ES3046784T3 - Microparticles comprising moxidectin, and preparation method therefor - Google Patents
Microparticles comprising moxidectin, and preparation method thereforInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina y un polímero biodegradable. Dichas micropartículas tienen una forma que permite la distribución uniforme del fármaco en partículas esféricas de polímero biodegradable, y su diámetro medio de partícula es de 80-130 μm. La presente invención se refiere a micropartículas de liberación prolongada capaces de mantener de forma continua un efecto preventivo de la dirofilariosis durante 3-6 meses mediante la administración de micropartículas que comprenden moxidectina; y a su método de preparación. Además, la presente invención se prepara de forma que el diámetro medio de las partículas tenga un tamaño micrométrico predeterminado, lo que reduce la sensación de cuerpo extraño y el dolor durante la administración a un animal mediante inyección, facilitando así la administración por inyección. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Micropartículas que contienen moxidectina, y método de preparación para estas
[0005] [Campo técnico]
[0007] La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina, y a un método de preparación para estas, y más particularmente, a micropartículas que comprenden moxidectina capaces de prevenir la enfermedad del gusano del corazón, y a un polímero biodegradable, y a un método de preparación para estas.
[0009] [Técnica anterior]
[0011] La enfermedad del gusano del corazón (HWD, por sus siglas en inglés) es un parásito llamadoDirofilaria immitisque se transmite por mosquitos, y se infecta por perros, gatos y comadrejas. Como puede verse por el nombre, la enfermedad del gusano del corazón es parasitaria en corazones de mamíferos.
[0013] Los gusanos del corazón adultos crecen hasta 30 cm y son principalmente parásitos en la arteria pulmonar y el ventrículo derecho. Los gusanos del corazón maduros, hembra y macho, producen larvas muy pequeñas llamadas microfilarias (L1). Estas larvas son parasitarias en la sangre de animales infectados e infectan a otros animales a través de mosquitos. Dos semanas después de que la L1 entre en el cuerpo de un mosquito, la L1 tendrá capacidad de infección, y las larvas que tienen capacidad de infección se transmitirán de nuevo a otros animales a través de mosquitos. Las larvas infectadas con otros animales pasan por varias etapas de crecimiento y se mueven a la arteria pulmonar 3 a 4 meses después. Tales gusanos del corazón adultos maduros sobreviven durante 5 a 7 años de promedio, y los gusanos del corazón, hembra y macho, producen varias larvas a través de la reproducción.
[0015] Al menos de 1 a 200 gusanos del corazón pueden ser parásitos en las arterias cardíaca y pulmonar de los animales infectados. Puesto que la infección da como resultado engrosamiento de la arteria pulmonar e inflamación, el corazón necesita hacer más trabajo con el fin de evitar la enfermedad del gusano del corazón y enviar sangre a los pulmones. Además, también se produce inflamación en los pulmones. Cuando el número de gusanos del corazón infectantes es pequeño, puede que no haya síntomas especiales, pero, en general, los animales infectados con enfermedad del gusano del corazón pueden mostrar evitación de ejercicio, tos, pérdida de peso y similares como síntomas iniciales. Cuando la infección es grave, pueden aparecer síntomas tales como tos intensa, disnea e insuficiencia cardíaca. Cuando un animal infectado con enfermedad del gusano del corazón muestra estos síntomas, también se produce un caso en donde el animal muere por insuficiencia cardíaca.
[0017] Cuando el diagnóstico confirma la infección con la enfermedad del gusano del corazón, una arsenamida (caparsolato) puede matar gusanos del corazón adultos, o el tratamiento se puede realizar usando melarsomina. Sin embargo, todos los agentes terapéuticos mencionados anteriormente tienen efectos secundarios que causan una fuerte irritación en el sitio de inyección y dañan el hígado y los riñones en cierto grado.
[0019] Por lo tanto, es económico y seguro prevenir la enfermedad del gusano del corazón antes de la infección con la enfermedad del gusano del corazón. La prevención se lleva a cabo de 6 a 8 semanas después del nacimiento. Los ejemplos de agentes preventivos para la enfermedad del gusano del corazón incluyen dietilcarbamazina (DEC) tomada diariamente, o ivermectina, milbemicina, moxidectina, selamectina, y similares tomadas mensualmente. Todos los agentes preventivos son excelentes en efectos preventivos cuando se administran apropiadamente, pero necesitan tomarse a diario o mensualmente, de modo que los animales pueden estar expuestos a un riesgo de infección incluso saltando la administración varias veces por error. Winzenburg et al.
[0020] [Advanced Drug Delivery Reviews56 (2004) 1453-1466]. divulgan microesferas de PLGA que comprenden moxidectina.
[0022] Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un agente preventivo para la enfermedad del gusano del corazón en que la conveniencia de administración se mejore manteniendo la eficacia durante 3 a 6 meses debido a la administración una vez usando moxidectina capaz de prevenir la enfermedad del gusano del corazón.
