ES3043076T3 - Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils - Google Patents

Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils

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ES3043076T3
ES3043076T3 ES21155067T ES21155067T ES3043076T3 ES 3043076 T3 ES3043076 T3 ES 3043076T3 ES 21155067 T ES21155067 T ES 21155067T ES 21155067 T ES21155067 T ES 21155067T ES 3043076 T3 ES3043076 T3 ES 3043076T3
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Abstract

En este documento se describen métodos para tratar afecciones que pueden estar asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos, con una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Tratamiento de niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos
[0003] Resumen
[0004] Las realizaciones de la presente invención se refieren a una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto. En algunas realizaciones, los niveles de eosinófilos, basófilos o una combinación de los mismos en el sujeto se reducen tras la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0005] En este documento se describen métodos de tratamiento de una afección asociada con granulocitos en un sujeto que los necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol (también conocido como (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazolediamina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como, diclorhidrato de (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazolediamina monohidrato, en los que se reduce el nivel del sujeto de granulocitos. Los granulocitos se pueden seleccionar entre eosinófilos, basófilos y una combinación de los mismos.
[0006] En este documento se describen métodos de tratamiento de una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en un sujeto que comprenden administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que se reducen el nivel de eosinófilos y/o basófilos. La afección se puede caracterizar por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en la sangre periférica, el tejido o una combinación de los mismos. Una afección puede ser caracterizada por niveles elevados de eosinófilos, se caracteriza por niveles de eosinófilos por encima de aproximadamente 300 células por microlitro en la sangre periférica. Una afección puede ser caracterizada por niveles elevados de basófilos, se caracteriza por niveles de basófilos por encima de aproximadamente > 100 células por microlitro en la sangre periférica.
[0007] La afección puede ser un síndrome hipereosinofílico.
[0008] La afección puede ser sinusitis crónica con pólipos nasales.
[0009] La afección puede ser asma. El asma se puede seleccionar entre asma atópica, asma alérgica, asma persistente, asma leve, asma moderada, asma grave y combinaciones de las mismas.
[0010] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg al día.
[0011] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de la dosis diaria como una fracción de la dosis diaria (como se describe en este documento) dos o más veces al día. En algunas realizaciones, administrar una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de una dosis igual a aproximadamente la mitad de una dosis diaria dos veces al día.
[0012] En algunas realizaciones, la dosis se administra aproximadamente cada 12 horas.
[0013] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de aproximadamente 75 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de aproximadamente 25 mg dos veces al día, aproximadamente 75 mg dos veces al día, aproximadamente 150 mg dos veces al día o aproximadamente 300 mg dos veces al día.
[0014] Algunas realizaciones comprenden además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes secundarios seleccionados de un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un inhibidor de tirosina quinasa, una proteína de fusión, un monoclonal anticuerpo dirigido contra una o más citocinas proinflamatorias, un agente quimioterapéutico o una combinación de los mismos.
[0015] Diversas realizaciones también pueden comprender una etapa de inducción.
[0016] En algunas realizaciones, dicha etapa de inducción comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente secundario capaz de disminuir los niveles de eosinófilos y/o basófilos en el sujeto antes de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol. En algunas realizaciones, el agente secundario es dexpramipexol.
[0017] En algunas realizaciones, el agente secundario se selecciona de un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un inhibidor de tirosina quinasa, una proteína de fusión, un anticuerpo monoclonal dirigido contra una o más citocinas proinflamatorias, un agente quimioterapéutico o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, dicha etapa de inducción comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente secundario durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 meses.
[0018] Breve descripción de las figuras
[0019] La figura 1 describe los efectos dependientes de la dosis y el tiempo del dexpramipexol sobre los recuentos de eosinófilos de los minicerdos. La reducción de eosinófilos se observó en minicerdos en estudios de toxicidad a largo plazo (n=5-9 grupo de dosis/intervalo de tratamiento).
[0020] La figura 2 describe los efectos dependientes de la dosis y el tiempo del dexpramipexol sobre los recuentos de eosinófilos en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3.
[0021] La figura 2A describe el efecto en el ensayo de fase 2 CL201 (n=22-25 por grupo). En la figura 2A el período de tiempo marcado con "W" representa el final del período de lavado de 4 semanas después del punto de tiempo del mes 3. La figura 2B describe el efecto en la fase 3 del ensayo EMPOWER. (Media ± SEM, N = 474 de referencia, N = 328 a los 12 meses en el grupo con dexpramipexol, 467 y 340 en el grupo placebo).
[0022] La figura 3 describe los efectos del dexpramipexol sobre basófilos y neutrófilos en el ensayo de fase 3. (Media ± SEM, N = 474 de referencia en el grupo con dexpramipexol, 468 en el grupo placebo). La figura 3A describe los efectos dependientes del tiempo sobre los basófilos. La figura 3B describe los efectos sobre los neutrófilos. La figura 4 muestra que el dexpramipexol disminuye los eosinófilos incluso cuando los recuentos de referencia están elevados. La figura 4A muestra los efectos en un sujeto en el estudio de fase 2 con un alto recuento de eosinófilos de referencia. La figura 4B muestra los efectos en un sujeto en el ensayo de fase 3 con un alto recuento de eosinófilos de referencia.
[0023] La figura 5 muestra el cambio en los recuentos sanguíneos completos (CBC) en los grupos dexpramipexol y placebo de referencia hasta el mes 6 en el ensayo de fase 3.
[0024] La figura 6 representa los efectos del dexpramipexol en un modelo de ratón con inflamación pulmonar de ovalabúmina.
[0025] Descripción detallada
[0026] Los granulocitos son glóbulos blancos que contienen gránulos citoplasmáticos y se generan a partir de células progenitoras en la médula ósea. Ante ciertos desafíos, tales como la exposición a alérgenos y la infección, la respuesta inflamatoria puede incluir la estimulación de la producción de granulocitos y su liberación de la médula ósea, su entrada al torrente sanguíneo, su migración a los tejidos diana y su liberación, a través de la desgranulación, de gránulos citotóxicos. Si bien el reclutamiento y la activación de granulocitos representan una respuesta normal y apropiada a un desafío inflamatorio, muchos estados patológicos están asociados con granulocitos, incluidos niveles significativamente elevados de granulocitos en la sangre.
[0027] Se han desarrollado diversos tipos de granulocitos para proporcionar mecanismos de defensa del huésped. Estos tipos celulares incluyen eosinófilos y basófilos. Un gran número de condiciones se han asociado con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos, individualmente y en combinación.
[0028] Dado que el dexpramipexol fue bien tolerado en humanos después de exposiciones de hasta 18 meses, puede representar un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de afecciones asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos.
[0029] Los métodos y las composiciones farmacéuticas para reducir los niveles de granulocitos podrían abordar necesidades médicas no cubiertas significativas y persistentes, incluidas las enfermedades alérgicas e inflamatorias. Estas condiciones pueden estar asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos. Los niveles elevados de eosinófilos en particular se han asociado con muchas enfermedades humanas y veterinarias.
[0030] Las afecciones inflamatorias y alérgicas asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos se tratan principalmente con corticosteroides. Aunque a menudo son inicialmente eficaces para mejorar los signos y síntomas de la afección, los corticosteroides exhiben perfiles de efectos secundarios significativos, particularmente durante los períodos prolongados de administración necesarios para tratar las afecciones inflamatorias crónicas. Además, muchos sujetos se vuelven refractarios al tratamiento con corticosteroides.
[0031] En algunas afecciones asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos, como el síndrome hipereosinofílico, los sujetos pueden requerir tratamiento con agentes quimioterapéuticos o biológicos tóxicos, tales como hidroxiurea e interferón a. En otras afecciones asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos, tales como la sinusitis crónica con pólipos nasales, los sujetos pueden requerir una intervención quirúrgica. En el asma, una de las afecciones más prevalentes asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos, el control insuficiente de la afección se asocia con una pérdida masiva de productividad en el lugar de trabajo y días escolares perdidos para los niños.
[0033] Se han aprobado o siguen en desarrollo un número de terapias biológicas para diversas afecciones asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos. Sin embargo, estos tratamientos generalmente requieren administración en la clínica, pueden causar reacciones inmunológicas, incluida la producción de anticuerpos neutralizantes, y pueden causar dolor en el lugar de la inyección.
[0035] De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad importante de un agente de molécula pequeña con experiencia en seguridad clínica y preclínica establecida para el tratamiento de afecciones asociadas con niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos.
[0037] El dexpramipexol ((6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro- 6-(propilamino) benzotiazol), es un derivado sintético de aminobenzotiazol con la siguiente estructura:
[0040]
[0043] Como se usa en este documento, el dexpramipexol se puede administrar como una base libre de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cualquier sal de adición de ácido, preferiblemente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, sales halogénicas de ácido tales como sal de ácido bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico y yodhídrico; una sal de ácido inorgánico tal como, por ejemplo, sal de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico y fosfórico; una sal de ácido orgánico tal como, por ejemplo, sales de ácido sulfónico (metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluensufónico, acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, benzónico glucónico, láctico, mandélico, mucico, pamoico, pantoténico, oxálico y sales de ácido maleico y una sal de aminoácido tal como sal de ácido aspártico o glutámico. La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición de mono o diácido, tal como una sal de ácido dihidrohalogico, disulfúrico, difosfórico o diorgánico. En todos los casos, la sal de adición de ácido se usa como un reactivo aquiral que no se selecciona sobre la base de ninguna preferencia conocida o esperada para la interacción o precipitación de un isómero óptico específico de los productos de esta descripción.
[0045] Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento se puede usar en la práctica o ensayo de realizaciones de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales de ejemplo.
