ES3049298T3 - Solid form of compound - Google Patents

Abstract

Se proporciona una forma sólida de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo, o una mezcla de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Forma sólida de compuesto

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente divulgación pertenece al campo de la química médica. En particular, la presente divulgación se refiere a una forma sólida de un compuesto, caracterizada por que es la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I).

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] La FAK, también conocida como la proteína tirosina quinasa 2 (PTK2), es una tirosina quinasa no receptora y un componente clave del complejo de adhesión focal. La FAK desempeña un papel crítico en la mediación de la señalización de la integrina y del factor de crecimiento para regular la invasión, proliferación y supervivencia de células tumorales. La FAK se expresa ampliamente y se conserva evolutivamente. Estudios realizados en las últimas dos décadas han demostrado que la FAK se sobre-expresa en una variedad de tumores sólidos, y el nivel de expresión se correlaciona de manera negativa con el pronóstico tumoral. Estudios recientes también han demostrado que la FAK desempeña un papel importante en la regulación del microentorno tumoral, lo que sugiere que la FAK desempeña un papel importante en la resistencia adaptativa a fármacos de inmunoterapia y terapia antitumoral.

[0007] El compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de la FAK, que muestra actividad antitumoral en modelos de CDX (xenoinjerto derivado de la línea celular) de diversos tumores. Para la preparación de la sustancia farmacológica deseada, se necesita urgentemente encontrar una forma sólida que mejore la farmacología del compuesto, que tenga especialmente propiedades beneficiosas en términos de cristalinidad, estabilidad, higroscopicidad y solubilidad.

[0008] Compendio de la invención

[0009] La presente invención proporciona una forma sólida de un compuesto de fórmula (I),

[0012]

[0014] caracterizado por que es la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I), caracterizada por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 20 10,34, 17,981, 18,281 y 21,901 grados 20.

[0015] Opcionalmente, tiene difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye picos a los grados 204,627, 10,34, 17,981, 18,281,21,901 y 23,121.

[0016] Opcionalmente, tiene difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye picos a los grados 204,627, 10,34, 13.019, 17,981, 18,281, 21,2, 21,901,23,121, 27,299, 27,541 y 29,879.

[0017] Opcionalmente, tiene difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye picos a los grados 204,627, 10,34, 13.019, 15,76, 16,54, 17,159, 17,981, 18,281, 20,538, 21,2, 21,901, 23,121, 24,721, 25,659, 27,299, 27,541, 29,879, 32,277 y 41,821.

[0018] Opcionalmente, tiene difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye picos en uno o más de 4,637, 9,143, 10,34, 11,56, 13,019, 13,7, 14,039, 14,838, 15,76, 16,54, 17,159, 17,981, 18,281, 19,14, 19,795, 20,538, 21,2, 21,901, 23,121, 23,879, 24,721, 25,659, 26,179, 27,299, 27,541, 28,22, 29,879, 30,459, 31,723, 32,277, 33,479, 33,941, 34,802, 35,401, 36,234, 36,536, 37, 37,666, 38,296, 38,777, 39,602, 39,94, 40,877, 41,821, 42,981,44,403.

[0019] Opcionalmente, tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3.

[0020] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la forma sólida del compuesto de fórmula (I) descrito en la presente invención, en particular, una cantidad eficaz de la forma sólida del compuesto de fórmula (I) descrito en la presente divulgación, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0021] En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma sólida del compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende la forma sólida del compuesto de fórmula (I) descrito en la presente invención para su uso como un inhibidor de FAK.

[0022] En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma sólida del compuesto de fórmula (I) o la composición farmacéutica que comprende la forma sólida del compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento del linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares, síndrome mielodisplásico, leucemia, cáncer de tiroides, glioma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de mama, sarcoma, neuroblastoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de unión gastroesofágica, cáncer de timo, cáncer pancreático, cáncer uterino, cáncer testicular, melanoma, cáncer de piel, mesotelioma, timoma, germinoma, glioblastoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo o cáncer de laringe; especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de conductos biliares, cáncer de esófago, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de hígado, melanoma, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de riñón, sarcoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular, timoma o cáncer uterino.

[0023] Breve descripción de los dibujos

[0024] La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina A de la base libre del compuesto de fórmula (I).

[0025] La Figura 2a muestra el análisis de termogravimetría (TGA) de la forma cristalina A de la base libre del compuesto de fórmula (I); la Figura 2b muestra los resultados del análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina A de la base libre del compuesto de fórmula (I).

[0026] La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I).

[0027] La Figura 4a muestra el análisis de termogravimetría (TGA) de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura 4b muestra los resultados del análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura 4c muestra el<1>H NMR (DMSO-d<6>) de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura 4d muestra el diagrama de isoterma de adsorción dinámica de vapor (DVS) de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I).

[0028] La Figura 5 es el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I). La Figura 5a muestra el análisis de termogravimetría (TGA) de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura 5b muestra los resultados del análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura 5c muestra el<1>H NMR (DMSO-d<6>) de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I); la Figura. 5d muestra el diagrama de isoterma de adsorción dinámica de vapor (DVS) de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I).

