RS67257B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp

Info

Publication number
RS67257B1
RS67257B1 RS20250973A RSP20250973A RS67257B1 RS 67257 B1 RS67257 B1 RS 67257B1 RS 20250973 A RS20250973 A RS 20250973A RS P20250973 A RSP20250973 A RS P20250973A RS 67257 B1 RS67257 B1 RS 67257B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c6alkyl
group
optionally substituted
hydroxy
c10aryl
Prior art date
Application number
RS20250973A
Other languages
English (en)
Inventor
Shomir Ghosh
Gary Glick
Jason Katz
William Roush
Hans Martin Seidel
Dong-Ming Shen
Shankar Venkatraman
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS67257B1 publication Critical patent/RS67257B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKO POLJE
[0001] Ovo obelodanjivanje sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljivu so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili kombinaciju lekova jedinjenja) koji su korisni, npr. za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih smanjenje ili povećanje aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa signalizacijom NLRP3) doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji stanja, bolesti ili poremećaja kod subjekta (npr. čoveka). Ovo obelodanjivanje takođe sadrži kompozicije, kao i druge postupke korišćenja i pravljenja istih.
[0002] Ovo obelodanjivanje se takođe odnosi, delimično, na postupke i kompozicije za lečenje rezistencije na anti-TNFα kod subjekta sa NLRP3 antagonistom. Ovo obelodanjivanje se takođe odnosi, delimično, na postupke, kombinacije i kompozicije za lečenje bolesti povezanih sa TFNα i rezistencije na anti-TNFα kod subjekta, koji uključuju primenu NLRP3 antagonista, NLRP3 antagonista i anti-TNFα agensa, ili kompozicije koja obuhvata NLRP3 antagonist i anti-TNFα agens. Sve reference na postupke za tretmane tumače se kao reference na jedinjenja za upotrebu u takvim postupcima.
POZADINA
[0003] NLRP3 inflamozom je komponenta inflamatornog procesa i njegova aberantna aktivacija je patogena kod nasleđenih poremećaja kao što su periodični sindromi povezani sa kriopirinom (CAPS). Nasleđeni CAPS Muckle-Wells sindrom (MWS), familijarni hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS) i multisistemska inflamatorna bolest sa početkom u neonatalnom periodu (NOMID) su primeri indikacija za koje je prijavljeno da su povezane sa dobijanjem funkcijskih mutacija u NLRP3.
[0004] NLRP3 može da formira kompleks i uključen je u patogenezu niza složenih bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na metaboličke poremećaje kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i HOBP i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična povreda bubrega, bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićnokoštane bolesti kao što su skleroderma, poremećaje krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaje kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i osteopetroza, bolesti oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i AIDS, autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimuni tiroiditis, Adisonova bolest, perniciozna anemija, karcinom i starenje.
[0005] U svetlu gorenavedenog, bilo bi poželjno obezbediti jedinjenja koja modulišu (npr. antagoniziraju) NLRP3.
[0006] Nekoliko pacijenata sa inflamatornim ili autoimunim bolestima leči se anti-TNFα agensima. Podpopulacija takvih pacijenata razvija rezistenciju na terapiju anti-TNFα agensima. Poželjno je razviti postupke za smanjenje rezistencije pacijenata na anti-TNFα agense. U svetlu toga, takođe bi bilo poželjno obezbediti alternativne terapije za lečenje inflamatornih ili autoimunih bolesti (na primer, inhibitori NLRP3 inflamozoma) kako bi se izbegla ili minimalizovala upotreba anti-TNFα agensa.
[0007] Inflamatorna bolest creva (IBD), koja obuhvata ulcerozni kolitis (UC) i Kronovu bolest (CD), su hronične bolesti koje karakteriše disfunkcija barijere, nekontrolisana upala i reakcije mukoznog imunog sistema u crevima. U progresiji IBD-a učestvuje niz inflamatornih puteva, a antiinflamatorna terapija, kao što je blokada faktora nekroze tumoraalfa (TNF-α), pokazala je efikasnost u kliničkoj primeni (Rutgeerts P et al N Engl J Med 2005; 353:2462-76). Međutim, anti-TNFα terapije ne pokazuju potpunu efikasnost, ali s druge strane, pokazano je da drugi citokini kao što su IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-21 i IL-23 pokreću patologiju inflamatorne bolesti kod IBD-a (Neurath MF Nat Rev Immunol 2014;14; 329-42). IL-1β i IL-18 se proizvode pomoću NLRP3 inflamozoma kao odgovor na patogene signale opasnosti i pokazano je da igraju ulogu u IBD-u. Anti-IL-1β terapija je efikasna kod pacijenata sa IBD-om uzrokovanim genetskim mutacijama u CARD8 ili IL-10R (Mao L et al, J Clin Invest 2018;238:1793-1806, Shouval DS et al, Gastroenterology 2016;151:1100-1104), genetski polimorfizmi IL-18 su povezani sa UC (Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013;14:1392-9), a pokazano je da su inhibitori NLRP3 inflamozoma efikasni u mišjim modelima IBD-a (Perera AP et al, Sci Rep 2018;8:8618). Rezidentne imune ćelije creva izolovane iz lamine proprije pacijenata sa IBD-om mogu da proizvode IL-1β, bilo spontano ili kada su stimulisane sa LPS, a ova proizvodnja IL-1β može biti blokirana ex vivo dodatkom NLRP3 antagonista. Na osnovu snažnih kliničkih i pretkliničkih dokaza koji pokazuju da IL-1β i IL-18, pokrenuti inflamozomom, igraju ulogu u patologiji IBD-a, jasno je da bi inhibitori NLRP3 inflamozoma mogli biti efikasna opcija lečenja za UC, Kronovu bolest, ili podgrupe pacijenata sa IBD-om. Ove podgrupe pacijenata mogu se definisati na osnovu nivoa citokina povezanih sa inflamozomima, kao što su IL-1β, IL-6 i IL-18, u perifernoj krvi ili crevima, na osnovu genetskih faktora koji predisponiraju pacijente sa IBD na aktivaciju NLRP3 inflamozoma, poput mutacija u genima ATG16L1, CARD8, IL-10R ili PTPN2 (Saitoh T et al, Nature 2008;456:264, Spalinger MR, Cell Rep 2018;22:1835), ili na osnovu drugih kliničkih razloga, poput izostanka odgovora na TNF terapiju.
[0008] Iako je anti-TNF terapija efikasna opcija lečenja za Kronovu bolest, 40% pacijenata ne reaguje na nju. Jedna trećina pacijenata sa CD-om bez odgovora ne reaguje na anti-TNF terapiju na početku lečenja, dok druga trećina gubi odgovor na lečenje tokom vremena (sekundarni nedostatak odgovora). Sekundarni nedostatak odgovora može biti posledica stvaranja anti-lek antitela ili promene u imunološkom sistemu koja desenzibilizuje pacijenta na anti-TNF (Ben-Horin S et al, Autoimmun Rev 2014;13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014;63:919-27). Anti-TNF smanjuje upalu kod IBD-a uzrokujući apoptozu patogenih T-ćelija u crevima, čime se eliminiše inflamatorni odgovor posredovan T-ćelijama (Van den Brande et al Gut 2007:56:509-17). Postoji povećana ekspresija NLRP3 i povećana proizvodnja IL-1β u crevima pacijenata sa CD-om koji ne reaguju na TNF (Leal RF et al Gut 2015;64:233-42) u poređenju sa pacijentima koji reaguju na TNF, što ukazuje na aktivaciju NLRP3 inflamozomnog puta. Pored toga, postoji povećana ekspresija TNF-receptora 2 (TNF-R2), što omogućava proliferaciju T-ćelija posredovanu TNF-om (Schmitt H et al Gut 2018;0:1-15). Signalizacija IL-1β u crevima promoviše diferencijaciju T-ćelija ka Th1/17 ćelijama koje mogu da izbegnu apoptozu posredovanu anti-TNF-α. Stoga je verovatno da aktivacija NLRP3 inflamozoma može da uzrokuje nedostatak odgovora kod pacijenata sa CD-om na anti-TNF-α terapiju desenzibilizacijom patogenih T-ćelija u crevima na apoptozu posredovanu anti-TNF-α. Eksperimentalni podaci iz imunih ćelija izolovanih iz creva pacijenata sa Kronovom bolešću rezistentnih na TNF pokazuju da ove ćelije spontano oslobađaju IL-1β, što se može inhibirati dodatkom NLRP3 antagonista. Od NLRP3 inflamozom antagonista - delimično blokiranjem sekrecije IL-1β - očekivalo bi se da inhibiraju mehanizam koji dovodi do nedostatka odgovora na anti-TNF, ponovo senzibilizujući pacijenta na anti-TNF terapiju. Kod pacijenata sa IBD-om koji nisu prethodno lečeni anti-TNF terapijom, očekivalo bi se da lečenje NLRP3 antagonistom spreči primarni i sekundarni nedostatak odgovora blokiranjem mehanizma koji dovodi do nedostatka odgovora.
[0009] NLRP3 antagonisti koji su efikasni lokalno u crevima mogu biti efikasni lekovi za lečenje IBD-a; posebno u lečenju CD-a rezistentnog na TNF, sami ili u kombinaciji sa anti-TNF terapijom. Pokazano je da sistemska inhibicija i IL-1β i TNF-α povećava rizik od oportunističkih infekcija (Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2004;50:1412), stoga bi samo blokiranje NLRP3 inflamozoma na mestu upale smanjilo rizik od infekcije svojstven neutralizaciji i IL-1β i TNF-α. NLRP3 antagonisti koji su potentni u testovima sekrecije citokina pokrenutih NLRP3 inflamozomom u ćelijama, ali imaju nisku propustljivost in vitro u testu propustljivosti kao što je MDCK test, imaju slabu sistemsku biodostupnost u farmakokinetičkom eksperimentu na pacovima ili miševima, ali visoke nivoe jedinjenja u debelom i/ili tankom crevu, mogu biti korisna terapijska opcija za svrhe ograničene na creva.
[0010] Ovaj pronalazak takođe pruža alternativne terapije za lečenje inflamatornih ili autoimunih bolesti, uključujući IBD, koje rešavaju gore navedene probleme povezane sa anti-TNFα agensima.
REZIME
[0011] Ovo obelodanjivanje sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljivu so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili kombinaciju lekova jedinjenja) koji su korisni, npr. za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja kod kojih dolazi do smanjenja ili povećanja aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa signalizacijom NLRP3).
[0012] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu varijable u formuli AA mogu biti definisane kao bilo gde u ovom dokumentu.
[0013] Ovo obelodanjivanje takođe sadrži kompozicije, kao i druge postupke korišćenja i pravljenja istih.
[0014] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na otkriće podnosioca prijave da inhibicija NLRP3 inflamozoma može da poveća osetljivost subjekta na anti-TNFα agens ili da prevaziđe rezistenciju na anti-TNFα agens kod subjekta, ili zaista da obezbedi alternativnu terapiju anti-TNFα agensima.
[0015] Ovde su obezbeđeni postupci lečenja subjekta koji obuhvataju: (a) identifikovanje subjekta koji ima ćeliju sa povišenim nivoom aktivnosti i/ili ekspresije NLRP3 inflamozoma u poređenju sa referentnim nivoom; i (b) primenu na identifikovanom subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili kokristala istog.
[0016] Ovde su obezbeđeni postupci za lečenje inflamatorne ili autoimune bolesti uključujući IBD, kao što su UC i CD kod subjekta kojem je to potrebno, a koji obuhvataju primenu pomenutom na subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili kokristala istog, pri čemu je NLRP3 antagonist NLRP3 antagonist usmeren na creva.
[0017] Ovde su obezbeđeni postupci lečenja subjekta kojem je to potrebno, a koji obuhvataju: (a) identifikovanje subjekta koji ima rezistenciju na anti-TNFα agens; i (b) primenu tretmana koji obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili kokristal istog, na identifikovanom subjektu.
[0018] Ovde su obezbeđeni postupci lečenja subjekta kojem je to potrebno, a koji obuhvataju: primenu tretmana koji obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili kokristal istog, na subjektu identifikovanom kao neko ko ima rezistenciju na anti-TNFα agens.
[0019] Ovde su obezbeđeni postupci odabira tretmana za subjekt kojem je to potrebno, a koji obuhvataju: (a) identifikovanje subjekta koji ima rezistenciju na anti-TNFα agens; i (b) odabir tretmana za identifikovanog subjekta koji obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili kokristal istog.
[0020] Ovde su obezbeđeni postupci odabira tretmana za subjekt kojem je to potrebno, a koji obuhvataju odabir tretmana koji obuhvata terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili kokristal istog, za subjekta identifikovanog kao neko ko ima rezistenciju na anti-TNFα agens.
[0021] U nekim oblicima pronalaska, bilo koji od ovde opisanih postupaka lečenja, dalje obuhvata terapijski efikasnu količinu anti-TNFα agensa, pored NLRP3 antagonista.
[0022] „Antagonist“ NLRP3 uključuje jedinjenja koja inhibiraju sposobnost NLRP3 da indukuje proizvodnju IL-1β i/ili IL-18 direktnim vezivanjem za NLRP3, ili inaktivacijom, destabilizacijom, promenom distribucije NLRP3 ili na drugi način.
[0023] U jednom otelotvorenju, predstavljene su farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisani hemijski entitet (npr. jedinjenje opisano generički ili specifično ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicije koje sadrže iste) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0024] U jednom aspektu, predstavljeni su postupci za modulisanje (npr. agonizovanje, delimično agonizovanje, antagonizovanje) NLRP3 aktivnosti, koji obuhvataju kontaktiranje NLRP3 sa hemijskim entitetom opisanim ovde (npr. jedinjenjem opisanim generički ili specifično ovde, ili farmaceutski prihvatljivom solju istog, ili kompozicijama koje ga sadrže). Postupci obuhvataju in vitro postupke, npr. kontaktiranje uzorka koji uključuje jednu ili više ćelija koje sadrže NLRP3, kao i in vivo postupke.
[0025] U daljem aspektu, predstavljeni su postupci lečenja bolesti kod kojih NLRP3 signalizacija doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, a koji obuhvataju primenu kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, efikasne količine hemijskog entiteta opisanog ovde (npr. jedinjenja opisanog generički ili specifično ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili kompozicija koje ga sadrže).
[0026] U daljem aspektu, predstavljeni su postupci lečenja koji obuhvataju primenu na subjektu hemijskog entiteta opisanog ovde (npr. jedinjenja opisanog generički ili specifično ovde, ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili kompozicija koje ga sadrže), pri čemu se hemijski entitet primenjuje u količini efikasnoj za lečenje bolesti kod koje NLRP3 signalizacija doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, čime se bolest leči.
[0027] Otelotvorenja mogu uključivati jednu ili više sledećih karakteristika.
[0028] Hemijski entitet se može primeniti u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih terapija sa jednim ili više agenasa pogodnih za lečenje stanja, bolesti ili poremećaja.
[0029] Primeri indikacija koje se mogu lečiti ovde navedenim jedinjenjima uključuju, ali nisu ograničeni na metaboličke poremećaje kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i HOBP i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična povreda bubrega, bolesti creva kao što su Kronova bolest i ulcerozni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićno-koštane bolesti kao što su skleroderma, poremećaje krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaje kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i osteopetroza, bolesti oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i AIDS, autoimune bolesti kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, autoimuni tiroiditis, Adisonova bolest, perniciozna anemija, karcinom i starenje.
[0030] Postupci mogu dalje obuhvatati identifikovanje subjekta.
[0031] Druga otelotvorenja uključuju ona opisana u Detaljnom opisu i/ili u patentnim zahtevima.
Dodatne definicije
[0032] Da bi se olakšalo razumevanje otkrića navedenog u ovom dokumentu, u nastavku je definisan niz dodatnih termina. U načelu, ovde korišćena nomenklatura i laboratorijske procedure iz oblasti organske hemije, medicinske hemije i farmakologije opisane u ovom dokumentu su dobro poznate i uobičajeno se primenjuju u struci. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i stručni termini koji se koriste u ovom dokumentu u načelu imaju značenja koja su dobro poznata stručnjacima u oblasti kojoj ovaj predmetni pronalazak pripada. Svaki od patenata, prijava, objavljenih prijava i drugih publikacija koji se pominju u celom opisu i u priloženim dodacima, ovim se u celosti uključuju kao referenca.
[0033] Kao što se ovde koristi, termin „NLRP3“ treba da obuhvati, bez ograničenja, nukleinske kiseline, polinukleotide, oligonukleotide, sense i antisense polinukleotidne lance, komplementarne sekvence, peptide, polipeptide, proteine, homologne i/ili ortologne NLRP3 molekule, izoforme, prekursore, mutante, varijante, derivate, varijante spajanja, alelele, različite vrste i njihove aktivne fragmente.
[0034] Termin „prihvatljiv“ u pogledu formulacije, kompozicije ili sastojka, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0035] „API“ se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak.
[0036] Termini „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta (npr. jedinjenje koje pokazuje aktivnost kao modulator NLRP3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal;) koji se primenjuje i koji će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje druge željene promene biološkog sistema. Na primer, „delotvorna količina“ za terapeutske upotrebe je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno neophodna za pružanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „delotvorna“ količina u svakom pojedinačnom slučaju određuje se korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija povećanja doze.
[0037] Termin „ekscipijens“ ili „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečno ili čvrsto punilo, razblaživač, nosač, rastvarač ili materijal za inkapsuliranje. U jednom otelotvorenju, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva“ u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna je za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik. Videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins:
Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0038] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ može se odnositi na farmaceutski prihvatljive adicione soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja opisanog u ovom dokumentu, sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ se takođe može odnositi na farmaceutski prihvatljive adicione soli pripremljene reakcijom jedinjenja koje ima kiselu grupu sa bazom da bi se formirala so kao što je amonijumska so, so alkalnog metala, kao što je natrijumska ili kalijumska so, so zemnoalkalijskog metala, kao što je kalcijumska ili magnezijumska so, so organskih baza kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično, ili drugim prethodno utvrđenim postupcima. Farmakološki prihvatljiva so nije posebno ograničena u meri u kojoj se može koristiti u lekovima. Primeri soli koje ovde opisana jedinjenja formiraju sa bazom uključuju sledeće: njihove soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i aluminijum; njihove soli sa organskim bazama kao što su metilamin, etilamin i etanolamin; njihove soli sa baznim aminokiselinama kao što su lizin i ornitin; i amonijumova so. Soli mogu biti kiselinske adicione soli, koje su posebno ilustrovane kiselim adicionim solima sa sledećim: mineralne kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodična kiselina, hidrojodna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina:organske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina i etansulfonska kiselina; kisele aminokiseline kao što su asparaginska kiselina i glutaminska kiselina.
[0039] Termin „farmaceutska kompozicija“ se odnosi na smešu jedinjenja opisanog ovde sa drugim hemijskim komponentama (koje se ovde zajedno nazivaju „ekscipijensi“), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, agensi za dispergovanje, agensi za suspenziju i/ili agensi za zgušnjavanje. Farmaceutska kompozicija olakšava primenu jedinjenja u organizmu. U strucipostoji više tehnika primene jedinjenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na: rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmološku, plućnu i topikalnu primenu.
[0040] Termin „subjekt“ se odnosi na životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primata (npr. čoveka), majmuna, kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Termini „subjekt“ i „pacijent“ se ovde koriste naizmenično u vezi sa, na primer, subjektom sisara, kao što je čovek.
[0041] Termini „leči“, „lečiti“ i „lečenje“, u kontekstu lečenja bolesti ili poremećaja, imaju za cilj da uključe ublažavanje ili ukidanje poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili da uspore progresiju, širenje ili pogoršanje bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više njihovih simptoma.
[0042] Termin „sprečiti“, „sprečavati“ ili „sprečavanje“ u vezi sa bolešću ili poremećajem odnosi se na profilaktički tretman subjekta koji ima rizik od razvoja nekog stanja (npr. specifične bolesti ili poremećaja, ili kliničkog simptoma istog), što rezultira smanjenjem verovatnoće da će se kod tog subjekta razviti dato stanje.
[0043] Termini „vodonik“ i „H“ se ovde koriste naizmenično.
[0044] Termin „halo“ se odnosi na fluoro (F), hloro (Cl), bromo (Br) ili jodo (I).
[0045] Termin „alkil“ odnosi se na ugljovodonični lanac koji može biti ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen, i koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-10ukazuje da grupa može imati od 1 do 10 (inkluzivnih) atoma ugljenika u sebi. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, izo-propil, terc-butil, n-heksil.
[0046] Termin „haloalkil“ se odnosi na alkil, u kojem se jedan ili više atoma vodonika zamenjuju nezavisno izabranim haloom.
[0047] Termin „alkoksi“ se odnosi na -O-alkilni radikal (npr. -OCH3).
[0048] Termin „karbociklični prsten“ kao što se ovde koristi, uključuje aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 10 atoma ugljenika, osim ako nije drugačije naznačeno, kao što je 3 do 8 atoma ugljenika, kao što je 3 do 7 atoma ugljenika, i koja može biti opciono supstituisana. Karbociklični prstenovi mogu biti monociklični ili biciklični, a kada su biciklični, mogu biti fuzioni biciklični, premošćeni biciklični ili spirociklični. Primeri karbocikličnih prstenova uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane karbociklične prstenove.
[0049] Termin „heterociklični prsten“ se odnosi na aromatični ili nearomatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklični ili 11-14-člani triciklični sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma ako su monociklični, 1-6 heteroatoma ako su biciklični ili 1-9 heteroatoma ako su triciklični, navedeni heteroatomi izabrani između O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma N, O ili S ako su monociklični, biciklični ili triciklični, respektivno), pri čemu 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Kada su heterociklični prstenovi biciklični ili triciklični, bilo koja dva povezana prstena bicikla ili tricikla mogu biti fuzioni biciklični, premošćeni biciklični ili spirociklični. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane heterociklične prstenove.
[0050] Termin „cikloalkil“, kao što se ovde koristi, uključuje nearomatični ciklični, biciklični, fuzioni ili spiro ugljovodonični radikal koji ima 3 do 10 atoma ugljenika, kao što je 3 do 8 atoma ugljenika, kao što je 3 do 7 atoma ugljenika, pri čemu cikloalkilna grupa može biti opciono supstituisana. Primeri cikloalkila uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane prstenove. Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil.
[0051] Termin „heterocikloalkil“ odnosi se na nearomatični monociklični prsten od 5-8 članova, biciklični sistem od 8-12 članova ili triciklični, fuzioni ili spiro sistem od 11-14 članova, koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan, pri čemu su navedeni heteroatomi izabrani iz O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6, ili 1-9 heteroatoma N, O, ili S ako su monociklični, biciklični ili triciklični, respektivno), gde 0, 1, 2, ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Primeri heterocikloalkila uključuju petočlane, šestočlane i sedmočlane heterociklične prstenove. Primeri uključuju piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0052] Termin „aril“ treba da označava radikal aromatičnog prstena koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri uključuju fenil i naftil.
[0053] Termin „heteroaril“ označava sistem aromatičnog prstena koji sadrži 5 do 14 atoma aromatičnog prstena koji mogu biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena pri čemu je najmanje jedan aromatični prstenski atom heteroatom izabran iz, ali ne ograničavajući se na, grupe koja se sastoji od O, S i N. Primeri uključuju furanil, tienil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i slično. Primeri takođe uključuju karbazolil, kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, triazinil, indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil. fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, benzoksazolil, benzotiazolil, 1H-benzimidazolil, imidazopiridinil, benzotienil, benzofuranil, izobenzofuran i slično.
[0054] Termin „hidroksi“ se odnosi na OH grupu.
[0055] Termin „amino“ se odnosi na NH2grupu.
[0056] Termin „okso“ se odnosi na O. Na primer, supstitucija CH2grupe sa okso daje C=O grupu.
[0057] Kao što se ovde koristi, termini „prsten A“ ili „A“ se koriste naizmenično da označe
u formuli AA, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0058] Kao što se ovde koristi, termini „prsten A'“ ili „A'“ se koriste naizmenično da označe
u formuli AA-1, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A' sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA-1.
[0059] Kao što se ovde koristi, termini „prsten A'“ ili „A'“ se koriste naizmenično da označe
u formuli AA-2, formuli AA-3 i formuli AA-4, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A" sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA-2, formule AA-3, ili formule AA-4.
[0060] Kao što se ovde koristi, termini „prsten B“ ili „B“ se koriste naizmenično da označe
u formuli AA, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje B sa NHC(O) grupom formule AA.
[0061] Kao što se ovde koristi, termini „prsten B'“ ili „B'“ se koriste naizmenično da označe
u formuli AA-4, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom, povezuje B' sa NHC(O) grupom formule AA-4.
[0062] Kao što se ovde koristi, termini „prsten B"“ ili „B"“ se naizmenično koriste da označe
u formuli AA-5, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje B" sa NHC(O) grupom formule AA-5.
[0063] Kao što se ovde koristi, termin „opciono supstituisani prsten A“ se koristi za označavanje
u formuli AA, pri čemu veza za koju je prikazano da je prekinuta talasastom linijom
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0064] Kao što se ovde koristi, termin „opciono supstituisani prsten A“ se koristi da označi
u formuli AA-1, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A' sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA-1.
[0065] Kao što se ovde koristi, termin „opciono supstituisani prsten A'“ se koristi da označi
u formuli AA-2,
u formuli AA-3, i
u formuli AA-4, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A" sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA-2, formule AA-3, ili formule AA-4.
[0066] Kao što se ovde koristi, termin „supstituisani prsten B“ se koristi za označavanje u formuli AA i
u formuli AA-1, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje B sa NHC(O) grupom formule AA i formule AA-1.
[0067] Kao što se ovde koristi, termin „supstituisani prsten B'“ se koristi da označi
u formuli AA-4, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje B' sa NHC(O) grupom formule AA-4.
[0068] Kao što se ovde koristi, termin „supstituisani prsten B"“ se koristi da označi
u formuli AA-5, gde veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom, povezuje B" sa NHC(O) grupom formule AA-5.
[0069] Kao što se ovde koristi, formula „S(O2)“, sama ili kao deo veće formule, odnosi se na grupu.
[0070] Pored toga, atomi koji čine jedinjenja ovih otelotvorenja imaju za cilj da uključe sve izotopske oblike takvih atoma. Izotopi, kao što se ovde koristi, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.
[0071] Obim jedinjenja koja su ovde obelodanjena uključuje tautomerni oblik jedinjenja. Tako, na primer, jedinjenje koje je predstavljeno kao jedinjenje koje sadrži deo,
takođe treba da obuhvati tautomerni oblik koji sadrži deo.
Pored toga, kao primer, jedinjenje koje je predstavljeno kao jedinjenje koje sadrži deo,
takođe treba da obuhvati tautomerni oblik koji sadrži deo.
[0072] Neograničavajuća primerna jedinjenja ovde opisanih formula uključuju stereogeni atom sumpora i opciono jedan ili više stereogenih atoma ugljenika. Ovo obelodanjivanje pruža primere stereoizomernih smeša (npr. racemske ili skalemične smeše enantiomera; smeše dijastereomera). Ovo obelodanjivanje takođe opisuje i predstavlja primere postupaka za odvajanje pojedinačnih komponenti navedenih stereoizomernih smeša (npr. razdvajanje enantiomera racemične smeše). U slučajevima jedinjenja koja sadrže samo stereogeni atom sumpora, razdvojeni enantiomeri su grafički prikazani pomoću jednog od dva sledeća formata: formule A/B (trodimenzionalni prikaz heširanog i čvrstog klina); i formule C („ravne strukture sa *-označenim stereogenim sumporom).
[0073] U reakcionim šemama koje pokazuju rezoluciju racemične smeše, formule A/B i C su namenjene samo da prenesu da su konstituentni enantiomeri razdvojeni u čistom enantiopurnom obliku (oko 98% ee ili više). Šeme koje prikazuju proizvode rezolucije koristeći formulu A/B formata nemaju za cilj da otkriju ili impliciraju bilo kakvu korelaciju između apsolutne konfiguracije i redosleda eluiranja.
[0074] Analogne formule se koriste za jedinjenja koja sadrže i stereogene atome sumpora i atome ugljenika.
[0075] Neka od jedinjenja prikazana u tabelama ispod su grafički predstavljena pomoću formule A/B formata. Ipak, osim ako nije drugačije naznačeno (npr. kada je jedinjenje sintetizovano iz enantiomerno obogaćenih polaznih materijala (videti npr. jedinjenje 964a, primer 573), stereogeni centar je dodeljen na osnovu polaznih materijala), prikazana stereoisomerija na sumporu za svako od jedinjenja u tabeli, nacrtana u formatu formule A/B, predstavlja provizorno dodeljivanje i zasnovana je, po analogiji, na apsolutnoj stereohemiji dodeljenoj jedinjenju 162bb ovde (videti sliku 5).
[0076] U nekim otelotvorenjima pronalaska, za dva enantiomera ili dva epimera jedinjenja formule AA koji se razlikuju u stereohemijskoj konfiguraciji na atomu sumpora u S(O)NHR<3>(=N) delu, jedan od dva enantiomera ili epimera ima veću NLRP3 antagonističku aktivnost od drugog.
[0077] U određenim otelotvorenjima pronalaska, kada je R<3>=H, za dva enantiomera ili dva epimera jedinjenja formule AA koji se razlikuju u stereohemijskoj konfiguraciji na atomu sumpora u S(O)NHR<3>(=N) delu, enantiomer ili epimer sa (R)-stereohemijskom konfiguracijom na atomu sumpora ima veću NLRP3 antagonističku aktivnost od enantiomera ili epimera sa (S)-stereohemijskom konfiguracijom na atomu sumpora. Na primer, enantiomer ili epimer sa (R)-stereohemijskom konfiguracijom na atomu sumpora pokazuje nižu IC50vrednost u hTHP-1 testu opisanom ovde.
[0078] Detalji jednog ili više otelotvorenja pronalaska izloženi su u pratećim crtežima i opisu koji sledi. Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne iz opisa i crteža, kao i iz patentnih zahteva.
OPIS CRTEŽA
Slika 1: Nivoi ekspresije RNK koja kodira NLRP3 kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji reaguju i ne reaguju na infliksimab.
Slika 2: Nivoi ekspresije RNK koja kodira IL-1β kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji reaguju i ne reaguju na infliksimab.
Slika 3: Nivoi ekspresije RNK koja kodira NLRP3 kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom (UC) koji reaguju i ne reaguju na infliksimab.
Slika 4: Nivoi ekspresije RNK koja kodira IL-1β kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom (UC) koji reaguju i ne reaguju na infliksimab.
Slika 5 prikazuje prikaze sa kuglicama i štapićima dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 162bb u asimetričnoj jedinici.
DETALJNI OPIS
[0080] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA,
pri čemu je
m = 0, 1 ili 2;
n = 0, 1 ili 2;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3; pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A je 5- do 10-člani heteroaril ili C6-C10aril;
B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog;
pri čemu je najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) grupom formule AA;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent na R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkilu ili na R<1>ili R<2>3- do 7-članom heterocikloalkilu dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>, ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili najmanje jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, hidroksi, okso, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, NH, NR<13>i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil ili NR<11>R<12>;
ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani monociklični ili biciklični prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
a1 je ceo broj izabran od 0-10 (npr.0-5);
svaki Z<1>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi;
svaki Z<2>je nezavisno veza, NH, N(C1-C6alkil), -O-, -S- ili 5-10 -člani heteroarilen;
Z<3>je nezavisno C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>;
a2 je ceo broj izabran od 1-10 (npr.1-5 (npr.2-5));
svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -NH- i -N(C1-C3alkil)-;
pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O- ili -S-;
svaki Z<5>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; i
Z<6>je OH, OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, NHC(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkoksi), ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine:
C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
pod uslovom da jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0081] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA:
pri čemu je
m = 0, 1 ili 2;
n = 0, 1 ili 2;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3; pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A je 5- do 10-člani heteroaril ili C6-C10aril;
B je 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma ili N-oksid istog; pri čemu je najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<1>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili najmanje jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu: a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, NH, NR<13>i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil ili NR<11>R<12>;
ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani monociklični ili biciklični prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
a1 je ceo broj izabran od 0-10 (npr.0-5);
svaki Z<1>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi;
svaki Z<2>je nezavisno veza, NH, N(C1-C6alkil), -O-, -S- ili 5-10 -člani heteroarilen;
Z<3>je nezavisno C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>;
a2 je ceo broj izabran od 1-10 (npr.1-5 (npr.2-5));
svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -NH- i -N(C1-C3alkil)-;
pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O- ili -S-;
svaki Z<5>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; i
Z<6>je OH, OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, NHC(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkoksi), ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine:
C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
pod uslovom da jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju cine:
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0082] U jednom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA,
pri čemu je
m = 0, 1 ili 2;
n = 0, 1 ili 2;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3;
pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A je 5- do 10-člani heteroaril ili C6-C10aril;
B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog;
pri čemu je
najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (C=NR13)NR11R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; i
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
pod uslovom da jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0083] U drugom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA
pri čemu je jedinjenje formule AA izabrano iz
pri čemu je m = 0, 1 ili 2; n = 0, 1 ili 2; m' = 0, 1 ili 2;
n' = 0, 1 ili 2; pri čemu je zbir m' i n' 0, 1 ili 3;
m'' = 0, 1 ili 2;
n" = 0, 1 ili 2; pri čemu je zbir m" i n" 2;
m‴ = 1;
n‴ = 1;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3; pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A' je izabran iz grupe koju čine:
6- do 10-člani heteroaril,
C6-C10aril,
5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma,
5-člani koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>, i
5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo;
A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo; B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog;
B' je 2-piridil, 3-piridil ili N-oksid istog;
B" je 4-piridil ili N-oksid istog;
pri čemu je
najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-2, formule AA-3 i formule AA-4;
najmanje jedan R<6>' u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-5;
najmanje jedan R<6>" u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-1;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent na R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkilu ili na R<1>ili R<2>3- do 7-članom heterocikloalkilu dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>, ili okso;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril, svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<1'>i R<2'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C2-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>' ili R<2>' C3-C7cikloalkila ili R<1>' ili R<2>' 3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>' i R<2>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<2>" je F ili CH3; ili
kada je jedinjenje formule AA jedinjenje formule AA-4, jedan par R<1>i R<2>" na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, hidroksi, okso, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6'>i R<7'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, hidroksi, okso, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6'>i R<7'>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6'>ili R<7'>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6'>ili R<7'>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6">je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, hidroksi, okso, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i
pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH<2>NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil ili NR<11>R<12>;
ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani monociklični ili biciklični prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
a1 je ceo broj izabran od 0-10 (npr.0-5);
svaki Z<1>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi;
svaki Z<2>je nezavisno veza, NH, N(C1-C6alkil), -O-, -S- ili 5-10 -člani heteroarilen;
Z<3>je nezavisno C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>;
a2 je ceo broj izabran od 1-10 (npr.1-5 (npr.2-5));
svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -NH- i -N(C1-C3alkil)-;
pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O- ili -S-;
svaki Z<5>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; i
Z<6>je OH, OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, NHC(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkoksi), ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine:
C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0084] U drugom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule AA:
pri čemu je jedinjenje formule AA izabrano iz
pri čemu je m = 0, 1 ili 2; n = 0, 1 ili 2; m' = 0, 1 ili 2;
n' = 0, 1 ili 2; pri čemu je zbir m' i n' 0, 1 ili 3;
m'' = 0, 1 ili 2;
n" = 0, 1 ili 2; pri čemu je zbir m" i n" 2;
m‴ = 1;
n‴ = 1;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3; pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A' je izabran iz grupe koju čine:
6- do 10-člani heteroaril,
C6-C10aril,
5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma,
5-člani koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>, i
5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo;
A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo; B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog;
B' je 2-piridil, 3-piridil ili N-oksid istog;
B" je 4-piridil ili N-oksid istog;
pri čemu je
najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-2, formule AA-3 i formule AA-4;
najmanje jedan R<6'>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-5;
najmanje jedan R<6">u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-1;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent na R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkilu ili na R<1>ili R<2>3- do 7-članom heterocikloalkilu dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>, ili okso;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril, svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<1'>i R<2'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C2-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil);
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1'>ili R<2'>C3-C7cikloalkila ili R<1'>ili R<2'>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>' i R<2>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<2">je F ili CH3; ili
kada je jedinjenje formule AA jedinjenje formule AA-4, jedan par R<1>i R<2>" na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i
pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6'>i R<7'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil, i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6'>i R<7'>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6'>ili R<7'>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6'>ili R<7'>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6">je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i
pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH<2>NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil ili NR<11>R<12>;
ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani monociklični ili biciklični prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>;
a1 je ceo broj izabran od 0-10 (npr.0-5);
svaki Z<1>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi;
svaki Z<2>je nezavisno veza, NH, N(C1-C6alkil), -O-, -S- ili 5-10 -člani heteroarilen;
Z<3>je nezavisno C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>;
a2 je ceo broj izabran od 1-10 (npr.1-5 (npr.2-5));
svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -NH- i -N(C1-C3alkil)-;
pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O- ili -S-;
svaki Z<5>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; i
Z<6>je OH, OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, NHC(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkoksi), ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine:
C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi;
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0085] U drugom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule AA
pri čemu je jedinjenje formule AA izabrano iz
pri čemu je m = 0, 1 ili 2; n = 0, 1 ili 2; m' = 0, 1 ili 2;
n' = 0, 1 ili 2;
pri čemu je zbir m' i n' 0, 1 ili 3;
m'' = 0, 1 ili 2;
n" = 0, 1 ili 2;
pri čemu je zbir m" i n" 2;
m‴ = 1;
n‴ = 1;
o = 1 ili 2;
p = 0, 1, 2 ili 3;
pri čemu je zbir o i p od 1 do 4;
pri čemu je
A' je izabran iz grupe koju čine:
6- do 10-člani heteroaril,
C6-C10aril,
5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma,
5-člani koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>, i
5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo;
A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo;
B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog;
B' je 2-piridil, 3-piridil ili N-oksid istog;
B" je 4-piridil ili N-oksid istog;
pri čemu je
najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-2, formule AA-3 i formule AA-4;
najmanje jedan R<6'>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-5;
najmanje jedan R<6">u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) delom formule AA-1;
R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOCC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<1'>i R<2'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, Cl, Br, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C2-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil; pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1'>ili R<2'>C3-C7cikloalkila ili R<1'>ili R<2'>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1'>i R<2'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<2">je F ili CH3;
ili, kada je jedinjenje formule AA jedinjenje formule AA-4, jedan par R<1>i R<2">na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6'>i R<7'>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil, i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6'>i R<7'>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6'>ili R<7'>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6'>ili R<7'>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6">je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<10>je C1-C6alkil;
svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, (C=NR13)NR11R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>, pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani;
R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril;
svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil; i
R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso;
R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>,
ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
Formula AA
[0086] U nekim otelotvorenjima, formula AA je formula AA-1
[0087] U nekim otelotvorenjima, formula AA je formula AA-2
[0088] U nekim otelotvorenjima, formula AA je formula AA-3
[0089] U nekim otelotvorenjima, formula AA je formula AA-4
[0090] U nekim otelotvorenjima, formula AA je formula AA-5
[0091] U nekim otelotvorenjima varijable kao što je prikazano u formulama ovde su sledeće:
Varijable m, m', m", n, n' i n"
[0092] U nekim otelotvorenjima m=0, 1 ili 2.
[0093] U nekim otelotvorenjima m=0 ili 1.
[0094] U nekim otelotvorenjima m=1 ili 2.
[0095] U nekim otelotvorenjima m=0 ili 2.
[0096] U nekim otelotvorenjima m=0.
[0097] U nekim otelotvorenjima m=1.
[0098] U nekim otelotvorenjima m=2.
[0099] U nekim otelotvorenjima n=0, 1 ili 2.
[0100] U nekim otelotvorenjima n=0 ili 1.
[0101] U nekim otelotvorenjima n=1 ili 2.
[0102] U nekim otelotvorenjima n=0 ili 2.
[0103] U nekim otelotvorenjima n=0.
[0104] U nekim otelotvorenjima n=1.
[0105] U nekim otelotvorenjima n=2.
[0106] U nekim otelotvorenjima, m=0 i n=0.
[0107] U nekim otelotvorenjima, m=1 i n=0.
[0108] U nekim otelotvorenjima, m=1 i n=1.
[0109] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, m=1 i n=0.
[0110] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, m=1 i n=1.
[0111] U nekim otelotvorenjima m'=0, 1 ili 2.
[0112] U nekim otelotvorenjima m'=0 ili 1.
[0113] U nekim otelotvorenjima m'=1 ili 2.
[0114] U nekim otelotvorenjima m'=0 ili 2.
[0115] U nekim otelotvorenjima m'=0.
[0116] U nekim otelotvorenjima m'=1.
[0117] U nekim otelotvorenjima m'=2.
[0118] U nekim otelotvorenjima n'=0, 1 ili 2.
[0119] U nekim otelotvorenjima n'=0 ili 1.
[0120] U nekim otelotvorenjima n'=1 ili 2.
[0121] U nekim otelotvorenjima n'=0 ili 2.
[0122] U nekim otelotvorenjima n'=0.
[0123] U nekim otelotvorenjima n'=1.
[0124] U nekim otelotvorenjima n'=2.
[0125] U nekim otelotvorenjima, m'=0 i n'=0.
[0126] U nekim otelotvorenjima, m'=1 i n'=0.
[0127] U nekim otelotvorenjima, m'=2 i n'=1.
[0128] U nekim otelotvorenjima, m'=1 i n'=2.
pri čemu je zbir m' i n' 0, 1 ili 3.
[0129] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, m'=1 i n'=0.
[0130] U nekim otelotvorenjima m''=0, 1 ili 2.
[0131] U nekim otelotvorenjima m''=0 ili 1.
[0132] U nekim otelotvorenjima m''=1 ili 2.
[0133] U nekim otelotvorenjima m''=0 ili 2.
[0134] U nekim otelotvorenjima m''=0.
[0135] U nekim otelotvorenjima m''=1.
[0136] U nekim otelotvorenjima m''=2.
[0137] U nekim otelotvorenjima n''=0, 1 ili 2.
[0138] U nekim otelotvorenjima n''=0 ili 1.
[0139] U nekim otelotvorenjima n''=1 ili 2.
[0140] U nekim otelotvorenjima n''=0 ili 2.
[0141] U nekim otelotvorenjima n''=0.
[0142] U nekim otelotvorenjima n''=1.
[0143] U nekim otelotvorenjima n''=2.
[0144] U nekim otelotvorenjima, m''=0 i n''=2.
[0145] U nekim otelotvorenjima, m''=2 i n''=0.
[0146] U nekim otelotvorenjima, m''=1 i n''=1.
pri čemu je zbir m" i n" 2.
[0147] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, m''=1 i n"=1.
Prsten A, A' i A" i supstitucije na prstenu A, A' i A"
Prsten A
[0148] U nekim otelotvorenjima, A je 5- do 10-člani heteroaril ili C7-C10aril
[0149] U nekim otelotvorenjima, A je 5-člani heteroaril.
[0150] U nekim otelotvorenjima, A je 6- do 10-člani heteroaril.
[0151] U nekim otelotvorenjima, A je 6-člani heteroaril.
[0152] U nekim otelotvorenjima, A je C6-C10aril.
[0153] U nekim otelotvorenjima, A je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>.
[0154] U nekim otelotvorenjima, A je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo.
[0155] U nekim otelotvorenjima, A je različit od dela izabranog iz grupe koju čine: pirazolil, 2-tiofenil, 2-furanil, ili fenil monosupstituisan sa R<1>ili R<2>na poziciji orto u odnosu na vezu koja povezuje fenil sa S(O)(NH) delom.
[0156] U nekim otelotvorenjima, A je izabran iz grupe koju čine: 3-furanil, 3-tiofenil, pirolil, imidazoil, triazolil, tiazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, triazinil, benzimidazolil, benzotiofen, benzofuranil, indazolil, benzotriazolil, hinolinil, hinazolinil i benzotriazinil.
[0157] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil.
[0158] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil.
[0159] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil.
[0160] U nekim otelotvorenjima, A je imidazolil.
[0161] U nekim otelotvorenjima, A je pirolil.
[0162] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil.
[0163] U nekim otelotvorenjima, A je furanil.
[0164] U nekim otelotvorenjima, A je izoksazolil.
[0165] U nekim otelotvorenjima, A je izotiazolil.
[0166] U nekim otelotvorenjima, A je triazolil (npr.1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil).
[0167] U nekim otelotvorenjima, A je piridinil.
[0168] U nekim otelotvorenjima, A je piridimidinil.
[0169] U nekim otelotvorenjima, A je pirazinil.
[0170] U nekim otelotvorenjima, A je piridazinil.
[0171] U nekim otelotvorenjima, A je triazinil.
[0172] U nekim otelotvorenjima, A je fenil.
[0173] U nekim otelotvorenjima, A je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0174] U nekim otelotvorenjima, A je naftil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0175] U nekim otelotvorenjima, A je furanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0176] U nekim otelotvorenjima, A je furanil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0177] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0178] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0179] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0180] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil opciono supstituisan sa 2 R<1>ili opciono supstituisan sa 2 R<2>.
[0181] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil opciono supstituisan sa 2 R<1>ili opciono supstituisan sa 2 R<2>.
[0182] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0183] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0184] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0185] U nekim otelotvorenjima, A je piridil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0186] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0187] U nekim otelotvorenjima, A je imidazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0188] U nekim otelotvorenjima, A je pirolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0189] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0190] U nekim otelotvorenjima, A je furanil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0191] U nekim otelotvorenjima, A je izoksazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0192] U nekim otelotvorenjima, A je izotiazolil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0193] U nekim otelotvorenjima, A je triazolil (npr.1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil) opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0194] U nekim otelotvorenjima, A je piridinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0195] U nekim otelotvorenjima, A je piridimidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0196] U nekim otelotvorenjima, A je pirazinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0197] U nekim otelotvorenjima, A je piridazinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0198] U nekim otelotvorenjima, A je triazinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<1>i opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<2>.
[0199] U nekim otelotvorenjima, A je fenil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0200] U nekim otelotvorenjima, A je naftil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0201] U nekim otelotvorenjima, A je furanil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0202] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0203] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0204] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0205] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0206] U nekim otelotvorenjima, A je piridil supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0207] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil opciono supstituisan sa 1 R<1>i opciono supstituisan sa 1 R<2>.
[0208] U nekim otelotvorenjima, A je fenil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0209] U nekim otelotvorenjima, A je furanil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0210] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0211] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0212] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0213] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0214] U nekim otelotvorenjima, A je piridil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0215] U nekim otelotvorenjima, A je imidazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0216] U nekim otelotvorenjima, A je pirolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0217] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0218] U nekim otelotvorenjima, A je furanil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0219] U nekim otelotvorenjima, A je izoksazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0220] U nekim otelotvorenjima, A je izotiazolil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0221] U nekim otelotvorenjima, A je triazolil (npr.1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil) supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0222] U nekim otelotvorenjima, A je piridimidinil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0223] U nekim otelotvorenjima, A je pirazinil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0224] U nekim otelotvorenjima, A je piridazinil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0225] U nekim otelotvorenjima, A je triazinil supstituisan sa 1 R<1>i supstituisan sa 1 R<2>.
[0226] U nekim otelotvorenjima, A je fenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2
[0227] U nekim otelotvorenjima, A je furanil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0228] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0229] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0230] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0231] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0232] U nekim otelotvorenjima, A je piridil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0233] U nekim otelotvorenjima, A je indazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0234] U nekim otelotvorenjima, A je fenil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0235] U nekim otelotvorenjima, A je furanil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0236] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0237] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0238] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0239] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0240] U nekim otelotvorenjima, A je piridil, m je 0, a n je 0 ili 1.
[0241] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil, m je 1 i n je 1.
[0242] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0243] U nekim otelotvorenjima, A je imidazolil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0244] U nekim otelotvorenjima, A je pirolil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0245] U nekim otelotvorenjima, A je oksazolil, m je 1 i n je 1.
[0246] U nekim otelotvorenjima, A je furanil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0247] U nekim otelotvorenjima, A je izoksazolil, m je 1 i n je 1.
[0248] U nekim otelotvorenjima, A je izotiazolil, m je 1 i n je 1.
[0249] U nekim otelotvorenjima, A je triazolil (npr.1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil), m je 1 i n je 1.
[0250] U nekim otelotvorenjima, A je piridinil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0251] U nekim otelotvorenjima, A je piridimidinil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0252] U nekim otelotvorenjima, A je pirazinil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0253] U nekim otelotvorenjima, A je piridazinil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0254] U nekim otelotvorenjima, A je triazinil, m je 1 i n je 1.
[0255] U nekim otelotvorenjima, A je jedan od prstenova obelodanjenih ovde u nastavku, opciono supstituisan kao što je
[0256] obelodanjeno ovde u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao prekinuta talasastom linijom,
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0257] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A
je
[0258] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0259] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0260] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0261] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0262] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0263] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0264] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0265] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0266] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0267] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0268] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0269] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0270] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0271] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0272] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0273] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0274] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0275] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0276] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0277] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0278] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0279] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0280] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0281] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0282] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0283] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0284] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0285] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0286] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0287] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0288] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0289] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0290] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0291] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0292] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0293] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0294] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0295] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0296] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0297] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0298] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0299] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0300] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0301] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0302] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0303] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0304] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0305] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0306] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0307] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0308] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0309] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0310] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0311] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0312] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0313] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0314] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0315] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0316] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0317] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0318] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0319] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0320] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0321] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0322] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0323] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0324] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0325] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0326] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0327] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0328] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0329] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0330] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0331] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0332] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0333] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0334] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0335] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0336] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0337] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0338] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0339] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0340] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0341] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0342] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0343] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0344] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0345] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0346] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0347] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0348] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0349] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0350] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0351] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0352] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0353] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0354] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0355] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0356] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0357] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0358] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0359] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0360] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0361] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0362] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0363] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0364] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0365] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0366] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0367] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0368] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0369] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0370] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0371] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0372] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0373] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0374] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0375] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0376] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0377] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0378] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0379] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0380] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0381] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0382] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0383] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0384] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A je
[0385] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0386] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0387] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0388] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0389] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0390] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0391] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0392] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0393] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0394] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0395] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0396] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0397] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0398] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0399] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0400] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0401] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0402] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je [0403] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0404] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0405] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0406] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0407] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0408] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0409] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0410] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0411] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0412] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0413] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
Ċ
[0414] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
[0415] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
[0416] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
111
[0417] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
[0418] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz sledećeg:
[0419] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA, kada je prsten A fenil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3alkil, C5-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC2-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC2-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0420] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA, kada je prsten A piridil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC2-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 5-člani heterocikloalkil, 5-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
Prsten A' kada je formula AA formula AA-1
[0421] U nekim otelotvorenjima, A' je 6- do 10-člani (npr.6-člani) heteroaril ili C6-C10(npr. C6) monociklični ili biciklični aril, kao što je fenil.
[0422] U nekim otelotvorenjima, A' je 6- do 10-člani (npr.6-člani) heteroaril ili C7-C10(npr. C6) monociklični ili biciklični aril.
[0423] U nekim otelotvorenjima, A' je 6- do 10-člani (npr.6-člani) heteroaril.
[0424] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je C6-C10aril.
[0425] U nekim otelotvorenjima, A' je 5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma.
[0426] U nekim otelotvorenjima, A' je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom i/ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>.
[0427] U nekim otelotvorenjima, A' je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo.
[0428] U nekim otelotvorenjima, A' je 5-člani heteroaril koji sadrži sumpor i opciono jedan ili više nitrogena.
[0429] U nekim otelotvorenjima, A' je C6-C10aril.
[0430] U nekim otelotvorenjima, A' nije pirazolil.
[0431] U nekim otelotvorenjima, A' je tiofenil (npr. tiofen-3-il).
[0432] U nekim otelotvorenjima, A' je tiazolil (npr. tiazol-2-il ili tiazol-3-il).
[0433] U nekim otelotvorenjima, A' je pirazolil (npr. pirazolil-2-il).
[0434] U nekim otelotvorenjima, A' je imidazolil (npr. imidazol-2-il).
[0435] U nekim otelotvorenjima, A' je naftil.
[0436] U nekim otelotvorenjima, A' je furanil.
[0437] U nekim otelotvorenjima, A' je piridil.
[0438] U nekim otelotvorenjima, A' je indazolil.
[0439] U nekim otelotvorenjima, A' je fenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0440] U nekim otelotvorenjima, A' je furanil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0441] U nekim otelotvorenjima, A' je tiofenil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0442] U nekim otelotvorenjima, A' je tiazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0443] U nekim otelotvorenjima, A' je pirazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0444] U nekim otelotvorenjima, A' je piridil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0445] U nekim otelotvorenjima, A' je indazolil, m je 0 ili 1, a n je 0, 1 ili 2.
[0446] U nekim otelotvorenjima, A' je tiazolil, m je 1, a n je 1.
[0447] U nekim otelotvorenjima, A' je pirazolil, m je 1 ili 2, a n je 1 ili 2.
[0448] U nekim otelotvorenjima, A' je imidazolil, m je 1 ili 2, a n je 1 ili 2.
[0449] U nekim otelotvorenjima, A' je pirolil, m je 1 ili 2, a n je 1 ili 2.
[0450] U nekim otelotvorenjima, A' je oksazolil, m je 1, a n je 1.
[0451] U nekim otelotvorenjima, A' je furanil, m je 1 ili 2, a n je 1 ili 2.
[0452] U nekim otelotvorenjima, A' je izoksazolil, m je 1, a n je 1.
[0453] U nekim otelotvorenjima, A' je izotiazolil, m je 1, a n je 1.
[0454] U nekim otelotvorenjima, A' je triazolil (npr.1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil), m je 1 i n je 1.
[0455] U nekim otelotvorenjima, A' je piridinil, m je 1 ili 2 i n je 1 ili 2.
[0456] U nekim otelotvorenjima, A' je piridimidinil, m je 1 ili 2, i n je 1 ili 2.
[0457] U nekim otelotvorenjima, A' je pirazinil, m je 1 ili 2 i a n je 1 ili 2.
[0458] U nekim otelotvorenjima, A' je piridazinil, m je 1 ili 2 i a n je 1 ili 2.
[0459] U nekim otelotvorenjima, A' je triazinil, m je 1 i n je 1.
[0460] U nekim otelotvorenjima, A' je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0461] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A'
je
[0462] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0463] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0464] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0465] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0466] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0467] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0468] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0469] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0470] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0471] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0472] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0473] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0474] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0475] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0476] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0477] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0478] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0479] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0480] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0481] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0482] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0483] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0484] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0485] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0486] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0487] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0488] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0489] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0490] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0491] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0492] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0493] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0494] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0495] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0496] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0497] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0498] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0499] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0500] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0501] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0502] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0503] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0504] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
[0505] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0506] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0507] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0508] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0509] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0510] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0511] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0512] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0513] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0514] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0515] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0516] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0517] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0518] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0519] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0520] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0521] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0522] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0523] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0524] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0525] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0526] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0527] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0528] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0529] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0530] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0531] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0532] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0533] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0534] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0535] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0536] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0537] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0538] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0539] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0540] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0541] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0542] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0543] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0544] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0545] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0546] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0547] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0548] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0549] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0550] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0551] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0552] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0553] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0554] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0555] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0556] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0557] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0558] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0559] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten A' je
[0560] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0561] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0562] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0563] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0564] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0565] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0566] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0567] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0568] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0569] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0570] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0571] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0572] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0573] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0574] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0575] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0576] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0577] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je [0578] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0579] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0580] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0581] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0582] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0583] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0584] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je
[0585] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani A' je izabran iz grupe koju čine:
[0586] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine:
[0587] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine:
[0588] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine:
[0589] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine:
[0590] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz sledećeg:
[0591] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, kada je prsten A' fenil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C3alkil, C5-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC2-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC1-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0592] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, kada je prsten A piridil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO1C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 5-člani heterocikloalkil, 5-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC1-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
Prsten A " kada je formula AA formula AA-2
[0593] U nekim otelotvorenjima, A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo.
[0594] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il.
[0595] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il.
[0596] U nekim otelotvorenjima, A" je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0597] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A''
je
[0598] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0599] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0600] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0601] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0602] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0603] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0604] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0605] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
Prsten A " kada je formula AA formula AA-3
[0606] U nekim otelotvorenjima, A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo.
[0607] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il.
[0608] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il.
[0609] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il supstituisan sa 2 R<1'>.
[0610] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il supstituisan sa 2 R<2'>.
[0611] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il supstituisan sa 1 R<1'>i supstituisan sa 1 R<2'>.
[0612] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il supstituisan sa 2 R<1'>.
[0613] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il supstituisan sa 2 R<2'>.
[0614] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il supstituisan sa 1 R<1'>i supstituisan sa 1 R<2'>.
[0615] U nekim otelotvorenjima, A'' je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje A" sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0616] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A
je
[0617] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0618] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0619] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0620] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0621] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0622] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0623] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
[0624] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
Prsten A" kada je jedinjenje jedinjenje formule AA-4
[0625] U nekim otelotvorenjima, A" je 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu je heteroatom vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo.
[0626] U nekim otelotvorenjima, A" je tiofen-2-il.
[0627] U nekim otelotvorenjima, A" je furan-2-il.
[0628] U nekim otelotvorenjima, A'' je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje A sa S(O)(NHR<3>)=N delom formule AA.
[0629] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A
je
[0630] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0631] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0632] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0633] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0634] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0635] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0636] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0637] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0638] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je
[0639] Prsten
kada je formula AA formula AA-5
[0640] U nekim otelotvorenjima,
je
[0641] U nekim otelotvorenjima,
je
[0642] U nekim otelotvorenjima,
je
[0643] U nekim otelotvorenjima,
je
[0644] U nekim otelotvorenjima,
je
[0645] U nekim otelotvorenjima,
je
[0646] U nekim otelotvorenjima,
je
Grupe R<1>, R<1'>, R<2>, R<2'>i R<2">
Grupe R<1>i R<2>
[0647] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0648] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0649] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0650] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0651] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil. Na primer, R<1>je fluoro.
[0652] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; hidroksimetil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<1>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0653] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0654] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0655] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0656] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0657] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1,2-dihidroksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro.
[0658] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro.
[0659] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0660] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0661] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0662] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0663] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0664] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0665] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0666] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
[0667] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1>je
[0668] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0669] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
(metilamino)metil; (2,2-difluoroet-1-il)(metil)aminometil; (2,2,2-trifluoroet-1-il)(metil)aminometil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (metil)(ciklopropilmetil)aminometil; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-il)aminometil; (ciklobutil)(metil)aminometil; 1-(ciklobutil)amino-et-1-il; izopropilaminometil; (ciklobutil)aminometil; cikloheptilaminometil; tetrahidropiranilaminometil; sek-butilaminometil; etilaminometil; alilaminometil; (2,2-difluoroet-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il; i dimetilamino(ciklopropil)metil (npr. jedan ili više R<1>je dimetilaminometil ili metilaminometil).
[0670] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1>je etil ili difluorometil.
[0671] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6 alkila. Na primer, R<1>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0672] U određenim od bilo kojih prethodnih otelotvorenja R<1>, jedan ili više R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi i halo.
[0673] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten (npr. C5ili C6karbociklični prsten) ili jedan monociklični ili biciklični 5-do 12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil (npr. metil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi (npr. izopropoksil), OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili oksetanil) i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>(npr. amino, metilamino ili dimetilamino), =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0674] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C5-C6karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R<1>i R<2>su na susednim atomima, i uzeti zajedno, nezavisno formiraju
pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil,
pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino; pri čemu zvezdica predstavlja tačku vezivanja za atom ugljenika; a
predstavlja tačku vezivanja za atom ugljenika ili azota.
[0675] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan biciklični spirociklični C4-C12karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino.
[0676] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan biciklični spirociklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino.
[0677] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su različiti.
[0678] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2>su isti.
[0679] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u para ili meta poziciji u odnosu na R<2>.
[0680] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u para ili orto poziciji u odnosu na R<2>.
[0681] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u para ili meta poziciji u odnosu na R<2>.
[0682] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u para poziciji u odnosu na R<2>.
[0683] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u meta poziciji u odnosu na R<2>.
[0684] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u orto poziciji u odnosu na R<2>.
Grupe R<1>i R<2>kada je formula AA formula AA-1
[0685] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0686] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0687] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0688] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0689] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; hidroksimetil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<1>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0690] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil. Na primer, R<1>je fluoro.
[0691] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0692] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0693] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0694] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0695] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1,2-dihidroksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro.
[0696] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro.
[0697] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0698] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0699] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0700] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0701] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0702] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0703] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0704] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
[0705] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1>je
[0706] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0707] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
(metilamino)metil; (2,2-difluoroet-1-il)(metil)aminometil; (2,2,2-trifluoroet-1-il)(metil)aminometil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (metil)(ciklopropilmetil)aminometil; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-il)aminometil; (ciklobutil)(metil)aminometil; 1-(ciklobutil)amino-et-1-il; izopropilaminometil; (ciklobutil)aminometil; cikloheptilaminometil; tetrahidropiranilaminometil; sek-butilaminometil; etilaminometil; alilaminometil; (2,2-difluoroet-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il; i dimetilamino(ciklopropil)metil (npr. jedan ili više R<1>je dimetilaminometil ili metilaminometil).
[0708] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1>je etil ili difluorometil.
[0709] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6 alkila. Na primer, R<1>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0710] U određenim od bilo kojih prethodnih otelotvorenja R<1>, jedan ili više R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi i halo.
[0711] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten (npr. C5ili C6karbociklični prsten) ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil (npr. metil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi (npr. izopropoksil), OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili oksetanil) i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>(npr. amino, metilamino ili dimetilamino), =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0712] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C5-C6karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R<1>i R<2>su na susednim atomima, i uzeti zajedno, nezavisno formiraju
pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil,
pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino; pri čemu zvezdica predstavlja tačku vezivanja za atom ugljenika; a
predstavlja tačku vezivanja za atom ugljenika ili azota.
[0713] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<1>i R<2>su na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan biciklični spirociklični C4-C12karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino.
[0714] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<1>i R<2>su na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan biciklični spirociklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, metil, izopropoksil, azetidinil, oksetanil, pri čemu su metil, izopropoksil, azetidinil i oksetanil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, fluoro, amino, metilamino i dimetilamino.
Grupe R<1>i R<2>kada je formula AA formula AA-2
[0715] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0716] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0717] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0718] U nekim otelotvorenjima, R1, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0719] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil. Na primer, R<1>je fluoro.
[0720] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; hidroksimetil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>, kada je prisutan, je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<1>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0721] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5-do 10-člani heteroaril); CO1C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0722] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0723] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0724] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3;i S(O2)NR<11>R<12>.
