ES3049294T3 - Process for the purification of carglumic acid and intermediate of this process - Google Patents
Process for the purification of carglumic acid and intermediate of this processInfo
- Publication number
- ES3049294T3 ES3049294T3 ES21759808T ES21759808T ES3049294T3 ES 3049294 T3 ES3049294 T3 ES 3049294T3 ES 21759808 T ES21759808 T ES 21759808T ES 21759808 T ES21759808 T ES 21759808T ES 3049294 T3 ES3049294 T3 ES 3049294T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- water
- solvate
- carglumic
- carglumic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/189—Purification, separation, stabilisation, use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
El método de purificación del ácido carglúmico, sustancia de fórmula I, comprende los siguientes pasos: a) Disolución del ácido carglúmico en dimetilsulfóxido; b) Adición de un disolvente de precipitación; c) Aislamiento del solvato precipitado del ácido carglúmico con dimetilsulfóxido; d) Liberación del ácido carglúmico del solvato con ayuda de agua, posiblemente una mezcla de agua y un disolvente orgánico, posiblemente una mezcla de agua y un ácido orgánico o mineral, posiblemente una mezcla de agua, un ácido orgánico y un ácido mineral, posiblemente mediante la actividad de un ácido orgánico, posiblemente mediante la actividad de una mezcla de agua, un ácido mineral y un disolvente orgánico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Proceso para la purificación de ácido carglúmico e intermedio de este proceso
[0003] Campo de la invención
[0004] La presente invención pertenece al campo de la química orgánica y describe un procedimiento de purificación de ácido carglúmico y un intermedio de este procedimiento.
[0005] Técnica anterior
[0006] Ya existe una amplia variedad de patentes y publicaciones sobre este tema. Sin embargo, la mayoría de ellos se centran en la actividad biológica. El ácido carglúmico y su actividad biológica se describió por primera vez en 1952 en la publicación de Grisolia S. y col.: J. Biological Chem. 1952, 198, 561-71. La preparación de su análogo deuterado se describió más adelante en Grisolia S. y col.: J. Biological Chem. 1954,210,109-17, donde se usó una metodología para una sustancia similar, que se había descrito previamente en el artículo Nyc J. y col.: J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1382. Sin embargo, ninguno de estos trabajos trató sobre la purificación del producto en bruto y su análisis detallado. La síntesis se describe en el documento más nuevo CN108484448 A. La reacción de cianato con ácido glutámico en agua con pH 11-13 se usa según el esquema 1.
[0009]
[0011] Esquema 1
[0012] La pureza del producto final es del 92 %. El producto se purifica mediante cristalizaciones y precipitación como en el caso anterior. La purificación a través de precipitación y cristalizaciones repetidas también se describe en la patente CN 108017561 A. La precipitación repetida del producto por ácido sulfúrico y el aislamiento de un producto altamente puro al 99 % también se describe en el documento CN 107033035 A. Un procedimiento muy similar, con un perfil de temperatura más exacto, también se describe en la patente CN 103980163 A. Sin embargo, no se ocupa de la purificación del producto. La preparación del compuesto se describió hace muchas décadas. En los tiempos actuales, se usan fundamentalmente los mismos procedimientos, las descripciones son solo más detalladas. Los trabajos más antiguos no se ocuparon de la pureza de la sustancia en absoluto, mientras que los trabajos más recientes describieron solo la precipitación repetida, el uso de diversos ácidos e influencias del pH, que se describió en las patentes CN 107033035 A o CN 105601542 A. La pureza máxima lograda a través de estos procedimientos es del 99 %. Sin embargo, dichos productos son invendibles, porque el nivel de impurezas aceptable puede alcanzar un porcentaje en peso máximo del 0,1 %. La mayor pureza requerida se alcanza con la repetición del procedimiento mencionado. Este es un proceso que consume tiempo y dinero, y además, hace que la cantidad de desperdicio aumente, mientras que el rendimiento disminuye.
[0013] El objetivo de la invención presentada es introducir un proceso de purificación de ácido carglúmico - fórmula I - a alta pureza a través de un procedimiento sencillo y barato.
