ES3043933T3 - Novel potassium channel inhibitors - Google Patents

Novel potassium channel inhibitors

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ES3043933T3
ES3043933T3 ES20711212T ES20711212T ES3043933T3 ES 3043933 T3 ES3043933 T3 ES 3043933T3 ES 20711212 T ES20711212 T ES 20711212T ES 20711212 T ES20711212 T ES 20711212T ES 3043933 T3 ES3043933 T3 ES 3043933T3
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methyl
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ES20711212T
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David Tristram Brown
Palle Christophersen
Thomas Amos Jacobsen
Janus S Larsen
Pernille Hartveit Poulsen
Dorte Strøbæk
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Saniona AS
Original Assignee
Saniona AS
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y su uso para tratar, aliviar o prevenir enfermedades o trastornos relacionados con la actividad de los canales de potasio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Nuevos inhibidores de canales de potasio
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso para tratar, aliviar o prevenir enfermedades o trastornos relacionados con la actividad de los canales de potasio.
[0005] Antecedentes
[0006] Los canales iónicos son proteínas transmembrana que catalizan el transporte de iones inorgánicos a través de las membranas celulares. Los canales iónicos participan en procesos muy diversos entre los cuales están la generación y sincronización de potenciales de acción, transmisión sináptica, secreción de hormonas y contracción de los músculos.
[0007] Todas las células de mamíferos expresan canales de potasio (K+) en sus membranas celulares, y los canales juegan un papel dominante en la regulación del potencial de membrana. En las células nerviosas y musculares influyen en la forma del potencial de acción, regulan la frecuencia y los patrones de disparo de los potenciales de acción, la liberación de neurotransmisores, así como el grado de broncodilatación y vasodilatación. En las células no excitables los canales de K+ regulan la proliferación y migración celulares así como la secreción de citoquinas. Desde un punto de vista molecular y funcional, los canales de K+ representan el grupo más grande y diverso de canales iónicos. Se pueden dividir en cuatro grandes familias:
[0008] • canales de K+ activados por voltaje (Kv),
[0009] • canales de K+ rectificadores entrantes (KIR),
[0010] • canales de K+ con dos poros (K2P), y
[0011] • canales de K+ activados por calcio (KCa).
[0012] En los canales de KCa se pueden distinguir dos grupos principales:
[0013] • las familias dependientes de calmodulina, que consisten en los canales de baja conductancia (SK o KCa2.x) y conductancia intermedia (IK o KCa3.1), y
[0014] • las familias activadsa por ligandos intracelulares, que consisten en el clásico canal de gran conductancia activado por voltaje y Ca2+ (BK, KCa1.1), así como canales sensibles a otros iones intracelulares (KCa4.x; y KCa5.1).
[0015] KCa3.1 es un canal de K+ activado por Ca2+ codificado por el gen humano KCNN4. El canal es un tetrámero que consiste en cuatro subunidades a idénticas que crean el poro selectivo de K+ transmembrana en sus interfaces y, en el lado intracelular, cuatro calmodulinas, que se unen al Ca2+ entrante y abren el poro para el eflujo de K+. KCa3.1 se expresa en muchas células inmunitarias, incluidos los linfocitos T y B, mastocitos, neutrófilos y macrófagos, así como en eritrocitos, fibroblastos, epitelios y endotelios, mientras que el KCa3.1 está esencialmente ausente en células excitables, tales como músculos del corazón, lisos y estriados y neuronas. Además, puesto que el KCa3.1 está esencialmente ausente en las células excitables, no se espera que la modulación farmacológica de este canal produzca efectos adversos cardiovasculares y relacionados con el SNC.
[0016] KCa3.1 en células inmunitarias
[0017] El papel del KCa3.1 en las células inmunitarias aquí se describe para las células T pero también es válido para otras células inmunitarias y para los fibroblastos. Las células T activadas (incluidas Th0, Th1 y Th2) requieren concentración intracelular de Ca2+ sostenida, alta y estrictamente controlada para orquestar la activación de enzimas y factores de transcripción nuclear (p. ej., el sistema calcineurina/NFAT dependiente de Ca2+) para controlar la respuesta inmunitaria. El Ca2+ citosólico es regulado dinámicamente a través de reservas intracelulares, pero la elevación del Ca2+ a largo plazo requiere un flujo de entrada desde el espacio extracelular. Esto produce la despolarización de la membrana, lo que reduce más el flujo de entrada y termina rápidamente el proceso si no se contrarresta. Esto se consigue mediante la activación de KCa3.1 y el eflujo de K+ manteniendo el potencial de membrana negativo. Se producen adaptaciones moleculares para consolidar el mecanismo a largo plazo: el canal de KCa3.1 es fosforilado por la H-quinasa NDPK-B, lo que aumenta su actividad máxima, y la expresión de KCa3.1 es regulada por aumento como consecuencia de la activación de NFAT. Ambos procesos fortalecen la capacidad hiperpolarizadora de la activación de KCa3.1 mediada por Ca2+.
[0018] El mantenimiento eficiente de la homeostasis del Ca2+ citosólico de alto nivel es beneficioso en reacciones inmunitarias controladas, mientras que puede ser gravemente patógeno si se convierte en un proceso autónomo no controlado.
[0019] KCa3.1 en eritrocitos
[0020] Los eritrocitos viajan entre los pulmones, donde se recoge O2 del aire alveolar, y todos los demás tejidos, donde se entrega O2 para su uso en la fosforilación oxidativa. El intercambio de gases ocurre en los vasos sanguíneos más pequeños y el eritrocito necesita ser flexible y adaptar su tamaño para pasar el lecho capilar.
[0021] En este proceso, el KCa3.1 es activado por el influjo de Ca2+ a través de Piezo1, que es un canal permeable al Ca2+ que se activa por la tensión mecánica de la membrana durante el paso. El eflujo de K+ luego impulsa el eflujo de Cl- y agua, lo que produce una contracción rápida y transitoria que permite un paso suave. Seguro al otro lado, donde los vasos sanguíneos se ensanchan de nuevo, ambos canales se cierran y los gradientes de sal (K+, Cl-, Ca2+) y agua se restablecen rápidamente por procesos de transporte activo, dejando al eritrocito listo para el siguiente paso.
[0022] Moduladores de los canales de potasio
[0023] Por consiguiente, los compuestos que actúan como agentes moduladores de canales de potasio pueden ser muy útiles en el tratamiento, alivio y/o prevención de enfermedades como enfermedades inflamatorias intestinales (EII), xerocitosis de eritrocitos y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
[0024] La publicación internacional WO 2014/001363 describe derivados de tetrazol que funcionan como moduladores de canales de potasio, que son adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de los canales de potasio.
[0025] La publicación internacional WO 2013/191984 describe tiazina-3-onas fusionadas, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con KCa3.1.
[0026] La publicación internacional WO 2012/155199 se refiere a derivados de amina útiles como bloqueadores de los canales de potasio.
[0027] La publicación internacional WO 2014/067861 describe derivados de oxazolidinona 3,4-disustituida y su uso como inhibidores del canal de potasio activado por calcio.
[0028] S trob^k et al. (2013) describen el inhibidor del canal K(Ca) 3.14-[[3-(Trifluorometil)-fenil]metil]-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (NS6180).
[0029] Shao, P.P. et al., 2009, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 18, 5334-5338 se refiere a bloqueadores de canales de sodio activados por voltaje de isoxazol.
[0030] Aida Oliván-Viguera et al., 2013, Plos One, 8, 3, 1-12 se refiere a inhibidores del canal KCa3.1.
[0031] Se sabe que el Koa3.1 desempeña un papel esencial en enfermedades tales como EII, xerocitosis hereditaria y SDRA, y por lo tanto, el Koa3.1 es un objetivo prometedor para el tratamiento de estas enfermedades. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar moduladores de Koa3.1.
[0032] Muchos agentes moduladores de canales de potasio conocidos tienen poca solubilidad en agua. Por lo tanto, existe una necesidad adicional de moduladores de canales de potasio, tales como moduladores de Koa3.1, que sean más solubles en agua.
[0033] Sumario
[0034] En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (XVI):
[0035]
[0037] en donde
[0038] R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo Ci-s; -C(O)-O-alquilo C i<_8>;
[0039] -alquilo C3-8; y -S(O)2-alquilo Ci-s;
[0040] R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0041] R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0042] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0043] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0044] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0045] Rs es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0046] Cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y Rs están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo;
[0047] A es un fenilo o un piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, -OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-S, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO2CH3 y -SF5; y
[0048] X es halógeno;
[0049] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0050] En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (XVII):
[0053]
[0055] en donde
[0056] R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo Ci-s; -C(O)-O-alquilo C i<_8>; -alquilo C3-8 y -S(O)2-alquilo Ci-<8>;
[0057] R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0058] R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0059] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0060] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0061] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0062] R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0063] Cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo;
[0064] R<9>es -C(H)- o -N-;
[0065] R<10>es H o halógeno;
[0066] R<11>es H o halógeno;
[0067] R<12>es -CX3, -OCX3, H o halógeno; y
[0068] X es halógeno;
[0069] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0070] En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se describe en el presente documento.
[0071] Los compuestos de la presente invención tienen una alta solubilidad en medio acuoso. Además, los compuestos de la presente invención son activos como moduladores de los canales de potasio. Por lo tanto, son de gran interés para el tratamiento, alivio y/o prevención de enfermedades relacionadas con los canales de potasio. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto como se describe en el presente documento como medicamento. En un aspecto, la invención se refiere al compuesto como se describe en el presente documento para uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto como se describe en el presente documento para uso en el tratamiento de la xerocitosis hereditaria. En otro aspecto más, la invención se refiere al compuesto como se describe en el presente documento para uso en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
[0072] La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona exclusivamente con fines informativos.
[0073] Descripción detallada
[0074] Compuestos
[0075] En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que es de fórmula (XVI):
[0076]
[0078] R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo Ci-s; -C(O)-O-alquilo C i<_8>; -alquilo C3-8 y -S(O)2-alquilo Ci-<8>;
[0079] R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0080] R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0081] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0082] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0083] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0084] R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0085] Cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo;
[0086] A es un fenilo o un piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, --OCHX2, -CH2X, -OCH2X, - CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO2CH3 y -SF5; y
[0087] X es halógeno;
[0088] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0089] En una realización, A es un resto de fórmula (IX):
[0091]
[0093] R<9>es -C(H)-, -N-, o -C(R<13>)-;
[0094] R<13>se selecciona individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, --OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO2CH3 y -SF5;
[0095] n es un entero de 0 a 4; y
[0096] X es halógeno.
[0097] Por lo tanto, en una realización, el compuesto es de fórmula (VIII):
[0099]
[0101] R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo C1-8; -C(O)-O-alquilo C1-8;
[0102] -alquilo C3-8; y -S(O)2-alquilo C1-8;
[0103] R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0104] R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0105] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0106] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0107] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0108] R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0109] Cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo; y
[0110] R<9>es -C(H)-, -N-, o -C(R<13>)-;
[0111] R<13>se selecciona individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, --OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO2CH3 y -SF5;
[0112] n es un entero de 0 a 4; y
[0113] X es halógeno;
[0114] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0115] En una realización, A es un resto de fórmula (X):
[0116]
[0118] R<9>es -C(H)-, -N-, o -C(R<13>)-;
[0119] R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se seleccionan individualmente del grupo que consiste en H, halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, -OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO<2>CH<3>y -SF5; y
[0120] X es halógeno.
[0121] En una realización, A es un resto de fórmula (X), en donde:
[0122] R<9>es -C(H)- o -N-;
[0123] R<10>es H o halógeno;
[0124] R<11>es H o halógeno;
[0125] R<12>es -CX3, -OCX3, H o halógeno; y
[0126] X es halógeno.
[0127] Por lo tanto, en una realización, el compuesto es de fórmula (XVII):
[0129]
[0131] R<14>-se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo C1-8; -C(O)-O-alquilo C1-8;
[0132] -alquilo C3-8 y -S(O)2-alquilo C1-8; R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0133] R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
[0134] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0135] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0136] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0137] R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo Ci<-8>, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0138] Cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo;
[0139] R<9>es -C(H)-, -N-, o -C(R<13>)-;
[0140] R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se seleccionan individualmente del grupo que consiste en H, halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, -OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO<2>CH<3>y -SF<5>; y
[0141] X es halógeno;
[0142] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0143] E una realización, el compuesto es de fórmula (XVII):
[0145]
[0147] R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo C1-8; -C(O)-O-alquilo C1-8;
[0148] -alquilo C3-8; y -S(O)2-alquilo C1-8;
[0149] R<3>es H, alquilo C<1-5>o un enlace;
[0150] R<4>es H, alquilo C<1-5>o un enlace;
[0151] R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0152] R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
[0153] R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0154] R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
[0155] Uno cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo;
[0156] R<9>es -C(H)- o -N-;
[0157] R<10>es H o halógeno;
[0158] R<11>es H o halógeno;
[0159] R<12>es -CX3, -OCX3, H o halógeno; y
[0160] X es halógeno;
[0161] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0162] Se entiende bien que el término "alquilo C1-10" comprende alquilo C1, alquilo C2, alquilos C3, alquilos C4, alquilos C5, alquilos C<6>, alquilos C7, alquilos C<8>, alquilos C9 y alquilo C10. Dicho alquilo puede ser lineal, ramificado y/o cíclico. Por lo tanto, dicho alquilo puede ser parcialmente cíclico. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" designa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser lineal o ramificado tal como metilo, etilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, iso-propilo, tere-butilo, but-1-ilo, but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1- ilo), hex-1-ilo o 2,3-dimetilbut-1-ilo.
