ES3045060T3 - Topical pharmaceutical composition in the form of aqueous gel containing at least amitriptyline - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica tópica en forma de gel acuoso que comprende al menos amitriptilina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un contenido de 10 a 30% en peso respecto al peso total de la composición, y agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Composición farmacéutica tópica en forma de gel acuoso que comprende al menos amitriptilina

[0005] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica tópica en forma de gel acuoso que comprende al menos amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un contenido comprendido entre el 10 y el 30 % en peso respecto al peso total de la composición, agua, al menos un polímero celulósico y al menos un poliol C<2>-C<8>.

[0007] El dolor neuropático periférico está causado por daño en las estructuras nerviosas tales como las terminaciones nerviosas periféricas o los nociceptores que se vuelven extremadamente sensibles a la estimulación y que pueden generar impulsos en ausencia de estimulación.

[0009] Este daño puede estar causado por diversas razones, como traumatismos, enfermedades tales como la diabetes, el herpes zóster y los cánceres en fase avanzada, tratamientos de quimioterapia o incluso quemaduras químicas. La lesión de los nervios periféricos puede provocar estados patológicos caracterizados por la presencia de dolores espontáneos continuos superficiales (sensación de ardor o frío doloroso) o profundos (sensación de compresión o presión), dolores paroxísticos (descargas eléctricas, punzadas) con la exploración clínica, hipoestesia o, por el contrario, hiperalgesia (aumento de la respuesta a estímulos nocivos), alodinia (dolor inducido por un estímulo no doloroso) o incluso hiperpatía (dolor persistente durante la estimulación repetida que normalmente no es nociceptiva). Las neuropatías pueden estar asociadas igualmente con signos sensoriales como parestesias, entumecimiento y prurito.

[0011] Las neuropatías inducidas por quimioterapia son particularmente frecuentes, incapacitantes y difíciles de tratar. Dependen de la dosis. El daño a los nervios periféricos representa la mayor parte del daño neurológico ligado a la toxicidad de las quimioterapias. Son la consecuencia del daño tóxico directo al axón o una desmielinización y representan el factor limitante más frecuente después de la toxicidad hematológica.

[0013] Así, en caso de aparición de neuropatías inducidas por quimioterapia, se reducirán las dosis de quimioterapia o incluso se podrá suspender el tratamiento, constituyendo así una auténtica pérdida de oportunidad para el paciente.

[0015] Así, se han podido constatar neuropatías tras el tratamiento con alcaloides (vincristina, vinblastina, vinorelbina), que a menudo dañan las fibras finas, derivados del platino (oxaliplatino, cisplatino, carboplatino), antitopoisomerasa (VP16), inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), derivados de la talidomida como la lenalidomida, y taxanos como el taxol o el taxotere, que tienden a afectar las fibras gruesas. También se han observado neuropatías tras el tratamiento con inmunoterapia, como, por ejemplo, anti-CD20, anti-CD30 y anti-CD38.

[0017] Estos dolores inducidos por quimioterapia funcionan según mecanismos poco conocidos, por lo que algunos autores creen que se deben a un daño tóxico directo sobre el axón sensorial, a una desmielinización o incluso a una alteración del metabolismo del calcio ligada a un daño en las mitocondrias, sitio de acción del paclitaxel y la vincristina, por ejemplo.

[0019] Así, se sabe que los taxanos intervienen a nivel del ganglio raquídeo, microtúbulos, mitocondrias y terminaciones nerviosas, las sales de platino intervienen a nivel de la mielina y canales iónicos, mientras que los alcaloides intervienen a nivel de la mielina y microtúbulos.

[0021] Estos dolores neuropáticos suelen ser refractarios a los tratamientos analgésicos habituales y conllevan disminuciones de dosis o incluso la suspensión de la quimioterapia. Actualmente, se controlan con tratamientos orales que comprenden antidepresivos (amitriptilina, duloxetina, venlafaxina...) y/o antiepilépticos (gabapentina, pregabalina). Desafortunadamente, estos tratamientos sistémicos inducen efectos secundarios importantes (mareos, somnolencia, pérdida de memoria, sequedad bucal o incluso retención urinaria, náuseas.), lo que provoca un mal cumplimiento terapéutico y un control del dolor insatisfactorio.

[0023] Estos dolores afectan principalmente las extremidades de las manos y los pies y causan una alteración considerable de la calidad de vida de los pacientes con impotencia funcional, lo que puede provocar incapacidad para caminar, dificultades para agarrar objetos, alteración del sueño, la aparición de un síndrome depresivo o incluso tendencias suicidas. El impacto en la vida social y profesional también puede ser muy significativo.

[0024] La intensidad del dolor a menudo se describe como severa y los pacientes califican su dolor con más de 7/10 en la Escala de Numérica Simple (dolor calificado de 0 a 10).

[0026] Las neuropatías posherpéticas tiene un origen diferente y suele estar ligadas con daño nervioso debido a una infección previa por el virus del herpes zóster. Los nervios dañados ya no pueden transmitir correctamente las señales de la piel al cerebro.

[0027] Los antidepresivos tricíclicos son compuestos químicos descubiertos a principios de la década de 1950. Se utilizan ampliamente para tratar diversos trastornos psíquicos, en particular la depresión, los trastornos de pánico, los trastornos obsesivos-compulsivos, la enuresis infantil, los trastornos bipolares y la hiperactividad. También se utilizan como analgésicos.

[0029] Estos compuestos generalmente se administran por vía oral.

[0031] La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico descubierto en 1960 que se ha recomendado frecuentemente como tratamiento de primera línea para la depresión mayor, el síndrome de estrés postraumático (TSPT), el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), la fobia social (PS), el trastorno de pánico, la fibromialgia, los dolores musculoesqueléticos crónicos, la acinesia en la enfermedad de Parkinson, la cataplejía, las migrañas, la enfermedad de Parkinson, los síntomas vasomotores de la menopausia, la enuresis nocturna, el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), el trastorno bipolar, la bulimia, los trastornos obsesivos-compulsivos (TOC) y los dolores neuropáticos.

[0033] En el pasado, los pacientes se trataban generalmente mediante la administración de analgésicos para aliviar el dolor. La vía oral era la preferible en gran medida.

