ES3048296T3 - Compositions comprising 5-benzylaminosalicylic acid compounds for use in treating neurodegenerative disorders in a companion animal - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del deterioro cognitivo en animales de compañía, que comprenden un compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, apto para administración oral. Las composiciones que comprenden el compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse para tratar el trastorno cognitivo progresivo en enfermedades neurológicas, como el síndrome de disfunción cognitiva (SDC), la distimia, la depresión involutiva y el síndrome confusional en animales de compañía de edad avanzada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones que comprenden compuestos de ácido 5-bencilaminosalílico para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en un animal de compañía

[0003] Solicitudes relacionadas

[0004] Esta solicitud reivindica el beneficio de y la prioridad de Solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 62/785,903, presentada el 28 de diciembre de 2018.

[0005] Campo de la divulgación

[0006] La presente divulgación se relaciona con composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento del síndrome de disfunción cognitiva (CDS) en animales de compañía envejecidos, que comprenden un compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0007] Antecedentes

[0008] El número de animales de compañía en todo el mundo está aumentando constantemente. Se estima que el número de perros y gatos domésticos en los 20 países principales es de aproximadamente 256 millones y aproximadamente 236 millones, respectivamente. Hoy en día, los perros y gatos domésticos viven mucho más tiempo, debido a las mejoras en la nutrición, tratamiento de enfermedades y excelente atención veterinaria y de los dueños de mascotas. Por lo tanto, existe un creciente interés en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad en animales de compañía.

[0009] Muchos perros y gatos mayores o envejecidos sufren deterioro cognitivo que es resultado de trastornos del sistema nervioso, incluidos CDS, distimia, depresión involutiva y síndrome confusional. El deterioro cognitivo se define como dificultad para recordar, aprender cosas nuevas, concentrarse o tomar decisiones que pueden afectar la vida diaria. El CDS es una enfermedad cerebral degenerativa relacionada con la edad que afecta a perros y gatos. Se ha informado que la prevalencia del CDS varía entre el 14 % y el 60 % en perros mayores de 8 años [1-4]. Otros informes muestran que el 62 % de los perros de compañía de entre 11 y 16 años sufren de CDS, y la prevalencia aumenta marcadamente con la edad [5]. Por lo tanto, un gran número de perros padecen CDS, lo que puede empeorar el vínculo entre humanos y animales, reducir la calidad de vida de los animales y, en consecuencia, acortar su esperanza de vida [6-8].

[0010] Los cambios fisiopatológicos observados en el CDS canino incluyen atrofia cerebrocortical y de los ganglios basales; aumento del tamaño de los ventrículos; desmielinización; un aumento del tamaño y número de células gliales; pérdida neuronal, especialmente en las regiones corticales sobre el hipocampo; degeneración axonal; una acumulación de placas beta-amiloide [6, 9, 10]. Los gatos con CDS también presentan una disminución del número de neuronas, deposición de beta amiloide y un aumento de células gliales similar al CDS canino. A diferencia de la enfermedad de Alzheimer (AD) en humanos, no se han identificado ovillos neurofibrilares generalizados en la AD en los cerebros de perros y gatos con CDS, lo que sugiere que el CDS en perros y gatos se puede distinguir de la AD [11].

[0011] Los perros y gatos diagnosticados con CDS presentan un deterioro progresivo de las funciones cognitivas y neurológicas. Presentan diversos problemas de comportamiento como perderse en casa, mostrar menos actividad diurna, dejar de saludar a sus familias u otros animales familiares, no reaccionar cuando se les llama por su nombre, dar vueltas en círculo u orinar en una región inusual [10, 12-15].

[0012] Aunque recientemente se ha observado un rápido crecimiento de la población de perros y gatos con CDS, el CDS sigue siendo una necesidad médica no satisfecha. La selegilina, un inhibidor irreversible selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B), es el único medicamento farmacéutico aprobado por la FDA para el tratamiento del CDS [16]. Informes anteriores demostraron que la selegilina potenció la función cognitiva y mejoró la función conductual. Sin embargo, datos recientes indican que sus efectos beneficiosos no se mantienen durante mucho tiempo, lo que indica que la terapia con selegilina es sólo un tratamiento sintomático. Por ejemplo, la función cognitiva en los perros con CDS mejoró dentro de las primeras 2 semanas después del tratamiento con selegilina, pero el efecto beneficioso en la mayoría de los perros desapareció a las 8 semanas después del tratamiento [17-19]. Además, un gran ensayo clínico en el que participaron 474 perros con CDS mayores de 8 años concluyó que el tratamiento con selegilina debe administrarse al inicio temprano de los signos clínicos [19].

[0013] Existen varias terapias no farmacológicas disponibles comercialmente, incluida la suplementación dietética con antioxidantes, L-carnitina y ácidos grasos omega-3, cuyo objetivo es mejorar el bienestar del perro aliviando la ansiedad y apoyando la función cognitiva. Para obtener resultados óptimos, este suplemento dietético debe comenzar en la etapa temprana del CDS canino. Como no existe cura para el CDS en caninos y felinos, es necesario desarrollar compuestos modificadores de la enfermedad y métodos que puedan detener o retardar la progresión del CDS.

[0014] Entre 2002 y 2012 se realizaron más de 400 ensayos clínicos para el tratamiento de la AD, pero la memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato de afinidad baja a moderada, fue el único fármaco aprobado para el tratamiento sintomático de la AD con base en los hallazgos de que mostraba una pequeña mejoría en la función mental y la capacidad para realizar actividades diarias en la AD de moderada a grave. Desde entonces, se han llevado a cabo grandes ensayos clínicos de fase III de fármacos direccionados a la beta<amiloide, inflamación o estrés oxidativo para la>A<d>,<pero todos fracasaron en mostrar efectos beneficiosos, lo>que empeoró la situación. Sin embargo, casi todos los medicamentos fallidos redujeron la carga de placa amiloide y mejoraron la función cognitiva en los dos modelos de ratón estándar de AD, Tg2576 y APP/PS1 que sobreexpresan mutaciones familiares de genes de AD, proteína precursora amiloide mutante (APP), o APP y presenilina, respectivamente. Por lo tanto, la eficacia farmacológica de los fármacos candidatos probada en modelos animales preclínicos de AD no se traduce al tratamiento de la AD en humanos.

[0015] El documento US2007/298129 A1 describe compuestos y composiciones para tratar la muerte neuronal o la disfunción neurológica; y In-Sun Baek et al., Exp Neurobiol. 2013 Mar 31;22(1):31-37 considera que AAD-2004 atenúa la pérdida neuronal progresiva en el cerebro del modelo de ratón Tg-betaCTF99/B6 de la enfermedad de Alzheimer; Neus Bosch et al., Curr Alzheimer Res. 2012 Mar;9(3):298-314 considera modelos apropiados para la enfermedad de Alzheimer (AD) que involucran animales.