[0024] [Documento de la técnica anterior]
[0026] [Documento de Patente]
[0028] (Documento de Patente 1) KR10-2006-0005472 A1
[0029] [Divulgación]
[0031] [Problema técnico]
[0033] La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina, y a un método de preparación para estas.
[0035] Un objeto de la presente invención es proporcionar micropartículas de liberación prolongada capaces de mantener continuamente un efecto de prevención de la enfermedad del gusano del corazón durante 3 a 6 meses cuando se administran las micropartículas que comprenden moxidectina, a diferencia de los agentes preventivos de la enfermedad del gusano del corazón en la técnica relacionada, que necesitan administrarse a diario o mensualmente debido a la corta vida media, y un método de preparación para estas.
[0037] Otro objeto de la presente invención es mantener el efecto de administrar un efecto de administración de fármaco durante un largo período de tiempo, tal como de 3 a 6 meses usando partículas de liberación prolongada que comprenden moxidectina, para mantener una concentración constante de fármaco eficaz controlando la liberación de un fármaco desde las micropartículas a medida que se prepara un diámetro promedio de partículas para un tamaño micrométrico predeterminado, y para reducir una sensación de cuerpo extraño y dolor durante la administración del fármaco al comprender micropartículas con un tamaño uniforme durante la aplicación a través de inyección.
[0039] [Solución técnica]
[0041] Para lograr los objetos mencionados anteriormente, la presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina y un polímero biodegradable, en que las micropartículas tienen una conformación en que el fármaco de moxidectina está distribuido uniformemente en micropartículas esféricas de polímero biodegradable, y las micropartículas tienen un diámetro promedio de partícula de 80 |jm a 130 |jm.
[0043] Según las reivindicaciones, las micropartículas de la presente invención incluyen el polímero biodegradable y moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1.
[0045] Según las reivindicaciones, las micropartículas de la presente invención están configuradas para liberar moxidectina continuamente durante 3 a 6 meses.
[0047] Como una realización específica de la presente invención, el polímero biodegradable de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en ácido poliláctico, polilactida, poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(lactidaco-glicolida) (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster, polianhíd rido, poliortoéster, policaprolactona, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, poliaminoácido, y una combinación de estos, y se reivindica poli(lactida-co-glicolida) (PLGA).
[0049] Como una realización específica de la presente invención, las micropartículas de la presente invención se preparan usando un microcanal, y una anchura (w) de la sección transversal del canal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas.
[0051] Como una realización específica de la presente invención, las micropartículas de la presente invención se preparan usando un microcanal, y una altura (d) de la sección transversal del canal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas.
[0053] Una realización específica de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la enfermedad del gusano del corazón, que comprende las micropartículas según la presente invención.
[0055] Como una realización específica de la presente invención, la presente invención se refiere a un método según las reivindicaciones para preparar micropartículas que comprenden moxidectina, comprendiendo el método: 1) preparar una primera mezcla disolviendo un polímero biodegradable y moxidectina en un disolvente orgánico; 2) preparar una segunda mezcla disolviendo un tensioactivo en agua; 3) infundir la primera mezcla en el paso 1) en un microcanal en una dirección en línea recta y permitir que fluya la primera mezcla; 4) preparar micropartículas en que la moxidectina se distribuye uniformemente en partículas de polímero biodegradables esféricas infundiendo la segunda mezcla en el paso 2) en un microcanal formado en ambas superficies laterales o una superficie lateral de estas y permitiendo que la segunda mezcla fluya de manera que la primera mezcla en el paso 3) pueda formar un punto de intersección con un microcanal que fluya en una dirección en línea recta, e intersecar un flujo de la primera mezcla en una dirección en línea recta con un flujo de la segunda mezcla; 5) recoger las micropartículas generadas en el punto de intersección en el paso 4); 6) evaporar y eliminar un disolvente orgánico presente en las micropartículas removiendo las micropartículas recogidas en el paso 5); y 7) lavar y secar las micropartículas en el paso 6), en que las micropartículas tienen un diámetro promedio de partícula de 80 jm a 130 jm .
[0056] Como una realización específica de la presente invención, la primera mezcla en el paso 1) de la presente invención puede incluir un polímero biodegradable en una cantidad del 15 % al 60 % en peso.
[0058] Según las reivindicaciones, la primera mezcla en el paso 1) de la presente invención incluye el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1.
[0060] Como una realización específica de la presente invención, el polímero biodegradable de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en ácido poliláctico, polilactida, poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(lactidaco-glicolida) (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster, polianhíd rido, poliortoéster, policaprolactona, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, poliaminoácido, y una combinación de estos, y se reivindica poli(lactida-co-glicolida) (PLGA).
[0062] Como una realización específica de la presente invención, el disolvente orgánico en el paso 1) de la presente invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano y una mezcla de estos.
[0064] Como una realización específica de la presente invención, la segunda mezcla en el paso 2) de la presente invención puede incluir un tensioactivo en una cantidad del 0.2 % en peso al 0.3 % en peso.