[0035] Sin embargo, la administración por vía oral de amitriptilina, al igual que todos los antidepresivos tricíclicos, presenta numerosos efectos secundarios relacionados con sus efectos anticolinérgicos (riesgo de hipotensión arterial, taquicardia sinusal o supraventricular; raramente, BAV, visión borrosa, sequedad bucal, enrojecimiento cutáneo, retención urinaria aguda o enlentecimiento del tránsito), efectos anti-alfa adrenérgicos (riesgo de sedación, hipotensión, impotencia), inhibidores centrales de los reflejos simpáticos o estabilizadores de membrana (efecto proarritmogénico). En particular, uno de los efectos más temidos e intolerables de la amitriptilina es la prolongación del intervalo QT, que puede provocar la muerte de un paciente sin una monitorización adecuada.

[0037] En particular, cuando se administra por vía oral amitriptilina para el tratamiento del dolor neuropático diabético, se han notificado casos de sedación, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos (véase en particular Kiani et al, Iran J Pharm. Res. Otoño de 2015; 14(4):1263-8). A largo plazo, los pacientes refieren problemas de memoria y dificultad para concentrarse, lo que tiene un impacto significativo en la calidad de su trabajo o su vida diaria.

[0039] Por otro lado, la eficacia de la amitriptilina por vía oral es lenta (se necesitan de 5 a 7 días de tratamiento para empezar a apreciar la eficacia del producto), variable según el paciente e incompleta. Por lo tanto, a menudo es necesario utilizar combinaciones de analgésicos para superar estos inconvenientes.

[0041] Además, la toma oral de antidepresivos tricíclicos a menudo tiene mala reputación entre los pacientes debido a su uso en diversos trastornos psíquicos.

[0043] Dados los problemas con los tratamientos por vía oral, se han intentado tratamientos por vía tópica. No se ha demostrado la eficacia de la amitriptilina por vía tópica para el dolor neuropático. En particular, el artículo de Thomson et al. “Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuophatic pain”, J. Clin. Pharm. Therm. 2015, 40, 496-503, concluye que los ensayos clínicos controlados revelan que la amitriptilina por vía tópica no es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático. La dosis máxima utilizada es del 5 % para un paciente con esclerosis en placas y que presenta dolor neuropático. Además, el artículo “A phase III randomized, placebo-controlled study of topical amitriptyline and ketamine for chemotherapy-induced peripherical neuropathy”, Support Care Cancer, julio de 2014; 22(7):1807-1814, concluyó que una composición tópica que comprendía el 2 % en peso de ketamina y el 4 % en peso de amitriptilina no era eficaz para tratar el dolor neuropático posterior a la quimioterapia.

[0045] Además, la demanda US 2002/028789 divulga composiciones analgésicas en crema que contienen amitriptilina y ketamina. La solicitud WO 2016/057789 divulga composiciones farmacéuticas basadas en a-amilasa, que opcionalmente pueden comprender amitriptilina, para el tratamiento tópico del prurito en humanos y animales. El artículo científico de Kopsky et al, “High doses of topical amitriptyline in neurophatic pain: two cases and literature review: topical amitriptyline in neurophatic pain”, vol. 12, (2), 2011, p. 148-153 se refiere a un estudio clínico sobre la eficacia de la aplicación tópica de amitriptilina en forma de crema para el tratamiento del dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia.

[0047] Por lo tanto, no existe un tratamiento satisfactorio para el dolor neuropático, en particular el inducido por quimioterapia. Además, los tratamientos que combinan ketamina y amitriptilina, que parecieron dar resultados en pacientes que presentaban dolor neuropático posherpético o de origen diabético, no han permitido remediar el dolor neuropático inducido por quimioterapia, como se observó en el estudio clínico de fase III citado anteriormente.

[0049] Por otra parte, las dosis consideradas, a pesar del carácter incapacitante de estos dolores, nunca han superado el 5 % ni por vía oral ni por vía tópica.

[0051] Además, los pacientes que padecen de neuropatías a nivel de las extremidades (pies y manos) a menudo presentan la piel dañada, incluso agrietada y seca.

[0053] Paralelamente, la demanda internacional WO 2018/197307 (que reivindica la prioridad de la solicitud de patente francesa FR3065371J presentada previamente por Algotherapeutix, así como el artículo "Rossignol, J. et al. High concentration of topical amitriptyline for treating chemotherapy-induced neuropathies. Support Care Cancer 27, 3053-3059 (2019)” han demostrado la eficacia de una composición farmacéutica en forma de crema que comprende del 10 % al 30 % en peso de amitriptilina para su uso tópico en el tratamiento del dolor neuropático periférico. Las cremas son las formas galénicas comúnmente utilizadas para la administración de principios activos por vía tópica, ya que generalmente proporcionan un mejor paso transdérmico y una buena solubilización de todos los principios activos. Sin embargo, la estabilidad fisicoquímica de la composición según la aplicación WO 2018/197307 en forma de crema, y más precisamente en forma de emulsión de aceite en agua, no es satisfactoria, particularmente para su uso como medicamento.

[0055] El hidrocloruro de amitriptilina es una molécula anfifílica que es soluble en agua en forma de sal. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que la presencia de estos electrolitos desestabiliza las emulsiones de aceite en agua, al enmascarar las cargas superficiales de los glóbulos de aceite y por la ruptura del equilibrio de la interfase aceite/agua. Esta desestabilización induce un desfase de la emulsión y, en última instancia, la separación total del aceite y el agua. Al mismo tiempo, se produce una reacción química que se traduce en un amarilleamiento del color blanco inicial de la emulsión. Este desfase y amarilleamiento dificultan la posible comercialización de la composición, especialmente como medicamento.

[0057] Existe por tanto una necesidad real de proporcionar una composición a base de amitriptilina que sea estable en el tiempo y eficaz en aplicación cutánea en el tratamiento del dolor, en particular en el tratamiento de las neuropatías periféricas y en particular de las neuropatías inducidas por quimioterapia.

[0059] Se ha descubierto sorprendentemente que una composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica que comprende (i) al menos amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo contenido total de amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso con respecto al peso total de la composición, (ii) agua, (iii) al menos un polímero celulósico, y (iv) al menos un poliol C<2>-C<8>, y que tiene un pH comprendido entre 4 y 7, era particularmente estable en el tiempo y permitía tratar eficazmente el dolor, en particular el dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia (o CIPN por “chemotherapy-induced peripheral neuropathy”), el dolor neuropático post herpético (o PHN por “post herpetic neuralgia”) o el dolor neuropático diabético (o DPN por “diabetic peripheral neuropathy”).

[0061] La invención tiene por tanto por objeto una composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica que comprende (i) al menos amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo contenido total de amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso con respecto al peso total de la composición, (ii) agua, (iii) al menos un polímero celulósico, y (iv) al menos un poliol C<2>-C<8>, y que tiene un pH comprendido entre 4 y 7.