[0725] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; hidroksimetil;
(dimetilamino)metil; (metilamino)metil; i fluoro.
[0726] U nekim otelotvorenjima, R<2>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro.
[0727] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0728] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0729] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0730] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0731] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0732] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0733] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0734] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
[0735] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1>je
[0736] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0737] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
(metilamino)metil; (2,2-difluoroet-1-il)(metil)aminometil; (2,2,2-trifluoroet-1-il)(metil)aminometil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (metil)(ciklopropilmetil)aminometil; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-il)aminometil; (ciklobutil)(metil)aminometil; 1-(ciklobutil)amino-et-1-il; izopropilaminometil; (ciklobutil)aminometil; cikloheptilaminometil; tetrahidropiranilaminometil; sek-butilaminometil; etilaminometil; alilaminometil; (2,2-difluoroet-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il; i dimetilamino(ciklopropil)metil (npr. jedan ili više R<1>je dimetilaminometil ili metilaminometil).
[0738] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1>je etil ili difluorometil.
[0739] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6 alkila. Na primer, R<1>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0740] U određenim od bilo kojih prethodnih otelotvorenja R<1>, jedan ili više R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi i halo.
[0741] U nekim otelotvorenjima, jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, kada je jedinjenje formule AA jedinjenje formule AA-2 i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
Grupe R<1'>i R<2'>kada je formula AA formula AA-3
[0742] U nekim otelotvorenjima, R<1'>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil;
OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5;
S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0743] U nekim otelotvorenjima, R<1'>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksila ili NR<8>R<9>.
[0744] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; izopropil; etil; 2-hidroksi-2-propil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; 1-(dimetilamino)etil; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1'>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil. Na primer, R<1'>je 2-hidroksi-2-propil. Kao drugi primer, R<1'>je 1,2-dihidroksi-2-propil.
[0745] U nekim otelotvorenjima, R<1>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; 1-(dimetilamino)etil; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>. Na primer, R<1'>je 2-hidroksi-2-propil.
[0746] U nekim otelotvorenjima, R<2'>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; Cl; Br; I; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil;
OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5;
S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0747] U nekim otelotvorenjima, R<2'>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0748] U nekim otelotvorenjima, R<2'>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; izopropil; etil; 2-hidroksi-2-propil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; 1-(dimetilamino)etil; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>. Na primer, R<2'>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<2'>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<2'>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0749] U nekim otelotvorenjima, R<2'>, kada je prisutan, je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; 1-(dimetilamino)etil; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>. Na primer, R<2'>je 2-hidroksi-2-propil.
[0750] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>, kada je prisutan, je nezavisno C2-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0751] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0752] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>, kada je prisutan, je nezavisno C2-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0753] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0754] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>, kada je prisutan, je nezavisno C2-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0755] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0756] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0757] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz:
[0758] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1'>je
[0759] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>je nezavisno C2-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0760] U određenim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>je nezavisno izabran iz: 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (1-(ciklobutil)amino-et-1-il; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; i 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il.
[0761] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U određenim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1'>je etil ili difluoroetil.
[0762] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1'>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila. Na primer, R<1'>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0763] U određenim od bilo kojih prethodnih otelotvorenja R<1'>, jedan ili više R<2'>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C2-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi, Br, Cl i I.
[0764] U nekim otelotvorenjima, jedan par R<1'>i R<2'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0765] U nekim otelotvorenjima, R<1'>i R<2'>su isti.
[0766] U nekim otelotvorenjima, R<1'>i R<2'>su različiti.
[0767] U nekim otelotvorenjima, R<1'>je u meta poziciji u odnosu na R<2'>.
[0768] U nekim otelotvorenjima, R<1'>je u orto poziciji u odnosu na R<2'>.
R<1>i R<2>" kada je formula AA formula AA-4
[0769] U nekim otelotvorenjima, R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5-do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0770] U nekim otelotvorenjima, R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0771] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil;
(metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0772] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0773] U određenim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; hidroksimetil; (metilamino)metil; (dimetilamino)metil; i fluoro. Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, R<1>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<1>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0774] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, R<1>je 2-hidroksi-2-propil. U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, R<1>je fluoro.
[0775] U nekim otelotvorenjima, R<2>je fluoro.
[0776] U nekim otelotvorenjima, R<2">je metil.
[0777] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0778] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0779] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0780] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0781] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0782] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0783] U nekim od ovih otelotvorenja, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0784] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
[0785] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1>je
[0786] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0787] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
(metilamino)metil; (2,2-difluoroet-1-il)(metil)aminometil; (2,2,2-trifluoroet-1-il)(metil)aminometil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (metil)(ciklopropilmetil)aminometil; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-il)aminometil; (ciklobutil)(metil)aminometil; 1-(ciklobutil)amino-et-1-il; izopropilaminometil; (ciklobutil)aminometil; cikloheptilaminometil; tetrahidropiranilaminometil; sek-butilaminometil; etilaminometil; alilaminometil; (2,2-difluoroet-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il; i dimetilamino(ciklopropil)metil (npr. jedan ili više R<1>je dimetilaminometil ili metilaminometil).
[0788] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1>je etil ili difluorometil.
[0789] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6 alkila. Na primer, R<1>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0790] U nekim otelotvorenjima, jedan par R<1>i R<2">na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[0791] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2">su isti.
[0792] U nekim otelotvorenjima, R<1>i R<2">su različiti.
[0793] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u meta poziciji u odnosu na R<2">.
[0794] U nekim otelotvorenjima, R<1>je u orto poziciji u odnosu na R<2">.
R<1>i R<2">kada je formula AA formula AA-5
[0795] U nekim otelotvorenjima, R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5-do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
[0796] U nekim otelotvorenjima, R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čini C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksil, halo ili NR<8>R<9>.
[0797] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil;
(metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0798] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; metil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3; i S(O2)NR<11>R<12>.
[0799] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine metil; etil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1,2-dihidroksi-2-propil; (dimetilamino)metil;
(metilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil (npr. R<1>je 2-hidroksi-2-propil; ili R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil).
[0800] U nekim otelotvorenjima, R<1>je izabran iz grupe koju čine metil; difluorometil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; (dimetilamino)metil; i fluoro. Na primer, R<1>je 2-hidroksi-2-propil. Na primer, R<1>je fluoro.
[0801] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[0802] U određenim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1,2-dihidroksi-2-propil; i 1,2,3-trihidroksi-2-propil.
[0803] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>.
[0804] U određenim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-amino-2-hidroksi-prop-2-il; 1-acetamido-2-hidroksi-prop-2-il; i 1-(tercbutoksikarbonil)amino-2-hidroksi-prop-2-il.
[0805] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više hidroksija i dalje supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) R<15>.
[0806] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1 ili 2), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; 1-(2-benziloksietoksi)-2-hidroksi-2-propil; i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0807] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine 1-(2-hidroksietoksi)-2-hidroksi-2-propil i 1-(2-metoksietoksi)-2-hidroksi-2-propil.
[0808] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 = 1), jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
[0809] U određenim otelotvorenjima, (npr. a2 > 1), jedan ili više R<1>je
[0810] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. jednim) NR<8>R<9>i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više halo.
[0811] U određenim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je nezavisno izabran iz:
(metilamino)metil; (2,2-difluoroet-1-il)(metil)aminometil; (2,2,2-trifluoroet-1-il)(metil)aminometil; (dimetilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; 2-((metil)aminometil)-prop-2-il; 2-((metil)amino)-prop-2-il; (metil)(ciklopropilmetil)aminometil; (metil)(2-(dimetilamino)et-1-il)aminometil; (ciklobutil)(metil)aminometil; 1-(ciklobutil)amino-et-1-il; izopropilaminometil; (ciklobutil)aminometil; cikloheptilaminometil; tetrahidropiranilaminometil; sek-butilaminometil; etilaminometil; alilaminometil; (2,2-difluoroet-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)aminometil; (2-metoksi-et-1-il)(metil)aminometil; 2-fluoro-1-dimetilamino-et-1-il; 1-dimetilamino-2,2-difluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trifluoroet-1-il; 1-dimetilamino-2,2,2-trimetilet-1-il; i dimetilamino(ciklopropil)metil (npr. jedan ili više R<1>je dimetilaminometil ili metilaminometil).
[0812] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>je C1-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. U nekim od ovih otelotvorenja, jedan ili više R<1>je C2-C6alkil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više halo. Kao neograničavajući primeri, R<1>je etil ili difluorometil.
[0813] U nekim otelotvorenjima, jedan ili više R<1>, kada je prisutan, je 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više okso i dalje opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6 alkila. Na primer, R<1>je 5-metil-oksazolidin-2-on-5-il.
[0814] U određenim od bilo kojih prethodnih otelotvorenja R<1>, jedan ili više R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkoksi i halo.
[0815] U nekim otelotvorenjima, R<2>je fluoro.
[0816] U nekim otelotvorenjima, R<2">je metil. Varijable o i p
[0817] U nekim otelotvorenjima, o=1 ili 2.
[0818] U nekim otelotvorenjima, o=1.
[0819] U nekim otelotvorenjima, o=2.
[0820] U nekim otelotvorenjima, p=0, 1, 2 ili 3.
[0821] U nekim otelotvorenjima, p=0.
[0822] U nekim otelotvorenjima, p=1.
[0823] U nekim otelotvorenjima, p=2.
[0824] U nekim otelotvorenjima, o=1 i p=0.
[0825] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=0.
[0826] U nekim otelotvorenjima, o=1 i p=1.
[0827] U nekim otelotvorenjima, o=1 i p=2.
[0828] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=1.
[0829] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=2.
[0830] U nekim otelotvorenjima, o=2 i p=3.
Prsten B i supstitucije na prstenu B
[0831] U nekim otelotvorenjima, B je piridil ili N-oksid istog (npr.2-piridil ili N-oksid istog, 3-piridil ili N-oksid istog ili 4-piridil ili N-oksid istog).
[0832] U nekim otelotvorenjima, B je piridil (npr.2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil).
[0833] U nekim otelotvorenjima, B je piridil N-oksid (npr.2-piridil N-oksid, 3-piridil N-oksid ili 4-piridil N-oksid).
[0834] U nekim otelotvorenjima, B je pirimidinil ili N-oksid istog (npr.4-pirimidinil ili N-oksid istog ili 5-pirimidinil ili N-oksid istog).
[0835] U nekim otelotvorenjima, B je piridazinil.
[0836] U nekim otelotvorenjima, B je pirazinil.
[0837] U nekim otelotvorenjima, B je triazinil.
[0838] U nekim otelotvorenjima, B je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje B sa NHC(O)grupom formule AA.
[0839] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0840] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0841] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0842] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0843] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0844] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0845] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0846] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0847] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0848] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0849] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0850] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0851] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0852] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0853] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0854] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0855] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0856] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0857] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0858] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0859] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0860] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0861] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0862] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0863] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0864] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0865] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0866] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0867] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0868] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0869] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0870] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0871] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0872] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0873] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0874] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0875] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0876] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0877] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0878] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0879] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0880] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0881] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0882] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0883] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0884] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0885] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0886] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0887] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0888] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0889] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0890] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0891] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0892] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0893] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0894] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0895] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0896] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0897] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0898] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0899] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0900] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0901] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0902] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0903] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0904] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0905] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0906] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [0907] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0908] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0909] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0910] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0911] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0912] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0913] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0914] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0915] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0916] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
i
[0917] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[0918] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[0919] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[0920] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je:
[0921] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je:
[0922] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0923] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
[0924] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0925] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
[0926] Prsten B kada je formula AA formula AA-1
[0927] U nekim otelotvorenjima, B je piridil ili N-oksid istog (npr.2-piridil ili N-oksid istog, 3-piridil ili N-oksid istog ili 4-piridil ili N-oksid istog).
[0928] U nekim otelotvorenjima, B je piridil (npr.2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil).
[0929] U nekim otelotvorenjima, B je piridil N-oksid (npr.2-piridil N-oksid, 3-piridil N-oksid ili 4-piridil N-oksid).
[0930] U nekim otelotvorenjima, B je pirimidinil ili N-oksid istog (npr.4-pirimidinil ili N-oksid istog ili 5-pirimidinil ili N-oksid istog).
[0931] U nekim otelotvorenjima, B je piridazinil.
[0932] U nekim otelotvorenjima, B je pirazinil.
[0933] U nekim otelotvorenjima, B je triazinil.
[0934] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0935] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0936] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0937] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0938] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0939] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0940] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0941] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0942] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0943] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0944] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0945] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0946] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0947] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0948] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0949] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0950] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0951] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0952] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0953] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0954] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0955] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0956] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0957] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0958] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0959] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0960] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0961] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0962] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0963] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0964] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0965] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0966] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0967] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0968] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0969] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0970] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0971] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0972] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0973] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0974] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0975] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0976] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0977] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0978] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0979] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0980] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0981] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0982] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0983] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0984] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0985] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0986] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0987] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0988] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0989] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0990] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0991] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0992] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0993] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0994] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0995] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0996] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0997] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0998] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[0999] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1000] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1001] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1002] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1003] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1004] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1005] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1006] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1007] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1008] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1009] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1010] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1011] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1012] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
(npr.
[1013] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1014] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1015] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je:
[1016] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je:
[1017] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1018] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
[1019] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1020] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
[1021] Prsten B kada je formula AA formula AA-2
[1022] U nekim otelotvorenjima, B je piridil ili N-oksid istog (npr.2-piridil ili N-oksid istog, 3-piridil ili N-oksid istog ili 4-piridil ili N-oksid istog).
[1023] U nekim otelotvorenjima, B je piridil (npr.2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil).
[1024] U nekim otelotvorenjima, B je piridil N-oksid (npr.2-piridil N-oksid, 3-piridil N-oksid ili 4-piridil N-oksid).
[1025] U nekim otelotvorenjima, B je pirimidinil ili N-oksid istog (npr.4-pirimidinil ili N-oksid istog ili 5-pirimidinil ili N-oksid istog).
[1026] U nekim otelotvorenjima, B je piridazinil.
[1027] U nekim otelotvorenjima, B je pirazinil.
[1028] U nekim otelotvorenjima, B je triazinil.
[1029] U nekim otelotvorenjima, B je 6-člani heteroaril koji obuhvata 1-2 opciono supstituisana atoma azota.
[1030] U nekim otelotvorenjima, B je N-supstituisani piridonil (npr. N-supstituisani pirid-2-on-4-il).
[1031] U nekim otelotvorenjima, B je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje B sa NHC(O)grupom formule AA.
[1032] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1033] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1034] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1035] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1036] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1037] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1038] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1039] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1040] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1041] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1042] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1043] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1044] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1045] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1046] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1047] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1048] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1049] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1050] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1051] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1052] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1053] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1054] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1055] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1056] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1057] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1058] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1059] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1060] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1061] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1062] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1063] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1064] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1065] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1066] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1067] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1068] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1069] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1070] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1071] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1072] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1073] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1074] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1075] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1076] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1077] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1078] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1079] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1080] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1081] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1082] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1083] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1084] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1085] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1086] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1087] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1088] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1089] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1090] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1091] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1092] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1093] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1094] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1095] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1096] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1097] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1098] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1099] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1100] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1101] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1102] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1103] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1104] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1105] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1106] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1107] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1108] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1109] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je:
[1110] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je:
[1111] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1112] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
).
[1113] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1114] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1115] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je:
[1116] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je:
[1117] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1118] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
[1119] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1120] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B je
Prsten B kada je formula AA formula AA-3
[1121] U nekim otelotvorenjima, B je piridil ili N-oksid istog (npr.2-piridil ili N-oksid istog, 3-piridil ili N-oksid istog ili 4-piridil ili N-oksid istog).
[1122] U nekim otelotvorenjima, B je piridil (npr.2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil).
[1123] U nekim otelotvorenjima, B je piridil N-oksid (npr.2-piridil N-oksid, 3-piridil N-oksid ili 4-piridil N-oksid).
[1124] U nekim otelotvorenjima, B je pirimidinil ili N-oksid istog (npr.4-pirimidinil ili N-oksid istog ili 5-pirimidinil ili N-oksid istog).
[1125] U nekim otelotvorenjima, B je piridazinil.
[1126] U nekim otelotvorenjima, B je pirazinil.
[1127] U nekim otelotvorenjima, B je triazinil.
[1128] U nekim otelotvorenjima, B je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje B sa NHC(O)grupom formule AA.
[1129] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1130] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1131] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1132] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1133] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1134] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1135] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1136] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
245
[1137] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1138] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1139] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1140] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1141] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1142] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1143] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1144] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1145] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1146] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1147] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1148] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1149] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1150] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1151] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1152] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1153] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1154] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1155] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1156] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1157] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1158] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1159] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1160] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1161] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1162] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1163] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1164] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1165] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1166] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1167] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1168] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1169] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1170] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1171] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1172] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1173] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1174] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1175] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1176] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1177] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1178] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1179] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1180] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1181] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1182] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1183] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1184] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1185] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1186] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1187] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1188] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1189] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1190] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1191] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1192] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1193] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1194] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1195] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1196] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1197] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1198] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je [1199] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1200] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1201] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1202] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1203] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1204] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
[1205] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1206] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
).
[1207] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1208] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
Prsten B' kada je formula AA formula AA-4
[1209] U nekim otelotvorenjima, B' je 2-piridil ili 3-piridil ili N-oksid istog.
[1210] U nekim otelotvorenjima, B' je 2-piridil.
[1211] U nekim otelotvorenjima, B' je 3-piridil.
[1212] U nekim otelotvorenjima, B' je 2-piridil N-oksid.
[1213] U nekim otelotvorenjima, B' je 3-piridil N-oksid.
[1214] U nekim otelotvorenjima, B' je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje B' sa NHC(O)grupom formule AA.
[1215] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1216] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1217] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1218] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1219] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1220] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1221] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1222] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1223] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1224] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1225] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1226] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1227] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1228] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1229] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1230] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1231] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1232] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1233] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1234] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1235] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1236] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1237] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1238] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1239] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1240] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1241] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1242] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1243] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1244] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je [1245] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je [1246] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1247] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1248] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1249] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1250] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1251] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1252] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1253] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1254] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1255] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1256] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1257] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je:
[1258] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je:
[1259] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1260] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B' je
[1261] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B' je
[1262] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B' je
Prsten B",
[1263] U nekim otelotvorenjima, B'' je 4-piridil.
[1264] U nekim otelotvorenjima, B'' je 4-piridil N-oksid.
[1265] U nekim otelotvorenjima, B'' je jedan od prstenova koji su ovde obelodanjeni u nastavku, opciono supstituisan kao što je ovde obelodanjeno u nastavku, pri čemu u svakom slučaju veza koja je prikazana kao da je prekinuta talasastom linijom,
povezuje B'' sa NHC(O)grupom formule AA.
[1266] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1267] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1268] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1269] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1270] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1271] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1272] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1273] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1274] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1275] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1276] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1277] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1278] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je [1279] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1280] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1281] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1282] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1283] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1284] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1285] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1286] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1287] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1288] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1289] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1290] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1291] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je
[1292] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1293] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1294] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1295] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1296] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1297] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1298] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B"je
[1299] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je izabran iz grupe koju čine:
[1300] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je izabran iz grupe koju čine:
[1301] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je izabran iz grupe koju čine:
278
(npr.
).
[1302] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je izabran iz grupe koju čine:
[1303] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B'' je:
[1304] U nekim od ovih otelotvorenja, supstituisani prsten B'' je:
Grupe R<6>, R<6'>, R<6">, R<7>i R<7'>
Grupe R<6>i R<7>
[1305] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
[1306] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1307] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1308] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1309] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1310] U nekim otelotvorenjima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1311] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1312] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, halo, C3-C7cikloalkil i C6-C10aril.
[1313] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil i C3-C7cikloalkil.
[1314] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil. Na primer, svaki R<6>je izopropil.
[1315] U nekim otelotvorenjima, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>, i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4-do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- ddo 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- tdo 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1316] U nekim otelotvorenjima, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1317] U nekim otelotvorenjima, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1318] U nekim otelotvorenjima, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1319] U nekim otelotvorenjima, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1320] U određenim otelotvorenjima (kada jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine okso, CH3ili hidroksi. Na primer, C5karbociklični prsten je supstituisan sa jednim CH3. Na primer, C5karbociklični prsten je geminalno supstituisan sa dva CH3.
[1321] U određenim otelotvorenjima (kada jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C7, pri čemu je C7karbociklični prsten biciklični spirocikl, a biciklični spirocikl obuhvata 5-člani i 3-člani prsten.
[1322] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupe R<6">i R<7>kada je formula AA formula AA-1
[1323] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<6">je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i
pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R7 na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8 karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR13, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, C1-C6 alkoksi, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOH, COOC1-C6 alkil, C6-C10 aril i CONR8R9;
[1324] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<6">je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1325] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<6">je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, halo, C3-C7cikloalkil i C6-C10aril.
[1326] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<6">je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil i C3-C7cikloalkil.
[1327] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<6">je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil. Na primer, svaki R<6">je izopropil.
[1328] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1329] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<7>je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
[1330] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1331] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1332] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH<2>NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1333] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR8R9, CH<2>NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1334] U određenim otelotvorenjima formule AA-1 (kada jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine okso, CH3ili hidroksi. Na primer, C5karbociklični prsten je supstituisan sa jednim CH3. Na primer, C5karbociklični prsten je geminalno supstituisan sa dva CH3.
[1335] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1 (kada jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C7, pri čemu je C7karbociklični prsten biciklični spirocikl, a biciklični spirocikl obuhvata 5-člani i 3-člani prsten.
[1336] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<6">je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
[1337] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<6">je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, Cl, Br, I, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
R<7>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmo-članim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot; pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1338] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, R<6">je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, Cl, Br, I, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
R<7>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmo-članim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot; pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil; ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR13, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1339] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6">i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupe R<6>i R<7>kada je formula AA formula AA-2
[1340] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1341] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1342] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4-do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1343] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, halo, C3-C7cikloalkil i C6-C10aril.
[1344] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1345] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil i C3-C7cikloalkil.
[1346] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil. Na primer, svaki R<6>je izopropil.
[1347] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1348] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1349] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, svaki R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1350] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1351] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1352] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2 (kada jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine okso, CH3ili hidroksi. Na primer, C5karbociklični prsten je supstituisan sa jednim CH3. Na primer, C5karbociklični prsten je geminalno supstituisan sa dva CH3.
[1353] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2 (kada jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C7karbociklični prsten je biciklični spirocikl, a biciklični spirocikl obuhvata 5-člani i 3-člani prsten.
[1354] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupe R<6>i R<7>kada je formula AA formula AA-3
[1355] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1356] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1357] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4-do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1358] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, halo, C3-C7cikloalkil i C6-C10aril.
[1359] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil i C3-C7cikloalkil.
[1360] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil. Na primer, svaki R<6>je izopropil.
[1361] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1362] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1363] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1364] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, jedan par R6 i R7 na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8 karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR13, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6 alkil, C6-C10 aril i CONR8R9;
[1365] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1366] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3 (kada jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine okso, CH3ili hidroksi. Na primer, C5karbociklični prsten je supstituisan sa jednim CH3. Na primer, C5karbociklični prsten je geminalno supstituisan sa dva CH3.
[1367] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3 (kada jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C7, pri čemu je C7karbociklični prsten biciklični spirocikl, a biciklični spirocikl obuhvata 5-člani i 3-člani prsten.
[1368] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupe R<6>i R<7>kada je formula AA formula AA-4
[1369] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1370] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1371] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4-do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1372] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, halo, C3-C7cikloalkil i C6-C10aril.
[1373] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1374] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1375] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1376] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, svaki R<7>, kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: metil, izopropil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1377] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>i R<7>je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupe R<6>' i R<7>' kada je formula AA formula AA-5
[1378] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5-do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6'>i R<7'>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6>' ili R<7>' supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>' ili R<7>' opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3-člani do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1379] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, R<6>' i R<7>' su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>' i R<7>' svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6>' ili R<7>' supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>' ili R<7>' opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1380] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, R<6>' i R<7>' su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine nerazgranati C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>' i R<7>' svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkoksi kojim je R<6>' ili R<7>' supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>' ili R<7>' opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili najmanje jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1381] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<6>', kada je prisutan, je nezavisno izabran iz grupe koju čini: nerazgranati C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1382] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<6>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: nerazgranati C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1383] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<6>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: nerazgranati C1-C6alkil i C3-C7cikloalkil.
[1384] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<6>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1385] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<7>' je nezavisno izabran iz grupe koju čini: nerazgranati C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, CO-C1-C6alkil; CONR<8>R<9>i 4- do 6-člani heterocikloalkil, pri čemu je nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 4- do 6-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1386] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<7>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: nerazgranati C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril.
[1387] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, svaki R<7>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: metil, ciklopropil, fluoro i fenil.
[1388] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1389] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1390] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5 (kada jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine okso, CH3ili hidroksi. Na primer, C5karbociklični prsten je supstituisan sa jednim CH3. Na primer, C5karbociklični prsten je geminalno supstituisan sa dva CH3.
[1391] U određenim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5 (kada jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5-člani do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>), C4-C8karbociklični prsten je C7, pri čemu je C7karbociklični prsten biciklični spirocikl, a biciklični spirocikl obuhvata 5-člani i 3-člani prsten.
[1392] U nekim otelotvorenjima, svaki R<6>' i R<7>' je nezavisno izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, halo i C6-C10aril; ili
jedan par R<6>' i R<7>' na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
Grupa R<3>
[1393] U nekim otelotvorenjima, R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso.
[1394] U nekim otelotvorenjima, R<3>je vodonik.
[1395] U nekim otelotvorenjima, R<3>nije vodonik.
[1396] U nekim otelotvorenjima, R<3>je cijano.
[1397] U nekim otelotvorenjima, R<3>je hidroksi.
[1398] U nekim otelotvorenjima, R<3>je C1-C6alkoksi.
[1399] U nekim otelotvorenjima, R<3>je C1-C6alkil.
[1400] U nekim otelotvorenjima, R<3>je metil.
[1401] U nekim otelotvorenjima, R<3>je
pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso.
[1402] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -CH2R<14>.
[1403] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -C(O)R<14>. U nekim od ovih otelotvorenja, R<3>je CHO. U nekim od drugih otelotvorenja navedenih ovde, R<3>je C(O)C1-C6alkil.
[1404] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -CH2CH2R<14>.
[1405] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -CHR<14>CH3.
[1406] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -CH2C(O)R<14>.
[1407] U nekim otelotvorenjima, R<3>je -C(O)CH2R<14>.
[1408] U nekim otelotvorenjima, R<3>je CO2C1-C6alkil (npr. CO2t-Bu).
Grupa R<14>
[1409] U nekim otelotvorenjima, R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[1410] U nekim otelotvorenjima, R<14>je vodonik ili C1-C6alkil.
[1411] U nekim otelotvorenjima, R<14>je vodonik, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[1412] U nekim otelotvorenjima, R<14>je vodonik.
[1413] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C1-C6alkil.
[1414] U nekim otelotvorenjima, R<14>je metil.
[1415] U nekim otelotvorenjima, R<14>je 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
[1416] U nekim otelotvorenjima, R<14>je C6-C10monociklični ili biciklični aril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>.
Deo S(=O)(NHR<3>)=N-
[1417] U nekim otelotvorenjima, sumpor u delu S(=O)(NHR<3>)=N- ima (S) stereohemiju.
[1418] U nekim otelotvorenjima, sumpor u delu S(=O)(NHR<3>)=N- ima (R) stereohemiju.
Grupa R<10>
[1419] U nekim otelotvorenjima, R<10>je C1-C6alkil.
[1420] U nekim otelotvorenjima, R<10>je metil.
[1421] U nekim otelotvorenjima, R<10>je etil.
Grupe R<8>i R<9>
[1422] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>,; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani.
[1423] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil ili 3- do 7-člani heterocikloalkil; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani do 7-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani.
[1424] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je vodonik,
U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<9>pri svakoj pojavi je C1-C6alkil.
[1425] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<9>pri svakoj pojavi je metil.
[1426] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<9>pri svakoj pojavi je etil.
[1427] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je metil.
[1428] U nekim otelotvorenjima, svaki R<8>i R<9>pri svakoj pojavi je etil.
[1429] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-člani prsten.
[1430] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 4-člani prsten.
[1431] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 5-člani prsten.
[1432] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više atoma kiseonika pored azota za koji su vezani.
[1433] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 6-člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više atoma azota pored azota za koji su vezani.
[1434] U nekim otelotvorenjima, R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 7-člani prsten.
[1435] U nekim otelotvorenjima, jedan od R<8>i R<9>je C(O)R<13>; R<13>je -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>; i a1 je 0. U nekim od ovih otelotvorenja, drugi od R<8>i R<9>je vodonik.
[1436] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, NR<8>R<9>je izabran iz grupe koju čine: NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1437] U nekim otelotvorenjima, jedan od R<8>i R<9>je C(O)R<13>; R<13>je C1-C6alkil.
[1438] U određenim otelotvorenjima, NR<8>R<9>je izabran iz grupe koju čine: NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil i NH(C=NR<13>)NR<11>R<12>.
[1439] U određenim otelotvorenjima, NR<8>R<9>je izabran iz grupe koju čine: NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil i NHCOOC1-C6alkil.
Grupa R<13>
[1440] U nekim otelotvorenjima, R<13>je C1-C6alkil.
[1441] U nekim otelotvorenjima, R<13>je metil.
[1442] U nekim otelotvorenjima, R<13>je etil.
[1443] U nekim otelotvorenjima, R<13>je C6-C10aril.
[1444] U nekim otelotvorenjima, R<13>je fenil.
[1445] U nekim otelotvorenjima, R<13>je 5- do 10-člani heteroaril.
[1446] U nekim otelotvorenjima, R<13>je -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>.
[1447] U nekim od ovih otelotvorenja, a1 je 0. U određenim otelotvorenjima, Z<3>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril.
[1448] U nekim otelotvorenjima, R<13>je C6-C10aril.
[1449] U nekim otelotvorenjima, R<13>je fenil.
[1450] U nekim otelotvorenjima, R<13>je 5- do 10-člani heteroaril.
[1451] U nekim otelotvorenjima, C(O)R<13>je izabran iz grupe koju čine COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril i CO(5- do 10-člani heteroaril).
Grupe R<11>i R<12>
[1452] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>u svakoj pojavi je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C6alkil.
[1453] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je vodonik,
[1454] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<12>pri svakoj pojavi je C1-C6alkil.
[1455] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<12>pri svakoj pojavi je metil.
[1456] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>pri svakoj pojavi je vodonik i svaki R<12>pri svakoj pojavi je etil.
[1457] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je metil.
[1458] U nekim otelotvorenjima, svaki R<11>i R<12>pri svakoj pojavi je etil.
Grupa R<15>
[1459] U nekim otelotvorenjima, R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>.
[1460] U određenim otelotvorenjima, a2 je 1-5.
[1461] U određenim otelotvorenjima, Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>je -O-.
[1462] U određenim otelotvorenjima, svaki Z<4>je nezavisno -O- ili -NH-, pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O-.
[1463] U određenim otelotvorenjima, svaki Z<4>je -O-.
[1464] U određenim otelotvorenjima, svaki Z<5>je nezavisno C2-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine okso, halo i hidroksil. U određenim otelotvorenjima ovde, svaki Z<5>je nezavisno C2-C4(npr. C2-C3(npr. C2ili C3)) alkilen. U određenim otelotvorenjima, Z<6>je OH.
[1465] U određenim otelotvorenjima, Z<6>je NHC(O)(C1-C6alkoksi).
[1466] U određenim otelotvorenjima, Z<6>je C6-C10aril.
[1467] U određenim otelotvorenjima, Z<6>je C1-C6alkoksi.
[1468] U određenim otelotvorenjima R<15>, a2=1; i Z<4>je O. U nekim od ovih otelotvorenja, Z<5>je C2-C4(npr. C2-C3(npr. C2ili C3)) alkilen. U određenim od prethodnih otelotvorenja, Z<6>je izabran iz grupe koju čine OH, NHC(O)(C1-C6 alkoksi) i C1-C6alkoksi.
[1469] Kao neograničavajući primeri, R<15>je izabran iz grupe koju čine:
[1470] U nekim otelotvorenjima R<15>, a2=1; i svaki Z<4>je O. U nekim od ovih otelotvorenja, Z<5>je C2-C4(npr. C2-C3(npr. C2ili C3)) alkilen. U određenim od prethodnih otelotvorenja, Z<6>je izabran iz grupe koju čine OH, NHC(O)(C1-C6 alkoksi) i C1-C6alkoksi. U određenim drugim od prethodnih otelotvorenja, Z<6>je C6-C10aril (npr. R<15>je
[1471] U određenim otelotvorenjima R<15>, a2 ≥2 (npr. a2 je 3 ili 4); svaki Z<4>je O; i svaki Z<5>je etilen. U nekim od ovih otelotvorenja, Z<6>je OH. U određenim drugim otelotvorenjima, Z<6>je NHC(O)(C1-C6alkoksi) (npr. Boc). Kao neograničavajući primer, R<15>je:
Kombinacije bez ograničenja
[1472] U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma (npr. dva), svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S); m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, prsten A je tiazolil (npr. tiazol-5-il) ili pirazolil (npr. pirazol-3-il).
[1473] U određenim otelotvorenjima, (kada je prsten A 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S); m je 1; i n je 0 ili 1), R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NR<8>R<9>i halo (npr. hidroksi). U nekim od ovih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je halo (npr. F). U određenim drugim otelotvorenjima, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[1474] U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu i opciono jedan ili više atoma azota u prstenu; m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, prsten A je tiofenil ili tiazolil (npr. tiazolil (npr. tiazol-5-il)).
[1475] U određenim otelotvorenjima, (kada je prsten A je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu; m je 1; i n je 0 ili 1), R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NR<8>R<9>i halo (npr. hidroksi). U nekim od ovih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je halo (npr. F). U određenim drugim otelotvorenjima, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[1476] U nekim otelotvorenjima, prsten A je tiazolil (npr. tiazol-5-il); m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1477] U nekim otelotvorenjima, prsten A je pirazolil; m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.
0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1478] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil (npr.2-tiazolil ili 5-tiazolil); m je 1; n je 0 ili 1; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksijem (npr.2-hidroksi-2-propil); i R<2>, kada je prisutan, je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksilom (npr. metil, hidroksimetil ili hidroksietil).
[1479] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil (npr.3-pirazolil); m je 1; n je 0; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-3 halo (npr. fluoro).
[1480] U nekim otelotvorenjima, A je fenil; m je 1; n je 0 ili 1; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa NR<8>R<9>(npr. dimetilamino); i R<2>, kada je prisutan, je halo (npr. fluoro).
[1481] U nekim otelotvorenjima, A je tiofenil (npr.2-tiofenil); m je 1; n je 0; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr. izopropil, 2-hidroksi-2-propil ili 1-propanoil).
[1482] U nekim otelotvorenjima jedne ili više formula opisanih ovde, supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten. U nekim od ovih otelotvorenja, q je 0; i R je 1 ili 2.
[1483] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
(npr.
[1484] U nekim otelotvorenjima jedne ili više formula opisanih ovde, supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6 alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten. U nekim od ovih otelotvorenja, q je 0.
[1485] U određenim od prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1486] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1487] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1488] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1489] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1490] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1491] U nekim otelotvorenjima, A je tiazolil (npr.2-tiazolil ili 5-tiazolil); m je 1; n je 0 ili 1; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksijem (npr.2-hidroksi-2-propil); R<2>, kada je prisutan, je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksilom (npr. metil, hidroksimetil ili hidroksietil); supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1492] U nekim otelotvorenjima, A je pirazolil (npr.3-pirazolil); m je 1; n je 0; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-3 halo (npr. fluoro); supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1493] U nekim otelotvorenjima, A je fenil; m je 1; n je 0 ili 1; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa NR<8>R<9>(npr. dimetilamino); R<2>, kada je prisutan, je halo (npr. fluoro) ; supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1494] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine 5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma, 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>i 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1495] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je pirazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1496] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je imidazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1497] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je tiofenil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1498] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
pri čemu je R<x>izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil (npr. metil); Z<1>je izabran iz grupe koju čine O, NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<2>je izabran iz grupe koju čine NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<3>je izabran iz grupe koju čine -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>, -CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>i -CH2CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; R<20>je izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), okso, C1-C6alkil (npr. metil ili etil) opciono supstituisan sa jednim R<21>, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi ili izopropoksi) opciono supstituisan sa jednim R<21>, NR<8>R<9>, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili pirolidinil) opciono supstituisan sa jednim R<21>ili jedan par R<20>na istom atomu, uzeti zajedno sa atomom koji ih povezuje, nezavisno formiraju monociklični C3-C4karbociklični prsten ili monociklični 3- do 4-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 O atom opciono supstituisan sa OS(O)2Ph; R<21>je izabran iz grupe koju čine halo (npr. fluoro), NR<8>R<9>, C2-C6alkinil (npr. etinil) i C1-C6alkoksi (npr. metoksi); R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil (npr. metil ili etil), COR<13>i CO2R<13>; R<13>je izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil (npr. metil ili tbutil) i C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil).
[1499] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
pri čemu je Z<4>izabran iz grupe koju čine -CH2-, -C(O)- i NH; Z<5>je izabran iz grupe koju čine O, NH, N-CH3i -CH2-.
[1500] U nekim otelotvorenjima, supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1501] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1502] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
pri čemu je R<x>izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil (npr. metil); Z<1>je izabran iz grupe koju čine O, NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<2>je izabran iz grupe koju čine NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<3>je izabran iz grupe koju čine -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>, -CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>i -CH2CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; R<20>je izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), okso, C1-C6alkil (npr. metil ili etil) opciono supstituisan sa jednim R<21>, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi ili izopropoksi) opciono supstituisan sa jednim R<21>, NR<8>R<9>, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili pirolidinil) opciono supstituisan sa jednim R<21>ili jedan par R<20>na istom atomu, uzeti zajedno sa atomom koji ih povezuje, nezavisno formiraju monociklični C3-C4karbociklični prsten ili monociklični 3- do 4-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 O atom opciono supstituisan sa OS(O)2Ph; R<21>je izabran iz grupe koju čine halo (npr. fluoro), NR<8>R<9>, C2-C6alkinil (npr. etinil) i C1-C6alkoksi (npr. metoksi); R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil (npr.
metil ili etil), COR<13>i CO2R<13>; R<13>je izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil (npr. metil ili tbutil) i C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil); i supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1503] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je izabran iz grupe koju čine:
i supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1504] U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S (npr. prsten A je pirazolil (npr. pirazol-3-il) ili tiazolil (npr. tiazol-5-il));
m je 1; n je 0 ili 1;
R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i halo;
R<2>je halo ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1505] U određenim otelotvorenjima [4A], prsten A je tiazolil (npr. tiazol-5-il). U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1506] U određenim otelotvorenjima [4A], prsten A je pirazolil. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1507] U određenim otelotvorenjima [4A], q je 0; i R je 1 ili 2.
[1508] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
i
[1509] U nekim otelotvorenjima, prsten A je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više (npr. dva) heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S (npr. prsten A je pirazolil (npr. pirazol-3-il) ili tiazolil (npr. tiazol-5-il));
m je 1; n je 0 ili 1;
R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i halo;
R<2>je halo ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; i
supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1510] U određenim otelotvorenjima [4B], prsten A je tiazolil (npr. tiazol-5-il). U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
ili
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1511] U određenim otelotvorenjima [4B], prsten A je pirazolil. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1512] U određenim otelotvorenjima [4B], p je 1 ili 2.
[1513] U nekim od ovih otelotvorenja, p je 2.
[1514] U određenim drugim otelotvorenjima, p je 1; i R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil)
[1515] U određenim otelotvorenjima [4B], q je 0.
[1516] U određenim otelotvorenjima [4B], supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1517] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1518] U nekim otelotvorenjima formule AA-1, prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma (npr. dva), svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S); m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, prsten A' je tiazolil (npr. tiazol-5-il) ili pirazolil (npr. pirazol-3-il).
[1519] U određenim otelotvorenjima, (kada je prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S); m je 1; i n je 0 ili 1), R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NR<8>R<9>i halo (npr. hidroksi). U nekim od ovih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je halo (npr. F). U određenim drugim otelotvorenjima, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[1520] U nekim otelotvorenjima formule AA-1, prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu i opciono jedan ili više atoma azota u prstenu; m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, prsten A' je tiofenil ili tiazolil (npr. tiazolil (npr. tiazol-5-il)).
[1521] U određenim otelotvorenjima, (kada je prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži jedan atom sumpora u prstenu; m je 1; i n je 0 ili 1), R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, NR<8>R<9>i halo (npr. hidroksi). U nekim od ovih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je halo (npr. F). U određenim drugim otelotvorenjima, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija.
[1522] U nekim otelotvorenjima, prsten A' je tiazolil (npr. tiazol-5-il); m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1523] U nekim otelotvorenjima, prsten A' je pirazolil; m je 1; i n je 0 ili 1. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.
0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1524] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je tiazolil (npr.2-tiazolil ili 5-tiazolil); m je 1; n je 0 ili 1; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksijem (npr.2-hidroksi-2-propil); i R<2>, kada je prisutan, je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksilom (npr. metil, hidroksimetil ili hidroksietil).
[1525] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je pirazolil (npr.3-pirazolil); m je 1; n je 0; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-3 halo (npr. fluoro).
[1526] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je fenil; m je 1; n je 0 ili 1; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa NR<8>R<9>(npr. dimetilamino); i R<2>, kada je prisutan, je halo (npr. fluoro).
[1527] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine 5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma, 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>i 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1528] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je pirazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1529] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je imidazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1530] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je
pri čemu je R<x>izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil (npr. metil); Z<1>je izabran iz grupe koju čine O, NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<2>je izabran iz grupe koju čine NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<3>je izabran iz grupe koju čine -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>, -CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>i -CH2CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; R<20>je izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), okso, C1-C6alkil (npr. metil ili etil) opciono supstituisan sa jednim R<21>, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi ili izopropoksi) opciono supstituisan sa jednim R<21>, NR<8>R<9>, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili pirolidinil) opciono supstituisan sa jednim R<21>ili jedan par R<20>na istom atomu, uzeti zajedno sa atomom koji ih povezuje, nezavisno formiraju monociklični C3-C4karbociklični prsten ili monociklični 3- do 4-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 O atom opciono supstituisan sa OS(O)2Ph; R<21>je izabran iz grupe koju čine halo (npr. fluoro), NR<8>R<9>, C2-C6alkinil (npr. etinil) i C1-C6alkoksi (npr. metoksi); R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil (npr. metil ili etil), COR<13>i CO2R<13>; R<13>je izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil (npr. metil ili tbutil) i C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil).
[1531] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je pri čemu je Z<4>izabran iz grupe koju čine -CH2-, -C(O)- i NH; Z<5>je izabran iz grupe koju čine O, NH, N-CH3i -CH2-.
[1532] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1533] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1534] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
svaki R<6>" je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1535] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
svaki R<6>" je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1536] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je tiazolil (npr.2-tiazolil ili 5-tiazolil); m je 1; n je 0 ili 1; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksijem (npr.2-hidroksi-2-propil); R<2>, kada je prisutan, je C1-C6alkil opciono supstituisan sa hidroksilom (npr. metil, hidroksimetil ili hidroksietil); supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1537] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je pirazolil (npr.3-pirazolil); m je 1; n je 0; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa 1-3 halo (npr. fluoro) ; supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1538] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, A' je fenil; m je 1; n je 0 ili 1; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa NR<8>R<9>(npr. dimetilamino); i R<2>, kada je prisutan, je halo (npr. fluoro) ; supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1539] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine 5-člani heteroaril koji obuhvata 2 ili više heteroatoma, 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom ili heteroatomsku grupu izabranu iz grupe koju čine N, NH i NR<1>i 5-člani heteroaril koji obuhvata 1 heteroatom izabran iz grupe koju čine O i S, pri čemu heteroatom nije vezan za poziciju heteroarila koja je vezana za S(O)(NHR<3>)=N deo; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1540] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je pirazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>),pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1541] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je imidazolil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1542] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je tiofenil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1543] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je
pri čemu je R<x>izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil (npr. metil); Z<1>je izabran iz grupe koju čine O, NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<2>je izabran iz grupe koju čine NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<3>je izabran iz grupe koju čine -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>, -CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>i -CH2CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; R<20>je izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), okso, C1-C6alkil (npr. metil ili etil) opciono supstituisan sa jednim R<21>, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi ili izopropoksi) opciono supstituisan sa jednim R<21>, NR<8>R<9>, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili pirolidinil) opciono supstituisan sa jednim R<21>ili jedan par R<20>na istom atomu, uzeti zajedno sa atomom koji ih povezuje, nezavisno formiraju monociklični C3-C4karbociklični prsten ili monociklični 3- do 4-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 O atom opciono supstituisan sa OS(O)2Ph; R<21>je izabran iz grupe koju čine halo (npr. fluoro), NR<8>R<9>, C2-C6alkinil (npr. etinil) i C1-C6alkoksi (npr. metoksi); R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil (npr. metil ili etil), COR<13>i CO2R<13>; R<13>je izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil (npr. metil ili tbutil) i C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil).
[1544] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je
pri čemu je Z<4>izabran iz grupe koju čine -CH2-, -C(O)- i NH; Z<5>je izabran iz grupe koju čine O, NH, N-CH3i -CH2-.
[1545] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1546] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je
pri čemu je R<x>izabran iz grupe koju čine H i C1-C6alkil (npr. metil); Z<1>je izabran iz grupe koju čine O, NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<2>je izabran iz grupe koju čine NH i -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; Z<3>je izabran iz grupe koju čine -CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>, -CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>i -CH2CH2CH2- opciono supstituisan sa 1-2 R<20>; R<20>je izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), okso, C1-C6alkil (npr. metil ili etil) opciono supstituisan sa jednim R<21>, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi ili izopropoksi) opciono supstituisan sa jednim R<21>, NR<8>R<9>, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili pirolidinil) opciono supstituisan sa jednim R<21>ili jedan par R<20>na istom atomu, uzeti zajedno sa atomom koji ih povezuje, nezavisno formiraju monociklični C3-C4karbociklični prsten ili monociklični 3- do 4-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 O atom opciono supstituisan sa OS(O)2Ph; R<21>je izabran iz grupe koju čine halo (npr. fluoro), NR<8>R<9>, C2-C6alkinil (npr. etinil) i C1-C6alkoksi (npr. metoksi); R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil (npr. metil ili etil), COR<13>i CO2R<13>; R<13>je izabran iz grupe koju čine: C1-C6alkil (npr. metil ili tbutil) i C1-C6haloalkil (npr. trifluorometil); i supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1547] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, opciono supstituisani prsten A' je izabran iz grupe koju čine:
i supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1548] U nekim otelotvorenjima, prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S (npr. prsten A' je pirazolil (npr. pirazol-3-il) ili tiazolil (npr. tiazol-5-il));
m je 1; n je 0 ili 1;
R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i halo;
R<2>je halo ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija;
supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1549] U određenim otelotvorenjima [4C], prsten A' je tiazolil (npr. tiazol-5-il). U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1550] U određenim otelotvorenjima [4C], prsten A' je pirazolil. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1551] U određenim otelotvorenjima [4C], q je 0; i R je 1 ili 2.
[1552] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1553] U nekim otelotvorenjima, prsten A' je 5-člani heteroaril koji sadrži dva ili više (npr. dva) heteroatoma, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine N, O i S (npr. N i S (npr. prsten A' je pirazolil (npr. pirazol-3-il) ili tiazolil (npr. tiazol-5-il));
m je 1; n je 0 ili 1;
R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i halo;
R<2>je halo ili C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija; i
supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1554] U određenim otelotvorenjima [4D], prsten A' je tiazolil (npr. tiazol-5-il). U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6(npr. C2-C4) alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija (npr.1, 2 ili 3 (npr.1 ili 2)). Na primer, R<1>je
U određenim od prethodnih otelotvorenja, n je 1; i R<2>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija. U određenim drugim otelotvorenjima, n je 0.
[1555] U određenim otelotvorenjima [4D], prsten A' je pirazolil. U nekim od ovih otelotvorenja, R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr.0, 1, 2 ili 3 (npr.0, 2 ili 3)). U određenim od prethodnih otelotvorenja, R<2>je halo (npr. F).
[1556] U nekim otelotvorenjima [4D], p je 1 ili 2.
[1557] U nekim od ovih otelotvorenja, p je 2.
[1558] U određenim drugim otelotvorenjima, p je 1; i R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil)
[1559] U određenim otelotvorenjima [4D], q je 0.
[1560] U određenim otelotvorenjima [4D], supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1561] Na primer, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1562] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); m' je 1; n' je 0; i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr. izopropil, 2-hidroksi-2-propil ili 1-propanoil).
[1563] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1564] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1565] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1566] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1567] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-2, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); m' je 1; n' je 0; R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr. izopropil, 2-hidroksi-2-propil ili 1-propanoil); supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1568] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); m'' je 1; n'' je 1; R<1'>je C2-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr.2-hidroksi-2-propil); i R<2'>je C2-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr.2-hidroksi-2-propil).
[1569] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1570] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, supstituisani prsten B je
R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil, etil ili izopropil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1571] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1572] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, supstituisani prsten B je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1573] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); m" je 1; n'' je 1; R<1'>je C2-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr.2-hidroksi-2-propil); R<2'>je C2-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr.2-hidroksi-2-propil); supstituisani prsten B je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1574] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, opciono supstituisani prsten A" je tiofenil; m je 1; n je 1; R<1>i R<2>se nalaze na susednim atomima i, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1575] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-3, supstituisani prsten B je
R<6>je izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. izopropil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil ili ciklobutil); ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila (npr. metil); q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. metil); ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1576] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A" je izabran iz grupe koju čine:
i supstituisani prsten B je izabran iz grupe koju čine:
[1577] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr. metil ili 2-hidroksi-2-propil); i R<2">je metil.
[1578] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, supstituisani prsten B' je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1579] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-4, A" je tiofenil (npr.2-tiofenil); R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa supstituentima iz grupe koju čine hidroksil ili okso (npr. metil ili 2-hidroksi-2-propil); R<2">je metil; supstituisani prsten B' je
svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila (npr. izopropil); svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo (npr. fluoro); p je 0 ili 1.
[1580] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, supstituisani prsten B'' je
q je 0, 1 ili 2; r je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili pri čemu, kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu, kada su dva Z vezana za isti atom ugljenika, dva Z su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1581] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-5, supstituisani prsten B'' je
R<7'>je izabran iz grupe koju čine nerazgranati C1-C6alkil (npr. metil ili etil), C6-C10aril (npr. fenil) i C3-C10cikloalkil (npr. ciklopropil); p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil (npr. metil) i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
[1582] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1583] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1584] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1585] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1586] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1587] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1588] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1589] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored atoma azota vezanog za R<1>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1590] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1591] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1592] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored atoma azota vezanog za R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1593] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored azota vezanog za R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1594] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1595] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1596] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1597] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1598] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1599] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kad je jedan od susednih atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutog atoma azota vezanog za R<1>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1600] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1601] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored atoma azota vezanog za R<1>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1602] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1603] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kad je jedan od susednih atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutog atoma azota vezanog za R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1604] U nekim otelotvorenjima, opciono supstituisani prsten A je
jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored atoma azota vezanog za R<2>) i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1605] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA, kada je prsten A fenil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC2-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1606] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA, kada je prsten A piridil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC2-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C3-C6alkil, C1-C6haloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1607] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA, kada je prsten A fenil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3alkil, C5-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC2-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC2-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
kada je prsten A piridil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC2-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOCC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O)C1-C<6>alkil, S(O<2>)NR11R12, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 5-člani heterocikloalkil, 5-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; i
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C2-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- tdo 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil id 3- do 10-člani heterocikloalkyil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
[1608] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA-1, kada je prsten A' fenil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3alkil, C5-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, F, I, CN, NO2, COC2-C6alkil, CO-C6-C10aril, CO(5- do 10-člani heteroaril), CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC2-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5-do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4ili C6-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
kada je prsten A piridil, tada su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC2-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, NHCOOCC1-C6alkil, NH-(C=NR<13>)NR<11>R<12>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O)C1-C<6>alkil, S(O<2>)NR11R12, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil,
pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 5-člani heterocikloalkil, 5-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil;
pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkila ili R<1>ili R<2>3- do 7-članog heterocikloalkila dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri supstituenta iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten koji obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>;
R<6">je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6">opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, Cl, Br, I, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6">supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6">opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
R<7>je izabran iz grupe koju čine C2-C6alkil, C2-C6haloalkil, C1-C6haloalkoksi, I, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), NHCOC2-C6alkinil, C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil;
ili jedan par R<6">i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1609] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1610] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1611] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1612] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1613] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1614] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1615] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1616] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
); i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1617] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil).
[1618] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>.
[1619] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>.
[1620] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>.
[1621] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil); i R<2>je halo.
[1622] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
); R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil); i R<2>je halo.
[1623] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija (npr.2-hidroksi-2-propil ili 1,2-dihidroksi-2-propil); i R<2>je halo.
[1624] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>; i R<2>je halo.
[1625] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
); R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>; i R<2>je halo.
[1626] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
ili
R<1>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. one) NR<8>R<9>; i R<2>je halo.
[1627] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i svaki R<1>i R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija.
[1628] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i svaki R<1>i R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija.
[1629] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i svaki R<1>i R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija. U nekim od ovih otelotvorenja, R<2>je hidroksi metil.
[1630] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr. etil ili difluorometil).
[1631] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
); i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr. etil ili difluorometil).
[1632] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je:
i R<1>je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo (npr. etil ili difluorometil).
[1633] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
(npr.
); i R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten (npr. C5ili C6karbociklični prsten) ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani (npr.6-člani ili 5-člani) heterociklični prsten koji sadrži 1-3 (npr.1-2, npr.1) heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine O, N i S (npr. N ili O), pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil (npr. metil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi, izopropoksil), OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =M<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili oksetanil) i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>(npr. amino, metilamino ili dimetilamino), =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1634] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
i svaki R<1>i R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija.
[1635] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
(npr.
); i svaki R<1>i R<2>je C1-C6alkil supstituisan sa jednim ili više (npr. from 1-2) hidroksija.
[1636] U nekim otelotvorenjima formule AA, prsten A je
); i R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten (npr. C5ili C6karbociklični prsten) ili jedan monociklični ili biciklični 5- do-12-člani heterociklični prsten koji sadrži 1-3 (npr.1-2, npr.1) heteroatoma nezavisno izabranih iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil (npr. metil), C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi (npr. metoksi, etoksi, izopropoksil), OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil (npr. azetidinil ili oksetanil) i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo (npr. fluoro), C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>(npr. amino, metilamino ili dimetilamino), =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>.
[1637] U nekim otelotvorenjima formule AA, supstituisani prsten B je
[1638] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
[1639] U određenim otelotvorenjima, (kada je supstituisani prsten B izabran iz grupe koju čine:
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1640] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1641] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1642] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1643] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1644] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1645] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1646] U nekim otelotvorenjima formule AA, supstituisani prsten B je
[1647] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1648] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1649] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1650] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1651] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1652] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1653] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i svaki R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1654] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
enjima formule AA, supstituisani prsten B je
[1656] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
[1657] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
); i jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1658] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1659] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
(npr. R<7>je cijano ili halo (npr. halo kao što je F)).
[1660] U nekim otelotvorenjima formule AA-1, supstituisani prsten B je
[1661] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten. Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1662] U određenim otelotvorenjima, (kada je supstituisani prsten B izabran iz grupe koju čine:
i R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1663] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6">je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>" je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1664] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1665] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1666] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>" je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1667] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
svaki R<6>" i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1668] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
njima formule AA-1, supstituisani prsten B je
ili
[1670] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1671] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i R<6">i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1672] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>" je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1673] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1674] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1675] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>" je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1676] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>" i svaki R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1677] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1678] U nekim otelotvorenjima formule AA-1, supstituisani prsten B je
[1679] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan par R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
[1680] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan par R<6>" i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1681] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>" je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>" je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1682] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
(npr. R<7>je cijano ili halo (npr. halo kao što je F)).
[1683] U nekim otelotvorenjima formule AA-2, supstituisani prsten B je
[1684] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
[1685] U određenim otelotvorenjima, (kada je supstituisani prsten B izabran iz grupe koju čine:
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1686] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1687] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1688] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1689] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1690] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1691] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1692] U nekim otelotvorenjima formule AA-2, supstituisani prsten B je
ili
[1693] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1694] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1695] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1696] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1697] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1698] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1699] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i svaki R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1700] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1702] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
[1703] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
); i jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1704] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1705] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
(npr. R<7>je cijano ili halo (npr. halo kao što je F)).
[1706] U nekim otelotvorenjima formule AA-3, supstituisani prsten B je
[1707] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1708] U određenim otelotvorenjima, (kada je supstituisani prsten B izabran iz grupe koju čine:
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1709] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1710] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1711] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1712] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1713] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R6 je C6-C10 aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1714] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
renjima formule AA-3, supstituisani prsten B je
ili
[1716] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
).
[1717] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1718] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1719] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
[1720] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1721] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1722] U određenim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i svaki R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1723] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1725] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B je
ili
tvorenjima (kada je supstituisani prsten B
, ili
); i jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1727] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1728] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B je izabran iz:
(npr. R<7>je cijano ili halo (npr. halo kao što je F)).
[1729] U nekim otelotvorenjima formule AA-4, supstituisani prsten B je
ili
[1730] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B' je
).
[1731] U nekim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B'
i R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1732] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1733] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B' je izabran iz:
), jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1735] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1736] U nekim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B'
i jedan R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =M<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6>i svaki R<7>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine cijano, halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1737] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B je:
[1738] U nekim otelotvorenjima formule AA-4, supstituisani prsten B je
[1739] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten; Na primer, supstituisani prsten B' je
[1740] U nekim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B'
ili
); i jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1741] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1742] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B' je izabran iz:
(npr. R<7>je cijano ili halo (npr. halo kao što je F)).
[1743] U nekim otelotvorenjima formule AA-5, supstituisani prsten B" je
[1744] U nekim od ovih otelotvorenja, R<6'>i R<7'>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>. Na primer, R<6'>i R<7'>na susednim atomima uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C5) karbociklični prsten. Na primer, supstituisani prsten B'' je
).
[1745] U određenim otelotvorenjima, (kada je supstituisani prsten B'' izabran iz:
i R<6'>i R<7'>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C4-C7(npr. C4ili C5) karbociklični prsten ili 5- do 7-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, N i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>):
preostali R<6'>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1746] U nekim od ovih otelotvorenja, preostali R<6'>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6'>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1747] Kao neograničavajući primer prethodnih otelotvorenja, supstituisani prsten B'' je izabran iz:
Ċ
[1748] U nekim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B"
), jedan R<6'>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil.
[1749] U nekim od ovih otelotvorenja, jedan R<6'>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi. Na primer, R<6'>je 5-6-člani heteroaril (npr. piridinil (npr. piridin-4-il), pirimidinil, piridazinil, oksazolil ili tiazolil) opciono supstituisan sa supstituentom izabranim iz grupe koju čine halo, CN, C1-C6alkil i C1-C6alkoksi.
[1750] U nekim otelotvorenjima (kada je supstituisani prsten B"
i jedan R<6'>je C6-C10aril ili 5- do 10-člani heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 4- do 6-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(4- do 6-člani heterocikloalkil), NHCOC1-C6alkil, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril), NHCO(4- do 6-člani heterocikloalkil) i NHCOC2-C6alkinil):
preostali R<6'>i R<7'>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine CN, halo, nerazgranati C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C3-C7cikloalkil.
[1751] Kao neograničavajući primeri prethodnih otelotvorenja, B" je:
[1752] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA je jedinjenje formule BB
pri čemu je
X<1>izabran iz grupe koju čine CH, CR<1>, CR<2>, N, NH, NR<1>, NR<2>i S;
X<2>izabran iz grupe koju čine CH, CR<1>, CR<2>, N, NH, NR<1>, NR<2>i S;
X<3>izabran iz grupe koju čine CH, CR<1>, CR<2>, N, NH, NR<1>, NR<2>i S;
X<4>izabran iz grupe koju čine CH, CR<1>, CR<2>, N, NH, NR<1>, NR<2>i S;
je aromatičan i neutralnog naboja;
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>kolektivno obuhvataju 0-2 R<1>i 0-2 R<2>, pri čemu je zbir R<1>i R<2>od 0-3; o je 1 ili 2 i p je 1 ili 2, pri čemu je zbir o i p 3 ili 4; i
i pri čemu su R<1>, R<2>, R<6>i R<7>definisani kao što je prethodno navedeno ovde.
[1753] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CR<1>ili CR<2>.
[1754] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CH.
[1755] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<2>je N.
[1756] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<2>je CH.
[1757] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<2>je CR<1>ili CR<2>.
[1758] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<3>je CR<1>ili CR<2>.
[1759] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<3>je NR<1>ili NR<2>.
[1760] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<4>je N.
[1761] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<4>je S.
[1762] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CR<1>, X<2>je CR<1>, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1763] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CR<1>, X<2>je CH, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1764] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CH, X<2>je CR<1>, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1765] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CR<1>, X<2>je N, X<3>je CR<2>i X<4>je S.
[1766] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CH, X<2>je N, X<3>je CR<2>i X<4>je S.
[1767] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je S, X<2>je CR<1>, X<3>je CR<2>i X<4>je CR<1>.
[1768] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je S, X<2>je CR<1>, X<3>je CH i X<4>je CR<2>.
[1769] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CR<1>, X<2>je NR<2>, X<3>je N i X<4>je CR<1>.
[1770] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halo i C(O)R<13>(npr. C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i halo),
pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi ili R<15>(npr. hidroksil);
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan monociklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1 atom kiseonika; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-1 atoma kiseonika (pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i
pri čemu je heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, C1-C6alkoksi i NR<8>R<9>.
[1771] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil, fluoro i acetil (npr. metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro), ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan monociklični 6-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1 atom kiseonika; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-1 atoma kiseonika (pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i
pri čemu je heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i metilamino.
[1772] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro.
[1773] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine etil, 1,2-dihidroksi-2-propil i fluoro.
[1774] U nekim otelotvorenjima formule BB, o je 1 i p je 2.
[1775] U nekim otelotvorenjima formule BB, o je 2 i p je 1.
[1776] U nekim otelotvorenjima formule BB, o je 2 i p je 2.
[1777] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju line hidroksi, okso i C1-C6alkil.
[1778] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju line hidroksi, okso i C1-C6alkil.
[1779] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, fenil, CO2Et i ciklopropil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluoro i metil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, okso i metil.
[1780] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i ciklopropil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više metila.
[1781] U nekim otelotvorenjima formule BB, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil i trifluorometil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više metila.