[0066] Como una realización específica de la presente invención, el tensioactivo en el paso 2) de la presente invención es uno o más seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico y una mezcla de estos.
[0068] Como una realización específica de la presente invención, en el paso 3) de la presente invención se puede infundir la primera mezcla en un microcanal en una dirección en línea recta bajo una presión de 100000 Pa a 150 000 Pa (1000 mbar a 1500 mbar).
[0070] Como una realización específica de la presente invención, en el paso 4) de la presente invención se puede infundir la segunda mezcla en un microcanal formado en ambas superficies laterales o en una superficie lateral para formar un punto de intersección con un microcanal a través del que fluye la primera mezcla en una dirección en línea recta, y puede infundir la segunda mezcla bajo una presión de 150 000 Pa a 200 000 Pa (1500 mbar a 2000 mbar).
[0072] Como una realización específica de la presente invención, en el paso 5) de la presente invención se pueden recoger micropartículas en un baño que comprende una disolución mixta que comprende un tensioactivo en una cantidad del 0.2 % en peso al 0.3 % en peso.
[0074] Como una realización específica de la presente invención, el paso 6) de la presente invención puede incluir el paso 6-1) de remover, en primer lugar, las micropartículas a una velocidad de 21 rad/s a 42 rad/s (200 rpm a 400 rpm) a una temperatura de 15 °C a 20 °C durante 1 a 2 horas; el paso 6-2) de remover, en segundo lugar, las micropartículas a una velocidad de 31 rad/s a 52 rad/s (300 rpm a 500 rpm) a una temperatura de 20 °C a 30 °C durante 1 a 2 horas después del primer removimiento; y el paso 6-3) de remover, en tercer lugar, las micropartículas a una velocidad de 42 rad/s a 63 rad/s (400 rpm a 600 rpm) a una temperatura de 40 °C a 50 °C durante 3 a 5 horas después del segundo removimiento.
[0076] Como una realización específica de la presente invención, los microcanales en los pasos 3) y 4) de la presente invención se forman en la superficie de una oblea, y un diámetro promedio de los microcanales es de 60 pm a 150 pm, preferiblemente de 80 pm a 120 pm, y más preferiblemente de 100 pm, pero no se limita al ejemplo.
[0078] [Efectos ventajosos]
[0080] La presente invención se refiere a micropartículas que contienen moxidectina y a un método de preparación para estas, y más particularmente a micropartículas de liberación prolongada capaces de mantener continuamente un efecto de prevención de la enfermedad del gusano del corazón durante 3 a 6 meses mediante la administración de micropartículas que comprenden moxidectina, y a un método de preparación para estas.
[0081] Además, la presente invención se prepara de manera que los diámetros promedio de las partículas tengan un tamaño micrométrico predeterminado y, por lo tanto, reduzca la sensación de cuerpo extraño y el dolor durante la administración en un animal a través de inyección, permitiendo de ese modo facilitar la administración a través de inyección.
[0083] [Descripción de los dibujos]
[0085] La FIG. 1 es un diagrama de flujo de un método para preparar micropartículas que comprenden moxidectina de la presente invención.
[0086] La FIG. 2 es un gráfico de resultados para el período de liberación del fármaco según la relación en peso de un polímero biodegradable y moxidectina de la presente invención.
[0087] La FIG. 3 es un gráfico de resultados para el período de liberación del fármaco según la relación en peso de un polímero biodegradable y moxidectina de la presente invención.
[0088] La FIG. 4 es una fotografía de SEM de micropartículas mediante el método de preparación según una realización ejemplar de la presente invención.
[0089] La FIG. 5 es una fotografía de SEM de micropartículas mediante el método de preparación según una realización ejemplar de la presente invención.
[0090] La FIG. 6 es una fotografía de SEM de micropartículas mediante el método de preparación según una realización ejemplar de la presente invención.
[0091] La FIG. 7 es una fotografía de SEM de micropartículas mediante el método de preparación según una realización ejemplar de la presente invención.
[0092] La FIG. 8 es una vista sobre la vinculación entre un diámetro promedio de micropartículas y una sección transversal de un microcanal.
[0093] [Mejor modo]
[0094] La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina y un polímero biodegradable, en donde las micropartículas que comprenden moxidectina tienen una conformación que permite que un fármaco de moxidectina se distribuya uniformemente en polímero biodegradable esférico, y el diámetro promedio de partícula de las micropartículas sea de 80 gm a 130 gm.
[0095] En lo sucesivo, los Ejemplos de la presente invención se describirán en detalle de manera que un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención pueda llevar a cabo fácilmente la presente invención. Sin embargo, la presente invención puede implementarse de diversas formas diferentes, y no se limita a los ejemplos descritos en el presente documento.
[0096] La moxidectina de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1, y significa un material usado como agente preventivo para la enfermedad del gusano del corazón de animales.
[0097] [Fórmula 1]
[0099]
[0101] La FIG. 1 es un diagrama de flujo de un método para preparar micropartículas que comprenden moxidectina de la presente invención.