[0163] Por ejemplo, "cicloalquilo C3-C7" designa un anillo carbocíclico monocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
[0164] Por ejemplo, "alcoxi C1-C6" designa un grupo -O-alquilo C1-C6 tal como metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, 1-butoxi, 2- butoxi, 2-metil-2-propoxi, 1-pentoxi, 3-metil-1-butoxi, 2-pentoxi, 2-metil-2-butoxi, 1-hexoxi o 3-hexoxi.
[0165] En una realización, R<14>es -C(O)-alquilo C1-8. En una realización, R<14>es -C(O)-O-alquilo C1-4. En una realización, R<14>es -C(O)-alquilo C1-3. En una realización, R<14>es -C(O)-alquilo C3, tal como -C(O)-ciclopropilo.
[0166] En una realización, R<14>es -C(O)-O-alquilo C1-8. En una realización, R<14>es -C(O)-O-alquilo C1-3. En una realización, R<14>es -C(O)-OCH<3>. En una realización, R<14>es -C(O)-OCH<2>CH<3>. En una realización, R<14>es -C(O)-O-alquilo C3, tal como -OCH<2>(CH<3>)<2>o -O-ciclopropilo.
[0167] En una realización, R<14>es -alquilo C3-8. En una realización, R<14>es alquilo C3-4. En una realización, R<14>es -C(H)2-cicloalquilo C3-7, tal como -C(H)2-ciclopropilo o -C(H)2-ciclobutilo. En una realización, R<14>es -cicloalquilo C3-7, tal como -ciclopropilo o -ciclobutilo.
[0168] En una realización, R<14>es -C(O)-O-alquilo C1-4 o alquilo C3-4.
[0169] En una realización, R<14>es -S(O)2-alquilo C1-8. En una realización, R<14>es -S(O)<2>-CH<3>.
[0170] En una realización, R<3>es H. En otra realización, R<3>es un enlace. En una realización, R<3>es alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. Dicho alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico. En una realización, R<3>es alquilo C<1-3>.
[0171] En una realización, R<4>es H. En otra realización, R<4>es un enlace. En una realización, R<4>es alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. Dicho alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico. En una realización, R<4>es alquilo C<1-3>.
[0172] En una realización, tanto R<3>como R<4>son H. En otra realización, solo uno de R<3>y R<4>es H, mientras que el otro es un enlace o alquilo C1-5.
[0173] En una realización, R<5>es H. En una realización, R<5>es un enlace. En una realización, R<5>es alquilo C1-8, tal como alquilo C1-7, tal como alquilo C1-6, tal como alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. En una realización, uno de los grupos metileno en dicho alquilo se sustituye por -O-, formando así un resto éter. En una realización, R<5>es alquilo C1-4.
[0174] En una realización, R<6>es H. En una realización, R<6>es un enlace. En una realización, R<6>es alquilo C1-8, tal como alquilo C1-7, tal como alquilo C1-6, tal como alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. En una realización, uno de los grupos metileno en dicho alquilo se sustituye por -O-, formando así un resto éter. En una realización, R<6>es alquilo C1-4.
[0175] En una realización, R<5>y R<6>son H. En una realización, R<5>y R<6>son -CH3. En una realización, R<5>y R<6>están unidos entre sí para formar un anillo. Dicho anillo puede ser un anillo de tres miembros, un anillo de cuatro miembros, un anillo de cinco miembros, un anillo de seis miembros o un anillo de siete miembros. En una realización, dicho anillo es un anillo de tres miembros. En otra realización, solo uno de R<5>y R<6>es H, mientras que el otro es un enlace o alquilo C1-8. En una realización, R<5>y R<6>están unidos entre sí para formar un anillo como en la fórmula (XXII):
[0178] En una realización, el compuesto es de fórmula (XXII) y A es de fórmula (X) como se define en el presente documento.
[0180] En una realización, R<7>es H. En una realización, R<7>es un enlace. En una realización, R<7>es -OH. En una realización, R<7>es alquilo C1-8, tal como alquilo C1-7, tal como alquilo C1-6, tal como alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. En una realización, uno o más grupos metileno de dicho alquilo se sustituyen por -O-. En una realización, dicho alquilo está sustituido con =O, por ejemplo R<7>es acetilo. En una realización, R<7>es -C(O)-CH<3>. En una realización, dicho alquilo está sustituido con =O y uno o más grupos metileno de dicho alquilo están sustituidos por -O-, por ejemplo R<7>es metoxicarbonilo. En una realización, R<7>es -C(O)-O-CH<3>. En una realización, R<7>es alquilo C1-4. En una realización, R<7>es metilo.
[0182] En una realización, R<8>es H. En una realización, R<8>es un enlace. En una realización, R<8>es -OH. En una realización, R<8>es alquilo C1-8, tal como alquilo C1-7, tal como alquilo C1-6, tal como alquilo C1-5, tal como alquilo C1-4, tal como alquilo C1-3, tal como alquilo C1-2, tal como alquilo C1. En una realización, uno o más grupos metileno de dicho alquilo se sustituyen por -O-. En una realización, dicho alquilo está sustituido con =O, por ejemplo R<8>es acetilo. Por lo tanto, en una realización, R<8>es -C(O)-CH<3>. En una realización, dicho alquilo está sustituido con =O y uno o más grupos metileno de dicho alquilo están sustituidos por -O-, por ejemplo R<8>es metoxicarbonilo. Por lo tanto, en una realización, R<8>es -C(O)-O-CH<3>. En una realización, R<8>es alquilo C1-4. En una realización, R<8>es metilo.
[0183] En una realización, R<5>o R<6>está unido a R<7>o R<8>para formar un anillo, tal como R<5>está unido a R<7>. En una realización, cuando R<5>está unido a R<7>entonces R<6>y R<8>son H. En una realización, cuando R<5>está unido a R<7>entonces R<6>es H y R<8>es metilo. En una realización, el anillo formado por R<5>o R<6>unido a R<7>o R<8>, tal como R<5>está unido a R<7>, es un anillo de cuatro miembros, un anillo de cinco miembros, un anillo de seis miembros, un anillo de tres miembros o un anillo de siete miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<5>o R<6>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<5>está unido a R<7>, es una azetidina. En una realización, el anillo formado cuando R<5>o R<6>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<5>está unido a R<7>, es una pirrolidina. En una realización, el anillo formado cuando R<5>o R<6>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<5>está unido a R<7>, es una morfolina. En una realización, el anillo formado cuando R<5>o R<6>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<5>está unido a R<7>, es una piperidina. En una realización, R<5>está unido a R<7>como en la fórmula (XVIII):
[0185]
[0188] En una realización, el compuesto es de fórmula (XXVIII) y A es de fórmula (X) como se define en el presente documento.
[0190] En una realización, el compuesto es el enantiómero (S) de fórmula (III):
[0191]
[0193] En una realización, el anillo formado cuando R<5>o R<6>está unido a R<7>o R8, tal como cuando R<5>está unido a R7, es una pirrolidina tal como en la fórmula (IV) o fórmula (XIX):
[0195]
[0197] En una realización, el compuesto es el enantiómero (S) de fórmula (IV). En una realización, el compuesto es de fórmula (IV), y R<9>es -C(H)- y R<10>es -H. En una realización, el compuesto es de fórmula (IV), y R<9>es -C(H)-, R<10>es -H y R<8>es -H o alquilo C1-3, tal como metilo.
[0198] En una realización, R<3>o R<4>está unido a R<7>o R<8>para formar un anillo, tal como R<3>está unido a R<7>. En una realización, cuando R<3>está unido a R<7>entonces R<4>y R<8>son H. En una realización, el anillo formado por R<3>o R<4>unido a R<7>o R<8>, tal como R<3>unido a R<7>, es un anillo de cuatro miembros, un anillo de cinco miembros, un anillo de seis miembros, un anillo de tres miembros o un anillo de siete miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<3>o R<4>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<5>está unido a R<7>, es un anillo de cuatro miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<3>o R<4>está unido a R<7>o R<8>, tal como cuando R<3>está unido a R<7>, es una azetidina. En una realización, R<3>está unido a R<7>como en la fórmula (V), fórmula (XIV) o fórmula (XXI):
[0200]
[0203] en donde R<1>-R<2>es R14. En una realización, el compuesto es de fórmula (XXI) y A es de fórmula (X) como se define en el presente documento.
[0205] En una realización, R<3>o R<4>está unido a R<5>o R<6>para formar un anillo, tal como R<3>está unido a R5. En una realización, cuando R<3>está unido a R<5>entonces R<4>y R<6>son H. En una realización, el anillo formado por R<3>o R<4>unido a R<5>o R6, tal como R<3>unido a R5, es un anillo de cinco miembros, un anillo de cuatro miembros, un anillo de seis miembros, un anillo de tres miembros o un anillo de siete miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<3>o R<4>está unido a R<5>o R6, tal como cuando R<3>está unido a R5, es un anillo de cinco miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<3>o R<4>está unido a R<5>o R6, tal como cuando R<3>está unido a R5, es un anillo de cuatro miembros. En una realización, el anillo formado cuando R<3>o R<4>está unido a R<5>o R6, tal como cuando R<3>está unido a R5, es un ciclopentilo. En una realización, R<3>está unido a R<5>como en la fórmula (VI) o fórmula (XX):
[0207]
[0208]
[0210] en donde R<1>-R<2>es R14. En una realización, el compuesto es de fórmula (XX) y A es de fórmula (X) como se define en el presente documento.
[0211] En una realización, el compuesto es de fórmula (XVIII), fórmula (XIX), fórmula (XXI), fórmula (XXII) o fórmula (XX):
[0212]
[0213]
[0215] En una realización, R<3>y R<4>son -H, R<5>y R<6>son metilo, y R<7>y R<8>son -H.
[0216] En una realización, no más de cinco de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>son H.
[0217] En una realización, R<9>es -C(H)-, formando así un anillo de benceno. En una realización, R<9>es -N-, formando así
[0218] un anillo de piridina. En una realización, R<9>es -C(R<13>)-.
[0219] En una realización, R<10>es H. En otra realización, R<10>es un halógeno, tal como Cl.
[0220] En una realización, R<11>es H. En otra realización, R<11>es un halógeno, tal como F.
[0221] En una realización, R<12>es -CX3, en donde X es halógeno. En una realización, dicho halógeno es F, por lo tanto
[0222] R<12>es -CF3. En una realización, R<12>es -OCX3, en donde X es halógeno. En una realización, dicho halógeno es F,
[0223] por lo tanto R<12>es -OCF3. En una realización, R<12>es H. En una realización, R<12>es halógeno. En una realización,
[0224] R<12>es Cl. En una realización, R<12>es Br. En una realización, R<12>es -CF3, -OCF3 o un halógeno.
[0225] En una realización, R<11>es F y R<12>es -CF3. En una realización, R<10>es H, R<11>es X y R<12>es -CX3, en donde X individualmente es un halógeno. En una realización, R<10>es H, R<11>es F, y R<12>es -CF3. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es X, y R<12>es -CX3, en donde X individualmente es un halógeno. En una realización, R<9>es -<c>(<h>)-, R<10>es H, R<11>es F, y R<12>es -CF3. En una realización, R<10>es H, R<11>es X, y R<12>es -individualmente es un halógeno. En una realización, R<10>es H, R<11>es F, y R<12>es -OCF3. En una realización, R<9>es
[0226] -C(H)-, R<10>es H, R<11>es X, y R<12>es -OCX3, en donde X individualmente es un halógeno. En una realización, R<9>es
[0227] -C(H)-, R<10>es H, R<11>es F, y R<12>es -OCF3. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es F y R<12>es -CF3 o -OCF3. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es F y R<12>es -CF3.
[0228] En una realización, R<9>es -N-, R<10>es H, R<11>es X, y R<12>es -CX3, en donde X individualmente es un halógeno. En
[0229] una realización, R<9>es -N-, R<10>es H, R<11>es F, y R<12>es -CF3.
[0230] En una realización, R<10>es H y R<11>es H. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H y R<11>es H. En una realización,
[0231] R<10>es H, R<11>es H y R<12>es halógeno, tal como R<10>es H, R<11>es H y R<12>es Br o Cl. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es H y R<12>es halógeno, tal como R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es H y R<12>es Br o Cl.
[0232] En una realización, R<10>es H, R<11>es H, y R<12>es -CX3, en donde X es halógeno, tal como R<10>es H, R<11>es H, y R<12>
[0233] es -CF3. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es H, y R<12>es -CX3, en donde X es halógeno, tal como R<10>
[0234] es H, R<11>es H, y R<12>es -CF3.
[0235] En una realización, R<11>es H, R<10>y R<12>son individualmente halógeno. En una realización, R<11>es H, R<10>y R<12>son
[0236] Cl. En una realización, R<9>es -C(H)-, R<11>es H, R<10>y R<12>son individualmente halógeno. En una realización, R<9>es
[0237] -C(H)-, R<11>es H, R<10>y R<12>son Cl.
[0238] En una realización, no más de dos de R<10>, R<11>y R<12>son H. En una realización, no más de uno de R<10>, R<11>y R<12>
[0239] son H.
[0240] En una realización, R<10>es halógeno cuando R<11>y R<12>son H.
[0241] En una realización, cuando R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>son H, entonces no más de dos de R<10>, R<11>y R<12>son H.
