ES3043508T3 - Using alternating electric fields to increase permeability of the blood brain barrier - Google Patents

Using alternating electric fields to increase permeability of the blood brain barrier

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ES3043508T3 ES21170656T ES21170656T ES3043508T3 ES 3043508 T3 ES3043508 T3 ES 3043508T3 ES 21170656 T ES21170656 T ES 21170656T ES 21170656 T ES21170656 T ES 21170656T ES 3043508 T3 ES3043508 T3 ES 3043508T3
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Abstract

Ciertas sustancias (p. ej., moléculas grandes) que normalmente no pueden atravesar la barrera hematoencefálica pueden introducirse en el cerebro mediante la aplicación de un campo eléctrico alterno durante un tiempo. La frecuencia del campo eléctrico alterno se selecciona de forma que aumente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. En algunas realizaciones, la frecuencia del campo eléctrico alterno es inferior a 190 kHz (p. ej., 100 kHz). Una vez aumentada la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la sustancia puede atravesarla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Utilización de campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
[0004] Antecedentes
[0006] Normalmente, los microvasos cerebrales regulan estrictamente la transferencia de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral. Esta regulación por parte de los microvasos cerebrales se denomina barrera hematoencefálica (BHE) y se debe a las uniones estrechas (UE) intercelulares que se forman entre las células endoteliales de los capilares cerebrales. En los capilares cerebrales, las proteínas de las UE se expresan entre 50 y 100 veces más que en los microvasos periféricos. Las UE están formadas por un complejo intrincado de proteínas transmembrana (claudina y ocludina) con proteínas accesorias citoplasmáticas (ZO-1 y -2, cingulina, AF-6 y 7H6). Al unirse al citoesqueleto de actina, estas proteínas forman una fuerte conexión célula-célula. Las células endoteliales del cerebro, que forman el endotelio de los microvasos cerebrales, son responsables de aproximadamente el 75-80% de la resistencia de la BHE a las sustancias, y otras células como los astrocitos y los pericitos proporcionan el resto de la resistencia.
[0008] La BHE está formada por uniones estrechas alrededor de los capilares y normalmente restringe la difusión de objetos microscópicos y moléculas grandes o hidrófilas hacia el cerebro, mientras que permite la difusión de moléculas hidrófobas (transporte transcelular en lugar de paracelular).
[0010] En las personas sanas, la BHE cumple una función muy importante porque impide que sustancias dañinas (por ejemplo, bacterias, virus y moléculas grandes o hidrófilas potencialmente dañinas) entren al cerebro. Sin embargo, existen situaciones en las que la actuación de la BHE introduce dificultades. Por ejemplo, podría ser deseable administrar moléculas de fármacos grandes o hidrófilas para tratar una enfermedad en el cerebro del paciente. Pero cuando la BHE funciona normalmente, estos fármacos no pueden entrar al cerebro debido a la BHE.
[0012] El documento US-A-2017/0281934 divulga un aparato para inhibir la propagación de células cancerosas en una región objetivo imponiendo un primer campo eléctrico de CA que tiene una frecuencia de 200 kHz ± 10 % en la región objetivo durante un primer intervalo de tiempo, y un segundo campo eléctrico de CA que tiene una frecuencia de 300 kHz ± 10 % en la región objetivo durante un segundo intervalo de tiempo.
[0014] El documento EP-A-1502623 divulga un aparato de electroestimulación transcraneal que incluye un generador de pulsos bipolares de una primera frecuencia y una fuente de señales de control moduladoras que produce una salida a una segunda frecuencia, menor que la primera frecuencia, y hace que los impulsos bipolares varíen en amplitud en un patrón asimétrico predeterminado.
[0016] El documento US-A-2003/0191506 divulga un aparato para proporcionar señales eléctricas terapéuticas que son generadas por un generador de señales que aplica una onda base dentro de una frecuencia de aproximadamente 150 kHz a 180 kHz a diferentes frecuencias entre aproximadamente 2 y 100 veces por segundo.
[0018] Compendio de la invención
[0020] La presente invención proporciona un aparato para tratar un tumor en el cuerpo de un sujeto y facilitar la administración de una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del cuerpo del sujeto de acuerdo con la reivindicación 1.
[0022] Las realizaciones de la invención se divulgan en las reivindicaciones dependientes.
[0024] Breve descripción de los dibujos
[0026] La FIG. 1 representa una configuración ejemplar para experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales capilares de cerebro murino inmortalizadas (cerebEND) en cubreobjetos e insertos Transwell para crear una versión in vitro artificial de la BHE.
[0027] Las FIGS. 2A y 2B representan los resultados de las pruebas de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BHE artificial.
[0028] Las FIGS. 3A y 3B representan datos que muestran que el aumento de la permeabilidad de la BHE artificial no es causado por la muerte celular.
[0029] La FIG. 4 representa las posiciones en las que se cortaron los cerebros de las ratas para un experimento in vivo. La FIG. 5 representa la acumulación de EB para este experimento in vivo en diferentes secciones de los cerebros de las ratas.
[0030] La FIG. 6 representa la acumulación promedio de EB en el cerebro de rata para este experimento in vivo, promediada en todas las secciones.
