ES3048688T3

ES3048688T3 - High dosage strength tablets of rucaparib

Info

Publication number: ES3048688T3
Application number: ES15833096T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Etter
Original assignee: Pharma and Schweiz GmbH
Current assignee: Pharma and Schweiz GmbH
Priority date: 2014-08-22
Filing date: 2015-08-17
Publication date: 2025-12-11
Anticipated expiration: 2035-08-17
Also published as: DK3182975T3; IL249946B; SI3182975T1; RS67356B1; AU2015305696A1; FI3182975T3; JP2017525712A; JP7127101B2; US9987285B2; US10130636B2; AU2019272064B2; CA2955495C; US20160051561A1; AU2015305696B2; KR20170043597A; WO2016028689A1; NZ728392A; MX367260B; RU2017109139A3; CN113209033A

Abstract

Se ha descrito un comprimido que contiene una alta dosis de la sal de camsilato de 8-fluoro-2-(4-[(metilamino)metil]fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. La invención se refiere a comprimidos de rucaparib de alta concentración. En algunas realizaciones, el comprimido contiene entre un 45 % y un 90 % p/p de camsilato de njcaparib. En algunas realizaciones, el comprimido granulado seco contiene entre un 45 % y un 90 % p/p de camsilato de rucaparib. Una de estas realizaciones es un comprimido que contiene al menos 200 mg de rucaparib. Otra realización es un comprimido que contiene al menos 300 mg de rucaparib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Comprimidos de rucaparib de alta concentración de dosificación

[0003] Campo

[0004] La presente divulgación se refiere, en general, a comprimidos de rucaparib y, más particularmente, a comprimidos de rucaparib de alta concentración de dosificación.

[0005] Antecedentes

[0006] El compuesto 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona ("rucaparib ") es un inhibidor de molécula pequeña de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

[0009]

[0011] Se describen rucaparib y métodos para fabricarlo, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N.° 6.495.541 y 7.323.562. La patente de Estados Unidos N.° 6.495.541 describe sales de rucaparib en general y formas farmacéuticas sólidas en general (col. 9, líneas 7-61), con amplios intervalos de dosis expresadas como mg/kg de peso corporal (col.

[0012] 26, líneas 7-20). La cuestión de la carga de dosis, es decir, el porcentaje de contenido de fármaco de la formulación, no se aborda. Ciertas sales y polimorfos de rucaparib se divulgan en las patentes de Estados Unidos n.° 7.351.701, 7.351.530 y 7.268.126, y en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 2004-0248879. Las Patentes de Estados Unidos N.° 7.351.701 y 7.351.530 describen el uso de la sal de fosfato de rucaparib. Se refieren a todas las formas farmacéuticas en general, incluyendo comprimidos (patente '701, col. 6, líneas 48-57; patente '530, col. 6, líneas 30-38), aunque el único ejemplo de trabajo es de una formulación líquida de contenido no especificado. De nuevo, no se aborda la cuestión de la carga de dosis y, de hecho, se afirma que "solo se necesitan... dosis muy bajas" (patente '701, col.6, líneas 21-24; líneas patente '530, col. 6, líneas 3-6). La solicitud publicada 2004-0248879 describe las sales de fosfato y glucuronato de rucaparib y formas farmacéuticas sólidas de las mismas en general (párrafos 0035-0036), con dosis descritas en términos de mg/kg de peso corporal (párrafo 0036). No se ilustran ni describen formulaciones específicas y no se aborda la cuestión de la carga de dosis.

[0013] La patente de Estados Unidos n.° 8.754.072 ("la patente '072") divulga formas farmacéuticas sólidas de maleato de rucaparib y camsilato de rucaparib. La patente '072 establece que, de los contraiones farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso con principios activos, se ha descubierto que las sales de maleato y camsilato de rucaparib eran menos higroscópicas en comparación con otras formas de sal (col. 11, líneas 45-49), "haciéndolas particularmente adecuadas en la preparación de formas farmacéuticas sólidas" (col. 11, líneas 49-50). Además, se ha descubierto que las sales de maleato y camsilato de rucaparib se preparaban y aislaban con más facilidad que otras formas de sal (col. 11, líneas 51-53). La patente '072 establece de manera muy amplia que las composiciones "contendrán generalmente cualquiera de entre aproximadamente un 0,001 % en peso y aproximadamente un 99 % en peso de principio activo", con intervalos preferidos de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 % y de aproximadamente un 0,01 % a un 2 % (col. 36, líneas 41-47). También se divulgan realizaciones que contienen un 10 % - 25 % de principio activo (col. 3, línea 65-col. 4, línea 9; col. 5, línea 60-col.6, línea 4). El único ejemplo de trabajo de una formulación (Ejemplo 13) se refiere a una formulación que comprende un 17,18 % de la sal de camsilato. Por lo tanto, la patente '072 no aborda específicamente el problema de una formulación de rucaparib en dosis altas y, de hecho, como la técnica anterior tratada anteriormente, enseña que es preferible una carga de dosis más baja (es decir, por debajo del 25 %).