[0047] En cada una de las realizaciones descritas en este documento, la invención puede proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto. El término "que comprende" significa "que incluye, pero no se limita a". El término "que consiste esencialmente en" significa que el método o composición incluye las etapas o componentes específicamente enumerados, y también puede incluir aquellos que no afectan materialmente las características básicas y nuevas de la presente invención. El término "que consiste en" significa el método o la composición incluye solo las etapas o componentes específicamente enumerados.
[0048] En cada una de las realizaciones divulgadas en este documento el sujeto puede estar en necesidad de dicho tratamiento, que también puede denominarse "que lo necesite". Como se usa en este documento, la frase "que lo necesite" significa que se ha identificado que el sujeto tiene una necesidad del método o tratamiento particular y que el tratamiento se le ha dado al sujeto para ese propósito particular.
[0050] Como se usa en este documento, el término "paciente" y "sujeto" son intercambiables y se puede considerar que significa cualquier organismo vivo, que puede tratarse con compuestos de la presente invención. Como tal, los términos "paciente" y "sujeto" pueden incluir, pero no se limitan a, cualquier mamífero no humano, primate o ser humano. En algunas realizaciones, el "paciente" o "sujeto" es un adulto, un niño, un lactante o un feto. En algunas realizaciones, el "paciente" o "sujeto" es un mamífero, tal como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates o seres humanos.
[0051] Como se usa en este documento, el término "eosinófilo" se refiere a un granulocito eosinófilo. En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a un progenitor de eosinófilos humanos (hEoP). En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a un progenitor comprometido con el linaje de eosinófilos (EoP). En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a un progenitor mieloide común humano (hCMP). En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a cualquier combinación de un granulocito eosinófilo, un progenitor eosinófilo humano (hEoP), un progenitor comprometido con el linaje de eosinófilos (EoP) y un progenitor mieloide común humano (hCMP). En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a una célula progenitora CD34+ CD 125+. En algunas realizaciones, el término "eosinófilo" se refiere a un eosinófilo que reside en la médula ósea, en el sistema circulatorio sistémico y/o en tejidos de órganos. En algunas realizaciones, el tejido de órganos es el pulmón, la piel, el corazón, el cerebro, el ojo, el tracto gastrointestinal, el timo, el bazo, el oído, la nariz o combinaciones de los mismos.
[0053] Como se usa en este documento, el término "basófilo" se refiere a un granulocito basófilo. En algunas realizaciones, el término "basófilo" se refiere a un progenitor basófilo humano. En algunas realizaciones, el término "basófilo" se refiere a un progenitor comprometido con el linaje de basófilos. En algunas realizaciones, el término "basófilo" se refiere a un progenitor mieloide común humano (hCMP). En algunas realizaciones, el término "basófilo" se refiere a cualquier combinación de un granulocito basófilo, un progenitor basófilo humano, un progenitor comprometido con el linaje basófilo y un progenitor mieloide común humano (hCMP). En algunas realizaciones, el término "basófilo" se refiere a un basófilo que reside en la médula ósea, en el sistema circulatorio sistémico y/o en tejidos de órganos. En algunas realizaciones, el tejido de órganos es el pulmón, la piel, el corazón, el cerebro, el ojo, el tracto gastrointestinal, el timo, el bazo, el oído, la nariz o combinaciones de los mismos.
[0055] Como se usa en este documento, una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en un sujeto se refiere a una afección en la que el número de eosinófilos y/o basófilos, según sea el caso, se incrementa o aumenta en comparación con un sujetos normal o se incrementa o aumenta en comparación con otro sujeto con la misma afección.
[0057] Como se usa en este documento, los términos "administración complementaria" y "complementariamente" se pueden usar indistintamente y se refieren a la administración simultánea de más de un compuesto en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración por separado de más de un compuesto como parte de un único régimen terapéutico.
[0059] Como se usa en este documento, el término "anticuerpo" se puede usar para incluir anticuerpos y fragmentos de anticuerpos tales como, Fab, Fab', F(ab')2, scFv, dsFv, ds-scFv, dímeros, minicuerpos, diacuerpos, fragmentos de anticuerpos biespecíficos, multímeros y cualquier combinación de los mismos, y fragmentos de fuentes recombinantes El anticuerpo o fragmento puede producirse en animales transgénicos, donde la producción no requiere el uso de un embrión humano o un proceso para modificar la identidad genética de la línea germinal de un ser humano. El anticuerpo o fragmento puede ser de cualquier especie, incluidos ratones, ratas, conejos, hámsteres y seres humanos. Los derivados de anticuerpos quiméricos, esto es, moléculas de anticuerpos que combinan una región variable de animal no humano y una región constante humana también se contemplan dentro del alcance de la invención. Las moléculas de anticuerpo quimérico pueden incluir, por ejemplo, anticuerpos humanizados que comprenden el dominio de unión al antígeno de un anticuerpo de ratón, rata u otra especie, con regiones constantes humanas. Se pueden usar métodos convencionales para producir anticuerpos quiméricos. Se espera que los anticuerpos quiméricos sean menos inmunogénicos en un sujeto humano que el correspondiente anticuerpo no quimérico.
[0061] Como se usa en este documento, el término dosis de "un nivel de efecto adverso no observable" (NOAEL) se refiere a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que no produce aumentos estadísticamente, clínica o biológicamente significativos en la frecuencia o gravedad de los efectos adversos entre una población expuesta y su apropiado control; algunos efectos se pueden producir a este nivel, pero no se consideran adversos ni precursores de efectos adversos. La población expuesta puede ser un sistema, tejido, animal, individuo o ser humano tratado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico.
[0063] Antes de que se describa la presente invención, se debe entender que esta invención no se limita a los procedimientos, composiciones o metodologías particulares descritos, ya que estos pueden variar. Además, los procedimientos, composiciones y metodologías descritos en realizaciones particulares son intercambiables. Por lo tanto, por ejemplo, una composición, régimen de dosificación, ruta de administración, etc. descritos en realizaciones particulares se pueden usar en cualquiera de los métodos descritos en otras realizaciones particulares. También se debe entender que la terminología usada en la descripción tiene el propósito de describir las versiones o realizaciones particulares únicamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica. Aunque cualquier método similar o equivalente a los descritos en este documento se puede usar en la práctica o prueba de realizaciones de la presente invención, ahora se describen los métodos preferidos.
[0064] Nada en este documento se debe interpretar como una admisión de que la invención no tiene derecho a ser anterior a dicha divulgación en virtud de la invención anterior.
[0066] Se debe observar que, como se usa en este documento, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0068] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" significa más o menos el 10 % del valor numérico del número con el que se está usando. Por lo tanto, aproximadamente el 50 % significa en el intervalo de 45 %-55 %.
[0070] "Opcional" u "opcionalmente" se puede entender en el sentido de que la estructura, evento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que lo descrito incluye casos en los que ocurre el evento y casos en los que no.
[0072] "Administrar" cuando se usa junto con un medio terapéutico para administrar un agente terapéutico directo o indirectamente en o sobre un tejido diana para administrar un agente terapéutico a un paciente por lo que el agente terapéutico impacta positivamente en el tejido al que se dirige. La "administración" de una composición se puede realizar mediante administración oral, inyección, infusión, inhalación, absorción o mediante cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas. "Administrar" puede incluir el acto de autoadministración o administración por otra persona, tales como un proveedor de atención médica.
[0074] El término "mejora" se usa para transmitir que la presente invención cambia el aspecto, la forma, las características, la estructura, la función y/o los atributos físicos del tejido al que se le proporciona, aplica o administra. "Mejora" también se puede referir al estado físico general de un individuo al que se le ha administrado un agente activo. Por ejemplo, el estado físico general de un individuo puede "mejorar" si uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno se alivian mediante la administración de un agente activo.
[0075] Como se usa aquí, el término "terapéutico" significa un agente usado para tratar, combatir, mejorar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno no deseado de un paciente.
[0077] Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéutica" que se usan en este documento son intercambiables y se pueden referir a la cantidad de un agente activo o compuesto o composición farmacéutica que provoca una respuesta clínica, biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. Una respuesta clínica, biológica o médica puede incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes: (1) prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero que aún no experimenta ni muestra patología o síntomas de la enfermedad, afección o trastorno, (2) inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o síntomas de la enfermedad, afección o trastorno o deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o síntomas de la enfermedad, afección o trastorno, y (3) mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o síntomas de la enfermedad, afección o trastorno o revertir la patología y/o síntomas que experimenta o exhibe el individuo.
[0079] El término "tratar" se puede entender como profilaxis de un trastorno, enfermedad o afección específicos, alivio de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección específicos y/o prevención de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección específicos. En algunas realizaciones, el término se refiere a ralentizar la progresión del trastorno, enfermedad o afección o aliviar los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección específicos. En algunas realizaciones, el término se refiere a aliviar los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección específicos. En algunas realizaciones, el término se refiere a aliviar los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o afección específicos. En algunas realizaciones, el término se refiere a la restauración de la función que se deterioró o perdió debido a un trastorno específico, trastorno o afección.
[0081] Como se usa en este documento, los términos "enantiómeros", "esteresiosómeros" e "isómeros ópticos" se pueden usar indistintamente y se refieren a moléculas que contienen un centro asimétrico o quiral y son imágenes especulares entre sí. Además, los términos "enantiómeros, "estereoisómeros" o "isómeros ópticos" describen una molécula que, en una configuración dada, no se puede superponer a sus imágenes especulares.