[0063] En particular, la composición según la invención presenta una buena estabilidad en el tiempo a temperatura ambiente (25 °C), pero también a temperaturas de almacenamiento más elevadas (45 °C, por ejemplo).

[0064] También se ha constatado que la composición farmacéutica en forma de gel acuoso según la invención permite facilitar la penetración de la amitriptilina a través de la piel, y obtener así una buena eficacia terapéutica.

[0065] La composición según la invención también presenta una biodisponibilidad mejorada, preferiblemente a concentraciones de amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables del 10 % al 25 % en peso, y en particular entre el 10 % y el 20 % en peso con respecto al peso total de la composición. De hecho, a altas concentraciones, la amitriptilina tiende a reorganizarse, dando lugar a la formación de agregados que probablemente limiten la biodisponibilidad.

[0067] Además, la composición según la invención comprende pocos excipientes, lo que favorece una buena tolerancia local de la composición (menor riesgo de alergia, menor riesgo de irritación).

[0069] La composición según la invención también presenta buenas propiedades de uso, a saber, la composición es translúcida, inodora y agradable al tacto. En particular, la composición según la invención presenta una textura no grasa en comparación con las emulsiones divulgadas en la solicitud WO2018/197307.

[0071] Además, la composición según la invención se administra muy fácilmente en un frasco dosificador, a diferencia de las emulsiones de aceite en agua. Estos frascos dosificadores son especialmente útiles para garantizar una buena reproducibilidad y una buena precisión en la dosis administrada del principio activo.

[0072] También se descubrió, de forma particularmente sorprendente, que la composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica según la invención permitía tratar eficazmente la eritromelalgia.

[0073] La eritromelalgia es un acrosíndrome episódico poco frecuente que afecta principalmente ambas extremidades inferiores de forma simétrica, con la presencia de eritema, calor y dolor urente. Numerosos artículos científicos describen esta rara enfermedad, incluyendo “Leroux MB. Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? An Bras Dermatol. 2018; 93(1): 86-94”.

[0074] La aplicación tópica (por vía cutánea) de la composición según la invención da como resultado un tratamiento eficaz de la eritromelalgia y del dolor neuropático, más particularmente del dolor neuropático periférico tal como el dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia, post-herpético y diabético.

[0075] Se ha constatado que una composición a base de amitriptilina no sólo ayuda a aliviar el dolor, sino también a restaurar una piel más sana.

[0076] Además, la aplicación tópica de la composición según la invención presenta pocos o ningún efecto secundario. En particular, no se observa irritación cutánea en el lugar de aplicación de la composición.

[0077] La invención también tiene por objeto la composición según la invención para su uso como medicamento, y más particularmente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático tal como el dolor neuropático periférico.

[0078] Otros objetos, características, aspectos y ventajas de la invención aparecerán aún más claramente con la lectura de la descripción y del ejemplo que sigue.

[0079] En la presente descripción, y a menos que se indique lo contrario:

[0080] - la expresión "al menos uno" es equivalente a la expresión "uno o más" y puede sustituirla;

[0081] - la expresión "entre...y..." es equivalente a la expresión "que va desde... hasta..." y puede sustituirse por ésta, e implica que los límites están incluidos;

[0082] - la expresión “polioxialquilenado” corresponde, en el sentido de la invención, a un esto -(O-alquilo)n-, donde n es un número entero que varía de 2 a 200, preferiblemente de 2 a 40, más preferiblemente de 2 a 20; - la expresión “polioxietilenado” corresponde, en el sentido de la invención, a un resto -(O-CH<2>CH<2>V , donde n es un número entero que varía de 2 a 200, preferiblemente de 2 a 40, más preferiblemente de 2 a 20. La composición farmacéutica según la invención está en forma de gel acuoso.

[0083] Según el Consorcio de Normas para el Intercambio de Datos Clínicos (CDISC), un gel farmacéutico es una forma galénica semisólida que contiene un agente gelificante para proporcionar rigidez a una solución o a una dispersión coloidal. Un gel puede contener partículas en suspensión.

[0084] En el sentido de la invención, se entiende que las composiciones en forma de gel según la invención comprenden composiciones acuosas viscosas cuya viscosidad está comprendida entre 400 y 2.500 mPa.s (a una temperatura de 20 °C y a presión atmosférica).

[0085] Preferiblemente, la viscosidad de las composiciones en forma de gel acuoso según la invención, a una temperatura de 20 °C y a presión atmosférica, está comprendida entre 400 y 2.500 mPa.s; más preferiblemente entre 900 y 2.000 mPa.s; y aún más preferiblemente entre 1.000 y 1.500 mPa.s.

[0086] A título de ejemplo, la viscosidad de las composiciones de gel acuoso según la invención se determina mediante un viscosímetro Brookfield LV, utilizando con husillo número 63, que gira a una velocidad de 50 rpm (revoluciones por minuto) y a una temperatura de 20,0 °C ± 2,0 °C en un recipiente de 30 ml, 40 mm de altura y 35 mm de diámetro. Una vez calibrado el viscosímetro, el husillo se sumerge en el gel hasta un centímetro del fondo del frasco. La viscosidad se mide cuando la medición es estable.

[0087] La composición según la invención no se presenta en forma de emulsión, como por ejemplo una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. En otras palabras, la composición según la invención no comprende una fase oleosa.

[0088] Por tanto, la composición según la invención no se presenta en forma de crema.

[0089] Ventajosamente, la composición según la invención está libre de cuerpos grasos. En el sentido de la invención, se entiende por “cuerpo graso” un compuesto orgánico insoluble en agua a 25 °C y a presión atmosférica (760 mm de Hg o 1,013.105 Pa), es decir, solubilidad en agua inferior al 5 % y preferiblemente inferior al 1 %, incluso más preferiblemente inferior al 0,1 %. A título de ejemplos de cuerpo graso, se pueden citar ceras, hidrocarburos, alcoholes grasos que comprenden de 9 a 40 átomos de carbono, ésteres grasos que comprenden de 9 a 40 átomos de carbono, éteres grasos que comprenden de 9 a 40 átomos de carbono, siliconas y sus mezclas.

[0090] Amitriptilina

[0091] La composición según la presente invención comprende al menos amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0092] Según la invención, el contenido total de amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso con respecto al peso total de la composición.