[0014] El desarrollo clínico del camsilato de rucaparib oral se inició con comprimidos de menor concentración (40 mg y 60 mg). A medida que aumentaban los requisitos de dosis individuales, se desarrolló una concentración de dosificación más alta de 120 mg empleando una carga de fármaco del 32 % y un proceso de fabricación de granulación en seco. Se requirió una modificación de la formulación en relación con concentraciones más bajas para preparar comprimidos de 120 mg, lo que sugiere que una carga de fármaco significativamente superior al 32 % sería difícil de lograr con un proceso de granulación en seco.

[0015] Los estudios clínicos de rucaparib indicaron la necesidad de una monodosis alta (200 mg - 800 mg) de principio activo. Para una administración oral cómoda, en general, el peso del comprimido no debe exceder los 800 mg. Como el número de comprimidos necesarios por dosis puede dar lugar a problemas de cumplimiento, sería deseable encontrar una formulación que pudiera fabricarse comercialmente que diera como resultado, menos comprimidos necesarios por dosis con la expectativa resultante de que habría un mejor cumplimiento del paciente.

[0017] Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar formas farmacéuticas de comprimidos que contengan una sal de rucaparib que 1) tenga un tamaño adecuado para permitir que el paciente trague fácilmente el comprimido, 2) tenga una alta carga de rucaparib para minimizar el número de comprimidos necesarios por dosis, 3) tenga propiedades adecuadas con respecto a la liberación del rucaparib del comprimido y 4) tenga el comportamiento farmacéutico que conduce al efecto deseado. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula.

[0019] Las propiedades físicas generales y la fabricabilidad de las formulaciones de baja carga de fármaco se determinan predominantemente mediante los ingredientes o excipientes inactivos en la formulación. Sin embargo, a una carga alta de fármaco, la contribución de las propiedades físicas del principio farmacéutico activo ("PAF") a la fabricabilidad de una formulación se vuelve predominante. No todos los PAF poseen las propiedades necesarias con respecto a la compresibilidad que se requieren para obtener un comprimido de alta carga usando un proceso de granulación en seco.

[0021] La mayoría de los PAF de molécula pequeña pueden formularse en formas de dosis baja porque las propiedades físicas de los excipientes utilizados en las formulaciones dominan las propiedades de la composición sólida, en lugar de las propiedades físicas del propio PAF. A medida que aumenta la carga de fármaco, las características fisicoquímicas de la sustancia farmacológica se vuelven cada vez más dominantes en el proceso de fabricación de comprimidos. Es común incluir excipientes de carga en una única formulación que posean características frágiles y otros que posean características dúctiles/plásticas. La combinación de los materiales de tipo frágil y plástico en una formulación dada es importante para la "fabricabilidad" de esa formulación. Sin embargo, debido a que los PAF pueden tener un espectro completo de propiedades físicas y no se seleccionan en función de estas propiedades físicas, no se espera que un PAF en particular tenga las propiedades físicas para contribuir favorablemente a una formulación general en términos de fabricabilidad y estabilidad. De hecho, no es infrecuente que sean las propiedades físicas del PAF las que realmente presenten el mayor obstáculo para crear una formulación viable. Por lo tanto, resulta sorprendente e inesperado que se haya encontrado que un PAF puede formularse mediante un proceso de fabricación por granulación en seco con cargas de fármaco superiores al 45 %. De hecho, la experiencia anterior enseñaba que probablemente no era posible crear una formulación de rucaparib a una carga de dosis significativamente superior al 32 %.

[0023] La capacidad de preparar comprimidos de camsilato de rucaparib con una carga de fármaco superior al 45 % usando un proceso de granulación en seco como se describe a continuación es una observación sorprendente que se puede atribuir a las características fisicoquímicas únicas de la sal de camsilato de rucaparib. En la presente invención, no son necesarios excipientes de relleno frágiles debido a las características fisicoquímicas únicas e inesperadas del camsilato de rucaparib.