[0031] La FIG. 7 representa el aumento de la permeabilidad de la BHE en tres secciones diferentes de cerebros de ratas que se induce mediante campos eléctricos alternos in vivo, tal como se determinó utilizando imágenes por resonancia magnética con realce de contraste.
[0032] La FIG. 8 representa el aumento de la permeabilidad de la BHE en cortezas cerebrales de rata que se induce mediante campos eléctricos alternos in vivo, tal como se determinó utilizando imágenes por resonancia magnética con realce de contraste.
[0033] La FIG. 9 representa una relación temporal adecuada entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia al sujeto.
[0034] La FIG. 10 es un diagrama de bloques de un aparato de doble frecuencia que genera una primera frecuencia para inducir la permeabilidad de la BHE y una segunda frecuencia para inducir la citotoxicidad.
[0036] Descripción de las realizaciones preferidas
[0038] Esta solicitud describe un novedoso enfoque para aumentar temporalmente la permeabilidad de la BHE mediante campos eléctricos alternos, de modo que las sustancias que normalmente están bloqueadas por la BHE puedan cruzar la misma.
[0040] Se llevó a cabo un conjunto de experimentos in vitro en los que se cultivaron células endoteliales capilares de cerebro murino inmortalizadas (cerebEND) en cubreobjetos e insertos Transwell para crear una versión in vitro artificial de la BHE y la FIG. 1 muestra la configuración de estos experimentos. Posteriormente, las células fueron tratadas con campos eléctricos alternos (100-300 kHz) durante 24 h, 48 h y 72 h. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares (es decir, 1 segundo en una dirección seguido de 1 segundo en la otra dirección, en una secuencia repetida). Luego se analizaron los siguientes efectos: (a) morfología celular (tinción de inmunofluorescencia de las proteínas de unión estrecha Claudina 5 y ZO-1); (b) integridad de la BHE (usando resistencia eléctrica transendotelial (TEER)); y (c) permeabilidad de la BHE (usando isotiocianato de fluoresceína acoplado a dextrano (FITC) para citometría de flujo).
[0042] Un primer conjunto de experimentos implicó la visualización de la morfología y la orientación celular, y la visualización de la localización de las proteínas teñidas. Este experimento fue diseñado para determinar cómo la frecuencia del campo eléctrico alterno afectaba a la BHE artificial. Aquí, las células se cultivaron en cubreobjetos y se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas a cuatro frecuencias diferentes (100 kHz, 150 kHz, 200 kHz y 300 kHz), con una intensidad de campo de 1,7 V/cm. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. También hubo un control en el que no se aplicaron campos eléctricos alternos. Luego se obtuvieron imágenes de morfología celular que muestran la presencia de Claudina 5, ZO-1 y 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (cada una de las cuales estaba teñida de un color diferente). Claudina 5 y ZO-1 indican la presencia de una BHE intacta. Este conjunto de imágenes de morfología celular reveló que los campos eléctricos alternos perturban la BHE artificial mediante la deslocalización de las proteínas de unión estrecha desde los límites celulares hasta el citoplasma, con los efectos más dramáticos a 100 kHz.
[0044] Un segundo conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue diseñado para determinar cómo la duración del tiempo durante el cual se aplicó el campo eléctrico alterno impactó la BHE artificial. Las células endoteliales se cultivaron en cubreobjetos y se aplicó un campo eléctrico alterno a una frecuencia de 100 kHz durante tres duraciones diferentes (24 h, 48 h, 72 h) más un control. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego se obtuvieron imágenes de morfología celular que muestran la presencia de Claudina 5 y DAPI (cada una de las cuales estaba teñida de un color diferente). Este conjunto de imágenes de morfología celular reveló que los fenómenos descritos anteriormente en conexión con el primer conjunto de experimentos ya eran visibles después de 24 horas y que los efectos eran más pronunciados después de 72 horas.
[0046] Un tercer conjunto de experimentos también implicó la visualización de la morfología celular. Este experimento fue similar al segundo conjunto de experimentos, excepto que las células endoteliales se cultivaron en insertos Transwell en lugar de cubreobjetos. Los resultados fueron similares a los del segundo conjunto de experimentos. La deslocalización de las proteínas de las UE fue visible después de 24 horas y los efectos fueron más pronunciados después de 72 horas. Los tres experimentos descritos anteriormente respaldan la conclusión de que los campos eléctricos alternos provocan cambios estructurales en las células, que podrían ser responsables de un aumento en la permeabilidad de la BHE.
[0048] Las FIGS. 2A y 2B representan los resultados de las pruebas de integridad y permeabilidad, respectivamente, en la BHE artificial después de someterla a campos eléctricos alternos a una frecuencia de 100 kHz durante 72 horas (con la dirección de los campos eléctricos alternos cambiada cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares), y para un control. Más específicamente, la FIG. 2A representa los resultados de una prueba de resistencia eléctrica transendotelial (TEER), que revela que los campos eléctricos alternos redujeron la integridad de la BHE artificial al 35% del control. La FIG. 2B representa los resultados de una prueba de permeabilidad de isotiocianato de fluoresceína (FITC), que revela que los campos eléctricos alternos aumentaron la permeabilidad de la BHE artificial a los FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa al 110% del control. Estos experimentos respaldan aún más la conclusión de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BHE a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BHE sin fugas.