[0014] Resumen de la invención
[0015] El objetivo determinado se logra a través de la invención de un procedimiento para obtener ácido carglúmico, compuesto con la fórmula I,
[0016]
[0018] cuando el ácido carglúmico en bruto se disuelve en dimetilsulfóxido y se forma un solvato de ácido carglúmico y dimetilsulfóxido. A continuación, se añade un disolvente, donde el solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido es insoluble, a la solución generada, precipitando así el solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido. El solvato precipitado de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido se aísla y el ácido carglúmico se libera posteriormente de él mediante tratamiento con agua o una mezcla de agua y un ácido orgánico o mineral, o una mezcla de agua, un ácido orgánico y un ácido mineral. Una ventaja es el pH de la mezcla de reacción en el intervalo de 0 a 5,5. El solvato se caracteriza con RMN según la carcasa 1 y 2 y un difractograma de rayos X en polvo caracterizado según la carcasa 3. El ácido carglúmico en bruto con la fórmula I se preparó mediante la reacción de sal de sodio de ácido glutámico con cianato de potasio según el esquema 2.
[0021]
[0023] 1
[0024] Esquema 2
[0025] El solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido se aísla preferentemente en frío y se usa acetonitrilo o un disolvente orgánico neutro con una permitividad relativa en el intervalo de 2,1 a 29 como disolvente de precipitación.
[0026] La liberación de ácido carglúmico de su solvato con dimetilsulfóxido se lleva a cabo preferentemente con agua caliente con la adición de un disolvente seleccionado del grupo de acetona, tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrilo, formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o mezclas de los mismos. El solvato aislado se usa preferentemente para la preparación de ácido carglúmico puro. Se pueden considerar diversas combinaciones. Una de las opciones para la descomposición de solvatos es usar agua en sí. Es óptimo si la desolvatación del solvato tiene lugar a temperaturas elevadas, idealmente cuando se disuelve todo el material cristalino, pero la reacción también tiene lugar a temperaturas inferiores a 10 °C, pero lleva mucho más tiempo. Es posible usar agua con ácido orgánico o mineral en lugar de agua. Si la descomposición del solvato no tiene lugar en condiciones óptimas, el ácido carglúmico de la fórmula I se puede purificar mediante cristalización en agua, preferentemente con presencia de un disolvente. Un disolvente adecuado puede ser, por ejemplo: metanol, etanol, 2 propanol, 1-propanol, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido.
[0027] Otra forma de liberar el ácido carglúmico de la fórmula I de su solvato con DMSO es agitar o disolver el solvato a temperatura elevada en un ácido orgánico que puede ser, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico o en su solución con agua o con un disolvente orgánico del grupo de metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona.
[0028] Otra opción de cómo liberar el ácido carglúmico de la fórmula I de su solvato con dimetilsulfóxido es mediante agitación o cristalización a temperatura elevada en un disolvente orgánico del grupo: metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida,N-metilpirrolidona,dimetilsulfóxido con la adición de una solución acuosa de ácido mineral.
[0029] Es particularmente preferible cuando el solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido se disuelve en agua a temperaturas más altas, posiblemente en una mezcla de agua con un disolvente orgánico, que puede seleccionarse del grupo - metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, acetona, acetonitrilo. La disolución se puede purificar
adicionalmente mediante filtración con carbón vegetal, kieselguhr u otro sorbente. Después del enfriamiento, el ácido carglúmico puro de la fórmula I precipita de la solución. A continuación, se separa de la mezcla de reacción, por ejemplo, por filtración, se lava con agua o una mezcla de agua con disolventes o disolventes anhidros y se seca. El objeto de la invención es asimismo un intermedio del procedimiento de purificación de ácido carglúmico mencionado anteriormente que es solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido RMN caracterizado según la carcasa 1 y 2 y el difractograma de rayos X en polvo caracterizado según la carcasa 3 con máximo a 36,088; 35,309; 34,866; 31,464; 30,129; 28,865; 27,913; 27,44; 25,838; 24,427; 24,216; 23,654; 22,478; 21,88; 20,607; 19,328; 18,855; 18,562; 17,812; 17,399; 14,929; 11,593; 7,44 ° dos-zeta.
[0030] La presente invención logra una eficiencia más nueva y más alta, dado que el solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido es moderadamente soluble en mezclas de dimetilsulfóxido con los disolventes mencionados anteriormente, pero las impurezas y las sustancias concomitantes que permanecen en las aguas madres son muy solubles en ellas. El solvato se puede disolver adicionalmente en agua, o mezclas de los mismos con los disolventes y ácidos mencionados anteriormente, y en esta etapa se puede purificar adicionalmente por filtración con un absorbente adecuado tal como carbón vegetal. El uso de un solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido es ventajoso, principalmente debido a la sencillez del procesamiento, los altos rendimientos y el poder de limpieza. Los ejemplos de implementaciones particulares se describen a continuación, no limitan de ninguna manera el alcance de la protección descrita en la definición, solo proporcionan una aclaración de la descripción de la invención.