[0082] Como se usa en este documento, los términos "ópticamente puro" o "enantioméricamente puro" se pueden tomar para indicar que una composición contiene al menos el 99.95 % de un único isómero óptico de un compuesto. El término "enriquecido enantioméricamente" se puede tomar para indicar que al menos el 51 % de una composición está en un solo isómero o enantiómero óptico. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en este documento se refiere a un aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Una mezcla "racémica" es una mezcla de cantidades aproximadamente iguales de enantiómeros (6R) y (6S) de una molécula quiral.
[0083] A lo largo de esta divulgación, la palabra "pramipexol" se referirá al enantiómero (6S) de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6- (propilamino) benzotiazol a menos que se especifique lo contrario.
[0085] El término "composición farmacéutica" significará una composición que incluye al menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del artesano. Una composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, dexpramipexol o una sal de dexpramipexol farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo. Alternativamente, una composición farmacéutica puede contener dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable de dexpramipexol como ingrediente activo.
[0087] "Sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que están, dentro del alcance del buen juicio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de un paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y son acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, describe en detalle sales farmacéuticamente aceptables. Una "sal" farmacéuticamente aceptable es cualquier sal de adición de ácido, preferiblemente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, sales halogénicas de ácido tales como sal de ácido bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico y yodhídrico; una sal de ácido inorgánico tal como, por ejemplo, sal de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico y fosfórico; una sal de ácido orgánico tal como, por ejemplo, sales de ácido sulfónico (metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluensufónico, acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, benzónico glucónico, láctico, mandélico, mucic, pamoico, pantoténico, oxálico y maleico; y una sal de aminoácido tal como sal de ácido aspártico o glutámico. La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición de mono o diácido, tal como sal de ácido dihidrohalogico, disulfúrico, difosfórico o diorgánico. En todos los casos, la sal de adición de ácido se usa como un reactivo aquiral que no se selecciona sobre la base de ninguna preferencia conocida o esperada para la interacción o precipitación de un isómero óptico específico de los productos de esta divulgación.
[0089] Como se usa en este documento, el término "cantidad de dosis diaria" se refiere a la cantidad de dexpramipexol al día que se administra o prescribe a un paciente. Esta cantidad se puede administrar en múltiples dosis unitarias o en una dosis unitaria única, en una sola vez durante el día o en múltiples momentos durante el día.
[0090] La presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto, en el que se trata la afección. En algunas realizaciones, los niveles de eosinófilos, basófilos o una combinación de los mismos en el sujeto se reducen después de la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0092] La presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto, en los que se reduce el nivel de granulocitos del sujeto. En algunas realizaciones, los granulocitos se seleccionan entre eosinófilos, basófilos y una combinación de los mismos.
[0094] La presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto, en el que se reducen los niveles de eosinófilos y/o basófilos.
[0096] En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles normales de eosinófilos y/o basófilos en tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejido pulmonar, tejido cutáneo, médula ósea, tejido cardíaco, tejido cerebral, tejido nervioso periférico, tejido vascular, tejido gastrointestinal, tejido ocular, tejido auditivo o tejido nasal y combinaciones de los mismos.
[0098] En aún otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles normales de eosinófilos y/o basófilos en la sangre periférica y los tejidos. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejido pulmonar, tejido cutáneo, médula ósea, tejido cardíaco, tejido cerebral, tejido nervioso periférico, tejido vascular, tejido gastrointestinal, tejido ocular, tejido auditivo o tejido nasal y combinaciones de los mismos. En aún otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en la sangre periférica y los tejidos.
[0100] En algunas realizaciones, las afecciones se caracterizan por niveles normales de eosinófilos o niveles elevados de eosinófilos. La afección se puede caracterizar por niveles normales de basófilos o niveles elevados de basófilos.
[0102] En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de basófilos con niveles normales de eosinófilos. En otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos con niveles normales de basófilos. En otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de basófilos y niveles elevados de eosinófilos.
[0104] En otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles normales de basófilos y niveles normales de eosinófilos. En las realizaciones anteriores, los niveles normales o elevados de eosinófilos y/o basófilos (según sea el caso) pueden estar en tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejido pulmonar, tejido cutáneo, médula ósea, tejido cardíaco, tejido cerebral, tejido nervioso periférico, tejido vascular, tejido gastrointestinal, tejido ocular, tejido auditivo o tejido nasal y combinaciones de los mismos. En las realizaciones anteriores, los niveles normales o elevados de eosinófilos y/o basófilos (según sea el caso) pueden estar en la sangre periférica y los tejidos.
[0106] En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en la sangre periférica, el tejido o una combinación de los mismos.
[0108] En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en el tejido. En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejido pulmonar, tejido cutáneo, médula ósea, tejido cardíaco, tejido cerebral, tejido nervioso periférico, tejido vascular, tejido gastrointestinal, tejido ocular, tejido auditivo o tejido nasal y combinaciones de los mismos. En aún otras realizaciones, la afección se caracteriza por niveles elevados de eosinófilos y/o basófilos en la sangre periférica y los tejidos.
[0110] En algunas realizaciones, el tratamiento de la afección resulta en una reducción de los niveles de eosinófilos y/o basófilos. En algunas realizaciones, la reducción de los niveles de eosinófilos y/o basófilos está en la sangre periférica, tejido o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el tratamiento de la afección resulta en una reducción de los niveles de eosinófilos y/o basófilos en tejidos que incluyen, pero no se limitan a, tejido pulmonar, tejido cutáneo, médula ósea, tejido cardíaco, tejido cerebral, tejido nervioso periférico, tejido vascular, tejido gastrointestinal, tejido ocular, tejido auditivo o tejido nasal y combinaciones de los mismos.
[0111] En ciertas realizaciones, los niveles se reducen en al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 %, al menos 25 %, al menos 30 %, al menos 35 %, al menos 40 %, al menos 45 %, al menos 50 %, al menos 55 %, al menos 60 %, al menos 65 %, al menos 70 %, al menos 75 %, al menos 80 %, al menos 85 %, al menos 90 %, al menos 95 %, o 100 %. En ciertas realizaciones, los niveles se reducen a normales. En ciertas realizaciones, los niveles se reducen a cero dentro del nivel de detección.
[0113] En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de eosinófilos es un sujeto con niveles de eosinófilos considerados dentro del intervalo o límites normales para el sujeto y/o afección particular. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de eosinófilos se caracteriza por niveles de eosinófilos de menos de aproximadamente 300 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de eosinófilos se caracteriza por niveles de eosinófilos de menos de aproximadamente 200 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de eosinófilos se caracteriza por niveles de eosinófilos de menos de aproximadamente 150 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de eosinófilos se caracteriza por niveles de eosinófilos de menos de aproximadamente 100 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles elevados de eosinófilos es un sujeto con niveles de eosinófilos considerados que están fuera del intervalo o límite normal para el sujeto y/o afección particular. En algunas realizaciones, una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos se caracteriza por niveles de eosinófilos por encima de aproximadamente 300 células por microlitro en la sangre periférica. En aún otras realizaciones, una afección caracterizada por niveles elevados de eosinófilos se puede caracterizar por niveles de eosinófilos seleccionados entre por encima de aproximadamente 300 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 350 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 400 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 450 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 500 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 600 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 700 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 800 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 900 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 1,000 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 1,100 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 1,200 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 1,300 células por microlitro en la sangre periférica, aproximadamente 1,400 células por microlitro en la sangre periférica, y aproximadamente 1,500 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, la afección es síndrome hipereosinofílico, que se caracteriza por niveles de eosinófilos encima o aproximadamente 1,000 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, la afección es síndrome hipereosinofílico, que se caracteriza por niveles de eosinófilos encima o aproximadamente 1,500 células por microlitro en la sangre periférica.
[0115] En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de basófilos es un sujeto con niveles de basófilos considerados que están dentro del intervalo o límites normales para el sujeto y/o afección particular. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles normales de basófilos se caracteriza por niveles de basófilos de menos de aproximadamente 100 células por microlitro en la sangre periférica. En algunas realizaciones, un sujeto con niveles elevados de basófilos es un sujeto con niveles de basófilos considerado que está fuera del intervalo o límite normal para el sujeto y/o afección particular. En algunas realizaciones, una afección caracterizada por niveles elevados de basófilos se caracteriza por niveles de basófilos seleccionados entre por encima de aproximadamente 100 células por microlitro en la sangre periférica, por encima de aproximadamente 200 células por microlitro en la sangre periférica, por encima de aproximadamente 250 células por microlitro en la sangre periférica, por encima de aproximadamente 300 células por microlitro en la sangre periférica, por encima de aproximadamente 400 células por microlitro en la sangre periférica, y por encima de aproximadamente 500 células por microlitro en la sangre periférica.
[0117] En algunas realizaciones, la afección es una respuesta secundaria a una enfermedad inducida por infección.
[0118] En algunas realizaciones, la afección es una respuesta secundaria a una enfermedad inducida por infección tropical.
[0120] En algunas realizaciones, la enfermedad inducida por infección es oncocercosis (ceguera de los ríos), meningitis eosinofílica, esprúe tropical, paracoccidioidomicosis, paludismo, paludismo cerebeloso o paludismo cerebral.
[0122] En otra realización, la afección puede incluir inflamación sistémica. La inflamación sistémica no se limita a un tejido en particular, puede abrumar al cuerpo y puede implicar el endotelio y otros sistemas de órganos. Cuando se debe a una infección, se puede aplicar el término sepsis, con los términos bacteriemia se aplican específicamente como provocar sepsis bacteriana y viremia específicamente como provocar sepsis viral. La vasodilatación y la disfunción orgánica son problemas graves asociados con la sepsis que pueden provocar un shock séptico y la muerte.
[0124] En algunas realizaciones, la condición, enfermedad o trastorno no es una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, la afección no es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica.