[0102] Según el diagrama de flujo mencionado anteriormente, la preparación de las micropartículas que contienen moxidectina de la presente invención procede en el orden de 1) preparar una primera mezcla (S100); 2) preparar una segunda mezcla (S200); 3) infundir la primera mezcla en un microcanal en una dirección en línea recta (S300); 4) infundir la segunda mezcla en un microcanal en ambas superficies laterales o en una superficie lateral (S400); 5) recoger las micropartículas (S500); remover las micropartículas recogidas (S600); y lavar y secar las micropartículas (S700).
[0103] Más específicamente, se describirá a continuación un método para preparar micropartículas que contienen moxidectina según una realización ejemplar de la presente invención.
[0104] El paso 1) (S100) es un paso de preparación de una primera mezcla, específicamente un paso de preparación de una primera mezcla disolviendo un polímero biodegradable y moxidectina en un disolvente orgánico, en que el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste en ácido poliláctico, polilactida, poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), polifosfazina, poliiminocarbonato, polifosfoéster,
polianhídrido, poliortoéster, policaprolactona, polihidroxivalerato, polihidroxibutirato, poliaminoácido y una combinación de estos, y se reivindica poli(lactida-co-glicolida) (PLGA).
[0106] Además, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico que es inmiscible con agua, es uno o más seleccionados del grupo que consiste en, por ejemplo, cloroformo, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano y una mezcla de estos, y es preferiblemente diclorometano, pero el disolvente orgánico no se limita al ejemplo y el disolvente orgánico puede disolver un polímero biodegradable y moxidectina y cualquier disolvente orgánico puede usarse siempre que el disolvente orgánico no se limite al ejemplo mencionado anteriormente y puede seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica.
[0108] En el paso 1) (S100) se prepara una primera mezcla en que se disuelven un polímero biodegradable y moxidectina, y como disolvente, se usa un disolvente orgánico como se ha descrito anteriormente. La moxidectina y el polímero biodegradable se disuelven completamente usando un disolvente orgánico usando características de disolución de la moxidectina y el polímero biodegradable. Después de que la moxidectina y el polímero biodegradable se hayan disuelto completamente, la primera mezcla contiene el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1, preferiblemente 4:1. Cuando la relación en peso del polímero biodegradable y la moxidectina es menor que 4:1, es decir, cuando el contenido de polímero biodegradable es menor que la relación en peso anterior, la relación en peso del polímero biodegradable es más pequeña que la relación en peso de moxidectina, de modo que se produce un problema en el sentido de que es difícil preparar micropartículas en una forma en que la moxidectina esté distribuida uniformemente y esté contenida en las partículas de polímero biodegradable esféricas, y cuando la relación en peso del polímero biodegradable y la moxidectina es mayor que 9:1, es decir, cuando el contenido de polímero biodegradable está por encima de la relación en peso anterior, el contenido de moxidectina en las micropartículas es pequeño, de modo que se produce un problema en el sentido de que es necesario que las micropartículas se administren en una gran cantidad para administrar el fármaco en una concentración deseada.
[0110] Más específicamente, la cantidad de polímero biodegradable está comprendida entre el 15 % y el 60 % en peso, preferiblemente el 15 % en peso en la primera mezcla, pero la cantidad no se limita al ejemplo.
[0112] El paso 2) (S200) es un paso de preparación de una segunda mezcla y se prepara una segunda mezcla disolviendo un tensioactivo en agua. El tensioactivo puede usarse sin limitación siempre que el tensioactivo pueda ayudar a la solución polimérica biodegradable a formar una emulsión estable. Específicamente, el tensioactivo es uno o más seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico y una mezcla de estos, y más específicamente, el tensioactivo es uno o más seleccionados del grupo que consiste en metilcelulosa, polivinilpirrolidona, lecitina, gelatina, alcohol polivinílico, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, ésteres, aminas, diaminas lineales, aminas grasas y una mezcla de estos, y es preferiblemente alcohol polivinílico, pero el tensioactivo no se limita al ejemplo.
[0114] El paso 3) (S300) y el paso 4) (S400) son pasos de infusión de la primera mezcla y la segunda mezcla en un microcanal formado en una oblea y permitir que fluyan la primera mezcla y la segunda mezcla.
[0116] Más específicamente, se deposita aluminio sobre una oblea de silicio usando un evaporador de haz de electrones, y se modela una sustancia fotosensible sobre aluminio usando una técnica de fotolitografía. Después de eso, la oblea se graba con aluminio usando una sustancia fotosensible como máscara, el silicio se graba por grabado reactivo a iones profundo (DRIE) usando aluminio como máscara después de eliminar la sustancia fotosensible, y el vidrio se une anódicamente sobre la oblea y se sella herméticamente después de eliminar el aluminio, fabricando de ese modo el microcanal mencionado anteriormente.
[0118] Además, los microcanales tienen un diámetro promedio de 60 pm a 150 pm, preferiblemente de 80 pm a 120 pm, y más preferiblemente de 100 pm, pero el diámetro promedio no se limita al ejemplo.