[1782] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA je jedinjenje formule BB-1
pri čemu je
J<1>i J<2>svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine -CH2-,
-CHR-, - C(=O)- i -CR2-;
svaki R je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i C1-C6alkil;
o je 0 ili 1 i p je 0 ili 1, pri čemu je zbir o i p je 1 ili 2;
X<1>je izabran iz grupe koju čine CH i CR<1>; i
X<2>, X<3>, X<4>, R<6>i R<7>su definisani kao što je prethodno navedeno ovde.
[1783] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CH.
[1784] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CR<1>.
[1785] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<2>je N.
[1786] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<2>je CH.
[1787] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<2>je CR<1>ili CR<2>.
[1788] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<3>je CR<1>ili CR<2>.
[1789] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<3>je NR<1>ili NR<2>.
[1790] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<4>je N.
[1791] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<4>je S.
[1792] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CR<1>, X<2>je CR<1>, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1793] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CR<1>, X<2>je CH, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1794] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CH, X<2>je CR<1>, X<3>je NR<2>i X<4>je N.
[1795] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je CR<1>, X<2>je N, X<3>je CR<2>i X<4>je S.
[1796] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CH, X<2>je N, X<3>je CR<2>i X<4>je S.
[1797] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je S, X<2>je CR<1>, X<3>je CR<2>i X<4>je CR<1>.
[1798] U nekim otelotvorenjima formule BB, X<1>je S, X<2>je CR<1>, X<3>je CH i X<4>je CR<2>.
[1799] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, X<1>je CR<1>, X<2>je NR<2>, X<3>je N i X<4>je CR<1>.
[1800] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halo i C(O)R<13>(npr. C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i halo), pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil ili R<15>(npr. hidroksil);
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan monociklični 5- do-12-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1 atom kiseonika; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-1 atoma kiseonika (pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i
pri čemu je heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, C1-C6alkoksi i NR<8>R<9>.
[1801] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil, fluoro i acetil (npr. metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro),
ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju najmanje jedan monociklični 6-člani heterociklični prsten pri čemu:
a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten uključuje 1 atom kiseonika; i
b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten uključuje 0-1 atoma kiseonika (pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>) i
pri čemu je heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i metilamino.
[1802] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro.
[1803] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine etil, 1,2-dihidroksi-2-propil i fluoro.
[1804] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, o je 1 i p je 0.
[1805] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, o je 0 i p je 1.
[1806] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, o je 1 i p je 1.
[1807] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju line hidroksi, okso i C1-C6alkil.
[1808] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju line hidroksi, okso i C1-C6alkil.
[1809] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, fenil, CO2Et i ciklopropil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluoro i metil;
ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, okso i metil.
[1810] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i ciklopropil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više metila.
[1811] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil i trifluorometil;
najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C5karbociklični prsten, pri čemu je karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više metila.
[1812] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, J<1>je izabran iz grupe koju čine -CH2-, -CHR-, -C(=O)- i -CR2; i J<2>je -CH2-. U bilo kom od ovih otelotvorenja, R je C1-C6alkil (npr. metil).
[1813] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, J<1>je izabran iz grupe koju čine -CH2- i -CR2-; i J<2>je -CH2-. U bilo kom od ovih otelotvorenja, R je C1-C6alkil (npr. metil).
[1814] U nekim otelotvorenjima formule BB-1, R je C1-C6alkil (npr. metil).
[1815] U određenim otelotvorenjima, J<1>je -CH2-; i J<2>je -CH2-.
[1816] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-1a ili formule BB-1b
J<1>, J<2>i J<3>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CH2-,
-CHR-,-CR2- i C(=O);
svaki R je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i C1-C6alkil;
X<1>je izabran iz grupe koju čine N i CR<1>;
X<2>je izabran iz grupe koju čine N, CH, CR<1>i CR<2>;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil.
[1817] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, X<2>je N.
[1818] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, X<2>je CH.
[1819] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, X<2>je CR<1>ili CR<2>.
[1820] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, X<1>je izabran iz CH;
U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, X<1>je izabran iz CR<1>;
U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halo i C(O)R<13>(npr. C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i halo),
pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil i R<15>(npr. hidroksil).
[1821] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil, fluoro i acetil (npr. metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro).
[1822] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro.
[1823] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine etil, 1,2-dihidroksi-2-propil i fluoro.
[1824] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<1>vezan za ugljenik je halo; X<2>je CH; i R<1>vezan za azot je C1-C3alkil. Na primer, R<1>vezan za ugljenik je fluoro; X<2>je CH; i R<1>vezan za azot je etil.
[1825] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, X<1>je CH; i R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksila. Na primer, X<1>je CH; i R<1>je 1,2-dihidroksi-2-propil.
[1826] U nekim otelotvorenjima bilo kog od prethodnih otelotvorenja, 1,2-dihidroksi-2-propil ima (R) konfiguraciju na 2-poziciji. U drugim otelotvorenjima bilo kog od prethodnih otelotvorenja, 1,2-dihidroksi-2-propil ima (S) konfiguraciju na 2-poziciji.
U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halo i C(O)R<13>(npr. C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i halo),
pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil i R<15>(npr. hidroksil).
[1827] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil, fluoro i acetil (npr. metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro).
[1828] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro.
[1829] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine etil, 1,2-dihidroksi-2-propil i fluoro.
U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil.
[1830] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil. U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, fenil, CO2Et i ciklopropil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluoro i metil.
[1831] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i ciklopropil.
[1832] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil i trifluorometil. Na primer, svaki R<6>je metil; a R<7>je trifluorometil.
[1833] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, J<1>i J<2>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CH2- , -CHR- i -CR2-.
[1834] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, J<1>je izabran iz grupe koju čine -CH2-, -CHR- i -CR2-; i J<2>je -CH2-.
[1835] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a, J<1>je izabran iz grupe koju čine -CH2- i -CR2-; i J<2>je - CH2-.
[1836] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, J<1>i J<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CH2-,
-CHR-, -CR2- i -C(=O)-. U bilo kom od ovih otelotvorenja, R je C1-C6alkil (npr. metil).
[1837] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, J<1>i J<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -CH2- i -CR2-.
[1838] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, jedan ili dva J<1>i J<3>nije CH2.
[1839] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, J<1>je
-CHR-, -CR2- ili -C(=O)- (npr.
-CHR-, -CR2-); i J<3>je CH2.
[1840] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a i/ili formule BB-1b, R je C1-C6alkil (npr. metil).
[1841] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-1a.
[1842] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-1b.
[1843] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-1a-i ili formule BB-1b-1
J<1>je izabran iz grupe koju čine -CH2-,
-CHR-, -CR2- i -C(=O)-;
svaki R je nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi i C1-C6alkil;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot;
pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil.
[1844] U nekim otelotvorenjima formule BB-la-i i/ili formule BB-1b-i, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halo i C(O)R<13>(npr. C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i halo)
pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksil i R<15>(npr. hidroksil).
[1845] U nekim otelotvorenjima formule BB-la-i i/ili formule BB-1b-i, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil, fluoro i acetil (npr. metil, etil, izopropil, hidroksimetil, hidroksietil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, 2-hidroksietil, 1,2,3-trihidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro).
[1846] U nekim otelotvorenjima formule BB-la-i i/ili formule BB-1b-i, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, 1,2-dihidroksi-2-propil, 2-hidroksi-2-propil, fluorometil, difluorometil i fluoro.
[1847] U nekim otelotvorenjima formule BB-la-i i/ili formule BB-1b-i, svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koju čine etil, 1,2-dihidroksi-2-propil i fluoro.
[1848] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<1>vezan za ugljenik je halo; i R<1>vezan za azot je C1-C3alkil.
[1849] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b-i, R<1>je C1-C3alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksila.
[1850] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil.
[1851] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, CO2C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil,
pri čemu je R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo i C1-C6alkil.
[1852] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, fenil, CO2Et i ciklopropil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluoro i metil.
[1853] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i ciklopropil,
pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine fluoro i metil.
[1854] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i ciklopropil.
[1855] U nekim otelotvorenjima formule BB-1a-i, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil i trifluorometil.
[1856] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, J<1>je izabran iz grupe koju čine
, -CHR- i -CR2-.
[1857] U nekim otelotvorenjima formule BB-1b, J<1>je izabran iz grupe koju čine -CHR- i -CR2-.
[1858] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-la-i.
[1859] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule BB je jedinjenje formule BB-1b-i.
Dodatne karakteristike ovde navedenih otelotvorenja
[1860] U nekim otelotvorenjima jedinjenja formule AA (npr. formula AA-1, formula AA-2, formula AA-3, formula AA-4, ili formula AA-5), R<6>nije CN.
[1861] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[1862] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[1863] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[1864] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
[1865] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo koje od ovde navedenih formula nije jedinjenje obelodanjeno u privremenoj američkoj prijavi 62/536,271, podnetoj 24. jula 2017. godine; i privremenoj američkoj prijavi 62/573,894, podnetoj 18. oktobra 2017. godine, od kojih je svaka u celosti uključena kao referenca.
[1866] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo koje od ovde navedenih formula nije jedinjenje obelodanjeno u EP 0173498, koji je u celosti uključen kao referenca.
[1867] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje bilo koje od ovde navedenih formula nije jedinjenje obelodanjeno u US 4666506, koji je u celosti uključen kao referenca.
[1868] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena kombinacija jedinjenja iz bilo kog od prethodnih otelotvorenja, za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja posredovanog TNF-α, kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se jedinjenje primenjuje pomenutom pacijentu u terapijski efikasnoj količini. Poželjno je da je subjekt rezistentan na lečenje anti-TNFα agensom. Poželjno je da je stanje crevna bolest ili poremećaj.
[1869] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje iz bilo kog prethodnog otelotvorenja i anti-TNFα agens obelodanjen ovde.
Poželjno je da je anti-TNFα agens Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab ili Adalimumab, a još poželjnije je da je anti-TNFα agens Adalimumab.
[1870] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kombinacija jedinjenja iz bilo kog prethodnog otelotvorenja i anti-TNFα agens. Poželjno je da je anti-TNFα agens Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab ili Adalimumab, a još poželjnije je da je anti-TNFα agens Adalimumab.
[1871] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja posredovanog TNF-α, posebno crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se NLRP3 antagonist primenjuje pomenutom pacijentu u terapijski efikasnoj količini.
[1872] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u lečenju ili prevenciji stanja, posebno crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se NLRP3 antagonist primenjuje pomenutom pacijentu u terapijski efikasnoj količini.
[1873] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u lečenju, stabilizaciji ili smanjenju težine ili progresije crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se NLRP3 antagonist primenjuje pomenutom pacijentu u terapijski efikasnoj količini.
[1874] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u usporavanju, zaustavljanju ili smanjenju razvoja crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se NLRP3 antagonist primenjuje pomenutom pacijentu u terapijski efikasnoj količini.
[1875] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u skladu sa gore navedenim otelotvorenjima, pri čemu je NLRP3 antagonist NLRP3 antagonist usmeren na creva.
[1876] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u skladu sa bilo kojim od gore navedenih otelotvorenja, pri čemu je crevna bolest IBD.
[1877] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na NLRP3 antagonist za upotrebu u skladu sa bilo kojim od gore navedenih otelotvorenja, pri čemu je crevna bolest UC ili CD.
[1878] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju stanja posredovanog TNF-α, posebno crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine NLRP3 antagonista usmerenog na creva.
[1879] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju stanja, posebno crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine NLRP3 antagonista usmerenog na creva.
[1880] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje, stabilizaciju ili smanjenje težine ili progresije crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine NLRP3 antagonista usmerenog na creva.
[1881] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za usporavanje, zaustavljanje ili smanjenje razvoja crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine NLRP3 antagonista usmerenog na creva.
[1882] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak u skladu sa bilo kojim od gore navedenih otelotvorenja, pri čemu je crevna bolest IBD.
[1883] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak u skladu sa bilo kojim od gore navedenih otelotvorenja (x do xx), pri čemu je crevna bolest UC ili CD.
[1884] U jednom otelotvorenju, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju stanja posredovanog TNF-α, posebno crevne bolesti ili poremećaja, kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata primenu pomenutom pacijentu terapijski efikasne količine NLRP3 antagonista usmerenog na creva.
[1885] Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je obelodanjeno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez navođenja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.
[1886] Podrazumeva se da je kombinacija varijabli u formulama ovde takva da su jedinjenja stabilna.
[1887] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1A:
Tabela 1A.
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1888] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je izabrano iz sledećeg:
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1889] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1B:
Tabela 1B.
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1890] U nekim otelotvorenjima, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1C:
Tabela 1C
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1891] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1D ispod
Tabela 1D
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1892] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1E ispod
Tabela 1E
i farmaceutski prihvatljive soli istog.
[1893] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje je izabrano iz grupe koju čine jedinjenja u tabeli 1F ispod
Tabela 1F
[1894] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja obuhvata bilo koju vrstu NLRP3 antagonista definisanu ovde (na primer, jedinjenje ili primer iz Tabela 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3 i B4; na primer bilo koji od primera 1 do 794) i anti-TNFα agens obelodanjen ovde. Poželjno je da je anti-TNFα agens Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab ili Adalimumab, a još poželjnije je da je anti-TNFα agens Adalimumab.
[1895] U jednom otelotvorenju, ovde je obezbeđena farmaceutska kombinacija bilo koje vrste NLRP3 antagonista definisane ovde (na primer, jedinjenje ili primer iz Tabela 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3 i B4; na primer bilo koji od primera 1 do 794) i anti-TNFα agens. Poželjno je da je anti-TNFα agens Infliximab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab ili Adalimumab, a još poželjnije je da je anti-TNFα agens Adalimumab.
Anti-TNFα agensi
[1896] Termin „anti-TNFα agens“ se odnosi na agens koji direktno ili indirektno blokira, smanjuje regulaciju, narušava, inhibira, narušava ili smanjuje aktivnost i/ili ekspresiju TNFα. U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je antitelo ili njegov antigen vezujući fragment, fuzioni protein, rastvorljivi TNFα receptor (rastvorljivi član superfamilije receptora faktora nekroze tumora 1A (TNFR1) ili rastvorljivi član superfamilije receptora faktora nekroze tumora 1B (TNFR2)), inhibitorna nukleinska kiselina ili antagonist malog molekula TNFα. U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina je ribozim, mala RNK ukosnica, mala interferirajuća RNK, antisens nukleinska kiselina ili aptamer.
[1897] Primerni anti-TNFα agensi koji direktno blokiraju, smanjuju regulaciju, narušavaju, inhibiraju ili smanjuju aktivnost i/ili ekspresiju TNFα mogu, npr. inhibirati ili smanjiti nivo ekspresije TNFα ili receptora TNFα (TNFR1 ili TNFR2) u ćeliji (npr. ćelija dobijena od subjekta, ćelija sisara), ili inhibirati ili smanjiti vezivanje TNFα za njegov receptor (TNFR1 i/ili TNFR2) i/ili. Neograničavajući primeri anti-TNFα agenasa koji direktno blokiraju, smanjuju regulaciju, narušavaju, inhibiraju ili smanjuju aktivnost i/ili ekspresiju TNFα uključuju antitelo ili njegov fragment, fuzioni protein, rastvorljivi TNFα receptor (npr. rastvorljivi TNFR1 ili rastvorljivi TNFR2), inhibitorne nukleinske kiseline (npr. bilo koji od primera inhibitornih nukleinskih kiselina opisanih u ovom dokumentu) i antagonist malog molekula TNFα.
[1898] Primerni anti-TNFα agensi koji mogu indirektno blokirati, smanjiti, narušiti, smanjiti aktivnost i/ili ekspresiju TNFα mogu, npr., inhibirati ili smanjiti nivo nizvodne signalizacije TNFα receptora (npr. TNFR1 ili TNFR2) u ćeliji sisara (npr., smanjiti nivo i/ili aktivnost jednog ili više sledećih signalnih proteina: AP-1, mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 5 (ASK1), inhibitor nuklearnog faktora kappa B (IKK), mitogenom aktivirana protein kinaza 8 (JNK), mitogenom aktivirana protein kinaza (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, nuklearni faktor kappa B (NF-κB), mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 14 (NIK), interakcija receptora serin/treonin kinaze 1 (RIP), TNFRSF1A povezan preko domena smrti (TRADD) i faktor 2 povezan sa TNF receptorom (TRAF2), u ćeliji) i/ili smanjiti TNFα-indukovni nivo ekspresije gena u ćeliji sisara (npr. smanjiti transkripciju gena regulisanu, na primer, jednim ili više transkripcionih faktora izabranih iz grupe faktora aktivacije transkripcije 2 (ATF2), c-Jun i NF-κB). Opis nizvodne signalizacije receptora za TNFα obezbeđen je u radu Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003 (uključen ovde kao referenca). Na primer, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti inhibitorna nukleinska kiselina koja cilja (smanjuje ekspresiju) signalnu komponentu nizvodno od TNFαindukovanog gena (npr. bilo koji TNFα-indukovani gen poznat u struci), TNFα receptor (npr. bilo koja ili više signalnih komponenti nizvodno od TNFα receptora opisanih ovde ili poznatih u struci), ili transkripcioni faktor izabran iz grupe NF-κB, c-Jun i ATF2.
[1899] U drugim primerima, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti mali molekulski inhibitor proteina kodiranog TNFα-indukovanim genom (npr. bilo koji protein kodiran TNFαindukovanim genom poznatim u struci), mali molekulski inhibitor signalne komponente nizvodno od TNFα receptora (npr. bilo koja signalna komponenta nizvodno od TNFα receptora opisanog ovde ili poznatog u struci) i mali molekulski inhibitor transkripcionog faktora izabran iz grupe ATF2, c-Jun i NF-κB.
[1900] U drugim otelotvorenjima, anti-TNFα agensi koji mogu indirektno blokirati, smanjiti regulaciju, oštetiti ili smanjiti jednu ili više komponenti u ćeliji (npr. ćelija dobijena iz subjekta, ćelija sisara) koje su uključene u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. jedna ili više komponenti izabranih iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, kinaza povezana sa interleukin 1 receptorom 1 (IRAK), JNK, protein za vezivanje lipopolisaharida (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, AKT serin/treonin kinaza 1 (rac), raf kinaza (raf), ras, TRAF6, TTP). Na primer, takvi indirektni anti-TNFα agensi mogu biti inhibitorna nukleinska kiselina koja cilja (smanjuje ekspresiju) komponente u ćeliji sisara koja je uključena u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. komponenta izabrana iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteina koji vezuje lipopolisaharid (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). U drugim primerima, indirektni anti-TNFα agensi su mali molekulski inhibitor komponente u ćeliji sisara koja je uključena u signalni put koji rezultira transkripcijom TNFα mRNK, stabilizacijom TNFα mRNK i translacijom TNFα mRNK (npr. komponenta izabrana iz grupe CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, proteina za vezivanje lipopolisaharida (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, proteina za vezivanje lipopolisaharida (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Antitela
[1901] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen (npr. Fab ili scFv). U nekim otelotvorenjima, antitelo ili antigen vezujući fragment antitela opisanog u ovom dokumentu može se specifično vezati za TNFα. U nekim otelotvorenjima, ovde opisano antitelo ili fragment koji se vezuje za antigen vezuje se specifično za bilo koji od TNFα, TNFR1 ili TNFR2. U nekim otelotvorenjima, antitelo ili antigen vezujući fragment antitela opisanog u ovom dokumentu može se specifično vezati za TNFα receptor (TNFR1 ili TNFR2).
[1902] U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti humanizovano antitelo, himerno antitelo, multivalentno antitelo ili njegov fragment. U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti scFv-Fc, VHH domen, VNAR domen, (scFv)2, minitelo ili BiTE.
[1903] U nekim otelotvorenjima, antitelo može biti crossmab, diatelo, scDiatelo, scDiatelo-CH3, scDiatelo-CH3, DutaMab, DT-IgG, diatelo-Fc, scDiatelo-HAS, antitelo naelektrisanog para, antitelo za Fab-arm razmenu, SEEDtelo, Triomab, LUZ-Y, Fcab, kλ-telo ili ortogonalno Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG (L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG(L,H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zi-telo, DVI-IgG, nanotelo, nanotelo-HSA, DVD-Ig, ponovo ciljano antitelo sa dvostrukim afinitetom (DART), triomab, KIH IgG sa zajedničkim LC ilito-Fab IgG, 2-u-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, bi-nanotelo, tandem antitelo, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF (dva-u-jedan ili četiri-u-jedan), DNL-Fab3, knobs-in-holes zajednički LC, knobs-in-holes sklop, TandAb, trostruko telo, miniantitelo, minitelo, TriBi minitelo, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, tetravalentno HCAb, scDiatelo-Fc, tandemski scFv-Fc, intratelo, dock i lock bispecifično antitelo, ImmTAC, HSAbody, tandem scFv, IgG-IgG, Cov-X-telo i scFv1-PEG-scFv2.
[1904] Neograničavajući primeri fragmenta antitela koji se vezuje za antigen uključuju Fv fragment, Fab fragment, F(ab')2 fragment i Fab' fragment. Dodatni primeri fragmenta koji se vezuje za antigen antitela su fragment koji se vezuje za antigen fragmenta IgA (npr. fragment koji se vezuje za antigen IgA1 ili IgA2) (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgA, npr. humani ili humanizovani IgA1 ili IgA2); fragment koji se vezuje za antigen IgD (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgD); fragment koji se vezuje za antigen IgE (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgE); IgG (npr. fragment koji se vezuje za antigen IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4) (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgG, npr. hunami ili humanizovani IgG1, IgG2, IgG3 ili IgG4); ili fragment koji se vezuje za antigen IgM (npr. fragment koji se vezuje za antigen humanog ili humanizovanog IgM).
[1905] Nekoliko anti-TNFα agenasa koji su antitela i specifično se vezuju za TNFα opisano je u radovima Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev.13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol.15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol.19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol.2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol.
30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol.156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol.2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol.5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev.144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; i američke patente br.6,090,382; 6,258,562; i 6,509,015).
[1906] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens može uključivati ili je golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira<™>), infliksimab (Remicade<™>), CDP571, CDP 870 ili certolizumab pegol (Cimzia<™>). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens može biti biosličan lek inhibitoru TNFα. Primeri odobrenih biosličnih lekova inhibitora TNFα i kasne faze uključuju, ali nisu ograničeni na, bioslične lekove infliksimabu kao što su Flixabi<™>(SB2) od Samsung Bioepis, Inflectra<®>(CT-P13) od Celltrion/Pfizer, GS071 od Aprogen, Remsima<™>, PF-06438179 od Pfizer/Sandoz, NI-071 od Nichi-Iko Pharmaceutical Co. i ABP 710 od Amgen; bioslične lekove adalumubabu, kao što su Amgevita<®>(ABP 501) od Amgen and Exemptia<™>od Zydus Cadila, BMO-2 ili Mil-1401-A od Biocon/Milan, CHS-1420 od Coherus, FKB327 od Kyowa Kirin i BI 695501 od Boehprstener Ingelheim; Solymbic<®>, SB5 od Samsung Bioepis, GP-2017 od Sandoz, ONS-3010 od Oncobiologics, M923 od Momenta, PF-06410293 od Pfizer, i bioslične lekove etanerceptu kao što su Erelzi<™>od Sandoz/Novartis, Brenzys<™>(SB4) od Samsung Bioepis, GP2015 od Sandoz, TuNEX<®>od Mycenax, LBEC0101 od LG Life i CHS-0214 od Coherus.
[1907] U nekim otelotvorenjima bilo koje od ovde opisanih postupaka, anti-TNFα agens se bira iz grupe koja se sastoji od: adalimumaba, certolizumaba, etanercepta, golimumaba, infliksimabma, CDP571 i CDP870.
[1908] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od antitela ili fragmenata koji vezuju antigen opisanih u ovom dokumentu ima konstantu disocijacije (KD) manje od 1 x 10<-5>M (npr. manje od 0,5 x 10<-5>M, manje od 1 x 10<-6>M, manje od 0,5 x 10<-6>M, manje od 1 x 10<-7>M, manje od 0,5 x 10<-7>M, manje od 1 x 10<-8>M, manje od 0,5 x 10<-8>M, manje od 1 x 10<-9>M, manje od 0,5 x 10<-9>M, manje od 1 x 10<-10>M, manje od 0,5 x 10<-10>M, manje od 1 x 10<-11>M, manje od 0,5 x 10<-11>M, ili manje od 1 x 10<-12>M), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[1909] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od ovde opisanih antitela ili fragmenata za vezivanje antigena ima KDod oko 1 x 10<-12>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, oko 1 x 10<-10>M, oko 0,5 x 10<-10>M, oko 1 x 10<-11>M ili oko 0,5 x 10<-11>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-11>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, oko 1 x 10<-10>M, oko 0,5 x 10<-10>M ili oko 1 x 10<-11>M (uključujući); oko 1 x 10<-11>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M, oko 1 x 10<-10>M ili oko 0,5 x 10<-10>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-10>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M, oko 0,5 x 10<-9>M ili oko 1 x 10<-10>M (uključujući); oko 1 x 10<-10>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M, oko 1 x 10<-9>M ili oko 0,5 x 10<-9>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-9>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M, oko 0,5 x 10<-8>M ili oko 1 x 10<-9>M (uključujući); oko 1 x 10<-9>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M, oko 1 x 10<-8>M ili oko 0,5 x 10<-8>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-8>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M, oko 0,5 x 10<-7>M ili oko 1 x 10<-8>M (uključujući); oko 1 x 10<-8>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M, oko 1 x 10<-7>M ili oko 0,5 x 10<-7>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-7>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M, oko 0,5 x 10<-6>M ili oko 1 x 10<-7>M (uključujući); oko 1 x 10<-7>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M, oko 1 x 10<-6>M ili oko 0,5 x 10<-6>M (uključujući); oko 0,5 x 10<-6>M do oko 1 x 10<-5>M, oko 0,5 x 10<-5>M ili oko 1 x 10<-6>M (uključujući); oko 1 x 10<-6>M do oko 1 x 10<-5>M ili oko 0,5 x 10<-5>M (uključujući); ili oko 0,5 x 10<-5>M do oko 1 x 10<-5>M (uključujući), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[1910] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od ovde opisanih antitela ili fragmenata za vezivanje antigena ima Koffod oko 1 x 10<-6>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>, oko 0,5 x 10<-4>s<-1>, oko 1 x 10<-5>s<-1>ili oko 0,5 x 10<-5>s<-1>(uključujući); oko 0,5 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>, oko 0,5 x 10<-4>s<-1>ili oko 1 x 10<-5>s<-1>(uključujući); oko 1 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>, oko 1 x 10<-4>s<-1>ili oko 0,5 x 10<-4>s<-1>(uključujući); oko 0,5 x 10<-4>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>, oko 0,5 x 10<-3>s<-1>ili oko 1 x 10<-4>s<-1>(uključujući); oko 1 x 10<-4>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>ili oko 0,5 x 10<-3>s<-1>(uključujući); ili oko 0,5 x 10<-5>s<-1>do oko 1 x 10<-3>s<-1>(uključujući), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
[1911] U nekim otelotvorenjima, bilo koje od ovde opisanih antitela ili fragmenata za vezivanje antigena ima Konod oko 1 x 10<2>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>ili oko 0,5 x 10<3>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 0,5 x 10<3>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>ili oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 1 x 10<3>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>ili oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 0,5 x 10<4>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>ili oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 1 x 10<4>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>ili oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 0,5 x 10<5>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>, oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>ili oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>(uključujući); oko 1 x 10<5>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>ili oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>(uključujući); ili oko 0,5 x 10<6>M<-1>s<-1>do oko 1 x 10<6>M<-1>s<-1>(uključujući), npr. kao što je mereno u fiziološkom rastvoru puferovanom fosfatom korišćenjem površinske plazmonske rezonance (SPR).
Fuzioni proteini
[1912] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je fuzioni protein (npr. ekstracelularni domen TNFR spojen sa partnerskim peptidom, npr. Fc regionom imunoglobulina, npr. humanim IgG) (videti, npr. Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med.
174(6):1483-1489, 1991) ili rastvorljiv TNFR (npr. TNFR1 ili TNFR2) koji se specifično vezuje za TNFα. U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens uključuje ili je rastvorljivi TNFα receptor (npr. Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res.13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol.269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J.14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol.66(6):1005-1013, 1999;
Mohler et al., J. Immunol.151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., FAMBO J.9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J.7(3):515-518, 1994; i Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.87(19):7380-7384, 1990). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens uključuje ili je etanercept (Enbrel<™>) (videti, npr. WO 91/03553 i WO 09/406,476, uključene kao referenca ovde). U nekim otelotvorenjima, inhibitor anti-TNFα agensa uključuje ili je r-TBP-I (npr. Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr.26(2): 111-117, 2001).
Inhibitorne nukleinske kiseline
[1913] Inhibitorne nukleinske kiseline koje mogu smanjiti ekspresiju mRNK AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP u ćeliji sisara uključuju antisens nukleinske kiseline, tj. molekule nukleinske kiseline čija je nukleotidna sekvenca potpuno ili delimično komplementarna celoj ili delu mRNK AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP (npr. potpuno ili delimično komplementarna celoj ili delu bilo koje od sekvenci prikazanih u tabeli E).
Tabela E.
[1914] Antisens molekul nukleinske kiseline može biti potpuno ili delimično komplementaran celom ili delu nekodirajućeg regiona kodirajućeg lanca nukleotidne sekvence koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP protein. Nekodirajući regioni (5' i 3' netranslatorni regioni) su 5' i 3' sekvence koje obuhvataju kodirajući region u genu i nisu prošle translaciju u aminokiseline.
[1915] Na osnovu sekvenci koje su ovde obelodanjene, stručnjak u oblasti može lako da izabere i sintetiše bilo koju od niza odgovarajućih antisens nukleinskih kiselina za ciljanje nukleinske kiseline koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, Raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP protein opisan ovde. Antisens nukleinske kiseline, koje ciljaju nukleinsku kiselinu koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP protein, mogu biti dizajnirane koristeći softver dostupan na veb-sajtu Integrated DNA Technologies.
[1916] Antisens nukleinska kiselina može biti, na primer, duga oko 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48, ili 50 nukleotida ili više. Antisens oligonukleotid se može konstruisati korišćenjem enzimskih reakcija ligacije i hemijske sinteze korišćenjem procedura poznatih u struci. Na primer, antisens nukleinska kiselina se može hemijski sintetizovati korišćenjem različito modifikovanih nukleotida ili prirodnih nukleotida dizajniranih da povećaju fizičku stabilnost dupleksa formiranog između antisens i čulne nukleinske kiseline, npr. derivata fosforotioata i nukleotida supstituisanih akridinom ili da povećaju biološku stabilnost molekula.
[1917] Primeri modifikovanih nukleotida koji se mogu koristiti za generisanje antisens nukleinske kiseline uključuju 1-metilguanin, 1-metilinozin, 2,2-dimetilguanin, 2-metiladenin, 2-metilguanin, 3-metilcitozin, 2-metiltio-N6-izopenteniladenin, uracil-5-oksiacetilna kiselina (v), vibutoksosin, pseudouracil, kueozin, 2-tiocitozin, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-hlorouracil, 5-jodouracil, hipoksantin, ksantin, 4-acetilcitozin, 5-(karboksihidroksilmetil) uracil, 5-karboksimetilaminometil-2-tiouridin, 5-karboksimetilaminometiluracil, dihidrouracil, beta-D-galaktozilkozin, inozin, N6-izopenteniladenin, 5-metilcitozin, N6-adenin, 7-metilguanin, 5-metilaminometiluracil, 5-metoksiaminometil-2-tiouracil, beta-Dmanozilkeozin, 5'-metoksikarboksimetiluracil, 5-metoksiuracil, 5-metil-2-tiouracil, 2-tiouracil, 4-tiouracil, 5-metiluracil, metilester uracil-5-oksiacetilne kiseline, uracil-5-oksiacetilna kiselina (v), 5-metil-2-tiouracil, 3-(3-amino-3-N-2-karboksipropil) uracil, (acp3)w, i 2,6-diaminopurin. Alternativno, antisens nukleinska kiselina se može proizvesti biološki korišćenjem ekspresijskog vektora u koji je nukleinska kiselina subklonirana u antisens orijentaciji (tj. RNK transkribovana iz umetnute nukleinske kiseline biće antisens orijentacije ka ciljnoj nukleinskoj kiselini od interesa).
[1918] Ovde opisani antisens molekuli nukleinske kiseline mogu se pripremiti in vitro i primeniti na subjektu, npr. ljudskom subjektu. Alternativno, mogu se generisati in situ tako da se hibridizuju ili vezuju za ćelijski mRNK i/ili genomsku DNK koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRAD, TRAF2, TRAF6 ili TTP protein kako bi se time inhibirala ekspresija, npr. inhibicijom transkripcije i/ili translacije. Hibridizacija može biti konvencionalnim nukleotidnim komplementarnostima kako bi se formirao stabilan dupleks, ili, na primer, u slučaju antisens molekula nukleinske kiseline koji se vezuje za DNK dupleks, putem specifičnih interakcija u glavnom žlebu dvostruke spirale. Antisens molekuli nukleinske kiseline mogu se isporučiti u ćeliju sisara pomoću vektora (npr. adenovirusni vektor, lentivirus ili retrovirus).
[1919] Antisens nukleinska kiselina može biti molekul α-anomerne nukleinske kiseline. Molekul α-anomerne nukleinske kiseline formira specifične dvolančane hibride sa komplementarnom RNK u kojima, suprotno uobičajenim, β-jedinicama, niti idu paralelno jedna sa drugom (Gaultier et al., Nucleic Acids Res.15:6625-6641, 1987). Antisens nukleinska kiselina može da obuhvata i himerični RNK-DNK analog (Inoue et al., FEBS Lett.215:327-330, 1987) ili 2'-O-metilribonukleotid (Inoue et al., Nucleic Acids Res.
15:6131-6148, 1987).
[1920] Drugi primer inhibitorne nukleinske kiseline je ribozim koji ima specifičnost za nukleinsku kiselinu koja kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK, npr. specifičnost za bilo koju od sekvenci prikazanih u tabeli E). Ribozimi su katalitički molekuli RNK sa ribonukleaznom aktivnošću koji su sposobni da cepaju jednolančanu nukleinsku kiselinu, kao što je iRNK, na koju imaju komplementarni region. Stoga se ribozimi (npr. ribozimi čekićare (opisani u Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988)) mogu koristiti za katalitičko cepanje transkripata mRNK kako bi se na taj način inhibirala translacija proteina kodiranog mRNK. AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK se može koristiti za izbor katalitičke RNK koja ima specifičnu ribonukleaznu aktivnost iz skupa RNK molekula. Videti npr. Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993.
[1921] Alternativno, ribozim koji ima specifičnost za AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK može biti dizajniran na osnovu nukleotidne sekvence bilo kog od AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK sekvence koje su ovde obelodanjene (npr. u tabeli E). Na primer, može se konstruisati derivat Tetrahymena L-19 IVS RNK u kojem je nukleotidna sekvenca aktivnog mesta komplementarna nukleotidnoj sekvenci koja će se cepati u AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP mRNK (videti, npr. američki patent br.4,987,071 i 5,116,742).
[1922] Inhibitorna nukleinska kiselina takođe može biti molekul nukleinske kiseline koji formira trostruke spiralne strukture. Na primer, ekspresija AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 ili TTP polipeptida može biti inhibiran ciljanjem nukleotidnih sekvenci komplementarnih regulatornom regionu gena koji kodira AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IxB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6, ili TTP polipeptid (npr. promoter i/ili pojačivač, npr. sekvenca koja je najmanje 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb, ili 5 kb uzvodno od početnog stanja transkripcije) kako bi se formirale trostruke spiralne strukture koje sprečavaju transkripciju gena u ciljnim ćelijama. Videti uopšte Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des.
6(6):569-84, 1991; i Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci.660:27-36, 1992.
[1923] U različitim otelotvorenjima, inhibitorne nukleinske kiseline mogu biti modifikovane na šećernom delu, baznom delu ili fosfatnoj okosnici kako bi se poboljšala, npr. rastvorljivost, stabilnost ili hibridizacija molekula. Na primer, deoksiriboza fosfatna okosnica nukleinskih kiselina može se modifikovati za generisanje peptidnih nukleinskih kiselina (videti npr. Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem.4(1):5-23, 1996). Peptidne nukleinske kiseline (PNK) su imitacije nukleinskih kiselina, npr. imitacije DNK, u kojima se okosnica dezoksiriboza fosfata zamenjuje pseudopeptidnom okosnicom i zadržavaju se samo četiri prirodne nukleobaze. Neutralna okosnica PNK omogućava specifičnu hibridizaciju na RNK i DNK u uslovima niske jonske čvrstoće. PNK oligomeri se mogu sintetizovati korišćenjem standardnih protokola za sintezu peptida čvrste faze (videti npr. Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93:14670-675, 1996). PNK se mogu koristiti kao antisens ili antigenski agensi za sekvencijalnu modulaciju ekspresije gena, npr. indukovanjem transkripcije ili zaustavljanja translacije ili inhibicijom replikacije.
Mali molekuli
[1924] U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je mali molekul. U nekim otelotvorenjima, mali molekul je inhibitor enzima koji konvertuje faktor nekroze tumora (TACE) (npr. Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). U nekim otelotvorenjima, anti-TNFα agens je C87 (Ma et al., J. Biol. Chem.289(18):12457-66, 2014). U nekim otelotvorenjima, mali molekul je LMP-420 (npr. Haraguchi et al., AIDS Res. Ther.3:8, 2006). U nekim otelotvorenjima, TACE inhibitor je TMI-005 i BMS-561392. Dodatni primeri inhibitora malih molekula opisani su u, npr. He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005.
[1925] U nekim primerima, anti-TNFα agens je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB i TRADD u ćeliji (npr. u ćeliji dobijenoj od subjekta, ćelija sisara).
[1926] U nekim primerima, anti-TNFα agens je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od CD14, MyD88 (videti npr. Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015), ras (npr. Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), Raf (npr. vemurafenib (PLX4032, RG7204), sorafenib tosilat, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, enkorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 i MLN2480).
[1927] U nekim primerima, anti-TNFα agens TNFα inhibitor je mali molekul koji inhibira aktivnost jednog od MK2 (PF 3644022 i Pha 767491), JNK (npr. AEG 3482, BI 78D3, cep 1347, c-JUN peptid, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 i TCS JNK6o), c-jun (npr. AEG 3482, BI 78D3, cep 1347, c-JUN peptid, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 i TCS JNK6o), MEK3/6 (npr. Akinleye et al., J. Hematol. Oncol.6:27, 2013), p38 (npr. AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, DBM 1285 dihidrohlorid, EO 1428, JX 401, ML 3403 ilig 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 i VX 745), PKR (npr.2-aminopurin ili CAS 608512-97-6), TTP (npr. CAS 329907-28-0), MEK1/2 (npr. Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol.9:993-1003, 2015), ERK1/2 (npr. Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (npr. Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.20:4515-4520, 2010), IKK (npr. Reilly et al., Nature Med.19:313-321, 2013), IκB (npr. Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB (npr. Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (npr. američki patent br.9,278,956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem.58(1):96-110, 2015), LBP (videti, npr. američki patent br.
5,705,398) i TRAF6 (npr.3-[(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-on).
[1928] U nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde opisanih postupaka, inhibitorna nukleinska kiselina može biti dugačka od oko 10 do oko 50 nukleotida (npr. oko 10 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 14 nukleotida, oko 10 nukleotida do oko 12 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 12 nukleotida do oko 14 nukleotida, oko 15 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 15 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 15nukleotida do oko 16 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 16 nukleotida do oko 18 nukleotida, oko 18 nukleotida do oko 20 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 24 nukleotida, oko 20 nukleotida do oko 22 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 26 nukleotida, oko 24 nukleotida do oko 25 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 26 nukleotida do oko 28 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 28 nukleotida do oko 30 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 38 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 36 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 34 nukleotida, oko 30 nukleotida do oko 32 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 32 nukleotida do oko 35 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 35 nukleotida do oko 40 nukleotida, oko 40 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 40 nukleotida do oko 45 nukleotida, oko 42 nukleotida do oko 50 nukleotida, oko 42 nukleotida do oko 45 nukleotida ili oko 45 nukleotida do oko 50 nukleotida). Stručnjak u oblaasti će ceniti da inhibitorne nukleinske kiseline mogu da sadrže najmanje jednu modifikovanu nukleinsku kiselinu na 5' ili 3' kraju DNK ili RNK.
[1929] U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina može biti formulisana u liposomu, miceli (npr. mešovitoj miceli), nanoemulziji ili mikroemulziji, čvrstoj nanočestici ili nanočestici (npr. nanočestici koja uključuje jedan ili više sintetičkih polimera). Dodatne primerne strukturne karakteristike inhibitornih nukleinskih kiselina i formulacije inhibitornih nukleinskih kiselina opisane su u američkom patentu 2016/0090598.
[1930] U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina (npr. bilo koja od ovde opisanih inhibitornih nukleinskih kiselina) može uključivati sterilni fiziološki rastvor (npr. fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom (PBS)). U nekim otelotvorenjima, inhibitorna nukleinska kiselina (npr. bilo koja od ovde opisanih inhibitornih nukleinskih kiselina) može uključivati molekul isporuke specifičan za tkivo (npr. antitelo specifično za tkivo).
Farmaceutske kompozicije i primena
Opšte
[1931] U nekim otelotvorenjima, hemijski entitet (npr. jedinjenje koje modulira (npr. antagonizira) NLRP3, ili farmaceutski prihvatljiva so, i/ili hidrat, i/ili kokristal, i/ili njihova kombinacija lekova) se primenjuje kao farmaceutska kompozicija koja uključuje hemijski entitet i jednu ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, i opciono jedno ili više dodatnih terapijskih agenasa kako je ovde opisano.
[1932] U nekim otelotvorenjima, hemijski entiteti se mogu primeniti u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijev oksid, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što su d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koje se koriste u farmaceutskim dozirnim oblicima kao što su Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumski proteini, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri i vunena mast. ciklodekstrini kao što su α-, β i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-β-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati, takođe se mogu koristiti za poboljšanje isporuke jedinjenja opisanih u ovom dokumentu.. Mogu se pripremiti oblici doziranja ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kako je ovde opisano u rasponu od 0,005% do 100% sa bilansom napravljenim od netoksičnog ekscipijensa. Razmatrane kompozicije mogu sadržati 0,001%-100% hemijskog entiteta navedenog u ovom dokumentu, u jednom otelotvorenju 0,1-95%, u drugom otelotvorenju 75-85%, u daljem otelotvorenju 20-80%. Stvarni postupci pripreme takvih oblika doziranja su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, pogledajte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012).
[1933] U nekim otelotvorenjima, NLRP3 antagonist i/ili anti-TNFα agens obelodanjen ovde primenjuje se kao farmaceutska kompozicija koja obuhvata NLRP3 antagonist i/ili anti-TNFα agens i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i opciono jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa opisanih ovde. Poželjno je da farmaceutska kompozicija obuhvata NLRP3 antagonist i anti-TNFα agens.
[1934] Poželjno je da gore navedena otelotvorenja farmaceutskih kompozicija obuhvataju NLRP3 antagonist obelodanjen ovde. Još je poželjnije da gore navedena otelotvorenja farmaceutskih kompozicija obuhvataju NLRP3 antagonist i anti-TNFα agens obelodanjen ovde.
Putevi primene i komponente kompozicije
[1935] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani hemijski entiteti ili njihova farmaceutska kompozicija mogu se primeniti na subjektu kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim putem primene. Prihvatljivi putevi primene uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kutani, endocervikalni, endosinuzijalni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijalni, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intrabursalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronarni, intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduralni, intraepidermalni, intraezofagealni, intragastrični, intragingivni, intrailealni, intralimfatički, intramedularni, intrameningealni, intramuskularni, intraovarijski, intraperitonealni, intraprostatički, intrapulmonalni, intrasinalni, intraspinalni, intrasinovijalia, intratestikularni, intratekalni, intratubularni, intratumorski, intrauterinski, intravaskularni, intravenski, nazalni, nazogastrični, oralni, parenteralni, perkutani, periduralni, rektalni, respiratorni (inhalacija), subkutani, sublingvalni, submukozni, topikalni, transdermalni, transmukozni, transtrahealni, ureteralni, uretralni i vaginalni. U nekim otelotvorenjima, preferirani put primene je parenteralni (npr. intratumorski).
[1936] Kompozicije se mogu formulisati za parenteralnu primenu, npr. formulisane za injekciju intravenskim, intramuskularnim, subkutanim ili čak intraperitonealnim putem. Obično se takve kompozicije mogu pripremiti kao injekcije, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije; mogu se pripremiti i čvrsti oblici pogodni za upotrebu za pripremu rastvora ili suspenzija nakon dodavanja tečnosti pre ubrizgavanja; a preparati se takođe mogu emulgovati. Priprema takvih formulacija biće poznata stručnjacima u oblasti u svetlu ovog obelodanjivanja.
[1937] Farmaceutski oblici pogodni za injekcionu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije uključujući susamovo ulje, ulje kikirikija ili vodeni propilen glikol; i sterilne praškove za privremenu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima oblik mora biti sterilan i mora biti tečan u meri u kojoj se lako može ubrizgati. Takođe treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti sačuvan od kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice.
[1938] Nosač takođe može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), odgovarajuće smeše istih, i biljna ulja. Pravilna fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za premazivanje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu da izazovu različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i slično. U mnogim slučajevima, biće preferirano uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Prolongirana apsorpcija kompozicije koji se ubrizgavaju može se postići upotrebom u kompozicijama agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostarata i želatina.
[1939] Sterilni rastvori za ubrizgavanje pripremaju se inkorporiranjem aktivnih jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa različitim drugim gorenavedenim sastojcima, po potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporiranjem različitih sterilnih aktivnih sastojka u sterilni vehikulum koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih rastvora za ubrizgavanje, preferirani postupci pripreme su tehnike vakuumskog sušenja i sušenja zamrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz rastvora koji je pretodno sterilno filtriran.
[1940] O intratumorskim injekcijama se govori, npr. u Lammers, et al., „Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems“ Neoplasia.2006, 10, 788-795.
[1941] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani hemijski entiteti ili njihove farmaceutske kompozicije pogodni su za lokalnu, topikalnu primenu u digestivnom ili gastrointestinalnom traktu, npr. rektalna primena. Rektalne kompozicije uključuju, bez ograničenja, klistire, rektalne gelove, rektalne pene, rektalne aerosole, supozitorije, žele supozitorije i klistire (npr. retencioni klistiri).
[1942] Farmakološki prihvatljivi ekscipijensi koji se mogu koristiti u rektalnoj kompoziciji kao gel, krema, klistir ili rektalna supozitorija, uključuju, bez ograničenja, bilo koji ili više glicerida kakao maslaca, sintetičkih polimera kao što su polivinilpirolidon, PEG (kao što su PEG masti), glicerin, glicerizovani želatin, hidrogenizovana biljna ulja, poloksamere, smeše polietilen glikola različitih molekulskih masa i estre masnih kiselina polietilen glikola vazelina, bezvodni lanolin, ulje jetre ajkule, natrijum saharinat, mentol, ulje slatkog badema, sorbitol, natrijum benzoat, anoksid SBN, eterično ulje vanile, aerosol, parabene u fenoksietanolu, natrijum metil p-oksibenzoat, natrijum propil p-oksibenzoat, dietilamine, karbomere, karbopol, metiloksibenzoat, makrogol cetostearil etar, kokoil kaprilokaprat, izopropil alkohol, propilen glikol, tečni parafin, ksantan gumu, karboksi-metabisulfit, natrijum edetat, natrijum benzoat, kalijum metabisulfit, ekstrakt semena grejpfruta, metil sulfonil metan (MSM), mlečnu kiselinu, glicin, vitamine, kao što su vitamin A i E i kalijum acetat.
[1943] U nekim otelotvorenjima, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem ovde opisanih hemijskih entiteta sa odgovarajućim neiritantnim ekscipijensima ili nosačima kao što su kakao maslac, polietilen glikol ili supozitorijski vosak koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi i stoga se tope u rektumu i oslobađaju aktivno jedinjenje. U drugim otelotvorenjima, kompozicije za rektalnu primenu su u obliku klistira.
[1944] U drugim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutske kompozicije pogodni su za lokalnu isporuku u digestivni ili gastrointestinalni trakt putem oralne primene (npr. čvrsti ili tečni oblici doziranja).
[1945] Čvrsti oblici doziranja za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, hemijski entitet se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punila ili ekstenderi kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumska kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) dezintegranti kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) agensi za usporavanje rastvora kao što su parafin, f) akceleratori apsorpcije kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonit, i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doziranja može da sadrži i puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se koristiti i kao punila u mekim i tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama koristeći ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.
[1946] U jednom otelotvorenju, kompozicije će imati oblik jediničnog oblika doziranja kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može sadržati, zajedno sa ovde navedenim hemijskim entitetom, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; mazivo kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, akacija guma, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom obliku doziranja, prašak, marum, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG, poloksameru 124 ili trigliceridima) se inkapsuliraju u kapsuli (želatinska ili celulozna bazna kapsula). Razmatraju se i jedinični oblici doziranja u kojima su jedan ili više hemijskih entiteta navedenih u ovom dokumentu ili dodatni aktivni agensi fizički odvojeni; npr. kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gelaste kapsule sa dva odeljka, itd. Takođe se razmatraju oralni oblici doziranja obloženi enteričkim omotačem ili sa odloženim oslobađanjem.
[1947] Druga fiziološki prihvatljiva jedinjenja uključuju agense za vlaženje, emulgatore, disperzne agense ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Razni konzervansi su dobro poznati i uključuju, na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[1948] U nekim otelotvorenjima, ekscipijensi su sterilni i generalno bez neželjenih materija. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. Za različite ekscipijense sa oralnim oblikom doziranja, kao što su tablete i kapsule, nije potrebna sterilnost. USP/NF standard je obično dovoljan.
[1949] U nekim otelotvorenjima, čvrsti oralni oblici doziranja mogu dalje uključivati jednu ili više komponenti koje hemijski i/ili strukturno predisponiraju kompoziciju za isporuku hemijskog entiteta u želudac ili donji GI; npr. uzlazno debelo crevo i/ili poprečno debelo crevo i/ili distalno debelo crevo i/ili tanko crevo. Primerne tehnike formulacije opisane su, npr. u radu Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, koji je u celosti uključen kao referenca.
[1950] Primeri uključuju tehnike ciljanja gornjeg GI, npr. harmonika pilulu (INTEC Pharma), plutajuće kapsule i materijale koji se mogu prilepiti na zidove sluzokože.
[1951] Drugi primeri uključuju tehnike ciljanja donjeg GI. Za ciljanje različitih regiona u crevnom traktu dostupno je nekoliko enteričkih/pH-reaktivnih obloga i ekscipijenasa. Ovi materijali su obično polimeri koji su dizajnirani da se rastvore ili erodiraju u određenim pH opsezima, izabrani na osnovu GI regiona željenog oslobađanja leka. Ovi materijali takođe funkcionišu da zaštite kisele labilne lekove od želudačne tečnosti ili ograniče izloženost u slučajevima kada aktivni sastojak može iritirati gornji GI (npr. serija hidroksipropil metilceluloza ftalata, Coateric (polivinil acetat ftalat), celuloza acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat, Eudragit serija (kopolimer metakrilne kiseline i metil metakrilata) i Marcoat). Druge tehnike uključuju oblike doziranja koji reaguju na lokalnu floru u gastrointestinalnom traktu, kapsulu za isporuku u debelom crevu sa kontrolom pritiska i Pulsincap.
[1952] Okularne kompozicije mogu uključivati, bez ograničenja, jedan ili više od sledećeg: viskogene (npr. karboksimetilcelulozu, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatore (npr. pluronske (triblok kopolimere), ciklodekstrine); konzervanse (npr. benzalkonijum hlorid, ETDA, SofZia (borna kiselina, propilen glikol, sorbitol i cinkov hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[1953] Topikalne kompozicije mogu uključivati masti i kreme. Masti su polučvrsti preparati koji se tipično zasnivaju na petrolatumu ili drugim derivatima nafte. Kreme koje sadrže izabrani aktivni agens su tipično viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili ulje u vodi ili voda u ulju. Baze krema se obično peru vodom i sadrže uljnu fazu, emulgator i vodenu fazu. Uljna faza, koja se ponekad naziva i „unutrašnja“ faza, generalno se sastoji od petrolatuma i masnog alkohola kao što su cetil ili stearil alkohol; vodena faza obično, iako ne nužno, premašuje uljnu fazu u zapremini i generalno sadrži humektant. Emulgator u formulaciji kreme je generalno neionski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktant. Kao i kod drugih nosača ili vehikuluma, baza masti treba da bude inertna, stabilna, da ne iritira i da ne izaziva osetljivost.
[1954] U bilo kom od gorenavedenih otelotvorenja, farmaceutske kompozicije opisane u ovom dokumentu mogu uključivati jedno ili više od sledećeg: lipide, međusobno povezane multilamelarne vezikule, biorazgradive nanočestice ili mikročestice na bazi nanočestica ili polianhidrida na bazi poli(D, L-mlečne-ko-glikolne kiseline) [PLGA] i lipidne dvoslojeve na bazi nanoporoznih čestica.
Formulacije klistira
[1955] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u obliku „spremnom za upotrebu“.
[1956] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u jednom ili više kompleta ili pakovanja. U nekim otelotvorenjima, komplet ili pakovanje sadrži dve ili više odvojeno sadržanih/upakovanih komponenti, npr. dve komponente, koje kada se pomešaju zajedno, obezbeđuju željenu formulaciju (npr. kao suspenzija). U nekim od ovih otelotvorenja, sistem dve komponente uključuje prvu komponentu i drugu komponentu, u kojima: (i) prva komponenta (npr. sadržana u kesici) uključuje hemijski entitet (kao što je ovde opisano) i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (npr. zajedno formulisane kao čvrsti preparat, npr. zajedno formulisane kao vlažni granulisani čvrsti preparat); i (ii) druga komponenta (npr. sadržana u bočici ili boci) uključuje jednu ili više tečnosti i opciono jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa zajedno formirajući tečni nosač. Pre upotrebe (npr. neposredno pre upotrebe), sadržaj pod (i) i (ii) se kombinuje kako bi se formirala željena formulacija klistira, npr. kao suspenzija. U drugim otelotvorenjima, svaka od komponenti (i) i (ii) je obezbeđena u sopstvenom posebnom kompletu ili pakovanju.
[1957] U nekim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je voda, ili fiziološki prihvatljiv rastvarač, ili smeša vode i jednog ili više fiziološki prihvatljivih rastvarača. Tipični takvi rastvarači uključuju, bez ograničenja, glicerol, etilen glikol, propilen glikol, polietilen glikol i polipropilen glikol. U nekim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je voda. U drugim otelotvorenjima, svaka od jedne ili više tečnosti je ulje, npr. prirodna i/ili sintetička ulja koja se obično koriste u farmaceutskim preparatima.
[1958] Dalji farmaceutski ekscipijensi i nosači koji se mogu koristiti u ovde opisanim farmaceutskim proizvodima navedeni su u različitim priručnicima (npr. D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P. C. Schmidt (Eds) Fiedler Enciklopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) i H. P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).
[1959] U nekim otelotvorenjima, svaki od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, agenasa za povećanje zapremine, mukoadhezivnih agenasa, agenasa za poboljšanje penetracije, pufera, konzervansa, razblaživača, veziva, maziva, glidanata, dezintegranata, punila, rastvarača, agenasa za modifikaciju pH, konzervansa, stabilizatora, antioksidanata, agenasa za vlaženje ili emulgovanje, agenasa za suspenziju, pigmenata, bojila, izotoničnih agenasa, helatnih agenasa, emulgatora i dijagnostičkih agenasa.
[1960] U nekim otelotvorenjima, svaki od farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, mukoadhezivnih agenasa, pufera, konzervansa, razblaživača, veziva, maziva, glidanata, dezintegranata i punila.
[1961] U nekim otelotvorenjima, svaka od jedog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, agenasa za povećanje zapremine, mukoadhezivnih agenasa, pufera, konzervansa i punila.
[1962] U nekim otelotvorenjima, svaki od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa može se nezavisno izabrati između razblaživača, veziva, maziva, glidanata i dezintegranata.
[1963] Primeri zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti i mukoadhezivnih agenasa uključuju bez ograničenja: gume, npr. ksantan guma, guar guma, guma zrna rogača, tragakant guma, karaja guma, gati guma, čola guma, guma semena psilijuma i arapska guma; polimere na bazi poli(karboksilne kiseline), kao što su poli (akrilna, maleinska, itakonična, citrakonična, hidroksietil metakrilna ili metakrilna) kiselina koja ima jake grupe vodoničnih veza ili njihove derivate kao što su soli i estri; derivate celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, metiletil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil etil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili celulozni estri ili etri ili derivati ili njihove soli; gline kao što su manomorilonitne gline, npr. Veegun, atapulgitna glina; polisaharide kao što su dekstran, pektin, amilopektin, agar, manan ili poligalaktonska kiselina ili skrob kao što su hidroksipropil skrob ili karboksimetil skrob; polipeptide kao što su kazein, gluten, želatina, fibrinsko lepilo; hitozan, npr. laktat ili glutamat ili karboksimetil hitin; glikozaminoglikane kao što su hijaluronska kiselina; metali ili u vodi rastvorljive soli alginske kiseline kao što su natrijum alginat ili magnezijum alginat; šleroglukan; adhezive koji sadrže bizmut oksid ili aluminijum oksid; aterokolagen; polivinil polimere kao što su karboksivinil polimeri; polivinilpirolidon (povidon); polivinil alkohol; polivinil acetate, polivinilmetil eterie, polivinil hloride, polivinilidene i/ili slično; polikarboksilirane vinil polimere kao što je poliakrilna kiselina kao što je gore pomenuto; polisiloksane; polietere; polietilen okside i glikole; polialkoksije i poliakrilamid i njihove derivate i soli. Preferirani primeri mogu uključivati derivate celuloze, kao što su metil celuloza, etil celuloza, metiletil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil etil celuloza, karboksimetil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili celulozni estri ili etri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimere kao što je polivinilpirolidon (povidon).
[1964] Primeri konzervansa uključuju bez ograničenja: benzalkonijum hlorid, benzoksonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetrimid, sepazonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid, domifen bromid (Bradosol<®>), tiomersal, fenil živin nitrat, fenil živin acetat, fenil živin borat, metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, benzil alkohol, fenil etil alkohol, hlorheksidin, poliheksametilen bigvanid, natrijum perborat, imidazolidinil urea, sorbinska kiselina, Purite<®>), Polyquart<®>) i natrijum perborat tetrahidrat i slično.
[1965] U nekim otelotvorenjima, konzervans je paraben, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim otelotvorenjima, paraben je alkil supstituisani 4-hidroksibenzoat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili estar. U nekim otelotvorenjima, alkil je C1-C4 alkil. U nekim otelotvorenjima, konzervans je metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija.
[1966] Primeri pufera uključuju bez ograničenja: sistem fosfatnog pufera (dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat, bibazični natrijum fosfat, bezvodni monobazični natrijum fosfat), sistem bikarbonatnog pufera i sistem bisulfatnog pufera.
[1967] Primeri dezintegranata uključuju, bez ograničenja: karmelozni kalcijum, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu (L-HPC), karmelozu, kroskarmeloza natrijum, delimično preželatinizovani skrob, suvi skrob, karboksimetil skrob natrijum, krospovidon, polisorbat 80 (polioksietilensorbitan oleat), skrob, natrijum skrob glikolat, hidroksipropil celuloza preželatinizovani skrob, gline, celuloza, alginin, desni ili unakrsno povezani polimeri, kao što je umreženi PVP (Polyplasdone XL iz GAF Chemical Corp). U nekim otelotvorenjima, dezintegrant je krospovidon.
[1968] Primeri glidanata i maziva (inhibitori agregacije) uključuju bez ograničenja: talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, koloidni silicijum dioksid, stearinsku kiselinu, vodeni silicijum dioksid, sintetički magnezijum silikat, fino granulirani silicijum oksid, skrob, natrijum laurilsulfat, bornu kiselinu, magnezijum oksid, voskove, hidrogenizovano ulje, polietilen glikol, natrijum benzoat, stearinsku kiselinu glicerol behenat, polietilen glikol i mineralno ulje. U nekim otelotvorenjima, glidant/mazivo je magnezijum stearat, talk i/ili koloidni silicijum dioksid; npr. magnezijum stearat i/ili talk.
[1969] Primeri razblaživača, koji se takođe nazivaju „punila“ ili „agensi za povećanje zapremine“ uključuju bez ograničenja: dikalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat, laktozu (npr. laktoza monohidrat), saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, mikrokristalnu celulozu, kaolin, natrijum hlorid, suvi skrob, hidrolizovani skrob, preželatinizovani skrob, silicijum dioksid, titanijum oksid, magnezijum aluminijum silikat i šećer u prahu. U nekim otelotvorenjima, razblaživač je laktoza (npr. laktoza monohidrat).
[1970] Primeri veziva uključuju bez ograničenja: skrob, preželatinizovani skrob, želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dkstrozu, laktozu i sorbitol), polietilen glikol, voskove, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija tragakant, natrijum alginat celulozu, uključujući hidroksipropilmetil celulozu, hidroksipropilcelulozu, etilcelulozu i veegum, i sintetičke polimere kao što su kopolimer akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, kopolimere aminoalkil metakrilata, poliakrilnu kiselinu/polimetakrilnu kiselinu i polivinilpirolidon (povidon). U nekim otelotvorenjima, vezivo je polivinilpirolidon (povidon).
[1971] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete uključuju vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenata:
● Jedan ili više (npr. jedan, dva ili tri) zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, veziva i/ili mukoadhezivnih agenasa (npr. celuloza ili celulozni estri ili eteri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimeri kao što je polivinilpirolidon (povidon);
● Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) konzervansa, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija;
● Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) pufera, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat);
● Jedan ili više (npr. jedan ili dva, npr. dva) glidanta i/ili maziva, kao što je magnezijum stearat i/ili talk;
● Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) dezintegrant, kao što je krospovidon; i
● Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) razblaživača, kao što je laktoza (npr. laktoza monohidrat).
[1972] U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal.
[1973] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete uključuju vodu, metil celulozu, povidon, metilparaben, propilparaben, dehidrat natrijum dihidrogen fosfata, dinatrijum fosfat dodekahidrat, krospovidon, laktozu monohidrat, magnezijum stearat i talk. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal.