[0093] La amitriptilina tiene la siguiente fórmula (I):

[0096]

[0098] En el contexto de la presente invención, se entiende por “sales de amitriptilina farmacéuticamente aceptables'' las sales compatibles con una composición farmacéutica, es decir, destinadas a ser administradas a seres humanos. En particular, se entiende por sal de amitriptilina farmacéuticamente aceptable los hidratos, solvatos y sales ácidas, como los hidrocloruros y clatratos de amitriptilina.

[0099] Como sal particularmente preferida de amitriptilina, se utilizará el hidrocloruro de amitriptilina.

[0100] Preferiblemente, el contenido total de amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 % y el 25 % en peso, más preferiblemente entre el 10 % y el 20 % en peso, aún más preferiblemente entre el 10 % y el 15 % en peso, respecto al peso total de la composición.

[0101] Más preferiblemente, el contenido total de hidrocloruro de amitriptilina está comprendido entre el 10 % y el 25 % en peso, aún más preferiblemente entre el 10 % y el 20 % en peso, aún mejor entre el 10 % y el 15 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0102] Muy particularmente, se ha observado sorprendentemente que cuando el contenido total de amitriptilina, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tales como el hidrocloruro de amitriptilina, está comprendido entre el 10 % y el 25 % en peso, más preferiblemente entre el 10 % y el 20 % en peso, con respecto al peso total de la composición según la invención, entonces la biodisponibilidad de la amitriptilina de la composición según la invención mejora significativamente.

[0103] De hecho, se ha observado que a una alta concentración, la amitriptilina tiende a reorganizarse, lo que conduce a la formación de agregados que probablemente limiten la biodisponibilidad.

[0104] Agua

[0105] La composición según la presente invención comprende agua.

[0106] Preferiblemente, el contenido total de agua es superior o igual al 65 % en peso, más preferiblemente está comprendido entre el 65 y el 90 % en peso; más preferiblemente aún entre el 70 y el 90 % en peso, incluso mejor entre el 75 y el 85 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0107] Los polímeros celulósicos

[0108] La composición según la invención comprende al menos un polímero celulósico.

[0109] Según la invención, se entiende por polímero “celulósico” cualquier compuesto polisacárido, sustituido o no, que posea en su estructura cadenas de residuos de glucosa unidos por enlaces (3-1,4; además de las celulosas no sustituidas, los derivados de celulosa pueden ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos o no iónicos.

[0111] Así, los polímeros celulósicos utilizables según la invención pueden elegirse entre celulosas no sustituidas incluso en forma microcristalina y celulosas sustituidas.

[0113] Más preferiblemente, los polímeros celulósicos utilizables según la invención no comprenden una cadena grasa lateral C<10>-C<30>en su estructura.

[0115] Preferiblemente, el o los polímeros celulósicos utilizables según la invención presentan un peso molecular medio comprendido entre 5.000 y 1.500.000, más preferiblemente entre 50.000 y 800.000, incluso más preferiblemente entre 400.000 y 800.000.

[0117] Entre los polímeros celulósicos según la invención, se pueden distinguir éteres de celulosa, ésteres de celulosa y ésteres de éter de celulosa.

[0119] Entre los ésteres de celulosa, se encuentran los ésteres de celulosa inorgánicos (nitratos, sulfatos o fosfatos de celulosa...), ésteres de celulosa orgánicos (monoacetatos, triacetatos, amidopropionatos, acetatobutiratos, acetatopropionatos o acetatotrimellitatos de ce lu losa .) y ésteres mixtos de celulosa orgánicos/inorgánicos, como los sulfatos de acetatobutirato y sulfatos de acetatopropionato de celulosa. Entre los ésteres de éter de celulosa se pueden citar los incluyen ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa y los sulfatos de etilcelulosa.

[0121] Entre los éteres de celulosa no iónicos, se pueden citar las alquilcelulosas(C<1>-C<4>) como metilcelulosas y etilcelulosas (por ejemplo, Ethocel estándar 100 Premium de DOW CHEMICAL); (poli)hidroxialquilcelulosas (C<1>-C<4>)como hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas (por ejemplo, Natrosol 250 HHR ofrecido por AQUALON) e hidroxipropilcelulosas (por ejemplo, Klucel EF de AQUALON); celulosas mixtas (poli)hidroxialquil(C<1>-C<4>)-alquilcelulosas(C<1>-C<4>) como hidroxipropilmetilcelulosas (por ejemplo, Methocel E4M de DOW CHEMICAL), hidroxietilmetilcelulosas, hidroxietiletilcelulosas (por ejemplo, Bermocoll E 481 FQ de AKZO NOBEL) e hidroxibutilmetilcelulosas.

[0123] Entre los éteres de celulosa aniónicos, se pueden citar las (poli)carboxialquilcelulosas(C<1>-C<4>) y sus sales. A título de ejemplo, se pueden citar las carboximetilcelulosas, las carboximetilmetilcelulosas (por ejemplo, Blanose 7M de la empresa AQUALON) y las carboximetilhidroxietilcelulosas y sus sales de sodio.

[0125] Entre los éteres de celulosa catiónicos, se pueden citar los derivados catiónicos de celulosa tales como los copolímeros de celulosa o los derivados de celulosa injertados con un monómero de amonio cuaternario hidrosoluble, y descritos en particular en la patente US 4131 576, como las (poli)hidroxialquilcelulosas(C<1>-C<4>), como las hidroximetil, hidroxietil o hidroxipropilcelulosas injertadas, en particular, con una sal de metacriloiletiltrimetilamonio, metacrilmidopropil-trimetilamonio o dimetil-dialilamonio. Los productos comercializados que cumplen esta definición son, en particular, los productos que se venden bajo la denominación “Celquat<®>L 200” y “Celquat<®>H 100” por la empresa National Starch.

[0127] Según una realización preferida de la invención, el o los polímeros celulósicos se eligen entre polímeros celulósicos que no comprenden una cadena grasa lateral C<10>-C<30>en su estructura; más preferiblemente entre los éteres de celulosa; aún más preferiblemente entre los éteres de celulosa no iónicos; aún mejor entre (a) las alquilcelulosas(C<1>-C<4>) como metilcelulosas y etilcelulosas, (b) las (poli)hidroxialquilcelulosas(C<1>-C<4>) tales como hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e hidroxipropilcelulosas, (c) las celulosas mixtas (poli)hidroxialquil(C<1>-C<4>)-alquilcelulosas(C<1>-C<4>) tales como hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxipropiletilcelulosas, hidroxietilmetilcelulosas, hidroxietiletilcelulosas e hidroxibutilmetilcelulosas, y (d) sus mezclas.

