ES2301084T3 - Implante de formacion in situ para animales. - Google Patents
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Abstract
Composición para formar un implante sólido in situ dentro de un organismo mediante la exposición a fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales, un disolvente orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble en agua, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, un adyuvante biocompatible, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable y un agente biológicamente activo, caracterizada porque la cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho polímero termoplástico y porque el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en etanol, glicerol y glicerol formal.
Description
Implante de formación in situ para
animales.
Se han hecho muchos intentos para desarrollar
formulaciones galénicas, aplicables como vehículos de liberación
lenta en la administración de fármacos. La mayor parte de las veces
estos vehículos de liberación lenta son polímeros, normalmente
compuestos por resinas termoplásticas, que se licuan o se ablandan
tras el calentamiento y vuelven a solidificarse tras el
enfriamiento, se forman generalmente en la estructura deseada según
su uso, por ejemplo, como clips, grapas o implantes quirúrgicos,
antes de la inserción en el organismo. Una vez que se inserta,
conservan su forma.
Sorprendentemente, sólo algunos de estos
sistemas de liberación lenta, por ejemplo, Profact®, Zoladex® y
Atri-
dox®, alcanzaron la fase comercial lo que indica aparentemente que los vehículos de liberación lenta conocidos muestran efectos secundarios no deseados dificultando la comercialización.
dox®, alcanzaron la fase comercial lo que indica aparentemente que los vehículos de liberación lenta conocidos muestran efectos secundarios no deseados dificultando la comercialización.
Cuando se usan como dispositivos de
administración de fármacos, se incorpora el fármaco dentro de la
composición polimérica y la forma del dispositivo se forma fuera
del organismo. Entonces, este implante sólido se inserta
normalmente en el organismo de un ser humano o animal a través de
una incisión. Ciertos polímeros pueden inyectarse por medio de una
jeringa como una composición líquida. Composiciones poliméricas
líquidas biodegradables aplicables para sistemas de administración
de fármacos de liberación lenta se describen, por ejemplo, en la
patente estadounidense nº 5.702.716 y en la patente estadounidense
nº 4.938.763. Estas composiciones poliméricas se administran en el
organismo en un estado líquido o, alternativamente, como una
solución, normalmente por medio de un jeringa. En el organismo la
composición coagula o cura dando un sólido. Un tipo de composición
polimérica consiste en un polímero o copolímero termoplástico no
reactivo disuelto en un disolvente miscible en agua. Esta solución
polimérica se coloca en el organismo en el que el polímero se espesa
o se solidifica tras la disipación o difusión del disolvente en el
tejido corporal circundante.
Se sabe que la presencia de un plastificante
dentro de una composición de liberación sostenida anticipa la
liberación del material bioactivo por el polímero. Se han usado
plastificantes conocidos para potenciar la administración de
fármacos a partir de sistemas de administración de liberación lenta,
por ejemplo descritos por K. Juni en Chem. Pharm. Bull. 33, 1609
(1985) y por Wong et al. en la patente estadounidense nº
4.127.127. Aunque se usan plastificantes líquidos insolubles en
agua para ablandar el polímero o copolímero, aumentando el
coeficiente de difusión para fármacos no iónicos, se aplican
plastificantes solubles en agua, si el objetivo es crear una
estructura microporosa de la composición polimérica, provocada por
su lixiviación lenta desde la resina polimérica tras la exposición
a un entorno acuoso, haciendo así la composición más permeable a los
fármacos.
Aunque las composiciones poliméricas líquidas
conocidas han mostrado sus ventajas en el uso para la liberación
sostenida de fármacos en aplicaciones médicas, sus velocidades de
liberación normalmente son ligeramente controlables y generalmente
demasiado altas. Normalmente, minutos u horas tras la implantación
de la composición, se observa un pico no deseado del agente
bioactivo en el nivel en sangre, seguido por la liberación lenta
dirigida a lo largo del tiempo. Este pico es potencialmente nocivo
ya que puede conducir a sobredosis y efectos tóxicos. Más allá de
esto, se reduce el tiempo global para una liberación de una cantidad
eficaz de fármacos. Por tanto, existe una necesidad de una
composición polimérica líquida, que permite el control de la
administración de fármacos a lo largo de un periodo definido,
preferiblemente largo.
El documento EP 0 950 403 describe la adición de
vehículos protectores como aceites vegetales a sistemas de
administración in situ para reducir el arranque inicial del
implante de formación in situ.
