilo, NH2, Nh(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHC(O)(alquilo C1-C6), NHC(O)(alcoxilo C1-C 6), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
[0256] arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0257] con la condición de que el compuesto de Fórmula AA no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[0258]
[0260] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0261] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA:
[0263]
[0265] en donde
[0266] m = 0, 1 o 2 ;
[0267] n = 0, 1 o 2 ;
[0268] o = 1 o 2 ;
[0269] p = 0, 1, 2 o 3; en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4 ;
[0270] en donde
[0271] A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un arilo C6-C10;
[0272] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo; en donde al menos un R6 está enortocon respecto al enlace que conecta el anillo B al grupo NHC(O) de la Fórmula AA; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0273] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9,
[0274] =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo
[0275] de 3 a 7 miembros);
[0277] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1
[0278] o R1 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a
[0279] tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0281] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6
[0282] y O-alquilo C1-C6;
[0284] o un par de grupos R1 y R2 unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o al menos un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[0286] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye
[0287] desde 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[0288] S, S(O) y S(O)2; y
[0290] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente
[0291] de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente
[0292] unidos a R1 y/o R2), y
[0294] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno
[0295] o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo
[0296] C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3
[0297] a 10 miembros, y CONR8R9,
[0299] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
[0300] alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0302] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi
[0303] C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[0304] C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo
[0305] de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0307] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[0308] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[0309] C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno
[0310] o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico
[0311] de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0313] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C 6;
[0315] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[0316] que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo
[0317] C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0318] R10 es alquilo C1-C6;
[0319] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, CO R 13, CO2R13 y CO N R11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxilo C1-C 6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NR11R12; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6), y hidroxilo; R13 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o -(Z1-Z 2)a1-Z3;
[0320] cada uno de los R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, y -(Z1-Z2)a1-Z3;
[0321] a 1 es un número entero seleccionado de 0-10 (por ejemplo, 0-5);
[0322] cada Z 1 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo;
[0323] cada Z2 es independientemente un enlace, NH, N(alquilo C1-C6), -O-, -S - o heteroarileno de 5 a 10 miembros; Z3 es independientemente arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0324] R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO2-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, y
[0326]
[0328] en el que el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido con oxo;
[0329] R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10 monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
[0330] R15 es -(Z4-Z5)a2-Z6;
[0331] a2 es un número entero seleccionado de 1-10 (por ejemplo, 1-5 (por ejemplo, 2-5));
[0332] cada Z4 se selecciona independientemente de -O-, -S-, -NH- y -N(alquilo C1-C3)-;
[0333] siempre que el grupo Z4 unido directamente a R1 o R2 sea -O - o -S-;
[0334] cada Z5 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo; y
[0335] Z6 es OH, OC1-C6 alquilo, NH2, Nh(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHC(O)(alquilo C1-C6), NHC(O)(alcoxilo C1-C 6), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
[0336] arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0337] con la condición de que el compuesto de Fórmula AA no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[0339]
[0341] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0342] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA
[0344]
[0347] en donde
[0348] m = 0, 1 o 2 ;
[0349] n = 0, 1 o 2 ;
[0350] o = 1 o 2 ;
[0351] p = 0, 1, 2 o 3;
[0352] en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4 ;
[0353] en donde
[0354] A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un arilo C6-C10;
[0355] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
[0356] en donde
[0357] al menos un R6 esortoal enlace que conectael anillo B al grupo NHC(O) de Fórmula AA; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN,
[0358] NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo
[0359] C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3
[0360] a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOO-alquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6,
[0361] S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0363] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[0364] halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a
[0365] 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo
[0366] de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[0368] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C 3-C 7 o del R1 o
[0369] R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres
[0370] hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[0372] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C 6;
[0374] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[0375] bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono,
[0376] entonces el anillo heterocíclico incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2; y b) cuando uno o ambos átomos adyacentes son átomos
[0377] de nitrógeno, el anillo heterocíclico incluye de 0 a 2 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2 (además del/de los átomo(s) de nitrógeno mencionado(s) anteriormente unido(s) a R1 y/o R2), y en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[0378] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C 3-C 10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)arilo C 6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[0379] halo, alquillo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, Co-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6,
[0380] N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3
[0381] a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0383] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[0384] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[0385] C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6,
[0386] NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R6 o R7
[0387] está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7
[0388] está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que
[0389] contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0391] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C 6;
[0393] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[0394] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[0395] S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9; R10 es alquilo C1-C6;
[0396] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, C O R13, CO2R13 y CONR11R12; en donde el alquilo C1-C 6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos;
[0397] R13 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
[0398] cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO2-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, y
[0399] R14
[0400] ... (alquilenoC !-C2)
[0402] en el que el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido con oxo;
[0403] R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10 monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
[0404] con la condición de que el compuesto de Fórmula AA no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[0406]
[0408] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0409] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA
[0410]
[0412] en donde el compuesto de FórmulaAAse selecciona de
[0414]
[0415] m = 0, 1 o 2 ;
[0416] n = 0, 1 o 2 ;
[0417] m' = 0, 1, o 2 ;
[0418] n' = 0, 1 o 2 ; en donde la suma de m' y n' es 0, 1 o 3;
[0419] m" = 0, 1, o 2;
[0420] n" = 0, 1 o 2 ; en donde la suma de m" y n" es 2 ;
[0421] m',' = 1 ;
[0422] nm = 1;
[0423] o = 1 o 2 ;
[0424] p = 0, 1, 2 o 3; en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4 ;
[0425] en donde
[0426] Ase selecciona de:
[0427] un heteroarilo de 6 a 10 miembros,
[0428] un arilo C6-C10,
[0429] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 2 o más heteroátomos,
[0430] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1, y
[0431] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0432] A" es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0433] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
[0434] B' es 2-piridilo, 3-piridilo o un N-óxido de los mismos;
[0435] B" es 4-piridilo o un N-óxido del mismo;
[0436] en donde
[0437] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de Fórmula AA-2 , Fórmula AA-3 y Fórmula AA-4 ;
[0438] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con al grupo NHC(O) de Fórmula AA-5; al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de la fórmula A A -1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0439] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
[0440] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0441] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0443] o un par de grupos R1 y R2 unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[0445] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2; y
[0447] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[0449] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0451] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0452] R1' y R2' se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0454] en donde el alquilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
[0456] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0458] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0460] o un par de R1' y R2' en átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos, seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2, y
[0462] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0464] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9; R2" es F o CH3; o
[0466] cuando el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula AA-4 , un par de R1 y R2" en átomos adyacentes,
[0467] junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o
[0468] bicíclico, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos
[0469] y/o grupos heteroatómicos, seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2, y
[0471] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno
[0472] o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
[0473] alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10,
[0474] S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0476] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
[0477] alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0479] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, hidroxilo, oxo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8,
[0480] OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5,
[0481] S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0483] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[0484] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[0485] C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno
[0486] o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico
[0487] de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0489] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6
[0490] y O-alquilo C1-C6;
[0492] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[0493] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[0494] S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[0495] halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6,
[0496] arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0498] R6' y R7’ se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 no ramificado, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C 6, haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, oxo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquil OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5,
[0499] S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0501] en donde R6' y R7' están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, C<n>, oxo, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[0502] C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alcoxilo C1-C6 que R6' o R7' está sustituido, está opcionalmente sustituido con uno o
[0503] más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6' o R7' está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico
[0504] de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0506] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6
[0507] y O-alquilo C1-C6;
[0508] o un par de R6' y R7’ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0510] R6» se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, hidroxilo, oxo, NO2, CO ­ alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0512] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y
[0514] en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0516] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0518] o un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0520] R10 es alquilo C1-C6;
[0522] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, CO R 13, CO2R13 y CO N R11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxilo C1-C 6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NR11R12;
[0523] o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6), y hidroxilo;
[0524] R13 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o -(Z1-Z 2)a1-Z3;
[0526] cada uno de los R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, y -(Z1-Z2)a1-Z3;
[0528] a 1 es un número entero seleccionado de 0-10 (por ejemplo, 0-5);
[0530] cada Z 1 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo;
[0532] cada Z2 es independientemente un enlace, NH, N(alquilo C1-C6), -O-, -S - o heteroarileno de 5 a 10 miembros;
[0533] Z3 es independientemente arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0534] R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO2-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, y
[0535] R14
[0536] ,, (alquilenoCrC2)
[0538] en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido con oxo;
[0539] R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10 monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
[0540] R15 es -(Z4-Z5)a2-Z6;
[0541] a2 es un número entero seleccionado de 1-10 (por ejemplo, 1-5 (por ejemplo, 2-5));
[0542] cada Z4 se selecciona independientemente de -O-, -S-, -NH- y -N(alquilo C1-C3)-;
[0543] siempre que el grupo Z4 unido directamente a R1 o R2 sea -O - o -S-;
[0544] cada Z5 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo; y
[0545] Z6 es OH, OC1-C6 alquilo, NH2, Nh(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, NHC(O)(alquilo C1-C6), NHC(O)(alcoxilo C1-C 6), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
[0546] arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0547] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0548] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula AA:
[0550]
[0552] en donde el compuesto de Fórmula AA se selecciona de
[0554]
[0555]
[0556] m = 0, 1 o 2 ;
[0557] n = 0, 1 o 2 ;
[0558] m' = 0, 1 o 2 ;
[0559] n' = 0, 1 o 2 ; en donde la suma de m' y n' es 0, 1 o 3;
[0560] m" = 0, 1 o 2 ;
[0561] n" = 0, 1 o 2 ; en donde la suma de m" y n" es 2 ;
[0562] m' = 1;
[0563] n' = 1;
[0564] o = 1 o 2 ;
[0565] p = 0, 1, 2 o 3; en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4 ;
[0566] en donde
[0567] A’ se selecciona de:
[0568] un heteroarilo de 6 a 10 miembros,
[0569] un arilo C6-C10,
[0570] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 2 o más heteroátomos,
[0571] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1, y
[0572] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0573] A" es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0574] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
[0575] B' es 2-piridilo, 3-piridilo o un N-óxido de los mismos;
[0576] B" es 4-piridilo o un N-óxido del mismo;
[0577] en donde
[0578] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de Fórmula AA-2 , Fórmula AA-3 y Fórmula AA-4 ;
[0579] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con al grupo NHC(O) de Fórmula AA-5; al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de la fórmula A A -1; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0580] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
[0581] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0582] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0583] o un par de grupos R1 y R2 unidos a átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[0584] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2; y
[0585] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[0586] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C 3-C 10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR<8>R<9>,
[0588] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0589] R1' y R2' se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C 6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0591] en donde el alquilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R<15>, N<r>8R9, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>NR8R9, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);
[0593] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxilo C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, -O(alquileno C 0-C 3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
[0595] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0597] o un par de R1' y R2' en átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico C4-C12 o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2, y
[0599] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0601] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0602] R2" es F o CH3; o
[0604] cuando el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula AA-4 , un par de R1 y R2» en átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C 4-C 12monocíclico o bicíclico, o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos, seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)2, y
[0606] en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9,
[0608] en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0609] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo Ci-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0611] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0613] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0615] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0617] R6' y R7’ se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 no ramificado, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C 6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C 6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ce-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0619] en donde R6' y R7' están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, C<n>, oxo, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alcoxilo C1-C6 que R6' o R7' está sustituido, está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6' o R7' está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0621] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0623] o un par de R6' y R7’ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0625] R6" se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
[0627] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C6-C10, y S(O2)alquilo C1-C6; y
[0628] en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 con el que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0629] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
[0630] o un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
[0631] R10 es alquilo C1-C6;
[0632] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, CO R 13, CO2R13 y CO N R11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxilo C1-C 6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NR11R12; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6), y hidroxilo; R13 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o -(Z1-Z 2)a1-Z3;
[0633] cada uno de los R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, y -(Z1-Z2)a1-Z3;
[0634] a 1 es un número entero seleccionado de 0-10 (por ejemplo, 0-5);
[0635] cada Z 1 es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo;
[0636] cada Z2 es independientemente un enlace, NH, N(alquilo C1-C6), -O-, -S - o heteroarileno de 5 a 10 miembros; Z3 es independientemente arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C 1-6, alcoxi C1-C6, oxo, N(alquilo C1-C6)2, NH2, NH(alquilo C1-C6) e hidroxilo;
[0637] R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO2-alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, y
[0639] R14
[0640] , (alquilenoCi-Ca)
[0642] en donde el grupo alquileno C1-C2 está opcionalmente sustituido con oxo;
[0643] R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C6-C10 monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6;
[0644] R15 es -(Z4-Z5)a2-Z6;
[0645] a2 es un número entero seleccionado de 1-10 (por ejemplo, 1-5 (por ejemplo, 2-5));
[0646] cada Z4 se selecciona independientemente de -O-, -S-, -NH- y -N(alquilo C1-C3)-;
[0647] siempre que el grupo Z4 unido directamente a R1 o R2 sea -O - o -S-;
[0648] cada Z5 es independientemente alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo; y
[0649] Z6 es OH, O C<1>-C<6>alquilo, NH<2>, Nh(alquilo C<1>-C<6>), N(alquilo C<1>-Ca)<2>, NHC(O)(alquilo C<1>-C<6>), NHC(O)(alcoxilo C<1>-Ca), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
[0650] arilo Ca-Cio, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1>-C<6>, oxo, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NH<2>, NH(alquilo C<1>-C<6>) e hidroxilo;
[0651] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0652] En otro aspecto, en el presente documento se describe un compuesto de Fórmula AA
[0654]
[0656] en donde el compuesto de Fórmula AA se selecciona de
[0658]
[0659]
[0661] m = 0, 1 o 2;
[0662] n = 0, 1 o 2;
[0663] m = 0, 1 o 2;
[0664] n' = 0, 1, o 2;
[0665] en donde la suma de m' y n' es 0, 1 o 3;
[0666] m = 0, 1 o 2;
[0667] n" = 0, 1, o 2;
[0668] en donde la suma de m" y n" es 2;
[0669] mT = 1;
[0670] nT = 1;
[0671] o = 1 o 2;
[0672] P = 0, 1, 2 o 3;
[0673] en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4;
[0674] en donde
[0675] A' se selecciona de:
[0676] un heteroarilo de 6 a 10 miembros,
[0677] un arilo C<6>-C<10>,
[0678] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 2 o más heteroátomos,
[0679] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1, y
[0680] un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0681] A" es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N;
[0682] B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
[0684] B' es 2-piridilo, 3-piridilo o un N-óxido de los mismos;
[0686] B" es 4-piridilo o un N-óxido del mismo;
[0688] en donde
[0690] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de Fórmula AA-2, Fórmula AA-3 y Fórmula AA-4;
[0692] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con al grupo NHC(O) de Fórmula AA-5;
[0693] al menos un R6 estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de la fórmula A A -1 ;
[0694] R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, NHCOO-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NR11R12, S(O)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0696] en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
[0697] en donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxi C<1>-C<6>del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[0699] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[0701] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>; y b) cuando uno o ambos átomos adyacentes son un átomo de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0 a 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>(además de los átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C3-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0703] R1' y R2' se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, Cl, Br, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), C O<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, NHCOO-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NR11R12, S(O)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[0704] en donde el alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[0705] halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a
[0706] 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo
[0707] de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>; en
[0708] donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxilo C<1>-C<6>del R1' o R2' cicloalquilo C<3>-C<7>o del R1' o
[0709] R2’ heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros además está opcionalmente sustituido independientemente con de uno a
[0710] tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo;
[0712] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[0714] o un par de R1' y R2' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[0715] bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>, y en donde El anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico
[0716] está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CONR8R9, en donde
[0717] el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>,
[0718] y Los heterocicloalquilos de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada
[0719] uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo
[0720] C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0722] R2" es F o CH<3>;
[0724] o, cuando el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula AA-4, un par de R1 y R2"en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico
[0725] C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye
[0726] desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,<n>H, NR13, S,
[0727] S(O) y S(O)<2>y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo,
[0728] alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, CO O -alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CO N R8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo Ce-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[0729] halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0731] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi
[0732] C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo
[0733] C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo
[0734] de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[0736] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[0737] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo
[0738] C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>,
[0739] NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7
[0740] está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7
[0741] está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que
[0742] contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0744] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[0745] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0746] R6' y R7’ se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C6, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, Co-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C i-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[0748] en donde R6' y R7’ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alcoxilo C<1>-C<6>que R6' o R7' está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6' o R7’ está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0750] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[0752] o un par de R6' y R7’ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0753] R6" se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, halo, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C6, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>, y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxilo C<1>-C<6>que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[0755] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[0757] o un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[0758] R10 es alquilo C<1>-C<6>;
[0759] cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo Ci-Ca, (C=NR13)NR11R12, S(O<2>)alquilo Ci-Ca, S(O<2>)NR11R12, C O R 13, CO<2>R<13>y CONR11R12; en donde el alquilo C i-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxi Ci-Ca, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos;
[0760] R13 es alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
[0761] cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-Ca; y R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, CO<2>-alquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca, y
[0762] R14
[0763] ,, (alquilenoC i-Cí),
[0764] / N.
[0765] en donde el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo;
[0766] R14 es hidrógeno, alquilo Ci-Ca, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo Ca-Cio monocíclico o bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C i-Ca está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 Ra;
[0767] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0768] La Fórmula AA
[0769] En algunas realizaciones, la Fórmula AA es la Fórmula AA-1
[0771]
[0773] En algunas realizaciones, la Fórmula AA es la Fórmula AA-2
[0775]
[0778] En algunas realizaciones, la Fórmula AA es la Fórmula AA-4
[0779]
[0781] En algunas realizaciones, la Fórmula AAes laFórmulaAA-5
[0783]
[0785] En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas en el presente documento son las siguientes:
[0786] Las variables m, m', m", n, n' y n"
[0787] En algunas realizaciones, m = 0, 1 o 2.
[0788] En algunas realizaciones, m = 0 o 1.
[0789] En algunas realizaciones, m = 1 o 2.
[0790] En algunas realizaciones, m = 0 o 2.
[0791] En algunas realizaciones, m = 0.
[0792] En algunas realizaciones, m = 1.
[0793] En algunas realizaciones, m = 2.
[0794] En algunas realizaciones, n = 0, 1 o 2.
[0795] En algunas realizaciones, n = 0 o 1.
[0796] En algunas realizaciones, n = 1 o 2.
[0797] En algunas realizaciones, n = 0 o 2.
[0798] En algunas realizaciones, n = 0.
[0799] En algunas realizaciones, n = 1.
[0800] En algunas realizaciones, n = 2.
[0801] En algunas realizaciones, m = 0 y n = 0.
[0802] En algunas realizaciones, m = 1 y n = 0.
[0803] En algunas realizaciones, m = 1 y n = 1.
[0804] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, m=1 y n=0.
[0805] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, m=1 y n=1.
[0806] En algunas realizaciones, m'= 0, 1 o 2.
[0807] En algunas realizaciones, m'= 0 o 1.
[0808] En algunas realizaciones, m'= 1 o 2.
[0809] En algunas realizaciones, m'= 0 o 2.
[0810] En algunas realizaciones, m'= 0.
[0811] En algunas realizaciones, m'= 1.
[0812] En algunas realizaciones, m'= 2.
[0813] En algunas realizaciones, n'= 0, 1 o 2.
[0814] En algunas realizaciones, n'= 0 o 1.
[0815] En algunas realizaciones, n'= 1 o 2.
[0816] En algunas realizaciones, n'= 0 o 2.
[0817] En algunas realizaciones, n'= 0.
[0818] En algunas realizaciones, n'= 1.
[0819] En algunas realizaciones, n'= 2.
[0820] En algunas realizaciones, m'= 0 y n = 0.
[0821] En algunas realizaciones, m'= 1 y n = 0.
[0822] En algunas realizaciones, m'= 2 y n = 1.
[0823] En algunas realizaciones, m'= 1 y n = 2.
[0824] donde la suma de m' y n' es 0, 1 o 3.
[0825] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, m'=1 y n'=0.
[0826] En algunas realizaciones, m''= 0, 1 o 2.
[0827] En algunas realizaciones, m''= 0 o 1.
[0828] En algunas realizaciones, m''= 1 o 2.
[0829] En algunas realizaciones, m''= 0 o 2.
[0830] En algunas realizaciones, m''= 0.
[0831] En algunas realizaciones, m''= 1.
[0832] En algunas realizaciones, m''= 2.
[0833] En algunas realizaciones, m''= 0, 1 o 2.
[0834] En algunas realizaciones, n''= 0 o 1.
[0835] En algunas realizaciones, n''= 1 o 2.
[0836] En algunas realizaciones, n''= 0 o 2.
[0837] En algunas realizaciones, n''= 0.
[0838] En algunas realizaciones, n''= 1.
[0839] En algunas realizaciones, n''= 2.
[0840] En algunas realizaciones, m''= 0 y n''= 2.
[0841] En algunas realizaciones, m"= 2 y n''= 0.
[0842] En algunas realizaciones, m"= 1 y n"= 1.
[0843] en donde la suma de m" y n" es 2.
[0844] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, m"=1 y n"=1.
[0845] El Anillo A, A' y A" y las sustituciones en el anillo A, A' y A"
[0846] E l A nillo A
[0847] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un arilo C<7>-C<10>
[0848] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros.
[0849] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 6 a 10 miembros.
[0850] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 6 miembros.
[0851] En algunas realizaciones, A es un arilo C<6>-C<10>.
[0852] En algunas realizaciones, un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1.
[0853] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N. En algunas realizaciones, A es distinto de un resto seleccionado del grupo que consiste en: pirazolilo, 2-tiofenilo, 2-furanilo o fenilo monosustituido con un R1 o R2 en la posiciónorto con respectoal enlace que conecta el fenilo al resto S(O)(NH).
[0854] En algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en: 3-furanilo, 3-tiofenilo, pirrolilo, imidazoilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, bencimidazolilo, benzotiofeno, benzofuranilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo.
[0855] En algunas realizaciones, A es tiofenilo.
[0856] En algunas realizaciones, A es tiazolilo.
[0857] En algunas realizaciones, A es pirazolilo.
[0858] En algunas realizaciones, A es imidazolilo.
[0859] En algunas realizaciones, A es pirrolilo.
[0860] En algunas realizaciones, A es oxazolilo.
[0861] En algunas realizaciones, A es furanilo.
[0862] En algunas realizaciones, A es isoxazolilo.
[0863] En algunas realizaciones, A es isotiazolilo.
[0864] En algunas realizaciones, A es triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo o 1 ,2,4-triazolilo).
[0865] En algunas realizaciones, A es piridinilo.
[0866] En algunas realizaciones, A es piridimidinilo.
[0867] En algunas realizaciones, A es pirazinilo.
[0868] En algunas realizaciones, A es piridazinilo.
[0869] En algunas realizaciones, A es triazinilo.
[0870] En algunas realizaciones, A es fenilo.
[0871] En algunas realizaciones, A es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0872] En algunas realizaciones, A es naftilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0873] En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0874] En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0875] En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0876] En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 2 R 1 u opcionalmente sustituido con 2 R2. En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 2 R1 u opcionalmente sustituido con 2 R2 En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0877] En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0878] En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
[0879] En algunas realizaciones, A es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0880] En algunas realizaciones, A es indazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0881] En algunas realizaciones, A es imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0882] En algunas realizaciones, A es pirrolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0883] En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0884] En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0885] En algunas realizaciones, A es isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0886] En algunas realizaciones, A es isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 0 2 R2.
[0887] En algunas realizaciones, A es triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
[0888] En algunas realizaciones, A es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0889] En algunas realizaciones, A es piridimidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0890] En algunas realizaciones, A es pirazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0891] En algunas realizaciones, A es piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
[0892] En algunas realizaciones, A es triazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
[0893] En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
[0894] En algunas realizaciones, A es naftilo sustituido con 1 R 1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
[0895] En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
[0896] En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
[0897] En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
[0898] En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R 1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
[0899] En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
[0900] En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
[0901] En algunas realizaciones, A es indazolilo opcionalmente sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0902] En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0903] En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0904] En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0905] En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R 1 y sustituido con 1 R2
[0906] En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0907] En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0908] En algunas realizaciones, A es imidazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0909] En algunas realizaciones, A es pirrolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0910] En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0911] En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0912] En algunas realizaciones, A es isoxazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0913] En algunas realizaciones, A es isotiazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
[0914] En algunas realizaciones, A es triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo) sustituido con 1 R 1 y sustituido con 1 R2.
[0915] En algunas realizaciones, A es piridimidinilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0916] En algunas realizaciones, A es pirazinilo sustituido con
sustituido con 1 R2
[0917] En algunas realizaciones, A es piridazinilo sustituido con R1 y sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es triazinilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
[0918] En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0919] En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0920] En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0921] En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0922] En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0923] En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0924] En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0925] En algunas realizaciones, A es indazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[0926] En algunas realizaciones, A es fenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0927] En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0928] En algunas realizaciones, A es tiofenilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0929] En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0930] En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0931] En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0932] En algunas realizaciones, A es piridilo, m es 0 y n es 0 o 1.
[0933] En algunas realizaciones, A es tiazolilo, m es 1 y n es 1.
[0934] En algunas realizaciones, A es pirazolilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0935] En algunas realizaciones, A es imidazolilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0936] En algunas realizaciones, A es pirrolilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0937] En algunas realizaciones, A es oxazolilo, m es 1 y n es 1.
[0938] En algunas realizaciones, A es furanilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0939] En algunas realizaciones, A es isoxazolilo, m es 1 y n es 1.
[0940] En algunas realizaciones, A es isotiazolilo, m es 1 y n es 1.
[0941] En algunas realizaciones, A es triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo o 1 ,2,4-triazolilo), m es 1 y n es 1.
[0942] En algunas realizaciones, A es piridinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0943] En algunas realizaciones, A es piridimidinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0944] En algunas realizaciones, A es pirazinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0945] En algunas realizaciones, A es piridazinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[0946] En algunas realizaciones, A es triazinilo, m es 1 y n es 1.
[0947] En algunas realizaciones, A es uno de los anillos descritos a continuación opcionalmente sustituido como que se dan a conocer a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[0948] /
[0949] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de FórmulaAA.
[0950] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido
[0952]
[0954] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0956]
[0958] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0960]
[0962] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0964]
[0966] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0968]
[0970] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0972]
[0974] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0976]
[0978] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0980]
[0982] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0984] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0986]
[0988] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0990]
[0992] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0994]
[0996] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[0998]
[1000] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1002]
[1004] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1006]
[1008] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1010]
[1012] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1014]
[1016] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1018]
[1020] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1022] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1024]
[1026] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1028]
[1030] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1032]
[1034] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1036]
[1038] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1040]
[1042] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1044]
[1046] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1048]
[1050] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1052]
[1054] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1056] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1058]
[1060] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1062]
[1064] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1066]
[1068] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1070]
[1072] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1074]
[1076] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1078]
[1080] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1082]
[1084] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1086]
[1087] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1088]
[1090] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1092]
[1094] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1096]
[1098] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1100]
[1102] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1104]
[1106] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1108]
[1110] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1112]
[1114] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1116]
[1118] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1120] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1122]
[1124] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1126]
[1128] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1130]
[1132] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1134]
[1136] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1138]
[1140] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1142]
[1144] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1146]
[1148] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1150]
[1152] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1154] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1156]
[1158] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1160]
[1162] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1164]
[1166] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1168]
[1170] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1172]
[1174] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1176]
[1178] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1180]
[1182] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1184]
[1186] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1188]
[1189] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1190]
[1192] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1194]
[1196] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1198]
[1200] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1202]
[1204] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1206]
[1208] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1210]
[1212] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1214]
[1216] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1218]
[1220] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1222]
[1224] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1226] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1228]
[1230] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1232]
[1234] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1236]
[1238] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1240]
[1242] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1244]
[1246] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1248]
[1250] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1252]
[1254] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1256]
[1258] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1260] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1262]
[1264] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1266]
[1268] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1270]
[1272] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1274]
[1276] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1278]
[1280] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1282]
[1284] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1286]
[1288] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1290]
[1292] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1294] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1295]
[1297] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1298]
[1300] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1301]
[1303] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1304]
[1306] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1307]
[1309] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1310]
[1312] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1313]
[1315] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1317] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1319]
[1321] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1323]
[1325] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1327]
[1329] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1331]
[1333] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1335]
[1337] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1339]
[1341] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1343]
[1345] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1347]
[1349] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1351] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1353]
[1355] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1357]
[1359] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1361]
[1363] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1365]
[1367] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1369]
[1371] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1373]
[1375] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1376]
[1378] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1380]
[1382] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1384]
[1386] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1388]
[1390] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1392]
[1394] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1396]
[1398] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1400]
[1402] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1404]
[1406] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1408] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1410]
[1412] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1414]
[1416] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1418]
[1420] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1422]
[1424] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1426]
[1428] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1430]
[1432] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1434]
[1436] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1438] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1440]
[1442] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1444]
[1446] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1448]
[1450] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1452]
[1454] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1456]
[1458] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1460]
[1462] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1464]
[1466] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1468]
[1469] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1470]
[1472] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1474]
[1476] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1478]
[1480] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1482]
[1484] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1486]
[1488] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1490]
[1492] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1494]
[1496] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1498]
[1499] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1500]
[1502] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1503]
[1505] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1506]
[1508] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1509]
[1511] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1512]
[1514] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1515]
[1517] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1518]
[1520] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1521]
[1523] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[1524] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[1525]
[1526] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[1527]
[1528] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[1531] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[1533]
[1536] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona de lo siguiente:
[1539]
[1542] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, cuando el anillo A es fenilo, luego R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<3>, alquilo C<5>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, F, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<2>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<2>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, NHCOO-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NR11R12, S(O)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[1544] en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
[1545] en donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxi C<1>-C<6>del R1 o R2 cicloalquilo C<3>-C<7>o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[1547] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[1549] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>o C<6>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>) arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[1551] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, cuando el anillo A es piridilo, luego R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<2>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, NHCOOC-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, S(O)alquilo C<1>-C<6>, S(O2)NRnR<12>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[1552] en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>;
[1553] en donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxi C<1>-C<6>del R1 o R2 cicloalquilo C<3>-C<7>o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[1555] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[1557] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>) arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[1559] E l A nillo A ' cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -1
[1561] En algunas realizaciones, A' es un heteroarilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, 6 miembros) o un arilo monocíclico o bicíclico C<6>-C<10>(por ejemplo, C6), tal como fenilo.
[1563] En algunas realizaciones, A' es un heteroarilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, 6 miembros) o un arilo monocíclico o bicíclico C<7>-C<10>(por ejemplo, C6).
[1565] En algunas realizaciones, A' es un heteroarilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, 6 miembros).
[1567] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, A' es un arilo C<6>-C<10>.
[1569] En algunas realizaciones, A' es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 2 o más heteroátomos.
[1571] En algunas realizaciones, un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo y/o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1.
[1573] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N.
[1574] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un azufre y, opcionalmente, uno o más nitrógenos.
[1575] En algunas realizaciones, A' es un arilo C6-C10.
[1576] En algunas realizaciones,A 'es distinto de pirazolilo.
[1577] En algunas realizaciones, A' es tiofenilo (por ejemplo, tiofen-3-ilo).
[1578] En algunas realizaciones, A' es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo o tiazol-3-ilo).
[1579] En algunas realizaciones, A' es pirazolilo (por ejemplo, pirazol-2-ilo).
[1580] En algunas realizaciones, A' es imidazolilo (por ejemplo, imidazol-2-ilo).
[1581] En algunas realizaciones, A' es naftilo.
[1582] En algunas realizaciones, A' es furanilo.
[1583] En algunas realizaciones, A' es piridilo.
[1584] En algunas realizaciones, A' es indazolilo.
[1585] En algunas realizaciones, A' es fenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1586] En algunas realizaciones, A' es furanilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1587] En algunas realizaciones, A' es tiofenilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1588] En algunas realizaciones, A' es tiazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1589] En algunas realizaciones, A' es pirazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1590] En algunas realizaciones, A' es piridilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1591] En algunas realizaciones, A' es indazolilo, m es 0 o 1 y n es 0, 1 o 2.
[1592] En algunas realizaciones, A' es tiazolilo, m es 1 y n es 1.
[1593] En algunas realizaciones, A' es pirazolilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1594] En algunas realizaciones, A' es imidazolilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1595] En algunas realizaciones, A' es pirrolilo, m es 1 o 2, y n es 1 o 2.
[1596] En algunas realizaciones, A' es oxazolilo, m es 1 y n es 1.
[1597] En algunas realizaciones, A' es furanilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1598] En algunas realizaciones, A' es isoxazolilo, m es 1 y n es 1.
[1599] En algunas realizaciones, A' es isotiazolilo, m es 1 y n es 1.
[1600] En algunas realizaciones, A es triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo), m es 1 y n es 1.
[1601] En algunas realizaciones, A' es piridinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1602] En algunas realizaciones, A' es piridimidinilo, m es 1 o 2, y n es 1 o 2.
[1603] En algunas realizaciones, A' es pirazinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1604] En algunas realizaciones, A' es piridazinilo, m es 1 o 2 y n es 1 o 2.
[1605] En algunas realizaciones, A' es triazinilo, m es 1 y n es 1.
[1606] En algunas realizaciones, Aesuno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento opcionalmente sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[1607] /
[1608] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
[1609] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido
[1611]
[1613] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1615]
[1617] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1619]
[1621] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1623]
[1625] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1627]
[1629] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1631]
[1633] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1635]
[1637] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1638]
[1640] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1642]
[1644] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1646]
[1648] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1650]
[1652] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1654]
[1656] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1658]
[1660] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1662]
[1664] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1666]
[1668] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1670]
[1672] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1674] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1676]
[1678] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1680]
[1682] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1684]
[1686] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1688]
[1690] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1692]
[1694] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1696]
[1698] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1700]
[1702] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1704]
[1706] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1708] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1709]
[1711] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1712]
[1714] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1715]
[1717] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1718]
[1720] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1721]
[1723] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1724]
[1726] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1727]
[1729] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1730]
[1732] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1733]
[1735] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1737]
[1739] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1741]
[1743] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1745]
[1747] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1749]
[1751] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1753]
[1755] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1757]
[1759] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1761]
[1763] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1765]
[1767] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1769] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1771]
[1773] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1775]
[1777] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1779]
[1781] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1783]
[1785] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1787]
[1789] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1791]
[1793] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1795]
[1797] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1799]
[1801] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1803]
[1804] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1806]
[1808] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1810]
[1812] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1814]
[1816] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1818]
[1820] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1822]
[1824] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1826]
[1828] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1830]
[1832] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1834]
[1836] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1838]
[1839] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1841]
[1843] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1844] R '
[1846] En alguna*s realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1848]
[1850] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1852]
[1854] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1856]
[1858] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1860]
[1862] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1864]
[1866] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1868]
[1870] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1872]
[1873] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1874]
[1876] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1878]
[1880] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1882]
[1884] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1886]
[1888] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1890]
[1892] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1894]
[1896] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1898]
[1900] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1902]
[1904] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1906] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[1908]
[1910] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1912]
[1914] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1916]
[1918] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1920]
[1922] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1924]
[1926] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1928]
[1930] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1932]
[1934] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1936]
[1937] En algunas realizaciones, el anillo A’ sustituido es
[1939]
[1941] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1943]
[1945] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1947]
[1949] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1951]
[1953] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1955]
[1957] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1959]
[1961] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1963]
[1965] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1967]
[1968] En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
[1970]
[1972] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1974]
[1976] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1978]
[1980] En algunas realizaciones, el anillo A' sustituido es
[1982]
[1984] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[1986]
[1988] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1990]
[1992] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1994]
[1996] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[1998]
[2000] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2002] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[2004]
[2006] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2008]
[2010] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2012]
[2014] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2016]
[2018] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2020]
[2022] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2024]
[2026] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2028]
[2030] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2032]
[2033] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido es
[2034]
[2036] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2038]
[2040] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2042]
[2044] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2046]
[2048] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2050]
[2052] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2054]
[2056] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2058]
[2060] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2062]
[2063] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[2065]
[2067] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2069]
[2071] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2073]
[2075] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[2077]
[2079] En algunas modalidades, el grupo A' (que puede estar sustituido) se selecciona del grupo que consiste en:
[2081]
[2082]
[2083] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[2084]
[2085]
[2087] En algunas realizaciones, el anillo A’ opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[2088]
[2089] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[2090]
[2092] En algunas realizaciones, el anillo A' opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[2093]
[2094] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona de lo siguiente:
[2096]
[2099] Enalgunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cuando el anillo A' es fenilo, luego R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<3>, alquilo C<5>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, F, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<2>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<1>-C<6>, NHCOO-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, S(O)alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NRnR<12>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[2101] en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<1>-C<6>;
[2102] en donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxi C<1>-C<6>del R1 o R2 cicloalquilo C<3>-C<7>o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[2104] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[2106] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>o C<6>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>) arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[2108] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cuando el anillo A es piridilo, luego R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO-arilo C<6>-C<10>, CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), C O<1>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<1>-C<6>, NHCOOC-alquilo C<1>-C<6>, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, S(O)alquilo C<1>-C 6, S(O2)NR<11>R<12>, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
[2109] en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), y alquinilo N H COC<1>-C<6>;
[2110] en donde cada sustituyente alquilo C<1>-C<6>y cada sustituyente alcoxi C<1>-C<6>del R1 o R2 cicloalquilo C<3>-C<7>o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo;
[2112] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[2114] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>) arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
[2116] E l A n illo A " cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -2
[2118] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N.
[2120] En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo.
[2122] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo.
[2124] En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento opcionalmente sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[2126] /
[2128] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
[2130] En algunas realizaciones, el anillo A'' opcionalmente sustituido
[2132]
[2135] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2136]
[2138] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2140]
[2142] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2144]
[2147] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2149]
[2151] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2153]
[2155] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2157]
[2159] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2161]
[2163] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2165]
[2167] E l A nillo A " cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -3
[2168] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N. En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo.
[2169] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo.
[2170] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo sustituido con 2 R1'.
[2171] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo sustituido con 2 R2'.
[2172] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo sustituido con 1 R1'. y sustituido con 1 R2
[2173] En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo sustituido con 2 R1'.
[2174] En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo sustituido con 2 R2
[2175] En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo sustituido con 1 R1' y sustituido con 1 R2.
[2176] En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento opcionalmente sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[2177] /
[2178] conecta A" al resto S(O)(NHR3)=N de la Fórmula AA.
[2179] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido
[2181]
[2183] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2185]
[2187] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2189]
[2191] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2193]
[2195] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2197]
[2199] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2200]
[2202] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2204]
[2206] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[2208]
[2210] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[2212]
[2214] E l A nillo A " cuando el com puesto e s un com puesto de Fórm ula A A -4
[2215] En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N.
[2216] En algunas realizaciones, A" es tiofen-2-ilo.
[2217] En algunas realizaciones, A" es furan-2-ilo.
[2218] En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento opcionalmente sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[2219] /
[2220] conecta A al resto S(O)(NHR3)=N de Fórmula AA.
[2221] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido
[2223]
[2225] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2226]
[2228] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2230]
[2232] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2234]
[2236] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2238]
[2240] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2242]
[2244] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2246]
[2248] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2250]
[2252] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2254]
[2256] En algunas realizaciones, el anillo A" opcionalmente sustituido es
[2258] cuando la Fórmula AA es la Fórmula AA -5
[2259] En algunas realizaciones,
[2261]
[2263] En algunas realizaciones,
[2265]
[2267] En algunas realizaciones,
[2269]
[2271] En algunas realizaciones,
[2273]
[2275] es
[2276]
[2278] En algunas realizaciones,
[2280]
[2282] En algunas realizaciones,
[2284]
[2286] En algunas realizaciones,
[2288]
[2290] Los grupos R1, R1', R2, R2', y R2»
[2291] L o s grupos R 1 y R 2
[2292] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-Ca)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2293] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o Nr 8R9
[2295] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxiM-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2297] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ci clopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
[2299] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2 - hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo. Por ejemplo, R1 es flúor.
[2301] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo; o R1 es 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[2303] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>;haloalcoxilo<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; C O -C<6>-C<10>arilo; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); C O<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heterorilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>.
[2305] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o N<r>8R9
[2307] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2309] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ci clopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O<2>)CH<3>; y S(O<2>)NR11R12.
[2311] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor.
[2313] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2 - hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor.
[2315] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2316] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1 ,2-dihidroxi-2-propilo; y 1 ,2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2317] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9.
[2318] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2319] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15.
[2320] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2321] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2322] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de:
[2324]
[2326] En algunas realizaciones, uno o más R1 es independientemente alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2327] En determinadas realizaciones, uno o más R1 se selecciona(n) independientemente de: (metilamino)metilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (2,2,2-trifluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-ilo)aminometilo; (ciclobutil)(metil)aminometilo; 1-(ciclobutil)amino-et-1-ilo; isopropilaminometilo; (ciclobutil)aminometilo; cicloheptilaminometilo; tetrahidropiranilaminometilo; sec-butilaminometilo; etilaminometilo; alilaminometilo; (2,2-difl uoroet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)(metil)aminometilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-ilo; y dimetilamino(ciclopropil)metilo (por ejemplo, uno o más R1 es dimetilaminometilo o metilaminometilo).
[2328] En algunas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1 es etilo o difluorometilo.
[2329] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1-C 6. Por ejemplo, R1 es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2330] En determinadas de cualquiera de las realizaciones anteriores de R1, uno o más R2 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxilo C<1>-C<6>y halo.
[2331] En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico (por ejemplo, anillo carbocíclico C<5>o C6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>(además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>(por ejemplo, isopropoxilo), O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, azetidinilo u oxetanilo) y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9 (por ejemplo, amino, metilamino o dimetilamino), =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
[2333] En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<5>-C<6>monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino; o
[2335] R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados juntos, forman independientemente
[2337]
[2340] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo,
[2342] en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino; en donde el asterisco representa un punto de unión a un átomo de carbono; y
[2344] representa un punto de unión a un átomo de carbono o nitrógeno.
[2346] En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<12>espirocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino.
[2348] En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico espirocíclico bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es (son) un (os) átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>(además de los átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino.
[2350] En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes.
[2351] En algunas realizaciones, R1 y R2 son iguales.
[2352] En algunas realizaciones, R1 está enparaometacon respecto a R2
[2353] En algunas realizaciones, R1 está enparauortocon respecto a R2
[2354] En algunas realizaciones, R1 está enortoometacon respecto a R2
[2355] En algunas realizaciones, R1 está enparacon respecto a R2
[2356] En algunas realizaciones, R1 está enmetacon respecto a R2.
[2357] En algunas realizaciones, R1 está enortocon respecto a R2
[2358] L o s G ru po s R 1 y R 2 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -1
[2359] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2360] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o Nr 8R9
[2361] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2362] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ci clopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O<2>)CH<3>; y S(O<2>)NR11R12.
[2363] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo; o R1 es 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[2364] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2 - hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo. Por ejemplo, R1 es flúor.
[2365] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>;haloalcoxilo<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; C O -C<6>-C<10>arilo; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); C O<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heterorilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>.
[2366] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o NR8R9.
[2367] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1-ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2368] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1-ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
[2369] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor.
[2370] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor.
[2371] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2372] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2 - ilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; y 1 ,2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2373] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9.
[2374] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2375] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15
[2376] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2377] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2378] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de:
[2380]
[2382] En algunas realizaciones, uno o más R1 es independientemente alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2383] En determinadas realizaciones, uno o más R1 se selecciona(n) independientemente de: (metilamino)metilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (2,2,2-trifluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-ilo)aminometilo; (ciclobutil)(metil)aminometilo; 1-(ciclobutil)amino-et-1-ilo; isopropilaminometilo; (ciclobutil)aminometilo; cicloheptilaminometilo; tetrahidropiranilaminometilo; sec-butilaminometilo; etilaminometilo; alilaminometilo; (2,2-difl uoroet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)(metil)aminometilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1 -dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1 -ilo; 1 -dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1 -ilo; y dimetilamino(ciclopropil)metilo (por ejemplo, uno o más R1 es dimetilaminometilo o metilaminometilo).
[2385] En algunas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1 es etilo o difluorometilo.
[2387] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1-C 6. Por ejemplo, R1 es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2389] En determinadas de cualquiera de las realizaciones anteriores de R1, uno o más R2 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxilo C<1>-C<6>y halo.
[2391] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico (por ejemplo, anillo carbocíclico C<5>o C6) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>(además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo), alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>(por ejemplo, isopropoxilo), cicloalquilo O C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo S(O<2>)C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, azetidinilo u oxetanilo), y CO N R8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>) arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9 (por ejemplo, amino, metilamino o dimetilamino), =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[2393] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<5>-C<6>monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino; o
[2395] R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados juntos, forman independientemente
[2397]
[2400] cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo,
[2401] en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino; en donde el asterisco representa un punto de unión a un átomo de carbono; y
[2403] \
[2405] representa un punto de unión a un átomo de carbono o nitrógeno.
[2407] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<12>espirocíclico bicíclico, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino.
[2409] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico espirocíclico bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es (son) un (os) átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>(además de los átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, metilo, isopropoxilo, azetidinilo, oxetanilo, en donde el metilo, isopropoxilo, azetidinilo y oxetanilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, flúor, amino, metilamino y dimetilamino.
[2411] L o s G ru po s R 1 y R 2 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -2
[2413] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9, u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2415] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o N<r>8R9.
[2417] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2419] En algunas realizaciones, R1 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ci clopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O<2>)CH<3>; y S(O<2>)NR11R12.
[2421] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2 - hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo. Por ejemplo, R1 es flúor.
[2423] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1, cuando está presente, es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo; o R 1 es 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[2424] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>;haloalcoxilo<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; C O -C<6>-C<10>arilo; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); C O<1>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heterorilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>.
[2425] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o Nr 8R9.
[2426] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1 ,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O2)NR11R12.
[2427] En algunas realizaciones, R2 cuando está presente se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 - hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ci clopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
[2428] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor.
[2429] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2 - hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor.
[2430] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2431] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; y 1 ,2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2432] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9
[2433] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2434] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15
[2435] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2436] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2437] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de:
[2440] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 > 1), uno o más R1 es
[2442]
[2445] En algunas realizaciones, uno o más R1 es independientemente alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2447] En determinadas realizaciones, uno o más R1 se selecciona(n) independientemente de: (metilamino)metilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (2,2,2-trifluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-ilo)aminometilo; (ciclobutil)(metil)aminometilo; 1-(ciclobutil)amino-et-1-ilo; isopropilaminometilo; (ciclobutil)aminometilo; cicloheptilaminometilo; tetrahidropiranilaminometilo; sec-butilaminometilo; etilaminometilo; alilaminometilo; (2,2-difl uoroet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)(metil)aminometilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1 -dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1 -ilo; 1 -dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1 -ilo; y dimetilamino(ciclopropil)metilo (por ejemplo, uno o más R1 es dimetilaminometilo o metilaminometilo).
[2449] En algunas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1 es etilo o difluorometilo.
[2451] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1-C 6. Por ejemplo, R1 es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2453] En determinadas de cualquiera de las realizaciones anteriores de R1, uno o más R2 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxilo C<1>-C<6>y halo.
[2455] En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O), y S(O)<2>, cuando el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula AA-2, y en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, CO O -alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y CO N R8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C6-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[2457] L o s G ru po s R 1 y R 2' cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -3
[2459] En algunas realizaciones, R1', cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxi C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxi C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>;haloalcoxilo C<1>-C<6>; Cl; Br; I; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<2>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2460] En algunas realizaciones, R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo o NR8R9.
[2461] En algunas realizaciones, R1', cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; isopropilo; etilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1-ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1-hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; 1-(dimetilamino)etilo; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12. En algunas de estas realizaciones, Rr es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo. Por ejemplo, Rr es 2-hidroxil-2-propilo. Como otro ejemplo, Rr es 1,2-dihidroxi-2-propilo.
[2462] En algunas realizaciones, R1', cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; 1-(dimetilamino)etilo; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12. Por ejemplo, Rr es 2-hidroxil-2-propilo.
[2463] En algunas realizaciones, R2', cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; Cl; Br; I; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<2>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2464] En algunas realizaciones, R2, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o Nr 8R9.
[2465] En algunas realizaciones, R2', cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; isopropilo; etilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxil-1-ciclobutilo; 1 -hidroxil-1 -ciclopentilo; 1-hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; 1-(dimetilamino)etilo; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12. Por ejemplo, R2’ es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R2’ es 2-hidroxil-2-propilo; o R2’ es 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[2466] En algunas realizaciones, R2', cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; 1-(dimetilamino)etilo; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12. Por ejemplo, R2'es 2-hidroxil-2-propilo.
[2467] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<2>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2468] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; y 1,2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2469] En algunas realizaciones, uno o más R1' cuando están presentes es independientemente un alquilo C<2>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9
[2470] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1' se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2471] En algunas realizaciones, uno o más R1' cuando están presentes es independientemente un alquilo C<2>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15.
[2472] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1’ se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2473] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1’ se seleccionan independientemente de 1 -(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2474] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1' se seleccionan independientemente de:
[2476]
[2479] En algunas realizaciones, uno o más R1’ es independientemente alquilo C<2>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2480] En determinadas realizaciones, uno o más R1’ se selecciona(n) independientemente de: 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (1-(ciclobutil)amino-et-1-ilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-ilo; y 1-dimetilamino-2,2,2-trimetiletil-1-ilo. En algunas realizaciones, uno o más R1’ es alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1’ es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1’ es etilo o difluoroetilo.
[2481] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R1’ es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2482] En determinadas de cualquiera de las realizaciones anteriores de R1’, uno o más R2’ se seleccionan independientemente de alquilo C<2>-C<6>, alquilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<2>-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxilo C<1>-C<6>. Br, Cl, e I.
[2483] En algunas realizaciones, un par de Rry R2' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, cicloalquilo O C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>) arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>; alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[2484] En algunas realizaciones, R1’ y R2’ son iguales.
[2485] En algunas realizaciones, R1’ y R2’ son diferentes.
[2486] En algunas realizaciones, R1’ está enmetacon respecto a R2
[2487] En algunas realizaciones, R1’ está enortocon respecto a R2.
[2488] R 1 y R 2" cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -4
[2489] En algunas realizaciones, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C6, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO ­ alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<2>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; c O n R8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2490] En algunas realizaciones, R1, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o NR8R9.
[2491] En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1 ,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O<2>)NR11R12.
[2492] En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3 -dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
[2493] En determinadas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; 1 ,2-dihidroxi-2-propilo; hidroximetilo; (metilamino)metilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, R1 es 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo; o R 1 es 1 ,2-dihidroxi-2-propilo).
[2494] En algunas realizaciones, R1, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, R1 es 2-hidroxil-2-propilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, R1 es flúor.
[2495] En algunas realizaciones, R2" es flúor.
[2496] En algunas realizaciones, R2" es metilo.
[2497] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2498] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; y 1, 2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2499] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9
[2500] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonN)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2501] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15.
[2502] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2503] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2504] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de:
[2506]
[2507] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 > 1), uno o más R1 es
[2509]
[2512] En algunas realizaciones, uno o más R1 es independientemente alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2514] En determinadas realizaciones, uno o más R1 se selecciona(n) independientemente de: (metilamino)metilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (2,2,2-trifluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-ilo)aminometilo; (ciclobutil)(metil)aminometilo; 1-(ciclobutil)amino-et-1-ilo; isopropilaminometilo; (ciclobutil)aminometilo; cicloheptilaminometilo; tetrahidropiranilaminometilo; sec-butilaminometilo; etilaminometilo; alilaminometilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)(metil)aminometilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-ilo; y dimetilamino(ciclopropil)metilo (por ejemplo, uno o más R1 es dimetilaminometilo o metilaminometilo).
[2516] En algunas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1 es etilo o difluorometilo.
[2518] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1-C 6. Por ejemplo, R1 es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2520] En algunas realizaciones, un par de R1 y R2"en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<12>monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N<h>, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C<1>-C<6>, OS(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-arilo C<6>-C<10>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C<1>-C<6>, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9.
[2522] En algunas realizaciones, R1 y R2» son iguales.
[2524] En algunas realizaciones, R1 y R2» son diferentes.
[2526] En algunas realizaciones, R1 está enmetacon respecto a R2».
[2528] En algunas realizaciones, R1 está enortocon respecto a R2».
[2530] R 1 y R 2"cuando la Fórm ula AA e s la Fórm ula A A -5
[2532] En algunas realizaciones, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR8R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C6, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está además opcionalmente sustituido con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C<6>; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<2>-alquilo C<1>-C<6>; CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>; OCO-alquilo C<1>-C<6>; OCO-arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NH-alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O)-alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>.
[2533] En algunas realizaciones, R1, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo o NR8R9.
[2534] En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 1 ,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; flúor; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3;y S(O<2>)NR11R12.
[2535] En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; metilo; difluorometilo, isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1-hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxil-1-ciclopentilo; 1 -hidroxil-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3 -dioxolan-2-ilo; CO CH<3>; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
[2536] En algunas realizaciones, R1, se selecciona del grupo que consiste en metilo; etilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo o 1 ,2-dihidroxi-2-propilo (por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo; o R1 es 1 ,2-dihidroxi-2-propilo). En algunas realizaciones, R1, se selecciona del grupo que consiste en metilo; difluorometilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; (dimetilamino)metilo; y flúor. Por ejemplo, R1 es 2-hidroxil-2-propilo. Por ejemplo, R1 es flúor.
[2537] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo.
[2538] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-hidroxil-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxil-2-propilo; 1,2-dihidroxi-2-propilo; y 1 ,2,3-trihidroxi-2-propilo.
[2539] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9
[2540] En algunas de estas realizaciones, uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-amino-2-hidroxil-prop-2-ilo; 1-acetamido-2-hidroxil-prop-2-ilo; y 1-(terc-butoxicarbonil)amino-2-hidroxil-prop-2-ilo.
[2541] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es independientemente un alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más hidroxilo y sustituido adicionalmente con uno o más (por ejemplo, uno) R15
[2542] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1 o 2), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; 1-(2-benciloxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo; y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2543] En determinadas de estas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de 1-(2-hidroxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo y 1-(2-metoxietoxi)-2-hidroxil-2-propilo.
[2544] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 = 1), uno o más R1 se seleccionan independientemente de:
[2546]
[2548] En determinadas realizaciones (por ejemplo, a2 > 1), uno o más R1 es
[2550]
[2552] En algunas realizaciones, uno o más R1 es independientemente alquilo C<1>-C<6>sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9 y además opcionalmente sustituido con uno o más halo.
[2553] En determinadas realizaciones, uno o más R1 se selecciona(n) independientemente de: (metilamino)metilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (2,2,2-trifluoroet-1-ilo)(metil)aminometilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; 2-((metil)aminometil)-prop-2-ilo; 2-((metil)amino)-prop-2-ilo; (metil)(ciclopropilmetil)aminometilo; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-ilo)aminometilo; (ciclobutil)(metil)aminometilo; 1 (cidobutil)amino-et-l-ilo; isopropilaminometilo; (cidobutil)aminometilo; cicloheptilaminometilo; tetrahidropiranilaminometilo; sec-butilaminometilo; etilaminometilo; alilaminometilo; (2,2-difluoroet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)aminometilo; (2-metoxiet-1-ilo)(metil)aminometilo; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-ilo; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-ilo; y dimetilamino(ciclopropil)metilo (por ejemplo, uno o más R1 es dimetilaminometilo o metilaminometilo).
[2554] En algunas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo. En determinadas realizaciones, uno o más R1 es alquilo C<2>-C<6>que está opcionalmente sustituido con uno o más halo. Como ejemplos no limitativos, R1 es etilo o difluorometilo.
[2555] En algunas realizaciones, uno o más R1 cuando están presentes es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo y además opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C 1-C 6. Por ejemplo, R1 es 5-metil-oxazolidin-2-ona-5-ilo.
[2556] En determinadas de cualquiera de las realizaciones anteriores de R1, uno o más R2 se seleccionan independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxilo C<1>-C<6>y halo.
[2557] En algunas realizaciones, R2" es flúor.
[2558] En algunas realizaciones, R2" es metilo.
[2559] Las variables o y p
[2560] En algunas realizaciones, o = 1 o 2.
[2561] En algunas realizaciones, o = 1.
[2562] En algunas realizaciones, o = 2.
[2563] En algunas realizaciones, p = 0, 1, 2, o 3.
[2564] En algunas realizaciones, p = 0.
[2565] En algunas realizaciones, p = 1.
[2566] En algunas realizaciones, p = 2.
[2567] En algunas realizaciones, o = 1 y p = 0.
[2568] En algunas realizaciones, o = 2 y p = 0.
[2569] En algunas realizaciones, o = 1 y p = 1.
[2570] En algunas realizaciones, o = 1 y p = 2.
[2571] En algunas realizaciones, o = 2 y p = 1.
[2572] En algunas realizaciones, o = 2 y p = 2.
[2573] En algunas realizaciones, o = 2 y p = 3.
[2574] El anillo B y sustituciones en el anillo B
[2575] En algunas realizaciones, B es piridilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 2-piridilo o un N-óxido de este, 3-piridilo o un N-óxido de este, o 4-piridilo o un N-óxido del mismo).
[2576] En algunas realizaciones, B es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo).
[2577] En algunas realizaciones, B es un N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-piridilo, N-óxido de 3-piridilo o N-óxido de 4-piridilo).
[2578] En algunas realizaciones, B es pirimidinilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 4-pirimidinilo o un N-óxido de este, o 5-pirimidinilo o un N-óxido del mismo).
[2579] En algunas realizaciones, B es piridazinilo.
[2580] En algunas realizaciones, B es pirazinilo.
[2581] En algunas realizaciones, B es triazinilo.
[2582] En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento, sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[2583] /
[2584] conecta B con el grupo NHC(O) de la fórmula AA.
[2585] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2587]
[2589] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2591]
[2593] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2595]
[2597] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2599]
[2601] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2603]
[2605] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2607]
[2609] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2610]
[2612] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2614]
[2616] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2618]
[2620] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2622]
[2624] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2626]
[2628] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2630]
[2632] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2634]
[2636] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2638]
[2639] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2641]
[2643] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2645]
[2647] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2649]
[2651] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2653]
[2655] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2657]
[2659] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2661]
[2663] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2665]
[2667] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2669] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2671]
[2673] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2675]
[2677] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2679]
[2681] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2683]
[2685] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2687]
[2689] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2691]
[2693] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2695]
[2696] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2698]
[2700] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2702]
[2704] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2706]
[2708] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2710]
[2712] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2714]
[2716] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2718]
[2720] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2722]
[2724] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2726] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2728]
[2730] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2732]
[2734] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2736]
[2738] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2740]
[2742] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2744]
[2746] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2748]
[2750] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2752]
[2753] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2755]
[2757] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2759]
[2761] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2763]
[2765] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2767]
[2769] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2771]
[2773] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2775]
[2777] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2779]
[2781] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2783] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2785]
[2787] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2789]
[2791] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2793]
[2795] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2797]
[2799] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2801]
[2803] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2805]
[2807] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2809] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2811]
[2813] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2815]
[2817] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2819]
[2821] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2823]
[2825] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2827]
[2829] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2831]
[2833] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2835] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2837]
[2839] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2841]
[2843] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2845]
[2847] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2849]
[2851] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2853]
[2855] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2857] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2859]
[2861] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2863]
[2865] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2867]
[2869] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2871]
[2873] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[2875]
[2876]
[2877] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[2878]
[2880] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[2881]
[2882] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[2884]
[2885] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es:
[2887]
[2889] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es:
[2891]
[2893] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2895]
[2897] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[2899]
[2901] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2903]
[2904] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[2906]
[2908] E l Anillo B cuando la Fórmula AA es la Fórmula A A -1
[2909] En algunas realizaciones, B es piridilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 2-piridilo o un N-óxido de este, 3-piridilo o un N-óxido de este, o 4-piridilo o un N-óxido del mismo).
[2910] En algunas realizaciones, B es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo).
[2911] En algunas realizaciones, B es un N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-piridilo, N-óxido de 3-piridilo o N-óxido de 4-piridilo).
[2912] En algunas realizaciones, B es pirimidinilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 4-pirimidinilo o un N-óxido de este, o 5-pirimidinilo o un N-óxido del mismo).
[2913] En algunas realizaciones, B es piridazinilo.
[2914] En algunas realizaciones, B es pirazinilo.
[2915] En algunas realizaciones, B es triazinilo.
[2916] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2918]
[2920] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2922]
[2924] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2926]
[2928] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2930]
[2932] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2934]
[2935] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2937]
[2939] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2941]
[2943] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2945]
[2947] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2949]
[2951] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2953]
[2955] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2957]
[2959] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2961]
[2963] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2965] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2967]
[2969] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2971]
[2973] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2975]
[2977] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2979]
[2981] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2983]
[2985] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2987]
[2989] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2991] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2993]
[2995] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[2997]
[2999] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3001]
[3003] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3005]
[3007] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3009]
[3011] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3013]
[3015] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3017] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3019]
[3021] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3023]
[3025] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3027]
[3029] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3031]
[3033] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3035]
[3037] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3039]
[3041] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3043]
[3044] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3046]
[3048] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3050]
[3052] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3054]
[3056] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3058]
[3060] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3062]
[3064] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3066]
[3068] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3070]
[3072] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3074] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3076]
[3078] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3080]
[3082] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3084]
[3086] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3088]
[3090] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3092]
[3094] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3096]
[3098] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3100] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3102]
[3104] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3106]
[3108] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3110]
[3112] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3114]
[3116] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3118]
[3120] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3122]
[3124] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3126] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3128]
[3130] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3132]
[3134] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3136]
[3138] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3140]
[3142] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3144]
[3146] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3148]
[3150] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3152] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3154]
[3156] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3158]
[3160] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3162]
[3164] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3166]
[3168] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3170]
[3172] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3174]
[3176] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3178] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3180]
[3182] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3184]
[3186] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3188]
[3190] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3192]
[3194] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3196]
[3198] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3200]
[3202] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3204] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3205]
[3206] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3207]
[3208]
[3210] ).
[3211] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3212]
[3213] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3214]
[3215] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es:
[3217]
[3219] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es:
[3221]
[3223] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3225]
[3227] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[3229]
[3231] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3233]
[3235] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[3237]
[3239] E l Anillo B cuando la Fórmula AA es la Fórmula A A -2
[3240] En algunas realizaciones, B es piridilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 2-piridilo o un N-óxido de este, 3-piridilo o un N-óxido de este, o 4-piridilo o un N-óxido del mismo).
[3241] En algunas realizaciones, B es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo).
[3242] En algunas realizaciones, B es un N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-piridilo, N-óxido de 3-piridilo o N-óxido de 4-piridilo).
[3243] En algunas realizaciones, B es pirimidinilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 4-pirimidinilo o un N-óxido de este, o 5-pirimidinilo o un N-óxido del mismo).
[3244] En algunas realizaciones, B es piridazinilo.
[3245] En algunas realizaciones, B es pirazinilo.
[3246] En algunas realizaciones, B es triazinilo.
[3247] En algunas realizaciones, B es un heteroarilo de 6 miembros que incluye de 1-2 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos.
[3248] En algunas realizaciones, B es un piridonilo N-sustituido (por ejemplo, pirid-2-on-4-ilo N-sustituido).
[3249] En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento, sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[3251] /
[3252] conecta B con el grupo NHC(O) de la fórmula AA.
[3253] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3255]
[3257] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3259]
[3261] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3263]
[3265] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3267]
[3269] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3271]
[3273] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3275]
[3277] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3278]
[3280] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3282]
[3284] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3286]
[3288] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3290]
[3293] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3295]
[3297] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3299]
[3301] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3303]
[3305] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3307] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3309]
[3311] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3313]
[3315] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3317]
[3319] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3321]
[3323] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3325]
[3327] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3329]
[3331] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3333] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3335]
[3337] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3339]
[3341] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3343]
[3345] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3347]
[3349] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3351]
[3353] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3355]
[3357] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3359] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3361]
[3363] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3365]
[3367] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3369]
[3371] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3373]
[3375] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3377]
[3379] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3381]
[3383] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3385] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3387]
[3389] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3391]
[3393] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3395]
[3397] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3399]
[3401] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3403]
[3405] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3407]
[3410] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3412] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3414]
[3416] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3418]
[3420] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3422]
[3424] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3426]
[3428] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3430]
[3432] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3434]
[3436] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3438] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3440]
[3442] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3444]
[3446] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3448]
[3450] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3452]
[3454] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3456]
[3458] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3460]
[3463] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3465] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3467]
[3469] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3471]
[3473] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3475]
[3477] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3479]
[3481] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3483]
[3485] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3487]
[3489] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3491] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3493]
[3495] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3497]
[3499] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3501]
[3504] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3506]
[3508] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3510]
[3512] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3514]
[3516] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3518] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3520]
[3522] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3524]
[3526] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3528]
[3530] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3532]
[3534] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3536]
[3538] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3540] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es:
[3541]
[3543] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es:
[3544]
[3546] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3547]
[3548] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3550] ).