[0242] En una realización, n es 0, En una realización, n es 1. En una realización, n es 2. En una realización, n es 3. En
[0243] una realización, n es 4..
[0244] En una realización, R13 es -CX3, -OCX3, H o halógeno. En una realización, R13 es H o halógeno.
[0245] En una realización, el compuesto no es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
[0246] N1-[1-(3-clorofenil)ciclopropil]-N1-metil-1,2-etanodiamina;
[0247] N1-[1-(3-fluorofenil)ciclopropil]-N1-metil-1,2-etanodiamina;
[0248] N1-[1-(4-bromofenil)ciclopropil]-N1-metil-1,2-etanodiamina;
[0249] N1-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-N1-metil-1,2-etanodiamina;
[0250] N1-metil-N1-(1-fenilciclopropil)-1,2-etanodiamina;
[0251] N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-azetidinamina;
[0252] N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-pirrolidinamina;
[0253] N-[1-(3-fluorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-pirrolidinamina;
[0254] N-[1-(3-fluorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-azetidinamina;
[0255] N-metil-N-(1-fenilciclopropil)-3-pirrolidinamina;
[0256] N-metil-N-(1-fenilciclopropil)-3-azetidinamina;
[0257] N-metil-N-(1-fenilciclopropil)-3-piperidinamina;
[0258] N-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-azetidinamina;
[0259] N-[1-(3-clorofenil)ciclopropil]-N-metil-3-azetidinamina; y
[0260] N1-[1-(3-bromofenil)ciclopropil]-N1-metil-1,2-etanodiamina.
[0261] En una realización, el compuesto es N-(2-(dimetilamino)etil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo.
[0262] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo.
[0263] En una realización, el compuesto es ((1-aminociclopropil)metil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo.
[0264] En una realización, el compuesto es 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil) (metoxicarbonil)amino)azetidina-1-carboxilato de metilo.
[0265] En una realización, el compuesto es azetidin-3-il(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo. En una realización, el compuesto es N-(ciclopropilmetil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina.
[0266] En una realización, el compuesto es (2-aminoetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo. En una realización, el compuesto es N1-(ciclopropilmetil)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-2-metilpropano-1,2-diamina.
[0267] En una realización, el compuesto es N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-ciclopropanocarboxamida.
[0268] En una realización, el compuesto es N1-ciclopropil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina.
[0269] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo. En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-bromofenil)ciclopropil)carbamato de metilo.
[0270] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-clorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo. En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo.
[0271] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)carbamato de metilo.
[0272] En una realización, el compuesto es N1-ciclobutil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina.
[0273] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de etilo.
[0274] En una realización, el compuesto es (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo.
[0275] En una realización, el compuesto es N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-metanosulfonamida.
[0276] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo.
[0277] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo.
[0278] En una realización, el compuesto es (2-acetamido-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo.
[0279] En una realización, el compuesto es (azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo.
[0280] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo.
[0281] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo.
[0282] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo.
[0283] En una realización, el compuesto es (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilazetidin-2-il)metil)carbamato de metilo.
[0284] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(( 1 -metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo.
[0285] En una realización, el compuesto es (azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo.
[0286] En una realización, el compuesto es (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-(hidroxiamino)-2-metilpropil)carbamato de metilo.
[0287] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo.
[0288] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de etilo.
[0289] En una realización, el compuesto es (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida.
[0290] En una realización, el compuesto es (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)metanosulfonamida.
[0291] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo.
[0292] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo.
[0293] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo.
[0294] En una realización, el compuesto es (R)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida. En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo.
[0295] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo.
[0296] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de isopropilo.
[0297] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de ciclopropilo.
[0298] En una realización, el compuesto es (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo.
[0299] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de ciclopropilmetilo.
[0300] En una realización, el compuesto es N-((1-aminociclopropil)metil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)ciclopropil)metanosulfonamida.
[0301] En una realización, el compuesto es (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo.
[0302] En una realización, el compuesto es (S)-(azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-ciclopropil)carbamato de metilo.
[0303] Solubilidad de compuestos
[0304] Una de las ventajas de los compuestos de la presente invención es que son más solubles que muchos otros compuestos conocidos por modular canales de potasio tales como el Kca3.1. Los compuestos ensayados en el ejemplo [54] tienen una solubilidad en tampón de fosfato a pH 7,4 de 400 a 1700 pM.
[0305] Sales farmacéuticamente aceptables
[0306] El compuesto químico de la invención se puede proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración prevista, incluidas las sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas tales como hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfonato y similares. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, que no pueden considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
[0307] Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio y amonio, y similares, del compuesto de la invención que contiene un grupo aniónico. Dichas sales catiónicas pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención, las "sales de onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloalquilalquil-onio. En una realización, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto designa cualquier sal de "onio" de compuestos que contienen N o cualquier sal de adición de dicho principio activo con un ácido mineral u orgánico entre los que están el ácido acético, clorhídrico, cinámico, cítrico, fórmico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, malónico, metanosulfónico, oxálico, pícrico, maleico, láctico, nicotínico, fenilacético, fosfórico, succínico y tartárico, amonio, dietilamina, piperazina, nicotinamida, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino y ácido tris(hidroximetil)aminometano.
[0309] Preparación de los compuestos
[0311] Los compuestos según la presente invención pueden prepararse de acuerdo con cualquier método convencional de síntesis química conocido por el experto en la técnica, p. ej. los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica a partir de productos químicos comercialmente disponibles.
[0313] Los productos finales de las reacciones descritas en el presente documento pueden aislarse por técnicas convencionales tales como extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
[0315] Los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
[0317] Composiciones farmacéuticas
[0319] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo como un principio activo, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento. En una realización, dicha composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0321] Aunque un compuesto como el descrito en el presente documento para usar en terapia puede administrarse en forma del compuesto químico puro, se prefiere introducir el principio activo, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales.
[0323] En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El(los) vehículo(es) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de la misma. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluida la administración de polvos y aerosoles líquidos, o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en forma de artículos conformados, p. ej., películas o microcápsulas.
[0325] Un compuesto como se describe en el presente documento, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, por lo tanto se puede poner en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Dichas formas incluyen sólidos, y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, formas de polvo y gránulos, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas llenas de los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diaria previsto que se va a emplear. Un compuesto como se describe en el presente documento se puede administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender, como componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención.
[0327] A diferencia de muchos de los otros inhibidores de KCa3.1 conocidos, los compuestos de la presente invención tienen una alta solubilidad en medio acuoso, lo que los hace adecuados para la administración de fármacos líquidos, tales como administración intravenosa o por infusión.
[0329] Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto como se describe en el presente documento, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o material de encapsulación.
[0331] Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en formas farmacéuticas unitarias. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar, o puede ser el número adecuado de cualquiera de estos en forma envasada.
[0333] Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de principio activo que mejora los síntomas o la afección. La eficacia terapéutica y toxicidad, p. ej., ED50, se pueden determinar mediante procedimientos farmacológicos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre los niveles plasmáticos que dan como resultado efectos terapéuticos y las relaciones plasmáticas que dan como resultado efectos tóxicos. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos grandes.
[0335] Por supuesto, la dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y estado del individuo que se está tratando, así como a la vía de administración, la forma farmacéutica y pauta posológica, y el resultado deseado, y la dosis exacta la debe determinar, por supuesto, el profesional.
[0337] La dosis real depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se está tratando, y queda a discreción del médico, y puede variarse ajustando la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla ahora que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10.000 mg de principio activo por dosis individual, tal como de 0,5 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El principio activo puede administrarse en una o varias dosis al día.
[0339] Actividad biológica
[0341] Los compuestos de la presente invención son activos como moduladores de canales de potasio. Todos los compuestos de la presente invención ensayados en el ejemplo [55] inhiben el KCa3.1.
[0343] Método de tratamiento
[0345] Al ser moduladores de canales de iones potasio, tales como KCa3.1, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos de un organismo vivo, incluido el humano. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratamiento" también incluye prevención y/o alivio de enfermedades y trastornos. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0347] En un aspecto, el compuesto como se describe en el presente documento es para uso en medicina. En un aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto en un método para el tratamiento de EII, xerocitosis hereditaria o SDRA que comprende la administración de dicho compuesto o composición farmacéutica a un sujeto que lo necesita.
[0349] Enfermedades inflamatorias intestinales (EII)
[0351] La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad autoinmunitaria crónica que afecta al tracto gastrointestinal con síntomas de dolor abdominal, vómitos, diarrea, hematoquecia y pérdida de peso. La EII se manifiesta de dos formas principales, colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). La CU afecta exclusivamente al colon y el recto, mientras que la EC puede afectar a todo el tracto gastrointestinal. Desde un punto de vista histológico, la CU se caracteriza por una inflamación extendida de las mucosas, en contraste con la EC, en la cual lesiones puntiformes profundas afectan a todas las capas de la pared intestinal. Se estima que aproximadamente 2,5 millones de pacientes son diagnosticados de EII (1 millón con colitis y 1,5 millones con enfermedad de Crohn) en el mundo industrializado (EE. UU., Japón; 5 países principales de la UE). La incidencia está aumentando, especialmente en los países recientemente industrializados, posiblemente relacionado con cambios en el estilo de vida.
[0353] Los fármacos anti-EII que se utilizan actualmente son antiinflamatorios (5-ASA, esteroides), generalmente atenuadores inmunitarios (azatioprina, 6-mercaptopurina) o agentes biológicos neutralizantes de citoquinas/integrinas individuales (p. ej., infleximap, ustekinomap, vedolizumap). A pesar de estas opciones y procedimientos clínicos cuidadosamente optimizados, los pacientes todavía se enfrentan a rondas de cirugías de acortamiento intestinal (muchos pacientes con enfermedad de Crohn experimentan al menos una cirugía en su vida) y los pacientes con colitis pueden desarrollar proctitis después de la colectomía. El control médico subóptimo de la enfermedad con respecto al mantenimiento de la remisión a largo plazo, para combatir los brotes y, especialmente, para evitar el desarrollo de cambios estructurales irreversibles debido a la fibrosis intestinal irresoluble, representa una importante necesidad insatisfecha para los pacientes con EII.
[0355] Muchos de los medicamentos utilizados para tratar la EII hoy en día están relacionados con efectos secundarios. Por ejemplo, los efectos secundarios de los esteroides incluyen mayor susceptibilidad a las infecciones; y los ácidos 5-aminosalicílicos, tal como en forma de sulfasalazina, están asociados con una proporción significativa de pacientes con CU que no responden al tratamiento, disminución de la función renal y dosis altas y frecuentes que provocan un cumplimiento deficiente. Las desventajas del inhibidor del TNF-alfa infliximab incluyen el alto coste, la incomodidad de su aplicación (inyecciones), disminución de la eficacia y aparición de un mayor riesgo de infección como resultado de sus características inmunosupresoras; y los inmunomoduladores tales como la azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato aumentan el riesgo de infecciones y de algunos tipos de cáncer, además de ser tóxicos para el hígado. Por lo tanto, todavía existe una importante necesidad no satisfecha de nuevos tratamientos para las enfermedades inflamatorias intestinales.
[0357] Koa3.1 como objetivo para la EII
[0359] Las células T desempeñan un papel importante en la EII y en los procesos de la EII (proliferación de células inmunitarias, movimiento dirigido y liberación de citoquinas), la secreción excesiva de colágeno mediada por fibroblastos puede conducir a fibrosis que causa estenosis y obstrucciones intestinales, y el transporte excesivo de agua a través de los epitelios puede conducir a diarrea. Todos estos procesos patológicos pueden ser atenuados mediante la inhibición de Koa3.1.
[0361] Como se demuestra en el presente documento, los compuestos de la presente invención inhiben el Koa3.1 y, por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento, alivio y/o prevención de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En una realización, dicha EII es colitis, tal como colitis ulcerosa (CU). En una realización, dicha EII es la enfermedad de Crohn (EC).
[0363] Xerocitosis hereditaria
[0365] La xerocitosis hereditaria, también conocida como estomatocitosis deshidratada, se caracteriza por una mayor fragilidad y hemólisis de los eritrocitos, que da como resultado una anemia totalmente compensada o de leve a grave. En los adultos son característicos el aumento de la formación de reticulocitos (para compensar la pérdida de eritrocitos), la sobrecarga de iones y la ictericia (resultante de la mayor descomposición de la hemoglobina). Los recién nacidos pueden sufrir edema/ascitis transitorio, que en casos raros puede evolucionar a hidropesía fetal potencialmente mortal. La enfermedad es muy heterogénea, pero clásicamente se identifica por una combinación de signos clínicos, como fatiga, agrandamiento del bazo, cálculos biliares, episodios de trombosis e hipertensión pulmonar. El examen microscópico puede revelar eritrocitos con formas anormales y el análisis de los parámetros hematológicos revela eritrocitos encogidos debido a la pérdida de sal y agua. Desde hace tiempo se sabe que la etología de la xerocitosis hereditaria difiere radicalmente de otras anemias hereditarias, tales como las hemoglobinopatías (p. ej., anemia de células falciformes y enfermedades talasémicas) o las enzimopatías glucolíticas (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato), en que se debe a un defecto primario de permeabilidad de la membrana. Recientemente se han identificado los objetivos moleculares implicados en este defecto.