Sorprendentemente, las propiedades de liberación
y de biodegradación de un sistema a base de polímero de liberación
lenta pueden mejorarse significativamente si la composición
polimérica contiene, además de una matriz sólida, microporosa de un
polímero termoplástico y un material bioactivo, un gran exceso de un
tercer componente, que no sólo sirve como disolvente para el
polímero termoplástico sino que también actúa como agente de
modificación de la velocidad controlando la velocidad de liberación
del material bioactivo. No obstante, a continuación se denominará
este tercer componente como disolvente.
Por tanto, la presente invención se refiere, en
primer lugar, a una composición para formar un implante sólido
in situ dentro de un organismo mediante la exposición a
fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de
material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico,
biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en
medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales,
un disolvente orgánico insoluble en agua o de manera preferible
ligeramente soluble en agua, biodegradable, farmacéuticamente
aceptable y un agente biológicamente activo, caracterizada porque la
cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho
polímero termoplástico.
Otro objeto es proporcionar una composición
mejorada según esto para un sistema de administración de fármacos
de liberación lenta que puede administrarse en forma líquida en el
organismo.
Un objeto adicional es proporcionar una
composición según esto que forma una matriz sólida dentro del
organismo tras la administración en forma líquida, que puede
liberar un fármaco a lo largo de un periodo de tiempo deseado.
Aún otro objeto es proporcionar composición
según esto que permite el control de la cantidad y de la velocidad
de la administración de fármacos a lo largo de un periodo
preferiblemente largo.
Por tanto, la invención se refiere a un sistema
polimérico, a un método para tratamiento terapéutico usando el
sistema polimérico y el precursor del sistema polimérico, a una
composición líquida.
El sistema polimérico de la presente invención
coagula para dar una matriz sólida in situ tras la aplicación
de la composición líquida al medio acuoso de los fluidos
corporales, en los que es esencialmente insoluble, mientras que el
disolvente orgánico se difunde gradualmente en los fluidos
corporales circundantes. El proceso de coagulación es responsable
del desarrollo de la velocidad y control de la liberación y varía
como una función de los parámetros y de los componentes mencionados
a continuación. La simple combinación de los componentes sin pasar
la fase de la composición líquida no da como resultado el perfil de
liberación controlada de la presente invención.
El proceso de difusión y de coagulación
esencialmente simultáneos crea la estructura microporosa de la
matriz que se cree que es la responsable del control de la
velocidad y del grado de liberación de fármacos. En las condiciones
de la invención, la estructura de la matriz muestra un núcleo que
contiene grandes poros, encerrado por una piel relativamente no
porosa con poros muy pequeños. La matriz sólida resultante adopta la
forma de la cavidad dentro del organismo dentro del que se coloca
la composición.
Durante el proceso del sistema polimérico que
coagula para dar una matriz sólida in situ, la velocidad de
liberación de la sustancia bioactiva se aumenta generalmente de
manera temporal hasta después del final del proceso de coagulación,
que se expresa como un pico inicial durante la progresión del nivel
en sangre del agente bioactivo tras la aplicación. Esto puede
explicarse por el hecho de que dicha piel no porosa, que es
esencialmente responsable de la liberación lenta constante del
agente bioactivo, sólo se forma en la fase inicial del proceso de
coagulación y, así, la velocidad de liberación se controla al
principio por la estructura porosa del núcleo que se coagula
gradualmente sistema polimérico líquido inmediatamente tras su
aplicación en el organismo. Este pico temporal en la velocidad de
liberación puede provocar una sobredosis momentánea del compuesto
bioactivo, que no se desea y en algunos casos puede ser nociva. La
cantidad en altura y tiempo de la velocidad de liberación pico
inicial es una función de la concentración del material bioactivo en
el sistema polimérico, la viscosidad del último y la concentración
y el tipo de adyuvantes en el momento de la aplicación.
Se ha encontrado sorprendentemente que la
sustitución de hasta el 10% del disolvente por un adyuvante
orgánico, soluble en agua en la composición líquida tiene
decididamente un efecto de disminución sobre el pico inicial del
nivel en sangre del agente bioactivo inmediatamente tras la
aplicación.
Es, por tanto, otro objeto de la presente
invención proporcionar una composición que suprime eficazmente la
velocidad de liberación pico inicial tras la aplicación del sistema
polimérico líquido en el organismo de un ser humano o animal porque
dicha composición engloba adicionalmente un adyuvante orgánico,
soluble en agua.