[3551] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3553]
[3554] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3556]
[3557]
[3558] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es:
[3560]
[3562] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es:
[3564]
[3566] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3568]
[3570] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[3572]
[3574] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3576]
[3578] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B es
[3580]
[3581] E l A n illo B cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -3
[3582] En algunas realizaciones, B es piridilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 2-piridilo o un N-óxido de este, 3-piridilo o un N-óxido de este, o 4-piridilo o un N-óxido del mismo).
[3583] En algunas realizaciones, B es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo).
[3584] En algunas realizaciones, B es un N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-piridilo, N-óxido de 3-piridilo o N-óxido de 4-piridilo).
[3585] En algunas realizaciones, B es pirimidinilo o un N-óxido de este (por ejemplo, 4-pirimidinilo o un N-óxido de este, o 5-pirimidinilo o un N-óxido del mismo).
[3586] En algunas realizaciones, B es piridazinilo.
[3587] En algunas realizaciones, B es pirazinilo.
[3588] En algunas realizaciones, B es triazinilo.
[3589] En algunas realizaciones, B es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento, sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[3590] /
[3591] conecta B con el grupo NHC(O) de la fórmula AA.
[3592] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3594]
[3596] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3598]
[3600] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3602]
[3604] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3606]
[3608] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3610]
[3611] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3613]
[3615] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3617]
[3619] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3621]
[3623] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3625]
[3627] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3629]
[3631] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3633]
[3635] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3637]
[3639] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3641] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3643]
[3645] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3647]
[3649] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3651]
[3653] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3655]
[3657] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3659]
[3661] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3663]
[3665] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3667] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3669]
[3671] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3673]
[3675] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3677]
[3679] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3681]
[3683] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3685]
[3687] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3689]
[3691] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3693] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3695]
[3697] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3699]
[3701] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3703]
[3705] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3707]
[3709] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3711]
[3713] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3715]
[3717] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3719]
[3720] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3722]
[3724] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3726]
[3728] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3730]
[3732] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3734]
[3736] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3738]
[3740] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3742]
[3744] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3746]
[3748] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3750] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3752]
[3754] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3756]
[3758] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3760]
[3762] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3764]
[3766] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3768]
[3770] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3772]
[3774] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3776] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3778]
[3780] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3782]
[3784] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3786]
[3788] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3790]
[3792] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3794]
[3796] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3798]
[3800] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3802] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3804]
[3806] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3808]
[3810] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3812]
[3815] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3817]
[3819] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3821]
[3823] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3825]
[3827] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3829] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3831]
[3833] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3835]
[3837] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3839]
[3841] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3843]
[3845] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3847]
[3849] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3851]
[3853] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3855] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3857]
[3859] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3861]
[3863] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3865]
[3867] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3869]
[3871] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3873]
[3875] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[3877]
[3879] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3880] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3881]
[3882] ).
[3883] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3885]
[3886] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[3888]
[3889] E l A nillo B ' cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -4
[3890] En algunas realizaciones, B' es 2-piridilo o 3-piridilo, o un N-óxido de los mismos.
[3891] En algunas realizaciones, B' es 2-piridilo.
[3892] En algunas realizaciones, B' es 3-piridilo.
[3893] En algunas realizaciones, B' es N-óxido de 2-piridilo.
[3894] En algunas realizaciones, B' es N-óxido de 3-piridilo.
[3895] En algunas realizaciones, B' es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento, sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[3896] /
[3897] conecta B' con el grupo NHC(O) de la fórmula AA.
[3898] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3900]
[3902] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3904]
[3906] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3908]
[3910] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3912]
[3914] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3916]
[3918] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3920]
[3922] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3923]
[3925] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3927]
[3929] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3931]
[3933] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3935]
[3937] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3939]
[3941] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3943]
[3945] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3947]
[3949] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3951] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3953]
[3955] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3957]
[3959] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3961]
[3963] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3965]
[3967] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3969]
[3971] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3973]
[3975] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3977] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3979]
[3981] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3983]
[3986] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3988]
[3990] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3992]
[3994] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[3996]
[3998] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4000]
[4002] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4004] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4006]
[4008] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4010]
[4012] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4014]
[4016] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4018]
[4020] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4022]
[4024] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4026]
[4028] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4030] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4032]
[4034] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4036]
[4038] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4040]
[4042] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4044]
[4046] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4048]
[4050] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4052]
[4054] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4056] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4058]
[4060] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4062]
[4064] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4066]
[4068] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B' es
[4070]
[4072] En algunas realizaciones, el anillo B' sustituido es
[4074]
[4076] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B' es
[4078]
[4080] E l A nillo B",
[4081] En algunas realizaciones, B" es 4-piridilo.
[4082] En algunas realizaciones, B" es N-óxido de 4-piridilo.
[4083] En algunas realizaciones, B" es uno de los anillos que se describen a continuación en el presente documento, sustituido como se describe a continuación en el presente documento, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
[4084] /
[4085] conecta B" con el grupo YC(O) de la fórmula AA.
[4086] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4088]
[4090] En algunas realizaciones, el anillo B'' sustituido es
[4092]
[4094] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4096]
[4098] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4100]
[4102] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4104]
[4106] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4108]
[4110] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4112]
[4114] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4116] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4117]
[4119] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4120]
[4122] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4123]
[4125] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4127]
[4129] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4131] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4133]
[4135] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4137]
[4139] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4141]
[4143] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4145]
[4147] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4149]
[4151] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4153]
[4155] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4157] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4159]
[4161] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4163]
[4165] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4167]
[4169] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4171]
[4173] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4175]
[4177] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4179]
[4181] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4183] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4185]
[4187] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4189]
[4191] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4193]
[4195] En algunas realizaciones, el anillo B"' sustituido es
[4197]
[4199] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B"' se selecciona del grupo que consiste en:
[4201]
[4203] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B" se selecciona del grupo que consiste en:
[4204] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B" se selecciona del grupo que consiste en:
[4205]
[4207] ).
[4208] En algunas realizaciones, el anillo sustituido B" se selecciona del grupo que consiste en:
[4209]
[4210] En algunas realizaciones, el anillo B" sustituido es
[4212]
[4215] En algunas de estas realizaciones, el anillo sustituido B'' es
[4217]
[4220] Los grupos R6, R6', R6", R7, y R7'
[4222] Los grupos R6 y R7
[4224] En algunas realizaciones R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C i­
[4225] Ca, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, C O<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquil alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), 0C0(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros),
[4226] arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-Ca, N(alquilo C<1>-Ca)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo
[4227] C<1>-Ca, S(O<2>)alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-Ca,
[4229] En algunas realizaciones, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, haloalcoxi C<1>-Ca, halo, CN, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-Ca; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a a miembros, en donde el alquilo C<1>-Ca,
[4230] haloalquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a a miembros está opcionalmente sustituido con uno
[4231] o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxi
[4232] C<1>-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a a miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo
[4233] de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a a miembros), NHCO-alquilo C<1>-Ca, NHCO-arilo Ca-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a a miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-Ca.
[4235] En algunas realizaciones, Ra y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un alquilo C<2>-Ca, haloalquilo
[4236] C<2>-Ca, haloalcoxilo C<1>-Ca, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-Ca, CO<2>alquilo C<1>-Ca, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-Ca, N(alquilo C<1>-Ca)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C S(O<2>)alquilo C<1>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-Ca,
[4238] en donde Ra y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[4239] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxi C<1>-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-Ca, OCO-arilo
[4240] Ca-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-Ca,
[4241] NHCO-arilo Ca-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-Ca, ariloxi Ca-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-Ca; y en donde el alquilo C<1>-Ca o alcoxi C<1>-Ca con el que Ra o R7
[4242] está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo Ca-C<10>o NR8R9, o en donde Ra o R7
[4243] está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que
[4244] contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4246] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo Ca-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente
[4247] sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-Ca y O-alquilo C<1>-Ca;
[4249] o un par de Ra y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4250] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4251] S, S(O) y S(O)<2>, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4252] halo, oxo, alquilo C<1>-Ca, alcoxilo C<1>-Ca, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-Ca, arilo Ca-C<10>, y CONR8R9
[4253] En algunas realizaciones R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C6, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4254] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4256] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4258] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4259] En algunas realizaciones, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de un alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ce-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4261] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4263] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4265] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4266] En algunas realizaciones R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C6, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4267] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7
[4268] está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7
[4269] está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que
[4270] contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4272] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente
[4273] sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4275] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4276] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4277] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4278] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4280] En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C7, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4282] En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>,
[4283] halo, cicloalquilo C<3>-C<7>y arilo C<6>-C<10>.
[4285] En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>y
[4286] cicloalquilo C3-C7.
[4288] En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo. Por ejemplo, cada R6 es isopropilo.
[4290] En algunas realizaciones, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste
[4291] en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, aril heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el
[4292] alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente
[4293] sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo,
[4294] alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
[4295] arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4297] En algunas realizaciones, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste
[4298] en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4300] En algunas realizaciones, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste
[4301] en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4303] En algunas realizaciones, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los
[4304] conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de
[4305] 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4306] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4307] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4309] En algunas realizaciones, al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que
[4310] los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico
[4311] está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10,
[4312] COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[4314] En algunas realizaciones (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los
[4315] conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de
[4316] 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente
[4317] de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4318] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más oxo, CH<3>, o hidroxilo. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido con un CH<3>. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido geminalmente con dos CH<3>.
[4320] En algunas realizaciones (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<7>, en donde el anillo carbocíclico C<7>es un espirociclo bicíclico, en donde el espirociclo bicíclico comprende un anillo de 5 miembros y un anillo de 3 miembros.
[4322] En algunas realizaciones, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4324] un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4325] L o s G ru p o s R 6>> y R 7 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -1
[4327] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R6» se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, c O n R8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4329] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C<6>-C<10>, y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>; y
[4331] en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxilo C<1>-C<6>que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4333] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C<6>;
[4335] o un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9;
[4337] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R6" se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, arilo Ce-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4338] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R6" se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, halo, cicloalquilo C<3>-C<7>y arilo C<6>-C<10>.
[4340] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R6" se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[4342] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R6"se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo. Por ejemplo, cada R6"es isopropilo.
[4344] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4346] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -1, R7 se selecciona cada uno de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4347] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4349] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, cada R7, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4351] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4353] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, N<r>8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[4355] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1 (cuando un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más oxo, CH<3>, o hidroxilo. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido con un CH<3>. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido geminalmente con dos CH<3>.
[4357] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1 (cuando un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<7>, en donde el anillo carbocíclico C<7>es un espirociclo bicíclico, en donde el espirociclo bicíclico comprende un anillo de 5 miembros y un anillo de 3 miembros.
[4358] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R6" se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>,<c>O<n>R8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4360] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>, o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4362] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4364] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R6" se selecciona de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C6, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4366] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, Cl, Br, I, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6" está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>, o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4368] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4370] R7 se selecciona de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxilo C<2>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C6, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>, y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxilo C<1>-C<6>que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>, y O-alquilo C<1>-C<6>;
[4372] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4374] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, R6" se selecciona de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>,
[4375] S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4377] en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, Cl, Br, I, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo
[4378] C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>,
[4379] NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>que R6" está sustituido
[4380] está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>, o NR8R9, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4382] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4384] R7 se selecciona de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-alquilo
[4385] C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3
[4386] a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9,
[4387] =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo
[4388] de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en
[4389] donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de
[4390] cinco a siete miembros o anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C<6>;
[4392] o un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4393] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4394] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4395] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4397] En algunas realizaciones, cada uno de R6" y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[4398] Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4400] un par de R6" y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4401] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4402] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4403] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4405] L o s G ru p o s R 6 y R 7 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -2
[4407] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2 R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente
[4408] de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>,
[4409] CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C i-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4411] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4413] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4415] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4416] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4418] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4420] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4421] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CO N R8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4423] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, halo, cicloalquilo C<3>-C<7>y arilo C<6>-C<10>.
[4424] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4426] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[4428] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, fluoro y fenilo. Por ejemplo, cada R6 es isopropilo.
[4430] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4432] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C7, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4434] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4436] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4438] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[4440] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2 (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más oxo, CH<3>, o hidroxilo. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido con un CH<3>. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido geminalmente con dos CH<3>.
[4442] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2 (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.), el anillo carbocíclico C<7>es un espirociclo bicíclico, en donde el espirociclo bicíclico comprende un anillo de 5 miembros y un anillo de 3 miembros.
[4444] En algunas realizaciones, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4446] un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4447] L o s G ru p o s R 6 y R 7 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -3
[4449] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3 R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4451] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4453] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4455] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4456] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4458] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4460] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4461] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CO N R8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4463] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, halo, cicloalquilo C<3>-C<7>y arilo C<6>-C<10>.
[4465] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C3-C7.
[4467] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo. Por ejemplo, cada R6 es isopropilo.
[4469] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4471] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4473] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, cada R7, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4475] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4477] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[4479] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3 (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más oxo, CH<3>, o hidroxilo. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido con un CH<3>. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido geminalmente con dos CH<3>.
[4481] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-3 (cuando un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<7>, en donde el anillo carbocíclico C<7>es un espirociclo bicíclico, en donde el espirociclo bicíclico comprende un anillo de 5 miembros y un anillo de 3 miembros.
[4483] En algunas realizaciones, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4485] un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4486] L o s G ru p o s R 6 y R 7 cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -4
[4488] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4 R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4490] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>con el que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4492] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4494] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4495] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxi C<1>-C<6>que R6 o R7 está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4497] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4498] o un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4499] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4500] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4501] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4503] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R6 se selecciona independientemente del grupo
[4504] que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CO N R8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en
[4505] donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[4506] halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a
[4507] 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo
[4508] de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO
[4509] (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4511] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R6 se selecciona independientemente del grupo
[4512] que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, halo, cicloalquilo C<3>-C<7>y arilo C<6>-C<10>.
[4514] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R6 se selecciona independientemente del grupo
[4515] que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4517] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
[4518] cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo
[4519] C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo
[4520] C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros),
[4521] NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4
[4522] a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4524] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R7 cuando está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4526] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-4, cada R7, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, isopropilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4528] En algunas realizaciones, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[4529] Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4531] un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros
[4532] que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13,
[4533] S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[4534] halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4536] L o s G ru p o s R 6' y R 7' cuando la Fórm ula A A e s la Fórm ula A A -5
[4538] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, R6' y R7' se seleccionan cada uno independientemente
[4539] de alquilo C<1>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C6, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4541] en donde R6' y R7' están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo
[4542] C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alcoxilo C<1>-C<6>que R6' o R7' está sustituido, está opcionalmente sustituido con uno o
[4543] más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6' o R7'está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico
[4544] de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4546] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C<6>;
[4548] o un par de R6' y R7’ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COOH, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4550] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5 R6’ y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<2>-C<6>, alcoxi C<2>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[4552] en donde R6' y R7’ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxi C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alcoxilo C<1>-C<6>que R6' o R7' está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6' o R7’ está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4554] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4556] un par de R6' y R7’ en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4557] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, R6' y R7' se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<2>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<2>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C<6>, I, CN, NO<2>, CO -VC<1>-C<6>, CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>, en donde R6' y R7' están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, ariloxilo C<6>-C<10>y S(O<2>)-alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alcoxilo C<1>-C<6>que R6' o R7' está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6' o R7' está opcionalmente condensado con un un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[4559] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6;
[4560] un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4561] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R6' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>no ramificado, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4563] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R6' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>no ramificado, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4565] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R6' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>no ramificado y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[4567] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R6' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4569] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R7' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>no ramificado, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, haloalcoxilo C<1>-C6, halo, CN, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C<1>-C<6>; CONR8R9, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4571] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R7' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<6>no ramificado, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>.
[4573] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, cada R7' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: metilo, ciclopropilo, flúor y fenilo.
[4575] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9
[4577] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, N<r>8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y CONR8R9
[4579] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5 (cuando un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más oxo, CH<3>, o hidroxilo. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido con un CH<3>. Por ejemplo, el anillo carbocíclico C<5>está sustituido geminalmente con dos CH<3>.
[4580] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5 (cuando un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9),el anillo carbocíclico C<4>-C<8>es un anillo carbocíclico C<7>, en donde el anillo carbocíclico C<7>es un espirociclo bicíclico, en donde el espirociclo bicíclico comprende un anillo de 5 miembros y un anillo de 3 miembros.
[4581] En algunas realizaciones, cada uno de R6' y R7' se selecciona independientemente del grupo que consiste en: Alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<7>, halo y arilo C<6>-C<10>; o
[4582] un par de R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)<2>, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9.
[4583] El grupo R3
[4584] En algunas realizaciones,R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y
[4585] R14
[4586] ,, (alquilenoCi-C2)
[4588] en donde el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo.
[4589] En algunas realizaciones,R3 es hidrógeno.
[4590] En algunas realizaciones,R3 es distinto de hidrógeno.
[4591] En algunas realizaciones, R3 es ciano.
[4592] En algunas realizaciones, R3 es hidroxilo.
[4593] En algunas realizaciones, R3 es alcoxi C<1>-C<6>.
[4594] En algunas realizaciones, R3 es alquilo C<1>-C<6>.
[4595] En algunas realizaciones, R3 es metilo.
[4596] En algunas realizaciones, R3 es
[4598] R14
[4599] ,, (a lq uileno Ci-C í),
[4601] en donde el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo.
[4602] En algunas realizaciones, R3 es -C H<2>R<14>.
[4603] En algunas realizaciones, R3 es -C(O)R14. En algunas de estas realizaciones, R3 es CHO. En determinadas otras de estas realizaciones, R3 es C(O)-alquilo C<1>-C<6>.
[4604] En algunas realizaciones, R3 es -C H<2>CH<2>R<14>.
[4605] En algunas realizaciones, R3 es -CHR14CH3.
[4606] En algunas realizaciones, R3 es -C H<2>C(O)R14.
[4607] En algunas realizaciones, R3 es -C(O)CH<2>R14
[4608] En algunas realizaciones, R3 es CO<2>-alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, CO<2>Í-Bu).
[4609] El grupo R14
[4610] En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico, o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en donde cada uno de alquilo C<1>-C<6>, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
[4611] En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno o alquilo C<1>-C<6>.
[4612] En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros o arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
[4613] En algunas realizaciones, R14 es hidrógeno.
[4614] En algunas realizaciones, R14 es alquilo C<1>-C<6>.
[4615] En algunas realizaciones, R14 es metilo.
[4616] En algunas realizaciones, R14 es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6
[4617] En algunas realizaciones, R14 es arilo C<6>-C<10>monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 R6.
[4618] El resto S(=0)(NHR3)=N-En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N- tiene estereoquímica (S).
[4619] En algunas realizaciones, el azufre en el resto S(=O)(NHR3)=N- tiene estereoquímica (R).
[4620] El grupo R10
[4621] En algunas realizaciones, R10 es alquilo C<1>-C<6>.
[4622] En algunas realizaciones, R10 es metilo.
[4623] En algunas realizaciones, R10 es etilo.
[4624] Los grupos R8 y R9
[4625] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, (C=NR13)NR11R12, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NR11R12, C O R 13, CO<2>R<13>y CONR11R12; en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
[4626] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, (C=NR13)NR11R12, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)NR11R12, C O R 13, CO<2>R<13>y CONR11R12; en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxi C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
[4627] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9, en cada aparición, es hidrógeno,
[4628] En algunas realizaciones, cada R8, en cada aparición, es hidrógeno y cada R9, en cada aparición, es alquilo C i-C6.
[4629] En algunas realizaciones, cada R8, en cada aparición, es hidrógeno y cada R9, en cada aparición, es metilo. En algunas realizaciones, cada R8, en cada aparición, es hidrógeno y cada R9, en cada aparición, es etilo.
[4630] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9, en cada aparición, es metilo.
[4631] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9, en cada aparición, es etilo.
[4632] En algunas realizaciones R8<y>R9
tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 miembros.
[4633] En algunas realizaciones R8<y>R9
tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 miembros.
[4634] En algunas realizaciones R8<y>R9
tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 miembros.
[4635] En algunas realizaciones R8<y>R9
tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno además del nitrógeno al que están unidos. En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno además del nitrógeno al que están unidos. En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 7 miembros.
[4636] En algunas realizaciones, uno de R8 y R9 es C(O)R13; R13 es -(Z1-Z 2)a<1>-Z 3; y a1 es 0. En determinadas de estas realizaciones, el otro de R8 y R9 es hidrógeno.
[4637] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, NR8R9 se selecciona del grupo que consiste en: NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[4638] En algunas realizaciones, uno de R8 y R9 es C(O)R13; R13 es alquilo C<1>-C<6>.
[4639] En determinadas realizaciones, NR8R9 se selecciona del grupo que consiste en: NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>, NHCOO-alquilo C<1>-C<6>y NH(C=NR13)NR11R12.
[4640] En determinadas realizaciones, NR8R9 se selecciona del grupo que consiste en: NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C<2>-C<6>y NHCOO-alquilo C<1>-C<6>.
[4641] El grupo R13
[4642] En algunas realizaciones, R13 es alquilo C<1>-C<6>.
[4643] En algunas realizaciones, R13 es metilo.
[4644] En algunas realizaciones, R13 es etilo.
[4645] En algunas realizaciones, R13 es arilo C<6>-C<10>.
[4646] En algunas realizaciones, R13 es fenilo.
[4647] En algunas realizaciones, R13 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[4648] En algunas realizaciones, R13 es -(Z1-Z 2)a<1>-Z 3.
[4649] En determinadas de estas realizaciones, a1 es 0. En determinadas realizaciones, Z3 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[4650] En algunas realizaciones, R13 es arilo C6-C10.
[4651] En algunas realizaciones, R<13>es fenilo.
[4652] En algunas realizaciones, R<13>es heteroarilo de<5>a<10>miembros.
[4653] En algunas realizaciones, C(O)R<13>se selecciona de CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10 y CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros).
[4654] Los grupos R11 y R12
[4655] En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
[4656] En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es hidrógeno,
[4657] En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es alquilo C1-
[4659] En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es metilo. En algunas realizaciones, cada R<11>, en cada aparición, es hidrógeno y cada R<12>, en cada aparición, es etilo. En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es metilo.
[4660] En algunas realizaciones, cada uno de R<11>y R<12>, en cada aparición, es etilo.
[4661] El grupo R15
[4662] En algunas realizaciones, R<15>es -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>.
[4663] En determinadas realizaciones, a<2>es de<1>a<5>.
[4664] En determinadas realizaciones, el grupo Z<4>unido directamente a R<1>o R<2>es -O-.
[4665] En determinadas realizaciones, cada Z<4>es independientemente -O - o -NH-, siempre que el grupo Z<4>unido directamente a R<1>o R<2>sea -O-.
[4666] En determinadas realizaciones, cada Z<4>es -O-.
[4667] En determinadas realizaciones, cada Z<5>es independientemente alquileno C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo. En determinadas de estas realizaciones, cada Z<5>es independientemente alquileno C2-C4 (por ejemplo, C2-C3 (por ejemplo, C2 o C3)). En determinadas realizaciones, Z<6>es OH.
[4668] En determinadas realizaciones, Z<6>es NHC(O)(alcoxilo C1-C6).
[4669] En algunas realizaciones, Z<6>es arilo C6-C10.
[4670] En algunas realizaciones, Z<6>es alcoxilo C1-C6.
[4671] En determinadas realizaciones de R15, a<2>=<1>; y Z 4 es O. En determinadas de estas realizaciones, Z5 es alquileno C2-C4 (por ejemplo, C2-C3 (por ejemplo, C2 o C3)). En algunas de las realizaciones anteriores, Z6 se selecciona de OH, NHC(O)(alcoxi C<1>-C<6>) y alcoxi C1-C6.
[4672] Como ejemplos no lomitativos, R<15>se selecciona de:
[4674]
[4675] En determinadas realizaciones de R<15>, a<2>=<1>; y cada Z<4>es O. En determinadas de estas realizaciones, Z<5>es alquileno C2-C4 (por ejemplo, C2-C3 (por ejemplo, C2 o C3)). En algunas de las realizaciones anteriores, Z<6>se selecciona de OH, NHC(O)(alcoxi C<1>-C<6>) y alcoxi C1-C6. En determinadas otras de las realizaciones anteriores, Z<6>es arilo C6-C10 (por ejemplo, R<15>es
[4677]
[4679] En determinadas realizaciones de R15, a<2 >2>(por ejemplo, a<2>es<3>o<4>); cada Z<4>es O; y cada Z<5>es etileno. En determinadas de estas realizaciones, Z<6>es OH. En determinadas otras realizaciones, Z<6>es NHC(O)(alcoxilo C i-C<6>) (por ejemplo, Boc). Como ejemplo no limitativo, R<15>es:
[4681] Combinaciones no limitativas
[4682] En algunas realizaciones, el anilloAes un heteroarilo de<5>miembros que contiene dos o más heteroátomos (por ejemplo, dos) cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S);mes<1>; ynes<0>o<1>. En determinadas de estas realizaciones, el anilloAes tiazolilo (por ejemplo, tiazol-<5>-ilo) o pirazolilo (por ejemplo, pirazol-<3>-ilo).
[4683] En determinadas realizaciones (cuando el anilloAes un heteroarilo de<5>miembros que contiene dos o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S);mes<1>; ynes<0>o<1>),R1es alquilo C1-C6 (por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, NR8R9y halo (por ejemplo, hidroxilo). En determinadas de estas realizaciones,nes<1>; yR2es halo (por ejemplo, F). En determinadas otras realizaciones,nes<1>; yR2es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo.
[4684] En algunas realizaciones, el anilloAes un heteroarilo de<5>miembros que contiene un átomo de azufre en el anillo y opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno en el anillo;mes<1>; ynes<0>o<1>. En determinadas de estas realizaciones, el anilloAes tiofenilo o tiazolilo (por ejemplo, tiazolilo (por ejemplo, tiazol-<5>-ilo)).
[4685] En determinadas realizaciones (cuando el anilloAes un heteroarilo de<5>miembros que contiene un átomo de azufre del anillo;mes<1>; ynes<0>o<1>),R1es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, nR8R9y halo (por ejemplo, hidroxilo). En determinadas de estas realizaciones,nes<1>; yR2es halo (por ejemplo, F). En determinadas otras realizaciones,nes<1>; yR2es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo.
[4686] En algunas realizaciones, el anilloAes tiazolilo (por ejemplo, tiazol-<5>-ilo);mes<1>; ynes<0>o<1>. En determinadas de estas realizaciones,R1es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo,<1>,<2>o<3>(por ejemplo,<1>o<2>)). Por ejemplo,R1es
[4688]
[4690] En algunas de las realizaciones anteriores,nes<1>; yR2
es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones,nes<0>.
[4691] En algunas realizaciones, el anilloAes pirazolilo;mes<1>; ynes<0>o<1>. En determinadas de estas realizaciones,R1
es alquilo C1-C6 (por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo,<0>,<1 ,2>o<3>(por ejemplo,<0>,<2>o<3>)). En algunas de las realizaciones anteriores,R2
es halo (por ejemplo, F).
[4692] En algunas realizaciones, A es tiazolilo (por ejemplo,<2>-tiazolilo o<5>-tiazolilo); m es<1>; n es<0>o<1>; R<1>es alquilo C1-C<6>opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); y R<2>, cuando está presente, es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, metilo, hidroximetilo o hidroxietilo).
[4693] En algunas realizaciones, A es pirazolilo (por ejemplo,<3>-pirazolilo); m es<1>; n es<0>; y R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con<1-3>halo (por ejemplo, flúor).
[4694] En algunas realizaciones, A es fenilo; m es<1>; n es<0>o<1>; y R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR<8>R<9>(por ejemplo, dimetilamino); y R<2>, cuando está presente, es halo (por ejemplo, flúor).
[4695] En algunas realizaciones, A es tiofenilo (por ejemplo,<2>-tiofenilo); m es<1>; n es<0>; y R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo, isopropilo,<2>-hidroxil-<2>-propilo o<1>-propanoilo).
[4697] En algunas realizaciones de una o más Fórmulas descritas en el presente documento, el anillo sustituido B es
[4699]
[4702] q es0
,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En determinadas de estas realizaciones, q es<0>; y r es<1>o<2>.
[4704] Por ejemplo, el anillo sustituidoBse selecciona de:
[4706]
[4709] ).
[4711] En algunas realizaciones de una o más Fórmulas descritas en el presente documento, el anillo sustituido B es
[4713]
[4716] r<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; donde cadaYse selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dosYestán unidos al mismo carbono, los dosYse toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas de estas realizaciones,qes<0>.
[4718] En determinadas de las realizaciones anteriores, el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[4720]
[4723] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[4725]
[4728] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4729] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[4731]
[4733] R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; en donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[4735]
[4737] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[4738] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[4740]
[4742] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[4743] En algunas realizaciones, A es tiazolilo (por ejemplo,<2>-tiazolilo o<5>-tiazolilo); m es<1>; n es<0>o<1>; R<1>es alquilo C1-C<6>opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); R<2>, cuando está presente, es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, metilo, hidroximetilo o hidroxietilo); el anillo sustituido B es
[4745]
[4747] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones, A es pirazolilo (por ejemplo,<3>-pirazolilo); m es<1>; n es<0>; R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con<1-3>halo (por ejemplo, flúor); el anillo sustituido B es
[4748]
[4751] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4752] En algunas realizaciones, A es fenilo; m es<1>; n es<0>o<1>; y R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR<8>R<9>(por ejemplo, dimetilamino); R2, cuando está presente, es halo (por ejemplo, flúor); el anillo sustituido B es
[4754]
[4757] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4758] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo de<5>miembros que comprende<2>o más heteroátomos, un heteroarilo de<5>miembros que comprende<1>heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR<1>, y un heteroarilo de<5>miembros que comprende<1>heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR<3>)=N; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un nitrógeno átomo(s), entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, y el heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[4759] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es un pirazolilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O), y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[4761] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es un imidazolilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O), y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[4763] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es un tiofenilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1-3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C<6>, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[4765] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[4767]
[4770] en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); Z<1>se selecciona del grupo que consiste en O, NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<2>se selecciona del grupo que consiste en NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<3>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>, -CH2CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>y -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; R<20>se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), oxo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un R<21>, alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un R<21>, NR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros (por ejemplo, azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un R<21>o un par de R<20>en el mismo átomo, tomado junto con el átomo que los conecta, forma independientemente un anillo carbocíclico C3-C4 monocíclico o un anillo heterocíclico monocíclico de<3>a<4>miembros que contiene<1>átomo de O opcionalmente sustituido con OS(O)2Ph; R<21>se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, flúor), NR<8>R<9>, alquinilo C2-C6 (por ejemplo, etinilo) y alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo); R<8>y R<9>en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo), CO R<13>y CO2R13; R<13>se selecciona del grupo que consiste en: Alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o f-butilo) y haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo).
[4772] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[4773]
[4776] en donde Z<4>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)- y NH; Z<5>se selecciona del grupo que consiste en O, NH, N-CH3 y -CH2-.
[4778] En algunas realizaciones, el anillo B sustituido es
[4780]
[4783] R<6>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); q es<0>,<1>o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[4785] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4787]
[4790] R<6>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); q es<0>,<1>o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[4792] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[4794]
[4797] en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); Z<1>se selecciona del grupo que consiste en O, NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<2>se selecciona del grupo que consiste en NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<3>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>, -CH2CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>y -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; R<20>se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), oxo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un R<21>, alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un R<21>, NR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros (por ejemplo, azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un R<21>o un par de R<20>en el mismo átomo, tomado junto con el átomo que los conecta, forma independientemente un anillo carbocíclico C3-C4 monocíclico o un anillo heterocíclico monocíclico de<3>a<4>miembros que contiene<1>átomo de O opcionalmente sustituido con OS(O)2Ph; R<21>se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, flúor), NR<8>R<9>, alquinilo C2-C6 (por ejemplo, etinilo) y alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo); R<8>y R<9>en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo), CO R<13>y CO2R13; R<13>se selecciona del grupo que consiste en: Alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o t-butilo) y haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo); y el anillo sustituido B es
[4799]
[4802] R<6>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); q es<0>,<1>o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[4804] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[4806]
[4807]
[4809] y el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[4811]
[4813] En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S (por ejemplo, el anillo A es pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo) o tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo));
[4814] m es 1; n es 0 o 1;
[4815] R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo y halo;
[4816] R2 es halo o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo;
[4817] el anillo B sustituido es
[4818]
[4820] q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, (por ejemplo, metilo), e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En determinadas realizaciones de [4A], el anillo A es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo). En algunas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo, 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2)). Por ejemplo, R1 es
[4822]
[4824] En algunas de las realizaciones anteriores, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones, n es 0.
[4825] En determinadas realizaciones de [4A], el anillo A es pirazolilo. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 0, 2 o 3)). En algunas de las realizaciones anteriores, R2 es halo (por ejemplo, F).
[4826] En determinadas realizaciones de [4A], q es 0; y r es 1 o 2.
[4827] Por ejemplo, el anillo sustituido B se selecciona de:
[4829]
[4831] En algunas realizaciones, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o más /por ejemplo, dos) heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S (por ejemplo, el anillo A es pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo) o tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo));
[4832] m es 1; n es 0 o 1;
[4833] R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo y halo;
[4834] R2 es halo o alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo; y
[4835] el anillo B sustituido es
[4837]
[4839] R7se selecciona de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10(por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10(por ejemplo, ciclopropilo); p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En determinadas realizaciones de [4B], el anillo A es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo). En algunas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo, 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2)). Por ejemplo, R1 es
[4841]
[4843] En algunas de las realizaciones anteriores, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones, n es 0.
[4844] En determinadas realizaciones de [4B], el anillo A es pirazolilo. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 0, 2 o 3)). En algunas de las realizaciones anteriores, R2 es halo (por ejemplo, F).
[4845] En determinadas realizaciones de [4B], p es 1 o 2.
[4846] En algunas de estas realizaciones, p es 2.
[4847] En determinadas otras realizaciones, p es 1; y r 7 se selecciona de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10(por ejemplo, ciclopropilo)
[4848] En determinadas realizaciones de [4B], q es 0.
[4849] En determinadas realizaciones de [4B], el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[4851]
[4852]
[4854] Por ejemplo, el anillo sustituido B se selecciona de:
[4856]
[4858] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-1, el anillo A'es un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o más heteroátomos (por ejemplo, dos) cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S); m es 1; y n es 0 o 1. En algunas de estas realizaciones, el anillo A'es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo) o pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo).
[4859] En determinadas realizaciones (cuando el anillo A' es un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S); m es 1; y n es 0 o 1), R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, NR8R9 y halo (por ejemplo, hidroxilo). En determinadas de estas realizaciones, n es 1; y R2 es halo (por ejemplo, F). En determinadas otras realizaciones, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo.
[4860] En algunas realizaciones de Fórmula AA-1, el anillo A es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre en el anillo y opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno en el anillo; m es 1; y n es 0 o 1. En determinadas de estas realizaciones, el anillo A' es tiofenilo o tiazolilo (por ejemplo, tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo)).
[4861] En determinadas realizaciones (cuando el anillo A'es un heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre del anillo; m es 1; y n es 0 o 1), R1es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, n R8R9 y halo (por ejemplo, hidroxilo). En determinadas de estas realizaciones, n es 1; y R2 es halo (por ejemplo, F). En determinadas otras realizaciones, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo.
[4862] En algunas realizaciones, el anillo A' es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo); m es 1; y n es 0 o 1. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2)). Por ejemplo, R1 es
[4863]
[4866] En algunas de las realizaciones anteriores, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones, n es 0.
[4868] En algunas realizaciones, el anillo A' es pirazolilo; m es 1; y n es 0 o 1. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 0, 1,2 o 3 (por ejemplo, 0, 2 o 3)). En algunas de las realizaciones anteriores, R2 es halo (por ejemplo, F).
[4870] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, A es tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo); m es 1; n es 0 o 1; R1es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo); y R2, cuando está presente, es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, metilo, hidroximetilo o hidroxietilo).
[4872] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1,Aes pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo); m es 1; n es 0; y R1es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con 1-3 halo (por ejemplo, flúor).
[4874] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1,Aes fenilo; m es 1; n es 0 o 1; y R1es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con NR8R9(por ejemplo, dimetilamino); y R2, cuando está presente, es halo (por ejemplo, flúor).
[4876] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, el anilloAopcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros que comprende 2 o más heteroátomos, un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR1, y un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR3)=N; m es 1; n es 1; R1y R2están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2(además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1y/o R2), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10y CONR8R9.
[4877] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, el anillo opcionalmente sustituido A' es un pirazolilo; m es 1; n es 1; R1y R2están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 1 hasta 3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2(además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1y/o R2), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9.
[4879] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-1, el anillo opcionalmente sustituido A' es un imidazolilo; m es 1; n es 1; R1y R2están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico obicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>.
[4881] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo A' opcionalmente sustituido es
[4883]
[4886] en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); Z<1>se selecciona del grupo que consiste en O, NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<2>se selecciona del grupo que consiste en NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<3>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>, -CH2CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>y -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; R<20>se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), oxo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un R<21>, alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un R<21>, NR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros (por ejemplo, azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un R<21>o un par de R<20>en el mismo átomo, tomado junto con el átomo que los conecta, forma independientemente un anillo carbocíclico C3-C4 monocíclico o un anillo heterocíclico monocíclico de<3>a<4>miembros que contiene<1>átomo de O opcionalmente sustituido con OS(O)2Ph; R<21>se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, flúor), NR<8>R<9>, alquinilo C2-C6 (por ejemplo, etinilo) y alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo); R<8>y R<9>en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo), CO R<13>y CO2R13; R<13>se selecciona del grupo que consiste en: Alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo ot-butilo)y haloalquilo C1-C6 (por ejemplo, trifluorometilo).
[4888] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituidoAes
[4890]
[4893] en donde Z<4>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)- y NH; Z<5>se selecciona del grupo que consiste en O, NH, N-CH3 y -CH2-.
[4895] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4897]
[4898] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4900]
[4902] R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4903] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4905]
[4907] cada R6» se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[4908] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4910]
[4912] cada R<6>» se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[4913] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, A' es tiazolilo (por ejemplo,<2>-tiazolilo o<5>-tiazolilo); m es<1>; n es<0>o<1>; R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); R<2>, cuando está presente, es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, metilo, hidroximetilo o hidroxietilo); el anillo sustituido B es
[4915]
[4917] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4918] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, Aespirazolilo (por ejemplo,<3>-pirazolilo); m es<1>; n es<0>; R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con<1-3>halo (por ejemplo, flúor); el anillo sustituido B es
[4920]
[4923] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4924] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, A' es fenilo; m es<1>; n es<0>o<1>; R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR<8>R<9>(por ejemplo, dimetilamino); y R2, cuando está presente, es halo (por ejemplo, flúor); el anillo sustituido B es
[4926]
[4929] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[4930] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo A' opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo de<5>miembros que comprende<2>o más heteroátomos, un heteroarilo de<5>miembros que comprende<1>heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado de N, NH y NR<1>, y un heteroarilo de<5>miembros que comprende<1>heteroátomo seleccionado de O y S, en donde el heteroátomo no está unido a la posición del heteroarilo que está unido al resto S(O)(NHR<3>)=N; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[4931] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituido A' es un pirazolilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>),en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>.
[4933] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituido A' es un imidazolilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R<1>y/o R<2>), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>.
[4935] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituido A' es un tiofenilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1>a<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, Nr<13>, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, cicloalquilo OC3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, alquilo COOC1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[4937] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituido A' es
[4939]
[4942] en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); Z<1>se selecciona del grupo que consiste en O, NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<2>se selecciona del grupo que consiste en NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<3>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>, -CH2CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>y -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; R<20>se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), oxo, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un R<21>, alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un R<21>, NR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros (por ejemplo, azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un R<21>o un par de R<20>en el mismo átomo, tomado junto con el átomo que los conecta, forma independientemente un anillo carbocíclico C3-C4 monocíclico o un anillo heterocíclico monocíclico de<3>a<4>miembros que contiene<1>átomo de O opcionalmente sustituido con OS(O)2Ph; R<21>se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, flúor), NR<8>R<9>, alquinilo C2-C6 (por ejemplo, etinilo) y alcoxilo C1-C6 (por ejemplo, metoxilo); R<8>y R<9>en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo), CO R<13>y CO2R13; R<13>se selecciona del grupo que consiste en: Alquilo C i-C a (por ejemplo, metilo ot-butilo)y haloalquilo C i-Ca (por ejemplo, trifluorometilo).
[4944] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo opcionalmente sustituido A' es
[4946]
[4949] en donde Z<4>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -C(O)- y NH; Z<5>se selecciona del grupo que consiste en O, NH, N-CH3 y -CH2-.
[4951] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[4953]
[4956] Ra se selecciona de alquilo C i-Ca (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); R7 se selecciona de alquilo C i-Ca (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), haloalquilo C i-Ca (por ejemplo, trifluorometilo) y cicloalquilo C3-Ci0 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o Ra y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C i-C a (por ejemplo, metilo); q es<0>, i o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C i-Ca (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[4958] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -i, el anillo opcionalmente sustituido A' es
[4960]
[4963] en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C i-C a (por ejemplo, metilo); Z<1>se selecciona del grupo que consiste en O, NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<2>se selecciona del grupo que consiste en NH y -CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; Z<3>se selecciona del grupo que consiste en -CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>, -CH2CH2- opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>y -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido con<1-2>R<20>; R<20>se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), oxo, alquilo C i-C a (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con un R2i, alcoxilo C i-C a (por ejemplo, metoxi, etoxi o isopropoxi) opcionalmente sustituido con un R2i, NR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros (por ejemplo, azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con un R<21>o un par de R<20>en el mismo átomo, tomado junto con el átomo que los conecta, forma independientemente un anillo carbocíclico C3-C4 monocíclico o un anillo heterocíclico monocíclico de<3>a<4>miembros que contiene<1>átomo de O opcionalmente sustituido con OS(O)2Ph; R<21>se selecciona del grupo que consiste en halo (por ejemplo, flúor), NR<8>R<9>, alquinilo C2-Ca (por ejemplo, etinilo) y alcoxilo C i-Ca (por ejemplo, metoxilo); R<8>y R<9>en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C i-C a (por ejemplo, metilo o etilo), CO R<13>y CO2R13; R<13>se selecciona del grupo que consiste en: Alquilo C i-Ca (por ejemplo, metilo ot-butilo)y haloalquilo C i-Ca (por ejemplo, trifluorometilo); y el anillo sustituido B es
[4965]
[4966] R<6>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); q es<0>,<1>o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[4968] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, el anillo A' opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[4970]
[4971]
[4973] y el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[4976]
[4979] En algunas realizaciones, el anilloA'es un heteroarilo de<5>miembros que contiene dos o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S (por ejemplo, el anilloA'es pirazolilo (por ejemplo, pirazol-<3>-ilo) o tiazolilo (por ejemplo, tiazol-<5>-ilo));
[4981] mes<1>;nes<0>o<1>;
[4982] R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo y halo;
[4983] R2 es halo o alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo;
[4984] el anillo B sustituido es
[4986]
[4988] q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, (por ejemplo, metilo), e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En determinadas realizaciones de [4C], el anillo A' es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo). En algunas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo, 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2)). Por ejemplo, R1 es
[4990]
[4992] En algunas de las realizaciones anteriores, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones, n es 0.
[4993] En determinadas realizaciones de [4C], el anillo A'es pirazolilo. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 0, 2 o 3)). En algunas de las realizaciones anteriores, R2 es halo (por ejemplo, F).
[4994] En determinadas realizaciones de [4C], q es 0; y r es 1 o 2.
[4995] Por ejemplo, el anillo sustituido B se selecciona de:
[4997]
[4998] En algunas realizaciones, el anillo A' es un heteroarilo de 5 miembros que contiene dos o más /por ejemplo, dos) heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, O y S (por ejemplo, N y S (por ejemplo, el anillo A' es pirazolilo (por ejemplo, pirazol-3-ilo) o tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo));
[4999] m es 1; n es 0 o 1;
[5000] R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo y halo;
[5001] R2 es halo o alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo; y
[5002] el anillo B sustituido es
[5004]
[5006] R7se selecciona de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10(por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10(por ejemplo, ciclopropilo); p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En determinadas realizaciones de [4D], el anillo A' es tiazolilo (por ejemplo, tiazol-5-ilo). En algunas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6(por ejemplo, C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo (por ejemplo, 1,2 o 3 (por ejemplo, 1 o 2)). Por ejemplo, R1 es
[5008]
[5010] En algunas de las realizaciones anteriores, n es 1; y R2 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. En determinadas otras realizaciones, n es 0.
[5011] En determinadas realizaciones de [4D], el anillo A' es pirazolilo. En determinadas de estas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, 0, 1, 2 o 3 (por ejemplo, 0, 2 o 3)). En algunas de las realizaciones anteriores, R2 es halo (por ejemplo, F).
[5012] En determinadas realizaciones de [4D], p es 1 o 2.
[5013] En algunas de estas realizaciones, p es 2.
[5014] En determinadas otras realizaciones, p es 1;etilo o isopropilo) y cicloalquilo C3-C10(por ejemplo, ciclopropilo)
[5015] En determinadas realizaciones de [4D], q es 0.
[5016] En determinadas realizaciones de [4D], el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[5018]
[5019]
[5021] Por ejemplo, el anillo sustituido B se selecciona de:
[5023]
[5025] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, A" es tiofenilo (por ejemplo,2-tiofenilo); m' es 1; n' es 0; y R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo, isopropilo, 2-hidroxil-2-propilo o 1-propanoilo).
[5026] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, el anillo sustituido B es
[5028]
[5030] q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6(por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-2, el anillo sustituido B es
[5031]
[5033] R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<2>, el anillo sustituido B es
[5035]
[5037] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5038] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<2>, el anillo sustituido B es
[5040]
[5042] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5043] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<2>, A" es tiofenilo (por ejemplo,<2>-tiofenilo); m' es<1>; n' es<0>; R<1>es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo, isopropilo,<2>-hidroxil-<2>-propilo o<1>-propanoilo); el anillo sustituido B es
[5045]
[5047] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, A" es tiofenilo (por ejemplo,<2>-tiofenilo); m'' es<1>; n'' es<1>; Rr es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); y R2' es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo).
[5048] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5049]
[5051] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5053]
[5055] R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5057]
[5059] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5060] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5062]
[5064] cada R<6>se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5065] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, A" es tiofenilo (por ejemplo,<2>-tiofenilo); m" es<1>; n'' es<1>; Rr es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); R2' es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo,<2>-hidroxil-<2>-propilo); el anillo sustituido B es
[5068] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[5069] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo A" opcionalmente sustituido es un tiofenilo; m es<1>; n es<1>; R<1>y R<2>están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[5071] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5073]
[5076] R<6>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); R<7>se selecciona de alquilo C1-C6 (por ejemplo, isopropilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo); o R<6>y R<7>, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); q es<0>,<1>o<2>; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo); o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
[5078] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
[5080]
[5083] y el anillo sustituido B se selecciona del grupo que consiste en:
[5085]
[5086]
[5089] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<4>, A" es tiofenilo (por ejemplo,<2>-tiofenilo); R<1>es alquilo C i-Ca opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo, metilo o<2>-hidroxil-<2>-propilo); y R2" es metilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<4>, el anillo sustituido B' es
[5091]
[5093] cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C i-Ca (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5094] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<4>, A" es tiofenilo (por ejemplo,<2>-ti ofenilo); R<1>es alquilo C i-Ca opcionalmente sustituido con hidroxilo u oxo (por ejemplo, metilo o<2>-hidroxil-<2>-propilo); R2" es metilo; el anillo sustituido B' es
[5096]
[5098] cada Ra se selecciona independientemente de alquilo C i-Ca (por ejemplo, isopropilo); cada R<7>se selecciona independientemente de halo (por ejemplo, flúor); p es<0>o<1>.
[5099] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-<5>, el anillo sustituido B'' es
[5101]
[5103] q es<0>,<1>o<2>; r es<0>,<1>o<2>; en donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA-5, el anillo sustituido B'' es
[5104]
[5107] R7'se selecciona de alquilo C1-C6 no ramificado (por ejemplo, metilo o etilo), arilo C6-C10 (por ejemplo, fenilo) y cicloalquilo C3-C10 (por ejemplo, ciclopropilo); p es<0>,<1>o<2>; q es<0>,<1>o<2>; en donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo) e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo
[5108] carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
[5110] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5112]
[5115] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5116] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5117] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5118] NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5119] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5120] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5122] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5124]
[5127] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5128] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5129] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5130] Nh , NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5131] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5132] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5134] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5136]
[5139] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5140] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5141] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5142] N<h>, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo Ci-Ca, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo Ci-Ca, OS(O2)-arilo Ca-Cio, S(O2)-arilo Ca-Cio, arilo Ca-Cio, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a i<0>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, S(O2)-arilo Ca-Cio, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a i<0>miembros, cicloalquilo C<3>-C i<0>y heterocicloalquilo de<3>a i<0>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C 3-Ci0, alcoxilo Ci-Ca, oxo, NR<8>R<9>, =NR<i0>, COO-alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Ci0 y CONR<8>R<9>.
[5144] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5146]
[5149] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde i hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo Ci-Ca, O-cicloalquilo C<3>-C i<0>, NR<8>R<9>, =NR<i0>, CN, COO-alquilo Ci-Ca, OS(O2)-arilo Ca-Ci0, S(O2)-arilo Ca-Ci0, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo Ci-Ca, oxo, NR<8>R<9>, =NR<i0>, COO-alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Ci0 y CONR<8>R<9>.
[5151] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5153]
[5156] Ri y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde i hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, Nh , NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo Ci-Ca, O-cicloalquilo C3-Ci0, NR8R9, =NR i0 , CN, COO-alquilo Ci-Ca, OS(O2)-arilo Ca-Ci0, S(O2)-arilo Ca-Ci0, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo Ci-Ca, oxo, NR<8>R<9>, =NR<i0>, COO-alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Ci0 y CONR<8>R<9>.
[5158] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5160]
[5163] Ri y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde i hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, Nh , NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo Ci-Ca, O-cicloalquilo C<3>-C i<0>, NR<8>R<9>, =NR<i0>, CN, COO-alquilo Ci-Ca, OS(O2)-arilo Ca-Ci0, S(O2)-arilo Ca-Ci0, arilo Ca-Ci0, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, S(O2)-arilo CaCío, arilo Ce-Cío, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5165] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5167]
[5170] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N<h>, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C<6>-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5172] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5174]
[5177] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<0-2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo de nitrógeno unido a R<1>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo OC3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, alquilo COOC1-C6, OS(O2) arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C<2>-C<6>, cicloalquilo C 3 -C 10, alcoxi C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, alquilo COOC1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5179] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5181]
[5184] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N<h>, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C<6>-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5185] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5187]
[5190] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5191] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5192] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5193] NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5194] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5195] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5197] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5199]
[5202] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5203] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a 12 miembros
[5204] que incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5205] Nh , NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo de nitrógeno unido a R<2>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo
[5206] C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo
[5207] C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en
[5208] donde alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo
[5209] C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada
[5210] uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo
[5211] C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[5213] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5215]
[5218] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5219] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a 12 miembros
[5220] que incluye desde 0 hasta 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5221] NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del nitrógeno unido a R<2>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico
[5222] está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5223] el alquilo 1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo 2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5225] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5226]
[5229] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5230] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5231] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5232] NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5233] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5234] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5236] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5238]
[5241] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5242] bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1-3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5243] el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10
[5244] y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5246] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5248]
[5251] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5252] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5253] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5254] N<h>, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5255] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5256] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5258] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5259]
[5262] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5263] bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1-3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, n R<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5264] el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10
[5265] y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5267] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5269]
[5272] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5273] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5274] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5275] Nh , NR<13>, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5276] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5277] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5279] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5281]
[5284] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5285] bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono,
[5286] entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno de los átomos adyacentes es un nitrógeno,
[5287] entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo de nitrógeno mencionado anteriormente
[5288] unido a R<1>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5289] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5290] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5291] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5293]
[5296] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5297] bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1-3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, n R<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5298] el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10
[5299] y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5301] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5303]
[5306] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5307] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5308] que incluye de<0>a<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>,
[5309] S, S(O) y S(O)2 (además del átomo de nitrógeno unido a R<1>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico
[5310] está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5311] alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5313] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5315]
[5318] R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un
[5319] anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros
[5320] que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,
[5321] NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5322] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C<6>-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5323] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C 3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[5324] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5326]
[5329] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5330] bicíclico de<5>a<12>miembros en donde a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2; y b) cuando uno de los átomos adyacentes es un nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2 (además del átomo de nitrógeno mencionado anteriormente
[5331] unido a R<2>), y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo,
[5332] oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo Ce-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo,
[5333] halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C<3>-C<10>, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, C alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5335] En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
[5337]
[5340] un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o
[5341] bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<0>hasta<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S (O) y S(O)2 (además del átomo o átomos de nitrógeno unidos a R<2>), y
[5342] en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico es opcionalmente independientemente sustituido con uno o
[5343] más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C<6>, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C<3>-C<10>, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a
[5344] <10>miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de
[5345] <5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con
[5346] uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C<6>, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C 10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>.
[5348] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, cuando el anillo A es fenilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan
[5349] cada uno independientemente de alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, F, I, CN, NO2,
[5350] CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8,
[5351] OCO-alquilo C2-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo
[5352] C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros),
[5353] NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C 1-C 6, S(O<2>)NRnR12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5355] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[5356] halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a
[5357] <7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo
[5358] de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5359] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5361] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5363] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4 o C6-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye de<1-3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>.
[5365] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, cuando el anillo A es piridilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, F, I, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C2-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)-alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5367] en donde el alquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5369] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5371] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5373] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4 o C6-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>
[5375] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, cuando el anillo A es fenilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C3, alquilo C5-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, F, I, CN, NO2, CO-alquilo C2-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C2-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo Ci-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOO-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5377] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5378] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5380] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5382] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4 o C6-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C 1-C<6>, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>;
[5384] cuando el anillo A es piridilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo Ce-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C2-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOO-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, S F<5>, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5386] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<5>miembros, heteroarilo de<5>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5387] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5389] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5391] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, Ocicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde
[5392] el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10
[5393] y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>; y
[5395] R<6>y R<7>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C2-C6, haloalquilo C2-C6, alcoxilo C2-C6, haloalcoxilo C1-C6, I, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6,
[5396] OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros, y alquenilo C2-C6,
[5398] en donde R<6>y R<7>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
[5399] de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
[5400] C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6,
[5401] NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxi C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que R<6>o R<7>
[5402] está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR<8>R<9>, o en donde R<6>o R<7>
[5403] está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que
[5404] contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[5406] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5408] o un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de<5>a<8>miembros
[5409] que contiene<1>o<2>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>,
[5410] S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo,
[5411] halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CO
[5412] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula A A -<1>, cuando el anillo A' es fenilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan
[5413] cada uno independientemente de alquilo C3, alquilo C5-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, F,
[5414] I, CN, NO2, CO-alquilo C2-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C2-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOO-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>,
[5415] CO N R<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5417] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C<3>-C<7>y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo,
[5418] halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a
[5419] <7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo
[5420] de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5422] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o
[5423] R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5425] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5427] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4 o C6-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico
[5428] o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR<13>, S, S(O) y S(O)2, y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2) arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>;
[5430] cuando el anillo A es piridilo, luego R<1>y R<2>se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo Ce-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, NH-alquilo C2-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOO-alquilo C1-C6, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros,
[5432] en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<5>miembros, heteroarilo de<5>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
[5433] en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R<1>o R<2>cicloalquilo C3-C7 o del R<1>o R<2>heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxilo, halo, NR<8>R<9>u oxo;
[5435] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C<6>;
[5437] o un par de R<1>y R<2>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de<5>a<12>miembros que incluye desde<1>hasta<3>heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O,<n>H, NR<13>, S, S(O) y S(O)2,y en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y CONR<8>R<9>, en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR<8>R<9>;
[5439] R6"se selecciona de alquilo C2-C6, haloalquilo C2-C6, haloalcoxilo C1-C6, I, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C<6>, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NH2, alquilo NHC1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR<8>R<9>, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de<3>a<10>miembros y alquenilo C2-C6, en donde R6" está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, Cl, Br, I, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, ariloxilo C6-C10 y S(O2)-alquilo C1-C6; y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6 que R6"está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR<8>R<9>, o en donde R6" está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[5441] en donde el heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de<3>a<7>miembros) están opcionalmentesustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6y O-alquilo Ci­ Ca;
[5443] R7se selecciona de alquilo C2-C6, haloalquilo C2-C6, haloalcoxilo C1-C6, I, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, alquilo CO2C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo Ca-Cio, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo Ca-C1o, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-Ca, N(alquilo C1-Ca)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-Ca, S(O2)-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-Ca, en donde Ray R7están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-Ca, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-Ca, OCO-arilo Ca-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO alquilo C1-Ca, NHCO-arilo Ca-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-Ca, ariloxilo Ca-C10y S(O2)-alquilo C1-Ca; y en donde el alquilo C1-Cao alcoxilo C1-Caque Rao R7está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo Ca-C10o NR8R9, o en donde Rao R7está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[5445] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo Ca-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-Cay O-alquilo C1-Ca;
[5447] o un par de Ra"y R7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-Ca, arilo Ca-C10, y CONR8R9.
[5448] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5450]
[5453] y R1 es alquilo C1-Ca sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5455] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5457]
[5460] y R1 es alquilo C1-Casustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5462] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5464]
[5467] y R1 es alquilo C1-Casustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5469] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5470]
[5472] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5473] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5475]
[5477] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5478] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5480]
[5482] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5483] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5485]
[5487] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5488] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5490]
[5492] ); y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5493] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5494]
[5496] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo).
[5497] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5499]
[5501] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9.
[5502] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5504]
[5506] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9.
[5507] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5509]
[5511] y R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9
[5512] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5514]
[5516] R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo); y R2 es halo.
[5517] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5519]
[5520] ); R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo); y R2 es halo.
[5521] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5523]
[5525] R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo (por ejemplo, 2-hidroxil-2-propilo o 1,2-dihidroxi-2-propilo); y R2 es halo.
[5526] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5528]
[5530] R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9; y R2 es halo.
[5531] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5533]
[5535] ); R1 es alquilo C1-C6sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9; y R2 es halo.
[5536] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5538]
[5539]
[5541] R1es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más (por ejemplo, uno) NR8R9; yR2es halo.
[5542] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5544]
[5546] y cada uno deR1
yR2
es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más (por ejemplo, de<1>-<2>) hidroxilo.
[5547] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5549]
[5552] y cada uno deR1
yR2
es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más (por ejemplo, de<1>-<2>) hidroxilo.
[5553] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5555]
[5557] y cada uno deR1
yR2
es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más (por ejemplo, de<1>-<2>) hidroxilo. En algunas de estas realizaciones,r2
es hidroximetilo.
[5558] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5560]
[5562] yR1
es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, etilo o difluorometilo).
[5563] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, elAnillo Aes
[5565]
[5566] ); y R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, etilo o difluorometilo).
[5568] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es:
[5570]
[5573] y R1 es alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, etilo o difluorometilo).
[5575] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5577]
[5580] (por ejemplo,
[5582]
[5585] ); y R1 y R2 tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico (por ejemplo, anillo carbocíclico C5o Ca) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros (por ejemplo, 6 miembros o 5 miembros) que contiene 1-3 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S (por ejemplo, N u O), en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-Ca(por ejemplo, metilo), alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo C1-Ca(por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxilo), O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =M10, CN, cOO-alquilo C1-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, azetidinilo u oxetanilo) y CONR8R9, en donde el alquilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-Ca, oxo, NR8R9(por ejemplo, amino, metilamino o dimetilamino), =NR10, COO-alquilo C1-Ca, arilo Ca-C10y CONR8R9.
[5587] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5589]
[5592] y cada uno de R1 y R2 es alquilo C1-Ca sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 2) hidroxilo.
[5594] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5596]
[5599] ); y cada uno de R1 y R2 es alquilo C1-Ca sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1-2) hidroxilo.
[5600] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el Anillo A es
[5602]
[5605] ); y R1 y R2 tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico (por ejemplo, anillo carbocíclico C5o Ca) o un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene 1-3 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-Ca(por ejemplo, metilo), alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, alcoxilo C1-Ca(por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxilo), O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (por ejemplo, azetidinilo u oxetanilo) y CONR8R9, en donde el alquilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, S(O2)-arilo Ca-C10, arilo Ca-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo (por ejemplo, flúor), alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C10, alcoxilo C1-Ca, oxo, NR8R9(por ejemplo, amino, metilamino o dimetilamino), =NR10, COO-alquilo C1-Ca, arilo Ca-C10y CONR8R9.
[5607] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el anillo sustituido B es
[5609]
[5612] En determinadas de estas realizaciones, el Ray R7en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7(por ejemplo, C4o C5) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-Ca, arilo Ca-C10, y CONR8R9. Por ejemplo, los Ray R7de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7(por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5614]
[5617] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B se selecciona de:
[5618]
[5621] y el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5623] el R<6>restante es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5624] En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5625] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5627]
[5628]
[5630] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5632]
[5634] ), un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C<6>-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5635] En algunas de estas realizaciones, un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5636] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5638]
[5640] y un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo Ce-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6:
[5641] el R<6>y R<7>restantes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5642] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5644]
[5646] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el anillo sustituido B es
[5647]
[5650] En determinadas de estas realizaciones, el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>. Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5652]
[5655] ).
[5657] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5659]
[5662] y el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5664] el R<6>restante es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5666] En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5667] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5668]
[5671] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5673]
[5676] ), un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C<6>-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5678] En algunas de estas realizaciones, un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5680] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5682]
[5685] y un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C O<n>R<8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6):
[5687] el R<6>restante y cada R<7>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5689] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5691]
[5694] En algunas realizaciones de la Fórmula AA, el anillo sustituido B es
[5696]
[5697] , o
[5699]
[5701] En determinadas de estas realizaciones, un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>. Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5703]
[5705] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5707]
[5709] ); y un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5710] el R<6>restante es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6. En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5712]
[5714] (por ejemplo, R<7>es ciano o halo (por ejemplo, halo tal como F)).
[5715] En algunas realizaciones de la Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[5717]
[5719] En determinadas de estas realizaciones, el R<6>" y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5721]
[5723] ).
[5724] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B se selecciona de:
[5726]
[5728] y el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo Cí-Ce, arilo Ce-Cío, y CONR8R9):
[5729] el Re" restante es arilo Ce-Cío o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo Cí-Ce, alcoxilo Cí-Ce, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo Cí-Ce, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo Ce-Cío, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo Cí-Ce, OCO-arilo Ce-Cío, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a e miembros), NHCO-alquilo Cí-Ce, NHCO-arilo Ce-Cí0, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a e miembros), y NHCO-alquinilo C2-Ce): En algunas de estas realizaciones, el Re» restante es arilo Ce-Cí0 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C í-Ce y alcoxilo Cí-Ce. Por ejemplo, Re es heteroarilo de<5>-e miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo Cí-Ce y alcoxilo Cí-Ce. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5732]
[5734] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5736]
[5738] 24e
[5739] ), un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C O<n>R<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6).
[5740] En algunas de estas realizaciones, un R6" es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5741] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5743]
[5745] y un R<6>"es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C O<n>R<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6):
[5746] los R6" y R<7>restantes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5747] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5749]
[5751] En algunas realizaciones de la Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[5753]
[5755] En determinadas de estas realizaciones, el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo Ca-Cio, y CONR<8>R<9>. Por ejemplo, los R<6>" y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5757]
[5759] ).
[5760] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5762]
[5764] y el R6" y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5765] el R<6>" restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6). En algunas de estas realizaciones, el R6» restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>a<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5767]
[5769] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5770]
[5772] un R6" es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R9, =M10, COO-alquilo C1-C6, C o Nr<8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6).
[5773] En algunas de estas realizaciones, un R6" es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R6" es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5774] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5776]
[5778] y un R<6>" es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C O<n>R<8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6):
[5779] el R6" restante y cada R<7>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5780] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5782]
[5784] En algunas realizaciones de la Fórmula A A -<1>, el anillo sustituido B es
[5786]
[5788] En determinadas de estas realizaciones, un par de R6"y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>. Por ejemplo, los R<6>" y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5790]
[5793] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5795]
[5798] y un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5800] el R<6>" restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6).
[5801] En algunas de estas realizaciones, el R6» restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>a<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5802] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5804]
[5805] (por ejemplo, R<7>es ciano o halo (por ejemplo, halo tal como F)).
[5807] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-<2>, el anillo sustituido B es
[5809]
[5812] En determinadas de estas realizaciones, el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5814]
[5817] ).
[5819] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B se selecciona de:
[5821]
[5824] y el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5826] el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5827] En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5828] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5830]
[5832] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5834]
[5836] ), un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C<6>-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5837] En algunas de estas realizaciones, un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5838] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5839]
[5841] y un R<6>es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C<6>, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =Nr<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C<6>-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6:
[5842] el R<6>y R<7>restantes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5843] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5845]
[5847] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-<2>, el anillo sustituido B es
[5849]
[5851] En determinadas de estas realizaciones, el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>. Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5853]
[5854]
[5857] ).