[0025] Al igual que con la higroscopicidad y la facilidad de fabricación, la capacidad de formar formas de dosis altas de un principio activo también puede depender de la forma de sal específica del fármaco. Sin embargo, la higroscopicidad y la facilidad de fabricación con cargas de dosis bajas no predicen la idoneidad para formulaciones de dosis altas. Esto se demuestra a continuación, mediante los datos presentados en el presente documento que muestran que la sal de maleato de rucaparib (que muestra higroscopicidad favorable y propiedades de fabricación en formulaciones de dosis baja) no puede formularse como una forma de dosis alta en un proceso de fabricación de granulación en seco.

[0026] En este caso, los inventores han descubierto sorprendentemente que solo una de las formas de sal es adecuada para la fabricación de granulación en seco basándose en una constelación de propiedades fisicoquímicas, tal como higroscopicidad, comportamiento frágil y propiedades cristalinas, también tendría las propiedades físicas apropiadas para formulaciones de dosis alta, es decir, la sal de camsilato.

[0028] Breve sumario

[0030] La invención se refiere a comprimidos de rucaparib de alta concentración de dosificación que comprenden un 45-90 % p/p de camsilato de rucaparib, que incluyen al menos 200 mg de rucaparib. En algunas realizaciones, el comprimido se granula en seco. Otra realización es un comprimido que contiene al menos 300 mg de rucaparib.

[0032] En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad de mamíferos mediada por actividad poli(ADP-ribosa) polimerasa, que incluye administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los comprimidos de rucaparib de alta concentración de dosificación. En el presente documento también se describe un método para tratar el cáncer en un mamífero que incluye administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de los comprimidos de rucaparib de alta concentración de dosificación.

[0034] Breve descripción de los dibujos

[0035] La figura 1 muestra la relación de las formulaciones 1-5 en la Tabla 1 observando la resistencia a la tracción que se alcanza para una tensión de compresión dada.

[0036] La figura 2 muestra la resistencia a la tracción para una fracción sólida dada de las formulaciones 1-5 en la Tabla 1.

[0037] La figura 3 muestra la resistencia a la tracción para una tensión de compresión dada de las formulaciones 1-5 en la Tabla 1.

[0038] La figura 4 muestra los resultados de disolución para las formulaciones de comprimidos 3-5 en la Tabla 1.

[0039] La figura 5 muestra las distribuciones del tamaño de partícula de la mezcla de comprimido final de 300 mg y la muestra del marco alimentador.

[0040] Las figuras 6A-C muestran el perfil de compresión frente a la evaluación del nivel de estearato de magnesio. La figura 7 muestra la capacidad de formación de comprimidos de camsilato y maleato de rucaparib con formulaciones cargadas al 60 % y al 75 %.

[0041] La figura 8 muestra la capacidad de formación de comprimidos de formulaciones intragranulares de camsilato de rucaparib.

[0042] La figura 9 muestra la capacidad de compactación de formulaciones intragranulares de camsilato de rucaparib. La figura 10 muestra la compresibilidad de formulaciones intragranulares de camsilato de rucaparib.

[0043] La figura 11 muestra la capacidad de formación de comprimidos de formulaciones intragranulares de maleato de rucaparib.

[0044] La figura 12 muestra la capacidad de compactación de formulaciones intragranulares de maleato de rucaparib. La figura 13 muestra la compresibilidad de formulaciones intragranulares de maleato de rucaparib.

[0045] Descripción detallada de determinadas realizaciones

[0046] En la siguiente descripción, con fines explicativos, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de las realizaciones descritas. Resultará evidente para un experto en la materia, sin embargo, que se pueden poner en práctica otras realizaciones de la presente invención sin algunos de estos detalles específicos. A menos que se indique lo contrario, todos los números usados en el presente documento para expresar cantidades, dimensiones y así sucesivamente usados, deberían entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario, y el uso de los términos "y" y "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluyendo", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", debe considerarse no exclusivo.

[0047] La sal de camsilato de rucaparib posee baja higroscopicidad al tiempo que conserva características fisicoquímicas deseables, por ejemplo, control polimórfico y solubilidad acuosa, en comparación con otras sales de rucaparib. La baja higroscopicidad de la sal reivindicada es una propiedad comercialmente importante porque facilita enormemente la producción de una forma farmacéutica sólida de rucaparib para administración oral que es muy deseable para los pacientes que reciben tratamiento con rucaparib.

[0048] De manera sorprendente, se descubrió que, además de su baja higroscopicidad, el camsilato de rucaparib es una sal que tiene propiedades ventajosas con respecto a la compresibilidad y que es posible fabricar comprimidos del mismo con una carga del 45 % p/p o más. Esto significa que la presente invención proporciona comprimidos que pueden tener un contenido tan alto de rucaparib que se puede proporcionar una dosis diaria necesaria en uno, dos o tres comprimidos.