[0050] Colectivamente, estos experimentos in vitro revelan que la aplicación de campos eléctricos alternos a ciertas frecuencias durante un período de tiempo suficiente provoca la deslocalización de las proteínas de unión estrecha (Claudina 5, ZO-1) desde los límites celulares hasta el citoplasma (con los efectos más dramáticos a 100 kHz) y aumenta la permeabilidad de la BHE. Los efectos de los campos eléctricos alternos aparecen ya después de 24 h y son más evidentes después de 72 h. Más específicamente, después de utilizar campos eléctricos alternos para aumentar la permeabilidad de la BHE, las moléculas de 4 kDa pueden pasar a través de la BHE.
[0052] Luego se realizaron experimentos in vitro adicionales para determinar qué sucede en la BHE después de que se apagan los campos eléctricos alternos. Estos experimentos utilizaron la visualización de la morfología celular para mostrar cómo la BHE artificial se recupera después de suspender los campos eléctricos alternos. En estos experimentos, se cultivaron células endoteliales en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego se apagaron los campos eléctricos alternos y se hizo un seguimiento de las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se obtuvieron imágenes de morfología celular que muestran la presencia de Claudina 5 (teñida) a las 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas. Estas imágenes revelaron un cambio progresivo en la localización de Claudina entre los límites celulares y el citoplasma en las imágenes de 24 h, 48 h, 72 h y 96 h. Además, una comparación de esas cuatro imágenes con las imágenes respectivas del control (en el que no se aplicaron campos eléctricos alternos ni durante las primeras 72 h ni las últimas 96 h) reveló que la morfología de las células endoteliales se recuperó parcialmente 48 horas después de detener los campos eléctricos alternos, y que la BHE se recuperó completamente (es decir, fue comparable al control) 96 horas después de detener los campos eléctricos alternos.
[0053] Las FIGS. 3A y 3B representan los resultados de un experimento in vitro diseñado para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BHE artificial descritos anteriormente podrían ser atribuibles a la muerte celular. Este experimento evaluó la división celular comparando los recuentos de células (a) cuando se aplicaron campos eléctricos alternos durante 72 horas seguidos de ningún campo eléctrico alterno durante 96 horas con (b) un control en el que nunca se aplicaron campos eléctricos alternos. Se cultivaron células endoteliales en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. Luego se apagaron los campos eléctricos alternos y se hizo un seguimiento de las células durante 96 horas después de detener el campo eléctrico alterno. Se contó el número de células por ml para los campos eléctricos alternos y el control, y los resultados se muestran en las FIG. 3A y 3B (para el control y para los campos eléctricos alternos, respectivamente). Estos resultados revelan que no hubo un aumento estadísticamente significativo en el número de células durante o después de la aplicación de los campos eléctricos alternos, lo que indica que los cambios en la permeabilidad de la BHE observados anteriormente no podrían atribuirse a la muerte celular.
[0055] En otro experimento in vitro se utilizó un ensayo TUNEL para la apoptosis para determinar si los cambios observados en la permeabilidad de la BHE artificial descritos anteriormente podrían ser atribuibles a la muerte celular. En este experimento, se cultivaron células endoteliales en cubreobjetos y se trataron con campos eléctricos alternos de 100 kHz a una intensidad de campo de 1,7 V/cm durante 72 horas. La dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. En el control no se aplicaron campos eléctricos alternos. Se obtuvieron imágenes de morfología celular que muestran apoptosis (TUNEL) y núcleos (DAPI) (cada uno de los cuales se tiñó de un color diferente) después de 24, 48 y 72 horas. Ninguna de esas imágenes reveló evidencia adicional de apoptosis, lo que indica que los campos eléctricos alternos no causaron la muerte celular. Esto confirma que los cambios en la permeabilidad de la BHE observados anteriormente no fueron atribuibles a la muerte celular.
[0057] También se realizó un conjunto de experimentos in vivo en ratas para cuantificar el aumento de la permeabilidad de los vasos causado por la exposición a campos eléctricos alternos. En estos experimentos se utilizó el colorante azul de Evans (EB), que es un colorante azoico que tiene una afinidad muy alta por la seroalbúmina (tamaño de la molécula ~ 69 kDa). Debido a su gran tamaño molecular, la seroalbúmina normalmente no podrá atravesar la BHE. Pero si la permeabilidad de la BHE se ha incrementado lo suficiente, algunas de las moléculas de seroalbúmina (junto con el colorante EB que se ha unido a las mismas) lograrán atravesar la BHE y entonces podrán detectarse buscando el EB en el cerebro de la rata.
[0059] En este conjunto de experimentos, se aplicaron campos eléctricos alternos de 100 kHz al cerebro de la rata durante 72 horas y la dirección de los campos eléctricos alternos se cambió cada 1 segundo entre dos direcciones perpendiculares. Esto se logró afeitando la cabeza de cada rata, colocando un primer par de electrodos acoplados capacitivamente en la parte superior e inferior de la cabeza de la rata y colocando un segundo par de electrodos acoplados capacitivamente en los lados izquierdo y derecho de la cabeza de la rata. Luego se aplicó una tensión de CA de 100 kHz entre los electrodos superior e inferior durante 1 segundo, seguido de una tensión de CA de 100 kHz entre los electrodos derecho e izquierdo durante 1 segundo, en una secuencia repetida.
