RS67356B1

RS67356B1 - Tablete rukapariba visoke doze

Info

Publication number: RS67356B1
Application number: RS20251082A
Authority: RS
Inventors: Jeffrey Etter
Original assignee: Pharma& Schweiz Gmbh
Priority date: 2014-08-22
Filing date: 2015-08-17
Publication date: 2025-11-28
Also published as: SG11201700265VA; US20160051561A1; AU2019272064A1; NZ728392A; PT3182975T; RU2017109139A3; SMT202600141T1; BR112017000865A2; EP3182975A1; JP6574477B2; AU2015305696B2; CA2955495A1; FI3182975T3; KR20170043597A; CN113209033A; DK3182975T3; US10130636B2; EP3182975A4; SI3182975T1; IL249946A0

Description

[0001] Opis

[0003] POLJE

[0005] Predmetno obelodanjenje se uopšteno odnosi na tablete rukapariba, i posebno na tablete rukapariba visoke doze.

[0007] STANJE TEHNIKE

[0009] Jedinjenje 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on („rukaparib“) je inhibitor malog molekula poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP).

[0012]

[0015] Rukaparib i postupci njegove proizvodnje opisani su, npr., u SAD patentima br.6,495,541 i 7,323,562. SAD patent br.6,495,541 opisuje soli rukapariba uopšteno, i čvrste dozne oblike uopšteno (kolona 9, redovi 7-61), sa širokim rasponima doza izraženim kao mg/kg telesne težine (kolona 26, redovi 7-20). Pitanje opterećenja doze, tj. procentualni sadržaj leka u formulaciji, nije obrađeno. Određene soli i polimorfi rukapariba su obelodanjeni u SAD patentima br.7,351,701, 7,351,530 i 7,268,126, i u SAD publikaciji patentnih prijava br.2004-0248879. SAD patent br.7,351,701 i 7,351,530 opisuju upotrebu fosfatne soli rukapariba. Oni se odnose na sve dozne oblike uopšteno, uključujući tablete („701 patent, kolona 6, redovi 48-57; „530 patent, kolona 6, redovi 30-38), iako je jedini radni primer tečna formulacija neodređenog sadržaja. Ponovo, pitanje opterećenja doze nije obrađeno, i zapravo se navodi da su „potrebne samo veoma niske doze...“ („701 patent, kolona 6, redovi 21-24; redovi „530 patent, kolona 6, redovi 3-6). Objavljena prijava 2004-0248879 opisuje fosfatne i glukuronatne soli rukapariba i njihove čvrste dozne oblike uopšteno (Paragrafi 0035-0036), sa dozama opisanim kao mg/kg telesne težine (Paragraf 0036). Nijedna specifična formulacija nije navedena u primerima ili opisana, i pitanje opterećenja doze nije obrađeno.

[0017] SAD patent br.8,754,072 („Patent '072“) obelodanjuje čvrste dozne oblike rukaparib maleata i rukaparib kamsilata. Patent '072 navodi da su od farmaceutski prihvatljivih kontra-jona pogodnih za upotrebu sa aktivnim sastojcima, maleatne i kamsilatne soli rukapariba utvrđene kao manje higroskopne u poređenju sa drugim oblicima soli (kolona 11, redovi 45-49), „što ih čini posebno pogodnim za pripremu čvrstih doznih oblika“ (kolona 11, redovi 49-50). Pored toga, utvrđeno je da se maleatne i kamsilatne soli rukapariba lakše pripremaju i izoluju od drugih oblika soli (kolona 11, redovi 51-53). Patent '072 veoma široko navodi da će sastavi „uopšteno sadržati od oko 0,001% težine do oko 99% težine aktivnog sastojka“, sa poželjnim rasponima od oko 0,01% do oko 5% i oko 0,01% do 2% (kolona 36, redovi 41-47). Takođe su obelodanjena i otelotvorenja koja sadrže 10% - 25% aktivnog sastojka (kolona 3, red 65 - kolona 4, red 9; kolona 5, red 60 - kolona 6, red 4). Jedini radni primer formulacije (Primer 13) odnosi se na formulaciju koja sadrži 17,18% kamsilatne soli. Dakle, patent '072 se ne bavi posebno pitanjem formulacije sa visokom dozom rukapariba i, zapravo, kao i prethodno stanje tehnike o kom je bilo reči iznad, tvrdi da je poželjnije niže opterećenje dozom (tj. ispod 25%).

[0019] Klinički razvoj oralnog rukaparib kamsilata započet je tabletama niže jačine (40 mg i 60 mg). Kako su se individualne potrebe za dozom povećavale, razvijena je veća doza od 120 mg koristeći opterećenja lekom od 32% i proizvodni proces suve granulacije. Modifikacija formulacije u odnosu na niže jačine bila je potrebna za pripremu tableta od 120 mg, što ukazuje da bi opterećenja lekom znatno veće od 32% bilo teško postići postupkom suve granulacije.