[0031] Descripción de la carcasa
[0032] La carcasa 1 es 1H-RMN del solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido
[0033] La carcasa 2 es 13C-RMN del solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido
[0034] La carcasa 3 es un difractograma de rayos X en polvo del solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxidoEjemplos
[0035] Ejemplo 1: Preparación de ácido carglúmico en bruto
[0036] En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnético, un termómetro y un enfriador de aire se pesó un monohidrato de glutamato monosódico (37,4 g, 200 mmol), agua medida (100 ml) y cianato de potasio pesado (20 g, 246,5 mmol). La suspensión se agitó y se calentó a 70 °C y esta temperatura se mantuvo durante un periodo de 1 hora. Después, esta disolución transparente se enfrió a 0 °C y se acidificó gota a gota con ácido clorhídrico concentrado (aprox. 38 ml) asegurando que la temperatura no superara los 3 °C. La suspensión se filtró a esta temperatura. Una torta de filtración se enjuagó adecuadamente con agua helada (3 * 50 ml), acetona (3 * 30 ml) a temperatura ambiente y se secó al vacío a 35 °C. El peso del ácido carglúmico en bruto (polvo blanco) después del secado: 28,5 g (75 %), con una pureza por HPLC del 95 %.
[0037] Ejemplo 2: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0038] En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador, un termómetro, un condensador de reflujo y un embudo de goteo se pesó el producto en bruto del ejemplo 1 (28,5 g) y se añadió dimetilsulfóxido (42 ml). La suspensión se calentó a 90 °C hasta que el sólido se disolvió; el calentamiento se detuvo, el agua de enfriamiento se pasó a través del condensador de reflujo y la acetona (185 ml) se vertió a través del embudo de goteo en la solución durante el período de diez minutos. La suspensión formada se enfrió a 5 °C, el material sólido se retiró por filtración; la torta de filtración se enjuagó con acetona (3 * 30 ml) a temperatura ambiente y se secó al vacío a 35 °C. De esta manera se recibieron 35,6 g de material cristalino blanco. Según el análisis de RMN y HPLC, es un solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido. El punto de fusión del solvato es 112-114 °C.
[0039] Ejemplo 3: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0040] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, salvo que se añadió Et<2>O a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 33,5 g.
[0041] Ejemplo 4: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0042] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, excepto que se añadió acetato de
etilo a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 36,2 g.
[0043] Ejemplo 5: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0044] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, excepto que se añadió tolueno a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 36 g.
[0045] Ejemplo 6: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0046] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, excepto que se añadió ciclohexanona a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 33 g.
[0047] Ejemplo 7: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0048] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, excepto que se añadió acetonitrilo a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 34 g.
[0049] Ejemplo 8: Preparación de solvato de ácido carglúmico
[0050] El producto bruto del Ejemplo 1 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 2, excepto que se añadió dicloroetano a la solución en lugar de acetona. Se obtuvo un solvato cristalino blanco de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido con un rendimiento de 36 g.
[0051] Ejemplo 9: Desolvatación
[0052] Los cristales del solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido (35,6 g) se disolvieron en una mezcla caliente de agua destilada (106 ml) y acetona (10,8 ml). Se añadió carbón (1,2 g) a la solución y después de cinco minutos la solución se filtró a través de un filtro de vidrio. El filtrado se enfrió a 40 °C y se sembró con agitación. A medida que crecían los cristales de aguja, se inició una agitación suave. La temperatura de la suspensión se dejó caer espontáneamente a 25 °C y a continuación se enfrió con agua y hielo a 0-5 °C. Después de agitar durante 1 hora a esta temperatura, la suspensión se filtró y se lavó con agua destilada enfriada con hielo (3 * 20 ml) y acetona a temperatura ambiente (3 * 30 ml). Se recibió el rendimiento de 21,3 g de ácido carglúmico de la fórmula 1, lo que corresponde a un rendimiento total del 56 %. La pureza por HPLC fue del 99,97 %, p.f. 176-178 °C.
[0053] Ejemplos 10 - 19: Desolvatación
[0054] El solvato de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido del ejemplo 2 se procesó de la misma forma que en el Ejemplo 9, excepto que se añadió un disolvente a la mezcla de reacción según la siguiente tabla, que muestra el rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 y pureza por HPLC.
[0057]
[0058]
[0061] Ejemplo 20: Agitación en agua
[0062] Se agitó solvato cristalino de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido preparado según el ejemplo 2 (20 g) en agua desmineralizada (60 ml) a una temperatura de 20 °C. La desolvatación cuantitativa se produjo en menos de 24 horas. El sólido se retiró por filtración; la torta de filtración se enjuagó con acetona acuosa al 10 % y el sólido se secó al vacío. El rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 en el glutamato monosódico inicial fue del 59 %, pureza por HPLC del 99,2 %.
[0063] Ejemplo 21: Cristalización en agua
[0064] Se disolvió solvato cristalino de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido preparado según el ejemplo 2 (20 g) en agua desmineralizada (60 ml) a una temperatura de 90 °C. El ácido carglúmico cristalino precipitó por enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona acuosa al 10 % y el sólido se secó al vacío. El rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 46 %, pureza por HPLC del 99,57 %.
[0065] Ejemplos 22 - 31: Cristalización en agua con adición de disolvente
[0066] El solvato de ácido carglúmico cristalino con dimetilsulfóxido preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se disolvió en agua desmineralizada (60 ml) a 90 °C. La solución se filtró a 90 °C con carbón activado CX (1 g). El ácido carglúmico cristalino precipitó después de un enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente. El disolvente enumerado en la siguiente tabla se añadió a la suspensión precipitada de ácido carglúmico. También muestra el rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 y la pureza por HPLC.
[0069]
[0072] Ejemplo 32: Cristalización en agua y ácido mineral
[0073] El solvato de ácido carglúmico cristalino con dimetilsulfóxido preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se suspendió en agua desmineralizada (60 ml) a 20 °C. El pH de la suspensión se ajustó a 0 con ácido clorhídrico (35 %). La suspensión se calentó a 90 °C y la solución resultante se filtró con carbón activado CX (1 g). El ácido carglúmico cristalino precipitó tras un enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona acuosa al 10 % y el sólido se secó al vacío. El rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 43 %, pureza por HPLC del 99,12 %.
[0074] Ejemplo 33: Cristalización en agua y ácido mineral
[0075] El solvato de ácido carglúmico cristalino con dimetilsulfóxido preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se suspendió en agua desmineralizada (60 ml) a 20 °C. El pH de la suspensión se ajustó a 0,5 con ácido clorhídrico (35 %). La suspensión se calentó a 90 °C y la solución resultante se filtró con carbón CX (1 g). Tras un enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente, precipitó el ácido carglúmico cristalino. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona acuosa al 10 % y el sólido se secó al vacío. El rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 45 %, pureza por HPLC del 99,41 %.
[0076] Ejemplo 34: Cristalización en agua y ácido orgánico
[0077] El solvato de ácido carglúmico cristalino con dimetilsulfóxido preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se disolvió en una mezcla de agua desmineralizada (60 ml) y ácido acético concentrado (5 ml) a 90 °C. La solución se filtró a 90 °C con carbón activado CX (1 g). Tras un enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente, precipitó el ácido carglúmico cristalino. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona acuosa al 10 % y el sólido se secó al vacío. El rendimiento global de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 47 %, pureza por HPLC del 99,5 %.
[0078] Ejemplo 35: Agitación en ácido orgánico
[0079] El solvato de ácido carglúmico cristalino con dimetilsulfóxido preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se agitó en ácido acético concentrado (100 ml) a 90 °C. La desolvatación cuantitativa se produjo en menos de 1 hora. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona y el sólido se secó al vacío. El rendimiento global de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 50 %, pureza por HPLC del 99,50 %.
[0080] Ejemplo 36: Cristalización en ácido orgánico
[0081] El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de ácido carglúmico preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se disolvió en ácido acético concentrado (300 ml) a 120 °C. La solución se filtró a 120 °C con carbón activado CX (1 g), el filtrado se enfrió a 60 °C y la solución se sembró con un cristal de ácido carglúmico. Tras un enfriamiento espontáneo a temperatura ambiente, precipitó el ácido carglúmico cristalino. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona y el sólido se secó al vacío. El rendimiento total de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 40 %, pureza por HPLC del 99,48 %.
[0082] Ejemplo 37: Agitación en ácido orgánico y solución acuosa en ácido mineral
[0083] El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de ácido carglúmico preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se suspendió a 20 °C en una mezcla de ácido acético concentrado (200 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 3 % (6 ml). La desolvatación cuantitativa se produjo en menos de 1 hora. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona y el sólido se secó al vacío. El rendimiento global de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 55 %, pureza por HPLC del 98,93 %.
[0084] Ejemplo 38: Cristalización en solución acuosa de ácido mineral con disolvente
[0085] El solvato de dimetilsulfóxido de ácido carglúmico del Ejemplo 2 se trató de la misma forma que en el Ejemplo 9, salvo que se añadió ácido clorhídrico acuoso al 3 % en lugar de agua para disolver el solvato. El rendimiento global de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 53 %, pureza por HPLC del 98,57 %.
[0086] Ejemplo 39: Agitar en mezcla de agua, acetona, ácido mineral
[0087] El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de ácido carglúmico preparado según el Ejemplo 2 (20 g) se suspendió en una mezcla de acetona (60 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 3 % (6 ml) a 20 °C. La desolvatación cuantitativa se produjo en menos de 24 horas. La suspensión se filtró, la torta de filtración se lavó con acetona y el sólido se secó al vacío. El rendimiento global de ácido carglúmico de la fórmula 1 por glutamato de sodio de partida fue del 57 %, pureza por HPLC del 98,97 %.
[0088] Ejemplo 40: Repurificación de ácido carglúmico contaminado
[0089] El solvato de dimetilsulfóxido cristalino de ácido carglúmico preparado según el Ejemplo 24 (5 g) se disolvió en agua (20 ml) a 90 °C y se añadió acetona (2 ml) a la solución resultante. La solución se filtró con carbón a 50 °C a través de una almohadilla de Celite. El enfriamiento libre a temperatura ambiente precipitó cristales en forma de aguja, que se filtraron y se lavaron con 3 * 2 ml de agua helada y 3 * 2 ml de acetona. El producto obtenido se secó a 40 °C. El rendimiento de 4 g de ácido carglúmico de la fórmula 1 se obtuvo con una pureza por HPLC del 99,97 %.
[0090] Aplicación Industrial
[0091] La invención es útil en la industria farmacéutica en la preparación de medicamentos importantes a base de ácido carglúmico.
Claims (7)
1. REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de purificación de ácido carglúmico, sustancia de la fórmula I,
donde,contiene las siguientes etapas
a) Disolución de ácido carglúmico en dimetilsulfóxido
b) Adición de un disolvente de precipitación
c) Aislamiento del solvato de ácido carglúmico precipitado con dimetilsulfóxido,
d) Liberación de ácido carglúmico del solvato a través del tratamiento con agua, opcionalmente una mezcla de agua y un disolvente orgánico, opcionalmente una mezcla de agua y un ácido orgánico o mineral, opcionalmente una mezcla de agua, ácido orgánico y ácido mineral, opcionalmente con un ácido orgánico, opcionalmente con una mezcla de agua, ácido mineral y disolvente orgánico.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,dondese usa acetonitrilo o un disolvente orgánico neutro con una permitividad relativa en el intervalo de 2,1 - 29 como disolvente de precipitación.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,dondese usa acetona como disolvente de precipitación.
4. El procedimiento según la reivindicación 1,dondeel solvato aislado de ácido carglúmico con dimetilsulfóxido mediante calentamiento en agua, en una mezcla de agua y disolvente o disolventes que se seleccionan del grupo - acetona, tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrilo, formamida, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, se transforma con el tiempo en una solución, se añade carbón vegetal, posteriormente se separa el carbón activo y a continuación se enfría el filtrado obtenido y se aísla el ácido carglúmico precipitado de la fórmula I.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,dondeen la suspensión acuosa de ácido carglúmico después de la descomposición de su solvato con dimetilsulfóxido se añade un disolvente que se selecciona del grupo acetona, tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrilo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o su mezcla.
6. El procedimiento según la reivindicación 5,dondese usa acetona como disolvente.
7. El solvato del ácido carglúmico con dimetilsulfóxido que secaracteriza porun difractograma de rayos X en polvo según picos a 36,088; 35,309; 34,866; 31,464; 30,129; 28,865; 27,913; 27,44; 25,838; 24,427; 24,216; 23,654; 22,478; 21,88; 20,607; 19,328; 18,855; 18,562; 17,812; 17,399; 14,929; 11,593; 7,44 ° dos-zeta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020-100A CZ2020100A3 (cs) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | Způsob čištění kyseliny carglumové a intermediát tohoto způsobu |
| PCT/CZ2021/000007 WO2021170154A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-02-19 | Process for the purification of carglumic acid and intermediate of this process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES3049294T3 true ES3049294T3 (en) | 2025-12-16 |
Family
ID=77490730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES21759808T Active ES3049294T3 (en) | 2020-02-26 | 2021-02-19 | Process for the purification of carglumic acid and intermediate of this process |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4110756B1 (es) |
| CZ (1) | CZ2020100A3 (es) |
| ES (1) | ES3049294T3 (es) |
| PL (1) | PL4110756T3 (es) |
| WO (1) | WO2021170154A1 (es) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105601542B (zh) * | 2016-01-08 | 2017-10-24 | 南京工业大学 | 一种混酸结晶n‑氨甲酰谷氨酸的方法 |
| CN108017561B (zh) * | 2016-11-04 | 2021-03-30 | 武汉武药科技有限公司 | 一种精制卡谷氨酸的方法 |
| CN107033035B (zh) * | 2017-06-02 | 2018-08-17 | 河南省科学院高新技术研究中心 | 一种高纯度n-氨甲酰谷氨酸的合成及其后处理方法 |
| CN108484448A (zh) * | 2018-04-27 | 2018-09-04 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一锅法合成n-氨甲酰谷氨酸的方法 |
| IT201800009372A1 (it) * | 2018-10-11 | 2020-04-11 | Procos Spa | Processo per la sintesi di acido carglumico |
-
2020
- 2020-02-26 CZ CZ2020-100A patent/CZ2020100A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2021
- 2021-02-19 ES ES21759808T patent/ES3049294T3/es active Active
- 2021-02-19 WO PCT/CZ2021/000007 patent/WO2021170154A1/en not_active Ceased
- 2021-02-19 EP EP21759808.5A patent/EP4110756B1/en active Active
- 2021-02-19 PL PL21759808.5T patent/PL4110756T3/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021170154A1 (en) | 2021-09-02 |
| EP4110756A1 (en) | 2023-01-04 |
| CZ308924B6 (cs) | 2021-09-08 |
| EP4110756B1 (en) | 2025-08-13 |
| EP4110756A4 (en) | 2024-04-10 |
| PL4110756T3 (pl) | 2025-12-22 |
| CZ2020100A3 (cs) | 2021-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2610434T3 (es) | Base de minociclina cristalina y procedimientos para su preparación | |
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| ES2829236T3 (es) | Procedimiento mejorado para la preparación de sugammadex y sus productos intermedios | |
| EA036422B1 (ru) | Способ получения метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата | |
| CA2711645C (en) | Process for the preparation of 8-methoxy-quinolone-carboxylic acids | |
| ES2259725T3 (es) | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. | |
| JP2008007517A (ja) | レボフロキサシンの精製製法 | |
| JP2007519697A5 (es) | ||
| BR112020013449A2 (pt) | métodos de preparação de um inibidor de parp e de um intermediário do mesmo e método de purificação de um intermediário | |
| HUP0302530A2 (hu) | Eljárás 2-nitro-4-metilszulfonil-benzoesav tisztítására | |
| EP1373276A1 (en) | Process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| EP4110756B1 (en) | Process for the purification of carglumic acid and intermediate of this process | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| JP3896226B2 (ja) | ロキシスロマイシンの精製方法 | |
| JP2019532075A (ja) | 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法 | |
| WO2019171222A9 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
| CN115073518B (zh) | 磷酸双依达拉奉酯类化合物、及其制备方法和用途 | |
| US7964723B2 (en) | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate | |
| ES2386079T3 (es) | Procedimiento para la preparación de tricianometanuros de metal alcalino o alcalintérreo | |
| HUP0200663A2 (en) | Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a | |
| JP2004231598A (ja) | メシル酸ナファモスタットの結晶多形及びその製造方法 | |
| CN119306764A (zh) | 一种头孢洛林酯聚合物杂质u4的合成方法 | |
| ES2641996T3 (es) | Proceso para la preparación de trihidrato de meropenem | |
| JP2021059607A (ja) | アジルサルタンアルキルエステル、アジルサルタンメチルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| JPH0441490A (ja) | セファロスポリン誘導体 |