[0016] Descripción detallada

[0017] Un compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se ha utilizado para el tratamiento de la AD y enfermedades neurodegenerativas (Patente de Estados Unidos No. 6,964,982). En un estudio previo, se verificó que el ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]benzoico es una potente molécula de atrapamiento por rotación y un inhibidor de la sintasa-1 de prostaglandina E(2) microsomal (mPGES-1) eficaz en concentraciones nanomolares, lo que produce no solo el bloqueo de la muerte neuronal, axonopatía y formación de autofagosomas, sino también un aumento de la actividad de la función motora y la esperanza de vida en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica [20].

[0018] Se exploró un compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para el tratamiento del CDS en animales de compañía. Sorprendentemente, la administración oral de ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)etilamino]benzoico durante más de 4 semanas mejoró notablemente las funciones cognitivas y neuroconductuales en perros de compañía de edad avanzada que padecían CDS grave. Además, los efectos beneficiosos del ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)etilamino]benzoico se mantuvieron durante al menos 4 semanas después de la última administración. Por lo tanto, se sugirió que el ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]benzoico podría ser una opción terapéutica potencial para tratar el CDS mediante la inhibición del estrés oxidativo y la inflamación.

[0019] Problema técnico

[0020] En consecuencia, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento del CDS en un animal de compañía.

[0021] Solución técnica

[0022] La presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento del síndrome de disfunción cognitiva (CDS) en un animal de compañía:

[0025]

[0027] en donde,

[0028] X se selecciona entre CO, SO<2>y (CH<2>V;

[0029] R<1>se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcanoilo C<1>-C<6>;

[0030] R<2>se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;

[0031] R<3>se selecciona entre hidrógeno y un grupo acetilo C<1>-C<5>; y

[0032] R<4>es un grupo fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>, y haloalcoxi C<1>-C<5>; n es un número entero de 1 a 5, inclusive;

[0034] o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0036] En algunas realizaciones, se han preparado y evaluado varios compuestos de fórmula (I). En algunas realizaciones, las composiciones comprenden un compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.

[0038] En algunas realizaciones, el compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico es el propio ácido 5-bencilaminosalicílico.

[0040] Los ejemplos preferibles de compuestos de ácido 5-bencilaminosalicílico incluyen, pero no están limitados a, ácido 2-hidroxi-5-fenetilamino-benzoico (Compuesto 1), ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 2), ácido 2-hidroxi-5-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 3), ácido 5-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 4), ácido 2-hidroxi-5-[2-(2-nitrofenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 5), ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 6), ácido 5-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 7), ácido 5-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 8), ácido 5-[2-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-etilamino]-2-hidroxibenzoico (Compuesto 9), ácido 5-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 10), ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 11), ácido 2-hidroxi-5-(2-o-toliletilamino)-benzoico (Compuesto 12), ácido 2-hidroxi-5-(3-fenil-propilamino)-benzoico (Compuesto 13), ácido 2-hidroxi-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-benzoico (Compuesto 14), ácido 5-[3-(4-fluoro-fenil)-propilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 15), ácido 5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 16), ácido 2-hidroxi-5-(3-p-tolil-propilamino)-benzoico (Compuesto 17), ácido 2-acetoxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 18), ácido 5-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico (Compuesto 19), ácido 5-bencilaminosalicílico (Compuesto 20), ácido 5-(4-nitrobencil)aminosalicílico (Compuesto 21), ácido 5-(4-clorobencil)aminosalicílico (Compuesto 22), ácido 5-(4-trifluorometilbencil)aminosalicílico (Compuesto 23), ácido 5-(4-fluorobencil)aminosalicílico (Compuesto 24), ácido 5-(4-metoxibencil)aminosalicílico (Compuesto 25), ácido 5-(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)aminosalicílico (Compuesto 26), 5-(4-nitrobencil)amino-2-hidroxietilbenzoato (Compuesto 27), 5-(4-nitrobencil)-N-acetilamino-2-hidroxietilbenzoato (Compuesto 28), 5-(4-nitrobencil)-N-acetilamino-2-acetoxietilbenzoato (Compuesto 29), ácido 5-(4-nitrobenzoil)aminosalicílico (Compuesto 30), ácido 5-(4-nitrobencenosulfonil)aminosalicílico (Compuesto 31), ácido 5-[2-(4-nitrofenil)-etil]aminosalicílico (Compuesto 32) y ácido 5-[3-(4-nitro-fenil)-npropil]aminosalicílico (Compuesto 33). En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto 2, ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometilfenil)etilamino]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) tiene la estructura

[0042]

[0045] El compuesto de ácido 5-bencilaminosalicílico o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación se puede preparar mediante, pero no se limita a, los esquemas de reacción representados en la Patente de Estados Unidos. No. 6,573,402.

[0047] Los compuestos de fórmula (I) tratan el CDS en un animal de compañía. En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza mediante la inhibición farmacológica concurrente del estrés oxidativo y la inflamación. En algunas realizaciones, el tratamiento es mediante la inhibición del estrés oxidativo y la síntesis de prostaglandina E<2>. En algunas realizaciones, el tratamiento es mediante la inhibición del estrés oxidativo y de la prostaglandina E sintasa-1 microsomal.

[0049] En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios de comportamiento seleccionados entre apetito, comportamiento de bebida, vocalización, comportamiento de eliminación, patrón de sueño, comportamiento sin rumbo, capacidades de adaptación, comportamiento social, capacidad de percepción, desorientación y memoria. En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios de comportamiento seleccionados entre vocalización, comportamiento de eliminación, patrón de sueño, comportamiento sin rumbo, comportamiento social, capacidad de percepción, desorientación y memoria. En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios de comportamiento seleccionados entre patrones de sueño, comportamiento social, desorientación y memoria. En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios en la memoria. En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios de comportamiento seleccionados entre orientación (por ejemplo, mirada vacía y perderse en la casa), memoria (por ejemplo, falta de reconocimiento de los dueños y eliminación en la casa), apatía (por ejemplo, reducción del tiempo activo y evitar el contacto con los dueños), olfato deteriorado (por ejemplo, dificultad para encontrar comida) y locomoción.

[0051] En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta síntomas que implican cambios de comportamiento seleccionados entre la orientación espacial, interacción social, ciclo de sueño-vigilia y eliminación en la casa.

[0052] En algunas realizaciones, el animal de compañía presenta cambios fisiopatológicos. En algunas realizaciones, los cambios fisiopatológicos se seleccionan de atrofia cerebrocortical; atrofia de los ganglios basales; aumento del tamaño del ventrículo; desmielinización; un aumento del tamaño de las células gliales; un aumento en el número de células gliales; pérdida neuronal, especialmente en las regiones corticales sobre el hipocampo; degeneración axonal; y una acumulación de placas beta-amiloide. En algunas realizaciones, los cambios fisiopatológicos se seleccionan entre un aumento en el tamaño de las células gliales; un aumento en el número de células gliales; pérdida neuronal; y un aumento en la deposición de beta-amiloide.