[0126] En algunas realizaciones, la afección es una enfermedad veterinaria.
[0128] En algunas realizaciones, una enfermedad veterinaria es una enfermedad que se presenta en animales no humanos.
[0130] En algunas realizaciones, la enfermedad veterinaria es una enfermedad sistémica.
[0132] Se describe en el presente documento, un método de tratamiento de una afección caracterizada por basófilos, eosinófilos y/o neutrófilos patógenos en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La afección se puede caracterizar por niveles aumentados de basófilos, eosinófilos y/o neutrófilos.
[0134] Se describe en el presente documento un método de tratamiento de una afección caracterizada por basófilos, eosinófilos o neutrófilos patógenos en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino) benzotiazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La afección se puede caracterizar por niveles elevados de basófilos, eosinófilos y/o neutrófilos.
[0136] La afección puede ser una afección alérgica. La afección puede ser una afección inflamatoria. En algunas realizaciones, la afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Kawasaki incompleta (iKd), enfermedad de Behcet, amigdalitis y adenitis cervical, oftalmología de Graves, neumonía eosinofílica crónica, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis sistémica agresiva, síndrome de Gleich, síndrome de eosinofilia mialgia, síndrome de Omenn, síndrome de hiper-IgE, síndrome de Churg Strauss, poliposis nasal, dermatitis atópica, esofagitis eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, rinitis alérgica, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, granuloma eosinofílico (histiocitosis X), polimiositis eosinofílica, alergia, lesiones inducidas por fármacos, reacciones cutáneas y trastornos que incluyen penfigoide ampolloso, enfermedad granulomatosa crónica, vasculitis que incluyen vasculitis de Wegener y asociada a ANCA, hemorragia intracerebral, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, esclerosis múltiple y otras enfermedades neuroinflamatorias, neuromielitis óptica, queratitis estromal por herpes, trastornos neurológicos inmunomediados, inflamación derivada de la microglia, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos respiratorios que incluyen asma y COPD, trastornos autoinmunitarios que incluyen diabetes mellitus insulinodependiente, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, diabetes no insulinodependiente, dermatitis herpetiforme, infecciones parasitarias, daño cerebelar inducido por malaria, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, enfermedades autoinmunes sistémicas, embolia de colesterol, coccidioidomicosis, cáncer de ovario y enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, la afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Kawasaki incompleta (iKd), enfermedad de Behcet, amigdalitis y adenitis cervical, oftalmología de Graves, neumonía eosinofílica crónica, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis sistémica agresiva, síndrome de Gleich, síndrome de eosinofilia mialgia, síndrome de Omenn, síndrome de hiper-IgE, síndrome de Churg Strauss, poliposis nasal, esofagitis eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, rinitis alérgica, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, granuloma eosinofílico (histiocitosis X), polimiositis eosinofílica, alergia, lesiones inducidas por fármacos, reacciones cutáneas y trastornos que incluyen penfigoide ampolloso, enfermedad granulomatosa crónica, vasculitis que incluyen vasculitis de Wegener y asociada a ANCA, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple y otras enfermedades neuroinflamatorias, neuromielitis óptica, queratitis estromal por herpes, trastornos neurológicos inmunomediados, inflamación derivada de microglia, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos respiratorios que incluyen asma y COPD, trastornos autoinmunes que incluyen diabetes mellitus insulinodependiente, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, dermatitis herpetiforme, infecciones parasitarias, daño cerebeloso inducido por malaria, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, enfermedades autoinmunes sistémicas, embolia por colesterol, coccidioidomicosis y cáncer de ovario.
[0137] En algunas realizaciones, la afección se caracteriza por eosinófilos de patógenos o niveles elevados de eosinófilos. En algunas realizaciones, la afección se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Kawasaki incompleta (iKd), enfermedad de Behcet, amigdalitis y adenitis cervical, oftalmología de Graves, Churg Strauss, poliposis nasal, dermatitis atópica, esofagitis eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, asma, rinitis alérgica, rinitis noalérgica con síndrome de eosinofilia, granuloma eosinofílico (histiocitosis X), polimiositis eosinofílica, neumonía eosinofílica crónica, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis sistémica agresiva, síndrome de Gleich, síndrome de eosinofilia mialgia, síndrome de Omenn, síndrome de hiper-IgE, como leucemia eosinofílica, y enfermedades inflamatorias del intestino.
[0139] La afección se puede caracterizar por basófilos de patógenos o niveles elevados de basófilos. La afección se puede seleccionar entre el grupo que consiste en alergia y queratitis estromal por herpes.
[0141] La afección se puede caracterizar por neutrófilos de patógenos o niveles elevados de neutrófilos. La afección se puede seleccionar del grupo que consiste en lesiones inducidas por fármacos, reacciones y trastornos cutáneos que incluyen penfigoide ampolloso, enfermedad granulomatosa crónica, vasculitis que incluyen vasculitis de Wegener y asociada a ANCA, hemorragia intracerebral, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, trastornos neurológicos inmunomediados, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos respiratorios que incluyen asma y COPD, trastornos autoinmunitarios que incluyen IDDM y SLE y artritis reumatoide, diabetes no dependiente de la insulina, queratitis estromal por herpes y enfermedades neurodegenerativas. La afección se puede seleccionar del grupo que consiste en lesiones inducidas por fármacos, reacciones y trastornos cutáneos que incluyen penfigoide ampolloso, enfermedad granulomatosa crónica, vasculitis que incluyen vasculitis de Wegener y asociada a ANCA, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, trastornos neurológicos inmunomediados, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos respiratorios que incluyen asma y COPD, trastornos autoinmunitarios que incluyen IDDM y SLE y artritis reumatoide y queratitis estromal por herpes.
[0142] La afección puede no ser una enfermedad neurodegenerativa. La afección puede no ser no es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica.
[0144] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluir la administración de dosis diarias de aproximadamente 0.1 mg o más, aproximadamente 1 mg o más, aproximadamente 10 mg o más, aproximadamente 50 mg o más, aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, aproximadamente 200 mg o más, aproximadamente 225 mg o más, aproximadamente 250 mg o más, aproximadamente 275 mg o más, aproximadamente 300 mg o más, aproximadamente 400 mg o más, aproximadamente 450 mg o más, aproximadamente 500 mg o más, aproximadamente 600 mg o más, aproximadamente 700 mg o más, aproximadamente 800 mg o más o aproximadamente 1,000 mg o más, aproximadamente 1,200 mg o más o aproximadamente 1,500 mg o más.
[0146] En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente es desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1,500 al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1,500 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg al día.
[0148] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de la dosis diaria como una fracción de la dosis diaria (como se describe en este documento) dos o más veces al día. En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de una dosis igual a aproximadamente la mitad de una dosis diaria dos veces al día. En algunas realizaciones, la dosis se administra aproximadamente cada 12 horas. En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de aproximadamente 75 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende administrar aproximadamente 25 mg dos veces al día, aproximadamente 75 mg dos veces al día, aproximadamente 150 mg dos veces al día, o aproximadamente 300 mg dos veces al día.
[0150] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de una dosis unitaria única de dexpramipexol de aproximadamente 0.1 mg o más, aproximadamente 1 mg o más, aproximadamente 10 mg o más, aproximadamente 25 mg o más, aproximadamente 50 mg o más, aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, aproximadamente 200 mg o más, aproximadamente 225 mg o más, aproximadamente 250 mg o más, aproximadamente 275 mg o más, aproximadamente 300 mg o más, aproximadamente 400 mg o más, aproximadamente 450 mg o más, aproximadamente 500 mg o más, aproximadamente 600 mg o más, aproximadamente 700 mg o más, aproximadamente 800 mg o más, aproximadamente 1,000 mg o más, aproximadamente 3,000 mg o más, o aproximadamente 5,000 mg o más. En algunas realizaciones, la dosis unitaria única comprende desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 900 mg de dexpramipexol.
[0151] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de una cantidad de dosis unitaria única de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5.000 mg, desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 400 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde 450 mg a aproximadamente 5,000 mg, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3.000 mg, desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde 450 mg a aproximadamente 3,000 mg, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, desde aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde 450 mg a aproximadamente 1,000 mg, desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1,000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis unitaria única puede ser 10 mg/día a 1,500 mg/día, más preferiblemente 100 mg/día a 600 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis unitaria única de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde aproximadamente 600 mg a aproximadamente 900 mg.
[0153] En algunas realizaciones, la cantidad de dosis unitaria única de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1,500 mg. En algunas realizaciones, estas dosis unitarias únicas se pueden administrar una vez al día o varias veces al día, tal como dos veces al día o tres veces al día.
[0155] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz comprende la administración de una dosis unitaria única que comprende al menos aproximadamente 50 mg de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y no más de aproximadamente 1.5 mg de (S)-pramipexol. En otro aspecto, la presente invención proporciona una dosis unitaria única que comprende al menos aproximadamente 75 mg de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y no más de aproximadamente 1.5 mg de (S)-pramipexol, o al menos aproximadamente 100 mg de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y no más de aproximadamente 1.5 mg de (S)-pramipexol. En algunas realizaciones, la dosis unitaria única comprende no más de 1.0 mg, no más de 0.333 mg no más de 0.3 mg no más de 0.2 mg, no más de 0.125 mg de (S)-pramipexol.
[0157] En algunas realizaciones, la dosis unitaria única comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, tales dosis unitarias únicas se pueden administrar una vez al día o varias veces al día, tal como dos veces al día o tres veces al día.