[0020] Kliničke studije rukapariba ukazale su na potrebu za visokom jediničnom dozom (200 mg - 800 mg) aktivnog sastojka. Za pogodnu oralnu primenu, uopšteno, težina tablete ne bi trebalo da prelazi 800 mg. Pošto broj tableta potrebnih po dozi može dovesti do problema sa pridržavanjem tretmanu, bilo bi poželjno pronaći formulaciju koja bi se mogla komercijalno proizvoditi, i koja bi rezultovala manjim brojem tableta potrebnim po dozi, sa očekivanjem da će doći do poboljšanog pridržavanja tretmanu od strane pacijenta.

[0021] Stoga, postoji potreba za razvojem tableta koje sadrže rukaparib so koja 1) ima odgovarajuću veličinu kako bi pacijent mogao lako da proguta tabletu, 2) ima visok sadržaj rukapariba kako bi se minimizovao broj tableta potrebnih po dozi, 3) ima odgovarajuća svojstva u pogledu oslobađanja rukapariba iz tablete i 4) ima farmaceutsko ponašanje koje dovodi do željenog efekta. U nekim otelotvorenjima, dozni oblik može biti kapsula.

[0022] Ukupna fizička svojstva i mogućnosti proizvodnje formulacija sa niskim sadržajem leka pretežno su određeni neaktivnim sastojcima ili ekscipijensima u formulaciji. Međutim, pri visokom sadržaju leka, doprinos fizičkih svojstava aktivnog farmaceutskog sastojka („API“) mogućnosti proizvodnje formulacije postaje dominantan. Nemaju svi API potrebna svojstva u pogledu kompresibilnosti koja su potrebna kako bi se dobila tableta sa visokim sadržajem leka korišćenjem postupka suve granulacije.

[0023] Većina API malog molekula može se formulisati u oblicima niskih doza jer fizička svojstva ekscipijenasa koji se koriste u formulacijama dominiraju svojstvima čvrstog sastava, pre nego fizička svojstva samog API. Kako se povećava količina leka, fizičko-hemijske karakteristike lekovite supstance postaju sve dominantnije u procesu proizvodnje tableta. Uobičajeno je da se u jednu formulaciju uključe ekscipijensi koji poseduju krhke karakteristike i drugi koji poseduju duktilne/plastične karakteristike.

[0024] Kombinacija krhkih i plastičnih materijala u datoj formulaciji je važna za „mogućnosti proizvodnje“ te formulacije. Međutim, pošto API mogu imati pun spektar fizičkih svojstava i nisu odabrani na osnovu tih fizičkih svojstava, ne treba očekivati da će određeni API imati fizička svojstva koja povoljno doprinose ukupnoj formulaciji u smislu mogućnosti proizvodnje i stabilnosti. U stvari, nije retko da upravo fizička svojstva API zapravo predstavljaju najveću prepreku stvaranju upotrebljive formulacije. Stoga je iznenađujuće i neočekivano kada se otkrije da se API može formulisati u procesu proizvodnje suvom granulacijom sa količinom leka većom od 45%. U stvari, prethodno iskustvo je pokazalo da verovatno nije moguće stvoriti formulaciju rukapariba sa dozom koja značajno prelazi 32%.

[0025] Mogućnost pripreme tableta rukaparib kamsilata sa sadržajem leka većim od 45% korišćenjem postupka suve granulacije kao što je opisano u nastavku je iznenađujuće zapažanje koje se može pripisati jedinstvenim fizičko-hemijskim karakteristikama kamsilatne soli rukapariba. U predmetnom pronalasku, nisu potrebni krhki ekscipijensi za opterećenje zbog jedinstvenih i neočekivanih fizičko-hemijskih karakteristika rukaparib kamsilata.

[0026] Kao i kod higroskopnosti i lakoće proizvodnje, sposobnost formiranja oblika visoke doze aktivnog sastojka može takođe zavisiti od specifičnog oblika soli leka. Međutim, higroskopnost i lakoća proizvodnje pri niskim dozama nisu prediktori pogodnosti za formulacije visoke doze. Ovo je demonstrirano u nastavku, podacima predstavljenim ovde koji pokazuju da se maleatna so rukapariba (koja pokazuje povoljnu higroskopnost i proizvodna svojstva u formulacijama niskih doza) ne može formulisati kao oblik visoke doze u procesu proizvodnje suvom granulacijom.

[0027] U ovom slučaju, pronalazači su iznenađujuće otkrili da samo jedan od oblika soli pogodnih za proizvodnju suvom granulacijom, na osnovu konstelacije fizičko-hemijskih svojstava, kao što su higroskopnost, krhkost i kristalna svojstva, takođe ima odgovarajuća fizička svojstva za formulacije visoke doze - tj. kamsilatna so.