[0054] En algunas realizaciones, el animal de compañía se selecciona entre un gato, una chinchilla, un perro, un hurón, un jerbo, un cobayo, un hámster, un erizo, un ratón, un conejo y una rata. En ciertas realizaciones preferidas, el animal de compañía es un gato o un perro. En algunas realizaciones, el animal de compañía es un canino o un felino.

[0056] Definiciones

[0058] Las definiciones de los términos que se describen a continuación son aplicables al uso del término por sí solo o en combinación con otro término.

[0060] El término "acetoxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)O-, preferiblemente alquiloC(O)O-.

[0062] El término "acetilo" se refiere a un grupo representado por la fórmula general CH<3>C(O)-.

[0064] Un grupo "alquilo" (incluido "alquilo" o haloalquilo) o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificada que está completamente saturado. Normalmente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10, a menos que se defina lo contrario. Un grupo alquilo C<1>-C<6>de cadena lineal o ramificada también se denomina grupo "alquilo inferior". En algunas realizaciones, el alquilo es alquilo C<1>-C<5>, y más preferiblemente alquilo C<1>-C<3>. Más específicamente, los grupos alquilo preferibles incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y tert-butilo.

[0066] Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") tal como se utiliza en toda especificación, ejemplos y reivindicaciones pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a unidades estructurales de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes, si no se especifica lo contrario, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo tal como un alquilC(O)), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un éter silílico, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una unidad estructural aromática o heteroaromática. Las personas experimentadas en la técnica comprenderán que las unidades estructurales sustituidas en la cadena de hidrocarburos pueden sustituirse a su vez, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoílo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltioles, carbonilos (incluidas cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF<3>, -CN y similares. A continuación, se describen alquilos sustituidos a modo de ejemplo. Los cicloalquilos pueden sustituirse además con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF<3>,-CN, y similares.

[0068] El término "Cx-y" cuando se utiliza junto con una unidad estructural química, como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, se pretende incluir grupos que contienen carbonos de x a y en la cadena. Por ejemplo, el término " alquiloCx-y" se refiere a grupos hidrocarburo saturados sustituidos o no sustituidos, incluidos los grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen carbonos de x a y en la cadena, incluidos los grupos haloalquilo como trifluorometilo y 2,2,2-tirfluoroetilo, etc. Alquilo C<0>indica un hidrógeno donde el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Los términos "alqueniloC<2>-y" y "alquiniloC<2>-y" se refiere a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple respectivamente.

[0070] El término "alcanoílo" se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilo-C(O)-, preferiblemente alquilo-C(O)-.

[0071] El término "alcoxi" (incluido 'alcoxi' o haloalcoxi) se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. En algunas realizaciones, preferiblemente, el alcoxi es alcoxi C<1>-C<5>, y más preferiblemente alcoxi C<1>-C<3>. Más específicamente, el alcoxi preferible incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi y propanoxi. El halógeno incluye, pero no se limita a, fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. Preferiblemente, alcanoilo es alcanoilo C<2>-C<10>, y más preferiblemente alcanoilo C<3>-C<5>. Más específicamente, el alcanoilo preferible incluye, pero no se limita a, etanoilo, propanoilo y ciclohexanocarbonilo.

[0073] Los términos "amina" y "amino" están reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas y a sus sales, por ejemplo, una unidad estructural que puede representarse por

[0075]

[0078] en donde cada R10 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R10 se toman junto con el átomo de N al que están unidos y completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.

[0080] El término "arilo" como se utiliza aquí incluye grupos aromáticos de anillo único sustituidos o no sustituidos en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 10 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 a 10 miembros o un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares. Una sustitución de ejemplo en un grupo arilo puede incluir, por ejemplo, un halógeno, un haloalquilo tal como trifluorometilo, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo tal como un alquilC(O)), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un éter silílico, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una unidad estructural aromática o heteroaromática.

[0082] Los términos "halo" y "halógeno" tal como se utilizan aquí significan halógeno e incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.

[0084] El término "inferior" cuando se usa junto con una unidad estructural química, como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, pretende incluir grupos donde hay diez o menos átomos que no sean hidrógeno en el sustituyente, preferiblemente seis o menos. Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferiblemente seis o menos. En ciertas realizaciones, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi definidos aquí son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior, ya sea que aparezcan solos o en combinación con otros sustituyentes, tales como en las recitaciones hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono en el sustituyente alquilo).

[0086] El término "sustituido" se refiere a unidades estructurales que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución se realice de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución resulte en un compuesto estable, por ejemplo, que no experimente una transformación espontánea, como por reordenamiento, ciclización, eliminación, etc. Tal como se utiliza aquí, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito aquí, por ejemplo, un halógeno, un haloalquilo, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una unidad estructural aromática o heteroaromática. Las personas experimentadas en la técnica comprenderán que los sustituyentes pueden sustituirse ellos mismos, si es apropiado. A menos que se indique específicamente como "no sustituido", se entiende que las referencias a unidades estructurales químicas aquí incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o unidad estructural "arilo" incluye implícitamente variantes sustituidas y no sustituidas.

[0088] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de la presente divulgación significa sales producidas por ácidos o bases no tóxicos o poco tóxicos. En caso de que el compuesto de la presente divulgación sea ácido, se pueden preparar sales de adición de base del compuesto de la presente divulgación haciendo reaccionar la base libre del compuesto con una cantidad suficiente de base deseada y un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio o sales elaboradas con amino orgánico. En el caso de que el compuesto de la presente divulgación sea básico, se pueden preparar sales de adición de ácido del compuesto haciendo reaccionar la base libre del compuesto con una cantidad suficiente de ácido deseado y un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, ácido propiónico, ácido isobutílico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido Itálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolilsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido monohidrógeno-carbónico, ácido fosfórico, ácido monohidrógeno-fosfórico, ácido dihidrógeno-fosfórico, ácido sulfúrico, ácido monohidrógeno-sulfúrico, yoduro de hidrógeno y ácido fosforoso. Además, la sal farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación incluye, pero no se limita a, una sal de aminoácido como arginato y un análogo de ácido orgánico como glucurónico o galactunórico.

[0090] Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico (Compuesto 2), un ejemplo preferible de la presente divulgación se puede preparar mediante el siguiente esquema de reacción 1. Sin embargo, los siguientes métodos de reacción se ofrecen a modo de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la divulgación.

[0092] <Esquema de reacción 1>

[0094]

[0097] En el Esquema 1, M es un metal farmacéuticamente aceptable o un compuesto orgánico básico como dietilamina, litio, sodio y potasio.