[0129] Más preferiblemente, la composición según la invención comprende al menos una (poli)hidroxialquilcelulosa(C<1>-C<4>) como las hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e hidroxipropilcelulosas; mejor aún al menos la hidroxietilcelulosa.

[0131] Preferiblemente, el contenido total de polímero(s) celulósico(s) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 2,5 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0133] Preferiblemente, el contenido total de (poli)hidroxialquilcelulosa(s)(C<1>-C<4>) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 2,5 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0135] Preferiblemente, el contenido total de hidroxietilcelulosa está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 2,5 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0136] Polioles

[0137] La composición según la presente invención comprende al menos un poliol C<2>-C<8>.

[0138] Por "poliol C<2>-C<8>" en el sentido de la presente invención, se entiende un compuesto orgánico constituido por una cadena de hidrocarburo C<2>-C<8>, opcionalmente interrumpida por uno o más átomos de oxígeno, y que lleva al menos dos grupos hidroxilo libres (-OH) llevados por diferentes átomos de carbono, pudiendo este compuesto ser cíclico o acíclico, lineal o ramificado, saturado o insaturado, y en estado líquido a temperatura ambiente (25 °C) y a presión atmosférica (es decir, 1.013.10<5>Pa).

[0139] Preferiblemente, el o los polioles C<2>-C<8>según la invención son acíclicos y no aromáticos.

[0140] Los polioles C<2>-C<8>según la invención, comprenden en su estructura de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono.

[0141] Más particularmente, el o los polioles utilizables según la invención comprenden de 2 a 10 grupos hidroxi, más preferiblemente de 2 a 5 grupos hidroxi, incluso más preferiblemente de 2 a 3 grupos hidroxi.

[0142] Preferiblemente, dicho o dichos polioles C<2>-C<8>utilizables según la invención se eligen entre polioles C<3>-C<6>, etilenglicol y sus mezclas.

[0143] Según una realización preferida de la invención, dicho o dichos polioles C<2>-C<8>utilizables según la invención se eligen entre propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,3-butilenglicol, pentano-1,2-diol, dipropilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, glicerol, etilenglicol y una mezcla de estos compuestos; más preferiblemente la composición comprende al menos propilenglicol.

[0144] Preferiblemente, el contenido total de poliol(es) C<2>-C<8>está comprendido entre el 0,1 y el 15 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 10 % en peso, más preferiblemente aún entre el 1 y el 6 % en peso, y mejor aún entre el 3 y el 6 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0145] Preferiblemente, el contenido total de propilenglicol está comprendido entre el 0,1 y el 15 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 10 % en peso, más preferiblemente aún entre el 1 y el 6 % en peso, y aún mejor entre el 3 y el 6 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0146] Preferiblemente, la relación ponderal del contenido total de poliol(es) C<2>-C<8>, por una parte, sobre el contenido total de polímero(s) celulósico(s), por otra parte, varía de 0,01 a 150, más preferiblemente de 0,1 a 20, más preferiblemente aún de 0,4 a 6, mejor aún de 1 a 6, o incluso de 1,2 a 6.

[0147] Ventajosamente, el contenido total en peso de polímero(s) celulósico(s) es estrictamente inferior que el contenido total en peso de poliol(es) C<2>-C<8>.

[0148] Los tensioactivos

[0149] La composición según la presente invención puede comprender opcionalmente además al menos un tensioactivo.

[0150] Los tensioactivos utilizables según la invención pueden elegirse entre tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos anfotéricos y/o zwitteriónicos, tensioactivos no iónicos y sus mezclas.

[0151] Más preferiblemente, el o los tensioactivos utilizables según la invención se eligen entre tensioactivos no iónicos.

[0152] Los tensioactivos no iónicos utilizables según la invención pueden elegirse entre los alquilpoliglucósidos (APG), los ésteres de glicerol oxialquilenados, los ésteres de ácidos grasos y de sorbitán oxialquilenados, los ésteres de ácidos grasos polioxialquilenados (en particular, polioxietilenados y/o polioxipropilenados) eventualmente en asociación con un éster de ácido graso y de glicerol tal como la mezcla Estearato de PEG-100/Estearato de glicerilo comercializada, por ejemplo, por la empresa ICI con la denominación Arlacel 165, los ésteres de azúcares oxialquilenados, y sus mezclas.

[0153] Como alquilpoliglucósidos, se pueden citar aquellos que contienen un grupo alquilo de 6 a 30 átomos de carbono y preferiblemente de 8 a 16 átomos de carbono, y que contienen un grupo glucósido, preferiblemente 1,2 a 3 unidades de glucósido. Los alquilpoliglucósidos pueden elegirse, por ejemplo, entre decilglucósido (alquil-C<9>/C<11>-poliglucósido (1,4)) como el producto comercializado bajo la denominación Mydol 10<®>por la empresa Kao Chemicals o el producto comercializado bajo la denominación Plantacare 2000 UP<®>por la empresa Cognis; caprilil/capril glucósido como el producto comercializado bajo la denominación Plantacare KE 3711<®>por la empresa Cognis; laurilglucósido como el producto comercializado bajo la denominación Plantacare 1200 UP® por la empresa Cognis; cocoglucósido como el producto comercializado bajo la denominación Plantacare 818 UP® por la empresa Cognis; caprililglucósido como el producto comercializado bajo la denominación Plantacare 810 UP® por la compañía Cognis; y sus mezclas.

[0155] Los ésteres de glicerol oxialquilenados son, en particular, derivados polioxietilenados de ésteres de glicerilo y de ácidos grasos y sus derivados hidrogenados. Estos ésteres de glicerol oxialquilenados pueden elegirse, por ejemplo, entre ésteres de glicerilo y ácidos grasos hidrogenados y oxietilenados, como el palmato de glicerilo hidrogenado PEG-200, comercializado bajo la denominación Rewoderm LI-S 80 por la empresa Goldschmidt; cocoatos de glicerilo oxietilenados, como el cocoato de glicerilo PEG-7, comercializado bajo la denominación Tegosoft GC por la empresa Goldschmidt, y el cocoato de glicerilo PEG-30, comercializado bajo la denominación Rewoderm LI-63 por la empresa Goldschmidt; estearatos de glicerilo oxietilenados; y sus mezclas.

[0157] Los ésteres de azúcar oxialquilenados son principalmente los éteres de polietilenglicol de ácidos grasos de ésteres de ácido graso y azúcar. Estos ésteres de azúcar oxialquilenados pueden elegirse, por ejemplo, entre ésteres de glucosa oxietilenados, como el dioleato de metilglucosa PEG-120, comercializado bajo la denominación Glucamate DOE 120 por la empresa Amerchol.