[1974] U određenim otelotvorenjima, formulacije klistira koje sadrže ovde opisane hemijske entitete date su u jednom ili više kompleta ili pakovanja. U nekim otelotvorenjima, komplet ili pakovanje uključuje dve odvojeno sadržane/upakovane komponente, koje kada se pomešaju zajedno, obezbeđuju željenu formulaciju (npr. kao suspenzija). U nekim od ovih otelotvorenja, sistem dve komponente uključuje prvu komponentu i drugu komponentu, u kojima: (i) prva komponenta (npr. sadržana u kesici) uključuje hemijski entitet (kao što je ovde opisano) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa (npr. zajedno formulisane kao čvrsti preparat, npr. zajedno formulisane kao vlažni granulisani čvrsti preparat); i (ii) druga komponenta (npr. sadržana u bočici ili boci) uključuje jednu ili više tečnosti i jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa zajedno formirajući tečni nosač. U drugim otelotvorenjima, svaka od komponenti (i) i (ii) je obezbeđena u sopstvenom posebnom kompletu ili pakovanju.
[1975] U nekim od ovih otelotvorenja, komponenta (i) uključuje hemijski entitet (npr. jedinjenje formule AA, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili hidrat i/ili kokristal; npr. jedinjenje formule AA) i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenata:
(a) Jedno ili više (npr. jedno) vezivo (npr. polivinil polimer, kao što je polivinilpirolidon (povidon);
(b) Jedan ili više (npr. jedno ili dva, npr. dva) glidanta i/ili maziva, kao što je magnezijum stearat i/ili talk;
(c) Jedan ili više (npr. jedno ili dva; npr. jedno) dezintegrant, kao što je krospovidon; i
(d) Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. jedan) razblaživača, kao što je laktoza (npr. laktoza monohidrat).
[1976] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 40 težinskih procenata do oko 80 težinskih procenata (npr. od oko 50 težinskih procenata do oko 70 težinskih procenata, od oko 55 težinskih procenata do oko 70 težinskih procenata; od oko 60 težinskih procenata do oko 65 težinskih procenata; npr. oko 62,1 težinskih procenata) hemijskog entiteta (npr. jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal).
[1977] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 1,5 težinskih procenata do oko 4,5 težinskih procenata, od oko 2 težinska procenta do oko 3,5 težinskih procenata; npr. oko 2,76 težinskih procenata) veziva (npr. povidon).
[1978] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,5 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; oko 2 težinska procenta, npr. oko 1,9 težinskih procenata) dezintegranta (npr. krospovidona).
[1979] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 10 težinskih procenata do oko 50 težinskih procenata (npr. od oko 20 težinskih procenata do oko 40 težinskih procenata, od oko 25 težinskih procenata do oko 35 težinskih procenata; npr. oko 31,03 težinskih procenata) razblaživača (npr. laktoza, npr. laktoza monohidrat).
[1980] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta) glidanata i/ili maziva.
[1981] U nekim otelotvorenjima (npr. kada komponenta (i) uključuje jedno ili više maziva, kao što je magnezijum stearat), komponenta (i) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata; od oko 0,1 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata; od oko 0,1 težinskih procenata do oko 0,5 težinskigprocenata; npr. oko 0,27 težinskih procenata) maziva (npr. magnezijum stearata).
[1982] U nekim otelotvorenjima (kada komponenta (i) uključuje jedno ili više maziva, kao što je talk), komponenta (i) uključuje od oko 0,5 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,5 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; od oko 1,5 težinskih procenata do oko 2,5 težinskih procenata; od oko 1,8 težinskih procenata do oko 2,2 težinska procenta; oko 1,93 težinskih procenata) maziva (npr. talk).
[1983] U nekim od ovih otelotvorenja, sve pod (a), (b), (c) i (d) gorenavedeno je pristuno.
[1984] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli A.
Tabela A
[1985] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) uključuje sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli B.
Tabela B
[1986] U nekim otelotvorenjima, komponenta (i) je formulisana kao vlažni granulirani čvrsti preparat. U nekim od ovih otelotvorenja, unutrašnja faza sastojaka (hemijski entitet, dezintegrant i razblaživač) se kombinuju i mešaju u granulatoru sa visokim smicanjem. Vezivo (npr. povidon) se rastvara u vodi da bi se formirao rastvor za granuliranje. Ovaj rastvor se dodaje smeši unutrašnje faze, što rezultira razvojem granula. Bez želje da se veže teorijom, smatra se da je razvoj granula olakšan interakcijom polimernog veziva sa materijalima unutrašnje faze. Kada se granulacija formira i osuši, suvoj granulaciji se dodaje spoljna faza (npr. jedno ili više maziva - koja nisu suštinska komponenta osušene granulacije). Smatra se da je podmazivanje granulacije važno za protočnost granulacije, posebno za pakovanje.
[1987] U nekim od gorenavedenih otelotvorenja, komponenta (ii) uključuje vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenasa:
(a') Jedan ili više (npr. jedan, dva; npr. tri) zgušnjivača, agenasa za poboljšanje viskoznosti, veziva i/ili mukoadhezivnih agenasa (npr. celulozni ili celulozni estri ili eteri ili derivati ili njihove soli (npr. metil celuloza); i polivinil polimeri kao što je polivinilpirolidon (povidon));
(b') jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) konzervansa, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester, ili njihova kombinacija; i
(c') Jedan ili više (npr. jedan ili dva; npr. dva) pufera, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfata dihidrat, dinatrijum fosfat dodekahidrat);
[1988] U nekim od gorenavedenih otelotvorenja, komponenta (ii) uključuje vodu i jedan ili više (npr. sve) sledećih ekscipijenasa:
(a") prvi zgušnjivač, agens za poboljšanje viskoznosti, vezivo i/ili mukoadhezivni agens (npr. celulozni ili celulozni ester ili etar ili derivat ili njegova so (npr. metil celuloza));
(a"') drugi zgušnjivač, agens za poboljšanje viskoznosti, vezivo i/ili mukoadhezivni agens (npr. polivinil polimer, kao što je polivinilpirolidon (povidon));
(b") prvi konzervans, kao što je paraben, npr. propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester;
(b") drugi konzervans, kao što je paraben, npr. metil 4-hidroksibenzoat (metilparaben), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili ester,
(c") prvi pufer, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. dinatrijum fosfat dodekahidrat);
drugi pufer, kao što je sistem fosfatnog pufera (npr. natrijum dihidrogen fosfata dehidrat),
[1989] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 0,1 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta; npr. oko 1,4 težinskih procenata) od (a").
[1990] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 5 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 3 težinska procenta, od oko 0,1 težinskih procenata do oko 2 težinska procenta; npr. oko 1,0 težinskih procenata) od (a‴).
[1991] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,1 težinskih procenata (npr. od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,05 težinskih procenata; npr. oko 0,02 težinskih procenata) od (b").
[1992] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata; npr. oko 0,20 težinskih procenata) od (b‴).
[1993] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,05 težinskih procenata do oko 1 težinskih procenata (npr. od oko 0,05 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata; npr. oko 0,15 težinskih procenata) od (c").
[1994] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,5 težinskih procenata (npr. od oko 0,005 težinskih procenata do oko 0,3 težinskih procenata; npr. oko 0,15 težinskih procenata) od (c‴).
[1995] U nekim od ovih otelotvorenja, svaki pod (a") - je prisutno.
[1996] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje vodu (do 100%) i sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli C.
Tabela C
[1997] U nekim otelotvorenjima, komponenta (ii) uključuje vodu (do 100%) i sastojke i količine kao što je prikazano u tabeli D.
Tabela D
[1998] Klistiri „spremni“ za upotrebu se obično isporučuju u „jednokratnoj“ zaptivenoj posudi za jednokratnu upotrebu od plastike ili stakla. One napravljene od polimernog materijala po mogućnosti imaju dovoljnu fleksibilnost za jednostavnu upotrebu od strane pacijenta bez pomoći. Tipične plastične posude mogu biti od polietilena. Ove posude mogu da sadrže vrh za direktno uvođenje u rektum. Takve posude takođe mogu da sadrže cev između posude i vrha. Vrh je preferabilno opremljen zaštitnim štitom koji se uklanja pre upotrebe. Opciono, vrh ima mazivo za poboljšanje prihvatanja od strane pacijenta.
[1999] U nekim otelotvorenjima, formulacija klistira (npr. suspenzija) se sipa u bocu za isporuku nakon što je pripremljena u posebnoj posudi. U nekim otelotvorenjima, boca je plastična boca (npr. fleksibilna da omogući isporuku stiskanjem boce), koja može biti polietilenska boca (npr. bele boje). U nekim otelotvorenjima, boca je boca sa jednom komorom, koja sadrži suspenziju ili rastvor. U drugim otelotvorenjima, boca je višekomorna boca, gde svaka komora sadrži zasebnu smešu ili rastvor. U daljim otelotvorenjima, boca može dalje da sadrži vrh ili rektalnu kanilu za direktno uvođenje u rektum.
Doze
[2000] Doze mogu biti različite u zavisnosti od zahteva pacijenta, težine stanja koje se leči i određenog jedinjenja koje se koristi. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju može izvršiti neko ko je stručan u medicinskoj oblasti. Ukupna dnevna doza se može podeliti i primeniti u delovima tokom dana ili sredstvima koja obezbeđuju kontinuiranu isporuku.
[2001] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja se primenjuju u dozi od oko 0,001 mg/kg do oko 500 mg/kg (npr. od oko 0,001 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,5 mg/kg; od oko 0,01 mg/kg do oko 0,1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 150 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 100 mg/kg; od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 10 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 5 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 1 mg/kg; od oko 0, 1 mg/kg do oko 0,5 mg/kg).
[2002] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 0,5 mg do oko 2500 mg (npr. od oko 0,5 mg do oko 2000 mg, od oko 0,5 mg do oko 1000 mg, od oko 0,5 mg do oko 750 mg, od oko 0,5 mg do oko 600 mg, od oko 0,5 mg do oko 500 mg, od oko 0,5 mg do oko 400 mg, od oko 0,5 mg do oko 300 mg, od oko 0,5 mg do oko 200 mg; npr. od oko 5 mg do oko 2500 mg, od oko 5 mg do oko 2000 mg, od oko 5 mg do oko 1000 mg; od oko 5 mg do oko 750 mg; od oko 5 mg do oko 600 mg; od oko 5 mg do oko 500 mg; od oko 5 mg do oko 400 mg; od oko 5 mg do oko 300 mg; od oko 5 mg do oko 200 mg; npr. od oko 50 mg do oko 2000 mg, od oko 50 mg do oko 1000 mg, od oko 50 mg do oko 750 mg, od oko 50 mg do oko 600 mg, od oko 50 mg do oko 500 mg, od oko 50 mg do oko 400 mg, od oko 50 mg do oko 300 mg, od oko 50 mg do oko 200 mg; npr. od oko 100 mg do oko 2500 mg, od oko 100 mg do oko 2000 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 750 mg, od oko 100 mg do oko 700 mg, od oko 100 mg do oko 600 mg, od oko 100 mg do oko 500 mg, od oko 100 mg do oko 400 mg, od oko 100 mg do oko 300 mg, od oko 100 mg do oko 200 mg; npr. od oko 150 mg do oko 2500 mg, od oko 150 mg do oko 2000 mg, od oko 150 mg do oko 1000 mg, od oko 150 mg do oko 750 mg, od oko 150 mg do oko 700 mg, od oko 150 mg do oko 600 mg, od oko 150 mg do oko 500 mg, od oko 150 mg do oko 400 mg, od oko 150 mg do oko 300 mg, od oko 150 mg do oko 200 mg; npr. od oko 150 mg do oko 500 mg; npr.
od oko 300 mg do oko 2500 mg, od oko 300 mg do oko 2000 mg, od oko 300 mg do oko 1000 mg, od oko 300 mg do oko 750 mg, od oko 300 mg do oko 700 mg, od oko 300 mg do oko 600 mg; npr. od oko 400 mg do oko 2500 mg, od oko 400 mg do oko 2000 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 750 mg, od oko 400 mg do oko 700 mg, od oko 400 mg do oko 600 od oko 400 mg do oko 500 mg; npr.150 mg ili 450 mg) hemijskog entiteta od oko 1 ml do oko 3000 ml (npr. od oko 1 ml do oko 2000 ml, od oko 1 ml do oko 1000 ml, od oko 1 ml do oko 500 ml, od oko 1 ml do oko 250 ml, od oko 1 ml do oko 100 ml, od oko 10 ml do oko 1000 ml, od oko 10 ml do oko 500 ml, od oko 10 ml do oko 250 ml, od oko 10 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml; npr. oko 1 ml, oko 5 ml, oko 10 ml, oko 15 ml, oko 20 ml, oko 25 ml, oko 30 ml, oko 35 ml, oko 40 ml, oko 45 ml,oko 50 ml, oko 55 ml, oko 60 ml, oko 65 ml, oko 70 ml, oko 75 ml, oko 100 ml, oko 250 ml, ili oko 500 ml, ili oko 1000 ml, ili oko 2000ml, ili oko 3000 ml; npr.60 ml) tečnog nosača.
[2003] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 50 mg do oko 250 mg (npr. od oko 100 mg do oko 200; npr. oko 150 mg) hemijskog entiteta u od oko 10 ml do oko 100 ml (npr. od oko 20 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml) tečnog nosača. U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju oko 150 mg hemijskog entiteta u od oko 60 ml tečnog nosača. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 150 mg jedinjenja formule AA u oko 60 ml tečnog nosača.
[2004] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko 350 mg do oko 550 mg (npr. od oko 400 mg do oko 500; npr. oko 450 mg) hemijskog entiteta u od oko 10 ml do oko 100 ml (npr. od oko 20 ml do oko 100 ml, od oko 30 ml do oko 90 ml, od oko 40 ml do oko 80 ml; od oko 50 ml do oko 70 ml) tečnog nosača. U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju oko 450 mg hemijskog entiteta u od oko 60 ml tečnog nosača. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 450 mg jedinjenja formule AA u oko 60 ml tečnog nosača.
[2005] U nekim otelotvorenjima, formulacije klistira uključuju od oko od oko 0,01 mg/ml do oko 50 mg/ml (npr. od oko 0.01 mg/ml do oko 25 mg/ml; od oko 0,01 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 0.01 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 0,1 mg/ml do oko 50 mg/ml; od oko 0.01 mg/ml do oko 25 mg/ml; od oko 0,1 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 0.1 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 1 mg/ml do oko 10 mg/ml; od oko 1 mg/ml do oko 5 mg/ml; od oko 5 mg/ml do oko 10 mg/ml; npr. oko 2.5 mg/ml ili oko 7.5 mg/ml) hemijskog entiteta u tečnom nosaču. U nekim od ovih otelotvorenja, hemijski entitet je jedinjenje formule AA, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili kokristal. Na primer, formulacije klistira mogu uključivati oko 2.5 mg/ml ili oko 7.5 mg/ml jedinjenja formule AA u tečnom nosaču.
Režimi
[2006] Gorenavedene doze se mogu primenjivati svakodnevno (npr. kao pojedinačna doza ili kao dve ili više podeljenih doza) ili nedeljno (npr. svaki drugi dan, svaka dva dana, svaka tri dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom svake dve nedelje, jednom mesečno).
[2007] U nekim otelotvorenjima, period primene jedinjenja opisanog u ovom dokumentu je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci ili više. U daljem otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dan, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci ili više. U jednom otelotvorenju, terapeutsko jedinjenje se daje pojedincu tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi poseban vremenski period. U drugom otelotvorenju, terapijsko jedinjenje se primenjuje tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, pri čemu se primena zaustavlja tokom drugog perioda, nakon čega sledi treći period u kojem se započinje primena terapijskog jedinjenja, a zatim četvrti period nakon trećeg perioda u kojem se primena zaustavlja. U aspektu ovog otelotvorenja, period primene terapijskog jedinjenja, nakon čega sledi period u kojem se primena zaustavlja, ponavlja se na određeni ili neodređeni vremenski period. U daljem otelotvorenju, period primene je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više. U daljem otelotvorenju, period tokom kojeg se primena zaustavlja je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više.
Postupci i tretmani
[2008] U nekim otelotvorenjima, obezbeđeni su postupci za lečenje subjekta koji ima stanje, bolest ili poremećaj kod koga smanjenje ili povećanje aktivnosti NLRP3 (npr. povećanje, npr. NLRP3 signalizacija) doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji stanja, bolesti ili poremećaja, a koji obuhvataju primenu subjektu efikasne količine hemijskog entiteta opisanog ovde (npr. jedinjenja opisanog generički ili specifično ovde ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili kompozicije koje ga sadrže).
Indikacije
[2009] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: neodgovarajućih odgovora domaćina na zarazne bolesti gde aktivna infekcija postoji na bilo kom delu tela, kao što su septički šok, diseminirana intravaskularna koagulacija i/ili sindrom respiratornog distresa kod odraslih; akutne ili hronične upale usled taloženja antigena, antitela i/ili komplementa; inflamatorna stanja uključujući artritis, holangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfuzione povrede i vaskulitis, bolesti zasnovane na imunitetu kao što su akutna i odložena preosetljivost, odbacivanje grafta i bolest graft protiv domaćina; autoimune bolesti uključujući dijabetes melitus tipa 1 i multiplu sklerozu. Na primer, stanje, bolest ili poremećaj može biti inflamatorni poremećaj kao što su reumatoidni artritis, osteoartritis, septički šok, HOBP i parodontna bolest.
[2010] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj su autoimune bolesti.
Neograničavajući primeri uključuju reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, multiplu sklerozu, inflamatorne bolesti creva (IBD) koje obuhvataju Kronovu bolest (CD) i ulcerozni kolitis (UC), što su hronična inflamatorna stanja sa poligenom osetljivošću. U nekim otelotvorenjima, stanje je inflamatorna bolest creva. U nekim otelotvorenjima, stanje je Kronova bolest, autoimuni kolitis, jatrogeni autoimuni kolitis, ulcerozni kolitis, kolitis izazvan jednim ili više hemoterapijskih agenasa, kolitis izazvan lečenjem usvojenom ćelijskom terapijom, kolitis povezan sa jednom ili više aloimunih bolesti (kao što je bolest graft protiv domaćina, npr. akutna bolest graft protiv domaćina i hronična bolest graft protiv domaćina), radijacioni enteritis, kolageni kolitis, limfocitni kolitis, mikroskopski kolitis i radijacioni enteritis. U nekim od ovih otelotvorenja, stanje je aloimuna bolest (kao što je bolest graft protiv domaćina, npr. akutna bolest graft protiv domaćina i hronična bolest graft protiv domaćina), celijakija, sindrom iritabilnog creva, reumatoidni artritis, lupus, skleroderma, psorijaza, kožni T-ćelijski limfom, uveitis i mukozitis (npr. oralni mukozitis, mukozitis jednjaka ili intestinalni mukozitis).
[2011] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između glavnih neželjenih kardiovaskularnih događaja kao što su kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa pretodnim srčanim napadom i inflamatornom aterosklerozom (videti na primer NCT01327846).
[2012] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između metaboličkih poremećaja kao što su dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost i giht, kao i bolesti centralnog nervnog sistema, kao što su Alchajmerova bolest i multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i Parkinsonova bolest, bolesti pluća, kao što su astma i KOPB i plućna idiopatska fibroza, bolesti jetre, kao što su NASH sindrom, virusni hepatitis i ciroza, bolesti pankreasa, kao što su akutni i hronični pankreatitis, bolesti bubrega, kao što su akutna i hronična bolest bubrega, bolesti creva, kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis, bolesti kože kao što su psorijaza, mišićno-skeletne bolesti kao što su skleroderma, poremećaja krvnih sudova, kao što je gigantocelularni arteritis, poremećaja kostiju, kao što su osteoartritis, osteoporoza i poremećaja oka, kao što su glaukom i makularna degeneracija, bolesti uzrokovane virusnom infekcijom kao što su HIV i autoimuna bolest kao što je artritis, autoimuna bolest artritisa, Lupatozni sistem, Thimusiroiditis, autoimuni karcitis, perini karcitis, anemiozni karcinom i anemija.
[2013] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je kardiovaskularna indikacija. U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je infarkt miokarda. U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je moždani udar.
[2014] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je gojaznost.
[2015] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je dijabetes tipa 2.
[2016] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je NASH.
[2017] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest.
[2018] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je giht.
[2019] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je SLE.
[2020] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis.
[2021] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je IBD.
[2022] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je multipla skleroza.
[2023] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je COPD.
[2024] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je astma.
[2025] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je skleroderma.
[2026] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je plućna fibroza.
[2027] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je starosna makularna degeneracija (AMD).
[2028] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je cistična fibroza.
[2029] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je Muckle Wells sindrom.
[2030] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je familijarni hladni autoinflamatorni sindrom (FCAS).
[2031] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj je hronični neurološki kožni i zglobni sindrom.
[2032] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: mijelodisplastičnih sindroma (MDS); karcinoma pluća nemalih ćelija, kao što je karcinom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji imaju mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutne limfoblastične leukemije (ALL), kao što je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima; Langerhanove ćelijske histiocitoze (LCH); multiplog mijeloma; promijelocitne leukemije; akutne mijeloidne leukemije (AML); hronične mijeloidne leukemije (HML); karcinoma želuca; i metastaza karcinoma pluća.
[2033] U nekim otelotvorenjima, stanje, bolest ili poremećaj se bira između: mijelodisplastičnih sindroma (MDS); karcinoma pluća nemalih ćelija, kao što je karcionom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji imaju mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutne limfoblastične leukemije (ALL), kao što je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima; Langerhanove ćelijske histiocitoze (LCH); multiplog mijeloma; promijelocitne leukemije; karcinoma želuca; i metastaza karcinoma pluća.
[2034] U nekim otelotvorenjima, indikacija je MDS.
[2035] U nekim otelotvorenjima, indikacija je karcinom pluća nemalih ćelija kod pacijenata koji nose mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3.
[2036] U nekim otelotvorenjima, indikacija je ALL kod pacijenata otpornih na lečenje glukokortikoidima.
[2037] U nekim otelotvorenjima, indikacija je LCH.
[2038] U nekim otelotvorenjima, indikacija je multipli mijelom.
[2039] U nekim otelotvorenjima, indikacija je promijelocitna leukemija.
[2040] U nekim otelotvorenjima, indikacija je karcinom želuca.
[2041] U nekim otelotvorenjima, indikacija je metastaza karcinoma pluća.
Kombinovana terapija
[2042] Ovo obelodanjivanje razmatra i režime monoterapije i režime kombinovane terapije.
[2043] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani postupci mogu dalje uključivati primenu jedne ili više dodatnih terapija (npr. jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa i/ili jednog ili više terapijskih režima) u kombinaciji sa primenom ovde opisanih jedinjenja.
[2044] U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se primenjuje kod subjekta pre kontaktiranja ili primene hemijskog entiteta (npr. oko sat vremena pre, ili oko 6 sati pre, ili oko 12 sati pre, ili oko 24 sata pre, ili oko 48 sati pre, ili oko 1 nedelje pre, ili oko 1 mesec pre).
[2045] U drugim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se daje ispitaniku otprilike u isto vreme kada i kontakt sa hemijskim entitetom ili njegovo davanje. Na primer, drugi terapijski agens ili režim i hemijski entitet se daju ispitaniku istovremeno u istom obliku doziranja. Kao drugi primer, drugi terapijski agens ili režim i hemijski entitet se daju ispitaniku istovremeno u odvojenim doznim oblicima.
[2046] U daljim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens ili režim se daje ispitaniku nakon kontaktiranja ili primene hemijskog entiteta (npr. oko sat vremena nakon, ili oko 6 sati nakon, ili oko 12 sati nakon, ili oko 24 sata nakon, ili oko 48 sati nakon, ili oko 1 nedelje nakon, ili oko 1 mesec nakon).
Odabir pacijenata
[2047] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa NLRP3 polimorfizmom.
[2048] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa NLRP3 kod koje je polimorfizam dobitak funkcije
[2049] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa NLRP3 polimorfizmom pronađenim u CAPS sindromima.
[2050] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa NLRP3 polimorfizmom gde je polimorfizam VAR_014104 (R262W)
[2051] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa NLRP3 polimorfizmom gde je polimorfizam prirodna varijanta prijavljena na http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
[2052] U nekim otelotvorenjima, postupci opisani ovde dalje obuhvataju korak identifikovanja subjekta (npr. pacijenta) kome je potrebno lečenje za indikaciju povezanu sa NLRP3 aktivnošću, kao što je indikacija povezana sa tačkastom mutacijom NLRP3 signalizacije.
Priprema jedinjenja i biološki testovi
[2053] Cenjeno od strane stručnjaka je što postupci sinteze jedinjenja formula u ovom dokumentu biće očigledne onima iz struke. Transformacije sintetičke hemije i metodologije zaštitnih grupa (zaštita i deprotekcija) korisne u sintezi ovde opisanih jedinjenja poznate su u struci i uključuju, na primer, one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley i Sons (1994); i L. Paquette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihova naredna izdanja.
Preparativni primeri
[2054] Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja:
ACN = acetonitril
Ac = acetil
(BnS)2= 1,2-dibenzildisulfan
BTC = trihlorometil hloroformat
Boc = t-butiloksi karbonil
Burgesov reagens = 1-metoksi-N-trietilamoniosultonil-metanimidat
CDI = N,N'-karbonildiimidazol
m-CPBA = 3-hloroperbenzojeva kiselina
DAST= dietilaminosulfurtrifluorid
DCM = dihlorometan
DEA = dietilamin
DMAP = N,N-dimetilpiridin-4-amin
DME = 1,2-dimetoksietan
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetil sulfoksid
DIEA = N,N-diizopropiletilamin
DPPA = difenilfosforil azid
EtOH = etanol
EtOAc = etil acetat
HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V)
Hex = heksan
HPLC = visokopritisna tečna hromatografija
KHMDS = kalijum bis(trimetilsilil)amid
LC-MS = tečna hromatografija - masena spektrometrija
LiHMDS = litijum bis(trimetilsilil)amid
LDA = litijum diizopropilamid
Me = metil
MeOH = metanol
MSA = metansulfonska kiselina
Mts-S, R, R-Aux = (2R,3aS,8aR)-3-(mezitilsulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1,2-d][1,2,3]oksatiazol 2-oksid
NBS = N-bromosukcinimid
NCS = N-hlorosukcinimid
NMP = 1-metilpirolidin-2-on
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Pd(dppf)Cl2= dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum
Pd(dtbpf)Cl2= [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
PE = petrolej-etar
Ph = fenil
PPh3Cl2= dihlorotrifenilfosforan
Py = piridin
RT = sobna temperatura
Rt = vreme zadržavanja
RuPhos = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-di-i-propoksi-1,1'-bifenil
Zas. = zasićeno
SEM-Cl = (2-(hlorometoksi)etil)trimetilsilan
TBAF = tetrabutilamonijum fluorid
TBS = terc-butildimetilsilil
TBSCl = terc-butildimetilsilil hlorid
TBDPSCl = terc-butildifenilsilil hlorid
t-BuOK = kalijum 2-metilpropan-2-olat
t-BuOLi = litijum 2-metilpropan-2-olat
TCCA = trihlorizocijanurna kiselina
TEA = trietilamin
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
TMAD = (E'-N1,N1,N2,N2-tetrametildiazen-1,2-dikarboksamid TsOH = 4-metilbenzensulfonska kiselina
UV = ultraljubičasto
Xphos Pd G2= hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II)
DMA = dimetilacetamid
Davephos = 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil
KHMDS = kalijum bis(trimetilsilil)amid
KF = Kart Fischer
NMO = 4-metilmorfolin N-oksid
Pd(dtbpf)Cl2= 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid
Sphos = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksibifenil
TLC = hromatografija na tankom sloju
T3P = 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid
Opšte
[2055] Napredak reakcija je često pratio TLC ili LC-MS. Identitet proizvoda je često potvrdio LC-MS. LC-MS je zabeležen pomoću jednog od sledećih postupaka.
[2056] Postupak A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 µm kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 5-100% (1,1 min), 100% (0,6 min) gradijent sa ACN (0,05% TFA) i vodom (0,05% TFA), ukupno vreme rada 2 minuta.
[2057] Postupak B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 µm kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 10-95% (1,1 min), 95% (0,6 min) gradijent sa ACN i vodom (0,5% NH4HCO3), ukupno vreme rada 2 minuta.
[2058] Postupak C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, 2,5 µm kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 5-100% (2,1 min), 100% (0,6 min) gradijent sa ACN (0,05% TFA) i vodom (0,05% TFA), ukupno vreme rada 3 minuta.
[2059] Postupak D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, 2,2 µm kolona, 1,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 90-900 amu, UV opseg 190-400 nm, 10-95% (2,1 min), 95% (0,6 min) gradijent sa ACN i vodom (0,5% NH4HCO3), ukupno vreme rada 3 minuta.
[2060] Postupak F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50 x 4,6 mm, 10,0 uL ubrizgavanja, brzina protoka 1,5 ml/min, opseg skeniranja 100-1500 amu, UV detekcija 220 i 254 nm, 5% sa ACN (0,1% TFA) do 100% vode (0,1% TFA) tokom 9,5 min, sa zadržavanjem na 100% (ACN, 0,1% TFA) tokom 1 min, zatim ravnoteža do 5% (ACN, 0,1% TFA) tokom 1,5 min.
[2061] Konačni ciljevi su prečišćeni pomoću preperativne HPLC. Preparativna HPLC je sprovedena sledećim postupkom.
[2062] Postupak E: Preparativna HPLC: Kolona, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); mobilna faza, voda(10 mM NH4HCO3) i ACN, UV detekcija 254/210 nm.
[2063] Postupak G: Preparativna HPLC: Higgins Analytical Proto 200, C18 kolona, 250 x 20 mm, 10 µm; mobilna faza, voda (0,1% TFA) i ACN (0,1% TFA), UV detekcija 254/210 nm.
[2064] NMR je snimljen na BRUKER NMR 300.03 MHz, DUL-C-H, ULTRASHIELD<™>300, AVANCE II 300 B-ACS<™>120 ili BRUKER NMR 400.13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD<™>400, AVANCE III 400, B-ACS<™>120
[2065] Šema za krajnje ciljeve: Šeme od 1 do 7 ispod ilustruju nekoliko uslova koji se koriste za spajanje sulfonimidamida i izocijanata radi dobijanja aminokarbonil sulfonimidamida.
[2066] Šema za krajnje ciljeve: Šeme od IX do XVI ispod ilustruju nekoliko uslova koji se koriste za spajanje sulfonimidamida i izocijanata radi dobijanja aminokarbonil sulfonimidamida.
[2067] Šema za pripremu sulfonamidnih Intermedijera: Šeme od 8A-28 ispod ilustruju pripremu sulfonamidnih Intermedijera.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(tiazol-2-il)etanol
[2068] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 1-(tiazol-2-il)etanon (20 g, 157 mmol) u EtOH (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaBH4(3,0 g, 81.3 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 10ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode i ekstrahovan sa 2x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 20 g (98%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 130 (M+1).
Korak 2: 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol
[2069] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 1-(tiazol-2-il)etanon (20 g, 155 mmol) u DMF (150 ml). Mešanom rastvoru je dodat 1H-imidazol (20,5 g, 301 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje TBDPSCl (46 g, 167 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 300 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:100 do 1:80). Time je dobijeno 55 g (97%) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS-ESI: 368,1 (M+1).
Korak 3: 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonil hlorid
[2070] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazola (30 g, 81,6 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2,5 M u THF, 35,2 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 sati na -78°C, a zatim je SO2uveden u gore navedenu reakcionu smešu. Reakcija je polako zagrejana do sobne temperature, a zatim je dodat NCS (12,8 g, 95,9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 30 g (sirovo, 79%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 4: N-terc-butil-2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonamid
[2071] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je 2-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol-5-sulfonil hlorid (sirov, 30 g, 64,4 mmol) u DCM (200 ml). Mešanom rastvoru je dodat TEA (13 g, 128 mmol) kap po kap. Nakon toga je usledilo dodavanje 2-metilpropan-2-amina (5,6 g, 76,6 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C.
Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:30 do 1:20). Time je dobijeno 25 g (61% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Korak 5: N-terc-butil-2-(1-hidroksietil)tiazol-5-sulfonamid
[2072] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je N-terc-butil-2-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol- 5-sulfonamid (25 g, 49,7 mmol) u THF (200 ml). Mešanom rastvoru je dodat TBAF (30 g, 99,7 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:20 do 1:10). Time je dobijeno 12 g (91%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Korak 6: 2-acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamid
[2073] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je N-terc-butil-2-(1-hidroksietil)tiazol-5-sulfonamid (12 g, 45,4 mmol) u DCM (200 ml). Ovom rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (20 g, 47.2 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:20 do 1:10). Time je dobijeno 9,0 g (76%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 263,0 (M+1).
Korak 7: 2-acetiltiazol-5-sulfonamid
[2074] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 2-acetil-N-terc-butiltiazol-5-sulfonamid (7,0 g, 26,7 mmol) u TFA (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 70°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 5,0 g (91%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Korak 8: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2075] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je 2-acetiltiazol-5-sulfonamid (5,0 g, 24,3 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 8,1 ml, 24,3 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x150 ml DCM.
Organski slojevi su kombinovani i koncentrisani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 2,9 g (54%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Korak 9: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2076] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod azotom, stavljen je 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid (1,0 g, 4,5 mmol) u DCM (100 ml).
Mešanom rastvoru je dodat 1H-imidazol (613 g, 9,01 mmol) i TBSCl (3,4 g, 22,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 1,4 g (93%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 337 (M+1).
Korak 10: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2077] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je PPh3Cl2(3,0 g, 10,2 mmol) u CHCl3(100 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje TEA (2,06 g, 20,4 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na 0°C 10 minuta, gore navedenom je dodat rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid (2,3 g, 6,8 mmol) u CHCl3(10 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje 30 minuta na 0°C. Smeši je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (10 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 1,2 g (53%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 336 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol
[2078] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor 1-(tiazol-2-il)etanona (20 g, 157 mmol) u toluenu (300 ml) i etan-1,2-diolu (19,5 g, 314 mmol). Rastvoru je dodat TsOH (2,7 g, 15,7 mmol). Dobijeni rastvor je refluksiran preko noći i voda je odvojena od rastvora tokom refluksa. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode i ekstrahovan sa 2x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 26,6 g (99%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 172,0 (M+1).
Korak 2: 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2079] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazola (14 g, 81,6 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2.5 M u THF, 35.2 ml, 88 mmol) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na -78°C a zatim je SO2uveden u gorenavedenu reakcionu smešu. Reakcija je polako zagrejana do RT, a zatim je dodat NCS (12,8 g, 95,9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom, a zatim razblažen u DCM (160 ml). Gorenavedenom je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (300 ml). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:20 do 1:5). Time je dobijeno 12,5 g (61%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 251,0 (M+1).
Korak 3: 2-acetiltiazol-5-sulfonamid
[2080] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (12,5 g, 50 mmol) u THF (125 ml). Gore navedenom je dodat vodeni HCl (4 N, 50,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na 70°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode i ekstrahovan sa 2x200 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:2 do 1:1). Time je dobijeno 9,3 g (90%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 207,0 (M+1).
Korak 4: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2081] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (15 g, 72,8 mmol) u THF (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 97 ml, 291mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 11,5 g (78%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 223 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2082] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (5,0 g, 22,5 mmol) u THF (100 ml). Zatim je gore navedenom dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 1,8 g, 45 mmol) u delovima u ledenom/vodenom kupatilu. Nakon mešanja 20 minuta u vodenom/ledenom kupatilu, usledilo je dodavanje rastvora TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) u THF (10 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zas. NH4Cl (100 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 100 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je isprana EtOAc/heksanom (1:5) (2x100 ml). Time je dobijeno 6,81 g (90%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 337 (M+1).
[2083] Korak 6 je koristio iste procedure za konvertovanje jedinjenja 20 u Intermedijer 1 kao što je prikazano u šemi 8A da bi se dobio Intermedijer 1 iz jedinjenja 25. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butoksikarbonil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol
[2084] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 grla od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 1-(tiazol-2-il) etanona (200 g; 1,6 mol) u THF (4 L). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 942 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 2 sata. Nakon zagrevanja smeše na sobnu temperaturu, rastvor je mešan dodatnih 16 sati. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 3,0 l NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x1 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:3 do 1:1). Time je dobijeno 210 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 144,0 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.51 (s, 6H).
Korak 2: litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[2085] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 grla od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-(tiazol-2-il) propan-2-ola (50 g, 349 mmol) u THF (1,5 l). Nakon toga je usledilo dodavanje n-BuLi (2.5 M u heksanu, 350 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Smeša je mešana na -78°C 1 sat. Zatim je SO2uveden mehurom u smešu na15 min na temperaturi ispod -30°C. Smeša je mešana dodatnih sat vremena na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 87 g naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca (sirovo). Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 3: metil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[2086] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 2l, litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfinat (87 g, sirovi) je rastvoren u bezvodnom metanolu (500 ml). Zatim je smeši dodat SOCl2(43 g, 360 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni ostatak je razblažen sa 500 ml EtOAc. Dobijeni rastvor je ispran sa 2x200 ml vode i 2x200 ml slanog rastvora. Rastvor je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 72 g sirovog naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. MS-ESI: 222 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.53 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
Korak 4: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamid
[2087] U tikvicu sa okruglim dnom sa 4 grla od 10l, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor metil 2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfinata (72 g, 326 mmol) u THF (500 ml). Zatim je gorenavedenom dodat NH3(0,5 M u THF, 2,0 L). Nakon hlađenja na -78°C, LiHMDS (1 M u THF, 2,0 l) je dodat u smešu kap po kap uz mešanje. Zatim je smeša mešana na -78°C 2 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem 500 ml NH4Cl (zas.).
Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 32 g sirovog naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. MS-ESI: 207 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 1.51 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
Korak 5: Terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilkarbamat
[2088] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l sa tri grla, pročišćenu i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor
2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamida (32 g, sirovo) u THF (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje LDA (2 M u THF, 116 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1 sat, zatim je (Boc)2O (33,8 g, 155 mmol) dodat u delovima na 0°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana dodatna 2 sata. Reakcija je ugašena sa 200 ml ledene vode (200 ml), a pH vrednost rastvora je podešena na 6 sa HCO2H. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:2 do 1:1). Time je dobijeno 19 g (18%, 4 koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 307 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2089] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 1l, koja je očišćena i održavana pod azotom, terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-ilsulfinilkarbamat (19 g, 62 mmol) je rastvoren u sveže destilovanom ACN (200 ml). Zatim je gorenavedenom rastvoru dodat NCS (9,8 g, 74 mmol) u delovima. Smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je NH3uveden mehurom u smešu na 15 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran sa gradijentom EtOAc/PE (1:2 do 1:1). Time je dobijeno 13 g (65%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 322 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.49 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2090] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor terc-butil 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoilkarbamata (3,21 g, 10 mmol) u HCl/dioksanu (4 M, 50 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 g, sirova, žuta nafta). MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 2: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2091] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (3,2 g sirovi, 10 mmol) u THF (100 ml), a zatim je u reakcioni rastvor na sobnoj temperaturi dodata DIEA (3,87 g, 30 mmol). TBSCl (3,0 g, 20 mmol) je dodat u rastvor u delovima. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan, a sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:1) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (2,3 g, prinos 70%, žuta čvrsta supstanca). MS-ESI: 336 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: (2-bromotiazol-4-il)metanol
[2092] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor etil 2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilata (3,0 g, 12,7 mmol) u EtOH (30 ml). Zatim je gore navedenom rastvoru dodat NaBH4(1,0 g, 25,41 mmol) u delovima u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode u ledeno/vodeno kupatilo. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Time je dobijeno 2,0 g (81%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 196,2/194,2 (M+1).
Korak 2: 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol
[2093] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor (2-bromo-1,3-tiazol-4-il)metanola (2,0 g, 10,3 mmol) u THF (20 ml). Ovom rastvoru je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 1,2 g, 30,9 mmol) u delovima u ledenom/vodenom kupatilu. Nakon mešanja od 15 minuta na sobnoj temperaturi, rastvor TBSCl (4,7 g, 30,9 mmol) u THF (5 ml) je dodat kap po kap u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc, organski slojevi su kombinovani, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:30). Time je dobijeno 2,5 g (79%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 310,2/308,2 (M+1).
Korak 3: 2-(4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol-2-il)propan-2-ol
[2094] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazola (2,5 g, 8,11 mmol) u THF (30 ml). U ovaj rastvor je, na -78°C, dodat kap po kap n-BuLi (2,5 M u heksanu, 4,86 ml, 12,2 mmol), a dobijena smeša je mešana 30 min na -78°C. Gore navedenom je dodat aceton (0,9 g, 16,2 mmol) kap po kap na -78°C, a zatim je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 2,0 g (86%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 288,2 (M+1).
Korak 4: 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonil hlorid
[2095] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 2-(4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol-2-il)propan-2-ola (2,0 g, 6,96 mmol) u THF (20 ml). U ovaj rastvor je dodat n-BuLi (2,5 M u heksanu, 8,4 ml, 20,9 mmol) kap po kap na -78°C, a dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78°C.
Zatim je SO2uveden u ovaj rastvor 10 minuta na temperaturi ispod -30°C i mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (30 ml), nakon čega je u ledeno/vodeno kupatilo dodat NCS (1,4 g, 10,4 mmol) u delovima. Rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 2,5 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 5: 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2096] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 4-((tercbutildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonil hlorida (2,5 g, 6,48 mmol) u DCM (30 ml). Gore navedenom je dodat zasićen rastvor amonijaka u DCM (10 ml) u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 1,2 g (51%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 367,2 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2097] U rastvor 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (1,2 g, 3,27 mmol) u THF (20 ml), dodat je NaH (60% wt. uljne disperzije, 0,4 g, 9,8 mmol) u delovima, u ledenom/vodenom kupatilu. Nakon mešanja od 15 minuta na sobnoj temperaturi, rastvor TBSCl (1,5 g, 9,82 mmol) u THF (5 ml) je dodat kap po kap u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 1,3 g (83%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 481,2 (M+1).
Korak 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2098] U tikvicu sa okruglim dnom od 100ml, koja je očišćena i održavana sa inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor PPh3Cl2(1,4 g, 4,06 mmol) u CHCl3(10 ml). Zatim je TEA (0,80 g, 8,11 mmol) dodat kap po kap u ledenom/vodenom kupatilu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 20 minuta. U ovaj rastvor je dodat N-(terc-butildimetilsilil)-4-((tercbutildimetilsililoksi)metil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid (1,3 g, 2,70 mmol) u CHCl3(10 ml) kap po kap u ledenom/vodenom kupatilu. Rastvor je mešan 0,5 sati na sobnoj temperaturi. Zasićen rastvor amonijaka u DCM (20 ml) uliven je u ovaj rastvor na 0°C. Rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 600 mg (46%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 480,2 (M+1).
N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: metil 2-(2-aminotiazol-4-il)acetat
[2099] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor metil 4-hloro-3-oksobutanoata (15,0 g, 100 mmol) u EtOH (350 ml). Zatim je tiourea (7,6 g, 100 mmol) dodata u rastvor. Dobijeni rastvor je mešan preko noći uz refluks. Dobijena smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Tako dobijena čvrsta supstanca je oprana sa Et2O (2x200 ml) i osušena u peći na 50°C preko noći, čime je dobijeno naslovno jedinjenje (15,4 g, 89,5%) kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 173 (M+1).
Korak 2: metil 2-(2-bromotiazol-4-il)acetat
[2100] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor metil 2-(2-aminotiazol-4-il)acetata (15,4 g, 89,5 mmol) u MeCN (250 ml). U rastvor je dodat CuBr, nakon čega je dodat t-BuONO kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je mešan 2 sata na 70°C. Dobijena smeša je koncentrovana i eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:10), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (12,3 g, 58,2%) kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 236/238 (M+1).
Korak 3: 2-(2-bromotiazol-4-il)etanol
[2101] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je rastvor metil 2-(2-bromotiazol-4-il)acetata (12,3 g, 51,9 mmol) u EtOH (200 ml). NaBH4(3,9 g, 104 mmol) je dodat u rastvor u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 1l ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 8,9 g (82,1%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 208/210 (M+1).
Korak 4: 2-bromo-4-(2-(terc-butildimetilsilil)oksi)etil)tiazol
[2102] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor 2-(2-bromotiazol-4-il)etanola (8,9 g, 42,6 mmol) u THF (400 ml). NaH (60% wt. uljne disperzije, 2,56 g, 63,9 mmol) je dodat u smešu u delovima na 0°C. Smeša je mešana na 0°C još 1 sat, a zatim je TBSCl (10,2 g, 68,2 mmol) dodat u smešu u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem 300 ml ledene vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc; kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:30). Time je dobijeno 7,6 g (55%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 322/324 (M+1).
[2103] Koraci 5-9 su koristili iste procedure za konvertovanje jedinjenja 34 u Intermedijer 3 kao što je prikazano u šemi 11 da bi se dobio Intermedijer 4 iz jedinjenja 43. MS-ESI: 494 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat
[2104] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-bromotiazol-5-karboksilat (100 g, 450 mmol) i EtOH (1,0 l). U mešani rastvor je dodat natrijum-hidrogen-sulfid (50 g, 890 mmol) u delovima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80°C, a zatim ohlađen na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa vodonikhloridom (1 M). Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Time je dobijeno 63,2 g (80%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Korak 2: metil 2-(hlorosulfonil)tiazol-5-karboksilat
[2105] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat (30 g, 170 mmol) i sirćetna kiselina (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hipohlorita (300 ml, 8,0%-10% wt.) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 500 ml vode. Rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM i kombinovani organski slojevi su isprani sa 2x300 ml slanog rastvora i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. U sledećem koraku korišćen je sirovi proizvod kao žuti rastvor u DCM.
Korak 3: metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilat
[2106] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-(hlorosulfonil) tiazol-5-karboksilat kao sirovi rastvor u DCM (900 ml). U rastvor je uveden NH3(g) ispod 0°C na 20 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 23 g (75%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Korak 4: 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamid
[2107] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom stavljen je rastvor metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilata (15 g, 67,5 mmol) u THF (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 11,5 g (78%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 223,0 (M+1).
[2108] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 19 u Intermedijer 1 kao što je prikazano u šemi 8A da bi se dobio Intermedijer 5 iz jedinjenja 53. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat
[2109] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-bromotiazol-5-karboksilat (100 g, 450 mmol) i EtOH (1,0 l). U mešani rastvor je dodat natrijum-hidrogen-sulfid (50 g, 890 mmol) u delovima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80°C, a zatim ohlađen na 0°C u vodenom/ledenom kupatilu. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa vodonikhloridom (1 M). Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Time je dobijeno 63,2 g (80%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Korak 2: metil 2-(hlorosulfonil)tiazol-5-karboksilat
[2110] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l stavljen je metil 2-merkaptotiazol-5-karboksilat (30 g, 170 mmol) i sirćetna kiselina (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hipohlorita (300 ml, 8,0%-10% wt.) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 500 ml vode. Rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 2x300 ml slanog rastvora i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. U sledećem koraku korišćen je sirovi proizvod kao žuti rastvor u DCM.
Korak 3: metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilat
[2111] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l stavljen je metil 2-(hlorosulfonil) tiazol-5-karboksilat kao sirovi rastvor u DCM (900 ml). U rastvor je uveden NH3(g) ispod 0°C na 20 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 23 g (75%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Korak 4: 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamid
[2112] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom stavljen je rastvor metil 2-sulfamoiltiazol-5-karboksilata (15 g, 67,5 mmol) u THF (150 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3 M, 90 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 11,5 g (78%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 223,0 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamid
[2113] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 5-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-2-sulfonamida (5,0 g, 22,5 mmol) u THF (100 ml). Zatim je gore navedenom dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 1,8 g, 45,0 mmol) u delovima u ledenom/vodenom kupatilu. Nakon mešanja od 20 minuta u ledenom/vodenom kupatilu, rastvor TBSCl (4,1 g, 27,2 mmol) u THF (10 ml) dodat je kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena zas. NH4Cl (100 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 100 ml etil acetata i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je isprana EtOAc/heksanom (1:5) (2x100 ml). Time je dobijeno 6,81 g (90%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) u pozitivnom i negativnom jonskom režimu, respektivno.
Korak 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[2114] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor PPh3Cl2(3,0 g, 9,0 mmol) u CHCl3(100 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (1,54 g, 11,9 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi.
Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga usledilo je dodavanje rastvora N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonamida (2,0 g, 5,9 mmol) u CHCl3(30 ml) kap po kap uz mešanje u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta u ledenom/vodenom kupatilu. Na gorenavedeno uveden je NH3(g) ispod 0°C na 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan, a ostatak je rastvoren u 300 ml EtOAc. Rastvor je ispran slanim rastvorom (2x100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirova čvrsta supstanca je isprana sa CHCl3(100 ml). Zatim je filtrat koncentrovan pod vakuumom, a ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Kombinovane su originalna isprana čvrsta i čvrsta supstanca iz prečišćavanja silikagela. Time je dobijeno 1,2 g (60%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 336,1 (M+1).
[2115]<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
Tabela 2. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 49 u Intermedijer 5 kao što je prikazano u šemi 13B iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: (2-bromotiazol-4-il)metanol
[2116] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor etil 2-bromtiazol-4-karboksilata (14 g, 59,3 mmol) u EtOH (200 ml. Nakon toga je usledilo dodavanje NaBH4(2,3 g, 60,5 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 10,0 g (87%) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS-ESI: 195,9/193,9 (M+1).
Korak 2: 2-bromotiazol-4-karbaldehid
[2117] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor (2-bromotiazol-4-il)metanola (10,0 g, 51,5 mmol) u DCM (100 ml). Rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (24,0 g, 56,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:50 do 1:20). Time je dobijeno 8,0 g (81%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 193,9/191,9 (M+1).
Korak 3: 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol
[2118] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-bromtiazol-4-karbaldehida (8,0 g, 41,7 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 15 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:5). Time je dobijeno 6,0 g (69%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 209,9/207,9 (M+1).
Korak 4: 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol
[2119] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 1-(2-bromotiazol-4-il)etanola (6,0 g, 28,8 mmol) i 1H-imidazola (4,0 g, 58,8 mmol) u DMF (50 ml). Rastvoru je dodat TBDPSCl (8,7 g, 31,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PEa (1:100 do 1:50). Time je dobijeno 10,0 g (78%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 448,1/446,1 (M+1).
Korak 5: 4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonil hlorid
[2120] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 2-bromo-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazola (10,0 g, 22,4 mmol) u THF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje n-Buli (2,5 M u THF, 11 ml) kap po kap uz mešanje na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78°C. Gorenavedenom SO2je uveden gas. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 minuta, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (100 ml), a zatim je dodat NCS (3,6 g, 26,9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 8,0 g (sirovog, 77%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 6: N-terc-butil-4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonamid
[2121] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor 4-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonil hlorida (8,0 g, 17,2 mmol) u DCM (50 ml). Rastvoru su dodati TEA (3,5 g, 34,6 mmol) i 2-metilpropan-2-amin (1,9 g, 26,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:15 do 1:5). Time je dobijeno 8,0 g (71%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 503,2 (M+1).
Korak 7: N-terc-butil-4-(1-hidroksietil)tiazol-2-sulfonamid
[2122] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor N-terc-butil-4-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol-2-sulfonamida (8,0 g, 15,9 mmol) u THF (100 ml). Rastvoru je dodat TBAF (9,6 g, 293 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 4,0 g (95%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 265,1 (M+1).
Korak 8: 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamid
[2123] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor N-terc-butil-4-(1-hidroksietil)tiazol-2-sulfonamida (4,0 g, 15,1 mmol) u DCM (50 ml). Rastvoru je dodat Dess-Martin reagens (7,1 g, 16,6 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 3,5 g (88%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 363,0 (M+1).
Korak 9: 4-acetiltiazol-2-sulfonamid
[2124] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 4-acetil-N-terc-butiltiazol-2-sulfonamida (3,5 g, 13,3 mmol) u DCM (5 ml). Rastvoru je dodat TFA (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 40°C, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 2,5 g (91%) naslovnog jedinjenja kao siva čvrsta supstanca. MS-ESI: 207,0 (M+1). Koraci 10-12 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 23 u Intermedijer 1 kao što je prikazano u šemi 8B da bi se dobio Intermedijer 7 iz jedinjenja 64. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(4-(benziltio)tiazol-2-il)propan-2-ol
[2125] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor 2-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)propan-2-ola (2,0 g, 9,0 mmol) u DME (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje fenilmetantiola (11,2 g, 90,0 mmol). Ovome su dodati Na2CO3(1,91 g, 18,0 mmol) i Xphos Pd G2(2,4 g, 2,7 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80 °C. Dobijena smeša je razblažena sa 150 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x300 ml EtOAc, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 800 mg (33%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 226,1 (M+1).
Korak 2: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-sulfonil hlorid
[2126] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 2-(4-(benziltio)tiazol-2-il)propan-2-ola (750 mg, 2,83 mmol) u MeCN (20 ml). U rastvor je dodat AcOH (0,75 ml) i H2O (0,50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (1,67 g, 8,48 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijena smeša je razblažena sa 20 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x75 ml DCM, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Time je dobijeno 550 mg (80,5%) naslovnog jedinjenja kao sirova čvrsta supstanca. MS-ESI: 242 (M+1).
Korak 3: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-sulfonamid
[2127] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-sulfonil hlorida (550 mg, 2,28 mmol) u DCM (30 ml). Gore navedenom je NH3(g) uveden 10 minuta na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1: 1). Time je dobijeno 450 mg (89%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 223 (M+1).
[2128] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 24 u Intermedijer 1 kao što je prikazano u šemi 8B da bi se dobio Intermedijer 8 iz jedinjenja 70. MS-ESI: 336 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-(hlorosulfonil)-2-metiltiofen-3-karboksilat
[2129] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je metil 2-metiltiofen-3-karboksilat (5,0 g, 32 mmol) i CHCl3(70 ml). Nakon toga je dodat ClSO2OH (5,6 g, 48 mmol) kap po kap uz mešanje. Ovome je dodat PCl5(13g, 64 mmol) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60°C u uljanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x80 ml DCM, osušen preko bezvodnog natrijum-sulfata i koncentrovan. Time je dobijeno 5,2 g (64%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
Koraci 2-5 koristili su slične postupke za konvertovanje jedinjenja 51 u Intermedijer 5, prikazan u Šemi 13B.
[2130] Intermedijer 9 iz jedinjenja 73. MS-ESI: 349 (M+1).
Tabela 3. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem slične procedure kao što je kao što je kao što je prikazano u šemi 16 iznad za konvertovanje jedinjenja 72 u Intermedijer 9 počevši od odgovarajućih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: etil 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[2131] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom kiseonika, stavljen je etil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (5 g, 27 mmol) u tetrahidrofuran (150 ml). U mešani rastvor su dodati fenilboronska kiselina (6,6 g, 54 mmol), Cu(OAc)2(7,38 g, 41 mmol) i piridin (8,54 g, 108 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1: 1). Time je dobijeno 3,1 g (44%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 262 (M+1).
Korak 2: etil 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[2132] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je etil 3-nitro-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat (3,92 g, 15 mmol) i metanol (50 ml). U mešani rastvor je dodat Pd/C (vlažan, 10% wt., 400 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 2,8 g (81%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 232 (M+1).
Korak 3: etil 3-(hlorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat
[2133] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je etil 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilat (1,8 g, 7,78 mmol) u HCl (6 M, 15 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora NaNO2(646 mg, 9.36 mmol) u vosi (2 ml) kap po kap uz mešanje na -10 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -10 °C. Gornenavedena smeša je dodata zasićenom rastvoru SO2u AcOH (20 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Tatim je gorenavedenom dodat CuCl2(1,05 g, 7,81 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 2,2 g (90%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca.
Korak 4: etil 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilat
[2134] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je rastvor etil 3-(hlorosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-karboksilata (2,2 g, 6,99 mmol) u DCM (10 ml). Zatim je u gorenavedeno uveden NH3u gasnom mehuru na 0 °C na 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela pomoću EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 1,07 g (52%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 296 (M+1).
Korak 5: 5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2135] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor etil 1-fenil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilata (1,65 g, 5,59 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr/THF (3 M u THF, 18,6 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (2:1). Time je dobijeno 1,35 g (86%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 282 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2136] U tikvicu od sa okruglim dnom od 100ml stavljen je 5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3- sulfonamid (500 mg, 1,78 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje natrijum hidrida (60% wt. uljne disperzije, 143 mg, 3.58 mmol) u delovima na 0 °C. Zatim je gore navedenom dodat TBSCl (538 mg, 3,57 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 660 mg (94%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 396 (M+1).
Korak 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2137] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor PPh3Cl2(1,67 g, 5,01 mmol) u hloroformu (30 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (1,29 g, 9,98 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi i reakcioni sistem je ohlađen na 0 °C. Ovome je dodat rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-5- (2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamida (660 mg, 1,67 mmol) u hloroformu (3 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na 30 minuta na 0°C. Smeši je dodat NH3u gasnom mehuru na 15 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega je razređen sa 30 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1: 1). Time je dobijeno 530 mg (81%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 395 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
Korak 1: etil 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat
[2138] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor etil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (1,0 g, 5,41 mmol) u DMF (20 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje K2CO3(1,49 g, 10,8 mmol) u delovima na 0°C. Zatim je gore navedenom dodat CH3I (922 mg, 6,49 mmol) kap po kap na 0°C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 807 mg (75%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 200 (M+1).
[2139] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 78 u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 14 iz jedinjenja 84. MS-ESI: 333 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-izopropil-3-nitro-1H-pirazol
[2140] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 3-nitro-1H-pirazola (10 g, 88,4 mmol) u DMF (100 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaH (60% wt., 3,9 g, 97,5 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h na 0°C. Nakon toga je usledilo dodavanje 2-bromopropana (14,1 g, 115 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C 10 min. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 11,8 g (86%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 156,1 (M+1).
[2141] Koraci 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 78 u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 15 iz jedinjenja 91. MS-ESI: 333 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazol
[2142] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 3-nitro-1H-pirazola (5 g, 44 mmol) u DMF (40 ml). U mešani rastvor su dodati Cs2CO3(14,4 g, 44 mmol) i F2ClCCOONa (13,4 g, 88 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 120°C. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Dobijena smeša je isprana sa 3x100 ml slanog rastvora. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 4,3 g (59,6%) 1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazola kao žuto ulje.
[2143] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 78 u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 16 iz jedinjenja 96. MS-ESI: 311 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-amino-6-metilpikolinat
[2144] U zatvorenu epruvetu od 50 ml stavljen je metil 6-bromo-2-metilpiridin-3-amin (500 mg, 2,67 mmol) u MeOH (15 ml). U mešani rastvor su dodati Pd(OAc)2(120 mg, 0,53 mmol), dppf (444 mg, 0,80 mmol) i TEA (809 mg, 8,01 mmol) uz mešanje. Zatvorena epruveta je evakuisana i pročišćena tri puta sa CO. Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na 100 °C pod 10 atm CO. Zatim je rastvor koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 351 mg (79,2%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 167 (M+1).
[2145] Koraci 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 79 u Intermedijer 13 kao što je kao što je prikazano u šemi 17
da bi se dobio Intermedijer 17 iz jedinjenja 103". MS-ESI: 344 (M+1).
Tabela 4. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 102" u Intermedijer 17 kao što je prikazano u šemi 21 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)benzensulfonimidamid
Korak 1: 4-nitrobenzoil hlorid
[2146] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljena je 4-nitrobenzojeva kiselina (20 g, 120 mmol) u DCM (200 ml) i DMF (0,2 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje oksalil hlorida (15 ml, 135 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 22 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 2: N,N-dimetil-4-nitrobenzamid
[2147] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je dimetilamin hidrohlorid (9,8 g, 120 mmol) u DCM (200 ml) i TEA (41,5 ml, 300 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje 4nitrobenzoil hlorida (22 g, sirovi) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Dobijena smeša je isprana sa 2x50 ml vode. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Time je dobijeno 16 g (69%, 2 koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Korak 3: 4-amino-N,N-dimetilbenzamid
[2148] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je N,N-dimetil-4-nitrobenzamid (16 g, 82,4 mmol) u MeOH (100 ml), a na gore navedeni rastvor je dodat Pd/C (vlažan.10% wt., 1,0 g). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 12 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Pd/C katalizatori su filtrirani, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 13 g (96%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 165,1 (M+1).
Korak 4: 4-(dimetilkarbamoil)benzen-1-sulfonil hlorid
[2149] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je 4-amino-N,N-dimetilbenzamid (3,0 g, 18,3 mmol) u HCl (6 M, 12 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora NaNO2(1,5 mg, 21,7 mmol) u vodi (3 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0 °C. Gorne navedena smeša je dodata zasićenom rastvoru SO2u AcOH (100 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Zatim je gore navedenom dodat CuCl2(4,8 g, 35,7 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x100 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 5 g sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku.
Korak 5: N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamid
[2150] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 4-(dimetilkarbamoil)benzen-1-sulfonil hlorid (5 g, 20,2 mmol) u DCM (20 ml). Gore navedenom je dodat zasićeni rastvor amonijaka u DCM (80 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Dobijena smeša je isprana sa 3x100 ml EtOAc. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 3,1 g (67%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 229,1 (M+1).
Korak 6: 4-((dimetilamino)metil)benzensulfonamid
[2151] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor N,N-dimetil-4-sulfamoilbenzamida (1,8 g, 7,9 mmol) u THF (50 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje 9-BBN (5,8 g, 47,5 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 70°C, a zatim je ugašen dodavanjem 20 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 200 ml vode, a zatim je organski sloj koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću DCM/MeOH (20:1 do 15:1). Time je dobijeno 1,0 g (59%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 215,1 (M+1).
[2152] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 82 u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 19 iz jedinjenja 114. MS-ESI: 328 (M+1).
Tabela 4. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 108" u Intermedijer 19 kao što je prikazano u šemi 22 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-N-metilbenzensulfonimidamid
[2153] Koraci 1-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 108" u jedinjenje 115" kao što je prikazano u šemi 22 da bi se dobilo jedinjenje 123" iz jedinjenja 116". MS-ESI: 329 (M+1).
Korak 9: N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-N-metilbenzensulfonimidamid
[2154] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 500ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom n itrogena, stavljen je rastvor PPh3Cl2(13 g, 39 mmol) u hloroformu (150 ml). Nakon toga usledilo je dodavanje DIEA (10 g, 78 mmol) kap po kap uz mešanje na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi i reakcioni sistem je ohlađen na 0°C. Ovome je dodat rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)benzensulfonamida (3,2 g, 9,76 mmol) u hloroformu (30 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. U smešu je dodat CH3NH2(14,6 ml, 29,3 mmol, 2 M) 15 minuta na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (36/64). Time je dobijeno 1,43 g (43%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 342 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-hidroksiciklopropil)tiofen-2-sulfonimidamid i N'-(tercbutildimetilsilil)-4-propioniltiofen-2-sulfonimidamid
[2155] Koraci 1-2 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 72 u jedinjenje 74 kao što je prikazano u šemi 16 da bi se dobilo jedinjenje 126 iz jedinjenja 124. MS-ESI: 221 (M+1).