La velocidad in situ a largo plazo y el
grado de liberación de fármacos de la matriz (es decir, tras la
velocidad de liberación pico inicial) pueden controlarse mediante la
variación de los parámetros y condiciones de la invención. Este
control puede realizarse mediante
a) la variación del tipo de polímero y del peso
molecular,
b) la concentración del polímero,
c) las propiedades de solubilidad en agua del
disolvente orgánico,
d) la concentración del disolvente orgánico,
e) la concentración del material bioactivo,
f) la forma del material bioactivo,
g) los adyuvantes adicionales y
h) la concentración de los adyuvantes presentes
dentro de la matriz.
Preferiblemente, dentro del alcance de la
invención, la velocidad y el grado de la liberación de fármacos se
controlan mediante la variación del disolvente orgánico y su
concentración, la concentración del material bioactivo, la
presencia o ausencia de adyuvantes adicionales y sus
concentraciones.
Más preferiblemente, la velocidad y el grado de
la liberación de fármacos se controlan mediante la variación del
disolvente orgánico y la presencia o ausencia de adyuvantes
adicionales.
Lo más preferiblemente, la velocidad y el grado
de la liberación de fármacos se controlan mediante la variación de
los parámetros y condiciones dados en los ejemplos a
continuación.
El método de la invención se basa en la medición
del nivel en sangre de la liberación controlada in situ del
material bioactivo a partir del sistema de polímero. La implantación
de la composición líquida puede producirse generalmente en
cualquier parte dentro del organismo de un ser humano o animal. Los
ejemplos incluyen tejido blando tal como músculo o grasa, o el
tejido subcutáneo. La composición líquida puede administrarse
mediante cualquier método adecuado, como por ejemplo por medio de
una aguja de inyección.
El sistema de polímero se prepara combinando la
composición líquida y un medio acuoso, tal como los fluidos
corporales, para coagular la composición en una matriz sólida,
microporosa, polimérica. La composición líquida contiene un
polímero o copolímero termoplástico, biocompatible en combinación
con un disolvente orgánico, biocompatible y opcionalmente un
adyuvante biocompatible. El polímero o copolímero termoplástico es
biodegradable y/o bioerosionable dentro del organismo del ser
humano o animal. La biodegradabilidad permite que el organismo
metabolice la matriz de polímero permitiéndole que se excrete sin la
necesidad de cirugía para extraerla. La selección del material
biocompatible asegura que el procedimiento de inserción y la
presencia del sistema de polímero dentro del organismo no provoca
irritación o necrosis sustancial del tejido en el sitio del
implante.
Los polímeros o copolímeros termoplásticos
adecuados para la incorporación como la matriz sólida del sistema
de liberación controlada incluyen poliláctidos, poliglicólidos,
policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales,
policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos,
polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos,
polialquilensuccinatos, polímero de poli(ácido málico),
poli(anhídridos maleicos), poli(metilvinil) éteres,
poli(aminoácidos), quitina, quitosano y copolímeros,
terpolímeros, o combinaciones o mezclas de los materiales
anteriores.
Los materiales preferidos son poliláctidos, en
particular ácido poliláctico, ácido glicólico y copolímeros de los
mismos, lo más particularmente ácido poliláctico. Estos polímeros
muestran biocompatibilidad excelente, ya que producen poca, si hay
alguna, irritación, inflamación, necrosis o toxicidad del tejido. En
presencia de agua, estos polímeros se degradan para dar ácido
láctico y ácido glicólico, respectivamente, que se metabolizan
fácilmente en el organismo.
La concentración del polímero termoplástico en
la composición líquida se encuentra en el intervalo de
aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, preferiblemente en
el intervalo de aproximadamente el 15% a aproximadamente el 20% del
peso total de la composición.
Según la práctica de la invención, la
composición líquida que contiene el polímero termoplástico, el
disolvente orgánico, el material bioactivo y potencialmente el
adyuvante es una sustancia líquida estable. Dependiendo del
material bioactivo y del disolvente elegidos, resulta o bien una
solución homogénea o bien una suspensión o dispersión del material
bioactivo en la composición líquida. En ambos casos, el polímero
termoplástico es sustancialmente soluble en la composición líquida.
Tras la colocación de la composición líquida en el medio acuoso
dentro del organismo, el polímero solidificará para formar el
sistema de polímero llevando dentro de una matriz sólida el
material bioactivo y una cantidad decreciente del disolvente
orgánico que se difunde gradualmente, que actúa como agente de
modificación de la velocidad.
Los adyuvantes opcionalmente usados en las
composiciones termoplásticas de la invención son preferiblemente
farmacéuticamente aceptables, miscibles en agua y biocompatibles.