[0028] SAŽETAK

[0029] Pronalazak se odnosi na tablete rukapariba visoke doze koje sadrže 45-90% tež./tež. rukaparib kamsilata, koje uključuju najmanje 200 mg rukapariba. U nekim otelotvorenjima, tableta je suvo granulirana. Drugo otelotvorenje je tableta koja sadrži najmanje 300 mg rukapariba.

[0030] Ovde je takođe opisan postupak tretmana bolesnog stanja sisara posredovanog aktivnošću poli(ADP-riboza) polimeraze, koji uključuje primenu sisaru koji ima potrebu za tim terapeutski efikasne količine tableta rukapariba visoke doze. Ovde je takođe opisan postupak tretmana raka kod sisara koji uključuje primenu sisaru terapeutski efikasne količine tableta rukapariba visoke doze.

[0031] KRATAK OPIS SLIKA

[0032] Slika 1 prikazuje odnos formulacija 1-5 u Tabeli 1, posmatrajući postignutu zateznu čvrstoću za dat napon kompresije.

[0033] Slika 2 prikazuje zateznu čvrstoću za dat čvrst fragment formulacija 1-5 u Tabeli 1.

[0034] Slika 3 prikazuje zateznu čvrstoću za dat napon kompresije formulacija 1-5 u Tabeli 1.

[0035] Slika 4 prikazuje rezultate rastvaranja za formulacije tableta 3-5 u Tabeli 1.

[0036] Slika 5 prikazuje raspodelu veličine čestica finalne mešavine tableta od 300 mg i uzorka okvira za dodavanje.

[0037] Slike 6A-C prikazuju profil kompresije u odnosu na procenu nivoa magnezijum stearata.

[0038] Slika 7 prikazuje tabletabilnost formulacija sa 60% i 75% rukaparib kamsilata i maleata.

[0039] Slika 8 prikazuje tabletabilnost intragranularnih formulacija rukaparib kamsilata.

[0040] Slika 9 prikazuje kompaktnost intragranularnih formulacija rukaparib kamsilata.

[0041] Slika 10 prikazuje kompresibilnost intragranularnih formulacija rukaparib kamsilata.

[0042] Slika 11 prikazuje tabletabilnost intragranularnih formulacija rukaparib maleata.

[0043] Slika 12 prikazuje kompaktnost intragranularnih formulacija rukaparib maleata.

[0044] Slika 13 prikazuje kompresibilnost intragranularnih formulacija rukaparib maleata.

[0045] DETALJAN OPIS ODREĐENIH OTELOTVORENJA

[0046] U narednom opisu, radi objašnjenja, navedeni su brojni specifični detalji kako bi se pružilo temeljno razumevanje opisanih otelotvorenja. Međutim, stručnjaku će biti očigledno da se druga otelotvorenja predmetnog predmeta mogu primeniti i bez nekih od ovih specifičnih detalja.

[0047] Osim ako nije drugačije naznačeno, sve brojeve koji se ovde koriste za izražavanje količina, dimenzija i slično treba shvatiti kao da su u svim slučajevima modifikovani izrazom „oko“. U ovoj prijavi, upotreba jednine uključuje i množinu osim ako nije drugačije naznačeno, i upotreba izraza „i“ i „ili“ znači „i/ili“ osim ako nije drugačije naznačeno. Šta više, upotrebu izraza „uključujući“, kao i drugih oblika, kao što su „uključuje“ i „uključeno“, treba smatrati neisključivom.

[0048] Rukaparib kamsilat so poseduje nisku higroskopnost, i zadržava poželjne fizičko-hemijske karakteristike, npr. polimorfnu kontrolu i rastvorljivost u vodi, u poređenju sa drugim solima rukapariba. Niska higroskopnost soli za koju se traži da bude navedena je komercijalno važno svojstvo jer značajno olakšava proizvodnju čvrstog doznog oblika rukapariba za oralnu primenu, što je veoma poželjno za pacijente koji primaju terapiju rukaparibom.

[0049] Iznenađujuće, utvrđeno je da pored niske higroskopnosti, rukaparib kamsilat je so koja ima povoljna svojstva u pogledu kompresibilnosti i da je moguće proizvesti tablete od nje sa opterećenjem od 45% tež./tež. ili više. To znači da predmetni pronalazak pruža tablete koje mogu imati tako visok sadržaj rukapariba da se neophodna dnevna doza može pružiti u jednoj, dve ili tri tablete.

[0050] Tablete sadrže 45-90% tež./tež. rukaparib kamsilata, kao što je, npr., 50-90% tež./tež., 55-90% tež./tež., 60-90% tež./tež., 65-85% tež./tež. ili 70-80% tež./tež. rukaparib kamsilata. U nekim otelotvorenjima, tablete sadrže najmanje 300 mg rukapariba, kao što je, npr., najmanje 350 mg, najmanje 400 mg, najmanje 450 mg, najmanje 500 mg ili najmanje 550 mg rukapariba. Tablete sadrže najmanje 200 mg rukapariba, kao što je, npr., najmanje 250 mg, najmanje 300 mg ili najmanje 350 mg rukapariba.