[0120] Es más, una anchura (w) de la sección transversal y una altura (d) de la sección transversal del microcanal están estrechamente asociadas con un diámetro (d') promedio de las micropartículas que se van a preparar. Como en la FIG. 8, la anchura (w) de la sección transversal del microcanal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas, y una altura (d) de la sección transversal del microcanal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas.
[0122] Es decir, cuando se determina el diámetro (d') promedio de las micropartículas que hay que preparar, es posible preparar micropartículas con un tamaño deseado solo cuando la anchura (w) y la altura (d) de la sección transversal del microcanal se establecen en un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para el d'.
[0123] En el paso 3) (S300) se infunde la primera mezcla en un microcanal en una dirección en línea recta y se permite que la primera mezcla fluya, y en el paso 4) (S400) se infunde la segunda mezcla en un microcanal en ambas superficies laterales o en una superficie lateral formada para formar un punto de intersección con un microcanal en una dirección en línea recta, y se permite que la segunda mezcla fluya.
[0125] Es decir, la primera mezcla fluye a lo largo del microcanal en una dirección en línea recta, y la segunda mezcla fluye a lo largo del microcanal que forma un punto de intersección con el microcanal en una dirección en línea recta en ambas superficies laterales o una superficie lateral basada en el microcanal en una dirección en línea recta, y coincide con el flujo de la primera mezcla.
[0127] En este caso, cuando la primera mezcla se infunde en un microcanal en una dirección en línea recta, la primera mezcla se infunde en una condición de presión predeterminada y se deja fluir a un caudal predeterminado, y en este caso, la condición de presión es de 100000 Pa a 150000 Pa (1000 mbar a 1500 mbar), preferiblemente 150 000 Pa (1500 mbar), pero no se limita al ejemplo. Se observa que 1000 mbar, bar se convierte en 100 000 Pa.
[0129] Asimismo, cuando la segunda mezcla se infunde en un microcanal en ambas superficies laterales o una superficie, la segunda mezcla se infunde en una condición de presión predeterminada y se deja fluir a un caudal predeterminado, y en este caso, la condición de presión es de 150 000 Pa a 200 000 Pa (1500 mbar a 2000 mbar), preferiblemente 200000 Pa (2000 mbar), pero no se limita al ejemplo.
[0131] Es decir, para permitir que la segunda mezcla que forma un punto de intersección con el flujo de la primera mezcla fluya a un caudal más rápido que la primera mezcla que se infunde en el microcanal en una dirección en línea recta, se permite que la segunda mezcla fluya en una condición de presión más alta.
[0133] Como se ha descrito anteriormente, la segunda mezcla que tiene un caudal relativamente más rápido comprime la primera mezcla en un punto en donde el flujo de la primera mezcla y el flujo de la segunda mezcla coinciden entre sí variando los caudales de la primera mezcla y la segunda mezcla y haciendo que el caudal de la segunda mezcla sea más rápido que el caudal de la primera mezcla, y en este caso, debido a la fuerza repulsiva entre la primera mezcla y la segunda mezcla, el polímero biodegradable y la moxidectina en la primera mezcla forman micropartículas esféricas, y más específicamente, se forman micropartículas en que la moxidectina está distribuida uniformemente en el polímero biodegradable esférico. El paso 5) (S500) es un paso de recogida de micropartículas, y evita la agregación de micropartículas producidas inicialmente recogiendo las micropartículas en un baño que comprende la segunda mezcla.
[0135] En el paso 5) (S500) se usa la segunda mezcla preparada en el paso 2) (S200), es decir, una solución mixta de un tensioactivo y agua, y se usa para evitar la agregación de micropartículas recogidas preparando la segunda mezcla en el paso 2) (S200), y luego infundiendo una porción de la segunda mezcla en un microcanal, y transfiriendo la otra porción al baño en el paso 5) (S500).
[0137] El paso 6) (S600) es un paso de removimiento de micropartículas recogidas en el baño, y un disolvente orgánico presente en las superficies de las micropartículas se evapora y se elimina removiendo las micropartículas a una velocidad de removimiento predeterminada en una condición de temperatura predeterminada. En este caso, la condición de removimiento continúa en un orden de, en primer lugar, remover las micropartículas a una velocidad de 21 rad/s a 42 rad/s (200 rpm a 400 rpm) a una temperatura de 15 °C a 20 °C durante 1 a 2 horas; en segundo lugar, remover las micropartículas a una velocidad de 31 rad/s a 52 rad/s (300 rpm a 500 rpm) a una temperatura de 20 °C a 30 °C durante 1 a 2 horas después del primer removimiento; y, en tercer lugar, remover las micropartículas a una velocidad de 42 rad/s a 63 rad/s (400 rpm a 600 rpm) a una temperatura de 40 °C a 50 °C durante 3 a 5 horas después del segundo removimiento.