[0049] Los comprimidos contienen un 45-90 % p/p de camsilato de rucaparib, tal como, por ejemplo, 50-90 % p/p, 55-90 % p/p, 60-90 % p/p, 65-85 % p/p o 70-80 % p/p de camsilato de rucaparib. En algunas realizaciones, los comprimidos contienen al menos 300 mg de rucaparib, tal como, por ejemplo, al menos 350 mg, al menos 400 mg, al menos 450 mg, al menos 500 mg o al menos 550 mg de rucaparib. Los comprimidos contienen al menos 200 mg de rucaparib, tal como, por ejemplo, al menos 250 mg, al menos 300 mg o al menos 350 mg de rucaparib.

[0050] Para obtener un rendimiento farmacéutico deseado, los comprimidos deben liberar camsilato de rucaparib en un marco de tiempo adecuado. En algunas realizaciones, el comprimido libera al menos el 95 % p/p del camsilato de rucaparib contenido dentro del comprimido en 30 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm. En otra realización, el comprimido libera al menos el 95 % p/p del camsilato de rucaparib contenido dentro del comprimido en 15 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm. En otra realización más, el comprimido libera al menos el 95 % p/p del camsilato de rucaparib contenido dentro del comprimido en 10 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm.

[0052] Los comprimidos pueden incluir uno o más excipientes, vehículos o diluyentes/cargas farmacéuticamente aceptables. Se pueden usar tensioactivos, diluyentes, edulcorantes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, colorantes, saporíferos, agentes estabilizantes, mezclas de los mismos y similares. Las cargas incluyen tanto carga dúctil como cargas frágiles e incluyen, pero sin limitación, manitol, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, pululano y carbohidratos de disolución rápida tales como Pharmaburst™, mezclas de los mismos o similares. Las cargas dúctiles ceden y comienzan a deformarse plásticamente después de una tensión crítica. Las cargas dúctiles a menudo dan como resultado, comprimidos de baja porosidad porque el alto grado de deformación plástica permite que las partículas se muevan muy cerca entre sí. Las cargas frágiles se fragmentan en unidades más pequeñas a un cierto valor de tensión. La fragmentación de las cargas frágiles da como resultado un aumento de partículas más pequeñas. Las cargas frágiles que experimentan una fragmentación extensa generalmente dan como resultado, comprimidos de porosidad relativamente alta debido al gran número de puntos de unión que se crean que evitan una mayor reducción de volumen. Debido a que el camsilato de rucaparib es bastante frágil, en algunas realizaciones, un excipiente dúctil, por ejemplo, microcelulosa cristalina, se usa como carga principal sin una carga frágil.

[0054] Los deslizantes son, pero sin limitación, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, almidón, mezclas de los mismos o similares.

[0056] Los lubricantes son, pero sin limitación, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, nitruro de boro hexagonal, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, poloxámero, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, estearato de zinc, mezclas de los mismos o similares.

[0058] Los disgregantes son, pero sin limitación, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, quitosano, agar, ácido algínico, alginato de calcio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, polacrilina potásica, almidón, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, polacrilina potásica, povidona, almidón glicolato de sodio, mezclas de los mismos o similares.

[0060] En algunas realizaciones, los comprimidos contienen un 5-50 % p/p de carga, tal como, por ejemplo, 5-45 % p/p, 5 40 % p/p, 5-35 % p/p, 5-30 % p/p, 10-25 % p/p o 15-20 % p/p de carga. En algunas realizaciones, la carga consiste esencialmente en carga(s) dúctil(es). En algunas realizaciones, los comprimidos contienen 1-20 % de disgregante, tal como, por ejemplo, 1-15 % p/p, 1-10 % p/p, 2-9 % p/p, 3-8 % p/p, 4-7 % p/p o 5-7 % p/p de disgregante. En algunas realizaciones, los comprimidos contienen un 0,20-2,5 % p/p de lubricante, tal como, por ejemplo, 0,2-2,0 % p/p, 0,2 1,8 % p/p, 0,2-1,5 % p/p o 0,25-1,5 % p/p de lubricante. En algunas realizaciones, los comprimidos contienen un 0 1 % p/p de deslizante, tal como, por ejemplo, 0,25-0,75 % p/p o 0,25-0,50 % p/p de deslizante.