[0060] En las condiciones indicadas en la Tabla 1 y durante los tiempos indicados en la Tabla 1, se inyectó EB por vía intravenosa en la vena de la cola, bajo anestesia (una vez inyectado, el EB se une inmediatamente a la albúmina), y se dejó circular el EB durante 2 horas en todos los casos. Luego se realizaron los siguientes pasos: (a) perfusión intracardíaca con solución salina; (b) los cerebros se cortaron en cuatro trozos con un cortador de cerebro; (c) los trozos se fotografiaron para localizar la tinción y se pesaron; (d) extracción de EB después de la homogeneización del tejido con TCA 50% (1:3) y centrifugación y (e) cuantificación de EB a 610 nm. Los resultados se proporcionan como pg EB por g de tejido.
[0062] TABLA 1
[0065]
[0068] Durante el experimento, se excluyeron dos animales del grupo 2 y un animal del grupo 4 (tratamiento interrumpido, falta de inyección de EB en la vena de la cola). No hubo diferencias entre los animales tratados con campos eléctricos alternos (grupos 1 y 2) y, por lo tanto, estos animales fueron agrupados juntos. De manera similar, no hubo diferencias entre los animales en calor simulado y los animales del grupo control (grupos 3 y 4) y, por lo tanto, estos animales se agruparon juntos.
[0070] Los cerebros de las ratas se cortaron en cuatro trozos utilizando un cortador de cerebro en las posiciones que se muestran en la FIG. 4. Luego se midió la acumulación de EB en estas cuatro secciones específicas. Además, se realizó una simulación informática para determinar la intensidad del campo en cada una de estas cuatro secciones. En la Tabla 2 se especifica la intensidad de campo obtenida de la simulación en cada una de estas cuatro secciones y todos los valores se proporcionan en V/cm RMS.
[0073] TABLA 2
[0076]
[0079] Los resultad os de la acumulación de EB en las secciones 1 a 4 se muestran en la FIG. 5. El resumen de estos resultados es el siguiente: (1) se observó un aumento estadísticamente significativo en las secciones 1, 2 (cerebro frontal) donde la intensidad de campo fue mayor; y se observó un aumento menor (que no fue estadísticamente significativo) en las secciones más posteriores (3, 4) donde la intensidad de campo fue menor.
[0081] La FIG. 6 representa la acumulación promedio de EB en el cerebro de la rata, promediada en las cuatro secciones 1-4. Este resultado revela una mayor acumulación de EB en los cerebros de ratas tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas, y este resultado fue estadísticamente significativo (p<0,05).
[0083] Los experimentos in vivo descritos anteriormente establecen que: (1) la aplicación de campos eléctricos alternos permite el paso a través de la BHE de moléculas de tamaño molecular promedio de ~69 kDa al tejido cerebral; (2) el aumento de la permeabilidad de la BHE se mantiene 2 horas después de finalizar la aplicación de campos eléctricos alternos; y (3) el aumento de la permeabilidad de la BHE varía entre diferentes secciones del cerebro. Esto último puede ser el resultado de las diferentes intensidades de campo que se impusieron en las distintas secciones del cerebro. Estos experimentos respaldan aún más nuestra conclusión de que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BHE a moléculas que normalmente no pueden atravesar una BHE sin fugas.
[0085] En otro conjunto de experimentos in vivo, 5 ratas fueron tratadas con campos eléctricos alternos a 100 kHz durante 72 h, y 4 ratas control no fueron tratadas con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Al final del período de 72 horas, se inyectó por vía intravenosa en la vena de la cola, bajo anestesia, el compuesto fluorescente TRITC-Dextrano de 4 kDa, y se dejó circular durante 2 minutos en todos los casos. Luego se extrajeron los cerebros, se congelaron, se seccionaron y se escanearon con un escáner fluorescente. Todas las láminas se escanearon en las mismas condiciones. Las imágenes resultantes revelaron niveles significativamente más altos de acumulación del TRITC-Dextrano de 4 kDA fluorescente en el tejido cerebral de las ratas que fueron sometidas a campos eléctricos alternos (en comparación con el control), lo que confirma una vez más que los campos eléctricos alternos aumentan la permeabilidad de la BHE.
[0086] Se realizó otro conjunto de experimentos in vivo utilizando resonancia magnética con realce de contraste dinámico (DCE-MRI) con inyección intravenosa de agente de contraste de gadolinio (Gd-DTPA, Magnetol, MW 547). En estos experimentos, las ratas de prueba fueron tratadas con campos eléctricos alternos de 100 kHz durante 72 h, y las ratas control no fueron tratadas con campos eléctricos alternos durante el mismo período de tiempo. Después de este período de 72 h, se apagó el campo eléctrico alterno, se anestesió a las ratas y se adquirió una serie de 60 escaneos de resonancia magnética T1w (cada uno de los cuales tuvo una duración de 28 segundos). El agente de contraste de gadolinio se inyectó en la vena de la cola de la rata durante el 7° de estos 60 escaneos.