[0159] Un experto en la técnica comprenderá y apreciará las dosificaciones y el momento de administración de las dosis a un sujeto que lo necesite. Las dosis y la duración del tratamiento pueden variar, y se pueden basar en la evaluación realizada por un experto en la técnica en base al control y medición de las mejoras en los tejidos neuronales y no neuronales. Esta evaluación puede basarse en signos físicos externos de mejora, como un mayor control muscular, o en signos o marcadores fisiológicos internos. Las dosis también pueden depender de la afección o enfermedad que se esté tratando, el grado de la afección o enfermedad que se esté tratando y, además, de la edad, peso, índice de masa corporal y área de superficie corporal del sujeto.
[0160] En algunas realizaciones, se pueden administrar cantidades terapéuticamente eficaces, dosis diarias o dosis unitarias únicas de dexpramipexol una vez al día o varias veces al día, tal como de 1 a 5 dosis, dos veces al día o tres veces al día.
[0162] Las realizaciones también están dirigidas a un régimen de dosificación para administrar dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar las afecciones descritas en este documento. Por ejemplo, los métodos descritos en este documento pueden comprender un régimen de dosificación que puede incluir una pluralidad de dosis diarias que tienen una cantidad igual de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dosis inicial en una o más dosis unitarias. En otras realizaciones, el régimen de dosificación puede incluir una dosis inicial de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una o más dosis unitarias, luego una pluralidad de dosis diarias que tienen una cantidad menor de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dosis inicial en una o más más dosis unitarias. El régimen de dosificación puede administrar una dosis inicial seguida de una o más dosis de mantenimiento. La pluralidad de dosis que siguen a la administración de una dosis inicial pueden ser dosis de mantenimiento.
[0164] Estas realizaciones no están limitadas por la cantidad de la dosis inicial y las dosis diarias. Por ejemplo, en realizaciones particulares, la dosis inicial y cada una de la pluralidad de dosis diarias puede ser desde aproximadamente 0.1 mg o más, aproximadamente 1 mg o más, aproximadamente 10 mg o más, aproximadamente 50 mg o más, aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, aproximadamente 200 mg o más, aproximadamente 225 mg o más, aproximadamente 250 mg o más, aproximadamente 275 mg o más, aproximadamente 300 mg o más, aproximadamente 400 mg o más, aproximadamente 450 mg o más, aproximadamente 500 mg o más, aproximadamente 600 mg o más, aproximadamente 700 mg o más, aproximadamente 800 mg o más, aproximadamente 1,000 mg o más, 1,200 mg o más, o aproximadamente 1,500 mg o más de dexpramipexol. En algunas realizaciones, la una o más dosis unitarias del régimen de dosificación pueden ser de 1 a 5 dosis unitarias, y en tales realizaciones, cada una de las una o más dosis unitarias puede ser sustancialmente igual.
[0166] En algunas realizaciones, se administran dos dosis unitarias de aproximadamente 75 mg al día, en las que cada dosis unitaria puede ser sustancialmente igual. En algunas realizaciones, se administran tres dosis unitarias de aproximadamente 75 mg al día, en las que cada dosis unitaria puede ser sustancialmente igual.
[0167] En otras realizaciones, la dosificación de la terapia de mantenimiento puede incluir administrar menos de la dosis diaria inicial, tal como menos de menos de aproximadamente 50 mg, menos de aproximadamente 75 mg, menos de aproximadamente 150 mg, menos de aproximadamente 300 mg, o menos de 600 mg de dexpramipexol al día. Después del régimen de dosificación inicial, se puede administrar al sujeto un régimen de dosificación de mantenimiento de, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg o más, aproximadamente 1 mg o más, aproximadamente 10 mg o más, aproximadamente 50 mg o más, aproximadamente 75 mg o más, aproximadamente 100 mg o más, aproximadamente 125 mg o más, aproximadamente 150 mg o más, aproximadamente 175 mg o más, aproximadamente 200 mg o más, aproximadamente 225 mg o más, aproximadamente 250 mg o más, aproximadamente 275 mg o más, aproximadamente 300 mg o más, aproximadamente 400 mg o más, aproximadamente 450 mg o más, aproximadamente 500 mg o más, aproximadamente 600 mg o más, aproximadamente 700 mg o más, aproximadamente 800 mg o más, o aproximadamente 1,000 mg o más, aproximadamente 1,200 mg o más, o aproximadamente 1,500 mg o más de dexpramipexol, durante un período de tiempo tal como, por ejemplo, al menos 12 semanas o más o al menos 6 meses o 1, 2, 3, 5 o 10 años o más.
[0169] En realizaciones adicionales, el método puede incluir un régimen de dosificación inicial y un régimen de dosificación de mantenimiento. En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación inicial puede incluir la administración de una dosis más alta de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que el régimen de dosificación de mantenimiento ya sea como una única administración o mediante la administración de una dosificación aumentada durante un período limitado de tiempo antes de comenzar un régimen de dosificación de mantenimiento de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, a los sujetos sometidos a un régimen de mantenimiento se les puede administrar uno o más tratamientos de dosificación más altos en uno o más momentos durante el régimen de dosificación de mantenimiento.
[0171] En ciertas realizaciones, el régimen de dosificación inicial y el régimen de dosificación de mantenimiento pueden ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg o más de dexpramipexol, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg o más de dexpramipexol, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg o más de dexpramipexol al día, o desde aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg o más de dexpramipexol al día.
[0173] En algunas realizaciones, el régimen de dosificación inicial y el régimen de dosificación de mantenimiento pueden incluir la administración de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo una vez al día, varias veces al día, tal como dos veces al día o tres veces al día. En tales realizaciones, el régimen de dosificación puede continuar administrando una dosis inicial durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días, hasta 4 semanas, hasta 8 semanas o hasta 12 semanas. En algunas realizaciones, el régimen de dosificación para administrar una dosis inicial y/o una dosis de mantenimiento puede continuar durante un período de tiempo prolongado. Diversas realizaciones están dirigidos a un régimen de dosificación para dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que las dosis de mantenimiento se mantienen durante un período de tiempo prolongado sin valorar o sin cambiar de otro modo el régimen de dosificación. En tales realizaciones, el período de tiempo prolongado puede ser de aproximadamente 12 semanas o más, aproximadamente 6 meses o más, aproximadamente 1 año o más, 2, 3, 4, 5 o 10 años o más, y en ciertas realizaciones, un período de tiempo indefinido.
[0175] Cada uno de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en este documento se puede usar en cualquiera de los métodos, y el régimen de dosificación se puede llevar a cabo usando cualquiera de las composiciones descritas en este documento.
[0177] En algunas realizaciones, el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol se puede realizar sin los efectos secundarios adversos asociados con el agonismo de la dopamina.
[0179] Algunas realizaciones comprenden además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes secundarios, en donde el agente secundario induce un efecto antiinflamatorio o es capaz de disminuir los niveles de eosinófilos o basófilos en el sujeto. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o sal del mismo y la cantidad terapéuticamente eficaz del uno o más agentes secundarios se pueden administrar individualmente o combinados en una única composición de dosificación. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal del mismo y la cantidad terapéuticamente eficaz del uno o más agentes secundarios se administra simultánea o secuencialmente.
[0181] En algunas realizaciones, el uno o más agentes secundarios es cualquier fármaco que induzca efectos antiinflamatorios o sea capaz de disminuir los niveles de eosinófilos y/o basófilos en el sujeto. En algunas realizaciones, el agente secundario es un anticuerpo. En algunas realizaciones, el agente secundario no es dexpramipexol. En algunas realizaciones, el agente secundario se selecciona entre un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un inhibidor de tirosina quinasa, una proteína de fusión, un anticuerpo monoclonal dirigido contra una o más citocinas proinflamatorias, un agente quimioterapéutico y una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente secundario puede ser un glucocorticoide, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un antioxidante fenólico, un fármaco antiproliferativo, un inhibidor de la tirosina quinasa, un anticuerpo monoclonal anti IL5 o uno del receptor anti IL-5, un anticuerpo monoclonal anti IL-13 o uno del receptor anti IL-13, un anticuerpo monoclonal anti iL4 o uno del receptor anti IL-4, un anticuerpo monoclonal anti IgE, un anticuerpo monoclonal dirigido contra una o más citocinas proinflamatorias, un inhibidor de TNF-a, una proteína de fusión, un agente quimioterapéutico o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente secundario es un fármaco antiinflamatorio. En algunas realizaciones, los fármacos antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, alclofenaco, dipropionato de alclometasona, acetónido de algestona, alfa amilasa, amcinafal, amcinafida, amfenac sódico, clorhidrato de amiprilosa, anakinra, anirolac, anitrazafeno, apazona, balsalazida disódica, bendazac, benoxaprofeno, clrhidrato de bencidamina, bromelinas, broperamol, budesonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazona, cliprofeno, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopirac, propionato de cloticasona, acetato de cormetasona, cortodoxona, curcumina, deflazacort, desonida, desoximetasona, dipropionato de dexametasona, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diacetato de diflorasona, diflumidona sódica, diflunisal, difluprednato, diftalona, dimetilsulfóxido, drocinonida, endrisona, enlimomab, enolicam sódico, epirizol, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenamole, fenbufeno, fenclofenaco, fenclorac, fendosal, fenpipalona, fentiazac, flazalona, fluazacort, ácido flufenámico, flumizol, acetato de flunisolida, flunixina, flunixina meglumina, fluocortina butilo, acetato de fluorometolona, fluquazona, flurbiprofeno, fluretofeno, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufeno, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno aluminio, ibuprofeno piconol, ilonidap, indometacina, indometacina sódica, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isoflupredona, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, clorhidrato de lofemizol, lomoxicam, loteprednol etabonato, lisofilina, meclofenamato de sodio, ácido meclofenámico, dibutirato de meclorisona, ácido mefenámico, mesalamina, meseclazona, suleptanato de metilprednisolona, momiflumato, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sodio, naproxol, nimazona, olsalazina de sodio, orgoteína, orpanoxina, oxaprozina, oxifenbutazona, clorhidrato de paranilina, pentosano polisulfato sódico, fenbutazona glicerato sódico, pirfenidona, piroxicam, piroxicam cinamato, piroxicam olamina, pirprofeno, prednazato, prifelona, ácido prodólico, proquazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarit, salcolex, salnacedina, salsalato, cloruro de sanguinarium, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindac, suprofeno, talmetacina, talniflumato, talosalato, tebufelona, tenidap, tenidap sódico, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetriamina, tiopinac, pivalato de tixocortol, tolmetina, tolmetina sódica, triclonida, triflumidato, zidometacina, zomepirac sódico, aspirina (ácido acetilsalicílico), ácido salicílico, corticosteroides, glucocorticoides, tacrolimus, pimecrolimus, mepolizumab, profármacos de los mismos y una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de la tirosina quinasa es imatinib. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-5 es mepolizumab o reslizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL-5 es benralizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-13 es lebrikizumab o dulipumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IL-4 es dulipumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-IgE es omalizumab. En algunas realizaciones, el inhibidor del TNF-a es infliximab, adalimumab, certolizumab pegol o golimumab. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es etanercept.