Preferiblemente, provocan relativamente poca, si hay alguna,
irritación o necrosis del tejido en el sitio de la inyección. El
disolvente es miscible en agua para permitir que se disipe
rápidamente desde la composición polimérica en los fluidos
corporales acuosos, acelerando de manera concomitante la formación
de la piel no porosa y por tanto inhibiendo la velocidad de
liberación pico inicial del fármaco tras la aplicación.
Ejemplos de adyuvantes adecuados engloban
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, alcanoles
C_{2}-C_{6}, 2-etoxietanol,
polihidroxialcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol o sorbitol, ésteres alquílicos tales como acetato de
2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo,
carbonato de propileno o lactato de etilo, etilenglicol dimetil
éter, propilenglicol, alquilcetonas tales como acetona o
metiletilcetona, cetales tales como glicerol formal,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrahidrofurano
y alquilamidas cíclicas tales como caprolactama. Los adyuvantes
preferidos son alcanoles C_{2}-C_{6},
polihidroxialcoholes o cetales, en particular etanol, glicerol o
glicerol formal.
Se sabe que los disolventes orgánicos solubles
en agua o ligeramente solubles en agua, usados en la presente
invención controlan el carácter de liberación sostenida del sistema
de polímero. La combinación de un disolvente adecuado y una matriz
formada mediante un procedimiento de agregación tal como se explicó
anteriormente, tiene un efecto retardante de manera significativa
sobre la velocidad de liberación del material bioactivo en
comparación con una matriz sin un disolvente correspondiente. El
efecto retardante puede encontrarse en el intervalo de varios
órdenes de magnitud, dependiendo de la estructura y la cantidad del
disolvente de modificación de la velocidad. Así, mediante la
elección adecuada del polímero o copolímero termoplástico, combinada
con un disolvente adecuado, la velocidad y el grado de liberación
de material bioactivo a partir del sistema de polímero pueden
variar deliberadamente desde muy rápido hasta muy lento.
Los disolventes que actúan como agentes de
modificación de la velocidad en la presente invención son líquidos
que disuelven el polímero termoplástico y son preferiblemente
insolubles en agua o ligeramente solubles en agua. También tienen
preferiblemente un punto de ebullición alto. El disolvente de
modificación de la velocidad ideal confiere a la matriz de polímero
coagulada finalmente una temperatura de transición vítrea a
aproximadamente la temperatura del organismo humano o animal o
inferior, garantizando un implante blando, elástico y flexible.
Los disolventes usados en la presente invención
son farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos engloban
ésteres de ácidos mono, di y tricarboxílicos tales como acetato de
2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo,
ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo,
adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo,
citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de
acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo o sebacato de
di(n-butilo); ácidos grasos; triésteres de
glicerol tales como triacetato de glicerol (triacetina), aceite de
soja epoxidado y otros aceites vegetales epoxidados; esteroles tales
como colesterol; alcoholes tales como alcanoles
C_{6}-C_{12}; y mezclas de los mismos. Los
disolventes preferidos son triésteres de glicerol, en particular
triacetato de glicerol (triacetina).
La cantidad del disolvente de modificación de la
velocidad en la composición termoplástica preferiblemente supera la
del polímero, más preferiblemente se encuentra en el intervalo de
aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80%, lo más
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente el 55% a
aproximadamente el 66% del peso total de la composición.
El término "fármaco", "material
bioactivo" o "agente biológicamente activo" tal como se usa
en el presente documento engloba sustancias biológica, fisiológica
o farmacológicamente activas que actúan local o sistémicamente en
el organismo humano o animal. El material bioactivo puede aplicarse
de diversas formas que pueden liberarse a partir del sistema de
polímero en los tejidos y fluidos corporales adyacentes. Debido a la
gran cantidad de disolvente de modificación de la velocidad,
orgánico en la composición termoplástica de esta invención, el
material bioactivo necesita no ser soluble en agua ya que el
disolvente ligeramente soluble en agua lo introduce gradualmente en
el tejido del entorno de una manera disuelta o microdispersa.
Generalmente, puede aplicarse cualquier material
bioactivo en la composición líquida de la presente invención.