[0367] Koa3.1 como objetivo de la xerocitosis hereditaria
[0369] Las investigaciones científicas de los últimos años han demostrado que la xerocitosis hereditaria se debe a mutaciones de ganancia de función en Piezol o KCNN4, el gen que codifica Koa3.1. Ambas mutaciones dan como resultado esencialmente el mismo fenotipo: en el caso de mutaciones de Piezol, el Ca2+ entra en el eritrocito a través del canal constantemente abierto, activando así el Koa3.1 y dando como resultado eritrocitos permanentemente deshidratados; en el caso de mutaciones de KCNN4, los Koa3.1 están constitutivamente abiertos y controlan así la deshidratación de los eritrocitos incluso en ausencia de una señal de Ca2+ del canal Piezo1. La clara definición de los genes y mutaciones responsables de la xerocitosis hereditaria, permite diagnosticar fácilmente qué pacientes se beneficiarán del tratamiento y cuáles no deben ser tratados.
[0371] La inhibición del canal Koa3.1 del eritrocito contrarrestará la deshidratación involuntaria y supuestamente evitará la hemólisis de los eritrocitos en la xerocitosis y, por lo tanto, mejorará la afección clínica de los pacientes. Es importante indicar que el sitio de unión de los inhibidores de Koa3.1 no se superpone con las mutaciones de ganancia de función conocidas en Koa3.1. Esto señala a Koa3.1 como un objetivo fundamental para todas las causas conocidas de xerocitosis hereditaria.
[0373] Los compuestos de la presente invención inhiben Koa3.1. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto descrito en el presente documento para uso en el tratamiento, alivio y/o prevención de la xerocitosis hereditaria La xerocitosis hereditaria es una de las variantes más frecuentes de las estomatocitosis hereditarias, un grupo de trastornos raros caracterizados por una fuga de cationes monovalentes tales como el K+ de los glóbulos rojos (RBC).
[0375] Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)
[0377] El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una complicación grave y a menudo letal de las infecciones pulmonares, como las causadas, por ejemplo, por los virus del SARS, MERS o Covid-19. Las infecciones pueden conducir a la inflamación pulmonar global, que ensancha las barreras ultrafinas entre los alvéolos llenos de aire y los vasos alveolares llenos de sangre y llena los alvéolos con líquido, obstaculizando así el intercambio gaseoso de oxígeno/dióxido de carbono, esenciales para la vida, entre los pulmones y la sangre. El SDRA es por lo tanto una afección compleja que implica tanto componentes del sistema inmunitario como la función de barrera aire/sangre. Dado que actualmente no existen tratamientos médicos que interfieran específicamente con el SDRA (los tratamientos generales de atenuación del sistema inmunitario con esteroides no son efectivos), las únicas opciones para los pacientes son el tratamiento con respirador en una unidad de cuidados intensivos.
[0379] KCa3.1 como objetivo para el SDRA
[0381] Dado que el canal KCa3.1 se expresa tanto en los epitelios como endotelios así como en las células inflamatorias, tales como neutrófilos, que participan en la inflamación pulmonar, la inhibición de KCa3.1 puede atenuar tanto la inflamación básica como posiblemente también proteger la función de barrera aire/sangre. Experimentos con un modelo de ratón de SDRA han mostrado recientemente que los ratones con inactivación de KCa3.1 tienen mejor intercambio de gases, y la mejora también se demostró mediante el tratamiento con los inhibidores clásicos de KCa3.1 senicapoc y TRAM-34. En la situación clínica con pacientes bajo ventilación médica, la administración oral de fármacos no es óptima, siendo preferida la administración intravenosa en bolo o infusión. Los inhibidores clásicos de KCa3.1, como los triarilmetanos (ejemplificados por senicapoc y TRAM-34), tienen una solubilidad en agua extremadamente baja, lo que hace que las formulaciones IV sean muy problemáticas. Los mismos inconvenientes se aplican a los inhibidores de KCa3.1 conocidos basados en otros andamiajes químicos.
[0383] Los compuestos de la presente invención inhiben el Koa3.1. Además, los compuestos de la presente invención tienen una alta solubilidad en medio acuoso. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son muy adecuados para usar en el tratamiento del SDRA. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en el presente documento, para usar en el tratamiento, alivio y/o prevención del SDRA.
[0385] Ejemplos
[0387] Ejemplo [1] - N-(2-(dimetilamino)etil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0388] Etapa 1
[0390] A una solución de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzonitrilo (105,75 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (116,33 mmol) en éter dietílico seco se añadió solución de bromuro de etilmagnesio 3 M en éter (222,09 mmol) a -78°C. La solución amarilla resultante se agitó durante 10 minutos y se calentó lentamente a Ta durante 4 h. Luego se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (211,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a Ta. La mezcla de reacción se inactivó con solución de HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice neutro en TEA al 10% en acetato de etilo:éter de petróleo como eluyente para proporcionar la 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropano-1-amina [1.1] (LCMS: MH+: 220,1) como producto.
[0392] Etapa 2
[0394] A una solución agitada de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] (0,2 g, 0,912 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml, 2 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (0,122 g, 1,29 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a Ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [1.2] como un sólido blanquecino (0,19 g, 75%).
[0396] Etapa 3
[0398] A una solución de (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [1.2] (0,08 g, 0,29 mmol) en DMF (3 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,016 g, 0,32 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego se añadió hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletan-1-amina (0,037 g, 0,26 mmol) y la reacción se agitó a Ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el (2-(dimetilamino)etil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil) carbamato de metilo [1] como una goma amarilla (0,012 g, 15%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó): ó 7,55 (bs, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 3,55 (bs, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 1,70 (bs, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,48-1,18 (m, 4H). HRMS calculado para:
[0399] [C16H20F4N2O2+H]+ 349,1534; encontrado: 349,1526 (desviación 2,3).
[0400] Ejemplo [2] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0401] Etapa 1
[0402] A una solución de (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo (20 g, 105,7 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (55,4 g, 126,8 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano, se lavó con solución saturada de tiosulfato de sodio y solución de bicarbonato de sodio al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como disolvente para obtener el (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de tercbutilo [2.1] como un sólido blanco (19,5 g, 99%).
[0403] Etapa 2
[0404] A una solución agitada de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] (0,05 g, 0,22 mmol) en IPA (5 ml) a 0°C se añadió (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.1] (0,029 g, 0,16 mmol) y ácido acético (0,05 ml). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se añadió cianoborohidruro de sodio (0,016 g, 0,26 mmol) a 0°C y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la reacción se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna utilizando EtOAc en hexano como eluyente para proporcionar el (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] como un líquido incoloro (0,03 g, 34%, LCMS Mh = 391,1).
[0405] Etapa 3
[0406] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 16 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] para proporcionar el (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-carbamato de metilo [2.3] (14 g, 76%, LCMS MH+ = 449,2).
[0407] Etapa 4
[0408] A una solución agitada de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [2.3] (7,8 g, 17,4 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió dioxano. HCl (20 ml) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se trituró en pentano para proporcionar sal de hidrocloruro del (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [2] como un sólido blanquecino (6,5 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,53 (s, 2H), 7,42 (t, J = 10,40 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,32 (d, J = 16,80 Hz, 2H), 1,65 (bs, 4H), 1,31 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). HRMS calculado para: [C16H20F4N2O2+H]+ 349,1534; encontrado: 349,1521 (desviación 3,7 ppm).
[0409] Ejemplo [3] - ((1-Aminociclopropil)metil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo Etapa 1
[0410] A una solución de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] (0,2 g, 0,91 mmol) y 0,16 g de N-(1-formilciclopropil)carbamato de terc-butilo (0,16 g, 0,91 mmol) en diclorometano/alcohol isopropílico (3:2, 10 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,38 g, 1,82 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como disolvente para proporcionar el (1-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)ciclopropil)carbamato de tercbutilo [3.1] como un sólido blanquecino (0,11 g, 31%, LCm S MH+ = 389,2).
[0411] Etapa 2
[0412] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,11 g de (1-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo [3.1] y 0,073 g de cloroformiato de metilo para proporcionar el producto ((1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)metil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [3.2] como un sólido de color blanquecino (0,1 g, 80%, LCMS MH+ = 447,2).
[0413] Etapa 3
[0414] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de ((1-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)metil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [3.2] para proporcionar el ((1-aminociclopropil)metil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [3] como un sólido marrón (0,055 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó): ó 7,60-7,32 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 1,60-1,42 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 2H), 0,95-0,70 (m, 5H). HRMS calculado para: [C16H1sF4N2O2+H]+ 347,1377; encontrado: 347,1369 (desviación 2,5 ppm).
[0415] Ejemplo [4] - 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)azetidina-1-carboxilato de metilo
[0416] Etapa 1
[0417] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina y 0,117 g de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el producto 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo [4.1] (0,39 g, bruto, LCMS MH+ = 375,1).
[0418] Etapa 2
[0419] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo [4.1] para proporcionar el producto N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina [4.2] (0,2 g, bruto, LCMS MH+ = 275,1). Etapa 3
[0420] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina y 0,2 ml de carbonocloridato de metilo para proporcionar el 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)azetidin-1-carboxilato de metilo [4] (0,045 g, 30%). MS (M+1)+ = 391,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): ó 7,45 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 6,80 Hz, 1H), 4,20-3,98 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 4H). HRMS calculado para:
[0421] [C17H18F4N2O4+H]+ 391,1275; encontrado: 391,1264 (desviación 2,8 ppm).
[0422] Ejemplo [5] - Azetidin-3-il(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0423] Etapa 1
[0424] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [4.1] y 0,226 g de carbonocloridato de metilo para proporcionar el producto 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [5.1] (0,3 g, bruto, LCMS MH+ = 433,1).
[0425] Etapa 2
[0426] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [5.1] para proporcionar el azetidin-3-il(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [5] (0,04 g, 40%). MS (M+1)+ = 333.1. RMN 1H (400 MHz, CDCla): ó 7,32-7,27 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,50­ 4,20 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 4H). HRMS calculado para: [C15H16F4N2O2+H]+ 333,1221; encontrado: 333,1215 (desviación 1,6 ppm).
[0427] Ejemplo [6] - N-(ciclopropilmetil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina
[0428] Etapa 1
[0429] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de 3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [4.1] y 0,274 g de ciclopropanocarbaldehído para proporcionar el producto 3-((ciclopropilmetil)(1-(4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como goma incolora (0,15 g, bruto, LCMS MH+ = 429,1).
[0430] Etapa 2
[0431] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de 3-((ciclopropilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo [6.1] para proporcionar la N-(ciclopropilmetil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-3-amina [6] como goma incolora (0,1 g, 87%). MS (M+1)+ = 329,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 68,53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,95-3,82 (m, 3H), 3,79 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 1,17 (q, J = 42,00 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 11,60 Hz, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,47-0,42 (m, 2H), 0,13 (q, J = 3,20 Hz, 2H). HRMS calculado para: [C17H20F4N2+H]+ 329,1635; encontrado: 329,1624 (desviación 3,3 ppm).
[0432] Ejemplo [7] - (2-aminoetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0433] Etapa 1
[0434] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] y 0,29 g de (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el producto (2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)etil)carbamato de terc-butilo [7.1] como un sólido blanquecino (0,4 g, 60%, LCMS MH+ = 363,2).
[0435] Etapa 2
[0436] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de (2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)etil)carbamato de terc-butilo [7.1] y 0,32 g de cloroformiato de metilo para proporcionar el producto (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [7.2] como un sólido de color blanquecino (0,4 g, bruto, LCMS MH+ = 421,2).
[0437] Etapa 3
[0438] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [7.2] para proporcionar el (2-aminoetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [7] como un aceite amarillo (0,011 g, 04%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,4 (bs, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,45 (s, 2H), 1,25 (s, 4H). HRMS calculado para: [C14H16F4N2O2+H]+ 321,1221; encontrado: 321,1217 (desviación 1,1 ppm).
[0439] Ejemplo [8] - N1-(ciclopropilmetil)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-2-metilpropano-1,2-diamina Etapa 1
[0440] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,22 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo y 0,047 g de ciclopropanocarbaldehído para proporcionar el producto (1-((ciclopropilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [8.1] como una goma incolora (0,2 g, 80%, LCMS MH+ = 459,2).
[0441] Etapa 2
[0442] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de (1-((ciclopropilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [8.1] para proporcionar la N1-(ciclopropilmetil)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-2-metilpropano-1,2-diamina [8] como un aceite amarillo (0,1 g, 66%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,70-7,60 (m, 2H), 7,45 (t, J = 40,00 Hz, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,37 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,10-1,00 (m, 2H), 1,00-0,88 (m, 7H), 0,45 (q, J = 1,20 Hz, 2H), 0,07 (t, J = 3,60 Hz, 2H). HRMS calculado para: [C1sH24F4N2+H]+ 345,1948; encontrado: 345,1937 (desviación 3,3 ppm).
[0443] Ejemplo [9] - N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopropanocarboxamida Etapa 1
[0444] A una solución agitada de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] (0,1 g, 0,256 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,512 mmol) en d Cm (5 ml) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,054 g, 0,512 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el (1-(N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopropanocarboxamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [9.1] como un líquido incoloro (0,1 g, 80%, L<c>M<s>MH+ = 445,2).
[0445] Etapa 2
[0446] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (1-(N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopropanocarboxamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [9.1] para proporcionar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa usando TFA al 0,2% en acetonitrilo para proporcionar la N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-ciclopropanocarboxamida [9] como sal de TFA como un sólido marrón pálido (0,08 g, 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,76 (s, 3H), 7,52 (t, J = 11,60 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 3,20, 8,40 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 60,00 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,15-1,95 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 1H), 1,50­ 1,35 (m, 1H), 1,22 (s, 4H), (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,80-0,65 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 1H). HRMS calculado para:
[0447] [C18H22F 4N2O+H]+ 359,1741; encontrado: 359,1733 (desviación 2,2 ppm).