[0099] Con más detalle, la sal de dietilamina se puede preparar disolviendo un compuesto en alcohol, agregando dietilamina gota a gota, agitando la mezcla, destilando bajo vacío y cristalizando el residuo agregando éter. La sal de metal alcalino se puede preparar preparando la sal deseada con un reactivo inorgánico como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio en un disolvente como alcohol, acetona, acetonitrilo y luego liofilizando. Además, de acuerdo con un método similar, la sal de litio se puede hacer con acetato de litio, la sal de sodio se puede hacer con 2-etilhexanoato de sodio o acetato de sodio, y la sal de potasio se puede hacer con acetato de potasio.

[0101] Algunos de los compuestos de la presente divulgación pueden estar en forma hidratada y pueden existir como forma solvatada o no solvatada. Una parte de los compuestos de acuerdo con la presente divulgación existe en forma cristalina o en forma amorfa, y cualquier forma física está incluida en el alcance de la presente divulgación. Además, algunos compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o un doble enlace y, por lo tanto, existen en dos o más formas estereoisómeras como racemato, enantiómero, diastereómero, isómero geométrico, etc. La presente divulgación incluye estos estereoisómeros individuales de los compuestos.

[0103] Composiciones

[0105] La presente divulgación también proporciona una composición que comprende el derivado del ácido 5-bencilaminosalicílico representado por la fórmula química (I) anterior o su sal farmacéuticamente aceptable; y un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. El derivado del ácido 5-bencilaminosalicílico representado por la fórmula química (I) anterior o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación puede administrarse solo. En algunas realizaciones, la composición que comprende un compuesto de fórmula (I) se administra con cualquier portador, diluyente, etc. conveniente.

[0106] En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1,000 mg del compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg del compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la composición comprende de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto de fórmula (I).

[0107] En algunas realizaciones, una formulación para administración puede ser una unidad de dosis única o una unidad de dosis múltiples. En algunas realizaciones, la composición comprende una unidad de dosis única. En algunas realizaciones, la composición comprende una unidad de dosis múltiple.

[0108] La composición para administración oral de la presente divulgación puede formularse en forma sólida o líquida. La formulación sólida incluye, pero no se limita a, un polvo, un gránulo, un comprimido, una cápsula, un supositorio, etc. Además, la formulación sólida puede incluir, pero no se limita a, un diluyente, un agente saborizante, un aglomerante, un conservante, un agente desintegrante, un lubricante, un agente de relleno, un plastificante, etc. La formulación líquida incluye, pero no se limita a, una solución como una solución acuosa y una solución de propilenglicol, una suspensión, una emulsión, etc., y puede prepararse añadiendo aditivos adecuados como un agente colorante, un agente aromatizante, un estabilizante, un espesante, etc. En algunas realizaciones, la composición se administra en una forma seleccionada entre una cápsula, un comprimido, un polvo y una solución. En algunas realizaciones, la composición se administra mezclándola con un suplemento dietético. En algunas realizaciones, la composición se administra como un suplemento dietético. En algunas realizaciones, la composición se administra mezclándola con alimentos. En algunas realizaciones, la composición se administra como una composición alimentaria. En algunas realizaciones, la composición se administra disolviéndose en agua. En algunas realizaciones, la composición se administra como una cápsula con agua. En algunas realizaciones, la composición se administra como un comprimido masticable.

[0109] Por ejemplo, se puede preparar un polvo simplemente mezclando el derivado del ácido 5-bencilaminosalicílico de la presente divulgación y excipientes farmacéuticamente aceptables como lactosa, almidón y celulosa microcristalina. Un gránulo se puede preparar de la siguiente manera: mezclando el compuesto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un diluyente y/o un aglomerante farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el aglomerante es polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, etc.

[0110] En algunas realizaciones, la composición se forma mediante granulación húmeda con un disolvente adecuado como agua, etanol, isopropanol, etc. En algunas realizaciones, la composición se forma mediante compresión directa con poder de compresión. Además, se puede preparar un comprimido mezclando el gránulo con un lubricante farmacéuticamente aceptable, como estearato de magnesio, y formando comprimidos con la mezcla. La composición farmacéutica de la presente divulgación puede administrarse en formas de, pero no limitadas a, formulación oral, formulación inyectable (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, infusión, subcutánea, implante), inhalable, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, transdérmica, tópica, etc. dependiendo de los trastornos a tratar y las condiciones del animal. La composición de la presente divulgación puede formularse en una unidad de dosificación adecuada que comprende un portador, aditivo y/o vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico, todos ellos generalmente utilizados en la técnica, dependiendo de las vías a administrar. El tipo de depósito de formulación capaz de liberar el fármaco de forma continua durante el tiempo deseado también está incluido en el alcance de la presente divulgación.

[0111] En algunas realizaciones, la composición es una cápsula que comprende:

[0112] aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I);

[0113] aproximadamente 50 % p/p a aproximadamente 70 % p/p de lactosa monohidrato;

[0114] aproximadamente 2 % p/p a aproximadamente 8 % p/p de croscarmelosa sódica;

[0115] aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de estearato de magnesio; y aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 2 % p/p de lauril sulfato de sodio.

[0116] En algunas realizaciones, la composición es una cápsula que comprende:

[0117] aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I);

[0118] aproximadamente 60 % p/p de lactosa monohidrato;

[0119] aproximadamente 5 % p/p de croscarmelosa sódica;

[0120] aproximadamente 0.5 % p/p de estearato de magnesio; y

[0121] aproximadamente 1%p/p de lauril sulfato de sodio.

[0122] En algunas realizaciones, la composición es una composición alimentaria que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I); aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de almidón; aproximadamente 15 % p/p a aproximadamente 25 % p/p de proteína cruda; aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 20 % de grasa cruda; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de fibra cruda; aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p de ceniza cruda; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de arginina; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 2.5% p/p de calcio; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de lisina; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de metionina más cistina; y aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 2.5 % p/p de fósforo.

[0123] En algunas realizaciones, la composición es una composición alimentaria que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I); aproximadamente 42.7 % p/p de almidón;

[0124] aproximadamente 21.0 % p/p de proteína cruda;

[0125] aproximadamente 14 % p/p de grasa cruda;

[0126] aproximadamente 1.9 % p/p de fibra cruda;

[0127] aproximadamente 6.1 % p/p de ceniza cruda;

[0128] aproximadamente 1.4 % p/p de arginina;

[0129] aproximadamente 0.75 % p/p de calcio;

[0130] aproximadamente 1.1 % p/p de lisina;

[0131] aproximadamente 1.18 % p/p de metionina más cistina; y

[0132] aproximadamente 0.5 % p/p de fósforo.