[0029] La Figura 6 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina B de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 7 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina C de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 8 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina D de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 9 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de sulfato del compuesto de fórmula (I). La Figura 10 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de fosfato del compuesto de fórmula (I). La Figura 11 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina II de la sal de fosfato del compuesto de fórmula (I). La Figura 12 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de maleato del compuesto de fórmula (I). La Figura 13 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina II de la sal de maleato del compuesto de fórmula (I).

[0030] La Figura 14 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de citrato del compuesto de fórmula (I). La Figura 15 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de lactato del compuesto de fórmula (I). La Figura 16 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de bencenosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0031] La Figura 17 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de 2-hidroxietanosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0032] La Figura 18 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de benzoato del compuesto de fórmula (I). La Figura 19 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0033] La Figura 20 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de bromhidrato del compuesto de fórmula (I).

[0034] La Figura 21 es el análisis de estabilidad de la forma cristalina A de la base libre.

[0035] La Figura 22 es el análisis de estabilidad de la forma cristalina I de la sal de tartrato.

[0036] La Figura 23 es el análisis de estabilidad de la forma cristalina III de la sal de tartrato.

[0037] La Figura 24 es el patrón de XRPD para la estabilidad al estrés de la forma cristalina A de la base libre. La Figura 25 es el patrón de XRPD para la estabilidad al estrés de la forma cristalina I de la sal de tartrato. La Figura 26 es el patrón de XRPD para la estabilidad al estrés de la forma cristalina III de la sal de tartrato. La Figura 27 es el patrón de XRPD para la estabilidad de la molienda de la forma cristalina A de la base libre. La Figura 28 es el patrón de XRPD para la estabilidad de la molienda de la forma cristalina I de la sal de tartrato. La Figura 29 es el patrón de XRPD para la estabilidad de la molienda de la forma cristalina III de la sal de tartrato. La Figura 30 es el análisis del ensayo competitivo de suspensión de la sal de tartrato I y la sal de tartrato III a temperatura ambiente.

[0038] La Figura 31 es el análisis del ensayo competitivo de suspensión de la sal tartrato I y la sal tartrato III a 50°C.

[0039] Descripción detallada de la invención

[0040] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente divulgación. Debe entenderse que estos ejemplos se usan solo para ilustrar la presente divulgación, pero no para limitar el alcance de la presente divulgación.

[0041] Los métodos experimentales sin condiciones específicas indicadas en los siguientes ejemplos se pueden llevar a cabo según condiciones convencionales de este tipo de reacción o según las condiciones sugeridas por el fabricante.

[0042] Los materiales experimentales y reactivos usados en los siguientes ejemplos se pueden obtener a partir de canales disponibles comercialmente a menos que se especifique lo contrario.

[0043] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica.

[0044] Como se usa en la presente memoria, el término "alrededor de" o "aproximadamente" cuando se usa en combinación con un valor o intervalo de valores significa que puede desviarse del valor o intervalo de valores descrito en un intervalo razonable considerado por los expertos en la técnica, por ejemplo, dentro de la variación experimental (o dentro del error experimental estadístico), por lo que puede variar, por ejemplo, entre el 1% y el 15 %, entre el 1% y el 10%, entre el 1% y el 5%, entre el 0,5% y el 5%, o entre el 0,5% y el 1% del valor o intervalo de valores descrito. La situación en donde un valor o intervalo de valores está precedido por el término "aproximadamente" también incluye una realización del valor dado. Por ejemplo, "aproximadamente 3°C" describe una realización donde la temperatura es "3°C". A lo largo de esta memoria descriptiva, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" se usan de manera completamente intercambiable. El término "entre" incluye números de punto final en ambos extremos del límite del intervalo. Por ejemplo, "entre 3 y 5" describe un intervalo que incluye los números "3" y "5". Como se usa en la presente memoria, una línea de onda (es decir, "~") que precede a un valor o intervalo de valores significa "alrededor de" o "aproximadamente".

[0046] Como se usa en la presente memoria, el término "mezclar" se refiere a formar una mezcla de una o más entidades químicas con otra entidad o entidades químicas. La mezcla incluye el proceso de añadir uno o más compuestos a una mezcla sólida, líquida o gaseosa, o una solución líquida, o una mezcla líquida multifásica de uno o más compuestos (la misma u otras entidades químicas), por ejemplo, formación o escisión de enlaces; formación de sales, formación de solvatos, quelación u otra asociación que cambie sin enlaces. El efecto de la mezcla puede implicar alterar uno o más compuestos, tal como mediante isomerización (por ejemplo, interconversión, resolución de un isómero de otro o racemización).

[0048] Como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa no tóxico, biológicamente tolerable y adecuado para la administración a un sujeto.