[0448] Ejemplo [10] - N1-ciclopropil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina
[0449] Etapa 1
[0450] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1,5 g de 3-(trifluorometil)benzonitrilo para proporcionar la 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [10.1] (0,5 g, 30%, LCMS MH+ = 202,1).
[0451] Etapa 2
[0452] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,275 g de 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [10.1] para proporcionar e (2-metil-1-((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo [10.2] como un sólido de color blanquecino (0,37 g, 73%, LCMS MH+ = 373,2).
[0453] Etapa 3
[0454] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de tal manera que se hicieron reaccionar 0,270 g de (2-metil-1-((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] con [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano para proporcionar el (1-(ciclopropil(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [10.3] como una goma de color blanquecino (0,1 g, 36%, LCMS MH+ = 413,4).
[0455] Etapa 4
[0456] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,06 g de (1-(ciclopropil(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [10.3] para proporcionar la N1-ciclopropil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina [10] como un sólido de color blanquecino (0,025 g, 50%, LCMS MH+ = 313,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,88 (s, 2H), 7,71-7,59 (m, 4H), 2,91 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,25 (d, J = 5,68 Hz, 6H), 1,20-1,00 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 2H), 0,85­ 0,70 (m, 2H), 0,60-0,40 (m, 2H). HRMS calculado para: [C1yH23FaN2+H]+ 313,1886; encontrado: 313,1880 (desviación 2,1 ppm).
[0457] Ejemplo [11] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0458] Etapa 1
[0459] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de 3,5-diclorobenzonitrilo para proporcionar la 1-(3,5-diclorofenil)ciclopropan-1-amina [11.1] (0,2 g, 34%, LCMS MH+ = 203,1).
[0460] Etapa 2
[0461] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de 1 -(3,5-diclorofenil)ciclopropan-1-amina [11.1] y 0,18 g de (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.1] para proporcionar el producto (1-((1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [11.2] como un líquido marrón (0,2 g, 54%, LCMS MH+ = 374,1).
[0462] Etapa 3
[0463] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de (1-((1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [11.2] para proporcionar el producto (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [11.3] como un líquido incoloro (0,14 g, 60%, LCMS MH+ = 432,2).
[0464] Etapa 4
[0465] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,14 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [11.3] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(3,5-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [11] como un sólido de color blanquecino (0,037 g, 31%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,80 (bs, 3H), 7,48 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,14 (bs, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,17 (bs, 6h ). HRMS calculado para: [C15H20CbN2O2+H]+ 331,0975; encontrado: 331,0966 (desviación 2,7 ppm). Ejemplo [12] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-bromofenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0466] Etapa 1
[0467] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 3 g de 3-bromobenzonitrilo para proporcionar la 1-(3-bromofenil)ciclopropan-1-amina [12.1] (1,3 g, 56%, LCMS MH+ = 213,0).
[0468] Etapa 2
[0469] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1 g de 1-(3-bromofenil)ciclopropan-1-amina [12.1] y 0,97 g de (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.1] para proporcionar el producto (1-((1-(3-bromofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] como un sólido amarillo (0,9 g, 67%, LCMS MH+ = 384,2).
[0470] Etapa 3
[0471] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de (1-((1-(3-bromofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] para proporcionar el producto (1-(3-bromofenil)ciclopropil)(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)carbamato de metilo como un líquido incoloro (0,4 g, 69%, LCMS MH+ = 442,1).
[0472] Etapa 4
[0473] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,1 g de (1-(3-bromofenil)ciclopropil)(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)carbamato de metilo [12.3] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-bromofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [12] como sal de TFA (el compuesto se purificó por HPLC preparativa usando TFA al 0,1% en ACN) como un sólido blanco (0,02 g, 26%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,67 (bs, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,27 (t, J = 10,40 Hz, 2H), 7,10 (bs, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,52­ 3,37 (m, 2H), 1,50-1,20 (m, 4H), 1,15 (s, 6H). HRMS calculado para: [C15H21BrN2O2+H]+ 341,0859; 343,0839; encontrado: 341,0847; 343,0828 (desviación 3,5; 3,3 ppm).
[0474] Ejemplo [13] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-clorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0475] Etapa 1
[0476] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1 g de 3-bromobenzonitrilo para proporcionar la 1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-amina [13.1] (0,4 g, 32%, LCMS MH+ = 168,5). Etapa 2
[0477] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de 1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-amina [13.1] y 0,49 g de (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.1] para proporcionar el producto (1-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [13.2] como un líquido marrón (0,25 g, 31%, LCMS MH+ = 339,2).
[0478] Etapa 3
[0479] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de (1-((1-(3-clorofenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [13.2] para proporcionar el (2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3-clorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [13.3] como un líquido incoloro (0,17 g, 72%, LCMS MH+ = 397,1).
[0480] Etapa 4
[0481] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,17 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3-dorofenil)cidopropil)carbamato de metilo [13.3] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-clorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo [13] como sal de TFA (el compuesto se purificó por HPLC preparativa usando TFA al 0,1% en ACN) como una goma incolora (0,1 g, 78%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,59 (s, 2H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,33 (bs, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 1,35 (s, 4H), 1,15 (s, 6H). HRMS calculado para: [C15H21CIN2O2+H]+ 297,1364; encontrado: 297,1257 (desviación 2,5 ppm).
[0482] Ejemplo [14] - 1-((Azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metil-propan-2-ol Etapa 1
[0483] A una solución agitada de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] (1,5 g, 6,84 mmol) y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-2-carboxílico (1,23 g, 6,15 mmol) en DMF se añadió Hatu (3,12 g, 8,21 mmol), seguido de DIPEA (2,2 g, 17,10 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para proporcionar el 2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.1] como una goma incolora (2,3 g, 85%, L<c>M<s>MH+ = 403,3).
[0484] Etapa 2
[0485] A una solución de 2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.1] (2,3 g, 5,72 mmol) en tetrahidrofurano se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1,8 g, 22,86 mmol) a 0°C y la reacción se calentó a reflujo a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol a 0°C hasta que cesó la efervescencia. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como disolvente para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.2] como un líquido incoloro (1,45 g, 55%, LCMS M+ = 389,4).
[0486] Etapa 3
[0487] A una solución de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.2] (0,3 g, 0,77 mmol) y carbonato de potasio (0,32 g, 2,31 mmol) en acetonitrilo se añadió bromoacetato de metilo (0,35 g, 2,31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como disolvente para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-metoxi-2-oxoetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.3] como un líquido incoloro. (0,25 g, 70%, LCMS MH+ = 461,2).
[0488] Etapa 4
[0489] A una solución agitada de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-metoxi-2-oxoetil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.3] (0,2 g, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C se añadió bromuro de metilmagnesio (0,21 g, 1,74 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h, luego se agitó a Ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo [14.4] como una goma incolora (0,15 g, 75%, LCMS MH+ = 461,2).
[0490] Etapa 5
[0491] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de tal manera que se hicieron reaccionar 0,12 g de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-hidroxi-2-metilpropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo [14.4] para proporcionar el 1-((azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metil propan-2-ol [14] como un sólido de color blanquecino (0,06 g, 66%, LCMS MH+ = 361,2). r Mn 1H (400 MHz, CDCI<3>): 67,52-7,45 (m, 2H), 7,07 (q,J =62,80 Hz, 1H), 3,45 (q,J =32,80 Hz, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,58­ 1,87 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H). HRMS calculado para:
[0492] [C18H24F4N2O+H]+ 361,1898; encontrado: 361,1889 (desviación 2,4 ppm).
[0493] Ejemplo [15] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0494] Etapa 1
[0495] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de 1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [10.1] y 0,52 g de (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo para proporcionar el producto (2-metil-1-((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo [15.1] (0,35 g, 69%, LCMS MH+ = 373,3).
[0496] Etapa 2
[0497] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (2-metil-1-((1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)propan-2-il)carbamato de terc-butilo [15.1] para proporcionar el producto (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [15.2] como un líquido incoloro (0,2 g, 57%, LCMS Mh = 431,4).
[0498] Etapa 3
[0499] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [15.2] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [15] como un sólido de color blanquecino (0,03 g, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,85 (bs, 2H), 7,57 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 7,40 (bs, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,53 (s, 1H), 1,50 (bs, 2H), 1,37 (bs, 2H), 1,23 (bs, 1H), 1,18 (s, 6H). HRMS calculado para:
[0500] [C16H21F3N2O2+H]+ 331,1628; encontrado: 331,1620 (desviación 2,5 ppm).
[0501] Ejemplo [16] - 1-((1-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilazetidin-2-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,09 g de 1-((azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-ol [14] para proporcionar el 1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilazetidin-2-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol [16] como una goma incolora (0,02 g, 21%, LCMS MH+ = 375,2). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,46-7,43 (m, 2H), 7,14 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 3H), 2,65 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,21-1,19 (m, 3H), 1,90-1,30 (m, 3H), 1,08­ 0,80 (m, 1H), 0,30-0,20 (m, 1H). HRMS calculado para: [C19H26F4N2O+H]+ 375,2054; encontrado: 375,2044 (desviación 2,6 ppm).
[0502] Ejemplo [17] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)carbamato de metilo Etapa 1
[0503] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,054 g de 1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropan-1-amina [36.6] para proporcionar el (1-((1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [17.1] como un sólido de color blanquecino (0,052 g, 54%, LCMS MH+ = 392,2).
[0504] Etapa 2
[0505] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,05 g de (1-((1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)cicíopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [17.1] para proporcionar el (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)carbamato de metilo [17.2] como un sólido de color blanquecino (0,042 g, 73%, LCMS MH+ = 450,2). Etapa 3
[0506] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,04 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)carbamato de metilo para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)ciclopropil)carbamato de metilo [17] como un sólido de color blanquecino (0,021 g, 61%, LCMS MH+ = 350,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 8,81 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,26-3,25 (m, 2H), 1,58-1,54 (m, 4H), 1,24-1,21 (m, 6H). HRMS calculado para: [C15H1gF4NaO2+H]+ 350,1486; encontrado: 350,1483 (desviación 0,9 ppm).
[0507] Ejemplo [18] - N1-ciclobutil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina
[0508] A una solución agitada de 2-(ciclobutil(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)acetonitrilo [82] (0,25 g, 0,85 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió isopropóxido de titanio(IV) (0,26 ml, 0,85 mmol) a -40°C y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota solución de bromuro de metilmagnesio (7,2 mmol) a lo largo de un período de 10 minutos y posteriormente la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc/éter de petróleo al 15% como eluyente para proporcionar la N1-ciclobutil-2-metil-N1-(1-(3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-1,2-diamina [18] como una goma parduzca (0,05 g, 18%, LCMS MH+ = 327,1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,60-7,54 (m, 5H), 3,45-3,43 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 1,99-1,93 (m, 4H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,37-1,34 (m, 2H), 1,24­ 1,22 (m, 5H), 1,10-1,07 (m, 2H). HRMS calculado para: [C18H25FaN2+H]+ 327,2042; encontrado: 327,2036 (desviación 2,2 ppm).
[0510] Ejemplo [19] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de etilo
[0512] Etapa 1
[0514] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] con cloroformiato de etilo para proporcionar el (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de etilo [19.1] como un líquido incoloro (0,14 g, 79% L<c>M<s>MH+ = 463,2).
[0515] Etapa 2
[0517] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (2-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de etilo [19.1] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de etilo [19] como un sólido de color blanquecino (0,062 g, 72%, LCMS MH+ = 363,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): ó 7,77 (bs, 3H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,55 (bs, 2H), 1,44 (s, 2H), 1,35 (bs, 2H), 2,00-1,50 (m, 6H), 1,50-1,10 (m, 3H). HRMS calculado para: [C17H22F4N2O2+H]+ 363,1690; encontrado: 363,1686 (desviación 1,1 ppm).
[0519] Ejemplo [20] - (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0520] Etapa 1
[0522] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropan-1-amina [9.1] y 0,19 g de (2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de tercbutilo [2.1] para proporcionar el producto (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [20.1] como goma marrón (0,26 g, 60%, LCMS MH+ = 407,2).
[0524] Etapa 2
[0526] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,26 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [20.1] para proporcionar el producto (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [20.2] como un líquido incoloro (0,18 g, 60%, LCMS MH+ = 465,2).
[0528] Etapa 3
[0530] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,18 g de (2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [20.2] para proporcionar el (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [20] como un sólido de color blanquecino (0,1 g, 71%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,68 (bs, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,28 (bs, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 1,41 (bs, 2H), 1,25 (bs, 2H), 1,12 (s, 6H). HRMS calculado para:
[0531] [C16H20F4N2O3+H]+ 365,1483; encontrado: 365,1473 (desviación 2,6 ppm).
[0533] Ejemplo [21] - N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metanosulfonamida
[0534] Etapa 1
[0536] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] con 0,26 g de dicloruro de sulfurilo para proporcionar el (1-(N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [21.1] (0,12 g, 33%, LCMS MH+ = 469,2).
[0537] Etapa 2
[0538] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,12 g de (1-(N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [21.1] para proporcionar la N-(2-amino-2-metilpropil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metanosulfonamida [21] como un sólido blanquecino (0,048 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,77 (dd, J = 2,40, 6,40 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,36 (d, J = 1,20 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H). HRMS calculado para: [C15H20F4N2O2S+H]+ 369,1254; encontrado: 369,1242 (desviación 3,2 ppm).