[0183] Diversas realizaciones también pueden comprender una etapa de inducción que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente secundario que induce efectos antiinflamatorios o es capaz de disminuir los niveles de eosinófilos y/o basófilos en el sujeto antes de la administración de un fármaco terapéuticamente. cantidad eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la administración del agente secundario puede continuar o puede interrumpirse una vez que comience la administración de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0185] En algunas realizaciones, la etapa de inducción comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente secundario durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, el agente secundario se administra durante un período de aproximadamente 1 día, aproximadamente 2, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, o aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, la etapa de inducción comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente secundario durante un período de menos de 1 semana, aproximadamente 1 a 2 semanas, aproximadamente 2 a 3 semanas, aproximadamente 3 a 4 semanas, aproximadamente 1 a 2 meses, aproximadamente 2 a 3 meses, o aproximadamente 3 a 4 meses. En otras realizaciones más, la etapa de inducción comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente secundario hasta que se alcanza un nivel predeterminado de eosinófilos y/o basófilos, después de lo cual se interrumpe la etapa de inducción, se titula o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la etapa de inducción puede usar cualquiera de los métodos descritos en este documento. En algunas realizaciones, la etapa de inducción es seguida de la administración de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en este documento así como de cualquiera de las composiciones descritas en este documento.
[0187] En cualquiera de las realizaciones descritas, una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los agentes secundarios descritos anteriormente se pueden proporcionar de forma complementaria en composiciones farmacéuticas separadas o en una composición farmacéutica de una dosis única en la que se combinan el dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes secundarios. En algunas realizaciones, el uno o más agentes secundarios es un agente terapéutico capaz de disminuir los niveles de eosinófilos y/o basófilos en el sujeto.
[0189] Los modos específicos de administración de dexpramipexol o una sal del mismo dependerán de la indicación. La selección de la ruta de administración específica y el régimen de dosis puede ser ajustado o titulado por el médico de acuerdo con los métodos conocidos por el médico para obtener la respuesta clínica óptima. La cantidad de compuesto que se va a administrar puede ser la cantidad que sea terapéuticamente eficaz. La dosificación que se va a administrar puede depender de las características del sujeto que se está tratando, por ejemplo, el sujeto animal o humano particular tratado, la edad, el peso, el índice de masa corporal, el área de superficie corporal, la salud, los tipos de tratamiento concurrente, si lo hubiera, y la frecuencia. de tratamientos, y puede ser determinado fácilmente por un experto en la técnica (por ejemplo, por el médico).
[0191] En las realizaciones descritas en este documento, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en una composición farmacéutica. Cada una de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se puede usar en cualquiera de los métodos o regímenes de dosificación descritos en este documento.
[0193] En algunas realizaciones, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluir la administración de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de liberación controlada.
[0195] Las composiciones farmacéuticas que contienen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosificación sólida pueden incluir, pero no se limitan a, cápsulas blandas, comprimidos, cápsulas, sellos, pellas, píldoras, polvos y gránulos; formas de dosificación tópica que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, ungüentos, pastas, cremas, geles y jaleas y espumas; y formas de dosificación parenteral que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, emulsiones y polvo seco; que comprende una cantidad eficaz de un polímero o copolímero de la presente invención.
[0197] También se sabe en la técnica que los ingredientes activos pueden estar contenidos en tales composiciones con diluyentes, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantes, portadores hidrófobos, portadores solubles en agua, emulsionantes, soluciones reguladoras, humectantes, humectantes, solubilizantes, conservantes y similares farmacéuticamente aceptables. Los medios y métodos de administración son conocidos en la técnica y un experto puede consultar diversas referencias farmacológicas como guía. Por ejemplo, se pueden consultar Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co, New York (1980).
[0199] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden ser apropiadas para la administración oral tal como, por ejemplo, una forma de dosificación oral sólida o una cápsula, y en ciertas realizaciones, la composición puede ser un comprimido. Tales comprimidos pueden incluir cualquier número de agentes adicionales tales como, por ejemplo, uno o más aglutinantes, uno o más lubricantes, uno o más diluyentes, uno o más agentes de superficie activa, uno o más agentes dispersantes, uno o más colorantes, y similares. Tales comprimidos se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante compresión o moldeo. Los comprimidos preparados por compresión se pueden fabricar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes de la composición en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, y los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, de algunas realizaciones, pueden estar sin recubrir y, en otras realizaciones, se pueden recubrir mediante técnicas conocidas.
[0201] En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en un núcleo de gragea con recubrimientos apropiados. En tales realizaciones, los núcleos de grageas se pueden preparar usando soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes apropiados. En algunas realizaciones, se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol preparada para administración oral pueden incluir, pero no se limitan a, cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tales como como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como, por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como, por ejemplo, almidones y/o lubricantes tales como, por ejemplo, talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las composiciones para administración oral deben estar en dosis apropiadas para tal administración.
[0203] En las realizaciones en las que se recubren los comprimidos y los núcleos de las grageas, los recubrimientos pueden retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionando así una acción sostenida durante un período más largo. Además, tales recubrimientos se pueden adaptar para la liberación de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un patrón predeterminado (por ejemplo, para lograr una composición de liberación controlada) o se pueden adaptar para no liberar el compuesto activo hasta después del paso del estómago. (recubrimiento entérico). Los recubrimientos apropiados abarcados por tales realizaciones pueden incluir, pero no se limitan a, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metil hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona), o una recubrimiento entérico (por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, goma laca y/o etilcelulosa). Adicionalmente, se puede incorporar un material de retardo temporal tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en los recubrimientos de algunas realizaciones. En otras realizaciones más, las composiciones de comprimidos sólidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos no deseados, por ejemplo, para reducir la degradación química antes de la liberación del principio activo.
[0205] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar como suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos apropiados para inyección. En tales realizaciones, tales composiciones líquidas pueden incluir además agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes formulados para administración parenteral. Tales composiciones inyectables se pueden administrar por cualquier vía, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial o inyección en bolo o infusión continua, y en las realizaciones en las que las composiciones inyectables se administran mediante infusión continua, tal infusión se puede realizar durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente horas. En determinadas realizaciones, las composiciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante agregado.
[0207] En otras realizaciones, el dexpramipexol se puede formular como una preparación de depósito, y tales composiciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Las inyecciones de depósito se pueden administrar en aproximadamente 1 a aproximadamente 6 meses o intervalos más largos. En algunas realizaciones, la frecuencia de dosis del dexpramipexol descrito en este documento administradas mediante inyección de depósito puede ser una vez al mes, cada tres meses o una vez al año. Los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0208] En otras realizaciones más, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden formular para administración bucal o sublingual. En tales realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar como comprimidos masticables, masas fundidas instantáneas o comprimidos para deshacer en la boca formulados de cualquier manera convencional.
[0209] En otras realizaciones más, se pueden formular composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su administración por inhalación. En tales realizaciones, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma presentación de pulverización en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón.
[0211] En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación que incluye, pero no se limita a, un pulverizador intranasal o por inhalación pulmonar con un portador apropiado. Una ruta de administración apropiada es una forma de depósito formulada a partir de un polímero apropiado biodegradable, por ejemplo, poli-D, L-lactida-coglicólido en forma de microcápsulas, microgránulos o implantes cilíndricos que contienen dexpramipexol disperso.
[0213] En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
[0215] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden formular para administración transdérmica. Por ejemplo, tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar para aplicarse a un emplasto o aplicarse mediante sistemas terapéuticos transdérmicos suministrados al sujeto. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas y terapéuticas que incluyen dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para administración transdérmica pueden incluir portadores o excipientes sólidos o en fase de gel apropiados tales como, pero no se limitan a, carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como, por ejemplo, polietilenglicoles. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol se pueden administrar solas como un único agente terapéutico. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol se pueden administrar en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, tales como, por ejemplo, adyuvantes, inhibidores de proteasa u otros fármacos o compuestos compatibles cuando se considere que tal combinación es deseable o ventajosa para lograr los efectos deseados de los métodos descritos en este documento.