[5859] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5861]
[5864] y el R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5866] el R<6>restante es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5867] En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5868] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5870]
[5873] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5875]
[5878] un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>N<r 8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5879] En algunas de estas realizaciones, un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5>­<6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5880] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5882]
[5884] y un R<6>es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, C<o>N<r 8>R9, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6:
[5885] el R<6>restante y cada R<7>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7.
[5886] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5888]
[5890] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-<2>, el anillo sustituido B es
[5892]
[5895] En determinadas de estas realizaciones, un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =M<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>Por ejemplo, los R<6>y R<7>de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C5). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5897]
[5898]
[5901] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5903]
[5906] ); y un par de R<6>y R<7>en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C4-C7 (por ejemplo, C4 o C5) o anillo heterocíclico de<5>a<7>miembros que contiene<1>o<2>heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR<8>R<9>):
[5908] el R<6>restante es arilo C6-C10 o Heteroarilo de<5>a<10>miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR<8>R<9>, =NR<10>, COO-alquilo C1-C6, CONR<8>R<9>, heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de<5>a<10>miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), OCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de<5>a<10>miembros), NHCO(heterocicloalquilo de<4>a<6>miembros), y NHCO-alquinilo C2-C6.
[5909] En algunas de estas realizaciones, el R<6>restante es arilo C6-C10 o heteroarilo de<5>a<10>miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6. Por ejemplo, R<6>es heteroarilo de<5-6>miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-<4>-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6.
[5910] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5912]
[5915] (por ejemplo, R<7>es ciano o halo (por ejemplo, halo tal como F)).
[5917] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-<3>, el anillo sustituido B es
[5919]
[5920] En determinadas de estas realizaciones, el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =M10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9. Por ejemplo, los R6 y R7 de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5922]
[5925] ).
[5927] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B se selecciona de:
[5929]
[5932] y el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9):
[5934] el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[5935] En algunas de estas realizaciones, el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[5936] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5938]
[5939]
[5941] ), un R6 es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[5942] En algunas de estas realizaciones, un R6 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5­ 6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[5943] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5944]
[5947] y un R6 es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =Nr 10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>):
[5949] el R6 y R7 restantes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[5951] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[5953]
[5956] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-3, el anillo sustituido B es
[5958]
[5961] En determinadas de estas realizaciones, el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =M10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9. Por ejemplo, los R6 y R7 de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[5963]
[5964]
[5967] ).
[5969] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5971]
[5974] y el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9):
[5976] el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[5977] En algunas de estas realizaciones, el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[5978] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[5980]
[5983] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5985]
[5988] ), un R6 es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo Ce-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[5989] En algunas de estas realizaciones, un R6 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5­ 6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[5991] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[5993]
[5996] y un R6 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>:
[5998] el R6 restante y cada R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[6000] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[6002]
[6005] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-3, el anillo sustituido B es
[6007]
[6010] En determinadas de estas realizaciones, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9 Por ejemplo, los R6 y R7 de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B es
[6012]
[6013]
[6015] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[6017]
[6019] ); y un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9):
[6020] el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>. En algunas de estas realizaciones, el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B sustituido se selecciona de:
[6022]
[6024] (por ejemplo, R7 es ciano o halo (por ejemplo, halo tal como F)).
[6025] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-4, el anillo sustituido B' es
[6027]
[6028] o
[6030]
[6033] En determinadas de estas realizaciones, el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =M10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9. Por ejemplo, los R6 y R7 de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B' es
[6035]
[6038] ).
[6040] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B' es
[6042]
[6045] y el R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9):
[6047] el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[6048] En algunas de estas realizaciones, el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[6049] Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B' sustituido se selecciona de:
[6050]
[6052] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B' es
[6054]
[6056] ), un R6 es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[6057] En algunas de estas realizaciones, un R6 es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5­ 6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[6058] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B' es
[6060]
[6062] y un R6 es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C6, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =M10, COO-alquilo C<1>-C<6>, C O<n>R8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>):
[6063] el R6 restante y cada R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[6064] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B es:
[6066]
[6068] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-4, el anillo sustituido B' es
[6069] R6R7
[6070] HQ-r*
[6072]
[6075] En determinadas de estas realizaciones, un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9. Por ejemplo, los R6 y R7 de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B' es
[6077]
[6080] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B es
[6082]
[6085] ); y un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9):
[6087] el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o Heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[6088] En algunas de estas realizaciones, el R6 restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6 es heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B' sustituido se selecciona de:
[6090]
[6092] (por ejemplo, R7 es ciano o halo (por ejemplo, halo tal como F)).
[6093] En algunas realizaciones de la Fórmula AA-5, El anillo sustituido B" es
[6095]
[6097] En determinadas de estas realizaciones, el R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, y CONR8R9. Por ejemplo, los R6' y R7' de los átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<5>). Por ejemplo, el anillo sustituido B" es
[6099]
[6101] ).
[6102] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B" se selecciona de:
[6104]
[6106] y el R6' y R7' en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente anillo carbocíclico C<4>-C<7>(por ejemplo, C<4>o C<5>) o anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo Cí-Ce, arilo Ce-Cío, y CONR8R9):
[6107] el Re' restante es arilo Ce-Cío o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo Cí-Ce, alcoxilo Cí-Ce, NR8R9, =M10, COO-alquilo Cí-Ce, CO N R8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo Ce-Cío, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo Cí-Ce, OCO-arilo Ce-Cío, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a e miembros), NHCO-alquilo Cí-Ce, NHCO-arilo Ce-Cí<0>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a e miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-Ce. En algunas de estas realizaciones, el Re' restante es arilo Ce-Cí<0>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C í-Ce y alcoxilo Cí-Ce. Por ejemplo, Re' es heteroarilo de 5-e miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo Cí-Ce y alcoxilo Cí-Ce. Como ejemplo no limitativo de las realizaciones anteriores, el anillo B" sustituido se selecciona de:
[6109]
[6112] 2e7
[6113]
[6116] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B" es
[6118]
[6121] ), un R6' restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>.
[6122] En algunas de estas realizaciones, un R6' es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>. Por ejemplo, R6' es heteroarilo de 5­ 6 miembros (por ejemplo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo), pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo o tiazolilo) opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, CN, alquilo C<1>-C<6>y alcoxilo C<1>-C<6>.
[6124] En determinadas realizaciones (cuando el anillo sustituido B" es
[6126]
[6129] y un R6' restante es arilo C<6>-C<10>o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C<1>-C<6>, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), y NHCO-alquinilo C<2>-C<6>):
[6130] los R6' y R7' restantes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CN, halo, alquilo C<1>-C<6>no ramificado, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>.
[6132] Como ejemplos no limitativos de las realizaciones anteriores, B" es:
[6134]
[6137] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula BB
[6138]
[6140] X 1 se selecciona de CH, C R 1, C R 2, N, NH, NR1, NR2 y S;
[6141] X 2 se selecciona de CH, C R 1, C R 2, N, NH, NR1, NR2 y S;
[6142] X 3 se selecciona de CH, C R 1, C R 2, N, NH, NR1, NR2 y S;
[6143] X 4 se selecciona de CH, C R 1, C R 2, N, NH, NR1, NR2 y S;
[6144] X"
[6145] \ 2O Í 4
[6146] x 3- x 4
[6147] es aromático y de carga neutra;
[6148] X 1, X 2, X 3 y X 4 comprenden colectivamente de 0-2 R1 y de 0-2 R2, en donde la suma de R1 y R2 es de 0-3;
[6149] o es 1 o 2 y p es 1 o 2, en donde la suma de o y p es 3 o 4; y
[6150] Y en donde R1, R2, R6, y R7 son como se definieron anteriormente en el presente documento.
[6151] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 1 es C R 1 o C R 2.
[6152] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 1 es CH.
[6153] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 2 es N.
[6154] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 2 es CH.
[6155] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 2 es C R 1 o C R 2.
[6156] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 3 es C R 1 o C R 2.
[6157] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 3 es NR1 o NR2.
[6158] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 4 es N.
[6159] En algunas realizaciones de Fórmula BB, X 4 es S.
[6160] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es C R 1, X 2 es C R 1, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6161] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es C R 1, X 2 es CH, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6162] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es CH, X 2 es C R 1, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6163] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es C R 1, X 2 es N, X 3 es C R 2 y X 4 es S.
[6164] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es CH, X 2 es N, X 3 es C R 2 y X 4 es S.
[6165] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es S, X 2 es C R 1, X 3 es C R 2 y X 4 es C R 1.
[6166] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es S, X 2 es C R 1, X 3 es CH y X 4 es C R 2.
[6167] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es C R 1, X 2 es NR2, X 3 es N y X 4 es C R 1.
[6168] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, halo y C(O)R13 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halo),
[6169] en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo o R15 (por ejemplo, hidroxilo);
[6170] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[6171] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye
[6172] 1 átomo de oxígeno; y
[6173] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-1 átomos de oxígeno (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[6174] en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>y NR8R9.
[6175] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo, fluoro y acetilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor),
[6176] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico monocíclico de 6 miembros en donde:
[6177] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye
[6178] 1 átomo de oxígeno; y
[6179] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-1 átomos de oxígeno (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[6180] en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, metoxi y metilamino.
[6181] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 1 ,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor.
[6182] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de etilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo y flúor.
[6183] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, o es 1 y p es 2.
[6184] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, o es 2 y p es 1.
[6185] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, o es 2 y p es 2.
[6186] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6187] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>;
[6188] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y alquilo C<1>-C<6>.
[6189] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6190] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>;
[6191] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y alquilo C<1>-C<6>.
[6192] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, CO<2>Et y ciclopropilo,
[6193] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y metilo;
[6194] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y metilo.
[6195] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y ciclopropilo;
[6196] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más metilo.
[6197] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo y trifluorometilo;
[6198] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más metilo.
[6199] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA es un compuesto de Fórmula BB-1
[6201]
[6203] J 1 y J2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -C H<2>-,
[6205]
[6207] -CH R-, - C(=O)-, y -C R<2>-;
[6208] cada R se selecciona independientemente de hidroxilo y alquilo C<1>-C<6>;
[6209] o es 0 o 1 y p es 0 o 1, en donde la suma de o y p es 1 o 2;
[6210] X 1 se selecciona de CH y C R 1; y
[6211] X 2, X 3, X 4, R6, y R7 son como se definieron anteriormente en el presente documento.
[6212] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 1 es CH.
[6213] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 1 es C R 1.
[6214] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 2 es N.
[6215] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 2 es CH.
[6216] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 2 es C R 1 o C R 2.
[6217] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 3 es C R 1 o C R 2.
[6218] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 3 es NR1 o NR2
[6219] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 4 es N.
[6220] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1, X 4 es S.
[6221] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es C R 1, X 2 es C R 1, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6222] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es C R 1, X 2 es CH, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6223] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es CH, X 2 es C R 1, X 3 es NR2 y X 4 es N.
[6224] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es C R 1, X 2 es N, X 3 es C R 2 y X 4 es S.
[6225] En algunas realizaciones de la Fórmula B B -1, X 1 es CH, X 2 es N, X 3 es C R 2 y X 4 es S.
[6226] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es S, X 2 es C R 1, X 3 es C R 2 y X 4 es C R 1.
[6227] En algunas realizaciones de la Fórmula BB, X 1 es S, X 2 es C R 1, X 3 es CH y X 4 es C R 2.
[6228] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, X 1 es C R 1, X 2 es NR2, X 3 es N y X 4 es C R 1.
[6229] En algunas realizaciones de la Fórmula B B -1, R 1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, halo y C(O)R13 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halo), en donde el alquilo C<1>-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo o R15 (por ejemplo, hidroxilo);
[6230] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 12 miembros en donde:
[6231] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye 1 átomo de oxígeno; y
[6232] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-1 átomos de oxígeno (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[6233] en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, alcoxilo C<1>-C<6>y NR8R9.
[6234] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo, fluoro y acetilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor),
[6235] o un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo heterocíclico monocíclico de 6 miembros en donde:
[6236] a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye 1 átomo de oxígeno; y
[6237] b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo o átomos de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico incluye de 0-1 átomos de oxígeno (además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1 y/o R2), y
[6238] en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, metoxi y metilamino.
[6239] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor.
[6240] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de etilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo y flúor.
[6241] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, o es 1 y p es 0.
[6242] En algunas realizaciones de la Fórmula B B -1, o es 0 y p es 1.
[6243] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, o es 1 y p es 1.
[6244] En algunas realizaciones de la Fórmula B B -1, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6245] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>;
[6246] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y alquilo C<1>-C<6>.
[6247] En algunas realizaciones de la Fórmula B B -1, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C6, haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6248] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>;
[6249] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y alquilo C<1>-C<6>.
[6250] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, CO<2>Et y ciclopropilo,
[6251] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y metilo;
[6252] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, oxo y metilo.
[6253] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y ciclopropilo;
[6254] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más metilo.
[6255] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo y trifluorometilo;
[6256] o al menos un par de R6 y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<5>, en donde el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más metilo.
[6257] En algunas realizaciones de Fórmula (BB-1), J 1 se selecciona del grupo que consiste en -C H<2>-,
[6259]
[6261] -CH R-, -C(=O)-, y -C R<2>; y J2 is -C H<2>-. En cualquiera de estas realizaciones, R es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
[6262] En algunas realizaciones de Fórmula B B -1, J 1 se selecciona del grupo que consiste en -CH<2>- y -C R<2>-; y J2 es -C H<2>-. En cualquiera de estas realizaciones, R es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
[6263] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1, R es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
[6264] En determinadas realizaciones, J 1 es -C H<2>-; y J2 es -C H<2>-.
[6265] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-1a o Fórmula BB-1b
[6267]
[6269] J 1 y J2 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -C H<2>-,
[6271]
[6273] -C H R -,-C R<2>-, y C(=O);
[6274] cada R se selecciona independientemente de hidroxilo y alquilo C<1>-C<6>;
[6275] X 1 se selecciona de CH y C R 1;
[6276] X 2 se selecciona de N, CH, C R 1, y C R 2;
[6277] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C<1>-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[6278] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C<6>-C<10>, y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxilo C<1>-C<6>que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[6279] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6.
[6280] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1a, X 2 es N.
[6281] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1a, X 2 es CH.
[6282] En algunas realizaciones de Formula BB-1a, X 2 es C R 1 o C R 2.
[6283] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1b, X 1 se selecciona de CH;
[6284] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1b, X 1 se selecciona de C R 1;
[6285] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1b, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo y C(O)R13 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halo),
[6286] en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo o R15 (por ejemplo, hidroxilo).
[6287] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1b, cada R1 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo, fluoro y acetilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor).
[6288] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1b, cada R1 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor.
[6289] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1b, cada R1 se selecciona independientemente de etilo, 1 ,2-dihidroxi-2-propilo y flúor.
[6290] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, el R1 conectado al carbono es halo; X 2 es CH; y el R1 conectado al nitrógeno es alquilo C<1>-C<3>. Por ejemplo, el R1 conectado al carbono es flúor; X 2 es CH; y el R1 conectado al nitrógeno es etilo.
[6291] En algunas realizaciones de Fórmula BB-1b, X 1 es CH; y R1 es alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo. Por ejemplo, X 1 es CH; y R1 es 1,2-dihidroxi-2-propilo.
[6292] En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, el 1,2-dihidroxi-2-propilo tiene una configuración (R) en la posición 2. En otras realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, el 1,2 -dihidroxi-2-propilo tiene una configuración (S) en la posición 2.
[6293] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1 b, cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo y C(O)R13 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halo), en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo o R15 (por ejemplo, hidroxilo).
[6294] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1 b, cada R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo, fluoro y acetilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor).
[6295] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1 b, cada R2 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor.
[6296] En algunas realizaciones de la Fórmula BB -1a y/o Fórmula BB-1 b, cada R2 se selecciona independientemente de etilo, 1 ,2-dihidroxi-2-propilo y flúor.
[6297] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, CO<2>alquil-C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6298] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>.
[6299] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C3-C10,
[6300] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, CO<2>Et y ciclopropilo,
[6301] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y metilo.
[6302] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y ciclopropilo.
[6303] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo y trifluorometilo. Por ejemplo, R6 es metilo; y R7 es trifluorometilo.
[6304] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, J 1 y J2 se seleccionan independientemente de -C H<2>- , -C H R - y -C R<2>-.
[6305] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, J 1 se selecciona de -C H<2>-, -C H R - y -C R<2>-; y J2 es -C H<2>-.
[6306] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a, J 1 se selecciona de -C H<2>- y -C R<2>-; y J2 es - CH<2>-.
[6307] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 b, J 1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste
[6308] en -C H<2>-,
[6310]
[6312] -CH R-, -C R<2>-, y -C(=O)-. En cualquiera de estas realizaciones, R es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
[6313] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 b, J 1 y J3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste
[6314] en -C H<2>- y -C R<2>-.
[6315] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 b, uno o dos de J 1 y J3 es distinto de CH<2>.
[6316] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1b, J 1 es
[6318]
[6320] -CH R-, -C R<2>-, o -C(=O)- (por ejemplo,
[6322]
[6324] -CH R-, -C R<2>-); y J3 es CH<2>.
[6325] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 a y/o Fórmula BB-1 b, R es alquilo C<1>-C<6>(por ejemplo, metilo).
[6326] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-1a.
[6327] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-1b.
[6328] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-1a-i o Fórmula BB-1b-1
[6330]
[6332] -CH R-, -C R<2>-, y -C(=O)-;
[6333] cada R se selecciona independientemente de hidroxilo y alquilo C<1>-C<6>;
[6334] R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi
[6335] C<1>-C<6>, halo, CN, NO<2>, CO-alquilo C<1>-C<6>, CO<2>alquilo C<1>-C<6>, CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>, OCO-alquilo C<1>-C C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C<6>-C<10>, heteroarilo
[6336] de 5 a 10 miembros, NH<2>, NH-alquilo C<1>-C<6>, N(alquilo C i-C<6>)<2>, CONR8R9, S F<5>, S-alquilo C<1>-C<6>, S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<10>y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C<2>-C<6>,
[6337] en donde R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C<1>-C<6>, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C<1>-C<6>, OCO-arilo C<6>-C<10>, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo C<6>-C<10>, y S(O<2>)alquilo C<1>-C<6>; y en donde el alquilo C<1>-C<6>o alcoxilo C<1>-C<6>que R6 o R7 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C<6>-C<10>o NR8R9, o en donde R6 o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
[6338] en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C<6>-C<10>, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C<6>-C<10>, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C<1>-C<6>y O-alquilo C<1>-C6.
[6339] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-la-i y/o la Fórmula BB-1 b-i, cada R1 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, halo y C(O)R13 (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halo) en donde el alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo o R15 (por ejemplo, hidroxilo).
[6340] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-la-i y/o Fórmula BB-1 b-i, cada R1 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1 ,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo, fluoro y acetilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, 2-hidroxietilo, 1,2,3-trihidroxi-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor).
[6341] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-la-i y/o Fórmula BB-1 b-i, cada R1 se selecciona independientemente de metilo, etilo, isopropilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo, 2-hidroxil-2-propilo, fluorometilo, difluorometilo y flúor.
[6342] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-la-i y/o Fórmula BB-1 b-i, cada R1 se selecciona independientemente de etilo, 1,2-dihidroxi-2-propilo y flúor.
[6343] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, el R1 conectado al carbono es halo; y el R1 conectado al nitrógeno es alquilo C1-C3.
[6344] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 b-i, R1 es alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos.
[6345] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6346] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>.
[6347] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo CO<2>C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>,
[6348] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y alquilo C<1>-C<6>.
[6349] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, CO<2>Et y ciclopropilo,
[6350] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y metilo.
[6351] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y ciclopropilo,
[6352] en donde R6 y R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y metilo.
[6353] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y ciclopropilo.
[6354] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1a-i, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de metilo y trifluorometilo.
[6355] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1b, J 1 se selecciona del grupo que consiste en
[6357]
[6359] , -CH R-, y -C R<2>-.
[6360] En algunas realizaciones de la Fórmula BB-1 b, J 1 se selecciona del grupo que consiste en -C H R - y -C R<2>-.
[6361] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-la-i.
[6362] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula BB es un compuesto de Fórmula BB-1 b-i.
[6363] Características adicionales de las realizaciones de la presente memoria
[6364] En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA (por ejemplo, Fórmula A A -1 , Fórmula AA-2, Fórmula AA-3, Fórmula AA-4 o Fórmula AA-5), R6 no es CN.
[6365] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[6367]
[6368] y
[6369]
[6372] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[6374]
[6377] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[6379]
[6380] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula AA no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[6382]
[6384] En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento no es un compuesto dado a conocer en la Solicitud Provisional de EE. UU. 62/536.271, presentada el 24 de julio de 2017; y la Solicitud Provisional de EE. UU. 62/573.894, presentada el 18 de octubre de 2017, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.
[6385] En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento no es un compuesto dado a conocer en el documento EP 0173498, que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.
[6386] En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas del presente documento no es un compuesto dado a conocer en el documento US 4666506, que se incorpora al presente documento con referencia en su totalidad.
[6387] En una realización, se proporciona aquí una combinación de un compuesto de cualquier realización anterior, para uso en el tratamiento o la prevención de un estado mediada por TNF-a, en un paciente que lo necesita, en donde el compuesto se administra a dicho paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, el sujeto es resistente al tratamiento con un agente anti-TNFa. Preferiblemente, el estado es una enfermedad o trastorno intestinal.
[6388] En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier realización anterior y un agente anti-TNFa descrito en el presente documento. Preferiblemente, en donde el agente anti-TNFa es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente en donde el agente anti-TNFa es Adalimumab.
[6389] En una realización, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica de un compuesto de cualquier realización anterior, y un agente anti-TNFa. Preferiblemente, en donde el agente anti-TNFa es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente, en donde el agente anti-TNFa es Adalimumab.
[6390] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento o la prevención de un estado mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en donde el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
[6391] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento o la prevención de un estado, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en donde el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en un cantidad terapéuticamente eficaz.
[6392] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en el tratamiento, estabilización o reducción de la gravedad o progresión de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en donde el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente en un cantidad terapéuticamente eficaz.
[6393] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso en la ralentización, detención o reducción del desarrollo de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, en donde el antagonista de NLRP3 se administra a dicho paciente a una dosis terapéuticamente eficaz.
[6394] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso de acuerdo con las realizaciones enumeradas anteriormente, en donde el antagonista de NLRP3 es un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[6395] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la enfermedad intestinal es EII.
[6396] En una realización, la presente invención se refiere a un antagonista de NLRP3 para uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la enfermedad intestinal es CU o EC.
[6397] En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de un estado mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[6398] En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de un estado, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3.
[6399] En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, estabilización o disminución de la gravedad o progresión de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[6400] En una realización, la presente invención se refiere a un método para ralentizar, detener o reducir el desarrollo de una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[6401] En una realización, la presente invención se refiere a un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde la enfermedad intestinal es EII.
[6402] En una realización, la presente invención se refiere a un método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones x a xx anteriores, en donde la enfermedad intestinal es CU o EC.
[6403] En una realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de un estado mediada por TNF-a, en particular una enfermedad o trastorno intestinal, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de NLRP3 dirigido al intestino.
[6404] A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
[6405] Se entiende que la combinación de variables en las fórmulas de la presente memoria es de manera que los compuestos sean estables.
[6406] En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1A:
[6407] Tabla 1A.
[6409]
[6410]
[6411]
[6412]
[6413]
[6414]
[6415]
[6416]
[6417]
[6418]
[6419]
[6420]
[6421]
[6422]
[6423]
[6424]
[6425]
[6426]
[6427]
[6428]
[6429]
[6430]
[6431]
[6432]
[6433]
[6434]
[6435]
[6437] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6438] En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto que se selecciona de los siguientes:
[6441]
[6443] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6444] En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1B:
[6445] Tabla 1B.
[6446]
[6447]
[6448]
[6449]
[6450]
[6451]
[6452]
[6453]
[6454]
[6455]
[6456]
[6457]
[6458]
[6459]
[6460]
[6461]
[6462]
[6463]
[6464]
[6465]
[6466]
[6467]
[6468]
[6470] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6471] En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de laTabla 1C:
[6472] Tabla 1C
[6474]
[6475]
[6476]
[6477]
[6478]
[6479]
[6480]
[6483] 337
[6484]
[6485]
[6486]
[6487]
[6490] 342
[6491]
[6492]
[6493]
[6494]
[6497] 347
[6498]
[6499]
[6500]
[6501]
[6502]
[6503]
[6504]
[6505]
[6506]
[6507]
[6510] 358
[6511]
[6514] 360
[6515]
[6516] N
[6517]
[6518]
[6519]
[6522] 365
[6525] 366
[6528] 367
[6529]
[6530]
[6531]
[6532]
[6533]
[6534]
[6535]
[6536]
[6538] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6539] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos en laTabla IDa continuación
[6540] Tabla ID
[6541]
[6542]
[6543]
[6544]
[6545]
[6546]
[6547]
[6548]
[6549]
[6550]
[6551]
[6552]
[6553]
[6554]
[6556] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6557] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos en laTabla 1Ea continuación
[6558] Tabla 1E
[6559]
[6560]
[6561]
[6562]
[6563]
[6564]
[6565]
[6566]
[6567]
[6568]
[6569]
[6570]
[6571]
[6572]
[6573]
[6574]
[6575]
[6576]
[6577]
[6578]
[6579]
[6580]
[6581]
[6582]
[6583]
[6584]
[6586] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[6587] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos en laTabla 1Fa continuación
[6588] Tabla 1F
[6591]
[6592]
[6593]
[6594]
[6595]
[6596]
[6599] En una realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier especie antagonista de NLRP3 definida en el presente documento (por ejemplo, un compuesto o ejemplo de las Tablas 1A, 1 E, 1F, B1, B2, B3 y B4; por ejemplo, cualquiera de los ejemplos 1 a 794) y un agente anti-TNFa dado a conocer en el presente documento. Preferiblemente, en donde el agente anti-TNFa es Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab o Adalimumab, más preferiblemente en donde el agente anti-TNFa es Adalimumab.
[6601] En una realización, se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica de cualquier especie antagonista de NLRP3 definido aquí (por ejemplo, un compuesto o ejemplo de las tablas 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3 y B4; por ejemplo, uno cualquiera de los ejemplos de 1 a 794) y un agente anti-TNFa. Preferiblemente en donde el agente anti-TNFa es infliximab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab o adalimumab; aún más preferiblemente, el agente anti-TNFa es adalimumab.
[6603] Agentes anti-TNFa
[6605] La expresión "agente anti-TNFa" se refiere a un agente que directa o indirectamente bloquea, regula negativamente, altera, inhibe, altera o reduce la actividad y/o expresión de TNFa. En algunas realizaciones, un agente anti-TNFa es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFa soluble (un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1A (TNFR1) o miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1 B (TNFR2)), un ácido nucleico inhibidor o un antagonista de TNFa de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor es una ribozima, un ARN de horquilla pequeño, un ARN de interferencia pequeño, un ácido nucleico antisentido o un aptámero.
[6607] Los ejemplos de agentes anti-TNFa que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFa pueden, por ejemplo, inhibir o disminuir el nivel de expresión de TNFa o un receptor de TNFa (TNFR1 o TNFR2) en una célula (por ejemplo, una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero), o inhibir o reducir la unión de TNFa a su receptor (TNFR1 y/o TNFR2) y/o. Los ejemplos no limitativos de agentes anti-TNFa que bloquean, regulan a la baja, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFa incluyen un anticuerpo o fragmento del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFa soluble (p. ej. un TNFR1 soluble o TNFR2 soluble), ácidos nucleicos inhibidores (por ejemplo, cualquiera de los ejemplos de ácidos nucleicos inhibidores descritos en el presente documento) y un antagonista de TNFa de molécula pequeña.
[6609] Los ejemplos de agentes anti-TNFa que pueden bloquear indirectamente, regular negativamente, alterar, inhibir y reducir la actividad y/o expresión de TNFa pueden, por ejemplo, inhibir o disminuir el nivel de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa (por ejemplo, TNFR1 o TNFR2) en una célula de mamífero (por ejemplo, disminuir el nivel y/o actividad de una o más de las siguientes proteínas de señalización: A P-1, proteína cinasa 5 activada por mitógeno (ASK1), inhibidor del factor nuclear kappa B (IKK), proteína cinasa 8 activada por mitógeno (JNK), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), MEKK 1/4, Me Kk 4/7, MEKK 3/6, factor nuclear kappa B (NF-kB), proteína cinasa 14 activada por mitógeno (NIK), serina/treonina cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP), T N FR S F1A asociado a través del dominio de muerte (TRADD) y el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), en una célula) y/o disminuir el nivel de expresión génica inducida por TNFa en una célula de mamífero (por ejemplo, disminuir la transcripción de genes regulados, por ejemplo, por uno o más factores seleccionados del grupo de activación del factor de transcripción 2 (ATF2), c-Jun y N F-kB). En Wajantet al., Cell Death Differentiation10: 45-65, 2003 (incorporado en el presente documento como referencia) se proporciona una descripción de la señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa. Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) a un componente de señalización en dirección 3' de un gen inducido por TNFa (por ejemplo, cualquier gen inducido por TNFa conocido en la técnica), un receptor de TNFa (por ejemplo, uno cualquiera o más de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor TNFa descrito en el presente documento o conocido en la técnica) o un factor de transcripción seleccionado del grupo de N F-<k>B, c-Jun y ATF2.
[6611] En otros ejemplos, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un inhibidor de molécula pequeña de una proteína codificada por un gen inducido por TNFa (por ejemplo, cualquier proteína codificada por un gen inducido por TNFa conocido en la técnica), un inhibidor de molécula pequeña de un componente de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa (por ejemplo, cualquiera de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) y un inhibidor de molécula pequeña de un factor de transcripción seleccionado del grupo de ATF2, c-Jun y N F-kB.
[6613] En otras realizaciones, los agentes anti-TNFa que pueden bloquear, regular negativamente, alterar o reducir indirectamente uno o más componentes en una célula (por ejemplo, una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero) que están implicados en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (por ejemplo, uno o más componentes seleccionados del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, cinasa 1 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK), JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, PKR, p38, AKT serina/treonina cinasa 1 (rac), raf cinasa (raf), ras, TRAF6, TTP). Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (por ejemplo, un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, I<r>AK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). En otros ejemplos, un agente anti-TNFa indirecto es un inhibidor de molécula pequeña de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (por ejemplo, un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, I<k>B, IRAK, JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
[6615] A nticuerpos
[6617] En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo (por ejemplo, un Fab o un scFv). En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento se puede unir específicamente a TNFa. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno descrito en el presente documento se une específicamente a uno cualquiera de TNFa, TNFR1 o TNFR2. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en el presente documento se puede unir específicamente a un receptor de TNFa (TNFR1 o TNFR2).
[6619] En algunas realizaciones, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multivalente o un fragmento del mismo. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un Fv monocatenario-Fc, un dominio VHH, un dominio VNAR, un (Fv monocatenario)2, un minicuerpo o un BiTE.
[6620] En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un crosmab, un diacuerpo, un scDiacuerpo, un scDiacuerpo-CH3, un Diacuerpo-CH3, un DutaMab, un DT-IgG, un diacuerpo-Fc, un scDiacuerpo-HAS, un anticuerpo de par de carga, un anticuerpo de intercambio Fab-brazo, un SEEDcuerpo, un Triomab, un LUZ-Y, un Fcab, un kA-cuerpo, un Fab ortogonal, una DVD-IgG, un IgG(H)-scFv, una scFv-(H)IgG, un IgG(L)-scFv, una scFv-(L)-IgG, un IgG (L,H)-Fc, un IgG(H)-V, una V(H)-IgG, un IgG(L)-V, una V(L)-IgG, un IgG-scFab de KIH, una 2scFv-IgG, un IgG-2scFv, una scFv4-Ig, un Zycuerpo, una DVI-IgG, un nanocuerpo, un nanocuerpo-HSA, una DVD-Ig, un anticuerpo de redireccionamiento de afinidad dual (DART), un triomab, una IgG de kih con una LC común, una orto-Fab IgG, una 2-in-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, un bi-nanocuerpo, anticuerpo en tándem, un DART-Fc, un scFv-HAS-scFv, un DAF (dos en uno o cuatro en uno), un DNL-Fab3, LC común de botones en ojales, ensamblaje de botones en ojales, un TandAb, un Cuerpo Triple, un minianticuerpo, un minicuerpo, un minicuerpo TriBi, un scFv-CH 3 KIH, un Fab-scFv, un scFv-CH -CL-scFv, un F(ab')2-scFV2, un scFv-KIH, un Fab-scFv-Fc, un HCAb tetravalente, un scDiacuerpo-Fc, un scFv-Fc en tándem, un intracuerpo, un anticuerpo biespecífico de muelle y cerradura, un ImmTAC, un HSAcuerpo, un scFv en tándem, una IgG-IgG, un Cov-X-cuerpo y un scFv1-PEG -scFv2.
[6622] Los ejemplos no limitativos de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab'. Son ejemplos adicionales de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo un fragmento de unión a antígeno de un fragmento de unión a antígeno de una IgA (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de IgA1 o IgA2) (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de una IgA humana o humanizada, por ejemplo, una IgA1 o IgA2 humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgD (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de una IgD humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgE (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de una IgE humana o humanizada); una IgG (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de una IgG humana o humanizada, por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana o humanizada); o un fragmento de unión a antígeno de una IgM (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno de una IgM humana o humanizada).
[6624] Se describen ejemplos no limitativos de agentes anti-TNFa que son anticuerpos que se unen específicamente a TNFa en Ben-Horinet al., Autoimmunity Rev.13(1): 24-30, 2014; Bongartzet al., JAMA295(19): 2275-2285, 2006; Butleret al., Eur.Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol.Hepatol.15(6): 376-384, 2001; Elliottet al., Lancet1994; 344: 1125 -1127 , 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis.
[6625] 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6): 391-395, 1999; y las Patentes de los EE.UU. N.° 6.090.382; 6.258.562; y 6.509.015).
[6627] En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFa puede incluir o es golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira™), infliximab (Remicade™), CD P571, CDP 870 o certolizumab pegol (Cimzia™). En determinadas realizaciones, el agente anti-TNFa puede ser un biosimilar inhibidor de TNFa. Los ejemplos de biosimilares de inhibidores de TNFa aprobados y de fase tardía incluyen, pero no se limitan a, biosimilares de infliximab tales como
[6628] Flixabi™ (SB2) de Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) de Celltrion/Pfizer, GS071 de Aprogen, Remsima™, PF-06438179 de Pfizer/Sandoz, NI-071 de Nichi-Iko Pharmaceutical Co. y ABP 710 de Amgen; biosimilares de adalimumab tales como Amgevita® (ABP 501) de Amgen y Exemptia™ de Zydus Cadila, BMO-2 o M YL-1401-A de Biocon/Mylan, CH S-1420 de Coherus, FKB327 de Kyowa Kirin y BI 695501 de Boehringer Ingelheim; Solymbic®,
[6629] SB5 de Samsung Bioepis, G P-2017 de Sandoz, ONS-3010 de Oncobiologics, M923 de Momenta, PF-06410293
[6630] de Pfizer y biosimilares de etanercept tales como Erelzi™ de Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) de Samsung Bioepis, G P2015 de Sandoz, TuNEX® de Mycenax, LBEC0101 de LG Life y CH S-0214 de Coherus.
[6632] En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el agente anti-TNFa
[6633] se selecciona del grupo que consiste en: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximabm, CDP571
[6634] y CDP 870.
[6636] En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en el presente documento tiene una constante de disociación (Kd) de menos de 1 X 10-5 M (por ejemplo, menos de 0,5 X 10-5 M,
[6637] menos de 1 X 10-6 M, menos de 0,5 X 10-6 M, menos de 1 X 10-7M, menos de 0,5 X 10-7 M, menos de 1 X 10-8 M,
[6638] menos de 0,5 X 10-8 M, menos de 1 X 10-9 M, menos de 0,5 X 10-9 M, menos de 1 X 10-10 M, menos de 0,5 X 10­
[6639] 10 M, menos de 1 X 10-11 M, menos de 0,5 X 10-11 M o menos de 1 X 10-12 M), por ejemplo, medida en solución
[6640] salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
[6642] En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno descritos en el presente documento tiene una K<d>de aproximadamente de 1 x 10-12 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente
[6643] de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7
[6644] M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, aproximadamente de 1 x 10-9 M, aproximadamente de 0,5 x 10-9 M, aproximadamente de 1 x 10-10 M, aproximadamente de 0,5 x 10-10 M, aproximadamente de 1 x 10-11 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-11 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-11 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5
[6645] M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, aproximadamente de 1 x 10-9 M, aproximadamente de 0,5 x 10-9 M, aproximadamente de 1 x 10-10 M, aproximadamente de 0,5 x 10-10 M, o aproximadamente de 1 x 10-11 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-11
[6646] M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, aproximadamente de 1 x 10-9 M, aproximadamente de 0,5 x 10-9 M, aproximadamente de 1 x 10-10 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-10 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-10 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, aproximadamente de 1 x 10-9 M, aproximadamente de 0,5 x 10-9 M, o aproximadamente de 1 x 10-10 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-10 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, aproximadamente de 1 x 10-9 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-9 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-9 M
[6647] a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, aproximadamente de 0,5 x 10-8 M, o aproximadamente de 1 x 10-9 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-9 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, aproximadamente de 1 x 10-8 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-8 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-8 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, aproximadamente de 0,5 x 10-7 M, o aproximadamente de 1 x 10-8 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-8 M
[6648] a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, aproximadamente de 1 x 10-7 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-7 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-7 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, aproximadamente de 0,5 x 10-6 M, o aproximadamente de 1 x 10-7 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-7 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, aproximadamente de 1 x 10-6 M, o aproximadamente de 0,5 x 10-6 M (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-6 M
[6649] a aproximadamente de 1 x 10-5 M, aproximadamente de 0,5 x 10-5 M, o aproximadamente de 1 x 10-6 M (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-6 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M o aproximadamente de 0,5 x 10-5 M (inclusive);
[6650] o aproximadamente de 0,5 x 10-5 M a aproximadamente de 1 x 10-5 M (inclusive), por ejemplo, como se mide en disolución salina tamponada con fosfato usando resonancia de plasmón superficial (SPR).
[6651] En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno descritos en el presente documento tiene una K f de aproximadamente de 1 x 10-6 s-1 a aproximadamente de 1 x 10-3 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-3 s-1, aproximadamente de 1 x 10-4 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-4 s-1, aproximadamente de 1 x 10,­ 5 s-1, o aproximadamente de 0,5 x 10,-5 s-1 (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10,-5 s-1 a aproximadamente de 1 x 10-3 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-3 s-1, aproximadamente de 1 x 10-4 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-4 s-1, o aproximadamente de 1 x 10,-5 s-1 (inclusive); aproximadamente de 1 x 10,-5 s-1 a aproximadamente de 1 x 10-3 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-3 s-1, aproximadamente de 1 x 10-4 s-1, o aproximadamente de 0,5 x 10-4 s-1 (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 10-4 s-1 a aproximadamente de 1 x 10-3 s-1, aproximadamente de 0,5 x 10-3 s-1, o aproximadamente de 1 x 10-4 s-1 (inclusive); aproximadamente de 1 x 10-4 s-1 a aproximadamente de 1 x 10­ 3 s-1, o aproximadamente de 0,5 x 10-3 s-1 (inclusive); o aproximadamente de 0,5 x 10,-5 s-1 a aproximadamente de 1 x 10-3 s-1 (inclusive), por ejemplo, como se mide en disolución salina tamponada con fosfato usando resonancia de plasmón superficial (SPR).
[6653] En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión al antígeno descritos en el presente documento tiene una Kon de aproximadamente de 1 x 102 M-1s-1 a aproximadamente de 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 106 M-1s -1, aproximadamente de 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente de 1 x 104 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 104 M-1s-1, aproximadamente de 1 x 103 M-1s-1, o aproximadamente de 0,5 x 103 M-1s-1 (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 103 M-1s-1 a aproximadamente de 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente de 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente de 1 x 104 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 104 M-1s-1, o aproximadamente de 1 x 103 M-1s-1 (inclusive); aproximadamente 1 x 103 M-1s -1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente 1 x 104 M-1s-1, o aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 (inclusive); aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, o aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 (inclusive); aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, o aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 (inclusive); aproximadamente de 0,5 x 105 M-1s-1 a aproximadamente de 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente de 0,5 x 106 M-1s-1, o aproximadamente de 1 x 105 M-1s -1 (inclusive); aproximadamente de 1 x 105 M-1s-1 a aproximadamente de 1 x 106 M-1s-1, o aproximadamente de 0,5 x 106 M-1s-1 (inclusive); o aproximadamente de 0,5 x 106 M-1s-1 a aproximadamente de 1 x 106 M-1s -1 (inclusive), por ejemplo, como se mide en disolución salina amortiguada con fosfato usando resonancia de plasmón superficial (SPR).
[6655] Proteínas de fusión
[6657] En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es una proteína de fusión (por ejemplo, un dominio extracelular de un TNFR fusionado con un péptido asociado, por ejemplo, una región Fc de una inmunoglobulina, por ejemplo, IgG humana) (véase, por ejemplo, Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991) o un TNFR soluble (por ejemplo, TNFR1 o TNFR2) que se une específicamente a TNFa. En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa incluye o es un receptor de TNFa soluble (por ejemplo, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol.
[6658] 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., FAMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; y Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19): 7380-7384, 1990). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa incluye o es etanercept (Enbrel™) (véase, por ejemplo, los documentos WO 91/03553 y WO 09/406.476, incorporados en el presente documento como referencia). En algunas realizaciones, el inhibidor del agente anti-TNFa incluye o es r-TBP-I (por ejemplo, Gradsteinet al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr.26(2): 111 -117 , 2001).
[6660] Á c id o s n u cle ico s inhibidores
[6662] Los ácidos nucleicos inhibidores que pueden disminuir la expresión de ARNm de A P-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP en una célula de mamífero incluyen moléculas de ácidos nucleicos antisentido, es decir, moléculas de ácidos nucleicos cuya secuencia nucleotídica es total o parcialmente complementaria a todo o a una parte de un ARNm de A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1 /2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP (por ejemplo, total o parcialmente complementaria a toda o a una parte de una cualquiera de las secuencias presentadas en la Tabla E).
[6664] Tabla E.
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[6667]
[6668]
[6669]
[6670]
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[6672]
[6675] Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser total o parcialmente complementaria a toda o a una parte de una región no codificante de la cadena codificante de una secuencia nucleotídica que codifica una proteína AP-1, A SK 1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, o TTP. Las regiones no codificantes (regiones no traducidas en 5' y 3') son las secuencias en 5' y 3' que flanquean la región codificante en un gen y no se traducen en aminoácidos.
[6677] Basándose en las secuencias descritas en el presente documento, un experto en la técnica puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de una serie de ácidos nucleicos antisentido adecuados para dirigirse a un ácido nucleico que codifica una proteína A P-1, A SK 1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descrita en el presente documento. Los ácidos nucleicos antisentido dirigidos contra un ácido nucleico que codifica una proteína A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se pueden diseñar con el software disponible en el sitio web de Integrated DNA Technologies.
[6679] Un ácido nucleico antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 o 50 nucleótidos o más de longitud. Se puede construir un oligonucleótido antisentido utilizando reacciones de ligadura enzimática y síntesis química utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos modificados de diversas formas o nucleótidos de origen natural diseñados para aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, por ejemplo, derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina o para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
[6681] Los ejemplos de nucleótidos modificados que se pueden utilizar para generar un ácido nucleico antisentido incluyen 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en donde se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido para un ácido nucleico diana de interés).
[6683] Las moléculas de ácido nucleico antisentido descritas en el presente documento pueden prepararsein vitroy administrarse a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano. Como alternativa, pueden generarsein situde manera que se hibriden con o se unan a ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína A P-1, A SK1, CD14, cjun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP para inhibir de este modo la expresión, por ejemplo, inhibiendo la transcripción y/o la traducción. La hibridación puede ser por complementariedades de nucleótidos convencionales para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Las moléculas de ácido nucleico antisentido se pueden administrar a una célula de mamífero utilizando un vector (por ejemplo, un vector de adenovirus, un lentivirus o un retrovirus).
[6685] Un ácido nucleico antisentido puede ser una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico a-anomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en los que, al contrario que las unidades p habituales, las cadenas corren paralelas entre sí (Gaultieret al., Nucleic Acids Res.15:6625-6641, 1987). El ácido nucleico antisentido también puede comprender un análogo de ARN-ADN quimérico (Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) o un 2'-O-metilribonucleótido (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987).
[6686] Otro ejemplo de ácido nucleico inhibidor es una ribozima que tiene especificidad por un ácido nucleico que codifica un ARNm de A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP, por ejemplo, especificidad por una cualquiera de las secuencias presentadas en la Tabla E). Las ribozimas son moléculas de ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico monocatenario, tal como un ARNm, con el que tienen una región complementaria. Por lo tanto, las ribozimas (por ejemplo, ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach,Nature334: 585-591, 1988)) se pueden utilizar para escindir catalíticamente transcritos de ARNm para inhibir de este modo la traducción de la proteína codificada por el ARNm. Un ARNm de A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se puede utilizar para seleccionar un ARN catalítico que tenga una actividad ribonucleasa específica de un grupo de moléculas de ARN. Véase, por ejemplo, Bartelet al., Science261: 1411-1418 , 1993.
[6688] Alternativamente, se puede diseñar una ribozima que tiene especificidad por una A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP en función de la secuencia nucleotídica de cualquiera de las secuencias de ARNm de A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descritas en el presente documento (por ejemplo, en la Tabla E). Por ejemplo, se puede construir un derivado de un ARN de IVS de Tetrahymena L-19 en donde la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos que se ha de escindir en un ARNm de A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (véase, por ejemplo, las Patentes de los EE.UU. N.os 4.987.071 y 5.116.742).
[6690] Un ácido nucleico inhibidor también puede ser una molécula de ácido nucleico que forma estructuras de triple hélice. Por ejemplo, la expresión de un polipéptido A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, I<k>B, IKK, IRAK, JNK,<l>B<p>, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, N F-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP puede inhibirse dirigiéndose a secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora del gen que codifica el polipéptido A P-1, A SK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-<k>B, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TN FR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (por ejemplo, el promotor y/o potenciador, por ejemplo, una secuencia que está al menos 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb o 5 kb en dirección 5' del estado de inicio de la transcripción) para formar estructuras de triple hélice que impidan la transcripción del gen en las células diana. Véase en general Maher, Bioassays 14(12): 807-15, 1992; Helene,Anticancer Drug Des.6(6): 569-84, 1991; y Helena, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992.
[6692] En diversas realizaciones, los ácidos nucleicos inhibidores se pueden modificar en el resto de azúcar, el resto de base o la cadena principal de fosfato para mejorar, por ejemplo, la solubilidad, la estabilidad o la hibridación de la molécula. Por ejemplo, la cadena principal de desoxirribosa fosfato de los ácidos nucleicos puede modificarse para generar ácidos nucleicos peptídicos (véase, por ejemplo, Hyrupet al., Bioorganic Medicinal Chem.4(1): 5-23, 1996). Los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) son miméticos de ácidos nucleicos, por ejemplo, miméticos de ADN, en los que la cadena principal de desoxirribosa fosfato se reemplaza por un esqueleto pseudopeptídico y solo se conservan las cuatro bases nitrogenadas naturales. La cadena principal neutra de los PNA permite la hibridación específica con el ARN y el ADN en condiciones de baja fuerza iónica. Los oligómeros de PNA se pueden sintetizar utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (véase, por ejemplo, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). Los PNA se pueden utilizar como agentes antisentido o antigénicos para la modulación específica de secuencia de la expresión génica, por ejemplo, induciendo la detención de la transcripción o traducción o inhibiendo la replicación.
[6694] M oléculas p equeñas
[6696] En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña es un inhibidor de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral (TACE) (por ejemplo, Mosset al., Nature Clinical Practice Rheumatology4: 300-309, 2008). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es C87 (Maet al., J. Biol.Chem. 289(18): 12457-66, 2014). En algunas realizaciones, la molécula pequeña es LMP-420 (por ejemplo, Haraguchiet al., A ID S Res.Ther. 3: 8, 2006). En algunas realizaciones, el inhibidor de TACE es TMI-005 y BMS-561392. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de moléculas pequeñas, por ejemplo, en Heet al., Science310 (5750): 1022-1025, 2005.
[6698] En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de A P-1, A S K 1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, N F-<k>B y TRADD en una célula (por ejemplo, en una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero).
[6699] En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de CD14, MyD88 (véase, por ejemplo, Olsonet al., Scientific Reports5: 14246, 2015), ras (por ejemplo, Bakeret al., Nature497: 577-578, 2013), raf (por ejemplo, vemurafenib (PLX4032, RG7204), tosilato de sorafenib, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, N VP-BH G712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, encorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 y MLN2480).
[6701] En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa inhibidor de TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de MK2 (PF 3644022 y PHA 767491), JNK (por ejemplo, A EG 3482, BI 78D3, C EP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y T C S JNK6o), c-jun (por ejemplo, A EG 3482, BI 78D3, C E P 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y T C S JNK6o), MEK3/6 (por ejemplo, Akinleyeet al., J. Hematol.Oncol. 6: 27, 2013), p38 (por ejemplo, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CM PD-1, diclorhidrato de DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, S X 011, TA 01, TA 02, TAK 715, V X 702 y V X 745), PKR (por ejemplo, 2-aminopurina o CA S 608512-97-6), TTP (por ejemplo, CA S 329907-28-0), M EK1/2 (por ejemplo, Facciorussoet al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol.9:993-1003, 2015), ER K 1/2 (por ejemplo, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (por ejemplo, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK (por ejemplo, Reilly et al., Nature Med. 19 :313-321, 2013), I<k>B (por ejemplo, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), N F-<k>B (por ejemplo, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (por ejemplo, patente estadounidense n .° 9.278.956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et ál., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n .° 5.705.398) y TRAF6 (por ejemplo, 3-[(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-ona).
[6703] En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos em el presente documento, el ácido nucleico inhibidor puede ser de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos (por ejemplo, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 15nucleotides a aproximadamente 16 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, aproximadamente 18 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 38 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 36 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 34 nucleótidos, aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 32 nucleótidos, aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, o aproximadamente 45 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos) de longitud. Un experto en la técnica apreciará que los ácidos nucleicos inhibidores pueden comprender al menos un ácido nucleico modificado en el extremo 5' o 3' del ADN o ARN.
[6705] En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor se puede formular en un liposoma, una micela (por ejemplo, una micela mixta), una nanoemulsión o una microemulsión, una nanopartícula sólida o una nanopartícula (por ejemplo, una nanopartícula que incluye uno o más polímeros sintéticos). En el documento US 2016/0090598 se describen características estructurales de ejemplo adicionales de ácidos nucleicos inhibidores y formulaciones de ácidos nucleicos inhibidores.
[6707] En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en el presente documento) puede incluir una solución salina estéril (por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato (PBS)). En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en el presente documento) puede incluir una molécula de administración específica de tejido (por ejemplo, un anticuerpo específico de tejido).
[6709] Composiciones farmacéuticas v administración
[6711] General
[6713] En algunas realizaciones, una entidad química (por ejemplo, un compuesto que modula (por ejemplo, antagoniza) NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento.
[6715] En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina. También se pueden utilizar ciclodextrinas, tales como a, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en el presente documento. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contengan una entidad química como se describe en el presente documento en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 % -100 % de una entidad química proporcionada en el presente documento, en una realización el 0,1-95 % , en otra realización el 75-85 % , en una realización adicional el 20-80 % . Métodos reales para preparar formas farmacéuticas de este tipo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22.a Edición (Pharmaceutical Press, Londres, RU. 2012).
[6716] En algunas realizaciones, un antagonista de NLRP3 y/o un agente anti-TNFa descrito en el presente documento se administra como una composición farmacéutica que incluye el antagonista de NLRP3 y/o el agente anti-TNFa y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento. Preferiblemente, la composición farmacéutica que incluye un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFa.
[6717] Preferiblemente, las realizaciones de composición farmacéutica anteriores comprenden un antagonista de NLRP3 descrito en el presente documento. Más preferiblemente, las realizaciones de composición farmacéutica anteriores comprenden un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFa descritos en el presente documento.
[6718] Vías de A dm inistración y Com ponentes de Com po sición
[6719] En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en el presente documento o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (por ejemplo, intratumoral).
[6720] Las composiciones se pueden formular para la administración parenteral, por ejemplo, se pueden formular para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
[6721] Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
[6722] El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[6723] Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado a vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una disolución previamente esterilizada filtrada del mismo.
[6724] Se analizan inyecciones intratumorales, por ejemplo, en Lammers,et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems'" Neoplasia.2006, 10, 788-795.
[6725] En determinadas realizaciones, las entidades químicas descritas en el presente documento o una composición farmacéutica de las mismas son adecuadas para la administración tópica local en el tracto digestivo o GI, por ejemplo, administración rectal. Las composiciones rectales incluyen, sin limitación, enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina y enemas (por ejemplo, enemas de retención).
[6726] Los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden utilizar en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato sódico, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anóxido SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocoílo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboxi-metabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
[6727] En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en el presente documento con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para la administración rectal se encuentran en forma de un enema.
[6728] En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
[6729] Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar, como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
[6730] En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o comprimido y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en el presente documento, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, marume, disolución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en el presente documento o agentes activos adicionales están físicamente separados; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada uno de los fármacos; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
[6731] Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico. En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas.
[6732] Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
[6733] En determinadas realizaciones, las formas sólidas de dosificación oral pueden incluir además uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para el suministro de la entidad química al estómago o al GI inferior; por ejemplo, el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, por ejemplo, en Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, que se incorpora en esta memoria como referencia en su totalidad.
[6734] Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, por ejemplo, Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
[6735] Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para dirigirse a diversas regiones del tracto intestinal, existen varios revestimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (por ejemplo, serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas de dosificación que responden a la flora local en el tracto GI, cápsulas de administración de colon controladas por presión, y Pulsincap.
[6736] Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (por ejemplo, carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (por ejemplo, Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
[6737] Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Las pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
[6738] En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilaminares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas biodegradables a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] o a base de polianhídrido, y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
[6739] Formulaciones de enema
[6740] En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en el presente documento se proporcionan en forma "lista para usar".
[6741] En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en el presente documento se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos o más componentes contenidos/envasados por separado, por ejemplo, dos componentes, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (por ejemplo, en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (por ejemplo, contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, formulados juntos en forma de una preparación sólida, por ejemplo, formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y (ii) el segundo componente (por ejemplo, contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. Antes del uso (por ejemplo, inmediatamente antes del uso), el contenido de (i) y (ii) se combinan para formar la formulación de enema deseada, por ejemplo, en forma de una suspensión. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
[6742] En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua, o un disolvente fisiológicamente aceptable, o una mezcla de agua y uno o más disolventes fisiológicamente aceptables. Dichos disolventes típicos incluyen, sin limitación, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol. En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es agua. En otras realizaciones, cada uno de entre el uno o más líquidos es un aceite, por ejemplo, aceites naturales y/o sintéticos que se usan comúnmente en preparaciones farmacéuticas.
[6744] Se enumeran excipientes y portadores farmacéuticos adicionales que se pueden usar en los productos farmacéuticos descritos en el presente documento en diversos manuales (por ejemplo, D. E. Bugay y W. P Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, Nueva York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng y P C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) y H. P Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edición Cantor Aulendorf, 1989)).
[6746] En algunas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, potenciadores de la penetración, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes, cargas, agentes solubilizantes, agentes modificadores del pH, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de suspensión, pigmentos, colorantes, agentes isotónicos, agentes quelantes, emulsionantes y agentes de diagnóstico.
[6748] En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, disgregantes y cargas.
[6750] En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, agentes de carga, agentes mucoadhesivos, tampones, conservantes y cargas.
[6752] En determinadas realizaciones, cada uno de entre el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento y disgregantes.
[6754] Los ejemplos de espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad y agentes mucoadhesivos incluyen, sin limitación: gomas, por ejemplo, goma xantana, goma guar, goma garrofín, goma tragacanto, goma karaya, goma ghatti, goma cholla, goma de semilla de Psyllium y goma arábiga; polímeros a base de poli(ácido carboxílico), tales como ácido poli(acrílico, maleico, itacónico, citracónico, hidroxietilmetacrílico o metacrílico) que tiene grupos de enlaces de hidrógeno fuertes, o derivados de los mismos, tales como sales y ésteres; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos; arcillas tales como arcillas de manomorillonita, por ejemplo, Veegun, arcilla atapulgita; polisacáridos tales como dextrano, pectina, amilopectina, agar, manano o ácido poligalactónico o almidones tales como hidroxipropilalmidón o carboximetilalmidón; polipéptidos tales como caseína, gluten, gelatina, cola de fibrina; quitosano, por ejemplo, lactato o glutamato o carboximetil quitina; glucosaminoglucanos tales como ácido hialurónico; metales o sales solubles en agua de ácido algínico tales como alginato de sodio o alginato de magnesio; escleroglucano; adhesivos que contienen óxido de bismuto u óxido de aluminio; aterocolágeno; polímeros de polivinilo tales como polímeros de carboxivinilo; polivinilpirrolidona (povidona); alcohol polivinílico; acetatos de polivinilo, éteres de polivinilmetilo, cloruros de polivinilo, polivinilidenos y/o similares; polímeros de vinilo policarboxilados tales como ácido poliacrílico como se mencionó anteriormente; polisiloxanos; poliéteres; óxidos de polietileno y glicoles; polialcoxis y poliacrilamidas y derivados y sales de los mismos. Los ejemplos preferidos pueden incluir derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, metiletilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (por ejemplo, metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona).
[6756] Los ejemplos de conservantes incluyen, sin limitación: cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de sepazonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de domifeno (Bradosol®), tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, clorhexidina, polihexametileno biguanida, perborato de sodio, imidazolidinil urea, ácido sórbico, Purite®, Polyquart® y tetrahidrato de perborato de sodio y similares.
[6758] En determinadas realizaciones, el conservante es un parabeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el parabeno es un 4-hidroxibenzoato sustituido con alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el alquilo es un alquilo C 1-C 4. En determinadas realizaciones, el conservante es 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos.
[6759] Los ejemplos de tampones incluyen, sin limitación: sistema tampón de fosfato (deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, fosfato de sodio bibásico, fosfato de sodio monobásico anhidro), sistema tampón de bicarbonato y sistema tampón de bisulfato.
[6760] Los ejemplos de disgregantes incluyen, sin limitación: carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa de sustitución baja (L-HPC), carmelosa, croscarmelosa de sodio, almidón parcialmente pregelatinizado, almidón seco, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona, polisorbato 80 (oleato de polioxietilensorbitano), almidón, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado de hidroxipropilcelulosa, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polímeros entrecruzados, tales como PVP reticulada (Polyplasdone XL de GAF Chemical Corp). En determinadas realizaciones, el disgregante es crospovidona.
[6761] Los ejemplos de sustancias de deslizamiento y lubricantes (inhibidores de agregación) incluyen, sin limitación: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, sílice coloidal, ácido esteárico, dióxido de silicio acuoso, silicato de magnesio sintético, óxido de silicio granulado fino, almidón, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, ceras, aceite hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, behenato de glicerol de ácido esteárico, polietilenglicol y aceite mineral. En determinadas realizaciones, la sustancia de deslizamiento/lubricante es estearato de magnesio, talco y/o sílice coloidal; por ejemplo, estearato de magnesio y/o talco.
[6762] Los ejemplos de diluyentes, también denominados "cargas" o "agentes formadores de volumen" incluyen, sin limitación: dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa), sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, dióxido de silicona, óxido de titanio, silicato de aluminio y magnesio y azúcar en polvo. En determinadas realizaciones, el diluyente es lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa).
[6763] Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitación: almidón, almidón pregelatinizado, gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y veegum, y polímeros sintéticos tales como copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico y polivinilpirrolidona (povidona). En determinadas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (povidona).
[6764] En algunas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en el presente documento incluyen agua y uno o más (por ejemplo, todos) de los siguientes excipientes:
[6765] • Uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (por ejemplo, celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (por ejemplo, metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);
[6766] • Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, dos) conservantes, tales como un parabeno, por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos;
[6767] • Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, dos) tampones, tales como un sistema tampón de fosfato (por ejemplo, deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
[6768] • Uno o más (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
[6769] • Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, uno) disgregantes, tales como crospovidona; y
[6770] • Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, uno) diluyentes, tales como lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa).
[6771] En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
[6772] En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en el presente documento incluyen agua, metilcelulosa, povidona, metilparabeno, propilparabeno, deshidrato de dihidrogenofosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico, crospovidona, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio y talco. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo.
[6773] En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema que contienen las entidades químicas descritas en el presente documento se proporcionan en uno o más kits o envases. En determinadas realizaciones, el kit o envase incluye dos componentes contenidos/envasados por separado, que cuando se mezclan entre sí, proporcionan la formulación deseada (por ejemplo, en forma de una suspensión). En algunas de estas realizaciones, el sistema de dos componentes incluye un primer componente y un segundo componente, en los que: (i) el primer componente (por ejemplo, contenido en un sobre) incluye la entidad química (como se describe en cualquier parte de la presente memoria) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, formulados juntos en forma de una preparación sólida, por ejemplo, formulados juntos como una preparación sólida de granulado húmedo); y (ii) el segundo componente (por ejemplo, contenido en un vial o frasco) incluye uno o más líquidos y uno o más o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que forman juntos un portador líquido. En otras realizaciones, cada uno de los componentes (i) y (ii) se proporciona en su propio kit o envase por separado.
[6774] En algunas de estas realizaciones, el componente (i) incluye la entidad química (por ejemplo, un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo; por ejemplo, un compuesto de Fórmula AA) y uno o más (por ejemplo, todos) de los siguientes excipientes:
[6775] (a) Uno o más (por ejemplo, uno) aglutinantes (por ejemplo, un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona);
[6776] (b) Uno o más (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, dos) sustancias de deslizamiento y/o lubricantes, tales como estearato de magnesio y/o talco;
[6777] (c ) Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, uno) disgregantes, tales como crospovidona; y (d) Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, uno) diluyentes, tales como lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa).
[6778] En determinadas realizaciones, el componente (<í>) incluye de aproximadamente el 40 por ciento en peso a aproximadamente el 80 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 50 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso, de aproximadamente el 55 por ciento en peso a aproximadamente el 70 por ciento en peso; de aproximadamente el 60 por ciento en peso a aproximadamente el 65 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 62,1 por ciento en peso) de la entidad química (por ejemplo, un compuesto de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal).
[6779] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente de 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente de 1,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 4,5 por ciento en peso, de aproximadamente de 2 por ciento en peso hasta aproximadamente de 3,5 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente de 2,76 por ciento en peso) del aglutinante (por ejemplo, povidona).
[6780] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente de 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente de 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 3 por ciento en peso, de aproximadamente de 1 por ciento en peso hasta aproximadamente de 3 por ciento en peso; aproximadamente de 2 por ciento en peso, por ejemplo, aproximadamente de 1,9 por ciento en peso) del disgregante (por ejemplo, crospovidona).
[6781] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente de 10 por ciento en peso hasta aproximadamente de 50 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente de 20 por ciento en peso hasta aproximadamente de 40 por ciento en peso, de aproximadamente de 25 por ciento en peso hasta aproximadamente de 35 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente de 31,03 por ciento en peso) del diluyente (por ejemplo, lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa).
[6782] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye de aproximadamente de 0,05 por ciento en peso hasta aproximadamente de 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente de 0,05 por ciento en peso hasta aproximadamente de 3 por ciento en peso) de los deslizantes y/o lubricantes.
[6783] En determinadas realizaciones (por ejemplo, cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio), el componente (i) incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso; de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 0,27 por ciento en peso) del lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). En determinadas realizaciones (cuando el componente (i) incluye uno o más lubricantes, tal como talco), el componente (i) incluye aproximadamente de 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente de 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente de 3 por ciento en peso, de aproximadamente de 1 por ciento en peso a aproximadamente de 3 por ciento en peso, de aproximadamente de 1,5 por ciento en peso a aproximadamente de 2,5 por ciento en peso, de aproximadamente de 1,8 por ciento en peso a aproximadamente de 2,2 por ciento en peso, aproximadamente de 1,93 por ciento en peso) del lubricante (por ejemplo, talco).
[6784] En algunas de estas realizaciones, cada uno de (a), (b), (c) y (d) anteriores está presente.
[6785] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y cantidades que se muestran en la Tabla A.
[6786] Tabla A
[6788]
[6790] En determinadas realizaciones, el componente (i) incluye los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla B.