[0539] Ejemplo [22] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo
[0540] Etapa 1
[0541] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 2 g de (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (2R)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.1] como un líquido amarillo pálido (1,5 g (bruto), 79%).
[0542] Etapa 2
[0543] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1,5 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] con (2R)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.1] para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo como un líquido incoloro (1,3 g, 48%, LCMS MH+ = 403,2).
[0544] Etapa 3
[0545] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (R)-2- (((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.2] y 0,09 g de cloroformiato de metilo para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.3] como una goma incolora (0,13 g, 52%, LCMS MH+ = 361,4 (masa con Boc escindido)).
[0546] Etapa 4
[0547] A una solución agitada de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)-amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.3] (0,12 g, 0,26 mmol) en DCM se añadió HCl gaseoso en éter dietílico a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por trituración en éter dietílico para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [22] (sal HCl) como un sólido blanco (0,1 g, 97%, LCMS MH+ = 361,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 9,30-9,00 (bs, 1H), 8,60-8,20 (bs, 1H), 7,54-7,38 (m, 3H), 3,76-0,75 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 4H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H). HRMS calculado para:
[0548] [C17H20F 4N2O2+H]+ 361,1534; encontrado: 361,1521 (desviación 3,6 ppm).
[0549] Ejemplo [23] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo
[0550] Etapa 1
[0551] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 3 g de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (2S)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.1] como un líquido amarillo pálido (2 g (bruto), 62%).
[0552] Etapa 2
[0553] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 1 g de 1-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]ciclopropan-1-amina [1.1] con (2S)-2-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.1] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo [23.2] (1,2 g, 66%, LCMS MH+ = 403,2).
[0554] Etapa 3
[0555] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] y 0,21 g de cloroformiato de metilo para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 73%, LCMS MH+ = 461,2).
[0556] Etapa 4
[0557] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de tal manera que se hicieron reaccionar 0,12 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo [23.3] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [23] (sal HCl) como un sólido blanquecino (0,09 g, 90%, LCMS MH+ = 361,2). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6): 89,60-9,40 (bs, 1H), 9,00-8,20 (bs, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 3,73-3,60 (m, 6H), 3,23-3,07 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 3H), 1,70-1,40 (m, 3H), 1,36-1,29 (m, 2H). HRMS calculado para: [C<17>H<20>F<4>N<2>O<2>+H]+ 361,1534; encontrado: 361,1524 (desviación 2,6 ppm).
[0558] Ejemplo [24] - (2-Acetamido-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,1 g de (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [2] y 0,022 g de cloruro de acetilo para proporcionar (2-acetamido-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [24] como una goma incolora (0,034 g, 30%). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,53-7,38 (m, 2H), 7,30 (bs, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (bs, 2H), 1,30 (bs, 2H), 1,14 (s, 6H). HRMS calculado para:
[0559] [C<18>H<22>F<4>N<2>O<3>+H]+ 391,1639; encontrado: 391,1637 (desviación 0,7 ppm).
[0560] Ejemplo [25] - N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-2-metilpropano-1,2-diamina
[0561] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (1-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)-2-metilpropan-2-il)carbamato de terc-butilo [2.2] para proporcionar la N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-2-metilpropano-1,2-diamina [25] como una goma incolora (0,05 g, 67%). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,74 (dd, J = 2,00, 7,00 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 2,59 (bs, 1H), 2,20 (s, 2H), 1,40 (bs, 2H), 1,00-0,98 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). HRMS calculado para: [C<14>H<1>sF<4>N<2>+H]+ 290,1479; encontrado: 291,1467 (desviación 4,1 ppm).
[0562] Ejemplo [26] - (Azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0563] Etapa 1
[0564] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,45 g de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [14.2] para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo [26.1] como una goma incolora (0,125 g, 25%, LCMS MH+ = 447,1).
[0565] Etapa 2
[0566] A una solución agitada de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)-amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [26.1] (0,25 g, 0,56 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) y la reacción se agitó a Ta durante 12 h. La reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar la sal trifluoroacetato del (azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [26] como un sólido blanco (0,035 g, 19%, LCMS MH+ = 347,1). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 88,58 (bs, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,43 (bs, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,85­ 3,75 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 3H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,35-2,10 (m, 2H), 1,50-1,25 (m, 4H). HRMS calculado para:
[0567] [C<16>H<18>F<4>N<2>O<2>+H]+ 347,1377; encontrado: 347,1374 (desviación 0,9 ppm).
[0568] Ejemplo [27] - (S)-(1-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,08 g de (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [23] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo [27] como una goma incolora (0,055 g, 73%). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,49-7,42 (m, 3H), 3,65-3,60 (m, 3H), 3,33-3,26 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08-2,06 (m, 1H), 1,23-1,61 (m, 8H). HRMS calculado para:
[0569] [C<18>H<22>F<4>N<2>O<2>+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1683 (desviación 1,8 ppm).
[0570] Ejemplo [28] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo Etapa 1
[0571] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropan-1-amina [9.1] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [28.1] como una goma marrón pálido (0,3 g, 54%, LCMS MH+ = 419,2).
[0572] Etapa 2
[0573] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciciopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [28.1] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [28.2] como una goma incolora (0,3 g, 85%, LCMS MH+ = 477,1).
[0574] Etapa 3
[0575] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [28.2] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [28] como un sólido blanco (0,65 g, 60%, LCMS MH+ = 377,1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 9,20 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,25 (bs, 2H), 3,69 (bs, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,05-1,45 (m, 1H), 1,95-1,28 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,35 (bs, 1H), 1,25 (bs, 1H). HRMS calculado para: [C17H20F4N2O3+H]+ 377,1483; encontrado: 377,1476 (desviación 1,8 ppm).
[0576] Ejemplo [29] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo Etapa 1
[0577] El procedimiento usado en el Ejemplo [3], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropan-1-amina [9.1] para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [29.1] como un líquido incoloro (0,35 g, 49%, LCMS MH+ = 419,1).
[0578] Etapa 2
[0579] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,35 g de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [29.1] para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [29.2] como una goma marrón pálido (0,2 g, 50%, LCMS MH+ = 477,2).
[0580] Etapa 3
[0581] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [29.2] para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [29] (sal HCl) como un sólido blanco (0,05 g, 58%, LCMS MH+ = 377,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 9,15 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,13 (bs, 2H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,05-1,78 (m, 3H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 2H). HRMS calculado para: [C17H20F4N2O3+H]+ 377,1483; encontrado: 377,1472 (desviación 2,9 ppm).
[0582] Ejemplo [30] - (1-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilazetidin-2-il)metil)carbamato de metilo El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,19 g de (azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [26] para proporcionar el (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilazetidin-2-il)metil)carbamato de metilo [30] como una goma incolora (0,02 g, 10%, LCMS MH+ = 361,1). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 67,28-7,20 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45-3,25 (m, 3H), 2,64 (bs, 1H), 2,20 (bs, 3H), 1,95-1,73 (m, 2H), 1,63 (bs, 2H), 1,44 (bs, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H). HRMS calculado para: [C17H20F4N2O2+H]+ 361,1534; encontrado: 361,1528 (desviación 1,7 ppm).
[0583] Ejemplo [31] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,02 g de (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenii)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de metilo [22] para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo [31] como una goma incolora (0,013 g, 62%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,60-7,30 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,91­ 2,80 (m, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 4H). HRMS calculado para: [C1sH22F4N2O3+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1679 (desviación 3,1 ppm).
[0584] Ejemplo [32] - (Azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo
[0585] Etapa 1
[0587] El procedimiento usado en el Ejemplo [14], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,6 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropan-1-amina [9.1] para proporcionar el 2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.1] como una goma incolora (0,6 g, 56%, LCMS MH+ = 419,2).
[0589] Etapa 2
[0591] A una solución agitada de 2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.1] (0,6 g, 1,43 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0,46 g, 5,74 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a Ta, luego se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sat. de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo/hexano como eluyente para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.2] como una goma incolora (0,2 g, 34%, L<c>M<s>MH+ = 405,1).
[0593] Etapa 3
[0595] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.2] para proporcionar el 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.3] como una goma incolora (0,2 g, 87%, Lc Ms MH+ = 463,2).
[0597] Etapa 4
[0599] El procedimiento usado en el Ejemplo [26], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de 2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [32.3] para proporcionar el (azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [32] como una goma incolora (0,055 g, 35%, LCMS MH+ = 463,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,42 (t, J = 10,40 Hz, 1H), 7,30-7,05 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,08-1,80 (m, 3H), 1,50-1,28 (m, 2h ), 1,23 (s, 2H). Hr Ms calculado para: [C16H1sF4N2O3+H]+ 363,1326; encontrado: 363,1321 (desviación 1,4 ppm).
[0601] Ejemplo [33] - (1-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-(hidroxiamino)-2-metilpropil)carbamato de metilo
[0602] Etapa 1
[0604] A una solución agitada de (2-amino-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [2] (0,25 g, 0,717 mmol) en DMF (5 ml) se añadió peróxido de benzoilo (0,26 g, 1,076 mmol) y fosfato de potasio (0,146 g, 1,076 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a Ta y se agitó a Ta durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2*25 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente para proporcionar el (2-((benzoiloxi)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [33.1] como un sólido blanquecino (0,18 g, 54%).
[0606] Etapa 2
[0608] A una solución agitada de (2-((benzoiloxi)amino)-2-metilpropil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [33.1] (0,16 g, 0,341 mmol) en metanol (5 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (3 ml g, 61,72 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a Ta y se agitó a Ta durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2*25 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el (1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(2-(hidroxiamino)-2-metilpropil)carbamato de metilo [33] como un sólido blanquecino (15,7 mg, 13%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,50 (bs, 1H), 7,42 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,05 (bs, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 2H), 1,22-1,24 (m, 2H), 0,85 (d, J = 10,40 Hz, 6H). HRMS calculado para: [C16H2<q>F4N2O3+H]+ 365,1483; encontrado: 365,1478 (desviación 1,3 ppm).
[0609] Ejemplo [34] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo Etapa 1
[0610] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] para proporcionar el (S)-2-(((etoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [34.1] como una goma incolora (0,16 g, 55%, LCMS<m>H+ = 375,2 (masa con boc escindido)).
[0611] Etapa 2
[0612] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,14 g de (S)-2-(((etoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo [34] como un sólido blanco (0,1 g, 83%). MS (M+1)+ = 375,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 69,40-9,05 (bs, 1H), 8,60-8,20 (bs, 1H), 7,65-7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 9,20 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 3H), 1,65-1,40 (m, 3H), 1,40-1,10 (m, 5H). HRMS calculado para: [C1sH22F4N2O2+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1686 (desviación 1,2 ppm).
[0613] Ejemplo [35] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de etilo El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo [34] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((1-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de etilo [35] como una goma incolora (0,075 g, 80%, LCMS MH+ = 389,1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,52 (d, J = 5,20 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,30 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 2,90 (q, J = 4,80 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (q, J = 8,40 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 4H), 1,16 (t, J = 6,80 Hz, 3H). HRMS calculado para:
[0614] [C19H24F 4N2O2+H]+ 389,1847; encontrado: 389,1843 (desviación 1,0 ppm).
[0615] Ejemplo [36] - (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida Etapa 1
[0616] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,8 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] y 0,69 g de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto (S)-2-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [36.1] como una goma incolora (0,4 g, 42%).
[0617] Etapa 2
[0618] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de (S)-2-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [36.1] para proporcionar la (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida [36] como un sólido de color blanquecino (0,28 g, 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 69,50-9,25 (s, 1H), 8,95­ 8,65 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,80-3,55 (m, 3H), 3,35-3,00 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,10­ 1,65 (m, 3H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,35-1,26 (m, 2H). HRMS calculado para: [C16H20F4N2O2+H]+ 381,1254; encontrado: 381,1250 (desviación 1,3 ppm).
[0619] Ejemplo [37] - (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)metanosulfonamida El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,12 g de (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida [36] para proporcionar la (S)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-((1-metilpirrolidin-2-il)metil)metanosulfonamida [37] como una goma incolora (0,08 g, 67%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,69 (dd, J = 2,12, 6,68 Hz, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,47 (t, J = 9,04 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 40,00, Hz, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 3H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 6H), 1,45-1,20 (m, 2H). HRMS calculado para: [C17H22F4N2O2+H]+ 395,1411; encontrado: 395,1406 (desviación 1,3 ppm).
[0620] Ejemplo [38] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo
[0621] Etapa 1
[0622] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [22.2] y 0,07 g de cloroformiato de etilo para proporcionar el (R)-2-(((etoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [38.1] como una goma incolora (0,14 g, 48%, LCMS<m>H+ = 375,1 (masa con Boc escindido)).
[0623] Etapa 2
[0624] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,13 g de (R)-2- (((etoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de etilo [38] (sal HCl) como un sólido blanco (0,115 g, 99%, LCMS MH+ = 375,1). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-de): 69,30-9,10 (bs, 1H), 8,60-8,20 (bs, 1H), 7,58-7,46 (m, 3H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 3H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,10-1,70 (m, 3H), 1,59-1,49 (m, 3H), 1,35-1,07 (m, 5H). HRMS calculado para: [C<1>sH<22>F<4>N<2>O<2>+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1688 (desviación 0,5 ppm).