Korak 3: Smeša 4-(1-hidroksiciklopropil)tiofen-2-sulfonamida i 4-propioniltiofen-2-sulfonamida
[2156] U rastvor metil 5-sulfamoiltiofen-3-karboksilata (5,0 g, 22,6 mmol) u THF (100 ml) pod azotom, dodat je Ti(Oi-Pr)4(1,28 g, 4,52 mmol) kap po kap na 0°C. Nakon toga je usledilo dodavanje EtMgBr (3 M u Et2O, 45 ml, 135 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim prekinuta sa 50 ml zas. NH4Cl (vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5x100 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (25:1). Time je dobijeno 1,66 g (33,5%) naslovnog jedinjenja (~1:1 smeša) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: oba 220 (M+1). Koraci 4-5 koristili su slične postupke za konverziju jedinjenja 82 u Intermedijer 13, prikazan u šemi 17, kako bi se dobila smeša (~1:1) Intermedijera 22 i Intermedijera 22A iz smeše jedinjenja 127" i 127A". MS-ESI: oba 333 (M+1).
[2157] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 82" u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 22 iz jedinjenja 127". MS-ESI: 333 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-izopropiltiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: 4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2158] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu azotom i održavanu pod azotom, stavljen je rastvor metil 5-sulfamoiltiofen-3-karboksilata (4,42 g, 20 mmol) u THF (200 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje MeMgBr (3 M u THF, 40 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml NH4Cl (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silikagela i eluiran sa gradijentom EtOAc/PE (1:3 do 1:1). Time je dobijeno 2,21 g (50%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 220,2 (M-1).
Korak 2: 4-izopropiltiofen-2-sulfonamid
[2159] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (1,5 g, 6,79 mmol) u DCM (20 ml). Mešanom rastvoru je dodat TFA (3,9 g, 34 mmol) i Et3SiH (2,32 g, 20 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:5 do 1:3). Time je dobijeno 1,1 g (79%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 206 (M+1).
[2160] Koraci 3-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 82 u Intermedijer 13 kao što je prikazano u šemi 17 da bi se dobio Intermedijer 23 iz jedinjenja 130. MS-ESI: 319 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonimidamid
[2161] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 98 u Intermedijer 16 kao što je prikazano u šemi 20 da bi se dobio Intermedijer 24 iz jedinjenja 133. MS-ESI: 303 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-(metoksimetil)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-bromo-4-(metoksimetil)tiazol
[2162] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml stavljen je rastvor (2-bromotiazol-4-il)metanola (10 g, 51,8 mmol) u THF (200 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NaH (60%wt. uljne disperzije, 4,15 g, 104 mmol) u tri dela na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Ovom reakcionom rastvoru je dodat MeI (11 g, 77,7 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode (50 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 8,58 g (80%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 208/210 (M+1).
[2163] Koraci 2-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 34 u Intermedijer 3 kao što je prikazano u šemi 11 da bi se dobio Intermedijer 25 iz jedinjenja 137. MS-ESI: 380 (M+1).
terc-butil (amino(4-((dimetilamino)metil)fenil)(okso)-λ6-sulfaniliden)karbamat
Korak 1: 1-(4-bromofenil)-N,N-dimetilmetanamin
[2164] U rastvor 1-bromo-4-(bromometil)benzena (125 g, 500 mmol) u DCM (2,5 l) je dodata smeša EtOH/MeNH2(268 ml, 33% u EtOH). Dobijena smeša je zagrejana do refluksa 6 sati. Reakcija je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena na zasićeni NaHCO3(1,2 l), pre ekstrakcije sa EtOAc (4x1,0 l). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silikagela sa EtOAc/petroleum-etrom (1:1). Time je dobijeno 83 g (77%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 214/216 (M+1).
[2165] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 26" u Intermedijer 2 kao što je prikazano u šemi 9 da bi se dobio Intermedijer 26 iz jedinjenja 143".
MS-ESI: 314 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 3-fluorotiofen-2-karboksilat
[2166] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljena je 3-fluorotiofen-2-karboksilna kiselina (10 g, 68 mmol) u MeOH (10 ml) i H2SO4(50 ml). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 60°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x100 ml etil acetata. Organski slojevi su kombinovani, osušeni i koncentrovani. Time je dobijeno 9,6 g (87,60%) metil 3-fluorotiofen-2-karboksilata kao siva čvrsta supstanca. MS-ESI: 161 (M+1).
[2167] Korak 2 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 72 u jedinjenje 73 kao što je prikazano u šemi 16 da bi se dobilo jedinjenje 151 iz jedinjenja 150.
[2168] Koraci 3-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 51 u Intermedijer 5 kao što je prikazano u šemi 13B da bi se dobio Intermedijer 27 iz jedinjenja 151". MS-ESI: 353 (M+1).
[2169] Šeme za Intermedijere fenilsirćetne kiseline: Šeme 30-36 ilustruju pripremu Intermedijera aminopiridina.
3,5-diizopropilpiridin-4-amin
Korak 1: 3,5-di(prop-1-en-2-il)piridin-4-amin
[2170] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je 3,5-dibrompiridin-4-amin (5,0 g, 20 mmol) u dioksan (150 ml) i vodu (15 ml). U mešani rastvor su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (10 g, 60 mmol), Cs2CO3(19,6 g, 60 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,46 g, 2,0 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 15 sati na 90 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 3,0 g (87%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 175 (M+1).
Korak 2: 3,5-diizopropilpiridin-4-amin
[2171] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 3,5-bis(prop-1-en-2-il)piridin-4-amin (3,0 g, 17,2 mmol) u MeOH (50 ml), i Pd/C (vlažan.10% wt., 300 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 2,8 g (91%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 178 (M+1).
Tabela 6. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 155" u Intermedijer 28 kao što je prikazano u šemi 30 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2,3,5,6-tetrametilpiridin-4-amin
Korak 1: 3,5-dibromo-2,6-dimetilpiridin-4-amin
[2172] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 2,6-dimetilpiridin-4-amin (5,0 g, 40,9 mmol) u ACN (100 ml). Zatim je dodato NBS (14,6 g, 81,9 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 10,6 g (93%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 279/281/283(M+1).
Korak 2: 2,3,5,6-tetrametilpiridin-4-amin
[2173] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 3,5-dibromo-2,6-dimetilpiridin-4-amin (2,0 g, 7,1 mmol) u dioksan (30 ml) i H2O (6,0 ml). U gore navedeni rastvor su dodati Cs2CO3(4,66 g, 14,3 mmol), metilboronska kiselina (941 mg, 15,7 mmol) i Pd(dppf)Cl2(523 g, 0,71 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 220 mg (20,5%) naslovnog jedinjenja kao crvena čvrsta supstanca. MS-ESI: 151 (M+1).
1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
Korak 1: 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitril
[2174] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljena je smeša adiponitrila (10,8 g, 100 mmol) u toluenu (250 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 65°C, a terc-BuOK (112 g, 100 mmol) je dodat u rastvor na 65°C u delovima. Dobijeni rastvor je mešan na 80°C 8 sati.Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena dodavanjem 200 ml vode/leda. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Talog sa filtera je opran sa vodom (100 ml) i heksanom (200 ml), nakon čega je osušen pod infracrvenom lampom. Time je dobijeno 9,18 g (85,0%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 109 (M+1).
Korak 2: 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2175] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitril (5,0 g, 46,2 mmol) u ksilen (125 ml). U gore navedeni rastvor su dodati ciklopentanon (7,8 g, 93 mmol) i ZnCl2(6,9 g, 51 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 140°C u uljanom kupatilu.
Dobijeni rastvor je razblažen sa 150 ml MeOH, nakon čega je u njega ukapan rastvor KOH (25 ml, 5,0 M). Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 250 ml EtOAc. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Time je dobijeno 4,2 g (52%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 175 (M+1).
Tabela 7. Intermedijer 33 i Intermedijer 34 u sledećoj tabeli su razdvojeni iz iste reakcije, koristeći postupke slične onima za konverziju jedinjenja 160" u Intermedijer 33, prikazane u šemi 32A, iz 3-metilciklopentanona.
Tabela 8. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 160" u Intermedijer 33 kao što je prikazano u šemi 32A iz odgovarajućih polaznih materijala.
1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2176] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljena je smeša 2-aminociklopent-1-enekarbonitrila (5,4 g, 50 mmol) u DCE (125 ml). U ovaj rastvor je dodat ciklopentanon (8,4 g, 100 mmol). Zatim je BF3.Et2O (46,5% wt., 14,5 g) dodat u ovaj rastvor na 0°C u ledenom kupatilu. Reakcija je zagrejana na 75°C 6 sati. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, nakon čega je ugašena dodavanjem 100 ml vode/leda i ekstrahovana sa DCM (2x50 ml). Vodena faza je sakupljena. pH vrednost je podešena na 14 sa NaOH (6 M) dok se čvrsta supstanca nije istaložila. Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Filterski kolač je opran vodom (150 ml), zatim osušen infracrvenim sušenjem, čime je dobijeno naslovno jedinjenje (7,0 g, prinos 80%, svetložuta čvrsta supstanca). MS-ESI: 175 (M+1).
Tabela 9. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 160" u Intermedijer 33 kao što je prikazano u šemi 32B iz odgovarajućih polaznih materijala.
3-izopropil-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-bromo-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2177] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 2-fenil-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-4-amin (1,36 g, 6,47 mmol) u ACN (20 ml). Mešanom rastvoru je dodat NBS (1,38 g, 7,76 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 680 mg (36,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 289/291 (M+1).
Korak 2: 2-fenil-3-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2178] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 3-bromo-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin (680 mg, 2,35 mmol) u dioksan (15 ml) i H2O (3 ml). U mešani rastvor su dodati Cs2CO3(1,53 g, 4,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (474 mg, 2,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(86 mg, 0,12 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 350 mg (59%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 251 (M+1).
Korak 3: 3-izopropil-2-fenil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2179] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom H2, stavljen je 2-fenil-3-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin (350 mg, 1,4 mmol) u MeOH (15 ml). U mešani rastvor je dodat Pd/C (vlažan, 10% wt., 50 mg, 0,47 mmol). Tikvica je evakuisana i tri puta isprana vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 50°C pod atmosferom vodonika. Katalizatori Pd/C su filtrirani, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 250 mg (71%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 253 (M+1).
Tabela 10. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 40 u Intermedijer 50 kao što je prikazano u šemi 33 iz odgovarajućih polaznih materijala.
3-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin Korak 1: N-(1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)acetamid
[2180] U tikvicu sa okruglim dnom od 2l sa tri grla stavljen je rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amina (35 g, 201 mmol) u Ac2O (805 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje trietilamina (61 g, 603 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 14 sa vod. KOH (20 M). Čvrste supstance su prikupljene filtracijom. Time je dobijeno 31 g (71%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 217 (M+1).
Korak 2: 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid
[2181] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor N-(1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)acetamida (31,4 g, 145 mmol) u DCM (250 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje m-CPBA (75 g, 436 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (24: 1). Time je dobijeno 14 g (42%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 233(M+1).
Korak 3: 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il acetat
[2182] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid (14,9 g, 64 mmol) u Ac2O (80 ml). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 16 g sirovog naslovnog jedinjenja kao crna sirova čvrsta supstanca. MS-ESI: 275 (M+1).
Korak 4: N-(3-hidroksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)acetamid
[2183] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je rastvor 8-acetamido-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il acetata (4,5 g, 16,4 mmol) u etanolu (100 ml), gore navedenom rastvoru je dodat KOH (550 mg, 9,84 mmol) uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (26:1). Time je dobijeno 2,1 g (55%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 233 (M+1).
Korak 5: 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-ol
[2184] U zatvorenu epruvetu od 8 ml stavljen je rastvor N-(3-hidroksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)acetamida (200 mg, 0,86 mmol) u HCl (4 M, 3 ml). Dobijeni rastvor je mešan 40 minuta na 100°C. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa NaOH (1 M). Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je nanet na kolonu silikagela sa DCM/MeOH (3: 1). Time je dobijeno 80 mg (49%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 191 (M+1).
Korak 6: 3-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2185] U zatvorenu epruvetu od 8 ml stavljen je rastvor 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-ola (200 mg, 1,05 mmol) u DCM (2 ml). U rastvor je dodat DAST (254 mg, 1,58 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću DCM/MeOH (8:1). Time je dobijeno 85 mg (42%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 193 (M+1).
3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2186] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-ol (1,0 g, 5,26 mmol) u DMF (10 ml, 129 mmol). U mešani rastvor su dodati DBU (1,6 g, 11 mmol) i TBSCl (1,58 g, 11 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x15 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (41%). Time je dobijeno 1,07 g (67%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid
Korak 1: terc-butil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat
[2187] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin (500 mg, 2,87 mmol) u THF (3 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje LiHMDS (1 M u THF, 5,7 ml, 5,7 mmol) kap po kap uz mešanje na 80°C. Smeša je mešana još 1 sat. Ovome je dodato (Boc)2O (1,88 g, 8,61 mmol) na 80°C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 80°C u uljanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću DCM/MeOH (15:1). Time je dobijeno 300 mg (38%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 275(M+1).
Korak 2: 8-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid
[2188] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (900 mg, 3,28 mmol) u DCM (15 ml). Gore navedenom rastvoru je dodat m-CPBA (1,13 g, 6,56 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (15: 1). Time je dobijeno 750 mg (78,7%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 291(M+1).
Korak 3: 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid
[2189] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 8-((terc-butoksikarbonil)amino)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid (550 mg, 1,89 mmol) u DCM (8,0 ml) i TFA (4,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan 20 min na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa Na2CO3. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (8:1). Time je dobijeno 184 mg (51%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 191(M+1).
4,6-diizopropil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
Korak 1: 4-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2190] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (2,0 g, 12,26 mmol) u acetonitril (20 ml). Ovom mešanom rastvoru je dodat NBS (2,62 g, 14,7 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 40 ml vode, ekstrahovan sa 2x30 ml DCM i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:50 do 1:20). Time je dobijeno 1,6 g (54%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 242/244 [M+1]
Korak 2: 4-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2191] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-bromo-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (1,6 g, 6,61 mmol) u dioksan (20 ml). Nakon toga su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1,44 g, 8,57 mmol), Pd(dppf)Cl2(242 mg, 0,33 mmol), i Cs2CO3(3,23 g, 9,92 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 100°C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 40 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml DCM i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 1,1 g (82%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 204 [M+1].
Korak 3: 4-izopropil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2192] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (1,2 g, 5,91 mmol) u MeOH (20 ml), u mešani rastvor je dodat Pd/C (10% wt., 200 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 1,1 g (91%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 206 [M+1].
Korak 4: 4-bromo-6-izopropil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2193] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (1,1 g, 5,36 mmol) u acetonitril (20 ml), a u taj rastvor je dodat NBS (1,15 g, 6,46 mmol) u delovima uz mešanje. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 40 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x30 ml DCM i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:40 do 1:30). Time je dobijeno 1,0 g (66%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 284/286 [M+1].
Korak 5: 4-izopropil-6-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2194] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-bromo-6-(propan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (1,2 g, 4,2 mmol) u dioksan (20 ml) i H2O (4 ml). U mešani rastvor su dodati 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (0,92 g, 5,5 mmol), Pd(dppf)Cl2(155 mg, 0,21 mmol) i Cs2CO3(2,06 g, 6,3 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je nanet na kolonu silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 870 mg (84%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 6: 4,6-diizopropil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin
[2195] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom H2, stavljen je 4-izopropil-6-(prop-1-en-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amin (870 mg, 3,5 mmol) u MeOH (20 ml). U mešani rastvor je dodat Pd/C (10% wt., 125 mg). Tikvica je evakuisana i tri puta napunjena vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 830 mg (99,2%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje.
fenil 5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-ilkarbamat
[2196] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-amin (200 mg, 1,02 mmol) u THF (10 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 122 mg, 3,06 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat fenil hloroformat (160 mg, 1,02 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je korišćena direktno u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.
Tabela 11. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 29 u Intermedijer 59 kao što je prikazano u šemi 38 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat
[2197] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin (6,7 g, 38 mmol) u THF (500 ml). U gore navedeni rastvor je dodata DIEA (9,92 g, 76,9 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (16 g, 76,9 mmol) ukapan u reakcioni rastvor na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/heksanom (1:4). Time je dobijeno 7,3 g (54,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 349/351 (M+1).
Tabela 12. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 33 u Intermedijer 62 kao što je prikazano u šemi 39 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N-(1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-karboksamid
[2198] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml sa tri grla, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin (2,0 g, 11,5 mmol) u DMF (22 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 1,38 g, 34,5 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je CDI (2,79 g, 17,3 mmol) dodat u rastvor. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je korišćen direktno bez obrade.
Tabela 13. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 33 u Intermedijer 76 kao što je prikazano u šemi 40 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2-fluoro-4-izocijanato-3,5-diizopropilpiridin
[2199] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 2-fluoro-3,5-diizopropilpiridin-4-amin (100 mg, 0,51 mmol) u THF (20 ml). U mešani rastvor su dodati TEA (155 mg, 1,53 mmol) i BTC (75 mg, 0,26 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 150 mg sirovog naslovnog proizvoda kao siva čvrsta supstanca.
Tabela 14. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 30 u Intermedijer 87 kao što je prikazano u šemi 41 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4-amin
Korak 1: 2-okso-N-fenilciklopentan-1-karboksamid
[2200] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je metil 2-oksociklopentan-1-karboksilat (10 g, 70 mmol) u ksilen (100 ml), a u mešani rastvor je dodat anilin (6,6 g, 71 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na 140°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 13,4 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 204 (M+1).
Korak 2: 2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4(5H)-on
[2201] U tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml stavljen je 2-okso-N-fenilciklopentan-1-karboksamid (13,4 g, 65,7 mmol) u H2SO4(50 ml). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 30°C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je pažljivo uliven u 1,0 l H2O. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa vod. NaOH (10 %wt.). Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x250 ml etil acetata osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Time je dobijeno 3,7 g naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 186 (M+1).
Korak 3: 4-hloro-2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolon
[2202] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml stavljen je 2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4(5H)-on (950 mg, 5,13 mmol) u POCl3(20 ml, 215 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni rastvor je razređen sa 50 ml etil acetata. Dobijena smeša je isprana sa 3x25 ml H2O. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata a zatim koncentrovana. Time je dobijeno 975 mg (93%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 204 (M+1).
Korak 4: N-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4-amin
[2203] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-hloro-2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin (780 mg, 3,83 mmol) u dioksan (25 ml), gore navedenom rastvoru su dodati 1-(4-metoksifenil)metanamin (788 mg, 5,74 mmol), Pd2(dba)3(351 mg, 0,38 mmol), DavePhos (151 mg, 0,38 mmol) i t-BuOK (1,29g, 11,5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 100 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa etil acetatom/petroleterom (1:5). Time je dobijeno 768 mg (66%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 304 (M+1).
Korak 5: 2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4-amin
[2204] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml stavljen je N-(4-metoksibenzil)-2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4-amin (800 mg, 2,63 mmol) u CHCl3(15 ml), gore navedenom rastvoru je dodat TFA (17,1 ml, 150 mmol) kap po kap. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 65 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana. Dobijeni rastvor je razblažen sa ?? ml etil-acetata. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa rastvorom Na2CO3(10 % wt.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x150 ml etil-acetata, a kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Time je dobijeno 750 mg sirovog naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 185 (M+1).
2,2,2-trihloroetil 2,3-dihidro-1H-ciklopenta[c]hinolin-4-ilkarbamat
[2205] Intermedijer 99 je pripremljen koristeći slične postupke za konverziju Intermedijera 33 u Intermedijer 62, prikazane u šemi 39, iz Intermedijera 98. MS-ESI: 359/361 (M+1).
[2206] Šeme za Intermedijere sulfonimidoilamida: Šeme 43-67 ilustruju pripremu Intermedijera sulfonimidoilamida.
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol
[2207] U mešani rastvor 3-nitro-1H-pirazola (10 g, 88,5 mmol) u DMF (100 ml) u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je Cs2CO3(57,7 g, 177 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodato 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (20,5 g, 88,5 mmol) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je razblažena sa 200 ml EtOAc, a zatim oprana sa 3x300 ml vode. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 10,5 g (61%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 196 (M+1).
Korak 2: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amin
[2208] U mešani rastvor 3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazola (7,2 g, 36,9 mmol) u MeOH (70 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je Pd/C (10% wt., 720 mg) u delovima. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrsta materija je filtrirana. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno 5,8 g (95%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 166,1 (M+1).
Korak 3: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonil hlorid
[2209] U mešani rastvor 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-amina (5,0 g, 30,3 mmol) u HCl (6 M, 50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla, dodat je NaNO2(2,5 g, 36,4 mmol) u H2O (20 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C, a ovaj rastvor je označen kao rastvor A. Zatim je CuSO4(14,5 g, 90,8 mmol) dodat u tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml sa jednim grlom, uz AcOH (90 ml) kao rastvarač. Zatim je SO2(g) uveden u mehuru kroz rastvor uz mešanje na sobnoj temperaturi na 20 minuta, a ovaj rastvor je označen kao rastvor B. U rastvor B je dodat rastvor A kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Ostatak je razblažen sa 200 ml vode i ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 5,6 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žute nafte.
Korak 4: 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2210] U mešani rastvor 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonil hlorida (sirov; iz gore navedenog koraka) u DCM (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, uveden je NH3(g) u mehuru na 0°C na 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (95:5). Time je dobijeno 4,7 g (67% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 230 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2211] U mešani rastvor 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,2 g, 14 mmol) u DCM (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodata je DIEA (7,2 g, 55,7 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je TBSCl (3,2 g, 20,9 mmol) dodat u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je isprana sa 5x100 ml H2O. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 4,0 g (83%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 344 (M+1).
Korak 6: N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2212] U mešani rastvor PPh3Cl2(15,5 g, 46,6 mmol) u CHCl3(100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodata je DIEA (7,51 g, 58,2 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Nakon mešanja 10 minuta na sobnoj temperaturi, gore navedenom je dodat rastvor N-(tercbutildimetilsilil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-3-sulfonamida (4,0 g, 11,7 mmol) u CHCl3(30 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje 30 minuta na 0 °C. U smešu je uveden NH3(g) u mehuru uz mešanje na 0°C na 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (95:5). Time je dobijeno 1,8 g (45%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 343 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil])-1-izopropil-4-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-izopropil-4-metil-3-nitro-1H-pirazol
[2213] U mešani rastvor 4-metil-3-nitro-1H-pirazola (10 g, 78,7 mmol) u DMF (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je K2CO3(32,6 g, 236 mmol) u delovima, zatim je 2-bromopropan (19,4 g, 157 mmol) dodat kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 dana na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je razblažena sa 100 ml EtOAc. Dobijena smeša je isprana sa 5x200 ml vode. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:20). Time je dobijeno 12,3 g (92%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 170 (M+1).
[2214] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 182 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 101 iz jedinjenja 188. MS-ESI: 317 (M+1).
Tabela 25. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 187 u Intermedijer 101 kao što je prikazano u šemi 44 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna masa
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(difluorometil)-4-nitro-1H-pirazol
[2215] U mešani rastvor 4-nitro-1H-pirazola (15 g, 133 mmol) u DMF (150 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodati su Na2CO3(21,1 g, 199 mmol) i natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetat (24,3 g, 159 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 90 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x100 ml EtOAc, a organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 16 g (97%) naslovnog jedinjenja kao crvena tečnost. MS-ESI: 164 (M+1).
[2216] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 182 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 104 iz jedinjenja 195. MS-ESI: 311 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2217] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 187 u jedinjenje 188 kao što je prikazano u šemi 44 da bi se dobilo jedinjenje 202 iz jedinjenja 201. MS-ESI: 198 (M+1).
[2218] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 183 u jedinjenje 185 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobilo jedinjenje 204 iz jedinjenja 202. MS-ESI: 262 (M+1).
Korak 4: 4-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2219] U mešani rastvor etil 1-izopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-4-karboksilata (1,5 g, 5,3 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je BH3-THF (1 M, 6,4 ml, 6,4 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena dodavanjem 50 ml vode i ekstrahovana sa 2x100 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/1). Time je dobijeno 1,1 g (94%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 220 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-1-izopropil-1H-pirazol-3- sulfonamid
[2220] U mešani rastvor 4-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,2 g, 6,0 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 867 mg, 36 mmol) u delovima na 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje TBSCl (1,8 g, 12,0 mmol) u malim delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena dodavanjem 50 ml vode i ekstrahovana sa 2x100 ml EtOAc, a organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 1,2 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 448 (M+1).
[2221] Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 186 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 105 iz jedinjenja 206. MS-ESI: 447 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2222] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 187 u jedinjenje 191 kao što je prikazano u šemi 44 da bi se dobilo jedinjenje 212 iz jedinjenja 208. MS-ESI: 246 (M-1).
Korak 5: 5-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2223] U mešani rastvor metil 1-izopropil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilata (2,4 g, 9,7 mmol) u etanolu (150 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NaBH4(1,84 g, 48,5 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. NH4Cl (vod.) (20 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. pH vrednost smeše je podešena na 7 sa HCl (vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je opran sa vodom (3x20 ml) i osušen preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (3: 1). Time je dobijeno 1,5 g (70%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 220 (M+1).
[2224] Koraci 6-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 106 iz jedinjenja 216. MS-ESI: 447 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-hloro-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-izopropil-1H-pirazol-3-amin
[2225] U mešani rastvor izopropilhidrazin hidrohlorida (60 g, 546 mmol) u H2O (600 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l, dodat je K2CO3(226 g, 1,64 mol) u delovima na 0 °C.
Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je 2-hloroakrilonitril (28 g, 328 mmol) dodat u rastvor kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 50°C. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 36 g (90%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 126 (M+1).
Korak 2: 4-hloro-1-izopropil-1H-pirazol-3-amin
[2226] U mešani rastvor 1-izopropil-1H-pirazol-3-amina (30 g, 240 mmol) u ACN (300 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NCS (32 g, 240 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena dodavanjem 500 ml vode i ekstrahovana sa 3x500 ml EtOAc, a organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 25 g (65%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 160 (M+1).
[2227] Koraci 3-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 183 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 108 iz jedinjenja 218. MS-ESI: 337 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-izopropil-1H-imidazol-4-sulfonimidamid
[2228] Koraci 1-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 185 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 108 iz jedinjenja 223. MS-ESI: 303 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: metil 1-(4-fluorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat
[2229] U mešani rastvor metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (10 g, 58,4 mmol) u DCM (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodata je (4-fluorofenil)boronska kiselina (24,5 g, 175 mmol) i piridin (9,25 g, 117 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje Cu(OAc)2(15,9 g, 88 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 6,4 g (41%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 266 (M+1).
[2230] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 182 u jedinjenje 185 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobilo jedinjenje 230 iz jedinjenja 227. MS-ESI: 298 (M-1).
Korak 5: 1-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2231] U mešani rastvor metil 1-(4-fluorofenil)-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilata (2,8 g, 9,4 mmol) u THF (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je MeMgBr u THF (3 M, 16 ml, 48 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 1,2 g (43%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 300 (M+1).
[2232] Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 109 iz jedinjenja 231. MS-ESI: 432 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2233] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 226 u jedinjenje 230 kao što je prikazano u šemi 50 da bi se dobilo jedinjenje 237 iz jedinjenja 233. MS-ESI: 222 (M-1).
[2234] Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 110 iz jedinjenja 237. MS-ESI: 337 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2235] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 187 u jedinjenje 191 kao što je prikazano u šemi 44 da bi se dobilo jedinjenje 244 iz jedinjenja 240. MS-ESI: 246 (M-1).
[2236] Koraci 5-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 230 u Intermedijer 109 kao što je prikazano u šemi 50 da bi se dobio Intermedijer 111 iz jedinjenja 244. MS-ESI: 361 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid
Korak 1: 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin
[2237] U mešani rastvor 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (42 g, 500 mmol) u DMF (500 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je K2CO3(138 g, 1,0 mol) u delovima na sobnoj temperaturi. Nakon toga je usledilo dodavanje 1,3-dibromopropana (111 g, 550 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 16 sati na 130°C. Nerastvorljiva materija je odfiltrirana, a filtrat je izliven u 1,5 l vode i ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću petroleum-etra/EtOAc (20:1), čime je dobijeno 24,8 g (40%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 125 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H).
Korak 2: 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonil hlorid
[2238] Rastvor 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazina (24 g, 194 mmol) u hlorosulfonskoj kiselini (143 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, mešan je 16 sati na 80°C. Reakciona smeša je izlivena u 1,5 l vode/leda veoma sporo i ekstrahovana sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je opran sa 300 ml PE. Time je dobijeno 28,1 g (65,0%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 223/225 (M+1).
Korak 3: 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonamid
[2239] U mešani rastvor amonijaka (30% wt., 40 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodat je 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonil hlorid (28 g, 126 mmol) u THF (80 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 60°C. Organski rastvarač je uklonjen koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 16,9 g (66%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 202 (M-1).<1>H NMR (300 MHZ, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H).
[2240] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 112 iz jedinjenja 251. MS-ESI: 317 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(2-aminotiazol-4-il)etanol
[2241] U mešani rastvor 1-(2-aminotiazol-4-il)etan-1-ona (5,6 g, 39,4 mmol) u MeOH (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je NaBH4(2,24 g, 59,2 mmol) u delovima na temperaturi ispod 5 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je opran sa 3x300 ml slanog rastvora. Smeša je osušena preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 5,68 g (99%) sirovog naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 145 (M+1).
Korak 2: 1-(2-bromotiazol-4-il)etanol
[2242] U mešani rastvor 1-(2-aminotiazol-4-il)etanola (5,68 g, sirovo) u ACN (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodati su (8,48 g, 59,1 mmol) i terc-butil nitrit (6,09 g, 59,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 65 °C. Nerastvorljiva materija je odfiltrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 3,03 g (37% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 208 (M+1).
Korak 3: 2-bromo-4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)tiazol
[2243] U mešani rastvor 1-(2-bromotiazol-4-il)etanola (4,0 g, 19,2 mmol) u THF (70 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 1,54 g, 38,4 mmol) na 0 °C. Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora TBSCl (5,80 g, 38,4 mmol) u THF (10 ml) kap po kap na 0<°>C 3 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 10 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa H2O (100 ml) i ekstrahovan sa 3x100 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 7,0 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 322 (M+1).
Korak 4: 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)tiazol-2-il)propan-2-ol
[2244] U mešani rastvor 2-bromo-4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)tiazola (5,2 g, 16,1 mmol) u THF (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 16 ml, 40,3 mmol) kap po kap na -70 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 50 minuta na -70 °C. Zatim je propan-2-on (9,37 g, 161 mmol) dodat kap po kap u gore navedeni rastvor na -70°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje uz mešanje još 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 100 ml zas. NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc i organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:30). Time je dobijeno 3,03 g (62%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 302 (M+1).
Korak 5: 4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2245] U mešani rastvor 2-(4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)tiazol-2-il)propan-2-ola (300 mg, 1,0 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 2,0 ml, 5,0 mmol) kap po kap na -70 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -70 °C. Zatim je uveden SO2mehurom u gore navedeni rastvor na -70 °C na 30 min. Zatim je dobijeni rastvor mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM (15 ml). Zatim je NCS (199 mg, 1,5 mmol) dodat u malim delovima na sobnoj temperaturi u gore navedeni rastvor. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa 15 ml H2O, organski sloj je sakupljen i opran sa 3x15 ml vode, zatim osušen preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 400 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca.
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-5-sulfonamid
[2246] U mešani rastvor 4-(1-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (400 mg, sirovo iz gore navedenog koraka) u DCM (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml uveden je NH3(gas) u mehuru na 10 minuta na 0 °C. Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1: 1) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (1,49 g, 52%, u dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 495 (M+1).
[2247] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 113 iz jedinjenja 259. MS-ESI: 494 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2248] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 212 u jedinjenje 213 kao što je prikazano u šemi 47 da bi se dobilo jedinjenje 262 iz jedinjenja 261. MS-ESI: 194/196 (M+1).
[2249] Koraci 2-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 255 u jedinjenje 257 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobilo jedinjenje 264 iz jedinjenja 262. MS-ESI: 288 (M+1).
Korak 4: 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol
[2250] U mešani rastvor 2-(4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol-2-il)propan-2-ola (2,4 g, 8,3 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml sa tri grla pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 996 mg, 24,9 mmol) u delovima na 0 °C nakon čega je usledilo dodavanje jodometana (3,55 g, 25 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi.
Reakcija je ugašena sa 50 ml vode/leda. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x100 ml DCM. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:20). Time je dobijeno 1,7 g (68%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 302 (M+1).
[2251] Koraci 5-9 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u Intermedijer 113 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobio Intermedijer 114 iz jedinjenja 265. MS-ESI: 494 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-izopropiltiazol-5-sufonimidamid
Korak 1: 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(prop-1-en-2-il)tiazol
[2252] U mešani rastvor 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (41 g, 244 mmol) u dioksanu (420 ml) i vodi (105 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 2l sa tri grla pod azotom, dodati su2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol (25 g, 81 mmol), Cs2CO3(53 g, 162mmol) i Pd(dppf)Cl2(5,95 g, 8,1 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom i razblažen sa 400 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x350 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (15:85). Time je dobijeno 18 g (82%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 270 (M+1).
Korak 2: 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-izopropiltiazol
[2253] U rastvor 4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2-(prop-1-en-2-il)tiazola (19 g, 71 mmol) u izopropanolu (350 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je Pd/C (10% wt., 2,0 g) u delovima. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:9). Time je dobijeno 15 g (78%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS-ESI: 272 (M+1).
[2254] Koraci 3-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u Intermedijer 113 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobio Intermedijer 115 iz jedinjenja 272. MS-ESI: 464 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
Korak 1: etil 2-merkaptotiazol-4-karboksilat
[2255] U mešani rastvor etil 2-bromotiazol-4-karboksilata (30 g, 127 mmol) u EtOH (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l, dodat je NaSH (36 g, 635 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 85°C pod azotom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u 200 ml H2O. pH vrednost rastvora je podešena na 3 sa HCl (1 M) na temperaturi ispod 5°C. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom. Time je dobijeno 22 g (91,5%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 190 (M+1).
Korak 2: etil 2-(hlorosulfonil)tiazol-4-karboksilat
[2256] U mešani rastvor etil 2-merkaptotiazol-4-karboksilata (16 g, 84,5 mmol) u HCl (6 M, 100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je NaClO (10% wt., 150 ml, 2,22 mol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. Reakciona smeša je razblažena sa 500 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno 10,8 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje.
Korak 3: etil 2-sulfamoiltiazol-4-karboksilat
[2257] U mešani rastvor etil 2-(hlorosulfonil)tiazol-4-karboksilata (10,8 g, sirovo) u DCM (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml uveden je NH3(g) u mehuru na 20 min na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 0 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10: 1). Time je dobijeno 18 g (65,5% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 237 (M+1).
Korak 4: 4-(hidroksimetil)tiazol-2-sulfonamid
[2258] U mešani rastvor etil 2-sulfamoiltiazol-4-karboksilata (18 g, 76 mmol) u EtOH (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NaBH4(8,65 g, 229 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 300 ml vode i ekstrahovana sa 2x300 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 7,6 g (51,4%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 195 (M+1).
Korak 5: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol-2-sulfonamid
[2259] U mešani rastvor 4-(hidroksimetil)tiazol-2-sulfonamida (3,1 g, 16 mmol) u THF (25 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 3,06 g, 128 mmol) u nekoliko delova na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na 0 °C. Gore navedenom je dodat TBSCl (7,22 g, 47,9 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa 50 ml vode i ekstrahovana sa 3x100 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (5:1). Time je dobijeno 3,06 g (45%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 423 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-5-(2-hidroksipropan-2-il) tiazol-2-sulfonamid
[2260] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-4-((terc-butildimetilsililoksi)metil)tiazol-2-sulfonamida (3,0 g, 7,1 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 4,0 ml, 10 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -78 °C. Nakon toga je usledilo dodavanje propan-2-ona (4,12 g, 71 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode/leda i ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 1,5 g (44%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 481 (M+1).
[2261] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 186 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 116 iz jedinjenja 282. MS-ESI: 480 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(tiazol-2-il)propan-2-ol
[2262] U mešani rastvor 1-(tiazol-2-il)etanona (200 g, 1,6 mol) u THF (4 L) u tikvici sa okruglim dnom od 10 l sa četiri grla pod azotom, dodat je MeMgBr u THF (3 M, 942 ml, 2,83 mol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. Rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija ugašena dodavanjem 3l zas. NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x1.0 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa gradijentom EtOAc/PE (1:3 do 1:1). Time je dobijeno 210 g (93%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Korak 2: litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[2263] U mešani rastvor 2-(tiazol-2-il)propan-2-ola (20 g, 140 mmol) u THF (400 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,50 M, 140 ml, 350 mmol) kap po kap na -78 °C. Zatim je dobijeni rastvor mešan 1 sat na -78 °C. Zatim je uveden SO2(g) u mehuru u rastvor na -50 °C na 20 minuta. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana direktno pod vakuumom. Time je dobijeno 20 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 206 (M-1).
Korak 3: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2264] U mešani rastvor litijum 2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinata (20 g, sirovo) u DCM (400 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l, dodat je NCS (18,8 g, 141 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 500 ml vode, zatim ekstrahovana sa 3x500 ml DCM , a organski slojevi su sjedinjeni i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Zatim je NH3(g) uveden mehurom u DCM smešu na 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/1). Time je dobijeno 2,0 g (6,43% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 223 (M+1).
Korak 4: 2-(prop-1-en-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2265] U mešani rastvor 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (50 g, 225 mmol,) u CF3SO3H (60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je TFA (60 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 50 °C u uljnom kupatilu. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. pH vrednost ostatka je podešena na 8 sa zas. NaOH (3%wt.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 10 g (21%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 205 (M+1).
Korak 5: 2-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2266] U mešani rastvor 2-(prop-1-en-2-il)tiazol-5-sulfonamida (10 g, 49 mmol) u t-BuOH (40 ml) i aceton (40 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je NMO (11.5 g, 97.9 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je ovome dodat rastvor OsO4(1,24 g, 4,9 mmol) u H2O (60 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog vod. Na2S2O3(50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc.
Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću MeOH/DCM (7:100). Time je dobijeno 5,0 g (43%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 239 (M+1).
[2267] Koraci 6-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 117 iz jedinjenja 289. MS-ESI: 466 (M+1).
Korak 9: (R) i (S) 2-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2268] Jedinjenje 289 (5 g) je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC uz sledeće uslove: CHIRALPAK AD, 5*25 cm, 5 µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH (2 mM NH3-MeOH); brzina protoka: 200 ml/min; gradijent: 40% B; UV 220 nm; Rt1: 3,5 min (jedinjenje 289A); Rt2: 5,6 min (jedinjenje 289B). Time je dobijeno 2.0 g (99%ee) jedinjenja 289A i 2,1 g (98%ee) jedinjenja 289B, oba kao bele čvrste supstance. MS-ESI: 237 (M-1).
Tabela 26A. Intermedijeri 117A i 117B u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 289 u Intermedijer 117 kao što je prikazano u šemi 58 korišćenjem jedinjenja 289A i jedinjenja 289B.
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksipropan-2-il)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-(hlorosulfonil)-4-fluorotiofen-2-karboksilat
[2269] U mešani rastvor metil 4-fluorotiofen-2-karboksilata (10 g, 62,4 mmol) u CHCl3(100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodata je ClSO3H (21,8 g, 187 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je gore navedenom rastvoru dodat PCl5(65 g, 312 mmol) na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 50°C. Reakcioni rastvor je uliven u 500 ml vode/leda veoma sporo. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Time je dobijen rastvor naslovnog jedinjenja u DCM (1,5 l) i korišćen je direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: metil 4-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-karboksilat
[2270] U rastvor DCM pripremljen u gore navedenom koraku, uveden je NH3(gas) u mehuru na 0°C na 15 minuta. Reakcioni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 7,3 g (49% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 240 (M+1).
Korak 3: 3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2271] U mešani rastvor metil 4-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-karboksilata (7,3 g, 30,5 mmol.) u THF (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla pod azotom, dodat je MeMgBr u THF (3 M, 51 ml, 153 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašen dodavanjem 100 ml zas. NH4Cl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa EtOAc/PE (1:5 do 1:1). Time je dobijeno 5,5 g (75%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 240 (M+1).
[2272] Koraci 4-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 287 u jedinjenje 289 kao što je prikazano u šemi 58 da bi se dobilo jedinjenje 297 iz jedinjenja 295. MS-ESI: 254 (M-1).
Korak 6: (R) i (S)-5-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[2273] Jedinjenje 297 (3,0 g) je razdvojeno preparativnom hiralnom HPLC uz sledeće uslove: Lux<®>5µm Amylose-1, 5*25 cm, 5 µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH (2 mM NH3); brzina protoka: 200 ml/min; gradijent: 50% B; UV 220 nm; Rt1: 3 min (297A); Rt2: 6,8 min (297B); Time je dobijeno 1,1 g jedinjenja 297A (99% ee) i 1,0 g jedinjenja 297B (99%ee). MS-ESI: 254 (M-1).
[2274] Koraci 7-9 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 118 iz jedinjenja 297. MS-ESI: 483 (M+1).
Tabela 26. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 297 u Intermedijer 118 kao što je prikazano u šemi 59 korišćenjem jedinjenja 297A i jedinjenja 297B.
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonimidamid
Korak 1: 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamid
[2275] U mešani rastvor 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (6,0 g, 28,8 mmol) u DCM (60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, uveden je NH3(g) u mehuru na 0 °C na 10 minuta. Reakcioni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 3,2 g (59%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 190 (M+1).
Korak 2: 3-bromo-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamid
[2276] U mešani rastvor 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida (6,4 g, 33,8 mmol) u THF (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 30 ml, 74,4 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Zatim je reakcija mešana 1 sat na -78°C. U gore navedenu smešu je dodat NBS (7,22 g, 40,6 mmol) u THF (20 ml) kap po kap na -78°C. Dobijena smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode/leda (50 ml) na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverznom fleš hromatografijom uz sledeće uslove: C18 silikagel; mobilna faza, MeCN u vodi, gradijent od 10% do 50% za 10 minuta; detektor, UV 254 nm. Time je dobijeno 2,5 g (28%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 268 (M+1).
Korak 3: metil 1-izopropil-4-sulfamoil-1H-pirazol-3-karboksilat
[2277] U mešani rastvor 3-bromo-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamida (2,0 g, 7,46 mmol) u MeOH (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodati su TEA (3,77 g, 37,3 mmol), Pd(PPh3)4(862 mg, 0,75 mmol) i Pd(dppf)Cl2(546 mg, 0,75 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C pod atmosferom CO (10 atm). Nerastvorljiva materija je odfiltrirana, a filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 920 mg (50%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 248 (M+1).
Korak 4: 3-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamid
[2278] U mešani rastvor metil 1-izopropil-4-sulfamoil-1H-pirazol-3-karboksilata (900 mg, 3,64 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je BH3u THF (1 M, 36 mg, 36 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na 50°C. Reakcija je ugašena sa MeOH (30 ml) na 0°C. pH vrednost smeše je podešena na 5~6 sa HCl (6 M). Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 600 mg (75%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 220 (M+1).
[2279] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 121 iz jedinjenja 304. MS-ESI: 447 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-(2-hidroksipropan-2-il)-5-izocijanobenzensulfonimidamid
[2280] Koraci 1-2 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 183 u jedinjenje 185 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobilo jedinjenje 308 iz jedinjenja 306. MS-ESI: 241 (M+1).
[2281] Koraci 3-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 230 u Intermedijer 109 kao što je prikazano u šemi 50 da bi se dobio Intermedijer 122 iz jedinjenja 308. MS-ESI: 354 (M+1).
Tabela 27. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 306 u Intermedijer 122 kao što je prikazano u šemi 61 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)benzensulfonimidamid
[2282] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 300 u jedinjenje 301 kao što je prikazano u šemi 60 da bi se dobilo jedinjenje 313 iz jedinjenja 312. MS-ESI: 214 (M-1).
[2283] Koraci 2-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 230 u Intermedijer 109 kao što je prikazano u šemi 50 da bi se dobio Intermedijer 124 iz jedinjenja 313. MS-ESI: 329 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-3-sulfonimidamid
[2284] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 284 u jedinjenje 287 kao što je prikazano u šemi 58 da bi se dobilo jedinjenje 321 iz jedinjenja 317. MS-ESI: 215 (M+1).
[2285] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 125 iz jedinjenja 321. MS-ESI: 330 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-sulfonimidamid
[2286] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 284 u jedinjenje 285 kao što je prikazano u šemi 58 da bi se dobilo jedinjenje 324 iz jedinjenja 323. MS-ESI: 215 (M-1).
[2287] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 126 iz jedinjenja 324. MS-ESI: 330 (M+1).
terc-butil (amino(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
Korak 1: metil 2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinat
[2288] U mešani rastvor metil 2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinata (40 g, 181 mmol) u THF (500 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 7,95 g, 199 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. U ovaj reakcioni rastvor je dodat MeI (51,3 g, 362 mmol) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (50 ml) na 0 °C.
[2289] Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 32 g (75,3%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 236 (M+1).
Korak 2: 2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfinamid
[2290] U mešani rastvor metil 2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinata (20 g, 85 mmol) u THF (500 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla pod azotom, dodat je KHMDS u THF (1 M, 1,0 L, 1,0 mol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/etanolom. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na -78 °C u tečno azotnom/etanol kupatilu. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 14 g (74,8%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 221,0 (M+1).
Korak 3: terc-butil ((2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)sulfinil)karbamat
[2291] U mešani rastvor 2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfinamida (10 g, 45,4 mmol) u THF (250 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 3,63 g, 90,8 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Ovom rastvoru je dodat Boc2O (9,91 g, 45,4 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 12 g (82,5%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 321,1 (M+1).
Korak 4: terc-butil (hloro(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ6-sulfaniliden)karbamat
[2292] U mešani rastvor terc-butil N-[[2-(2-metoksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-il]sulfinil]karbamata (11 g, 34,3 mmol) u THF (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NCS (13,8 g, 103 mmol) u malim delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Ovaj reakcioni rastvor je
korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 5: terc-butil (amino(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2293] NH3gas je uveden mehurom u mešani rastvor terc-butil (hloro(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamata (pripremljen iz poslednjeg koraka) u THF (200 ml) na 15 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE(1:1). Time je dobijeno 7,0 g (60,8% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 336,1 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-hloro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 4-hlorotiofen-2-karboksilat
[2294] U mešani rastvor 4-hlorotiofen-2-karboksilne kiseline (9,0 g, 55 mmol) u MeOH (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodata je H2SO4(8,0 ml) kap po kap na 0°C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 70°C u uljanom kupatilu. Reakcioni rastvor je uliven u 80 ml vodu/led polako. pH vrednost rastvora je podešena na 10 sa KOH (zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x80 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 8,0 g (81,8%) metil 4-hlorotiofen-2-karboksilata kao žuto ulje. MS-ESI: 177/179 (M+1).
[2295] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 292 u jedinjenje 295 kao što je prikazano u šemi 59 da bi se dobilo jedinjenje 336 iz jedinjenja 333. MS-ESI: 254/256 (M-1).
[2296] Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 128 iz jedinjenja 336. MS-ESI: 369/371 (M+1).
Tabela 28. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 332 u Intermedijer 128 kao što je prikazano u šemi 66 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-3-sulfonimidamid
[2297] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 332 u jedinjenje 333 kao što je prikazano u šemi 66 da bi se dobilo jedinjenje 333A iz jedinjenja 332A. MS-ESI: 161 (M+1).
Korak 2: Smeša metil 5-(hlorosulfonil)-3-fluorotiofen-2-karboksilata (veći deo) i metil 4-(hlorosulfonil)-3-fluorotiofen-2-karboksilata (manji deo)
[2298] U mešani rastvor metil 3-fluorotiofen-2-karboksilata (10 g, 62,5 mmol) u CHCl3(100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodata je ClSO3H (21,8 g, 187 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je gore navedenom rastvoru dodat PCl5(65 g, 312 mmol) na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60°C. Reakcioni rastvor je uliven u 500 ml vode/leda veoma sporo. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Time je dobijena mešavina rastvora naslovnih jedinjenja u DCM (1,5 l) i korišćen je direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: metil 3-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-karboksilat (veći deo) i metil 3-fluoro-4-sulfamoiltiofen-2-karboksilat (manji deo)
[2299] U rastvor DCM pripremljen u poslednjem koraku uveden je NH3(gas) u mehuru na 0 °C na 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod smanjenim vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 5,4 g (36% u dva koraka) metil 3-fluoro-5-sulfamoiltiofen-2-karboksilata (jedinjenje 335B, veći deo) i 1,8 g (12% u dva koraka) metil 3-fluoro-4-sulfamoiltiofen-2-karboksilata (jedinjenje 335A, manji deo) , oba kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 238 (M-1). Jedinjenje 335B:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (br s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -110.93. Jedinjenje 335A:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H).<19>F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -113.16.
[2300] Koraci 4-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 335 u Intermedijer 128 kao što je prikazano u šemi 66 da bi se dobio Intermedijer 133 iz jedinjenja 335A. MS-ESI: 353 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-((dimetilamino)metil)-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: (4-fluorotiofen-2-il)metanol
[2301] U mešani rastvor metil 4-fluorotiofen-2-karboksilata (10 g, 62.4 mmol) u etanolu (300 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je NaBH4(4,62 g, 125 mmol) u delovima na 0°C u ledenom/etanol kupatilu. Reakcioni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 6,4 g (77,6%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS-ESI: 133 (M+1).
Korak 2: 2-(bromometil)-4-fluorotiofen
[2302] U mešani rastvor (4-fluorotiofen-2-il)metanola (8,5 g, 64,3 mmol) u DCM (70 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je PBr3(19,2 g, 70,8 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/etanol kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0 °C. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je smeša koncentrovana i ekstrahovana sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (15/85). Time je dobijeno 7,0 g (55,8%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 194/196 (M+1).
Korak 3: 1-(4-fluorotiofen-2-il)-N,N-dimetilmetanamin
[2303] U mešani rastvor 2-(bromometil)-4-fluorotiofena (7,4 g, 37,9 mmol) u CHCl3(50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je butoksitributil-λ<4>-azan sulfat (6,76 g, 19 mmol) i DMA (37 ml, 425 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 60 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Zatim je organski rastvarač uklonjen, a ostatak je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (17/83). Time je dobijeno 5,1 g (85%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 160 (M+1).
[2304] Koraci 4-9 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u Intermedijer 113 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobio Intermedijer 134 iz jedinjenja 342. MS-ESI: 352 (M+1).
[2305] Šeme za Intermedijere aminopiridina: Šeme 68-83 ilustruju pripremu Intermedijera aminopiridina.
Etil 4-amino-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilat
Korak 1: Etil 4-amino-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilat
[2306] U mešani rastvor 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitrila (20 g, 185 mmol) u DCE (400 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je etil 2-oksobutanoat (24,1 g, 185 mmol) i BF3·Et2O (47% wt., 25 g, 370 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 80°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom.
Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa K2CO3(zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1: 1). Time je dobijeno 900 mg (2,2%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 221 (M+1).
Tabela 29. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 348 u Intermedijer 135 kao što je prikazano u šemi 68 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2-izopropil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-amin
Korak 1: 3-nitro-1,5,6,7-tetrahidro-2H-ciklopenta[b]piridin-2-on
[2307] U mešani rastvor 1,5,6,7-tetrahidro-2H-ciklopenta[b]piridin-2-ona (5,0 g, 37 mmol) u DCM/konc. H2SO4(10:1) (55 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je KNO3(4,11 g, 40,7 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ugašen sa 200 ml leda/vode. Smeša je ekstrahovana sa 3x200 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 621 mg (9,3%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 181 (M+1).
Korak 2: 2-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[2308] U mešani rastvor 3-nitro-1,5,6,7-tetrahidro-2H-ciklopenta[b]piridin-2-ona (621 mg, 3,4 mmol) u MeCN (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je POCl3(2,61 g, 17 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na 60°C i koncentrovan pod vakuumom. Smeša je rastvorena u DCM. Zatim je rastvor uliven u 10 ml vode/leda i ekstrahovan sa 3x30 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 417 mg (61%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 199 (M+1).
Korak 3: 3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[2309] U mešani rastvor 2-hloro-3-nitro-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (410 mg, 2,1 mmol) u 1,4-dioksan/H2O (5:1) (24 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodati su 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (521 mg, 3,1 mmol), K3PO4(890 mg, 4,2 mmol) i Pd(dtbpf)Cl2(135 mg, 0,21 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na 60°C. Reakciona smeša je razblažena sa 20 ml H2O i ekstrahovana sa EtOAc.
Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 235 mg (55,7%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 205 (M+1).
Korak 4: 2-izopropil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-amin
[2310] U mešani rastvor 3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridina (235 mg, 1,15 mmol) u MeOH (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je Pd/C (10% wt., 24 mg). Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 197 mg (97%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 177 (M+1).
3-etil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2311] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 348 u Intermedijer 135 kao što je prikazano u šemi 68 da bi se dobilo jedinjenje 354 iz jedinjenja 353. MS-ESI: 203 (M+1).
Korak 2: 3-bromo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2312] U mešani rastvor 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (1,5 g, 7,42 mmol) u MeCN (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je NBS (10,6 g, 59,4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml zas. Na2S2O3(vod.). Smeša je ekstrahovana sa 3x100 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/3). Time je dobijeno 1,1 g (53%) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 281/283 (M+1).
[2313] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 351 u Intermedijer 142 kao što je prikazano u šemi 69 da bi se dobio Intermedijer 143 iz jedinjenja 355. MS-ESI: 231 (M+1).
5-amino-4,6-diizopropilpicolinonitril
[2314] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 354 u jedinjenje 355 kao što je prikazano u šemi 70 da bi se dobilo jedinjenje 358 iz jedinjenja 357. MS-ESI: 276/278 (M+1).
Korak 2: 5-amino-4,6-di(prop-1-en-2-il)picolinonitril
[2315] U mešani rastvor 5-amino-4,6-dibromopicolinonitrila (3.3 g, 12 mmol) u dioksanu (125 ml) i H2O (17 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodati su 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioksaborolan (5,0 g, 29,8 mmol), Cs2CO3(11,7 g, 35,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1,74 g, 2,4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 90 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Reakcioni rastvor je razblažen sa 200 ml H2O. Smeša je ekstrahovana sa 3x200 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovana pod vakuumom.
Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 1,96 g (82,5%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 200 (M+1).
[2316] Korak 3 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 352 u Intermedijer 142 kao što je prikazano u šemi 69 da bi se dobio Intermedijer 144 iz jedinjenja 359. MS-ESI: 204 (M+1).
2,6-diciklopropil-3,5-dimetilpiridin-4-amin
Korak 1: 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridin 1-oksid
[2317] U mešani rastvor 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridina (2,0 g, 7.55 mmol) u TFA (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je H2O2(30% wt., 4,0 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na 80 °C u uljanom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa 3x100 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,5 g (71%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 280/282/284 (M+1).
Korak 2: 2,6-dibromo-3,5-dimetil-4-nitropiridin 1-oksid
[2318] U mešani rastvor 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridin 1-oksida (1,50 g, 5,34 mmol) u konc. H2SO4(20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je HNO3(4,0 ml) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 60 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je ulivena u 100 ml vode/leda polako. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,3 g (74,7%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 325/327/329 (M+1).
Korak 3: 2,6-dibromo-3,5-dimetilpiridin-4-amin
[2319] U mešani rastvor 2,6-dibromo-3,5-dimetil-4-nitropiridin 1-oksida (1,3 g, 3,99 mmol) u AcOH (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je Fe prah (1,11 g, 0,020 mmol). Dobijena smeša je mešana 14 sati na 35°C. Nerastvorljiva materija je odfiltrirana, a filtrat je razblažen sa 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silika gela sa etil acetat/petroleterom EtOAc/PE (1:10 do 1:3). Time je dobijeno 900 mg (80,6%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 278/280/282 (M+1).
[2320] Korak 4 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 358 u Intermedijer 359 kao što je prikazano u šemi 71 da bi se dobio Intermedijer 145 iz jedinjenja 363. MS-ESI: 203 (M+1).
3,7-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 2-metilheksandinitril
[2321] U tikvicu sa okruglim dnom od 1l sa tri grla pod azotom, u mešani rastvor LDA (76,4 ml, 153 mmol) u 200 ml THF, dodat je hladan rastvor adiponitrila (15 g, 139 mmol) u THF (50 ml) kap po kap na -78°C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -78 °C. U reakciju je dodat CH3I (21,7 g, 153 mmol) u THF (50 ml) kap po kap na - 78 °C. Zatim je reakcija mešana 1 sat na -10 °C. Reakcija je ugašena sa zas. NH4Cl (100 ml). THF je uklonjen, a smeša je ekstrahovana sa 3x200 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 15 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 123 (M+1).
Korak 2: 2-amino-3-metilciklopent-1-en-1-karbonitril
[2322] U mešani rastvor 2-metilheksandinitrila (15 g, 123 mmol) u THF (450 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla pod azotom, dodat je NaH ( 60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 9,84 g, 246 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/EtOH kupatilu. Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C, a zatim preko noći na 80 °C. Reakcija je ugašena sa 200 ml H2O. Smeša je ekstrahovana sa 3x300 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 4,8 g (28% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 123 (M+1).
[2323] Korak 3 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 348 u Intermedijer 135 kao što je prikazano u šemi 68 da bi se dobio Intermedijer 146 iz jedinjenja 366. MS-ESI: 231 (M+1).
2-ciklopropil-3,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 2-ciklopropil-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2324] U mešani rastvor 2-amino-3-metilciklopent-1-en-1-karbonitrila (25,4 g, 208 mmol) u toluenu (150 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je 1-ciklopropiletan-1-on (35 g, 416 mmol) i ZnCl2(31 g, 229 mmol) u delovima. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 110 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 14 pomoću NaOH (3 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Sirovi proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD Kolona 19x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 17% B do 18% B za 10 min; 254/210 nm; Rt: 9,30 min Time je dobijeno 1,5 g (3,8%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 189 (M+1).
[2325] Korak 2 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 354 u jedinjenje 355 kao što je prikazano u šemi 70 da bi se dobilo jedinjenje 368 iz jedinjenja 367. MS-ESI: 267/269 (M+1).
Korak 3: 2-ciklopropil-3,7-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2326] U mešani rastvor 3-bromo-2-ciklopropil-7-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (1,5 g, 5,61 mmol) u dioksanu (25 ml) i H2O (2,5 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodati su Cs2CO3(4,57 g, 14 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0,46 g, 0,56 mmol) i 2,4,4,5,5-pentametil-1,3,2- dioksaborolan (1,99 g, 14 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 90 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml DCM i organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10: 1). Time je dobijeno 0,60 g (53%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 203 (M+1).
Tabela 30. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 366 u Intermedijer 147 kao što je prikazano u šemi 74 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2-(terc-butil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2327] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 348 u Intermedijer 135 kao što je prikazano u šemi 68 da bi se dobilo jedinjenje 369 iz jedinjenja 348. MS-ESI: 191 (M+1).
[2328] Korak 2 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 354 u jedinjenje 355 kao što je prikazano u šemi 70 da bi se dobilo jedinjenje 370 iz jedinjenja 369. MS-ESI: 269/271 (M+1).
Korak 3: 2-(terc-butil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2329] U mešani rastvor 3-bromo-2-(terc-butil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (550 mg, 2,04 mmol) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodati su Cs2CO3(1,33 g, 4.09 mmol), 2,4,4,5,5- pentametil-1,3,2-dioksaborolan (435 mg, 3,06 mmol), Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0,20 mmol) i SPhos (84 mg, 0,20 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C. Reakcioni rastvor je razblažen sa 20 ml H2O. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (50:1). Time je dobijeno 243 mg (58%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 205 (M+1).
Tabela 31. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 348 u Intermedijer 149 kao što je prikazano u šemi 75 iz odgovarajućih polaznih materijala.
2-(ciklopropilmetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2330]
3-ciklopropil-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 2-ciklopropilacetil hlorid
[2331] U mešani rastvor 2-ciklopropilsirćetne kiseline (10 g, 99,9 mmol) u DCM (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je oksalil hlorid (14 g, 110 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 10 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje.
Korak 2: 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamid
[2332] U mešani rastvor 2-ciklopropilacetil hlorida (10 g, sirovo) u DCM (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodata je TEA (25,7 g, 254 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (16,4 g, 169 mmol) u DCM (50 ml) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 22 g (91%) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS-ESI: 144 (M+1).
Korak 3: 1-ciklopropilbutan-2-on
[2333] U mešani rastvor 2-ciklopropil-N-metoksi-N-metilacetamida (20 g, 140 mmol) u THF (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodat je EtMgBr u Et2O (2 M, 91 ml, 182 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 13 g (83%) naslovnog jedinjenja kao smeđa tečnost. MS-ESI: 113 (M+1).
Korak 4: 2-(ciklopropilmetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin i 3-ciklopropil-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2334] U mešani rastvor 1-ciklopropilbutan-2-ona (9,64 g, 89,1 mmol) u DCE (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodati su 1-ciklopropilbutan-2-on (10 g, 89 mmol) i BF3·Et2O (47% wt., 19 g, 134 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom kupatilu.
Dobijeni rastvor je mešan 14 sati na 80 °C u uljnom kupatilu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 9 pomoću NaOH (3 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću DCM/MeOH (100:1 do 10:1), čime je dobijena smeša. Zatim je smeša razdvojena pomoću SFC uz sledeće uslove: Ultimate XB-NH2, 21.2*250 mm; 5um ; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B:EtOH (8 mM NH3·MeOH); brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 35% B za 9 min; UV 220 nm; Rt1: 6,25 min Intermedijer 153; Rt2: 7,40 min Intermedijer 154; zapremina injekcije:1,1 ml; broj uzastopnih analiza:100; čime su dobijeni Intermedijer 153 (4,0 g) i Intermedijer 154 (2,0 g). MS-ESI: 203 (M+1).
3-metil-2-(1-metilciklopropil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2335] Koraci 1-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 371 u Intermedijer 153 kao što je prikazano u šemi 76 da bi se dobio Intermedijer 155 iz jedinjenja 375. MS-ESI: 203 (M+1).
3-metoksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
Korak 1: 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin
[2336] U mešani rastvor 1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amina (1,75 g, 10 mmol) u CHCl3(80 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml pod azotom, dodati su tercbutil nitrit (2,06 g, 20 mmol) i CuCl2(2,70 g, 20 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je oprana sa 3x50 ml vode i osušena preko bezvodnog Na2SO4. Dobijena smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (10:1). Time je dobijeno 1,1 g (57%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 194/196 (M+1).