[6791] Tabla B
[6794]
[6795]
[6797] En determinadas realizaciones, el componente (i) se formula como una preparación sólida granulada en húmedo. En algunas de estas realizaciones, una fase interna de los ingredientes (la entidad química, el disgregante y el diluyente) se combinan y se mezclan en un granulador de alta cizalla. Se disuelve un aglutinante (por ejemplo, povidona) en agua para formar una disolución de granulación. Esta disolución se añade a la mezcla de la Fase Interna dando como resultado el desarrollo de gránulos. Sin desear quedar limitados a la teoría, se cree que el desarrollo de gránulos se ve facilitado por la interacción del aglutinante polimérico con los materiales de la fase interna. Una vez que se forma y se seca la granulación, se añade una fase externa (por ejemplo, uno o más lubricantes, no un componente intrínseco de la granulación en seco) a la granulación en seco. Se cree que la lubricación de la granulación es importante para la fluidez de la granulación, en particular para el acondicionamiento.
[6798] En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (por ejemplo, todos) de los siguientes excipientes:
[6799] (a')Uno o más (por ejemplo, uno, dos; por ejemplo, dos) espesantes, agentes potenciadores de la viscosidad, aglutinantes y/o agentes mucoadhesivos (por ejemplo, celulosa o ésteres o éteres de celulosa o derivados o sales de los mismos (por ejemplo, metilcelulosa); y polímeros de polivinilo tales como polivinilpirrolidona (povidona);(b')Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, dos) conservantes, tales como un parabeno, por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una combinación de los mismos; y
[6800] (<c>') Uno o más (por ejemplo, uno o dos; por ejemplo, dos) tampones, tales como un sistema de tampón de fosfato (por ejemplo, dihidrato de dihidrógeno fosfato de sodio, dodecahidrato de fosfato disódico);
[6801] En algunas de las realizaciones anteriores, el componente (ii) incluye agua y uno o más (por ejemplo, todos) de los siguientes excipientes:
[6802] (a")un primer espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (por ejemplo, una celulosa o éster o éter de celulosa o derivado o sal del mismo (por ejemplo, metilcelulosa));
[6803] (a'")un segundo espesante, agente potenciador de la viscosidad, aglutinante y/o agente mucoadhesivo (por ejemplo, un polímero de polivinilo, tal como polivinilpirrolidona (povidona));
[6804] (b")un primer conservante, tal como un parabeno, por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de propilo (propilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
[6805] (b")un segundo conservante, tal como un parabeno, por ejemplo, 4-hidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[6806] (b")un primer tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (por ejemplo, dodecahidrato de fosfato disódico);
[6807] (O un segundo tampón, tal como un sistema tampón de fosfato (por ejemplo, deshidrato de dihidrógeno fosfato de sodio),
[6808] En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 1,4 por ciento en peso) de(a").
[6809] En determinadas realizaciones, el componente(ii)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 3 por ciento en peso, de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 2 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 1,0 por ciento en peso) de(a'").
[6810] En determinadas realizaciones, el componente(ii)de incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,05 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 0,02 por ciento en peso) de(b").
[6811] En determinadas realizaciones, el componente(¡í)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 0,20 por ciento en peso) de(b'").
[6812] En determinadas realizaciones, el componente(¡í)incluye de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 1 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,05 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de(c").
[6813] En determinadas realizaciones, el componente(¡í)incluye de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,005 por ciento en peso a aproximadamente el 0,3 por ciento en peso; por ejemplo, aproximadamente el 0,15 por ciento en peso) de(c").
[6814] En algunas de estas realizaciones, está presente cada uno de(a")-(c").
[6815] En determinadas realizaciones, el componente(¡í)incluye agua (hasta el 100 % ) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla C.
[6816] Tabla C
[6818]
[6820] En determinadas realizaciones, el componente (¡í) incluye agua (hasta el 100 % ) y los ingredientes y las cantidades que se muestran en la Tabla D.
[6821] Tabla D
[6824]
[6826] Los enemas "listos para usar" generalmente se proporcionan en un recipiente desechable sellado de "un solo uso" de plástico o vidrio. Los formados a partir de un material polimérico preferentemente tienen suficiente flexibilidad para facilitar su uso por parte de un paciente sin ayuda. Los recipientes de plástico típicos pueden estar hechos de polietileno. Estos recipientes pueden comprender una punta para la introducción directa en el recto. Dichos recipientes también pueden comprender un tubo entre el recipiente y la punta. Preferentemente, la punta está provista de un escudo protector que se retira antes de su uso. Opcionalmente, la punta tiene un lubricante para mejorar el cumplimiento del paciente.
[6828] En algunas realizaciones, la formulación de enema (por ejemplo, suspensión) se vierte en un frasco para su administración después de que se haya preparado en un recipiente separado. En determinadas realizaciones, el frasco es un frasco de plástico (por ejemplo, flexible para permitir la entrega apretando el frasco), que puede ser un frasco de polietileno (por ejemplo, de color blanco). En algunas realizaciones, el frasco es un frasco de una sola cámara que contiene la suspensión o disolución. En otras realizaciones, el frasco es un frasco de múltiples cámaras, donde cada cámara contiene una mezcla o disolución separada. En otras realizaciones más, el frasco puede incluir además una punta o cánula rectal para la introducción directa en el recto.
[6830] D o sis
[6832] Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad del estado que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
[6834] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0. 1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
[6836] En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2500 mg (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg; por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg; por ejemplo, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg; por ejemplo, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg; por ejemplo, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg; por ejemplo, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg; por ejemplo, 150 mg o 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 3000 ml (por ejemplo, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1000 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 250 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml, por ejemplo, aproximadamente 1 ml, aproximadamente 5 ml, aproximadamente 10 ml, aproximadamente 15 ml, aproximadamente 20 ml, aproximadamente 25 ml, aproximadamente 30 ml, aproximadamente 35 ml, aproximadamente 40 ml, aproximadamente 45 ml, aproximadamente 50 ml, aproximadamente 55 ml, aproximadamente 60 ml, aproximadamente 65 ml, aproximadamente 70 ml, aproximadamente 75 ml, aproximadamente 100 ml, aproximadamente 250 ml, o aproximadamente 500 ml, o aproximadamente 1000 ml, o aproximadamente 2000 ml, o aproximadamente 3000 ml; por ejemplo, 60 ml) de portador líquido.
[6838] En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg (por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200; por ejemplo, aproximadamente 150 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (por ejemplo, de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 150 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 150 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
[6840] En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 550 mg (por ejemplo, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500; por ejemplo, aproximadamente 450 mg) de la entidad química en de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 100 ml (por ejemplo, de aproximadamente 20 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 30 ml a aproximadamente 90 ml, de aproximadamente 40 ml a aproximadamente 80 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 70 ml) de portador líquido. En determinadas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen aproximadamente 450 mg de la entidad química en aproximadamente 60 ml del portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 450 mg de un compuesto de Fórmula AA en aproximadamente 60 ml del portador líquido.
[6842] En algunas realizaciones, las formulaciones de enema incluyen de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml (por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml; de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml; por ejemplo, aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml) de la entidad química en un portador líquido. En algunas de estas realizaciones, la entidad química es un compuesto de Fórmula AA, o una de sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal del mismo. Por ejemplo, las formulaciones de enema pueden incluir aproximadamente 2,5 mg/ml o aproximadamente 7,5 mg/ml de un compuesto de Fórmula AA en un portador líquido.
[6844] Pautas p o so ló g ica s
[6846] Las dosis anteriores se pueden administrar a diario (por ejemplo, en forma de una dosis única o en forma de dos 0 más dosis divididas) o no a diario (por ejemplo, en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
[6848] En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en el presente documento es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 1 1 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 1 1 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 1 1 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 1 1 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 1 1 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, deteniéndose la administración durante el segundo período, seguido de un tercer período en donde se inicia la administración del compuesto terapéutico, y luego un cuarto período después del tercer período en donde se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en donde se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En otra realización, un período de administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es durante 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, o más.
[6850] Métodos de tratamiento
[6852] En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que tiene un estado, enfermedad o trastorno en donde una disminución o un aumento de la actividad de NLRP3 (por ejemplo, un aumento, por ejemplo, la señalización de NLRP3) contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión del estado, enfermedad o trastorno, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito genérica o específicamente en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
[6854] In d icacio n es
[6856] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno se selecciona de: respuestas inapropiadas del hospedante a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada, y/o síndrome disneico del adulto; inflamación aguda o crónica por depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad de injerto contra hospedante; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, el estado, enfermedad o trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, EPO C y enfermedad periodontal.
[6857] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitativos incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, el estado es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, el estado es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, por ejemplo, enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, el estado es una enfermedad aloinmunitaria (tal como la enfermedad del injerto contra el hospedador, por ejemplo, la enfermedad aguda del injerto contra el hospedador y la enfermedad crónica del injerto contra el hospedador), celiaquía, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, uveítis y mucositis (por ejemplo, mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal).
[6859] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno se selecciona de eventos cardiovasculares adversos mayores tales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal en pacientes con un ataque cardíaco previo y ateroesclerosis inflamatoria (véase, por ejemplo, el documento NCT01327846).
[6861] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPO C y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, nefropatía, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
[6862] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es ictus.
[6863] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es obesidad.
[6864] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es diabetes de tipo 2.
[6865] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es EHNA.
[6866] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
[6867] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es gota.
[6868] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es LES.
[6869] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
[6870] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es EII.
[6871] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple.
[6872] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es EPOC.
[6873] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es asma.
[6874] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
[6875] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es fibrosis pulmonar.
[6876] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es degeneración macular senil (DMS).
[6877] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
[6878] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
[6879] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno es el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (SAFF).
[6880] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o el trastorno es un síndrome cutáneo y articular neurológico crónico.
[6881] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
[6882] En algunas realizaciones, el estado, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
[6883] En algunas realizaciones, la indicación es SMD.
[6884] En algunas realizaciones, la indicación es cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
[6885] En algunas realizaciones, la indicación es LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides. En algunas realizaciones, la indicación es HCL.
[6886] En algunas realizaciones, la indicación es mieloma múltiple.
[6887] En algunas realizaciones, la indicación es leucemia promielocítica.
[6888] En algunas realizaciones, la indicación es cáncer gástrico.
[6889] En algunas realizaciones, la indicación es metástasis de cáncer de pulmón.
[6890] Terapia de com binación
[6891] Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia de combinación. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más posologías terapéuticas) en combinación con la administración de los compuestos descritos en el presente documento.
[6892] En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (por ejemplo, aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes). En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que entra en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta posológica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
[6893] En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta posológica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (por ejemplo, aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después, o aproximadamente 1 mes después).
[6894] Selecció n de pacientes
[6895] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
[6896] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen además la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con NLRP3 en donde el polimorfismo es una ganancia de función. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación en que el polimorfismo es VAR_014104 (R262W)
[6897] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural publicada en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
[6898] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP3.
[6899] Preparación de compuestos y ensayos biológicos
[6900] Como puede apreciar el experto en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas en el presente documento serán evidentes para los expertos normales en la técnica. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers (1989); T W. Greene y RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2a. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
[6901] Ejemplos Preparativos
[6902] Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
[6903] ACN = acetonitrilo
[6904] Ac = acetilo
[6905] (BnS)<2>= 1,2-dibencildisulfano
[6906] BTC = cloroformiato de triclorometilo
[6907] Boc = t-butiloxicarbonilo
[6908] Reactivo de Burgess = 1-Metoxi-N-trietilamoniosultonil-rmetanimidato
[6909] CDI = N,N'-carbonildiimidazol
[6910] m-CPBA = ácido 3-cloroperbenzoico
[6911] DAST= trifloruro de dietilaminoazufre
[6912] DCM = diclorometano
[6913] DEA = dietilamina
[6914] DMAP = N,N-dimetilpiridin-4-amina
[6915] DME = 1,2-dimetoxietano
[6916] DMF = N,N-dimetilformamida
[6917] DMSO = dimetilsulfóxido
[6918] DIEA = W,W-diisopropiletilamina
[6919] DPPA = difenilfosforilazida
[6920] EtOH = etanol
[6921] EtOAc = acetato de etilo
[6922] HATU = hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio(V)
[6923] Hex = hexano
[6924] HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
[6925] KHMDS = bis(trimetilsilil)amiduro de potasio
[6926] LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
[6927] LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
[6928] LDA = diisopropilamida de litio
[6929] Me = metilo
[6930] MeOH = metanol
[6931] MSA = ácido metanosulfónico
[6932] Mts-S,R,R-Aux = 2-óxido de (2R,3aS,8aR)-3-(mesitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1,2-d][1,2,3]oxatiazol NBS = N-bromosuccinimida
[6933] NCS = N-clorosuccinimida
[6934] NMP = 1 -metilpi rrolidin-2-ona
[6935] RMN = resonancia magnética nuclear
[6936] Pd(dppf)Cl<2>= dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
[6937] Pd(dtbpf)Cl<2>= [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
[6938] PE = éter de petróleo
[6939] Ph = fenilo
[6940] PPhaCb = diclorotrifenilfosforano
[6941] Pi = piridina
[6942] TA = temperatura ambiente
[6943] tR = Tiempo de retención
[6944] RuPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1 '-bifenilo
[6945] Sat. = saturado
[6946] SEM -Cl = (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano
[6947] TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
[6948] TBS = ferc-butildimetilsililo
[6949] TBSCl = cloruro de ferc-butildimetilsililo
[6950] TBD PSCl = cloruro de ferc-butildifenilsililo
[6951] t-BuOK = 2-metilpropan-2-olato de potasio
[6952] t-BuOLi = 2-metilpropan-2-olato de litio
[6953] TC C A = ácido tricloroisocianúrico
[6954] TEA = trietilamina
[6955] TFA = ácido trifluoroacético
[6956] THF = tetrahidrofurano
[6957] TLC = cromatografía en capa fina
[6958] TMAD = (E'-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazeno-1,2-dicarboxamida
[6959] TsOH = ácido 4-metilbencenosulfónico
[6960] UV = ultravioleta
[6961] Xphos Pd G<2>= (2-dicidohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio de cloro (II) DMA = dimetilacetamida
[6962] Davephos = 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
[6963] KHMDS = bis(trimetilsilil)amiduro de potasio
[6964] KF = Kart Fischer
[6965] NMO = N-óxido de 4-metilmorfolina
[6966] Pd(dtbpf)Cl<2>= dicloruro de 1,1'-Bis(di-t-butilfosfino)ferroceno de paladio
[6967] Sphos = 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo
[6968] TLC = cromatografía en capa fina
[6969] T3P = 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tri propil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano
[6970] General
[6971] El progreso de las reacciones se controló con frecuencia mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó con frecuencia mediante LC-MS. La LC-M S se registró utilizando uno de los siguientes métodos.
[6972] Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 uL, velocidad de flujo de 1,5 mL/min, rango de escaneo de 90-900 amu, rango UV de 190-400 nm, gradiente de 5-100 % (1,1 min), 100 % (0,6 min) con ACN (0,05 % TFA) y agua (0,05 % TFA), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
[6973] Método B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 amu, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH<4>HCO<3>al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
[6974] Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 uL, velocidad de flujo de 1,5 mL/min, rango de escaneo de 90-900 amu, rango UV de 190-400 nm, gradiente de 5-100 % (2,1 min), 100 % (0,6 min) con ACN (0,05 % TFA) y agua (0,05 % TFA), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
[6975] Método D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 uL, caudal 1,5 mL/min, intervalo de exploración 90-900 amu, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10 -95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH<4>HCO<3>al 0,5%), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
[6976] Método F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50 * 4,6 mm, inyección 10,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de barrido de 100-1500 amu, detección UV 220 y 254 nm, 5 % con A c N (0,1 % TFA) al 100 % de agua (TFA al 0,1 % ) durante 9,5 min, con una permanencia al 100 % (ACN, TFA al 0,1 % ) durante 1 min, después equilibrio al 5 % (ACN, TFA al 0,1 % ) durante 1,5 min.
[6977] Los productos finales se purificaron mediante HPLC prep. La HPLC prep se realizó usando el siguiente método. Método E: HPLC prep.: Columna, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); fase móvil, Agua (10 mM NH<4>HCO<3>) y ACN, detección UV 254/210 nm.
[6978] Método G: HPLC prep.: Higgins Analytical Proto 200, columna C18, 250 * 20 mm, 10 um; fase móvil, agua (TFA al 0,1 % ) y ACN (TFA al 0,1 % ), detección UV 254/210 nm.
[6979] La RMN se registró en BRUKER NMR 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 o BRUKER NMR 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120
[6980] Esquema para objetivos finales:Los siguientes esquemas 1-7 ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento de sulfonimidamida e isocianato para producir sulfonimidamida de aminocarbonilo.
[6981]
[6982]
[6983]
[6984]
[6986] Esquema para objetivos finales:Los siguientes esquemas IX-XVI ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento de sulfonimidamida e isocianato para producir sulfonimidamida de aminocarbonilo.
[6987]
[6988]
[6990] Esquema para la preparación de Productos intermedios de Sulfonamidas:Los esquemas8A-28a continuación ilustran la preparación de productos intermedios de sulfonamida.
[6991] Esquema8A:
[6993]
[6995] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonim¡dam¡da
[6996] Etapa 1: 1-(Tiazol-2-¡l}etanol
[6997] En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispusieron 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (3,0 g, 81,3 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 10 ml de NH<4>O (sat.). La disolución resultante se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 2 * 200 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 20 g (98 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 130 (M+1).
[6998] Etapa 2: 2-(1-(Terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol
[6999] En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó 1-(tiazol-2-il)etanol (20 g, 155 mmol) en DMF (150 mL). A la disolución con agitación se le añadió 1H-imidazol (20,5 g, 301 mmol). A esto le siguió la adición de TBD PSCl (46 g, 167 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 300 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:100 a 1:80). Esto dio como resultado 55 g (97 % ) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 368,1 (M+1).Etapa 3: Cloruro de 2-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonilo
[7000] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol (30 g, 81,6 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 35,2 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se introdujo SO<2>en la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó lentamente a TA y después se añadió NCS (12,8 g, 95,9 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 30 g (en bruto, 79 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
[7001] Etapa 4: N-fe/-c-but¡l-2-(1-(terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
[7002] En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó cloruro de 2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonilo (en bruto, 30 g, 64,4 mmol) en DCM (200 mL). A la disolución con agitación se le añadió TEA (13 g, 128 mmol) gota a gota. A esto le siguió la adición de 2-metilpropan-2-amina (5,6 g, 76,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a<t>A y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:30 a 1:20). Esto dio como resultado 25 g (61 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 503,2 (M+1).
[7004] Etapa 5: N-ferc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida
[7006] En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-5-sulfonamida (25 g, 49,7 mmol) en THF (200 mL). A esta disolución con agitación se le añadió TBAF (30 g, 99,7 mmol) en porciones. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 200 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 12 g (91 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 265,1 (M+1).
[7008] Etapa 6: 2-Acetil-N-ferc-butiltiazol-5-sulfonamida
[7010] En un matraz de fondo redondo de 500 mL se colocó N-terc-butil-2-(1-hidroxietil)tiazol-5-sulfonamida (12 g, 45,4 mmol) en DCM (200 mL). A esta disolución se le añadió reactivo de Dess-Martin (20 g, 47,2 mmol) en porciones con agitación a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 9,0 g (76 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 263,0 (M+1).
[7012] Etapa 7: 2-Acetiltiazol-5-sulfonamida
[7014] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 2-acetil-N-ferc-butiltiazol-5-sulfonamida (7,0 g, 26,7 mmol) en TFA (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 14 horas a 70°C, y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:5 a 1 :3). Esto dio como resultado 5,0 g (91 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1).
[7016] Etapa 8: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7018] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (5,0 g, 24,3 mmol) y THF (100 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 8,1 ml, 24,3 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 2 * 150 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 2,9 g (54 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 223,0 (M+1).
[7020] Etapa 9: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7022] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido bajo nitrógeno se colocó 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (1,0 g, 4,5 mmol) en DCM (100 mL). A la disolución con agitación se le añadió 1H-imidazol (613 mg, 9,01 mmol) y TBSCl (3,4 g, 22,5 mmol). La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 1,4 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 337 (M+1).
[7024] Etapa 10: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7026] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso PPhaCb (3,0 g, 10,2 mmol) en CH Cb (100 ml). A esto le siguió la adición de TEA (2,06 g, 20,4 ml) gota a gota con agitación a TA. Tras agitar a 0 °C durante 10 min, se añadió gota a gota una disolución de N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (2,3 g, 6,8 mmol) en CH Cb (10 mL) a la mezcla anterior, con agitación a 0 °C. Se dejó que la disolución resultante se reaccionara durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le añadió una disolución saturada de amoníaco en DCM (10 mL) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 1,2 g (53 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 336 (M+1).
[7027] Esquema &B:
[7029] Y0*
[7030] 1121 El:aipií:n 2 22
[7032]
[7034] N'-(ferc-but¡Id¡met¡Is¡I¡I}-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡I}t¡azoI-5-suIfon¡m¡dam¡da
[7035] Etapa 1: 2-(2-Met¡I-1,3-d¡oxoIan-2-¡I}t¡azoI
[7036] En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una disolución de 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157 mmol) en tolueno (300 ml) y etano-1,2-diol (19,5 g, 314 mmol). A la disolución se le añadió TsOH (2,7 g, 15,7 mmol). La disolución resultante se sometió a reflujo durante la noche y el agua se separó de la disolución durante el reflujo. La disolución resultante se diluyó con 200 mL de agua y se extrajo con 2x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 26,6 g (99 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 172,0 (M+1).
[7037] Etapa 2: 2-(2-Met¡I-1,3-d¡oxoIan-2-¡I}t¡azoI-5-suIfonam¡da
[7038] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol (14 g, 81,6 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 35,2 ml, 88 mmol) gota a gota con agitación a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a -78 °C y después se introdujo SO<2>gaseoso en la mezcla de reacción anterior. La reacción se calentó lentamente a TA y después se añadió NCS (12,8 g, 95,9 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío y después se diluyó en DCM (160 ml). A lo anterior se le añadió una disolución saturada de amoníaco en DCM (300 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:20 a 1:5). Esto dio como resultado 12,5 g (61 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 251,0 (M+1).
[7039] Etapa 3: 2-Acet¡It¡azoI-5-suIfonam¡da
[7040] En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó una disolución de 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (12,5 g, 50 mmol) en THF (125 mL). A lo anterior se le añadió HCl ac. (4 N, 50,0 mL). La disolución resultante se agitó durante 6 h a 70 °C. La disolución resultante se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 2 x 200 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 9,3 g (90 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 207,0 (M+1).
[7041] Etapa 4: 2-(2-h¡drox¡propan-2-¡I}t¡azoI-5-suIfonam¡da
[7042] En un matraz de fondo redondo de 500 mL purgado y mantenido bajo nitrógeno se colocó una disolución de 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (15 g, 72,8 mmol) en THF (150 mL). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 97 mL, 291mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH<4>CI (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 * 150 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,5 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223 (M+1).
[7043] Etapa 5: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡lil)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
[7044] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una disolución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (5,0 g, 22,5 mmol) en THF (100 ml). Luego a lo anterior se añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 1,8 g, 45 mmol) en porciones en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 20 minutos en un baño agua con hielo, a esto le siguió la adición de una disolución de TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) en THF (10 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. La reacción se extinguió con NH<4>Cl (100 ml). La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío. El sólido en bruto se lavó con EtOAc/hexano (1:5) (2x100 mL). Esto dio como resultado 6,81 g (90 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 337 (M+1).
[7045] LaEtapa 6usó los mismos procedimientos para convertir el compuesto20en el Producto intermedio 1 mostrado en el Esquema<8>A para proporcionar el Producto intermedio1a partir del compuesto25.MS-ESI: 336,1 (M+1). Esquema 9:
[7047]
[7050]
[7053] N'-(ferc-butox¡carbon¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)tiazol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[7054] Etapa 1: 2-(T¡azol-2-il)propan-2-ol
[7055] En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 1-(tiazol-2-il)etanona (200 g, 1,6 mol) en THF (4 l). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 942 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de calentar la mezcla a TA, la disolución se agitó durante 16 h adicionales. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 3,0 l de NH<4>Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3x1 L de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 210 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 144,0 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,68 (d,J =3,2 Hz, 1 H), 7,54 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 1,51 (s,<6>H).
[7056] Etapa 2: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio
[7057] En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol (50 g, 349 mmol) en THF (1,5 l). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en hexano, 350 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se burbujeó SO<2>en la mezcla durante 15 min por debajo de -30 °C. La mezcla se agitó durante 1 h adicionales a TA y después se concentró a vacío. Esto dio como resultado 87 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro (en bruto). El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
[7058] Etapa 3: 2-(2-H¡droxipropan-2-¡l)t¡azol-5-sulf¡nato de metilo
[7060] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l, se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio (87 g, bruto) en metanol anhidro (500 ml). Después se añadió SO Ch (43 g, 360 mmol) gota a gota a la mezcla con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a TA y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 500 ml de EtOAc. La disolución resultante se lavó con 2 * 200 ml de agua y 2 * 200 ml de salmuera. La disolución se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, y después se concentró a vacío. Esto dio como resultado 72 g el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 222 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,15 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,53 (d,J= 2,0 Hz, 6H).
[7062] Etapa 4: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida
[7064] En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10 l, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una disolución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de metilo (72 g, 326 mmol) en THF (500 ml). Después, a lo anterior se le añadió NH<3>(0,5 M en T<h>F, 2,0 l). Después de enfriar a -78 °C, se añadió LiHMDS (1 M en THF, 2,0 l) gota a gota a la mezcla con agitación. Después, la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de NH4Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 * 300 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y después se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 32 g del compuesto del título en bruto en forma de un aceite color marrón. El producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 207 (M+1).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 7,77 (s, 1 H), 6,73 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 1,51 (d,J= 1,4 Hz, 6H).
[7066] Etapa 5: 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-ilsulf¡n¡lcarbamato de tere-butilo
[7068] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución
[7070] 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida (32 g, en bruto) en THF (300 mL). A esto le siguió la adición de LDA (2 M en THF, 116 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se añadió (Boc)<2>O (33,8 g, 155 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se calentó a TA y se agitó durante 2 h adicionales. La reacción se interrumpió con 200 ml de agua helada (200 ml) y el valor de pH de la disolución se ajustó a 6 con HCO<2>H. La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 19 g (18 % , 4 etapas) del compuesto del título como un sólido de color blanco. MS-ESI: 307 (M+1).
[7072] Etapa 6: N-(fere-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)tiazol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[7074] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se disolvió 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilcarbamato de terc-butilo (19 g, 62 mmol) en ACN destilado fresco (200 ml). Después, a la disolución anterior se le añadió NCS (9,8 g, 74 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se burbujeó NH<3>en la mezcla durante 15 min. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc/PE (1:2 a 1:1). Esto dio como resultado 13 g (65 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 322 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 7,99 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,49 (d,J= 2,0 Hz, 6H), 1,27 (s, 9H).
[7076]
[7079] N'-(fere-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡midam¡da
[7080] Etapa 1: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7081] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una disolución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilcarbamato de terc-butilo (3,21 g, 10 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 50 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La disolución se concentró para proporcionar el compuesto del título (3,2 g, aceite de color amarillo en bruto). MS-ESI: 222 (M+1).
[7082] Etapa 2: N'-(ferc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7083] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (3,2 g en bruto, 10 mmol) en THF (100 ml), y luego se añadió DIEA (3,87 g, 30 mmol) en la disolución e reacción a TA. Se añadió TBSCl (3,0 g, 20 mmol) a la disolución en porciones. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. La disolución se concentró y el producto en bruto se eluyó de gel de sílice con EtOAc/ PE (1:1) proporcionando el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 70 %, sólido amarillo). MS-ESI: 336 (M+1).
[7084] Esquema 11
[7086]
[7089]
[7091] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida Etapa 1: (2-Bromotiazol-4-il)metanol
[7092] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una disolución de 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3,0 g, 12,7 mmol) en EtOH (30 ml). A la disolución con agitación se le añadió NaBH4 (1,0 g, 25,41 mmol) en porciones con un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se concentraron. Esto dio como resultado 2,0 g (81 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 196,2/194,2 (M+1).
[7093] Etapa 2: 2-Bromo-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol
[7094] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una disolución de (2-bromo-1,3-tiazol-4-il)metanol (2,0 g, 10,3 mmol) en THF (20 ml). A la disolución se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 1,2 g, 30,9 mmol) en porciones con un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 15 minutos a TA, se añadió gota a gota en un baño de hielo/agua una disolución de TBSCl (4,7 g, 30,9 mmol) en THF (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:30). Esto dio como resultado 2,5 g (79 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. M S-<e>S<i>: 310,2/308,2 (M+1).
[7096] Etapa 3: 2-(4-((Terc-but¡ld¡met¡ls¡lilox¡)met¡l)t¡azol-2-¡l)propan-2-ol
[7098] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol (2,5 g, 8,11 mmol) en THF (30 mL). A esta disolución se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 4,86 ml, 12,2 mmol) a -78 °C; y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se le añadió gota a gota acetona (0,9 g, 16,2 mmol) a -78 °C. Después, se agitó durante 1 hora a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 2,0 g (86 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 288,2 (M+1).
[7100] Etapa 4: Cloruro de 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonilo
[7102] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-il)propan-2-ol (2,0 g, 6,96 mmol) en THF (20 mL). A esta disolución se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 8,4 ml, 20,9 mmol) a -78 °C; y la disolución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. Se introdujo SO<2>en esta disolución durante 10 minutos por debajo de -30 °C y se agitó durante 30 min a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. El sólido en bruto se disolvió en DCM (30 ml), seguido de la adición de NCS (1,4 g, 10,4 mmol) en porciones en un baño de hielo/agua. La disolución se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 2,5 g del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo.
[7104] Etapa 5: 4-((Terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)metil)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
[7106] En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una disolución de cloruro de 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonilo (2,5 g, 6,48 mmol) en DCM (30 mL). A lo anterior se le añadió una disolución saturada de amoníaco en DCM (10 ml) en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 1,2 g (51 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 367,2 (M+1).
[7108] Etapa 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7110] A una disolución de 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (1,2 g, 3,27 mmol) en THF (20 mL), se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 0,4 g, 9,8 mmol) en porciones con un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 15 minutos a TA, se añadió gota a gota en un baño de hielo/agua una disolución de TBSCl (1,5 g, 9,82 mmol) en THF (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 1,3 g (83 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 481,2 (M+1).
[7112] Etapa 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7114] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno se dispuso una disolución de PPh3Cl2 (1,4 g, 4,06 mmol) en CHCb (10 ml). A continuación, se añadió gota a gota TEA (0,80 g, 8,11 mmol) en un baño de hielo/agua. La mezcla resultante se agitó a TA durante 20 minutos. A esta disolución se le añadió N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (1,3 g, 2,70 mmol) en CH Cb (10 mL) gota a gota en un baño de hielo/agua. La disolución se agitó durante 0,5 h a TA. Se vertió la disolución saturada de amoníaco en DCM (20 ml) en esta disolución a 0 °C. La disolución se agitó durante 1 h a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 600 mg (46 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 480,2 (M+1).
[7115]
[7117] N-(terc-butildimetilsilil}-4-(2-((terc-butildimetilsilil}oxi}etil}-2-(2-hidroxipropan-2-il}tiazol-5-sulfonimidamida Etapa 1: 2-{2-Aminotiazol-4-il}acetato de metilo
[7118] En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó una disolución de 4-cloro-3-oxobutanoato de metilo (15,0 g, 100 mmol) en EtOH (350 mL). Luego se añadió tiourea (7,6 g, 100 mmol) a la disolución. La disolución resultante se agitó durante la noche bajo reflujo. La mezcla resultante se enfrió hasta TA y se filtró para recoger el sólido. El sólido así obtenido se lavó con Et<2>O (2x200 mL) y se secó en un horno a 50 °C durante la noche proporcionando el compuesto del título (15,4 g, 89,5%) como un sólido amarillo. MS-ESI: 173 (M+1).
[7119] Etapa 2: 2-(2-Bromotiazol-4-il}acetato de metilo
[7120] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una disolución de 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato de metilo (15,4 g, 89,5 mmol) en MeCN (250 mL). Se añadió CuBr a la disolución, seguido de t-BuONO que se añadió gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA y luego se agitó durante 2 h a 70 °C. La mezcla resultante se concentró y se eluyó de gel de sílice con EtOAc/PE (1:10) proporcionando el compuesto del título (12,3 g, 58,2%) como un sólido blanco. MS-ESI: 236/238 (M+1).
[7121] Etapa 3: 2-(2-Bromotiazol-4-il}etanol
[7122] En un matraz de fondo redondo de 1 L, se colocó una disolución de 2-(2-bromotiazol-4-il)acetato de metilo (12,3 g, 51,9 mmol) en EtOH (200 mL). Se añadió NaBH4 (3,9 g, 104 mmol) a la disolución en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Luego, la reacción se detuvo mediante la adición de 1 L de agua helada. La disolución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 8,9 g (82,1 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 208/210 (M+1).
[7123] Etapa 4: 2-Bromo-4-(2-((terc-butildimetilsilil}oxi}etil}tiazol
[7124] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una disolución de 2-(2-bromotiazol-4-il)etanol (8,9 g, 42,6 mmol) en THF (400 mL). Se añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 2,56 g, 63,9 mmol) a la mezcla en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h más y se añadió TBSCl (10,2 g, 68,2 mmol) a la mezcla en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Luego, la reacción se detuvo mediante la adición de 300 ml de agua helada. La disolución resultante se extrajo con 3x300 ml de EtOAc; la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:30). Esto dio como resultado 7,6 g (55 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 322/324 (M+1).
[7126] En lasEtapas 5-9se utilizaron los mismos procedimientos para convertir el compuesto34en el Producto intermedio3mostrado en elEsquema 11para proporcionar el Producto intermedio4a partir del compuesto43.
[7127] MS-ESI: 494 (M+1).
[7129]
[7132] N'-(terc-but¡Id¡met¡Is¡I¡I)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡I)tiazoI-2-suIfon¡m¡dam¡da
[7134] Etapa 1: 2-MercaptotiazoI-5-carboxiIato de metilo
[7136] En un matraz de fondo redondo de 2 L se colocó 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo (100 g, 450 mmol) y EtOH (1,0 L). A la disolución con agitación se le añadió sulfuro de hidrógeno y sodio (50 g, 890 mmol) en porciones con agitación. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a 0 °C con un baño de agua con hielo. El pH de la disolución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 M). Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 63,2 g (80 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
[7138] Etapa 2: 2-(CIorosuIfoniI)tiazoI-5-carboxiIato de metilo
[7140] En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso 2-mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo (30 g, 170 mmol) y ácido acético (300 ml). A esto le siguió la adición de hipoclorito de sodio (300 ml, al 8,0 % -10 % en peso) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 500 ml de agua. La disolución se extrajo con 3 * 300 ml de DCM; y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 * 300 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto en forma de una disolución de color amarillo en DCM se utilizó en la siguiente etapa.
[7141] Etapa 3: 2-Sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo
[7142] En un matraz de fondo redondo de 2 l se dispuso 2-(dorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo en forma de una disolución en bruto en DCM (900 ml). A la disolución se le introdujo NH<3>(g) por debajo de 0 °C durante 20 minutos. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 23 g (75 % , 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
[7143] Etapa 4: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
[7144] En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo (15 g, 67,5 mmol) en THF (150 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH<4>Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 x 150 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,5 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Ms -ESI: 223,0 (M+<1>).
[7145] En lasEtapas 5-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto19en el producto intermedio1mostrado en el Esquema<8>A para proporcionar el producto intermedio5a partir del compuesto53.MS-ESI: 336,1 (M+1).
[7147]
[7150] N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
[7151] Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo
[7152] En un matraz de fondo redondo de 2 L se colocó 2-bromotiazol-5-carboxilato de metilo (100 g, 450 mmol) y EtOH (1,0 L). A la disolución con agitación se le añadió sulfuro de hidrógeno y sodio (50 g, 890 mmol) en porciones con agitación. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfrió a 0 °C con un baño de agua con hielo. El valor de pH de la disolución se ajustó a 3 con cloruro de hidrógeno (1 M). Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 63,2 g (80 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
[7153] Etapa 2: 2-(Clorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo
[7154] En un matraz de fondo redondo de 1 l se dispuso 2-mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo (30 g, 170 mmol) y ácido acético (300 ml). A esto le siguió la adición de hipoclorito de sodio (300 ml, al 8,0 % -10 % en peso) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 500 ml de agua. La disolución se extrajo con 3 * 300 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 300 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto en forma de una disolución de color amarillo en DCM se utilizó en la siguiente etapa.
[7156] Etapa 3: 2-Sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo
[7158] En un matraz de fondo redondo de 2 l se dispuso 2-(clorosulfonil)tiazol-5-carboxilato de metilo en forma de una disolución en bruto en DCM (900 ml). A la disolución se le introdujo NH<3>(g) por debajo de 0 °C durante 20 minutos. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 23 g (75 % , 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1).
[7160] Etapa 4: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
[7162] En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-sulfamoiltiazol-5-carboxilato de metilo (15 g, 67,5 mmol) en THF (150 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 * 150 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,5 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Ms -ESI: 223,0 (M+1).
[7164] Etapa 5: N-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
[7166] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (5 g, 22,5 mmol) en THF (100 ml). Luego a lo anterior se añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 1,8 g, 45,0 mmol) en porciones en un baño de hielo/agua. Tras agitar durante 20 minutos en un baño de agua y hielo, se añadió gota a gota una disolución de TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) en THF (10 mL) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NH4Cl (100 ml). La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 mL de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El sólido en bruto se lavó con EtOAc/hexano (1:5) (2x100 mL). Esto dio como resultado 6,81 g (90 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) en modo de iones positivos y negativos, respectivamente.
[7168] Etapa 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
[7170] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de PPh3Cl2 (3,0 g, 9,0 mmol) en CHCl3 (100 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,54 g, 11,9 ml) gota a gota con agitación a TA. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. A esto le siguió la adición de una disolución de N-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (2,0 g, 5,9 mmol) en CHCl3 (30 ml) gota a gota con agitación en un baño de agua con hielo. La disolución resultante se agitó durante 30 min en un baño de agua con hielo. A lo anterior se le introdujo NH<3>(g) por debajo de 0 °C durante 15 minutos. La disolución resultante se agitó durante 20 minutos a TA. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 300 ml de EtOAc. La disolución se lavó con salmuera (2 * 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El sólido en bruto se lavó con CHCl3 (100 ml). Luego, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se eluyó de gel de sílice con EtOAc/PE (1:10 a 1:3). El sólido lavado original y el sólido procedente de la purificación con gel de sílice se combinaron. Esto dio como resultado 1,2 g (60 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 336,1 (M+1).
[7172] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 7,66 (s, 1H), 7 ,12 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
[7174] Tabla 2.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto49en el producto intermedio5mostrado en el Esquema 13B a partir de materiales de artida adecuados.
[7176]
[7177]
[7180] Esquema 14:
[7182]
[7184] Producto intermedio7
[7186]
[7189] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
[7191] Etapa 1: (2-Bromotiazol-4-il)metanol
[7193] En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso una disolución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (14 g, 59,3 mmol) en EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (2,3 g, 60,5 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2 * 200 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 10,0 g (87 % ) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 195,9/193,9 (M+1).
[7195] Etapa 2: 2-Bromotiazol-4-carbaldehído
[7197] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una disolución de (2-bromotiazol-4-il)metanol (10,0 g, 51,5 mmol) en DCM (100 ml). A la disolución se le añadió reactivo de Dess-Martin (24,0 g, 56,6 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:50 a 1:20). Esto dio como resultado 8,0 g (81 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 193,9/191,9 (M+1).
[7199] Etapa 3: 1-(2-Bromotiazol-4-il)etanol
[7201] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-bromotiazol-4-carbaldehído (8,0 g, 41,7 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 15 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH<4>Q (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 6,0 g (69 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 209,9/207,9 (M+1).
[7202] Etapa 4: 2-bromo-4-(1-(terc.-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)et¡l)tiazol
[7203] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una disolución de 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol (6,0 g, 28,8 mmol) y 1H-imidazol (4,0 g, 58,8 mmol) en DMF (50 ml). A la disolución se le añadió TBDPSCl (8,7 g, 31.6 mmol). La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:100 a 1:50). Esto dio como resultado 10,0 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 448,1/446,1 (M+1).
[7204] Etapa 5: Cloruro de 4-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonilo
[7205] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol (10,0 g, 22,4 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición de n-BuLi (2,5 M en THF, 11 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A lo anterior se le introdujo gas de SO<2>. La reacción se calentó a TA y se agitó durante 30 min y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió con DCM (100 ml) y después se añadió NCS (3,6 g, 26,9 mmol). La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA y después se concentró a vacío. Esto dio como resultado 8,0 g (en bruto, 77 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
[7206] Etapa 6: N-ferc-butil-4-(1-(ferc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonamida
[7207] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido bajo nitrógeno se colocó una disolución de cloruro de 4-(1-(terc-butildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonilo (8,0 g, 17,2 mmol) en DCM (50 mL). A la disolución se le añadieron TEA (3,5 g, 34,6 mmol) y 2-metilpropan-2-amina (1,9 g, 26,0 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:15 a 1:5). Esto dio como resultado 8,0 g (71 % , 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 503,2 (M+1).
[7208] Etapa 7: N-ferc-butil-4-(1-hidroxietil)tiazol-2-sulfonamida
[7209] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una disolución de N-terc-butil-4-(1-(tercbutildifenilsililoxi)etil)tiazol-2-sulfonamida (8,0 g, 15,9 mmol) en THF (100 ml). A la disolución se le añadió TBAF (9,6 g, 293 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se diluyó con 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 4,0 g (95 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 265,1 (M+1).
[7210] Etapa 8: 4-Acet¡l-N-ferc-but¡ltiazol-2-sulfonam¡da
[7211] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una disolución de N-terc-butil-4-(1-hidroxietil)tiazol-2-sulfonamida (4,0 g, 15,1 mmol) en DCM (50 ml). A la disolución se le añadió reactivo de Dess-Martin (7,1 g, 16.6 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 3,5 g (88 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 363,0 (M+1).
[7212] Etapa 9: 4-Acetiltiazol-2-sulfonamida
[7213] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una disolución de 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamida (3,5 g, 13,3 mmol) en DCM (5 ml). A la disolución se le añadió TFA (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 14 h a 40 °C y después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 2,5 g (91 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color gris. MS-ESI: 207,0 (M+1). En lasEtapas 10-12se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto23en el producto intermedio1mostrado en el Esquema 8B para proporcionar el producto intermedio 7 a partir del compuesto64.MS-ESI: 336,1 (M+1).
[7214]
[7216] N'-(ferc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-sulfonimidamida
[7217] Etapa 1: 2-(4-(Benciltio)tiazol-2-il)propan-2-ol
[7218] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de 2-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ol (2,0 g, 9,0 mmol) en DME (50 mL). A continuación se añadió fenilmetanotiol (11,2 g, 90,0 mmol). A esto se le añadió Na2CO3 (1,91 g, 18,0 mmol) y Xphos Pd G<2>(2,4 g, 2,7 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con 150 mL de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 2x300 mL de EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 800 mg (33 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 226,1 (M+1).
[7219] Etapa 2: Cloruro de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-sulfonilo
[7220] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una disolución de 2-(4-(benciltio)tiazol-2-il)propan-2-ol (750 mg, 2,83 mmol) en MeCN (20 mL). A la disolución se le añadió AcOH (0,75 mL) y H<2>O (0,50 mL). A continuación, se añadió 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (1,67 g, 8,48 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. La mezcla resultante se diluyó con 20 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3x75 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 550 mg (80,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido en bruto. MS-ESI: 242 (M+1).
[7221] Etapa 3: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-4-sulfonamida
[7222] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó una disolución de cloruro de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-sulfonilo (550 mg, 2,28 mmol) en DCM (30 mL). Se añadió NH<3>(g) a la disolución anterior durante 10 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1: 1). Esto dio como resultado 450 mg (89 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m S-ESI: 223 (M+1).
[7223] En lasEtapas 4-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto24en el producto intermedio1mostrado en el Esquema 8B para convertir el producto intermedio 8 a partir del compuesto70.MS-ESI: 336 (M+1).
[7224]
[7226] N'-(ferc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida
[7227] Etapa 1: 5-{Clorosulfonil)-2-metiltiofen-3-carboxilato de metilo
[7228] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-metiltiofen-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 32 mmol), CH CI<3>(70 ml). A esto le siguió la adición de Q S O<2>OH (5,6 g, 48 mmol) gota a gota con agitación. A esto se le añadió PCl<5>(13 g, 64 mmol) con agitación. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 150 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x80 ml de DCM y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 5,2 g (64 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
[7229] En las etapas 2 a 5 se utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 51 en el producto intermedio 5 mostrado en el Esquema 13B a
[7230] Producto Intermedio9del compuesto73.MS-ESI: 349 (M+1).
[7231] Tabla 3.El Producto intermedio de la siguiente Tabla se preparó utilizando un procedimiento similar al mostrado en el Esquema 16 anterior para convertir el compuesto 72 en el Producto intermedio 9 a partir de los materiales adecuados.
[7233]
[7234]
[7237]
[7239] N'-(fe/'c-butildimetilsilih-5-(2-hidroxipropan-2-ih-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7241] Etapa 1: 3-Nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
[7243] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de oxígeno, se colocó 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (5 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL). A la disolución con agitación se le añadió ácido fenilborónico (6,6 g, 54 mmol), Cu(OAc)<2>(7,38 g, 41 mmol) y piridina (8,54 g, 108 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1: 1). Esto dio como resultado 3,1 g (44 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-<e>S<i>: 262 (M+1).
[7245] Etapa 2: 3-Amino-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
[7246] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (3,92 g, 15 mmol) y metanol (50 mL). A la disolución con agitación se le añadió Pd/C (húmedo 10 % en peso, 400 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 2,8 g (81 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 232 (M+1).
[7248] Etapa 3: 3-(Clorosulfon¡l)-1-fen¡MH-pirazol-5-carbox¡lato de etilo
[7250] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,8 g, 7,78 mmol) en HCl (6 M, 15 mL). A esto le siguió la adición gota a gota de una disolución de NaNO<2>(646 mg, 9,36 mmol) en agua (2 ml) gota a gota con agitación a -10 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a -10 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una disolución saturada de SO<2>en AcOH (20 ml) con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCh (1,05 g, 7,81 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 2,2 g (90 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
[7252] Etapa 4: 1-Fenil-3-sulfamoiMH-pirazol-5-carboxilato de etilo
[7254] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una disolución de 3-(clorosulfonil)-1-fenil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (2,2 g, 6,99 mmol) en DCM (10 ml). Después, a lo anterior se le introdujo gas de NH<3>burbujeado a 0 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se aplicó sobre gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 1,07 g (52 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 296 (M+1).
[7256] Etapa 5: 5-(2-H¡drox¡propan-2-il)-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[7258] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso una disolución de 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,65 g, 5,59 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Después se añadió MeMgBr (3 M en /THF, 18,6 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de NH4Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3 * 30 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (2:1). Esto dio como resultado 1,35 g (86 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 282 (M+1).
[7260] Etapa 6: N-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-feniMH-pirazol-3-sulfonamida
[7262] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1 H-pirazol-3- sulfonamida (500 mg, 1,78 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después se añadió hidruro de sodio (dispersión oleosa al 60 % en peso, 143 mg, 3,58 mmol) en porciones a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió TBSCl (538 mg, 3,57 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x10 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE ( 1 :2). Esto dio como resultado 660 mg (94 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 396 (M+1).
[7264] Etapa 7: N'-(fe/c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-fen¡MH-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[7266] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso la disolución de PPh3Cl2 (1,67 g, 5,01 mmol) en cloroformo (30 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (1,29 g, 9,98 ml) gota a gota con agitación a TA. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA y el sistema de reacción se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió una disolución de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida (660 mg, 1,67 mmol) en cloroformo (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le introdujo gas de NH<3>burbujeado durante 15 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA, después de lo cual se diluyó con 30 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1: 1). Esto dio como resultado 530 mg (81 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 395 (M+1).
[7267]
[7269] N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7271] Etapa 1: 1-Metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
[7273] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó la disolución de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,41 mmol) en DMF (20 mL). Esto fue seguido por la adición de K<2>CO<3>(1,49 g, 10,8 mmol) en porciones a 0 °C. A continuación, a lo anterior se le añadió CH<3>I (922 mg, 6,49 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x10 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 807 mg (75 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 200 (M+1).
[7275] En lasEtapas 2-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto78en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio 14 a partir del compuesto 84. MS-ESI: 333 (M+1).
[7276]
[7279] N'-(ferc-butildimetilsilin-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7281] Etapa 1: 1-lsopropil-3-nitro-1H-pirazol
[7283] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una disolución de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,4 mmol) en DCM (100 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 % en peso, 3,9 g, 97,5 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto le siguió la adición de 2-bromopropano (14,1 g, 115 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,8 g (86 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
[7285] En lasEtapas 2-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto78en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio15a partir del compuesto91.MS-ESI: 333 (M+1).
[7287]
[7288] <Producto interm edio 1>6
[7290]
[7292] N'-(ferc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7293] Etapa 1: 1-(Difluorometil)-3-nitro-1H-pirazol
[7294] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una disolución de 3-nitro-1 H-pirazol (5 g, 44 mmol) en DCM (40 ml). A la disolución con agitación se le añadió C s<2>CO<3>(14,4 g, 44 mmol) y F<2>ClCCO O N a (13,4 g, 88 mmol). La disolución resultante se agitó durante 30 min a 120 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 4,3 g (59,6%) de 1 -(difluorometil)-3-nitro-1 H-pirazol como aceite amarillo.
[7295] En lasEtapas 2-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto78en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio16a partir del compuesto96.MS-ESI: 311 (M+1).
[7297]
[7299] N'-(ferc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metillpiridin-3-sulfonimidamida
[7300] Etapa 1: 5-Amino-6-metilpicolinato de metilo
[7301] En un tubo sellado de 50 mL se colocó metil-6-bromo-2-metilpiridin-3-amina (500 mg, 2,67 mmol) en MeOH (15 mL). A la disolución con agitación se le añadió Pd(OAc)<2>(120 mg, 0,53 mmol), dppf (444 mg, 0,80 mmol) y TEA (809 mg, 8,01 mmol) con agitación. En el tubo de sellado se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con CO. La disolución resultante se agitó durante 5 h a 100 °C bajo 10 atm de CO. Después, la disolución se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 351 mg (79,2 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 167 (M+1).
[7302] En lasEtapas 2-6se utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto79en el producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 al
[7303] proporcionando el producto intermedio17a partir del compuesto103".MS-ESI: 344 (M+1).
[7304] Tabla 4.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto102"en el producto intermedio17mostrado en el Esquema 21 a partir de materiales de artida adecuados.
[7306]
[7309]
[7312] N'-(ter'c-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonimidamida
[7314] Etapa 1: Cloruro de 4-nitrobenzoílo
[7316] En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso ácido 4-nitrobenzoico (20 g, 120 mmol) en DCM (200 ml) y DMF (0,2 ml). A esto le siguió la adición de cloruro de oxalilo (15 ml, 135 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA y después se concentró a vacío. Esto dio como resultado 22 g en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
[7318] Etapa 2: N,N-dimetil-4-nitrobenzamida
[7320] En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso clorhidrato de dimetilamina (9,8 g, 120 mmol) en DCM (200 ml) y TFA (41,5 ml, 300 mmol). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de 4-nitrobenzoílo (22 g, en bruto) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 6 h a TA y después se concentró a vacío. La mezcla resultante se lavó con 2 * 50 ml de agua. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 16 g (69 % , 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 195,1 (M+1).
[7322] Etapa 3: 4-Amino-N,N-dimetilbenzamida
[7323] En un matraz de fondo redondo de 250 mL se colocó N,N-dimetil-4-nitrobenzamida (16 g, 82,4 mmol) en MeOH (100 mL), a la disolución anterior se añadió Pd/C (húmedo. 10 % en peso, 1,0 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 13 g (96 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 165,1 (M+1).
[7325] Etapa 4: Cloruro de 4-(dimetilcarbamoil)benceno-1-sulfonilo
[7327] En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso 4-amino-N,N-dimetilbenzamida (3,0 g, 18,3 mmol) en HCl (6 M, 12 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una disolución de NaNO<2>(1,5 g, 21,7 mmol) en agua (3 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una disolución saturada de SO<2>en AcOH (100 ml) con agitación a 0 °C. A lo anterior se le añadió CuCh (4,8 g, 35,7 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x100 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 5 g en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
[7329] Etapa 5: N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida
[7331] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispusieron cloruro de 4-(dimetilcarbamoil)benceno-1-sulfonilo (5 mg, 20,2 mmol) y DCM (20 ml). A la disolución anterior se le añadió una disolución saturada de amoníaco en DCM (80 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a vacío. La mezcla resultante se lavó con 3x100 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 3,1 g (67 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 229,1 (M+1).
[7333] Etapa 6: 4-((Dimetilamino)metil)bencenosulfonamida
[7335] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno se dispuso una disolución de N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (1,8 g, 7,9 mmol) en THF (50 ml). A esto le siguió la adición de 9-BBN (5,8 g, 47,5 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 12 h a 70 °C y después se extinguió mediante la adición de 20 ml de agua/hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x100 mL de EtOAc y se combinaron las fases orgánicas. La mezcla resultante se lavó con 200 ml de agua y después la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo fue Pd/C en gel de sílice con DCM/MeOH (20:1 a 15:1). Esto dio como resultado 1,0 g (59 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 215 ,1 (M+1).
[7337] En lasEtapas 7-8se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto82en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio19a partir del compuesto114".MS-ESI: 328 (M+1).
[7339] Tabla 4.Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir l m1 "n l In rm i1m r n l E m 22 r ir m ri l r i
[7341]
[7342]
[7344] N'-(ferc-butiIdimetiIsiIiI)-4-((dimetiIamino)metiI)-N-metiIbencenosuIfonimidamida
[7345] En lasEtapas 1-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto108"en el compuesto115"mostrado en el Esquema 22 para proporcionar el compuesto123"a partir del compuesto116".
[7346] MS-ESI: 329 (M+1).
[7347] Etapa 9: N'-(fe/-c-butiIdimetiIsMiI)-4-((dimetiIamino)metiI)-N-metiIbencenosuIfonimidamida
[7348] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y mantenido en una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso la disolución de PPhaCh (13 g, 39 mmol) en cloroformo (150 ml). A esto le siguió la adición de DIEA (10 g, 78 ml) gota a gota con agitación a TA. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA y el sistema de reacción se enfrió a 0 °C. A esto se le añadió una disolución de /V-(ferc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonamida (3,2 g, 9,76 mmol) en cloroformo (30 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le añadió CH<3>NH<2>(14,6 mL, 29,3 mmol, 2 M) durante 15 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La disolución resultante se diluyó con 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (36/64). Esto dio como resultado 1,43 g (43 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 342 (M+1).
[7349]
[7351] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-hidroxiciclopropil)tiofen-2-sulfonimidamida v N'-(terc-butildimetilsilil)-4-propioniltiofen-2-sulfonimidamida
[7352] En lasEtapas 1-2se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto72en el compuesto74mostrado en el Esquema16para proporcionar el compuesto126"a partir del compuesto124".MS-ESI: 221 (M+1).
[7353] Etapa 3: Mezcla de 4-(1-hidroxiciclopropil)tiofen-2-sulfonamida v 4-propioniltiofen-2-sulfonamida
[7354] A una disolución de 5-sulfamoiltiofen-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 22,6 mmol) en THF (100 mL) bajo nitrógeno se le añadió Ti(O/-Pr)4 (1,28 g, 4,52 mmol) gota a gota a 0 °C. Esto fue seguido por la adición de EtMgBr (3 M en Et<2>O, 45 mL, 135 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C . La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Luego la reacción se extinguió con 50 ml de disolución sat. de NH4Cl (ac.). La disolución resultante se extrajo con 5x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (25:1). Esto dio como resultado 1,66 g (33,5 % ) de los compuestos del título (mezcla ~ 1:1) como un sólido amarillo claro. MS-ESI: ambos 220 (M+1). En las etapas 4-5 se utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto82en el producto intermedio13que se muestra en el Esquema17para proporcionar la mezcla (~1:1) del producto intermedio22y el producto intermedio22Aa partir de la mezcla del compuesto127"y127A".MS-ESI: ambos 333 (M+1).
[7355] En lasEtapas 4-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto82en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio22a partir del compuesto127".MS-ESI: 333 (M+1).
[7356] Esquema 25
[7358]
[7361] N'-(terc-but¡Id¡met¡Is¡I¡I}-4-¡soprop¡It¡ofen-2-suIfon¡m¡dam¡da
[7362] Etapa 1: 4-(2-H¡drox¡propan-2-¡I}t¡ofen-2-suIfonam¡da
[7363] En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL, purgado con nitrógeno y mantenido bajo nitrógeno, se colocó una disolución de 5-sulfamoiltiofen-3-carboxilato de metilo (4,42 g, 20 mmol) en THF (200 mL). A esto le siguió la adición de MeMgBr (3 M en THF, 40 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA y después se extinguió mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La disolución resultante se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se aplicó sobre un gel de sílice y se eluyó con un gradiente de EtOAc/PE (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 2,21 g (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. M<s>-ESI: 220,2 (M-1).
[7364] Etapa 2: 4-lsopropiItiofen-2-suIfonamida
[7365] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso una disolución de 4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (1,5 g, 6,79 mmol) en DCM (20 ml). A la disolución con agitación se le añadió TFA (3,9 g, 34 mmol) y Et3SiH (2,32 g, 20 mmol). La disolución resultante se agitó la noche a TA. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 1,1 g (79 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 206 (M+1).
[7366] En lasEtapas 3-5se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto82"en el Producto intermedio13mostrado en el Esquema 17 para proporcionar el Producto intermedio23a partir del compuesto130".MS-ESI: 319 (M+1).
[7367]
[7370] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-sulfonimidamida
[7371] En lasEtapas 1-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto98"en el Producto intermedio16mostrado en el Esquema 20 para proporcionar el Producto intermedio24a partir del compuesto133".MS-ESI: 303 (M+1).
[7373]
[7375] N'-(ferc-Butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(metoximetil)tiazol-5-sulfonimidamida
[7376] Etapa 1: 2-Bromo-4-(metoximetil)tiazol
[7377] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una disolución de (2-bromotiazol-4-il)metanol (10 g, 51,8 mmol) en THF (200 mL). A una disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 4,15 g, 104 mmol) tres veces a 0 °C en un baño de hielo/etanol. A esta disolución de reacción se le añadió MeI (11 g, 77,7 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. A continuación, la reacción se extinguió mediante la adición de agua (50 mL) a 0 °C. La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 8,58 g (80 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 208/210 (M+1).
[7378] En lasEtapas 2-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto34"en el Producto intermedio3mostrado en el Esquema 11 para proporcionar el Producto intermedio25a partir del compuesto137".MS-ESI: 380 (M+1).
[7380] E sq u e m a 2$
[7383]
[7386] (Amino(4-((dimetilamino)metil)fenil)(oxo)-Á6-sulfaneilideno)carbamato de tere-butilo
[7387] Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamina
[7388] A una disolución de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (125 g, 500 mmol) en DCM (2,5 L) se le añadió EtOH/MeNH<2>(268 mL, 33 % en EtOH). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NaHCO3 sat. (1,2 L), antes de extraer con EtOAc (4x1,0 L). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1:1). Esto dio como resultado 83 g (77 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 214/216 (M+1).
[7389] En lasEtapas 2-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto26"en el Producto intermedio2mostrado en el Esquema 9 para proporcionar el Producto intermedio26a partir del compuesto143".MS-ESI: 314 (M+1).
[7390]
[7392] N'-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-fluoro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡ofen-2-sulfon¡m¡dam¡da
[7393] Etapa 1: 3-fluorot¡ofen-2-carboxMato de metilo
[7394] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó ácido 3-fluorotiofen-2-carboxílico (10 g, 68 mmol) en MeOH (10 mL) y H<2>SO<4>(50 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 60 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 2 * 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Esto dio como resultado 9,6 g (87,60 % ) de 3-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo como un sólido gris. MS-ESI: 161 (M+1).
[7395] En laEtapa 2se utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto72en el compuesto73mostrado en el Esquema 16 al compuesto151"a partir del compuesto150".
[7396] En lasEtapas 3-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto51en el producto intermedio5mostrado en el Esquema 13B al producto intermedio27a partir del compuesto151.MS-ESI: 353 (M+1).
[7397] Esquemas para productos Intermedios de ácido fenilacético:Los esquemas30-36ilustran la preparación de productos intermedios de amino piridinas.
[7399]
[7400] 3.5- Diisopropilpiridin-4-amina
[7402] Etapa 1: 3.5-Di(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina
[7404] En un matraz de fondo redondo de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3.5- dibromopiridin-4-amina (5,0 g, 20 mmol) en dioxano (150 mL) y agua (15 mL). A la disolución con agitación se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (10 g, 60 mmol), Cs2CO3 (19,6 g, 60 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(1,46 g, 2,0 mmol). La disolución resultante se agitó durante 15 h a 90 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 3,0 g (87 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 175 (M+1).
[7406] Etapa 2: 3.5-Diisopropilpiridin-4-amina
[7408] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 3,5-bis(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina (3,0 g, 17,2 mmol) en MeOH (50 mL) y Pd/C (húmedo 10 % en peso, 300 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 2,8 g (91 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 178 (M+1).
[7410] Tabla 6.Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el c m1 "n l In rm i2m r n l E m r ir m ri l r i s.
[7413]
[7416] Esquema31
[7418]
[7419] 2,3,5,6-Tetrametilpiridin-4-amina
[7420] Etapa 1: 3,5-Dibromo-2,6-dimetilpiridin-4-amina
[7421] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2,6-dimetilpiridin-4-amina (5,0 g, 40,9 mmol) en ACN (100 mL). A continuación, se añadió NBS (14,6 g, 81,9 mmol) en varios lotes a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 10,6 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 279/281/283(M+1).
[7422] Etapa 2: 2,3,5,6-Tetrametilpiridin-4-amina
[7423] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3,5-dibromo-2,6-dimetilpiridin-4-amina (2,0 g, 7,1 mmol) en dioxano (30 mL) y H<2>O (6,0 mL). A la disolución anterior se le añadió C s<2>C O<3>(4,66 g, 14,3 mmol), ácido metilborónico (941 mg, 15,7 mmol) y Pd(dppf)Ch (523 mg, 0,71 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 220 mg (20,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color rojo. MS-ESI: 151 (M+1).
[7425]
[7427] 1.2.3.5.6.7-Hexah¡drodic¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-am¡na
[7428] Etapa 1: 2-Aminociclopent-1-eno-1-carbonitrilo
[7429] En un matraz de fondo redondo de 500 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de adiponitrilo (10,8 g, 100 mmol) en tolueno (250 mL). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se añadió t-BuOK (112 g, 100 mmol) a la disolución a 65 °C en porciones. La disolución resultante se agitó a 80 °C durante 8 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición de 200 ml de agua/hielo. Los sólidos se recogieron mediante filtración. La torta de filtración se lavó con agua (100 mL) y hexano (200 mL), después de lo cual se secó bajo una lámpara de infrarrojos. Esto dio como resultado 9,18 g (85,0 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 109 (M+1).
[7430] Etapa 2: 1,2,3,5,6,7-Hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
[7431] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-aminociclopent-1-eno-1-carbonitrilo (5,0 g, 46,2 mmol) en xileno (125 mL). A la disolución anterior se le añadió ciclopentanona (7,8 g, 93 mmol) y ZnCl<2>(6,9 g, 51 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 140 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se diluyó con 150 mL de MeOH, después de lo cual se le añadió gota a gota una disolución de KOH (25 mL, 5,0 M). Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El residuo se disolvió en 250 ml de EtOAc. Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 4,2 g (52 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 175 (M+1).
[7432] Tabla 7.El producto intermedio33y el producto intermedio34en la siguiente Tabla se separaron de la misma reacción usando los procedimientos similares para convertir el compuesto160"en el producto intermedio33que m rn n l E m 2A rir -m ilil n n n
[7434]
[7436] Tabla 8.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto160"en el producto intermedio33mostrado en el Esquema 32A a partir de materiales de artida adecuados.
[7438]
[7439]
[7440]
[7441]
[7444] 1.2.3.5.6.7-Hexah¡drodic¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-am¡na
[7446] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una mezcla de 2-aminocidopent-1-enocarbonitrilo (5,4 g, 50 mmol) en DCE (125 ml). A esta disolución se le añadió ciclopentanona (8,4 g, 100 mmol). Después, se añadió BF<3>-Et<2>O (46,5% en peso, 14,5 g) a esta disolución, a 0 °C en un baño de hielo. La reacción se calentó a 75 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a TA, después de lo cual se extinguió mediante la adición de 100 mL de agua/hielo y se extrajo con DCM (2x50 mL). Se recogió la fase acuosa. El valor de pH se ajustó a 14 con NaOH (6 M) hasta que se precipitó el sólido. Los sólidos se recogieron mediante filtración. La torta del filtración se lavó con agua (150 mL) y luego se secó mediante secado por infrarrojos, esto dio como resultado el compuesto del título (7,0 g, rendimiento 80%, sólido amarillo claro). MS-ESI: 175 (M+1).