[0625] Ejemplo [39] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo
[0626] Etapa 1
[0627] A una solución enfriada con hielo de ácido (S)-4-(terc-butoxicarbonil)-morfolina-3-carboxílico (0,37 g, 1,642 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (0,76 ml, 5,474 mmol) y seguida de solución de anhídrido propilfosfónico (2,61 g, 4,106 mmol) en atm. de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 20 min, luego se añadió 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] (0,3 g, 1,368 mmol) y la reacción se agitó a Ta durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2*80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el (S)-3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [39.1] como un líquido amarillo (0,55 g, 93%, LCMS MH+ = 433,1).
[0628] Etapa 2
[0629] A una solución enfriada de (S)-3-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [39.1] (0,55 g, 1,271 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (9,6 ml, 2,543 mmol) gota a gota en atm. de N2. a La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a Ta y se agitó a Ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y se mantuvo a reflujo durante 1 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2*100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el (3R)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [39.2] como una goma incolora (0,28 g, 52 %, LCMS MH+ = 419,2).
[0630] Etapa 3
[0631] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (3R)-3- (((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [39.2] para proporcionar el producto (R)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo como una goma incolora (0,2 g, 71%, LCMS MH+ = 477,2).
[0632] Etapa 4
[0633] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,2 g de (R)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo [39.3] para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo [39] como un sólido blanco (0,15 g, 88%, LCMS MH+ = 377,2). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 9,11 (bs, 1H), 7,70-7,30 (m, 3H), 3,85 (d, J = 11,20 Hz, 2H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,63 (bs, 3H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,24 (d, J = 32,00 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 1,53 (bs, 2H), 1,50-1,20 (m, 2H). HRMS calculado para: [C<17>H<20>F<4>N<2>O<3>+H]+ 377,1483; encontrado: 377,1475 (desviación 2,1 ppm).
[0634] Ejemplo [40] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo [39] para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo [40] como una goma incolora (0,08 g, 85%, LCMS MH+ = 391,2). RMN<1>H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,54-7,44 (m, 3H), 3,61-3,58 (m, 3H), 3,47­ 3,39 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,27-2,07 (m, 5H), 1,46­ 1,25 (m, 4H). HRMS calculado para: [C<1>sH<22>F<4>N<2>O<3>+H]+ 391,1639; encontrado: 391,1633 (desviación 1,7 ppm).
[0635] Ejemplo [41] - (R)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida
[0636] Etapa 1
[0638] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo y 0,11 g de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el (R)-2-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [41.1] como una goma incolora (0,16 g, 34%, Lc Ms MH+ = 381,1 (masa con Boc escindido)).
[0640] Etapa 2
[0642] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de (R)-2-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [41.1] para proporcionar el (R)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida [41] (sal HCl) como un sólido blanquecino (0,11 g, 84%, LCMS MH+ = 381,1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 69,27 (bs, 1H), 8,67 (bs, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,52 (t, J = 9,60 Hz, 2H), 3,65-3,56 (m, 3H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,00-1,75 (m, 3H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,30 (bs, 2H). HRMS calculado para:
[0643] [C16H20F4N2O2S+H]+ 381,1254; encontrado: 381,1251 (desviación 0,7 ppm).
[0645] Ejemplo [42] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo
[0647] Etapa 1
[0649] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,8 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] con (3R)-3-formilmorfolina-4-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (S)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de tercbutilo [42.1] como una goma incolora (0,9 g, 59%, LCMS MH+ = 419,2).
[0651] Etapa 2
[0653] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (S)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [42.1] para proporcionar (S)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [42.2] como una goma incolora (0,17 g, 50%, l Cm S MH+ = 377,2).
[0655] Etapa 3
[0657] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,17 g de (S)-3-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo [42.2] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo [42] como un sólido blanco (0,135 g, 92%; LCMS MH+ = 377,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 69,15 (bs, 2H), 7,50-7,37 (m, 3H), 3,86 (d, J= 11,60 Hz, 2H), 3,75-3,40 (m, 8H), 3,25 (d, J = 40,00 Hz, 1H), 3,12-2,95 (m, 1H), 1,57 (bs, 2H), 1,31-1,23 (m, 2H). HRMS calculado para: [C1yH20F4N2O3+H]+ 377,1483; encontrado: 377,1476 (desviación 1,9 ppm).
[0659] Ejemplo [43] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo
[0660] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-3-ilmetil)carbamato de metilo [42] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((4-metilmorfolin-3-il)metil)carbamato de metilo [43] como un sólido blanco (0,075 g, 80%, LCMS MH+ = 391,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,52-7,42 (m, 3H), 3,70-3,55 (m, 5H), 3,53­ 3,37 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 3,00-3,02 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,35-2,18 (m, 4H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,55­ 1,33 (m, 4H). HRMS calculado para: [C1sH22F4N2O3+H]+ 391,1639; encontrado: 391,1633 (desviación 1,7 ppm).
[0661] Ejemplo [44] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de isopropilo
[0662] Etapa 1
[0664] El procedimiento usado en el Ejemplo [45], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,1 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] y 0,67 g de cloroformiato de isopropilo para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(isopropoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [44.1] como un líquido incoloro (0,1 g, 83%).
[0665] Etapa 2
[0666] El procedimiento usado en el Ejemplo [26], Etapa 2, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(isopropoxicarbonil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [44.1] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de isopropilo [44] como un líquido amarillo pálido (0,07 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 8,45 (bs, 1H), 7,57 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 6,24 Hz, 1H), 3,70-3,48 (m, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,12­ 3,02 (m, 1H), 1,99 (bs, 1H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,60-1,38 (m, 3H), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,22-1,05 (m, 6H). HRMS calculado para: [C19H24F4N2O2+H]+ 389,1847; encontrado: 389,1838 (desviación 2,3 ppm).
[0667] Ejemplo [45] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de ciclopropilo Etapa 1
[0668] A una solución agitada de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] (0,15 g, 0,37 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió carbonato de cesio (0,36 g, 1,12 mmol) y cloroformiato de ciclopropano (0,09 g, 0,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para proporcionar el (S)-2-(((ciclopropoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [45.1] como un líquido incoloro (0,16 g, 89%, Lc Ms MH+ = 387,1 (masa con boc escindido)).
[0669] Etapa 2
[0670] El procedimiento usado en el Ejemplo [26], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,16 g de (S)-2-(((ciclopropoxicarbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo [45.1] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de ciclopropilo [45] como un líquido amarillo (0,1 g, 83%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 7,43-7,41 (m, 3H), 3,50­ 3,00 (m, 3H), 2,90-2,70 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 4H), 1,40-1,10 (m, 5H), 0,80-0,30 (m, 4H). HRMS calculado para:
[0671] [C19H22F 4N2O2+H]+ 387,1690; encontrado: 387,1688 (desviación 0,5 ppm).
[0672] Ejemplo [46] - (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo Etapa 1
[0673] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,7 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] y (2R)-2-formil-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [46.1] como un líquido incoloro (0,68 g, 51%, LCMS M<h>+ = 417,2).
[0674] Etapa 2
[0675] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [46.1] para proporcionar el (R)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butilo [46.2] como un líquido marrón (0,13 g, 22%, LCMS MH+ = 375,1 (masa con boc escindido)).
[0676] Etapa 3
[0677] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de (R)-2- (((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [46.2] para proporcionar el (R)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo [46] como una goma incolora (0,125 g, 96%, LCMS m H+ = 375,4). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 8,64 (bs, 1H), 8,40 (bs, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 3,84 (bs, 1H), 3,68 (bs, 3H), 3,60 (bs, 1H), 3,24-3,22 (m, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,77 (bs, 2H), 1,95 (bs, 3H), 1,32-1,20 (m, 1H), 1,10 (bs, 2H). HRMS calculado para:
[0678] [C18H22F 4N2O2+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1684 (desviación 1,8 ppm).
[0679] Ejemplo [47] - N-((1-amino ciclopropil)metil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina
[0680] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (1-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo [3.1 ] para proporcionar la N-((1-amino ciclopropil)metil)-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [47] como un sólido blanco (0,08 g, 96%, LCMS MH+ = 288,1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ó 10,60-10,20 (m, 2H), 8,90-8,65 (m, 2H), 8,20-7,90 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 2H), 1,14-0,80 (m, 4H). HRMS calculado para: [C14H16F4N2+H]+ 289,1322; encontrado: 289,1310 (desviación 4,2 ppm).
[0681] Ejemplo [48] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de_ciclopropilmetilo Etapa 1
[0682] El procedimiento usado en el Ejemplo [45], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [23.2] y 0,125 g de cloroformiato de ciclopropilmetilo para proporcionar el (S)-2-((((ciclopropilmetoxi)carbonilo)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [48.1] (0,25 g, 80%).
[0683] Etapa 2
[0684] El procedimiento usado en el Ejemplo [26], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,12 g de (S)-2-((((ciclopropilmetoxi)carbonil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [48.1] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-2-ilmetil)carbamato de ciclopropilmetilo [48] como un líquido amarillo (0,085 g, 88%). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-cfe): 57,52-7,43 (m, 3H), 3,87 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 3H), 3,00-2,53 (m, 2H), 4,80-1,55 (m, 4H), 1,45-1,20 (m, 4H), 1,00 (s, 1H), 0,45 (s, 2H), 0,20 (s, 2H). HRMS calculado para: [C20H24F4N2O2+H]+ 401,1847; encontrado: 401,1845 (desviación 0,3 ppm).
[0685] Ejemplo [49] - N-((1-aminociclopropil)metil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)ciclopropil)metanosulfonamida Etapa 1
[0686] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (1-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo [3.1] y 0,13 g de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el (1-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo [49.1] como un sólido blanco (0,3 g, 83%, LCMS MH+ = 367,2).
[0687] Etapa 2
[0688] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 4, se adaptó de modo que se hizo reaccionar 0,1 g de (1-((N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metilsulfonamido)metil)ciclopropil)carbamato de terc-butilo [49.1] para proporcionar la N-((1-aminociclopropil)metil)-N-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metanosulfonamida [49] como un sólido blanco (0,08 g, 93%, LCMS MH+ = 367,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,41 (bs, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,67 (bs, 2H), 1,33 (s, 2H), 0,92 (d, J = 44,32 Hz, 4H). HRMS calculado para: [C15H1sF4N2O2S+H]+ 367,1098; encontrado: 367,1089 (desviación 2,5 ppm).
[0689] Ejemplo [50] - (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo Etapa 1
[0690] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] y (2S)-2-formil-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [50.1] como un líquido incoloro (0,65 g, 68%, LCMS Mh = 417,2).
[0691] Etapa 2
[0692] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,4 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [50.1] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo [50.2] como un líquido marrón (0,32 g, 70%, LCMS MH+ = 375,1 (masa con boc escindido)).
[0693] Etapa 3
[0694] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,3 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo [50.2] para proporcionar el (S)-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((2-metilpirrolidin-2-il)metil)carbamato de metilo [50] como un sólido blanco (0,25 g, 96%, LCMS MH+ = 375,0). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,70 (bs, 1H), 8,46 (bs, 1H), 7,52 (q, J = 9,68 Hz, 3H), 3,81 (t, J = 45,48 Hz, 4H), 3,22 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 1,95 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (bs, 2H), 1,10 (s, 3H). HRMS calculado para: [C18H2<q>F4N2O2+H]+ 375,1690; encontrado: 375,1688 (desviación 0,6 ppm).
[0695] Ejemplo [51] - (1S,2S)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-ciclopentano-1,2-diamina Etapa 1
[0696] El procedimiento usado en el Ejemplo [2], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,8 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] y N-[(1S)-2-oxociclopentil]carbamato de terc-butilo para proporcionar los diastereoisómeros ((1S,2S)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)ciclopentil)carbamato de terc-butilo [51.1] como goma amarilla (0,43 g, 58%, LCMS MH+ = 403,2) y ((1S,2R)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)ciclopentil)carbamato de tercbutilo [51.2] como un sólido blanco (0,31 g, 42%, LCMS MH+ = 403,2).
[0697] Etapa 2
[0698] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,04 g de ((1S,2S)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)ciclopentil)carbamato de terc-butilo [51.1] para proporcionar la (1S,2S)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopentano-1,2-diamina [51] como una goma marrón (0,012 g, 35 %, LCMS MH+ = 303,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,93 (t, J = 22,80 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 9,20 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 1,60 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 1,20 Hz, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 3H), 1,63-1,55 (m, 5H). HRMS calculado para: [C15H1sF4N2+H]+ 303,1479; encontrado: 303,1472 (desviación 2,3 ppm).
[0699] Ejemplo [52] - (1R,2S)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-ciclopentano-1,2-diamina
[0700] Etapa 1
[0701] El procedimiento usado en el Ejemplo [22], Etapa 4, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,15 g de ((1S,2R)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)ciclopentil)carbamato de terc-butilo [51.2] para proporcionar la (1R,2S)-N1-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopentano-1,2-diamina [52] como un sólido de color blanquecino (0,112 g, 88%, LCMS MH+ = 303,2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 6 10,66 (bs, 1H), 8,80-8,30 (m, 1H), 8,30-7,60 (m, 3H), 7,70-7,45 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 1H), 4,50-3,80 (m, 2H), 3,80-3,55 (m, 1H), 2,00-1,50 (m, 6H), 1,50-1,05 (m, 5H). HRMS calculado para: [C15H1sF4N2+H]+ 303,1479; encontrado: 303,1474 (desviación 1,6 ppm).