[0133] En algunas realizaciones, la composición es un suplemento dietético que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I); aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 20 % p/p de proteína cruda; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de grasa cruda; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de fibra cruda; aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de ceniza cruda; aproximadamente 0 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de calcio; aproximadamente 0 % p/p a aproximadamente 2 % p/p de potasio; y aproximadamente 60 % p/p a aproximadamente 95 % p/p de agua.

[0134] En algunas realizaciones, la composición es un suplemento dietético que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I); aproximadamente 12.0 % p/p de proteína cruda;

[0135] aproximadamente 1.5%p/p de grasa cruda;

[0136] aproximadamente 0.4 % p/p de fibra cruda;

[0137] aproximadamente 1.5 % p/p de ceniza cruda;

[0138] aproximadamente 0.02 % p/p de calcio;

[0139] aproximadamente 0.1 % p/p de potasio; y

[0140] aproximadamente 78.0 % p/p de agua.

[0141] En algunas realizaciones, la composición es un comprimido masticable que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I);

[0142] aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de dióxido de silicio;

[0143] aproximadamente 0 % p/p a aproximadamente 2 % p/p de ácido benzoico;

[0144] aproximadamente 0 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de ácido sórbico;

[0145] aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p de estearato de magnesio; aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de celulosa;

[0146] aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 50 % p/p de fuente de pollo;

[0147] aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de levadura seca; y

[0148] aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de glucosa.

[0149] En algunas realizaciones, la composición es un comprimido masticable que comprende: aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I);

[0150] aproximadamente 3 % p/p de dióxido de silicio;

[0151] aproximadamente 0.05 % p/p de ácido benzoico;

[0152] aproximadamente 0.01 % p/p de ácido sórbico;

[0153] aproximadamente 5 % p/p de estearato de magnesio;

[0154] aproximadamente 20 % p/p de celulosa;

[0155] aproximadamente 40 % p/p de polvo de pollo;

[0156] aproximadamente 3 % p/p de levadura seca; y

[0157] aproximadamente 19 % p/p de glucosa.

[0158] Para tratar el deterioro cognitivo en animales de compañía felinos, el compuesto de la presente divulgación puede administrarse diariamente en una dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se administra en una dosis de aproximadamente 0.1 mg por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, la dosificación puede variarse de acuerdo con las condiciones del animal (edad, sexo, peso corporal, etc.), la gravedad de la enfermedad en los animales que lo necesiten, los componentes efectivos utilizados, dietas, etc. El compuesto de la presente divulgación puede administrarse una vez al día o varias veces al día en dosis divididas, si es necesario. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se administra una vez al día.

[0159] Ejemplos

[0160] El compuesto 2, ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)etilamino]benzoico, se utilizó como un compuesto representativo. A continuación, la presente divulgación se describe con considerable detalle para ayudar a las personas experimentadas en la técnica a comprender la presente divulgación. Sin embargo, los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la divulgación. La invención es tal como se define en las reivindicaciones.

[0161] 1. Diseño del estudio y sujetos

[0163] En datos preliminares, se demostraron los efectos máximos beneficiosos, como la mejora de las funciones cognitivas y motoras, en modelos animales de AD (ratones APP/PS1) y esclerosis lateral amiotrófica (ratones G93A) después de la administración oral del Compuesto 2 en una dosis de 2.5 mg/kg.

[0165] Tras la administración oral del Compuesto 2 a la dosis de 2.5 mg/kg en ratones, fueron medidos Cmáx (la concentración plasmática máxima media) y AUC (área bajo la curva nivel plasmático-tiempo) 5.19 ± 0.96 pg/mL y 9.61 ± 1.38 pgh/mL, respectivamente.

[0167] El potencial tóxico sistémico del Compuesto 2 en perros beagle se investigó en Huntington Life Science, una gran organización de investigación por contrato no clínica en Cambridgeshire, Inglaterra. Tres grupos, cada uno compuesto por tres machos y tres hembras, recibieron el Compuesto 2 en dosis de 20, 65 o 200 mg/kg/día durante 13 semanas. La administración oral diaria del Compuesto 2 a perros beagle provocó cambios adaptativos en el hígado y riñón y un hallazgo secundario en la tiroides. No hubo evidencia de toxicidad, aunque los animales tratados tendieron a forcejear en el momento de la administración de la dosis. Los principales hallazgos relacionados con el tratamiento mostraron al menos una recuperación parcial durante el período de recuperación de cuatro semanas, y la mayoría mostró una recuperación completa. En consecuencia, 200 mg/kg/día se consideró el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en perros.

[0169] En un estudio farmacocinético, el Cmáx y AUC en perros beagle fueron 10.6 pg/mL y 75.1 pgh/mL, respectivamente, después de la administración oral de 20 mg/kg/día del Compuesto 2. Con base en el perfil farmacocinético y de seguridad del Compuesto 2, se eligió una dosis de 10 mg/kg/día para investigar la seguridad y eficacia del Compuesto 2 en el CDS canino.

[0171] En la prueba de estabilidad, el Compuesto 2 fue estable a 25 °C durante al menos 60 meses. Además, las formulaciones en cápsulas y masticables del Compuesto 2 se mantuvieron estables a 25 °C durante al menos 24 y 12 meses, respectivamente.

[0173] Los animales de compañía probados en el estudio fueron 22 perros de edad avanzada (entre 12-19 años) diagnosticados con CDS. Los temas de los ejemplos se presentan en la Tabla 1. Cada perro inscrito para el presente estudio cumplió los siguientes criterios: peso corporal <12 kg (independientemente del sexo), perros que habían vivido con el dueño durante al menos 90 días, perros que podían tomar medicamentos orales, perros con CDS diagnosticado por el investigador (escala de calificación de disfunción cognitiva canina (CCDR) > 50 puntos) y perros con consentimiento informado de sus dueños. Se excluyeron los perros gestantes o lactantes, con hipersensibilidad a los derivados del ácido salicílico o con enfermedad subyacente (es decir, disfunción renal, pérdida visual, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal). Además, se excluyeron los perros que habían participado en otros ensayos clínicos en los últimos 90 días o los perros que no solo presentaban CDS sino también otras enfermedades neurodegenerativas.

[0175] Este estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, ciego y controlado con placebo para investigar la eficacia y seguridad del Compuesto 2 en perros con CDS. Para investigar la eficacia del Compuesto 2, se evaluaron dos cuestionarios: escala CCDR y escala de demencia canina (CADES). Para medir la seguridad del Compuesto 2, no sólo se investigó la aparición de eventos adversos, sino que también se realizaron los signos vitales, examen físico y análisis de sangre en los perros. El compuesto 2 se prescribió para administración oral en una dosis de 10 mg/kg una vez al día durante 8 semanas. Los sujetos 3 y 4 recibieron el Compuesto 2 adicionalmente durante 4 semanas con la aprobación del investigador principal. En lugar del Compuesto 2, los sujetos 18-22 recibieron placebo durante 8 semanas. En este estudio, permitimos que a los perros se les administrara el Compuesto 2 de diversas maneras: mezclado con suplemento dietario (sujetos 1 y 3), mezclado con comida (sujetos 2 y 6), disuelto en agua (sujeto 4), o cápsula con agua (sujeto 5), o comprimido masticable con agua (sujetos 7-22).