[0051] Kako bi se postigle željene farmaceutske performanse, tablete moraju da oslobode rukaparib kamsilat u odgovarajućem vremenskom okviru. U nekim otelotvorenjima, tableta oslobađa najmanje 95% tež./tež. rukaparib kamsilata sadržanog u tableti u roku od 30 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm. U drugom otelotvorenju, tableta oslobađa najmanje 95% tež./tež. rukaparib kamsilata sadržanog u tableti u roku od 15 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm. U još jednom otelotvorenju, tableta oslobađa najmanje 95% tež./tež. rukaparib kamsilata sadržanog u tableti u roku od 10 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm.

[0052] Tablete mogu da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, nosača ili razblaživača/punila. Mogu se koristiti surfaktanti, razblaživači, zaslađivači, dezintegranti, veznici, lubrikanti, glidanti, boje, arome, stabilizatori, njihove smeše i slično. Punila uključuju i duktilna punila i krhka punila i uključuju, ali nisu ograničena na, manitol, sorbitol, ksilitol, mikrokristalnu celulozu, silifikovanu mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, pululan i brzo rastvorljive ugljene hidrate kao što je Pharmaburst<™>, njihove smeše ili slično. Duktilna punila popuštaju i počinju da se plastično deformišu nakon kritičnog napona. Duktilna punila često rezultuju tabletama niske poroznosti jer visok stepen plastične deformacije omogućava česticama da se kreću veoma blizu jedna drugoj. Krhka punila se fragmentišu na manje jedinice pri određenoj vrednosti napona. Fragmentacija krhkih punila rezultuje povećanjem manjih čestica. Krhka punila koja podležu ekstenzivnoj fragmentaciji uopšteno rezultuju tabletama relativno visoke poroznosti zbog velikog broja stvorenih tačaka vezivanja koje sprečavaju dalje smanjenje zapremine. Pošto je rukaparib kamsilat prilično krh, u nekim otelotvorenjima, duktilni ekscipijens, na primer mikrokristalna celuloza, se koristi kao glavno punilo bez krhkog punila.

[0053] Glidanti su, ali nisu ograničena na, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, kalcijum silikat, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, talk, skrob, njihove smeše ili slično.

[0054] Lubrikanti su, ali nisu ograničeni na, kalcijum stearat, gliceril monostearat, gliceril behenat, gliceril palmitostearat, heksagonalni bor nitrid, hidrogenizovano biljno ulje, lako mineralno ulje, magnezijum stearat, mineralno ulje, polietilen glikol, poloksamer, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, talk, cink stearat, njihove smeše ili slično.

[0055] Dezintegranti su, ali nisu ograničeni na, natrijum-skrob glikolat, natrijum-karboksimetil celuloza, kalcijum-karboksimetil celuloza, natrijum-kroskarmeloza, krospovidon, hitozan, agar, alginska kiselina, kalcijum-alginat, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, celuloza u prahu, nisko alkil-supstituisana hidroksipropil celuloza, hidroksipropil-skrob, nisko-supstituisana hidroksipropilceluloza, kalijum-polakrilin, skrob, preželatinizovani skrob, natrijum-alginat, magnezijum-aluminijum-silikat, kalijum-polakrilin, povidon, natrijum-skrob glikolat, njihove smeše ili slično.

[0056] U nekim otelotvorenjima, tablete sadrže 5-50% tež./tež. punila, kao što je, npr., 5-45% tež./tež., 5-40% tež./tež., 5-35% tež./tež., 5-30% tež./tež., 10-25% tež./tež. ili 15-20% tež./tež. punila. U nekim otelotvorenjima, punilo se u suštini sastoji od duktilnog punila/punila. U nekim otelotvorenjima, tablete sadrže 1-20% dezintegranta, kao što je, npr., 1-15% tež./tež., 1-10% tež./tež., 2-9% tež./tež., 3-8% tež./tež., 4-7% tež./tež. ili 5-7% tež./tež. dezintegranta. U nekim otelotvorenjima, tablete sadrže 0,20-2,5% tež./tež. lubrikanta, kao što je, npr., 0,2-2,0% tež./tež., 0,2-1,8% tež./tež., 0,2-1,5% tež./tež. ili 0,25-1,5% tež./tež. lubrikanta. U nekim otelotvorenjima, tablete sadrže 0-1% tež./tež. glidanta, kao što je, npr., 0,25-0,75% tež./tež. ili 0,25-0,50% tež./tež. glidanta.