[7448] Tabla 9.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto160en el Intermedio33mostrado en el Esquema 32B a partir de materiales de partida adecuados.
[7450]
[7451]
[7453] Esquema 33
[7455]
[7457] 3-¡soprop¡l-2-fen¡l-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[7458] Etapa 1: 3-Bromo-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[7459] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-fenil-5H,6H,7H-cidopenta[b]piridin-4-amina (1,36 g, 6,47 mmol) en ACN (20 mL). A la disolución con agitación se le añadió NBS (1,38 g, 7,76 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 680 mg (36,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 289/291 (M+1).
[7460] Etapa 2: 2-Fenil-3-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[7461] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 3-bromo-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (680 mg, 2,35 mmol) en dioxano (15 mL) y H<2>O (3 mL). A la disolución con agitación se le añadió Cs2CO3 (1,53 g, 4,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (474 mg, 2,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(86 mg, 0,12 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 350 mg (59 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 251 (M+1).
[7462] Etapa 3: 3-lsopropil-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[7463] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H2, se colocó 2-fenil-3-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (350 mg, 1,4 mmol) en MeOH (15 mL). A la disolución con agitación se le añadió Pd/C (húmedo 10 % en peso, 50 mg, 0,47 mmol). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C en una atmósfera de hidrógeno. Los catalizadores de Pd/C se retiraron por filtración, el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 250 mg (71 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 253 (M+1).
[7465] Tabla 10.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el producto intermedio40en el producto Intermedio50mostrado en el Esquema 33 a partir de m ri l r i
[7467]
[7470] Esquema 34:
[7472]
[7473]
[7475] 3-Fluoro-1.2.3.5.6.7-hexah¡drodic¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-am¡na
[7476] Etapa 1: N-(1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)acetamida
[7477] En un matraz de fondo redondo de 2 L y 3 bocas, se colocó una disolución de 1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-8-amina (35 g, 201 mmol) en Ac<2>O (805 mL). A continuación, se añadió trietilamina (61 g, 603 mmol) gota a gota, con agitación a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. El pH de la disolución se ajustó a 14 con disolución ac. KOH (20 M). Los sólidos se recogieron mediante filtración. Esto dio como resultado 31 g (71 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 217 (M+1).
[7478] Etapa 2: 4-óxido de 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridina
[7479] En un matraz de fondo redondo de 1 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de N-(1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)acetamida (31,4 g, 145 mmol) en DCM (250 mL). A continuación, se añadió m-CPBA (75 g, 436 mmol) gota a gota, con agitación a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (24: 1). Esto dio como resultado 14 g (42 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. M S-E<s>I: 233 (M+1).
[7480] Etapa 3: Acetato de 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ilo
[7481] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 4-óxido de 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridina (14,9 g, 64 mmol) en Ac<2>O (80 mL). La disolución resultante se agitó durante 1 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 16 g del compuesto del título en bruto como un sólido en bruto negro. MS-ESI: 275 (M+1).
[7482] Etapa 4: N-(3-hidroxil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)acetamida
[7483] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó una disolución de acetato de 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ilo (4,5 g, 16,4 mmol) en etanol (100 mL), a la disolución anterior se le añadió KOH (550 mg, 9,84 mmol) con agitación. La disolución resultante se agitó la noche a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (26:1). Esto dio como resultado 2,1 g (55 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 233 (M+1).
[7484] Etapa 5: 8-Amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ol
[7485] En un tubo sellado de 8 mL, se colocó una disolución de N-(3-hidroxil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il)acetamida (200 mg, 0,86 mmol) en HCl (4 M, 3 mL). La disolución resultante se agitó durante 40 minutos a 100 °C. El pH de la disolución se ajustó a 7 con NaOH (1 M). La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre un gel de sílice con DCM/MeOH (3: 1). Esto dio como resultado 80 mg (49 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 191 (M+1).
[7486] Etapa 6: 3-Fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
[7487] En un tubo sellado de 8 mL, se colocó una disolución de 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ol (200 mg, 1,05 mmol) en DCM (2 mL). A la disolución se le añadió DAST (254 mg, 1,58 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El residuo se eluyó en un gel de sílice con DCM/MeOH (8:1). Esto dio como resultado 85 mg (42 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 193 (M+1).
[7488]
[7491] 3-((Terc-butildimetilsilihoxh-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopentarb.elpiridin-8-amina
[7493] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-3-ol (1,0 g, 5,26 mmol) en DMF (10 mL, 129 mmol). A la disolución con agitación se le añadió DBU (1,6 g, 11 mmol) y TBSCI (1,58 g, 11 mmol). La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x15 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (41 % ). Esto dio como resultado 1,07 g (67 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[7495]
[7496] 4-óxido de 8-amino-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridina
[7497] Etapa 1: (1.2.3.5.6.7-Hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamato de terc-butilo
[7498] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-8-amina (500 mg, 2,87 mmol) en THF (3 mL). A continuación, se añadió LiHMDS (1 M en THF, 5,7 mL, 5,7 mmol) gota a gota, con agitación a 80 °C. La mezcla se agitó durante 1 h más. A esto se le añadió (Boc)<2>O (1,88 g, 8,61 mmol) a 80 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 mL de EtOAc y se concentró. El residuo se eluyó en un gel de sílice con DCM/MeOH (15:1). Esto dio como resultado 300 mg (38 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 275 (M+1).
[7499] Etapa 2: 4-óxido de 8-((terc-butoxicarbonil)amino)-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridina
[7500] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de terc-butilo (900 mg, 3,28 mmol) en DCM (15 mL). A la disolución anterior se le añadió<n>C<s>(1,13 g, 6,56 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 mL de EtOAc y se concentró. El residuo se eluyó en un gel de sílice con DCM/MeOH (15: 1). Esto dio como resultado 750 mg (78,7 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 291 (M+1).Etapa 3: 4-óxido de 8-amino-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridina
[7501] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-óxido de 8-((terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridina (550 mg, 1,89 mmol) en DCM (8,0 mL) y TFA (4,0 mL). La disolución resultante se agitó durante 20 min a TA. El valor de pH de la disolución se ajustó a 7 con Na2CO3. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (8:1). Esto dio como resultado 184 mg (51 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 191 (M+1).
[7503]
[7505] 4.6-d¡¡soprop¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
[7506] Etapa 1: 4-Bromo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina
[7507] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (2,0 g, 12,26 mmol) en acetonitrilo (20 mL). A esta disolución con agitación se le añadió N CS (2,62 g, 14,7 mmol). La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA. La disolución resultante se diluyó con 40 ml de agua, se extrajo con 2 * 30 ml de DCM, y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:50 a 1:20). Esto dio como resultado 1,6 g (54 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 242/244 [M+1]
[7508] Etapa 2: 4-(Prop-1-en-2-il)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-amina
[7509] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,6 g, 6,61 mmol) en dioxano (20 ml). A esto le siguió la adición de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,44 g, 8,57 mmol), Pd(dppf) Cl<2>(242 mg, 0,33 mmol) y Cs2CO3 (3,23 g, 9,92 mmol). La disolución resultante se agitó durante 14 h a 100 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 ml de DCM y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 1,1 g (82 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 204 [M+1].
[7510] Etapa 3: 4-lsoprop¡l-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
[7511] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,2 g, 5,91 mmol) en metanol (20 ml), a la disolución con agitación se le añadió Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,1 g (91% ) del compuesto del título en forma de un sólido color marrón. MS-ESI: 206 [M+1].
[7512] Etapa 4: 4-Bromo-6-¡soprop¡l-2-(tr¡fluorometil)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
[7513] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se dispuso 4-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,1 g, 5,36 mmol) en acetonitrilo (20 ml), a esta disolución se le añadió NBS (1,15 g, 6,46 mmol) en porciones con agitación. La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA. La disolución resultante se diluyó con 40 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x30 ml de DCM y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:40 a 1:30). Esto dio como resultado 1,0 g (66 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 284/286 [M+1].
[7514] Etapa 5: 4-lsopropil-6-(prop-1-en-2-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
[7515] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-bromo-6-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (1,2 g, 4,2 mmol) en dioxano (20 mL) y H<2>O (4 mL). A la disolución con agitación se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,92 g, 5,5 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(155 mg, 0,21 mmol) y Cs2CO3 (2,06 g, 6,3 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 870 mg (84 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
[7516] Etapa 6: 4,6-Diisopropil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina
[7517] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de H<2>, se colocó 4-isopropil-6-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina (870 mg, 3,5 mmol) en MeOH (20 mL). A la disolución con agitación se le añadió Pd/C (al 10 % en peso, 125 mg). En el matraz se hizo vacío y se llenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó 16 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 830 mg (99,2 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
[7518] Esquema3S
[7520]
[7523] Producto intermedio 2
[7524]
[7527] 5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-ilcarbamato de fenilo
[7529] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 5-fluoro-2,4-diisopropilpiridin-3-amina (200 mg, 1,02 mmol) en THF (10 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 122 mg, 3,06 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. A continuación, se añadió cloroformiato de fenilo (160 mg, 1,02 mmol) a 0 °C. Se dejó que la disolución resultante reaccionara, con agitación, durante 20 h más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[7531] Tabla 11.Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el producto intermedio29en el producto Intermedio59mostrado en el Esquema 38 a partir de materiales de partida adecuados.
[7533]
[7536] Esquema 39:
[7538]
[7539] (1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentarb.e1p¡rid¡n-8-¡l)carbamato de 2.2.2-tricloroetilo
[7541] En un matraz de fondo redondo de 1 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1 ,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-8-amina (6,7 g, 38 mmol) en THF (500 mL). A la disolución anterior se añadió DIEA (9,92 g, 76,9 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (16 g, 76,9 mmol) a la disolución de reacción a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/hexano (1/4). Esto dio como resultado 7,3 g (54,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 349/351 (M+1).
[7543] Tabla 12.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el producto intermedio33en el producto Intermedio62mostrado en el Esquema 39 a partir de m ri l r i
[7545]
[7546]
[7547]
[7550]
[7553] N-(1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopentarb.elpiridin-8-il)-1H-imidazol-1-carboxamida
[7555] En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-8-amina (2,0 g, 11,5 mmol) en DMF (22 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 1,38 g, 34,5 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. Luego se añadió CDI (2,79 g, 17,3 mmol) a la disolución. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. El producto bruto se utilizó directamente sin tratamiento final.
[7557] Tabla 13.Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el producto intermedio33en el producto Intermedio76mostrado en el Esquema 40 a partir de materiales de partida adecuados.
[7559]
[7560]
[7561]
[7564]
[7567] 2-Fluoro-4-isocianato-3,5-diisopropilpiridina
[7569] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-fluoro-3,5-diisopropilpiridin-4-amina (100 mg, 0,51 mmol) en THF (20 mL). A la disolución con agitación se le añadió TEA (155 mg, 1,53 mmol) y BTC (75 mg, 0,26 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 150 mg de producto de título en bruto como un sólido gris.
[7571] Tabla 14.Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el producto intermedio30en el producto Intermedio87mostrado en el Esquema 41 a partir de materiales de partida adecuados.
[7573]
[7574]
[7575]
[7578]
[7581] 2,3-Dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
[7583] Etapa 1: 2-Oxo-N-fenilciclopentano-1-carboxamida
[7585] En un matraz de fondo redondo de 250 mL purgado y mantenido bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (10 g, 70 mmol) en xileno (100 mL), a la disolución con agitación se le añadió anilina (6,6 g, 71 mmol). La disolución resultante se agitó durante 6 h a 140 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 13,4 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 204 (M+1).
[7587] Etapa 2: 2,3-Dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4(5H)-ona
[7588] En un matraz de fondo redondo de 250 mL, se colocó 2-oxo-N-fenilcidopentano-1-carboxamida (13,4 g, 65,7 mmol) en H<2>SO<4>(50 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a 30°C en un baño de aceite. La disolución resultante se vertió cuidadosamente 1,0 L de H<2>O. El pH de la disolución se ajustó a 7 con disolución ac. NaOH (10 % en peso). Los sólidos se retiraron por filtración. La disolución resultante se extrajo con 2 * 250 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 3,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 186 (M+1).
[7590] Etapa 3: 4-Cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolona
[7592] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2,3-dihidro-1H-ciclopenta [c]quinolin-4(5H)-ona (950 mg, 5,13 mmol) en POCb (20 mL, 215 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. La disolución resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 3x25 mL de H<2>O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. Esto dio como resultado 975 mg (93 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 204 (M+1).
[7594] Etapa 4: N-{4-metoxibencil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
[7596] En un matraz de fondo redondo de 100 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolina (780 mg, 3,83 mmol) en dioxano (25 mL), a la disolución anterior se le añadió 1-(4-metoxifenil)metanamina (788 mg, 5,74 mmol), Pd2(dba)3 (351 mg, 0,38 mmol), DavePhos (151 mg, 0,38 mmol) y t-BuOK (1,29 g, 11,5 mmol). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5). Esto dio como resultado 768 mg (66 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 304 (M+1).
[7598] Etapa 5: 2,3-Dihidro-1H-ciclopenta[c]quinolin-4-amina
[7600] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta [c]quinolin-4-amina (800 mg, 2,63 mmol) en CH Cb (15 mL), a la disolución anterior se le añadió TFA (17,1 mL, 150 mmol) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 65 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró. La disolución resultante se diluyó con ? ? mL de acetato de etilo. El valor de pH de la disolución se ajustó a 8 con la disolución de Na<2>CO<3>(10 % en peso). La disolución resultante se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 750 mg del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 185 (M+1).
[7602]
[7605] 2.3-dihidro-1H-c¡clopenta[c]quinolin-4-ilcarbamato de 2.2.2-tricloroet¡lo
[7607] El producto intermedio 99 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el producto intermedio 33 al producto intermedio 62 que se muestra en el Esquema 39 a partir del producto intermedio 98. MS-ESI: 359/361 (M+1).
[7609] Esquemas de intermedios de sulfonimidoilamida:Los Esquemas43-67ilustran la preparación de intermedios de sulfonimidoilamida.
[7610]
[7612] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7614] Etapa 1: 3-Nitro-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirazol
[7616] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,5 mmol) en DMF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se le añadió C s<2>CO<3>(57,7 g, 177 mmol) a TA, seguido de la adición gota a gota de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (20,5 g, 88,5 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se diluyó con 200 mL de EtOAc y luego se lavó con 3 x 300 mL de agua. La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 10,5 g (61 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 196 (M+1).
[7618] Etapa 2: 1-(2.2.2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amina
[7620] A una disolución con agitación de 3-nitro-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol (7,2 g, 36,9 mmol) en MeOH (70 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno se le añadió Pd/C (10 % en peso, 720 mg) en porciones. El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA bajo hidrógeno con un balón. El sólido se separó por filtración. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 5,8 g (95 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 166,1 (M+1).
[7622] Etapa 3: Cloruro de 1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonilo
[7624] A una disolución con agitación de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amina (5,0 g, 30,3 mmol) en HCl (6 M, 50 mL) en un matraz de tres bocas de 250 mL, se le añadió NaNO<2>(2,5 g, 36,4 mmol) en H<2>O (20 mL) gota a gota, con agitación a 0 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y se asignó como disolución A. A continuación, se añadió CuSO4 (14,5 g, 90,8 mmol) a un matraz de una boca de 500 mL con AcOH (90 mL) como disolvente. A continuación, se burbujeó SO<2>(g) en la disolución con agitación a TA durante 20 min, esta disolución se asignó la denominación de disolución B. A la disolución B, se añadió la disolución A gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. El residuo se diluyó con 200 mL de agua y se extrajo con 3x200 mL de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 5,6 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
[7626] Etapa 4: 1-(2.2.2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[7628] A una disolución con agitación de disolución de cloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonilo (en bruto; de la Etapa anterior) en DCM (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se burbujeó NH<3>(g) a 0 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La disolución se concentró a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (95:5). Esto dio como resultado 4,7 g (67 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 230 (M+1).
[7630] Etapa 5: N-(terc-butildimetilsilil)-1-(2.2.2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[7631] A una disolución con agitación de 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,2 g, 14 mmol) en DCM (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió DIEA (7,2 g, 55,7 mmol) a TA, luego se le añadió TBSCl (3,2 g, 20,9 mmol) en porciones a TA. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se lavó con 5x100 mL de H<2>O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 4,0 g (83 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 344 (M+1).
[7632] Etapa 6: N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-3-sulfon¡midam¡da
[7633] A una disolución con agitación de PPh3Cl2 (15,5 g, 46,6 mmol) en CH Cb (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL bajo nitrógeno, se le añadió DIEA (7,51 g, 58,2 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. Tras agitar durante 10 min a T<a>, se añadió a la disolución anterior una disolución de N-(terc-butildimetilsilil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,0 g, 11,7 mmol) en C H C l3 (30 mL) gota a gota con agitación a 0 °C. Se dejó que la disolución resultante reaccionara durante 30 min a 0 °C. A la mezcla se le burbujeó NH<3>(g) con agitación a 0 °C durante 15 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (95:5). Esto dio como resultado 1,8 g (45 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 343 (M+1).
[7635]
[7637] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-¡soprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[7638] Etapa 1: 1-lsopropil-4-metil-3-nitro-1H-pirazol
[7639] A una disolución con agitación de 4-metil-3-nitro-1H-pirazol (10 g, 78,7 mmol) en DMF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se añadió K<2>C O<3>(32,6 g, 236 mmol) en porciones, luego se añadió 2-bromopropano (19,4 g, 157 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 2 h a T<a>. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se diluyó con 100 mL de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 5 * 200 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:20). Esto dio como resultado 12,3 g (92 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 170 (M+1).
[7640] En las Etapas 2-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto182en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio101a partir del compuesto188.MS-ESI: 317 (M+1).
[7641] Tabla 25.Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto187en el producto intermedio101mostrado en el Esquema 44 a partir de materiales de partida adecuados.
[7642]
[7644] Scheme 45
[7646]
[7649] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonimidamida
[7650] Etapa 1: 1-{Difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol
[7651] A una disolución con agitación de 4-nitro-1H-pirazol (15 g, 133 mmol) en DMF (150 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió Na2CO3 (21,1 g, 199 mmol) y 2-doro-2,2-difluoroacetato de sodio (24,3 g, 159 mmol) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 90 °C. A continuación, la reacción se extinguió mediante adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x100 mL de EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 16 g (97 % ) del compuesto del título en forma de un líquido de color rojo. MS-ESI: 164 (M+1).
[7652] En las Etapas 2-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto182en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio104a partir del compuesto195.MS-ESI: 311 (M+1).
[7655]
[7658] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡n}-4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l}ox¡}met¡l}-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[7660] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto187en el compuesto188mostrado en el Esquema 44 para proporcionar el compuesto202a partir del compuesto201.MS-ESI: 198 (M+1).
[7662] En las Etapas 2-3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto183en el compuesto185mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el compuesto204a partir del compuesto202.MS-ESI: 262 (M+1).
[7664] Etapa 4: 4-(H¡drox¡met¡l}-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[7666] A una disolución con agitación de 1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,3 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió BH3-THF (1 M, 6,4 mL, 6,4 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de agua/hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de 50 mL de agua y se extrajo con 2x100 mL de EtOAc, las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/1). Esto dio como resultado 1,1 g (94 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 220 (M+1).
[7668] Etapa 5: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l}-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡}met¡l}-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[7670] A una disolución con agitación de 4-(hidroximetil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,2 g, 6,0 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 867 mg, 36 mmol) en porciones a 0 °C, seguido de la adición de TBSCl (1,8 g, 12,0 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de 50 mL de agua y se extrajo con 2 x 100 mL de EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 1,2 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 448 (M+1).
[7672] En las Etapas 6-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto186en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio105a partir del compuesto206.MS-ESI: 447 (M+1).
[7674]
[7677] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[7678] En las Etapas 1-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto187en el compuesto191mostrado en el Esquema 44 para proporcionar el compuesto212a partir del compuesto208.MS-ESI: 246 (M-1).
[7680] Etapa 5: 5-(Hidroximetil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[7682] A una disolución con agitación de 1-isopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,4 g, 9,7 mmol) en etanol (150 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaBH4 (1,84 g, 48,5 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl (ac.) sat. (20 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla se ajustó a pH 7 con HCl (ac.). La mezcla resultante se extrajo con 3 * 50 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 20 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó a partir de gel de sílice con PE/EtOAc (3: 1). Esto dio como resultado 1,5 g (70 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 220 (M+1).
[7684] En las Etapas 6-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio106a partir del compuesto216.MS-ESI: 447 (M+1).
[7685]
[7687] N'-(terc-butildimetilsililM-cloro-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7688] Etapa 1: 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
[7689] A una disolución con agitación de clorhidrato de isopropilhidrazina (60 g, 546 mmol) en H<2>O (600 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió K<2>CO<3>(226 g, 1,64 mol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Luego se añadió 2-cloroacrilonitrilo (28 g, 328 mmol) a la disolución gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La disolución resultante se extrajo con 3x500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 36 g (90 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 126 (M+1).
[7690] Etapa 2: 4-Cloro-1-isopropil-1H-pirazol-3-amina
[7691] A una disolución con agitación de 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina (30 g, 240 mmol) en ACN (300 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió NCS (32 g, 240 mmol) en porciones. La disolución resultante se agitó durante 2 h a Ta . La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de 500 mL de agua y se extrajo con 3 x 500 mL de EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 25 g (65 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 160 (M+1).
[7692] En las Etapas 3-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto183en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio108a partir del compuesto218.MS-ESI: 337 (M+1).
[7695]
[7696] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-isopropil-1H-imidazol-4-sulfonimidamida
[7697] En las Etapas 1-3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto185en el Producto intermedio 100 mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio108a partir del compuesto223.MS-ESI: 303 (M+1).
[7700]
[7702] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7703] Etapa 1: 1-(4-fluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[7704] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (10 g, 58,4 mmol) en DCM (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió ácido (4-fluorofenil)borónico (24,5 g, 175 mmol) y piridina (9,25 g, 117 mmol), seguido de la adición de Cu(OAc)<2>(15,9 g, 88 mmol) a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La disolución resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 6,4 g (41 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 266 (M+1).
[7705] En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto182en el compuesto185mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el compuesto230a partir del compuesto227.MS-ESI: 298 (M-1).
[7706] Etapa 5: 1-(4-Fluorofenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[7707] A una disolución con agitación de 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,8 g, 9,4 mmol) en THF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió MeMgBr en THF (3 M, 16 mL, 48 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1 :2). Esto dio como resultado 1,2 g (43 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 300 (M+1).
[7709] En las Etapas 6-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio109a partir del compuesto231.MS-ESI: 432 (M+1).
[7711]
[7714] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡h-1-fenil-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[7716] En las Etapas 1-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto226en el compuesto230mostrado en el Esquema 50 para proporcionar el compuesto237a partir del compuesto233.MS-ESI: 222 (M-1).
[7718] En las Etapas 5-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio110a partir del compuesto237.MS-ESI: 337 (M+1).
[7720]
[7721]
[7723] N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[7724] En las Etapas 1-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto187en el compuesto191mostrado en el Esquema 44 para proporcionar el compuesto244a partir del compuesto240.MS-ESI: 246 (M-1).
[7725] En las Etapas 5-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto230en el Producto intermedio109mostrado en el Esquema 50 para proporcionar el Producto intermedio111a partir del compuesto244.MS-ESI: 361 (M+1).
[7727]
[7729] N'-(ferc-butildimetilsilih-6.7-dihidro-5H-pirazolor5.1-bir1.3loxazin-3-sulfonimidamida
[7730] Etapa 1: 6,7-Dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina
[7731] A una disolución con agitación de 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (42 g, 500 mmol) en DMF (500 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se añadió K<2>C O<3>(138 g, 1,0 mol) en porciones a temperatura ambiente. Seguido de la adición de 1,3-dibromopropano (111 g, 550 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 130 °C. La materia insoluble se filtró, el filtrado se vertió en 1,5 L de agua y se extrajo con 3x500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con éter de petróleo/EtOAc (20:1) para obtener 24,8 g (40 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS-ESI: 125 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 7,31 (d,J= 2,0 Hz, 1 H), 5,48 (d,J = 2,0Hz, 1H), 4,28 (t,J =5,2 Hz, 2H), 4,18 (t,J =6,2 Hz, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H).
[7732] Etapa 2: Cloruro de 6.7-dihidro-5H-pirazolo[5.1-b][1.3]oxazin-3-sulfonilo
[7733] Una disolución de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina (24 g, 194 mmol) en ácido clorosulfónico (143 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL bajo nitrógeno se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en 1,5 L de agua/hielo muy lentamente y se extrajo con 3x500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó con 300 ml de PE. Esto dio como resultado 28,1 g (65,0 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 223/225 (M+1).
[7735] Etapa 3: 6,7-Dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamida
[7737] A una disolución con agitación de amoníaco (30 % en peso, 40 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml en atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonilo (28 g, 126 mmol) en THF (80 ml) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. El disolvente orgánico se eliminó mediante concentración a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 16,9 g (66 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 202 (M-1). 1H RMN (300 MHZ, DMSO-de): 57,47 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,40 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 4,10 (t,J =6,0 Hz, 2H), 2 ,25-2 ,15 (m, 2H).
[7738] En las Etapas 4-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio 105 mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio112a partir del compuesto251.MS-ESI: 317 (M+1).
[7740]
[7742] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7743] Etapa 1: 1-(2-Aminotiazol-4-il)etanol
[7745] A una disolución con agitación de 1-(2-aminotiazol-4-il)etan-1-ona (5,6 g, 39,4 mmol) en MeOH (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaBH4 (2,24 g, 59,2 mmol) en porciones por debajo de 5 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con 3x300 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto produjo 5,68 g (99 % ) del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 145 (m 1).
[7747] Etapa 2: 1-(2-Bromotiazol-4-il)etanol
[7749] A una disolución con agitación de 1-(2-aminotiazol-4-il)etanol (5,68 g, bruto) en ACN (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió CuBr (8,48 g, 59,1 mmol) y nitrito de terc-butilo (6,09 g, 59,1 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C. La materia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 3,03 g (37 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 208 (M+1).
[7751] Etapa 3: 2-Bromo-4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol
[7752] A una disolución con agitación de 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol (4,0 g, 19,2 mmol) en THF (70 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % p/p, dispersión en aceite mineral, 1,54 g, 38,4 mmol) a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de TBSCl (5,80 g, 38,4 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C durante 3 min. La disolución resultante se agitó durante 10 h a TA. La disolución resultante se diluyó con H<2>O (100 mL) y se extrajo con 3 x 100 mL de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 7,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 322 (M+1).
[7754] Etapa 4: 2-(4-(1-(Terc-but¡ld¡met¡ls¡lilox¡)et¡l)t¡azol-2-¡l)propan-2-ol
[7756] A una disolución con agitación de 2-bromo-4-(1 -(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol (5,2 g, 16,1 mmol) en THF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 16 mL, 40,3 mmol) gota a gota a -70 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 50 min a -70 °C. A continuación, se añadió propan-2-ona (9,37 g, 161 mmol) gota a gota a la disolución anterior a -70 °C. Se dejó que la disolución resultante reaccionara con agitación durante 60 min adicionales a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 100 ml de NH<4>O sat. La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:30). Esto dio como resultado 3,03 g (62 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 302 (M+1).
[7758] Etapa 5: 4-(1-(Terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
[7760] A una disolución con agitación de 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)tiazol-2-il)propan-2-ol (300 mg, 1,0 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 2,0 mL, 5,0 mmol) gota a gota a -70 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 30 min a -70 °C. Luego se burbujeó SO<2>en la disolución anterior a -70 °C durante 30 min. A continuación, la disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La disolución de reacción se concentró a vacío. El producto en bruto se disolvió en DCM (15 mL). A continuación, se añadió NCS (199 mg, 1,5 mmol) en pequeñas porciones a TA a la disolución anterior. Se dejó que la disolución resultante se reaccionara, con agitación, durante 2 horas más a TA. La mezcla resultante se extinguió con 15 mL de H<2>O, la fase orgánica se recogió y se lavó con 3x15 mL de agua, luego se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 400 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
[7762] Etapa 6: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-(1-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)-2-(2-h¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfonamida
[7764] A una disolución con agitación de 4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-2-(2-hidroxipropan-2-il) tiazol-5-sulfonamida (400 mg, en bruto de la Etapa anterior) en DCM (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se burbujeó NH<3>(gas) durante 10 min a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1: 1) para proporcionar el compuesto del título (1,49 g, 52 % , en dos etapas) como un sólido amarillo. MS-ESI: 495 (M+1).
[7766] En las Etapas 7-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio113a partir del compuesto259.MS-ESI: 494 (M+1).
[7768] E squem a 5^:
[7770] <S n -B u L i O T B S>
[7771] a c e t o n a
[7772]
Ebiiiipiíiii o 264<f>
[7774]
[7775]
[7778] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[7779] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto212en el compuesto213mostrado en el Esquema 47 para proporcionar el compuesto262a partir del compuesto261.MS-ESI: 194/196 (M+1).
[7781] En las Etapas 2-3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto255en el compuesto257mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el compuesto264a partir del compuesto262.MS-ESI: 288 (M+1).
[7783] Etapa 4: 4-((Terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol
[7785] A una disolución con agitación de 2-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-il)propan-2-ol (2,4 g, 8,3 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 996 mg, 24,9 mmol) en porciones a 0 °C seguido de la adición de yodometano (3,55 g, 25 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de agua/hielo. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se extinguió con 50 ml de agua con hielo. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 100 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:20). Esto dio como resultado 1,7 g (68 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 302 (M+1).
[7787] En las Etapas 5-9 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el Producto intermedio 113 mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el Producto intermedio114a partir del compuesto265.MS-ESI: 494 (M+1).
[7789]
[7792] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-¡soprop¡lt¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[7794] Etapa 1: 4-((Terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(prop-1-en-2-il)tiazol
[7796] A una disolución con agitación de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (41 g, 244 mmol) en dioxano (420 mL) y agua (105 mL) en un matraz de fondo redondo de 2 L y 3 bocas bajo nitrógeno se le añadió 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (25 g, 81 mmol), Cs2CO3 (53 g, 162 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(5,95 g, 8,1 mmol). Se agitó la disolución resultante durante la noche a 80 °C. Se separaron los sólidos por filtración. La disolución resultante se concentró a vacío y se diluyó con 400 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 350 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (15:85). Esto dio como resultado 18 g (82 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 270 (M+1).
[7797] Etapa 2: 4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-2-¡soprop¡ltiazol
[7798] A una disolución de 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2-(prop-1-en-2-il)tiazol (19 g, 71 mmol) en isopropanol (350 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió Pd/C (10 % en peso, 2,0 g) en porciones. El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA en una atmósfera de hidrógeno con un balón. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:9). Esto dio como resultado 15 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 272 (M+1).
[7799] En las Etapas 3-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el Producto intermedio113mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el Producto intermedio115a partir del compuesto272.MS-ESI: 464 (M+1).
[7800] Esquema57:
[7802]
[7804] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-4-carboxilato de etilo
[7805] A una disolución con agitación de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (30 g, 127 mmol) en EtOH (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió NaSH (36 g, 635 mmol) en porciones. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 85 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de H<2>O. El valor de pH de la disolución se ajustó a 3 con HCl (1 M) por debajo de 5 °C. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 22 g (91,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. M S-<e>S<i>: 190 (M+1).
[7806] Etapa 2: 2-(Clorosulfonil)tiazol-4-carboxilato de etilo
[7807] A una disolución con agitación de 2-mercaptotiazol-4-carboxilato de etilo (16 g, 84,5 mmol) en HCl (6 M, 100 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, se le añadió NaClO (10 % p/p, 150 mL, 2,22 mol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mL de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3x500 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 10,8 g (en bruto) del compuesto del título como aceite amarillo.
[7809] Etapa 3: 2-Sulfamoiltiazol-4-carboxilato de etilo
[7811] A una disolución con agitación de 2-(clorosulfonil)tiazol-4-carboxilato de etilo (10,8 g, en bruto) en DCM (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, se le añadió NH<3>(g) durante 20 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (10: 1). Esto dio como resultado 18 g (65,5 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 237 (M+1).
[7813] Etapa 4: 4-{Hidroximetil)tiazol-2-sulfonamida
[7815] A una disolución con agitación de 2-sulfamoiltiazol-4-carboxilato de etilo (18 g, 76 mmol) en EtOH (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaBH<4>(8,65 g, 229 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de 300 mL de agua y se extrajo con 2 x 300 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 7,6 g (51,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 195 (M+1).
[7817] Etapa 5: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-sulfonamida
[7819] A una disolución con agitación de 4-(hidroximetil)tiazol-2-sulfonamida (3,1 g, 16 mmol) en THF (25 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 3,06 g, 128 mmol) en varios lotes a 0 °C en un baño de agua/hielo. La disolución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. Se añadió TBSCl (7,22 g, 47,9 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se extinguió con 50 ml de agua y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (5:1). Esto dio como resultado 3,06 g (45 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 423 (M+1).
[7821] Etapa 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida
[7823] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-sulfonamida (3,0 g, 7,1 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 4,0 mL, 10 mmol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Esto fue seguido por la adición de propan-2-ona (4,12 g, 71 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de 20 mL de agua/hielo y se extrajo con 3 x 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 1,5 g (44 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 481 (M+1).
[7825] En las Etapas 7-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto186en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio116a partir del compuesto282.MS-ESI: 480 (M+1).
[7826]
[7828] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida Etapa 1: 2-{Tiazol-2-il)propan-2-ol
[7829] A una disolución con agitación de 1-(tiazol-2-il)etanona (200 g, 1,6 mol) en THF (4 L) en un matraz de fondo redondo de 10 L y 4 bocas, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió MeMgBr en THF (3 M, 942 mL, 2,83 mol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C y 16 h a TA. A continuación, la reacción se extinguió mediante la adición de 3 L de NH4Cl sat. La disolución resultante se extrajo con 3x1,0 L de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con un gradiente de EtOAc/PE (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 210 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. Ms -ESI: 144,0 (M+1).
[7830] Etapa 2: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfinato de litio
[7831] A una disolución con agitación de 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol (20 g, 140 mmol) en THF (400 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota n-BuLi en hexano (2,50 M, 140 mL, 350 mmol) a -78 °C. A continuación, la disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. A continuación, se burbujeó SO<2>(g) a la disolución a -50 °C durante 20 min. Se dejó que la disolución resultante reaccionara, con agitación, durante 2 h más a TA. La mezcla resultante se concentró directamente a vacío. Esto dio como resultado 20 g (en bruto) del compuesto del título como un sólido en bruto amarillo. MS-ESI: 206 (M-1).
[7832] Etapa 3: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7833] A una disolución con agitación de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinato de litio (20 g, en bruto) en DCM (400 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L, se le añadió NCS (18,8 g, 141 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con 500 ml de agua, luego se extrajo con 3 x 500 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. A continuación, se añadió NH<3>(g) a la mezcla de DCM durante 30 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/1). Esto dio como resultado 2,0 g (6,43 % en dos etapas) del compuesto del título como un sólido marrón. MS-ESI: 223 (M+1).
[7834] Etapa 4: 2-(Prop-1-en-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7835] A una disolución con agitación de 2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (50 g, 225 mmol) en C F<3>SO<3>H (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió TFA (60 mL) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El valor de pH del residuo se ajustó a 8 con NaOH ac. (3 % en peso). La disolución resultante se extrajo con 3 * 300 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 10 g (21 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 205 (M+1).
[7837] Etapa 5: 2-(1,2-Dih¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfonam¡da
[7839] A una disolución con agitación de 2-(prop-1-en-2-il)tiazol-5-sulfonamida (10 g, 49 mmol) en t-BuOH (40 mL) y acetona (40 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió NMO (11,5 g, 97,9 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, a esto se le añadió una disolución de OsO4 (1,24 mg, 4,9 mmol) en H<2>O (60 ml) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de. Na2S2O3 ac. sat. (50 mL). La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con MeOH/DCM (7:100). Esto dio como resultado 5,0 g (43 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 239 (M+1).
[7840] En las Etapas 6-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio117a partir del compuesto289.MS-ESI: 466 (M+1).
[7842] Etapa 9: (R) y (S) 2-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[7844] El compuesto289(5 g) se resolvió mediante HPLC preparativo-quiral con las siguientes condiciones: CHIRALPAK AD, 5*25 cm, 5 um; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (MeOH y NH<3>2 mM); caudal: 200 ml/min; gradiente: 40 % de B; UV 220 nm; Tn: 3,5 min (Compuesto289A); Tr<2>: 5,6 min (Compuesto289B). Esto dio como resultado 2,0 g (99 % de ee) del compuesto289Ay 2,1 g (98 % de ee) del compuesto289B, ambos como sólidos blancos. MS-ESI: 237 (M-1).
[7846] Tabla 26A.Los productos intermedios117Ay117Ben la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto289al producto intermedio117que se muestra en el esquema 58 utilizando el com uesto289Ael com uesto289B.
[7848]
[7851] Scheme 59
[7852]
[7854] N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropan-2-il)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamida
[7855] Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)-4-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo
[7856] A una disolución con agitación de 4-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (10 g, 62,4 mmol) en CHCI<3>(100 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, se le añadió Q S O<3>H (21,8 g, 187 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Luego a lo anterior se le añadió PCl<5>(65 g, 312 mmol) a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 50 °C. La disolución de reacción se vertió en 500 ml de agua/hielo muy lentamente. La disolución resultante se extrajo con 3 x 500 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Esto dio como resultado una disolución del compuesto del título en DCM (1,5 L) y se utilizó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.Etapa 2: 4-Fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo
[7857] A la disolución de DCM preparada en la etapa anterior se burbujeó NH<3>(gas) a 0 °C durante 15 minutos. La disolución de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío reducido. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 7,3 g (49 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 240 (M+1).
[7858] Etapa 3: 3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[7859] A una disolución con agitación de 4-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (7,3 g, 30,5 mmol) en THF (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió MeMgBr en THF (3 M, 51 mL, 153 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y, a continuación, se extinguió mediante la adición de 100 mL de NH4Cl sat. La disolución resultante se extrajo con 3 x<1 5 0>ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5 a 1:1). Esto dio como resultado 5,5 g (75 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 240 (M+1).
[7860] En las Etapas 4-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto287en el compuesto289mostrado en el Esquema 58 para proporcionar el compuesto297a partir del compuesto295.MS-ESI: 254 (M-1).
[7861] Etapa 6: (R) y (S)-5-(1,2-Dihidroxipropan-2-il)-3-fluorotiofen-2-sulfonamida
[7862] El compuesto297(3,0 g) se resolvió mediante HPLC preparativo-quiral con las siguientes condiciones: Lux® 5|jm Amilosa-1, 5*25 cm, 5 jm ; Fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (2 mM NH<3>); Caudal: 200 ml/min; gradiente: 50 % de B; UV 220 nm; T r1: 3 min (297A); Rt2: 6,8 min (297B); Esto dio como resultado 1,1 g del Compuesto297A(99% de ee) y 1,0 g del Compuesto297B(99% de ee). MS-ESI: 254 (M-1).
[7863] En las Etapas 7-9 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio118a partir del compuesto297.MS-ESI: 483 (M+1).
[7864] Tabla 26.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 297 al producto intermedio 118 que se muestran en el Esquema 59 utilizando el Compuesto 297A el Com uesto 297B.
[7866]
[7868] E squem a 60:
[7870]
[7872] N'-(terc-butildimetilsilih-3-((terc-butildimetilsililoxhmetih-1-isopropil-1H-pirazol-4-sulfonimidamida Etapa 1: 1-isopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida
[7873] A una disolución con agitación de cloruro de 1-isopropil-1 H-pirazol-4-sulfonilo (6,0 g, 28,8 mmol) en DCM (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se burbujeó NH<3>(g) a 0 °C durante 10 min. La disolución de reacción se agitó durante 1 h a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 3,2 g (59 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 190 (M+1).
[7874] Etapa 2: 3-Bromo-1-isopropil-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da
[7876] A una disolución con agitación de 1-isopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida (6,4 g, 33,8 mmol) en THF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL bajo nitrógeno se añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 30 mL, 74,4 mmol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. A continuación, la reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. A la mezcla anterior se le añadió NBS (7,22 g, 40,6 mmol) en THF (20 mL) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua/hielo (50 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: C 18 gel de sílice; fase móvil, MeCN en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 2,5 g (28 % ) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS-ESI: 268 (M+1).
[7878] Etapa 3: 1-lsopropil-4-sulfamo¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de metilo
[7880] A una disolución con agitación de 3-bromo-1-isopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida (2,0 g, 7,46 mmol) en MeOH (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió TEA (3,77 g, 37,3 mmol), Pd(PPh3)4 (862 mg, 0,75 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(546 mg, 0,75 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C en una atmósfera de CO (10 atm). Se separó la fracción insoluble por filtración y se concentró el filtrado a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 920 mg (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 248 (M+1).
[7882] Etapa 4: 3-(H¡drox¡metM)-1-¡sopropM-1H-p¡razol-4-sulfonam¡da
[7884] A una disolución con agitación de 1-isopropil-4-sulfamoil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (900 mg, 3,64 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió BH<3>en THF (1 M, 36 mg, 36 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. La reacción se extinguió con MeOH (30 mL) a 0 °C. La mezcla se ajustó a pH 5~6 con HCl (6 M). La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 600 mg (75 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 220 (M+1).
[7886] En las Etapas 5-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio121a partir del compuesto304.MS-ESI: 447 (M+1).
[7888]
[7891] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-5-¡soc¡anobencenosulfon¡m¡dam¡da
[7892] En las Etapas 1-2 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto183en el compuesto185mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el compuesto308a partir del compuesto306.MS-ESI: 241 (M+1).
[7894] En las Etapas 3-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto230en el Producto intermedio109mostrado en el Esquema 50 para proporcionar el Producto intermedio122a partir del compuesto308.MS-ESI: 354 (M+1).
[7896] Tabla 27.Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto306en el producto intermedio122mostrado en el Esquema 61 a partir de materiales de
[7898]
[7901]
[7904] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lM-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfon¡m¡dam¡da
[7906] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto300en el compuesto301mostrado en el Esquema 60 para proporcionar el compuesto313a partir del compuesto312.MS-ESI: 214 (M-1).
[7908] En las Etapas 2-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto230en el Producto intermedio109mostrado en el Esquema 50 para proporcionar el Producto intermedio124a partir del compuesto313.MS-ESI: 329 (M+1).
[7909]
[7912] N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-sulfonimidamida
[7914] En las Etapas 1-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto284en el compuesto287mostrado en el Esquema 58 para proporcionar el compuesto321a partir del compuesto317.MS-ESI: 215 (M+1).
[7916] En las Etapas 5-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio125a partir del compuesto321.MS-ESI: 330 (M+1).
[7918] Esquema 64:
[7921]
[7923] 326 Producto intermedio 126
[7925]
[7928] N'-(terc-butildimetilsilih-4-(2-hidroxipropan-2-inpiridin-2-sulfonimidamida
[7930] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto284en el compuesto285mostrado en el Esquema 58 para proporcionar el compuesto324a partir del compuesto 323. MS-ESI: 215 (M-1).
[7931] En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio 105 mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio126a partir del compuesto324.MS-ESI: 330 (M+1).
[7932] Esquema65:
[7935]
[7937] (Am¡no(2-(2-metox¡propan-2-¡I)t¡azoI-5-¡I)(oxo)-Á6-suIfano¡Iideno)carbamato de tere-butilo
[7938] Etapa 1: 2-(2-Metoxipropan-2-iI)tiazoI-5-suIfinato de metilo
[7939] A una disolución con agitación de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinato de metilo (40 g, 181 mmol) en THF (500 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 7,95 g, 199 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. A esta disolución de reacción se le añadió MeI (51,3 g, 362 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) a 0 °C.
[7940] La disolución resultante se extrajo con 3 * 300 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 32 g (75,3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 236 (M+1).
[7941] Etapa 2: 2-(2-Metoxipropan-2-iI)tiazoI-5-suIfinamida
[7942] A una disolución con agitación de 2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinato de metilo (20 g, 85 mmol) en THF (500 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas bajo nitrógeno se le añadió KHMDS en THF (1 M, 1,0 L, 1,0 mol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La disolución resultante se agitó durante 3 h a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/etanol. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 14 g (74,8 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. M S-Es I: 221,0 (M+1).
[7943] Etapa 3: ((2-(2-Metoxipropan-2-iI)tiazoI-5-iI)suIfiniI)carbamato de terc-butilo
[7944] A una disolución con agitación de 2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinamida (10 g, 45,4 mmol) en THF (250 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 3,63 g, 90,8 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. A esta disolución se le añadió Boc<2>O (9,91 g, 45,4 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 12 g (82,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 321,1 (M+1).
[7945] Etapa 4: (CIoro(2-(2-metoxipropan-2-iI)tiazoI-5-iI)(oxo)-Á6-suIfanoiIideno)carbamato de tere-butiloA una disolución con agitación de N-[[2-(2-metoxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]carbamato de terc-butilo (11 g, 34,3 mmol) en THF (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NCS (13,8 g, 103 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Esta disolución de reacción
[7947] se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[7949] Etapa 5: (Am¡no(2-(2-metox¡propan-2-¡l)tiazol-5-¡l)(oxo)-A6-sulfano¡l¡deno)carbamato de tere-butilo
[7951] Se burbujeó gas NH<3>en una disolución con agitación de (cloro (2-(2-metoxipropan-2-il) tiazol-5- il)(oxo) -A<6>-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (preparado a partir de la última etapa) en THF (200 mL) durante 15 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a T<a>y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 7,0 g (60,8 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 336,1 (M+1).
[7953] Esquema66
[7955]
[7957] Producto intermedio 128
[7959]
[7962] N'-(terc-butildimetilsilil)-3-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida
[7964] Etapa 1: 4-Clorotiofen-2-carboxilato de metilo
[7966] A una disolución con agitación de ácido 4-clorotiofen-2-carboxílico (9,0 g, 55 mmol) en MeOH (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió H<2>SO<4>(8,0 mL) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 70 °C en un baño de aceite. La disolución de reacción se vertió lentamente en 80 ml de agua con hielo. El pH de la disolución se ajustó a 10 con KOH (sat). La disolución resultante se extrajo con 3x80 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 8,0 g (81,8%) de 4-clorotiofen-2-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. MS-ESI: 177/179 (M+1).
[7968] En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto292en el compuesto295mostrado en el Esquema 59 para proporcionar el compuesto336a partir del compuesto333.MS-ESI: 254/256 (M-1).
[7970] En las Etapas 5-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio128a partir del compuesto336.MS-ESI: 369/371 (M+1).
[7971] Tabla 28.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto332en el producto intermedio128mostrado en elEsquema 66a partir de materiales r i
[7973]
[7976] Esquema 66A:
[7978]
[7979] Productoin term e d io 133
[7981]
[7984] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-3-sulfonimidamida
[7986] En las Etapas 1 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto332en el compuesto333mostrado en el Esquema 66 para proporcionar el compuesto333Aa partir del compuesto332A.
[7987] MS-ESI: 161 (M+1).
[7989] Etapa 2: Mezcla de 5-(clorosulfonil}-3-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (Mayor) y 4-(clorosulfonil)-3-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (Menor)
[7991] A una disolución con agitación de 3-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (10 g, 62,5 mmol) en CHCl3 (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL, se le añadió ClSO3H (21,8 g, 187 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Luego a lo anterior se le añadió PCl5 (65 g, 312 mmol) a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. La disolución de reacción se vertió en 500 ml de agua/hielo muy lentamente. La disolución resultante se extrajo con 3 * 500 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Esto dio como resultado una disolución de mezcla de los compuestos del título en DCM (1,5 L) y se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[7993] Etapa 3: 3-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (Mayor) y 3-fluoro-4-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (Menor)
[7995] A la disolución de DCM preparada en la última etapa se burbujeó NH<3>(gas) a 0 °C durante 15 minutos. La disolución de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío reducido. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 5,4 g (36% en dos etapas) de 3-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (Compuesto335B, mayor)y 1,8 g ( 12 % en dos etapas) de 3-fluoro-4-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (Compuesto335A, menor)ambos como un sólido amarillo. MS-ESI: 238 (M-1). Compuesto335B: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 8,07 (s a, 2H), 7,63 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 -110,93. Compuesto335A:1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 8,38 (d,J =4,5 Hz, 1H), 7,87 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 -113 ,16.
[7997] En las Etapas 4-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto335en el Producto intermedio128mostrado en el Esquema 66 para proporcionar el Producto intermedio133a partir del compuesto335A.MS-ESI: 353 (M+1).
[7999]
[8000]
[8003] N'-(ferc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamida
[8005] Etapa 1: (4-Fluorotiofen-2-il)metanol
[8007] A una disolución con agitación de 4-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (10 g, 62,4 mmol) en etanol (300 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió NaBH4 (4,62 g, 125 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La disolución de reacción se agitó durante 16 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. A continuación, la mezcla se concentró y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se combinó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 6,4 g (77,6 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 133 (M+1).
[8009] Etapa 2: 2-(Bromometil)-4-fluorotiofeno
[8011] A una disolución con agitación de (4-fluorotiofen-2-il)metanol (8,5 g, 64,3 mmol) en DCM (70 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió PBr3 (19,2 g, 70,8 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/etanol. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La disolución resultante se dejó reaccionar durante 12 h más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. Luego, la mezcla se concentró y se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (15/85). Esto dio como resultado 7,0 g (55,8 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 194/196 (M+1).
[8013] Etapa 3: 1-(4-Fluorotiofen-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
[8015] A una disolución con agitación de 2-(bromometil)-4-fluorotiofeno (7,4 g, 37,9 mmol) en CHCb (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió sulfato de butoxitributil-A4-azano (6,76 g, 19 mmol) y DMA (37 mL, 425 mmol) a TA. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. A continuación, la reacción se extinguió mediante adición de 50 ml de agua. Luego se eliminó el disolvente orgánico y el residuo se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (17/83). Esto dio como resultado 5,1 g (85 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 160 (M+1).
[8017] En las Etapas 4-9 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el Producto intermedio 113 mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el Producto intermedio 134 a partir del compuesto342.MS-ESI: 352 (M+1).
[8019] Esquemas para productos intermedios de amino piridinas:Los esquemas68-83ilustran la preparación de productos intermedios de amino piridinas.
[8021]
[8022]
[8025] 4-amino-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-2-carboxilato de etilo
[8027] Etapa 1: 4-amino-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-2-carboxilato de etilo
[8029] A una disolución con agitación de 2-aminocidopent-1-eno-1-carbonitrilo (20 g, 185 mmol) en DCE (400 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió 2-oxobutanoato de etilo (24,1 g, 185 mmol) y BF<3>Et<2>O (47% en peso, 25 g, 370 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. La disolución resultante se diluyó con 500 ml de agua. El valor de pH de la disolución se ajustó a 8 con K<2>CO<3>(sat.). La disolución resultante se extrajo con 3x500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1: 1). Esto dio como resultado 900 mg (2,2 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m S-ESI: 221 (M+1).
[8031] Tabla 29.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el compuesto348en el producto intermedio135que se muestra en el Esquema 68 a partir de materiales r i r i
[8033]
[8034]
[8037]
[8040] 2-lsopropil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-3-amina
[8042] Etapa 1: 3-Nitro-1.5.6.7-tetrahidro-2H-ciclopenta[blpiridin-2-ona
[8044] A una disolución con agitación de 1,5,6,7-tetrahidro-2H-ciclopenta[b]piridin-2-ona (5,0 g, 37 mmol) en DCM/conc. H<2>SO<4>(10:1) (55 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadió KNO<3>(4,11 g, 40,7 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. La disolución resultante se vertió en 200 ml de hielo/agua. La mezcla se extrajo con 3 * 200 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 621 mg (9,3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 181 (M+1).
[8045] Etapa 2: 2-Cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina
[8046] A una disolución con agitación de 3-nitro-1,5,6,7-tetrahidro-2H-ciclopenta [b]piridin-2-ona (621 mg, 3,4 mmol) en MeCN (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió POCl<3>(2,61 g, 17 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 6 h a 60 °C y se concentró a vacío. La mezcla se disolvió en DCM. Luego, la disolución se vertió en 10 ml de agua/hielo y se extrajo con 3 x 30 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 417 mg (61 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 199 (M+1).
[8047] Etapa 3: 3-Nitro-2-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina
[8048] A una disolución con agitación de 2-cloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridina (410 mg, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano/H<2>O (5:1) (24 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (521 mg, 3,1 mmol), K<3>PO<4>(890 mg, 4,2 mmol) y Pd(dtbpf)Cl<2>(135 mg, 0,21 mmol). La disolución resultante se agitó durante 6 h a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de H<2>O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 235 mg (55,7 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 205 (M+1).
[8049] Etapa 4: 2-lsopropil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-amina
[8050] A una disolución con agitación de 3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (235 mg, 1,15 mmol) en MeOH (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió Pd/C (10 % en peso, 24 mg). El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno con un balón. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 197 mg (97 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 177 (M+1).
[8053]
[8055] 3-Et¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b1p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8056] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 348 en el Producto intermedio 135 mostrado en el Esquema 68 para proporcionar el compuesto 354 a partir del compuesto 353. MS-ESI: 203 (M+1).
[8058] Etapa 2: 3-Bromo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8060] A una disolución con agitación de 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (1,5 g, 7,42 mmol) en MeCN (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió NBS (10,6 g, 59,4 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 50 ml de Na2S2O3 sat. (ac). La mezcla se extrajo con 3 * 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/3). Esto dio como resultado 1,1 g (53 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI:
[8061] 281/283 (M+1).
[8063] En las Etapas 3-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto351en el Producto intermedio142mostrado en el Esquema 69 para proporcionar el Producto intermedio143a partir del compuesto355.MS-ESI: 231 (M+1).
[8066]
[8069] 5-Am¡no-4.6-d¡¡soprop¡lp¡colinon¡tr¡lo
[8071] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto354en el compuesto355mostrado en el Esquema 70 para proporcionar el compuesto358a partir del compuesto357.MS-ESI: 276/278 (M+1).
[8073] Etapa 2: 5-Amino-4,6-di(prop-1-en-2-il)picolinonitrilo
[8075] A una disolución con agitación de 5-amino-4,6-dibromopicolinonitrilo (3,3 g, 12 mmol) en dioxano (125 mL) y H<2>O (17 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,0 g, 29,8 mmol), Cs2CO3 (11,7 g, 35,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(1,74 g, 2,4 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se concentró a vacío. La disolución de reacción se diluyó con 200 mL de H<2>O. La mezcla se extrajo con 3 x 200 mL de EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 1,96 g (82,5 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 200 (M+1).
[8077] En la Etapa 3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto352en el Producto intermedio142mostrado en el Esquema 69 para proporcionar el Producto intermedio144a partir del compuesto359.MS-ESI: 204 (M+1).
[8078]
[8080] 2.6-Diciclopropil-3.5-dimetilpiridin-4-amina
[8081] Etapa 1: 1-Óxido de 2.6-dibromo-3.5-dimetilpiridina
[8082] A una disolución con agitación de 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridina (2,0 g, 7,55 mmol) en TFA (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se le añadió H<2>O<2>(30 % p/p, 4,0 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se diluyó con 100 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3 * 100 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (71 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 280/282/284 (M+1).
[8083] Etapa 2: 1-Óxido de 2.6-dibromo-3.5-dimetil-4-nitropiridina
[8084] A una disolución con agitación de 1-óxido de 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridina (1,50 g, 5,34 mmol) en H<2>SO<4>(20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadió HNO<3>(4,0 mL) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 60 °C en un baño de aceite. La reacción se vertió lentamente en 100 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x100 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,3 g (74,7 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 325/327/329 (M+1).
[8085] Etapa 3: 2.6-Dibromo-3.5-dimetilpiridin-4-amina
[8086] A una disolución con agitación de 1 óxido de 2,6-dibromo-3,5-dimetil-4-nitropiridina (1,3 g, 3,99 mmol) en AcOH (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió polvo de Fe (1,11 g, 0,020 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 14 h a 35 °C. Se filtró la materia insoluble y el filtrado se diluyó con 50 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:10 a 1:3). Esto dio como resultado 900 mg (80,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. M S-ESl: 278/280/282 (M+1). En la Etapa 4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto358en el Producto intermedio359mostrado en el Esquema 71 para proporcionar el Producto intermedio145a partir del compuesto363.MS-ESI: 203 (M+1).
[8087]
[8090] 3.7-Dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-4-amina
[8092] Etapa 1: 2-Metilhexanodinitrilo
[8094] A una disolución con agitación de LDA (76,4 mL, 153 mmol) en 200 mL de THF en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas bajo nitrógeno se le añadió gota a gota una disolución fría de adiponitrilo (15 g, 139 mmol) en THF (50 mL) a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. A la reacción se le añadió CH<3>I (21,7 g, 153 mmol) en THF (50 mL) gota a gota a -78 °C. A continuación, la reacción se agitó durante 1 h a -10 °C. La reacción se extinguió con NH4Cl sat. (100 ml). Se eliminó el THF y la mezcla se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 15 g (en bruto) del compuesto del título como aceite amarillo. MS-ESI: 123 (M+1).
[8096] Etapa 2: 2-Amino-3-metilciclopent-1-eno-1-carbonitrilo
[8098] A una disolución con agitación de 2-metilhexanodinitrilo (15 g, 123 mmol) en THF (450 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 9,84 g, 246 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/EtOH. La reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y luego durante la noche a 80 °C. La reacción se extinguió con 200 mL de H<2>O. La mezcla se extrajo con 3 * 300 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 4,8 g (28 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 123 (M+1).
[8100] En la Etapa 3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto348en el Producto intermedio135mostrado en el Esquema 68 para proporcionar el Producto intermedio146a partir del compuesto366.MS-ESI: 231 (M+1).
[8101]
[8104] 2-C¡cloprop¡l-3.7-d¡met¡l-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopentafb1p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8106] Etapa 1: 2-C¡cloprop¡l-7-met¡l-6,7-dih¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8108] A una disolución con agitación de 2-amino-3-metilcidopent-1-eno-1-carbonitrilo (25,4 g, 208 mmol) en tolueno (150 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió 1-ciclopropiletan-1-ona (35 g, 416 mmol) y ZnCh (31 g, 229 mmol) en porciones. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. El valor de pH de la disolución se ajustó a 14 con NaOH (3 M). La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 * 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM 0,1%de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 17 % de B al 18 % de B durante 10 min; 254/210 nm; Tr: 9,30 min Esto dio como resultado 1,5 g (3,8%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS-ESI: 189 (M+1).
[8109] En la Etapa 2 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto354en el compuesto355mostrado en el Esquema 70 para proporcionar el compuesto368a partir del compuesto367.MS-ESI: 267/269 (M+1).
[8111] Etapa 3: 2-Ciclopropil-3,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8113] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-ciclopropil-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-amina (1,5 g, 5,61 mmol) en dioxano (25 mL) y H<2>O (2,5 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió Cs2CO3 (4,57 g, 14 mmol), Pd(dppf)Cl<2>C H<2>C l<2>(0,46 g, 0,56 mmol) y 2,4,4,5,5-pentametil-1,3,2-dioxaborolano (1,99 g, 14 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 90 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x50 mL de DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (10: 1). Esto dio como resultado 0,60 g (53 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 203 (M+1).
[8115] Tabla 30.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el compuesto366en el Intermedio147que se muestra en el Esquema 74 a partir de materiales de partida apropiados.
[8116]
[8118] Esquema 75:
[8120]
[8122] 2-(Terc-but¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8123] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto348en el Producto intermedio135mostrado en el Esquema 68 para proporcionar el compuesto369a partir del compuesto348.MS-ESI: 191 (M+1).
[8124] En la Etapa 2 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto354en el compuesto355mostrado en el Esquema 70 para proporcionar el compuesto370a partir del compuesto369.MS-ESI: 269/271 (M+1).
[8125] Etapa 3: 2-(Terc-butil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8126] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-(terc-butil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (550 mg, 2,04 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió Cs2CÜ3 (1,33 g, 4,09 mmol), 2,4,4,5,5-pentametil-1,3,2-dioxaborolano (435 mg, 3,06 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(145 mg, 0,20 mmol) y SPhos (84 mg, 0,20 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La disolución de reacción se diluyó con 20 mL de H<2>O. La mezcla resultante se extrajo con 3 * 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (50:1). Esto dio como resultado 243 mg (58 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 205 (M+1).
[8127] Tabla 31.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el compuesto348en el Intermedio149que se muestra en el Esquema 75 a partir de materiales de partida apropiados.
[8128]
[8130] Esquem a 76:
[8132]
[8134] Producto intermedio 153 Producto intermedio 154
[8135]
[8137] 2-(Ciclopropilmetil)-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopentarb1piridin-4-amina
[8138]
[8141] 3-Ciclopropil-2-etil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[8143] Etapa 1: Cloruro de 2-ciclopropilacetilo
[8145] A una disolución con agitación de ácido 2-cidopropilacético (10 g, 99,9 mmol) en DCM (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió cloruro de oxalilo (14 g, 110 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto produjo 10 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
[8147] Etapa 2: 2-Ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida
[8149] A una disolución con agitación de cloruro de 2-ciclopropilacetilo (10 g, en bruto) en DCM (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió TEA (25,7 g, 254 mmol), seguido de la adición de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (16,4 g, 169 mmol) en DCM (50 mL) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La disolución resultante se diluyó con 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3x200 mL de DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 22 g (91 % ) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 144 (M+1).
[8151] Etapa 3: 1-Ciclopropilbutan-2-ona
[8153] A una disolución con agitación de 2-ciclopropil-N-metoxi-N-metilacetamida (20 g, 140 mmol) en THF (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió EtMgBr en Et<2>O (2 M, 91 mL, 182 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 14 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3x200 mL de DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 13 g (83 % ) del compuesto del título en forma de un líquido de color marrón. MS-ESI: 113 (M+1).
[8155] Etapa 4: 2-(Ciclopropilmetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina y 3-ciclopropil-2-etil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8157] A una disolución con agitación de 1-ciclopropilbutan-2-ona (9,64 g, 89,1 mmol) en DCE (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió 1-ciclopropilbutan-2-ona (10 g, 89 mmol) y BF3Et2O (47% en peso, 19 g, 134 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 14 h a 80 °C en un baño de aceite. La disolución resultante se diluyó con 100 ml de agua. El valor de pH de la disolución se ajustó a 9 con NaOH (3 M). La disolución resultante se extrajo con 3x300 ml de DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó de gel de sílice con DCM/MeOH (100:1 a 10:1) y dio como resultado una mezcla. A continuación, la mezcla se separó por S F C con las siguientes condiciones:
[8158] Ultimate XB-NH2, 21,2*250 mm; 5um ; Fase móvil A: CO<2>, Fase móvil B:EtOH (NHaMeOH 8 mM); Caudal:
[8159] 60 ml/min; gradiente: 35 % B durante 9 min; UV 220 nm; Tr1: 6,25 minProducto Intermedio 153; Tr2: 7,40 minProducto Intermedio 154;Columna de inyección:1,1 ml; Número de ejecuciones:100; esto dio como resultado elProducto Intermedio 153 (4.0 g)y elProducto Intermedio 154 (2.0 g).MS-ESI: 203 (M+1).
[8162]
[8163]
[8165] 3-Metil-2-(1-metilciclopropil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[8166] En las Etapas 1-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 371 en el Producto intermedio 153 mostrado en el Esquema 76 para proporcionar el Producto intermedio 155 a partir del compuesto 375. MS-ESI: 203 (M+1).
[8167] Esquema rs:
[8170]
[8172] 3-Metoxi-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopentarb.elpiridin-8-amina
[8173] Etapa 1: 8-Cloro-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridina
[8174] A una disolución con agitación de 1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-amina (1,75 g, 10 mmol) en CHCl3 (80 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL bajo nitrógeno se le añadió nitrito de terc-butilo (2,06 g, 20 mmol) y CuCh (2,70 g, 20 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se lavó con 3x50 mL de agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (10:1). Esto dio como resultado 1,1 g (57 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 194/196 (M+1).
[8175] Etapa 2: 4-Óxido de 8-cloro-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridina
[8176] A una disolución con agitación de 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridina (1,10 g, 5,7 mmol) en CHCl3 (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se le añadió m-CPBA (1,96 g, 11,4 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a TA. La reacción se extinguió con Na2SO3 sat. a 0 °C. La mezcla resultante se lavó con 3x15 mL de agua y se secó con Na2SO4 anhidro. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (3:1). Esto dio como resultado 1,03 g (86,5 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.<m>S -<e>S<i>: 210 /212 (M+1).
[8177] Etapa 3: Acetato de 8-cloro-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-3-ilo
[8178] Una disolución de 4-óxido de 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridina (1,0 g, 4,8 mmol) en Ac<2>O (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se agitó durante la noche a Ta . La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 550 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 252/254 (M+1).