[0062] La granulación en seco es un proceso de fabricación farmacéutica bien conocido. En general, el PAF se combina con excipientes y lubricante y luego se compacta para formar una masa. Esta masa normalmente se tritura o se muele, luego se tamiza para obtener el tamaño de partícula deseado. A continuación, el producto granulado se comprime formando comprimidos, se carga en las cápsulas o se forman de otra manera en una forma farmacéutica unitaria de manera convencional. En algunas realizaciones, mediante este proceso se producen comprimidos de rucaparib de alta dosis. En otras realizaciones, el producto granular que comprende una dosis alta de rucaparib se carga en cápsulas o se conforma de otra manera en una forma farmacéutica unitaria.

[0064] La compactación en una masa se logra mediante equipos convencionales. Normalmente, el PAF y los excipientes mezclados se pasan a través de un compactador de rodillos o un aparato tipo Chilsonator para su compactación. Sin embargo, opcionalmente se usan otros medios para compactar, por ejemplo, compactación en briquetas (o "briqueteado"), la mezcla de PAF/excipiente. Esto, a su vez, se tritura o se muele y, a continuación, se tamiza opcionalmente para producir los gránulos del tamaño deseado.

[0066] Una composición granulada en seco que comprende camsilato de rucaparib se define como el producto de un proceso de granulación en seco. Las composiciones granuladas en seco incluyen el producto directo de la granulación en seco, es decir, gránulos secosper se,así como productos elaborados a partir de tales gránulos, incluidos comprimidos, cápsulas, supositorios y otras formas farmacéuticas.

[0068] El comprimido se puede preparar mediante granulación en seco que comprende las etapas de:

[0069] i) preparar una mezcla que contiene camsilato de rucaparib,

[0070] ii) compactar la mezcla obtenida en la etapa (i) mediante un rodillo compactador para formar un compuesto comprimido,

[0071] iii) convertir el compuesto comprimido obtenido en la etapa (ii) en un granulado,

[0072] iv) opcionalmente mezclar los gránulos obtenidos en la etapa (iii) con al menos un excipiente farmacéutico y v) someter el granulado obtenido en la etapa (iii) o la mezcla obtenida en la etapa (iv) para compresión con el fin de formar el comprimido.

[0073] Ejemplos

[0074] Ejemplo 1: Evaluación de formulaciones intragranulares

[0075] Intragranular significa que estos ingredientes se encuentran dentro de la estructura de gránulos secos. Extragranular significa que el material se encuentra externamente a la estructura del gránulo. La Tabla 1 resume las formulaciones intragranulares que se han evaluado. Las formulaciones 1 y 2 se consideran el mejor y el peor de los casos, siendo la formulación 1 PAF de camsilato de rucaparib puro al 100 % y usándose la formulación 2 para fabricar la formulación de 120 mgA. Las formulaciones 3 y 4 se diseñaron para observar diferentes niveles de cargas dúctiles y frágiles, y la formulación 5 fue un tamaño de comprimido aumentado para evaluar el impacto de la carga. Todas las formulaciones 3-5 tenían la adición de dióxido de sílice coloidal (Cab-O-Sil) para ayudar a la fluidez de las mezclas intragranulares.

[0076] T l 1. F rm l i n in r r n l r

[0078]

[0080] La Figura 1 muestra la relación de cada formulación observando la resistencia a la tracción alcanzable para una tensión de compresión dada. La fuerza máxima aceptable considerada dentro de los intervalos normales en una prensa rotatoria de comprimidos es de aproximadamente 250 MPa. Una resistencia a la tracción objetivo común para comprimidos es de 2 MPa; tales comprimidos generalmente tienen baja friabilidad y son adecuados para la manipulación posterior y el recubrimiento de película. Por lo tanto, si una formulación dada se puede comprimir a una resistencia a la tracción de 2 MPa a una tensión de compresión de menos de 250 MPa, se considera que tiene una compresibilidad aceptable. Las formulaciones 3-5 tenían una compresibilidad aceptable y eran una mejora sobre el PAF solo. Si bien se pueden fabricar formulaciones con compresibilidad aceptable, se prefiere mantener fuerzas de compresión más bajas mientras aún se puede lograr la resistencia a la tracción objetivo, ya que esto proporciona más robustez al PAF, materias primas y variaciones ambientales y menos desgaste en equipos y herramientas de formación de comprimidos. Las formulaciones 3-5 logran este equilibrio.

[0081] Las Figuras 2 y 3 proporcionan información relacionada con la fracción sólida de la formulación de camsilato de rucaparib. Es importante asegurarse de que los comprimidos tengan una porosidad eficiente para que el fluido tenga la oportunidad de viajar efectivamente hacia el comprimido y activar la disgregación. Todas las formulaciones probadas tienen fracciones sólidas aceptables para la resistencia a la tracción objetivo y están dentro de los intervalos de comprimidos que contienen PAF y excipientes.