[0702] Ejemplo [53] - (S)-(azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-ciclopropil)carbamato de metilo
[0703] Etapa 1
[0704] El procedimiento usado en el Ejemplo [39], Etapa 1, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 1,3 g de 1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropan-1-amina [1.1] para proporcionar el (S)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [53.1] como un líquido marrón (2,2 g, 92%, LCMS M<h>+ = 303,1 (masa con boc escindido)).
[0705] Etapa 2
[0706] El procedimiento usado en el Ejemplo [32], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 2,2 g de (S)-2-((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [53.1] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo [53.2] como un líquido incoloro (1,2 g, 57%, l Cm S MH+ = 389,2).
[0707] Etapa 3
[0708] El procedimiento usado en el Ejemplo [1], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,25 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [53.2] para proporcionar el (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo [53.3] como una goma marrón (0,26 g, 92%, L<c>M<s>MH+ = 447,2).
[0709] Etapa 4
[0710] El procedimiento usado en el Ejemplo [26], Etapa 2, se adaptó de modo que se hicieron reaccionar 0,5 g de (S)-2-(((1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)metil)azetidina de terc-butilo [53.3] para proporcionar el (S)-(azetidin-2-ilmetil)(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo [53] como un líquido marrón (0,04 g, 11%, LCMS MH+ = 347,0). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 67,44-7,28 (m, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,58-3,33 (m, 5H), 3,05 (s, 2H), 2,00 (t, J = 43,60 Hz, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,24 (s, 2H). HRMS calculado para: [C16H1sF4N2O2+H]+ 347,1377; encontrado: 347,1369 (desviación 2,4 ppm).
[0711] Ejemplo [54] - Solubilidad de compuestos
[0712] El objetivo de este experimento era determinar la solubilidad de los compuestos de ensayo en tampón de fosfato 50 mM por HPLC.
[0713] Método
[0715]
[0717] Preparación de tampón de fosfato (pH 7,4):
[0718] Se disolvieron 2,79 g de K2HPO4 y 0,54 g de KH2PO4 en 390 ml de agua milliQ. El pH se ajustó a 7,4 usando HCl 1 N/NaOH 1 N y el volumen final se completó a 400 ml con agua milliQ.
[0719] Preparación y dilución del compuesto de ensayo:
[0720] Se preparó una solución madre 80 mM de los compuestos de ensayo en DMSO al 100%. En el caso de compuestos no solubles / presentación en menor cantidad, se prepararon soluciones madre 40/20/10 Mm y se utilizaron para el experimento.
[0721] Procedimiento de ensayo:
[0722] • Se añadieron 245 pl de tampón de fosfato 50 mM y luego 5 pl de cada compuesto de ensayo/referencia (80 mM) en sus respectivas posiciones a la placa de 96 pocillos de 1,1 ml.
[0723] • Los controles de DMSO se prepararon tomando 245 pl de DMSO al 100% y luego 5 pl de cada compuesto de ensayo en sus respectivas posiciones y se añadieron a la placa de 96 pocillos de 1,1 ml.
[0724] • La placa se incubó con mezcla a 1600 RPM durante 16 horas a temperatura ambiente (~23°C).
[0725] • Después de la incubación, las muestras se filtraron utilizando placas Millipore.
[0726] • Los filtrados se analizaron por HPLC-UV.
[0727] Cálculo de solubilidad:
[0728] La solubilidad se calcula utilizando la siguiente fórmula:
[0729] (Área de la muestra en tampón)
[0730] Solubilidad (pM)= — ----------------------------------- -— -x 1600
[0731] (Área de la muestra en DMSO)
[0732] Resultados
[0734]
[0735] ____ ____
[0736]
[0737] <____ ____>
[0738] Conclusión
[0739] Se demuestra que los compuestos ensayados tienen una solubilidad en tampón de fosfato a pH 7,4 de 400 a 1700 pM, mientras que NS6180 tiene una solubilidad de 2,8 pM.
[0740] Ejemplo [55] - Inhibición de Kca3.1
[0741] Ensayo de Kca3.1 en eritrocitos
[0742] Se extrajo sangre humana de voluntarios humanos sanos en un vial de muestra de sangre heparinizada estándar (Vacutainer, Li/heparina, BD Bioscience, Plymouth, Reino Unido). Los eritrocitos se compactaron mediante centrifugación y el plasma y la capa leucocitaria se separaron por aspiración. Los eritrocitos se lavaron tres veces en la solución salina experimental y luego se almacenaron a 0°C hasta su uso. Las muestras de sangre de ratones NMRI o de ratas Wistar se trataron de manera similar. El principio metodológico se describe en Macey et al. (1978) y se describe con más detalle en S trob^k et al. (2013). La activación de los canales Kca3.1 de los eritrocitos se obtuvo mediante la adición del ionóforo de Ca2+ A23187, que produce hiperpolarización sincronizada, lo que se registra como un cambio mediado por CCCP en el pH extracelular no tamponado de la suspensión de eritrocitos. Procedimiento estándar: se calentaron 3 ml de solución salina experimental no tamponada (en mM: KCI 2, NaCl 154, CaCl20,05) a 37°C con agitación. Se añadieron eritrocitos empaquetados (50 pl, citocrito final 1,5%) y el pH extracelular (pHo) se controló con un par de electrodos de vidrio/calomelanos (pHG200-8/REF200, Radiometer, Dinamarca). Se añadió CCCP (3 pl, concentración final 20 pM) seguido de concentraciones variables de compuestos de ensayo (concentración de DMSO constante). Después de la estabilización del pH a ~7,2, se añadió A23187 (3 pl, concentración final 0,33 pM) para iniciar el experimento. Una vez alcanzada la hiperpolarización máxima, se determinó el pH intracelular (pHi constante durante el experimento) hemolizando los eritrocitos mediante la adición de 100 pl de Triton-X100.
[0743] El potencial de membrana del eritrocito, Vm, se calculó de acuerdo con:
[0744] Vm =-61,5 mV x (pHo - pHi)
[0745] y la conductancia de K+ activada por Ca2+ restante fraccional a la concentración C del bloqueador, fGK(C), se calculó a partir de
[0746] (Vm(0) - E<k>) * (Eci - V m(Q )
[0747] fGK(C) = --------------------------------------------(Eci - Vm(0)) * (Vm(C) - Ek)
[0748] donde el potencial de equilibrio de K+ Ek = -107 mV, el potencial de equilibrio de Cl- Eci = -12 mV y Vm(0) y Vm(C) son las hiperpolarizaciones máximas en el control y en presencia de una concentración de C del bloqueador respectivamente.
[0749] Los valores de IC50 para los compuestos se calcularon a partir de un gráfico de fGK(C) versus C mediante un ajuste de la ecuación de Hill, utilizando un programa personalizado escrito en el software IGOR-Pro (WaveMetrics, Lake Oswego, OR, EE. UU.). Todos los valores de IC50 se dan en pM.
[0750] Resultados
[0752]
[0753] _____ _____ _____ _____
[0754]
[0755] _____ _____
[0756] Conclusión
[0757] Se demuestra que todos los compuestos inhiben Kca3.1.
[0758] Referencias
[0759] Macey et al., Biochim. Biophys. Acta 1978, 22, 512(2), 284-95
[0760] S trob^k et al., Br. J. Pharmacol. 2013, 168(2), 432-444
[0761] WO 2014/001363 [Clevexel Pharma; Aniona ApS; Saniona ApS]
[0762] WO 2013/191984 [Boehringer Ingelheim]
[0763] WO 2014/067861 [Hoffmann La Roche]

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES
<1>. Un compuesto de fórmula (XVI):
R<14>se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-alquilo C1-8; -C(O)-O-alquilo C1-8;
-alquilo C3-8 y -S(O)2-alquilo C1-8;
R<3>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
R<4>es H, alquilo C1-5 o un enlace;
R<5>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
R<6>es H, un enlace o alquilo C1-8, en donde un grupo metileno opcionalmente se sustituye por -O-;
R<7>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
R<8>es H, un enlace, -OH o alquilo C1-8, en donde uno o más grupos metileno se sustituyen opcional e individualmente por -O- y/o están sustituidos con =O;
cualquiera de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y R<8>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo; A es un fenilo o un piridinilo, en donde el fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R<13>seleccionados individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX<3>, -OCX<3>, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, - OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO<2>CH<3>, y -SF<5>; y
X es halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
<2>. El compuesto según la reivindicación<1>, en donde A es un resto de fórmula (IX):
R<9>es -C(H)-, -N- o -C(R<13>)-;
R13 se selecciona individualmente del grupo que consiste en halógeno, -CX<3>, -OCX<3>, -CHX<2>, -OCHX<2>, -CH<2>X,
OCH<2>X, -CH<2>CX<3>, OCH<2>CX<3>, -alquilo C<1-8>, -O-alquilo C<1-8>, -cicloalquilo C<3-7>, -O-cicloalquilo C<3-7>, -CN, NO<2>, -SO<2>CH<3>y -SF<5>;
n es un entero de<0>a<4>; y
X es halógeno.
<3>. El compuesto según la reivindicación<1>, en donde A es un resto de fórmula (X):
R<9>es -C(H)-, -N- o -C(R<13>)-;
R<10>, R<11>, R<12>y R<13>se seleccionan individualmente del grupo que consiste en H, halógeno, -CX3, -OCX3, -CHX2, -OCHX2, -CH2X, -OCH2X, -CH2CX3, OCH2CX3, -alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, -CN, NO2, -SO2CH3 y -SF5; y
X es halógeno.
<4>. El compuesto según la reivindicación<3>, en donde,
R<9>es -C(H)- o -N-;
R<10>es H o halógeno;
R<11>es H o halógeno;
R<12>es -CX3, -OCX3, H o halógeno; y
X es halógeno.
<5>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<3>y R<4>son -H, R<5>y R<6>son metilo, y R<7>y R<8>son -H.
<6>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<4>, en donde el compuesto es de fórmula (XVIII), fórmula (X<i>X), fórmula (XXI), fórmula (XXII) o fórmula (XX):
<7>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<14>es -C(O)-O-alquilo C1-4 o alquilo C3-4.
<8>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<12>es -CF3, -OCF3 o un halógeno.
<9>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<9>es -C(H)-, R<10>es H, R<11>es F y R<12>es -CF3.
<10>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
N-(<2>-(dimetilamino)etil)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
<((1>-aminociclopropil)metil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil) carbamato de metilo;
<3>-((<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(metoxicarbonil)amino)azetidina-<1>-carboxilato de metilo; azetidin-<3>-il(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
N-(ciclopropilmetil)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)azetidin-<3>-amina;
(<2>-aminoetil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
N<1>-(ciclopropilmetil)-N<1>-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-<2>-metilpropano-<1>,<2>-diamina;
N-(<2>-amino-<2>-metilpropil)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclopropanocarboxamida;
N<1>-ciclopropil-<2>-metil-N<1>-(<1>-(<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-<1>,<2>-diamina;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<3>,<5>-diclorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<3>-bromofenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<3>-clorofenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<5>-fluoro-<4>-(trifluorometil)piridin-<2>-il)ciclopropil)carbamato de metilo; N<1>-ciclobutil-<2>-metil-N<1>-(<1>-(<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)propano-<1>,<2>-diamina;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de etilo;
(<2>-amino-<2>-metilpropil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
N-(<2>-amino-<2>-metilpropil)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)metanosulfonamida;
(R) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de metilo;
(S) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de metilo;
(<2>-acetamido-<2>-metilpropil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(azetidin-<2>-ilmetil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<1>-metilpirrolidin-<2>-il)metil)carbamato de metilo; (S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de metilo;
(R)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de metilo;
(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<1>-metilazetidin-<2>-il)metil)carbamato de metilo;
(R) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<1>-metilpirrolidin-<2>-il)metil)carbamato de metilo; (azetidin-<2>-ilmetil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometoxi)fenil)ciclopropil)carbamato de metilo;
(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(<2>-(hidroxiamino)-<2>-metilpropil)carbamato de metilo; (S) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de etilo;
(S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<1>-metilpirrolidin-<2>-il)metil) carbamato de etilo; (S)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-<2>-ilmetil)metanosulfonamida;
(S)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-((<1>-metilpirrolidin-<2>-il)metil)metanosulfonamida; (R)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de etilo;
(R)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-<3>-ilmetil) carbamato de metilo;
(R)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<4>-metilmorfolin-<3>-il)metil)carbamato de metilo; (R) -N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)-N-(pirrolidin-<2>-ilmetil)metanosulfonamida; (S) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(morfolin-<3>-ilmetil) carbamato de metilo;
(S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<4>-metilmorfolin-<3>-il)metil)carbamato de metilo; (S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de isopropilo;
(S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de ciclopropilo;
(R) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<2>-metilpirrolidin-<2>-il)metil)carbamato de metilo; (S) -(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)(pirrolidin-<2>-ilmetil)carbamato de ciclopropilmetilo;
N-((<1>-aminociclopropil)metil)-N-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)-fenil)ciclopropil)metanosulfonamida;
(S)-(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)((<2>-metilpirrolidin-<2>-il)metil)carbamato de metilo; y
(S)-(azetidin-<2>-ilmetil)(<1>-(<4>-fluoro-<3>-(trifluorometil)fenil)-ciclopropil)carbamato de metilo.
<11>. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
<12>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<10>o la composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en medicina.
<13>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<10>o la composición farmacéutica según la reivindicación<1 1>, para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.
<14>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<10>o la composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de la xerocitosis hereditaria.
<15>. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1>a<10>o la composición farmacéutica según la reivindicación<11>, para uso en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
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