[0178]

[0179]

[0181] Tabla 1. Sujetos de los ejemplos

[0182] 2. Cuestionarios en perros con CDS

[0183] Las escalas de calificación son herramientas esenciales para el diagnóstico, estadificación, evaluación y seguimiento cuidadoso de los síntomas de la enfermedad, así como para la evaluación de la eficacia de las estrategias terapéuticas. Durante la última década se han desarrollado varias escalas de calificación, por ejemplo, la escala CCDR [21-24]. Para evaluar la gravedad del CDS en este estudio, se realizaron dos cuestionarios (escala CCDR y CADES) antes y después de la administración oral del Compuesto 2 por parte de un veterinario. Los cuestionarios incluyen una amplia gama de elementos que miden apetito, comportamiento de bebida, ladridos, comportamiento de eliminación, patrón de sueño diurno/nocturno, comportamiento sin rumbo, capacidades de adaptación, comportamiento social, capacidad de percepción, desorientación y memoria.

[0184] 2.1 El examen de acuerdo con la escala CCDR

[0185] La escala CCDR consta de 13 artículos con base en los síntomas del CDS (Tabla 2). Los 13 tipos de comportamiento incluían diversos problemas relacionados con la orientación (mirada vacía, perderse en la casa), memoria (falta de reconocimiento de los dueños, eliminaciones en la casa), apatía (reducción del tiempo activo, evitar el contacto con los dueños), olfato deteriorado (dificultad para encontrar comida) y locomoción. Estos problemas comprometen tanto la calidad de vida del perro como el vínculo entre el perro y su dueño [25, 26]. Las puntuaciones >50 en el CCDR son indicativas de CDS en perros de edad avanzada (12-19 años). En este estudio, comparamos las puntuaciones CCDR antes y después de la administración del Compuesto 2 en perros con CDS.

[0186]

[0188] Tabla 2. Escala de calificación de disfunción cognitiva canina (CCDR)

[0190] Aunque se iniciaron en el estudio un total de 22 perros de compañía con CDS, 17 perros de compañía recibieron un tratamiento de 8 semanas con el Compuesto 2, y los sujetos 1 y 2 sufrieron nefrotoxicidad dependiente del envejecimiento y muerte natural a las 7 semanas después de la administración. Incluso cuatro semanas después de la administración oral del Compuesto 2, la mayoría de los perros de compañía con CDS mostraron tendencias notablemente reducidas para comportamientos en la escala CCDR, lo que indica que los perros tratados con el Compuesto 2 mostraron una función cognitiva casi normal dentro de las 4 semanas (Tabla 3). Además, se redujo la frecuencia de conductas anormales y mejoró la interacción social en la mayoría de los perros. La puntuación CCDR mejorada después de la administración del Compuesto 2 se observó hasta 8 semanas.

[0193]

[0195] Tabla 3. Puntuaciones CCDR de los sujetos tras la administración del Compuesto 2

[0197] Para determinar si los efectos beneficiosos del Compuesto 2 podrían mantenerse después de suspender el tratamiento farmacológico, se realizaron estudios de seguimiento en 6 perros de compañía. En los sujetos 3, 4, 7, 8, 10 y 11 que recibieron tratamiento en 8 o 12 semanas con el Compuesto 2, los efectos beneficiosos del Compuesto 2 se observaron durante las 4 u 8 semanas posteriores a la última administración del fármaco (Tablas 4 y 5). Es importante destacar que la interacción social, eliminación adecuada y cambios en el ciclo de actividad sueño-vigilia mejoraron notablemente. Esto implica que el Compuesto 2 se puede aplicar para tratar el CDS mejorando los déficits cognitivos y retardando la progresión de la enfermedad.

[0198] Discontinuación

[0200]

[0203] Tabla 4. Puntuaciones de CCDR de sujetos después de la administración y discontinuación del Compuesto 2.

[0205] Discontinuación

[0207] 4

[0209]

[0212] Tabla 5. Puntuaciones de CCDR de sujetos después de la administración y discontinuación del Compuesto 2.

[0214] 2.2 La examinación de acuerdo con CADES

[0216] Para asegurar y confirmar la escala CCDR, utilizamos un cuestionario adicional, CADES que contiene 17 artículos distribuidos en cuatro dominios, relacionados con cambios en el comportamiento de los perros: orientación espacial, interacción social, ciclo sueño-vigilia y eliminaciones en la casa (Tabla 6) [3]. Se puede clasificar de acuerdo con diversos estadios de deterioro cognitivo: deterioro cognitivo leve, moderado y grave. Es bien sabido que CADES también es adecuado para la evaluación a largo plazo de la progresión del deterioro cognitivo en caninos y, potencialmente, como indicador de eficacia de los tratamientos.

[0218] Dominio/artículos Puntaje A. Orientación espacial

[0219] 1. desorientación en un entorno familiar (interior/exterior)

[0220] 2. reconocer personas y animales familiares dentro o fuera de la casa/apartamento

[0221] 3. Responder de forma anormal a objetos familiares (una silla, una papelera).

[0222] 4. vagar sin rumbo (inquieto motoramente durante el día)

[0223] 5. una capacidad reducida para realizar tareas previamente aprendidas

[0224] PUNTUACIÓN (0-25)

[0225] B. Interacción social

[0226] 6. Cambios en la interacción hombre/perro, perro/otro perro (jugando, acariciando, dando la bienvenida)

[0227] 7. Cambios en el comportamiento individual del perro (comportamiento de exploración, juego, rendimiento).

[0228] 8. Respuesta a órdenes y capacidad para aprender nuevas tareas.

[0229] 9. irritable

[0230] 10. expresión de agresión

[0231] PUNTUACIÓN (0-25)

[0232] C. Ciclos de sueño-vigilia

[0233] 11. Responde anormalmente durante la noche (deambula, vocaliza, inquietud motora).

[0234] 12. pasar de insomnio a hipersomnia

[0235] PUNTUACIÓN x2 (0-20)

[0236] D. Eliminaciones en la casa

[0237] 13. eliminar en casa en lugares aleatorios.

[0238] 14. eliminar en su jaula o zona de dormir

[0239] 15. cambios en la señalización para la actividad de eliminación

[0240] 16. eliminar en interiores después de una caminata reciente al aire libre.