[0139] Para la velocidad de removimiento y la temperatura a la que se remueven las micropartículas, las micropartículas se remueven mientras aumentan lentamente cada una de la velocidad de removimiento y la temperatura según el primer, el segundo y el tercer periodo de removimiento, y a medida que la temperatura aumenta paso a paso, puede ajustarse la velocidad de evaporación del disolvente orgánico presente en las superficies de las micropartículas. Es decir, las micropartículas que tienen superficies lisas pueden prepararse evaporando lentamente el disolvente orgánico presente en las superficies de las micropartículas.
[0141] Más específicamente, en paso 6) (S600), las micropartículas se remueven en primer lugar a una temperatura de 15 °C a 20 °C durante de 1 a 2 horas, preferiblemente a 17 °C durante 1 hora. Después de eso, las micropartículas se remueven en segundo lugar a una temperatura de 20 °C a 30 °C durante 1 a 2 horas, preferiblemente a 25 °C durante 1 hora. Después de eso, las micropartículas se remueven, en tercer lugar, a una temperatura de 40 °C a 50 °C durante 3 a 5 horas, preferiblemente a 45 °C durante 4 horas.
[0143] La temperatura a la que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyen en el microcanal también es de 15 °C a 20 °C, preferiblemente 17 °C. Es decir, después de que las mezclas fluyan en el microcanal y formen un punto de intersección para producir micropartículas, la temperatura se mantendrá constantemente a una temperatura
baja de 15 °C a 20 °C hasta que las micropartículas recogidas se remuevan en primer lugar. Solo cuando la baja temperatura se mantiene durante el proceso de preparación de micropartículas, es posible preparar y mantener partículas esféricas. Es decir, cuando la temperatura no está bajo la condición de baja temperatura, se produce un problema en el sentido de que es difícil preparar partículas que tengan una conformación esférica predeterminada.
[0144] Finalmente, el paso 7) (S700) es un paso de lavado y secado de las micropartículas, y las micropartículas de las que se elimina completamente el disolvente orgánico en las superficies mediante removimiento se lavan varias veces con agua purificada que se esteriliza y se filtra para eliminar el tensioactivo que queda en las micropartículas, y después se liofilizan.
[0145] Las micropartículas producidas finalmente están en una forma en que el fármaco de moxidectina está distribuido uniformemente en las micropartículas esféricas de polímero biodegradable, tienen un diámetro promedio de partícula de 80 gm a 130 gm, y contienen el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1. La relación en peso del polímero biodegradable y la moxidectina incluidos en las micropartículas es la misma que la relación en peso en la primera mezcla, y a medida que se preparan las micropartículas y se evapora y se elimina completamente el disolvente orgánico, es posible preparar micropartículas que contengan el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación que sea la misma que la relación en peso en la primera mezcla.
[0146] [Ejemplo de preparación: Preparación de micropartículas que comprenden moxidectina]
[0147] Ejemplo 1
[0148] Se preparó una primera mezcla disolviendo poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) y moxidectina en diclorometano. En este caso, la poli(lactida-co-glicolida) en la primera mezcla estaba contenida en una cantidad del 15 % en peso, y la relación en peso de poli(lactida-co-glicolida) y moxidectina fue 9:1.
[0149] Se preparó una segunda mezcla que comprendía alcohol polivinílico en una cantidad del 0.25 % en peso mezclando un tensioactivo de alcohol polivinílico con agua.
[0150] La primera mezcla y la segunda mezcla se infundieron en un microcanal formado en una oblea de silicio y se dejó fluir. En este caso, para permitir que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyeran a un caudal predeterminado, se permitió que la primera mezcla y la segunda mezcla fluyeran en una condición de presión de 100000 Pa (1000 mbar) y en una condición de presión de 200 000 Pa (2000 mbar), respectivamente. La condición de temperatura se mantuvo a 17 °C.
[0151] Las micropartículas generadas en un punto de intersección en donde el flujo de la primera mezcla y el flujo de la segunda mezcla se encuentran entre sí se recogieron en un baño que comprendía la segunda mezcla. Las micropartículas recogidas en el baño se removieron, en primer lugar, a una velocidad de 31 rad/s (300 rpm) a 17 °C durante 1 hora, la temperatura se aumentó a 20 °C y las micropartículas se removieron, en segundo lugar, a una velocidad de 42 rad/s (400 rpm) durante 1 hora, y después la temperatura se aumentó a 45 °C y las micropartículas se removieron, en tercer lugar, a una velocidad de 52 rad/s (500 rpm) durante 4 horas. Las micropartículas completamente removidas se lavaron varias veces con agua purificada que se esterilizó y se filtró, y se liofilizaron, preparando de ese modo micropartículas.
[0152] Ejemplo 2
[0153] Se prepararon micropartículas de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la poli(lactida-co-glicolida) y la moxidectina estaban comprendidas en una relación en peso de 4:1.
[0154] Ejemplo 3 (no según las reivindicaciones)
[0155] Se prepararon micropartículas de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la poli(lactida-co-glicolida) y la moxidectina estaban comprendidas en una relación en peso de 2:1.