[0088] El análisis de imágenes para cada rata incluyó (1) determinar una línea base para cada vóxel calculando la media de los primeros seis escaneos de resonancia magnética T1w para cada vóxel (es decir, los escaneos anteriores a la inyección de gadolinio); (2) calcular vóxel por vóxel, el cambio porcentual de la señal (es decir, la acumulación de gadolinio) a lo largo del tiempo en relación con la línea base; (3) segmentar el cerebro en segmentos anterior, medio y posterior; (4) generar para cada uno de los tres segmentos el cambio porcentual medio de la señal con respecto a la línea base en todos los vóxeles en el segmento respectivo y luego (5) promediar 4 puntos de tiempo consecutivos (es decir, 4 escaneos) juntos. Finalmente, se promediaron los datos de todas las ratas de un grupo determinado.
[0090] Los resultados de este experimento DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) se muestran en la FIG. 7. Estos datos revelan que la acumulación de agente de contraste en el tejido cerebral de ratas que fueron tratadas con campos eléctricos alternos (trazas marcadas TTFields; n=6) fue significativamente mayor que en las ratas control (trazas marcadas control; n=3). Además, la distinción era más pronunciada en el cerebro posterior, que es la parte del cerebro donde los campos eléctricos alternos tenían la mayor intensidad de campo. De esto podemos concluir que los campos eléctricos alternos aumentaron con éxito la permeabilidad de la BHE in vivo.
[0092] Para comprobar si este aumento de la permeabilidad de la BHE era temporal, se repitieron las mismas condiciones de prueba, pero seguidas de 96 horas adicionales sin campos eléctricos alternos. Después de este período de 96 horas, se adquirió una serie de 60 escaneos de resonancia magnética T1w (cada uno de los cuales tenía una duración de 28 segundos) utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente (incluida la inyección de gadolinio). Los resultados de esta parte del experimento de DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos cerebrales también se muestran en la FIG. 8. Estos datos revelan que la acumulación de agente de contraste en el tejido cerebral de ratas tratadas con campos eléctricos alternos durante 72 horas, seguidas de 96 horas sin campos eléctricos alternos (traza marcada como TTFields+96h; n=7) no fue significativamente diferente a la de las ratas control (traza marcada como control+96h; n=3). De esto podemos concluir que la permeabilidad de la BHE vuelve a la normalidad después de que se interrumpen los campos eléctricos alternos.
[0094] También se adquirió una serie adicional de 60 escaneos de resonancia magnética T1w (cada una de las cuales tenía una duración de 28 segundos) utilizando el mismo procedimiento antes de aplicar el campo eléctrico alterno a las ratas (n = 2). Los resultados de esta parte del experimento de DCE-MRI para cada uno de los tres segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) también se muestran en la FIG. 8 (ver la traza denominada “antes”).
[0096] La FIG. 8 muestra el promedio de los 3 segmentos del cerebro (es decir, anterior, medio y posterior) durante 72 h de TTFields (n = 6) y un control sin TTFields durante 72 h (n = 3), con barras de desviación estándar. Se utilizó una prueba t pareada para comparar entre los dos grupos y p < 0,0001.
[0098] Observamos que aún no se ha determinado el límite superior del tamaño de las moléculas que pueden pasar a través de la BHE después de aplicar campos eléctricos alternos. Pero con base en (a) los experimentos in vitro descritos en la presente usando FITC-dextranos con un peso molecular de 4 kDa y (b) los experimentos in vivo descritos en la presente usando EB (que se une a la seroalbúmina que tiene un tamaño de molécula de ~ 69 kDa), el límite superior parece ser al menos aproximadamente 69 kDa, y es más seguramente al menos 4 kDa.
[0100] Las implicaciones de poder aumentar de manera reversible la permeabilidad de la BHE a voluntad son de largo alcance, porque ahora es posible administrar muchas sustancias a través de la BHE de un sujeto, a pesar del hecho de que esas sustancias tienen al menos una característica que normalmente impide que la sustancia cruce una BHE sin fugas. Muchas de estas implicaciones involucran la administración de una sustancia, incluidos, entre otros, agentes de tratamiento y agentes de diagnóstico, a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto.
[0102] Los ejemplos incluyen, entre otros, los siguientes: administrar agentes quimioterapéuticos a través de la BHE para tratar el cáncer (en este contexto, puede ser posible reducir la dosis de fármacos para el tratamiento de tumores cerebrales y metástasis con efectos secundarios graves en otras partes del cuerpo en función de la mayor permeabilidad de los fármacos al cerebro); administrar anticuerpos y/o terapias en base a células a través de la BHE para inmunoterapia; administrar agentes de contraste, tintes, reporteros y marcadores a través de la BHE con fines de diagnóstico e investigación (por ejemplo, monitorizar la actividad cerebral); administrar agentes antibacterianos a través de la BHE para tratar enfermedades infecciosas; administrar agentes antivirales o anticuerpos neutralizantes de virus a través de la BHE para tratar infecciones virales; administrar agentes antiparasitarios a través de la BHE para tratar parásitos; administrar agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes a través de la BHE; administrar fármacos psiquiátricos; administrar fármacos antiepilépticos; administrar fármacos para la hidrocefalia; administrar fármacos para la intervención y recuperación de accidentes cerebrovasculares; administrar compuestos que faltan en el cerebro a través de la BHE para tratar afecciones en las que faltan dichos compuestos (por ejemplo, para tratar la enfermedad de Parkinson, etc.).
[0103] Si bien las pruebas descritas anteriormente se realizaron in vitro y en ratas vivas, se espera que se obtengan resultados similares con otros animales y con seres humanos.