[0082] Ejemplo 2: Disgregación y disolución de formulaciones de alta dosificación

[0083] Se fabricaron lotes a pequeña escala de comprimidos de las formulaciones 3-5 y se probaron para determinar su disgregación y disolución. Los comprimidos se fabricaron utilizando técnicas de compresión de comprimidos y granulación en seco basadas en briqueteado a pequeña escala. Las briquetas se compactaron a una resistencia a la tracción relativamente baja de aproximadamente 0,3 MPa para minimizar el impacto potencial sobre la compresibilidad final del comprimido, se molieron usando un mortero/mano de mortero y una técnica de tamiz de malla 20 y se mezcló finalmente con 0,5 % de Cab-O-Sil y 0,25 % de estearato de magnesio añadidos como excipientes extragranulares. La Tabla 2 es un resumen de las formulaciones que se fabricaron en comprimidos y la correspondiente resistencia a la tracción y dureza.

[0084] T l 2. F rm l i n v l r rr l i n r l r i n i l r i n l r z

[0086]

[0088] La Tabla 3 muestra los resultados de disgregación de un aparato de disgregación de USP con HCl 0,01 N (pH = 2,0) como medio de disgregación. La figura 4 muestra los resultados de disolución gráficos para las formulaciones de comprimidos 3-5, realizado en un aparato de disolución USP Tipo II. La condición de disolución es: HCl 0,01 N (pH = 2,0), Paletas USP II, 75 rpm, hundidores japoneses. Las formulaciones 3-5 se disgregaron y disolvieron rápida y completamente. La Tabla 4 muestra los resultados de disolución tabulares a los 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos. Tabla 3. Resultados de disgregación para las formulaciones 3-5 (aparato de disgregación de USP con medios de HCl 001 N H = 20.

[0090]

[0092] Tabla 4. Porcentae disuelto de las formulaciones 3-5.

[0094]

[0096] Ejemplo 3: Distribuciones del tamaño de partícula de la mezcla de comprimidos final y muestra del marco alimentador

[0097] La Figura 5 muestra las distribuciones de tamaño de partícula de la mezcla de comprimido final de 300 mg de la Formulación 4 y la muestra del marco alimentador (al final del ciclo). La distribución del tamaño de partícula es deseable para la manipulación y el flujo de materiales. El marco alimentador de la prensa de comprimidos no cambió significativamente el tamaño de partícula de la mezcla final durante el procesamiento.

[0098] Ejemplo 4: Efecto del nivel de lubricante en la compresibilidad

[0099] Las figuras 6A-C muestran una evaluación del nivel de estearato de magnesio intragranular. Todos los perfiles de compresión de las mezclas intragranulares hechas con niveles variables de estearato de magnesio tienen un comportamiento aceptable. Los recuadros con líneas continuas representan el intervalo típico de resistencias a la tracción objetivo para la compactación con rodillo y la tensión de compresión y la fracción sólida correlacionadas. Los recuadros con líneas discontinuas representan el intervalo típico de resistencias a la tracción objetivo para la formación de comprimidos y la tensión de compresión y la fracción sólida correlacionadas. Todas las mezclas intragranulares con niveles variables de estearato de magnesio tienen valores aceptables de resistencia a la tracción alcanzables a menos de 150 MPa de tensión de compresión.

[0100] Ejemplo 5: Proceso del Comprimido A

[0101] Se preparó un lote de 10 kg de acuerdo con la fórmula de la Tabla 5 usando las condiciones de las Tablas 6-8. La mezcla se compactó mediante compactación con rodillo en Gerteis Mini Pactor usando los parámetros enumerados en la Tabla 6. A continuación, la mezcla compactada se granuló usando los parámetros enumerados en la Tabla 7. A continuación, la mezcla granulada se comprimió en una prensa de comprimidos usando los parámetros enumerados en la Tabla 8 hasta un peso objetivo de aproximadamente 700 mg.

[0103] Tabla 5. Com osición del Com rimido A

[0106]

[0109] Tabla 6

[0112]

[0115] Tabla 7

[0118]

[0121] Tabla 8

[0124]

[0127] Ejemplo 6: Evaluación de las propiedades de compresibilidad de los comprimidos de las sales de camsilato y maleato de rucaparib

[0129] Los estudios con comprimidos de rucaparib en dosis bajas han demostrado que el camsilato de rucaparib y el maleato de rucaparib poseen una constelación de propiedades fisicoquímicas que pueden ser útiles en formas farmacéuticas sólidas. Sin embargo, trabajos anteriores sugirieron que la carga de dosis a más del 32 % de PAF sería difícil, si no imposible, de conseguir. Este ejemplo es una evaluación de las sales de camsilato y maleato de rucaparib para las propiedades de compresibilidad con respecto al procesamiento de granulación en seco para la fabricación de un comprimido de alta carga de PAF. El objetivo era identificar una forma de sal de rucaparib con propiedades adecuadas para formatos de dosis alta para compresión de comprimidos de granulación en seco.