[0156] Ejemplo 4 (no según las reivindicaciones)
[0157] Se prepararon micropartículas de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la poli(lactida-co-glicolida) y la moxidectina estaban comprendidas en una relación en peso de 12:1.
[0158] Ejemplos 5 a 10
[0160] Las micropartículas se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1, pero las micropartículas se recogieron en el baño que comprendía la segunda mezcla, y después el procedimiento de removiendo se realizó en las condiciones de la siguiente Tabla 1 como las condiciones de removimiento.
[0162] [Tabla 1]
[0163] Condiciones de Temperatura de Tiempo de Velocidad de r m vimi n r m vimi n r m vimi n r m vimi n
[0166]
[0169] [Ejemplo experimental 1: Experimento de liberación de fármaco de micropartículas que comprenden moxidectina]1. Experimento de liberación de fármacoin vitro
[0171] Se colocaron aproximadamente 100 mg de las micropartículas en los ejemplos 1 a 4 en un recipiente de ensayo de vidrio que tenía un volumen de 120 ml, y el recipiente se llenó con 100 ml de una disolución de ensayo de liberación. Se realizó un experimento de liberación de fármaco poniendo el recipiente de ensayo en un baño de agua a 45 °C y moviendo en vaivén el recipiente de ensayo a una amplitud de 4 cm y una frecuencia de agitación de 120 veces/minuto como condición experimental para la aceleración de la liberación de fármaco. En el momento de recoger la muestra, la mezcla se mezcló agitando bien el frasco, y se tomó 1 ml de la muestra. Después de centrifugar la muestra a 1361 rad/s (13 000 rpm durante 3 minutos, se tomó el sobrenadante y se analizó con cromatografía líquida de alta resolución.
[0173] Tabla 2] (Los Ejemplos 3 y 4 no son según las reivindicaciones)
[0174] Día 1 2 3 4 7 10 14 16 21 25 Ejemplo 3 28.1 42.5 57.2 69.3 92.5 94.2 94.3 95.1 95.1 96.3 Ejemplo 2 12.7 22.3 34.2 43.8 66.8 88.2 94.5 94.3 94. 95.0 Ejemplo 1 6.5 12.3 20.1 28.1 50.2 72.0 86.2 93.1 93. 96.2 Ejemplo 4
2.2
7.3
12.1
18.6
35.7
56.3
72.5
78.6
88.
93.9 (Unidad, %
[0175] Según la FIG. 2 y la Tabla 2, en los Ejemplos 1 y 2, el fármaco de moxidectina se liberó a un nivel predeterminado hasta el Día 25, de modo que se podían exhibir efectos de prevención o tratamiento de la enfermedad del gusano del corazón, mientras que en el Ejemplo 3, existían problemas en el sentido de que se liberó una cantidad excesiva de fármaco en la fase inicial, el fármaco se liberó casi completamente 7 días después, y por consiguiente, era difícil que se exhibiera un efecto de liberación del fármaco durante un largo período de tiempo. Es más, en el Ejemplo 4, existía el problema de que la cantidad de fármaco liberado en la etapa inicial fue tan pequeña que el efecto del tratamiento del fármaco de moxidectina fue mínimo.
[0176] 2. FCin vivo
[0177] Realizando un experimento sobre las micropartículas en los Ejemplos 1 y 2 de la misma manera que en el experimento 1, se analizaron los datos de FCin vitro,confirmando de ese modo un efecto de liberación de fármaco continua hasta 3 meses.
[0178] Los resultados se muestran en la FIG. 3. Como se ilustra en la FIG. 3, se puede confirmar que en los Ejemplos 1 y 2, la moxidectina se libera hasta 3 meses (90 días). Basándose en los resultados correspondientes, se confirmó que las micropartículas de la presente invención exhibieron un efecto de liberación de moxidectina continua durante 3 meses.
[0179] [Ejemplo experimental 2: Estudio sobre conformaciones de micropartículas]
[0180] Para estudiar las conformaciones de las micropartículas según las condiciones de removimiento, se estudiaron las conformaciones de las micropartículas preparadas en las condiciones de los Ejemplos 1 y 5 a 10 mediante fotografías de SEM.
[0181] Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 3.
[0182] [Tabla 3]
[0185]
[0188] A significa que, debido al efecto del disolvente restante, se produce un fenómeno de agregación de micropartículas y las conformaciones de las micropartículas no son uniformes como en las fotografías de SEM en las FIGS. 4 y 5. Por el contrario, en el Ejemplo 1, se confirmó que las conformaciones de las micropartículas se formaron uniformemente, y el fenómeno de agregación no se produjo como en las fotografías de SEM en las FIGS. 6 y 7.
[0189] [Aplicabilidad industrial]
[0190] La presente invención se refiere a micropartículas que comprenden moxidectina, y a un método de preparación para estas, y más particularmente, a micropartículas que comprenden moxidectina capaces de prevenir la enfermedad del gusano de corazón, y a un polímero biodegradable, y a un método de preparación para estas.