[0159] Preferiblemente, el número de moles de óxido de alquileno de los tensioactivos no iónicos utilizables según la invención varía de 2 a 400; más preferiblemente de 4 a 250.

[0161] Preferiblemente, la composición según la invención está libre de tensioactivo.

[0163] Según una realización particular de la invención, la composición comprende al menos un tensioactivo no iónico; más preferiblemente un tensioactivo no iónico elegido entre ésteres de glicerol polioxialquilenados; más preferiblemente aún al menos un tensioactivo no iónico elegido entre ésteres de glicerilo y ácidos grasos hidrogenados y polioxietilenados tales como palmato de glicerilo hidrogenado PEG-200, cocoatos de glicerilo polioxietilenados tales como cocoato de glicerilo PEG-7 y cocoato de glicerilo PEG-30, estearatos de glicerilo polioxietilenados y sus mezclas.

[0165] Aún más preferiblemente, según esta realización, la composición según la invención comprende al menos un cocoato de glicerilo polioxietilenado.

[0167] Preferiblemente, cuando la composición según la invención comprende al menos un tensioactivo, el contenido total de tensioactivo(s) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 4 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0168] Preferiblemente, cuando la composición según la invención comprende al menos un tensioactivo, el contenido total de tensioactivo(s) no iónico(s) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 4 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0170] Preferiblemente, cuando la composición según la invención comprende al menos un tensioactivo, el contenido total de éster(es) de glicerol (poli)oxialquilenado(s) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, más preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, aún más preferiblemente entre el 1 y el 4 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0172] Según una realización preferida de la invención, la composición está libre de agente antioxidante.

[0174] Según una variante de la invención, la composición comprende además al menos un agente antioxidante; más preferiblemente elegido entre el tocoferol y sus ésteres, tales como el acetato de tocoferol, el galato de propilo, el hidroxitolueno butilado (BHT), el hidroxianisol butilado (BHA) y sus mezclas.

[0176] Según una realización preferida de la invención, la composición está libre de agente secuestrante.

[0178] Según una variante de la invención, la composición comprende además al menos un agente secuestrante; elegido preferiblemente entre (a) ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales, como la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA disódico); (b) derivados fosfónicos y sus sales, como el ácido hexametilendiaminotetra(metilenfosfónico), el ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico), el ácido 1-hidroxietiliden-1,1 -difosfónico, el ácido aminotri(metilenfosfónico), el ácido dietilentriaminopenta(metilenfosfónico); (c) polímeros de poliamina, como las polialquilenpoliaminas y sus derivados, en particular la polietilenimina; (d) dendrímeros con actividad quelante; (e) proteínas, como la espermina, la espermidina, la transferrina y la ferritina; (f) ácidos carboxílicos, como el ácido fítico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido nitriloacético, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido succínico y el ácido oxálico; (g) mesilato de desferrioxamina y sus mezclas.

[0180] La definición de "agente secuestrante" (también llamado "agente quelante") es bien conocida por el experto en la técnica y se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos capaces de formar un quelato con un ion metálico. Un quelato es un complejo inorgánico en donde un compuesto (el agente secuestrante o quelante) se coordina con un ion metálico, es decir, forma uno o más enlaces con el ion metálico (formación de un ciclo que incluye el ion metálico).

[0182] Un agente secuestrante (o quelante) generalmente comprende al menos dos átomos donadores de electrones que permiten la formación de enlaces con el ion metálico.

[0184] Según otra realización particular de la invención, la composición comprende al menos un agente secuestrante y al menos un agente antioxidante.

[0186] Según otra variante de la invención, la composición está libre de cuerpo graso, agente secuestrante y/o agente antioxidante.

[0188] El pH de la composición según la invención está comprendido entre 4 y 7, más preferiblemente entre 5 y 6.

[0189] El pH de estas composiciones puede ajustarse al valor deseado mediante agentes alcalinizantes o agentes acidificantes de uso común. Entre los agentes alcalinizantes, se pueden citar, por ejemplo, amoníaco, alcanolaminas e hidróxidos minerales u orgánicos. Entre los acidificantes, se pueden citar, por ejemplo, ácidos minerales u orgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido ortofosfórico y ácidos carboxílicos como, por ejemplo, el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido láctico y los ácidos sulfónicos.

[0191] La composición según la invención puede contener también aditivos habitualmente utilizados en productos farmacéuticos, tales como uno o más perfumes, tampones, colorantes, antibacterianos y/o antifúngicos.

[0192] Como antibacteriano, se utilizan preferiblemente parabenos, y más preferiblemente metilparabeno.

[0194] Estos aditivos pueden estar presentes en la composición según la invención en una cantidad que va del 0 y al 20 % en peso con respecto al peso total de la composición.

[0196] El experto en la técnica tendrá cuidado al elegir estos posibles aditivos y sus cantidades de forma que no perjudiquen las propiedades de las composiciones de la presente invención.

[0198] En una realización particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica comprende:

[0200] - del 10 al 30 % en peso, preferiblemente del 10 al 25 % en peso, más preferiblemente del 10 al 20 % en peso, más preferiblemente aún del 10 al 15 % en peso, de amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con respecto al peso total de la composición,

[0202] - del 0,1 al 10 % en peso, preferiblemente del 0,5 al 5 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 2,5 % en peso, de al menos un polímero celulósico como se ha descrito anteriormente, con respecto al peso total de la composición,

[0204] - del 0,1 al 15 % en peso, preferiblemente del 0,5 al 10 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 6 % en peso, y aún mejor aún del 3 al 6 % en peso, de al menos un poliol C<2>-C<8>como se ha descrito anteriormente, en relación al peso total de la composición,

[0206] - opcionalmente, del 0,1 al 10 % en peso, más preferiblemente del 0,5 al 5 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 4 % en peso, de al menos un tensioactivo no iónico como se ha descrito anteriormente, con respecto al peso total de la composición,

[0208] - opcionalmente, del 0 al 3 % en peso de al menos un agente secuestrante y/o al menos un agente antioxidante como se ha descrito anteriormente,

[0210] - del 0 al 1 % en peso de uno o más ajustadores de pH como se ha descrito anteriormente, de manera que se mantenga el pH entre 4 y 7, más preferiblemente entre 5 y 6.

[0212] - agua, en un contenido total superior o igual al 65 % en peso, preferiblemente comprendido entre el 65 y el 90 % en peso; más preferiblemente entre el 70 y el 90 % en peso, aún más preferiblemente entre el 75 y el 85 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0214] Según una variante de esta realización, la composición está libre de cuerpo graso, tensioactivo, agente secuestrante y/o agente antioxidante.