[0105] Los métodos descritos en la presente también pueden aplicarse en el contexto in vivo aplicando los campos eléctricos alternos al cerebro de un sujeto vivo. Al imponer un campo eléctrico en el cerebro del sujeto aumentará la permeabilidad de la BHE, lo que permitirá que moléculas que normalmente están bloqueadas o impedidas por la BHE puedan pasar a través de la misma. Esto puede lograrse, por ejemplo, colocando electrodos sobre o debajo de la piel del sujeto de modo que la aplicación de una tensión de<c>A entre subconjuntos seleccionados de esos electrodos imponga los campos eléctricos alternos en el cerebro del sujeto.
[0107] Por ejemplo, un par de electrodos podría colocarse en la parte frontal y trasera de la cabeza del sujeto, y un segundo par de electrodos podría colocarse en los lados derecho e izquierdo de la cabeza del sujeto. En algunas realizaciones, los electrodos están acoplados capacitivamente al cuerpo del sujeto (por ejemplo, utilizando electrodos que incluyen una placa conductora y también tienen una capa dieléctrica dispuesta entre la placa conductora y el cuerpo del sujeto). Pero en realizaciones alternativas, la capa dieléctrica puede omitirse, en cuyo caso las placas conductoras entrarían en contacto directo con el cuerpo del sujeto. En otra realización, se podrían insertar electrodos subcutáneamente debajo de la piel del paciente.
[0109] Un generador de tensión de CA aplica una tensión de CA a una frecuencia seleccionada (por ejemplo, 100 kHz, o entre 50 y 190 kHz) entre los electrodos derecho e izquierdo durante un primer período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo que induce campos eléctricos alternos donde los componentes más significativos de las líneas de campo son paralelos al eje transversal de la cabeza del sujeto. Entonces, el generador de tensión de CA aplica una tensión de CA a una misma frecuencia (o una frecuencia diferente) entre los electrodos delantero y trasero durante un segundo período de tiempo (por ejemplo, 1 segundo), lo que induce campos eléctricos alternos donde los componentes más significativos de las líneas de campo son paralelos al eje sagital de la cabeza del sujeto. Esta secuencia de dos pasos se repite luego durante la duración del tratamiento. Opcionalmente, se pueden incluir sensores térmicos en los electrodos, y el generador de tensión de CA se puede configurar para disminuir la amplitud de las tensiones de CA que se aplican a los electrodos si la temperatura detectada en los electrodos se vuelve demasiado alta. En algunas realizaciones, se pueden agregar uno o más pares de electrodos adicionales e incluirlos en la secuencia. En realizaciones alternativas, solo se utiliza un único par de electrodos, en cuyo caso no se conmuta la dirección de las líneas de campo. Cabe destacar que cualquiera de los parámetros para esta realización in vivo (por ejemplo, frecuencia, intensidad de campo, duración, tasa de cambio de dirección y colocación de los electrodos) se pueden variar como se describió anteriormente en conexión con las realizaciones in vitro. Pero en el contexto in vivo se debe tener cuidado para garantizar que el campo eléctrico permanezca seguro para el sujeto en todo momento.
[0111] Se puede imaginar fácilmente una amplia variedad de aplicaciones para aumentar la permeabilidad de la BHE en el contexto in vivo. En un ejemplo, se puede inducir una mejora localizada de la captación de fármacos por parte de células tumorales (por ejemplo, células de glioblastoma) en el cerebro aplicando campos eléctricos alternos al cerebro durante un período de tiempo (por ejemplo, 72 horas o al menos 24 horas) antes y durante la administración de quimioterapias u otros agentes antineoplásicos.
[0113] La FIG. 9 representa una relación de tiempo adecuada entre la aplicación del campo eléctrico alterno y la administración de la sustancia a un paciente vivo. Con base en los datos descritos anteriormente, y suponiendo que la sustancia se introduce o administra en un momento dado t=0, el campo eléctrico alterno puede comenzar antes del momento dado (por ejemplo, 72 horas antes de t=0), y continuar durante un intervalo de tiempo después del momento dado (por ejemplo, hasta 12 horas después de t=0). En esta situación, la permeabilidad de la BHE comenzará a aumentar antes de que se administre la sustancia y antes de que la sustancia llegue a la BHE. Esto permitirá que la sustancia cruce la BHE inmediatamente después de su llegada. En el contexto de la quimioterapia, esto correspondería a iniciar la aplicación de los campos eléctricos alternos, administrar el agente quimioterapéutico 72 horas después, seguido de la aplicación de los campos eléctricos alternos durante un intervalo de tiempo adicional (por ejemplo, hasta 12 horas después del momento en que se administró el agente quimioterapéutico).
[0115] Cabe destacar que los intervalos de tiempo analizados anteriormente en conexión con la FIG. 9 pueden ser ininterrumpidos o pueden incluir descansos que sean preferiblemente cortos. Por ejemplo, un intervalo de 12 horas podría satisfacerse con un único bloque ininterrumpido de 12 horas. Alternativamente, el intervalo de 12 horas podría satisfacerse aplicando los campos eléctricos alternos durante 6 horas, seguido de un descanso de 1 hora, seguido de la aplicación de los campos eléctricos alternos durante 6 horas adicionales. Descansos similares también podrán interrumpir opcionalmente el intervalo de 72 horas que precede a la administración de la sustancia. Cabe destacar también que en el contexto de la FIG. 9, cuando la sustancia se administra a un paciente vivo, la administración de la sustancia puede realizarse utilizando cualquiera de una variedad de enfoques que incluyen, entre otros, vía intravenosa, oral, subcutánea, intratecal, intraventricular e intraperitoneal.