[0057] Suva granulacija je dobro poznati farmaceutski proizvodni proces. uopšteno, API se kombinuje sa ekscipijensima i lubrikantom, i zatim se sabija kako bi se formirala masa. Ova masa se obično zatim usitnjava ili melje, i zatim prosejava kako bi se dobila željena veličina čestica. Granularni proizvod se zatim kompresuje u tablete, puni u kapsule ili na drugi način oblikuje u jedinstveni dozni oblik na konvencionalan način. U nekim otelotvorenjima, tablete rukapariba visoke doze se proizvode ovim postupkom. U drugim otelotvorenjima, granularni proizvod koji sadrži rukaparib visoke doze se puni u kapsule ili na drugi način oblikuje u jedinstveni dozni oblik.

[0058] Sabijanje u masu se postiže konvencionalnom opremom. Tipično, mešani API i ekscipijensi se propuštaju kroz valjkasti kompaktor ili čilsonator aparat za sabijanje. Međutim, opciono se koriste i drugi načini za sabijanje, npr. sabijanje u grudvice (ili „zbijanje“), mešavina API/ekscipijensa se opciono koristi. Ovo se zatim usitnjava ili melje, i zatim opciono prosejava kako bi se dobile granule željene veličine.

[0059] Suvo granuliran sastav koji sadrži rukaparib kamsilat definiše se kao proizvod procesa suve granulacije. Suvo granuliran sastav uključuje direktan proizvod suve granulacije, tj. suve granule same po sebi, kao i proizvode napravljene od takvih granula, uključujući tablete, kapsule, supozitorijume i druge farmaceutske dozne oblike.

[0060] Tableta se može pripremiti suvom granulacijom koja obuhvata naredne korake:

[0061] i) pripremanje smeše koja sadrži rukaparib kamsilat,

[0062] ii) sabijanje smeše dobijene u koraku (i) pomoću valjka za sabijanje kako bi se formirao komprimat, iii) pretvaranje komprimata dobijenog u koraku (ii) u granulat,

[0063] iv) opciono mešanje granulata dobijenog u koraku (iii) sa farmaceutskim ekscipijensom, i v) podvrgavanje granulata dobijenog u koraku (iii) ili smeše dobijene u koraku (iv) kompresiji kako bi se dobila tableta.

[0064] Primeri

[0065] Primer 1: Evaluacija intragranularnih formulacija

[0066] Intragranularno znači da se ovi sastojci nalaze unutar strukture suvih granula. Ekstragranularno znači da se materijal nalazi spolja u odnosu na strukturu granula. Tabela 1 sumira intragranularne formulacije koje su procenjene. Formulacije 1 i 2 se smatraju najboljim i najgorim scenarijima, gde je formulacija 1 čisti 100% rukaparib kamsilat API, ia formulacija 2 se koristi za proizvodnju formulacije od 120 mgA.

[0067] Formulacije 3 i 4 su dizajnirane da ispitaju različite nivoe duktilnih i krhkih punila, i formulacija 5 je bila povećana veličina tableta kako bi se procenio uticaj opterećenja. Sve formulacije 3-5 su imale dodatak koloidnog silicijum dioksida (Cab-O-Sil) kako bi se poboljšala tečnost intragranularnih mešavina.

[0068] Tabela 1. Intragranularne formulacije

[0070]

[0073] Slika 1 prikazuje odnos svake formulacije u odnosu na postignutu zateznu čvrstoću za dat napon kompresije. Maksimalna prihvatljiva sila koja se razmatra u normalnim rasponima na rotacionoj presi za tablete je približno 250 MPa. Uobičajena ciljna zatezna čvrstoća za tablete je 2 MPa; takve tablete uopšteno imaju nisku krhkost i pogodne su za dalje rukovanje i oblaganje filmom. Dakle, ako se data formulacija može kompresovati do zatezne čvrstoće od 2 MPa pri naponu kompresije manjem od 250 MPa, smatra se da ima prihvatljivu kompresibilnost. Formulacije 3-5 imale su prihvatljivu kompresibilnost i bile su poboljšanje u odnosu na sam API. Iako se formulacije sa prihvatljivom kompresibilnošću mogu proizvesti, poželjno je održavati niže sile kompresije, a da se i dalje postigne ciljna zatezna čvrstoća, jer to pruža veću otpornost na API, varijacije sirovina i okoline i manje habanje opreme i alata za tabletiranje. Formulacije 3-5 postižu ovu ravnotežu.

[0074] Slike 2 i 3 pružaju informacije vezane za čvrsti fragment formulacije rukaparib kamsilata. Važno je osigurati da tablete imaju efikasnu poroznost kako bi tečnost imala mogućnost da efikasno prodre u tabletu i aktivira dezintegraciju. Sve testirane formulacije imaju prihvatljive čvrste fragmente za ciljnu zateznu čvrstoću i nalaze se u rasponima tableta koje sadrže API i pomoćne supstance.