[0216] En una realización muy particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica comprende:

[0217] - del 10 al 30 % en peso, preferiblemente del 10 al 25 % en peso, más preferiblemente del 10 al 20 % en peso, más preferiblemente aún del 10 al 15 % en peso, de amitriptilina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con respecto al peso total de la composición,

[0218] - del 0,1 al 10 % en peso, preferiblemente del 0,5 al 5 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 2,5 % en peso, de al menos un éter de celulosa no iónico, preferiblemente con un peso molecular medio comprendido entre 50.000 y 800.000, como se ha descrito anteriormente, con respecto al peso total de la composición,

[0219] - del 0,1 al 15 % en peso, preferiblemente del 0,5 al 10 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 6 % en peso, y aún mejor aún del 3 al 6 % en peso, de al menos un poliol C<2>-C<8>elegido entre propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,3-butilenglicol, pentano-1,2-diol, dipropilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, glicerol, etilenglicol y una mezcla de estos compuestos, con respecto al peso total de la composición,

[0220] - opcionalmente, del 0,1 al 10 % en peso, más preferiblemente del 0,5 al 5 % en peso, más preferiblemente aún del 1 al 4 % en peso, de al menos un éster de glicerol oxialquilenado como se ha descrito anteriormente, con respecto al peso total de la composición,

[0221] - opcionalmente, del 0 al 3 % en peso de al menos un agente secuestrante y/o al menos un agente antioxidante como se ha descrito anteriormente,

[0222] - del 0 al 1 % en peso de uno o más ajustadores de pH como se ha descrito anteriormente, de manera que se mantenga el pH entre 4 y 7, más preferiblemente entre 5 y 6.

[0223] - agua, en un contenido total superior o igual al 65 % en peso, preferiblemente entre el 65 y el 90 % en peso; más preferiblemente entre el 70 y el 90 % en peso, aún más preferiblemente entre el 75 y el 85 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

[0224] Según una variante de esta realización, la composición está libre de cuerpo graso, tensioactivo, agente secuestrante y/o agente antioxidante.

[0225] Las composiciones según estas realizaciones particularmente preferidas son particularmente eficaces en el tratamiento de la eritromelalgia y el dolor neuropático periférico, en particular el dolor neuropático periférico inducido por quimioterapia.

[0226] Estas composiciones, según esta realización, son particularmente estables. Estas composiciones se sometieron a estudios de estabilidad en condiciones de temperatura ambiente (25 °C) y acelerada (40 °C) durante 6 meses. Estos estudios demuestran que no ha cambiado el aspecto visual ni químico de estas composiciones (dosificación del principio activo y productos de degradación).

[0227] Una composición preferida, según la invención, también se sometió a degradaciones forzadas en condiciones de acidez y alcalinidad fuertes, calor, luz y condición oxidativa. Los productos de degradación observados se mantuvieron dentro de los límites aceptables.

[0228] La invención tiene igualmente por objeto una composición según la invención tal como se ha descrito anteriormente para su utilización como medicamento.

[0229] La invención tiene también por objeto una composición según la invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático; preferiblemente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático periférico; más preferiblemente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia, dolor neuropático post herpético, dolor neuropático diabético; aún más preferiblemente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia.

[0230] La invención tiene igualmente por objeto una composición según la invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso por vía tópica en el tratamiento de la eritromelalgia.

[0231] La invención se refiere igualmente a una composición según la invención tal como se ha descrito anteriormente para su utilización en el tratamiento de cánceres que implican sesiones de quimioterapia, administrándose la composición por vía tópica entre las sesiones de quimioterapia para remediar o prevenir el dolor neuropático, en particular periférico, susceptible de ser inducido por la quimioterapia.

[0232] La invención se refiere igualmente a una composición según la invención tal como se ha descrito anteriormente para su utilización en remediar o prevenir el dolor neuropático, en particular periférico, susceptible de ser inducido por la quimioterapia.

[0233] Los siguientes ejemplos ilustran la composición según la invención y las ventajas de esta composición. Sin embargo, no representan una limitación de la presente invención, sino que simplemente ilustran la invención.

[0234] Ejemplos:

[0235] Ejemplo 1:

[0236] Estudio comparadoex vivode la absorción percutánea de la amitriptilina en una formulación A en forma de gel acuoso (invención) y en una formulación B en forma de crema (comparativo).

[0237] El siguiente gel acuoso (composición A) se preparó a partir de los ingredientes indicados en la siguiente tabla, cuyas cantidades se expresan en % en peso.

[0238] [Tabla 1]

[0241]

[0243] La composición B (crema) comprende un 10 % en peso de hidrocloruro de amitriptilina y un 90 % en peso de crema Excipial Hydrocreme®, comercializada por la empresa Galderma, con respecto al peso total de la composición B.

[0244] Cada una de las composiciones A y B se aplicó sobre muestras distintas de piel humana. Para cada composición, el experimento se repitió 3 veces con 3 muestras de piel de 3 donantes diferentes, es decir, 9 muestras.

[0245] Las muestras de piel se montan en una celda de Frantz y se llevan a una temperatura superficial de 32 °C ± 1 °C. La composición A o B se extiende homogéneamente con ayuda de una espátula sobre cada muestra de piel a razón de 10 mg por célula, lo que corresponde a 5 mg/cm2 de piel.

[0246] Las muestras de piel se enjuagan 16 horas después de la aplicación.

[0247] Cada muestra de piel se colocó con pinzas de depilar sobre papel absorbente (con la dermis hacia abajo). El estrato córneo se retira utilizando tiras adhesivas.

[0248] Después de la eliminación del estrato córneo, se punciona la muestra. A continuación, se separa la epidermis de la dermis. Cada una de ellas se coloca en viales separados.

[0249] Después, se procede a la extracción de las diferentes muestras.

[0250] Este perfil de penetración demostró su eficacia clínica en el estudio descrito en el artículo de Rossignolet alcitado anteriormente.

[0251] Los resultados de estas extracciones se reagrupan en la siguiente tabla.

[0252] [Tabla 2]

[0254]

[0256] Se observó igualmente que el paso sistémico de la amitriptilina fue inferior al 0,1 % de la dosis administrada. Esto significa que el paso sistémico de la amitriptilina es insignificante.