Materiales bioactivos representativos aplicables en las
composiciones de liberación sostenida inyectables de la presente
invención engloban fármacos para seres humanos así como para
animales, tales como fármacos de péptidos, fármacos de proteínas,
agentes desensibilizantes, antígenos, vacunas, antiinfecciosos,
antibióticos, antimicrobianos, antialergénicos, agentes esteroideos
antiinflamatorios, descongestivos, mióticos, anticolinérgicos,
simpatomiméticos, sedantes, hipnóticos, psicotónicos,
tranquilizantes, esteroides androgénicos, estrógenos, agentes
progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos,
antiespasmódicos, antimaláricos, antihistamínicos, agentes
cardioactivos, agentes no esteroideos antiinflamatorios, agentes
antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueantes
\beta-adrenérgicos, agentes nutricionales,
alcaloides de benzofenantridina, acaricidas e insecticidas. Para
los expertos en la técnica, otros fármacos o materiales bioactivos
que pueden liberarse en un entorno acuoso pueden utilizarse en el
sistema inyectable descrito. Además, pueden usarse diversas formas
de los fármacos o los materiales bioactivos. Estas incluyen sin
limitación formas tales como moléculas no cargadas, sales de
complexos moleculares, éteres, ésteres, amidas, etc., que se
activan biológicamente cuando se inyectan en el organismo.
El material bioactivo puede ser miscible en el
polímero, disolvente orgánico y/o adyuvante para proporcionar un
mezcla homogénea con el polímero, o insoluble en el polímero,
disolvente orgánico y/o adyuvante para formar una suspensión o
dispersión en la composición. Preferiblemente, se disuelve el
material bioactivo en la composición líquida.
El sistema de polímero se formula de una manera
tal como para contener el material bioactivo en una cantidad eficaz
para proporcionar el efecto biológico, fisiológico y/o terapéutico
deseado. La "cantidad eficaz" de un material bioactivo
incorporado en la composición polimérica depende de diversos
factores, tales como el perfil de liberación deseado, la
concentración de material bioactivo requerida para un efecto
biológico deseado y el periodo de tiempo a lo largo del cual el
material bioactivo necesita liberarse para un tratamiento
específico. En última instancia, esta cantidad se determina por el
médico o veterinario del paciente humano o animal respectivamente,
que aplicará su experiencia y conocimiento en la prescripción de la
cantidad apropiada de material bioactivo para un tratamiento
exitoso. Generalmente, el límite superior crítico de la cantidad de
material bioactivo incorporado en la composición de polímero se
define por el pico máximo de la liberación de arranque inicial, que
puede provocar efectos secundarios tóxicos, y por la necesidad de
una viscosidad de la solución o de la dispersión aceptable para la
inyección a través de una aguja de inyección. El límite inferior del
fármaco incorporado en el sistema de administración sólo depende de
la actividad del fármaco y la extensión del tiempo necesario para el
tratamiento.
Cuando se inyecta la composición líquida en el
tejido blando para proporcionar un implante de liberación sostenida,
el sistema de polímero resultante liberará el material bioactivo y
se biodegradará tal como se diseña de modo que no permanezcan
residuos. Con ciertos fármacos, el sistema de polímero se degradará
después de que se haya liberado completamente el fármaco. En otros
casos, el fármaco se liberará sólo después de que se haya degradado
el sistema de polímero hasta un punto en el que el fármaco retenido
se haya expuesto a los fluidos corporales.
Los ejemplos siguientes se exponen como
realizaciones preferidas y específicas representativas de la
presente invención. Estos ejemplos no se construyen como
limitativos del alcance de la invención de ninguna manera. Debe
entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones
mientras que permanezca dentro del espíritu y alcance de la
invención. El componente bioactivo usado en los ejemplos es un
mezcla de dos compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es hidrógeno y metilo,
respectivamente, en una razón
1:4.
En condiciones asépticas, se pesa una cantidad
del polímero termoplástico y del disolvente orgánico en un vaso de
precipitados y se agita a 300 rpm durante aproximadamente 12 horas a
aproximadamente 60ºC hasta que el polímero se disuelve
completamente. Entonces se enfría la mezcla hasta temperatura
ambiente, se añade el agente bioactivo y se agita cuidadosamente la
suspensión a 100 rpm hasta que el agente bioactivo se disuelve
completamente. Si se usa adicionalmente un adyuvante soluble en
agua, en primer lugar se tritura el agente bioactivo en el
adyuvante y entonces se añade. Entonces se carga la formulación
final en una jeringa con un contenido de 2 ml. Se presenta en forma
de tabla la composición de seis formulaciones de prueba en la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevan a cabo los experimentos in vivo
siguientes en seis pares de perros Beagle sanos de diversas edades,
razas, peso corporal y sexo. Se somete a prueba cada formulación en
dos perros, recibiendo cada perro una inyección con el agente
activo y un placebo correspondiente, en el que se sustituye el
agente activo por una cantidad adicional del disolvente orgánico.