[0075] Primer 2: Raspadanje i rastvaranje formulacija visoke doze

[0076] Proizvedene su male serije tableta iz formulacija 3-5 i testirane na raspadanje i rastvaranje. Tablete su napravljene korišćenjem tehnika suve granulacije na bazi presovanja i kompresije tableta u maloj razmeri. Tablete su presovane pri relativno niskoj zateznoj čvrstoći od približno 0,3 MPa kako bi se minimizovao potencijalni uticaj na konačnu kompresibilnost tableta, mlevene pomoću avana/tučka i tehnike sita od 20 meša, i konačno pomešane sa 0,5% Cab-O-Sil i 0,25% magnezijum stearata dodatih kao dodatne granularne ekscipijense. Tabela 2 je rezime formulacija koje su proizvedene u tablete i odgovarajuće zatezne čvrstoće i tvrdoće.

[0077] Tabela 2. Formulacije procenjene za korelaciju zatezne čvrstoće i tvrdoće

[0079]

[0080]

[0083] Tabela 3 prikazuje rezultate dezintegracije dobijene pomoću USP aparata za dezintegraciju sa 0,01N HCl (pH = 2,0) kao medijumom za dezintegraciju. Slika 4 prikazuje grafičke rezultate rastvaranja za formulacije tableta 3-5, izvedene u USP aparatu za rastvaranje tipa II. Uslovi rastvaranja su: 0,01N HCl (pH = 2,0), USP II lopatice, 75 o/min, Japanese Sinkers. Formulacije 3-5 su se raspale i rastvorile brzo i potpuno. Tabela 4 prikazuje tabelarne rezultate rastvaranja nakon 15 minuta, 30 minuta i 60 minuta.

[0084] Tabela 3. Rezultati raspadanja za formulacije 3-5 (USP aparat za dezintegraciju sa 0,01N HCl (pH=2,0) medijumom).

[0086]

[0089] Tabela 4. Procenat rastvorenih formulacija 3-5.

[0091]

[0094] Primer 3: Raspodela veličine čestica finalne mešavine tableta i uzorka okvira za dodavanje [0036] Slika 5 prikazuje raspodelu veličine čestica finalne mešavine tableta od 300 mg Formulacije 4 i uzorka okvira za dodavanje (na kraju ciklusa). Raspodela veličine čestica je poželjna za rukovanje materijalom i protok. Okvir za dodavanje prese za tablete nije značajno promenio veličinu čestica finalne mešavine tokom obrade.

[0095] Primer 4: Uticaj nivoa lubrikanta na kompresibilnost

[0096] Slike 6A-C prikazuju procenu nivoa intragranularnog magnezijum stearata. Svi profili kompresije intragranularnih mešavina napravljenih sa različitim nivoima magnezijum stearata imaju prihvatljivo ponašanje. Kutije sa punim linijama predstavljaju tipičan raspon ciljnih zateznih čvrstoća za sabijanje valjcima i korelirajući napon kompresije i čvrsti fragment. Kutije sa isprekidanim linijama predstavljaju tipičan raspon ciljnih zateznih čvrstoća za tabletiranje i korelirajući napon kompresije i čvrsti fragment. Sve intragranularne mešavine sa različitim nivoima magnezijum stearata imaju prihvatljive dostižne vrednosti zatezne čvrstoće pri naponu kompresije manjem od 150 MPa.

[0097] Primer 5: Proces Tablete A

[0098] Serija od 10 kg je napravljena prema formuli u Tabeli 5 koristeći uslove u Tabelama 6-8. Smeša je sabijena valjkastim sabijanjem na Gerteis Mini Pactor koristeći parametre navedene u Tabeli 6. Zatim je sabijena smesa granulisana koristeći parametre navedene u Tabeli 7. Nakon toga, granulisana smesa je tabletirana na presi za tablete koristeći parametre navedene u Tabeli 8 do ciljne težine od oko 700 mg.

[0099] Tabela 5. Sastav Tablete A

[0100] 700 mg

[0101]

[0103] Tabela 6

[0105]

[0107] Tabela 7

[0109]

[0111] Tabela 8

[0113]

[0115] Primer 6: Procena svojstava kompresibilnosti tableta rukaparib kamsilata i maleatnih soli [0039] Studije sa tabletama rukapariba sa niskom dozom pokazale su da rukaparib kamsilat i rukaparib maleat poseduju niz fizičko-hemijskih svojstava koja mogu biti korisna u čvrstim doznim oblicima.

[0116] Međutim, prethodni radovi sugerišu da bi opterećenje doze veće od 32% API bilo teško postići, ako ne i nemoguće. Ovaj primer je procena soli rukaparib kamsilata i maleata u pogledu svojstava kompresibilnosti u pogledu procesa suve granulacije za proizvodnju tableta sa visokim API opterećenjem. Cilj je bio da se identifikuje oblik soli rukapariba sa svojstvima pogodnim za formate visoke doze za kompresiju tableta suvom granulacijom.