[0050] Como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal biológicamente tolerable, no tóxica, adecuada para la administración a un sujeto. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto se refiere a una sal de adición de ácido biológicamente tolerable, no tóxica, adecuada para la administración a un sujeto, que incluye pero no se limita a: sales de adición de ácido de dicho compuesto con un ácido inorgánico tal como clorhidrato, bromhidrato, carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfato, sulfito, nitrato, etc.; y sales de adición de ácido de dicho compuesto con ácidos orgánicos, tales como formiato, acetato, malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, mesilato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, benzoato, salicilato, estearato y sales con un ácido alcanodicarboxílico de fórmula HOOC-(CH<2>)<n>-COOH (en donde n es 0-4) y similares. Además, si un compuesto de la presente divulgación se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido mediante métodos convencionales de preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos de base libre. Los expertos en la técnica reconocerán diversos métodos sintéticos que pueden usarse para preparar las sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la sal es tartrato, clorhidrato, succinato, salicilato o fumarato. En algunas realizaciones, la sal es tartrato.

[0052] Como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un compuesto que incluye además un disolvente estequiométrico o no estequiométrico unido mediante una fuerza intermolecular no covalente. Por ejemplo, un solvato es un "hidrato" cuando el disolvente es agua. Un solvato puede ser un solvato de canal. Debe entenderse que el término "solvato", como se usa en la presente memoria, incluye un compuesto y un solvato de un compuesto, así como una mezcla de los mismos.

[0054] A menos que se especifique lo contrario, cada uno de los términos "disolvente", "disolvente orgánico" y "disolvente inerte" como se usa en la presente memoria se refiere a un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción descritas, que incluye pero no se limita a, benceno, tolueno, acetonitrilo (MeCN), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPAc), hexano, heptano, dioxano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, diclorometano (DCM), dietil éter, metanol (MeOH), etanol, isopropanol, butanol, metil terc-butil éter (MTBE o TBME), dioxano, acetona, 2-butanona (MEK), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, etc. En algunas realizaciones, los términos "disolvente", "disolvente orgánico" y "disolvente inerte" como se usan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo (EtOAc), tetrahidrofurano (THF), metanol (MeOH), etanol al 75%, dioxano, metil terc-butil éter, acetona y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones descritas en la presente memoria son disolventes orgánicos inertes.

[0056] El término "sujeto", como se usa en la presente memoria, se refiere tanto a mamíferos como a no mamíferos. Mamífero significa cualquier miembro de la clase Mammalia, que incluye, pero no se limita a: seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratas, ratones y cobayas; etc. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves y similares. El término "sujeto" no se limita a una edad o género específico. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

[0058] El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, incluyendo el logro parcial o sustancial de uno o más de los siguientes resultados: alivio parcial o total de la extensión de la enfermedad, afección o síndrome; mejora de los síntomas clínicos o indicadores asociados con la enfermedad; o retraso, supresión o reducción de la probabilidad de progresión de la enfermedad, afección o síndrome.

[0060] El término "cantidad eficaz" como se usa en la presente memoria se refiere a una forma sólida del compuesto de fórmula (I) suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración, progresión o aparición de una enfermedad o afección, retrasar o detener la progresión de una enfermedad o afección, provocar la regresión de una enfermedad o afección, o retrasar la reaparición o progresión de un síntoma, o potenciar o mejorar el efecto terapéutico de otra terapia. La cantidad precisa administrada a un sujeto dependerá de diversos factores, tales como el fármaco o compuesto dado, formulación farmacéutica, vía de administración, tipo de enfermedad, afección, identidad del sujeto o huésped que se está tratando, etc., y todavía pueden determinarse de manera rutinaria por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la determinación de una cantidad eficaz también depende del grado, gravedad y tipo de proliferación celular. Un experto en la materia podrá determinar las dosificaciones apropiadas basándose en estos y otros factores. Cuando se coadministra con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, cuando se coadministra con un agente anticanceroso, la "cantidad eficaz" de cualquier otro agente terapéutico dependerá del tipo de fármaco utilizado. Las dosificaciones apropiadas se conocen para agentes terapéuticos aprobados y pueden ser ajustadas por un experto en la materia según el estado del sujeto, el tipo de afección que se está tratando y la cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando no se indique expresamente ninguna cantidad, se debe asumir alguna cantidad. La cantidad eficaz de una forma sólida del compuesto de fórmula (I) puede ser de 10 pg a 2000 mg. Este ejemplo no es limitante.

[0061] Las formas sólidas de los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier método de administración adecuado. Los métodos adecuados incluyen la administración oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea a un sujeto.

[0063] El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos, agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido por los expertos en la técnica. A menos que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con los principios activos, se contempla su uso en la composición de la presente memoria. También se pueden incorporar principios activos suplementarios en la composición farmacéutica.

[0065] Por lo tanto, una forma sólida del compuesto de fórmula (I) puede administrarse por vía oral junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible absorbible. Pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden mezclarse directamente con el alimento del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con uno o más excipientes, y usarse como comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas, etc. Estas formulaciones contienen una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

[0067] Los comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, etc. pueden incluir además: aglutinantes tales como tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, etc.; lubricantes, tales como estearato de magnesio; o edulcorantes, tales como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo; o agentes aromatizantes.

[0069] Una forma sólida del compuesto de fórmula (I) también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección.

[0071] Las formas de dosificación farmacéuticas ejemplares para inyección o infusión incluyen: disoluciones acuosas estériles, dispersiones o polvos estériles que contienen un principio activo que son adecuados para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones de inyección o infusión estériles. En cualquier caso, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento.