[0257] Se observa que el gel acuoso A según la invención tiene un perfil de penetración de la amitriptilina en la piel satisfactorio y similar al perfil de penetración de la amitriptilina en la piel obtenido con la crema comparativa B. Se observa igualmente que la biodisponibilidad obtenida de la composición A y la obtenida de la composición B son similares.

[0258] Ejemplo 2:

[0259] Se preparó otra composición farmacéutica en forma de gel acuoso según la invención (composición A') a partir de los ingredientes indicados en la siguiente tabla, cuyas cantidades se expresan en % en peso.

[0260] [Tabla 3]

[0263]

[0265] Se observó que el gel acuoso A' según la invención presenta un perfil de penetración de la amitriptilina en la piel y una biodisponibilidad de amitriptilina satisfactorios.

[0266] Ejemplo 3:

[0267] Estudio de la estabilidad de la formulación C en forma de gel acuoso (invención) y de la formulación B en forma de crema (comparativo).

[0268] El siguiente gel acuoso (composición C) se preparó a partir de los ingredientes indicados en la siguiente tabla, cuyas cantidades se expresan en % en peso.

[0269] [Tabla 4]

[0272]

[0273]

[0275] La composición B (crema) comprende un 10 % en peso de hidrocloruro de amitriptilina y un 90 % en peso de crema Excipial Hydrocreme<®>, comercializada por la empresa Galderma, con respecto al peso total de la composición B.

[0276] Cada una de las composiciones B y C se colocaron en una estufa a una temperatura de 40 °C.

[0277] Después, se evaluó visualmente la estabilidad de las composiciones a lo largo del tiempo (a T<0>, en el momento de la entrada en la estufa; a T<24h>, 24 horas después de entrar en la estufa; y a T<3 meses>, 3 meses después de entrar en la estufa).

[0278] Los resultados se reagrupan en la siguiente tabla.

[0279] [Tabla 5]

[0281]

[0283] No se observó ninguna sinéresis para la composición C en forma de gel acuoso según la invención después de 3 meses a 40 °C.

[0284] Se remarca igualmente un desplazamiento de fase de la composición comparativa B en forma de emulsión de aceite en agua después de sólo 24 horas a 40 °C.

[0285] Además, se realizó un estudio completo de estabilidad de la composición C según la invención durante 6 meses a 40 °C.

[0286] Los resultados se reagrupan en las tablas 6 y 7 a continuación.

[0287] [Tabla 6]

[0289]

[0290] [Tabla 7]

[0292]

[0294] No se observó ninguna sinéresis para la composición C en forma de gel acuoso según la invención después de 6 meses a 40 °C.

[0295] Tampoco se observa ninguna variación importante en cada uno de los ensayos realizados.

[0296] Se puede así constatar la buena estabilidad fisicoquímica de las composiciones en forma de gel acuoso según la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica en forma de gel acuoso para aplicación tópica que comprende:

(i) al menos amitriptilina y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el contenido total de amitriptilina y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 % y el 30 % en peso con respecto al peso total de la composición;

(ii) agua;

(iii) al menos un polímero celulósico; y

(iv) al menos un poliol C<2>-C<8>;

y estando comprendido el pH de la composición entre 4 y 7.

2. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada por que el contenido total de amitriptilina y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendido entre el 10 y el 25 % en peso, preferiblemente entre el 10 y el 20 % en peso, más preferiblemente aún entre el 10 y el 15 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

3. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el o los polímeros celulósicos no incluyen una cadena grasa lateral C<10>-C<30>en su estructura.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el o los polímeros celulósicos presentan un peso molecular medio comprendido entre 5.000 y 1.500.000, preferiblemente entre 50.000 y 800.000, más preferiblemente entre 400.000 y 800.000.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el o los polímeros celulósicos se eligen entre éteres de celulosa; preferiblemente entre éteres de celulosa no iónicos; más preferiblemente entre (a) alquilcelulosas(C1-C4) tales como metilcelulosas y etilcelulosas, (b) (poli)hidroxialquilcelulosas(C<1>-C<4>) tales como hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e hidroxipropilcelulosas, (c) celulosas mixtas (poli)hidroxialquil(C1-C4)-alquilcelulosas(C1-C4), tales como hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxietilmetilcelulosas, hidroxipropiletilcelulosas, hidroxietiletilcelulosas e hidroxibutilmetilcelulosas, y (d) sus mezclas; más preferiblemente aún, la composición comprende al menos una (poli)hidroxialquilcelulosa(C1-C4) tales como hidroximetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e hidroxipropilcelulosas; y mejor aún, la composición comprende al menos hidroxietilcelulosa.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el contenido total de polímero(s) celulósico(s) está comprendido entre el 0,1 y el 10 % en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 5 % en peso, más preferiblemente aún entre el 1 y el 2,5 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el o los polioles C<2>-C<8>se eligen entre los polioles C<3>-C<6>, etilenglicol y sus mezclas; preferiblemente entre propilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,3-butilenglicol, pentano-1,2-diol, dipropilenglicol, hexilenglicol, pentilenglicol, glicerol, etilenglicol y una mezcla de estos compuestos; más preferiblemente la composición comprende al menos propilenglicol.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el contenido total de poliol(es) C<2>-C<8>está comprendido entre el 0,1 y el 15 % en peso, preferiblemente entre el 0,5 y el 10 % en peso, más preferiblemente aún entre el 1 y el 6 % en peso, y mejor aún entre el 3 y el 6 % en peso, con respecto al peso total de la composición.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la viscosidad, a una temperatura de 20 °C y a presión atmosférica, está comprendida entre 400 y 2.500 mPa.s; preferiblemente entre 900 y 2.000 mPa.s; y más preferiblemente entre 1.000 y 1.500 mPa.s.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que está libre de agente secuestrante y/o de agente antioxidante.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el pH está comprendido entre 5 y 6.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el contenido de agua es superior o igual al 65 % en peso, preferiblemente está comprendido entre el 65 y el 90 % en peso, más preferiblemente entre el 70 y el 90 % en peso, más preferiblemente aún entre el 75 y el 85 % en peso, con

respecto al peso total de la composición.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que está libre de cuerpos grasos.

14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.

15. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático; preferiblemente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia, dolor neuropático post-zóster, dolor neuropático diabético; más preferiblemente para su uso por vía tópica en el tratamiento del dolor neuropático periférico posterior a la quimioterapia.

16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de cánceres, que incluyen sesiones de quimioterapia, administrándose la composición por vía tópica entre las sesiones de quimioterapia para remediar o prevenir el dolor neuropático susceptible de ser inducido por la quimioterapia.

17.Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso por vía tópica en el tratamiento de la eritromelalgia.