[0117] Najrelevantniji i najšire prihvaćen pristup proceni kompresije različitih formulacija (i različitih API soli) je merenje međusobnih odnosa kompresionog napona, čvrstog fragmenta i zatezne čvrstoće pomoću simulatora sabijanja. Ovi parametri su međusobno povezani u skupu odnosa koji se nazivaju profili kompresibilnosti, tabletabilnosti i kompaktibilnosti (tj. CTC profili) (Tye, Sun, Amidon, J. Pharm. Sci, 94: 465-472, (2005)).

[0118] Fokus je bio na intragranuliranoj mešavini, pre nego na finalnoj mešavini, jer se skoro sva vodeća formulacija obrađuje suvom granulacijom; samo mali deo je ekstra granuliran. Pored toga, korak ekstra granularne lubrikacije u malom obimu nije reprezentativan za nizvodnu pilotsku ili komercijalnu obradu i rizikuje da prikrije svojstva intrinzične kompresibilnosti. Za pruženu seriju svakog oblika soli, formulacije su procenjene na 100%, 90%, 75% i 60% finalne formulacije tablete (ovo je u korelaciji sa 100%, 90,68%, 75,57% i 60,45% intragranuliranih komponenti).

[0119] Tabela 10 sumira procenjene formulacije. Oba oblika soli rukapariba su procenjena pri različitim opterećenjima API, uključujući po jednu formulaciju za svaku pri kojoj je testiran čisti API.

[0120] CTC profili za svaki API i formulaciju određeni su kompresijom (Texture Technologies model TA.XT Plus Texture Analyzer), u tri primerka, ¼" okruglih ravni 100 mg kompakti korišćenjem linearnog profila naprezanja u obliku zubaca testere brzinom od 5 mm/s do četiri unapred programirane vršne sile koje obuhvataju raspone napona kompresije valjka i tabletiranja (npr. do ~240 MPa). Kompaktima su zatim procenjene fizičke dimenzije, težina i tvrdoća. Iz ovih podataka i izmerene stvarne gustine (Micromeritics Accypyc 1340 helijumski pinhnometar), izračunate su vrednosti napona kompresije, zatezne čvrstoće i čvrstog fragmenta i generisani su odgovarajući CTC profili.

[0121] Maksimalni prihvatljivi napon kompresije koji se smatra normalnim rasponom komercijalne rotacione prese za tablete iznosi približno 250 MPa. Slično tome, tipična ciljna zatezna čvrstoća za tablete iznosi 2 MPa; takve tablete uopšteno imaju nisku krhkost i pogodne su za dalje rukovanje i oblaganje filmom. Dakle, ako se data formulacija može kompresovati do zatezne čvrstoće od 2 MPa pri naponu kompresije manjem od 250 MPa, smatra se da ima prihvatljivu kompresibilnost.

[0122] Najdirektnije poređenje kompresibilnosti soli bio bi čist API bez ekscipijenasa. Međutim, kompakti čiste maleatne soli nisu mogli biti formirani. Pokušaji da se stvore kompakti pri veoma visokim silama - pa čak i pri smanjenom opterećenju od 90% - rezultovali su kompaktima koji su se ljuštili, pokrivali i stoga nisu mogli biti procenjeni na zateznu čvrstoću ili druge parametre sabijanja. Ovaj rezultat je bio prvi pokazatelj da maleatni API nije podložan kompresiji u formulacijama tableta sa većim opterećenjem. Iznenađujuće, kamsilatni API je formirao dobre kompaktne uzorke koji pokazuju dobra svojstva tabletiranja za sve procenjene formulacije, uključujući čisti API.

[0123] Tabletiranje je najdirektnija veza CTC profila za ilustraciju sposobnosti formiranja tableta na rotacionim presama za tabletiranje. Slika 7 i Tabela 9 prikazuju poređenje tabletiranja (napon kompresije naspram zatezne čvrstoće) dve najrelevantnije formulacije za projektovane jačine tableta od 300 mg (bez soli) - 60 i 75% API punjenja.

[0124] Tabela 9 Tabelarni podaci

[0126]

[0129] [0047] Formulacije kamsilatne soli pokazuju superiorne vrednosti zatezne čvrstoće, koje se mogu prilagoditi kompresiji tableta, pri znatno nižim silama kompresije nego maleatna so. Zaista, formulacije maleatne soli ne postižu ciljanu zateznu čvrstoću od 2 MPa čak ni pri 250 MPa; štaviše, asimptotski izgled krive na > 200 MPa sugeriše da prihvatljive tablete zatezne čvrstoće možda uopšte nisu postignute, čak ni pri ekstremnim silama kompresije. Drugim rečima, tabletabilnost maleatne soli je približno 2-2,5 puta niža od kamsilatne soli i pada ispod prihvatljivog praga za tabletiranje. Stoga bi za tabletiranje suvom granulacijom bile potrebne formulacije maleatne soli sa znatno nižim sadržajem u poređenju sa kamsilatnom soli.