[8179] Etapa 4: 8-Cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ol
[8180] A una disolución con agitación de acetato de 8-doro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta [b,e]piridin-3-ilo (550 mg, en bruto) en MeOH (25 mL) y H<2>O (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió NaOH (224 mg, 5,6 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 6 h a 60 °C. La mezcla se enfrió a TA y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 550 mg (55 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS-ESI: 210 /212 (M+1).Etapa 5: 8-Cloro-3-metoxM,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridina
[8181] A una disolución con agitación de 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-ol (550 mg, 2,6 mmol) en THF (25 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 208 mg, 5,2 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la disolución anterior se le añadió CH<3>I (745 mg, 5,2 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La reacción se extinguió con agua/hielo (5 mL) a 0 °C. La mezcla se extrajo con 3x15 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (10:1). Esto dio como resultado (500 mg, 85 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 224/226 (M+1).
[8182] Etapa 6: 3-Metoxi-N-(4-metoxibencM)-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
[8183] A una disolución con agitación de 8-cloro-3-metoxi-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridina (500 mg, 2,2 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y H<2>O (1 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió (4-metoxifenil)metanamina (613 mg, 4,4 mmol) y Cs2CO3 (1,45 g, 4,4 mmol) y Pd2(dba)3 (20,5 mg, 0,022 mmol) y X-Phos (21,31 mg, 0,045 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con H<2>O (10 mL) y se extrajo con 3 x 15 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 370 mg (51 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. M<s>-E<s>I: 325 (M+1).
[8184] Etapa 7: 3-Metoxi-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
[8185] Una disolución de 3-metoxi-N-(4-metoxibencil)-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina (370 mg, 1,14 mmol) en TFA (10 mL) se agitó durante 3 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 450 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 205 (M+1).
[8186] Esquema 79
[8189]
[8191] 8-amino-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopentarb.e1piridin-3-carboxilato de etilo
[8192] Etapa 1: 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-carboxilato de etilo
[8193] A una disolución con agitación de P<2>O<5>(27,3 g, 192 mmol) en tolueno (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno, se le añadió fosfato de trietilo (22,5 g, 123 mmol) gota a gota a 55-60 °C, seguido de la adición de etanol (2,20 g, 9,55 mmol) gota a gota a 55-60 °C. La reacción se agitó durante 30 min. La disolución se enfrió a TA, la mezcla de 2-aminociclopent-1-eno-1-carbonitrilo (3,81 g, 35 mmol) y 2-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo (5,0 g, 32 mmol) en tolueno (20 mL) a TA. A continuación, la disolución se agitó durante 3,5 h a 55 °C. La disolución se enfrió a TA, se añadió agua (100 mL) gota a gota por debajo de 40 °C en un baño de hielo. A continuación, la disolución se agitó a 55 °C durante 30 min. La fase acuosa recogió y ajustó el valor de pH a 8 con disolución de Na2CO3 sat. La disolución resultante se extrajo con 3 * 150 ml de EtOAc, y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (17:1). Esto dio como resultado 1,1 g (15 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 247 (M+1).
[8195]
[8198] 3-(Fluorometil)-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-amina
[8200] Etapa 2: (8-Amino-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-3-il)metanol
[8202] A una disolución con agitación de 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-carboxilato de etilo (680 mg, 2,76 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió LiBH4 (180 mg, 8,28 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (8:1). Esto dio como resultado 220 g (39 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 205 (M+1).
[8204] Etapa 3: 3-(Fluorometil)-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-amina
[8206] A una disolución con agitación de (8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-3-il)metanol (50 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió DAST (197 mg, 1,22 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 5 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (10: 1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep siguiendo las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C 18 30*150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 25 % de B al 42 % de B en 7 min; 254/210 nm; tR: 6,83 min Esto dio como resultado 75 mg (99%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS-ESI: 247 (M+1).
[8208] Esquema 80
[8211]
[8212]
[8215] Producto interm edio159
[8216]
[8218] 1.2.3.6.7.8-Hexah¡drodic¡clopentafb.d1p¡r¡d¡n-5-am¡na
[8219] Etapa 1: 2,3,4,6,7,8-Hexahidrod¡c¡clopenta[b,d]pir¡d¡n-5(1 H)-ona
[8220] A una disolución con agitación de 2-oxociclopentano-1-carboxamida (2,0 g, 15,7 mmol) en tolueno (80 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió ciclopentanona (1,32 g, 15,7 mmol) y TsOH (1,63 g, 9,44 mmol). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 120 °C en un baño de aceite. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 301 mg (11 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 176 (M+1).Etapa 2: 5-Cloro-1,2,3,6,7,8-hexahidrodiciclopenta[b,d]piridina
[8221] Una disolución con agitación de 2,3,4,6,7,8-hexahidrodiciclopenta [b,d]piridin-5(1H)-ona (301 mg, 1,72 mmol) en tricloruro de fosforilo (25 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se agitó durante 16 h a 150 °C en un baño de aceite. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de H<2>O (200 mL). El valor de pH de la disolución se ajustó a 7 con NaOH (3 M). La disolución resultante se extrajo con 3x150 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep siguiendo las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 * 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 35 % de B al 80 % de B en 8 min; 254/210 nm; tR: 7,00 min. Esto dio como resultado 152 mg (46 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 194/196 (M+1).
[8222] Etapa 3: N-(4-metoxibencil)-1,2,3,6,7,8-hexahidrodiciclopenta[b,d]piridin-5-amina
[8223] A una disolución con agitación de 5-cloro-1,2,3,6,7,8-hexahidrodiciclopenta [b,d]piridina (156 mg, 0,81 mmol) en dioxano (25 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió 1-(4-metoxifenil)metanamina (221 mg, 1,62 mmol), t-BuOK (272 mg, 2,43 mmol), Pd2(dba)3 (74 mg, 0,081 mmol) y Davephos (32 mg, 0,081 mmol). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 100 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se diluyó con H<2>O (20 mL) y se extrajo con 3 x 50 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (10: 1). Esto dio como resultado 168 mg (71 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 295 (M+1).
[8224] Etapa 4: 1,2,3,6,7,8-Hexahidrodiciclopenta[b,d]piridin-5-amina
[8225] A una disolución con agitación de N-(4-metoxibencil)-1,2,3,6,7,8-hexahidrodiciclopenta[b,d]piridin-5-amina (100 mg, 0,34 mmol) en CHCl3 (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se le añadió TFA (5 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C en un baño de aceite. La disolución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mL). El valor de pH de la disolución se ajustó a 10 con NaOH (3 M). La mezcla resultante se extrajo con 3x20 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con DCM/MeOH (10: 1). Esto dio como resultado 50 mg (84 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 175 (M+1).
[8227]
[8228]
[8231] (4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)carbamato de fenilo
[8233] Etapa 1: 4-Ciclopropil-6-metilpirimidin-2-amina
[8235] A una disolución con agitación de 1-cidopropilbutano-1,3-diona (2,0 g, 16 mmol) en DMF (20 mL) en un tubo sellado de 100 mL se le añadió K<2>CO<3>(4,42 g, 32 mmol) y clorhidrato de guanidina (3,02 g, 32 mmol). La disolución resultante se agitó durante 4 h a 150 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. La mezcla se disolvió en 20 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 2x50 mL de H<2>O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,6 g (68 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 150 (M+1).
[8237] Etapa 2: (4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-il)carbamato de fenilo
[8239] A una disolución con agitación de 4-ciclopropil-6-metilpirimidin-2-amina (100 mg, 0,67 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 53,6 mg, 1,34 mmol) y cloroformiato de fenilo (115 mg, 0,74 mmol). La disolución resultante se agitó durante 24 h a TA. La disolución de reacción se extinguió con H<2>O (10 ml). La mezcla se extrajo con 3 * 20 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 150 mg (83 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 270 (M+1).
[8241]
[8244] (R)-3-met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-am¡na
[8246] Etapa 1: (R)-3-Metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina
[8248] Una disolución con agitación de 3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-amina (47 g, 250 mmol) en alcohol isopropílico (423 mL) se calentó hasta 80 °C en un matraz de 3 bocas de 1 L con condensador y barra de agitación. La disolución se mantuvo en agitación durante 0,5 h. La disolución se enfrió a aproximadamente 50 °C. La disolución se filtró a esa temperatura a través de un embudo Buchner para eliminar las impurezas insolubles. El sólido se lavó con alcohol isopropílico (3x10 ml). El filtrado se transfirió a una botella redonda y se concentró a 350 g. La disolución se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 L equipado con un condensador mecánico de agitación y reflujo en un baño de aceite. La botella redonda se lavó con 27 g de alcohol isopropílico para transferir todo el material al matraz de 3 cuellos de 2 L. La disolución resultante se calentó hasta 80 °C y, a esa temperatura, se añadió gota a gota una disolución de ácido (R)-(-)-málico (38 g, 250 mmol) en alcohol isopropílico (188 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 min. El sistema se enfrió gradualmente a 5 °C y se añadió una pequeña cantidad de los cristales semilla del producto. Si la semilla se disuelve, se repite la operación anterior. Cuando el sistema se enfrió a 65 °C, la semilla no se disolvió y los cristales comenzaron a crecer, el sistema se volvió turbio lentamente, la disolución se agitó durante 30 minutos a esta temperatura. A partirde entonces, la disolución se agitó y se mantuvo durante 30 minutos, mientras que la temperatura se redujo en incrementos de 5 °C hasta alcanzar los 40 °C. Se apagó el interruptor de calentamiento del baño de aceite y la mezcla se enfrió lentamente a 28 °C. Después de 16 h, se monitoreó el valor de ee del sólido (96 % de ee). El sólido se recogió por filtración. El sólido resultante se suspendió en alcohol isopropílico (180 ml) durante 1 hora, y se filtró nuevamente. El filtrado se decantó y el precipitado se lavó con alcohol isopropílico cromatográfico (30 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 g, 40,5% de rendimiento, 98% de ee, que contiene 13,8% de IPA). El sólido se disolvió en agua (420 mL) y se concentró para proporcionar 29,2 g de sólido blanco (KF=5,1%). El líquido madre se combinó y se concentró para proporcionar 56,7 g de isómero S (75% de ee, contiene el 17,8% de IPA) como una espuma. A continuación, se liberaron 26,9 g de sal (R) mediante Na2CO3 (4 M, 500 mL) y se extrajo con 3x300 mL de EA, luego la fase orgánica se lavó con 500 mL de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 14,3 g (rendimiento del 38 %, 98 % de ee, LCAP = 96 %) del compuesto del título como un sólido blanco. MS-ESI: 189 (M+1). Método de análisis quiral: Columna, CHIRALPAK Ic 4,6*150 mm, 3 |jm. Fase móvil: Hex (DEA al 0,1 %):IPA = 85:15. Temperatura de la columna: 30 °C; Caudal: 1,0 mL/min. Monitor: UV a 254 nm El producto intermedio 161 es el primer pico con un tiempo de retención de 5,8 min. El enantiómero S es el segundo pico con un tiempo de retención de 7,0 min.
[8249] En un experimento independiente, se obtuvieron cristales a partir del producto Intermedio 45 y ácido (S)-(+)-mandélico usando procedimientos similares. La estructura de esta sal se resolvió mediante cristalografía de rayos X de cristal único para ser el enantiómero (S) del producto intermedio 45. Por lo tanto, el producto intermedio 161 tiene la configuración (R).
[8251]
[8254] 3-Met¡l-4-(((2.2.2-tr¡cloroetox¡)carbon¡l)am¡no)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
[8255] Etapa 1: 3-Metil-4-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil) amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-carboxilato de et¡lo
[8257] A una disolución con agitación de 4-amino-3-metil-5H,6H,7H-ciclopenta [b]piridin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 2,27 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió DIEA (587 mg, 4,54 mmol) a TA, seguido de la adición de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (962 mg, 4,54 mmol) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución de reacción se extinguió con H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con 3 * 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 610 mg (68 %) del compuesto del título en forma de un Sólido marrón amarillento. MS-ESI: 395/397/399 (M+1).
[8259] Tabla 32. Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 135 en el producto intermedio 162 mostrado en el Esquema 83 a partir de materiales de partida adecuados.
[8260]
[8261]
[8262]
[8263]
[8264]
[8267]
[8269] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(5-hidroxil-2.2-dimetil-1.3-dioxan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8270] Etapa 1: 2.2-Dimetil-5-(tiazol-2-il)-1.3-dioxan-5-ol
[8271] A una disolución con agitación de 2-bromotiazol (4,89 g, 30,0 mmol) en THF (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL bajo nitrógeno se añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 12,0 mL, 30 mmol) gota a gota a -70 °C en nitrógeno líquido/etanol. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -70 °C. Luego se añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (3,9 g, 30 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a -70 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min adicionales a TA. La disolución de reacción se extinguió con H<2>O (200 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x200 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/10). Esto dio como resultado 3,2 g (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 216 (M+1). En las Etapas 2-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el Producto intermedio113mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el Producto intermedio188a partir del compuesto394.MS-ESI: 408 (M+1).
[8272]
[8275] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(1.1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8277] Etapa 1: 1-{2-Bromo-1.1-difluoroetil}-3-nitro-1H-pirazol
[8279] A una disolución con agitación de 2-bromo-1,1-difluoroeteno (8,5 g, 59 mmol) en MeCN (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió 3-nitro-1H-pirazol (6,7 g, 59 mmol) en pequeñas porciones a -30 °C, seguido de la adición de DBU (18,1 g, 119 mmol) gota a gota a -30 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a -20 °C. La disolución de reacción se concentró a vacío. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con 3 * 100 ml de DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 4,2 g (28 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 256/258 (M+1).
[8281] Etapa 2: 1-(2-bromo-1.1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-amina
[8283] A una disolución con agitación de 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-3-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 7,81 mmol) en MeOH (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 395 mg) en porciones a TA. El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 2 días a TA bajo una atmósfera de hidrógeno con un balón. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 200 mg (11 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 226/228 (M+1). En las Etapas 3-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto183en el compuesto185mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el compuesto402a partir del compuesto400.MS-ESI: 290/292 (M+1).
[8285] Etapa 5: 1-(1.1-Difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[8287] A una disolución con agitación de 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,0 g, 3,45 mmol) en MeOH (40 mL) en un reactor de tanque a presión de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió Pd(OH)<2>/C (20 % en peso, 200 mg) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 24 h a 70 °C en atmósfera de hidrógeno (10 atm). Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 620 mg (85 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 210 (M-1). En las Etapas 6-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio189a partir del compuesto403.MS-ESI: 325 (M+1).
[8288]
[8290] N'-(terc-butildimetilsilih-4-etiltiofen-2-sulfonimidamida
[8291] En las Etapas 1-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el Producto intermedio133mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el Producto intermedio190a partir del compuesto405.MS-ESI: 305 (M+1).
[8293]
[8295] N'-(terc-butildimetilsilih-5-etil-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamida
[8296] Etapa 1: Ácido 4-fluorotiofen-2-carboxílico
[8297] A una disolución con agitación de 4-fluorotiofen-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,87 mmol) en MeOH (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se le añadió gota a gota una disolución de NaOH (300 mg, 7,49 mmol) en H<2>O (10 mL) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. El valor de pH de la disolución se ajustó a 4 con HCl (6 M). La disolución resultante se extrajo con 3x20 mL de EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 200 mg (73 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 145 (M-1).
[8298] Etapa 2: 4-Fluoro-N-metoxi-N-metiltiofen-2-carboxamida
[8300] A una disolución con agitación de ácido 4-fluorotiofen-2-carboxílico (200 mg, 1,37 mmol) en THF (15 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió TEA (346 mg, 3,42 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (202 mg, 2,06 mmol) a temperatura ambiente. A la disolución con agitación se le añadió T3P en EtOAc (50 % p/p, 1,74 g, 2,74 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La disolución de reacción se extinguió con 20 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x20 mL de EtOAc, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 200 mg (77 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Ms -E s I: 190 (M+1).
[8302] Etapa 3: 1-(4-fluorotiofen-2-il)etan-1-ona
[8304] A una disolución con agitación de 4-fluoro-N-metoxi-N-metiltiofen-2-carboxamida (200 mg, 1,06 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió MeMgBr en THF (3,0 M, 0,53 mL, 1,59 mmol) gota a gota, con agitación a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de NH4Cl (ac.). La disolución resultante se extrajo con 3x10 ml de DCM. El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 120 mg (79 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 145 (M+1).
[8306] Etapa 4: 2-(4-fluorotiofen-2-il)-2-metil-1,3-dioxolano
[8308] A una disolución con agitación de 1-(4-fluorotiofen-2-il)etan-1-ona (120 mg, 0,83 mmol) en tolueno (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió etano-1,2-diol (103 mg, 1,66 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (14 mg, 0,083 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 121 mg (77 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 189 (M+1).
[8310] En las Etapas 5-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto257en el compuesto259mostrado en el Esquema 54 para proporcionar el compuesto417a partir del compuesto415.MS-ESI: 268 (M+1).
[8312] Etapa 7: 5-Acetil-3-fluorotiofen-2-sulfonamida
[8314] A una disolución con agitación de 3-fluoro-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (360 mg, 1,35 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL, se le añadió HCl (4 M, 10 mL, 40 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. El valor de pH de la disolución se ajustó a 8 con. Na2CO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x<3 0>ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 300 mg (99 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 224 (M+1).
[8316] Etapa 8: 5-Etil-3-fluorotiofen-2-sulfonamida
[8318] A una disolución con agitación de 5-acetil-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (300 mg, 1,34 mmol) en TFA (1,53 g, 13,4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió trietilsilano (1,56 g, 13,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 30 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. El valor de pH de la disolución se ajustó a 8 con. Na2CO3 sat. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 240 mg (85 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 210 (M+1).
[8320] En las Etapas 9-11 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio191a partir del compuesto419.MS-ESI: 323 (M+1).
[8321]
[8323] N-(ferc-Butildimetilsilil)-2-((R)-2-hidroxil-1-(2-metoxietoxi)propan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8324] Etapa 1: 4-Metilbencenosulfonato de (R)-2-hidroxil-2-(5-sulfamoiltiazol-2-il}propilo
[8325] A una disolución con agitación de (R)-2-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (Compuesto289A, 4,0 g, 17 mmol) en piridina (40 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (4,8 g, 25 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con HCl (1 M, 40 mL) y se extrajo con 3 x 40 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 5,2 g (79 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 391 (M-1).
[8326] Etapa 2: (R)-2-(2-hidroxil-1-(2-metoxietoxi)propan-2-il)tiazol-5-sulfonamida
[8327] A una disolución con agitación de 2-metoxietan-1-ol (1,94 g, 25 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno, se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,04 g, 51 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la disolución se le añadió 4-metilbencenosulfonato de (R)-2-hidroxil-2-(5-sulfamoiltiazol-2-il)propilo (2,0 g, 5,1 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 32 h a 35 °C. La disolución de reacción se extinguió con agua (20 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (1:3). Esto dio como resultado 1,18 g (78 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 295 (M+1). En las Etapas 3-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto205en el Producto intermedio105mostrado en el Esquema 46 para proporcionar el Producto intermedio192a partir del compuesto423.MS-ESI: 410 (M+1).
[8328]
[8330] N-(terc-butildimetilsilil)-3-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-N-metilbencenosulfonamida Etapa 1: N1,N3-bis(ferc-butildimetilsilil)-N1-metilbenceno-1,3-disulfonamida
[8331] A una disolución con agitación de N-metilbenceno-1,3-disulfonamida (220 mg, 0,88 mmol) en THF (6,0 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 211 mg, 5,28 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a TA. A la disolución, se añadió TBSCl (397 mg, 2,64 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución de reacción se extinguió con 10 ml de agua. La mezcla se extrajo con 3 * 20 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (1:2). Esto dio como resultado 400 mg (95 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 479 (M+1). En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto186en el Producto intermedio 100 mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio193a partir del compuesto 427. MS-ESI: 478 (M+1).
[8332] Esquema 90:
[8334]
[8336] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8337] Etapa 1: 1-Etil-3-nitro-1H-pirazol
[8338] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol (30 g, 265 mmol) en DMF (150 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió K<2>CO<3>(73,3 g, 530 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Se añadió yodoetano (82,8 g, 530 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C. A continuación, la reacción se extinguió mediante adición de 500 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 4x200 mL de EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 36 g (96 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 142 (M+1).
[8339] Etapa 2: 1-Et¡MH-p¡razol-3-am¡na
[8340] A una disolución con agitación de 1-etil-3-nitro-1 H-pirazol (10 g, 71 mmol) en MeOH (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml en atmósfera de nitrógeno, se le añadió Pd/C (10 % en peso, 1 ,13 g) en porciones a 0 °C. Se vació el matraz y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno usando un balón. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (15:1). Esto dio como resultado 5,7 g (72 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 112 (M+1).
[8341] En las Etapas 3-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto218en el compuesto221mostrado en el Esquema 48 para proporcionar el compuesto434a partir del compuesto431.MS-ESI: 290 (M+1).
[8342] Etapa 6: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-cloro-1-et¡MH-p¡razol-3-sulfonam¡da
[8343] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-1-etil-1 H-pirazol-3-sulfonamida (100 mg, 0,35 mmol) en DMF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NCS (50,7 mg, 0,38 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción se diluyó con 10 mL de H<2>O. La mezcla resultante se extrajo con 3x20 mL de EtOAc, la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 80 mg (71,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 324/326 (M+1).
[8344] En las Etapas 7-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto186en el Producto intermedio100mostrado en el Esquema 43 para proporcionar el Producto intermedio194a partir del compuesto435.MS-ESI: 323 (M+1).
[8345] Esquemas de productos Intermedios de sulfon¡m¡dam¡da:Los Esquemas91-106ilustran la preparación de productos intermedios de sulfonimidamida
[8347]
[8349] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8350] Etapa 1: 1-(2-(Benciloxi)etil)-3-nitro-1H-pirazol
[8351] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88 mmol) en DMF (120 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL se le añadió K<2>CO<3>(18 g, 133 mmol) y ((2-bromoetoxi)metil)benceno (20 g, 93 mmol) en porciones a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 150 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x200 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 21,1 g (96,7 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 248 (M+1).
[8353] Etapa 2: 1-(2-(Benc¡lox¡)etil)-1H-p¡razol-3-am¡na
[8355] A una disolución con agitación de 1 -(2-(benciloxi)etil)-3-nitro-1 H-pirazol (20 g, 81 mmol) en THF (200 mL) y AcOH (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió polvo de Fe (45 g, 810 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a TA. Se filtraron los sólidos y al filtrado se le añadieron 400 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc, las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (3:1). Esto dio como resultado 14,8 g (84 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color rosa. MS-ESI: 218 (M+1).
[8357] Etapa 3: Cloruro de 1-(2-(benciloxi)etM)-1H-pirazol-3-sulfonilo
[8359] A una disolución con agitación de 1-(2-(benciloxi)etil)-1H-pirazol-3-amina (10 g, 46 mmol) en MeCN (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió HBF4 (ac., 40%en peso, 15 g, 69,1 mmol) a TA, seguido de la adición de nitrito de terc-butilo (7,12 g, 69 mmol) gota a gota por debajo de 5 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 1,5 h a 0~5 °C, esta disolución se asignó como disolución A. Luego, se añadió CuCl (13,7 g, 138 mmol) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 500 mL con MeCN (200 mL) como disolvente. A continuación, se burbujeó SO<2>(g) en la disolución con agitación a TA durante 20 min, esta disolución se asignó la denominación de disolución B. A la disolución B, se añadió la disolución A gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h adicionales a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 500 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 3x300 mL de H<2>O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 12,8 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón amarillento. MS-ESI: 301 (M+1).
[8361] Etapa 4: 1-(2-(Benc¡lox¡)etil)-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[8363] Una disolución de cloruro de 1 -(2-(benciloxi)etil)-1 H-pirazol-3-sulfonilo (en bruto de la última etapa, 12,8 g) en MeOH/NH3 (7 M, 300 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se agitó durante 16 h a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (20:1). Esto dio como resultado 5,4 g (42 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón amarillo. MS-ESI: 282 (M+1).
[8365] Etapa 5: 1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[8367] A una disolución con agitación de 1-(2-(benciloxi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (5,4 g, 19,2 mmol) en MeCN (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió KI (6,37 g, 38 mmol) en porciones a temperatura ambiente. A la disolución con agitación se le añadió BF3Et2O (47% en peso, 13 g, 192 mmol) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (15:1). Esto dio como resultado 4,6 g (93 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 192 (M+1).
[8369] Etapa 6: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[8371] A una disolución con agitación de 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,1 g, 21 mmol) en THF (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 3,86 g, 96,5 mmol) a 0 °C en un baño de agua/hielo. La mezcla resultante se agitó durante 20 min a TA. A la mezcla con agitación se le añadió TBSCl (13,6 g, 90 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 300 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x150 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 6,2 g (69 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 420 (M+1).
[8373] Etapa 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8375] A una disolución con agitación de PPh3Cl2 (1,51 g, 3,57 mmol) en CHCl3 (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml bajo nitrógeno se le añadió DIEA (924 mg, 7 ,15 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. A la disolución con agitación se le añadió N-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1 H-pirazol-3-sulfonamida (600 mg, 1,43 mmol) en CH Cb (5,0 ml) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se burbujeó NH3(g) en la disolución de reacción durante 15 min a 0 °C. A continuación, la disolución se agitó durante otras 2 h a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de 20 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3x20 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1 :3). Esto dio como resultado 320 mg (53 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 419 (M+1).
[8377]
[8379] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8380] Etapa 1: 1-(2-Etoxi-2-oxoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[8381] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (5,0 g, 29 mmol) en MeCN (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadió C s<2>CO<3>(19 g, 58 mmol) a temperatura ambiente. A la disolución con agitación se le añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (5,36 g, 35 mmol) a TA. La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a 50 °C. La mezcla se diluyó con 100 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3x50 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 3,8 g (50 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-e S i: 258 (M+1).
[8382] Etapa 2: 3-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[8383] A una disolución con agitación de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,4 g, 5,43 mmol) en MeOH (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió Pd/C (10 % en peso, 300 mg) bajo nitrógeno en porciones. El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA bajo hidrógeno con un balón. El sólido se separó por filtración. La disolución resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,18 g (95 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 228 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 56,94 (s a, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,14 (c,J =7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,19 (t,J =7,1 Hz, 3H). La estructura del compuesto 446 fue confirmada por NOESY.
[8384] Etapa 3: 3-(clorosulfonil)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[8385] A una disolución con agitación de 3-amino-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,18 g, 5,17 mmol) en HCl (6 M, 30 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL se le añadió NaNO<2>(1,07 g, 15,5 mmol) en H<2>O (1,0 mL) gota a gota a -10 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -10 °C, esta disolución se asignó como disolución A. Luego se añadió CuCh (348 mg, 2,59 mmol) a un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 mL con AcOH (30 mL) como disolvente, SO<2>(g) se burbujeó a la disolución con agitación a TA durante 20 min, esta disolución se asignó como disolución B. A la disolución B se añadió la disolución A gota a gota con agitación a -10 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h más a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 mL) y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,7 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
[8386] Etapa 4: 1-(2-etoxi-2-oxoetil) -3-sulfamo¡MH-pirazol-5-carboxilato de metilo
[8387] A una disolución de 3-(clorosulfonil)-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,7 g, en bruto) en DCM (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se le añadió NH<3>(g) y se burbujeó durante 15 min a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (3:1). Esto dio como resultado 1,33 g<( 8 8>% ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 290 (M-1).
[8388] Etapa 5: 1-(2-Hidrox¡et¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡razol-3-sulfonamida
[8389] A una disolución con agitación de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (1,33 g, 4,55 mmol) en EtOH (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se añadió NaBH<4>(865 mg, 22,8 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de NH<4>Cl (ac.) sat. (20 ml) a 0 °C. El disolvente de EtOH se eliminó a vacío. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (3 x 20 mL) y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (3:1). Esto dio como resultado 889 mg (<8 8>% ) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS-ESI: 222 (M+1).
[8390] En las Etapas 6-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio196a partir del compuesto449.MS-ESI: 564 (M+1).
[8392]
[8394] N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-et¡l-4-fluoro-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[8395] Etapa 1: 4-Fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol
[8396] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1H-pirazol (5,0 g, 58 mmol) en DMF (53 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 5,36 g, 134 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/agua durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 10 °C. A esta disolución se le añadió SEM -Cl (22 g, 134 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Luego se extinguió la reacción con 60 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 60 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con 5x60 ml de disolución de NaCI sat. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice EtOAc/PE (1:100). Esto dio como resultado 13,7 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo claro. MS-ESI: 217 (M+1).
[8398] Etapa 2: 4-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-sulf¡nato de litio
[8400] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol (13,7 g, 63 mmol) en THF (150 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL, bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota n-BuLi en hexano (2,5 M, 28 mL, 70 mmol) a -78 °C en nitrógeno líquido/EtOH durante 15 min. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. A continuación, se añadió SO<2>(g) a la mezcla durante 20 min a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 20,4 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
[8402] Etapa 3: Cloruro de 4-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-sulfon¡lo
[8404] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-5-sulfinato de litio (20,4 g, en bruto) en DCM (396 mL) y H<2>O (198 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L y 3 bocas, se le añadió NCS (10 g, 78 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 10 °C. El producto en bruto se utilizó directamente sin tratamiento adicional.
[8406] Etapa 4: N,N-D¡benc¡l-4-fluoro-1-((2-(tr¡met¡ls¡lil)etox¡)met¡l)-1H-p¡razol-5-sulfonam¡da
[8408] A la disolución con agitación de cloruro de 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-5-sulfonilo en DCM (396 mL) y H<2>O (198 mL) de la última etapa se le añadió EtsN (8,85 g, 87 mmol) y dibencilamina (17 g, 84 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 8 °C. A continuación, la reacción se extinguió mediante la adición de 300 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x300 ml de DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:19). Esto dio como resultado 22,5 g (81 % en cuatro etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo ligero. MS-ESI: 476 (M+1).
[8410] Etapa 5: N,N-Dibencil-4-fluoro-1-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-sulfonamida
[8412] A una disolución con agitación de N, N-dibencil-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (22,5 g, 47 mmol) en DCM (25 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió TFA (25 mL). La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 15 g (85 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. M S-ESl: 376 (M+1).
[8414] Etapa 6: N,N-D¡bencM-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonam¡da
[8416] A una disolución con agitación de N,N-dibencil-4-fluoro-1-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (15 g, 40 mmol) en dioxano (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió NH<3>.H<2>O (30 % en peso, 50 mL) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 12 g (87 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 346 (M+1).
[8418] Etapa 7: N,N-dibenciM-etN-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida y N, N-dibencil-1-et¡l-4-fluoro-1H-p¡razol-5-sulfonamida
[8420] A una disolución con agitación de N,N-dibencil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (1,1 g, 3,2 mmol) en DMF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 mL bajo nitrógeno se añadió K<2>CO<3>(0,88 g, 6,4 mmol) en porciones a temperatura ambiente y yoduro de etilo (0,99 g, 6,4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 110 °C. A continuación, la reacción se extinguió mediante adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x20 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (3:17). Esto dio como resultado 764 mg (64%) de458Ay 218 mg (18 %) de458B, ambos como un sólido amarillo claro. MS-ESI: 374 (M+1).
[8422] Etapa 8: 1-Etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonam¡da
[8424] A una disolución con agitación de N, N-dibencil-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (764 mg, 2,0 mmol) en DCM (1,5 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL se le añadió H<2>SO<4>(98% en peso, 3,00 mL) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 1 h a<t>A. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x50 ml). La fase orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM:MeOH (93:7). Esto dio como resultado 317 mg (80 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 194 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,08 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 2H), 4,14 (c,J= 7,3 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7,3 Hz, 3H). La estructura del compuesto 459 fue confirmada por No E s Y.
[8426] En las Etapas 9-10 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio197a partir del compuesto459.MS-ESI: 307 (M+1)
[8428] Tabla 44.Los productos intermedios de la siguiente tabla se prepararon usando los procedimientos similares a los r n r ir l Pr in rm i4 1n l Pr in rm i1 7m r n l E m
[8430]
[8433] Esquema 94
[8436]
[8438] Producto intermedio 199 F
[8440]
[8443] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida
[8444] Etapa 1: 4-(Prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8446] A una disolución con agitación de 4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (50 g, 226 mmol) en C F<3>SO<3>H (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió TFA (60 mL) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El valor de pH del residuo se ajustó a 8 con NaOH ac. (3 % en peso). La disolución resultante se extrajo con 3 x 300 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 10 g (22 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 202 (M-1).
[8447] Etapa 2: 4-(1,2-Dih¡drox¡propan-2-il)t¡ofen-2-sulfonam¡da
[8449] A una disolución con agitación de 4-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida (10 g, 49 mmol) en t-BuOH (40 mL) y acetona (40 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió NMO (11,5 g, 98 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, a esto se le añadió una disolución de OsO4 (1,24 mg, 4,9 mmol) en H<2>O (60 ml) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de. Na2S2O3ac. saturado (50 mL). La disolución resultante se extrajo con 3 * 200 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con MeOH/DCM (7:100). Esto dio como resultado 5,0 g (43 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 236 (M-1)
[8450] Etapa 3: (S) y (R)4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8452] El producto de la etapa anterior (462, 5,0 g) se resolvió mediante HPLC preparativa quiral utilizando las siguientes condiciones: CHIRALPAK IG, 5*25 cm, 5 um; fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: M eOH:ACN=1:1(2 mM NH<3>-MeOH); Caudal:150 mL/min; Gradiente: 50 % de B; UV 220 nm; Tri: 4,1 min (462F); Tr<2>: 7,4 min (462<s>). Esto dio como resultado 2,1 g (99 % de ee) de462Fy 2,2 g (98 % ee) de462S, ambos como sólidos blancos. MS-ESI: 236 (M-1).
[8454] Etapa 4: (S)-4-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8456] A una disolución con agitación de (S)-4-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (2,1 g, 8,8 mmol) en THF (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 704 mg, 17,6 mmol) a 0 °C en un baño de agua/hielo. La disolución resultante se agitó durante 20 min a TA. A la disolución con agitación se le añadió TBSCl (2,64 g, 17,6 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 30 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 2 ,17 g (70 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 352 (M+1).
[8458] En las Etapas 5-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio199Fa partir del compuesto463F.MS-ESI: 465 (M+1).
[8460] Tabla 45.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para n r ir l m4 2Fl r in rm i1 Fm r n n l E m 4 iliz n4 2
[8462]
[8463]
[8465] 5-((S)-1-(2-(Benciloxi(etoxi)-2-hidroxipropan-2-il)-N'-(terc-butildimetilsilil)tiofen-2-sulfonimidamida Etapa 1: 5-{clorosulfonil)tiofen-2-carboxilato de metilo
[8466] A una disolución con agitación de tiofen-2-carboxilato de metilo (2,13 g, 15 mmol) en CHCI<3>(100 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió Q S O<3>H (3,5 g, 30 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Esto fue seguido por la adición de PCb (6,25 g, 30 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a 50 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de hielo/agua (100 mL). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 4,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 241/243 (M+1)
[8467] Etapa 2: 5-Sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo
[8468] A una disolución con agitación de 5-(clorosulfonil)tiofen-2-carboxilato de metilo (4,0 g, en bruto) en DCM (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL, se le añadió NH<3>a 0 °C durante 15 min. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con H<2>O (3x100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,99 g (60 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 222 (M+1).
[8469] Etapa 3: 5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8470] A una disolución con agitación de 5-sulfamoiltiofen-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,52 mmol) en THF (40 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió CH3MgBr en THF (3,0 M, 7,5 mL, 22,6 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. A continuación, la disolución de reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl sat. (40 ml) a 0 °C, y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x<4 0>ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 500 mg (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 222 (M+1).
[8471] Etapa 4: 5-(Prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8472] A una disolución con agitación de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (500 mg, 2,25 mmol) en THF (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml en atmósfera de nitrógeno, se le añadió reactivo de Burgess (1,15 g, 4,5 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de H<2>O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC prep. (PE/EtOAc = 1 :2). Esto dio como resultado 420 mg (91,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 204 (M+1).
[8474] Etapa 5: 5-(1,2-Dih¡drox¡propan-2-il)t¡ofen-2-sulfonam¡da
[8476] A una disolución con agitación de 5-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida (420 mg, 2,06 mmol) en t-BuOH (4,0 mL) y acetona (4,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió NMO (483 mg, 4,12 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, a esto se le añadió una disolución de OsO4 (53 mg, 0,21 mmol) en H<2>O (3,0 ml) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de. Na2S2O3ac. saturado (5,0 mL). La disolución resultante se extrajo con 3 * 10 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con MeOH/DCM (7:100). Esto dio como resultado 245 mg (50 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 238 (M+1).
[8477] Etapa 6: (S) y (R)-5-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8479] El producto del Etapa 5 anterior (471, 245 mg) se resolvió mediante HPLC preparativa quiral utilizando las siguientes condiciones: CHIRAL<p>A<k>AD-H S<f>C, 5*25 cm, 5 um; fase Móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH: A C N =1:1(2 mM NHa-MeOH); Caudal:150 mL/min; Gradiente: 50 % de B; 220 nm; T r1: 4,1 min (471F); Tr<2>: 7,4 min (471S). Esto dio como resultado 100 mg (99 % de ee) de 471F y 110 mg (98 % de ee) de 471S, ambos como aceite amarillo. MS-ESI: 236 (M-1).
[8481] Etapa 7: 4-Metilbencenosulfonato de (S)-2-hidroxil-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)propilo
[8483] A una disolución con agitación de (S)-5-(1,2-dihidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (100 mg, 0,42 mmol) en piridina (8,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió TsCl (239 mg, 1,26 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. La disolución resultante se diluyó con 20 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 125 mg (76 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Ms - e S|: 392 (M+1).
[8485] Etapa 8: (S)-5-(1-(2-(Benciloxi)etoxi)-2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8487] A una disolución con agitación de 2-(benciloxi)etan-1-ol (243 mg, 1,6 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 128 mg, 3,2 mmol) a 0 °C en un baño de hielo/agua. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-hidroxil-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)propilo (125 mg, 0,32 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 32 h a 35 °C. La reacción se extinguió con H<2>O (10 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (1:2). Esto dio como resultado 113 mg (95%) como aceite amarillo. MS-ESI: 372 (M+1).
[8489] En las Etapas 9-11 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio200Fa partir del compuesto473F.MS-ESI: 485 (M+1).
[8492]
[8493]
[8495] N'-(ferc-Butildimetilsilil)-2-((S)-16-hidroxil-1-fenil-2.5.8.11.14-pentaoxaheptadecan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8496] En las Etapas 1-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto471Fen el Producto intermedio200Fmostrado en el Esquema 95 para proporcionar el Producto intermedio201a partir del compuesto289A.MS-ESI: 618 (M+1)
[8498]
[8500] 4-Acetil-N'-(terc-butildimetilsilil)tiofen-2-sulfonimidamida
[8501] Etapa 1: 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-carboxilato de metilo
[8502] A una disolución con agitación de 5-sulfamoiltiofen-3-carboxilato de metilo (10 g, 45 mmol) en THF (120 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 5,42 g, 135 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/agua. A la disolución con agitación se le añadió TBSCl (8,17 g, 54 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La reacción se interrumpió mediante la adición de 100 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2 x 200 ml de EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. La mezcla resultante se lavó con 3 x100 ml de PE. Esto dio como resultado 9,9 g (65 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 336 (M+1).
[8503] Etapa 2: Ácido 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-carboxílico
[8504] A una disolución con agitación de 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 14,9 mmol) en MeOH (100 mL) y H<2>O (5,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió NaOH (1,19 g, 30 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. La disolución resultante se diluyó con 100 ml de H<2>O. El valor de pH se ajustó a 3 con HCl (6 M). La disolución resultante se extrajo con 2 x<1 5 0>ml de EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Esto dio como resultado 4,7 g (98 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 322 (M+1).
[8505] Etapa 3: N-metoxi-N-metil-5-sulfamoiltiofen-3-carboxamida
[8506] A una disolución con agitación de ácido 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-carboxílico (4,7 g, 14,6 mmol) en THF (125 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió N,O-dimetilhidroxilamina (1,34 g, 22 mmol), DIEA (5,65 g, 43,8 mmol) y HATU (11,1 g, 29,2 mmol) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución de reacción se diluyó con H<2>O (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 1,65 g (45 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 251 (M+1).
[8507] Etapa 4: 4-Acet¡l-N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡lil)t¡ofen-2-sulfonam¡da
[8508] A una disolución con agitación de N-metoxi-N-metil-5-sulfamoiltiofen-3-carboxamida (1,65 g, 6,57 mmol) en THF (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió MeMgBr en THF (3 M, 8,76 mL, 26,3 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 40 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de hielo/sal. La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 1,93 g (92 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. m S-ESI: 320 (M+1).
[8509] En las Etapas 5-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio202a partir del compuesto483.MS-ESI: 319 (M+1).
[8512]
[8514] N'-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-(5-h¡drox¡l-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)t¡azol-5-sulfonimidamida
[8515] Etapa 1: 5-(4-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol
[8516] A una disolución con agitación de 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (1,40 g, 4,55 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 1,8 mL, 4,55 mmol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. Luego, a la mezcla se le añadió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (621 mg, 4,78 mmol) en porciones a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de H<2>O (20 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE/EtOAc 10: 1). Esto dio como resultado 1,1 g (67 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 360 (M+1).
[8517] Etapa 2: Ácido 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(5-hidroxil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)tiazol-5-sulfmicoA una disolución con agitación de 5-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ol (1,1 g, 3,06 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 2,7 mL, 6,73 mmol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. A continuación, se burbujeó SO<2>(g) a la disolución a -50 °C durante 20 min. Se dejó que la disolución resultante reaccionara, con agitación, durante 2 h más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró directamente a vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 422 (M-1).
[8518] Etapa 3: Cloruro de 4-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(5-hidroxil-2,2-dimetiM,3-dioxan-5-il)tiazol-5-sulfonilo
[8519] A una disolución con agitación de ácido 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(5-hidroxil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)tiazol-5-sulfínico (1,5 g, en bruto) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se le añadió NCS (610 mg, 4,59 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. A la disolución de reacción se le añadió NH<3>en THF (0,5 M, 50 mL) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC Prep. (PE/EtOAc = 7:1). Esto dio como resultado 685 mg (51 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 437 (M-1).
[8520] En las Etapas 4-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio203a partir del compuesto487.MS-ESI: 552 (M+1).
[8522]
[8524] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-3-et¡lt¡ofen-2-sulfon¡m¡dam¡da
[8525] En las Etapas 1-2 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto485en el compuesto487mostrado en el Esquema 98 para proporcionar el compuesto407Aa partir del compuesto405. Etapa 3: 3-Etiltiofen-2-sulfonamida y 4-etiltiofen-2-sulfonamida
[8526] A la mezcla de cloruro de 3-etiltiofen-2-sulfonilo y cloruro de 4-etiltiofen-2-sulfonilo de la última etapa en DCM (200 mL) se burbujeó NH<3>a<0>°C durante 15 min. La disolución se lavó con salmuera<( 2>x<1 0 0>mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:20). Esto dio como resultado 5,0 g (29%) de 408A y 5,1 g (30%) de408, ambos como un sólido amarillo claro. Ms -ESI: 190 (M-<1>).
[8528] En las Etapas 4-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio190Aa partir del compuesto408a .MS-ESI: 305 (M+1).
[8531]
[8534] Etapa 1: 1-((ferc-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)t¡azol-2-¡l)propan-2-ol
[8536] A una disolución con agitación de 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)tiazol (3,0 g, 9,7 mmol) en THF (100 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 mL bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 4,0 mL, 9,7 mmol) gota a gota a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido/EtOH. La disolución resultante se agitó durante 30 min a -78 °C. A la mezcla se le añadió 1-((tercbutildimetilsilil)oxi)propan-2-ona (1,83 g, 9,7 mmol) a -78 °C en 10 min. La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de 10 mL de H<2>O (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con 3 x 200 ml de DCM y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1: 10). Esto dio como resultado 2,5 g (62 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 418 (M+1).
[8537] En las Etapas 2-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto485en el Producto intermedio203mostrado en el Esquema 98 para proporcionar el Producto intermedio204a partir del compuesto490.MS-ESI: 610 (M+1).
[8539] Etapa 8: (S) y (R)-2-(1-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
[8541] El producto de la Etapa anterior (493, 2,4 g) se resolvió mediante HPLC preparativa quiral utilizando las siguientes condiciones: CHIR<a>L<p>AK AD-H SFC, 5*25 cm, 5 um; fase Móvil A: CO<2>, fase móvil B: MeOH (2 mM NH<3>); Caudal:200 ml/min; gradiente: 50%de B; UV 220 nm; Tri: 4,3 min (493A); Tr2: 6,9 min (493B); Esto dio como resultado 1,1 g de 493A (99% de ee) y 1,0 g de 493B (99% de ee). MS-ESI: 495 (M-1)
[8542] Tabla 46. Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para nv rir l m 4 l r in rm i 2 4 m r n n l E m iliz n 4 A 4 B.
[8544]
[8547]
[8549] N'-(terc-butildimetilsilih-2-etiltiazol-5-sulfonimidamida
[8550] Etapa 1: 2-Etiltiazol-5-sulfonamida
[8551] A una disolución con agitación de 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (1,0 g, 4,8 mmol) en etilenglicol (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió NH2NH2H2O (1,2 g, 24 mmol) gota a gota a TA. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 150 °C bajo nitrógeno. Se dejó enfriar que la mezcla enfriara hasta TA. A la mezcla anterior se le añadió KOH (544 mg, 9,6 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h adicionales a 150 °C. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con DCM/MeOH (15:1). Esto dio como resultado 430 mg (46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 191 (M-1).
[8552] En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio205a partir del compuesto496.MS-ESI: 306 (M+1).
[8553]
[8554] (6R)-N'-(ferc-butildifenilsilil)-6-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-6.7-dihidro-5H-pirazolor5.1-blH.3loxazin-3-sulfonimidamida
[8555] Etapa 1: 1.2-Dihidropirazol-5-ona
[8556] A un matraz de 4 bocas y 5 l que contenía una disolución de (E)-3-metoxiacrilato de metilo (2000 g, 17,2 mol) en MeOH (2,0 l), se añadió hidrato de hidracina (921 g, 18,4 mol) gota a gota a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 90 min a 60 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (1467 g, 68 % en peso, rendimiento del 69 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 85 (M+1).
[8557] Etapa 2: 2-Acetil-1.2-dihidropirazol-5-ona
[8558] A un matraz de 4 bocas de 10 l que contenía una disolución de 1,2-dihidropirazol-5-ona (1467 g, 68 % en peso, 11,9 mol) en piridina (6,0 l), se añadió Ac<2>O (1214 g, 11,9 mol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a 95 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió con MeOH (1 x 3000 ml). La mezcla resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con MeOH (1 x 500 ml). La torta de filtración se secó a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (1630 g, 78 % en peso, 85 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 127 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 1H).
[8559] Etapa 3: (R)-2-Acetil-1-(oxiran-2-ilmetil)-1.2-dihidropirazol-5-ona
[8560] A un matraz de 4 bocas de 10 l que contenía una disolución de 2-acetil-1,2-dihidropirazol-5-ona (400 g, 78 % en peso, 3,17 mol) y R-glicidol (246 g, 3,33 mol) en THF (4,0 l), a la disolución con agitación, se añadió PPh3 (915 g, 3,49 mol). A la mezcla anterior se añadió TMAD (705 g, 3488 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional a TA. La mezcla resultante se extinguió con 1 x<4 , 0>l de agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x<1 , 0>l). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se suspendió el producto en bruto en PE/EtOAc (10:1) (16 l) durante 4 h. La mezcla resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con PE/EtOAc (10:1) (1 x 1000 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (470 g, 84 % en peso, 87 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 183 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,56 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 11,8, 6,8 Hz, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 5,1, 4,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J = 5 ,1 ,2 ,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H).
[8561] Etapa 4: (R)-2-Acetil-1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1.2-dihidropirazol-5-ona
[8562] En un matraz de 3 bocas y 10 l, se colocó una disolución de (R)-2-acetil-1 -(oxiran-2-ilmetil)-1,2-dihidropi razol-5-ona (500 g, 84 % en peso, 2,74 mol) en THF (2,5 l), a la disolución con agitación, se añadió gota a gota AcOH (494 g, 8233 mmol) y LiCl (186 g, 4391 mmol) en porciones a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se extinguió con agua a TA. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 3,0 l). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 2 * 3,0 l de NaHCO<3>sat. y 5,0 l de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (552 g, 82 % en peso, rendimiento del 90 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 219 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,10 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 6,02 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 4,44 (d,J= 5,0 Hz, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,81- 3,67 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).
[8563] Etapa 5: (R)-6,7-D¡hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxaz¡n-6-ol
[8564] En un matraz de 3 bocas y 10 l se colocó una disolución de (R)-2-acetil-1-(3-cloro-2-hidroxipropil)-1,2-dihidropirazol-5-ona (500 g, 82 % en peso, 2,29 mol) en DMF (5,0 l), a la disolución con agitación, se añadió K<2>CO<3>(948 g, 6,86 mol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 135 °C en atmósfera de nitrógeno y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyó con DCM/MeOH (20:1) para dar (152 g, rendimiento del 58 % ) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 141 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 7,11 (d,J=2,1 Hz, 1H), 5,31 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 4,19 - 4 ,12 (m, 1H), 4 ,12 - 3,98 (m, 3H), 3,90 - 3,81 (m, 1H).
[8565] Etapa 6: Acetato de (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ilo
[8566] A una disolución con agitación de (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (55,0 g, 392 mmol) en MeCN (825 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l en atmósfera de nitrógeno, se añadieron piridina (93,1 g, 1,18 mol) y DMAP (4,79 g, 39,2 mmol). A continuación, se añadió cloruro de acetilo (43,1 g, 549 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla resultante se concentró directamente. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 58 g (81 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 183 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,39 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,57 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,45-5,36 (m, 1 H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,24 (dd,J=12 ,1, 1,5 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H).
[8567] Etapa 7: Ácido (R)-6-acetoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfónico
[8568] A una disolución con agitación de acetato de (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ilo (58,0 g, 318 mmol) en DCM (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió ácido clorosulfónico (81,3 g, 700 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 12 h a TA. LCMS mostró que la conversión se había completado. La mezcla de reacción se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 263 (M+1).
[8569] Etapa 8: Acetato de (R)-3-(clorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ilo
[8570] A una disolución con agitación de ácido (R)-6-acetoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfónico en DCM (en bruto de la etapa 7) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota piridina (55,1 g, 696 mmol) a 0 °C. A esto, se le añadió P Ó<5>(144 g, 696 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1 l de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x300 mL de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 2 * 500 ml de NaHCO3 y 1 * 500 ml de H<2>O. La mezcla resultante se lavó con 1 * 500 ml de NaCl (ac.). La mezcla se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 76 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 281/283 (M+1).
[8571] Etapa 9: (R)-6-h¡droxil-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡razolo[5,1-b][1,3]oxaz¡n-3-sulfonam¡da
[8572] A una disolución con agitación de NH<3>en THF (1 M, 730 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 l, se añadió acetato de (R)-3-(clorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ilo (73,0 g, 260 mmol) en varios lotes. A continuación, se llenó el matraz con NH<3>(balón). La disolución resultante se agitó durante la noche a 40 °C en un baño de aceite. Una vez completada la reacción, los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con NH<3>(7 M en MeOH, 730 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La LC mostró que la reacción se había completado. La disolución de MeOH se concentró a presión reducida hasta un volumen final de aproximadamente 100 ml. Se cargó Et<2>O (360 ml) a la disolución resultante y se mantuvo agitando durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta se lavó con Et<2>O (100 ml). El sólido de color blanco se secó a vacío. Esto dio como resultado 37 g (53 % en 3 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 220 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,48 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 5,64 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,30 - 4,18 (m, 1 H), 4,00 - 3,90 (m, 1H).
[8573] Etapa 10: (R)-N-(ferc-butildifenilsilil)-6-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b]-[1,3]oxazin-3-sulfonamida
[8575] A una disolución con agitación de (R)-6-hidroxil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamida (500 mg, 2,28 mmol) en DMF (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, se le añadieron DBU (2,08 g, 13,7 mmol) y TBDPSCI (5,02 g, 18,2 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y luego se diluyó con 30 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 3x100 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 530 mg (33,3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido. MS-ESI: 696 (M+1).
[8576] Etapa 11: (6R)-N'-(ferc-butildifenilsilil)-6-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonimidamida
[8578] A una disolución con agitación de PPh3Cl2 (759 mg, 2,28 mmol) en DCE (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 100 ml en atmósfera de nitrógeno, se le añadió DIEA (492 mg, 3,81 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. A continuación, (R)-N-(ferc-butildifenilsilil)-6-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonamida (530 mg, 0,76 mmol) en CH Cb (10 ml) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se burbujeó NH<3>(g) en la mezcla de reacción durante 15 min a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 400 mg (75,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 695 (M+1).
[8580]
[8583] (6ff)-N'-(terc-butildimetilsilil)-6-metoxi-6.7-dihidro-5H-pirazolo[5.1-b][1.3]oxazin-3-sulfonimidamida
[8584] Etapa 1: (R)-6-Metoxi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina
[8586] A una disolución con agitación de (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (40 g, 285 mmol) en DMF (400 ml) en un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 1 l, se le añadió NaH (dispersión de aceite al 60 % , 13,7 g, 342 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. A la mezcla anterior, se añadió gota a gota MeI (48,7 g, 343 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 2 h más a TA. La reacción se extinguió con AcOH (3,66 g, 57,1 mmol) a 0 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EtOAc (1:2) para dar el compuesto del título (34,6 g, 79 % ) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 155 (M+1).
[8588] En las Etapas 2-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto505en el compuesto508mostrado en el Esquema 101 para proporcionar el compuesto513a partir del compuesto510.MS-ESI: 232 (M-1).
[8589] En las Etapas 5-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio207a partir del compuesto513.MS-ESI: 347 (M+1).
[8591]
[8592] ((6R)-3-(N'-(ferc-Butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-6.7-dihidro-5H-pirazolor5.1-blH.3loxazin-6-il)(metil)carbamato de tere-butilo
[8593] En las Etapas 1-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto499en el compuesto504mostrado en el Esquema 101 para proporcionar el compuesto517a partir del compuesto499.MS-ESI: 141 (M+1).
[8594] Etapa 6: Metanosulfonato de (S)-6,7-dihidro-5H-pirazoIo[5,1-b][1,3]oxazin-6-iIo
[8595] A una disolución con agitación de (S)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ol (40 g, 285 mmol) en piridina (280 ml) en un matraz de 3 bocas y 500 ml en atmósfera de nitrógeno, se le añadió MsCl (39 g, 343 mmol) gota a gota a TA. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se diluyó con 500 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 * 200 ml) y salmuera 1 * 100 ml, y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (57 g, 92 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 219 (M+1).
[8596] Etapa 7: (R)-6-Azido-6,7-dihidro-5H-pirazoIo[5,1-b][1,3]oxazina
[8597] A una disolución con agitación de metanosulfonato de (S)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-ilo (46 g, 211 mmol) en DMF (313 ml) en un matraz de 3 bocas y 1 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaN3 (21 g, 316 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 80 °C. La LCMS mostró que la reacción se había completado. Esto se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 166 (M+1).
[8598] Etapa 8: (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina
[8600] A una disolución con agitación de (R)-6-azido-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina en DMF de la última etapa, se le añadió MeOH (313 ml) seguido de Pd/C (10 % en peso, 10 g) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogenó a TA durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno usando un balón de hidrógeno. La LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente de bajo punto de ebullición. Esto dio como resultado el compuesto del título en disolución de DMF que se usó directamente en la siguiente etapa. MS-ESI: 140 (M+1).
[8602] Etapa 9: (R)-(6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)earbamato de tere-butilo
[8604] A una disolución con agitación de (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-amina en DMF de la última etapa se le añadió MeOH (313 ml) seguido de TEA (50 g, 496 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (79 g, 364 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla resultante se extinguió con 500 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H<2>O (2 * 600 ml) y salmuera (1 * 600 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (45,9 g, 91 % , durante 3 etapas) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 240 (M+1).
[8606] Etapa 10: (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)earbamato de tere-butilo
[8608] A una disolución con agitación de (R)-(6,7-dihidro-SH-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato de terc-butílo (140 g, 585 mmol) en MeCN (2,1 l) en un matraz de 3 bocas y 3 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NBS (115 g, 644 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se diluyó con 2000 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 800 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 800 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (167 g, 90 % ) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 318/320 (M+1).
[8610] Etapa 11: (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-N)(metM)carbamato de tere-butilo
[8612] A una disolución con agitación de (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)carbamato detercbutilo(170 g, 534 mmol) en DMF (1,19 l) en un matraz de 3 bocas y 3 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60 % , 26 g, 650 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. A continuación, se añadió Mel (379 g, 2,67 mol) y la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc (3 * 800 ml), las fases orgánicas se lavaron con H<2>O (3 * 500 ml) y salmuera (1 * 800 ml), y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice que se eluyó con PE/EtOAc = 8/1 para obtener el compuesto del título (153 g, 86 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 332/334 (M+1).
[8614] Etapa 12: (R)-(3-(benciltio)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)earbamato de tere-butilo
[8615] A una disolución con agitación de (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato terc-butílico (130 g, 391 mmol) en THF (1,3 l) en un matraz de 3 bocas y 3 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota n-BuLi (188 ml, 470 mmol, 2,5 mol/l) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. A la mezcla anterior, se añadió disulfuro de bis(fenilmetilo) (145 g, 587 mmol) en THF (300 ml) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h más a TA. La reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl (ac.) sat.
[8616] 500 ml) a TA. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 * 800 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice que se eluyó con PE/EtOAc = 6/1 para obtener el compuesto del título (106 g, 72 % ) en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 376 (M+1).
[8618] Etapa 13: (R)-(3-(Clorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)earbamato tere-butílieo
[8619] A una disolución con agitación de (R)-(3-(benciltio)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)-(metil)carbamato terc-butílico (110 g, 293 mmol) en AcOH (3,67 l)/H<2>O (1,83 l) en un matraz de 3 bocas y 10 l en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NCS (155 g, 1 ,17 mol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. La reacción se extinguió con agua con hielo a t A. La mezcla resultante se extrajo con MTBE (3 * 1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1,0 L), NaHCO3 (2 x 1,0 L) y salmuera (1 x 1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado el compuesto del título (80 g, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 374 (M+Na).
[8621] Etapa 14: (R)-metil(3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)earbamato tere-butílieoA una disolución con agitación de (R)-(3-(clorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato ferc-butílico (80 g, 227 mmol) en NH
3en THF (1 M, 800 ml, 800 mmol) en un matraz de 3 bocas de 2 L bajo nitrógeno se llenó con (balón). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se extinguió añadiendo agua y se extrajo con MTBE (3 * 800 ml), las fases orgánicas se lavaron con H2O (3 * 500 ml) y salmuera (1 * 800 ml), y se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido precipitado se suspendió con MTBE (1 * 100 ml). Esto dio como resultado el compuesto del título (36 g, durante 2 etapas) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 333 (M+1).
[8623] En las Etapas 15-16 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 442 en el Producto intermedio 195 mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio 208 a partir del compuesto 526. MS-ESI: 446 (M+1).
[8625] Esquema 104:
[8627]
[8630] N'-(ferc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-sulfonimidamida
[8632] Etapa 1: 6-Sulfamoilpicolinato de metilo
[8634] A una disolución con agitación de 6-bromopiridin-2-sulfonamida (5,0 g, 21 mmol) en MeOH (200 mL) en un reactor de tanque a presión de 100 mL se le añadió Pd(dppf)Cl2(1,5 g, 2,1 mmol), Pd(PPh3)4(2,4 g, 2,1 mmol) y TEA (10,7 g, 105 mmol) bajo nitrógeno. El reactor del tanque de presión se evacuó y se rellenó tres veces con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 80 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (10 atm). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con PE/EtOAc (1:2). Esto dio como resultado 1,8 g (39 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.Ms -E s I:215 (M-1).
[8636] Etapa 2: 6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-sulfonamida
[8638] A una disolución con agitación de 6-sulfamoilpiridin-2-carboxilato de metilo (1,8 g, 8,3 mmol) en THF (180 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió MeMgBr (3 M en THF, 28 mL, 83 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se extinguió añadiendo 50 mL de agua, luego se acidificó a pH6con HCl concentrado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 100 ml), se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó del gel de sílice con PE/EtOAc (5:1). Esto dio como resultado el compuesto del título 0,90 g (50 %) en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 215 (M-1).
[8640] En las Etapas 3-4 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto442en el Producto intermedio195mostrado en el Esquema 91 para proporcionar el Producto intermedio209a partir del compuesto530.MS-ESI: 330 (M+1).
[8641]
[8643] N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8645] Etapa 1: 1-Etil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[8647] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,75 mmol) en DMF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadieron K<2>CO<3>(485 mg, 3,5 mmol) y bromoetano (382 mg, 3,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 30 °C. La disolución resultante se diluyó con 10 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 4 * 20 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 305 mg (87 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 200 (M+1).
[8649] En las Etapas 2-7 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto445en el Producto intermedio196mostrado en el Esquema 92 para proporcionar el Producto intermedio210a partir del compuesto532.MS-ESI: 433 (M+1).
[8652]
[8653] (S)-(am¡no(1-(fIuoromet¡I)-1H-p¡razoI-3-¡I)(oxo)-A6-suIfane¡I¡den)carbamato de tere-butilo
[8655] Etapa 1: 1-((2-(TrimetiIsiIiI)etoxi)metiI)-1H-pirazoI
[8657] A una disolución con agitación de IH-pirazol (10 g, 146,9 mmol) en THF seco (400 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % p/p, dispersión en aceite mineral, 6,17 g, 154 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se le añadió SEMCl (26,5 mL, 150 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3x400 mL) y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (400 mL) y salmuera (400 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con 5~50 % de EtOAc en hexano. Esto dio como resultado 23,5 g (81 % ) del compuesto del título en forma de un aceite transparente. MS-ESI: 199 (M+1).
[8659] Etapa 2: (S)-1-((2-(trimetiIsiIiI)etoxi)metiI)-1H-pirazoI-5-suIfinamida
[8661] A una disolución de 1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol (7,5 g, 37,8 mmol) en THF seco (200 mL) bajo nitrógeno se le añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 16 mL, 40 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C. A la disolución anterior se le añadió con una cánula una disolución de Mts-S,R,R-Aux (15 g, 39,7 mmol) en THF seco (200 mL) mantenida a -78 °C. La mezcla se agitó durante 3 h a -78 °C. A la mezcla anterior se le añadió KHMDS en THF (1 M, 75,6 mL, 75,6 mmol) gota a gota a -78 °C. La reacción se calentó a 0 °C. La mezcla de reacción se extinguió con ácido fórmico en THF (1 M, 113 mL, 113 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/hexano (10 % ~ 100 % ). Esto dio como resultado 5,6 g (57%, 99% de ee Chiralpak AD, hexano/EtOH 70:30 0 ,1 % de DEA) del compuesto del título como un sólido ceroso beige. MS-ESI: 262 (M+1).
[8663] Etapa 3: (S)-((1-((2-(trimetiIsiIiI)etoxi)metiI)-1H-pirazoI-5-iI)suIfiniI)carbamato de tere-butilo
[8665] A una disolución de (S)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-5-sulfinamida (5,5 g, 21 mmol) en THF seco (200 mL) bajo nitrógeno se le añadió t-BuOLi en THF (1 M, 43,1 mL, 43,1 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió Boc<2>O (4,59 g, 21 mmol) en porciones y la reacción se agitó durante 2 h a 0 °C. La reacción se extinguió con ácido fórmico en THF (1 M, 44 mL, 44 mmol) a 0 °C. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con 5~50% de EtOAc en hexano. Esto dio como resultado 6,0 g (79%, 99% de ee de Chiralpak IG, hexano/EtOH 70:30 0 ,1% de DEA) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS-ESI: 362 (M+1)
[8667] Etapa 4: (S)-(amino(oxo)(1-((2-(trimetiIsiIiI)etoxi)metiI)-1H-pirazoI-5-iI)-Á6-suIfaneiIiden)carbamato de tercbutiIo
[8669] A una disolución de (S)-((1- ((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1 H-pirazol-5-il) sulfinil)carbamato de terc-butilo (5,75 g, 15,9 mmol) en DME seco (100 mL) se le añadió T C C A (1,85 g, 7,95 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Esta disolución de reacción se añadió con una cánula en un matraz que contenía NH<3>(7 M en MeOH, 22,7 mL, 160 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 4 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de un tapón de sílice, se lavó con EtOAc y se concentró. El residuo se eluyó del gel de sílice con 10 ~70 % de EtOAc en hexano. Esto dio como resultado 3,0 g (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 377 (M+1).