Korak 2: 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksid
[2337] U mešani rastvor 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridina (1,10 g, 5,7 mmol) u CHCl3(60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je m-CPBA (1,96 g, 11,4 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa zas.Na2SO3na 0 °C. Dobijena smeša je oprana sa 3x15 ml vode i osušena sa bezvodnim Na2SO4. Dobijena smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (3:1). Time je dobijeno 1,03 g (86,5%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 210/212 (M+1).
Korak 3: 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il acetat
[2338] Rastvor 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin 4-oksida (1,0 g, 4,8 mmol) u Ac2O (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno 550 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS-ESI: 252/254 (M+1).
Korak 4: 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-ol
[2339] U mešani rastvor 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il acetata (550 mg, sirovo) u MeOH (25 ml) i H2O (5 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je NaOH (224 mg, 5,6 mmol) u delovima na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan 6 sati na 60°C. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 550 g (55% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS-ESI: 210/212 (M+1).
Korak 5: 8-hloro-3-metoksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin
[2340] U mešani rastvor 8-hloro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-ola (550 mg, 2,6 mmol) u THF (25 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 208 mg, 5,2 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. U gore navedeni rastvor je dodat CH3I (745 mg, 5,2 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. Reakcija je ugašena sa vodom/ledom (5 ml) na 0 °C. Smeša je ekstrahovana sa 3x15 ml EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (10:1). Time je dobijeno (500 mg, 85%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 224/226 (M+1).
Korak 6: 3-metoksi-N-(4-metoksibenzil)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2341] U mešani rastvor 8-hloro-3-metoksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridina (500 mg, 2,2 mmol) u 1,4-dioksane (15 ml) i H2O (1 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodati su (4-metoksifenil)metanamin (613 mg, 4,4 mmol) i Cs2CO3(1,45 g, 4,4 mmol) i Pd2(dba)3(20,5 mg, 0,022 mmol) i X-Phos (21,31 mg, 0,045 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 100 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijena smeša je razređena sa H2O (10 ml) i ekstrahovana sa 3x15 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 370 mg (51%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 325 (M+1).
Korak 7: 3-metoksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2342] Rastvor 3-metoksi-N-(4-metoksibenzil)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amina (370 mg, 1,14 mmol) u TFA (10 ml) je mešan 3 sata na 80 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 450 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 205 (M+1).
etil 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-karboksilat
Korak 1: etil 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-karboksilat
[2343] U mešani rastvor P2O5(27,3 g, 192 mmol) u toluenu (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je trietil fosfat (22,5 g, 123 mmol) kap po kap na 55~60°C, nakon čega je usledilo dodavanje etanola (2,20 g, 9,55 mmol) kap po kap na 55~60°C. Reakcija je mešana 30 minuta. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, a smeša 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitrila (3,81 g, 35 mmol) i etil 2-oksociklopentan-1-karboksilata (5,0 g, 32 mmol) u toluenu (20 ml) je dodata na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor mešan 3,5 sata na 55°C. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, voda (100 ml) je dodata kap po kap ispod 40°C u ledenom kupatilu. Zatim je rastvor mešan na 55°C 30 minuta. Vodena faza je sakupljena i pH vrednost je podešena na 8 sa rastvorom zas. Na2CO3rastvor. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml EtOAc, a kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (17:1). Time je dobijeno 1,1 g (15%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 247 (M+1).
3-(fluorometil)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
Korak 2: (8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il)metanol
[2344] U mešani rastvor etil 8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-karboksilata (680 mg, 2,76 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je LiBH4(180 mg, 8,28 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom kupatilu.
Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (8:1). Time je dobijeno 220 mg (39%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 205 (M+1).
Korak 3: 3-(fluorometil)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2345] U mešani rastvor (8-amino-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3-il)metanola (50 mg, 0,25 mmol) u DCM (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml sa tri grla pod azotom, dodat je DAST (197 mg, 1,22 mmol) kap po kap 0 °C u ledenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10: 1). Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 Kolona 30*150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 25% B do 42% B za 7 min; 254/210 nm; Rt: 6,83 min Time je dobijeno 75 g (99%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 247 (M+1).
1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5-amin
Korak 1: 2,3,4,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5(1H)-on
[2346] U mešani rastvor 2-oksociklopentan-1-karboksamida (2,0 g, 15,7 mmol) u toluenu (80 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodati su ciklopentanon (1,32 g, 15,7 mmol) i TsOH (1,63 g, 9,44 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 120 °C u uljnom kupatilu. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 301 mg (11%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 176 (M+1).
Korak 2: 5-hloro-1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin
[2347] Mešani rastvor 2,3,4,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5(1H)-ona (301 mg, 1,72 mmol) u fosforil trihloridu (25 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml mešan je 16 sati na 150°C u uljanom kupatilu. Reakcija je ugašena dodavanjem H2O (200 ml). pH vrednost rastvora je podešena na 7 pomoću NaOH (3 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove:
XBridge Prep C18 OBD Kolona 19x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 35% B do 80% B za 8 min; 254/210 nm; Rt: 7,00 min. Time je dobijeno 152 mg (46%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 194/196 (M+1).
Korak 3: N-(4-metoksibenzil)-1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5-amin
[2348] U mešani rastvor 5-hloro-1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridina (156 mg, 0,81 mmol) u dioksanu (25 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodati su 1-(4-metoksifenil)metanamin (221 mg, 1,62 mmol), t-BuOK (272 mg, 2,43 mmol), Pd2(dba)3(74 mg, 0,081 mmol) i Davephos (32 mg, 0,081 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 100 °C u uljnom kupatilu. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (20 ml) i ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10: 1). Time je dobijeno 168 mg (71%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 295 (M+1).
Korak 4: 1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5-amin
[2349] U mešani rastvor N-(4-metoksibenzil)-1,2,3,6,7,8-heksahidrodiciklopenta[b,d]piridin-5-amina (100 mg, 0,34 mmol) u CHCl3(5 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je TFA (5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 65 °C u uljanom kupatilu. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM (10 ml). pH vrednost rastvora je podešena na 10 pomoću NaOH (3 M). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x20 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10: 1). Time je dobijeno 50 mg (84%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 175 (M+1).
fenil (4-ciklopropil-6-metilpirimidin-2-il)karbamat
Korak 1: 4-ciklopropil-6-metilpirimidin-2-amin
[2350] U mešani rastvor 1-ciklopropilbutan-1,3-dion (2,0 g, 16 mmol) u DMF (20 ml) u zatvorenoj epruveti od 100 ml, dodati su K2CO3(4,42 g, 32 mmol) i guanidin hidrohlorid (3,02 g, 32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 150 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Smeša je rastvorena u 20 ml EtOAc. Dobijena smeša je isprana sa 2x50 ml H2O. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,6 g (68%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 150 (M+1).
Korak 2: fenil (4-ciklopropil-6-metilpirimidin-2-il)karbamat
[2351] U mešani rastvor 4-ciklopropil-6-metilpirimidin-2-amina (100 mg, 0,67 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodati su NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 53,6 mg, 1,34 mmol) i fenil hloroformat (115 mg, 0,74 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa H2O (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa 3x20 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 150 mg (83%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 270 (M+1).
(R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
Korak 1: (R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amin
[2352] Mešani rastvor 3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-amina (47 g, 250 mmol) u izopropil alkoholu (423 ml) je zagrejan na 80°C u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla, sa kondenzatorom i šipkom za mešanje. Rastvor je održavan mešanjem 0,5 sata. Rastvor je ohlađen na oko 50°C. Rastvor je filtriran na toj temperaturi preko Bihnerovog levka da bi se uklonile nerastvorljive nečistoće. Čvrsta supstanca je oprana izopropil alkoholom (3x10 ml). Filtrat je prebačen u okruglu bocu i koncentrovan na 350 g. Rastvor je prebačen u tikvicu sa okruglim dnom od 2l sa tri grla, opremljenu mehaničkom mešalicom i refluksnim kondenzatorom u uljanom kupatilu. Okrugla boca je oprana sa 27 g izopropil alkohola kako bi se sav materijal prebacio u tikvicu sa tri grla od 2l. Dobijeni rastvor je zagrejan na 80°C i rastvor (R)-(-)-mandelove kiseline (38 g, 250 mmol) u izopropil alkoholu (188 ml) je dodat kap po kap na toj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80 °C 5 minuta. Sistem je hlađen u koracima od 5°C i dodata je mala količina semenskih kristala proizvoda. Ako se seme rastvori, ponoviti gore navedenu operaciju. Kada je sistem ohlađen na 65°C, seme se nije rastvorilo i kristali su počeli da rastu, sistem je polako postao zamućen, a rastvor je mešan 30 minuta na ovoj temperaturi. Od tog trenutka, rastvor je mešan i održavan 30 minuta dok je temperatura hlađena u koracima od 5°C sve dok temperatura sistema nije bila 40°C. Isključiti prekidač za grejanje uljanog kupatila i smeša je polako ohlađena na 28°C. Nakon 16 sati, praćena je ee vrednost čvrste supstance (96%ee). Čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je napravljena u kašu u izopropil alkoholu (180 ml) 1 sat i ponovo filtrirana. Filtrat je dekaniran, a talog je opran hromatografskim izopropil alkoholom (30 ml) čime je dobijeno naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (35 g, 40,5% prinosa, 98%ee, koje sadrži 13,8% IPA). Čvrsta supstanca je rastvorena u vodi (420 ml) i koncentrovana čime je dobijeno 29,2 g bele čvrste supstance (KF=5,1%). Matični rastvor je sjedinjen i koncentrovan čime je dobijeno 56,7 g S-izomera (75%ee, koji sadrži 17,8% IPA) kao pena. Zatim je 26,9 g (R) soli oslobođeno sa vod. Na2CO3(4 M, 500 ml) i ekstrahovano sa 3x300 ml EA-a, zatim je organska faza oprana sa 500 ml slanog rastvora i osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno jeno 14,3 g (38% prinosa, 98%ee, LCAP=96%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 189 (M+1). Postupak hiralne analize: Kolona, CHIRALPAK IC 4.6*150 mm, 3 µm. Mobilna faza: Hex(0,1%DEA):IPA=85:15. Temperatura kolone: 30°C. brzina protoka: 1,0 ml/min. Praćenje: UV 254 nm. Intermedijer 161 je prvi pik sa vremenom zadržavanja od 5,8 minuta. S enantiomer je drugi pik sa vremenom zadržavanja od 7,0 minuta.
[2353] U odvojenom eksperimentu, kristali su dobijeni iz Intermedijera 45 i (S)-(+)-mandelove kiseline koristeći slične postupke. Struktura ove soli je rešena rendgenskom kristalografijom na pojedinačnom kristalu, čime je utvrđeno da je to (S) enantiomer Intermedijera 45. Stoga, Intermedijer 161 ima (R) konfiguraciju.
etil 3-metil-4-(((2,2,2-trihloroetoksi)karbonil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilat
Korak 1: etil 3-metil-4-(((2,2,2-trihloroetoksi)karbonil)amino)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-2-karboksilat
[2354] U mešani rastvor etil 4-amino-3-metil-5H,6H,7H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilata (500 mg, 2,27 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodata je DIEA (587 mg, 4,54 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo dodavanje 2,2,2-trihloroetil hloroformata (962 mg, 4,54 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa H2O (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE(1:1). Time je dobijeno 610 mg (68%) naslovnog jedinjenja u vidu smeđe-žute čvrste supstance. MS-ESI: 395/397/399 (M+1).
Tabela 32. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 135 u Intermedijer 162 kao što je prikazano u šemi 83 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2,2-dimetil-5-(tiazol-2-il)-1,3-dioksan-5-ol
[2355] U mešani rastvor 2-bromotiazola (4,89 g, 30,0 mmol) u THF (200 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 12,0 ml, 30 mmol) kap po kap na -70 °C u kupatilu sa tečnim azotom/etanolom. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -70 °C. Zatim je 2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-on (3,9 g, 30 mmol) u THF (10 ml) dodat kap po kap na -70°C. Dobijeni rastvor je mešan još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa H2O (200 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/10). Time je dobijeno 3,2 g (50%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 216 (M+1). Koraci 2-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u Intermedijer 113 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobio Intermedijer 188 iz jedinjenja 394. MS-ESI: 408 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-3-nitro-1H-pirazol
[2356] U mešani rastvor 2-bromo-1,1-difluoroetena (8,5 g, 59 mmol) u MeCN (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je 3-nitro-1H-pirazol (6,7 g, 59 mmol) u malim delovima na -30 °C nakon čega je usledilo dodavanje DBU (18,1 g, 119 mmol) kap po kap na -30 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na -20 °C. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x100 ml DCM. Organski sloj je sakupljen i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 4,2 g (28%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 256/258 (M+1).
Korak 2: 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-amin
[2357] U mešani rastvor 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-3-nitro-1H-pirazola (2,0 g, 7,81 mmol) u MeOH (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je Pd(OH)2/C (20% wt., 395 mg) u delovima na sobnoj temperaturi. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 2 dana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 200 mg (11%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 226/228 (M+1). Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 183 u jedinjenje 185 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobilo jedinjenje 402 iz jedinjenja 400. MS-ESI: 290/292 (M+1).
Korak 5: 1-(1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2358] U mešani rastvor 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (1,0 g, 3,45 mmol) u MeOH (40 ml) u reaktoru sa rezervoarom pod pritiskom od 100 ml pod azotom, dodat je Pd(OH)2/C (20% wt., 200 mg) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 24 sata na 70°C pod atmosferom vodonika (10 atm). Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 620 mg (85%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 210 (M-1). Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 189 iz jedinjenja 403. MS-ESI: 325 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-etiltiofen-2-sulfonimidamid
[2359] Koraci 1-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u Intermedijer 133 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobio Intermedijer 190 iz jedinjenja 405. MS-ESI: 305 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-etil-3-fluorotiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: 4-fluorotiofen-2-karboksilna kiselina
[2360] U mešani rastvor metil 4-fluorotiofen-2-karboksilata (300 mg, 1,87 mmol) u MeOH (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je rastvor NaOH (300 mg, 7,49 mmol) u H2O (10 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 4 pomoću HCl (6 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 200 mg (73%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 145 (M-1).
Korak 2: 4-fluoro-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamid
[2361] U mešani rastvor 4-fluorotiofen-2-karboksilne kiseline (200 mg, 1,37 mmol) u THF (15 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodati su TEA (346 mg, 3,42 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (202 mg, 2,06 mmol) na sobnoj temperaturi. U mešani rastvor je dodat T3P u EtOAc (50% wt., 1,74 g, 2,74 mmol) kap po kap na 0°C.
Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml EtOAc, osušen preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 200 mg (77%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 190 (M+1).
Korak 3: 1-(4-fluorotiofen-2-il)etan-1-on
[2362] U mešani rastvor 4-fluoro-N-metoksi-N-metiltiofen-2-karboksamida (200 mg, 1,06 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml sa tri grla pod azotom, dodat je MeMgBr u THF (3,0 M, 0,53 ml, 1,59 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml NH4Cl (vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml DCM. Kombinovani organski sloj je sakupljen i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 120 mg (79%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 145 (M+1).
Korak 4: 2-(4-fluorotiofen-2-il)-2-metil-1,3-dioksolan
[2363] U mešani rastvor 1-(4-fluorotiofen-2-il)etan-1-ona (120 mg, 0,83 mmol) u toluenu (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodati su etan-1,2-diol (103 mg, 1,66 mmol) i 4-metilbenzensumporna kiselina (14 mg, 0,083 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 110 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 121 mg (77%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 189 (M+1).
[2364] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 257 u jedinjenje 259 kao što je prikazano u šemi 54 da bi se dobilo jedinjenje 417 iz jedinjenja 415. MS-ESI: 268 (M+1).
Korak 7: 5-acetil-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[2365] U mešani rastvor 3-fluoro-5-(2-metil-1,3-dioksolan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (360 mg, 1,35 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je HCl (4 M, 10 ml, 40 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 60 °C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa zas. Na2CO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x30 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 300 mg (99%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 224 (M+1).
Korak 8: 5-etil-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[2366] U mešani rastvor 5-acetil-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (300 mg, 1,34 mmol) u TFA (1,53 g, 13,4 mmol) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je trietilsilan (1,56 g, 13,4 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 30 °C u uljnom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa zas. Na2CO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x30 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 240 mg (85%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 210 (M+1).
[2367] Koraci 9-11 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 191 iz jedinjenja 419. MS-ESI: 323 (M+1).
N-(terc-butildimetilsilil)-2-((R)-2-hidroksi-1-(2-metoksietoksi)propan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: (R)-2-hidroksi-2-(5-sulfamoiltiazol-2-il)propil 4-metilbenzensulfonat
[2368] U mešani rastvor (R)-2-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonamida (jedinjenje 289A, 4,0 g, 17 mmol) u piridinu (40 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je 4-metilbenzensulfonil hlorid (4,8 g, 25 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i zatim razblažen sa HCl (1 M, 40 ml) i ekstrahovan sa 3x40 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 5,2 g (79%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 391 (M-1).
Korak 2: (R)-2-(2-hidroksi-1-(2-metoksietoksi)propan-2-il)tiazol-5-sulfonamid
[2369] U mešani rastvor 2-metoksietan-1-ola (1,94 g, 25 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 2,04 g, 51 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. U rastvor je dodat (R)-2-hidroksi-2-(5- sulfamoiltiazol-2-il)propil 4-metilbenzensulfonat (2,0 g, 5,1 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 32 sata na 35 °C. Reakcioni rastvor je ugašen sa vodom (20 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (2x200 ml) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:3). Time je dobijeno 1,18 g (78%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 295 (M+1). Koraci 3-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 205 u Intermedijer 105 kao što je prikazano u šemi 46 da bi se dobio Intermedijer 192 iz jedinjenja 423. MS-ESI: 410 (M+1).
N-(terc-butildimetilsilil)-3-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-N-metilbenzensulfonamid
Korak 1: N1,N3-bis(terc-butildimetilsilil)-N1-metilbenzen-1,3-disulfonamid
[2370] U mešani rastvor N-metilbenzen-1,3-disulfonamida (220 mg, 0,88 mmol) u THF (6,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 211 mg, 5,28 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Ovom rastvoru je dodat TBSCl (397 mg, 2,64 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa 10 ml vode. Smeša je ekstrahovana sa 3x20 ml EtOAc. Organski sloj je sakupljen i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:2). Time je dobijeno 400 mg (95%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 479 (M+1). Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 186 u Intermedijer 100 kao što je kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 193 iz jedinjenja 427. MS-ESI: 478 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-hloro-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-etil-3-nitro-1H-pirazol
[2371] U mešani rastvor 3-nitro-1H-pirazola (30 g, 265 mmol) u DMF (150 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je K2CO3(73,3 g, 530 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Jodoetan (82,8 g, 530 mmol) je dodat kap po kap na sobnoj temperaturi.
Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 80 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 4x200 ml EtOAc i osušena preko bezvodnog Na2SO4. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 36 g (96%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 142 (M+1).
Korak 2: 1-etil-1H-pirazol-3-amin
[2372] U mešani rastvor 1-etil-3-nitro-1H-pirazola (10 g, 71 mmol) u MeOH (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je Pd/C (10% wt., 1,13 g) u delovima na 0 °C. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (15:1). Time je dobijeno 5,7 g (72%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 112 (M+1).
[2373] Koraci 3-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 218 u jedinjenje 221 kao što je prikazano u šemi 48 da bi se dobilo jedinjenje 434 iz jedinjenja 431. MS-ESI: 290 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-4-hloro-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2374] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonamida (100 mg, 0,35 mmol) u DMF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml pod azotom, dodat je NCS (50,7 mg, 0,38 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je razblažen sa 10 ml H2O. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x20 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 80 mg (71,5%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 324/326 (M+1).
[2375] Koraci 7-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 186 u Intermedijer 100 kao što je prikazano u šemi 43 da bi se dobio Intermedijer 194 iz jedinjenja 435. MS-ESI: 323 (M+1).
[2376] Šeme za intermedijere sulfonimidamida: Šeme 91-106 ilustruju pripremu intermedijera sulfonimidamida.
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-(2-(benziloksi)etil)-3-nitro-1H-pirazol
[2377] U mešani rastvor 3-nitro-1H-pirazola (10 g, 88 mmol) u DMF (120 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla, dodati su K2CO3(18 g, 133 mmol) i ((2-bromoetoksi)metil)benzen (20 g, 93 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 60 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 150 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 21,1 g (96,7%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 248 (M+1).
Korak 2: 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-amin
[2378] U mešani rastvor 1-(2-(benziloksi)etil)-3-nitro-1H-pirazola (20 g, 81 mmol) u THF (200 ml) i AcOH (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodat je Fe prah (45 g, 810 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane, a filtratu je dodato 400 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc, a organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (3:1). Time je dobijeno 14,8 g (84%) naslovnog jedinjenja kao ružičasto ulje. MS-ESI: 218 (M+1).
Korak 3: 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonil hlorid
[2379] U mešani rastvor 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-amina (10 g, 46 mmol) u MeCN (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je HBF4(aq., 40%wt., 15 g, 69.1 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil nitrita (7,12 g, 69 mmol) kap po kap na temperaturi ispod 5 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 1,5 sat na 0~5 °C, a ovaj rastvor je označen kao rastvor A. Zatim je CuCl (13,7 g, 138 mmol) dodat u tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml sa jednim grlom, uz MeCN (200 ml) kao rastvarač. SO2(g) je uveden mehurom u rastvor uz mešanje na sobnoj temperaturi na 20 minuta, a ovaj rastvor je označen kao rastvor B. U rastvor B je dodat rastvor A kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan još 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa 3x300 ml H2O. Smeša je osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana. Time je dobijeno 12,8 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao smeđe-žuto ulje. MS-ESI: 301 (M+1).
Korak 4: 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2380] Rastvor 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonil hlorida (sirovo iz poslednjeg koraka, 12,8 g) u MeOH/NH3(7 M, 300 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (20:1). Time je dobijeno 5,4 g (42% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđe-žuto ulje. MS-ESI: 282 (M+1).
Korak 5: 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2381] U mešani rastvor 1-(2-(benziloksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (5,4 g, 19,2 mmol) u MeCN (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je KI (6,37 g, 38 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. U mešani rastvor je dodat BF3·Et2O (47%wt., 13 g, 192 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (15:1). Time je dobijeno 4,6 g (93%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 192 (M+1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2382] U mešani rastvor 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,1 g, 21 mmol) u THF (60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 3,86 g, 96,5 mmol) na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Mešanom rastvoru je dodat TBSCl (13,6 mg, 90 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana5 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 300 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x150 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 6,2 g (69%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 420 (M+1).
Korak 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2383] U mešani rastvor PPh3Cl2(1,51 g, 3,57 mmol) u CHCl3(15 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml sa tri grla pod azotom, dodata je DIEA (924 mg, 7,15 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na 0 °C. U mešani rastvor je dodat N-(tercbutildimetilsilil) -1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamid (600 mg, 1,43 mmol) u CHCl3(5.0 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. NH3(g) je uveden mehurom u reakcioni rastvor na 15 minuta na 0 °C. Zatim je rastvor mešan još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x20 ml DCM. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE(1:3). Time je dobijeno 320 mg (53%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 419 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-5-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat
[2384] U mešani rastvor metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (5,0 g, 29 mmol) u MeCN (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je Cs2CO3(19 g, 58 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešanom rastvoru je dodat etil 2-bromoacetat (5,36 g, 35 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 sati na 50°C. Smeša je razblažena sa 100 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 3,8 g (50%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 258 (M+1).
Korak 2: metil 3-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[2385] U mešani rastvor metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (1,4 g, 5,43 mmol) u MeOH (30 ml) u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je Pd/C (10%wt., 300 mg) pod azotom u delovima. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrsta materija je filtrirana. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,18 g (95%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 228 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (br s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Struktura jedinjenja 446 potvrđena je pomoću NOESY spektroskopije.
Korak 3: metil 3-(hlorosulfonil)-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[2386] U mešani rastvor metil 3-amino-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-5-karboksilata (1,18 g, 5,17 mmol) u HCl (6 M, 30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla, dodat je NaNO2(1,07 g, 15,5 mmol) u H2O (1,0 ml) kap po kap na -10 °C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na -10 °C, a ovaj rastvor je označen kao rastvor A. Zatim je CuCl2(348 mg, 2,59 mmol) dodat u tikvicu sa okruglim dnom od 250 ml sa jednim grlom, uz AcOH (30 ml) kao rastvarač, SO2(g) je uveden mehurom u rastvor uz mešanje na sobnoj temperaturi na 20 minuta, a ovaj rastvor je označen kao rastvor B. U rastvor B je dodat rastvor A kap po kap uz mešanje na -10 °C. Dobijeni rastvor je mešan dodatno 1 sat na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (3x30 ml) i osušeni iznad bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,7 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 4: metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilat
[2387] U rastvor metil 3-(hlorosulfonil)-1-(2-etoksi-2-oksoetil)-1H-pirazol-5-karboksilata (1,7 g, sirovo) u DCM (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, uveden je NH3(g) mehurom na 15 minuta na 0°C. Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (3:1). Time je dobijeno 1,33 g (88%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 290 (M-1).
Korak 5: 1-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2388] U mešani rastvor metil 1-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-karboksilata (1,33 g, 4,55 mmol) u EtOH (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je NaBH4(865 mg, 22,8 mmol) u delovima na 0 °C. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. NH4Cl (vod.) (20 ml) na 0 °C. Rastvarač EtOH je uklonjen pod vakuumom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x50 ml).
Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (3x20 mL) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (3:1). Time je dobijeno 889 mg (88%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 222 (M+1).
[2389] Koraci 6-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 196 iz jedinjenja 449. MS-ESI: 564 (M+1).
N-(terc-butildimetilsilil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol
[2390] U mešani rastvor 4-fluoro-1H-pirazola (5,0 g, 58 mmol) u DMF (53 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 5,36 g, 134 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 10 °C. Ovome je dodat SEM-Cl (22 g, 134 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa 60 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 60 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je opran sa 5x60 ml zas. rastvora NaCl.
Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:100). Time je dobijeno 13,7 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu svetložute tečnosti. MS-ESI: 217 (M+1).
Korak 2: litijum 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfinat
[2391] U mešani rastvor 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazola (13,7 g, 63 mmol) u THF (150 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 28 ml, 70 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -78 °C. Zatim je u smešu uveden SO2(g) mehurom na 20 minuta na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 20,4 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak 3: 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfonil hlorid
[2392] U mešani rastvor litijum 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfinata (20,4 g, sirovo) u DCM (396 ml) i H2O (198 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l sa tri grla, dodat je NCS (10 g, 78 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 10 °C. Sirovi proizvod je korišćen direktno bez obrade.
Korak 4: N,N-dibenzil-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfonamid
[2393] TU mešani rastvor 4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfonil hlorida u DCM (396 ml) i H2O (198 ml) iz poslednjeg koraka, dodati su Et3N (8,85 g, 87 mmol) i dibenzilamin (17 g, 84 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 8 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 300 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:19). Time je dobijeno 22,5 g (81% u dva koraka) naslovnog jedinjenja u vidu svetložutog ulja. MS-ESI: 476 (M+1).
Korak 5: N,N-dibenzil-4-fluoro-1-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-sulfonamid
[2394] U mešani rastvor N,N-dibenzil-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (22,5 g, 47 mmol) u DCM (25 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je TFA (25 ml). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 15 g (85%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 376 (M+1).
Korak 6: N,N-dibenzil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamid
[2395] U mešani rastvor N,N-dibenzil-4-fluoro-1-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-sulfonamida (15 g, 40 mmol) u dioksanu (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je NH3.H2O (30%wt., 50 ml) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 12 g (87%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 346 (M+1).
Korak 7: N,N-dibenzil-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid i N,N-dibenzil-1-etil-4-fluoro -1H-pirazol-5-sulfonamid
[2396] U mešani rastvor N,N-dibenzil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (1,1 g, 3,2 mmol) u DMF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodati su K2CO3(0,88 g, 6,4 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi i etil jodid (0,99 g, 6,4 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 110 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x20 ml EtOAc.
Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (3:17). Time je dobijeno 764 mg (64%) 458A i 218 mg (18%) 458B, oba kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 374 (M+1).
Korak 8: 1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2397] U mešani rastvor N,N-dibenzil-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (764 mg, 2,0 mmol) u DCM (1,5 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml, dodat je H2SO4(98% wt., 3.00 ml) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode/leda. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x50 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH(93:7). Time je dobijeno 317 mg (80%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 194 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Struktura jedinjenja 459 potvrđena je pomoću NOESY spektroskopije.
[2398] Koraci 9-10 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 197 iz jedinjenja 459. MS-ESI: 307 (M+1)
Tabela 44. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 451 u Intermedijer 197 kao što je prikazano u šemi 93.
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-((S)-1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: 4-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2399] U mešani rastvor 4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid (50 g, 226 mmol) u CF3SO3H (60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml, dodat je TFA (60 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 50 °C u uljnom kupatilu. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. pH vrednost ostatka je podešena na 8 sa zas. NaOH (3%wt.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 10 g (22%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 202 (M-1).
Korak 2: 4-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2400] U mešani rastvor 4-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida (10 g, 49 mmol) u t-BuOH (40 ml) i acetonu (40 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je NMO (11,5 g, 98 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je ovome dodat rastvor OsO4(1,24 g, 4,9 mmol) u H2O (60 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog vod. Na2S2O3(50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc.
Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću MeOH/DCM (7:100). Time je dobijeno 5,0 g (43%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 236 (M-1)
Korak 3: (S) i (R) 4-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2401] Proizvod iz gore navedenog koraka (462, 5,0 g) je razdvojen preparativnom hiralnom HPLC, koristeći sledeće uslove: CHIRALPAK IG, 5*25 cm, 5 µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH:ACN=1:1 (2 mM NH3-MeOH); brzina protoka:150 ml/min; gradijent: 50% B; UV 220 nm; Rti: 4,1 min (462F); Rt2: 7,4 min (462S). Time je dobijeno 2,1 g (99% ee) 462F i 2,2 g (98% ee) 462S, oba kao bele čvrste supstance. MS-ESI: 236 (M-1).
Korak 4: (S)-4-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2402] U mešani rastvor (S)-4-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (2,1 g, 8,8 mmol) u THF (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 704 mg, 17,6 mmol) na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 20 min na sobnoj temperaturi. U gore navedeni rastvor je dodat TBSCl (2,64 g, 17,6 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 30 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 2,17 g (70%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 352 (M+1).
[2403] Koraci 5-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 199F iz jedinjenja 463F. MS-ESI: 465 (M+1).
Tabela 45. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 462F u Intermedijer 199F kao što je prikazano u šemi 94 korišćenjem 426S.
5-((S)-1-(2-(benziloksi)etoksi)-2-hidroksipropan-2-il)-N'-(terc-butildimetilsilil)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-(hlorosulfonil)tiofen-2-karboksilat
[2404] U mešani rastvor metil tiofen-2-karboksilata (2,13 g, 15 mmol) u CHCl3(100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je ClSO3H (3,5 g, 30 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 0 °C. Nakon toga je dodat PCl5 (6,25 g, 30 mmol) u porcijama na 0 °C. Dobijeni rastvor je zatim mešan preko noći na 50 °C. Reakcija je zaustavljena dodatkom leda/vode (100 mL). Smeša je ekstrahovan pomoću DCM (3x100). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 4,0 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žute nafte. MS-ESI: 241/243 (M+1)
Korak 2: metil 5-sulfamoiltiofen-2-karboksilat
[2405] U mešani rastvor metil 5-(hlorosulfonil)tiofen-2-karboksilata (4,0 g, sirovo) u DCM (20 ml) u okrugloj tikvici zapremine 250 mL uveden je NH3mehurom na 0 °C na 15 minuta. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je isprana sa H2O (3x100 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,99 g (60% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 3: 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2406] U mešani rastvor metil 5-sulfamoiltiofen-2-karboksilata (1,0 g, 4,52 mmol) u THF (40 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je CH3MgBr u THF (3,0 M, 7,5 ml, 22,6 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciono rastvor je zatim zaustavljen dodatkom zas. NH4Cl (40 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x40 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 500 mg (50%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 4: 5-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2407] U mešani rastvor 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (500 mg, 2,25 mmol) u THF(30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je Burgesov reagens (1,15 g, 4,5 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena dodavanjem H2O (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x20 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc=1:2). Time je dobijeno 420 mg (91,5%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 204 (M+1).
Korak 5: 5-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2408] U mešani rastvor 5-(prop-1-en-2-il)tiofen-2-sulfonamida (420 mg, 2,06 mmol) u t-BuOH (4,0 ml) i acetonu (4,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je NMO (483 mg, 4,12 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je ovome dodat rastvor OsO4(53 mg, 0,21 mmol) u H2O (3.0 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog vod. Na2S2O3(5,0 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela pomoću MeOH/DCM (7:100). Time je dobijeno 245 mg (50%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 238 (M+1).
Korak 6: (S) i (R)-5-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2409] Proizvod iz koraka 5 gore (471, 245 mg) razdvojen je preparativnom hiralnom HPLC metodom koristeći sledeće uslove: CHIRALPAK AD-H SFC, 5*25 cm, 5 µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH: ACN=1:1(2 mM NH3-MeOH); brzina protoka:150 ml/min; gradijent: 50% B; 220 nm; Rti: 4,1 min (471F); Rt2: 7,4 min (471S). Time je dobijeno 100 mg (99% ee) 471F i 110 mg (98% ee) 471S, oba kao žuto ulje. MS-ESI: 236 (M-1).
Korak 7: (S)-2-hidroksi-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)propil 4-metilbenzensulfonat
[2410] U mešani rastvor (S)-5-(1,2-dihidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (100 mg, 0,42 mmol) u piridinu (8,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je TsCl (239 mg, 1,26 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 ml H2O. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x20 ml EtOAc i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 125 mg (76%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 392 (M+1).
Korak 8: (S)-5-(1-(2-(benziloksi)etoksi)-2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2411] U mešani rastvor 2-(benziloksi)etan-1-ola (243 mg, 1,6 mmol) u THF(10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 128 mg, 3,2 mmol) na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na 0 °C. U gore navedenu smešu dodat je (S)-2-hidroksi-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)propil 4-metilbenzensulfonat (125 mg, 0,32 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 32 sata na 35 °C. Reakcija je ugašena sa H2O (10 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (2x10 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:2). Time je dobijeno 113 mg (95%) žutog ulja. MS-ESI: 372 (M+1).
[2412] Koraci 9-11 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 200F iz jedinjenja 473F. MS-ESI: 485 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-((S)-16-hidroksi-1-fenil-2,5,8,11,14-pentaoksaheptadekan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2413] Koraci 1-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 471F u Intermedijer 200F kao što je prikazano u šemi 95 da bi se dobio Intermedijer 201 iz jedinjenja 289A. MS-ESI: 618 (M+1)
4-acetil-N'-(terc-butildimetilsilil)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-karboksilat
[2414] U mešani rastvor metil 5-sulfamoiltiofen-3-karboksilata (10 g, 45 mmol) u THF (120 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 5,42 g, 135 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Mešanom rastvoru je dodat TBSCl (8,17 g, 54 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem 100 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x200 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan. Dobijena smeša je isprana sa 3 x100 ml PE. Time je dobijeno 9,9 g (65%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 336 (M+1).
Korak 2: 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-karboksilna kiselina
[2415] U mešani rastvor metil 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-karboksilata (5,0 g, 14,9 mmol) u MeOH (100 ml) i H2O (5,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodat je NaOH (1,19 g, 30 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 ml H2O. pH vrednost je podešena na 3 pomoću HCl (6 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x150 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan. Time je dobijeno 4,7 g (98%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 322 (M+1).
Korak 3: N-metoksi-N-metil-5-sulfamoiltiofen-3-karboksamid
[2416] U mešani rastvor 5-(N-(terc-butildimetilsilil)sulfamoil)tiofen-3-karboksilne kiseline (4,7 g, 14,6 mmol) u THF (125 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml, dodati su N,O-dimetilhidroksilamin (1,34 g, 22 mmol), DIEA (5,65 g, 43,8 mmol) i HATU (11,1 g, 29,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim razblažen sa H2O (100 ml). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 1,65 g (45%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 251 (M+1).
Korak 4: 4-acetil-N-(terc-butildimetilsilil)tiofen-2-sulfonamid
[2417] U mešani rastvor N-metoksi-N-metil-5-sulfamoiltiofen-3-karboksamida (1,65 g, 6,57 mmol) u THF (60 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodat je MeMgBr u THF (3 M, 8,76 ml, 26,3 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 40 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml leda/soli. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 1,93 g (92%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 320 (M+1).
[2418] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 202 iz jedinjenja 483. MS-ESI: 319 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 5-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-ol
[2419] U mešani rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (1,40 g, 4,55 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 1,8 ml, 4,55 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78 °C. Zatim je u smešu dodat 2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-on (621 mg, 4,78 mmol) u delovima na -78 °C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na -78 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem H2O (20 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x30 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc 10: 1). Time je dobijeno 1,1 g (67%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 360 (M+1).
Korak 2: 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5-sulfininska kiselina
[2420] U mešani rastvor 5-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-ola (1,1 g, 3,06 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 2,7 ml, 6,73 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Reakcioni rastvor je mešan 30 minuta na -78 °C. Zatim je uveden SO2(g) mehurom u reakcioni rastvor na -50 °C na 20 minuta. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana direktno pod vakuumom. Time je dobijeno 1,5 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 422 (M-1).
Korak 3: 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5- sulfonil hlorid
[2421] U mešani rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il) tiazol-5-sulfininske kiseline (1,5 g, sirovo) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je NCS (610 mg, 4,59 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 0 °C. U reakcioni rastvor dodat je NH3u THF (0,5 M, 50 ml) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 0 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 7:1). Time je dobijeno 685 mg (51% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 437 (M-1).
[2422] Koraci 4-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 203 iz jedinjenja 487. MS-ESI: 552 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-etiltiofen-2-sulfonimidamid
[2423] Koraci 1-2 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 485 u jedinjenje 487 kao što je prikazano u šemi 98 da bi se dobilo jedinjenje 407A iz jedinjenja 405.
Korak 3: 3-etiltiofen-2-sulfonamid i 4-etiltiofen-2-sulfonamid
[2424] U smešu 3-etiltiofen-2-sulfonil hlorid i 4-etiltiofen-2-sulfonil hlorida iz poslednjeg koraka u DCM (200 ml) uveden je NH3u mehuru na 0 °C na 15 minuta. Rastvor je opran sa slanim rastvorom (2x100 ml), osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa silika-gela pomoću EtOAc/PE (1:20). Time je dobijeno 5,0 g (29%) 408A i 5,1 g (30%) 408, oba kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 190 (M-1).
[2425] Koraci 4-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 190A iz jedinjenja 408A. MS-ESI: 305 (M+1).
Korak 1: 1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazol-2-il)propan -2-ol
[2426] U mešani rastvor 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)tiazola (3,0 g, 9,7 mmol) u THF (100 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 250 ml sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 4,0 ml, 9,7 mmol) kap po kap na -78 °C u kupatilu sa tečnim azotom/EtOH. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78 °C. U smešu je dodat 1-((tercbutildimetilsilil)oksi)propan-2-on (1,83 g, 9,7 mmol) na -78 °C 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml H2O (100 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 3x200 ml DCM i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1: 10). Time je dobijeno 2,5 g (62%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 418 (M+1).
[2427] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 485 u Intermedijer 203 kao što je prikazano u šemi 98 da bi se dobio Intermedijer 204 iz jedinjenja 490. MS-ESI: 610 (M+1).
Korak 8: (S) i (R)-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-hidroksipropan-2-il)-4-(((tercbutildimetilsilil)oksi) metil)tiazol-5-sulfonamid
[2428] Proizvod iz gore navedenog koraka (493, 2,4 g) razdvojen je preparativnom hiralnom HPLC uz sledeće uslove: CHIRALPAK AD-H SFC, 5*25 cm, 5 µm; mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: MeOH (2 mM NH3); brzina protoka: 200 ml/min; gradijent: 50% B; UV 220 nm; Rti: 4,3 min (493A); Rt2: 6,9 min (493B); Time je dobijeno 1,1 g 493A (99% ee) i 1,0 g 493B (99% ee). MS-ESI: 495 (M-1)
Tabela 46. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 493 u Intermedijer 204 kao što je prikazano u šemi 99 korišćenjem 493A i 493B.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-etiltiazol-5-sulfonimidamid Korak 1: 2-etiltiazol-5-sulfonamid
[2429] U mešani rastvor 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (1,0 g, 4,8 mmol) u etilen glikolu (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je NH2NH2·H2O (1,2 g, 24 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 150 °C pod azotom. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. U gore navedenu smešu dodat je KOH (544 mg, 9,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana još 1,5 sat na 150°C.
Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću DCM/MeOH (15:1). Time je dobijeno 430 mg (46%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 191 (M-1).
[2430] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 205 iz jedinjenja 496. MS-ESI: 306 (M+1).
(6R)-N'-(terc-butildifenilsilil)-6-((terc-butildifenilsilil)oksi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1,2-dihidropirazol-5-on
[2431] U tikvicu sa četiri grla od 5 l, koja sadrži rastvor metil (E)-3-metoksiakrilata (2000 g, 17,2 mol) u MeOH (2,0 l), dodat je hidrazin hidrat (921 g, 18,4 mol) kap po kap na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena smeša je mešana 90 minuta na 60°C pod azotom. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (1467 g, 68% wt, prinos 69%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 85 (M+1).
Korak 2: 2-acetil-1,2-dihidropirazol-5-on
[2432] U tikvicu sa četiri grla od 10 l, koja sadrži rastvor 1,2-dihidropirazol-5-ona (1467 g, 68% wt, 11,9 mol) u piridinu (6,0 l), dodat je Ac2O (1214 g, 11,9 mol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena smeša je mešana 1,5 sat na 95 °C pod azotom. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je napravljen u kašu sa MeOH (1x3000 ml). Dobijena smeša je filtrirana, filter kolač je ispran sa MeOH (1x500 ml). Filterski kolač je osušen pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (1630 g, 78%wt, 85%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 127 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 1H).
Korak 3: (R)-2-acetil-1-(oksiran-2-ilmetil)-1,2-dihidropirazol-5-on
[2433] U tikvicu sa četiri grla od 10 l, koja sadrži rastvor 2-acetil-1,2-dihidropirazol-5-ona (400 g, 78%wt, 3,17 mol) i R-glicidola (246 g, 3,33 mol) u THF (4,0 l), U mešani rastvor je dodat PPh3(915 g, 3,49 mol). U gore navedenu smešu je dodat TMAD (705 g, 3488 mmol) u delovima na 0°C. Dobijena smeša je mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa 1x4,0 l vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x1,0 l). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (1 l), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je napravljen u kašu u PE/EtOAc (10:1) (16 l) 4 sata. Dobijena smeša je filtrirana. Filterski kolač je opran sa PE/EtOAc (10:1) (1x1000 ml). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (470 g, 84%wt, 87%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 183 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 5.1, 4.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H).
Korak 4: (R)-2-acetil-1-(3-hloro-2-hidroksipropil)-1,2-dihidropirazol-5-on
[2434] U tikvicu sa tri grla od 10 l stavljen je rastvor (R)-2-acetil-1-(oksiran-2-ilmetil)-1,2-dihidropirazol-5-ona (500 g, 84% wt, 2,74 mol) u THF (2,5 l), u mešani rastvor su dodati AcOH (494 g, 8233 mmol) kap po kap i LiCl (186 g, 4391 mmol) u delovima na 0°C pod azotom. Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakcija je ugašena vodom na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x3,0 l). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa 2x3,0 l zas. NaHCO3i 5,0 l slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (552 g, 82%wt, prinos 90%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 219 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.81- 3.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
Korak 5: (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-ol
[2435] U tikvicu sa tri grla od 10 l stavljen je rastvor (R)-2-acetil-1-(3-hloro-2-hidroksipropil)-1,2-dihidropirazol-5-ona (500 g, 82% wt, 2,29 mol) u DMF (5,0 l), u mešani rastvor je dodat K2CO3(948 g, 6,86 mol) pod azotom. Dobijena smeša je mešana 16 sati na 135°C pod azotom i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran pomoću DCM/MeOH (20:1), čime je dobijeno 152 g (prinos 58%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 141 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 1H).
Korak 6: (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il acetat
[2436] U mešani rastvor (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-ola (55,0 g, 392 mmol) u MeCN (825 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 2l sa tri grla pod azotom, dodati su piridin (93,1 g, 1,18 mol) i DMAP (4,79 g, 39,2 mmol). Zatim je usledilo dodavanje acetil hlorida (43,1 g, 549 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Dobijena smeša je koncentrovana direktno. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 58 g (81%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 183 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.24 (dd, J= 12.1, 1.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
Korak 7: (R)-6-acetoksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sumporna kiselina
[2437] U mešani rastvor (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il acetata (58,0 g, 318 mmol) u DCM (120 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 2l sa tri grla pod azotom, dodata je hlorosulfonska kiselina (81,3 g, 700 mmol) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazao da je konverzija završena. Reakciona smeša je korišćena direktno u sledećem koraku. MS-ESI: 263 (M+1).
Korak 8: (R)-3-(hlorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il acetat
[2438] U mešani rastvor (R)-6-acetoksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonske kiseline u DCM (sirovo iz koraka 7) u tikvici sa okruglim dnom od 2l sa tri grla pod azotom, dodat je piridin (55,1 g, 696 mmol) kap po kap na 0°C. Ovome je dodat PCl5(144 g, 696 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1 l vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x300 ml EtOAc. Dobijena smeša je isprana sa 2 x500 ml NaHCO3i 1 x500 ml H2O. Dobijena smeša je oprana sa 1x500 ml NaCl (vodenog rastvora). Smeša je osušena preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 76 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 281/283 (M+1).
Korak 9: (R)-6-hidroksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonamid
[2439] U mešani rastvor NH3u THF (1 M, 730 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 3 l, dodat je (R)-3-(hlorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il acetat (73,0 g, 260 mmol) u delovima. Tikvica je zatim napunjena sa NH3(balonom). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 40 °C u uljnom kupatilu. Nakon što je reakcija završena, čvrste supstance su odfiltrirane. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je razblažen sa NH3(7 M u MeOH, 730 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. LC je pokazao da je reakcija završena. Rastvor MeOH je koncentrovan pod smanjenim pritiskom do konačne zapremine od oko 100 ml. Et2O (360 ml) je dodat u dobijeni rastvor i održavan je mešanjem 30 minuta. Smeša je filtrirana, a filterski kolač opran sa Et2O (100 ml). Bela čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom. Time je dobijeno 37 g (53% za 3 koraka) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 220 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H).
Korak 10: (R)-N-(terc-butildifenilsilil)-6-((terc-butildifenilsilil)oksi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b] -[1,3]oksazin-3-sulfonamid
[2440] U mešani rastvor (R)-6-hidroksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3] oksazin-3-sulfonamida (500 mg, 2,28 mmol) u DMF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodati su DBU (2,08 g, 13,7 mmol) i TBDPSCl (5,02 g, 18,2 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim razblažen sa 30 ml of H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 530 mg (33,3%) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance. MS-ESI: 696 (M+1).
Korak 11: (6R)-N'-(terc-butildifenilsilil)-6-((terc-butildifenilsilil)oksi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo [5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid
[2441] U mešani rastvor PPh3Cl2(759 mg, 2,28 mmol) u DCE (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je DIEA (492 mg, 3,81 mmol) na 0 °C.
Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor (R)-N-(tercbutildifenilsilil)-6-((terc-butildifenilsilil)oksi)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonamida (530 mg, 0,76 mmol) u CHCl3(10 ml) dodat na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Zatim je NH3(g) uveden mehurom u reakcionu smešu na 15 minuta na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 400 mg (75,6%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 695 (M+1).
(6R)-N'-(terc-bulildimetilsilil)-6-metoksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid
Korak 1: (R)-6-metoksi-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin
[2442] U mešani rastvor (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-ola (40 g, 285 mmol) u DMF (400 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1 l sa četiri grla, dodat je NaH (60% uljne disperzije, 13,7 g, 342 mmol) u delovima na 0°C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. U gore navedenu smešu dodat je MeI (48,7 g, 343 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa AcOH (3,66 g, 57,1 mmol) na 0°C i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (1:2), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (34,6 g, 79%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 155 (M+1).
[2443] Koraci 2-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 505 u jedinjenje 508 kao što je prikazano u šemi 101 da bi se dobilo jedinjenje 513 iz jedinjenja 510. MS-ESI: 232 (M-1).
[2444] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 207 iz jedinjenja 513. MS-ESI: 347 (M+1).
terc-butil ((6R)-3-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil)karbamat
[2445] Koraci 1-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 499 u jedinjenje 504 kao što je prikazano u šemi 101 da bi se dobilo jedinjenje 517 iz jedinjenja 499. MS-ESI: 141 (M+1).
Korak 6: (S)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il metansulfonat
[2446] U mešani rastvor (S)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-ola (40 g, 285 mmol) u piridinu (280 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 500 ml sa tri grla pod azotom, dodat je MsCl (39 g, 343 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je razblažen sa 500 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x300 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (3x200 ml) i slanim rastvorom (1x100 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (57 g, 92%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 219 (M+1).
Korak 7: (R)-6-azido-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin
[2447] U mešani rastvor (S)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il metansulfonata (46 g, 211 mmol) u DMF (313 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1 l sa tri grla pod azotom, dodat je NaN3(21 g, 316 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 6 sati na 80°C. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Ovo je korišćeno direktno u sledećem koraku. MS-ESI: 166 (M+1).
Korak 8: (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-amin
[2448] U mešani rastvor (R)-6-azido-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazina u DMF iz poslednjeg koraka, dodato je MeOH (313 ml), nakon čega je dodat Pd/C (10% wt., 10 g) pod azotom. Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi 5 sati pod atmosferom vodonika, koristeći balon sa vodonikom. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Smeša je filtrirana kroz jastučić Celita i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio rastvarač niske tačke ključanja. Time je dobijeno naslovno jedinjenje u DMF rastvoru koji je korišćen direktno u sledećem koraku. MS-ESI: 140 (M+1).
Korak 9: terc-butil (R)-(6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamat
[2449] U mešani rastvor (R)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-amina u DMF iz poslednjeg koraka, dodat je MeOH (313 ml), nakon čega su dodati TEA (50 g, 496 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (79 g, 364 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa 500 ml vode.
Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x300 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (2x600 ml) i slanim rastvorom (1x600 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (45,9 g, 91%, za 3 koraka) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 240 (M+1).
Korak 10: terc-butil (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamat
[2450] U mešani rastvor terc-butil (R)-(6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamata (140 g, 585 mmol) u MeCN (2,1 l) u tikvici sa okruglim dnom od 3 l sa tri grla pod azotom, dodat je NBS (115 g, 644 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena sa 2000 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 800 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (1x800 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (167 g, 90%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 318/320 (M+1).
Korak 11: terc-butil (R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil)karbamat
[2451] U mešani rastvor terc-butil(R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamata (170 g, 534 mmol) u DMF (1,19 l) u tikvici sa okruglim dnom od 3 l sa tri grla pod azotom, dodat je natrijum hidrid (60% uljne disperzije, 26 g, 650 mmol) u delovima na 0°C. Smeša je mešana 1 sat na 0°C. Zatim je dodat MeI (379 g, 2,67 mol), a smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 2 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x800 ml), a kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (3x500 ml) i slanim rastvorom (1x800 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran pomoću PE/EtOAc (8:1), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (153 g, 86%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 332/334 (M+1).
Korak 12: terc-butil(R)-(3-(benziltio)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil) karbamat
[2452] U mešani rastvor terc-butil(R)-(3-bromo-6,7-dihidro-5H-pirazolo-[5,1-b][1,3] oksazin-6-il)(metil) karbamata (130 g, 391 mmol) u THF (1,3 l) u tikvici sa okruglim dnom od 3 l sa tri grla pod azotom, dodat je n-BuLi (188 ml, 470 mmol, 2,5 mol/l) kap po kap na -78°C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na -78°C. U gore navedenu smešu je dodat bis(fenilmetil) disulfid (145 g, 587 mmol) u THF (300 ml) kap po kap na -78°C. Dobijena smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem zas. NH4Cl (vod.) (500 ml) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (1x800 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, eluiran pomoću PE/EtOAc (6:1), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (106 g, 72%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 376 (M+1).
Korak 13: terc-butil (R)-(3-(hlorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil) karbamat
[2453] U mešani rastvor terc-butil (R)-(3-(benziltio)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)- (metil) karbamata (110 g, 293 mmol) u AcOH (3,67 L)/H2O (1,83 L) u tikvici sa okruglim dnom od 10 l sa tri grla pod azotom dodat je NCS (155 g, 1,17 mol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom/ledom na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ekstrahovana sa MTBE (3 x 1 l). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (2x1,0 l), NaHCO3(2x1,0 l) i slanim rastvorom (1x1 l), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (80 g, sirovo) kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 374 (M+Na).
Korak 14: terc-butil (R)-metil(3-sulfamoil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamat
[2454] U tikvicu sa okruglim dnom od 2 l sa tri grla pod azotom, u kojoj se nalazio rastvor terc-butil (R)-(3-(hlorosulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil)karbamata (80 g, 227 mmol), NH3u THF (1 M, 800 ml, 800 mmol), uveden je (balonom). Dobijena smeša je mešana preko noći na 60°C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i ekstrahovana sa MTBE (3x800 ml), a kombinovani organski slojevi su oprani sa H2O (3x500 ml) i slanim rastvorom (1x800 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Istaložena čvrsta supstanca je napravljena u kašu sa MTBE (1x100 ml). Time je dobijeno naslovno jedinjenje (36 g, za 2 koraka) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 333 (M+1).
[2455] Koraci 15-16 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 208 iz jedinjenja 526. MS-ESI: 446 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-sulfonimidamid
Korak 1: metil 6-sulfamoilpikolinat
[2456] U mešani rastvor 6-bromopiridin-2-sulfonamida (5,0 g, 21 mmol) u MeOH (200 ml) u reaktoru sa rezervoarom pod pritiskom od 100 ml, dodati su Pd(dppf)Cl2(1,5 g, 2,1 mmol), Pd(PPh3)4(2,4 g, 2,1 mmol) i TEA (10,7 g, 105 mmol) pod azotom. Reaktor sa rezervoarom pod pritiskom je evakuisan i ponovo napunjen tri puta ugljen monoksidom. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C pod atmosferom ugljen monoksida (10 atm). Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (1:2). Time je dobijeno 1,8 g (39%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 215 (M-1).
Korak 2: 6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-sulfonamid
[2457] U mešani rastvor metil 6-sulfamoilpiridin-2-karboksilata (1,8 g, 8,3 mmol) u THF (180 ml) pod azotom dodat je MeMgBr (3 M u THF, 28 ml, 83 mmol) kap po kap na 0 °C. Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakcija je ugašena dodavanjem 50 ml vode, a zatim je zakiseljena do pH 6 sa konc. HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x200 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (3x100 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (5:1). Time je dobijeno naslovno jedinjenje 0,90 g (50%) kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 215 (M-1).
[2458] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 442 u Intermedijer 195 kao što je prikazano u šemi 91 da bi se dobio Intermedijer 209 iz jedinjenja 530. MS-ESI: 330 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-etil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: metil 1-etil-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat
[2459] U mešani rastvor metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (300 mg, 1,75 mmol) u DMF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodati su K2CO3(485 mg, 3,5 mmol) i bromoetan (382 mg, 3,5 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 30°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4x20 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 305 mg (87%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 200 (M+1).
[2460] Koraci 2-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 445 u Intermedijer 196 kao što je prikazano u šemi 92 da bi se dobio Intermedijer 210 iz jedinjenja 532. MS-ESI: 433 (M+1).
terc-butil (S)-(amino(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
Korak 1: 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol
[2461] U mešani rastvor 1H-pirazola (10 g, 146,9 mmol) u suvom THF (400 ml) pod azotom dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 6,17 g, 154 mmol) u delovima na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. U gore navedenu smešu dodat je SEMCl (26,5 ml, 150 mmol) kap po kap na 0 °C i reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x400 ml), a kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (400 ml) i slanim rastvorom (400 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa 5~50% EtOAc u heksanu. Time je dobijeno 23,5 g (81%) naslovnog jedinjenja kao bistro ulje. MS-ESI: 199 (M+1).
Korak 2: (S)-1-((2-(Trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfinamid
[2462] U rastvor 1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazola (7,5 g, 37,8 mmol) u suvom THF (200 ml) pod azotom dodat je n-BuLi u heksanu (2,5 M, 16 ml, 40 mmol) kap po kap na -78 °C i reakciona smeša je mešana 2 sata na -78 °C. U gore navedeni rastvor je kanuliran rastvor Mts-S,R,R-Aux (15 g, 39,7 mmol) u suvom THF (200 ml) održavan na -78 °C. Smeša je mešana 3 sata na -78 °C. U gore navedenu smešu dodat je KHMDS u THF (1 M, 75,6 ml, 75,6 mmol) kap po kap na -78 °C. Reakcija je zagrejana na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena sa mravljom kiselinom u THF (1 M, 113 ml, 113 mmol) kap po kap na 0 °C. Smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u DCM i opran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/heksanom (10%~100%). Time je dobijeno 5,6 g (57%, 99%ee Chiralpak AD, heksan/EtOH 70:30 0,1% DEA) naslovnog jedinjenja kao bež voskasta čvrsta supstanca. MS-ESI: 262 (M+1).
Korak 3: terc-butil (S)-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)sulfinil)karbamat
[2463] U rastvor (S)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-sulfinamida (5,5 g, 21 mmol) u suvom THF (200 ml) pod azotom dodat je t-BuOLi u THF (1 M, 43,1 ml, 43,1 mmol) kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 20 minuta na 0 °C. U gore navedenu smešu dodat je Boc2O (4.59 g, 21 mmol) u delovima i reakcija je mešana 2 sata na 0 °C. Reakcija je ugašena sa mravljom kiselinom u THF (1 M, 44 ml, 44 mmol) na 0 °C. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa 5~50% EtOAc u heksanu. Time je dobijeno 6,0 g (79%, 99%ee iz Chiralpak IG, heksan/EtOH 70:30 0,1% DEA) naslovnog jedinjenja kao bezbojno ulje. MS-ESI: 362 (M+1)
Korak 4: terc-butil (S)-(amino(okso)(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2464] U rastvor terc-butil (S)-((1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)sulfinil)karbamata (5,75 g, 15,9 mmol) u suvom DME (100 ml) dodat je TCCA (1,85 g, 7,95 mmol) u delovima na 0 °C. Smeša je mešana 1 sat na 0 °C. Ovaj reakcioni rastvor je kanuliran u tikvicu koja sadrži NH3(7 M u MeOH, 22,7 ml, 160 mmol) na 0 °C i smeša je mešana 4 sata na istoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, filtrirana kroz čep silikagela opran sa EtOAc i koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa 10~70% EtOAc u heksanu. Time je dobijeno 3,0 g (50%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 377 (M+1).
Korak 5: terc-butil (S)-(amino(okso)(1H-pirazol-5-il)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2465] U rastvor terc-butil (S)-(amino(okso)(1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-5-il)-λ<6>- sulfaniliden)karbamat (2.8 g, 7.44 mmol) u EtOH (50 ml) dodat je aq. HCl (3 M, 24.8 ml, 74,4 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena na 0 °C i ugašena sa zas. NaHCO3Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml) i organski slojevi su kombinovani. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa 0-20% MeOH u DCM. Time je dobijeno 755 mg (41%, 97,5%ee iz Chiralpak IG, heksan/EtOH 85:15 0,1% DEA) naslovnog jedinjenja kao bela pena. MS-ESI: 247 (M+1).
Korak 6: terc-butil (S)-(amino(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2466] U rastvor terc-butil (S)-(amino(okso)(1H-pirazol-5-il)-λ<6>-sulfaniliden)karbamata (45 mg, 0,18 mmol) u suvom THF (2 ml) pod azotom dodat je t-BuOK u THF (1 M, 384 uL, 0,38 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. U gore navedenu smešu dodat je CH2FI (14 uL, 0,20 mmol). Smeša je mešana preko vikenda. Reakcija je ugašena sa mravljom kiselinom u THF (1 M, 385 uL) i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa 0-25% MeOH u DCM. Time je dobijeno 27 mg (54%, 98%ee iz Chiralpak IG, heksan/EtOH 80:20 0,1% DEA) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 279 (M+1).
[2467] Šeme za Intermedijere aminopiridina: Šeme 107-115 ilustruju pripremu Intermedijera aminopiridina.
2-(difluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 2-(difluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2468] U mešani rastvor 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitrila (20 g, 185 mmol) u DCE (400 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 1l pod azotom, dodati su 1,1-difluoropropan-2-on (17,4 g, 185 mmol) i BF3·Et2O (47% wt., 25 g, 370 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na 80°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 ml vode. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa K2CO3(zas.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 1,71 g (5,0%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 185 (M+1).
3-etil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2469] Korak 1 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 544 u Intermedijer 212 kao što je prikazano u šemi 107 da bi se dobilo jedinjenje 546 iz jedinjenja 545. MS-ESI: 217 (M+1).
Korak 2: 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2470] U mešani rastvor 2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (950 mg, 4,4 mmol) u MeCN (20 ml) dodat je NBS (1,56 g, 8,8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml zas. Na2S2O3(vod.). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom.
Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/5). Time je dobijeno 1,8 g (83%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 295, 297 (M+1).
Korak 3: 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-vinil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2471] U mešani rastvor 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (1,0 mg, 3,4 mmol) u dioksanu (100 ml) i vodi (10 ml) dodati su Cs2CO3(2,2 g, 6,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (1,0 g, 6,8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(250 mg, 0,34 mmol) pod azotom. Dobijena smeša je mešana preko noći na 90°C pod azotom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 100 ml vode. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/1). Time je dobijeno 1,0 g (73%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 243 (M+1).
Korak 4: 3-etil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2472] U mešani rastvor 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3-vinil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 2,06 mmol) u MeOH (50 ml) dodat je Pd/C (10%wt., 50 mg) pod azotom u delovima. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/1). Time je dobijeno 400 mg (80%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 245 (M+1).
2-(1-fluorociklopropil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2473] Koraci 1-3 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 545 u Intermedijer 548 kao što je prikazano u šemi 108 da bi se dobio Intermedijer 214 iz jedinjenja 549. MS-ESI: 207 (M+1).
3-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-ciklopropil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2474] U mešani rastvor 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (1,0 g, 3,4 mmol) u toluenu (20 ml) i vodi (2,0 ml) dodati su ciklopropilboronska kiselina (1,2 g, 13,6 mmol) i Na2CO3(1,1 g, 10,2 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. U gore navedeni rastvor je dodat Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0,03 mmol) i Ruphos (20 mg, 0,03 mmol) pod azotom. Smeša je mešana preko noći na 90 °C pod azotom; LCMS je pokazao da je polazni materijal potrošen. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EA (6:1). Time je dobijeno 600 mg (69%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 257 (M+1).