[0073] La solución estéril para inyección puede prepararse mezclando una cantidad necesaria de la forma sólida del compuesto (patrón de XRPD para la estabilidad de la molienda de la forma cristalina I de la sal de tartrato en la Figura 13) en un disolvente apropiado con los otros ingredientes necesarios anteriormente mencionados, y después siendo esterilizada mediante filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones estériles para inyección, los métodos de preparación preferidos pueden ser técnicas de secado al vacío y liofilización que pueden producir un polvo del principio activo más cualquier otro ingrediente deseado presente después de la filtración estéril previa.

[0075] La cantidad de forma sólida del compuesto de fórmula (I) necesaria para el tratamiento puede variar no sólo con la sal particular elegida, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que se va a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente puede ser a criterio del médico o clínico que atiende al paciente. En general, sin embargo, las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día.

[0077] La dosis necesaria puede presentarse convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados.

[0078] Como se usa en la presente memoria, el término "forma sólida" y términos relacionados se refieren a formas físicas que no son principalmente líquidas o gaseosas. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o una mezcla de las mismas.

[0080] El término "forma cristalina", como se usa en la presente memoria, se refiere a una forma de cristal. Incluye una forma cristalina de un solo componente y una forma cristalina de múltiples componentes e incluye, pero no se limita a, polimorfos, solvatos y otros complejos moleculares, así como sales de los mismos, solvatos de sales, otros complejos moleculares de sales y polimorfos de sales. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede estar sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser aproximadamente un 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% física y/o químicamente pura. En algunas realizaciones, la forma cristalina descrita en la presente memoria es sustancialmente pura, es decir, sustancialmente libre de otras formas cristalinas y/u otros compuestos, que contienen menos de aproximadamente el 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1 %, 0,75%, 0,5%, 0,25% o 0,1% en peso de una o más de otras formas cristalinas y/u otros compuestos.

[0082] Las formas cristalinas pueden mostrar diferentes datos de características físicas que son únicos para una forma cristalina particular, tales como las formas cristalinas descritas en la presente memoria. Estos datos característicos pueden obtenerse mediante diversas técnicas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, difracción de rayos X en polvo (XRPD), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y espectroscopía de resonancia magnética nuclear (HNMR). Los datos proporcionados por estas técnicas pueden usarse para identificar las formas cristalinas específicas. Los expertos en la técnica pueden determinar si una forma cristalina "coincide" con los datos de referencia proporcionados en la presente memoria que se identifican como que son específicos para una forma cristalina particular. Los datos característicos que "coinciden" con los datos de la forma cristalina de referencia se entiende por los expertos en la técnica que corresponden a la misma forma cristalina que la forma cristalina de referencia. En el análisis de si los datos "coinciden" o no, los expertos en la técnica entenderán que, debido, por ejemplo, a un error experimental y a un análisis rutinario de muestra a muestra, los puntos de datos característicos específicos pueden variar en una medida razonable y todavía describir una forma cristalina dada.

[0084] "Amorfo" o "forma amorfa" y términos relacionados como se usan en la presente memoria significan que la sustancia, componente o producto no es sustancialmente cristalino como se determina mediante difracción de rayos X en polvo. En particular, el término "amorfo" describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de un orden cristalino de largo alcance. En algunas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En algunas realizaciones, la forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% en peso de una o más de otras formas amorfas y/o formas cristalinas. En algunas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser física y/o químicamente pura. En algunas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser aproximadamente un 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% física y/o químicamente pura.

[0085] La forma sólida es la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, en la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, la relación molar del compuesto de fórmula (I) al ácido tartárico es aproximadamente 1:1. En algunas realizaciones, tiene una difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 20 10,3, 13,0, 18,0, 18,3, 21,2, 21,9, 23,1,25,7, 27,3 y 30,0. En algunas realizaciones, tiene un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3.

[0087] En algunas realizaciones, la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I) muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,87% cuando se calienta de aproximadamente 25°C a aproximadamente 158°C. En algunas realizaciones, tiene un espectro de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 4a. A partir del análisis de TGA, la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I) no es un solvato.

[0089] En algunas realizaciones, la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I) muestra un suceso endotérmico caracterizado por DSC, con una temperatura de inicio a aproximadamente 235,42°C y/o una temperatura máxima a aproximadamente 235,89°C. En algunas realizaciones, tiene un espectro de DSC sustancialmente como se muestra en la Figura 4b.

[0091] En algunas realizaciones, la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I) muestra una ganancia de peso de aproximadamente el 1% cuando se somete a un aumento en la humedad relativa de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 95% de humedad relativa. En algunas realizaciones, tiene un espectro de DVS sustancialmente como se muestra en la Figura 4c.