[0130] Pošto sve formulacije kamsilata sa 60-100% punjenja pokazuju dostižnu zateznu čvrstoću od najmanje 2,0 MPa pri umerenim kompresionim naponima (pogledati Sliku 8), može se izvući opšti zaključak da su sve prihvatljive sa stanovišta tabletiranja. Nasuprot tome, nijedna od formulacija maleatne soli sa 60-100% punjenja nije postigla zateznu čvrstoću od 2,0 MPa (Slike 7 i 11).

[0131] Podaci prikazani na Slikama 8-10 su CTC profili za 4 formulacije koje su analizirane sa kamsilatnom solju. Slično tome, podaci prikazani na slikama 11-13 su CTC profili za 3 formulacije koje su mogle biti analizirane na maleatnu so. Čista maleatna so nije bila podložna analizi zbog nemogućnosti formiranja netaknutih kompaktnih oblika pri formulacijama sa 90% i 100% API.

[0132] Generisani CTC profili pokazuju da je kamsilatna so koja je procenjena mnogo pogodnija za procese suve granulacije i kompresije tableta. Pored toga, kompresibilnost maleatne soli je inferiorna u odnosu na kamsilatnu so, tako da bi sadržaj maleatnog leka trebalo smanjiti sa ciljanih >70% na procenjenih <50% kako bi se dobile tablete sa dovoljnom čvrstoćom za dalje procese oblaganja, pakovanja i/ili transporta.

[0133] Na kraju, primetno je da CTC profili za opterećenje API kamsilata preko 60-100% nisu visoko osetljivi na opterećenje API. Stoga, kompresibilnost ne bi trebalo da bude ograničavajuća za tablete sa veoma visokim opterećenjem (visok odnos doze i veličine tablete). Umesto toga, gornja granica bi verovatno bili drugi atributi kvaliteta ili obrade kao što su dezintegracija, rastvaranje, protok praha ili lepljenje, što čini mogućom jačinu tableta rukaparib kamsilata višu od 300 mg.

[0134] Tabela 10 Početne intragranularne formulacije procenjene za oblike soli rukapariba

[0136]

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Tableta koja sadrži 45-90% tež./tež. aktivnog farmaceutskog sastojka jedinjenja 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on kamsilata, gde tableta sadrži 200 mg ili više 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

2. Tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 50-90%.

3. Tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 55-90%.

4. Tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 60-90%.

5. Tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 65-85%.

6. Tableta prema patentnom zahtevu 1, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 70-80%.

7. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, koja dodatno sadrži

5-50% tež./tež. punila;

1-20% tež./tež. dezintegranta;

0,20-2,5% tež./tež. lubrikanta.

8. Tableta prema patentnom zahtevu 7, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 50-90% tež./tež., punilo je uključeno u rasponu od 5-45% tež./tež., dezintegrant je uključen u rasponu od 2-10% tež./tež., i lubrikant je uključen u rasponu od 0,25-2,5% tež./tež.

9. Tableta prema patentnom zahtevu 8, gde je aktivni farmaceutski sastojak uključen u rasponu od 70-80% tež./tež..

10. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta sadrži 250 mg ili više 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

11. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde tableta sadrži 300 mg ili više 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.

12. Tableta prema patentnom zahtevu 9, gde je punilo mikrokristalna celuloza.

13. Tableta prema patentnom zahtevu 9, gde je lubrikant magnezijum stearat.

14. Tableta prema patentnom zahtevu 9, gde je dezintegrant natrijum skrob glikolat.

15. Tableta prema patentnom zahtevu 9, gde je punilo mikrokristalna celuloza, dezintegrant je natrijum skrob glikolat, i lubrikant je magnezijum stearat.

16. Tableta prema patentnom zahtevu 9, u kojoj se najmanje 95% tež./tež. aktivnog farmaceutskog sastojka oslobađa u roku od 30 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm.

17. Tableta prema patentnom zahtevu 16, u kojoj se najmanje 95% tež./tež. aktivnog farmaceutskog sastojka oslobađa u roku od 15 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm.

18. Tableta prema patentnom zahtevu 16, u kojoj se najmanje 95% tež./tež. aktivnog farmaceutskog sastojka oslobađa u roku od 10 minuta, kada se testira u 0,01N HCl prema USP II Paddles i pri 75 rpm.

19. Tableta prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je tableta suvo granulirana.

20. Tableta prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 19 za upotrebu u postupku tretmana raka kod sisara, gde postupak obuhvata primenu sisaru terapeutski efikasne količine tablete navedenog patentnog zahteva.