[0131] El enfoque más relevante y ampliamente aceptado para evaluar la evaluación de compresión de diferentes formulaciones (y diferentes sales del PAF) es midiendo las interrelaciones de la tensión de compresión, la fracción sólida y la resistencia a la tracción usando un simulador de compactación. Estos parámetros están relacionados entre sí en un conjunto de relaciones denominadas perfiles de compresibilidad, capacidad de formación de comprimidos y compactabilidad (es decir, perfiles CTC) (Tye, Sun, Amidon, J. Pharm. Sci, 94: 465-472, (2005)).

[0132] La atención se centró en la mezcla intragranular en lugar de la mezcla final porque casi toda la formulación principal se procesa a través de granulación en seco; solo una pequeña porción es extragranular. Adicionalmente, la etapa de lubricación extragranular a pequeña escala no es representativa del procesamiento piloto o comercial posterior y corre el riesgo de enmascarar las propiedades de compresibilidad intrínsecas. Para el lote proporcionado de cada forma de sal, las formulaciones se evaluaron al 100 %, 90 %, 75 % y 60 % de la formulación de comprimido final (esto se correlaciona con 100 %, 90,68 %, 75,57 % y 60,45 % de componentes intragranulares).

[0133] La Tabla 10 resume las formulaciones evaluadas. Ambas formas de sal de rucaparib se evaluaron a diversas cargas del PAF, incluyendo una formulación para cada una de las cuales se probó el pAf puro.

[0134] Se determinaron los perfiles CTC para cada PAF y formulación mediante la compresión, utilizando un analizador de textura (Texture Technologies, modelo TA.XT Plus), por triplicado, de compactos redondos planos de 0,635 cm (%") y 100 mg. La compresión se llevó a cabo aplicando un perfil de deformación lineal en sierra a una velocidad de 5 mm/s, hasta cuatro fuerzas máximas preprogramadas, abarcando los intervalos de esfuerzo correspondientes a la compactación por rodillos y a la compresión en comprimidos (por ejemplo, hasta ~240 MPa). A continuación, se evaluaron las dimensiones físicas, el peso y la dureza de los compactos. A partir de estos datos y de la densidad real medida (Pincronómetro de helio Micromeritics Accypyc 1340), se calcularon los valores de tensión de compresión, resistencia a la tracción y de fracción sólida y se generaron los respectivos perfiles de CTC.

[0135] La tensión de compresión máxima aceptable considerada dentro de los intervalos normales de una prensa de comprimidos rotativa comercial es de aproximadamente 250 MPa. De forma similar, una resistencia a la tracción objetivo típica para comprimidos es de 2 MPa; tales comprimidos generalmente tienen baja friabilidad y son adecuados para la manipulación posterior y el recubrimiento de película. Por lo tanto, si una formulación dada se puede comprimir a una resistencia a la tracción de 2 MPa a una tensión de compresión de menos de 250 MPa, se considera que tiene una compresibilidad aceptable.

[0136] La comparación más directa de la compresibilidad de la sal sería PAF puro sin excipientes. Sin embargo, no se pudieron formar los compactos de sal de maleato puro. Los intentos de crear compactos a fuerzas muy altas, e incluso a una carga reducida del 90 %, dieron como resultado, compactos que se desmenuzaron, taparon y, por lo tanto, no se pudo evaluar la resistencia a la tracción u otros parámetros de compactación. Este resultado fue la primera indicación de que el PAF de maleato no era modificable a la compresión en formulaciones de comprimidos de carga superior. De manera sorprendente, el PAF de camsilato formó buenos compactos que mostraban buenas propiedades de formación de comprimidos para todas las formulaciones evaluadas, incluyendo PAF puro.

[0137] La capacidad de formación de comprimidos es la relación más directa de los perfiles de CTC para ilustrar la capacidad de formar comprimidos en prensas de comprimidos rotativas. La Figura 7 y la Tabla 9 muestran la comparación de capacidad de formación de comprimidos (tensión de compresión frente a resistencia a la tracción) de las dos formulaciones más relevantes para las resistencias de comprimido proyectadas de 300 mg (base no salina), 60 y 75 % de carga de PAF.