[0092] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona una combinación farmacéutica, caracterizada por que la combinación farmacéutica comprende la forma sólida del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en particular, una cantidad eficaz de la forma sólida del compuesto de fórmula (I), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0093] En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona la forma sólida del compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente y la composición farmacéutica descrita en la presente divulgación para su uso en el tratamiento de las siguientes enfermedades: linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares, síndrome mielodisplásico, leucemia, cáncer de tiroides, glioma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de mama, sarcoma, neuroblastoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de unión gastroesofágica, cáncer de timo, cáncer pancreático, cáncer de útero, cáncer testicular, melanoma, cáncer de piel, mesotelioma, timoma, germinoma, glioblastoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaringeo o cáncer de laringe; especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de conductos biliares, cáncer de esófago, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de hígado, melanoma, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de riñón, sarcoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular, timoma o cáncer uterino.

[0094] Las abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados:

[0095] mg mg

[0096] ml ml

[0097] TGA Análisis termogravimétrico

[0098] DSC Calorimetría diferencial de barrido

[0099] DVS Diagrama de isoterma de adsorción dinámica de vapor gravimétrica

[0100] Método de ensayo

[0101] 1. Difracción de rayos X en polvo (XRPD)

[0103]

[0105] 2. Análisis termogravimétrico (TGA)

[0107]

[0109] 3. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0111]

[0113] 4. Diagrama de isoterma de adsorción dinámica de vapor gravimétrica (DVS)

[0115]

[0116] Ejemplo 1 (para referencia): Preparación de la base libre del compuesto de fórmula (I) Según el método descrito en el documento de Patente WO2010058032, se preparó la base libre del compuesto de fórmula (I), (M+H)+: 589.

[0117] Ejemplo 2 (para referencia): Selección de las formas cristalinas de la base libre del compuesto de fórmula (I) Para la base libre obtenida como se ha descrito anteriormente, se llevaron a cabo estudios de cristalinidad y estudios de escalabilidad en diferentes disolventes. Se puede encontrar que la base libre tiene polimorfos. Se obtuvieron cuatro polimorfos dentro del alcance de la selección de las formas cristalinas, pero sólo la forma cristalina A puede reproducirse cuando se escala. Por lo tanto, la forma cristalina A de la base libre es la forma cristalina más preferida de la base libre del compuesto de fórmula (I).

[0118] Tabla 1: Estudio sobre la cristalinidad de la base libre del compuesto de fórmula (I)

[0120]

[0122] La base libre (1,7 g) obtenida como se ha descrito anteriormente se disolvió en etanol absoluto (170 mL) y se agitó a 82-87°C durante 1 -2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se destiló a presión reducida para eliminar parte del disolvente hasta que precipitó un sólido. La mezcla se dejó reposar a continuación. El sólido se recogió y se secó para obtener la forma cristalina A de la base libre.

[0123] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,78 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,98 -7,91 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,73 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,52 (cd, J = 11,9, 3,9 Hz, 2H).

[0124] Datos de caracterización de XRPD de la forma cristalina A de la base libre del compuesto de fórmula (I):

[0127]

[0128]

[0129] Ejemplo 3: Selección de las formas cristalinas de las sales del compuesto de fórmula (I) 3.1 Preparación de la solución ácida

[0130] Según la solubilidad de diferentes ácidos, se prepararon las soluciones ácidas respectivamente, como sigue: ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido adípico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bromhídrico: una solución en metanol con una concentración de 1 mol/L;

[0131] ácido aspártico, ácido hipúrico, ácido glutámico: una solución en agua con una concentración de 0,02 mol/L; ácido 2-naftalensulfónico: una solución en agua con una concentración de 0,01 mol/L.

[0132] La forma cristalina A de la base libre (17,6 mg, aproximadamente 0,03 mmol) se añadió a un frasco de muestra de 10 mL, y se añadió una cantidad apropiada de disolvente de reacción. La mezcla se disolvió mediante agitación, y después se añadieron las soluciones ácidas (en una relación molar de reacción de 1:1), respectivamente. La mezcla se dejó reaccionar a 50°C durante 3 h. La solución de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se agitó adicionalmente durante la noche y después se colocó en un refrigerador a 4°C para reposar durante 8 h. Las muestras sin precipitación de sólidos se volatilizaron a temperatura ambiente para obtener un sólido, que después se midió mediante XRPD. Las muestras con precipitación de sólido se centrifugaron para eliminar el disolvente. El sólido obtenido mediante centrifugación y el sólido obtenido mediante volatilización del sobrenadante se secaron por separado y después se sometieron a medición de XRPD para determinar si se formó una sal. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

[0133] Tabla 2: Resultados de la selección de las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (I)

[0135]

[0136]

[0138] Nota: Las I o II mencionadas en la tabla anterior corresponden a diferentes formas cristalinas de los respectivos ácidos después de la salificación de los radicales ácidos correspondientes. Por ejemplo, cuando el ácido es ácido sulfúrico y el disolvente es acetato de etilo, la forma cristalina I obtenida por precipitación es la forma cristalina I de la sal de sulfato, y así sucesivamente para las demás formas cristalinas. A, B y C son todas las formas cristalinas de la base libre del compuesto. NA significa que no se obtuvo ninguna muestra.

[0139] La Figura 6 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina B de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 7 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina C de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 8 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina D de la base libre del compuesto de fórmula (I). La Figura 9 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de sulfato del compuesto de fórmula (I).

[0140] La Figura 10 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de fosfato del compuesto de fórmula (I).

[0141] La Figura 11 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina II de la sal de fosfato del compuesto de fórmula (I).

[0142] La Figura 12 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de maleato del compuesto de fórmula (I).

[0143] La Figura 13 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina II de la sal de maleato del compuesto de fórmula (I).

[0144] La Figura 14 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de citrato del compuesto de fórmula (I).

[0145] La Figura 15 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de lactato del compuesto de fórmula (I).

[0146] La Figura 16 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de bencenosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0147] La Figura 17 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de 2-hidroxietanosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0148] La Figura 18 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de benzoato del compuesto de fórmula (I).

[0149] La Figura 19 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de p-toluenosulfonato del compuesto de fórmula (I).

[0150] La Figura 20 muestra el patrón de XRPD de la forma cristalina I de la sal de bromhidrato del compuesto de fórmula (I).

[0151] Ejemplo 4: Preparación de la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I)

[0152] Además de preparar la forma cristalina I por el método en los resultados de la selección de las sales de adición de ácido como se ha descrito anteriormente, también se puede preparar como sigue.

[0153] La base libre (2,5 g) obtenida como se ha descrito anteriormente y el ácido tartárico (0,65 g) se disolvieron en etanol al 75% (180 mL). La mezcla se agitó a 55-65°C durante 1-3 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se destiló a presión reducida para eliminar parte del disolvente hasta que precipitó un sólido, y después se dejó reposar. El sólido se recogió y se secó para proporcionar la forma cristalina I de la sal de tartrato. En la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I), la relación molar del compuesto de fórmula (I) al ácido tartárico fue de aproximadamente 1:1.

[0154] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,78 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H),

[0155] 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,48 (s,

[0156] 2H), 4,03 (s, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,01 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (d, J = 12,3 Hz, 2H),

[0157] 1,62 (q, J = 11,8 Hz, 2H).

[0158] Datos de caracterización de XRPD de la forma cristalina I de la sal de tartrato

[0159]

[0160]

[0162] Ejemplo 5 (para referencia): Preparación de la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I)

[0163] Además de preparar la forma cristalina III mediante el método en los resultados de la selección de las sales de adición de ácido como se ha descrito anteriormente, también se puede preparar como sigue:

[0164] La base libre (2,95 g) obtenida como se ha descrito anteriormente se disolvió en acetato de etilo (188 mL) y se calentó a 60-65°C. Se añadieron gota a gota 5 mL de una solución de ácido tartárico en metanol y la mezcla se agitó durante 1-3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se secó para proporcionar la forma cristalina III de la sal de tartrato. En la forma cristalina III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I), la relación molar del compuesto de fórmula (I) al ácido tartárico fue de aproximadamente 1:1.

[0165] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,78 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,95 (d, J = 12,4 Hz, 5H), 2,36 (s, 5H), 1,84 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 11,3 Hz, 2H).

[0166] Datos de caracterización de XRPD de la forma cristalina III de la sal de tartrato

[0169]

[0170]

[0172] Ejemplo 6: Ensayo de solubilidad

[0173] Se pesó una cierta cantidad de la forma cristalina A de la base libre del compuesto de fórmula (I), la forma cristalina I de la sal de tartrato y la forma cristalina III de la sal de tartrato y se colocaron en un frasco de muestra de 5 mL. Se añadió agua desionizada, solución tampón de glicina-ácido clorhídrico pH 2,0, solución tampón de Na2HPO4-ácido cítrico pH 4,5, y solución tampón de Na2HPO4-ácido cítrico pH 6,8, respectivamente (2 mL cada una). La mezcla se colocó en un agitador a 25°C, se agitó durante 24 horas y después se filtró. El filtrado se ensayó para determinar la solubilidad por HPLC; y el sólido se detectó mediante XRPD para determinar si se transformó la forma cristalina.

[0174] Las condiciones cromatográficas fueron las siguientes:

[0175] Columna cromatográfica: Unitary C18 (5 pm, 100A, 4,6x250 mm)

[0176] Fase móvil: La fase A fue acetato de amonio con pH de 6,2, y la fase B fue acetonitrilo, A:B=10:90.

[0177] Longitud de onda de detección: 230 nm, Temperatura de la columna: 35°C

[0178] Volumen de inyección: 20 pl

[0179] Los resultados del ensayo de solubilidad se muestran en la Tabla 3:

[0180] Tabla 3: Solubilidad de la base libre y la sal del compuesto de fórmula (I) (25°C, mg/mL)

[0182]

[0184] Los resultados del ensayo de solubilidad muestran que en comparación con la forma amorfa de la base libre, la solubilidad de la forma cristalina A de la base libre en una solución salina tamponada a pH 6,8 mejora significativamente. La solubilidad de la forma cristalina I de la sal de tartrato mejora significativamente tanto en agua desionizada como en solución salina tamponada a pH 6,8. La forma cristalina III de la sal de tartrato tiene muy buena solubilidad en todos los sistemas de disolvente. La solubilidad aumentada en agua desionizada reduce en gran medida la dificultad de la formulación; y la solubilidad aumentada en solución salina tamponada a pH 6,8 aumenta en gran medida la biodisponibilidad oral del fármaco. Como se detecta por XRPD, no se produce transformación cristalina para la forma cristalina A de la base libre en solución salina tamponada a pH 6,8 y agua desionizada; y no se produce transformación cristalina para la forma cristalina I de la sal de tartrato en agua desionizada.

[0185] Ejemplo 7: Evaluación del ensayo de estabilidad acelerada

[0186] Según los requisitos del ensayo de estabilidad para el fármaco en bruto en la cuarta parte de la edición de 2015 de la "Chinese Pharmacopoeia", "Guiding Principles for the Stability Test of Raw Drugs and Preparations", el ensayo del factor de influencia y el ensayo acelerado se investigaron sobre la forma cristalina.

[0187] Ensayo de alta temperatura (T): El polvo se colocó en una botella de vidrio sellada adecuada y se colocó a 60°C durante 10 días. Se tomaron muestras el 5o y el 10o día para detectar el XRPD del sólido.

[0188] Ensayo de alta humedad (H): El polvo se colocó en una caja abierta de temperatura y humedad constantes, y se colocó a 25°C, 90% ± 5% de Rh durante 10 días. Se tomaron muestras el 5o y 10o día y se detectó el Xr PD del sólido para investigar la absorción de humedad y el rendimiento de delicuescencia.

[0189] Ensayo de irradiación de luz fuerte (L): El polvo se colocó en una caja abierta equipada con una lámpara fluorescente, y se colocó en condiciones de una iluminación de 4500 ± 500 lx durante 10 días. Se tomaron muestras el 5o y el 10o día para detectar el XRPD del sólido.

[0190] Ensayo acelerado (A): El polvo se colocó en una caja abierta de temperatura y humedad constantes, y se colocó a 40°C, 75% ± 5% de RH durante 10 días. Se tomaron muestras el 5o y el 10o día para detectar el XRp D del sólido.

[0191] Los resultados del ensayo de estabilidad se muestran en la Tabla 4, y los diagramas se muestran en las Figuras 21-23 para los detalles.

[0192] Tabla 4: Resultados del ensayo de estabilidad de las formas cristalinas

[0194]

[0195]

[0198] Los resultados de estabilidad muestran que la forma cristalina A de la base libre, la forma cristalina I de la sal de tartrato y la forma cristalina III de la sal de tartrato son todas estables en las condiciones de ensayo anteriores sin transformación del cristal. Sin embargo, la cristalinidad de la forma cristalina III de la sal de tartrato se reduce en el entorno de alta humedad, lo que indica que para el almacenamiento de la forma cristalina III, debe prestarse atención a la humedad ambiente, de lo contrario la forma cristalina III puede transformarse en una forma amorfa.

[0200] Ejemplo 8: Estudio de estabilidad bajo estrés mecánico

[0202] 8.1 Estabilidad en condiciones de presión

[0204] Se pesó una cantidad apropiada de polvos de la forma cristalina A de la base libre, la forma cristalina I de la sal de tartrato y la forma cristalina III de la sal de tartrato y se esparcieron uniformemente en el fondo del molde de una prensa de comprimidos en polvo. Para simular las condiciones de presión en un proceso de formulación, se aplicaron presiones mecánicas de 2, 4, 6, 8 y 10 N, respectivamente. La presión se mantuvo estable durante 5 minutos, y después se tomaron muestras para XRPD para investigar la estabilidad de la forma cristalina en condiciones de presión. Para detalles de los patrones, véanse las Figuras 24-26. La comparación de los resultados de XRPD muestra que las formas cristalinas de la forma cristalina A de la base libre, la forma cristalina I de la sal de tartrato y la forma cristalina III de la sal de tartrato son todas estables en condiciones de presión.

[0206] 8.2 Estabilidad en condiciones de la molienda

[0208] Se pesó una cantidad apropiada de polvos de la forma cristalina A de la base libre, la forma cristalina I de la sal de tartrato y la forma cristalina III de la sal de tartrato y se esparció uniformemente en un mortero de ágata. Se añadieron perlas de ágata. Para simular las condiciones de la molienda en un proceso de formulación, la frecuencia de vibración del molino de bolas automático se ajustó a 25S-1, y la molienda se llevó a cabo durante 5, 10, 15 y 30 min, respectivamente. Después se tomaron muestras para XRPD para investigar la estabilidad de la forma cristalina en condiciones de la molienda. Para detalles de los patrones, véanse las Figuras 27-29.

[0209] La comparación de los resultados de XRPD muestra que la forma cristalina A de la base libre y la forma cristalina III de la sal de tartrato se vuelven amorfas en condiciones de molienda, mientras que la forma cristalina I de la sal de tartrato solo se reduce en el grado de cristalinidad. Por lo tanto, la forma cristalina I de la sal de tartrato es más estable en condiciones de molienda y, por lo tanto, más estable durante la formulación.

[0211] Ejemplo 9: Ensayo de adsorción y desorción de agua de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I)

[0212] Se usó un instrumento de adsorción dinámica de agua (DVS) para investigar el ensayo de adsorción y desorción de las formas cristalinas I y III de la sal de tartrato a 25°C en el intervalo de 0-95% de humedad relativa, para determinar la higroscopicidad de diversas formas cristalinas (para más detalles, véanse las Figuras 4d y 5d). Los resultados muestran que en el intervalo de humedad del 40-80% de RH, la absorción de humedad de la forma cristalina I es del 0,33% y la absorción de humedad de la forma cristalina III es del 0,37%. La forma cristalina I es significativamente más estable que la forma cristalina III en condiciones de alta humedad (RH > 90%). La forma cristalina III tiene una absorción de humedad del 18,1% desde el 90% hasta el 95% de RH, mientras que la forma cristalina I de la sal de tartrato casi no tiene absorción de humedad (0,08%).

[0214] Ejemplo 10: Estudio sobre la relación de transformación de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I)

[0215] Se realizaron estudios de transformación competitiva del cristal en suspensión sobre la forma cristalina I y la forma cristalina III en diferentes disolventes orgánicos para determinar las formas cristalinas estables en diferentes condiciones y determinar la relación de transformación mutua entre la forma cristalina I y la forma cristalina III. La forma cristalina I y la forma cristalina III (cada una de 20 mg) se pesaron y se añadieron a una botella de vidrio de 2 mL o 10 mL, y se añadieron 0,5 mL o 1 mL de disolvente orgánico, respectivamente, según la solubilidad. Se prepararon dos lotes con el mismo disolvente, y se colocaron respectivamente a temperatura ambiente y 50°C para la competición de la suspensión durante 24 h. La suspensión se centrifugó (10000 rpm, 3 min). El polvo sólido obtenido se secó después al vacío y se analizó por XRPD (véanse las Figuras 30 y 31 para los detalles). Los resultados del ensayo de transformación del cristal en suspensión se muestran en la Tabla 2. Los resultados muestran que, excepto el metil terc-butil éter y el ciclohexano, la mezcla física de la forma cristalina I y la forma cristalina III se transformó en la forma cristalina I después de la competición de suspensión en disolventes convencionales tales como etanol al 75 %, etanol absoluto, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, isopropanol, 2-butanona, tolueno y agua a temperatura ambiente y a 50°C. Se puede determinar que la forma cristalina I es una forma cristalina estable en estas condiciones.

[0217] Tabla 5: Resultados del ensayo de transformación del cristal en suspensión de las formas cristalinas I y III de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I)

[0219]

[0222] En resumen, a través del estudio de evaluación de la estabilidad y solubilidad de las formas cristalinas I y III de la sal de tartrato, se seleccionó adicionalmente la forma cristalina de la sal de tartrato adecuada para el desarrollo. Los resultados del ensayo de estabilidad muestran que la transformación del cristal, trituración y estabilidad higroscópica mediada por disolvente de la forma cristalina I fueron todos mejores que los de la forma cristalina III.

[0224] Todas las características descritas en esta memoria descriptiva pueden combinarse en cualquier combinación. Cada característica descrita en esta memoria descriptiva puede ser sustituida por características alternativas que sirven para el mismo propósito, equivalente o similar. Por lo tanto, a menos que se indique expresamente lo contrario, cada característica descrita es solo un ejemplo de una serie de características equivalentes o similares.

[0225] A partir de la descripción anterior, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse del alcance de la presente invención, pueden realizar diversos cambios y modificaciones a la presente invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. Por consiguiente, otras implementaciones también están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

1. Una forma sólida de un compuesto de fórmula (I):

caracterizado por que es la forma cristalina I de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (I), caracterizado por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 20 10,34, 17,981, 18,281 y 21,901.

2. La forma sólida de la reivindicación 1, caracterizada por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 204,627, 10,34, 17,981, 18,281,21,901 y 23,121.

3. La forma sólida de la reivindicación 1, caracterizada por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 204,627, 10,34, 13,019, 17,981, 18,281,21,2, 21,901, 23,121,27,299, 27,541 y 29,879.

4. La forma sólida de la reivindicación 1, caracterizada por la difracción de rayos X en polvo (XRPD) que incluye los picos a los grados 20 4,627, 10,34, 13,019, 15,76, 16,54, 17,159, 17,981, 18,281, 20,538, 21,2, 21,901,23,121,24,721, 25,659, 27,299, 27,541,29,879, 32,277 y 41,821.

5. La forma sólida de la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 3.

6. Una composición farmacéutica, que comprende la forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

7. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso como un medicamento, preferiblemente para su uso como un inhibidor de FAK.

8. La forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento de linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares, síndrome mielodisplásico, leucemia, cáncer de tiroides, glioma, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de mama, sarcoma, neuroblastoma, carcinoma de células renales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de unión gastroesofágica, cáncer de timo, cáncer pancreático, cáncer uterino, cáncer testicular, melanoma, cáncer de piel, mesotelioma, timoma, germinoma, glioblastoma, cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo o cáncer de laringe; especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, leucemia, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de conductos biliares, cáncer de esófago, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer de hígado, melanoma, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de riñón, sarcoma, cáncer de tiroides, cáncer testicular, timoma o cáncer uterino.