[0117] En algunas realizaciones preferidas, la frecuencia de los campos eléctricos alternos es menor que 190 kHz (por ejemplo, entre 50 y 190 kHz o entre 25 y 190 kHz). Con base en los experimentos descritos anteriormente, el uso de una frecuencia menor que 190 kHz combinada con un período de tiempo de al menos 24 horas aumentará el cambio en la permeabilidad (en comparación con operar fuera de esos rangos).
[0119] Los métodos descritos en la presente pueden usarse para administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del cerebro de un sujeto cuando el cerebro del sujeto incluye un tumor. Un enfoque existente para tratar tumores cerebrales (por ejemplo, glioblastoma) es aplicar campos eléctricos alternos a frecuencias entre 50 y 500 kHz, preferiblemente entre 100 y 300 kHz al tumor. Para el glioblastoma, 200 kHz es la frecuencia más preferida. Los campos eléctricos alternos en estas frecuencias se denominan TTFields y se describen en las Patentes de los Estados Unidos 6.868.289 y 7.565.205.
[0121] Brevemente, esas dos solicitudes describen la interrupción de la división celular durante la mitosis. La eficacia de los TTFields mejora cuando la dirección del campo eléctrico se cambia periódicamente, cuando la intensidad del campo en al menos una parte del tumor es de al menos 1 V/cm y cuando los campos se aplican durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, semanas o meses) con la menor cantidad de descansos posible.
[0123] En pacientes con tumores cerebrales, pueden surgir situaciones en las que sea deseable tratar el tumor con TTFields y también administrar una sustancia a través de la barrera hematoencefálica del mismo paciente (por ejemplo, para ayudar a que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco de quimioterapia pase la BHE para proporcionar una línea de ataque adicional contra el tumor). En algunas situaciones, puede ser posible utilizar una sola frecuencia de un campo eléctrico alterno para tratar el tumor y aumentar la permeabilidad de la BHE. En otras situaciones, puede ser deseable utilizar campos eléctricos alternos con diferentes frecuencias: una primera frecuencia que se selecciona para proporcionar mejores resultados para aumentar la permeabilidad de la BHE, y una segunda frecuencia que se selecciona para proporcionar mejores resultados para la acción antitumoral de los TTFields.
[0125] La FIG. 10 es un diagrama de bloques de un aparato que genera una primera frecuencia para inducir la permeabilidad de la BHE y una segunda frecuencia para inducir la citotoxicidad. El aparato incluye un generador de tensión de CA 44 que es similar a la unidad generadora de campo Optune® convencional, pero tiene la capacidad de operar en dos frecuencias diferentes. La primera frecuencia está comprendida entre 50 y 190 kHz, y la segunda frecuencia está comprendida entre 50 y 500 kHz. En algunas realizaciones, la primera frecuencia está comprendida entre 75 kHz y 125 kHz, y la segunda frecuencia está comprendida entre 150 kHz y 250 kHz.
[0126] La capacidad de operar en dos frecuencias diferentes se puede implementar, por ejemplo, utilizando relés para conmutar un primer conjunto de componentes o un segundo conjunto de componentes en el circuito convencional que genera la tensión de CA y ajustando la frecuencia operativa de un oscilador. El generador de tensión de CA 44 está configurado para emitir la primera frecuencia o la segunda frecuencia dependiendo del estado de una entrada de control. Cuando la entrada de control está en un primer estado, el generador de tensión de CA 44 emite la primera frecuencia, y cuando la entrada de control está en un segundo estado, el generador de tensión de CA 44 emite la segunda frecuencia. Un controlador 42 está programado para colocar la entrada de control en el segundo estado de modo que el generador de tensión de CA 44 emita la segunda frecuencia. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. En la realización representada en la FIG. 10, la solicitud llega a través de una interfaz de usuario 40 que puede implementarse utilizando cualquiera de una variedad de enfoques convencionales que incluyen, entre otros, un botón pulsador, una pantalla táctil, etc. En realizaciones alternativas, la solicitud puede llegar a través de RF (por ejemplo, Bluetooth, WiFi, etc.) desde una tableta, teléfono inteligente, etc.
[0128] Al recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado para que el generador de tensión de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Después de transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 colocará la entrada de control en el segundo estado para que el generador de tensión de CA 44 vuelva a emitir la segunda frecuencia.
[0130] Opcionalmente, el generador de tensión de CA 44 puede configurarse para emitir una o más frecuencias adicionales (por ejemplo, una tercera frecuencia, una cuarta frecuencia, etc.), dependiendo del estado de la entrada de control. Preferiblemente, cada una de estas frecuencias adicionales se selecciona para inducir citotoxicidad. En estas realizaciones, el controlador 42 está programado para hacer circular la entrada de control a través de los estados que hacen que el generador de tensión de CA 44 emita la segunda frecuencia y una o más frecuencias adicionales antes de que llegue la solicitud. El controlador 42 también está programado para aceptar una solicitud para cambiar a la primera frecuencia. Al recibir la solicitud, el controlador 42 colocará la entrada de control en el primer estado para que el generador de tensión de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 72 horas). Después de transcurrido el intervalo de tiempo, el controlador 42 volverá a ciclar la entrada de control a través de los estados que hacen que el generador de tensión de CA 44 emita la segunda frecuencia y una o más frecuencias adicionales.