Tabela 47. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 547 u Intermedijer 215 kao što je prikazano u šemi 110 iz odgovarajućih polaznih materijala.
3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin i 3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-metilheksandiamid
[2475] U mešani rastvor 3-metiladipinske kiseline (10 g, 62,4 mmol) u DCM (300 ml) dodat je SOCl2(100 ml, 841 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C pod azotom. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 11 g (sirovo) 3-metilheksandioil dihlorida kao smeđe ulje i rastvoreno je u THF (50 ml). Ovaj rastvor je označen kao „A“. U mešani rastvor NH3u THF (0,5 M, 300 ml) dodat je rastvor A (50 ml, pripremljen gore) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 9,72 g (98%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 159 (M+1).
Korak 2: 3-metilheksandinitril
[2476] U mešani rastvor 3-metilheksandiamida (10 g, 63,2 mmol) u MeCN (200 ml) dodat je POCl3(48.5 g, 316 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfate i koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 3,58 g (46%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. MS-ESI: 121 (M-1).
Korak 3: Smeša 2-amino-5-metilciklopent-1-en-1-karbonitrila i 2-amino-4-metilciklopent-1-en-1-karbonitrila
[2477] U mešani rastvor 3-metilheksandinitrila (3 g, 24,6 mmol) u THF (100 ml) dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 2,95 g, 74 mmol) u delovima na 0 °C pod azotom. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 50 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x200 ml EtOAc, i kombinovani organski slojevi su i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 1,65 g (sirove) smeše (1:1) naslovnog jedinjenja kao smeđežuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 121 (M-1) za oba.
[2478] Korak 4 je koristio slične procedure za konvertovanje jedinjenja 544 u Intermedijer 212 kao što je prikazano u šemi 107 da bi se dobio Intermedijer 218A i 218B iz jedinjenja 555A i 555B. MS-ESI: 231 (M+1) za oba.
2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2479] U mešani rastvor acetona (34,8 g, 6,0 mol) u toluenu (50 ml) dodati su 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitril (10,8 g, 100 mmol) i ZnCl2(1,5 g, 110 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100°C pod azotom. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 2,2 g (14,9%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 149 (M+1).
Korak 2: 3-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2480] U mešani rastvor 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (2,2 g, 14,8 mmol) u MeCN (30 ml) dodat je NBS (3,17 g, 18 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zas. Na2SO3(vod., 5,0 ml), zatim razblažen sa vodom (50 ml), ekstrahovana sa DCM (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 1,3 g (39%) naslovnog jedinjenja u vidu tamno smeđe čvrste supstance. MS-ESI: 227/229 (M+1).
Korak 3: 2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2481] U mešani rastvor 3-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (100 mg, 0,44 mmol) u DMF (2,0 ml)/NMP (2,0 ml) u zatvorenoj epruveti pod azotom, dodati su trimetil-(trifluorometil)silan (170 mg, 1,3 mmol), CuI (168 mg, 0,88 mmol) i KF (51,2 mg, 0,88 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću EtOAc/PE (1:1) i dalje prečišćen preparativnom TLC. Time je dobijeno 3,0 mg (3,0%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 217 (M+1).
8-amino-1,5,6,7-tetrahidrodiciklopenta[b,e]piridin-3(2H)-on
Korak 1: 2,2,2-trihloroetil (3-hidroksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat
[2482] U mešani rastvor HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 40 ml) dodat je 2,2,2-trihloroetil (3-((tercbutil- dimetilsilil)oksi)-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (4,3 g, 9,0 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 2,45 g (75%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 365/367/369 (M+1).
Korak 2: 2,2,2-trihloroetil (3-okso-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat
[2483] U mešani rastvor 2,2,2-trihloroetil (3-hidroksi-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il) karbamata (643 mg, 1,76 mmol) u DCM (25 ml) dodat je MnO2(764 mg, 8,79 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 630 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 363/365/367 (M+1).
3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2484] U mešani rastvor 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,69 mmol) u dioksanu (15 ml) u zatvorenoj epruveti od 40 ml pod azotom, dodati su 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (1,06 g, 8,47 mmol), K2CO3(706 mg, 5,08 mmol) i Pd(dtbpf)Cl2(221 mg, 0,034 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na 85°C. Reakcija je ugašena sa H2O (15 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc i organski slojevi su kombinovani. Organski sloj je sakupljen i osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (2/1). Time je dobijeno 200 mg (51%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 231 (M+1).
2,2,2-trihloroetil(2-(trifluorometil)-6,7-dihvdro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat
Korak 1: 2,2,2-trihloroetil (2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat
[2485] U mešani rastvor 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 2,48 mmol) u THF (30 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodata je DIEA (639 mg, 4,96 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je usledilo dodavanje 2,2,2-trihloroetil hloroformata (1,05 g, 4,96 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je ugašen sa H2O (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE(1:1). Time je dobijeno 633 mg (68%) naslovnog jedinjenja u vidu smeđe-žute čvrste supstance. MS-ESI: 376/378/380 (M+1).
Tabela 48. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 354 u Intermedijer 222 kao što je prikazano u šemi 115 iz odgovarajućih polaznih materijala.
[2486] Šeme za intermedijere sulfonimidamida i aminopiridina: Šeme 116-122 ilustruju pripremu intermedijera sulfonimidamida i aminopiridina.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-oktametil-4,7-dioksa-3,8-disiladekan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(tiazol-2-il)etan-1-ol
[2487] U mešani rastvor 2-bromotiazola (10,0 g, 61,3 mmol) u THF (120 ml) pod azotom dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 36,8 ml, 92,0 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan na -78 °C 20 minuta, zatim je u gore navedeni rastvor dodat 2-((tercbutildimetilsilil)oksi)acetaldehid (16,0 g, 92,0 mmol) u THF (10 ml) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na -50 °C. Reakcija je ugašena sa vodom (50 ml). Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF pod vakuumom. Vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:9). Time je dobijeno 8,1 g (51,0%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 260 (M+1).
Korak 2: 2-(2,2,3,3,8,8,9,9-oktametil-4,7-dioksa-3,8-disiladekan-5-il)tiazol
[2488] U mešani rastvor 2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(tiazol-2-il)etan-1-ola (8,0 g, 30,9 mmol) u THF (150 ml) pod azotom dodat je NaH (60%wt, 3,09 g, 77,3 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na 0 °C. Zatim je u gore navedeni rastvor dodat TBSCl (18,6 g, 124 mmol) u THF (15 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom (100 ml), a dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF pod vakuumom. Vodena faza je ekstrahovana pomoću EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (4:96). Time je dobijeno 8 g (69,3%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 374 (M+1).
[2489] Koraci 3-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 485 u Intermedijer 203 kao što je prikazano u šemi 98 da bi se dobio Intermedijer 233 iz jedinjenja 561. MS-ESI: 566 (M+1).
5-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-N,N-dimetiltiazol-2-karboksamid
Korak 1: tiazol-2-karbonil hlorid
[2490] U mešani rastvor tiazol-2-karboksilne kiseline (2,0 g, 15,5 mmol) u DCM (100 ml) dodat je DMF (0,095 ml, 1,24 mmol), nakon čega je dodat oksalil hlorid (5,91 g, 46,5 mmol) kap po kap na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 2,4 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: N,N-dimetiltiazol-2-karboksamid
[2491] U mešani rastvor dimetilamina (2 M u THF, 38,8 ml, 77,5 mmol) dodat je tiazol-2-karbonil hlorid (2,30 g, sirov iz poslednjeg koraka) u THF (60 ml) kap po kap na 0 °C.
Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 2,18 g (90% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 157 (M+1).
[2492] Koraci 3-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 485 u Intermedijer 203 kao što je prikazano u šemi 98 da bi se dobio Intermedijer 234 iz jedinjenja 567. MS-ESI: 349 (M+1).
terc-butil (amino(1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-il)(okso)-16-sulfaniliden)karbamat
Korak 1: 1-etil-4-fluoro-1H-pirazol
[2493] U mešani rastvor 4-fluoro-1H-pirazola (1,72 g, 20,0 mmol) u DMF (15 ml) pod azotom, dodati su Cs2CO3(13,0 g, 40,0 mmol) i etil jodid (9,36 g, 60,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 2,0 g (87,7%) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 115 (M+1).
Korak 2: 1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfinamid
[2494] U mešani rastvor 1-etil-4-fluoro-1H-pirazola (1,5 g, 13,2 mmol) u THF (50 ml) pod azotom dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 7,92 ml, 19,8 mmol) kap po kap uz mešanje na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1,5 sat na -78 °C, zatim je u gore navedeni rastvor dodat (2S,3aS,8aR)-3-tosil-3,3a,8,8a-tetrahidroindeno[1,2-d][1,2,3]oksatiazol 2-oksid (4,82 g, 13,8 mmol) u THF (15 ml) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na -78 °C. U gore navedenu smešu dodat je KHMDS (1 M u THF, 26,3 ml, 26,3 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -78 °C. Rastvor je polako zagrejan na sobnu temperaturu i mešan je još 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa MeOH (50 ml) i koncentrovana pod vakuumom. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (1:1). Time je dobijeno 790 mg (ee vrednost = 0) (33,8%) naslovnog jedinjenja kao narandžasta čvrsta supstanca. MS-ESI: 178 (M+1). Regiohemija jedinjenja 572 potvrđena je pomoću NOESY spektroskopije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.35-4.16 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2, Hz, 3H). NOESY: NH2Signal na 6,91 (s, 2H) pokazuje korelacije sa CH2grupom N-Etila na 4.35-4.16 (m, 2H) i CH31,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).).
Korak 3: terc-butil ((1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-il)sulfinil)karbamat
[2495] U mešani rastvor 1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfinamida (696 mg, 3,93 mmol) u THF (25 ml) pod azotom dodat je t-BuOLi (1 M u THF, 7,86 ml, 7,86 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 1 sat na 0 °C. U gore navedenu smešu dodat je di-terc-butil dikarbonat (3,42 g, 15,7 mmol) u THF (10 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 3 sata na 0 °C, a zatim je ugašena sa MeOH (10 ml) i koncentrovan pod vakuumom.
Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (5:1). Time je dobijeno 717 mg (65,8%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 278 (M+1).
Korak 4: terc-butil (amino(1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-il)(okso)-16-sulfaniliden)karbamat
[2496] U mešani rastvor terc-butil ((1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-5-il)sulfinil)karbamata (717 mg, 2,59 mmol) u ACN (25 ml) uveden je NH3(g) mehurom na 0 °C na 10 minuta. Zatim je u gore navedeni rastvor dodat NCS (3,45 g, 25,9 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na 35 °C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ugašena vodom (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa PE/EtOAc (3:2). Proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona XSelect CSH Prep C18OBD, 19*250 mm, 5 µm mobilna faza A: Voda (0,1%FA), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 30% B do 53% B za 7 min; 254/210 nm. Time je dobijeno 163 mg (21,6%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 293 (M+1).
3,5-dimetil-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amin
Korak 1: 1,1,1,7,7,7-heksafluoroheptan-2,4,6-trion
[2497] U mešanu smešu LiH (1,51 g, 189 mmol) u DME (100 ml) pod azotom, dodati su etil 2,2,2-trifluoroacetat (26,9 g, 189 mmol) i aceton (5,0 g, 86,2 mmol) kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je mešana 16 sati na 80°C pod azotom. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a 50 ml rastvarača DME je ispareno pod vakuumom. Ostatak je ugašen sa H2SO4(15%wt. u vodi, 50 ml) kap po kap na 0°C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCMm (3x50 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u toluenu (50 ml) i zagrejan do refluksa sa Dean-Starkovom aparaturom 4 sata. Nakon što je sva voda razdvojena, dobijena smeša je ohlađena i isparena pod vakuumom, čime je dobijeno naslovno jedinjenje (26 g, sirovo) kao crvena čvrsta supstanca. MS-ESI: 249 (M-1)
Korak 2: 2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amin
[2498] U mešanu smešu 1,1,1,7,7,7-heksafluoroheptan-2,4,6-triona (14,7 g sirovo iz poslednjeg koraka) u EtOH (300 ml), dodat je NH4OAc (36,3 g, 471 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. DDobijena smeša je zagrejana do refluksa uz mešanje 16 sati pod azotom. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija je ugašena sa vodom (50 ml) i koncentrovana da bi se uklonio EtOH pod vakuumom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (10: 1), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (9,63 g, 85,9% u dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 229 (M-1)
Korak 3: 3,5-dibromo-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amin
[2499] U mešani rastvor 2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina (4,80 g, 20,9 mmol) u ACN (150 ml) pod azotom dodat je NBS (18,7 g, 105 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 16 sati na 60 °C. Reakcija je ugašena sa zas. vod. Na2S2O3(50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (20: 1), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (5,69 g, 70,2%) kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 385/387/389 (M-1).
Korak 4: 3,5-dimetil-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amin
[2500] U mešanu smešu 3,5-dibromo-2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-amina (5,50 g, 14,2 mmol) u dioksanu (125 ml) i H2O (12,5 ml) u zatvorenoj epruveti pod azotom, dodati su 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan (50% wt. u THF, 17,9 g, 71,0 mmol), Pd(dppf)Cl2(1,04 g, 1,42 mmol) i Cs2CO3(13,9 g, 42,6 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je mešana 16 sati na 90 °C. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je razblažena sa zas. vod. NaCl (100 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela pomoću PE/EtOAc (10: 1), čime je dobijeno naslovno jedinjenje (3,35 g, 91,3%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 259 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: N,N-dibenzil-4-fluoro-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2501] U mešani rastvor N,N-dibenzil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (4,0 g, 11,6 mmol) u DMF (120 ml) dodati su fenilboronska kiselina (4,24 g, 34,8 mmol), piridin (2,75 g, 34,7 mmol) i Cu2O (1,66 g, 44,6 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 70 °C pod vazduhom. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijeni rastvor je razblažen sa 250 ml vode i ekstrahovan sa 4x150 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:15). Time je dobijeno 3,31 g (67,8%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI: 422 (M+1).
[2502] Koraci 2-5 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 458A u Intermedijer 197 kao što je prikazano u šemi 93 da bi se dobio Intermedijer 237 iz jedinjenja 578. MS-ESI: 355 (M+1).
3-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2503] U mešani rastvor 3-bromo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,78 mmol) u dioksanu (10 ml) i H2O (1,0 ml) pod azotom dodati su (4-fluorofenil)boronska kiselina (498 mg, 3,56 mmol), K3PO4(1132 mg, 5,34 mmol) i Pd(dtbpf)Cl2(116 mg, 0,178 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 h na 100°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 10 ml vode i ekstrahovan sa 3x10 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:2). Time je dobijeno 230 mg (43,5%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 297 (M+1)
Tabela 60 Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 355 u Intermedijer 238 kao što je prikazano u šemi 121 iz odgovarajućih reagenasa.
3-fenil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2504] U mešani rastvor 2-aminociklopent-1-en-1-karbonitrila (20 g, 185 mmol) u DCE (400 ml) pod azotom dodat je 2-fenilacetaldehid (44,4 g, 370 mmol) i BF3·Et2O (47% wt., 25 g, 370 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 110 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni rastvor je razblažen sa 500 ml vode i ekstrahovan sa 3x500 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 250 mg (0,64%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 211 (M+1).
Tabela 61. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 451 u Intermedijer 197 kao što je prikazano u šemi 93.
Tabela 62 Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 45 u Intermedijer 161 kao što je prikazano u šemi 82, iz Intermedijera 45 i (S)-(+)-mandelove kiseline.
Tabela 63 Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 354 u Intermedijer 222 kao što je prikazano u šemi 115 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
Korak 1: N-(terc-butil)-5-hlorotiofen-2-sulfonamid
[2505] U mešani rastvor tBuNH2(20,2 g, 276 mmol) u DCM (180 ml) pod azotom dodat je TEA (42,0 g, 415 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje 5-hlorotiofen-2-sulfonil hlorida (10,0 g, 46,3 mmol) u DCM (20 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 35 °C. Reakcija je ugašena sa vodom/ledom (200 ml) i ekstrahovana sa DCM (2x200 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:10). Time je dobijeno 11,0 g (93,9%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 252/254 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
Korak 2: N-(terc-butil)-5-hloro-3-fluorotiofen-2-sulfonamid
[2506] U mešani rastvor N-(terc-butil)-5-hlorotiofen-2-sulfonamida (11,0 g, 43,5 mmol) u THF (200 ml) pod azotom, dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 52,4 ml, 131 mmol) kap po kap na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan na -78°C 1 sat. U gore navedeni rastvor je dodat NFSI (41,6 g, 131 mmol) u THF (100 ml) kap po kap na -78°C. Dobijeni rastvor je polako zagrejan do sobne temperature, i mešan na sobnoj temperaturi još 1 sat. Reakciona smeša je zatim ugašena sa vodom/ledom (250 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3x300 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:20). Time je dobijeno 6,2 g (43,3%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 270/272 (M-1).
Korak 3: N-(terc-butil)-5-hloro-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2507] U mešani rastvor N-(terc-butil)-5-hloro-3-fluorotiofen-2-sulfonamida (6,2 g, 22,8 mmol) u THF (200 ml) pod azotom dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 91,2 ml, 228 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 50 minuta na -78 °C. Ovome je dodat aceton (53,0 g, 913 mmol) kap po kap uz mešanje na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan dodatnih 1,5 sati na -60 °C. Reakcija je zatim ugašena sa vodom/ledom (200 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x300 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:5). Time je dobijeno 4,4 g (65,4%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 328/330 (M-1).
Korak 4: N-(terc-butil)-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2508] U mešani rastvor N-(terc-butil)-5-hloro-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (4,3 g, 13,1 mmol) u MeOH (80 ml) pod azotom dodat je Pd/C (10% wt, 470 mg) u delovima na sobnoj temperaturi. Tikvica je evakuisana i ponovo napunjena tri puta vodonikom. Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 3,88 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 294 (M-1).
Korak 5: 3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2509] U mešani rastvor N-(terc-butil)-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (3,88 g, 13,1 mmol) u DCM (78 ml) pod azotom dodat je BCl3(1 M u DCM, 39 ml, 39 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena vodom/ledom (80 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (2:3). Time je dobijeno 1,9 g (60,7% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 238 (M-1).
Korak 6: N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamid
[2510] U mešani rastvor 3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonamida (1,89 g, 7,91 mmol) u THF (40 ml) pod azotom dodat je NaH (60% wt., 630 mg, 15,9 mmol) u delovima na 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje TBSCl (2,39 g, 15,9 mmol) u THF (5 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom(ledom (50 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 ml).
Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa etil EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 2,1 g (75,2%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 352 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
Korak 7: N'-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-4-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid
[2511] U mešani rastvor PPh3Cl2(1,41 g, 4,24 mmol) u CHCl3(15 ml) pod azotom dodata je DIEA (1,83 g, 14,1 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na 0 °C. U gore navedeni rastvor je dodat N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamid (1,0 g, 2,83 mmol) u CHCl3(10 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. NH3(g) je mehurom uveden u reakcioni rastvor na 10 minuta na 0 °C. Zatim je rastvor mešan dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane, a filtrat je razblažen sa vodom (20 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3x20 ml). Organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 800 mg (80,1%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 351 (M-1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: 2-(difluorometil)tiazol
[2512] U mešani rastvor tiazol-2-karbaldehida (10 g, 88,5 mmol) u DCM (150 ml) pod atmosferom azota dodat je DAST (28,6 g, 178 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijena smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa 100 ml vode/leda na 0 °C. Smeša je neutralisana do pH=8 sa zas. NaHCO3(vod.). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2x100 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom ispod 5°C. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (5,8 g, 48,5%) kao žuto ulje koje je korišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dt, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 54.8 Hz, 1H).
Korak 2: litijum 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfinat
[2513] U mešani rastvor 2-(difluorometil)tiazola (5,8 g, 43,0 mmol) u THF (50 ml) pod azotom dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 21,0 ml, 52,5 mmol) kap po kap na -78 °C.
Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na -78 °C. U gore navedeni rastvor uveden je SO2mehurom na -78 °C na 5 minuta. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 16,5 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao tamnožuta čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI: 198 (M-1).
Korak 3: 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamid
[2514] U mešani rastvor litijum 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfinata (16,5 g, sirov iz poslednjeg koraka) u ACN (50 ml) dodat je NCS (17,1 g, 128 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je u gore navedeno uveden NH3u mehuru na 0 °C na 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 2,87 g (15,2% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 213 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
Korak 4: N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamid
[2515] U mešani rastvor 2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamida (2,87 g, 13,4 mmol) u THF (50 ml) pod azotom dodat je NaH (60%wt, 2,05 g, 51,2 mmol) u delovima na 0 °C, nakon čega je usledilo dodavanje TBSCl (4,59 g, 30,6 mmol) u THF (5 ml) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena reakcija je ugašena sa 50 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2x50 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa etil EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 2,48 g (56,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 327 (M-1).
Korak 5: N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonimidamid
[2516] U mešani rastvor PPh3Cl2(2,43 g, 7,31 mmol) u CHCl3(30 ml) pod azotom dodata je DIEA (2,40 g, 18,6 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na 0 °C. U gore navedeni rastvor je dodat N-(terc-butildimetilsilil)-2-(difluorometil)tiazol-5-sulfonamid (1,20 g, 3,66 mmol) u CHCl3(5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 0 °C. NH3(g) je uveden mehurom u reakcioni rastvor na 15 minuta na 0 °C. Zatim je rastvor mešan još 2 sata na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane, a filtrat je razblažen sa vodom (20 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3x20 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 670 mg (56,0%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 328 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid Korak 1: 4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol
[2517] U mešani rastvor 4-fluoro-1H-pirazola (5,00 g, 58,1 mmol) u 3,4-dihidro-2H-piranu (9,77 g, 116 mmol) pod azotom, dodata je katalitička količina TFA (260 mg, 2,32 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100 °C. Reakcija je zatim ugašena sa 200 mg NaH (60%wt.) na 0 °C. Dobijeni rastvor je razblažena sa vodom (100 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 12,0 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetlo smeđeg ulja. MS-ESI: 171 (M+1).
Korak 2: litijum 4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinat
[2518] U mešani rastvor 4-fluoro-1-(oksan-2-il)pirazola (12,0 g, sirov iz poslednjeg koraka) u THF (250 ml) dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 20,0 ml, 50 mmol) kap po kap na -78 °C. Dobijeni rastvor je mešan 40 minuta na -78 °C. U gore navedeni rastvor uveden je SO2(g) mehurom na -78 °C na 5 minuta. Zatim je temperatura zagrejana na sobnu temperaturu. Dobijeni rastvor je mešan dodatno 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 28,0 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu svetložute polučvrste supstance. MS-ESI: 233 (M-1).
Korak 3: N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfonamid
[2519] U rastvor litijum 4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfinata (28,0 g, sirov iz poslednjeg koraka) u ACN (200 ml) dodat je NCS (19,9 g, 149 mmol) u ACN (50 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. U gore navedenu reakcionu smešu dodat je terc-BuNH2 (49,8 g, 683 mmol) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i razblažena sa 200 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x150 ml EtOAc, a organski slojevi su kombinovani. Ostatak nakon isparavanja je prečišćen preparativnom TLC sa EtOAc/PE (1:4). Time je dobijeno 13,3 g (75,0% u tri koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 304 (M-1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.983.86 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 3H), 1.31 (s, 9H).
Korak 4: N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamid
[2520] U rastvor N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-sulfonamida (13,3 g, 43,6 mmol) u MeOH (220 ml) dodat je HCl (konc., 20 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 9,7 g (sirovog) naslovnog jedinjenja u vidu čvrste supstance zeleno-žute boje. MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 5: 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2521] U rastvor N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (9,70 g, 43,8 mmol) u THF (200 ml) dodat je DBU (33,4 g, 219 mmol) na -20 °C. Dobijeni rastvor je mešan 5 minuta na -20 °C. Zatim je 2-bromo-1,1-difluoroeten uveden mehurom u ovu reakcionu smešu na -20 °C na 10 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na -20 °C. Dobijena smeša je koncentrovana i razređena sa 150 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC sa EtOAc /PE (1:2). Time je dobijeno 8,5 g (53,7% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 364/366 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.58 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H). NOESY: Ar-H Signal na 8,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H) je korelirao sa CH2grupom na 4,58 (t, J = 12,1 Hz, 2H).
[2522] Time je takođe dobijeno 2,0 g (13,4%) nusproizvoda (E)-1-(2-bromo-1-fluorovinil)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (599BP") kao žuta čvrsta supstanca, koja se eluirala nakon 599". MS-ESI: 344/346 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.00 (br s, 1H), 1.36 (s, 9H).
Korak 6: N-(terc-butil)-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2523] U mešani rastvor 1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-N-terc-butil-4-fluoropirazol-3-sulfonamida (8,0 g, 22,0 mmol) u EtOH (250 ml) u reaktoru pod pritiskom od nerđajućeg čelika pod azotom dodati su Pd/C (10%wt., 3.50 g) i AcOH (0,5 ml). Smeša je mešana na 100°C 16 sati pod vodonikom (10 atm), filtrirana preko jastučića Celita i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EA/PE 1:1), čime je dobijeno 5,0 g naslovnog jedinjenja (79,7%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 286 (M+1).
Korak 7: 1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2524] N-terc-butil-1-(1,1-difluoroetil)-4-fluoropirazol-3-sulfonamid (5,0 g, 17,5 mmol) dodat je HCl (konc.50 ml) u delovima uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 3,90 g (97,3%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 230 (M+1).
[2525] Koraci 8-9 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 588" u Intermedijer 253 kao što je prikazano u šemi 123 da bi se dobio Intermedijer 255 iz jedinjenja 601". MS-ESI: 343 (M+1).
Tabela 63A. Intermedijeri u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem sličnih procedura za konvertovanje jedinjenja 355" u Intermedijer 238 kao što je prikazano u šemi 121 iz odgovarajućih polaznih materijala.
3-(3,4-difluorofenil)-4-izocijanato-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin
[2526] U rastvor 3-(3,4-difluorofenil)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (200 mg, 0,637 mmol) u THF (4 ml) pod azotom dodat je TEA (129 mg, 1,28 mmol) i BTC (151 mg, 0,508 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 70 °C. Time je
dobijeno naslovno jedinjenje u smeđem rastvoru koji je korišćen direktno za sledeći korak.
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-nonametil-4,8-dioksa-3,9-disilaundekan-6-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: dietil 2-(tiazol-2-il)malonat
[2527] U mešani rastvor etil 2-(tiazol-2-il)acetata (2,0 g, 11,7 mmol) u THF (20 ml) pod azotom dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 1,0 g, 25,0 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0 °C. Zatim je dietil karbonat (23,0 g, 195 mmol) dodat kap po kap u gore navedeni rastvor. Dobijeni rastvor je mešan 8 sati na 65°C. Dobijeni rastvor je ugašen sa 30 ml vode i ekstrahovan sa 3x50 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1/2). Time je dobijeno 2,44 g (85,8%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 242 (M-1).
Korak 2: Dietil 2-metil-2-(tiazol-2-il)malonat
[2528] U mešani rastvor dietil 2-(tiazol-2-il)malonata (2,0 g, 8,22 mmol) u THF (30 ml) dodat je DBU (2,50 g, 16,4 mmol) na 0 °C. Zatim je MeI (4,67 g, 32,9 mmol) dodat kap po kap u gore navedeni rastvor. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa 20 ml vode/leda i potom ekstrahovana sa 3x50 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC sa EtOAc/PE (1/2). Time je dobijeno 1,3 g (61,5%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 258 (M+1).
Korak 3: 2-metil-2-(tiazol-2-il)propan-1,3-diol
[2529] U mešani rastvor dietil 2-metil-2-(tiazol-2-il)malonata (1,0 g, 3,89 mmol) u THF (30 ml) dodat je DIBAL-H (1 M u heksanu, 7,82 ml, 7,82 mmol) kap po kap na 0 °C 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena sa 10 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone sa reverznom fazom sa ACN/vodom (15/75). Time je dobijeno 290 mg (43,1%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 174 (M+1).
Korak 4: 2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-nonametil-4,8-dioksa-3,9-disilaundekan-6-il)tiazol
[2530] U mešani rastvor 2-metil-2-(tiazol-2-il)propan-1,3-diola (72,0 mg, 0,416 mmol) u THF (10 ml) pod azotom, dodat je NaH (60% wt., 66,6 mg, 1,66 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na 0°C. Zatim je TBSCl (190 mg, 1,25 mmol) dodat u gore navedeni rastvor na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi.
Reakcija je ugašena sa 10 ml vode/leda i ekstrahovana sa 3x30 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani. Time je dobijeno 300 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložuto sirovo ulje. MS-ESI: 402 (M+1).
[2531] Koraci 5-8 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 485" u Intermedijer 203 kao što je prikazano u šemi 98 da bi se dobio Intermedijer 258 iz jedinjenja 607". MS-ESI: 594 (M+1)
N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(1-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-metilpropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: etil 2-metil-2-(tiazol-2-il)propanoat
[2532] U mešani rastvor etil 2-(tiazol-2-il)acetata (2,50 g, 14,6 mmol) u THF (30 ml) pod azotom, dodat je NaH (60% wt., 1,75 g, 43,8 mmol) u delovima na 0°C, nakon čega je usledilo dodavanje metil jodida (20,7 g, 146 mmol) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena sa vodom/ledom (30 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (2x30 ml), osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (10:1). Time je dobijeno 1,4 g (48,2%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 200 (M+1).
Korak 2: 2-metil-2-(tiazol-2-il)propan-1-ol
[2533] U mešani rastvor etil 2-metil-2-(tiazol-2-il)propanoata (1,30 g, 6,53 mmol) u THF (50 ml) dodat je NaBH4(1,44 g, 39,1 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom/ledom (15 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 600 mg (58,5%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 158 (M+1).
[2534] Koraci 3-7 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 606" u Intermedijer 258 kao što je prikazano u šemi 127 da bi se dobio Intermedijer 259 iz jedinjenja 613". MS-ESI: 464 (M+1).
2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-jodo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2535] U mešani rastvor 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (2,50 g, 16,9 mmol) u TFA (100 ml) na 0 °C dodat je NIS (7,61 g, 33,8 mmol) u delovima na 0 °C.
Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i zatim razblažen sa 250 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x300 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (9:1). Time je dobijeno 1,70 g (36,7%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 275 (M+1)
Korak 2: 2-metil-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2536] U mešani rastvor 3-jodo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (500 mg, 1,82 mmol) u DMF (10 ml) u zatvorenoj epruveti pod azotom dodat je (1,10-fenantrolin)(trifluorometil)bakar(I) (2,27 g, 7,28 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 80°C. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona: XBridge Prep RP18 OBD Kolona, 30*150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 21% B do 35% B za 10 min; 254 nm; Rt: 9,27 min. Time je dobijeno 140 mg (35,5%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 217 (M+1)
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-ciklopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: N-(terc-butil)-1-ciklopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2537] U mešani rastvor N-(terc-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamida (3,0 g, 13,6 mmol) u DMF (100 ml) dodati su ciklopropilboronska kiselina (3,51 g, 40,8 mmol) i Cu2O (1,93 g, 13,6 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. U gore navedenu smešu dodan je piridin (3,22 g, 40,8 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 70 °C pod vazduhom. Dobijeni rastvor je filtriran, a filterski kolač je opran sa EtOAc (50 ml). Smeša od ispiranja i filtrata je razblažena sa vodom (100 ml), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (3x100 ml). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:6). To je rezultiralo naslovnim jedinjenjem (1,4 g, 39,5%) u vidu žute čvrste supstance MS-ESI: 262 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.09-0.96 (m, 4H). Ar-H aSignal na 8,14 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ima korelacije sa CH2grupom ciklopropila na 1.09-0.96 (m, 4H) i CH 3,86-3,76 (m, 1H) u NOESY spektrometriji.
Korak 2: 1-ciklopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2538] U HCl (30 ml, konc.) dodat je N-(terc-butil)-1-ciklopropil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonamid (1,40 g, 5,36 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (1,1 g, sirovo) kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 206 (M+1).
[2539] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 588" u Intermedijer 253 kao što je prikazano u šemi 123 da bi se dobio Intermedijer 260 iz jedinjenja 619". MS-ESI: 319 (M+1).
N'-(tert-butil-dimetilsilil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfonimidamid
Korak 1: litijum 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfinat
[2540] U mešani rastvor 2-(trifluorometil)tiazola (500 mg, 3,27 mmol) u THF (10 ml) pod azotom dodat je n-BuLi (2,5 M u heksanu, 3,3 ml, 8,17 mmol) kap po kap na -78 °C.
Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na -78 °C. U gore navedeni rastvor uveden je SO2(g) mehurom na -78 °C na 5 minuta. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 1,5 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI: 216 (M-1).
Korak 2: 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfonamid
[2541] U mešani rastvor litijum 2-(trifluorometil)tiazol-5-sulfinata (1,5 g, sirov iz poslednjeg koraka) u ACN (10 ml) dodat je NCS (4,38 g, 32,7 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je u gore navedeno uveden NH3(g) u mehuru na 0 °C na 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi.
Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (200 ml) i ispran sa vodom (2x50 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno 160 g (21,1% u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 231 (M-1).
[2542]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 5.32 (s, 2H).
[2543] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 593" u Intermedijer 254 kao što je prikazano u šemi 124 da bi se dobio Intermedijer 261 iz jedinjenja 623". MS-ESI: 346 (M+1).
N'-(terc-butildimetilsilil)-4-fluoro-1-((R)-2-hidroksipropil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid Korak 1: (R)-N-(terc-butil)-4-fluoro-1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2544] U mešani rastvor N-(tert-butil)-4-fluoro-1H-pirazol-5-sulfonamida (1,0 g, 4,52 mmol) u DMF (20 mL) pod azotom dodati su K2CO3(1,87 g, 13,56 mmol) i (R)-2-metiloksiran (524 mg, 9,04 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 100 °C. Reakcija je zaustavljena dodatkom 25 ml vode i ekstrahovana sa EtOAc (3x30 mL). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:3). Time je dobijeno 820 mg (65,0%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 280 (M+1).
Korak 2: (R)-4-fluoro-1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2545] U mešanu koncentrovanu HCl (10 mL) dodat je (R)-N-(tert-butil)-4-fluoro-1-(2-hidroksipropil)-1H-pirazol-3-sulfonamid (820 mg, 2,94 mmol) u porcijama na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone sa silicijum-dioksidom koristeći EtOAc (100%). Time je dobijeno 600 mg (91,5%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 224 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 3H), 1.07 (d, J = 5.8 Hz, 3H). Ar-H Signal na 7,98 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ima korelacije sa CH2grupom na 4,09-3,90 (m, 3H) u NOESY spektrometriji.
[2546] Koraci 3-4 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 588" u Intermedijer 253 kao što je prikazano u šemi 123 da bi se dobio Intermedijer 262 iz jedinjenja 626". MS-ESI: 337 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.07-3.89 (m, 3H), 1.10-1.02 (m, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
N'-(terc-butildimetilsilil)-1-ciklopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
Korak 1: 1-ciklopropil-3-nitro-1H-pirazol
[2547] U mešani rastvor 3-nitro-1H-pirazola (20,0 g, 177 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (30,4 g, 353 mmol) u DCE (500 ml) dodat je 2,2'-bipiridin (27,6 g, 177 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. U gore navedeni rastvor dodati su Na2CO3(18,8 g, 177 mmol) i Cu(OAc)2(32,1 g, 177 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 70 °C pod vazduhom. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, a zatim je filtrirana. Filterski kolač je opran sa EtOAc (100 ml). Filtrat i ispiranje su kombinovani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa vodom (500 ml), ekstrahovan sa EtOAc (3x500 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:10). To je rezultiralo naslovnim jedinjenjem (12,0 g, 44,3%) u vidu žutog ulja<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H). CH grupa ciklopropana na 3,96 (tt, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H) ima korelacije sa Ar-H na 8,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H) u NOESY spektrometriji.
Korak 2: 1-ciklopropil-1H-pirazol-3-amin
[2548] U mešani rastvor 1-ciklopropil-3-nitro-1H-pirazola (12,0 g, 78,4 mmol) u MeOH (50 ml) dodat je Pd/C (10% wt., 120 mg) u delovima na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi pod vodonikom sa balonom vodonika, zatim filtrirana preko jastučića Celita i koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (8,68 g, 90%) kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 124 (M+1).
Korak 3: 1-ciklopropil-1H-pirazol-3-sulfonil hlorid
[2549] U mešani rastvor 1-ciklopropil-1H-pirazol-3-amina (1,0 g, 8,13 mmol) u ACN (10 ml) pod azotom dodat je HBF4(40%wt. u vodi, 2.68 g, 12.2 mmol) kap po kap na 0 °C. U gore navedeni rastvor je dodat terc-butil nitrit (1,26 g, 12,2 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na 0 °C. a ovaj rastvor je označen kao rastvor A. U mešani rastvor CuCl (2,41 g, 24,4 mmol) u ACN (5 ml) uveden je SO2(g) mehurom na 10 minuta na 0 °C, a ovaj rastvor je označen kao rastvor B. U rastvor B je dodat rastvor A kap po kap uz mešanje na 0°C 5 minuta. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na 0°C, a zatim ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom/ledom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM (2x30 ml). Organski slojevi su kombinovani i oprani sa slanim rastvorom (30 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno naslovno jedinjenje (1,5 g, sirovo) kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4: 1-ciklopropil-1H-pirazol-3-sulfonamid
[2550] U mešani DCM (25 ml) uveden je NH3(g) mehurom na 15 minuta na 0°C, a zatim je usledilo dodavanje 1-ciklopropil-1H-pirazol-3-sulfonil hlorida (1,50 g, sirovo iz poslednjeg koraka) u DCM (10 ml) kap po kap na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Time je dobijeno naslovno jedinjenje (250 mg, 16,4% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 186 (M-1).
[2551] Koraci 5-6 su koristili slične procedure za konvertovanje jedinjenja 588" u Intermedijer 253 kao što je prikazano u šemi 123 da bi se dobio Intermedijer 263 iz jedinjenja 631". MS-ESI: 301 (M+1).
2,3-bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
Korak 1: 3-jodo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2552] U mešani rastvor 2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (2,0 g, 9,89 mmol) u TFA (20 ml) pod azotom dodat je NIS (3,34 g, 14,8 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa 50 ml vode, a zatim ekstrahovan sa 3x80 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfate i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (9:1). Time je dobijeno 2 g (61,6%) naslovnog jedinjenja kao smeđa čvrsta supstanca. MS-ESI: 329 (M+1).
Korak 2: 2,3-bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amin
[2553] U mešani rastvor 3-jodo-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (450 mg, 1,37 mmol) u DMF (5 ml) u zatvorenoj epruveti pod azotom dodat je (1,10-fenantrolin) (trifluorometil)bakar(I) (1,72 g, 5,48 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 45°C. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 30*150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 20% B do 35% B za 10 min; UV 254 nm; RT: 9,14 min. Time je dobijeno 150 mg (40,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 271 (M+1).
(2,3-bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat
[2554] U mešani rastvor 2,3-bis(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-amina (125 mg, 0,46 mmol) u THF (15 ml) pod azotom dodat je NaH (60%wt., 56 mg, 1,39 mmol) u delovima na 0 °C. Ovome je dodat DMAP (28 mg, 0,23 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na 35 °C. U gore navedeni rastvor je dodat 2,2,2-trihloroetil karbonohloridat (1,96 g, 9,25 mmol) kap po kap uz mešanje na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 3 dana na 35 °C. Reakcija je zatim ugašena sa 30 ml vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x40 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfate i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:9). Time je dobijeno 13 mg (6,2%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 445/447/449 (M+1).
Primer 1 (jedinjenje 165)
[2555]
N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid (šema 1)
Primeri 2 i 3 (jedinjenje 165a i 165b)
[2556]
Primeri 2 i 3 (stereohemija arbitrarno dodeljena)
(R)- i (S)-N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[2557]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksi- propan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[2558] U tikvicu sa okruglim dnom sa tri grla od 50 ml, koja je očišćena i održavana inertnom atmosferom azota, stavljen je N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-tiazol-2-sulfonoimidamid (206 mg, 0,61 mmol) u THF (10 ml). U gore navedeni rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 73,6 mg, 1,84 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvor fenil (5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamata (194 mg, 0,61 mmol) u THF (10 ml) dodat u gore navedeni rastvor. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5x20 ml EtOAc.
Organskie faze su kombinovane i koncentrovane. Time je dobijeno 360 g sirovog naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 558(M+1).
Korak 2: N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2- sulfonimidamid
[2559] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid (360 mg, sirovo) u THF (5 ml) i HF piridin (0,10 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (30% do 60% gradijent za 7 min); detektor, 254/210 nm. Time je dobijeno 70 mg primera 1 kao prljavobela čvrsta supstanca. MS-ESI: 444 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Korak 3: Hiralna razdvajanja
[2560] Proizvod (100 mg, primer 1) je razdvojen pod sledećim uslovima: Kolona:
CHIRALPAK ID, 2*25 cm (5 µm); mobilna faza A: HPLC stepen čistoće Hex (0,1% FA), faza B: HPLC stepen čistoće EtOH; brzina protoka: 20 ml/min; gradijent: 15% B do 15% B za 18 min; 220/254 nm; Rt1: 9,555 min; Rt2: 14,358 min. Time je dobijeno 24,6 mg (97,9%ee, 49,2%) Primera 2 (brzo eluirajućeg) kao bela čvrsta supstanca i 22,8 mg (98,9%ee, 45,6%) Primera 3 kao bela čvrsta supstanca. Apsolutna stereohemija nije potvrđena.
[2561] Primer 2: MS-ESI: 444 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[2562] Primer 3: MS-ESI: 444 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Tabela 15. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 1 i šemi 1 iz odgovarajućih polaznih materijala.
N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 1A)
[2564]
Korak 1: terc-butil (N-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[2565] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je terc-butil (amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ6-sulfaniliden)karbamat (327 mg, 1,02 mmol) u THF (10 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 122 mg, 3,05 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat rastvor fenil N-[5-fluoro-2,4-bis(propan-2-il)piridin-3-il]karbamata (322 mg, 1,02 mmol) u THF (10 ml). Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 3 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 500 mg sirovog naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 544 (M+1).
Korak 2: N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5- sulfonimidamid
[2566] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je terc-butil (N-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat (500 mg, sirovo) u HCl (4M)/dioksanu (20 ml). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19*150 mm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3mM) i ACN (5% do 41% gradijent za 6 min); detektor, 254/210 nm. Time je dobijeno 90 mg primera 7 kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 444 (M+1).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.29-3.05 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.20-0.99 (m, 12H).
Tabela 16. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 7 i šemi 1A iz odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 9 (jedinjenje 159)
[2567]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema 2)
[2568]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2569] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (160 mg, 0,41 mmol) u THF (10 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 48,7 mg, 1,22 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (142 mg, 0,41 mmol) dodat u reakcioni rastvor. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje uz mešanje još 2 sata, dok je temperatura održavana na 40°C u uljanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5x20 ml EtOA, a kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću TLC sa DCM/MeOH = 10:1. Time je dobijeno 230 mg (95,4%) naslovnog jedinjenja kao svetložuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 595 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2570] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (230 mg, 0,39 mmol) u THF (8 ml). U gore navedeni rastvor dodat je HF-piridin (0,1 ml) kap po kap. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3·H2O) i ACN (gradijent od 10% do 54% za 6 minuta); detektor, UV, 210/254 nm. Time je dobijeno 102 mg (53,8%) primera 9 kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 481 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.52 (s, 5H), 6.75 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 6H).
Tabela 17. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Broj Struktura IUPAC naziv Tačna
Primer 28 (jedinjenje 118)
[2571]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksietil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 2A)
[2572]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2573] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (200 mg, 0,41 mmol) u THF (15 ml). U gore navedeni rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 32,8 mg, 0,82 mmol), a zatim je 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (142 mg, 0,41 mmol) dodat u reakcioni rastvor. Dobijeni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x15 ml EtOAc, i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 210 mg (75%) naslovnog jedinjenja kao žuto ulje. MS-ESI: 694 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksietil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2574] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (200 mg, 0,29 mmol) u HCl u dioksanu (10 ml, 4 M). Dobijeni rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM<NH>4HCO3) i ACN (gradijent od 4% do 28% za 5 minuta); detektor, UV 254/220 nm. Time je dobijeno 90 mg (67%) primera 28 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 466 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.90-4.70 (br s, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 8H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Tabela 18. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 28 i šemi 2A iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Tačna
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid (šema 2B)
[2576]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[2577] N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5- metiltiofen-2-sulfonoimidamid (250 mg, 0,72 mmol) u THF (10 ml). U gore navedeni rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 57,2 mg, 1,43 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (251 mg, 0,72 mmol) dodat u reakcioni rastvor. Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, još 16 sati na 30°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 270 mg (68,6%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 549 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[2578] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiofen-2-sulfonimidamid (270 mg, 0,49 mmol) u CH3OH (10 ml). U gore navedeni rastvor je dodat silikagel (5,0 g). Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (8:1). Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, Sunfire Prep C18 OBD, 10 µm, 19*250 mm; mobilna faza, voda (0,1% FA) i ACN (10% do 40% gradijent za 7 min); detektor, UV. Time je dobijeno 100 mg (46,78%) primera 34 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 435 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 4H), 1.44 (s, 6H).
Tabela 19. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 34 i šemi 2B iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Tačna
N'-((3-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 3)
[2580]
Korak 1: 2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2581] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonoimidamid (2,0 g, 5,96 mmol) u dioksanu (50 ml) i vod. HCl (10 ml, 12 M). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Time je dobijeno 2,0 g sirovog naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 222 (M+1).
Korak 2: N'-((3-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksi- propan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2582] U tikvicu sa okruglim dnom od 25 ml, stavljen je rastvor 2,2,2-trihloroetil (3-fluoro-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamata (66 mg, 0,18 mmol) u THF (2,0 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaH (60% wt. uljne disperzije, 14,4 mg, 0,36 mmol) na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat 2-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3-tiazol-5-sulfonimidamid (40 mg, 0,18 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 45°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 0,5 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, Sunfire Prep C18 OBD, 10 µm, 19*250 mm; mobilna faza, voda (0,05% FA) i ACN (5% do 30% gradijent za 7 min); detektor, UV. Time je dobijeno 5,4 mg (6,8%) primera 49 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 440 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.99-5.60 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 8H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.51 (s, 6H).
Tabela 20. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 49 i šemi 3 iz odgovarajućih polaznih materijala.
4-((dimetilamino)metil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-N-metilbenzensulfonimidamid (šema 3A)
[2584]
Korak 1: 4-((dimetilamino)metil)-N'-metilbenzensulfonimidamid
[2585] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je N-(terc-butildimetilsilil)-4-((dimetilamino)metil)-N'-metilbenzensulfonimidamid (600 mg, 1,76 mmol) u DCM (3,0 ml) na sobnoj temperaturi. U ovaj mešani rastvor dodata je TFA (3 ml, 40 mmol) kap po kap. Dobijena smeša je mešana 30 minuta i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (500 mg) je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove (kolona: XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM, NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 5% B do 45% B za 8 min; 254/210 nm; Rt: 6,13 min) čime je dobijeno naslovno jedinjenje (250 mg, 62,6%) kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 228 (M+1).
Korak 2: 4-((dimetilamino)metil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil) -N-metilbenzensulfonimidamid
[2586] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je 4-((dimetilamino)metil)-N'-metilbenzensulfonimidamid (180 mg, 0,79 mmol) u THF (10 ml) na 0°C. U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 63,2 mg, 1,58 mmol) u delovima na 0°C. Dobijena smeša je mešana 15 minuta na 0°C. U gore navedenu smešu je dodat 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (277 mg, 0,79 mmol) u THF (3 ml) kap po kap na 0°C. Dobijena smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem vode/leda (0,5 ml) na 0°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (300 mg) je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove (kolona: XBridge Prep OBD C1830x150mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN (5% do 50% gradijent za 7 min), brzina protoka: 60 ml/min; 254/210 nm UV detektor; Rt 6.37 min) čime je dobijen primer 51 kao bela čvrsta supstanca (80 mg, 23%). MS-ESI: 428(M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.00-1.80 (m, 4H).
Primer 52 (jedinjenje 162)
2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 4)
[2588]
Korak 1: terc-butil (2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]- piridin-8-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[2589] U tikvicu sa okruglim dnom od 1 l, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je rastvor terc-butil (amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ6-sulfaniliden)karbamata (12,8 g, 40 mmol) u THF (300 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje NaH (60% wt. uljne disperzije, 2,66 g, 66,4 mmol) u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 20 minuta na sobnoj temperaturi. Ovome je dodat rastvor N-(3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-karboksamida (7,5 g, 27 mmol) u DMF (50 ml) kap po kap uz mešanje na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena dodavanjem 10 ml H2O. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x300 ml EtOAc. Kombinovani organski sloj je opran sa 3x200 ml H2O, osušen preko bezvodnog natrijum-sulfata i koncentrovan. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 3,5 g (24,6%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 536 (M+1).
Korak 2: 2-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)- karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid
[2590] U tikvicu sa okruglim dnom od 500 ml, stavljen je rastvor terc-butil (2-(2-hidroksipropan-2-il)-N-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamata (3,5 g, 6,53 mmol) u dioksanu (210 ml). Nakon toga je usledilo dodavanje HCl (52,5 ml, 12 M) kap po kap uz mešanje na 0°C.
Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 7-8 sa Na2CO3(1,6 M). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 4x500 ml EtOAc. Kombinovana organska faza je osušena preko bezvodnog natrijum-sulfata i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (4% do 22% gradijent za 6 min); detektor, 220/254 nm UV. Time je dobijeno 2 g (71%) primera 52 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 436 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.83-2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 7H), 1.21-1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
Primer 53 (jedinjenje 104)
[2591]
4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-2-sulfonimidamid (šema 4A)
[2592]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksa- hidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-2-sulfonimidamid
[2593] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je N-(3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-karboksamid (150 mg, 0,43 mmol) u DMF (15 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60% wt. uljne disperzije, 56,1 mg, 1,29 mmol). Nakon toga je usledilo dodavanje rastvora N'-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metiltiazol-2-sulfonimidamida (120 mg, 0,43 mmol) u DMF (5,0 ml). Dobijeni rastvor je mešan 16 sati na 30°C u uljanom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 15 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x30 ml EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko bezvodnog natrijum-sulfata i koncentrovani. Time je dobijeno 180 mg (74,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 564 (M+1).
2: 4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-2-sulfonimidamid
[2594] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-4-(2-hidroksipropan-2-il)-5-metil-N'-((3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-2-sulfonimidamid (180 mg, 0,32 mmol) u THF (15 ml), a u mešani rastvor je dodat TBAF (250 mg, 0,96 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 5 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, SunFire Prep C18 OBD, 19*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (0,1% FA) i ACN (12% do 22% gradijent za 10 min); detektor, UV254 nm. Time je dobijeno 40 mg (27,87%) primera 53 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 450 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.91-3.04 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.58(s, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.20(d, J = 7.8Hz, 3H)
Tabela 21. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 53 i šemi 4A iz odgovarajućih polaznih materijala.
Konačni Tačna Br.
ciljni Struktura IUPAC naziv masa rim r
Primer 55 (jedinjenje 158)
[2595]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-
hidroksipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema 5)
[2596]
[2597] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, pročišćenu i održavanu pod inertnom atmosferom azota, stavljen je N-(1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)-1H-imidazol-1-karboksamid (246 mg, 0,92 mmol) u DMF (5 ml). U gore navedeni rastvor dodati su 5-(2-hidroksipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (200 mg, 0,92 mmol) i NaH (60% wt. uljne disperzije, 73,6 mg, 1,84 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ugašena sa 3 ml of H2O i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, X Bridge Prep C18 OBD, 19*150 mm, 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3.H2O) i ACN (5% do 38% gradijent za 6 min); detektor, UV 210/254 nm. Time je dobijeno 8,2 mg (2,14%) primera 55 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 419 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 8H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.48 (s, 6H).
Tabela 22. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 55 i šemi 5 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Primer 68 (jedinjenje 115)
[2598]
N'-((2-fluoro-3,5-diizopropilpiridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema 6)
[2599]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2-fluoro-3,5-diizopropilpiridin-4-il)karbamoil)-2-(2- hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2600] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je 2-fluoro-4-izocijanato-3,5-diizopropilpiridin (240 mg, 1,22 mmol) u THF (10 ml). U mešani rastvor su dodati NaH (60% wt. uljne disperzije, 59 mg, 2,45 mmol) i N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (410 mg, 1,22 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 25 °C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x20 ml EtOAc, a organski slojevi su kombinovani i osušeni i koncentrovani. Time je dobijeno 400 mg (59%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 558 (M+1).
Korak 2: N'-((2-fluoro-3,5-diizopropilpiridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5- sulfonimidamid
[2601] U tikvicu sa okruglim dnom od 100 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((2-fluoro-3,5-diizopropilpiridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (400 mg, 0,72 mmol) u THF (10 ml) i HF-piridin (31 mg, 1,08 mmol, 70% wt.). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5 µm; mobilna faza: voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (5% do 35% gradijent za 6 min); detektor, UV 220/254 nm. Time je dobijeno 200 mg (63%) primera 68 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 443 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.50-1.10 (m, 12H).
Primer 69 (jedinjenje 106)
[2602]
3-Fluoro-N'-((5-fluoro-2,4-diizopropilpiridin-3-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid (šema 7)
[2603]
[2604] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je 5-fluoro-3-izocijanato-2,4-diizopropilpiridin (120 mg, 0,50 mmol) u THF (15 ml). U mešani rastvor je dodat NaH (60%wt. uljne disperzije, 60,4 mg, 1,51 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamid (150 mg, sirovo). Dobijeni rastvor je ostavljen da reaguje, uz mešanje, dodatnih 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 20 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 5x30 ml EtOAc, a kombinovani ekstrakt je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona, XBridge Prep C18 OBD, 5 µm,19*150 mm ; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (5% do 50% gradijent za 6 min); detektor, UV (254/210 nm). Time je dobijeno 75 mg (32%) primera 69 kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 461 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.38-3.17 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Tabela 23. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 69 i šemi 7 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 24. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja gore opisanih racemskih primera. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Za smeše koje sadrže dva hiralna centra i ako se koriste dve kolone za razdvajanje četiri dijastereomera, pojedinačni izomeri se navode redosledom brže kolone 1/brže kolone 2; brže kolone 1/sporije kolone 2; sporije kolone 1/brže kolone 2; zatim sporije kolone 1/sporije kolone 2.
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCBr. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Br. Broj Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
# Količina NH3u ovom hiralnom hromatografskom rastvaraču i sličnim rastvaračima podešena je dodavanjem 2 M NH3u metanolu do željene koncentracije NH3. U ovom slučaju, rezultujuća koncentracija NH3u metanolu je 8 mM.
[2605] Analiza rendgenskom kristalografijom na pojedinačnom kristalu izvršena je na jedinjenju 162bb (primer 107, prikazan u tabeli 23 iznad). Na sl.1 prikazani su kuglasti i štapni modeli asimetrične jedinice koja sadrži dva kristalografski nezavisna molekula jedinjenja 162bb, sa izostavljenim atomima vodonika radi jasnoće. Tabela M ispod prikazuje frakcione atomske koordinate jedinjenja 162bb. Podaci o kristalnoj strukturi jedinjenja 162bb, dobijeni rendgenskom kristalografijom, pokazuju (R) konfiguraciju na oba stereocentra, sumporu i ugljeniku.
Tabela 25.
Frakcione atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>x10<3>) za primer 107. Ueqse definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJtenzora.
Frakcione atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>x10<3>) za primer 107. Ueqse definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJtenzora.
Frakcione atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>x10<3>) za primer 107. Ueqse definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJtenzora.
Frakcione atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>x10<3>) za primer 107. Ueqse definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJtenzora.
Frakcione atomske koordinate (x10<4>) i ekvivalentni parametri izotropnog pomeranja (Å<2>x10<3>) za primer 107. Ueqse definiše kao 1/3 traga ortogonalizovanog UIJtenzora.
Primer 233 (jedinjenje 652)
[2606]
N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema I)
Primeri 234 (jedinjenje 652b) i 235 (jedinjenje 652a):
[2607]
(R)- i (S)-N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5- (hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2608]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-N'-((3,3-dimetil -1,2,3,5,6, 7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2609] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil-1H -pirazol-3-sulfonimidamida (1,0 g, 2,2 mmol) u THF (50 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je t-BuOK (493 mg, 4,4 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na 0 °C. U gore navedenu smešu dodat je 2,2,2-trihloroetil (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7- heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (830 mg, 2,2 mmol) u THF (5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je zatim ugašen sa vodom (5 ml). Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (20:1). Time je dobijeno 400 mg (27%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 675 (M+1).
Korak 2: N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(hidroksimetil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2610] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-N'-((3,3- dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (400 mg, 0,59 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je HF-piridin (70% wt., 50 mg, 1,77 mmol) kap po kap na 0 °C. Reakcioni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD kolona 19x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 9% B do 36% B za 7 min; UV 254/210 nm; Rt: 7,13 min. Time je dobijeno 200 mg (75,6%) primera 233 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 447 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 6.70 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
Korak 3: Hiralna razdvajanja
[2611] Primer 233 (200 g) je razdvojen preparativnom hiralnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona: CHIRALPAK AS, 2*25 cm (5 µm); mobilna faza A: CO2, mobilna faza B: EtOH (2 mM NH3-MeOH); brzina protoka: 40 ml/min; gradijent: 20% B; 220 nm; RT1:4.54; RT2:6.29; zapremina injekcije: 2,5 ml; broj uzastopnih analiza: 10. Time je dobijeno 81 mg primera 234, praćeno sa 75 mg primera 235, oba kao bele čvrste supstance.
[2612] Primer 234: MS-ESI: 447 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 6.70 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
[2613] Primer 235: MS-ESI: 447 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 6.70 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
Primer 236 (jedinjenje 695)
[2614]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid (šema II)
[2615]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[2616] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamida (150 mg, 0,43 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 34,4 mg, 0,86 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (150 mg, 0,43 mmol) u THF (5 ml) dodat kap po kap na 0°C u smešu. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1,0 ml vode. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 230 mg (97,4%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 549 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid
[2617] U tikvicu sa okruglim dnom od 50 ml, stavljen je N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metiltiofen-2-sulfonimidamid (230 mg, 0,42 mmol) u THF (10 ml). U gore navedeni rastvor dodat je TBAF (110 mg, 0,42 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30x150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3) i ACN (20% to 60% za 7 min); 254/210 nm; RT: 6,13 min. Time je dobijeno 100 mg (55%) primera 236 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 435 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.56 (br, s, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.82-2.68 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)
Tabela 33. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 236 i šemi II iz odgovarajućih polaznih materijala.
Primer 250 (jedinjenje 665)
[2618]
N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-5-sulfonimidamid (šema III)
[2619]
Korak 1: 4-(bromometil)-N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il) karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2620] U mešani rastvor N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-4- (hidroksimetil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (800 mg, 1,68 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml sa tri grla pod azotom, dodat je fosfor-tribromid (676 mg, 2,52 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je polako uliven u vodu/led (20 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x100 ml etil acetata. Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum-sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 540 mg (60%) sirovog naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 542/544 (M+1).
Korak 2: N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2- hidroksipropan-2-il)-4-((metilamino)metil)tiazol-5-sulfonimidamid
[2621] U mešani rastvor 4-(bromometil)-N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin -8-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (500 mg, 0,92 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je metanamin u THF (2 M, 2,31 ml, 4,62 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 4 sata na 50°C. Reakcija je ugašena vodom (10 ml). Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata i organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa EtOAc/PE (1:1). Sirovi proizvod je dalje precišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD Kolona 19x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 10% B do 24% B za 7 min; 254/210 nm; Rt: 6,52 min. Time je dobijeno 200 mg (44%) primera 250 kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 493 (M+1).
Primer 251 (jedinjenje 693)
[2622]
N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema IV)
[2623]
Korak 1: terc-butil (N-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[2624] U mešani rastvor terc-butil (amino(2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamata (500 mg, 1,49 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 71,5 mg, 1,79 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (521 mg, 1,49 mmol) u THF (5 ml) dodat kap po kap u rastvor na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x50 ml etil acetata. Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum-sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Time je dobijeno 400 mg (50%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 536 (M+1).
Korak 2: N'-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2625] Mešani rastvor terc-butil (N-((1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(2-metoksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamata (300 mg, 0,56 mmol) u HCl/dioksanu (4 M, 20 ml) mešan je 15 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je precišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 Kolona 30*150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 10% B do 20% B za 9,5 min; 254/210 nm; Rt: 7,32. Time je dobijeno 130 mg (54%) primera 251 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 436 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.56 (s, 6H).
Primer 252 (jedinjenje 645)
[2626]
3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2-izopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid (šema V)
[2627]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2-izopropil-3-metil-6,7- dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid
[2628] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiofen-2-sulfonimidamida (300 mg, 0,85 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60%wt. disperzije u mineralnom ulju, 102 mg, 2,56 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 15 minuta na sobnoj temperaturi.2,2,2-trihloroetil (2-izopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]-piridin- 4-il)karbamat (310 mg, 0,85 mmol) u THF (5 ml) dodat je kap po kap u rastvor. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi i ugašen je sa vodom (2,0 ml). Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom, čime je dobijeno 580 mg naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela sirova čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI: 569 (M+1).
Korak 2: 3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2-izopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-4-il)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid
[2629] Sirovi proizvod (580 mg) N-(terc-butildimetilsilil)-3-fluoro-5-(2-hidroksipropan-2-il)-N'-((2-izopropil-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida je nanet na TLC i koristeći DCM/MeOH=10:1 za održavanje Rf = 0,3~0,6, zatim je proizvod ostavljen na TLC-u preko noći na sobnoj temperaturi. TBS grupa je uklonjena na TLC-u, čime je dobijen konačni proizvod koji je zatim eluiran sa TLC-a sa DCM/MeOH=10:1. Konačni proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Shield RP18 OBD kolona 19*250 mm, 10 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 22% B do 23% B za 15 min; UV 210/254 nm; Rt: 16,03 min. Time je dobijeno 130 mg (34%) primera 252 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 455 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (br, s, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Tabela 34. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
N'-((2-(hidroksimetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema VI)
[2631]
Korak 1: Natrijum 4-(3-(((terc-butildimetilsilil)amino)(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ6-sulfaniliden)ureido)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilat
[2632] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamida (270 mg, 0,76 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 91,2 mg, 2,28 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 5 minuta na sobnoj temperaturi. U gore navedeni rastvor je dodat etil 3-metil-4-(((2,2,2-trihloroetoksi)karbonil)amino)-6,7- dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilat (300 mg, 0,76 mmol) u THF (5 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijeni rastvor ugašen dodavanjem 2 ml vode. Dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Time je dobijeno 440 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS-ESI: 576 (M+1).