[0241] 17. eliminar en lugares poco comunes (césped, hormigón)

[0242] PUNTUACIÓN (0-25)

[0243] Frecuencia:0 puntos: nunca se observó un comportamiento anormal del perro

[0244] 2 puntos: se detectó un comportamiento anormal del perro al menos una vez en los últimos 6 meses

[0245] 3 puntos: el comportamiento anormal apareció al menos una vez al mes

[0246] 4 puntos: se observó un comportamiento anormal entre 2-4 veces al mes

[0247] 5 puntos: se observó un comportamiento anormal varias veces a la semana.Puntuación total (A+B+C+D) (0-95)Estadio clínico: Envejecimiento normal (puntuación 0-7), Deterioro cognitivo leve (8-23), Deterioro cognitivo moderado (24-44), Deterioro cognitivo grave

[0248] (45-95)

[0249] Tabla 6. Escala de demencia canina (CADES)

[0251] Las puntuaciones sobre orientación espacial y variación se presentaron en la Tabla 7. A las 4 semanas después de la administración, 10 (59 %) de 17 perros de compañía mostraron una mejora en su desorientación espacial. Los sujetos 3, 4 y 10 mostraron un comportamiento casi normal en los artículos de orientación espacial. En 9 (60 %) de 15 perros de compañía, los efectos beneficiosos se observaron 8 semanas después de la administración oral del Compuesto 2. En general, estos resultados indican que el Compuesto 2 mejora la capacidad de orientación espacial en perros con CDS.

[0254]

[0255]

[0257] Tabla 7. Puntuaciones CADES de orientación espacial (artículos 1-5) en sujetos a las 0, 4 y 8 semanas después de la administración del Compuesto 2

[0259] Los puntajes de interacción social en CADES se presentan en la Tabla 8. Después de 4 semanas de administración del Compuesto 2, la interacción social en la mayoría de los perros participantes, excepto en los sujetos 5, 8, 11, 12, 14 y 17, mejoró notablemente. Aunque 3 perros (sujetos 3, 4 y 10) habían mostrado comportamientos sociales anormales graves antes del tratamiento con el Compuesto 2, su comportamiento social fue casi similar al de los perros mayores normales 4 semanas después del tratamiento. Además, la mayoría de los perros mostraron actividades sociales mejoradas a las 8 semanas después del tratamiento con el Compuesto 2. Más importante aún, 8 (53 %) de los 15 perros de compañía a las 8 semanas después de la administración del Compuesto 2 mostraron una mejora adicional en la interacción social en comparación con la mejora a las 4 semanas después de la administración del Compuesto 2. En general, estos resultados indican que el Compuesto 2 mejora la actividad de interacción social en perros con CDS.

[0262]

[0263]

[0265] Tabla 8. Puntuaciones CADES de interacción social (artículos 6-10) en sujetos a las 0, 4 y 8 semanas después de la administración del Compuesto 2

[0267] Los cambios del ciclo sueño-vigilia en CADES se cuantificaron en la Tabla 9. Antes de la administración del Compuesto 2, todos los perros excepto el sujeto 14 tenían comportamientos anormales graves en el ciclo sueño-vigilia (artículo 11), pero 10 (67 %) de 15 perros de compañía mejoraron significativamente a las 8 semanas después de la administración del Compuesto 2. Mientras tanto, se había observado un cambio de insomnio a hipersomnia (artículo 12) en 14 (82 %) de 17 perros de compañía, pero los cambios anormales casi desaparecieron después de la administración del Compuesto 2.

[0270]

[0272] Tabla 9. Puntuaciones CADES de los ciclos sueño-vigilia (artículos 11-12) en sujetos a las 0, 4 y 8 semanas después de la administración del Compuesto 2

[0274] La frecuencia de eliminaciones en la casa se muestra en la Tabla 10. Después de 8 semanas de administración del Compuesto 2, el comportamiento de eliminar en la casa disminuyó en todos los sujetos excepto en los sujetos 4, 12, 13 y 17. En particular, los sujetos 3, 5 y 10 no mostraron eliminaciones en la casa a las 8 semanas después de la administración del Compuesto 2.

[0275]

[0277] Tabla 10. Puntuaciones CADES de eliminaciones en la casa (artículos 13-17) en sujetos a las 0, 4 y 8 semanas después de la administración del Compuesto 2

[0279] La puntuación CADES total se muestra en la Tabla 11. La puntuación reveló que las conductas de disfunción cognitiva en todos los perros de compañía con CDS, excepto el sujeto 9, disminuyeron gradualmente después de la administración del Compuesto 2. A las 8 semanas después de la administración oral del Compuesto 2, se observó una mejora significativa en la función cognitiva, de nivel severo a moderado, débil o normal.

[0282]

[0283]

[0285] Tabla 11. Puntuaciones CADES totales de los sujetos a las 0, 4 y 8 semanas después de la administración del Compuesto 2

[0287] Los efectos beneficiosos del Compuesto 2 en 6 perros de compañía (sujetos 3, 4, 7, 8, 10 y 11) se observaron incluso durante las siguientes 4 u 8 semanas después de suspender la administración (Tablas 12 y 13). Los patrones de sueño, eliminaciones en la casa, interacción social y actividades conductuales mejoraron significativamente después del tratamiento con el Compuesto 2. Además, los sujetos se volvieron más obedientes a sus dueños y mostraron una agresividad reducida. Estos resultados implican que el Compuesto 2 puede administrarse para reducir el deterioro cognitivo y retardar la progresión de la enfermedad en el CDS canino.

[0289] Discontinuación

[0291] i

[0293]

[0296] Tabla 12. Puntuaciones totales de CADES de sujetos después de la administración y discontinuación del Compuesto 2.

[0297] Discontinuación

[0299] I

[0301]

[0304] Tabla 13. Puntuaciones totales de CADES de sujetos después de la administración y discontinuación del Compuesto 2.

[0306] 2.3 Resultados de CCDR y CADES en perros que recibieron placebo

[0308] Para aclarar los efectos del Compuesto 2 sobre el deterioro cognitivo, 5 perros (sujetos 18-22) con CDS recibieron placebo. Las puntuaciones CCDR y CADES en la mayoría de los perros que recibieron placebo no mostraron cambios o aumentos significativos a las 8 semanas después del tratamiento con placebo, lo que indica que el tratamiento con placebo no afectó la función cognitiva. En general, está fuertemente implícito que el Compuesto 2 puede administrarse para reducir el deterioro cognitivo en el CDS canino.

[0311]

[0313] Tabla 14. Puntuaciones CCDR de los sujetos tras la administración de placebo

[0316]

[0318] Tabla 15. Puntuaciones CADES totales de los sujetos tras la administración de placebo

[0319] 3. Evaluación de seguridad en perros con CDS

[0320] Durante este estudio, se evaluó la seguridad del Compuesto 2 en perros con CDS en cada visita. Como resultado, no se observaron cambios significativos en la prueba de toxicidad sanguínea y tampoco ocurrieron eventos adversos relacionados con el tratamiento.