[0216] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se pueden preparar, empaquetarse o venderse a granel como una dosis unitaria única o como múltiples dosis unitarias y se pueden administrar de manera convencional por cualquier ruta en la que sean activas. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar por vía oral, oftálmica, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intravesicular, intranasal, enteral, tópica, sublingual, rectal, por inhalación, por inyecciones de depósito o mediante implantes o mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos y formas transdérmicas tales como parches y cremas. Los modos de administración específicos dependerán de la indicación. La selección de la ruta de administración específica y el régimen de dosis se puede ajustar o valorar por el médico de acuerdo con métodos conocidos para obtener la respuesta clínica óptima. Todos los métodos descritos en este documento se pueden llevar a cabo administrando dexpramipexol por cualquier ruta de administración descrita en este documento. Además, el dexpramipexol se puede administrar usando cualquier ruta de administración para todos los regímenes de dosificación descritos en este documento. Las composiciones y cantidades de ingredientes no activos en dicha composición pueden depender de la cantidad de ingrediente activo y del tamaño y forma del comprimido o cápsula. Tales parámetros pueden ser fácilmente apreciados y comprendidos por un experto en la técnica.
[0218] En algunas realizaciones, los compuestos farmacéuticos se pueden formular fácilmente combinando estos compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular los compuestos como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un sujeto que se va a tratar. Se pueden obtener preparaciones farmacéuticas para uso oral agregando un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares apropiados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados incluyen, pero no se limitan a, cargas tales como azúcares, que incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP). En algunas realizaciones, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como, pero sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
[0220] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir un diluyente en una cantidad desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso de dicha composición; opcionalmente, un segundo diluyente en una cantidad desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % en peso de dicha composición; opcionalmente, un desintegrante en una cantidad desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % de dicha composición; opcionalmente, un lubricante en una cantidad desde aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 2 % de dicha composición; y dexpramipexol. En realizaciones adicionales, la composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad o combinación de celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, crospovidona, estearato de magnesio croscarmelosa o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir celulosa microcristalina en una cantidad desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso de dicha composición; manitol en una cantidad desde aproximadamente 10 %> a aproximadamente 30 %> en peso de dicha composición; crospovidona en una cantidad desde aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % de dicha composición; estearato de magnesio en una cantidad desde aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2 % de dicha composición; y dexpramipexol.
[0222] La composición farmacéutica puede tener una pureza quiral para el dexpramipexol de al menos 99.5 %, preferiblemente al menos 99.6 %>, preferiblemente al menos 99.7 %, preferiblemente al menos 99.8 %>, preferiblemente al menos 99.9 %, preferiblemente al menos 99.95 %), o más preferiblemente al menos 99.99 %. En algunas realizaciones, la pureza quiral del dexpramipexol es 100 %. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el dexpramipexol del 99.9 % o más. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el dexpramipexol de 99.95 % o más. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el dexpramipexol de 99.99 % o más. La alta pureza quiral del pramipexol usado en este documento, dexpramipexol, permite composiciones terapéuticas que pueden tener un amplio intervalo de dosis individual y diaria.
[0224] Las realizaciones para cantidades de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica, pureza quiral y forma de dosificación, que se describen en este documento por separado en aras de la brevedad, se pueden unir en cualquier combinación apropiada.
[0226] En una realización adicional, una composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de dosis NOAEL de (S)-pramipexol. La composición farmacéutica puede comprender además un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales realizaciones pueden incluir además uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes, uno o más pigmentos o colorantes, una o más gelatinas, uno o más plastificantes y similares.
[0228] En algunas realizaciones, la cantidad de dosis NOAEL de (S)-pramipexol es menos de aproximadamente 1.50 mg. En otras realizaciones, la cantidad de dosis NOAEL de (S)-pramipexol es una cantidad que no excede de aproximadamente 1.0 mg. En determinadas realizaciones, la cantidad de dosis NOAEL de (S)-pramipexol es una cantidad que no excede de aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.125 mg o aproximadamente 0.05 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis NOAEL de (S)-pramipexol es menos de aproximadamente 0.5 mg, menos de aproximadamente 0.125 mg, o menos de aproximadamente 0.05 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol y una cantidad NOAEL de (S)-pramipexol se administran en una forma de dosis unitaria única.
[0229] Las realizaciones de la invención no se limitan a ningún agente particular abarcado por las clases de agentes descritas anteriormente, y cualquier agente que se encuentre dentro de cualquiera de estas categorías se puede usar en las realizaciones de la invención. Se proporcionan ejemplos no limitantes de tales agentes para mayor claridad. Cualquiera de los agentes secundarios descritos anteriormente puede ser útil en realizaciones de la invención.
[0231] Las realizaciones para estados patológicos, el tipo de sujeto, las cantidades de dosis diaria, las cantidades terapéuticamente eficaces, las cantidades de dosis de nivel de efecto adverso no observable, las cantidades de dosis no eficaces, las composiciones farmacéuticas y las purezas quirales para los métodos de la invención, que se describen en este documento por separado en aras de la brevedad, se puede unir en cualquier combinación apropiada.
[0233] A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción, etc., usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe al menos interpretarse a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se indican con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
[0235] La recitación de intervalos de valores en este documento está destinada simplemente a servir como un método abreviado de hacer referencia individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en este documento, cada valor individual se incorpora en la especificación como si se recitara individualmente en este documento. Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente de otro modo. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en este documento está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención reivindicada de otro modo. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse como indicativo de ningún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
[0237] Las agrupaciones de elementos alternativos o realizaciones de la invención descrita en este documento no deben interpretarse como limitaciones. Cada miembro del grupo puede ser mencionado y reivindicado individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en este documento. Se prevé que uno o más miembros de un grupo pueden incluirse o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce dicha inclusión o eliminación, se considera que la especificación contiene el grupo modificado, cumpliendo de este modo la descripción escrita de todos los grupos de Markush usados en las reivindicaciones adjuntas.
[0239] En este documento se describen determinadas realizaciones de esta invención, incluido el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, las variaciones de estas realizaciones descritas resultarán evidentes para los expertos en la técnica al leer la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la técnica empleen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención se lleve a la práctica de otra manera que la descrita específicamente en este documento. De acuerdo con lo anterior, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto mencionada en las reivindicaciones adjuntas a la misma según lo permita la ley aplicable. Además, la invención abarca cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos, a menos que se indique lo contrario en este documento o que el contexto lo contradiga claramente.
[0240] Las realizaciones específicas descritas en este documento pueden estar más limitadas en las reivindicaciones que usan "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" lenguaje, en lugar de "que comprende". Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea presentada o agregada por enmienda, el término de transición "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El término de transición "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados y aquellos que no afecten materialmente a la (s) característica (s) básica (s) y novedosa (s). Las realizaciones de la invención así reivindicadas se describen y habilitan inherente o expresamente en este documento.
[0242] Para terminar, se debe entender que las realizaciones de la invención descritas en este documento son ilustrativas de los principios de la presente invención. De este modo, a modo de ejemplo, pero no de limitación, se pueden usar configuraciones alternativas de la presente invención de acuerdo con las enseñanzas en este documento.
[0244] Ejemplo 1
[0246] Efectos del dexpramipexol sobre los eosinófilos en minicerdos
[0248] En un estudio de toxicología con dosis repetidas de 39 semanas, se dosificaron minicerdos a 0, 7.5, 25 y 75 mg/kg de dexpramipexol mediante sonda oral diaria durante el día del estudio 45 y a 0, 7.5, 25 y 50 mg/kg de dexpramipexol desde el día 46 del estudio hasta la finalización del estudio. Como se muestra en la figura 1, el dexpramipexol produjo tanto una reducción de los eosinófilos dependiente de la dosis y del tiempo. Los efectos del tratamiento con dexpramipexol sobre los eosinófilos de minicerdos fueron estadísticamente significativos a las 39 semanas en el grupo de 25 mg/kg y en todos los puntos de tiempo en el grupo de 50/75 mg/kg. Estas diferencias no se consideraron adversas desde una perspectiva de seguridad.
[0249] Ejemplo 2
[0250] Reducciones de eosinófilos y basófilos en un ensayo de fase 2 en sujetos con ALS
[0251] En un ensayo de fase 2 en ALS, se observó una disminución dependiente de la dosis y del tiempo en los recuentos de eosinófilos entre los sujetos que recibieron tratamiento con dexpramipexol. El ensayo de fase 2 fue un estudio doble ciego de dos partes que evaluó la seguridad, la tolerabilidad y los efectos clínicos del dexpramipexol en pacientes con ALS.
[0252] En la parte 1, los sujetos fueron asignados aleatoriamente a placebo (n=27), 50 mg/día (n=23), 150 mg/día (n=26) o 300 mg/día de dexpramipexol (n=26) durante 12 semanas. Desde el inicio hasta la semana 12, la media de eosinófilos séricos aumentó en un 29.2 % en el grupo de placebo y disminuyó en un 18.2 % (p = 0.0370), 69.9 % (pO.0001) y 42.9 % (p = 0.0008) en los grupos de 50 mg, 150 mg y 300 mg, respectivamente (Figura 2A).
[0253] Durante un período de lavado de un mes después de la semana 12, los eosinófilos medios en la semana 16 se recuperaron hasta el 47 % y el 73 % de los niveles de referencia en los grupos de 150 y 300 mg/día, respectivamente.
[0254] Después del lavado del fármaco, los sujetos en la parte 2 asignados aleatoriamente de nuevo a 150 mg dos veces al día tuvieron una mayor disminución de eosinófilos desde la semana 16 a la semana 40 que los sujetos asignados aleatoriamente de nuevo a 25 mg dos veces al día (78.9 % frente a 17.6 %, p = 0.011).
[0255] Ejemplo 3
[0256] Efectos reductores de eosinófilos y reductores de basófilos del dexpramipexol en un ensayo de fase 3 El ensayo clínico de fase 3 fue un estudio doble ciego de dexpramipexol en pacientes con ALS aleatorizados 1:1 a placebo o tratamiento diario con 300 mg de dexpramipexol. Los parámetros hematológicos se recopilaron como parte del control de seguridad de rutina. Los recuentos de eosinófilos y basófilos se analizaron retrospectivamente por visita.
[0257] Los niveles de eosinófilos se resumieron en los puntos de tiempo disponibles y se analizaron mediante ANOVA probando el efecto del tratamiento frente a placebo sobre los cambios medios en los recuentos de eosinófilos en suero de referencia. Los sujetos con eosinófilos de referencia de 0 a 0.02x109/L (que constituyen menos del 2 % de todos los sujetos analizados) fueron censurados del análisis primario debido a la limitación inherente de observar una disminución desde el valor de referencia.
[0258] El efecto reductor de eosinófilos se desarrolló lentamente, alcanzó la meseta aproximadamente en el mes 4 y persistió hasta el mes 12 (Figura 2B). Se observó una disminución profunda en el recuento de eosinófilos en sangre periférica después de 8-12 semanas de tratamiento con dexpramipexol que persistió durante la duración del ensayo. El análisis estadístico del cambio con respecto al valor de referencia se realizó a los 6 meses para eliminar el efecto de los abandonos del estudio en los meses posteriores. En este momento, los recuentos medios de eosinófilos se redujeron en un 68.4 % con respecto al valor de referencia (p <0.0001).
[0259] El efecto del dexpramipexol en la reducción de los recuentos de eosinófilos se observó en la mayoría de los pacientes, y el 77.5 % de los sujetos tratados con dexpramipexol experimentaron una disminución del 50 % o más en el recuento de eosinófilos después de 6 meses de tratamiento.
[0260] La ALS no se asocia por lo general con una respuesta inflamatoria sistémica y, de acuerdo con lo anterior, los recuentos de eosinófilos de referencia en los grupos tratados con dexpramipexol y placebo de 0.129 y 0.127 x 109/L, respectivamente, estaban dentro del intervalo de referencia. Sin embargo, el efecto reductor de eosinófilos del dexpramipexol no disminuyó en sujetos (n=42) con recuentos de eosinófilos más altos (es decir, > 0.25 x 109/L), entre los cuales se observó una disminución del 75 % después de 6 meses de tratamiento (datos no mostrados).
[0261] Los cambios en los recuentos de basófilos también se analizaron en el ensayo de fase 3. Como se muestra en la figura 3A, los recuentos de basófilos, como los de eosinófilos, disminuyeron lentamente, alcanzaron la meseta a aproximadamente el mes 4 y permanecieron reducidos durante el tratamiento hasta el mes 12. En el análisis de seis meses, los recuentos de basófilos medios se redujeron en un 45.5 % a partir de la referencia (p <0.0001).
[0262] Ejemplo 4
[0263] Efectos del dexpramipexol en sujetos de ensayos clínicos con ALS con hipereosinofilia de referencia Se revisaron los parámetros de referencia en estudios de fase 2 y fase 3 de dexpramipexol en ALS para identificar sujetos con recuentos de eosinófilos significativamente elevados antes del inicio del tratamiento con dexpramipexol. Como se muestra en la figura 4A, un sujeto de fase 2 con hipereosinofilia de referencia de la parte 2 mostró una disminución en los recuentos de eosinófilos con el tratamiento con dexpramipexol. La reducción sustancial de eosinófilos persistió durante el período en que el sujeto permaneció con dexpramipexol hasta el mes 12.
[0265] Como se muestra en la figura 4B, un sujeto de fase 3 con recuentos de referencia de eosinófilos elevados también mostró una disminución en los recuentos de eosinófilos con el tratamiento con dexpramipexol. Este sujeto tenía el recuento de referencia de eosinófilos más alto en el grupo de tratamiento con dexpramipexol en el estudio de fase 3 y mostró una disminución en el recuento de eosinófilos durante el tratamiento. La reducción sustancial de eosinófilos persistió durante el período en que el sujeto permaneció con dexpramipexol hasta el mes 12.
[0267] Ejemplo 5
[0269] Efectos hematológicos del dexpramipexol
[0271] Los parámetros hematológicos se midieron en un estudio de fase 3 de dexpramipexol en ALS. Debido a la alta tasa de mortalidad entre los pacientes con ALS, incluidos los sujetos del ensayo de fase 3, los parámetros hematológicos obtenidos en la visita del mes 6 se eligieron para el análisis para eliminar el efecto de los abandonos del estudio en los meses posteriores. En el mes 6 en el estudio de fase 3, todos los tipos de células mieloides y linfoides medidos mostraron reducciones medias estadísticamente significativas a partir de la referencia, aunque la magnitud del efecto fue mayor para los eosinófilos, que disminuyeron un 68.4 % a partir de la referencia, y los basófilos, que disminuyeron un 45.5 % a partir de la referencia (Figura 5). En particular, entre los parámetros hematológicos, no hubo efecto del dexpramipexol sobre ya sea los glóbulos rojos o las plaquetas en comparación con el grupo de control.
[0273] Ejemplo 6
[0275] Efecto del dexpramipexol en un modelo de asma en ratones
[0277] El asma alérgica es una afección iniciada por una respuesta inmune a una serie diversa de alérgenos y se manifiesta por obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad e inflamación pulmonar. Esta respuesta asmática se puede imitar en animales de experimentación al exponerlos a una serie de antígenos. Al igual que la respuesta asmática en humanos, el modelo animal de inflamación pulmonar se caracteriza por una amplia respuesta inflamatoria, que incluye un aumento localizado del infiltrado celular y de citocinas inflamatorias.
[0278] Se realizó un estudio para evaluar los efectos del dexpramipexol en este modelo. Ratones C57BL/6 hembras de 6 a 8 semanas de edad no se trataron (Unt), se trataron con ovoalbúmina (OVA), con OVA y 30 o 100 mg/kg de dexpramipexol, o dexpramipexol solo. Se extrajo sangre completa de cada ratón el día cero (antes de la dosificación), el día 28 (14 días después de la sensibilización inicial a OVA) y el día 42 (después de la exposición final a OVA). Las muestras se cuantificaron en un hemoanalizador para determinar el número de células en cada subpoblación enumerada.
[0280] Como se muestra en la figura 6, al final del estudio (día 42), los niveles circulantes de eosinófilos se redujeron significativamente (p = 0.0041) en el grupo de dosis de 100 mg/kg en comparación con los controles tratados con vehículo. Este resultado demostró que el ratón es una especie modelo animal que responde, ya que los eosinófilos circulantes se redujeron mediante un tratamiento con dexpramipexol similar al de los minicerdos y los seres humanos.
[0282] En este modelo, la afluencia de glóbulos blancos (WBC) a los pulmones está dominada por eosinófilos, según Nials y Uddin, Disease Models & Mechanisms 1,213-220 (2008). El líquido de lavado broncoalveolar recogido al final del experimento (día 42) mostró un aumento significativo en la infiltración de glóbulos blancos en ratones tratados con OVA. Las muestras se cuantificaron en un hemoanalizador para determinar el número de glóbulos blancos. El tratamiento con dexpramipexol a 30 y 100 mg/kg provocó una disminución dependiente de la dosis en los glóbulos blancos infiltrantes. (* p <0.001, * p <0.01 en comparación con OVA, ANOVA de una vía con prueba de Dunnett post-hoc).

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de tratamiento del asma eosinofílica en un sujeto.
2. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz se selecciona del grupo que consiste en aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1,500 mg al día, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,500 mg al día, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1,500 mg al día, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1,500 mg al día, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg al día, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg al día, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg al día, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg al día, aproximadamente 35 mg dos veces al día, aproximadamente 75 mg dos veces al día, aproximadamente 150 mg dos veces al día, aproximadamente 300 mg dos veces al día.
3. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una dosis diaria de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 157 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1,200 mg o aproximadamente 1,500 mg o más.
4. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como unidad de dosis única para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el método comprende administrar dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, múltiples veces al día, dos veces al día o tres veces al día.
5. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el método comprende administrar una fracción de la dosis diaria de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dos o más veces al día.
6. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es diclorhidrato de (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamina monohidrato.
7. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está una dosis oral unitaria sólida, por ejemplo, como un comprimido o una cápsula oral.
8. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el método comprende además la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes secundarios, en la que el agente secundario induce un efecto antiinflamatorio o es capaz de disminuir los niveles de eosinófilos o basófilos en el sujeto.
9. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el agente secundario se selecciona del grupo que consiste en un glucocorticoide, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un antioxidante fenólico, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5, un anticuerpo monoclonal de receptor anti-IL5, un anticuerpo monoclonal anti-IL-13, un anticuerpo monoclonal de receptor anti-IL-13, un anticuerpo monoclonal anti-IL-4, un anticuerpo monoclonal de receptor anti-IL-4, un anticuerpo monoclonal anti-IgE, un anticuerpo monoclonal dirigido contra una o más citocinas proinflamatorias, un inhibidor del TNF-a y una combinación de los mismos.
10. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a través de una ruta de administración seleccionada del grupo que consiste en vía oral, vía oftálmica, vía intravenosa, vía intramuscular, vía intraarterial, vía intramedular, vía intratecal, vía intraventricular, vía transdérmica, vía subcutánea, vía intraperitoneal, vía intravesicular, vía intranasal, vía enteral, vía tópica, vía sublingual, vía rectal, mediante inhalación, mediante inyecciones de depósito, mediante implantes, mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos, formas transdérmicas tales como parches y cremas, y cualquier combinación de los mismos.
11. Una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración da como resultado una disminución de los niveles de eosinófilos en los pulmones.
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