[0132] El sistema representado en la FIG. 10 es particularmente útil cuando una persona tiene un tumor que está siendo tratado mediante una terapia combinada que incluye TTFields y quimioterapia. En esta situación, el sistema funciona la mayor parte del tiempo en la segunda frecuencia para proporcionar el máximo efecto de citotoxicidad. Pero antes de que una persona visite una clínica de quimioterapia para recibir una dosis de quimioterapia, el personal sanitario (o el usuario) activa la interfaz de usuario 40 para cambiar el sistema a la primera frecuencia que promueve la permeabilidad de la BHE. En esta situación, el accionamiento de la interfaz de usuario podría realizarse, por ejemplo, 72 horas antes del inicio previsto de la quimioterapia.
[0134] Alternativamente, al recibir la solicitud (por ejemplo, de la interfaz de usuario 40), el controlador 42 puede controlar la entrada de control para que el generador de tensión de CA 44 emita la primera frecuencia durante un intervalo de tiempo (por ejemplo, 1 hora) y luego alterne entre la segunda frecuencia y la primera frecuencia (por ejemplo, cambiando cada hora). Finalmente (por ejemplo, cuando la sustancia relevante se ha agotado de la corriente sanguínea del paciente), el controlador 42 controla la entrada de control de modo que el generador de tensión de CA 44 vuelve a emitir la segunda frecuencia.
[0136] Un conjunto de electrodos (no se muestran) que son similares a los electrodos convencionales utilizados con Optune® están conectados a la salida del generador de tensión de CA 44.
[0138] Cabe destacar que, en conexión con cualquiera de los métodos descritos anteriormente, la BHE debería recuperar su estado original de baja permeabilidad después de que haya transcurrido una cantidad de tiempo suficiente tras la finalización del campo eléctrico alterno. Esto puede ser importante en muchos contextos para la seguridad del sujeto.
[0140] Aunque la presente invención se ha divulgado con referencia a ciertas realizaciones, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones y cambios en las realizaciones descritas sin alejarse del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, se pretende que la presente invención no se limite a las realizaciones descritas, sino que tenga todo el alcance definido por el lenguaje de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
1. Un aparato de control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para facilitar la administración de una sustancia a través de la barrera hematoencefálica de un sujeto, comprendiendo el aparato:
un generador de tensión de CA (44) que tiene una entrada de control y que está configurado, en respuesta a una solicitud en la entrada de control, para generar un campo eléctrico alterno en el cerebro del sujeto a una frecuencia entre 25 kHz y 190 kHz; y
un controlador (42) programado para proporcionar la solicitud en la entrada de control del generador de tensión de CA (44), de manera que el generador de tensión de CA (44) está configurado para emitir el campo alterno durante un intervalo de tiempo en respuesta a la solicitud en la entrada de control del generador de tensión de CA (44), caracterizado porque el intervalo de tiempo es de al menos 24 horas.
2. El aparato de la reivindicación 1, en donde el intervalo de tiempo es de al menos 48 horas o al menos 72 horas.
3. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además:
una interfaz de usuario (40), en donde la solicitud se acepta a través de la interfaz de usuario (40).
4. El aparato de la reivindicación 1, en donde la solicitud se acepta a través de RF.
5. El aparato de la reivindicación 1, en donde el campo eléctrico alterno tiene una intensidad de campo de al menos 1 V/cm en al menos una parte del cerebro del sujeto.
6. El aparato de la reivindicación 1, en donde la frecuencia está comprendida entre 50 kHz y 190 kHz.
7. El aparato de la reivindicación 1, en donde la frecuencia está comprendida entre 75 kHz y 125 kHz.
8. El aparato de la reivindicación 1, en donde la frecuencia es 100 kHz.
9. El aparato de la reivindicación 1, en donde el intervalo de tiempo es ininterrumpido.
10. El aparato de la reivindicación 1, en donde el intervalo de tiempo es interrumpido por descansos.
11. El aparato de la reivindicación 1, en donde la sustancia tiene un peso molecular de al menos 4 kDa, opcionalmente al menos 69 kDa.
12. El aparato de la reivindicación 1, que comprende además:
un conjunto de electrodos configurados para su fijación al cuerpo del sujeto; y un cableado que conecta una salida del generador de tensión de CA (44) al conjunto de electrodos.
13. El aparato de la reivindicación 1, en donde la sustancia comprende un fármaco para tratar una enfermedad, opcionalmente el fármaco comprende un fármaco para el tratamiento del cáncer, un fármaco para el tratamiento de enfermedades infecciosas, un fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, un fármaco para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, un fármaco antiepiléptico, un fármaco para la hidrocefalia, un fármaco de intervención en caso de accidente cerebrovascular o un fármaco psiquiátrico.
14. El aparato de la reivindicación 1, en donde la sustancia es adecuada para monitorizar la actividad cerebral, opcionalmente la sustancia es un tinte cerebral, un reportero o un marcador.
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