Claims (14)
1. REIVINDICACIONES
1. Micropartículas que comprenden moxidectina y un polímero biodegradable, en donde las micropartículas tienen una conformación en la que el fármaco de moxidectina está distribuido uniformemente en el polímero biodegradable esférico, y las micropartículas tienen un diámetro promedio de partícula de 80 gm a 130 gm, en donde las micropartículas comprenden el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1, y el polímero biodegradable es poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) y las micropartículas están configuradas para liberar continuamente moxidectina durante 3 a 6 meses.
2. Las micropartículas que comprenden moxidectina de la reivindicación 1, en donde las micropartículas se preparan usando un microcanal, y una anchura (w) de una sección transversal del canal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas.
3. Las micropartículas que comprenden moxidectina de la reivindicación 1, en donde las micropartículas se preparan usando un microcanal, y una altura (d) de una sección transversal del canal está dentro de un intervalo de relación de 0.7 a 1.3 para un diámetro (d') promedio de las micropartículas.
4. Una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la enfermedad del gusano del corazón, que comprende las micropartículas según la reivindicación 1.
5. Un método para preparar micropartículas que comprenden moxidectina, comprendiendo el método:
1) preparar una primera mezcla disolviendo un polímero biodegradable y moxidectina en un disolvente orgánico;
2) preparar una segunda mezcla disolviendo un tensioactivo en agua;
3) infundir la primera mezcla en el paso 1) en un microcanal en una dirección en línea recta y permitir que la primera mezcla fluya;
4) preparar micropartículas en las que el fármaco de moxidectina está distribuido uniformemente en partículas poliméricas biodegradables esféricas infundiendo la segunda mezcla en el paso 2) en un microcanal formado en ambas superficies laterales o en una superficie lateral y permitiendo que la segunda mezcla fluya para formar un punto de intersección con un microcanal a través del cual fluye la primera mezcla en el paso 3) en una dirección en línea recta, e intersecando un flujo de la primera mezcla en una dirección en línea recta con un flujo de la segunda mezcla;
5) recoger las micropartículas generadas en el punto de intersección en el paso 4);
6) evaporar y eliminar un disolvente orgánico presente en las micropartículas recogidas en el paso 5) removiendo las micropartículas; y
7) lavar y secar las micropartículas en el paso 6), en donde las micropartículas tienen un diámetro promedio de partícula de 80 gm a 130 gm,
en donde la primera mezcla en el paso 1) comprende el polímero biodegradable y la moxidectina en una relación en peso de 4:1 a 9:1, y el polímero biodegradable es poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) y las micropartículas están configuradas para liberar continuamente moxidectina durante 3 a 6 meses.
6. El método de la reivindicación 5, en donde la primera mezcla en el paso 1) comprende el polímero biodegradable en una cantidad del 15 % al 60 % en peso.
7. El método de la reivindicación 5, en donde el disolvente orgánico en el paso 1) es uno cualquiera o más seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, cloroformo, cloroetano, dicloroetano, tricloroetano y una mezcla de estos.
8. El método de la reivindicación 5, en donde la segunda mezcla en el paso 2) comprende el tensioactivo en una cantidad del 0.2 % en peso al 0.3 % en peso.
9. El método de la reivindicación 5, en donde el tensioactivo en el paso 2) es uno cualquiera o más seleccionados del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico y una mezcla de estos.
10. El método de la reivindicación 5, en donde en el paso 3) se infunde la primera mezcla en un microcanal en una dirección en línea recta bajo una presión de 100000 Pa a 150000 Pa (1000 mbar a 1500 mbar).
11. El método de la reivindicación 5, en donde en el paso 4) se infunde la segunda mezcla en un microcanal formado en ambas superficies laterales o en una superficie lateral para formar un punto de intersección con un microcanal a través del cual fluye la primera mezcla en una dirección en línea recta, y se infunde la segunda mezcla bajo una presión de 150000 Pa a 200000 Pa (1500 mbar a 2000 mbar).
12. El método de la reivindicación 5, en donde en el paso 5) se recogen las micropartículas en un baño de agua que comprende la segunda mezcla.
13. El método de la reivindicación 5, en donde el paso 6) comprende:
paso 6-1): En primer lugar, se agitan las micropartículas a una velocidad de 21 rad/s a 42 rad/s (200 rpm a 400 rpm) a una temperatura de 15 °C a 20 °C durante 1 a 2 horas;
paso 6-2): En segundo lugar, se agitan las micropartículas a una velocidad de 31 rad/s a 52 rad/s (300 rpm a 500 rpm) a una temperatura de 20 °C a 30 °C durante 1 a 2 horas después del primer removimiento; y
paso 6-3): En tercer lugar, se remueven las micropartículas a una velocidad de 42 rad/s a 63 rad/s (400 rpm a 600 rpm) a una temperatura de 40 °C a 50 °C durante 3 a 5 horas después del segundo removimiento.
14. El método de la reivindicación 5, en donde los microcanales en los pasos 3) y 4 se forman sobre la superficie de una oblea, y el diámetro promedio de los microcanales es de 60 pm a 150 pm.
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