Korak 2: 4-(3-(amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)ureido)-3-metil- 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilna kiselina
[2633] U mešani rastvor natrijum 4-(3-(((terc-butildimetilsilil)amino)(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il) (okso)-λ<6>-sulfaniliden)ureido)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilata (440 mg, sirovo) u dioksanu (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je konc. HCl (2 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 174 mg (52%, u dva koraka) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 440 (M+1).
Korak 3: N'-((2-(hidroksimetil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2- hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2634] U mešani rastvor 4-(3-(amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)ureido)- 3-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-karboksilne kiseline (150 mg, 0,34 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je BH3/THF (1M, 1,0 ml, 1,0 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je ugašen sa MeOH (5 ml) i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 kolona 30x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+0,1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 5% B do 17% B za 7 min; UV 254/210 nm; Rt: 6,63. Time je dobijeno 100 mg (71%) primera 282 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 426 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.82 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 6H).
Primer 283 (jedinjenje 618)
[2635]
N'-((3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid (šema VII)
[2636]
Korak 1: 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[2637] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (1,0 g, 2,98 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je HF/piridin (70% wt., 255 mg, 8,94 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (20:1). Time je dobijeno 630 mg (95,5%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 222(M+1).
Korak 2: N'-((3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-5-(2- hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamid
[2638] U mešani rastvor 5-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-2-sulfonimidamida (500 mg, 2,26 mmol) u THF (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 100 ml dodat je DBU (687 mg, 4,52 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat (818 mg, 2,26 mmol) u THF (5 ml) dodat u mešani rastvor na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi, ugašen dodavanjem vode (2,0 ml) i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 19*250 mm, 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+0,1% NH3.H2O) i ACN (10% do 22% za 7 min); 254/210 nm; Rt: 5,88 min. Time je dobijeno 310 mg (32%) primera 283 kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 436(M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.68 (s, 1H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.62-1.50 (m, 1H) 1.02-1.00 (m, 2H), 0.42-0.40 (m, 2H).
Tabela 35. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 283 i šemi VII iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 36. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 28 i šemi 2A iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 37. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Konačni Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 38. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja racemskih i dijastereomernih smeša primera opisanih iznad. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Tabela 39. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja gore opisanih racemskih primera. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Prema konvenciji, najbrže eluirajući dijastereomer ili izomer uvek je naveden prvi u tabeli, praćen drugim po brzini eluirajućim enantiomerom smeše, i tako dalje. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LCPr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC-
Pr. Konač Struktura IUPAC naziv Kolona Eluent LC-
N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(1,2,3-trihidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema VIII)
[2640]
Korak 1: N'-(terc-butildimetilsilil)-N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin -8-il)karbamoil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2641] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol -5-sulfonimidamida (50 mg, 0,12 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 24 mg, 0,61 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na 0 °C. U rastvor je dodat 2,2,2-trihloroetil (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksa- hidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (46 mg, 0,12 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na 35 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem 10 ml vode/leda na 0 °C i ekstrahovana sa 3x15 ml of EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (3x15 ml) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 3:1). Time je dobijeno 60 mg (77%) naslovnog jedinjenja kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 636 (M+1).
Korak 2: N'-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-(1,2,3- trihidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2642] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e] piridin-8-il)karbamoil)-2-(5-hidroksi-2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)tiazol-5-sulfonimidamida (60 mg, 0,094 mmol) u THF (5 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml, dodat je HCl in 1,4-dioksane(4 M, 1,25 ml) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je precišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 kolona 30x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+0,1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 5% B do 25% B za 7 min; UV 254/210 nm; Rt: 4,95 min. Time je dobijeno 17,1 mg (38%) primera 544 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 482 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.22 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
Tabela 40. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 41. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 236 i šemi II iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 42. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 43. Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja gore opisanih racemskih primera. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Pr. Konačn Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Konačn Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3 -metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema IX)
Primeri 562 i 563
[2644]
(R)- i (S)- -1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2645]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7- dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2646] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (150 mg, 0,46 mmol) u THF (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 54,8 mg, 1.37 mmol) na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 10 min na sobnoj temperaturi. Zatim je 2,2,2-trihloroetil (3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat (179 mg, 0,46 mmol) dodat u mešani rastvor. Dobijeni rastvor je mešan 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1,0 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 250 mg (96%) naslovnog jedinjenja kao svetložuto ulje. MS-ESI: 571(M+1).
Korak 2: 1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b] piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2647] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-1-(difluorometil)-4-fluoro-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-SH-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (250 mg, 0,45 mmol) u THF (5,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, dodat je KF (131 mg, 2,25 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD kolona, 19x150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3mM+0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 8% B do 28% B za 7 min; UV 210/254 nm; Rt: 5,32 min. Time je dobijeno 155 mg (74%) primera 561 kao prljavo-bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 457 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H).
Korak 3: Hiralna razdvajanja
[2648] Example 561 (150 mg) razdvojen preparativnom hiralnom HPLC uz sledeće uslove: CHIRALPAK IG, 20*250 mm, 5 µm; mobilna faza A: Hex (0,1% FA), mobilna faza B: EtOH; brzina protoka: 20 ml/min; gradijent: 20% B; 220/254 nm; Rt1: 6,505 min (primer 562); Rt2: 8,721 min (primer 563); Time je dobijeno 37,0 mg primera 562, praćeno sa 42,4 mg primera 563, oba kao prljavo-bela čvrsta supstanca.
[2649] Primer 562: MS-ESI: 457 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H).
[2650] Primer 563: MS-ESI: 457 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.86 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H).
Tabela 49. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 561 i šemi IX iz odgovarajućih polaznih materijala.
(R)-1-(fluorometil)-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema X)
[2652]
Korak 1: terc-butil((R)-(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(3-((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)ureido)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2653] U mešani rastvor terc-butil (S)-(amino(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamata (10 mg, 0,036 mmol) u THF (1,0 ml) in a 8-mL sealed tube dodat je K2CO3(24,8 mg, 0,18 mmol) i 2,2,2-trihloroetil (R)-(3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamat (13 mg, 0,036 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 20 ml EtOAc. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Time je dobijeno 11 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 493 (M+1).
Korak 2: (R)-1-(fluorometil)-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il) karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2654] U mešani rastvor terc-butil ((R)-(1-(fluorometil)-1H-pirazol-3-il)(3-((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7- heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)ureido)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamata (10 mg) u DCM (10 ml) u zatvorenoj epruveti od 20 ml, dodat je BF3.Et2O (47%wt., 0,050 ml, 0,40 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 90 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je ugašen sa 2,0 ml MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH3·H2O) i ACN (3% do 30% za 7 min); UV 254/220 nm; Rt: 6,13 min. Time je dobijeno 0,80 mg (5,7% u dva koraka) primera 573 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 393 (M+1).
Tabela 50. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 573 i šemi X iz odgovarajućih polaznih materijala. Strukture primera 575 i 576 su dodeljene na osnovu njihovog protonske NMR u poređenju sa sličnim jedinjenjima iz literature (Journal of Organic Chemistry.2013, 78(11), 5349-5356).
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
(R)-N'-((3-ciklopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema XI)
[2656]
Korak 1: terc-butil(S)-(N-((3-ciklopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamat
[2657] U mešani rastvor terc-butil (S)-(amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamata (90 mg, 0,28 mmol) u THF (10 ml) u zatvorenoj epruveti od 20 ml, dodat je K2CO3(193 mg, 1,4 mmol) i 2,2,2-trihloroetil (3-ciklopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin -4-il)karbamat (117 mg, 0,28 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 ml EtOAc. Čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan. Time je dobijeno 100 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 590 (M+1).
Korak 2: (R)-N'-((3-ciklopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il) karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2658] Rastvor terc-butil (S)-(N-((3-ciklopropil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin -4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidoil)karbamata (100 mg, 0,17 mmol) u 4 M HCl/dioksanu (4 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml, je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD kolona 19x150mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 7% B do 20% B za 10 min; UV 210/254 nm; Rt1: 11,03 min. Time je dobijeno 30 mg (22% u dva koraka) primera 577 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 490 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.93-0.80 (m, 2H), 0.44-0.30 (m, 2H).
Tabela 51. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 577 i šemi XI iz odgovarajućih polaznih materijala.
(6R)-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H--pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid (šema XII)
Korak 1: terc-butilmetil((6R)-3-(N'-((5-metil-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) karbamoil)sulfamidimidoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamat
[2661] U mešani rastvor terc-butil ((6R)-3-(N'-(terc-butildimetilsilil)sulfamidimidoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)(metil)karbamata (100 mg, 0,22 mmol) u THF (5,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 18 mg, 0,44 mmol) na 0°C u ledenom/vodenom kupatilu, nakon čega je 2,2,2-trihloroetil(5-metil-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (88 mg, 0,22 mmol) dodat u delovima na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc, i kombinovani organski slojevi su i osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 100 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 573 (M+1).
Korak 2: (6R)-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil) -6-(metilamino)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-3-sulfonimidamid
[2662] U mešani rastvor terc-butil metil((6R)-3-(N'-((5-metil-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden -4-il)karbamoil)sulfamidimidoil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-6-il)karbamata (80 mg, 0,14 mmol) u DCM (3 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml, dodat je BF3.Et2O (47% wt., 0,05 ml, 0.40 mmol ) kap po kap uz mešanje na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 1,0 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x10 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 5 µm, 19*150 mm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 16% B do 31% B za 7 min; 210/254 nm; Rt1: 6,05 min. Time je dobijeno 50 mg (48%) primera 580 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 474 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (br s, 2H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 2H).
Primer 581
[2663]
(R)-N'-((3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid (šema XIII)
[2664]
Korak 1: terc-butil (R)-((3-(3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)ureido) (2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-)-λ<6>-sulfaniliden)karbamat
[2665] U mešani rastvor terc-butil (S)-(amino(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden) karbamata (71 mg, 0,22 mmol) u MeCN (10 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 25 ml, dodat je DBU (100 mg, 0,66 mmol) i 2,2,2-trihloroetil (3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il) karbamat (80 mg, 0,22 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 6 sati na 35 °C u uljnom kupatilu. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 6,0 ml vode. Dobijena smeša je ekstrahovana sa 5x20 ml EtOAc i organski slojevi su kombinovani i koncentrovani. Time je dobijeno 160 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao smeđe ulje. MS-ESI: 536 (M+1).
Korak 2: (R)-N'-((3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-2-(2- hidroksipropan-2-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2666] U mešani rastvor terc-butil (R)-((3-(3-ciklopropil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin -4-il)ureido)(2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-5-il)(okso)-λ<6>-sulfaniliden)karbamata (120 mg, 0,22 mmol) u dioksanu (15 ml) dodat je konc. HCl (12 M, 0,10 ml, 1,2 mmol) kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. pH vrednost rastvora je podešena na 7 sa zas. NaHCO3(vod.), a zatim je ekstrahovana sa 5x20 ml EtOAc-om, a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep OBD C18 kolona, 30*150 mm* 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1%NH3·H2O) i ACN (5% faza B do 28% za 7 min); UV 210/254 nm; Rt1: 6,05 min. Time je dobijeno 45 mg (46%) primera 581 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 436 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 0.88-0.77 (m, 2H), 0.32-0.25 (m, 2H).
Primer 582
[2667]
(R)-4-(1-hidroksietil)-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid (šema XIV)
[2668]
Korak 1: (R)-4-(1-hidroksietil)-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il) karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamid
[2669] U mešani rastvor (R)-4-acetil-N'-(((R)-3-metil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il) karbamoil)tiofen-2-sulfonimidamida (200 mg, 0,48 mmol) u MeOH (20 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je NaBH4(54 mg, 1,43 mmol) u delovima na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml 1M HCl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x50 ml EtOAc i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XBridge Prep C18 OBD kolona, 19*150 mm 5 µm; mobilna faza, voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH3·H2O) i ACN (5% faza B do 25% za 7 min); UV 210/254 nm, Rt: 6,63 min. Time je dobijeno 160 mg (80%) primera 582 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 421 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.71 (br s, 2H), 7.60 (s, 2H), 5.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.85-2.60 (m, 6H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
Tabela 52 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 582 i šemi XIV iz primera 666.
2-((S)-1,14-dihidroksi-3,6,9,12-tetraoksapentadekan-14-il)-N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil])tiazol-5-sulfonimidamid (šema XV)
[2671]
Korak 1: N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2-((S)-16- hidroksi-1-fenil-2,5,8,11,14-pentaoksaheptadekan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamid
[2672] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-2-((S)-16-hidroksi-1-fenil-2,5,8,11,14-pentaoksahepta- dekan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamida (100 mg, 0,16 mmol) u THF (5,0 ml) u tikvici sa okruglim dnom od 50 ml pod azotom, dodat je 2,2,2-trihloroetil (3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7- heksahidrodiciklopenta[b,e]- piridin-8-il)karbamat (60 mg, 0,16 mmol) i NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 13 mg, 0,32 mmol) na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu. Dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 5,0 ml vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3x30 ml EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Čvrste supstance su filtrirane. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je eluiran sa kolone silikagela sa DCM/MeOH (10:1). Time je dobijeno 100 mg (85%) naslovnog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 732 (M+1).
Korak 2: 2-((S)-1,14-dihidroksi-3,6,9,12-tetraoksapentadekan-14-il)-N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7 -heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)tiazol-5-sulfonimidamid
[2673] U mešani rastvor N-((3,3-dimetil-1,2,3,5,6,7-heksahidrodiciklopenta[b,e]piridin-8-il)karbamoil)-2- ((S)-16-hidroksi-1-fenil-2,5,8,11,14-pentaoksaheptadekan-16-il)tiazol-5-sulfonimidamida (80 mg, 0,11 mmol) u DCM (15 ml) dodat je BCl3u DCM (1 M, 0,46 ml, 0,46 mmol) kap po kap na 0 °C u ledenom/vodenom kupatilu pod azotom. Dobijena smeša je mešana 5 sati na 0 °C. Reakcija je ugašena sa vodom/ledom (10 ml) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom (10 ml) i osušeni preko bezvodnog Na2SO4. Nakon filtracije, filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod (80 mg) je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 5 µm, 19*150 mm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0.1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 25 ml/min; gradijent: 18% B do 28% B za 7 min; UV 210/254 nm; Rt1: 6,20 min. Time je dobijeno 18,7 mg (27%) primera 584 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 642 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 3.90-3.48 (m, 18H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.89-2.72 (m, 4H), 2.20-2.01 (m, 2H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
Primer 585
[2674]
5-(hidroksimetil)-1-izopropil-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema XVI)
[2675]
Korak 1: N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2676] U mešani rastvor N'-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil -1H-pirazol-3-sulfonimidamida (300 mg, 0,67 mmol) u THF (5,0 ml) pod azotom dodat je NaH (60% wt. disperzije u mineralnom ulju, 80,4 mg, 2,01 mmol) u delovima na 0 °C. Reakciona smeša je mešan 20 minuta na 0 °C. U gore navedenu smešu dodat je 2,2,2-trihloroetil (3-metil-2-(trifluorometil) -6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat (263 mg, 0,67 mmol) u THF (3,0 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena vodom/ledom (10 ml) na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC sa PE/EtOAc (4:1). Time je dobijeno 375 mg (81%) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 689 (M+1).
Korak 2: 5-(hidroksimetil)-1-izopropil-N'-((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2677] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-izopropil-N'- ((3-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (370 mg, 0,54 mmol) u THF (5,0 ml) dodat je trietilamin trihidrofluorid (0,33 ml, 2,03 mmol, 4,50 ekv.) u delovima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 2 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC uz sledeće uslove XBridge Prep OBD C18 kolona, 30x150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0,1% NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 5% B do 35% B za 7 min; UV 254/210 nm; Rt1: 6,22 min. Time je dobijeno 100 mg (40%) primera 585 kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: 461 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Tabela 53 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 544 i šemi VIII iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 54 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 250 i šemi III iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 55. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 49 i šemi 3 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 56. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 236 i šemi II iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 57. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 58 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 59 Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja racemskih i dijastereomernih smeša primera opisanih iznad. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena. Some karbon stereocenters were assigned arbitrarily fili Registration purpose, such as the alcohol centers for Examples 661~664.
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
[2678] Jedinjenja 908a, 952a, 983a do 984, i 986 do 1041a u tabeli 1E mogu se pripremiti koristeći jedan ili više postupaka korišćenih za sintezu primera 1-728.
Tabela 64 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 585 i šemi XVI iz odgovarajućih polaznih materijala. Ugljenični stereocentri tercijarnog alkohola na tiazolu za primere 729~732 dodeljeni su arbitrarno u svrhe registracije jedinjenja.
Tabela 65. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 66 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 67 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 28 i šemi 2A iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Struktura IUPAC naziv Tačna
Tabela 68 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 251 i šemi IV iz odgovarajućih polaznih materijala.
Tabela 69 Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja racemskih i dijastereomernih smeša primera opisanih iznad. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC-
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LCPrimer 795 (jedinjenje 1100)
[2679]
N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema 2)
Primer 796 (jedinjenje 1101)
[2680]
N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (šema 2)
[2681]
Korak 1: Smeša N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida i N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida.
[2682] U mešani rastvor N-(terc-butildimetilsilil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamida (240 mg, 0,78 mmol) u THF (10 ml) pod azotom dodat je NaH (60%wt, 62,8 mg, 1,57 mmol) u delovima na 0 °C i zatim je u gore navedeni rastvor dodat 2,2,2-trihloroetil (3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7- dihidro-SH-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat i 2,2,2-trihloroetil (3,6-dimetil-2-(trifluorometil)- 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamat (~1:1 smeša, 349 mg, 0.86 mmol) u delovima na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 10 ml vode i ekstrahovana sa 3x10 ml EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko bezvodnog Na2SO4, zatim koncentrovani pod vakuumom. Time je dobijeno 600 g (sirove smeše) naslovnog jedinjenja kao žuta čvrsta supstanca. MS-ESI: 563 (M+1).
Korak 2: N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1- etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid i N'-((3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro- 5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid
[2683] U mešani rastvor smeše N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,5-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7- dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3sulfonimidamid i N-(terc-butildimetilsilil)-N'-((3,6-dimetil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il)karbamoil)-1-etil-4-fluoro-1H-pirazol-3-sulfonimidamid (600 mg, sirov iz poslednjeg koraka) u DCM (10 ml) dodat je HF-Pyridine (70%wt, 0,1 ml) kap po kap na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC uz sledeće uslove: Kolona: Xselect CSH OBD kolona 30*150 mm 5 µm; mobilna faza A: voda (10mM NH4HCO3+ 0,1%NH3·H2O), mobilna faza B: ACN; brzina protoka: 60 ml/min; gradijent: 15% B do 25% B za 10 min; 254/210 nm; Rt1: 8,82 min (primer 795), Rt2: 9,26 min (primer 796). Time je dobijeno 19,3 mg (5,5% u dva koraka) primera 795 i 19,5 mg (5,5% u dva koraka) primera 796 oba kao bela čvrsta supstanca. MS-ESI: oba 449 (M+1).
[2684] Primer 795 (jedinjenje 1100):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1.5H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Primer 796 (jedinjenje 1101):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (br s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34-3.05 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Tabela 70 Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 9 i šemi 2 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Br. Jedinjenje Struktura IUPAC naziv Tačna Tabela 71. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Jedinjenje Tačna Br.
br. Struktura IUPAC naziv masa Jedinjenje Tačna Br.
br. Struktura IUPAC naziv masa Tabela 72. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 68 i šemi 6 iz odgovarajućih polaznih materijala.
Jedinjenje Tačna Br.
br. Struktura IUPAC naziv masa rimera
Tabela 73 Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja racemskih i dijastereomernih smeša primera opisanih iznad. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br M+H Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H
Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H
Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H
Jedinjen LC-Pr. je br. MS Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti Br. M+H
Tabela 73A Primeri u sledećoj tabeli dobijeni su iz hiralnih HPLC razdvajanja racemskih i dijastereomernih smeša primera opisanih iznad. Hiralni stub i eluenti su navedeni u tabeli. Kao konvencija, enantiomer sa bržim aluzijama je uvek naveden prvi u tabeli, nakon čega sledi enantiomer sa sporijim aluzijama para. Simbol * u hiralnom centru označava da je ovaj hiralni centar rešen i da apsolutna stereohemija u tom centru nije određena. Dodeljena stereohimija u nazivima jedinjenja je privremena.
Pr. Struktura IUPAC naziv Kolona Eluenti LC
Tabela 74. Primeri u sledećoj tabeli pripremljeni su korišćenjem sličnih uslova kao što je opisano u primeru 252 i šemi V iz odgovarajućih polaznih materijala.
Jedinjenje Tačna Br.
br. Struktura IUPAC naziv masa rim r
[2685] Sledeći protokol je pogodan za testiranje aktivnosti ovde navedenih jedinjenja.
Procedura 1: Proizvodnja IL-1β u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama stimulisanim gramicidinom.
[2686] THP-1 ćelije su kupljene iz američke kolekcije tipske kulture i subkultivirane u skladu sa uputstvima dobavljača. Ćelije su kultivisane u kompletnom RPMI 1640 (koje sadrže 10% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml)) i održavane su u log fazi pre postavljanja eksperimenta. Pre eksperimenta, jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) kako bi se generisala zaliha od 30 mM. Zalihe jedinjenja su prvo unapred razblažene u DMSO do 3, 0,34, 0,042 i 0,0083 mM srednjih koncentracija i naknadno uočene korišćenjem Echo550 alata za rukovanje tečnošću u praznoj test ploči sa 384 bunara da bi se postigla željena konačna koncentracija (npr.100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 µM). DMSO je nadopunjen u ploču da bi se postigla konačna koncentracija DMSO testa od 0,37%. Ploča je zatim zapečaćena i čuvana na sobnoj temperaturi dok ne bude potrebna.
[2687] THP-1 ćelije su tretirane sa PMA (Phorbol 12-miristat 13-acetat) (20 ng/ml) tokom 16-18 sati. Na dan eksperimenta medijum je uklonjen i adherentne ćelije su odvojene sa tripsinom na 5 minuta. Ćelije su zatim sakupljene, isprane kompletnim RPMI 1640, presavijene i resuspendovane u RPMI 1640 (koje sadrže 2% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml) . Ćelije su postavljene na test ploču 384 bunara koja sadrži uočena jedinjenja sa gustinom od 50.000 ćelija po bunaru (konačna zapremina testa 50 µl). Ćelije su inkubirane sa jedinjenjima 1 sat, a zatim stimulisane gramicidinom (5 µM) (Enzo) 2 sata. Ploče su zatim centrifugirane na 340g 5 min.
Supernatant bez ćelija (40 µL) je prikupljen korišćenjem 96-kanalnog PlateMastera (Gilson), a proizvodnja IL-1β je procenjena pomoću HTRF (cisbio). Ploče su inkubirane 18 sati na 4°C i očitane korišćenjem unapred podešenog HTRF programa (emisija donora na 620 nm, emisija akceptora na 668 nm) spektrofotometra SpectraMax i3x (Molekularni uređaji, softver SoftMax 6). Kontrola samo vehikuluma i titracija doze CRID3 (100 - 0,0017 µM) sprovedeni su istovremeno sa svakim eksperimentom. Podaci su normalizovani na uzorke tretirane vehikulumom (ekvivalentno 0% inhibicije) i CRID3 na 100 µM (ekvivalentno 100% inhibicije). Jedinjenja su pokazala inhibiciju proizvodnje IL-1β zavisnu od koncentracije u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama.
Procedura 2: Proizvodnja IL-1β u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama stimulisanim gramicidinom.
[2688] THP-1 ćelije su kupljene iz američke kolekcije tipske kulture i subkultivirane u skladu sa uputstvima dobavljača. Pre eksperimenata, ćelije su kultivisane u kompletnom RPMI 1640 (koje sadrže 10% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml)) i održavane u log fazi pre postavljanja eksperimenta. Pre eksperimenta, THP-1 je tretiran sa PMA (Phorbol 12-miristat 13-acetat) (20 ng/ml) tokom 16-18 sati. Jedinjenja su rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) da bi se dobila zaliha od 30mM. Na dan eksperimenta medijum je uklonjen i adherentne ćelije su odvojene sa tripsinom na 5 minuta. Ćelije su zatim sakupljene, isprane kompletnim RPMI 1640, okrenute prema dole, resuspendovane u RPMI 1640 (koje sadrže 2% toplotno inaktiviranog FBS, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicina (100 µg/ml). Ćelije su postavljene na test ploču 384 bunara na gustini od 50.000 ćelija/bunar (konačna zapremina testa 50 µl). Jedinjenja su prvo rastvorena u medijumu za testiranje da bi se dobila 5x gornja koncentracija od 500 µM. Zatim su izvršena razblaženja u 10 koraka (1:3) u medijumu za testiranje koji sadrži 1,67% DMSO.5x rastvori jedinjenja su dodati u medijum za kulturu da bi se postigla željena konačna koncentracija (npr.100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.0051, 0.0017 µM).
Konačna koncentracija DMSO bila je 0,37%. Ćelije su inkubirane jedinjenjima 1 sat, a zatim stimulisane gramicidinom (5 µM) (Enzo) 2 sata. Ploče su zatim centrifugirane na 340g 5 min. Supernatant bez ćelija (40 µL) je prikupljen korišćenjem 96-kanalnog PlateMastera (Gilson), a proizvodnja IL-1β je procenjena pomoću HTRF (cisbio). Kontrola samo vehikuluma i titracija doze CRID3 (100 - 0,0017 µM) sprovedeni su istovremeno sa svakim eksperimentom. Podaci su normalizovani na uzorke tretirane vehikulumom (ekvivalentno 0% inhibicije) i CRID3 na 100 µM (ekvivalentno 100% inhibicije). Jedinjenja su pokazala inhibiciju proizvodnje IL-1β zavisnu od koncentracije u PMA-diferenciranim THP-1 ćelijama.
[2689] Tabela B1, B2, B3 i B4 prikazuju biološku aktivnost jedinjenja u testu hTHP-1 koja sadrži 2% fetalnog goveđeg seruma. Tabele B5 i B6 prikazuju biološku aktivnost jedinjenja u testu hTHP-1 koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma. Ključ: <0,008 µM = "++++++"; ≥0,008 i <0,04 µM = "+++++"; ≥0,04 i <0,2 µM = "++++"; ≥0,2 i <1 µM = "+++"; ≥1 i <5 µM = "++"; ≥5 i <30 µM = "+". ND = nije određeno.
Tabela B1. Prosečna IC50vrednost jedinjenja u hTHP-1 testu
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Br. primera Broj jedinjenja hTHP-1 IC50
Tabela B2
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Br. primera Jedinjenje br. hTHP-1 IC50 (uM)
Tabela B3
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Br. primera IC50(µM)
Tabela B4
Br. primera hTHP-1 IC50
Br. primera hTHP-1 IC50
Br. primera hTHP-1 IC50
Br. primera hTHP-1 IC50
Br. primera hTHP-1 IC50
Br. primera hTHP-1 IC50
Tabela B5.
Br. primera hTHP-1 IC50u 2% FBS hTHP-1 IC50u 10% FBS
Br. primera hTHP-1 IC50u 2% FBS hTHP-1 IC50u 10% FBS
Br. primera hTHP-1 IC50u 2% FBS hTHP-1 IC50u 10% FBS
Br. primera hTHP-1 IC50u 2% FBS hTHP-1 IC50u 10% FBS
Br. primera hTHP-1 IC50u 2% FBS hTHP-1 IC50u 10% FBS
Tabela B6.
Br. primera hTHP-1 IC50u 10% FBS
Br. primera hTHP-1 IC50u 10% FBS
Studijski primer 1.
[2690] Gen CARD8 se nalazi unutar 6. regije povezanosti za inflamatornu bolest creva (IBD) na hromozomu 19. CARD8 interaguje sa NLRP3 i proteinom sličnim mrlji povezanim sa apoptozom kako bi formirao kompleks za aktiviranje kaspaze-1, nazvan NLRP3 inflamozom. NLRP3 inflamozom posreduje u proizvodnji i sekreciji interleukina-1β, obradom pro-IL-1β u zreli izlučeni IL-1β. Pored svoje uloge u inflamozomu, CARD8 je takođe potentni inhibitor nuklearnog faktora NF-κB. Aktivacija NF-κB je esencijalna za proizvodnju pro-IL-1β. Pošto su prekomerna proizvodnja IL-1β i disregulacija NF-κB obeležja Kronove bolesti, CARD8 se ovde smatra genom rizika za inflamatornu bolest creva. Značajna povezanost CARD8 sa Kronovom bolešću detektovana je u dve britanske studije sa efektom rizika za minorne alele nesinonimnog polimorfizma jednog nukleotida (SNP) alela C na rs2043211. Ovaj SNP uvodi preuranjeni stop kodon, što rezultira ekspresijom ozbiljno skraćenog proteina. Ovaj varijantni CARD8 protein nije u stanju da suzbije aktivnost NF-κB, što dovodi do konstitutivne proizvodnje pro-IL-1β, koji je supstrat za NLRP3 inflamozom. Veruje se da mutacija sa dobitkom funkcije u genu NLRP3 (npr. bilo koja od mutacija sa dobitkom funkcije opisanih ovde, npr. bilo koja od mutacija sa dobitkom funkcije u genu NLRP3 opisanih ovde) u kombinaciji sa mutacijom sa gubitkom funkcije u genu CARD8 (npr. alel C na rs2043211) rezultira razvojem bolesti povezanih s povećanom ekspresijom i/ili aktivnošću NLRP3 inflamozoma. Predviđa se da će pacijenti koji imaju, npr. mutaciju sa dobitkom funkcije u genu NLRP3 i/ili mutaciju sa gubitkom funkcije u genu CARD8, pokazati poboljšan terapijski odgovor na lečenje sa NLRP3 antagonistom.
[2691] Studija je dizajnirana da utvrdi: da li NLRP3 antagonisti inhibiraju funkciju inflamozoma i inflamatornu aktivnost u ćelijama i uzorcima biopsije od pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom; i da li specifične genetske varijante identifikuju pacijente sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom koji će najverovatnije reagovati na lečenje sa NLRP3 antagonistom.
[2692] Sekundarni ciljevi ove studije su da: utvrdi da li NLRP3 antagonist smanjuje aktivnost inflamozoma u uzorcima biopsije kod Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa (upoređujući rezultate Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa sa rezultatima kontrolnih pacijenata); utvrdi da li NLRP3 antagonist smanjuje ekspresiju inflamatornih citokina RNK i proteina u uzorcima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa; utvrdi da li su početni (bez ex vivo tretmana) nivoi RNK NLRP3, ASC i IL-1β veći u uzorcima biopsije od pacijenata sa statusom rezistencije na anti-TNFα agens; i stratifikuje rezultate prema prisustvu specifičnih genetskih mutacija u genima koji kodiraju ATG16L1, NLRP3 i CARD8 (npr. bilo koje od mutacija u genu ATG16L1, genu NLRP3 i genu CARD8 opisanih ovde).
Postupci
[2693]
● Evaluacija početne ekspresije NLRP3 RNK i kvantifikacija inhibicije aktivnosti inflamozoma od strane NLRP3 antagonista u biopsijama obolelog tkiva pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom.
● Određivanje da li tretman NLRP3 antagonistom smanjuje inflamatorni odgovor u biopsijama obolelog tkiva pacijenata sa Kronovom bolešću na osnovu smanjene ekspresije RNK inflamatornih gena merene Nanostring-om.
● Sekvenciranje pacijentove DNK radi detekcije specifičnih genetskih mutacija u genu ATG16L1, genu NLRP3 i genu CARD8 (npr. bilo koje od primernih mutacija u ovim genima opisanih ovde), a zatim stratifikovanje rezultata funkcionalnih testova prema prisustvu ovih genetskih mutacija.
Eksperimentalni dizajn
[2694]
● Ljudski subjekti i tkivo:
Proučavaju se endoskopske ili hirurške biopsije iz oblasti bolesti kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su ili naivni na anti-TNFα tretman ili rezistentni na anti-TNFα tretman; pored toga, proučavaju se i biopsije kontrolnih pacijenata (iz nadzorne kolonoskopije ili područja bez upale kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom).
● Ex vivo model tretmana:
Kultura organa ili LPMC-a, kako se proceni odgovarajućim.
● Krajnje tačke koje treba izmeriti:
Pre ex vivo tretmana-- nivo NLRP3 RNK
Nakon ex vivo tretmana- aktivnost inflamozoma (ili obrađeni IL-1β, obrađena kaspaza-1, ili izlučeni IL-1β); RNK za inflamatorne citokine (Nanostring); broj održivih T ćelija i/ili apoptoza T ćelija.
● Plan analize podataka:
▪ Utvrđivanje da li tretman NLRP3 antagonistom smanjuje nivoe obrađenog IL-1β, obrađene kaspaze-1 ili izlučenog IL-1β, i RNK inflamatornih citokina.
▪ Stratifikovanje podataka o odgovoru prema statusu tretmana u vreme biopsije i prisustvu genetskih mutacija u genu NLRP3, genu CARD8 i genu ATG16L1 (npr. bilo koje od primernih genetskih mutacija ovih gena opisanih ovde).
Studijski primer 2. Lečenje pacijenata rezistentnih na anti-TNFα sa NLRP3 antagonistima.
[2695] PLoS One 2009 Nov 24;4(11):e7984, opisuje da su mukozne biopsije dobijene endoskopijom iz aktivno upaljene sluzokože kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, refraktornih na kortikosteroide i/ili imunosupresiju, pre i 4-6 nedelja nakon prve infuzije infliksimaba (anti-TNFα agensa) i iz normalne sluzokože kontrolnih pacijenata. Pacijenti u ovoj studiji su klasifikovani za odgovor na infliksimab na osnovu endoskopskih i histoloških nalaza 4-6 nedelja nakon prvog tretmana infliksimabom kao oni koji reaguju ili oni koji ne reaguju. Nivoi transkriptomske RNK ekspresije ovih biopsija su pristupili pronalazači pronalaska obelodanjenog ovde iz GSE 16879, javno dostupnog Omnibusa ekspresije gena (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2/r/?acc=GSE16879). Nivoi ekspresije RNK koja kodira NLRP3 i IL-1β su utvrđeni korišćenjem GEO2R (alata dostupnog na istom veb-sajtu), na osnovu setova proba 207075_at i 205067_at, respektivno. Iznenađujuće je utvrđeno da pacijenti sa Kronovom bolešću koji ne reaguju na infliksimab (anti-TNFα agens) imaju višu ekspresiju RNK NLRP3 i IL-1β od pacijenata koji reaguju (slike 1 i 2). Pronađeni su slični iznenađujući rezultati više ekspresije RNK NLRP3 i IL-1β kod pacijenata sa UC koji ne reaguju na infliksimab (anti-TNFα agens) u poređenju sa pacijentima koji reaguju na infliksimab (anti-TNFα agens) (slike 3 i 4).
[2696] Ovde se postavlja hipoteza da pomenuti viši nivoi ekspresije RNK NLRP3 i IL-1β kod pacijenata koji ne reaguju na anti-TNFα agens dovode do aktivacije NLRP3, što zauzvrat dovodi do oslobađanja IL-1β koji indukuje proizvodnju IL-23, što dovodi do pomenute rezistencije na anti-TNFα agense. Stoga, lečenje pacijenata sa Kronovom bolešću i UC koji ne reaguju na anti-TNFα, sa NLRP3 antagonistom bi sprečilo ovu kaskadu, i time sprečilo razvoj nereagovanja na anti-TNFα agense. Zaista, rezistencija na anti-TNFα agense je česta kod drugih inflamatornih ili autoimunih bolesti. Stoga, upotreba NLRP3 antagonista za lečenje inflamatornih ili autoimunih bolesti će blokirati mehanizam koji dovodi do nereagovanja na anti-TNFα agense. Kao posledica toga, upotreba NLRP3 antagonista će povećati osetljivost pacijenata sa inflamatornim ili autoimunim bolestima na anti-TNFα agense, što rezultira smanjenom dozom anti-TNFα agenasa za lečenje ovih bolesti. Stoga, kombinacija NLRP3 antagonista i anti-TNFα agensa može biti korišćena u lečenju bolesti kod kojih je TNFα prekomerno izražen, kao što su inflamatorne ili autoimune bolesti, kako bi se izbegao takav razvoj nereagovanja pacijenata na anti-TNFα agense. Poželjno je da se ovaj kombinovani tretman može koristiti u lečenju IBD, na primer Kronove bolesti i UC.
[2697] Dalje, upotreba NLRP3 antagonista nudi alternativu anti-TNFα agensima za lečenje bolesti kod kojih je TNFα prekomerno izražen. Stoga, NLRP3 antagonisti nude alternativu anti-TNFα agensima u lečenju inflamatornih ili autoimunih bolesti, kao što je IBD (npr. Kronova bolest i UC).
[2698] Sistemski anti-TNFα agensi su takođe poznati po tome da povećavaju rizik od infekcije. Antagonisti NLRP3 ograničeni na creva, međutim, nude tretman ciljan na creva (tj. nesistemski tretman), sprečavajući takve infekcije. Stoga, lečenje crevnih bolesti posredovanih TNFα, kao što je IBD (tj. Kronova bolest i UC), sa NLRP3 antagonistima ograničenim na creva ima dodatnu prednost smanjenja rizika od infekcije u poređenju sa anti-TNFα agensima.
Predloženi eksperiment:
[2699] Utvrđivanje ekspresije NLRP3 i kaspaze-1 u LPMC-ima i epitelnim ćelijama kod pacijenata sa neaktivnom bolešću, kod pacijenata sa aktivnom bolešću, kod pacijenata sa aktivnom bolešću rezistentnih na kortikosteroide, pacijenata sa aktivnom bolešću rezistentnih na agense koji blokiraju TNF. Ekspresija NLRP3 i kaspaze-1 u LPMC-ima i epitelnim ćelijama biće analizirana RNAScope tehnologijom. Ekspresija aktivnih NLRP3 gena potpisa biće analizirana Nanostring tehnologijom. Pilot analiza za utvrđivanje izvodljivosti biće izvršena sa 5 uzoraka iz kontrolne grupe, 5 uzoraka iz aktivnih CD lezija i 5 uzoraka iz aktivnih UC lezija.
Studijski primer 3.
[2700] Predstavljeno je da NLRP3 antagonisti preokreću rezistenciju na anti-TNF-indukovanu depleciju/apoptozu T ćelija u uzorcima biopsije od pacijenata sa IBD čija se bolest klinički smatra rezistentnom ili nereagujućom na anti-TNF terapiju.
[2701] Studija je dizajnirana da utvrdi: da li NLRP3 antagonisti inhibiraju funkciju inflamozoma i inflamatornu aktivnost u ćelijama i uzorcima biopsije od pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom; i da li će NLRP3 antagonist sinergizovati sa anti-TNFα terapijom kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom.
[2702] Sekundarni ciljevi ove studije su da: utvrdi da li NLRP3 antagonist smanjuje aktivnost inflamozoma u uzorcima biopsije kod Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa (upoređujući rezultate Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa sa rezultatima kontrolnih pacijenata); utvrdi da li NLRP3 antagonist smanjuje ekspresiju inflamatornih citokina RNK i proteina u uzorcima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa; utvrdi da li NLRP3 antagonist u odsustvu kotretmana sa anti-TNFα antitelom indukuje depleciju T ćelija u uzorcima biopsije kod Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa; i utvrdi da li su početni (bez ex vivo tretmana) nivoi RNK NLRP3, ASC i IL-1β veći u uzorcima biopsije od pacijenata sa statusom rezistencije na anti-TNFα agens.
Postupci
[2703]
● Evaluacija početne ekspresije NLRP3 RNK i kvantifikacija inhibicije aktivnosti inflamozoma od strane NLRP3 antagonista u biopsijama obolelog tkiva pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom.
● Određivanje da li postoji sinergija između NLRP3 antagonista i anti-TNF antitela s obzirom na efekte na depleciju/apoptozu T ćelija u biopsijama obolelog tkiva pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom.
● Određivanje da li tretman NLRP3 antagonistom smanjuje inflamatorni odgovor u biopsijama obolelog tkiva pacijenata sa Kronovom bolešću na osnovu smanjene ekspresije RNK inflamatornih gena merene Nanostring-om.
Eksperimentalni dizajn
[2704]
● Ljudski subjekti i tkivo:
Proučavaju se endoskopske ili hirurške biopsije iz oblasti bolesti kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom koji su ili naivni na anti-TNFα tretman ili rezistentni na anti-TNFα tretman; pored toga, proučavaju se i biopsije kontrolnih pacijenata (iz nadzorne kolonoskopije ili područja bez upale kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom).
● Ex vivo model tretmana:
Kultura organa ili LPMC-a, kako se proceni odgovarajućim.
● Ex vivo tretmani:
NLRP3 antagonist (2 koncentracije), negativna kontrola (nosač), pozitivna kontrola (inhibitor kaspaze-1) svaki u prisustvu ili odsustvu anti-TNF antitela u koncentraciji pogodnoj za razlikovanje razlika u apoptozi T ćelija između biopsija pacijenata sa Kronovom bolešću rezistentnih na anti-TNF i osetljivih na anti-TNF. Svaki uslov tretmana se procenjuje na najmanje dva duplikata uzorka.
● Krajnje tačke koje treba izmeriti:
Pre ex vivo tretmana-- nivo NLRP3 RNK
Nakon ex vivo tretmana- aktivnost inflamozoma (ili obrađeni IL-1β, obrađena kaspaza-1, ili izlučeni IL-1β); RNK za inflamatorne citokine (Nanostring); broj održivih T ćelija i/ili apoptoza T ćelija.
● Plan analize podataka:
▪ Utvrđivanje da li kotretman NLRP3 antagonistom povećava apoptozu/depleciju T ćelija kao odgovor na anti-TNF.
▪ Utvrđivanje da li je nivo NLRP3 RNK ekspresije veći u uzorcima Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa rezistentnih na TNF u poređenju sa uzorcima naivnim na anti-TNF tretman.
▪ Utvrđivanje da li tretman NLRP3 antagonistom smanjuje nivoe obrađenog IL-1β, obrađene kaspaze-1 ili izlučenog IL-1β, i RNK inflamatornih citokina.
Biološki test - test sekrecije IL-1β u THP-1 ćelijama, stimulisan nigericinom
[2705] Monocitne THP-1 ćelije (ATCC: TIB-202) održavane su prema uputstvima dobavljača u RPMI medijumu (RPMI/Hepes 10% fetalni goveđi serum natrijum piruvat 0,05 µM beta-merkaptoetanol (1000x rastvor) Pen-Strep). Ćelije su diferencirane u masi sa 0,5 µM forbol 12-miristat 13-acetatom (PMA; Sigma # P8139) 3 sata, medijum je zamenjen, a ćelije su zasejane u gustini od 50.000 ćelija po jažici u 384-jažične ploče sa ravnim dnom za kulturu ćelija (Greiner, #781986), i ostavljene da se diferenciraju preko noći. Jedinjenje u serijskim razblaženjima 1:3,16 u DMSO-u je dodato ćelijama u odnosu 1:100 i inkubirano je 1 sat. NLRP3 inflamozom je aktiviran dodatkom 15 µM (konačna koncentracija) nigericina (Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005), a ćelije su inkubirane 3 sata.10 µl supernatanta je uklonjeno, a nivoi IL-1β su praćeni korišćenjem HTRF testa (CisBio, #62IL1PEC) prema uputstvima proizvođača. Viabilnost i piroptoza su praćene dodatkom reagensa za viabilnost ćelija PrestoBlue (Life Technologies, #A13261) direktno u ploču za kulturu ćelija.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule AA
    pri čemu je m = 0, 1 ili 2; n = 0, 1 ili 2; o = 1 ili 2; p = 0, 1, 2 ili 3; pri čemu je zbir o i p od 1 do 4; pri čemu je A je 5- do 10-člani heteroaril ili C6-C10aril; B 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži 1-3 N atoma, ili N-oksid istog; pri čemu je najmanje jedan R<6>u orto poziciji u odnosu na vezu koja povezuje prsten B sa NHC(O) grupom formule AA; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NR<8>R<9>, C(O)R<13>, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, S(O)C1-C6alkil, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil i 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, R<15>, NR<8>R<9>, -NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril) i OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); pri čemu je svaki C1-C6alkil supstituent i svaki C1-C6alkoksi supstituent na R<1>ili R<2>C3-C7cikloalkilu ili na R<1>ili R<2>3- do 7-članom heterocikloalkilu dalje opciono nezavisno supstituisan sa jednim do tri hidroksi, -O(C0-C3alkilen)C6-C10aril, halo, NR<8>R<9>, ili okso; pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril i 5- do 10-člani heteroaril svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil; ili jedan par R<1>i R<2>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan monociklični ili biciklični C4-C12karbociklični prsten ili najmanje jedan monociklični ili biciklični 5- do 12-člani heterociklični prsten pri čemu: a) kada je svaki od susednih atoma atom ugljenika, tada heterociklični prsten obuhvata 1-3 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2; i b) kada je jedan ili oba susedna atoma atom azota, tada heterociklični prsten obuhvata 0-2 heteroatoma i/ili heteroatomske grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine O, NH, NR<13>, S, S(O) i S(O)2(pored prethodno pomenutih atoma azota vezanih za R<1>i/ili R<2>), i pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6alkoksi, OC3-C10cikloalkil, NR<8>R<9>, =NR<10>, CN, COOC1-C6alkil, OS(O2)C6-C10aril, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil, 3- do 10-člani heterocikloalkil, i CONR<8>R<9>, pri čemu su C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, S(O2)C6-C10aril, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C1-C6alkoksi, okso, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, halo, CN, NO2, COC1-C6alkil, CO2C1-C6alkil, CO2C3-C8cikloalkil, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3-do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NH2, NHC1-C6alkil, N(C1-C6alkil)2, CONR<8>R<9>, SF5, SC1-C6alkil, S(O2)C1-C6alkil, C3-C10cikloalkil i 3- do 10-člani heterocikloalkil i C2-C6alkenil, pri čemu su R<6>i R<7>svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, CN, okso, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, =NR<10>, COOC1-C6alkil, CONR<8>R<9>, 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, OCOC1-C6alkil, OCOC6-C10aril, OCO(5- do 10-člani heteroaril), OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil), C6-C10ariloksi i S(O2)C1-C6alkil; i pri čemu je C1-C6alkil ili C1-C6alkoksi kojim je R<6>ili R<7>supstituisan, opciono dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksil, C6-C10aril ili NR<8>R<9>, ili pri čemu je R<6>ili R<7>opciono spojen sa peto- do sedmočlanim karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom koji sadrži jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot; pri čemu su 3- do 7-člani heterocikloalkil, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, NHCOC6-C10aril, NHCO(5- do 10-člani heteroaril) i NHCO(3- do 7-člani heterocikloalkil) opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil i OC1-C6alkil; ili najmanje jedan par R<6>i R<7>na susednim atomima, uzet zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formira najmanje jedan C4-C8karbociklični prsten ili najmanje jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine O, NH, NR<13>i S, pri čemu je karbociklični prsten ili heterociklični prsten opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine hidroksi, hidroksimetil, halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, NR<8>R<9>, CH2NR<8>R<9>, =NR<10>, COOH, COOC1-C6alkil, C6-C10aril i CONR<8>R<9>; R<10>je C1-C6alkil; svaki od R<8>i R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C3-C7cikloalkil, C1-C6haloalkil, (C=NR<13>)NR<11>R<12>, S(O2)C1-C6alkil, S(O2)NR<11>R<12>, COR<13>, CO2R<13>i CONR<11>R<12>; pri čemu je C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine hidroksi, halo, C1-C6alkoksi, C6-C10aril, 5- do 10-člani heteroaril, C3-C7cikloalkil, 3- do 7-člani heterocikloalkil ili NR<11>R<12>; ili R<8>i R<9>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3- do 10-člani monociklični ili biciklični prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma pored azota za koji su vezani, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi; R<13>je C1-C6alkil, C1-C6haloalkil ili -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>; svaki od R<11>i R<12>pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-C6alkil i -(Z<1>-Z<2>)a1-Z<3>; a1 je ceo broj izabran od 0-10 (npr.0-5); svaki Z<1>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; svaki Z<2>je nezavisno veza, NH, N(C1-C6alkil), -O-, -S- ili 5-10 -člani heteroarilen; Z<3>je nezavisno C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3- do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi; R<3>je izabran iz grupe koju čine vodonik, cijano, hidroksi, CO2C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil i
    pri čemu je C1-C2alkilenska grupa opciono supstituisana sa okso; R<14>je vodonik, C1-C6alkil, 5- do 10-člani monociklični ili biciklični heteroaril ili C6-C10monociklični ili biciklični aril, pri čemu je svaki C1-C6alkil, aril ili heteroaril opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<6>, R<15>je -(Z<4>-Z<5>)a2-Z<6>; a2 je ceo broj izabran od 1-10 (npr.1-5 (npr.2-5)); svaki Z<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine -O-, -S-, -NH- i -N(C1-C3alkil)-; pod uslovom da je Z<4>grupa direktno vezana za R<1>ili R<2>-O- ili -S-; svaki Z<5>je nezavisno C1-C6alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halo i hidroksi; i Z<6>je OH, OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, NHC(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkoksi), ili opciono supstituisana grupa izabrana iz grupe koju čine: C6-C10aril, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, 5- do 10-člani heteroaril ili 3-do 10-člani heterocikloalkil, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, C1-C6alkil, C1-6haloalkil, C1-C6alkoksi, okso, N(C1-C6alkil)2, NH2, NH(C1-C6alkil) i hidroksi; pod uslovom da jedinjenje formule AA nije jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu je R<3>hidrogen.
  3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 2, pri čemu A je 5-člani heteroaril, ili A je 6- do 10-člani heteroaril, ili A je razgranati C6-C10aril.
  4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 do 3, pri čemu A je tiofenil ili A je tiazolil ili A je pirazolil ili A je fenil.
  5. 5. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-4, pri čemu je R<1>, kada je prisutan, nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksija, C1-C6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkoksi ili NR<8>R<9>; C3-C7cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; 3- do 7-člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, halo, okso, C1-C6alkil ili NR<8>R<9>pri čemu je C1-C6alkoksi ili C1-C6alkil dalje opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, halo, NR<8>R<9>ili okso; C1-C6haloalkil; C1-C6alkoksi; C1-C6haloalkoksi; halo; CN; CO-C1-C6alkil; CO-C6-C10aril; CO(5- do 10-člani heteroaril); CO2C1-C6alkil; CO2C3-C8cikloalkil; OCOC1-C6alkil; OCOC6-C10aril; OCO(5- do 10-člani heteroaril); OCO(3- do 7-člani heterocikloalkil); C6-C10aril; 5- do 10-člani heteroaril; NH2; NHC1-C6alkil; N(C1-C6alkil)2; CONR<8>R<9>; SF5; S(O2)NR<11>R<12>; S(O)C1-C6alkil; i S(O2)C1-C6alkil.
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je R<1>izabran iz grupe koju čine 1-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 1,2-dihidroksi-2-propil; metil; etil; difluorometil; izopropil; 2-hidroksi-2-propil; hidroksimetil; 1-hidroksietil; 2-hidroksietil; 1-hidroksi-2-propil; 1-hidroksi-1-ciklopropil; 1-hidroksi-1-ciklobutil; 1-hidroksi-1-ciklopentil; 1-hidroksi-1-cikloheksil; morfolinil; 1,3-dioksolan-2-il; COCH3; COCH2CH3; 2-metoksi-2-propil; (dimetilamino)metil; (metilamino)metil; 1-(dimetilamino)etil; fluoro; hloro; fenil; piridil; pirazolil; S(O2)CH3i S(O2)NR<11>R<12>.
  7. 7. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je B piridil, ili N-oksid istog.
  8. 8. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je supstituisani prsten B
    q je 0, 1, ili 2; r je 0, 1, ili 2; pri čemu je svaki od Y i Z nezavisno izabran iz C1-C6 alkila i hidroksila; ili pri čemu kada su dva Y vezana za isti ugljenik, dva Y su uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten; ili pri čemu kada su dva Z vezana za isti ugljenik, dva Z su uzeta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
  9. 9. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je supstituisani prsten B R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C6-C10aril i C3-C10cikloalkil; p je 0, 1 ili 2; q je 0, 1 ili 2; pri čemu je svaki Y nezavisno izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i hidroksi; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
  10. 10. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je supstituisani prsten B
    svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila; svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo; p je 0 ili 1.
  11. 11. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je supstituisani prsten B
    svaki R<6>je nezavisno izabran iz C1-C6alkila; svaki R<7>je nezavisno izabran iz halo; p je 0 ili 1.
  12. 12. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu je supstituisani prsten B
    R<6>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil i C3-C10cikloalkil; R<7>je izabran iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i C3-C10cikloalkil; ili R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomima koji ih povezuju, nezavisno formiraju C5karbociklični prsten opciono supstituisan sa jednim ili više C1-C6alkila; q je 0, 1 ili 2; svaki Y je nezavisno izabran iz C1-C6alkil; ili kada su dva Y vezana za isti atom ugljenika, dva Y su uzeta zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana da bi formirala ciklopropil prsten.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja u nastavku:
    ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule
    , ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule
    , ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-15, pri čemu sumpor u delu S(=O)(NHR3)=N- ima (S) stereohemiju.
  17. 17. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 15, pri čemu sumpor u delu S(=O)(NHR3)=N- ima (R) stereohemiju.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja ili soli kako se tvrdi u bilo kom od patentnih zahteva 1-17 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  19. 19. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-17 za upotrebu u lečenju subjekta koji ima bolest kod koje NLRP3 signalizacija doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu iz patentnog zahteva 19, pri čemu je pomenuta upotreba za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja koji je bilo koji od: metabolički poremećaj, opciono pri čemu je metabolički poremećaj dijabetes tipa 2, ateroskleroza, gojaznost ili giht; bolest centralnog nervnog sistema, opciono pri čemu je bolest centralnog nervnog sistema Alchajmerova bolest, multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza ili Parkinsonova bolest; bolest pluća, opciono pri čemu je bolest pluća astma, HOBP ili plućna idiopatska fibroza; oboljenje jetre, opciono pri čemu je oboljenje jetre NASH sindrom, virusni hepatitis ili ciroza; bolest pankreasa, opciono pri čemu je bolest pankreasa akutni pankreatitis ili hronični pankreatitis; bolest bubrega, opciono pri čemu je bolest bubrega akutna povreda bubrega ili hronična povreda bubrega; crevna bolest, opciono pri čemu je crevna bolest Kronova bolest ili ulcerozni kolitis; bolest kože, opciono pri čemu je bolest kože psorijaza; mišićno-skeletna bolest, opciono pri čemu je mišićno-skeletna bolest skleroderma; poremećaj krvnih sudova, opciono pri čemu je poremećaj krvnih sudova gigantocelularni arteritis; poremećaj kostiju, opciono pri čemu je poremećaj kostiju osteoartritis, osteoporoza ili poremećaji osteopetroze; bolest oka, opciono pri čemu je bolest oka glaukom ili makularna degeneracija bolest izazvana virusnom infekcijom, opciono pri čemu su bolesti izazvane virusnom infekcijom HIV ili AIDS; autoimuna bolest, opciono pri čemu je autoimuna bolest reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, autoimuni tiroiditis, rak ili starenje, opciono pri čemu je poremećaj ili stanje koje je rak izabrano iz grupe koju čine: mijelodisplastični sindromi (MDS); nemikrocelularni karcinom pluća, kao što je nemikrocelularni karcinom pluća kod pacijenata koji nose mutaciju ili prekomernu ekspresiju NLRP3; akutna limfoblastna leukemija (ALL), kao što je ALL kod pacijenata rezistentnih na tretman glukokortikoidima; Langerhansova ćelijska histiocitoza (LCH); multipli mijelom; promijelocitna leukemija; akutna mijeloidna leukemija (AML); hronična mijeloidna leukemija (CML); karcinom želuca; i metastaze karcinoma pluća.
  21. 21. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-17 za upotrebu prema patentnom zahtevu 19 i 20, dalje obuhvatajući primenu terapijski efikasne količine anti-TNFα agensa subjektu; opciono pri čemu: antagonist NLRP3daje subjektu pre primene anti-TNFα agensa na subjektu; ili anti-TNFα agens daje subjektu pre primene NLRP3 antagonista na subjektu; ili antagonist NLRP3 i anti-TNFα agens daju subjektu u suštinski isto vreme.
RS20250973A 2018-11-13 2019-11-11 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp RS67257B1 (sr)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862760209P 2018-11-13 2018-11-13
US201862760248P 2018-11-13 2018-11-13
US201862760244P 2018-11-13 2018-11-13
US201862768811P 2018-11-16 2018-11-16
US201862769165P 2018-11-19 2018-11-19
US201862769151P 2018-11-19 2018-11-19
US201962795919P 2019-01-23 2019-01-23
US201962796356P 2019-01-24 2019-01-24
US201962796361P 2019-01-24 2019-01-24
US201962836585P 2019-04-19 2019-04-19
US201962836577P 2019-04-19 2019-04-19
US201962836575P 2019-04-19 2019-04-19
US201962895595P 2019-09-04 2019-09-04
PCT/US2019/060770 WO2020102096A1 (en) 2018-11-13 2019-11-11 Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP19817831.1A EP3880660B1 (en) 2018-11-13 2019-11-11 Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67257B1 true RS67257B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=68841175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250973A RS67257B1 (sr) 2018-11-13 2019-11-11 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20230031406A1 (sr)
EP (2) EP3880660B1 (sr)
JP (2) JP7730759B2 (sr)
KR (1) KR20210096123A (sr)
CN (2) CN113166065B (sr)
AU (1) AU2019379109B2 (sr)
BR (1) BR112021008969A2 (sr)
CA (1) CA3114918A1 (sr)
CL (1) CL2021001228A1 (sr)
CO (1) CO2021006075A2 (sr)
CR (1) CR20210235A (sr)
DK (1) DK3880660T3 (sr)
EC (2) ECSP21033236A (sr)
ES (1) ES3042546T3 (sr)
FI (1) FI3880660T3 (sr)
HR (1) HRP20251344T1 (sr)
HU (1) HUE073575T2 (sr)
IL (1) IL283042B2 (sr)
JO (1) JOP20210105B1 (sr)
LT (1) LT3880660T (sr)
MA (1) MA54229B1 (sr)
MX (1) MX2021005529A (sr)
MY (1) MY206733A (sr)
PE (1) PE20211698A1 (sr)
PH (1) PH12021500025A1 (sr)
PL (1) PL3880660T3 (sr)
PT (1) PT3880660T (sr)
RS (1) RS67257B1 (sr)
SG (1) SG11202103405TA (sr)
SI (1) SI3880660T1 (sr)
WO (1) WO2020102096A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11370776B2 (en) * 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
MX2020001776A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
KR20200087759A (ko) 2017-11-09 2020-07-21 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
CN117105890A (zh) * 2019-11-12 2023-11-24 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP4093509A1 (en) * 2020-01-22 2022-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
JP7825294B2 (ja) * 2021-02-10 2026-03-06 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
CN116635374B (zh) * 2021-05-10 2025-05-06 康百达（四川）生物医药科技有限公司 酰胺衍生物及其应用
WO2022237782A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
CN114989058B (zh) * 2022-06-02 2024-04-16 中国科学院成都生物研究所 一种手性氯代砜亚胺类化合物及其衍生物的制备方法
CN115974745B (zh) * 2022-12-27 2025-06-03 瑞石生物医药有限公司 一类含引达省的化合物及其医药用途
CN116253664A (zh) * 2023-02-01 2023-06-13 山东海科创新研究院有限公司 基于双液相微乳化缩合工艺的accp制备方法
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102727059B1 (ko) * 2015-02-16 2024-11-05 더 유니버서티 어브 퀸슬랜드 설포닐우레아와 관련 화합물 및 그 용도
US11597706B2 (en) * 2016-04-18 2023-03-07 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
RS65492B1 (sr) * 2017-07-24 2024-05-31 Novartis Ag Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću nlrp
CN111094242B (zh) * 2017-07-24 2024-02-09 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
EP3823974A1 (en) * 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity

Also Published As

Publication number Publication date
PH12021500025A1 (en) 2022-05-02
AU2019379109A1 (en) 2021-05-06
CN113166065B (zh) 2025-04-15
ECSP24044340A (es) 2024-07-31
ES3042546T3 (en) 2025-11-21
ECSP21033236A (es) 2021-06-30
KR20210096123A (ko) 2021-08-04
JOP20210105A1 (ar) 2023-01-30
MX2021005529A (es) 2021-06-18
CN113166065A (zh) 2021-07-23
DK3880660T3 (da) 2025-10-06
IL283042B1 (en) 2024-08-01
CN120531732A (zh) 2025-08-26
LT3880660T (lt) 2025-10-10
IL283042A (en) 2021-06-30
PE20211698A1 (es) 2021-09-01
BR112021008969A2 (pt) 2021-08-03
CO2021006075A2 (es) 2021-05-31
MA54229B1 (fr) 2025-09-30
JP7730759B2 (ja) 2025-08-28
TW202031647A (zh) 2020-09-01
CR20210235A (es) 2021-06-30
SI3880660T1 (sl) 2025-11-28
JP2022507065A (ja) 2022-01-18
FI3880660T3 (fi) 2025-10-02
CL2021001228A1 (es) 2021-12-31
JOP20210105B1 (ar) 2024-12-22
EP3880660B1 (en) 2025-07-02
MY206733A (en) 2025-01-03
CA3114918A1 (en) 2020-05-22
PT3880660T (pt) 2025-10-21
HRP20251344T1 (hr) 2025-12-19
EP4667054A2 (en) 2025-12-24
MA54229A (fr) 2022-02-16
SG11202103405TA (en) 2021-05-28
JP2024113083A (ja) 2024-08-21
IL283042B2 (en) 2024-12-01
HUE073575T2 (hu) 2026-01-28
EP4667054A3 (en) 2026-02-18
WO2020102096A1 (en) 2020-05-22
EP3880660A1 (en) 2021-09-22
AU2019379109B2 (en) 2022-07-07
PL3880660T3 (pl) 2025-11-12
US20230031406A1 (en) 2023-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7730759B2 (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する病態を治療するための化合物及び組成物
CN111094243B (zh) 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
JP6771464B2 (ja) Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
JP2021529187A (ja) Ｎｌｒｐモジュレータ
EP3880659A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3870565A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
ES2957692T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
WO2020154499A1 (en) Sulfonimidamide compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
WO2020102574A1 (en) The compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
JP2022506891A (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物及び組成物
RU2795108C2 (ru) Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp
TWI914296B (zh) 用於治療與nlrp 活性相關的病症之化合物及組成物
EA050429B1 (ru) Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp
HK40049651A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
HK40049651B (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity