ES3043183T3 - Compounds and uses thereof - Google Patents

Compounds and uses thereof

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ES3043183T3
ES3043183T3 ES19771620T ES19771620T ES3043183T3 ES 3043183 T3 ES3043183 T3 ES 3043183T3 ES 19771620 T ES19771620 T ES 19771620T ES 19771620 T ES19771620 T ES 19771620T ES 3043183 T3 ES3043183 T3 ES 3043183T3
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ES
Spain
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oxo
methyl
pyridin
carboxamide
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ES19771620T
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Bourdonnec Bertrand Le
Matthew Lucas
Kerem Ozboya
Bhaumik Pandya
Daniel Tardiff
Parcharee Tivitmahaisoon
Iwona Wrona
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Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente invención presenta compuestos útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos. Los compuestos de la invención, solos o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, pueden utilizarse para tratar o prevenir trastornos neurológicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos y utilizaciones de los mismos
[0003] Antecedentes
[0004] Una comprensión incompleta de las perturbaciones moleculares que causan la enfermedad, así como un arsenal limitado de sistemas de modelo sólidos, han contribuido a que no se generen terapias eficaces modificadoras de enfermedades para trastornos neurológicos comunes y progresivos, tales como la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Se está avanzando en muchos frentes para encontrar agentes que puedan detener el progreso de estos trastornos. Sin embargo, las terapias actuales para la mayoría de estas enfermedades, si no para todas, proporcionan muy poco alivio. En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar terapias que puedan alterar el curso de las enfermedades neurológicas. De manera más general, existe la necesidad de mejores métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas para mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por tales enfermedades.
[0005] Resumen de la invención
[0006] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ic:
[0009]
[0011] como se define en las reivindicaciones adjuntas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0013] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en terapia.
[0014] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico.
[0015] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para utilizar en la inhibición de la toxicidad en una célula relacionada con una proteína, en particular la toxicidad relacionada con la a-sinucleína o la toxicidad relacionada con ApoE4.
[0016] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para utilizar en el tratamiento de un trastorno asociado a la estearoil-CoA desaturasa (SCD, por sus siglas en inglés), en particular un trastorno asociado a SCD5. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la invención, para su uso en la inhibición de SCD5 o SCD1. Cualquier compuesto descrito en la presente memoria que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se incluye como referencia.
[0017] Por ejemplo, esta descripción presenta un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:
[0020]
[0022] Fórmula I,
[0023] donde
[0024] R1 es alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido, carbociclilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heteroarilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido, o heterociclilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido;
[0025] L1 es alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, heteroalquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclileno C<3>-C<6>opcionalmente sustituido,
[0028]
[0030] Ra es H o alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
[0031] L3 es heterociclileno C<2>-C<9>opcionalmente sustituido;
[0032] cada uno de X1, X2, X3, y X4 es, independientemente, N o CH;
[0033] L2 es alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido o heteroalquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; y
[0034] R2 es heteroalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido, arilo C<6>-C<10>opcionalmente sustituido, o heteroarilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0035] En algunas realizaciones, L1 es alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, heteroalquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclileno C3-C6 opcionalmente sustituido,
[0038]
[0040] En algunas realizaciones, L1 es alquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, o alquinileno C<2>-C<6>opcionalmente sustituido.
[0041] En algunas realizaciones, L1 es
[0044]
[0046] En algunas realizaciones, L1 es
[0048]
[0050] En algunas realizaciones, L1 es
[0053]
[0055] En algunas realizaciones, L1 es carbociclileno C<3>-C<6>opcionalmente sustituido.
[0056] En algunas realizaciones, L1 es
[0059]
[0061] En algunas realizaciones, L1 es
[0064]
[0066] En algunas realizaciones, L1 es
[0069]
[0071] En algunas realizaciones, L1 es
[0074]
[0076] En algunas realizaciones, L1 es
[0079]
[0081] En algunas realizaciones, L1 es
[0084]
[0086] En algunas realizaciones, L1 es
[0089]
[0091] En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno C<1>-C<6>opcionalmente sustituido.
[0092] En algunas realizaciones, L1 es
[0095]
[0096]
[0098] En algunas realizaciones, L1 es
[0101]
[0103] En algunas realizaciones, L1 es
[0106]
[0108] En algunas realizaciones, R2
[0111]
[0113] donde
[0114] e es 0, 1 o 2;
[0115] W es CH o N;
[0116] Y es NRY1;
[0117] RY1 es H, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, heteroalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, o heterociclilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido;
[0118] Z es O; y
[0119] cada R11 es, independientemente, F, Cl, Br, I, CN,
[0122]
[0123] o
[0125]
[0127] En algunas realizaciones, W es CH. En algunas realizaciones, W es N.
[0128] En algunas realizaciones, R2 es
[0130]
[0132] En ciertas realizaciones, e es 0 o 1. En algunas realizaciones, e es 0. En algunas realizaciones, e es 1. En algunas realizaciones, R2 es
[0135]
[0137] En algunas realizaciones, R2 es
[0140]
[0142] En algunas realizaciones, R2 es
[0143]
[0145] En algunas realizaciones, R2
[0148]
[0150] En algunas realizaciones, R1 es
[0153]
[0155] En algunas realizaciones, R1 es fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-di-fluoro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-nitrilo-fenilo, 3-nitrilo-4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-ciclopropil-fenilo, 3-ciano-5-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-cloro-5-metoxi-fenilo, o 1,3-dihidroisobenzofurano.
[0156] Esta descripción describe un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de la tabla 1 y la tabla 2 se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el compuesto es uno cualquiera de los compuestos en la tabla 1. En algunas realizaciones, el compuesto es uno cualquiera de los compuestos en la tabla 2.
[0157] Como se utiliza en la presente memoria, “CMPD” se refiere a “compuesto” .
[0158] Tabla 1. Compuestos de la invención.
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0171] Tabla 2. Compuestos de la invención.
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0178] Esta descripción presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de los compuestos anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0180] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un compuesto de fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0182] Esta descripción describe compuestos o una composición farmacéutica de los mismos para utilizar en un método para tratar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de dichos compuestos o una composición farmacéutica de los mismos en donde los compuestos son cualquiera de los compuestos anteriores.
[0184] Esta descripción describe compuestos o una composición farmacéutica de los mismos para utilizar en un método para inhibir la toxicidad en una célula relacionada con una proteína, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de compuestos o una composición farmacéutica de los mismos en donde los compuestos son cualquiera de los compuestos anteriores.
[0186] En algunas realizaciones, la toxicidad es una toxicidad relacionada con a-sinucleína. En algunas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad relacionada con la ApoE4.
[0188] En algunas realizaciones, la célula es una célula neural de mamífero.
[0190] Esta descripción describe un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para utilizar en un método para tratar un trastorno asociado a la estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos en donde los compuestos son cualquiera de los compuestos anteriores, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0191] Los trastornos asociados a la SCD ilustrativos no limitativos incluyen, aunque no de forma limitativa, trastornos metabólicos (p. ej., diabetes (p. ej., diabetes de tipo I y diabetes de tipo II), hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, trastornos lipídicos, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) e hipertensión), cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades del riñón, enfermedades del hígado, trastornos de la piel (p. ej., acné (p. ej., acné común)), trastornos del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), demencia, esclerosis múltiple, esquizofrenia, disfunción cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, y demencia asociada con el síndrome de Down.
[0193] En algunas realizaciones, el trastorno asociado a la SCD es un trastorno asociado a la SCD1.
[0195] En algunas realizaciones, el trastorno asociado a la SCD es un trastorno asociado a la SCD5.
[0197] Esta descripción describe compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos para utilizar en un método para inhibir SCD5, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos en donde los compuestos son cualquiera de los compuestos anteriores, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0199] Esta descripción describe compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos para utilizar en un método para inhibir SCD1, comprendiendo el método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos en donde los compuestos son cualquiera de los compuestos anteriores, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0201] Términos químicos
[0203] Se debe entender que la terminología empleada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante.
[0205] Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en una o más formas isoméricas (p. ej., estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros) y/o isotópicas (p. ej., en las que uno o más átomos se han sustituido con un isótopo diferente del átomo, tal como hidrógeno sustituido por deuterio). Salvo que se indique lo contrario o se desprenda claramente del contexto, puede entenderse que una estructura representada representa cualquier tal forma isómera o isotópica, individualmente o en combinación.
[0207] En algunas realizaciones, uno o más compuestos representados en la presente memoria pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Como quedará claro a partir del contexto, a menos que se excluya explícitamente, las referencias a dichos compuestos abarcan todas esas formas tautoméricas. En algunas realizaciones, las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace único con un enlace doble adyacente y de la migración concomitante de un protón. En ciertas realizaciones, una forma tautomérica puede ser un tautómero prototrópico, que es un estado de protonación isomérico que tiene la misma fórmula empírica y carga total como una forma de referencia. Los ejemplos de restos con formas tautoméricas prototrópicas son los pares cetona-enol, los pares amida-ácido imídico, los pares lactama-lactim, los pares amida-ácido imídico, los pares enamina-imina, y las formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, tal como 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H-y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. En algunas realizaciones, las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada. En ciertas realizaciones, las formas tautoméricas son el resultado de la interconversión del acetal, p. ej., la interconversión ilustrada en el siguiente esquema:
[0210]
[0213] Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas realizaciones, los isótopos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden prepararse y/o utilizarse según la presente invención. Los “ isótopos” se refieren a los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa como resultado de un número diferente de neutrones en los núcleos. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. En algunas realizaciones, una sustitución isotópica (p. ej., la sustitución de hidrógeno por deuterio) puede alterar las propiedades fisioquímicas de las moléculas, tales como el metabolismo y/o la velocidad de racemización de un centro quiral.
[0214] Como se conoce en la técnica, muchas entidades químicas (en particular, muchas moléculas orgánicas y/o muchas moléculas pequeñas) pueden adoptar una variedad de formas sólidas diferentes, tales como, por ejemplo, formas amorfas y/o formas cristalinas (por ejemplo, polimorfos, hidratos, solvatos, etc.). En algunas realizaciones, tales entidades pueden utilizarse en cualquier forma, incluso en cualquier forma sólida. En algunas realizaciones, tales entidades se utilizan en una forma particular, por ejemplo, en una forma sólida particular.
[0216] En algunas realizaciones, los compuestos descritos y/o representados en la presente memoria pueden proporcionarse y/o utilizarse en forma de sal.
[0218] En ciertas realizaciones, los compuestos descritos y/o representados en la presente memoria pueden proporcionarse y/o utilizarse en forma de hidrato o solvato.
[0220] En varios lugares de la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la presente descripción se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la presente descripción incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término “alquilo C<1>-C<6>” pretende específicamente describir de forma individual metilo, etilo, alquilo C<3>, alquilo C<4>, alquilo C<5>, y alquilo C6. Además, donde un compuesto incluye una pluralidad de posiciones en las que los sustitutos se describen en grupos o en intervalos, salvo que se indique lo contrario, la presente descripción pretende cubrir compuestos individuales y grupos de compuestos (p. ej., géneros y subgéneros) que contienen todas y cada una de las subcombinaciones individuales de miembros en cada posición.
[0222] En la presente memoria una frase de la forma “X opcionalmente sustituido” (p. ej., alquilo opcionalmente sustituido) pretende ser equivalente a “X, en donde X está opcionalmente sustituido” (p. ej., “alquilo, en donde dicho alquilo es opcionalmente sustituido” ). No se pretende que signifique que la característica “X” (p. ej., alquilo)en s ímisma sea opcional.
[0224] El término “acilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo hidrógeno o alquilo, como se define en la presente memoria, que se acopla a un grupo molecular original a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria, y se ilustra mediante formilo (es decir, un grupo carboxialdehído), acetilo, trifluoroacetilo, propionilo, y butanoilo. Los grupos acilo no sustituidos ilustrativos incluyen los de 1 a 6, de 1 a 11 o de 1 a 21 carbonos.
[0225] El término “alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono (p. ej., 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono). Un alquileno es un grupo alquilo divalente.
[0227] El término “ alquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (p. ej., de 2 a 16 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, de 2 a 6 o 2 átomos de carbono).
[0229] El término “ alquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (p. ej., de 2 a 16 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, de 2 a 6 o 2 átomos de carbono).
[0231] El término “ amino” , como se utiliza en la presente memoria, representa -N(RN1)<2>, en donde cada RN1 es, independientemente, H, OH, NO<2>, N(RN2)<2>, SO<2>ORN2, SO<2>RN2, SORN2, un grupo protector deN,alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, acilo (p. ej., acetilo, trifluoroacetilo, u otros descritos en la presente memoria), en donde cada uno de estos grupos RN1 citados puede estar opcionalmente sustituido; o dos R N1 se combinan para formar un alquileno o heteroalquileno, y en donde cada RN2 es, independientemente, H, alquilo o arilo. Los grupos amino de la invención pueden ser un amino no sustituido (es decir, -NH<2>) o un amino sustituido (es decir, -N(RN1)<2>).
[0233] El término “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical monocarbocíclico o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un anillo aromático. Los ejemplos de tales grupos incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, indanilo, y 1 H-indenilo.
[0235] El término “ arilalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1-6>arilo C<6-10>, alquilo C<1-10>arilo C<6-10>, o alquilo C<1>-C<20>arilo C<6>-C<10>), tales como, bencilo y fenetilo. En algunas realizaciones, el alquilo y el arilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
[0237] El término “azido” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -N<3>.
[0239] El término “ciano” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -CN.
[0240] El término “carbociclilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una estructura monocíclica, bicíclica o tricíclica C<3>-C<12>no aromática en la que los anillos están formados por átomos de carbono. Las estructuras de carbociclilo incluyen grupos cicloalquilo y radicales carbociclilo insaturados.
[0242] El término “cicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical monocarbocíclico o policarbocíclico monovalente, no aromático, saturado, de tres a diez, preferiblemente de tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además mediante radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo.
[0244] El término “ halo” , como se utiliza en la presente memoria, significa un radical flúor (fluoro), cloro, bromo, o yodo.
[0245] El término “ heteroalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquilo se puede sustituir además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquilo. Los ejemplos de grupos heteroalquilo son un “ alcoxi” que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquil-O- (p. ej., metoxi y etoxi). Un heteroalquileno es un grupo heteroalquilo divalente.
[0247] El término “ heteroalquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquenilo se puede sustituir además con 1,2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquenilo. Los ejemplos de grupos heteroalquenilo son un “ alquenoxi” que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquenil-O-. Un heteroalquenileno es un grupo heteroalquenilo divalente.
[0249] El término “ heteroalquinilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente memoria, en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el grupo heteroalquinilo se puede sustituir además con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se describe en la presente memoria para los grupos alquinilo. Los ejemplos de grupos heteroalquinilo son un “ alquinoxi” que, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a alquinil-O-. Un heteroalquinileno es un grupo heteroalquinilo divalente.
[0251] El término “ heteroarilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un radical aromático monocíclico o policíclico de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes C. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse por un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridilo, pirazoilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, oxaxolilo y tiazolilo.
[0253] El término “ heteroarilalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1>-C<6>heteroarilo C<2>-C-<9>, alquilo C<1>-C<10>heteroarilo C<2>-C<9>, o alquilo C<1>-C<20>heteroarilo C2-C9). En algunas realizaciones, el alquilo y el heteroarilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
[0255] El término “ heterociclilo” , como se utiliza en la presente memoria, indica un radical monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 12 átomos que tiene al menos un anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados de N, O o S, en donde ningún anillo es aromático. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, aunque no de forma limitativa, morfolinilo, tiomorfolinilo, furilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y 1,3-dioxanilo.
[0257] El término “ heterociclilalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo no sustituidos ilustrativos tienen de 7 a 30 carbonos (p. ej., de 7 a 16 o de 7 a 20 carbonos, tales como alquilo C<1>-C<6>heterociclilo C<2>-C-<9>, alquilo C<1>-C<10>heterociclilo C<2>-C<9>, o alquilo C<1>-C<20>heterociclilo C<2>-C<9>). En algunas realizaciones, el alquilo y el heterociclilo se pueden sustituir adicionalmente cada uno con 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes como se define en la presente memoria para los grupos respectivos.
[0259] El término “ hidroxilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo -OH.
[0261] El término “grupo protector de N ’, como se utiliza en la presente memoria, representa aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores deNde uso común se describen en Greene, “ Protective Groups in Organic Synthesis” , tercera edición (John Wiley & Sons, Nueva York, 1999). Los grupos protectores deNincluyen grupos acilo, ariloilo, o carbamilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, onitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo l, 4-nitrobenzoílo y auxiliares quirales tales como D, L o D, L-aminoácidos, protegidos o no protegidos tales como alanina, leucina, y fenilalanina; grupos que contienen sulfonilo tales como bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1 -(p-bifenilil)-1 -metiletoxicarbonilo, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y feniltiocarbonilo, grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, y benciloximetilo, y grupos sililo, tales como trimetilsililo. Los grupos protectores deNpreferidos son aloc, formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, alanilo, fenilsulfonilo, bencilo, tbutiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
[0263] El término “ nitro” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo NO<2>.
[0265] El término “ tiol ” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo -SH.
[0267] Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo (p. ej., cicloalquilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo se pueden sustituir o no sustituir. Cuando se sustituye, generalmente habrá de 1 a 4 sustituyentes presentes, a menos que se especifique lo contrario. Los sustituyentes incluyen, por ejemplo: arilo (p. ej., fenilo sustituido y no sustituido), carbociclilo (p. ej., cicloalquilo sustituido y no sustituido), halo (p. ej., fluoro), hidroxilo, heteroalquilo (p. ej., metoxi, etoxi, o tioalcoxi sustituido y no sustituido), heteroarilo, heterociclilo, amino (p. ej., NH<2>o mono- o dialquilamino), azido, ciano, nitro, o tiol. Los grupos arilo, carbociclilo (p. ej., cicloalquilo), heteroarilo y heterociclilo también se pueden sustituir con alquilo (no sustituido y sustituido, tal como arilalquilo [p. ej., bencilo sustituido y no sustituido]).
[0269] Los compuestos de la invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas se pueden obtener, por ejemplo, mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un eluyente o adsorbente quiral). Es decir, algunos de los compuestos descritos pueden existir en diversas formas estereoisómeras. Los estereoisómeros son compuestos que difieren solo en su disposición espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer, más comúnmente porque contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente que actúa como centro quiral. Por “enantiómero” se entiende una de un par de moléculas que son imágenes especulares entre sí y no se pueden superponer. Los diastereómeros son estereoisómeros que no se relacionan como imágenes especulares, lo que más comúnmente se debe a que contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, y representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Los enantiómeros de un compuesto se pueden preparar, por ejemplo, separando un enantiómero de un racemato utilizando una o más técnicas y métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral y los métodos de separación basados en la misma. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente la técnica y/o el método apropiados para separar un enantiómero de un compuesto descrito en la presente memoria de una mezcla racémica. “ Racemato” o “ mezcla racémica” significa un compuesto que contiene dos enantiómeros, en donde tales mezclas no presentan actividad óptica; es decir, no rotan el plano de la luz polarizada. Por “ isómero geométrico” se entiende los isómeros que difieren en la orientación de los átomos sustituyentes en relación con un enlace doble carbono-carbono, con un anillo cicloalquilo o con un sistema bicíclico con puente. Los átomos (distintos de H) en cada lado de un enlace doble carbono-carbono pueden estar en una configuración E (los sustituyentes están en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono) o Z (los sustituyentes están orientados en el mismo lado). “ R” , “ S” , “ S*” , “ R*” , “ E” , “Z” , “cis” y “trans” indican configuraciones relativas a la molécula central. Algunos de los compuestos descritos pueden existir en formas atropisoméricas. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de una rotación impedida alrededor de enlaces simples donde la barrera de deformación estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales mediante síntesis específica de isómero o pueden resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico utilizando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formar la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico utilizando una amina ópticamente activa (seguida de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isómérico utilizando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro (seguido de una separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral), o resolver una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final utilizando varios métodos cromatográficos bien conocidos. Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura, el estereoisómero nombrado o representado representa al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado es puro ópticamente en al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. Cuando un único diastereómero se nombra o se representa por estructura, el diastereómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. El porcentaje de pureza óptica es la relación entre el peso del enantiómero o sobre el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico. La pureza diastereomérica en peso es la relación entre el peso de un diastereómero o sobre el peso de todos los diastereómeros.
[0270] Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura, el estereoisómero nombrado o representado es puro en al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en fracción molar con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un único enantiómero se nombra o se representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en fracción molar. Cuando un único diastereómero se nombra o se representa por estructura, el diastereómero representado o nombrado es puro en al menos un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en fracción molar. El porcentaje de pureza en fracción molar es la relación de los moles del enantiómero o entre los moles del enantiómero más los moles de su isómero óptico. Similarmente, el porcentaje de pureza en fracción molar es la relación de los moles del diastereómero o de los moles del diastereómero más los moles de su isómero. Cuando un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene al menos un centro quiral, debe entenderse que el nombre o la estructura abarcan cualquier enantiómero del compuesto libre del correspondiente isómero óptico, una mezcla racémica del compuesto o mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su correspondiente isómero óptico. Cuando un compuesto descrito se nombra o se representa por estructura sin indicar la estereoquímica y tiene dos o más centros quirales, debe entenderse que el nombre o la estructura abarcan un diastereómero libre de otros diastereómeros, varios diastereómeros libres de otros pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros, mezclas de pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros en las que un diastereómero se enriquece en relación con el(los) otro(s) diastereómero(s) o mezclas de diastereómeros en las que uno o más diastereómeros se enriquecen en relación con el otro u otros diastereómeros. La invención abarca todas estas formas.
[0271] Definiciones
[0273] En esta solicitud, salvo que el contexto aclare lo contrario, (i) el término “ a” puede entenderse en el sentido de “ al menos uno” ; (ii) el término “o” puede entenderse en el sentido de “y/o” ; (iii) los términos “que comprende” y “que incluye” pueden entenderse que abarcan componentes o pasos detallados ya sea que se presenten por sí mismos o junto con uno o más componentes o pasos adicionales; y (iv) los términos “aproximadamente” y “alrededor de” pueden entenderse que permiten una variación estándar tal como entenderían los expertos en la técnica; y (v) donde se proporcionan intervalos, se incluyen criterios de valoración.
[0275] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “administración” se refiere a la administración de una composición (p. ej., un compuesto, un complejo o una preparación que incluye un compuesto o complejo como se describe en la presente memoria) a un sujeto o sistema. La administración a un sujeto animal (p. ej., a un ser humano) puede realizarse por cualquier vía apropiada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración puede ser bronquial (incluso mediante instilación bronquial), bucal, enteral, interdérmica, intraarterial, intradérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa, intraventricular, mucosa, nasal, oral, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, traqueal (que incluye mediante instilación intratraqueal), transdérmica, vaginal y vítrea.
[0277] Como se utiliza en la presente memoria, el término “animal” se refiere a cualquier miembro del reino animal. En algunas realizaciones, “animal” se refiere a los seres humanos, en cualquier etapa de desarrollo. En algunas realizaciones, “animal” se refiere a animales no humanos, en cualquier etapa de desarrollo. En algunas realizaciones, el animal no humano es un mamífero (p. ej., un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, una vaca, un primate, y/o un cerdo). En algunas realizaciones, los animales incluyen, aunque no de forma limitativa, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces, y/o gusanos. En algunas realizaciones, un animal puede ser un animal transgénico, un animal modificado genéticamente, y/o un clon.
[0279] Como se utilizan en la presente memoria, los términos “aproximadamente” y “alrededor de” pretenden abarcar la variación estadística normal como entenderían los expertos en la técnica según sea apropiado para el contexto relevante. En ciertas realizaciones, cada uno de los términos “ aproximadamente” o “alrededor de” se refiere a un intervalo de valores que se encuentran dentro del 25 %, el 20 %, el 19 %, el 18 %, el 17 %, el 16 %, el 15 %, el 14 %, el 13 %, el 12 %, el 11 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 % o menos en cualquier dirección (mayor o menor que) de un valor establecido, salvo que se indique lo contrario o sea evidente de cualquier otro modo por el contexto (p. ej., donde tal número superaría el 100 % de un valor posible).
[0281] Dos eventos o entidades están “asociados” entre sí, como se utiliza ese término en la presente memoria, si la presencia, el nivel y/o la forma de uno están correlacionados con los de la otra. Por ejemplo, se considera que una entidad particular (p. ej., un polipéptido) está asociada con una enfermedad, trastorno, o afección particular, si su presencia, nivel y/o forma se correlaciona con la incidencia de y/o susceptibilidad de la enfermedad, trastorno, o afección (p. ej., en una población relevante).
[0283] En la práctica de las utilizaciones de la presente invención, una “cantidad eficaz” de uno cualquiera de los compuestos de la invención o una o una combinación de cualquiera de los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administraa través decualquiera de los métodos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación.
[0285] Como se utiliza en la presente memoria, el término “terapia combinada” se refiere a aquellas situaciones en las que un sujeto se expone simultáneamente a dos o más agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, pueden administrarse dos o más compuestos simultáneamente; En algunas realizaciones, tales compuestos pueden administrarse secuencialmente; en algunas realizaciones, tales compuestos se administran en regímenes de dosificación superpuestos.
[0287] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “forma de dosificación” se refiere a una unidad físicamente discreta de un compuesto activo (p. ej., un agente terapéutico o de diagnóstico) para su administración a un sujeto. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo. En algunas realizaciones, tal cantidad es una cantidad de dosificación unitaria (o una fracción entera de la misma) apropiada para la administración según un régimen de dosificación que se ha determinado para correlacionar con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra a una población relevante (es decir, con un régimen de dosificación terapéutico). Los expertos en la técnica apreciarán que la cantidad total de una composición o compuesto terapéutico administrado a un sujeto particular la determinan uno o más médicos tratantes y puede implicar la administración de múltiples formas de dosificación.
[0288] Como se utiliza en la presente memoria, el término “ régimen de dosificación” se refiere a un conjunto de dosis unitarias (típicamente más de una) que se administran individualmente a un sujeto, típicamente separadas por períodos de tiempo. En algunas realizaciones, un compuesto terapéutico dado tiene un régimen de dosificación recomendado, que puede implicar una o más dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis cada una de las cuales está separada entre sí por un período de tiempo de la misma duración; En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una pluralidad de dosis y al menos dos períodos de tiempo diferentes que separan las dosis individuales. En algunas realizaciones, todas las dosis dentro de un régimen de dosificación son de la misma cantidad de dosis unitaria. En algunas realizaciones, las diferentes dosis dentro de un régimen de dosificación son de diferentes cantidades. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis diferente de la primera cantidad de dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación comprende una primera dosis en una primera cantidad de dosis, seguida de una o más dosis adicionales en una segunda cantidad de dosis igual a la cantidad de la primera dosis. En algunas realizaciones, un régimen de dosificación se correlaciona con un resultado deseado o beneficioso cuando se administra en una población relevante (es decir, es un régimen de dosificación terapéutico).
[0290] El término “composición farmacéutica” , como se utiliza en la presente memoria, representa una composición que contiene un compuesto descrito en la presente memoria formulado con un excipiente farmacéuticamente aceptable y fabricado o vendido con la aprobación de una agencia reguladora gubernamental como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento de la enfermedad en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, para administración oral en una forma farmacéutica unitaria (p. ej., un comprimido, cápsula, comprimido recubierto con película, cápsula de gel o jarabe); para administración tópica (p. ej., como crema, gel, loción o pomada); para administración intravenosa (p. ej., como solución estéril exenta de émbolos particulados y en un sistema disolvente adecuado para uso intravenoso); o en cualquier otra formulación farmacéuticamente aceptable.
[0291] Un “excipiente farmacéuticamente aceptable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier ingrediente distinto de los compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, adyuvantes de compresión, desintegrantes, tintes (colorantes), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores o recubrimientos de película, saborizantes, fragancias, deslizantes (potenciadores de flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, sorbentes, agentes de suspensión o dispersión, edulcorantes y aguas de hidratación. Los excipientes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa de sodio, citrato de sodio, almidón glicolato de sodio, sorbitol, almidón (de maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.
[0293] Como se utiliza en la presente memoria, el término “ sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen aquellas que están dentro del alcance del criterio médico sólido, son adecuadas para utilizar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables se describen en: Berge y col., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 y en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl y C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos descritos en la presente memoria o, separadamente, haciendo reaccionar un grupo base libre con un ácido orgánico adecuado.
[0295] Los compuestos de la invención pueden tener grupos ionizables para poder prepararse como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser sales de adición de ácidos que implican ácidos inorgánicos u orgánicos o las sales pueden, en el caso de formas acídicas de los compuestos de la invención, prepararse a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Con frecuencia, los compuestos se preparan o usan como sales farmacéuticamente aceptables preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases farmacéuticamente aceptables adecuados y los métodos para la preparación de las sales apropiadas son bien conocidos en la técnica. Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos.
[0297] El término “puro” significa sustancialmente puro o libre de componentes no deseados (p. ej., otros compuestos y/u otros componentes de un lisado celular), contaminación, mezcla o imperfección del material.
[0299] Las sales de adición de ácido representativas incluyen sal de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforada, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato y valerato. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos, que incluyen, aunque no de forma limitativa, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina.
[0301] Como se utiliza en la presente memoria, el término “trastorno asociado a la estearoil-CoA desaturasa (SCD)” se refiere a una afección, trastorno, o enfermedad fisiológica no deseada que está asociada con y/o mediada al menos en parte por una proteína de la SCD. En algunos casos, los trastornos asociados a la SCD se asocian con niveles y/o actividad excesivos de la SCD. Las SCD introducen un enlace doble en la posición C<9>-C<10>de ácidos grasos saturados tales como la palmitoil-CoA y la estearoíl-CoA que se convierten en palmitoleoil-CoA y oleoil-CoA, respectivamente. Se ha caracterizado un gen de la SCD, la SCD1, en seres un ser humanos, para el que hay dos isoformas: SCD1 y SCD5. Un trastorno asociado a la SCD puede estar asociado y/o mediado al menos en parte por la SCD1 y/o la SCD5. Los trastornos asociados a la SCD ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, trastornos metabólicos (p. ej., diabetes (p. ej., diabetes de tipo I y diabetes de tipo II), hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, trastornos lipídicos, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) e hipertensión), cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades del riñón, enfermedades del hígado, trastornos de la piel (p. ej., acné (p. ej., acné común)), trastornos del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), demencia, esclerosis múltiple, esquizofrenia, disfunción cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, y demencia asociada con el síndrome de Down. Trastornos asociados a la SCD adicionales se describen en la presente memoria o se conocen en la técnica.
[0303] Como se utiliza en la presente memoria, el término “sujeto” se refiere a cualquier organismo al que se le pueda administrar una composición según la invención, p. ej., con fines experimentales, diagnósticos, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen cualquier animal (p. ej., mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y seres humanos). Un sujeto puede estar buscando o necesitando tratamiento, requerir tratamiento, estar recibiendo tratamiento, recibir tratamiento en el futuro, o ser un ser humano o un animal que está bajo el cuidado de un profesional capacitado para una enfermedad o afección en particular.
[0305] Como se utiliza en la presente memoria, los términos “tratar” , “tratado” o “tratando” significan tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas en donde el objetivo es prevenir o retardar (atenuar) una afección, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, u obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas; disminución de la gravedad de una afección, trastorno o enfermedad; estado de afección, trastorno o enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora); retraso en la aparición o ralentización de la afección, trastorno o progresión de la enfermedad; mejora de la afección, trastorno o estado patológico o remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable; una mejora de al menos un parámetro físico medible, no necesariamente perceptible por el paciente; o mejora o disminución de una afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye obtener una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
[0307] Un “ régimen terapéutico” se refiere a un régimen de dosificación cuya administración en una población relevante se correlaciona con un resultado terapéutico deseado o beneficioso.
[0309] El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad que es suficiente, cuando se administra a una población que padece o es susceptible a una enfermedad, trastorno, y/o afección según un régimen de dosificación terapéutica, para tratar la enfermedad, trastorno, y/o afección. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que reduce la incidencia y/o gravedad de, y/o retrasa la aparición de, uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno, y/o afección. Los expertos en la técnica apreciarán que la expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” de hecho no requiere que se logre un tratamiento exitoso en un individuo en particular. Más bien, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser aquella cantidad que proporciona una respuesta farmacológica deseada particular en un número significativo de sujetos cuando se administra a pacientes que necesitan dicho tratamiento. Se entiende específicamente que sujetos particulares pueden, de hecho, ser “ refractarios” a una “ cantidad terapéuticamente eficaz” . Por dar solo un ejemplo, un sujeto refractario puede tener una baja biodisponibilidad de modo que no se pueda obtener la eficacia clínica. En algunas realizaciones, la referencia a una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una referencia a una cantidad medida en uno o más tejidos específicos (p. ej., un tejido afectado por la enfermedad, trastorno o afección) o fluidos (p. ej., sangre, saliva, suero, sudor, lágrimas, orina, etc.). Los expertos en la técnica apreciarán que, en algunas realizaciones, puede formularse y/o administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz en una única dosis. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede formularse y/o administrarse en una pluralidad de dosis, por ejemplo, como parte de un régimen de dosificación.
[0311] Descripción detallada
[0313] La descripción describe compuestos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos, p. ej., al inhibir la toxicidad de la a-sinucleína en una célula tal como una célula neuronal, o al inhibir la SCD5 y/o la SCD1 en una célula tal como una célula neuronal. Los compuestos ilustrativos descritos en la presente memoria incluyen compuestos que tienen una estructura según fórm ula I:
[0316]
[0318] Fórmula I
[0320] o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[0322] En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos en la tabla 1. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos en la tabla 2.
[0324] En la presente memoria se describen otras realizaciones, así como métodos ilustrativos para la síntesis o producción de estos compuestos.
[0326] Usos farmacéuticos
[0328] Los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en los métodos de la invención y, aunque no están sujetos a ninguna teoría, se cree que ejercen sus efectos deseables a través de su capacidad para inhibir la toxicidad provocada por la agregación de proteínas, p. ej., la agregación de la a-sinucleína, en una célula.
[0330] Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos para utilizar en métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas tales como enfermedades neurodegenerativas en un sujeto que lo necesite. La patología de la enfermedad neurodegenerativa puede caracterizarse por la presencia de cuerpos de inclusión en el tejido cerebral de los pacientes afectados.
[0332] En algunas realizaciones, los trastornos neurológicos que pueden tratarse y/o prevenirse con los compuestos de la invención para utilizar en los métodos incluyen, aunque no de forma limitativa, la enfermedad de Alexander, la enfermedad de Alper, la AD, la esclerosis lateral amiotrófica, la ataxia telangiectasia, la enfermedad de Canavan, el síndrome de Cockayne, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Kennedy, la enfermedad de Krabbe, demencia corporal de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph, esclerosis múltiple, PD, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedad de Ref sum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, tabes dorsalis, y síndrome de Guillain-Barré.
[0334] Los compuestos descritos en la presente memoria son útiles como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa (SCD), que incluye la SCD1 y/o la SCD5. Los inhibidores de la SCD son conocidos en la técnica por ser útiles en los métodos para tratar y/o prevenir trastornos asociados a la SCD. Los trastornos asociados a la SCD se describen, por ejemplo, en la patente US-8.148.378 y en las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 2011/047481, WO 2010/112520, WO 2010/045374, WO 2010/028761; WO 2009150196 y WO 2009/106991. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos para utilizar en métodos para tratar y/o prevenir un trastorno asociado a la SCD en un sujeto que lo necesite.
[0336] Los trastornos asociados a la SCD incluyen trastornos metabólicos (p. ej., resistencia a la insulina, diabetes mellitus (p. ej., diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes gestacional, y complicaciones diabéticas (p. ej., neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, macroangiopatía diabética, complicaciones vasculares de la diabetes y arteriosclerosis diabética)), hiperglucemia, síndrome metabólico, hiperinsulinanemia, intolerancia a la glucosa, alteración de la tolerancia a la glucosa, trastornos del peso corporal (p. ej., obesidad (p. ej. obesidad abdominal), sobrepeso, caquexia, índice de masa corporal, y anorexia), trastornos lipídicos (p. ej., niveles de lípidos anormales (p. ej., niveles elevados de lípidos, por ejemplo, en el plasma), dislipidemia (p. ej., dislipidemia diabética), dislipidemia mixta, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosis, hipercolesterolemia (p. ej., hipercolesterolemia familiar), bajo HDL, alto LDL, enfermedades relacionadas con la acumulación de lípidos en el hígado, reticulosis histiocítica familiar, deficiencia de lipoproteína lipasa, trastorno de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés), índice de desaturación de ácidos grasos (p. ej., la proporción de ácidos grasos de 18:1/18:0, u otros ácidos grasos), y trastornos anormales del metabolismo de los lípidos), trastornos de la lipoproteína plasmática anormal, trastornos de la regeneración de las células beta pancreáticas, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), hipertensión, y microalbuminemia, enfermedades relacionadas con la leptina, hiperleptinemia, trastorno del apetito, deficiencia de ácidos grasos esenciales, y aumento de peso adverso asociado con un tratamiento farmacológico).
[0338] Trastornos asociados a la SCD adicionales incluyen el cáncer, que incluyen los tumores sólidos o las neoplasias hematológicas (p. ej., cáncer de esófago, cáncer de páncreas, cáncer de endometrio, cáncer de riñón, hepatoma, cáncer de tiroides, cáncer de vesícula biliar, cáncer de próstata, leucemia (p. ej., linfomas y mielomas), cáncer relacionado con la ENT, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de piel, y cáncer de próstata), neoplasia, neoplasia maligna, metástasis, tumores (benignos o malignos), carcinogénesis, y hepatomas.
[0340] Otros trastornos asociados a la SCD incluyen enfermedades cardiovasculares (p. ej., enfermedad cardíaca, aterosclerosis, hipertensión, lipidemia, dislipidemia, presión arterial elevada, microalbuminemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, arteriosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, complicaciones vasculares de la diabetes, y arteriosclerosis diabética), inflamación, sinusitis, asma, pancreatitis, osteoartritis, artritis reumatoide, hepatitis (p. ej., hepatitis sexual), meibomitis, fibrosis quística, síndrome premenstrual, osteoporosis, trombosis, riesgos cardiovasculares, pérdida de peso, angina, hipertensión arterial, isquemia, isquemia cardíaca, lesión por reperfusión, restenosis angioplásica, infertilidad, enfermedad hepática (p. ej., hígado graso, cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis hepática, y esteatosis relacionada con la hepatitis C), enfermedad de riñón (p. ej., fibrosis tubulointersticial, acumulación de lípidos del riñón, esclerosis glomerular, y proteinuria), osteoartritis (p. ej., osteoartritis de la rodilla), enfermedad gastroesofágica, apnea del sueño, hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular (p. ej., ictus, ictus isquémico y ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés) y retinopatía isquémica), hiperandrogenismo, síndrome maligno, síntomas extrapiramidales, hiperuricemia, hipercoagulabilidad, síndrome X, cataratas, síndrome de ovario poliquístico, anomalías respiratorias, trastornos respiratorios del sueño, dolor lumbar, gota, enfermedad de cálculos biliares, miopatías, miopatías lipídicas (p. ej., deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT I o CPT II)), enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus, rechazo del huésped frente al injerto y rechazo de trasplantes de órganos), asma, enfermedades inflamatorias intestinales, nefropatía, retinopatía, protoporfiria eritrohepática, trastornos por sobrecarga de hierro, y hemocromatosis hereditaria.
[0342] Otros trastornos asociados a la SCD incluyen trastornos del sistema nervioso central (CNS), demencia, esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, demencia asociada con el síndrome de Down, otras enfermedades neurodegenerativas, trastornos psiquiátricos, enfermedades del ojo, trastornos inmunitarios, esclerosis múltiple, neuropatía, y depresión.
[0344] Trastornos asociados a la SCD adicionales incluyen trastornos de la piel (p. ej., acné (p. ej., acné común), psoriasis, hirsutismo, rosácea, piel seborreica, piel grasa (sinseborrea), dermatitis seborreica, hiperseborrea, eccema, cicatriz queloide, envejecimiento de la piel, enfermedades relacionadas con la producción o las secreciones de las membranas mucosas, arrugas, falta de firmeza de la piel adecuada, falta de hidratación dérmica adecuada, insuficiencia secreción de sebo, cabello graso, piel brillante, piel de aspecto grasiento, cabello de aspecto grasiento, y otras afecciones de la piel causadas por el desequilibrio de los lípidos).
[0346] Un trastorno asociado a la SCD también puede incluir una enfermedad o afección que es, o está relacionada con, enfermedades o infecciones virales.
[0348] En algunas realizaciones, el trastorno asociado a la SCD es el acné (p. ej., acné común). En algunas realizaciones, el trastorno asociado a la SCD es la diabetes (p. ej., la diabetes de tipo II, que incluye la diabetes con un control glucémico inadecuado). En algunas realizaciones el trastorno asociado a la SCD es la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). En algunas realizaciones el trastorno asociado a la SCD es la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En algunas realizaciones el trastorno asociado a la SCD es el cáncer. En algunas realizaciones el trastorno asociado a la SCD es la obesidad. En algunas realizaciones, el trastorno asociado a la SCD es el síndrome metabólico (p. ej., dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia, e hipercoagulabilidad), síndrome X, diabetes, resistencia a la insulina, disminución de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, complicaciones diabéticas, trastornos del peso corporal (p. ej., obesidad, sobrepeso, caquexia, y anorexia), pérdida de peso, índice de masa corporal, enfermedades relacionadas con la leptina, o un trastorno de la piel (p. ej., eccema, acné, psoriasis, y cicatriz queloide). En algunas realizaciones el trastorno asociado a la SCD es la diabetes, el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la obesidad, un trastorno cardiovascular, un trastorno del SNC, la esquizofrenia, o la enfermedad de Alzheimer.
[0350] Formulaciones combinadas y usos de las mismas
[0352] Los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos. En particular, el agente terapéutico puede ser uno que trate o trate profilácticamente cualquier trastorno neurológico descrito en la presente memoria.
[0354] Terapias de combinación
[0356] Un compuesto de la invención puede utilizarse solo o en combinación con otros agentes que tratan trastornos neurológicos o síntomas asociados con los mismos, o en combinación con otros tipos de tratamiento para tratar, prevenir, y/o reducir el riesgo de cualquier trastorno neurológico. En los tratamientos combinados, las dosificaciones de uno o más de los compuestos terapéuticos pueden reducirse con respecto a las dosificaciones estándar cuando se administran solos. Por ejemplo, las dosis se pueden determinar empíricamente a partir de combinaciones y permutaciones de fármacos o pueden deducirse mediante análisis isobolográfico (p. ej., Black y col., Neurology 65:S3-S6, 2005). En este caso, las dosis de los compuestos cuando se combinan deberían proporcionar un efecto terapéutico.
[0358] Composiciones farmacéuticas
[0360] Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en composiciones farmacéuticas para la administración a sujetos humanos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administraciónin vivo.En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente, portador, o excipiente adecuado.
[0362] Los compuestos de la invención pueden utilizarse en forma de base libre, en forma de sales, solvatos, y como profármacos. Todas las formas están dentro del alcance de la invención. Según las utilizaciones de la invención, los compuestos descritos o sales, solvatos, o profármacos de los mismos pueden administrarse a un paciente en una variedad de formas dependiendo de la vía de administración seleccionada, como entenderán los expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal, con parche, con bomba, o transdérmica y las composiciones farmacéuticas se formulan en consecuencia. La administración parenteral incluye los modos de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, rectal y tópica. La administración parenteral puede ser mediante infusión continua durante un período de tiempo seleccionado.
[0364] Un compuesto de la invención puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible asimilable, o puede incluirse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, un compuesto de la invención puede incorporarse con un excipiente y utilizarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, y obleas.
[0366] Un compuesto de la invención también puede administrarse por vía parenteral. Las soluciones de un compuesto de la invención pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, DMSO y mezclas de los mismos con o sin alcohol, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los procedimientos e ingredientes convencionales para la selección y preparación de formulaciones adecuadas se describen, por ejemplo, en Las Ciencias Farmacéuticas de Remington (2003, 20.a ed.) y en La Farmacopea de Los Estados Unidos: Formulario Nacional (USP 24 NF19), publicada en 1999.
[0368] Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma debe ser estéril y lo suficientemente fluida para poder administrarse fácilmente a través de una jeringa.
[0369] Las composiciones para administración nasal pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente incluyen una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y usualmente se presentan en cantidades de dosis únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o recarga para utilizar con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario, tal como un inhalador nasal de dosis única o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora y destinado a desecharse después del uso. Cuando la forma de dosificación comprenda un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor, que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido, o un propulsor orgánico, tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tomar la forma de una bombaatomizador. Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas, donde el ingrediente activo se formula con un portador, tal como azúcar, goma arábiga, tragacanto, gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional, tal como manteca de cacao.
[0370] Los compuestos de la invención pueden administrarse a un animal, p. ej., un ser humano, solos o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, como se indica en la presente memoria, cuya proporción se determinará según la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
[0371] Dosificaciones
[0372] La dosificación de los compuestos de la invención, y/o las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, pueden variar dependiendo de muchos factores, tales como las propiedades farmacodinámicas del compuesto; el modo de administración; la edad, la salud y el peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la frecuencia del tratamiento y el tipo de tratamiento simultáneo, si lo hubiera; y la velocidad de eliminación del compuesto en el animal que se ha de tratar. Un experto en la técnica puede determinar la dosificación apropiada basándose en los factores anteriores. Los compuestos de la invención pueden administrarse inicialmente en una dosificación adecuada que puede ajustarse según sea necesario, dependiendo de la respuesta clínica. Generalmente, pueden obtenerse resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a un ser humano en una dosis diaria de, por ejemplo, entre 0,05 mg y 3000 mg (medida como la forma sólida). Los intervalos de dosis incluyen, por ejemplo, entre 10-1000 mg (p. ej., 50-800 mg). En algunos casos, se administran 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 o 1000 mg del compuesto. Los intervalos de dosis preferidos incluyen, por ejemplo, entre 0,05-15 mg/kg o entre 0,5-15 mg/kg.
[0373] Alternativamente, la cantidad de dosificación se puede calcular usando el peso corporal del paciente. Por ejemplo, la dosis de un compuesto, o composición farmacéutica del mismo, administrada a un paciente puede variar de 0,1­ 50 mg/kg (p. ej., 0,25-25 mg/kg). En realizaciones ilustrativas, no limitativas, la dosis puede variar de 0,5-5,0 mg/kg (p. ej., 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 o 5,0 mg/kg) o de 5,0-20 mg/kg (p. ej., 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg/kg).
[0374] Ejemplos
[0375] La síntesis de los compuestos de esta invención se puede sintetizar de acuerdo con uno o más de los esquemas generales de 1 a 13 que se muestran a continuación. Las variables enumeradas en los esquemas generales siguientes son las definidas para las fórmulas I, II, III y IV.
[0378]
[0380] Un alfa-haloaldehído I adecuadamente sustituido (Xa es un halo, tal como Cl o Br) puede condensarse con urea o tiourea II para dar el heterociclo III de 5 miembros apropiado, donde Y es O o S. Esta amina puede acoplarse con el ácido IV bajo una variedad de condiciones para proporcionar la amida V deseada.
[0383]
[0384] Un alcohol I adecuadamente sustituido puede hacerse reaccionar con un heterociclo haloado tal como II bajo condiciones básicas (p. ej., carbonato de cesio) para dar el éter intermedio III. El acoplamiento de la amina 3 con el ácido IV proporciona el compuesto heterocíclico deseado V.
[0387]
[0389] El acoplamiento de la amina I con el ácido II en una variedad de condiciones de acoplamiento proporciona el aducto III deseado.
[0392]
[0394] El aldehído o la cetona I sustituidos adecuadamente pueden alquilarse con el heterociclo II (donde X° es H o haluro, usualmente bromuro) bajo condiciones básicas (p. ej., n-butillitio) para dar el intermedio alcohólico III. La desprotección de III bajo una variedad de condiciones ácidas (p. ej., ácido trifluoroacético) da la amina IV. El acoplamiento de esta amina IV al ácido V bajo una variedad de condiciones de acoplamiento proporciona el compuesto VI deseado. Alternativamente, la desoxigenación de IV fuerte bajo condiciones ácidas proporciona el intermedio VII que puede acoplarse con el ácido V bajo una variedad de condiciones de acoplamiento para dar la amida VIII.
[0397]
[0399] El haluro I adecuadamente sustituido puede hacerse reaccionar bajo condiciones de catálisis metálica con el éster borónico II o el ácido III sustituidos adecuadamente para dar el intermedio de amina IV. El acoplamiento de la amina IV con el ácido V adecuadamente sustituido bajo una variedad de condiciones de acoplamiento da la amida VI.
[0400]
[0402] La condensación del diácido I con la hidrazina II sustituida de modo apropiado da el ácido III sustituido. El acoplamiento con la amina IV sustituida apropiadamente bajo una variedad de condiciones de acoplamiento (p. ej., HATU) da la amida V.
[0405]
[0407] La condensación del ácido I adecuadamente sustituido con aminotiourea II da el isómero III de tiadiazol adecuadamente sustituido. La reacción de la amina III con el ácido IV adecuadamente sustituido bajo una variedad de condiciones de acoplamiento (p. ej., HATU) produce la amida V.
[0410]
[0412] La piridina I se alquila con haluro de alquilo bajo condiciones básicas (p. ej., carbonato de potasio) para dar dos regioisómeros II y III. La amida III alquilada se hidroliza bajo diversas condiciones para dar el ácido IV. El acoplamiento posterior con la amina V sustituida apropiadamente bajo diversas condiciones de acoplamiento (p. ej., HATU) proporciona la amida VI.
[0415]
[0417] Un fenol II adecuadamente sustituido se alquila bajo condiciones básicas con piridina I para dar el éter III. La reducción del grupo nitro en presencia de hierro proporciona el intermedio de amina IV. El acoplamiento de IV con el ácido V adecuadamente sustituido en una variedad de condiciones de acoplamiento proporciona VI.
[0418]
[0420] El haluro I adecuadamente sustituido puede hacerse reaccionar bajo condiciones de catálisis metálica con el éster borónico II adecuadamente sustituido para dar el intermedio de amina III. La protección de la amina III con un grupo carbamato (p. ej., Boc) bajo condiciones estándar proporciona el intermedio de amina IV. El desplazamiento del mesilato V con la amina IV proporciona el producto VI que puede desprotegerse bajo condiciones ácidas estándar para dar la amina VII.
[0423]
[0425] El éster I puede acoplarse con una variedad de haluros de alquilo II (donde Xc es un haluro, usualmente Br) para dar la piridazinona III alquilada. La hidrólisis del éster bajo condiciones básicas (usualmente hidróxido de litio) da el intermedio ácido IV. El acoplamiento del ácido IV con una amina V sustituida apropiadamente en diversas condiciones de acoplamiento peptídico proporciona la amida VI.
[0428]
[0430] El haluro I adecuadamente sustituido (donde Xc es típicamente un bromo) se hace reaccionar con el aldehído II bajo condiciones básicas (p. ej., n-butil-litio) para dar el alcohol III. La desprotección global de los grupos PMB y Boc proporciona la amina IV que puede reaccionar con el ácido V adecuadamente sustituido bajo una variedad de condiciones de acoplamiento para dar la amida VI.
[0433]
[0434] El haluro I adecuadamente sustituido (usualmente X es un bromuro) se convierte en zincato II. El acoplamiento del dicloruro III con el zincato II bajo condiciones de catálisis metálica proporciona el cloruro IV. La reacción de IV con la amida V sustituida apropiadamente en condiciones de catálisis metálica proporciona la amida VI.
[0436] Ejemplo 25. Preparación de A/-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (25)
[0439]
[0442] Paso 1: Preparación de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
[0445]
[0448] Una mezcla de 3-fluoro-5-metilbenzonitrilo (2,0 g, 14,8 mmol), N-bromosuccinimida (2,85 g, 16,3 mmol), 2,2'-azobis (2-metilpropionitrilo) (242 mg, 1,48 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para proporcionar 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (1,55 g, 6,96 mmol, 47 %) como aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,51 (s, 1H), 7,40 (dt,J= 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,33 (dt,J= 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0449] Paso 2: Preparación de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo
[0452]
[0455] Una mezcla de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (1,0 g, 4,68 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,03 g, 4,68 mmol), complejo de [7,7'-¿>/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (0,380 g, 0,468 mmol), carbonato de cesio (3,04 g, 9,36 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se agitó a 100 °C por 3 h. La mezcla se concentró, y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 3-((6-aminopiridin-3-ilo)metil)-5-fluorobenzonitrilo (0,720 g, 3,14 mmol, 67 %) como un aceite marrón. L<c>M<s>(ESI) m/z: 228,1 [M+H]+.
[0457] Paso 3: Preparación de W-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0460]
[0463] A una solución de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo (0,350 g, 1,54 mmol), ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,170 g, 1,11 mmol) en piridina (10 ml) a 0 °C se añadió oxicloruro de fósforo(V) (0,4 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se vertió en hielo triturado y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 10 % en acetato de etilo) y el sólido obtenido se lavó con metanol (4 ml). El sólido gris (0,070 g) se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston C1821 *250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,019 g, 0,052 mmol, 3,4 %) como un sólido blanco. R<m>N de 1H (500 MHz, dimetilsulfoxida-afe) 5. 10,55 (s, 1H), 8,67 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,35 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 3,0, 9,5 Hz, 1H), 7,75­ 7,68 (m, 3H), 7,58 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]+.
[0465] Ejem plo 35. P reparación de A /-(5 -(3 ,4 -d ifluorobencil)p irid in-2 -il)-1 -m etil-6 -oxo-1,6-d ih id rop iridazina-3-carboxam ida (35)
[0466]
[0468] Paso 1: Preparación de 5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-amina
[0471]
[0473] A una solución de 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno (2,0 g, 9,71 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridin-2-amina (2,14 g, 9,71 mmol) y carbonato de potasio (2,7 g, 19,42 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,12 g, 0,971 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó por 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y la capa acuosa se ajustó a pH = 1 con ácido clorhídrico ~1N.La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) antes de añadir bicarbonato de sodio acuoso para ajustar el pH = 8 ~ 10. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mlx2). Las capas de diclorometano combinadas se recolectaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 20/1) para ofrecer 5-(3,4-difluorobencilo)piridin-2-amina como un aceite amarillo (800 mg, 3,64 mmol, 37 %); LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]+. Paso 2: Preparación del ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[0476]
[0478] A una solución de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,892 mmol) en agua (3 ml) se añadió hidróxido de sodio (71 mg, 1,785 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó por 1 h. La solución de reacción se trató con 1 N ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH a 3~5 antes de eliminar todos los volátiles para producir el ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico como un sólido blanco (110 mg, bruto); LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]+.
[0479] Paso 3: Preparación de N-(5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0482]
[0484] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (100 mg, 0,649 mmol) y diisopropiletilamina (252 mg, 1,947 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (370 mg, 0,974 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 20 minutos antes de añadir una solución de 5-(3,4-difluorobencilo)piridin-2-amina (143 mg, 0,649 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 20/1) para ofrecer N-(5-(3,4-difluorobencilo)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (130,3 mg, 0,36 mmol, 55 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, ácidotrifluoroacético-d) 58,75-8,84 (m, 3H), 8,30 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[0485] E je m p lo 36. P rep a ra c ión de N -(5 -(4 -c lo ro b e n c il)p ir id in -2 - ilo )-1 -m e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id a z in a -3 -c a rb o x a m id a (36)
[0486]
[0489] Paso 1: Preparación de 5-(4-clorobencil)piridin-2-amina
[0492]
[0495] A una solución de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (1,0 g, 4,90 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,08 g, 4,90 mmol), carbonato de potasio (1,35 g, 9,80 mmol), en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (3 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,566 g, 0,49 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH = 1-3 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para ofrecer 5-(4-clorobencil)piridin-2-amina (0,55 g, 2,52 mmol, 51 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 219,1 [M+H]+.
[0497] Paso 2: Preparación de N-(6-(3-clorobencilo)piridazin-3-il)-6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0500]
[0503] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol), diisopropiletilamina (0,168 g, 1,298 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (370 mg, 0,974 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 20 minutos antes de añadir una solución de 5-(4-clorobencilo)piridin-2-amina (0,142 g, 0,649 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo bruto se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para ofrecer N-(5-(4-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (94,2 mg, 0,27 mmol, 41 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 510,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07-8,09 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,93-7,95 (d,J =9,6 Hz, 1H), 7,71 -7,73 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,06-7,08 (d,J =9,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]+.
[0505] Ejemplo 37. Preparación de N-(5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (37)
[0507]
[0508]
[0511] Una mezcla de 5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-amina (200 mg, 0,9 mmol), ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (139 mg, 0,9 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (513 mg, 1,35 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (349 mg, 2,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se vertió en agua. El precipitado formado se recolectó por filtración y el sólido obtenido se lavó con metanol (20 ml) para dar N-(5-(3,5-difluorobencilo)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida (0,134 g, 0,38 mmol, 42 %) como un sólido gris. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-ate) 5 10,12 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 10.5 Hz, 1H), 7,93 (d,J =12.5 Hz, 1H), 7,76 (dd,J =10.5, 3,0 Hz, 1H), 7,08­ 7,02 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[0513] Ejemplo 39. Preparación de 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida (39)
[0516]
[0519] Paso 1: Preparación de 5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-amina
[0522]
[0525] A una solución de 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (1,6 g, 6,7 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridin-2-amina (1,77 g, 8 mmol) y carbonato de potasio (1,85 g, 13,4 mmol) en acetonitrilo (32 ml) y agua (8 ml) se añadió el complejo de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro (0,147 g, 0,67 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100/1) para dar 5-(4-(trifluorometilo)bencilo)piridin-2-amina (1,2 g, 4,8 mmol, 71 %) como un aceite de color. LCMS (ESI) m/z: 253,1 [M+H]+.
[0527] Paso 2: Preparación de 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-ilo)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0530]
[0533] Una solución de 5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-amina (0,194 g, 0,77 mmol), ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,154 g, 0,64 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'-tetrametiluronio (0,365 g, 0,96 mmol) y etildiisopropilamina (0,248 g, 1,92 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La muestra bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida mínima y se purificó a través de HPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 % para dar 1 -metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-ilo)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0912 g, 0,24 mmol, 37,2 %) como un sólido blanco. Rm N de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 10,15 (s, 1H), 8,35 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,94 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,76 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 389,0 [M+H]+.
[0535] Ejemplo 40. Preparación de W-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (40)
[0536]
[0539] A una solución de 1-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenceno (2,23 g, 10 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-ilo)piridin-2-amina (2,67 g, 12 mmol) y carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) y agua (15 ml) se añadió [1,1 '-¿>/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,732 g, 1,0 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Los volátiles se concentraron y se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 1:1 a 0:1 para dar 5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-amina (1,9 g, 8,1 mmol, 81 %) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]+.
[0541] Paso 2: Preparación de N-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0544]
[0547] A una solución de 5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-amina (0,285 g, 1,2 mmol) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente se añadió trimetilaluminio (0,6 ml, 1,2 mmol, 2 M en tolueno) lentamente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,168 g, 1,0 mmol) en tolueno (5 ml). La solución resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y ácido clorhídrico acuoso 2 N. Los volátiles se eliminaron a presión y se añadió agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima deN,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,151 g, 0,41 mmol, 41 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,13 (s, 1H), 8,35 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J<1>= 2,0 Hz, J<2>= 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m,2H), 7,15-7,18(m, 1H), 7,06 (d,J =10.0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373,1 [M+H]+.
[0549] Ejemplo 42. Preparación de N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (42)
[0552]
[0555] Paso 1: Preparación de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
[0556]
[0558] La síntesis de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo siguió procedimientos similares a los del ejemplo 25. El compuesto 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (17,0 g, 79,4 mmol, 107 %) se obtuvo como un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,51 (s, 1H), 7,38 (dt,J =2,5, 11.0 Hz, 1H), 7,32 (dt,J= 1,5, 10.0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). Paso 2: Preparación de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo
[0561]
[0563] La síntesis de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo se siguió con procedimientos similares a los del ejemplo 23. El compuesto 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo (0,800 g, 3,50 mmol, 50 %) se obtuvo como un aceite amarillo claro. LCMS (e S i) para m/z: 228,1 [M+H]+.
[0564] Paso 3: Preparación de N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0567]
[0569] Una mezcla de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,203 g, 1,32 mmol), 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo (0,300 g, 1,32 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,752 g, 1,98 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,511 g, 3,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se vertió en agua. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol (25 ml) para proporcionar N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,198 g, 0,545 mmol, 41 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, ácido trifluloroacético-d) 5. 8,91-8,88 (m, 2H), 8,78 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 8,39 (d,J =4,0 Hz, 1H), 7,99­ 7,94 (m, 3H), 7,86 (d,J =8,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,57 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]+.
[0570] Ejemplo 43. Preparación de N-(5-(3-cianobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (43)
[0573]
[0575] Paso 1: Preparación de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrilo
[0578]
[0580] A una solución de 3-(bromometil)benzonitrilo (0,980 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,21 g, 5,5 mmol), carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) en acetonitrilo (24 ml) y agua (6 ml) se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)diclorometano (0,408 g, 0,5 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, (diclorometano: metanol = 13/1) para dar 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrilo (0,900 g, 4,31 mmol, 86,1 %) como un líquido marrón. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]+.
[0581] P aso 2: P rep a ra c ión de N -(5 -(3 -c ia n o b e n c il)p ir id in -2 - il) -1 -m e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id a z in a -3 -c a rb o x a m id a
[0582]
[0585] Una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,65 mmol), 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrilo (0,163 g, 0,78 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,371 g, 0,975 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 17 h. La muestra bruta se disolvió en un mínimo de N,N-dimetilformamida y se purificó a través de HPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm, 10 pm); acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-cianobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0738 g, 0,174 mmol, 26,7 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 10,10 (s, 1H), 8,36 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d,J =9,7 Hz, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,53 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[0587] Ejemplo 44. Preparación de N-(5-(3-metoxibencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (44)
[0590]
[0593] Paso 1: Preparación de 5-(3-metoxibencil)piridin-2-amina
[0596]
[0599] A una solución de 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (1,00 g, 5,00 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridin-2-amina (1,21 g, 5,50 mmol), se añadió carbonato de potasio (1,38 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (24 ml) y agua (6 ml) a temperatura ambiente [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)diclorometano (0,408 g, 0,500 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, (diclorometano/metanol = 13/1) para producir 5-(3-metoxibencil)piridin-2-amina como un líquido marrón (0,740 g, 3,46 mmol, 69,2 %). LCMS (ESI) m/z: 215,1 [M+H]+.
[0601] Paso 2: PreparacióndeW-(5-(3-metoxibencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0604]
[0607] Una solución de ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,65 mmol), 5-(3-metoxibencil)piridin-2-amina (0,167 g, 0,78 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,371 g, 0,975 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La muestra bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida mínima y se purificó a través de HPLC preparativa (columna Boston C18 de 21 *250 mm y 10 pm); acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-metobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0787 g, 0,221 mmol, 34 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 8,31 (s, 1H), 8,07 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d,J =9,7 Hz, 1H), 7,73 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,22 (t,J =7,8 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 6,84 -6,77 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); LCMS (ESI) para m/z: 351,1 [M+H]+.
[0609] E je m p lo 45. P rep a ra c ión de N -(5 -(3 -flu o ro b e n c il)p ir id in -2 - il) -1 -m e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id a z in a -3 -c a rb o x a m id a (45)
[0610]
[0613] Paso 1: Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0616]
[0619] La síntesis de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida siguió el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 43. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima deN,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm); acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0206 g, 0,06 mmol, 14,3 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,21 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J = 8,5Hz, 1H), 7,95 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 8,5 Hz 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[0621] Ejemplo 46. Preparación de N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (46)
[0623]
[0626] A una solución de 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenceno (0,500 g, 2,25 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,311 g, 2,25 mmol), carbonato de potasio (0,621 g, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y agua (2 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,260 g, 0,225 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 90 °C, y se agitó por 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se acidificó a pH = 1-3 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina como un aceite amarillo (0,300 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]+. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0628] Paso 2: Preparación del ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[0631]
[0632] A una solución de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,200 g, 1,19 mmol) en agua (1,5 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,095 g, 2,38 mmol). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó por 1 h. La capa acuosa se ajustó entonces a un pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y todos los volátiles se eliminaron para proporcionar el ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0,130 g, bruto) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]+. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0634] Paso 3: Preparación de W-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0637]
[0640] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,130 g, 0,844 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,327 g, 2,53 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,481 g, 1,23 mmol). La reacción se agitó por 20 minutos antes de añadir una solución de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,199 g, 0,844 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa da N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como un sólido blanco (0,0262 g, 0,070 mmol, 8,3 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 10,14 (s, 1H), 8,34 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,95(d,J =7,6 Hz, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,08 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373,0 [M+H]+.
[0642] Ejemplo 47. Preparación de N-(5-(3-clorobencilopiridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (47)
[0645]
[0648] Paso 1: Preparación del ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[0651]
[0654] A una solución de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,60 mmol) en agua (1,2 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,048 g, 1,20 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 1 h. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se añadió cloruro de hidrógeno (1 N, 1,2 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,045 g, 0,29 mmol, 48,7 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]+. Se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[0656] Paso 2: Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0659]
[0662] A una solución agitada de 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,076 g, 0,35 mmol), ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0,045 g, 0,29 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio (0,133 g, 0,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,00 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,112 g, 0,87 mmol). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (Sunfire prep C1810 pm OBD 19*250 mm); fase móvil: [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) para dar N-(5-(3-clorobencilo)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,010 g, 0,028 mmol, 9,74 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 510,15 (s, 1 H), 8,34 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d,J =8,5 Hz, 1 H), 7,95 (d,J =9,7 Hz, 1 H), 7,76 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (dd,J= 16.1, 7,9 Hz, 2H), 7,08 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]+.
[0664] Ejemplo 48. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (48)
[0667]
[0670] Paso 1: Preparación de W-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0673]
[0676] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,153 g, 1 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0 °C se le añadieron N,N-dimetilformamida (2 gotas) y cloruro de oxalilo (0,635 g, 5 mmol) gota a gota. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarse. El sólido bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió a una solución de 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,262 g, 1,2 mmol) en piridina (6 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (Sunfire prep C18 10 pm OBD 19*250 mm); fase móvil: [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) para producir N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida como un sólido blanco (0,046 g, 0,13 mmol, 13 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,59 (s, 1H), 8,67 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd,J= 4,8 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,72 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,35 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[0678] Ejemplo 50. Preparación de N-(5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (50)
[0680]
[0681]
[0684] A una solución de (3-cloro-5-metoxifenil) metanol (2,0 g, 11,6 mmol) en éter dietílico (20 ml) a 0 °C se añadió tribromuro de fósforo (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1 -(bromometil)-3-cloro-5-metoxibenceno (2,15 g, 9,16 mmol, 79 %) como un sólido de color amarillo claro. Se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[0686] Paso 2: Preparación de 5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-amina
[0689]
[0692] La síntesis de 5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-amina se realizó siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 23 para producir 5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-amina (1,1 g, 4,40 mmol, 79 %) como un sólido de color naranja. LCMS (ESI) m/z: 249,1 [M+H]+.
[0694] Paso 3: Preparación de N-(5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0697]
[0700] Una solución de ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,200 g, 1,3 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. Una vez que la suspensión se hizo transparente, los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo bruto se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió lentamente a una solución de 5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-amina (0,248 g, 1,0 mmol) y piridina (0,240 g, 3,0 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por otras 2 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al 10 % en acetato de etilo) para proporcionar 250 mg de aceite marrón. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 |um). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-(3-cloro-5-metoxibencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,148 g, 0,386 mmol, 38,6 %) como un sólido blanco. R<m>N de 1H (500 MHz, dimetilsulfoxida-afe) 5. 10,59 (s, 1H), 8.67 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8.32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 3,0, 9,5 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESl) m/z: 384,1 [M+H]+.
[0702] Ejemplo 53. Preparación de N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (53)
[0704]
[0705]
[0708] A una solución de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (3,0 g, 16,0 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (3,51 g, 16,0 mmol), carbonato de potasio (4,4 g, 31,9 mmol) en tetrahidrofurano (48 ml) y agua (12 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,84 g, 1,60 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, y se agitó por 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se acidificó a pH = 1-3 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) proporciona 5-(4-fluorobencil)piridin-2-amina (1,8 g, 8,96 mmol, 56 %) como un sólido amarillo. LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]+.
[0710] Paso 2: Preparación de N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0713]
[0716] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,200 g, 1,31 mmol), 5-(4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,264 g, 1,31 mmol) en piridina (8 ml) a 20 °C se añadió oxicloruro de fósforo(V) (0,595 g, 3,921 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido bruto se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida como un sólido de color amarillo claro (0,170 g, 0,503 mmol, 38,4 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 510,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,30 (t,J= 6 Hz, 2H), 7,12 (t,J= 8,3 Hz, 2H), 6,44 (t,J= 9,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
[0718] Ejemplo 55. Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (55)
[0720]
[0723] A una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (5,0 g, 22,72 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) y agua (19 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (4,30 g, 22,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,63 g, 2,27 mmol) y carbonato de potasio (6,27 g, 45,4 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se acidificó a pH = 2-3 con cloruro de hidrógeno 4 N y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 9-10 con carbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (80 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (4,4 g, 21,8 mmol, 95,7 %) como un sólido de color amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z: 203,2 [M+H]+.
[0725] Paso 2: Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0728]
[0731] Una suspensión de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (6,00 g, 39,2 mmol) en cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a 80 °C por 1 h. Tras concentrarse y secarse al vacío, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (60 ml). Esta solución se añadió gota a gota a una mezcla de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (6,00 g, 30,2 mmol) y piridina (7,20 ml, 90,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (60 ml) a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. El precipitado sólido blanco se recolectó por filtración y la torta filtrada se lavó con etanol (60 ml) y éterterc-butilmetílico(60 ml). El filtrado se concentró y el sólido resultante se lavó con etanol (60 ml) y éter terc-butilmetílico (60 ml). Los sólidos combinados se secaronal vacíopara dar N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida bruta (7,3 g). El material bruto (7,3 g) se disolvió en etanol (1,10 l) a 80 °C. Tras filtrarse, el filtrado se concentró hasta aproximadamente 300 ml y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración y la torta filtrada se lavó con etanol (50 ml) y éter tercbutilmetílico (50 ml). El sólido blanco se secóal vacíopara obtener N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (5,05 g, 15,0 mmol, 49,7 %). RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 511,47 (s, 1H), 8,91 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 8,06 - 7,94 (m, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 1H), 7,14 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 7,05 (dd,J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,52 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]+.
[0733] Ejemplo 59. Preparación de N-(5-(3,5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (59)
[0735]
[0738] A una solución de 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (10,4 g, 50,2 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (12,2 g, 55,26 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml) se añadió una solución de carbonato de potasio (13,9 g, 100 mmol) en agua (80 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 1 minuto antes de añadir el complejo de diclorometano de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N) (2,04 g, 2,50 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 2 h y se concentró y diluyó con agua (250 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo y después diclorometano: acetato de etilo = 2:1) para proporcionar el compuesto 5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-amina (8,02 g, 36,4 mmol, 72 %) como un sólido de color amarillo pálido. El sólido amarillo pálido (4,6 g) volvió a purificarse mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano: amoniaco en metanol (7N)= 20/1) para proporcionar 5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-amina (4,4 g, 20 mmol, 95 %) como un sólido amarillo pálido. LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]+.
[0740] Paso 2: Preparación de N-(5-(3,5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0743]
[0746] Una suspensión de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (4,0 g, 26 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml) se calentó a 80 °C por 1 h. Tras concentrarse y secarseal vacío,el residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se añadió a una mezcla de 5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-amina (4,4 g), 20 mmol) y piridina (8,0 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El sólido amarillo se precipitó fuera de la solución de reacción y se recolectó por filtración. La torta filtrada se lavó con etanol (50 ml) y éterterc-butilmetílico(50 ml). El filtrado se concentró, y el residuo se lavó con etanol (20 ml) y éterterc-butilmetílico(20 ml). Se combinaron ambos sólidos y se secaronal vacíopara dar N-(5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida bruta (4,1 g) que se disolvió en etanol (500 ml) a 110 °C. Después filtrarse, el filtrado se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración y la torta se lavó con etanol (50 ml) y éter terc-butilmetílico (50 ml). El sólido blanquecino se suspendió en agua por 3 h antes de filtrarlo y secarlo al vacío para dar N-(5-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (2,9 g, 8,17 mmol, 41 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,55 (s, 1H), 8,66 (d,J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J<1>= 2,4 Hz,J2= 9,6 Hz, 1H), 7,71 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 6,42 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[0748] Ejemplo 60. Preparación de N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (60)
[0751]
[0754] Paso 1: Preparación de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina
[0757]
[0760] A una solución de 4-(bromometil)-2-cloro-1-fluorobenceno (1,12 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (1,34 g, 6 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se añadió [1,1'-b/'s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,366 g, 0,5 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 1/1 - 0/1) para dar 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina (870 mg, 74 %) como un sólido de color amarillo. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]+.
[0762] Paso 2: Preparación de N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0765]
[0766] A una solución de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,142 g, 0,6 mmol) y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,092 g, 0,6 mmol) en piridina (4 ml) a temperatura ambiente se añadió oxicloruro de fósforo (0,276 g, 1,8 mmol) lentamente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm. La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (14,3 mg, 0,04 mmol, 6,5 %) como un sólido blanco.<R m N>de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 510,53 (s, 1H), 8,65 (d,J=2,8 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd,Ji= 2,8 Hz,J2= 9,6 Hz, 1<h ) ,>7,68 (dd,Ji= 2,4 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd,Ji= 2,0 Hz,J2= 6,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 6,42 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.
[0768] Ejemplo 62. Preparación de N-(5-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (62)
[0771]
[0774] Paso 1: Preparación de N-(5-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0777]
[0780] Una suspensión de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,081 g, 0,531 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) se agitó a 80 °C durante 0,5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió a una solución de 5-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-amina (0,100 g, 0,442 mmol) en piridina (3 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó después a 0 °C ~ temperatura ambiente por 2 h. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,0885 g, 0,245 mmol, 55,3 %) como un sólido blanco.<R m N>de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 10,61 (s, 1H), 8,66 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d,J =1,6 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M+H]+.
[0782] Ejemplo 63. Preparación de 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (63)
[0785]
[0788] Paso 1: Preparación de 1-metil-6-oxo-W-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0791]
[0794] Una suspensión de ácido 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (0,184 g, 1,2 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) se agitó a 80 °C durante 0,5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (6 ml) y se añadió a una solución de 5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-amina (0,252 g, 1 mmol) en piridina (6 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h y se vertió en agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima deN,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 % para dar 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,1955 g, 0,51 mmol, 50,5 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,60 (s, 1H), 8,67 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd,J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (dd,J =8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388,1 [M+H]+.
[0796] Ejemplo 64. Preparación de N-(5-(4-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (64)
[0799]
[0802] Paso 1: Preparación de N-(5-(4-clorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[0805]
[0808] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,100 g, 0,653 mmol), 5-(4-clorobencil)piridin-2-amina (0,142 g, 0,653 mmol) en piridina (4 ml) a 20 °C se añadió oxicloruro de fósforo (0,297 g, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El sólido bruto se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm). La fase móvil era acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para ofrecer N-(5-(4-clorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (29,6 mg, 0,084 mmol, 13 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 10,55 (s, 1H), 8,66-8,67 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96­ 8,05 (m, 2H), 7,66-7,69 (q,J= 3,6 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 6,42-6,44 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[0810] Ejemplo 66. Preparación de N-(5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (66)
[0813]
[0816] Paso 1: Preparación de N-(5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridian-3-carboxamida
[0819]
[0822] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (100 mg, 0,653 mmol) y 5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-amina (144 mg, 0,653 mmol) en piridina (4 ml) a 20 °C, se añadió oxicloruro de fósforo (297 mg, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 4 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el sólido bruto resultante se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3,4-difluorobencil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirina-3-carboxamida (39,8 mg, 0,11 mmol, 17 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 10,56 (s, 1H), 8,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[0823] Ejemplo 67. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (67)
[0826]
[0828] Paso 1: Preparación del ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[0831]
[0833] A una solución de 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,637 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1,5 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,280 g, 7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h antes de neutralizarse a pH = 6 con cloruro de hidrógeno acuoso 1N.La mezcla se concentró, hasta obtener ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico como un sólido blanco (0,900 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]+. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0834] Paso 2: Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0837]
[0839] Una solución de ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,6 mmol), 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,157 g, 0,75 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,342 g, 0,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,232 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (Sunfire prep C18 10 pm OBD 19*250 mm); fase móvil: [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) para producir N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como un sólido blanco (0,050 g, 0,136 mmol, 22,6 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 10,23 (s, 1H), 8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 4,2, 4,0 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,07 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,35 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) 369,1 [M+H]+.
[0840] Ejemplo 68. Preparación de 1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (68)
[0842]
[0843] Una solución de ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (120 mg, 0,71 mmol), 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (162 mg, 0,86 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[b/s(dimetilamino)metileno]-7H,1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (405 mg, 1,065 mol) y N-N,N-diisopropiletilamina (275 mg, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (Sunfire prep C18 10 pm OBD 19*250 mm; fase móvil: [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) paraproducir1-etil-W-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como un sólido blanco (0,0973 g, 0,275 mmol, 38,8 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 10,21 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 4,2, 4,2 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 4H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,1 [M+H]+.
[0845] Ejemplo 69. Preparación de N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (69)
[0848]
[0851] Paso 1: Preparación de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
[0854]
[0857] La síntesis de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo se siguió utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 25. El producto 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo (17,0 g, 79,4 mmol, 107 %) se obtuvo como un aceite incoloro. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,51 (s, 1H), 7,38 (dt,J= 2,5, 11.0 Hz, 1H), 7,32 (dt,J =1,5, 10.0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0858] Paso 2: Preparación de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo
[0861]
[0864] La síntesis de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo se realizó siguiendo procedimientos similares a los del ejemplo 23. El producto 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo (800 mg, 3,5 mmol, 50 %) se obtuvo como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]+.
[0866] Paso 3: Preparación de N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0869]
[0872] La síntesis de N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida siguió procedimientos similares a los del ejemplo 42. El compuesto N-(5-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazian-3-carboxamida (0,180 g, 0,478 mmol, 43,4 %) se obtuvo como un sólido blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,19 (s, 1H), 8,38 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,58 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,20 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,35 (t,J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 378,1 [M+H]+.
[0873] Ejemplo 70. Preparación de N-(5-(3,4-diclorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (70)
[0875]
[0878] Una solución de ácido 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,127 g, 0,75 mmol), 5-(3,4-diclorobencil)piridin-2-amina (0,230 g, 0,90 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,427 g, 1,125 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,290 g, 2,25 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, y la muestra bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida mínima y se purificó a través de HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3,4-diclorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como un sólido blanco (0,0679 g, 0,141 18,8 %). RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,20 (s, 1H), 8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d,J =9,7 Hz, 1H), 7,76 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 5,4 Hz, 2H), 7,27 (dd,J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d,J =9,7 Hz, 1H), 4,21 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 403,0 [M+H]+.
[0880] Ejemplo 71. Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (71)
[0883]
[0886] Paso 1: Preparación de 6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo
[0889]
[0892] A una solución de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,49 mmol) y carbonato de potasio (2,68 g, 19,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (15,0 ml) se añadió 1-yodopropano (1,65 g, 9,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,700 g, 3,57 mmol, 55 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 197,2 [M+H]+.
[0894] Paso 2: Preparación del ácido 6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico
[0895]
[0898] Se añadió hidróxido de sodio (81,6 mg, 2,04 mmol) a una mezcla de 6-oxo-1 -propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 1,02 mmol), tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 ml) antes de calentar la reacción a 60 °C y agitar por 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para ajustar el valor del pH a 3~5 antes de eliminar todo el disolvente para ofrecer ácido 6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico bruto (200 mg, bruto).
[0900] Paso 3: Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0903]
[0906] A una mezcla de ácido 6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,120 g, 0,659 mmol), diisopropiletilamina (0,255 g, 1,977 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,376 g, 0,659 mmol). La solución de reacción se agitó durante 20 minutos antes de añadir una solución de 6-(3-clorobencil)piridazin-3-amina (0,144 g, 0,659 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm). La fase móvil era acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 % para ofrecer N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (178,0 mg, 0,49 mmol, 74 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 510,16 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,10 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,92-7,95 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 4H), 4,12-4,16 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,78-1,84 (q,J= 7,4 Hz, 2H), 0,90-0,94 (t,J= 7,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 367,1 [M+H]+.
[0908] Ejemplo 72. Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (72)
[0910]
[0913] A una solución de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,49 mmol) y carbonato de potasio (2,68 g, 19,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (15,0 ml) a temperatura ambiente se añadió 2-yodopropano (1,65 g, 9,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para ofrecer 1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco (0,500 g, 2,55 mmol, 39 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 197,1 [M+H]+.
[0915] Paso 2: PreparacióndeW-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0916]
[0919] A una solución de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (0,206 g, 1,02 mmol) en tolueno (10 ml) a 20 °C se añadió trimetilaluminio (0,5 ml, 1,02 mmol, 2 M en tolueno) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 1 h antes de añadir una solución de 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,51 mmol) en tolueno (5 ml). La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trató con una mezcla de ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y metanol (20 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se disolvió en diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 |um). La fase móvil era acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 % para ofrecer
[0921] N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0832 g, 0,23 mmol, 45 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 510,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07-8,09 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,91-7,94 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,01-7,13 (m, 4H), 5,15-5,19 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,38-1,40 (d,J= 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 367,1 [M+H]+.
[0923] Ejemplo 73. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (73)
[0926]
[0929] Paso 1: Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0932]
[0935] A una solución de 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,222 g, 1,02 mmol) en tolueno (15 ml) a 20 °C se añadió trimetilaluminio (0,5 ml, 1,02 mmol, 2 M en tolueno) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 1 h antes de añadir una solución de 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,51 mmol) en tolueno (15 ml). La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 |um). La fase móvil era acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para ofrecer N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (107,8 mg, 0,28 mmol, 55 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400<m>H<z>, dimetilsulfóxido-de) 510,11 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07-8,09 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,92-7,94 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75-7,77 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,23­ 7,35 (m, 4H), 7,05-7,07 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,16-5,19 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,39-1,40 (d,J= 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 383,1 [M+H]+.
[0937] Ejemplo 74. Preparación de W-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (74)
[0940]
[0943] Paso 1: Preparación de W-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0944]
[0947] Una solución de ácido 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,126 g, 0,7 mmol), 5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-amina (0,198 g, 0,84 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,400 g, 1,05 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,271 g, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La muestra bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida mínima y se purificó a través de HPLC preparativa (columna Boston C18 de 21 *250 mm columna de 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,104 g, 0,262 mmol, 37,4 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 510,12 (s, 1H), 8,37 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399,1 [M+H]+.
[0949] Ejemplo 75. Preparación de 1-ciclopropil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (75)
[0952]
[0955] Paso 1: Preparación de 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
[0958]
[0961] Se combinó 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,400 g, 2,59 mmol) con ácido ciclopropilborónico (0,444 g, 5,18 mmol) y acetato de cobre(II) (0,940 g, 5,18 mmol) y se suspendió en 1,2-dicloroetano (8,63 ml). Se añadieron trietilamina (1,43 ml, 10,3 mmol) y piridina (1,04 ml, 12,9 mmol). La reacción se desgasificó ciclando con vacío y gas nitrógeno durante 3 ciclos. Se agitó durante 16 h a 80 °C. Se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml). Se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. Reacción purificada mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 0-100 % a través de 40 g de gel de sílice) para dar 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (155 mg, 0,798 mmol, 31 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,99 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,49 - 1,19 (m, 4H).
[0963] Paso 2: Preparación del ácido 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[0966]
[0969] Se disolvió 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,135 g, 0,6951 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se añadió hidróxido de litio hidratado (0,087 g, 2,08 mmol) y agua (0,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se controló mediante LC/MS. Una vez completado, se inactivó con ácido clorhídrico acuoso al 10 % (7 ml) hasta que se acidificó (pH ~3). Se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Se lavó con salmuera (10 ml), después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar el ácido 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico, como un sólido de color beige (80 mg, 0,444 mmol, 64 %). RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,90 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 1,26 - 1,09 (m, 4H).
[0971] Paso 3: Preparación de 1-ciclopropil-N-{5- [(3-fluorofenil)metil]piridin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0974]
[0977] Combinación de 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (0,076 g, 0,3758 mmol) con ácido 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,068 g, 0,3758 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,121 g, 0,3758 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se suspendió en diclorometano (4 ml) y se añadió etilbis(propan-2-ilo)amina (98,1 pl, 0,5637 mmol). Se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Reacción concentrada para eliminar el disolvente. Reacción purificada mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 0-100 % a través de 24 g de gel de sílice) para dar 1 -ciclopropil-N-{5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (48 mg, 0,132 mmol, 35 %) como un sólido blanco. Rm N de 1H (300 m Hz, cloroformo-d) 59,27 (s, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 8,03 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 - 6,85 (m, 4H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 365,5 [M+H]+.
[0979] Ejemplo 76. Preparación de N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (76)
[0981]
[0984] A una solución de 4-(bromometil)-2-cloro-1-fluorobenceno (1,12 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridin-2-amina (1,32 g, 6 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) en acetonitrilo (24 ml) y agua (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) (0,408 g, 0,5 mmol) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 2/3 para dar 5-(3-cloro-4-fluorobencilo)piridin-2-amina (0,8 g, 3,4 mmol, 67,8 %) como un sólido marrón. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]+.
[0986] Paso 2: Preparación de W-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0987]
[0990] Una solución de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,198 g, 0,84 mmol), ácido 1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,126 g, 0,7 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (400 mg, 1,05 mmol) y etildiisopropilamina (271 mg, 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h. La muestra bruta se disolvió en N,N-dimetilformamida mínima y se purificó a través de HPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm. La fase móvil fue acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 % para dar N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (71,4 mg, 0,18 mmol, 25,7 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,11 (s, 1H), 8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (dd,J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,06 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399,0 [M+H]+.
[0992] Ejemplo 77. Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-W-(5-(3-fluorobencilo)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (77)
[0995]
[0998] Paso 1: Preparación de 5-[(3-fluorofenil)metilo]piridin-2-amina
[1001]
[1004] En un vial de reacción de 40 ml, se combinaron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,500 g, 2,27 mmol), fosfato tripotásico (0,721 g, 3,40 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,080 g, 0,1135 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (3,0 ml) y agua (1,0 ml) y se añadió 1-(bromometilo)-3-fluorobenceno (278 pl, 2,27 mmol). La reacción se desgasificó ciclando con vacío y gas nitrógeno durante 3 ciclos. La reacción se calentó a 75 °C durante 16 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (15 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml) y después con salmuera (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. Reacción purificada mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 0-100 % a través de 24 g de gel de sílice) para dar 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (33 mg, 0,163 mmol, 7 %) como un aceite amarillo. RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 5 8,31 - 8,17 (m, 2H), 8,04 (d,J =9,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 3,99 (s, 2H).
[1006] Paso 2: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-N-{5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[1009]
[1012] Se disolvió 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (0,033 g, 0,1631 mmol) en cloruro de metileno (2,0 ml) y se añadió ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (0,032 g, 0,1631 mmol), [bis(dimetilamino)metilideno]({3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo})oxidanio; tetrafluoroboranuuro (0,053 mg, 0,1631 mmol) y etilbis(propan-2-ilo)amina (42,5 pl, 0,2446 mmol). Se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 0­ 100 % a través de 12 g de gel de sílice) para dar 1-(ciclopropilmetil)-W-{5-[(3-fluorofenil)metilo]piridin-2-il}-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (29 mg, 0,077 mmol, 47 %) como un blanco sólido. RMN de 1H (300 MHz, cloroformod) 58,38 - 8,21 (m, 2H), 8,06 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,05 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 6,97 (t,J= 8,1 Hz, 3H), 4,13 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,43 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 0,61 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 0,50 (d,J =5,1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,3 [M+H]+.
[1014] Ejemplo 80. Preparación de 1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (80)
[1017]
[1020] Paso 1: Preparación de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina
[1023]
[1026] A una solución de 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1,0 g, 5,32 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,734 g, 5,32 mmol), carbonato de potasio (1,47 g, 10,6 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (3 ml) bajo nitrógeno se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,614 g, 0,532 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, y se agitó por 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se acidificó a pH = 1-3 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina como un aceite amarillo (0,55 g); LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]+.
[1028] Paso 2: Preparación de 1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1031]
[1034] A una solución de ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,150 g, 0,899 mmol), 5-(3-fluorobencilo)piridin-2-amina (0,181 g, 0,899 mmol) en piridina (4 ml) a 20 °C se añadió oxicloruro de fósforo(V) (0,410 g, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,0750 g, 0,216 mmol, 24 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 510,65 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,35 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 4H), 1,27 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]+.
[1036] Ejemplo 81. Preparación de 1-etil-N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (81)
[1039]
[1042] Paso 1: Preparación de 5-(4-fluorobencil)piridin-2-amina
[1045]
[1048] A una solución de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,0 g, 5,32 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,735 g, 5,32 mmol), carbonato de potasio (1,47 g, 10,6 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y agua (3 ml) bajo nitrógeno se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,614 g, 0,532 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, y se agitó por 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se acidificó a pH = 1-3 con cloruro de hidrógeno 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se ajustó entonces a pH = 8-10 con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 5-(4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,35 g, en bruto) como un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]+. Se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[1050] Paso 2: Preparación de 1-etil-N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1053]
[1056] A una solución de ácido 1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,150 g, 0,899 mmol), 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (0,181 g, 0,899 mmol) en piridina (4 ml) a 20 °C se añadió, oxicloruro de fósforo(V) (410 mg, 2,697 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el sólido se disolvió en diclorometano (10,0 ml) y se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar 7-et//-N-(5-(4-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida como un sólido de color amarillo claro (0,0340 g, 0,099 mmol, 11 %). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 510,59 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d,J= 2 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,42 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,94-3,99 (m, 4H), 1,27 (t,J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]+.
[1058] Ejemplo 82. Preparación de N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1 -etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (82)
[1060]
[1063] A una solución de 5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-amina (0,2 g, 0,85 mmol), ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,17 g, 1,02 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridinio (0,39 g, 1,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió trietilamina (0,26 g, 2,53 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,0733 g, 0,19 mmol, 22,4 %) como un sólido blanco.<r>M<n>de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,68 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,6 Hz, 1<h>), 8,32 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 4H), 1,28 (t,J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 386,0 [M+H]+.
[1065] Ejemplo 83. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (83)
[1068]
[1069] P aso 1: P rep a ra c ión de 1 - iso p ro p il-6 -o xo -1 ,6 -d ih id ro p ir id in a -3 -ca rb o x ila to de m etilo
[1072]
[1075] Una mezcla de 6-hidroxinicotinato de metilo (10,0 g, 65,3 mmol), 2-yodopropano (11,1 g, 65,3 mmol), carbonato de potasio (18,0 g, 130,6 mmol) en acetonitrilo (450 ml) se agitó a 80 °C por 16 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1 a 1/1) para dar 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (6,5 g, 33,3 mmol, 51 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,23 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,82 (dd,J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (d,J= 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 196,2 [M+H]+.
[1077] Paso 2: Preparación del ácido 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
[1080]
[1083] Una mezcla de 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 20,5 mmol), hidróxido de litio hidratado (4,3 g, 102,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (25 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La solución de reacción se acidificó a pH 1-2 con ácido clorhídrico diluido y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano lata (200 ml/50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (3,5 g, 19,3 mmol, 94,3 %) como un sólido blanquecino. LCMS (ESI) m/z: 182,2 [M+H]+. Se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[1085] Paso 3: Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1088]
[1091] Una mezcla de 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (218 mg, 1,0 mmol), ácido 1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (181 mg, 1,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N',N,N'-tetrametiluronio (570 mg, 1,5 mmol), N-N,N-diisopropiletilamina (390 mg, 3,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 0,5 h y a 90 °C por 2 h. La mezcla se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) y HPLC preparativa (la muestra bruta se disolvió en un mínimo deN-N,N-dimetilformamiday se cargó en una columna Boston C18 de 21*250 mm 10 pm. La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para proporcionar
[1093] N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1 -isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,056 g, 0,15 mmol, 14,6 %) como un sólido blanco. Rm N de 1H (500 m Hz, dimetilsulfóxido-d<e>) 5 10,83 (s, 1H), 8,58 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,37 (d,J= 7,0 Hz, 6H); LCMS (ESl) m/z: 382,1 [M+H]+.
[1095] Ejemplo 84. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (84)
[1098]
[1099] P aso 1: P rep a ra c ión de N -(5 -(3 -c lo ro b e n c il)p ir id in -2 - il) -1 -e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a
[1102]
[1105] Una solución de ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,100 g, 0,60 mmol), 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,157 g, 0,72 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H -1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,342 g, 0,9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,232 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitaron a 90 °C por 1 h. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificó a través de HPLC preparativa (Boston C18, 21*250 mm, 10 p. columna m; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida como sólido blanco (0,056 g, 0,153 mmol, 25,5 %). RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,70 (s, 1H), 8,65 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,34­ 7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,95 (m, 4H), 1,28 (t,J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,0 [M+H]+.
[1107] Ejemplo 85. Preparación de 1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (85)
[1110]
[1113] Paso 1: Preparación de 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo
[1116]
[1119] Una mezcla de 6-hidroxinicotinato de metilo (15,3 g, 100 mmol), carbonato de potasio (27,6 g, 200 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, antes de añadir yodoetano (17,2 g, 110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 4 h y se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (400 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1 a 1/1) para proporcionar 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (6,0 g, contenía N,N-dimetilformamida residual) como un aceite de color naranja. RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 8,22 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 12.0, 3,5 Hz, 1H), 6,52 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 4,04 (q,J= 9,0 Hz, 2H), 3,86(s, 3H), 1,38 (t,J =9,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) 182,1 [M+H]+.
[1121] Paso 2: Preparación del ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico
[1124]
[1127] Una mezcla de 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (5,8 g, 32,0 mmol), hidróxido de litio (6,72 g, 160,0 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y agua (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase orgánica se retiró a presión reducida. La fase acuosa se acidificó a pH = 1-2 con cloruro de hidrógeno acuoso diluido y se extrajo con 2-metilfurano (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (2,8 g, 52,3 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d<6>) 5 12,80 (bs, 1H), 8,47 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,99 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 1,23 (d,J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 168,1 [M+H]+.
[1129] Paso 3: Preparación de 1-etil-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1132]
[1135] Una mezcla de ácido 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxílico (0,098 g, 0,59 mmol), 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (0,120 g, 0,59 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,342 g, 0,900 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 1 h y después a 90 °C por 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/4) y después a través de HPLC preparativa dos veces (primero a través de: la muestra se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida) y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C1821*250 mm 10 qm; acetonitrilo/ 0,01 % de ácido trifluoroacético acuoso). En segundo lugar: la muestra se disolvió en una cantidad mínima de W,W-dimetilformamida y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Boston C18 de 21*250 mm 10 qm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para proporcionar el compuesto 7-et/'/-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,0179 g, 0,0507 mmol, 8,6 %) como un sólido gris. R<m>N de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,65 (s, 1H), 8,65 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d,J =2,5 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd,J= 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd,J= 14.0, 8,5 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,04 (td,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,99-3,95 (m, 4H), 1,28 (t,J= 7,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,2 [M+H]+.
[1136] Ejemplo 108. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropiridazina-2-carboxamida (108)
[1139]
[1142] Paso 1: Preparación de 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxilato de metilo
[1145]
[1148] Una solución de 5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 6,5 mmol), yodometano (0,767 g, 5,4 mmol) y carbonato de potasio (1,49 g, 10,8 mmol) en acetonitrilo (27 ml) se agitó a 85 °C por 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) da 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxilato de metilo (0,480 g, 2,97 mmol, 45,7 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]+.
[1150] Paso 2: Preparación del ácido 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxílico
[1153]
[1156] A una solución de 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxilato de metilo (0,430 g, 2,56 mmol) en metanol (9 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de sodio (0,205 g, 5,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir cloruro de hidrógeno acuoso 1 N y el pH se ajustó a 6. La concentración bajo presión reducida da el ácido 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxílico (0,660 g, bruto) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]+.
[1158] P aso 3: P rep a ra c ión de N -(5 -(3 -c lo ro b e n c il)p ir id in -2 - il) -4 -m e til-5 -o x o -4 ,5 -d ih id ro p ira z in a -2 -c a rb o x a m id a
[1159]
[1162] Una solución de ácido 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxílico (0,154 g, 1,0 mmol), 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (0,260 g, 1,2 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,570 g, 1,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,387 g, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitaron a temperatura ambiente por 2 h y después a 90 °C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La liofilización produce N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxamida (0,0756 g, 0,214 mmol, 21,4 %) como un sólido blanco. R<m>N de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 59,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]+.
[1164] Ejemplo 117. Preparación de 5-fluoro-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (117)
[1167]
[1170] Paso 1: Preparación de 5-fluoro-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1173]
[1176] A una solución de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (300 mg, 1,48 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se añadió trimetilaluminio (0,72 ml, 1,44 mmol, 2 M en tolueno) lentamente a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (67 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico (0,5 N, 25 ml) y acetato de etilo (50 ml). La orgánica se lavó con ácido clorhídrico (0,5 N, 25 ml x 2) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 2/1). La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (Sunfire prep C18 10 pm OBD 19*250 mm); fase móvil:
[1177] [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) para dar 5-fluoro-N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (70 mg, 0,20 mmol, 54,8 %) como un sólido blanco. Rm N de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d<e>) 5 10,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd,J= 11.0, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[1179] Ejemplo 127. Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida (127)
[1181] A una solución de 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (9,0 g, 58,4 mmol) en ácido acético (100 ml) a temperatura ambiente se le añadieron acetato de potasio (17,2 g, 175 mmol) y bromo (18,66 g, 117 mmol). La solución resultante se agitó por 6 h a 80 °C. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de bisulfato de sodio (100 ml, 3 mol/l). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para producir 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (11,1 g, 47,9 mmol, 82 %, bruto) como un sólido de color amarillo claro. LCMS (ESI) m/z: 233,0 [M+H]+. Se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[1182] Paso 2: Preparación de 5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo
[1185]
[1187] A una solución de 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,58 mmol) y carbonato de potasio (2,38 g, 17,16 mmol) en N, N'-dimetilformamida (10,0 ml) se añadió 1 -yodometano (0,73 g, 5,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La solución se disolvió en el acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para ofrecer 5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,60 g, 6,50 mmol, 76,2 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 247,0 [M+H]+.
[1188] Paso 3: Preparación del ácido 5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico
[1191]
[1193] A una solución de 5-bromo-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,22 mmol) en metanol (4,0 ml), tetrahidrofurano (4,0 ml) y agua (1,0 ml) se añadió hidróxido de litio hidratado (102 mg, 2,44 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir ácido clorhídrico acuoso 1 N para ajustar el valor del pH a 3~5. Los volátiles se eliminaron para dar el ácido 5-metoxi-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (200 mg, 1,09 mmol, 89 %, bruto) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 13,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 185,1 [M+H]+. Se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
[1195] Paso 4: Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[1198]
[1201] A una solución de ácido 5-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (121 mg, 0,659 mmol) y diisopropiletilamina (255 mg, 1,98 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (376 mg, 0,659 mmol). La solución de reacción se agitó por 20 minutos antes de añadir una solución de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (144 mg, 0,659 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material bruto se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se recolectaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm; acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,01 %) para dar N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-6-1-propil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (43,0 mg, 0,117 mmol, 22 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,05 (s, 1H), 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd,J= 14.3, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (t,J= 7,7 Hz, 2H), 7,04 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]+.
[1203] Ejemplo 128. Preparación de W-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (128)
[1205]
[1208] A una solución de 5-fluoronicotinato de metilo (3,54 g, 22,8 mmol) y peróxido de hidrógeno de urea (4,64 g, 47,88 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético (6,4 ml, 118 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 17 h. El recipiente de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió bisulfato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bisulfato de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 1 -óxido de 3-fluoro-5-(metoxicarbonilo)piridina como un sólido de color amarillo claro (3,78 g, 22,1 mmol, 97 %); LCMS (ESI) m/z: 172,1 [M+H]+.
[1209] P aso 2: P rep a ra c ión de 5 -flu o ro -6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id in a -3 -c a rb o x ila to de m etilo
[1212]
[1215] El 1-óxido de 3-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridina (2,5 g, 14,6 mmol) en anhídrido acético (75 ml) se agitó a 140 °C por 5 h bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se calentó a 50 °C durante 15 minutos y se concentró. El sólido marrón bruto se suspendió en diclorometano y se filtró, el producto se secó despuésal vacíopara dar 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (880 mg, 5,15 mmol, 35 %); LCMS (ESI) m/z: 172,1 [<m>+H]+.
[1217] Paso 3: Preparación de 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo
[1220]
[1223] A una solución de 5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (838 mg, 4,9 mmol) y carbonato de potasio (1,36 g, 9,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió yodometano (1,04 g, 7,35 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Los volátiles se eliminaronal vacíoy el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar 5-fluoro-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (830 mg, 4,5 mmol, 91 %); LCMS (ESI) m/z: 186,1 [M+H]+.
[1225] Paso 4: Preparación de N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1228]
[1231] A una solución de 5-(3-clorobencil)piridin-2-amina (323 mg, 1,48 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente se añadió trimetilaluminio (0,72 ml, 1,44 mmol, 2 M en tolueno) lentamente bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir 5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (67 mg, 0,36 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). La solución resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico (0,5 N, 25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico (0,5 N, 25 ml x 2) y salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 2/1) y mediante HPLC preparativa (Sunfire prep C18 10 pm OBD 19*250 mm); fase móvil: [agua (ácido trifluoroacético al 0,05 %)-acetonitrilo]; % de B: 60 %-88 %, 15 minutos) para ofrecer N-(5-(3-clorobencil)piridin-2-il)-5-fluoro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (70 mg, 0,19 mmol, 52,4 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 10,66 (s, 1H), 8,57 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd,J= 11.0, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.
[1233] Ejemplo 140. Preparación de N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (140)
[1236]
[1239] P aso 1: P rep a ra c ión de N -(5 -(3 -flu o ro b e n c il)p ir id in -2 - ilo )-1 -m e til-2 -o x o -1 ,2 -d ih id ro p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a
[1240]
[1243] A una mezcla de ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (100 mg, 0,653 mmol) y diisopropiletilamina (253 mg, 1,959 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 20 °C se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (372 mg, 0,98 mmol). La solución de reacción se agitó por 20 minutos antes de añadir una solución de 5-(3-fluorobencil)piridin-2-amina (132 mg, 0,653 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C por 4 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se añadió a una mezcla de diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se combinó, se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 20/1) para ofrecer N-(5-(3-fluorobencil)piridin-2-il)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (89,6 mg, 0,27 mmol, 41 %) como un sólido blanco. Rm N de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 12,48 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,35 (q,J= 6,6 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,03 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,60 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]+.
[1245] Ejemplo 171. Preparación de N-(5-(3-clorobenciloxi)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (171)
[1248]
[1251] Paso 1: Preparación de N-(5-(3-clorobenciloxi)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[1254]
[1257] Una suspensión de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,245 g, 1,6 mmol), 2-cloro-5-(3-clorobenciloxi)piridina (0,202 g, 0,8 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,073 g, 0,08 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,7-dipaladio(0) (0,073 g, 0,08 mmol) 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,046 g, 0,08 mmol) y carbonato de cesio (0,522 g, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se agitaron a 90 °C por 6 h bajo argón. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se lavó con metanol/acetonitrilo = 1/2 (4,5 ml) para dar N-(5-(3-clorobenciloxi)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,0574 g, 0,16 mmol, 19,4 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-afe) 5 10,10 (s, 1H), 8,19 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1<h>), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,07 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)); LCMS (ESI) m/z: 371,0 [M+H]+.
[1259] Ejemplo 172. Preparación de N-(5-(3-clorobenciloxi)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (172)
[1262]
[1265] P aso 1: P rep a ra c ión de N -(5 -((3 -c lo ro fe n o x i)m e til)p ir id in -2 - il) -1 -m e til-6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id in a -3 -c a rb o x a m id a
[1266]
[1269] Una suspensión de 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,243 g, 1,6 mmol), 2-cloro-5-((3-clorobenciloxi)metil)piridina (0,202 g, 0,8 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,073 g, 0,08 mmol), 4,5-¿>/'s(difenilfosfino)-9,7-dipaladio(0) (0,073 g, 0,08 mmol) 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,046 g, 0,08 mmol) y carbonato de cesio (0,522 g, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se agitaron a 90 °C por 3 h bajo argón. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 50/1) para dar N-(5-((3-clorofenoxi)metilo)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,0565 g, 0,15 mmol, 19,2 %) como un sólido rosa.<r>M<n>de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 10,65 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t,J= 1,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 2H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]+.
[1271] Ejemplo 173. Preparación de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (173)
[1274]
[1277] Paso 1: Preparación de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
[1280]
[1283] A una solución de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)anilina (0,130 g, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) a temperatura ambiente se añadió 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida (0,078 g, 0,51 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (24 mg, 0,03 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,030 g, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (0,251 g, 0,77 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridin-2-ilo)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (0,127 g, 0,34 mmol, 67 %) como un sólido blanco. R<m>N de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd,Ji= 2,8 Hz,J2= 9,6 Hz, 1H), 7,78 (dd,Ji= 2,0 Hz,J2= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 6,61 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 6,57-6,52 (m, 3H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]+.
[1285] Ejemplo 174. Preparación de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridi n-2-il)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazi na-3-carboxamida (174)
[1286]
[1289] Paso 1: Preparación de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)anilina
[1292]
[1295] A una solución de 3-cloroanilina (3,0 g, 23,5 mmol) en etanol (60 ml) a temperatura ambiente se añadió 6-cloronicotinaldehído (3,33 g, 23,5 mmol), ácido acético (0,141 g, 2,35 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4,43 g, 70,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 5 h antes de enfriarla a temperatura ambiente y se diluyó con agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-ilo)metilo)anilina (4,5 g, 17,8 mmol, 75 %) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M+H]+.
[1297] Paso 2: Preparación de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridin-2-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[1300]
[1303] A una solución de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metilo)anilina (0,100 g, 0,40 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (12 ml) a temperatura ambiente se añadió 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,061 g, 0,40 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,018 g, 0,02 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,024 g, 0,04 mmol) y carbonato de cesio (0,194 g, 0,60 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 5 h antes de enfriarla a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La muestra bruta se disolvió en una cantidad mínima de N,N-dimetilformamida y se purificóa través deHPLC preparativa (columna Boston C18 21*250 mm 10 pm). La fase móvil fue acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio (solución acuosa) para dar N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piridin-2-il)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,105 g, 0,28 mmol, 71 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 8,38 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,84 (dd,Ji= 2.5 Hz,J2= 8,5 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,61-6,53 (m, 4H), 4,29 (d,J= 5,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]+.
[1305] Ejemplo 238. Datos de caracterización de los compuestos de la invención y compuestos de referencia
[1307] Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante métodos similares a los descritos anteriormente.
[1309] Compuesto 240: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,93 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (dd,J= 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (td,J= 8,0, 6,3 Hz, 1H), 7,27 - 6,96 (m, 4H), 6,93 (dd,J= 2,0, 0,6 Hz, 1H), 6,60 (dd,J= 7,0, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,4 [M+H]+.
[1310] Compuesto 248: RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,98 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,30 (t,J= 6 Hz, 2H), 7,12 (t,J= 8,3 Hz, 2H), 6,44 (t,J= 9.5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
[1312] Compuesto 251: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 - 8,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 - 7,72 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,04 - 7,01 (t,J= 8,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,0 [M+H]+.
[1313] Compuesto 256: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1H), 8,34-8,35 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,04-8,06 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7,89-7,91 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 1H), 4,08-4,09 (t,J= 3,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M+H]+.
[1315] Compuesto 258: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,84 (s, 1H), 8,40-8,41 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,02-8,03 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,89-7,91 (m, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,10-7,12 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,42-6,46 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 364,1 [M+H]+.
[1317] Compuesto 262: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,24 (s, 1H), 8,49 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8.03 - 7,90 (m, 2H), 7,33 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 6,98 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371,1 [M+H]+.
[1319] Compuesto 263: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,63 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (ddd,J= 10,9, 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,33 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,06 -6,97 (m, 2H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [m H]+.
[1321] Compuesto 264: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 8,67 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,47 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8.17 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd,J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 1,28 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384,1 [M+H]+.
[1323] Compuesto 266: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,64 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,46 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd,J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (t,J= 9,1 Hz, 1H), 7,30 (dd,J= 6,1,3,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388,0 [M+H]+.
[1325] Compuesto 272: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,90 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8.08 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,96 (dd,J= 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 21.8, 15.3 Hz, 3H), 6,46 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,55 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 4,89 (d,J= 7,2 Hz, 4H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380,0 [M+H]+.
[1327] Compuesto 273: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,90 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8.08 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd,J= 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (ddd,J= 22.2, 10.8, 5,7 Hz, 4H), 6,46 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,67 - 5,46 (m, 1H), 4,89 (d,J= 7,2 Hz, 4H), 3,97 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 [M+H]+.
[1328] Compuesto 280: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,07­ 8,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,12-7,10 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 5,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 416,9 [M+H]+.
[1330] Compuesto 282: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,13 (s, 1H), 8,34 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,76 (dd,J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 385,1 [M+H]+.
[1332] Compuesto 286: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,14 (s, 1H), 7,93 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 38.0, 5,9 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (ddd,J= 22.5, 15.0, 7,5 Hz, 3H), 7,20 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]+.
[1334] Compuesto 287: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,98 (s, 1H), 8,71 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,89 (t,J= 59.4 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 7.06 - 6,99 (m, 1H), 6,61 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 374,1 [M+H]+.
[1336] Compuesto 291: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,89 (s, 1H), 8,42-8,46 (m, 2H), 8,14-8,16 (d,J= 10.5 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,41-6,43 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,35-3,39 (m, 1H), 1,00-1,02 (d,J= 7,5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 [M+H]+.
[1338] Compuesto 298: RMN de 1H (500 MHz, MeOD) 58,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (dd,J= 9,5, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 3H), 6,63 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,35 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 1,70 - 1,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[1340] Compuesto 300: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,08 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 6,85 (dd,J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340,1 [M+H]+.
[1341] Compuesto 301: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,20 (s, 1H), 8,25 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[1343] Compuesto 302: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,66 (s, 1H), 8,68 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 8,23 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,00 (dd,J= 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 3H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,0 [M+H]+.
[1345] Compuesto 303: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,04-8,06 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,05-7,07 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 6,83-6,85 (m, 1H), 4,09-4,10 (m, 1H), 1,27-1,28 (m, 2H), 1,01 -1,03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]+.
[1347] Compuesto 304: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20-8,21 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,04­ 8,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,05-7,07 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 6,83-6,85 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,76-6,78 (d,J= 11.5 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H), 1,27-1,28 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]+.
[1349] Compuesto 328: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,49 (s, 1H), 8,47 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (dd,J= 13.0, 7,5 Hz, 2H), 7,70 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,36 ((dd,J= 19.0, 9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,60 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[1351] Compuesto 329: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,49 (s, 1H), 8,47 (dd,J= 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,73 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,60 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]+.
[1353] Compuesto 330:RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,48 (s, 1H), 8,46 (dd,J= 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,71 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd,J= 16.0, 8,0 Hz, 2H), 6,60 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[1355] Compuesto 331: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,49 (s, 1H), 8,46 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (t,J= 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,35 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 6,60 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.
[1357] Compuesto 332: RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 5 12,51 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,35 (dd,J= 14.5, 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 7,04 (t,J= 8,5 Hz, 1H), 6,63 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 4,12 (q,J= 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 1,31 (t,J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]+.
[1359] Compuesto 335: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 8,54 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7,72-7,84 (m, 1H), 7,28-7,42 (m, 1H), 6,92-7,18 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[1361] Compuesto 342: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,52 (s, 1H), 8,66 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,10 - 7,95 (m, 2H), 7,65 (dd,J= 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]+.
[1363] Compuesto 349: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,66 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8,04 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd,J= 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,83 (dd,J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,74-6,58 (m, 1H), 6,44 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[1365] Compuesto 360: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,17 (s, 1H), 8,35 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7.96 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dt,J= 24.9, 12.5 Hz, 1H), 7,08 (d,J =9,7 Hz, 1H), 6,90 -6,65 (m, 3H), 4,23 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t,J= 6,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]+.
[1367] Compuesto 361: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,45 (s, 1H), 8,64 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8.05 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 3H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]+.
[1369] Compuesto 365: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,43-8,46 (m, 2H), 8,15-8,17 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,37-3,41 (m, 1H), 1,02-1,03 (d,J= 5,5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 414,0 [M+H]+.
[1371] Compuesto 367: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 6,85 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[1372] Compuesto 411: RMN de 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,04 - 6,90 (m, 3H), 6,87 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,79 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,5 [M+H]+.
[1373] Compuesto 421: RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 5 10,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,76 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,33­ 5,30 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,1 [M+H]+. Compuesto 425: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (brs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 1H),7,08-7,18 (m, 2H), 6,98-7,07 (m, 1H), 6,95 (d, J=6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2 H); LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]+.
[1374] Compuesto 427: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,48 (s, 1H), 8,65 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 3,2 Hz, 1H), 8,07 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd,J= 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]+. Compuesto 441: RMN de 1H (400 MHz, TFA) 58,80 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 8,78 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,74 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 8,42 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,00 (t,J= 9,2 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380,0 [M+H]+.
[1375] Compuesto 452: RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,63 (s, 1H), 8,69 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd,J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,44 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[1376] Ejemplo 239. Datos de caracterización de los compuestos de la invención
[1377] Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante métodos similares a los descritos anteriormente.
[1379]
[1380]
[1381]
[1383] Ejemplo 240. La estearoil-CoA desaturasa (SCD) es la diana de los compuestos de la invención
[1384] A. Materiales y métodos: Métodos de elaboración de perfiles de compuestos
[1385] Las cepas que expresan SCD1 o SCD5 como la única desaturasa, los genes SCD1 y SCD5 humanos se utilizaron para evaluar la inhibición de SCD1/SCD5 utilizando un crecimiento reducido como sustituto de la inhibición de SCD. Estas cepas de levadura expresan la SCD1 o la SCD5 humana a partir de un plásmido albergado en una cepa en la que se elimina el gen OLE1 de la levadura.
[1386] Todos los experimentos de perfilado de compuestos se realizaron usando el mismo protocolo básico. Las levaduras se cultivaron utilizando técnicas estándar en medios sintéticos completos que carecían de uracilo y que contenían una base nitrogenada de levadura suplementada con glucosa (SD-ura) al 2 % (p/v). Los cultivos iniciadores se inocularon en 3 ml de medio SD-ura que contenía un 0,01 % de tween y 0,2 mM de ácido palmitoleico y oleico. Los cultivos se incubaron durante la noche en una incubadora con agitador a 30 0C (225 rpm). Los cultivos matutinos saturados se centrifugaron, se lavaron en medios SD-ura que carecían de TWEEN-20 y ácidos grasos, y después se diluyeron 1:20 en medios de SD-ura frescos que también carecían de TWEEN-20 y ácidos grasos. Las células se cultivaron por 6 h hasta una OD<600>(densidad óptica) de ~0,4-0,8 a 30 0C con agitación.
[1387] Las materias primas de compuesto (10 mM en DMSO al 100 %) se distribuyeron en placas de polipropileno con fondo en V de 384 pocillos redondos y se diluyeron según los factores de dilución indicados. La administración del compuesto se realizó en dos etapas separadas. En primer lugar, se dispensaron 15 pl de SD-Ura en placas de ensayo transparentes de 384 pocillos utilizando un dispensador de reactivo MULTIDROP™ Combi. A continuación, las placas con materia prima de compuesto diluida se aplicaron a las placas de ensayo utilizando una estación de trabajo automatizada (Perkin Elmer JANUS™) equipada con una herramienta de 384 pasadores que contenía pasadores ranurados que suministraban 100 nl del compuesto. Los cultivos descritos anteriormente se centrifugaron y se lavaron con medios que carecían de TWEEN-20 o de ácidos oleico y palmitoleico. Después, los cultivos se resuspendieron a una OD600 concentrada 2 veces de 0,02 (OD<600>final de 0,0,01) en SD-Ura. A continuación, se dispensaron 15 pl de cultivo diluido en la placa de ensayo fijada con pasadores para lograr 30 pL del cultivo 1x OD<600>(0,01) y una concentración máxima de fármaco de 33,3 pM.
[1388] Tras el suministro de la levadura, las placas de ensayo se incubaron bajo condiciones de humidificación a 30 0C por 40 h. El crecimiento de la levadura se monitorizó leyendo la OD 600 de cada pocillo utilizando un lector de microplacas (Perkin Elmer EnVision™). Los datos se analizaron de la siguiente manera. Los datos sin procesar se procesaron restando el fondo y convirtiendo los valores en un porcentaje de la condición no tratada para esa cepa [(EXP-0,035)/(DMSO-0,035) x 100 %].
[1389] B. Resultados
[1390] Usando los métodos descritos anteriormente, se probó la inhibición de SCD1 y SCD5 para los compuestos de la invención y los compuestos de referencia. Los resultados se muestran en la tabla 3.
[1391] Tabla 3. Inhibición de SCD1 y SCD5 por los compuestos de la invención
[1394]
[1395]
[1396]
[1397]
[1399] Otras realizaciones
[1400] Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a lo que actualmente se consideran los ejemplos preferidos, debe entenderse que la invención no se limita a los ejemplos descritos. Por el contrario, la invención pretende cubrir los compuestos incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES
Un compuesto que tiene la estructura de fórmula Ic:
Formula Ic,
en donde
R1 es fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-di-fluoro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,5-di-fluoro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-nitrilo-fenilo, 3-nitrilo-4-fluoro-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-ciclopropil-fenilo, 3-ciano-5-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3-cloro-5-metoxi-fenilo, o 1,3-dihidroisobenzofurano; L1 es
en donde
e es 0, 1 o 2;
cada R11 es, independientemente, F, Cl, Br, l, CN,
W es CH o N;
Y es NRY1;
RY1 es H, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, heteroalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, o heterociclilo C<2>-C<9>opcionalmente sustituido;
Z es O,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L1 es
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R2 es
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 es
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura:
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