[8671] Etapa 5: (S)-(amino(oxo)(1H-pirazoI-5-iI)-Á6 -sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo
[8673] A una disolución de (S)-(amino(oxo)(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (2,8 g, 7,44 mmol) en EtOH (50 mL) se le añadió HCl ac. (3 M, 24,8 mL, 74,4 mmol) gota a gota a TA. La mezcla se agitó durante 2 h a TA. La reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió con NaHCO3 sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml) y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con MeOH al 0 -20 % en DCM. Esto dio como resultado 755 mg (41% , 97,5 % de ee de Chiralpak IG, hexano/EtOH 85:15 DEA al 0 ,1% ) del compuesto del título como una espuma blanca. MS-ESI: 247 (M+1).
[8675] Etapa 6: (S)-(amino(1-(fIuorometiI)-1H-pirazoI-3-iI)(oxo)-Á6-suIfaneiIiden)carbamato de terc-butilo
[8677] A una disolución de (S)-(amino (oxo)(1H-pirazol-5-il)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (45 mg, 0,18 mmol) en THF seco (2 mL) bajo nitrógeno se le añadió t-BuOK en THF (1 M, 384 uL, 0,38 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 30 min a TA. A la mezcla anterior se le añadió CH<2>FI (14 uL, 0,20 mmol). La mezcla se agitó durante el fin de semana. La reacción se extinguió con ácido fórmico en THF (1 M, 385 uL) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se eluyó del gel de sílice con MeOH al 0 -25 % en DCM. Esto dio como resultado 27 mg (54%, 98% de ee de Chiralpak IG, hexano/EtOH 80:20 DEA al 0 ,1% ) del compuesto del título como un sólido blanco. MS-ESI: 279 (M+1).
[8679] Esquemas para productos intermedios de amino piridinas:Los esquemas107-115ilustran la preparación de productos intermedios de amino piridinas.
[8681]
[8684] 2-(Difluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8686] Etapa 1: 2-(Difluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8688] A una disolución con agitación de 2-aminociclopent-1-eno-1-carbonitrilo (20 g, 185 mmol) en DCE (400 mL) en un matraz de fondo redondo de 1 L bajo nitrógeno se le añadió 1,1-difluoropropan-2-ona (17,4 g, 185 mmol) y BF3Et2O (47% en peso, 25 g, 370 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se concentró a vacío. La disolución resultante se diluyó con 500 ml de agua. El valor de pH de la disolución se ajustó a 8 con K<2>CO<3>(sat.). La disolución resultante se extrajo con 3x500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 1,71 g (5,0 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 185 (M+1).
[8690]
[8691]
[8694] 3-Etil-2-(2.2.2-trifluoroetil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[8695] En la Etapa 1 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto544"en el Producto intermedio212mostrado en el Esquema 107 para proporcionar el compuesto546"a partir del compuesto545".MS-ESI: 217 (M+1).
[8696] Etapa 2: 3-Bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8697] A una disolución con agitación de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (950 mg, 4,4 mmol) en MeCN (20 mL) se le añadió NBS (1,56 g, 8,8 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA en atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 20 ml de Na2S2O3 sat. (ac). La disolución resultante se extrajo con 3x50 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/5). Esto dio como resultado 1,8 g (83 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 295, 297 (M+1).Etapa 3: 2-(2.2.2-Trifluoroetil)-3-vinil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8698] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (1,0 mg, 3,4 mmol) en dioxano (100 mL) y agua (10 mL) se le añadieron Cs2CO3 (2,2 g, 6,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 6,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(250 mg, 0,34 mmol) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción luego se diluyó con 100 ml de agua. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se extrajo con 3x200 mL de EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/1). Esto dio como resultado 1,0 g (73 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 243 (M+1).
[8699] Etapa 4: 3-Etil-2-(2.2.2-trifluoroetil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8700] A una disolución con agitación de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-vinil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 2,06 mmol) en MeOH (50 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 50 mg) en nitrógeno en porciones. El matraz se vació y se rellenó tres veces con hidrógeno. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno con un balón. Los sólidos se retiraron por filtración. La disolución resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/1). Esto dio como resultado 400 mg (80 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 245 (M+1).
[8701] E sq u e m a 109:
[8704]
[8706] Producto intermedio 214
[8709] 2-(1-Fluoroc¡cloprop¡l)-3-met¡l-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡rid¡n-4-am¡na
[8710] En las Etapas 1-3 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto545en el compuesto548mostrado en el Esquema 108 para proporcionar el Producto intermedio214a partir del compuesto549.MS-ESI: 207 (M+1).
[8712]
[8715] 3-C¡cloprop¡l-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-6.7-dih¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8716] Etapa 1: 3-Ciclopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8717] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (1,0 g, 3.4 mmol) en tolueno (20 mL) y agua (2,0 mL) se le añadieron ácido ciclopropilborónico (1,2 g, 13,6 mmol) y Na2CO3 (1,1 g, 10,2 mmol) en porciones a TA. A la disolución anterior se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(20 mg, 0,03 mmol) y Ruphos (20 mg, 0,03 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 90 °C bajo nitrógeno; LCMS mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se eluyó en gel de sílice con PE/EA (6:1). Esto dio como resultado 600 mg (69 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 257 (M+1).
[8718] Tabla 47. Los Productos intermedios de la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto 547 en el Producto intermedio 215 mostrado en el Esquema 110 a partir l m ri l r i
[8721]
[8722]
[8725]
[8728] 3.5-Dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-4-amina v 3.6-dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopentafb1p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8730] Etapa 1: 3-Metilhexanodiamida
[8732] A una disolución con agitación de ácido 3-metiladípico (10 g, 62,4 mmol) en DCM (300 mL) se le añadió SOCI<2>(100 mL, 841 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 11 g (en bruto) de dicloruro de 3-metilhexanodioilo como un aceite marrón y se disolvió en THF (50 mL). Esta disolución fue asignada como "A". A una disolución con agitación de NH<3>en THF (0,5 M, 300 mL) se le añadió la disolución A (50 mL preparada anteriormente) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 20 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 9,72 g (98 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 159 (M+1).
[8733] Etapa 2: 3-Metilhexanodinitrilo
[8734] A una disolución con agitación de 3-metilhexanodiamida (10 g, 63,2 mmol) en MeCN (200 mL) se le añadió POCl3 (48,5 g, 316 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x200 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 3,58 g (46 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 121 (M-1).
[8735] Etapa 3: Mezcla de 2-amino-5-metilciclopent-1-eno-1-carbonitrNo y 2-amino-4-metilciclopent-1-eno-1-carbonitrilo
[8736] A una disolución con agitación de 3-metilhexanodinitrilo (3 g, 24,6 mmol) en THF (100 mL) se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 2,95 g, 74 mmol) en porciones a 0 °C bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x200 mL de EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 1,65 g (en bruto) de mezcla (1:1) del compuesto del título como un sólido de color marrón amarillo. MS-ESI: 121 (M-1) para ambos.
[8737] En la Etapa 4 se utilizó procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto544en el Producto intermedio212mostrado en el Esquema 107 para proporcionar el producto intermedio218A y 218Ba partir del compuesto555A y 555B.MS-ESI: 231 (M+1) para ambos.
[8739]
[8742] 2-metil-3-(trifluorometih-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8743] Etapa 1: 2-Metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8744] A una disolución con agitación de acetona (34,8 g, 6,0 mol) en tolueno (50 mL) se le añadió 2-aminociclopent-1-eno-1-carbonitrilo (10,8 g, 100 mmol) y ZnCl<2>(1,5 g, 110 mmol) a TA. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 2,2 g (14,9 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 149 (M+1).
[8745] Etapa 2: 3-Bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8746] A una disolución con agitación de 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (2,2 g, 14,8 mmol) en MeCN (30 mL) se le añadió NBS (3,17 g, 18 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se extinguió con Na2SO3 sat. (ac., 5,0 mL), luego se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con DCM (3x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 1,3 g (39 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón oscuro. MS-ESI: 227/229 (M+1).
[8747] Etapa 3: 2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8748] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-amina (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (2,0 mL)/NMP (2,0 mL) en un tubo sellado bajo nitrógeno se le añadió trimetil-(trifluoro-metM)silano (170 mg, 1,3 mmol), CuI (168 mg, 0,88 mmol) y KF (51,2 mg, 0,88 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 80 °C. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1) y se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa. Esto dio como resultado 3,0 g (3,0 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 217 (M+1).
[8749] Esquem a 113 :
[8751]
[8753] Etapa 1: (3-Hidroxi-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamato de 2.2.2-tricloroetiloA una disolución con agitación de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 40 mL) se le añadió (3-((terc-butil-dimetilsilil)oxi)-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (4,3 g, 9,0 mmol) en porciones a TA. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 2,45 g (75 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 365/367/369 (M+1).
[8754] Etapa 2: (3-Oxo-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamato de 2.2.2-tricloroetilo
[8755] A una disolución con agitación de (3-hidroxil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il) carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (643 mg, 1,76 mmol) en DCM (25 mL) se le añadió MnO<2>(764 mg, 8,79 mmol) en porciones a TA. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 630 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 363/365/367 (M+1).
[8757]
[8758]
[8760] 3-Metil-2-(2.2.2-trifluoroetil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[8761] Etapa 1: 3-Metil-2-(2.2.2-trifluoroetil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[8762] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,69 mmol) en dioxano (15 mL) en un tubo sellado de 40 mL bajo nitrógeno se le añadieron 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,06 g, 8,47 mmol), K<2>CO<3>(706 mg, 5,08 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (221 mg, 0,034 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 85 °C. La reacción se extinguió con H<2>O (15 mL). La mezcla se extrajo con 3 * 30 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (2/1). Esto dio como resultado 200 mg (51 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 231 (M+1).
[8764]
[8766] 2.2.2-Tricloroetil(2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentafblpiridin-4-il)carbamato
[8767] Etapa 1: (2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamato de 2.2.2-tricloroetilo
[8768] A una disolución con agitación de 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 2,48 mmol) en THF (30 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió DIEA (639 mg, 4,96 mmol) a TA, seguido de la adición de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1,05 g, 4,96 mmol) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución de reacción se extinguió con H<2>O (10 ml). La mezcla se extrajo con 3 * 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 633 mg (68 % ) del compuesto del título en forma de un Sólido marrón amarillento. M<s>-E<s>I: 376/378/380 (M+1).
[8769] Tabla 48.Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el compuesto354en el Intermedio222que se muestra en el Esquema 115 a partir de materiales de partida apropiados.
[8770]
[8771]
[8774] Esquemas de sulfonimidamida y productos intermedios de amino piridinas:Los esquemas116-122ilustran la preparación de intermedios de sulfonimidamida y amino piridinas.
[8776]
[8779] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2.2.3.3.8.8.9.9-octametil-4.7-dioxa-3.8-disiladecan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8780] Etapa 1: 2-((Terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(tiazol-2-il)etan-1-ol
[8782] A una disolución con agitación de 2-bromotiazol (10,0 g, 61,3 mmol) en THF (120 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 36,8 mL, 92,0 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó a -78 °C durante 20 min y, a continuación, se añadió 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)acetaldehído (16,0 g, 92,0 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a -50 °C. La reacción se extinguió con agua (50 mL). La mezcla resultante se concentró para eliminar THF a vacío. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:9). Esto dio como resultado 8,1 g (51,0 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 260 (M+1).
[8784] Etapa 2: 2-(2,2,3,3,8,8,9,9-Octametil-4,7-dioxa-3,8-disiladecan-5-il)tiazol
[8786] A una disolución con agitación de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(tiazol-2-il)etan-1-ol (8,0 g, 30,9 mmol) en THF (150 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % p/p, 3,09 g, 77,3 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. A continuación, se añadió a la disolución anterior TBSCl (18,6 g, 124 mmol) en THF (15 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se extinguió con agua (100 mL), la mezcla resultante se concentró para eliminar el THF a vacío. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (4:96). Esto dio como resultado 8 g (69,3 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 374 (M+1).
[8787] En las Etapas 3-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto485en el Producto intermedio203mostrado en el Esquema 98 para proporcionar el Producto intermedio233a partir del compuesto561.MS-ESI: 566 (M+1).
[8789]
[8792] 5-(N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)sulfam¡d¡m¡do¡l)-N.N-d¡met¡lt¡azol-2-carboxam¡da
[8794] Etapa 1: Cloruro de tiazol-2-carbonilo
[8796] A una disolución con agitación de ácido tiazol-2-carboxílico (2,0 g, 15,5 mmol) en DCM (100 mL) se le añadió DMF (0,095 mL, 1,24 mmol) seguido de cloruro de oxalilo (5,91 g, 46,5 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 2,4 g (en bruto) del compuesto del título como un sólido amarillo que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[8798] Etapa 2: N,N-dimetiltiazol-2-carboxamida
[8799] A una disolución con agitación de dimetilamina (2 M en THF, 38,8 mL, 77,5 mmol) se le añadió cloruro de tiazol-2-carbonilo (2,30 g, en bruto de la última etapa) en THF (60 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 2,18 g (90 % en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 157 (M+1).
[8800] En las Etapas 3-6 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto485en el Producto intermedio203mostrado en el Esquema 98 para proporcionar el Producto intermedio234a partir del compuesto567.MS-ESI: 349 (M+1).
[8802]
[8803] (Am¡no(1-et¡I-4-fIuoro-1H-p¡razoI-5-¡IHoxo)-16-suIfane¡I¡deno)carbamato de tere-butilo
[8804] Etapa 1: 1-EtiI-4-fIuoro-1H-pirazoI
[8805] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1H-pirazol (1,72 g, 20,0 mmol) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno se le añadió Cs2CO3 (13,0 g, 40,0 mmol) y yoduro de etilo (9,36 g, 60,0 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y se extrajo con éter (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 2,0 g (87,7 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón. MS-ESI: 115 (M+1).
[8806] Etapa 2: 1-EtiI-4-fIuoro-1H-pirazoI-5-suIfinamida
[8807] A una disolución con agitación de 1-etil-4-fluoro-1 H-pirazol (1,5 g, 13,2 mmol) en THF (50 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 7,92 mL, 19,8 mmol) con agitación a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 1,5 h a -78 °C y, a continuación, se le añadió 2-óxido de (2S,3aS,8aR)-3-tosil-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1,2-d][1,2,3]oxatiazol (4,82 g, 13,8 mmol) en THF (15 mL) a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a -78 °C. A la mezcla anterior se le añadió KHMDS (1 M en THF, 26,3 mL, 26,3 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La disolución se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1 h más a TA. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH (50 mL) y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con PE/EtOAc (1:1). Esto dio como resultado 790 mg (valor de ee = 0) (33,8 % ) del compuesto del título como un sólido de color naranja. MS-ESI: 178 (M+1). La regioquímica del compuesto 572 fue confirmada por NOESY. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,59 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,35-4,16 (m, 2H), 1,33 (t,J= 7,2, Hz, 3H). NOESY: NH<2>a 6,91 (s, 2H) tiene correlaciones con CH<2>de N-Et a 4,35-4,16 (m, 2H) y CH<3>a 1,33 (t,J= 7,2, Hz, 3H).
[8808] Etapa 3: ((1-Etil-4-fluoro-1H-p¡razol-5-il) sulfinil)carbamato de tere-butilo
[8810] A una disolución con agitación de 1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfinamida (696 mg, 3.93 mmol) en THF (25 mL) bajo nitrógeno se le añadió t-BuOLi (1 M en THF, 7,86 mL, 7,86 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,42 g, 15,7 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0 °C y luego se extinguió con MeOH (10 mL) y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con PE/EtOAc (5:1). Esto dio como resultado 717 mg (65,8 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 278 (M+1).
[8812] Etapa 4: (Am¡no(1-et¡l-4-fluoro-1H-p¡razol-5-¡l)(oxo)-16-sulfane¡l¡deno)earbamato de tere-butilo
[8814] En una disolución con agitación de ((1 -etil-4-fluoro-1 H-pirazol-5-il)sulfinil)carbamato de terc-butilo (717 mg, 2,59 mmol) en ACN (25 mL) se introdujo una burbuja de NH<3>(g) a 0 °C durante 10 min. Luego, a la disolución anterior se le añadió NCS (3,45 g, 25,9 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a 35 °C en un baño de aceite. El residuo se extinguió con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con PE/EtOAc (3:2). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna XSelect CSH Prep C<18>OBD, 19*250 mm, 5 um Fase móvil A: Agua (F<a>al 0,1 %), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 30 % de B al 53 % de B durante 7 min; 254/210 nm. Esto dio como resultado 163 mg (21,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 293 (M+1).
[8816]
[8819] 3.5-D¡met¡l-2.6-b¡s(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-amina
[8821] Etapa 1: 1,1,1.7,7,7-Hexafluoroheptan-2,4,6-triona
[8823] A una mezcla con agitación de LiH (1,51 g, 189 mmol) en DME (100 mL) bajo nitrógeno se le añadió 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (26,9 g, 189 mmol) y acetona (5,0 g, 86,2 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a TA y se evaporaron 50 mL de disolvente DME a vacío. El residuo se extinguió con H<2>SO<4>( 15 % en peso en agua, 50 mL) gota a gota a 0 °C. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 mL) y se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 4 h. Después de separar toda el agua, la mezcla resultante se enfrió y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título (26 g, bruto) como un sólido rojo. MS-ESI: 249 (M-1)
[8825] Etapa 2: 2,6-Bis(trifluorometil)piridin-4-amina
[8826] A una mezcla con agitación de 1,1,1,7,7,7-hexafluoroheptano-2,4,6-triona (14,7 g en bruto de la última etapa) en EtOH (300 mL) se le añadió NH4OAc (36,3 g, 471 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 16 h bajo nitrógeno. Se dejó enfriar que la mezcla enfriara hasta TA. La reacción se extinguió con agua (50 mL) y se concentró para eliminar el EtOH a vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x<3 0>ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de columna de gel de sílice con PE/EtOAc (10: 1) para proporcionar el compuesto del título (9,63 g, 85,9% en dos etapas) como un sólido amarillo. MS-ESI: 229 (M-1)
[8828] Etapa 3: 3,5-Dibromo-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina
[8830] A una disolución con agitación de 2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina (4,80 g, 20,9 mmol) en ACN (150 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NBS (18,7 g, 105 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. La reacción se extinguió con Na2S2O3 ac. sat. (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de columna de gel de sílice con PE/EtOAc (20: 1) para proporcionar el compuesto del título (5,69 g, 70,2%) como un sólido amarillo. MS-ESI: 385/387/389 (M-1).
[8832] Etapa 4: 3,5-Dimetil-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina
[8834] A una mezcla con agitación de 3,5-dibromo-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina (5,50 g, 14,2 mmol) en dioxano (125 mL) y H<2>O (12,5 mL) en un tubo sellado bajo nitrógeno se le añadieron 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (50% en peso en THF, 17,9 g, 71,0 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(1,04 g, 1,42 mmol) y Cs2CO3 (13,9 g, 42,6 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 90 °C. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se diluyó con NaCl (100 mL) ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de columna de gel de sílice con PE/EtOAc (10: 1) para proporcionar el compuesto del título (3,35 g, 91,3% ) como un sólido amarillo ligero. MS-ESI: 259 (M+1).
[8836]
[8839] N'-(terc-but¡ld¡metMs¡Ml)-4-fluoro-1-fenM-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[8841] Etapa 1: N,N-dibencil-4-fluoro-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[8843] A una disolución con agitación de N,N-dibencil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,0 g, 11,6 mmol) en DMF (120 mL) se le añadió ácido fenilborónico (4,24 g, 34,8 mmol), piridina (2,75 g, 34,7 mmol) y Cu<2>O (1,66 g, 44,6 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 70 °C al aire. Los sólidos se retiraron por filtración. La disolución resultante se diluyó con 250 mL de agua y se extrajo con 4x150 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en un gel de sílice con EtOAc/PE (1:15). Esto dio como resultado 3,31 (67,8 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LCM S-ESI: 422 (M+1).
[8844] En las Etapas 2-5 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto458Aen el Producto intermedio197mostrado en el Esquema 93 para proporcionar el Producto intermedio237a partir del compuesto578.MS-ESI: 355 (M+1).
[8846] Esquema 21
[8848]
[8851] 3-(4-Fluorofen¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-dih¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8853] Etapa 1: 3-(4-Fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[8855] A una disolución con agitación de 3-bromo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,78 mmol) en dioxano (10 mL) y H<2>O (1,0 mL) bajo nitrógeno se le añadieron ácido (4-fluorofenil)borónico (498 mg, 3,56 mmol), K<3>PO<4>(1132 mg, 5,34 mmol) y Pd(dtbpf)Ch (116 mg, 0,178 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 3 * 10 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 230 mg (43,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 297 (M+1)
[8856] Tabla 60Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto355en el producto intermedio238mostrado en elEsquema 121a partir de materiales r i
[8858]
[8859]
[8862] Esquema 122:
[8864]
[8867] 3-Fen¡l-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopentafb1p¡r¡d¡n-4-am¡na
[8869] A una disolución con agitación de 2-aminocidopent-1-eno-1-carbonitrilo (20 g, 185 mmol) en DCE (400 mL) bajo nitrógeno se le añadió 2-fenilacetaldehído (44,4 g, 370 mmol) y BF3Et2O (47% en peso, 25 g, 370 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 110 °C. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con 500 mL de agua y luego se extrajo con 3 x 500 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 250 mg (0,64 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 211 (M+1).
[8871] Tabla 61.Los productos intermedios de la siguiente tabla se prepararon usando los procedimientos similares a los r n r ir l Pr in rm i4 1n l Pr in rm i1 7m r n l E m
[8873]
[8875] Tabla 62Los productos intermedios de la siguiente tabla se prepararon usando los procedimientos similares a los usados para convertir el producto intermedio45"en el Producto intermedio161mostrado en el Esquema 82 a partir del producto intermedio45y (S)-(+)-ácido mandélico.
[8876]
[8878] Tabla 63Los productos intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto354en el producto intermedio222mostrado en elEsquema 1l5a partir de materiales r i
[8879]
[8880]
[8881]
[8883] N'-(terc-butiIdimetiIsiIiI}-3-fIuoro-4-(2-hidroxipropan-2-iI}tiofen-2-suIfonimidamida
[8884] Etapa 1: N-(ferc-ButiI}-5-cIorotiofen-2-suIfonamida
[8885] A una disolución con agitación de tBuNH<2>(20,2 g, 276 mmol) en DCM (180 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió TEA (42,0 g, 415 mmol), seguido de la adición de cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo (10,0 g, 46,3 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a 35 °C. La reacción se extinguió con agua con hielo (200 ml) y se extrajo con DCM (2 * 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado 11,0 g (93,9 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 252/254 (M-1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,90 (s, 1H), 7,46 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 4,1 Hz, 1 H), 1 ,17 (s, 9H).
[8886] Etapa 2: N-(ferc-Butil)-5-cloro-3-fluorotiofen-2-sulfonamida
[8887] A una disolución con agitación de N-(ferc-butil)-5-clorotiofen-2-sulfonamida (11,0 g, 43,5 mmol) en THF (200 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 52,4 ml, 131 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. A la disolución anterior, se añadió gota a gota NFSI (41,6 g, 131 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C. La disolución resultante se calentó lentamente a TA y se agitó a TA durante 1 h más. Después, la mezcla de reacción se extinguió con agua con hielo (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 300 ml). Las fases orgánicas combinadas eran Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:20). Esto dio como resultado 6,2 g (43,3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m S-ESI: 270/272 (M-1).
[8888] Etapa 3: N-(ferc-Butil)-5-cloro-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8889] A una disolución con agitación de N-(ferc-butil)-5-cloro-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (6,2 g, 22,8 mmol) en THF (200 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 91,2 ml, 228 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 50 min a -78 °C. A esto, se le añadió acetona (53,0 g, 913 mmol) gota a gota con agitación a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 1,5 h más a -60 °C. Luego la reacción se extinguió con agua con hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:5). Esto dio como resultado 4,4 g (65,4 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 328/330 (M-1).
[8890] Etapa 4: N-(ferc-Butil)-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8891] A una disolución con agitación de N-(ferc-butil)-5-cloro-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (4,3 g, 13.1 mmol) en MeOH (80 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió Pd/C (10 % en peso, 470 mg) en porciones a TA. El matraz se vació y se rellenó con hidrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno con un balón. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Esto dio como resultado 3,88 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 294 (M-1).
[8892] Etapa 5: 3-Fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8893] A una disolución con agitación de N-(ferc-butil)-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (3,88 g, 13.1 mmol) en DCM (78 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió BCl3 (1 M en DCM, 39 ml, 39 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. A continuación, la reacción se extinguió con agua con hielo (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (2:3). Esto dio como resultado 1,9 g (60,7 % en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 238 (M-1).
[8894] Etapa 6: N-(ferc-Butildimetilsilil)-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida
[8895] A una disolución con agitación de 3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (1,89 g, 7,91 mmol) en THF (40 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, 630 mg, 15,9 mmol) en porciones a 0 °C, seguido de la adición de TBSCl (2,39 g, 15,9 mmol) en THF (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con agua con hielo (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con etil EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 2,1 g (75,2 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 352 (M-1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,13 (s, 1H), 7,56 (d,J= 5,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
[8896] Etapa 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida
[8897] A una disolución con agitación de PPh3Cl2 (1,41 g, 4,24 mmol) en CHCl3 (15 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió DIEA (1,83 g, 14,1 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. A la disolución anterior se le añadió N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamida (1,0 g, 2,83 mmol) en CHCI<3>(10 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se burbujeó NH<3>(g) en la disolución de reacción durante 10 min a 0 °C. A continuación, la disolución se agitó durante 30 min más a TA. Los sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 800 g (80,1 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 351 (M-1).
[8899]
[8902] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonimidamida
[8904] Etapa 1: 2-{difluorometil}tiazol
[8906] A una disolución con agitación de tiazol-2-carbaldehído (10 g, 88,5 mmol) en DCM (150 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió DAST (28,6 g, 178 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con 100 mL de agua/hielo a 0 °C. La mezcla se neutralizó a pH=8 con NaHCO<3>sat. (ac.). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío por debajo de 5 °C . Esto dio como resultado el compuesto del título (5,8 g, 48,5%) en forma de un aceite amarillo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[8907] 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,94 (dt,J= 3,0, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 3,1 Hz, 1H), 6,91 (t,J= 54,8 Hz, 1H).
[8908] Etapa 2: 2-(Difluorometil)tiazol-5-sulfinato de litio
[8910] A una disolución con agitación de 2-(difluorometil)tiazol (5,8 g, 43,0 mmol) en THF (50 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 21,0 mL, 52,5 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a -78 °C. A la disolución anterior se le añadió SO<2>burbujeando a -78 °C durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 16,5 g (en bruto) del compuesto del título como un sólido amarillo oscuro que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI: 198 (M-1).
[8912] Etapa 3: 2-(Difluorometil)tiazol-5-sulfonamida
[8914] A una disolución con agitación de 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfinato de litio (16,5 g, en bruto de la última etapa) en ACN (50 mL) se le añadió NCS (17,1 g, 128 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A la disolución anterior se le añadió NH<3>burbujeando a 0 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 2,87 g (15,2 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 213 (M-1). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,33 (t,J= 1,5 Hz, 1H), 6,87 (t,J= 54,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H).
[8916] Etapa 4: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamida
[8918] A una disolución con agitación de 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamida (2,87 g, 13,4 mmol) en THF (50 mL) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % p/p, 2,05 g, 51,2 mmol) en porciones a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de TBSCl (4,59 g, 30,6 mmol) en<t>HF (5 mL) con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con 50 ml de agua con hielo. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x<5 0>ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na<2>SO<4>anhidro. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con etil EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 2,48 g (56,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS-ESI: 327 (M-1).
[8920] Etapa 5: N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)t¡azol-5-sulfon¡midam¡da
[8922] A una disolución con agitación de PPh3Cl2 (2,43 g, 7,31 mmol) en CHCl3 (30 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió DIEA (2,40 g, 18,6 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. A la disolución anterior se le añadió N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamida (1,20 g, 3,66 mmol) en CHCl3 (5 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0 °C. Se burbujeó NH<3>(g) en la disolución de reacción durante 15 min a 0 °C. A continuación, la disolución se agitó durante 2 h más a TA. Los sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con agua (20 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 670 mg (56,0 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 328 (M+1).
[8924]
[8927] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(1.1-difluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[8929] Etapa 1: 4-Fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1H-p¡razol
[8931] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1H-pirazol (5,00 g, 58,1 mmol) en 3,4-dihidro-2H-pirano (9,77 g, 116 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una cantidad catalítica de TFA (260 mg, 2,32 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. Después, la reacción se extinguió con 200 mg de NaH (60% en peso) a 0 °C. La disolución resultante se diluyó con agua (100 mL). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 12,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón claro. MS-ESI: 171 (M+1).
[8933] Etapa 2: 4-Fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1H-p¡razol-5-sulf¡nato de litio
[8934] A una disolución con agitación de 4-fluoro-1-(oxan-2-il)pirazol (12,0 g, en bruto de la última etapa) en THF (250 mL) se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 20,0 mL, 50 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 40 min a -78 °C. A la disolución anterior se le añadió SO<2>(g) burbujeando a -78 °C durante 5 min. A continuación, se calentó la temperatura hasta TA. La disolución resultante se agitó durante 1 h adicionales a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 28,0 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un semi-sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 233 (M-1).
[8936] Etapa 3: N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)-1H-p¡razol-5-sulfonam¡da
[8938] A una disolución de 4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinato de litio (28,0 g, bruto de la última etapa) en ACN (200 mL) se le añadió NCS (19,9 g, 149 mmol) en ACN (50 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. A la mezcla de reacción anterior se le añadió tBuNH<2>(49,8 g, 683 mmol) gota a gota, con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío y se diluyó con 200 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 150 mL de EtOAc y se combinaron las fases orgánicas. El residuo después de la evaporación se purificó por TLC preparativa con EtOAc/PE (1:4). Esto dio como resultado 13,3 g (75,0 % en tres etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 304 (M-1). 1H<r>M<n>(400 MHz, CDCb) 57,42 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 5,90 (dd,J= 8,6, 2,9 Hz, 1H), 5 ,17 (s, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 1H), 2 ,21-2,02 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).
[8940] Etapa 4: N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonam¡da
[8942] A una disolución de N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (13,3 g, 43,6 mmol) en MeOH (220 mL) se le añadió HCl (conc., 20 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 9,7 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color verde amarillento. MS-ESI: 222 (M+1).
[8944] Etapa 5: 1-(2-Bromo-1,1-d¡fluoroetil)-N-(terc-but¡l)-4-fluoro-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
[8946] A una disolución de N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (9,70 g, 43,8 mmol) en THF (200 mL) se le añadió DBU (33,4 g, 219 mmol) a -20 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 min a -20 °C. A continuación, se burbujeó 2-bromo-1,1-difluoroeteno a esta mezcla de reacción a -20 °C durante 10 min. La disolución resultante se agitó durante 1 h a -20 °C. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con 150 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 * 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó mediante TLC preparativa con EtOAc/PE (1:2). Esto dio como resultado 8,5 g (53,7 % en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 364/366 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,80 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,58 (t,J= 12,1 Hz, 2H), 1,19 (s, 9H). NOESY: Ar-H a 8,80 (d,J= 4,5 Hz, 1 H) correlacionado con CH<2>a 4,58 (t,J= 12,1 Hz, 2H).
[8948] Esto también dio como resultado 2,0 g (13 ,4 %) del subproducto (E)-1-(2-bromo-1-fluorovinil)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida(599BP")como un sólido amarillo que eluyó después de 599". MS-ESI: 344/346 (M+1).
[8949] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,79 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 6,27 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 5,00 (s a, 1H), 1,36 (s, 9H).
[8951] Etapa 6: N-(terc-butil)-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida
[8953] A una disolución con agitación de 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-N-terc-butil-4-fluoropirazol-3-sulfonamida(8,0 g, 22,0 mmol) en EtOH (250 mL) en un reactor a presión de acero inoxidable bajo nitrógeno se le añadió Pd/C ( 10 % en peso, 3,50 g) y AcOH (0,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h bajo hidrógeno (10 atm), se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (EA/PE 1:1) para proporcionar 5,0 g del compuesto del título (79.7%) como un sólido amarillo claro. MS-ESI: 286 (M+1).
[8955] Etapa 7: 1-(1,1-D¡fluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonam¡da
[8957] Se añadió HCl (concentración: 50 mL) a N-terc-butil-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropirazol-3-sulfonamida (5,0 g, 17,5 mmol) en porciones, con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 3,90 g (97,3 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 230 (M+1).
[8959] En las Etapas 8-9 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto588"en el Producto intermedio253mostrado en el Esquema123para proporcionar el Producto intermedio255a partir del compuesto601".MS-ESI: 343 (M+1).
[8961] Tabla 63A.Los productos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos similares para convertir el compuesto355"al intermedio238que se muestra en el Esquema121a partir de reactivos apropiados.
[8962]
[8965]
[8968] 3-(3.4-DifluorofenilM-isocianato-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridina
[8970] A una disolución de 3-(3,4-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-amina (200 mg, 0,637 mmol) en THF (4 mL) bajo nitrógeno se le añadió TEA (129 mg, 1,28 mmol) y BTC (151 mg, 0,508 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 70 °C. Esto dio como resultado el compuesto del título en una disolución marrón que se usó para la siguiente etapa directamente.
[8972]
[8973]
[8975] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2.2.3.3.6.9.9.10.10-nonametil-4.8-dioxa-3.9-disilaundecan-6-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8976] Etapa 1: 2-(Tiazol-2-il)malonato de dietilo
[8977] A una disolución con agitación de 2-(tiazol-2-il)acetato de etilo (2,0 g, 11,7 mmol) en THF (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,0 g, 25,0 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se añadió carbonato de dietilo (23,0 g, 195 mmol) gota a gota a la disolución anterior. La disolución resultante se agitó durante 8 h a 65 °C. A continuación, la reacción se extinguió con 30 mL de agua y se extrajo con 3 x 50 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1/2). Esto dio como resultado 2,44 g (85,8 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 242 (M-1).
[8978] Etapa 2: 2-Metil-2-(tiazol-2-il)malonato de dietilo
[8979] A una disolución con agitación de 2-(tiazol-2-il)malonato de dietilo (2,0 g, 8,22 mmol) en THF (30 mL) se le añadió DBU (2,50 g, 16,4 mmol) a 0 °C. Luego se añadió MeI (4,67 g, 32,9 mmol) gota a gota a la disolución anterior. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Luego, la reacción se extinguió con 20 ml de agua/hielo y luego se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante TLC prep. con EtOAc/PE (1/2). Esto dio como resultado 1,3 g (61,5 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 258 (M+1).
[8980] Etapa 3: 2-Metil-2-(tiazol-2-il)propano-1.3-diol
[8981] A una disolución con agitación de 2-metil-2-(tiazol-2-il)malonato de dietilo (1,0 g, 3,89 mmol) en THF (30 mL) se le añadió DIBAL-H (1 M en hexano, 7,82 mL, 7,82 mmol) gota a gota a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante 24 h a TA. A continuación, se extinguió la reacción con 10 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante columna de fase inversa con ACN/agua (15/75). Esto dio como resultado 290 mg (43,1 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 174 (M+1).
[8982] Etapa 4: 2-(2.2.3.3.6.9.9.10.10-Nonametil-4.8-dioxa-3.9-disilundecan-6-il)tiazol
[8983] A una disolución con agitación de 2-metil-2-(tiazol-2-il)propano-1,3-diol (72,0 mg, 0,416 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, 66,6 mg, 1,66 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se añadió TBSCl (190 mg, 1,25 mmol) a la disolución anterior a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. A continuación, la reacción se extinguió con 10 mL de agua/hielo y se extrajo con 3x30 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 300 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite en bruto de color amarillo claro. MS-ESI: 402 (M+1).
[8984] En las Etapas 5-8 se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto485"en el producto intermedio203mostrado en el Esquema98para proporcionar el Producto intermedio258a partir del compuesto607".MS-ESI: 594 (M+1)
[8985] Esquema 128:
[8988]
[8991] N'-(ferc-Butildimetilsilil)-2-(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilpropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[8992] Etapa 1: 2-Metil-2-(tiazol-2-il)propanoato de etilo
[8994] A una disolución con agitación de 2-(tiazol-2-il)acetato de etilo (2,50 g, 14,6 mmol) en THF (30 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, 1,75 g, 43,8 mmol) en porciones a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilo (20,7 g, 146 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua con hielo (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (10:1). Esto dio como resultado 1,4 g (48,2 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 200 (M+1).
[8996] Etapa 2: 2-Metil-2-(tiazol-2-il)propan-1-ol
[8998] A una disolución con agitación de 2-metil-2-(tiazol-2-il)propanoato de etilo (1,30 g, 6,53 mmol) en THF (50 mL) se le añadió NaBH<4>(1,44 g, 39,1 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua con hielo (15 ml). La disolución resultante se extrajo con 3x50 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 600 mg (58,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 158 (M+1).
[8999] En lasEtapas 3-7se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto606"en el Producto intermedio258mostrado en el Esquema 127 para proporcionar el Producto intermedio259a partir del compuesto613".MS-ESI: 464 (M+1).
[9001]
[9002]
[9004] 2-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡hidro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-am¡na
[9005] Etapa 1: 3-Yodo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[9006] A una disolución con agitación de 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (2,50 g, 16,9 mmol) en TFA (100 mL) a 0 °C, se le añadió NIS (7,61 g, 33,8 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío y luego se diluyó con 250 mL de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x300 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (9:1). Esto dio como resultado 1,70 g (36,7 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 275 (M+1)
[9007] Etapa 2: 2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[9008] A una disolución con agitación de 3-yodo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,82 mmol) en DMF (10 mL) en un tubo sellado bajo nitrógeno se le añadió (1,10-fenantrolin)(trifluorometil)cobre(I) (2,27 g, 7,28 mmol). Se agitó la disolución resultante durante 16 h a 80 °C. Se separaron los sólidos por filtración. El filtrado se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna: Columna OBD XBridge Shield RP18, 30*150 mm, 5 um; Fase móvil A: agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1 % de NH<3>H<2>O), Fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 21 % de B al 35 % de B durante 10 min; 254 nm; Tr: 9,27 min. Esto dio como resultado 140 mg (35,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 217 (M+1)
[9010]
[9012] N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-c¡cloprop¡l-4-fluoro-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[9013] Etapa 1: N-(terc-butil)-1-ciclopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida
[9014] A una disolución con agitación de N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,0 g, 13,6 mmol) en DMF (100 mL) se le añadió ácido cidopropilborónico (3,51 g, 40,8 mmol) y Cu<2>O (1,93 g, 13,6 mmol) en porciones a TA. A la mezcla anterior se añadió piridina (3,22 g, 40,8 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 70 °C al aire. La disolución resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con EtOAc (50 mL). El lavado y el filtrado se diluyeron con agua (100 mL) y luego se extrajeron con EtOAc (3x100 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:6). Esto dio como resultado el compuesto del título (1,4 g, 39,5 % ) en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 262 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,14 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1 H), 3,86-3,76 (m, 1H), 1 ,15 (s, 9H), 1,09-0,96 (m, 4H). Ar-H a 8,14 (d,J= 4,7 Hz, 1H) tiene correlaciones con CH<2>de ciclopropilo a 1,09-0,96 (m, 4H) y CH a 3,86-3,76 (m, 1 H) en NOESY.
[9016] Etapa 2: 1-ciclopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida
[9018] A HCl (30 mL, conc.) se le añadió N-(terc-butil)-1-ciclopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,40 g, 5,36 mmol) en porciones a TA. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado el compuesto del título (1,1 g, en bruto) como un sólido marrón. MS-ESI: 206 (M+1).
[9019] En lasEtapas 3-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto588"en el Producto intermedio253mostrado en el Esquema 123 para proporcionar el Producto intermedio260a partir del compuesto619".MS-ESI: 319 (M+1).
[9021]
[9024] N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfonimidamida
[9026] Etapa 1: 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfinato de litio
[9028] A una disolución con agitación de 2-(trifluorometil)tiazol (500 mg, 3,27 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 3,3 mL, 8,17 mmol) gota a gota a -78 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a -78 °C. A la disolución anterior se le añadió SO<2>(g) burbujeando a -78 °C durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Esto dio como resultado 1,5 g (en bruto) del compuesto del título como un sólido amarillo que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI: 216 (M-1).
[9030] Etapa 2: 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfonamida
[9032] A una disolución con agitación de 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfinato de litio (1,5 g, en bruto de la última etapa) en ACN (10 mL) se le añadió NCS (4,38 g, 32,7 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A la disolución anterior se le añadió NH<3>(g) burbujeando a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. La mezcla se disolvió en EtOAc (200 mL) y luego se lavó con agua (2x50 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado 160 mg (21,1%en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 231 (M-1).
[9034] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,40 (s, 1H), 5,32 (s, 2H).
[9036] En lasEtapas 3-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto593"en el Producto intermedio254mostrado en el Esquema 124 para proporcionar el Producto intermedio261a partir del compuesto623".MS-ESI: 346 (M+1).
[9038] Esquema 132:
[9040]
[9043] N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9045] Etapa 1: (R)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[9047] A una disolución con agitación de N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (1,0 g, 4,52 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno se le añadió K<2>CO<3>(1,87 g, 13,56 mmol) y (R)-2-metiloxirano (524 mg, 9,04 mmol). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se extinguió con 25 ml de agua y se extrajo con 3x30 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:3). Esto dio como resultado 820 mg (65,0 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 280 (M+1).
[9049] Etapa 2: (R)-4-fluoro-1-(2-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-sulfonamida
[9051] A HCl concentrado con agitación (10 mL) se le añadió (R)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1 -(2-hidroxipropil) -1H-pirazol-3-sulfonamida (820 mg, 2,94 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA y luego se concentró a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc (100%). Esto dio como resultado 600 mg (91,5 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 224 (M+1).
[9052] 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,98 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 5,03 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 4,09-3,90 (m, 3H), 1,07 (d,J= 5,8 Hz, 3H). Ar-H a 7,98 (d,J= 4.7 Hz, 1 H) tiene correlación con CH<2>a 4,09-3,90 (m, 3H) en NOESY.
[9053] En lasEtapas 3-4se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto588"en el Producto intermedio253mostrado en el Esquema 123 para proporcionar el Producto intermedio262a partir del compuesto626".MS-ESI: 337 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,87 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,00 (s a, 1 H), 4,07-3,89 (m, 3H), 1,10 -1,02 (m, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
[9054]
[9057] N'-(terc-butildimetilsilil)-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9059] Etapa 1: 1-ciclopropil-3-nitro-1H-pirazol
[9061] A una disolución con agitación de 3-nitro-1H-pirazol (20,0 g, 177 mmol) y ácido cidopropilborónico (30,4 g, 353 mmol) en DCE (500 mL) se le añadió 2,2'-bipiridina (27,6 g, 177 mmol) gota a gota a t A. A la disolución anterior se le añadió Na2CO3 (18,8 g, 177 mmol) y Cu(OAc)<2>(32,1 g, 177 mmol) en porciones a TA. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 70 °C al aire. Se dejó que la mezcla enfriara hasta t A y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOAc (100 mL). El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con agua (500 ml), se extrajo con EtOAc (3x500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:10). Esto dio como resultado el compuesto del título (12,0 g, 44,3 % ) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DIVISOR) 5 8,13 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 3,96 (tt,J= 7,5, 3,9 Hz, 1 H), 1 ,21 -1 ,13 (m, 2H), 1,13 -1,03 (m, 2H). CH de ciclopropano a 3,96 (tt,J =7,5, 3,9 Hz, 1H) tiene correlación con Ar-H a 8,13 (d,J= 2,5 Hz,<1>H) en NOESY.
[9063] Etapa 2: 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
[9065] A una disolución con agitación de 1 -ciclopropil-3-nitro-1 H-pirazol (12,0 g, 78,4 mmol) en MeOH (50 mL) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 120 mg) en porciones a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 16 h a TA bajo hidrógeno con un balón de hidrógeno, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró a vacío. Esto dio como resultado el compuesto del título (8,68 g, 90 % ) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 124 (M+1).
[9067] Etapa 3: Cloruro de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonilo
[9069] A una disolución con agitación de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (1,0 g, 8,13 mmol) en ACN (10 mL) bajo nitrógeno se le añadió HBF<4>(40% en peso en agua, 2,68 g, 12,2 mmol) gota a gota a 0 °C. A la disolución anterior se le añadió nitrito de terc-butilo (1,26 g, 12,2 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Esta disolución se asignó como disolución A. A una disolución con agitación de CuCl (2,41 g, 24,4 mmol) en ACN (5 mL) se introdujo SO<2>(g) burbujeado durante 10 min a 0 °C, esta disolución se asignó como disolución B. A la disolución B se le añadió la disolución A gota a gota con agitación a 0 °C durante 5 min. La disolución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C, luego se dejó reaccionar, con agitación, durante 3 h adicionales a TA. La reacción se extinguió con agua/hielo (10 mL) y luego se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Esto dio como resultado el compuesto del título (1,5 g, en bruto) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[9071] Etapa 4: 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida
[9073] A un DCM con agitación (25 mL) se burbujeó NH<3>(g) durante 15 min a 0 °C, esto fue seguido por la adición de cloruro de 1 -ciclopropil-1 H-pirazol-3-sulfonilo (1,50 g, en bruto de la última etapa) en DCM (10 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA y luego se concentró a vacío. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). Esto dio como resultado el compuesto del título (250 mg, 16 ,4 % en dos etapas) como un sólido blanco. MS-ESI: 186 (M-1).
[9074] En lasEtapas 5-6se utilizaron procedimientos similares a los utilizados para convertir el compuesto588"en el Producto intermedio253mostrado en el Esquema 123 para proporcionar el Producto intermedio263a partir del compuesto631".MS-ESI: 301 (M+1).
[9076]
[9079] 2,3-Bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-amina
[9080] Etapa 1: 3-yodo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[9081] A una disolución con agitación de 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (2,0 g, 9,89 mmol) en TFA (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NIS (3,34 g, 14,8 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 50 mL de agua y luego se extrajo con 3 x 80 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de la columna de gel de sílice con EtOAc/PE (9:1). Esto dio como resultado 2 g (61,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 329 (M+1).
[9082] Etapa 2: 2,3-Bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina
[9083] A una disolución con agitación de 3-yodo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (450 mg, 1,37 mmol) en DMF (5 mL) en un tubo sellado bajo nitrógeno se le añadió (1,10-fenantrolina) (trifluorometil)cobre(I) (1,72 g, 5,48 mmol). Se agitó la disolución resultante durante 16 h a 45 °C. Se separaron los sólidos por filtración. El filtrado se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna: Columna OBD XBridge Shield RP18, 30 x 150 mm, 5 um; Fase móvil A: Agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>.H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 20 % de B al 35 % de B durante 10 min; UV 254 nm; Tr: 9,14 min. Esto dio como resultado 150 mg (40,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. MS-ESI: 271 (M+1).
[9085]
[9086]
[9088] (2.3-Bis(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-4-il)carbamato
[9089] A una disolución con agitación de 2,3-bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-amina (125 mg, 0,46 mmol) en THF (15 mL) bajo nitrógeno se le añadió NaH (60% en peso, 56 mg, 1,39 mmol) en porciones a 0 °C. A esto se le añadió DMAP (28 mg, 0,23 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a 35 °C. A la disolución anterior se le añadió carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetilo (1,96 g, 9,25 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 días a 35 °C. A continuación, la reacción se extinguió con 30 mL de agua/hielo. La disolución resultante se extrajo con 3x40 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se eluyó de una columna de gel de sílice con EtOAc/PE (1:9). Esto dio como resultado 13 mg (6,2 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 445/447/449 (M+1).
[9090] Ejemplo 1 (Compuesto 165)
[9092]
[9095] N'-((5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (Esquema 1)
[9096] Ejemplos 2 y 3 (Compuestos 165a y 165b)
[9098]
[9100] Ejemplos 2 y 3 (estereoquímica asignada arbitrariamente)
[9101] (R)-_____ y_____ (S)-_____ N'-((5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
[9102]
[9104] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-N'-((5-fluoro-2,4-d¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(2-h¡drox¡l-propan-2-il)tiazol-2-sulfon¡m¡dam¡da
[9105] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-M)tiazol-2-sulfonimidamida (206 mg, 0,61 mmol) en THF (10 mL). A la disolución anterior se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 73,6 mg, 1,84 mmol). La disolución resultante se agitó durante 10 min a t A. Luego se añadió una disolución de (5-fluoro-2,4-diisopropilpi ridi n-3-il)carbamato de fenilo (194 mg, 0,61 mmol) en THF (10 mL) a la disolución anterior. Se dejó que la disolución resultante se reaccionara, con agitación, durante 2 horas más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 10 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 5x20 ml de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron. Esto dio como resultado 360 mg el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 558 (M+1).
[9106] Etapa 2: N'-((5-fluoro-2,4-d¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(2-h¡droxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡dam¡daEn un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((5-fluoro-2,4-diisopropil-piridin-3-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (360 mg, en bruto) en THF (5 mL) y HF piridina (0,10 mL). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge BEH130 Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mM NH4HCO3) y ACN (gradiente del 30 % al 60% durante 7 min); detector, 254/210 nm. Esto dio como resultado 70 mg delEjemplo 1en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 444 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (s a, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d,J=6,9 Hz, 6H), 1,08 (d,J =6,8 Hz, 6H).
[9107] Etapa 3: Resolución quiral
[9108] El producto (100 mg, Ejemplo 1) se separó con la siguiente condición: Columna: CHIRALPAK ID, 2*25 cm (5 um); Fase Móvil A: HPLC grado Hex (FA al 0 ,1% ), Fase B: EtOH de grado HPLC; Caudal: 20 ml/min; gradiente: 15 % B a 15 % B en 18 min; 220/254nm; Tr1: 9,555 min; Rt2: 14,358 min. Esto dio como resultado 24,6 mg (97,9% de ee, 49,2%) delEjemplo 2(elución rápida) como un sólido blanco y 22,8 mg (98,9% de ee, 45,6%) delEjemplo 3como un sólido blanco. La estereoquímica absoluta no estaba confirmada.
[9109] Ejemplo 2:MS-ESI: 444 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (s a, 3H), 5,82 (s, 1 H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d,J=6,9 Hz, 6H), 1,08 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
[9110] Ejemplo 3:MS-ESI: 444 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (s a, 3H), 5,82 (s, 1 H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d,J=6,9 Hz, 6H), 1,08 (d,J= 6,8 Hz, 6H).
[9111] Tabla 15.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l1l E m1r ir l m ri l r i
[9114]
[9115]
[9118] Ejemplo 7 (Compuesto 164)
[9120]
[9123] N'-((5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema 1A)
[9126]
[9129] Etapa 1: (N-((5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
[9131] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmosfera inerte de nitrógeno, se coloco (amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneilideno)carbamato de terc-butilo (327 mg, 1,02 mmol) en THF (10 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 122 mg, 3,05 mmol). La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. Luego se añadió una disolución de N-[5-fluoro-2,4-bis(propan-2-il)piridin-3-il]carbamato de fenilo (322 mg, 1,02 mmol) en THF (10 mL). Se dejó que la disolución resultante se reaccionara, con agitación, durante 2 horas más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 3 ml de agua. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 500 mg en bruto del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 544 (M+1).
[9133] Etapa 2: N'-((5-fluoro-2.4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamidaEn un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó (N-((5-fluoro-2,4-dMsopropilpiridin-3-M)-carba-moM)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (500 mg en bruto) en HCl(4 M)/dioxano (20 mL). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN (gradiente del 5 % al 41 % en 6 min); detector, 254/210 nm. Esto dio como resultado 90 mg delEjemplo 7en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 444 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,60 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,86 (s, 2H), 6,26 (s, 1 H), 3,29-3,05 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1 ,20­ 0,99 (m, 12H).
[9135] Tabla 16.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m1Ar ir l m ri l r i
[9137]
[9140] Ejemplo 9 (Compuesto 159)
[9142]
[9145] N'-((1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-il)-1-fen¡l-1H-p¡razol-3-sulfonimidamida (esquema 2)
[9148]
[9151] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexah¡drodic¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9153] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-sulfonoimidamida (160 mg, 0,41 mmol) en THF (10 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 48,7 mg, 1,22 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. Luego se añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (142 mg, 0,41 mmol) a la disolución de reacción. Se dejó que la disolución resultante reaccionara con agitación durante 2 h adicionales mientras la temperatura se mantenía a 40 °C en un baño de aceite. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de 10 ml de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 5 * 20 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC con DCM/MeOH = 10:1. Esto dio como resultado 230 mg (95,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 595 (M+1).
[9155] Etapa 2: N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9156] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (230 mg, 0,39 mmol) en THF (8 mL). A la disolución anterior se le añadió HF-piridina (0,1 mL) gota a gota. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH 3H2O) y ACN (gradiente del 10 % al 54 % durante 6 min); detector, UV, 210/254 nm. Esto dio como resultado 102 mg (53,8 % ) delEjemplo 9en forma de un sólido blanquecino.MS-ESI:481 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,74 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,52 (s, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 2,79 (t,J =7,6 Hz, 4H), 2,71 (t,J =7,5 Hz, 4H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).
[9158] Tabla 17.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m2r ir l m ri l r i
[9160]
[9161]
[9162]
[9163]
[9166] Ejemplo 28 (Compuesto 118)
[9168]
[9171] N'-((1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-4-(2-h¡drox¡etil)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)tiazol-5-sulfon¡m¡dam¡da (esquema 2A)
[9173]
[9176] Etapa 1: N-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-4-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-2-(2-h¡droxipropan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[9178] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se coloco N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-((terc-butildimetil-silil)oxi)etil)-2-(2-hidroxipropan-2-N)tiazol-5-sulfonimidamida (200 mg, 0,41 mmol) en THF (15 mL). A la disolución anterior se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%en peso, 32,8 mg, 0,82 mmol), luego se añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (142 mg, 0,41 mmol) a la disolución de reacción. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 x 15 mL de EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 210 mg (75 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 694 (M+1).
[9179] Etapa 2: N ,-((1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamoil)-4-(2-h¡drox¡et¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfon¡midam¡da
[9181] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsMil)-4-(2-((terc-butildimetil-siMl)oxi)etil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta [b,e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (200 mg, 0,29 mmol) en HCl en dioxano (10 mL, 4 M). La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil: agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y (gradiente de ACN del 4 % al 28 % en 5 min); detector, UV 254/220nm. Esto dio como resultado 90 mg (67 % ) delEjemplo 28en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 466 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,73 (s, 1H), 7,76 (s a, 2H), 6,19 (s, 1 H), 4,90-4,70 (s a, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,90-2,60 (m,<8>H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,48 (d, J = 6,0 Hz,<6>H).
[9183] Tabla 18.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l2l E m2Ar ir l m ri l r i
[9186]
[9189] Ejemplo 34 (Compuesto 107)
[9190]
[9193] N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida (esquema 2B)
[9195]
[9197] Etapa 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida
[9199] N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonoimidamida (250 mg, 0,72 mmol) en THF (10 mL). A la disolución anterior se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%en peso, 57,2 mg, 1,43 mmol). La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. A continuación, se añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (251 mg, 0,72 mmol) a la disolución de reacción. Se dejó que la disolución resultante se reaccionara, con agitación, durante 16 h más a 30 °C. Posteriormente, la reacción se extinguió añadiendo 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 270 mg (68,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.<m>S-ESI: 549 (M+1).
[9201] Etapa 2: N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-M)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida
[9203] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-(terc-butildi metilsilil)-N'-(( 1 ,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamida (270 mg, 0,49 mmol) en CH<3>OH (10 mL). A la disolución anterior se le añadió gel de sílice (5,0 g). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (8:1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, Sunfire Prep C 18 OBD, 10 um, 19*250 mm; fase móvil, agua (FA al 0,1 % ) y ACN (gradiente del 10 % al 40 % durante 7 min); detector, UV. Esto dio como resultado 100 mg (46,78 % ) delEjemplo 34en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 435 (M+1).
[9204] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 8,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (s a, 2H), 7,48 (s, 1H), 5,11 (s a, 1H), 2,81-2,74 (m, 4H), 2,73-2,71 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,44 (s, 6H).
[9206] Tabla 19.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l4l E m2Br ir l m ri l r i
[9208]
[9209]
[9210]
[9212] Ejemplo 49 (Compuesto 183)
[9213]
[9214] N'-((3-fluoro-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (esquema 3)
[9217]
[9220] Etapa 1: 2-(2-Hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9221] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonoimidamida (2,0 g, 5,96 mmol) en dioxano (50 mL) y HCl ac. (10 mL, 12 M). La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró. Esto dio como resultado 2,0 g del compuesto del título en bruto como un sólido blanco. MS-ESI: 222 (M+1).
[9222] Etapa 2: N'-((3-fluoro-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxil-propan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9223] En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se colocó una disolución de (3-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (66 mg, 0,18 mmol) en THF (2,0 mL). A esto le siguió la adición de NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 14,4 mg, 0,36 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a Ta . A esto se le añadió 2-(2-hidroxipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonoimidamida (40 mg, 0,18 mmol). La disolución resultante se agitó durante la noche a 45 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 0,5 ml de agua. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, Sunfire Prep C 18 OBD, 10 um, 19*250 mm; fase móvil, agua (FA al 0,05 % ) y ACN (gradiente del 5%al 30%durante 7 min); detector, UV. Esto dio como resultado 5,4 mg (6,8 % ) delEjemplo 49en forma de un sólido de color blanco. m S-ESI: 440 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 9,04 (s, 1 H), 8,10 (s, 1H), 5,99-5,60 (m, 1H), 3,00-2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,51 (s, 6H).
[9224] Tabla 20.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l4l E m r ir l m ri l r i
[9227]
[9229] Ejemplo 51 (Compuesto 120)
[9231]
[9233] 4-((Dimetilamino)metil)-N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-N-metilbencenosulfonimidamida (esquema 3A)
[9234]
[9237] Etapa 1: 4-((D¡met¡lam¡no)met¡l)-N-met¡lbencenosulfon¡m¡dam¡da
[9238] En un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadió N-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-N'-metilbencenosulfonimidamida (600 mg, 1,76 mmol) en DCM (3,0 mL) a temperatura ambiente. A esta disolución con agitación se le añadió TFA (3 mL, 40 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El producto en bruto (500 mg) se purificó mediante HPLC preparativo con las siguientes condiciones (columna: XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm, 5 um; Fase móvil A: agua (10 mM, NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 5 % de B al 45 % de B en 8 min; 254/210 nm; tR: 6,13 min) para obtener el compuesto del título (250 mg, 62,6 % ) como un sólido blanco. MS-ESI: 228 (M+1).
[9239] Etapa 2: 4-((D¡met¡lam¡no)met¡l)-N,-((1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-il)carbamo¡l)-N-metilbencenosulfonimidamida
[9240] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 4-((dimetilamino)metil)-N'-metilbencenosulfonimidamida (180 mg, 0,79 mmol) en THF (10 mL) a 0°C. A una disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 63,2 mg, 1,58 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (277 mg, 0,79 mmol) en THF (3 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales a TA. La reacción se extinguió mediante la adición de agua/hielo (0,5 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativo con las siguientes condiciones (columna: XBridge Prep OBD C18 30x150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (10 mM NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: ACN (gradiente del 5 % al 50 % durante 7 min), Caudal: 60 mL/min; detector UV de 254/210 nm; Tr 6,37 min) para proporcionar elEjemplo 51como un sólido blanco (80 mg, 23%). MS-ESI: 428(M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,73 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2 ,17 (s, 6H), 2,00-1,80 (m, 4H).
[9241] Ejemplo 52 (Compuesto 162)
[9243]
[9245] 2-(2-h¡drox¡propan-2-¡n-N'-((3-met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b.e]p¡r¡d¡n-8-¡ncarbamoilH¡azol-5-sulfonimidamida (esquema 4)
[9248]
[9250] Etapa 1: (2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]-piridin-8-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
[9251] En un matraz de fondo redondo de 1 L purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una disolución de (amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneilideno)carbamato de terc-butilo (12,8 g, 40 mmol) en THF (300 mL). A continuación, se añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 2,66 g, 66,4 mmol) en varios lotes a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A esto se le añadió una disolución de N-(3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (7,5 g, 27 mmol) en DMF (50 mL) gota a gota, con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de 10 mL de H<2>O. La disolución resultante se extrajo con 2x300 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con 3 x 200 mL de H<2>O, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 3,5 g (24,6 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 536 (M+1).
[9252] Etapa 2: 2-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)-carbamoil)tiazol-5-sulfonimidamida
[9253] En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se colocó una disolución de (2-(2-hidroxipropan-2-il)-N-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (3,5 g, 6,53 mmol) en dioxano (210 mL). A continuación, se añadió HCl (52,5 mL, 12 M) gota a gota, con agitación a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El pH de la disolución se ajustó a 7-8 con Na2CO3 (1,6 M). La disolución resultante se extrajo con 4x500 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvil, agua (10 mM NH<4>HCO<3>) y ACN (gradiente del 4 % al 22 % durante 6 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 2 g (71 % ) delEjemplo 52en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 436 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,89 (s a, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,83-2,79 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,72-2,61 (m, 4H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 7H), 1 ,21 -1 ,19 (d,J =8,0 Hz, 3H).
[9254] Ejemplo 53 (Compuesto 104)
[9256]
[9258] 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-¡l)carbamo¡l)t¡azol-2-sulfon¡m¡dam¡da (esquema 4A)
[9261]
[9263] Etapa 1: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonimidamida
[9264] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-(3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (150 mg, 0,43 mmol) en DMF (15 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 56,1 mg, 1,29 mmol). Esto fue seguido por la adición de la disolución de N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-2-sulfonimidamida (120 mg, 0,43 mmol) en DMF (5,0 mL). La disolución resultante se agitó durante 16 h a 30 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 15 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x30 mL de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Esto dio como resultado 180 mg (74,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 564 (M+1).
[9265] 2: 4-(2-Hidroxipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonimidamida
[9266] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonimidamida (180 mg, 0,32 mmol) en THF (15 mL), a la disolución con agitación se le añadió TBAF (250 mg, 0,96 mmol). La disolución resultante se agitó durante 5 h a TA. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, SunFire Prep C 18 OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvil, agua (0 ,1% fA) y ACN (gradiente del 12 % al 22 % durante 10 min); detector, UV 254 nm. Esto dio como resultado 40 mg (27,87 % ) del Ejemplo 53 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 450 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,91-3,04 (m, 1H), 2,85­ 2,80 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2 ,25-2 ,15 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,58(s, 6H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,20(d, J = 7,8Hz, 3H)
[9268] Tabla 21.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m4Ar ir l m ri l r i
[9270]
[9273] Ejemplo 55 (Compuesto 158)
[9275]
[9278] N'-((1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-sulfonimidamida (esquema 5)
[9280]
[9283] En un matraz de fondo redondo de 50 mL purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-(1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (246 mg, 0,92 mmol) en DMF (5 mL). A la disolución anterior se le añadió 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (200 mg, 0,92 mmol) y NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 73,6 mg, 1,84 mmol). La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se extinguió con 3 mL de H<2>O y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, xBridge Prep C 18 OBD, 19*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0 ,1 % de NH<3>.H<2>O) y ACN (gradiente del 5 % al 38 % en 6 min); detector, UV 210/254 nm. Esto dio como resultado 8,2 mg (2,14 % ) del Ejemplo 55 en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 419 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8,70 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).
[9285] Tabla 22.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo55y el Esquema5a partir de los materiales de partida adecuados.
[9286]
[9287]
[9289] Ejemplo 68 (Compuesto 115)
[9290]
[9292] N'-((2-fluoro-3.5-diisopropilpiridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (esquema 6)
[9293]
[9295] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-N'-((2-fluoro-3,5-d¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-2-(2-hidrox¡propan-2-¡l)tiazol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[9297] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó 2-fluoro-4-isocianato-3,5-diisopropilpiridina (240 mg, 1,22 mmol) en THF (10 mL), a la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%en peso, 59 mg, 2,45 mmol) y N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il) tiazol-5-sulfonimidamida (410 mg, 1,22 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 2x20 mL de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. Esto dio como resultado 400 mg (59 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 558 (M+1).
[9299] Etapa 2: N'-((2-fluoro-3,5-d¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)carbamoil)-2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5- sulfonimidamida
[9300] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se colocó N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2-fluoro-3,5-diisopropil-piridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (400 mg, 0,72 mmol) en THF (10 mL) y HF-piridina (31 mg, 1,08 mmol, 70 % en peso). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM ) y ACN (gradiente del 5 % al 35 % durante 6 min); detector, UV 220/254 nm. Esto dio como resultado 200 mg (63 % ) delEjemplo 68en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 443 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDaOD-d4) 5 8,14 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,30-3,00 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,50 -1,10 (m, 12H).