Se administran las formulaciones del agente activo por vía
subcutánea detrás del hombro y por encima de las costillas del lado
izquierdo. Se inyecta el mismo volumen de la solución de placebo
por vía subcutánea en el lado derecho del mismo animal. El volumen
total de inyección por formulación es 2 ml. Consecuentemente, la
cantidad total de agente activo por perro es 400 mg, correspondiendo
a una dosis de aproximadamente 40 a aproximadamente 44 mg/kg del
agente activo, dependiendo del peso corporal del perro
seleccionado.
Se recogen muestras de sangre de la vena yugular
de cada perro en tubos estériles de aproximadamente 2,7 ml de
volumen que contienen EDTA como anticoagulante. Se recoge la sangre
en un tiempo anterior a la prueba y a 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h y 24
h, después al día 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 y
45, finalmente se continua a cada dos semanas hasta 462 días tras
la administración de las formulaciones de prueba. Se mantienen las
muestras de sangre congeladas hasta el análisis
CL-EM.
En la tabla 2 se enumeran los niveles en sangre
a lo largo del tiempo para las formulaciones A - F. La tercera
columna de esta tabla muestra que la adición de los adyuvantes
etanol, glicerol formal o glicerol (formulaciones C, D, E y F)
disminuyen el nivel en sangre máximo alcanzado algunos días tras la
inyección.
Claims (20)
1. Composición para formar un implante sólido
in situ dentro de un organismo mediante la exposición a
fluidos corporales, adecuada para una liberación controlada de
material bioactivo, que comprende un polímero termoplástico,
biodegradable, farmacéuticamente aceptable, que es insoluble en
medios acuosos o fluidos corporales de seres humanos o de animales,
un disolvente orgánico insoluble en agua o ligeramente soluble en
agua, biodegradable, farmacéuticamente aceptable, un adyuvante
biocompatible, soluble en agua y farmacéuticamente aceptable y un
agente biológicamente activo, caracterizada porque la
cantidad en peso de dicho disolvente es superior a la de dicho
polímero termoplástico y porque el adyuvante se selecciona del grupo
que consiste en etanol, glicerol y glicerol formal.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la cantidad de dicho polímero
termoplástico es de entre aproximadamente el 10% y aproximadamente
el 25% y la cantidad de dicho disolvente es de entre
aproximadamente el 50% y aproximadamente el 80% en peso de la
composición.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la cantidad de dicho polímero
termoplástico es de entre aproximadamente el 15% y aproximadamente
el 20% y la cantidad de dicho disolvente es de entre
aproximadamente el 55% y aproximadamente el 66% en peso de la
composición.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
termoplástico es un poliláctido.
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
termoplástico es ácido poliláctico.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el disolvente es
un triéster de glicerol.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el disolvente es
triacetato de glicerol.
8. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el adyuvante se selecciona del grupo que
consiste en alcanoles C_{2}-C_{6},
polihidroxialcoholes y cetales.
9. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el adyuvante es glicerol.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el agente
biológicamente activo es un fármaco para animales.
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque el agente biológicamente activo es un
acaricida o un insecticida.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque el agente biológicamente activo es un
compuesto de fórmula
en la que R es hidrógeno y metilo,
respectivamente, en un razón
1:4.
13. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
termoplástico es un poliláctido, el disolvente es un triéster de
glicerol y el agente biológicamente activo es un fármaco para
animales.
14. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
termoplástico es ácido poliláctico, el disolvente es triacetato de
glicerol y el agente biológicamente activo es un acaricida o un
insecticida.
15. Composición según la reivindicación 14,
caracterizada porque el adyuvante es etanol.
16. Composición según la reivindicación 14,
caracterizada porque el agente biológicamente activo es un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 12.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque el adyuvante es etanol.
18. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para formar un implante para la liberación
lenta de fármacos en un organismo humano o animal.
19. Implante para la liberación lenta de
fármacos en un organismo humano o animal, caracterizado
porque dicho implante se forma in situ dentro de dicho
organismo mediante la exposición de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 a los fluidos de dicho
organismo.
20. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 para su uso en un método de implantación de
dicha composición dentro de un organismo humano o animal,
caracterizada porque dicha composición se inyecta dentro del
tejido de dicho organismo, formando allí dentro un implante sólido
en contacto con dichos fluidos corporales.
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