[0321] 4. Conclusión

[0322] Se utilizaron dos cuestionarios para evaluar los efectos del Compuesto 2 sobre la función cognitiva en los perros de compañía con CDS. En la escala CCDR, la administración del Compuesto 2 mejoró sustancialmente la función cognitiva volviendo casi a la puntuación normal. De acuerdo con la escala CCDR, el deterioro cognitivo y neuroconductual grave en perros con CDS se alivió significativamente dentro de las 8 semanas posteriores a la administración del Compuesto 2. Estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante 4 u 8 semanas después de completarse la administración de 8 o 12 semanas del Compuesto 2. Además, no se observaron eventos adversos ni toxicidad durante el estudio. Por otro lado, no hubo una mejora significativa en el grupo placebo. En conjunto, estos hallazgos implican firmemente que el Compuesto 2 se puede aplicar para tratar el CDS en caninos y también en felinos.

[0323] Aplicabilidad industrial

[0324] La presente divulgación proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), preferiblemente el Compuesto 2, para uso en el tratamiento del síndrome de disfunción cognitiva (CDS) en animales de compañía, incluidos caninos o felinos. Las composiciones para uso en la presente divulgación son muy útiles para reducir o ralentizar los deterioros cognitivos y neuroconductuales en las enfermedades neurológicas relacionadas con la edad en caninos o felinos.

[0325] Otras publicaciones

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I):

donde

X se selecciona entre CO, SO<2>y (CH<2>V;

R<1>se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y alcanoilo C<1>-C<6>;

R<2>se selecciona entre hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;

R<3>se selecciona entre hidrógeno y un grupo acetilo C<1>-C<5>; y

R<4>es un grupo fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno o más del grupo que consiste en nitro, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<5>, y haloalcoxi C<1>-C<5>;

n es un número entero de 1 a 5, inclusive;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y

un excipiente farmacéuticamente aceptable,

para uso en el tratamiento del síndrome de disfunción cognitiva (CDS) en un animal de compañía.

2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en ácido 2-hidroxi-5-fenetilamino-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, ácido 5-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-[2-(2-nitro-fenil)-etilamino]-benzoico, ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico, ácido 5-[2-(3,4-difluorofenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico, ácido 5-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico, ácido 5-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-hidroxibenzoico, ácido 5-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2-hidroxibenzoico, ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-(2-o-tolil-etilamino)-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-(3-fenil-propilamino)-benzoico, ácido 2-hidroxi-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propilamino]-benzoico, ácido 5-[3-(4-fluoro-fenil)-propilamino]-2-hidroxibenzoico, ácido 5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-propilamino]-2-hidroxibenzoico, ácido 2-hidroxi-5-(3-p-tolil-propilamino)-benzoico, ácido 2-acetoxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, ácido 5-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-2-hidroxi-benzoico, ácido 5-bencilaminosalicílico, ácido 5-(4-nitrobencil)aminosalicílico, ácido 5-(4-clorobencil)aminosalicílico, ácido 5-(4-trifluorometilbencil)aminosalicílico, ácido 5-(4-fluorobencil)aminosalicílico, ácido 5-(4-metoxibencil)aminosalicílico, ácido 5-(2,3,4,5,6-pentafluorobencil)aminosalicílico, 5-(4-nitrobencil)amino-2-hidroxietilbenzoato, 5-(4-nitrobencil)-N-acetilamino-2-hidroxietilbenzoato, 5-(4-nitrobencil)-N-acetilamino-2-acetoxietilbenzoato, ácido 5-(4-nitrobenzoil)aminosalicílico, ácido 5-(4-nitrobencenosulfonil)aminosalicílico, ácido 5-[2-(4-nitrofenil)-etil]aminosalicílico y ácido 5-[3-(4-nitro-fenil)-n-propil]aminosalicílico.

3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico.

4. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende de 1 mg a 1000 mg del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composición es adecuada para administración oral.

6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que es:

(a) una cápsula que comprende:

1 mg a 1000 mg del compuesto de fórmula (I),

60 % p/p de lactosa monohidrato,

5 % p/p de croscarmelosa sódica,

0.5%p/p de estearato de magnesio y

1 % p/p de lauril sulfato de sodio;

(b) una composición alimentaria que comprende:

1 mg a 1000 mg del compuesto de fórmula (I),

42.7 % p/p de almidón,

21.0 % p/p de proteína cruda,

14 % p/p de grasa cruda,

1.9 % p/p de fibra cruda,

6.1 % p/p de ceniza cruda,

1.4 % p/p de arginina,

0.75 % p/p de calcio,

1.1 % p/p de lisina,

1.18 % p/p de metionina más cistina, y

0.5 % p/p de fósforo;

(c) un complemento dietético que comprende:

1 mg a 1000 mg del compuesto de fórmula (I),

12.0 % p/p de proteína cruda,

1.5 % p/p de grasa cruda,

0.4% p/p de fibra cruda,

1.5 % p/p de ceniza cruda,

0.02 % p/p de calcio,

0.1 % p/p de potasio, y

78.0 % p/p de agua; o

(d) un comprimido masticable que comprende:

1 mg a 1000 mg del compuesto de fórmula (I),

3 % p/p de dióxido de silicio,

0.05 % p/p de ácido benzoico,

0.01 % p/p de ácido sórbico,

5 % p/p de estearato de magnesio,

20 % p/p de celulosa,

40 % p/p de fuente de pollo,

3 % p/p de levadura seca, y

19 % p/p de glucosa.

7. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición trata el CDS a través de

(a) inhibición farmacológica concurrente del estrés oxidativo e inflamación;

(b) inhibición del estrés oxidativo y de la síntesis de prostaglandina E<2>; o

(c) inhibición del estrés oxidativo y de la prostaglandina E sintasa-1 microsomal.

8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, que se administra en una dosis de 1 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal una vez al día.

9. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el animal de compañía se selecciona entre un gato, una chinchilla, un perro, un hurón, un jerbo, un cobayo, un hámster, un erizo, un ratón, un conejo y una rata.

10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el animal de compañía es un perro o un gato.

11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el animal de compañía es un felino y la composición comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, que se administra en una dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal una vez al día.

12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende ácido 2-hidroxi-5-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-benzoico, que se administra en una dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal una vez al día.

13. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el animal de compañía es un perro y el tratamiento mejora la función cognitiva del perro a las 8 semanas después de la administración oral. 14. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde

(a) la composición mejora la función cognitiva del perro de un nivel severo a moderado, débil o normal; o (b) la composición restaura la función cognitiva casi normal del perro.

15. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde la función cognitiva se selecciona entre la mejora en la interacción social, eliminación apropiada, orientación espacial y el ciclo de actividad sueño-vigilia.