[9302] Ejemplo 69 (Compuesto 106)
[9304]
[9307] 3-Fluoro-N'-((5-fluoro-2.4-d¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)carbamo¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)tiofen-2-sulfonimidamida (esquema 7)
[9309]
[9312] En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se colocó 5-fluoro-3-isocianato-2,4-diisopropilpiridina (120 mg, 0,50 mmol) en THF (15 mL). A la disolución con agitación se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60 % en peso, 60,4 mg, 1,51 mmol). La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. Luego se añadió 3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il) tiofen-2-sulfonimidamida (150 mg, en bruto). Se dejó que la disolución resultante se reaccionara, con agitación, durante 1 hora más a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 5x30 mL de EtOAc y el extracto combinado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna, XBridge Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN (gradiente del 5 % al 50 % durante 6 min); detector, UV (254/210 nm). Esto dio como resultado 75 mg (32 % ) delEjemplo 69en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 461 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (s a, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,38-3,17 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,22 (d,J=7,1 Hz, 6H), 1,10 (d,J =6,7 Hz, 6H).
[9313] Tabla 23.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l69l E m7rir l m ril ri
[9314]
[9315]
[9317] Tabla 24.Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. Para mezclas que contienen dos centros quirales y si se utilizan dos columnas para separar los cuatro diastereómeros, los isómeros individuales se enumeran en el orden de columna 1 más rápida/columna 2 más rápida; columna 1 más rápida/columna 2 más lenta; columna 1 más lenta/columna 2 más rá ida; se uido de la columna 1 más lenta/columna 2 más lenta.
[9318]
[9319]
[9320]
[9321]
[9322]
[9323]
[9324]
[9325]
[9326]
[9327]
[9328]
[9329]
[9330]
[9331]
[9332]
[9333]
[9334]
[9335]
[9336]
[9337]
[9338]
[9339]
[9340]
[9343] El análisis cristalográfico de rayos X de cristal único se realizó en elcompuesto162bb (Ejemplo 107 que se muestra en la Tabla 23 anterior). La FIG 1 muestra modelos de bola y palo de la unidad asimétrica que contiene dos moléculas cristalográficamente independientes del compuesto162bb,con los átomos de hidrógeno omitidos para mayor claridad. La tabla M a continuación muestra las coordenadas atómicas fraccionarias del compuesto162bb.Los datos de la estructura cristalina de rayos Xdelcompuesto 162bb muestran la configuración (R) en los estereocentros de azufre y carbono.
[9345] Tabla 25.
[9348]
[9349]
[9350]
[9352] Ejemplo 233 (Compuesto 652)
[9354]
[9356] N'-((3.3-d¡met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-5-(h¡drox¡metil)-1-¡soprop¡l-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema I)
[9357] Ejemplos 234 (Compuesto 652b) y 235 (Compuesto 652a)
[9359]
[9361] (R)- y (S)-N'-((3.3-d¡met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentarb.elp¡r¡d¡n-8-¡l)carbamoil)-5-(h¡drox¡met¡l)-1-¡sopropil-1H-p¡razol-3-sulfon¡m¡dam¡da
[9362]
[9364] Ejemplo 234 Ejemplo 23S
[9365] (asignaciones de estereoquímica provisionales)
[9367] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-N'-((3,3-d¡met¡M,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9369] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsiMl)oxi)metil)-1 -isopropil-1 H-pi razol-3-sulfonimidamida (1,0 g, 2,2 mmol) en THF (50 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió t-BuOK (493 mg, 4,4 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 15 min a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7- hexahidrodicid openta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (830 mg, 2,2 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución resultante se extinguió con agua (5 mL). La mezcla se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (20:1). Esto dio como resultado 400 g (27 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 675 (M+1).
[9371] Etapa 2: N'-((3,3-dimetiM,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-5-(hidroximetil)-1-isopropiMH-pirazol-3-sulfonimidamida
[9373] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N’-((3,3-dimetil-1 ,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-1-isopropil-1 H-pirazol-3-sulfonimidamida (400 mg, 0,59 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió HF-piridina (70 % en peso, 50 mg, 1,77 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD 19 * 150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 9 % de B a 36 % de B durante 7 min; UV 254/210 nm; Tr: 7 ,13 min. Esto dio como resultado 200 mg (75,6 % ) delEjemplo 233en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 447 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 6,70 (s, 1H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,95 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,86-2,76 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,96 (t,J =7,2 Hz, 2H), 1,52 (d,J =6,6 Hz, 3H), 1,51 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).
[9375] Etapa 3: Resolución quiral
[9377] ElEjemplo 233(200 mg) se resolvió mediante HPLC preparativo-quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AS, 2*25 cm (5 um); Fase móvil A: CO<2>, fase móvil B: EtOH (2 mM NHa'MeOH); Caudal: 40 ml/min; gradiente: 20 % de B; 220 nm;<t>R1:4,54; TR2:6,29; Volumen de inyección: 2,5 ml; Número de Series: 10. Esto dio como resultado 81 mg delEjemplo 234seguido de 75 mg delEjemplo 235, ambos en forma de sólidos de color blanco.
[9379] Ejemplo 234:MS-ESI: 447 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 6,70 (s, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2.95 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,84-2,73 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,96 (t,J= 7,3 Hz, 2H), 1,52 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,51 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).
[9381] Ejemplo 235:MS-ESI: 447 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 6,70 (s, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2.95 (t,J =7,6 Hz, 2H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (t,J =7,3 Hz, 2H), 1,52 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,51 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).
[9382] Ejemplo 236 (Compuesto 695)
[9384]
[9387] N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida (Esquema II)
[9390]
[9393] Etapa 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida
[9395] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida (150 mg, 0,43 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, dispersión en aceite mineral, 34,4 mg, 0,86 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. Luego, se añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (150 mg, 0,43 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C a la mezcla. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 1,0 ml de agua. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 230 mg (97,4 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. M<s>-ESI: 549 (M+1).
[9397] Etapa 2: N'-((1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il) -3-metiltiofen-2-sulfonimidamida
[9399] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida (230 mg, 0,42 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió TBAF (110 mg, 0,42 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 um; fase móvil, agua (10 mM NH<4>HCO<3>) y ACN (del 20 % al 60 % en 7 min); 254/210 nm; TA: 6,13 min. Esto dio como resultado 100 mg (55 % ) delEjemplo 236en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 435 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,67 (s, 1H), 7,56 (a, s, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,82-2,68 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H)
[9401] Tabla 33.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elE m l 2l E mIIr ir l m ri l r i r i
[9403]
[9404]
[9405]
[9406]
[9408] Ejemplo 250 (Compuesto 665)
[9410]
[9412] N'-((3.3-dimetil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema III)
[9415]
[9417] Etapa 1: 4-(Bromometil)-N'-((3.3-dimetil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9418] A una disolución con agitación de N-((3,3-dimetiM,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-4-(hidroximetil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (800 mg, 1,68 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió tribromuro de fósforo (676 mg, 2,52 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a TA. La disolución se vertió lentamente en agua/hielo (20 mL). La disolución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 540 g (60 % ) del compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 542/544 (M+1).
[9419] Etapa 2: N'-((3.3-dimetil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2- hidroxipropan-2-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-5-sulfonimidamida
[9420] A una disolución con agitación de 4-(bromometil)-N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridina -8-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il) tiazol-5-sulfonimidamida (500 mg, 0,92 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió metanamina en THF (2 M, 2,31 mL, 4,62 mmol) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 50 °C. La reacción se extinguió con agua (10 mL). La disolución resultante se extrajo con 3x50 mL de acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron y se secaron con Na2SO4 anhidro. Luego se concentró la fase orgánica a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con EtOAc/PE (1:1). El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 x<1 5 0>mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: del 10%de B al 24%de B durante 7 min; 254/210 nm; Tr: 6,52 min. Esto dio como resultado 200 mg (44 % ) delEjemplo 250en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 493 (M+1).
[9422] Ejemplo 251 (Compuesto 693)
[9424]
[9427] N'-((1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-il)carbamo¡l)-2-(2-metox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonimidamida (Esquema IV)
[9429]
[9431] Etapa 1: (N-((1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamoil)-2-(2-metox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
[9433] A una disolución con agitación de carbamato de (amino(2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneilideno)terc-butilo (500 mg, 1,49 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (60 % en peso, dispersión en aceite mineral, 71,5 mg, 1,79 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió (1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (521 mg, 1,49 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a la disolución a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 400 mg (50 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 536 (M+1).
[9435] Etapa 2: N'-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9437] Una disolución con agitación de (N-((1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b, e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(2-metoxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,56 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 20 mL) se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep siguiendo las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C 18 30*150 mm 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: del 10 % de B al 20 % de B durante 9,5 min; 254/210 nm; Tr: 7,32. Esto dio como resultado 130 mg (54 % ) delEjemplo 251en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 436 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,87 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s a, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,87-2,78 (m, 4H), 2,73-2,68 (m, 4H), 1,98-1,93 (m, 4H), 1,56 (s, 6H).
[9439] Ejemplo 252 (Compuesto 645)
[9441]
[9442] 3-Fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((2-isopropil-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida (Esquema V)
[9444]
[9447] Etapa 1: N-(ferc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((2-isopropil-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida
[9449] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida (300 mg, 0,85 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, dispersión en aceite mineral, 102 mg, 2,56 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 15 min a TA. Se añadió (2-isopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]-piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (310 mg, 0,85 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a la disolución. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se extinguió con agua (2,0 mL). La disolución resultante se concentró a vacío para obtener 580 mg del compuesto del título como un sólido bruto blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI: 569 (M+1).
[9451] Etapa 2: 3-Fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((2-isopropil-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida
[9453] El producto en bruto (580 mg) de N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)-N'-((2-isopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida se aplicó en una TLC y usando DCM/MeOH=10:1 para mantener Rf = 0,3~0,6, luego se dejó el producto en TLC durante la noche a<t>A. El grupo TBS se eliminó por TLC para dar el producto final que luego se eluyó de TLC con DCM/MeOH= 10:1. El producto final se purificó adicionalmente mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm, 10 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM),fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 22 % de B a 23 % de B durante 15 min; UV 210/254 nm; Tr: 16,03 min. Esto dio como resultado 130 mg (34 % ) delEjemplo 252en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 455 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,58 (s, 1 H), 7,80 (a, s, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1 ,15 (d,J= 6,7 Hz,<6>H).
[9455] Tabla 34.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l2 2l E m r ir l m ri l r i r i
[9457]
[9458]
[9459]
[9462] 661
[9465] 662
[9466]
[9468] Ejemplo 282 (Compuesto 619)
[9469]
[9471] N'-((2-(hidroximetil)-3-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpirídin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-MHiazol-5-sulfonimidamida (Esquema VI)
[9472]
[9475] Etapa 1: 4-(3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)am¡no)(2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-¡l)(oxo)-A6-sulfane¡liden)ure¡do)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-carboxilato de sodio
[9477] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (270 mg, 0,76 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH (60 % en peso, dispersión en aceite mineral, 91,2 mg, 2,28 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 5 min a TA. A la disolución anterior se le añadió 3-metil-4-(((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil) amino)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-carboxilato de etilo (300 mg, 0,76 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Luego, la disolución resultante se extinguió mediante la adición de 2 mL de agua. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. Esto dio como resultado 440 mg (en bruto) del compuesto del título como un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-ESI: 576 (M+1).
[9479] Etapa 2: Ácido 4-(3-(amino (2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)ureido)-3-metil-6,7-dih¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡din-2-carboxíl¡co
[9481] A una disolución con agitación de 4-(3-(((terc-butildimetilsilil)amino)(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)ureido)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-carboxilato de sodio (440 mg, en bruto) en dioxano (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió HCl (2 ml) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 30 min a TA. La disolución resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 174 mg (52 % , en dos etapas) del compuesto del título como un sólido blanquecino.<m>S-ESI: 440 (M+1).
[9483] Etapa 3: N'-((2-(hidroximetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9485] A una disolución con agitación de ácido 4-(3-(amino(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-N)(oxo)-A6-sulfaneiliden)ureido)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió BH<3>/THF (1M, 1,0 mL, 1,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. La disolución se extinguió con MeOH (5 mL) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con la siguiente condición: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: 5 % de B a 17 % de B durante 7 min; UV 254/210 nm; Tr: 6,63. Esto dio como resultado 100 mg (71 % ) delEjemplo 282en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 426 (M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 57,82 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
[9487] Ejemplo 283 (Compuesto 618)
[9489]
[9490] N'-((3-ciclopropil-2-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (Esquema Vil)
[9492]
[9495] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (1,0 g, 2,98 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL, se le añadió HF/piridina (70 % en peso , 255 mg, 8,94 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (20:1). Esto dio como resultado 630 g (95,5 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 222 (M+1).
[9497] Etapa 2: N'-((3-ciclopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida
[9499] A una disolución con agitación de 5-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (500 mg, 2,26 mmol) en THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió DBU (687 mg, 4,52 mmol) a temperatura ambiente. Luego se añadió (3-ciclopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (818 mg, 2,26 mmol) en THF (5 mL) a la disolución con agitación a TA. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA, se extinguió mediante la adición de agua (2,0 mL) y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XSelect CSH Prep C 18 OBD, 19 x 250 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH3.H2O) y ACN (del 10 % al 22 % durante 7 min); 254/210 nm; Tr: 5,88 min. Esto dio como resultado 310 mg (32 % ) delEjemplo 283en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 436(M+1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 5 7,68 (s, 1H), 2,89-2,86 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,62-1,50 (m, 1H) 1,02-1,00 (m, 2H), 0,42-0,40 (m, 2H).
[9501] Tabla 35.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elE emplo 283el Es uemaVila artir de los materiales de artida a ro iados.
[9504]
[9507] Tabla 36.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l28l E m2Ar ir l m ri l r i
[9510]
[9511]
[9513] Tabla 37.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m2rir l m ril ri
[9514]
[9515]
[9516]
[9517]
[9518]
[9519]
[9520]
[9521]
[9522]
[9523]
[9525] Tabla 38.Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quirales de ejemplos de mezclas racémicas y diastereoméricas descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9527]
[9528]
[9529]
[9530]
[9531]
[9532]
[9533]
[9534]
[9535]
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[9540]
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[9542]
[9543]
[9544]
[9545]
[9546]
[9547]
[9548]
[9549]
[9550]
[9551]
[9552]
[9553]
[9555] Tabla 39.Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el diastereómero o isómero de elución más rápida siempre se enumera primero en la tabla, seguido por el segundo enantiómero de elución más rápida de la mezcla, y así sucesivamente. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereo uímica asi nada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9557]
[9558]
[9559]
[9560]
[9561]
[9562]
[9563]
[9564]
[9567] Ejemplo 544 (Compuesto 734)
[9569]
[9572] N'-((3.3-d¡met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopentafb.e1p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamoil)-2-(1.2.3-tr¡h¡drox¡propan-2-MHiazol-5-sulfonimidamida (Esquema VIII)
[9574]
[9576] Etapa 1: N'-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-N-((3,3-d¡met¡l-1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡din-8-¡l)carbamo¡l)-2-(5-h¡drox¡l-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-5-¡l)tiazol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[9578] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsMil)-2-(5-hidroxM-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)tiazol -5 ­ sulfonimidamida (50 mg, 0,12 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 24 mg, 0,61 mmol) a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. A la disolución se le añadió (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-<8>-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (46 mg, 0,12 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 35 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de 10 mL de agua/hielo a 0 °C y se extrajo con 3x15 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 15 ml) y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC Prep. (PE/EtOAc = 3:1). Esto dio como resultado 60 g (77 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 636 (M+<1>).
[9580] Etapa 2: N'-((3,3-d¡met¡l-1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-il)carbamo¡l)-2-(1,2,3-trihidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9582] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsilil)-N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)carbamoil)-2-(5-hidroxil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamida (60 mg, 0,094 mmol) en t Hf (5 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL se le añadió HCl en 1 ,4-dioxano (4 M, 1,25 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C18, 30 * 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: 5 % de B a 25 % de B durante 7 min; UV 254/210 nm; Tr: 4,95 min. Esto dio como resultado 17,1 mg (38 % ) delEjemplo 544en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 482 (M+1).1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 58,22 (s, 1H), 3,91-3,83 (m, 4H), 2,98 (t,J=7,6 Hz, 2H), 2,87-2,77 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).
[9584] Tabla 40.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m2rir l m ril ri
[9586]
[9588] Tabla 41.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elEemplo 236el Es uemaIIa artir de los materiales de artida a ro iados.
[9591]
[9594] Tabla 42.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l252l E m rir l m ril ri r i
[9596]
[9597]
[9600] Tabla 43.Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quiral de ejemplos racémicos descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9602]
[9603]
[9605] Ejemplo 561
[9606]
[9608] 1-(Difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopentarblpiridin-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema IX)
[9609] Ejemplos 562 y 563
[9610]
[9613] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-1-(d¡fluoromet¡l)-4-fluoro-N'-((3-met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-6,7-dih¡dro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9615] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsiMl)-1 -(difluorometil)-4-fluoro-1 H-pi razol-3-sulfonimidamida (150 mg, 0,46 mmol) en THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral, 54,8 mg, 1,37 mmol) a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. Luego se añadió (3-metil-2-(trifluorometN)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (179 mg, 0,46 mmol) a la disolución con agitación. La disolución resultante se agitó durante 20 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante adición de 1,0 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 250 mg (96 % ) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 571 (M+1).
[9617] Etapa 2: 1-(Difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b] piridin-4-il)carbamoil)-lH-pirazol-3-sulfonimidamida
[9619] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-SH-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (250 mg, 0,45 mmol) en THF (5,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió KF (131 mg, 2,25 mmol) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 * 150 mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 8 % de B a 28 % de B durante 7 min; UV 210/254 nm; Tr: 5,32 min. Esto dio como resultado 155 mg (74 % ) delEjemplo 561en forma de un sólido blanquecino. MS-ESI: 457 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 9,08 (s, 1H), 8,65 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,04 (s a, 2H), 7,86 (t,J= 58,4 Hz, 1H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H).
[9621] Etapa 3: Resolución quiral
[9623] ElEjemplo 561(150 mg) se resolvió mediante HPLC preparativo-quiral usando las siguientes condiciones: CHlRALpAK IG, 20*250 mm, 5 um; fase móvil A: Hex (Fa al 0,1 % ), fase móvil B: EtOH; caudal: 20 ml/min; gradiente: 20 % de B; 220/254 nm; Tn: 6,505 min (Ejemplo 562); Tr<2>: 8,721 min (Ejemplo 563); Esto dio como resultado 37,0 mg delEjemplo 562seguido de 42,4 mg delEjemplo 563, ambos como un sólido de color blanquecino.
[9624] Ejemplo 562:MS-ESI: 457 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 9,08 (s, 1H), 8,65 (d,J =4,8 Hz, 1H), 8,11 (s a, 2H), 7,86 (t,J= 58,4 Hz, 1 H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 2H).
[9625] Ejemplo 563:MS-ESI: 457 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 9,08 (s, 1H), 8,65 (d,J =4,4 Hz, 1H), 8,11 (s a, 2H), 7,86 (t,J= 58,4 Hz, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H).
[9626] Tabla 49.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elE emplo 561el Es uemaIXa artir de los materiales de artida a ro iados.
[9629]
[9630]
[9632] Ejemplo 573
[9633]
[9635] (R)-1-(fluorometil)-N'-(((R)-3-metil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpiridin-8-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema X)
[9636]
[9638] Etapa 1: ((R)-(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(3- ((R) -3-metil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta [b.elpiridin-8-il)ureido)(oxo)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo
[9639] A una disolución con agitación de (S)-(amino (1-(fluorometil)-1 H-pirazol-3-il) (oxo)-A6-sulfaneiNden)carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,036 mmol) en<t>HF (1,0 mL) en un tubo sellado de 8 mL se le añadió K<2>CO<3>(24,8 mg, 0,18 mmol) y (R)-(3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (13 mg, 0,036 mmol). La disolución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución resultante se diluyó con 20 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Esto produjo 11 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 493 (M+1).
[9641] Etapa 2: (R)-1-(fluoromet¡l)-N'-(((R)-3-met¡M,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9643] A una disolución con agitación de ((R)-(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-N)(3-((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta[b,e]piridin-8-il)ureido) (oxo)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (10 mg) en DCM (10 mL) en un tubo sellado de 20 mL se le añadió BF<3>.Et<2>O (47% en peso, 0,050 mL, 0,40 mmol) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 90 min a TA. La disolución resultante se extinguió con 2,0 ml de MeOH. La mezcla resultante se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>H<2>O) y ACN (3 % hasta el 30 % durante 7 min); UV 254/220 nm; Tr: 6,13 minutos. Esto dio como resultado 0,80 mg (5,7 % , en 2 etapas) deEjemplo 573en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 393 (M+1).
[9645] Tabla 50.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo573y el EsquemaXa partir de los materiales de partida apropiados. Las estructuras de los Ejemplos 575 y 576 se asignaron en función de su RMN de protones en comparación con compuestos de la bibliografía similaresr r r2 1114 -
[9647]
[9650] Ejemplo 577
[9651]
[9653] (R)-N'-((3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema XI)
[9655]
[9657] Etapa 1: (S)-(N-((3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il) tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo
[9658] A una disolución con agitación de (S)-(amino (2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-M) (oxo)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (90 mg, 0,28 mmol) en THF (10 mL) en un tubo sellado de 20 mL se le añadió K<2>CO<3>(193 mg, 1,4 mmol) y (3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (117 mg, 0,28 mmol) a T<a>. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La disolución resultante se diluyó con 50 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró. Esto produjo 100 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 590 (M+1).
[9659] Etapa 2: (R)-N'-((3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9660] Una disolución de (S)-(N-((3-ciclopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,17 mmol) en HCl 4 M/dioxano (4 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se agitó durante 30 min a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19 x<1 5 0>mm, 5 um; fase móvil A: agua (NH<4>HCO<3 1 0>mM 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 7 % de B a 20 % de B durante 10 min; UV 210/254 nm; Tn: 11,03 minutos. Esto dio como resultado 30 mg (22 % , en 2 etapas) deEjemplo 577en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 490 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s a, 2H), 6,28 (s, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 0,93-0,80 (m, 2H), 0,44-0,30 (m, 2H).
[9661] Tabla 51.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elE emplo 577el Es uemaXIa artir de los materiales de artida a ro iados.
[9664]
[9665]
[9668] Ejemplo 580
[9670]
[9673] (6R)-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6.7-dihidro-5H-pirazolor5.1-bin.3loxazin-3-sulfonimidamida (Esquema XII)
[9676]
[9679] Etapa 1: ((6R)-3-(N'-((5-metil-6-(trifluorometil)-2.3-dihidro-1H-inden-4-il)carbamoil) sulfamidimidoil)-6.7-dihidro-5H-pirazolo[5.1-bl[1.3loxazin-6-il)carbamato de terc-butilmetilo
[9681] A una disolución con agitación de ((6R)-3-(N'-(terc-butMdimetilsMil) sulfamidimidoil) -6,7-dihidro-5H-pirazolo [5,1-b][1,3]oxazin-6-il)(metil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en THF (5,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaH (dispersión en peso al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,44 mmol) a 0 °C en un baño de hielo/agua, seguido de (5-metil-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (88 mg, 0,22 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Luego se extinguió la reacción añadiendo 5,0 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 mL de EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Esto produjo 100 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 573 (M+1).
[9683] Etapa 2: (6R)-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-sulfonimidamida
[9685] A una disolución con agitación de metN((6R)-3-(N'-((5-metN-6-(trifluorometN)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)carbamoil)sulfamidimidoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-6-il) carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,14 mmol) en DCM (3 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadió BF<3>.Et<2>O (47% en peso, 0,05 mL, 0,40 mmol ) gota a gota con agitación a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Luego se extinguió la reacción añadiendo 1,0 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x10 mL de EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XSelect CSH Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil A: agua (10 mM, NH<4>HCO<3>), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 16 % de B al 31 % de B durante 7 min; 210/254 nm; Tn: 6,05 minutos. Esto dio como resultado 50 mg (48 % , en dos etapas) deEjemplo 580en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 474 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,82 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (s a, 2H), 4,40-4,19 (m, 3H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,92 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,84 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2 ,13-1,99 (m, 2H).
[9686] Ejemplo 581
[9688]
[9691] (R)-N'-((3-ciclopropil-2-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-ilHiazol-5-sulfonimidamida (Esquema XIII)
[9693]
[9695] Etapa 1: (R)-((3-(3-ciclopropil-2-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta [blpiridin-4-il)ureido) (2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo
[9697] A una disolución con agitación de (S)-(amino (2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (71 mg, 0,22 mmol) en MeCN (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL se le añadió DBU (100 mg, 0,66 mmol) y (3-ciclopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (80 mg, 0,22 mmol). La disolución resultante se agitó durante 6 h a 35 °C en un baño de aceite. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 6,0 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 5 * 20 ml de EtOAc y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron. Esto dio como resultado 160 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color marrón. MS-ESI: 536 (M+1).
[9699] Etapa 2: (R)-N'-((3-ciclopropil-2-metil-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida
[9701] A una disolución con agitación de (R)-((3-(3-ciclopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)ureido)(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-5-il)(oxo)-A6 -sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo (120 mg, 0,22 mmol) en dioxano (15 mL) se le añadió HCl (12 M, 0,10 mL, 1,2 mmol) gota a gota a TA. La disolución resultante se agitó durante 2 h a TA. El valor del pH de la mezcla se ajustó a 7 con disolución sat. Luego se extrajo NaHCO3 (ac.) con 5 x 20 mL de EtOAc y se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>H<2>O) y ACN (5 % de Fase B hasta el 28 % durante 7 min); UV 210/254 nm; Tn: 6,05 minutos. Esto dio como resultado 45 mg (46 % , en dos etapas) deEjemplo 581en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 436 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,86 (s a, 2H), 6,28 (s, 1H), 2,81-2,64 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 0,88-0,77 (m, 2H), 0,32-0,25 (m, 2H).
[9703] Ejemplo 582
[9705]
[9708] (R)-4-(1-hidroxietil)-N'-(((R)-3-metil-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopenta[b.elpirídin-8-il)carbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida (Esquema XIV)
[9709]
[9712] Etapa 1: (R)-4-(1-h¡drox¡et¡l)-N'-(((R)-3-met¡l-1.2.3.5.6.7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b.e]p¡r¡d¡n-8-il)carbamo¡l)t¡ofen-2-sulfonim¡dam¡da
[9714] A una disolución con agitación de (R)-4-acetil-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta [b,e]piridin-8-il)carbamoil) tiofen-2-sulfonimidamida (200 mg, 0,48 mmol) en MeOH (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió NaBH4 (54 mg, 1,43 mmol) en porciones a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante la noche a TA. Después, la reacción se extinguió mediante la adición de 10 ml de HCl 1 M. La disolución resultante se extrajo con 2x50 ml de EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C 18 OBD, 19*150 mm, 5 um; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM 0,1 % de NH<3>H<2>O) y ACN (5 % de Fase B hasta el 25 % durante 7 min); UV 210/254 nm; Tr: 6,63 min. Esto dio como resultado 160 mg (80 % ) delEjemplo 582en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 421 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,75 (s, 1 H), 7,71 (s a, 2H), 7,60 (s, 2H), 5,33 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,79-4,68 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 6H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,35 (d,J =6,4 Hz, 3H), 1,20 (d,J=7,2 Hz, 3H).
[9716] Tabla 52Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l2l E mXIVr ir lE m l
[9718]
[9721] Ejemplo 584
[9723]
[9726] 2-((S)-1.14-d¡h¡droxi-3.6.9.12-tetraoxapentadecan-14-¡n-N-((3.3-d¡met¡l-1.2.3.5.6.7-hexahidrodiciclopentafb.e1piridin-8-il)carbamoil1)tiazol-5-sulfonimidamida (Esquema XV)
[9727]
[9729] Etapa 1: N-((3,3-d¡met¡l-1,2,3,5,6,7-hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-¡l)carbamo¡l)-2-((S)-16-hidrox¡l-1-fen¡l-2,5,8,11,l4-pentaoxaheptadecan-16-il)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[9731] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsilil)-2-((S)-16-hidroxil-1 -fenil-2,5,8,11 , 14-pentaoxaheptadecan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamida (100 mg, 0,16 mmol) en THF (5,0 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se le añadió (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodicidopenta[b,e]-piridin-8-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (60 mg, 0,16 mmol) y NaH (dispersión en peso al 60 % en aceite mineral, 13 mg, 0,32 mmol) a 0 °C en un baño de hielo/agua. La disolución resultante se agitó durante 3 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5,0 ml de agua. La disolución resultante se extrajo con 3x30 mL de EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se retiraron por filtración. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se eluyó en gel de sílice con DCM/MeOH (10:1). Esto dio como resultado 100 mg (85 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 732 (M+1).
[9733] Etapa 2: 2-((S)-1,14-d¡h¡droxi-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-14-¡l)-N-((3,3-d¡met¡l-1,2,3,5,6,7 -hexah¡drod¡c¡clopenta[b,e]p¡r¡d¡n-8-il)carbamo¡l)t¡azol-5-sulfon¡m¡dam¡da
[9735] A una disolución con agitación de N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-8-N)carbamoil)-2-((S)-16-hidroxil-1-fenil-2,5,8,11,14-pentaoxaheptadecan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamida (80 mg, 0,11 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió BCb en DCM (1 M, 0,46 mL, 0,46 mmol) gota a gota a 0 °C en un baño de hielo/agua bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 5 h a 0 °C. La reacción se extinguió con agua/hielo (10 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto (80 mg) se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna XSelect CSH Prep C 18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvil A: agua (10 mM, NH<4>HCO<3>+ 0,1 % de NH<3>H<2>O), fase móvil B: ACN; caudal: 25 ml/min; gradiente: 18 % de B a 28 % de B durante 7 min; UV 210/254 nm; Tn: 6,20 min. Esto dio como resultado 18,7 mg (27 % ) delEjemplo 584en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 642 (M+1).
[9736] 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) 5 8,19 (s, 1H), 3,90-3,48 (m, 18H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 2H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).
[9738] Ejemplo 585
[9740]
[9743] 5-(h¡drox¡met¡h-1-¡soprop¡l-N'-((3-met¡l-2-(tr¡fluorometih-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema XVI)
[9744]
[9746] Etapa 1: N-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-1-¡soprop¡l-N'-((3-met¡l-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9747] A una disolución con agitación de N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsiMl)oxi)metil)-1 -isopropil-1 H-pi razol-3-sulfonimidamida (300 mg, 0,67 mmol) en THF (5,0 mL) bajo nitrógeno se le añadió NaH (60% en peso, dispersión en aceite mineral, 80,4 mg, 2,01 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C. A la mezcla anterior se le añadió (3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (263 mg, 0,67 mmol) en THF (3,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a TA. La reacción se extinguió con agua (10 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC con PE/EtOAc (4:1). Esto dio como resultado 375 mg (81 % ) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. M S-Es I: 689 (M+1).
[9748] Etapa 2: 5-(h¡drox¡met¡l)-1-¡soprop¡l-N'-((3-met¡l-2-(tr¡fluorometil)-6,7-d¡h¡dro-5H-c¡clopenta[b]p¡r¡d¡n-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9749] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-isopropil-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1 H-pirazol-3-sulfonimidamida (370 mg, 0,54 mmol) en THF (5,0 mL) se le añadió trihidrofluoruro de trietilamina (0,33 mL, 2,03 mmol, 4,50 equiv.) en porciones a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones Columna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 |jm; Fase móvil A: agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ NH<3>H<2>O al 0 ,1% ), Fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: 5 % de B a 35 % de B durante 7 min; UV 254/210 nm; Tn: 6,22 min. Esto dio como resultado 100 mg (40 % ) delEjemplo 585en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 461 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,90 (s, 1 H), 7,41 (s a, 2H), 6,55 (s, 1 H), 5,46 (t,J= 5,4 Hz, 1 H), 4,75-4,61 (m, 1 H), 4,55 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 2,90 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,80 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,39 (t,J =6,6 Hz, 6H).
[9750] Tabla 53Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l44l E mVIIIr ir l m ri l r i r i
[9753]
[9754]
[9756] Tabla 54Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l2l E m111rir l m ril ri r i
[9758]
[9760] Tabla 55.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo49y el Esquema3a partir de los materiales de partida adecuados.
[9761]
[9763] Tabla 56.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en elEemplo 236el Es uemaIIa artir de los materiales de artida a ro iados.
[9765]
[9766]
[9767]
[9769] Tabla 57.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l252l E m rir l m ril ri r i
[9771]
[9772]
[9773]
[9774]
[9776] Tabla 58Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m2rir l m ril ri r i
[9777]
[9778]
[9779]
[9780]
[9781]
[9783] Tabla 59Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quirales de ejemplos de mezclas racémicas y diastereoméricas descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los compuestos es tentativa. Algunos estereocentros de carbono se asignaron arbitrariamente con fin r i r m l n r l h l l E m l 1 4
[9785]
[9786]
[9787]
[9788]
[9789]
[9790]
[9791]
[9792]
[9793]
[9794]
[9795]
[9796]
[9797]
[9798]
[9801] Los compuestos 908a, 952a, 983aa984y986a1041aenla Tabla 1Ese pueden preparar usando uno o más métodos usados para sintetizarlos Ejemplos 1-728.
[9803] Tabla 64Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo585y el Esquema XVI a partir de los materiales de partida apropiados. Los estereocentros de carbono del alcohol terciario en el tiazol para los Ejemplos 729~732 se asignaron arbitrariamente para fines de registro del com uesto.
[9806]
[9807]
[9809] Tabla 65.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l252l E m rir l m ril ri r i
[9811]
[9812]
[9813]
[9814]
[9816] Tabla 66Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l9l E m2rir l m ril ri r i
[9818]
[9819]
[9821] Tabla 67Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l2l E m 2A rir l m ril ri r i
[9824]
[9826] Tabla 68Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l251l E m I rir l m ril ri r i
[9829]
[9831] Tabla 69Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quirales de ejemplos de mezclas racémicas y diastereoméricas descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9833]
[9834]
[9835]
[9836]
[9837]
[9838]
[9839]
[9841] Ejemplo 795 (Compuesto 1100)
[9842]
[9844] N'-((3.5-d¡met¡l-2-(tr¡fluoromet¡l)-6.7-d¡h¡dro-5H-c¡clopentafb1p¡r¡d¡n-4-¡l)carbamo¡l)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema 2)
[9845] Ejemplo 796 (Compuesto 1101)
[9846]
[9849] N'-((3.5-dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (Esquema 2)
[9852]
[9855] Etapa 1: Mezcla de N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3.5-dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida y N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3.6-dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9857] A una disolución con agitación de N-(terc-butildimetilsilM)-1 -etil-4-fluoro-1 H-pirazol-3-sulfonimidamida (240 mg, 0,78 mmol) en THF (10 mL) bajo nitrógeno se le añadió NaH (60% en peso, 62,8 mg, 1,57 mmol) en porciones a 0 °C, y luego a la disolución anterior se le añadió (3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-SH-ciclopenta [b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo y (3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (mezcla ~ 1:1, 349 mg, 0,86 mmol) en porciones a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a TA. Luego, la reacción se extinguió con 10 mL de agua y se extrajo con 3 x 10 mL de EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Esto dio como resultado 600 mg (mezcla en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 563 (M+1).
[9859] Etapa 2: N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida y N'-((3.6-dimetil-2-(trifluorometil)-6.7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida
[9861] A una disolución con agitación de la mezcla de N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,5-dimetil-2- (trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [b]piridin-4-il)carbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida y N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pi ridin-4-il)carbamoil)-1 -etil-4-fluoro-1 H-pirazol-3-sulfonimidamida (600 mg, en bruto de la última etapa) en DCM (10 mL) se le añadió HF-piridina (70% en peso, 0,1 mL) gota a gota a 0 °C. La disolución resultante se agitó durante 10 min a TA. La mezcla resultante se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC prep. utilizando las siguientes condiciones: Columna: Columna Xselect CSH OBD 30*150 mm 5 um; Fase móvil A: agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ NH3 al 0,1%H2O), Fase móvil B: ACN; caudal: 60 ml/min; gradiente: 15 % de B al 25 % de B durante 10 min; 254/210 nm; Tn: 8,82 min(Ejemplo 795); Tr<2>: 9,26 min(Ejemplo 796).Esto dio como resultado 19,3 mg (5,5 % en dos etapas) del Ejemplo 795 y 19,5 mg (5,5 % en dos etapas) del Ejemplo 796, ambos como un sólido blanco. MS-ESI: ambos 449 (M 1).
[9863] Ejemplo 795 (Compuesto 1100):1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,87 (s, 1H), 8,03 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,61 (s a, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,08-2,90 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,30-2,16 (m, 4H), 1,76 -1,52 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1,5H), 1,09 (d,J =6,9 Hz, 3H).Ejemplo 796 (compuesto 1101):1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,89 (s, 1H), 8,04 (d,J =4,4 Hz, 1H), 7,53 (s a, 2H), 4 ,12 (c,J =7,2 Hz, 2H), 3,34-3,05 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1 H), 2,58-2,38 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d,J= 6,4 Hz, 3H).
[9865] Tabla 70Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l9l E m2rir l m ril ri r i
[9867]
[9869] Tabla 71.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l22l E m rir l m ril ri r i
[9871]
[9872]
[9873]
[9875] Tabla 72.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el E m l l E m rir l m ril ri
[9876]
[9877]
[9879] Tabla 73Los ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quirales de ejemplos de mezclas racémicas y diastereoméricas descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9881]
[9882]
[9883]
[9884]
[9885]
[9886]
[9887] Tabla 73ALos ejemplos de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de resoluciones de HPLC quirales de ejemplos de mezclas racémicas y diastereoméricas descritos anteriormente. La columna quiral y los eluyentes se enumeran en la tabla. Como convención, el enantiómero de elución más rápida siempre aparece primero en la tabla, seguido del enantiómero de elución más lenta del par. El símbolo * en un centro quiral indica que este centro quiral se ha resuelto y no se ha determinado la estereoquímica absoluta en ese centro. La estereoquímica asignada en los nombres de los com uestos es tentativa.
[9889]
[9890]
[9892] Tabla 74.Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon usando condiciones similares a las descritas en el E m l22l E m rir l m ril ri r i
[9895]
[9898] El siguiente protocolo es adecuado para someter a ensayo la actividad de los compuestos descritos en el presente documento.
[9900] Procedimiento 1: Producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
[9901] Se adquirieron células THP-1 en la Colección Americana de Cultivos Tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 % , penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 |jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una disolución madre 30 mM. La disolución madre del compuesto se prediluyó primero en DMSO a concentraciones intermedias de 3, 0,34, 0,042 y 0,0083 mM y, posteriormente, se aplicó puntualmente con el controlador de líquidos Echo550 en una placa de ensayo vacía de 384 pocillos para lograr la concentración final deseada (por ejemplo, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM). Se rellenó la placa con DMSO para lograr una concentración final de ensayo de DMSO del 0,37 % . Después, la placa se selló y almacenó a temperatura ambiente hasta que se requirió.
[9903] Se trataron células THP-1 con PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron y se resuspendieron en RpMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 % , penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos aplicados puntualmente a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 jl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Las placas se incubaron durante 18 h a 4 °C y se leyeron utilizando el programa HTRF preestablecido (emisión del donante a 620 nm, emisión del aceptor a 668 nm) del espectrofotómetro SpectraMax i3x (Molecular Devices, software SoftMax 6). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y<c>R|D3 a 100 jM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
[9905] Procedimiento 2: Producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
[9907] Se adquirieron células THP-1 en la Colección Americana de Cultivos Tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %), penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron t H P-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) para generar una disolución madre 30 mM. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 % , penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). En primer lugar, los compuestos se disolvieron en medio de ensayo para obtener una concentración máxima 5x de 500 jM. Después, se realizaron diluciones de 10 etapas (1:3) en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,67 % . Se añadieron soluciones de compuestos 5x al medio de cultivo para lograr la concentración final deseada (por ejemplo, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM). La concentración final de DMSO fue del 0,37 % . Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 jl) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 jM ) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 jM (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
[9909] Las TablasB1, B2, B3yB4muestran la actividad biológica de los compuestos en el ensayo hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 2 % . Las TablasB5yB6muestran la actividad biológica de los compuestos en el ensayo hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 10 % . Clave: <0,008 jM = "++++++"; >0,008 y <0,04 jM = "+++++"; >0,04 y <0,2 jM = "++++"; >0,2 y <1 jM = "+++"; >1 y <5 jM = "++"; >5 y <30 jM = "+". ND = no determinado.
[9910] Tabla B1. CI<50>promedio de com uestos en el ensa o de hTHP-1
[9913]
[9914]
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[9921] Tabla B2
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[9933]
[9935] Tabla B3
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[9940]
[9941]
[9943] Tabla B4
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[9946]
[9947]
[9949] Tabla B5.
[9951]
[9952]
[9954] Tabla B6.
[9956]
[9957]
[9960] Ejemplo 1 de estudio.
[9962] El gen CARD8 se encuentra dentro de la región de enlace 6 de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en el cromosoma 19. CARD8 interactúa con NLRP3 y la proteína tipo Speck asociada a la apoptosis para formar un complejo activador de caspasa-1 denominado el inflamosoma NLRP3. El inflamosoma NLRP3 media la producción y secreción de interleucina-1p al procesar pro-IL-1 p en IL-1p madura segregada. Además de su función en el inflamosoma, CARD8 también es un potente inhibidor del factor nuclear N F-kB. La activación de N F-kB es esencial para la producción de pro-IL-13. Dado que la sobreproducción de IL-1p y la desregulación de N F-<k>B son marcas distintivas de la enfermedad de Crohn, CARD8 se considera en el presente documento como un gen de riesgo para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se detectó una asociación significativa de CARD8 con la enfermedad de Crohn en dos estudios británicos con un efecto de riesgo para el alelo menor del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) no sinónimo de un alelo C en rs2043211. Este SNP introduce un codón de parada prematura, lo que da como resultado la expresión de una proteína gravemente truncada. Esta proteína CARD8 variante no puede suprimir la actividad de N F-kB, lo que conduce a la producción constitutiva de pro-IL-1 p, que es un sustrato para el inflamosoma NLRP3. Se cree que una mutación de ganancia de función en un gen NLRP3 (por ejemplo, cualquiera de las mutaciones de ganancia de función descritas en el presente documento, por ejemplo, cualquiera de las mutaciones de ganancia de función en un gen NLRP3 descritas en el presente documento) combinada con una mutación de pérdida de función en un gen CARD8 (por ejemplo, un alelo C en rs2043211) da como resultado el desarrollo de enfermedades relacionadas con una mayor expresión y/o actividad del inflamosoma NLRP3. Se prevé que los pacientes que tienen, por ejemplo, una mutación de ganancia de función en un gen NLRP3 y/o una mutación de pérdida de función en un gen CARD8 muestren una respuesta terapéutica mejorada al tratamiento con un antagonista de NLRP3.
[9964] Se ha diseñado un estudio para determinar: si los antagonistas de NLRP3 inhiben la función del inflamosoma y la actividad inflamatoria en células y muestras de biopsia de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y si las variantes genéticas específicas identifican a los pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa que tienen más probabilidades de responder al tratamiento con un antagonista de NLRP3.
[9966] Los objetivos secundarios de este estudio son: determinar si un antagonista de NLRP3 reduce la actividad del inflamosoma en la enfermedad de Crohn y las muestras de biopsia ulcerativas (comparando los resultados de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con los resultados de pacientes de control); determinar si un antagonista de NLRP3 redujo la expresión de proteínas y ARN de citocinas inflamatorias en muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; determinar si los niveles de ARN de referencia (sin tratamiento ex vivo) de NLRP3, A SC e I L-1p son mayores en muestras de biopsia de pacientes con estado de resistencia al agente anti-TNFa; y estratificar los resultados según la presencia de mutaciones genéticas específicas en los genes que codifican ATG16L1, NLRP3 y CARD8 (por ejemplo, cualquiera de las mutaciones en el gen ATG16L1, el gen NLRP3 y el gen CARD8 descritos en el presente documento).
[9968] Métodos
[9970] •Evaluación de la expresión inicial de ARN de NLRP3 y cuantificación de la inhibición de la actividad del inflamosoma por un antagonista de NLRP3 en biopsias de tejido patológico de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[9972] • Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 reduce la respuesta inflamatoria en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn en función de la disminución de la expresión del ARN del gen inflamatorio medido con Nanostring.
[9974] • Secuenciar el ADN del paciente para detectar mutaciones genéticas específicas en el gen ATG16L1, el gen NLRP3 y el gen CARD8 (por ejemplo, cualquiera de las mutaciones ilustrativas en estos genes descritas en el presente documento), y después estratificar los resultados de los ensayos funcionales según la presencia de estas mutaciones genéticas.
[9975] D iseñ o experimental
[9976] •Sujetos humanos y tejido:
[9977] Biopsias endoscópicas o quirúrgicas de áreas de enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que no han recibido tratamiento anti-TNFa o son resistentes al tratamiento anti-TNFa; adicionalmente, se estudian biopsias de pacientes de control (colonoscopia de vigilancia o áreas libres de inflamación de pacientes con cáncer colorrectal).
[9978] • Modelo de tratamiento ex vivo:
[9979] Cultivo de órganos o LPMC, según se determine apropiado
[9980] • Puntos finales a medir:
[9981] Antes del tratamiento ex vivo--nivel de ARN de NLRP3
[9982] Después del tratamiento ex vivo:actividad del inflamosoma (ya sea IL-1p procesada, caspasa-1 procesada, o IL-1p segregada); ARN para citocinas inflamatorias (Nanostring); número de linfocitos T viables y/o apoptosis de linfocitos T.
[9983] • Plan de análisis de datos:
[9984] ■ Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 disminuye la IL-1p procesada, la caspasa-1 procesada o la IL-1 p segregada, y los niveles de ARN de citocinas inflamatorias.
[9985] ■ Estratificar los datos de respuesta según el estado del tratamiento en la biopsia y la presencia de mutaciones genéticas en el gen NLRP3, el gen CARD8 y el gen ATG16L1 (por ejemplo, cualquiera de las mutaciones genéticas ilustrativas de estos genes descritas en el presente documento).
[9986] Ejemplo 2 de estudio. Tratamiento de pacientes resistentes a anti-TNFa con antagonistas de NLRP3PLoS One 2009 Nov 24;4(11):e 7984, describe que se obtuvieron biopsias mucosales por endoscopia en mucosa activamente inflamada de pacientes con colitis ulcerosa, refractarios a corticosteroides y/o inmunosupresión, antes y 4-6 semanas después de su primera infusión de infliximab (un agente anti-TNFa), y en mucosa normal de pacientes de control. Los pacientes de este estudio se clasificaron según la respuesta a infliximab, según los hallazgos endoscópicos e histológicos a las 4-6 semanas después del primer tratamiento con infliximab, como pacientes que responden o que no responden al tratamiento. Los inventores de la invención descrita en el presente documento accedieron a los niveles de expresión de ARN transcriptómico de estas biopsias a partir de G SE 16879, el Gene Expression Omnibus disponible públicamente ((http://www.ncbi.nlm.n¡h.gov/geo/geo2/?acc=GSE16879). Los niveles de expresión del ARN que codifica NLRP3 e IL-1p se determinaron mediante G EO 2R (una herramienta disponible en el mismo sitio web), en base a los conjuntos de sondas 207075_at y 205067_at, respectivamente. Sorprendentemente, se encontró que en los pacientes con enfermedad de Crohn que no responden al infliximab (un agente anti-TNFa) tienen una mayor expresión de ARN de NLRP3 e IL-1 p que los pacientes respondedores (figuras 1 y 2). Se encontraron resultados sorprendentes similares de mayor expresión de ARN de NLRP3 y IL-1p en pacientes con CU que no responden a infliximab (un agente anti-TNFa) en comparación con pacientes que responden a infliximab (un agente anti-TNFa) (figuras 3 y 4).
[9987] Se teoriza que dichos niveles más altos de niveles de expresión de ARN de NLRP3 y IL-1 p en los no respondedores al agente anti-TNFa conducen a la activación de NLRP3, que a su vez conduce a la liberación de IL-1p que induce la producción de IL-23, lo que lleva a dicha resistencia a los agentes anti-TNFa. Por lo tanto, el tratamiento de los pacientes de Crohn y CU que no responden a anti-TNFa con un antagonista de NLRP3 evitaría esta cascada, y por lo tanto, evitaría el desarrollo de falta de respuesta a los agentes anti-TNFa. De hecho, la resistencia a los agentes anti-TNFa es común en otras enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias. Por lo tanto, el uso de un antagonista de NLRP3 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias bloqueará el mecanismo que conduce a la falta de respuesta a los agentes anti-TNFa. En consecuencia, el uso de antagonistas de NLRP3 aumentará la sensibilidad de los pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias a los agentes anti-TNFa, lo que dará como resultado una dosis reducida de agentes anti-TNFa para el tratamiento de estas enfermedades. Por lo tanto, se puede usar una combinación de un antagonista de NLRP3 y un agente anti-TNFa en el tratamiento de enfermedades en las que se sobreexpresa el TNFa, tales como enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, para evitar dicho desarrollo de fatal de respuesta de pacientes a agentes anti-TNFa. Preferiblemente, este tratamiento combinado se puede usar en el tratamiento de la EII, por ejemplo la enfermedad de Crohn y la CU.
[9988] Además, el uso de antagonistas de NLRP3 ofrece una alternativa a los agentes anti-TNFa para el tratamiento de enfermedades en donde se sobreexpresa el TNFa. Por lo tanto, los antagonistas de NLRP3 ofrecen una alternativa a los agentes anti-TNFa en enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, tal como la EII (por ejemplo, enfermedad de Crohn y CU).
[9989] También se sabe que los agentes anti-TNFa sistémicos aumentan el riesgo de infección. Sin embargo, los antagonistas de NLRP3 restringidos al intestino ofrecen un tratamiento dirigido al intestino (es decir, un tratamiento no sistémico) que previene tales infecciones. Por lo tanto, el tratamiento de enfermedades intestinales por TNFa, tal como EII (es decir, enfermedad de Crohn y CU), con antagonistas de NLRP3 restringidos al intestino tiene la ventaja adicional de reducir el riesgo de infección en comparación con los agentes anti-TNFa.
[9990] Experimento propuesto:
[9991] Determinar la expresión de NLRP3 y caspasa-1 en LPMC y células epiteliales en pacientes con enfermedad no activa, en pacientes con enfermedad activa, en pacientes con enfermedad activa resistente a los corticosteroides, pacientes con enfermedad activa resistente a los agentes bloqueadores del TNF. La tecnología RNAScope analizará la expresión de NLRP3 y caspasa-1 en LPMC y células epiteliales. La expresión de los genes distintivos activos de NLRP3 se analizará mediante la tecnología Nanostring. Se realizará un análisis piloto para determinar la factibilidad con 5 muestras de control, 5 muestras de lesiones activas de EC y 5 muestras de lesiones activas de CU.
[9992] Ejemplo 3 de estudio.
[9993] Se presenta que los antagonistas de NLRP3 revierten la resistencia al agotamiento/apoptosis de linfocitos T inducida por anti-TNF en muestras de biopsia de pacientes con EII cuya enfermedad se considera clínicamente resistente o que no responde a la terapia anti-TNF.
[9994] Se ha diseñado un estudio para determinar: si los antagonistas de NLRP3 inhiben la función del inflamosoma y la actividad inflamatoria en células y muestras de biopsia de pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y si un antagonista de NLRP3 tendrá sinergia con la terapia anti-TNFa en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
[9995] Los objetivos secundarios de este estudio son: determinar si un antagonista de NLRP3 reduce la actividad del inflamosoma en la enfermedad de Crohn y las muestras de biopsia ulcerativas (comparando los resultados de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con los resultados de pacientes de control); determinar si un antagonista de NLRP3 redujo la expresión de proteínas y ARN de citocinas inflamatorias en muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; determinar si un antagonista de NLRP3 en ausencia de tratamiento conjunto con anticuerpo anti-TNFa induce el agotamiento de linfocitos T en muestras de biopsia de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y determinar si los niveles de ARN de referencia (sin tratamiento ex vivo) de NLRP3, A SC e IL-1p son mayores en muestras de biopsia de pacientes con estado de resistencia al agente anti-TNFa.
[9996] Métodos
[9997] •Evaluación de la expresión inicial de ARN de NLRP3 y cuantificación de la inhibición de la actividad del inflamosoma por un antagonista de NLRP3 en biopsias de tejido patológico de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[9998] • Determinar si existe sinergia entre un antagonista de NLRP3 y un anticuerpo anti-TNF con respecto a los efectos sobre el agotamiento/apoptosis de linfocitos T en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
[9999] • Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 reduce la respuesta inflamatoria en biopsias de pacientes con enfermedad de Crohn en función de la disminución de la expresión del ARN del gen inflamatorio medido con Nanostring.
[10000] D iseñ o experimental
[10001] •Sujetos humanos y tejido:
[10002] Biopsias endoscópicas o quirúrgicas de áreas de enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que no han recibido tratamiento anti-TNFa o son resistentes al tratamiento anti-TNFa; adicionalmente, se estudian biopsias de pacientes de control (colonoscopia de vigilancia o áreas libres de inflamación de pacientes con cáncer colorrectal).
[10003] • Modelo de tratamiento ex vivo:
[10004] Cultivo de órganos o LPMC, según se determine apropiado
[10005] • Tratamientos ex vivo:
[10006] Antagonista de NLRP3 (2 concentraciones), control negativo (vehículo), control positivo (inhibidor de caspasa-1), cada uno en presencia o ausencia de anticuerpo anti-TNF a una concentración adecuada para distinguir diferencias en la apoptosis de linfocitos T entre biopsias de anti-TNF pacientes con enfermedad de Crohn resistentes y sensibles a anti-TNF. Cada condición de tratamiento se evalúa como mínimo en muestras por duplicado.
[10007] • Puntos finales a medir:
[10008] Antes del tratamiento ex vivo--nivel de ARN de NLRP3
[10009] Después del tratamiento ex vivo:actividad del inflamosoma (ya sea IL-1p procesada, caspasa-1 procesada, o IL-1p segregada); ARN para citocinas inflamatorias (Nanostring); número de linfocitos T viables y/o apoptosis de linfocitos T.
[10010] • Plan de análisis de datos:
[10011] ■ Determinar si el tratamiento conjunto con antagonistas de NLRP3 aumenta la apoptosis/agotamiento de linfocitos T en respuesta a anti-TNF.
[10012] ■ Determinar si el nivel de expresión del ARN de NLRP3 es mayor en las muestras de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa resistentes al TNF en comparación con las muestras sin tratamiento previo con anti-TNF.
[10013] ■ Determinar si el tratamiento con antagonistas de NLRP3 disminuye la IL-1p procesada, la caspasa-1 procesada o la IL-1 p segregada, y los niveles de ARN de citocinas inflamatorias.
[10014] Ensayo biológico - ensayo de secreción de IL-ip estimulada por nigericina en células THP-1
[10015] Las células monocíticas THP-1 (ATCC: TIB-202) se mantuvieron según las instrucciones de los proveedores en medios RPMI (RPMI/Hepes suero fetal bovino al 10 % piruvato de sodio beta-mercaptoetanol 0,05 mM (lote 1000x) Pen-Strep). Las células se diferenciaron a granel con 12-miristato 13-acetato de forbol 0,5 |<j>M (PMA; Sigma n.° P8139) durante 3 horas, se intercambió el medio, y las células se sembraron en placas a razón de 50.000 células por pocilio en placas de cultivo celular de fondo plano de 384 pocillos (Greiner, n.° 781986), y se dejó diferenciar durante la noche. Se añadió el compuesto en una serie de diluciones en serie 1:3 ,16 en DMSO 1:100 a las células, y se incubó durante 1 hora. El inflamosoma NLRP3 se activó con la adición de nigericina 15 j M (concentración final) (Enzo Life Sciences, n.° BML-CA421-0005), y las células se incubaron durante 3 horas. Se retiraron 10 j l de sobrenadante, y se monitorizaron los niveles de IL-1 p mediante un ensayo HTRF (CisBio, #62IL1PEC) según las instrucciones del fabricante. La viabilidad y la piroptosis se monitorizaron con la adición del reactivo de viabilidad celular PrestoBlue (Life Technologies, n.° A 13261) directamente a la placa de cultivo celular.

Claims (13)

1. r e i v i n d i c a c i o n e s
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
o = 1 o 2;
p = 0, 1, 2 o 3; en donde la suma de o y p es de desde 1 hasta 4;
en donde
A es un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un arilo C6-C10;
B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, o un N-óxido del mismo;
en donde al menos un R6estáortocon respecto al enlace que conecta el anillo B con el grupo NHC(O) de la
fórmula AA;
R1y R2se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de
5 a 10 miembros, NR8R9, C(O)R13, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)-alquilo
C1-C6, cicloalquilo C3-C7y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo
C3-C7, y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, R15,Nr 8R9,
=NR10, COO-alquilo C1-C6,C o NR8R9,heterocicloalquilo de 3 a 7miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), y OCO(heterocicloalquilo
de 3 a 7 miembros);
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6y cada sustituyente alcoxilo C1-C6del R1o R2cicloalquilo C3-C7o del R1
o R2heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a
tres hidroxilo, -O(alquileno C0-C3)arilo C6-C10, halo, NR8R9, u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6
y O-alquilo C1-C6;
o un par de grupos R1y R2en átomos adyacentes, junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C12monocíclico o bicíclico, o al menos un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en donde:
a) cuando cada uno de los átomos adyacentes es un átomo de carbono, entonces el anillo heterocíclico incluye
desde 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S, S(O)
y S(O)2; y
b) cuando uno o ambos de los átomos adyacentes es/son un átomo(s) de nitrógeno, entonces el anillo heterocíclico
incluye de 0-2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, NH, NR13, S,
S(O) y S(O)2(además del átomo o átomos de nitrógeno mencionados anteriormente unidos a R1y/o R2), y
en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno
o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo
C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)-arilo C6-C10, S(O2)-arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3
a 10 miembros, y CONR8R9,
en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo
C3-C10, y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada
uno seleccionado independientemente de hidroxilo, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo
C3-C10, alcoxilo C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, y CONR8R9;
R6y R7se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi
C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo
C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo
de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, y alquenilo C2-C6,
en donde R6y R7están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
de hidroxilo, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9,heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo Ci-Ca, OCO-arilo Ce-Cio, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), ariloxilo Ca-Cio, y S(O<2>)alquilo Ci-Ca; y en donde el alquilo C i-Ca o alcoxilo C i-Ca que Ra o R7 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo Ca-Cio o NR8R9, o en donde Ra o R7 está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros o un anillo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a i0 miembros, NHCO-arilo Ca-Cio, NHCO(heteroarilo de 5 a io miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C i-Ca y O-alquilo C i­ Ca;
o al menos un par de Ra y R7 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C<4>-C<8>o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene i o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, NH, NRi3, y S, en donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, hidroximetilo, halo, oxo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, NR8R9, CH<2>NR8R9, =NRio, COOH, COO-alquilo Ci-Ca, arilo Ca-Cio, y CONR8R9;
R io es alquilo Ci-Ca;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, alquenilo C<2>-Ca, cicloalquilo C<3>-C<7>, haloalquilo Ci-Ca, (C=NRi3)NRi i Ri2, S(O<2>)alquilo Ci-Ca, S(O<2>)NRi i Ri2, CO R i3, CO<2>Ri3 y CO N Ri i Ri2; en donde el alquilo C i-Ca está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, alcoxilo C i­ Ca, arilo Ca-Cio, heteroarilo de 5 a io miembros, cicloalquilo C<3>-C<7>, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, o NRi i R i2; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a io miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxilo Ci-Ca, oxo, N(alquilo Ci-Ca)<2>, NH<2>, NH(alquilo Ci-Ca), y hidroxilo; Ri3 es alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, o -(Zi -Z 2)ai-Z3;
cada uno de los R11 y Ri2 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-Ca, y -(Z1-Z2)ai-Z3;
a i es un número entero seleccionado de o -io (por ejemplo, o-5);
cada Z 1 es independientemente alquileno C i-Ca opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo;
cada Z2 es independientemente un enlace, NH, N(alquilo Ci-Ca), -O-, -S - o heteroarileno de 5 a io miembros; Z3 es independientemente arilo Ca-Cio, alquenilo C<2>-Ca, alquinilo C<2>-Ca, cicloalquilo C<3>-Cio, heteroarilo de 5 a io miembros o heterocicloalquilo de 3 a io miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo C i-a, alcoxi Ci-Ca, oxo, N(alquilo Ci-Ca)<2>, NH<2>, NH(alquilo Ci-Ca) e hidroxilo;
R3 se selecciona de hidrógeno, ciano, hidroxilo, C02-alquilo Ci-Ce, alcoxilo Ci-Ce, alquilo Ci-Ce, y
R14
(alquilenoC|-C2)
/ X
en donde el grupo alquileno C<1>-C<2>está opcionalmente sustituido con oxo;
Ri4 es hidrógeno, alquilo Ci-Ca, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a io miembros o arilo Ca-Cio monocíclico 0 bicíclico, en donde cada heteroarilo, arilo o alquilo C i-Ca está opcionalmente sustituido independientemente con 1 o 2 Ra;
Ri5 es -(Z4-Z 5)a<2>-Z a;
a2 es un número entero seleccionado de 1 - io (por ejemplo, 1-5 (por ejemplo, 2-5));
cada Z4 se selecciona independientemente de -O-, -S-, -NH- y -N(alquilo C<1>-C<3>)-;
siempre que el grupo Z4 unido directamente a R1 o R2 sea -O - o -S-;
cada Z5 es independientemente alquileno C i-Ca opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo e hidroxilo; y
Za es OH, O Ci-Ca alquilo, NH<2>, Nh(alquilo Ci-Ca), N(alquilo Ci-Ca)<2>, NHC(O)(alquilo Ci-Ca), NHC(O)(alcoxilo C i­ Ca), o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
arilo Ca-Cio, alquenilo C<2>-Ca, alquinilo C<2>-Ca, cicloalquilo C3-Cio, heteroarilo de 5 a io miembros o heterocicloalquilo de 3 a io miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, oxo, N(alquilo Ci-Ca)<2>, NH<2>, NH(alquilo Ci-Ca) e hidroxilo;
con la condición de que el compuesto de Fórmula AA no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.Compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es hidrógeno.
3.Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde
A es un heteroarilo de 5 miembros, o
A es un heteroarilo de 6 a 10 miembros, o
A es un arilo C<6>-C<10>.
4.Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en donde
A es tiofenilo, o
A es tiazolilo, o
A es pirazolilo, o
A es fenilo.
5.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1, cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido con uno o más halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>o NR678R9; cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, halo, oxo, alcoxilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>, o NR8R9 en donde el alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de uno o más hidroxilo, halo, oxo, alquilo C<1>-C<6>o NR8R9 en donde alcoxilo C<1>-C<6>o alquilo C<1>-C<6>está opcionalmente sustituido adicionalmente con de uno a tres hidroxilo, halo, NR8R9 u oxo; haloalquilo C<1>-C<6>; alcoxilo C<1>-C<6>; haloalcoxilo C<1>-C<6>; halo; CN; CO-alquilo C<1>-C6; CO-arilo C<6>-C<10>; CO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); CO<2>alquilo C<1>-C<6>; CO<2>cicloalquilo C<3>-C<8>; O CO C alquilo C<1>-C<6>; O CO C arilo C<6>-C<10>; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C<6>-C<10>; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH<2>; NHC alquilo C<1>-C<6>; N(alquilo C<1>-C<6>)<2>; CONR8R9; S F<5>; S(O<2>)NR11R12; S(O) alquilo C<1>-C<6>; y S(O<2>) alquilo C<1>-C<6>.
6.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxil-2-metilpropil-2; 1,2-dihidroxi-2-propilo; metilo; etilo; difluorometilo; isopropilo; 2-hidroxil-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1-hidroxil-2-propilo; 1 -hidroxil-1-ciclopropilo; 1 -hidroxil-1 -ciclobutilo; 1-hidroxil-1-ciclo-pentilo; 1-hidroxil-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo;COCH3; CO CH<2>CH<3>; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; (metilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; S(O2)CH3; y S(O<2>)NR11R12.
7.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde B es piridilo o un N-óxido del mismo.
8.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo B sustituido es
donde cada uno de Y y Z se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>e
hidroxilo; o en donde cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo; o en donde cuando dos Z están unidos al mismo carbono, los dos Z se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
9.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo B sustituido es
R7 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, arilo C<6>-C<10>y cicloalquilo C<3>-C<10>; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; en donde cada Y se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>e hidroxilo; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de ciclopropilo.
10.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo B sustituido es
R
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>; cada R7 se selecciona independientemente de halo; p es 0 o 1.
11.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo B sustituido es
R
cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>; cada R7 se selecciona independientemente de halo; p es 0 o 1.
12.Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anilloBsustituido es
R6 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>; R7 se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<10>; o R6 y R7, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C<5>opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1>-C<6>; q es 0, 1 o 2; cada Y se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<6>; o cuando dos Y están unidos al mismo carbono, los dos Y se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo.
13.Com uesto se ún la reivindicación 1 seleccionado del ru o ue consiste en los com uestos a continuación:
804
810
815
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