[0138] Tabla 9 Datos tabulares

[0140]

[0142] Las formulaciones de sal de camsilato muestran valores superiores de resistencia a la tracción, lo que las hace aptas para la compresión en comprimidos, a fuerzas de compresión mucho más bajas que la sal de maleato. De hecho, las formulaciones de sal de maleato no logran la resistencia a la tracción objetivo de 2 MPa incluso a 250 MPa; además, la meseta de aparición asintótica de la curva a > 200 MPa sugiere que es posible que no se puedan lograr comprimidos de resistencia a la tracción aceptables en absoluto, incluso a fuerzas de compresión extremas. Dicho de otra manera, la capacidad de formación de comprimidos de la sal de maleato es aproximadamente 2-2,5 veces menor que la sal de camsilato y cae por debajo del umbral aceptable para la formación de comprimidos. Por lo tanto, se requerirían formulaciones de sal de maleato con una carga sustancialmente menor para la formación de comprimidos de granulación en seco, en comparación con la sal de camsilato.

[0144] Dado que todas las formulaciones de camsilato cargadas al 60-100 % muestran una resistencia a la tracción alcanzable de al menos 2,0 MPa a tensiones de compresión modestas (véase la Figura 8), se puede llegar a una conclusión general de que todas son aceptables desde el punto de vista de la capacidad de formación de comprimidos. Por el contrario, ninguna de las formulaciones de sal de maleato al 60-100 % logró una resistencia a la tracción de 2,0 MPa (figuras 7 y 11).

[0146] Los datos mostrados en las Figuras 8-10 son los perfiles de CTC para las 4 formulaciones que se analizaron con la sal de camsilato. De forma similar, los datos mostrados en las Figuras 11-13 son los perfiles de CTC para las 3 formulaciones que pudieron analizarse para la sal de maleato. La sal de maleato pura no era apta para el análisis basado en la incapacidad para formar compactos intactos en formulaciones de 90 % y 100 % de PAF.

[0148] Los perfiles de CTC generados muestran que la sal de camsilato evaluada es mucho más apta para los procesos de granulación en seco y compresión de comprimidos. Adicionalmente, la compresibilidad de la sal de maleato es inferior a la de la sal de camsilato, de modo que la carga de fármaco de maleato tendría que disminuir desde el objetivo de > 70 % a < 50 % estimado para obtener comprimidos con suficiente resistencia para el posterior recubrimiento, embalaje y/o procesos de envío.

[0150] Por último, cabe destacar que los perfiles de CTC para la carga de PAF de camsilato por encima del 60-100 % no son muy sensibles a la carga de PAF. Por lo tanto, la compresibilidad no debería ser limitante para comprimidos de carga muy alta (relación alta dosis:tamaño de comprimido). Más bien, el límite superior probablemente serían otros atributos de calidad o procesamiento, tal como la disgregación, la disolución, el flujo de polvo o la adherencia, haciendo posibles concentraciones de camsilato de rucaparib en comprimidos superiores a 300 mg.

[0152] T l 1 F rm l i n in r r n l r ini i l v l r f rm l r ri

[0154]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un comprimido que comprende un 45-90 % p/p de un compuesto de principio activo farmacéutico camsilato de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, en donde el comprimido incluye 200 mg o más de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. 2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 50-90 %.

3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 55-90 %.

4. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 60-90 %.

5. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 65-85 %.

6. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 70-80 %.

7. El comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende, además:

5-50 % p/p de una carga;

1-20 % p/p de un disgregante;

0,20-2,5 % p/p de un lubricante.

8. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 50-90 % p/p, la carga está incluida en el intervalo del 5-45 % p/p, el disgregante está incluido en el intervalo del 2-10 % p/p, el lubricante está incluido en el intervalo del 0,25-2,5 % p/p.

9. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el principio activo farmacéutico está incluido en el intervalo del 70-80 % p/p.

10. El comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el comprimido incluye 250 mg o más de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

11. El comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el comprimido incluye 300 mg o más de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

12. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la carga es celulosa microcristalina.

13. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el lubricante es estearato de magnesio.

14. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disgregante es glicolato de almidón sódico.

15. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la carga es celulosa microcristalina, el disgregante es glicolato de almidón sódico y el lubricante es estearato de magnesio.

16. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al menos el 95 % p/p del principio activo farmacéutico se libera en 30 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm.

17. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 16, en donde al menos el 95 % p/p del principio activo farmacéutico se libera en 15 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm.

18. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 16, en donde al menos el 95 % p/p del principio activo farmacéutico se libera en 10 minutos, cuando se prueba en HCl 0,01 N de acuerdo con el método USP II de paletas y a 75 rpm.

19. El comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el comprimido se granula en seco.

20. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del comprimido de dicha reivindicación.