ES3050068T3 - Medicament and method of diagnosis - Google Patents

Medicament and method of diagnosis

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ES3050068T3 ES19180852T ES19180852T ES3050068T3 ES 3050068 T3 ES3050068 T3 ES 3050068T3 ES 19180852 T ES19180852 T ES 19180852T ES 19180852 T ES19180852 T ES 19180852T ES 3050068 T3 ES3050068 T3 ES 3050068T3
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John Newell-Price
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Abstract

Divulgamos una prueba diagnóstica para determinar la intervención terapéutica adecuada en sujetos que padecen síndrome de Cushing subclínico [SCS] y también agentes que antagonizan la acción del cortisol o inhiben la producción excesiva de cortisol en el tratamiento de afecciones como el SCS en presencia de un incidentaloma suprarrenal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Medicamento y procedimiento de diagnóstico
[0005] La invención se refiere a agentes que inhiben la producción de exceso de cortisol o antagonizan sus efectos, para uso en la prevención o tratamiento de afecciones tales como el síndrome de Cushing subclínico [SCS]. También se describen medicamentos y composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes, combinaciones de agentes.
[0006] El cortisol, también llamada la "hormona del estrés", es secretada por las glándulas suprarrenales que están adyacentes a los riñones. La secreción de cortisol aumenta cuando el cuerpo está estresado, ya sea física o psicológicamente. El cortisol se libera de la glándula suprarrenal bajo la regulación de la ACTH derivada de la glándula pituitaria. Hay un ritmo circadiano en la liberación de cortisol con niveles altos a primera hora de la mañana y niveles muy bajos alrededor de la medianoche. Los niveles de ACTH y, por lo tanto, de cortisol comienzan a aumentar entre 2 y las 3 de la madrugada, alcanzando su punto máximo entre las 7 y las 9 de la mañana, para luego ir disminuyendo gradualmente a lo largo del día, alcanzando su nivel más bajo entre las 8 de la noche y las 2 de la madrugada. Enfermedades asociadas al exceso de secreción de cortisol incluyen el síndrome de Cushing, también denominado hipercortisolismo o hiperadrenocorticismo, y típicamente resulta de la producción excesiva de cortisol debido a un adenoma pituitario. El síndrome de Cushing tiene una patología compleja y los síntomas incluyen aumento de peso, telangiectasia, adelgazamiento de la piel, hematomas, insomnio, trastornos psiquiátricos o depresión, alteración de la cognición o la memoria, osteopenia u osteoporosis, obesidad, hipertensión persistente, resistencia a la insulina que puede conducir a glucosa en ayunas alterada o tolerancia a la glucosa alterada o diabetes mellitus, dislipidemia, síndrome metabólico, trastornos de la coagulación, debilidad muscular proximal, hirsutismo, amenorrea. La enfermedad de Cushing no tratada puede provocar aterosclerosis, enfermedades cardíacas y aumento de la mortalidad.
[0008] Una enfermedad relacionada asociada con un exceso de producción de cortisol es el síndrome de Cushing subclínico [SCS]. Esta afección se asocia comúnmente con incidentaloma suprarrenal. Los incidentalomas son en su mayoría tumores no secretores benignos descubiertos mediante estudios de formación de imágenes realizados por razones no relacionadas. En aproximadamente el 10 - 15 % de los casos, producen cantidades suprafisiológicas de cortisol. Los niveles son insuficientes para causar características clínicas típicamente asociadas con el síndrome de Cushing. El SCS es común en la población general (~1 % o más de los mayores de 70 años en poblaciones hospitalizadas o sometidas a exámenes de salud) y contribuye a la morbilidad y mortalidad cardiovascular general. Un problema importante es que no se establece la gestión de SCS. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con SCS tienen hipertensión; más del 60 % tiene intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, obesidad y osteoporosis o marcadores bioquímicos anormales de recambio óseo, el 50 % tiene dislipidemia y anomalías en los parámetros hemostáticos. El grosor de la íntima-media carotídea aumenta y las placas ateroscleróticas son más frecuentes en pacientes que en grupos de control.
[0010] En el SCS existe el potencial de reducir permanentemente estos riesgos y mejorar la salud ósea mediante adrenalectomía. Solo un número muy limitado de individuos con SCS se someten a adrenalectomía. En aquellos que se han sometido a este procedimiento, se han encontrado mejoras en la presión arterial (caída de ~ 10 mmHg en la PA sistólica), perfiles de lípidos, niveles de fibrinógeno, marcadores bioquímicos de recambio óseo y control glucémico. Sin embargo, un problema es decidir si la cirugía suprarrenal será beneficiosa para un paciente dado con SCS y no se ha establecido la base para la selección de tal intervención permanente e invasiva.
[0012] Existe la necesidad de poner a disposición un régimen de tratamiento para controlar el SCS y una prueba de diagnóstico para determinar un régimen de tratamiento apropiado para un sujeto que sufre de SCS. La respuesta de los sujetos a la administración de estos agentes también permitirá un medio objetivo para determinar si un sujeto que sufre de SCS se beneficiaría de la adrenalectomía.
[0014] Los antagonistas del receptor de glucocorticoides son conocidos en la técnica. Por ejemplo, mifepristona (11 -[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-17-[1-propinil]-[11p,17p]-estra-4,9-dien-3-ona), un derivado de la progestina sintética noretindrona, es un potente antagonista competitivo de glucocorticoides y receptores de progesterona. La mifepristona también se conoce como RU486. La mifepristona provoca antagonismo de glucocorticoides al reducir la translocación del receptor al núcleo y también al antagonizar la actividad transcripcional dependiente de glucocorticoides. En el hombre, la administración de mifepristona a >200 mg/día bloquea la acción glucocorticoide central y periférica con la activación resultante del eje HPA. Se han derivado antagonistas selectivos, no esteroideos del receptor de glucocorticoides a partir de RU486, por ejemplo, como describe Morgan et al. (2002) en J. Med. Chem. 45, 2417-2424, como CP-394531 y CP-409069. Un ejemplo adicional es RU43044, que es un antagonista selectivo del receptor de glucocorticoides. Otros compuestos antagonistas de receptores de glucocorticoides no esteroideos se describen, por ejemplo, en las siguientes patentes y solicitudes de patente: documentos US6,380,223, US6,436,986, US6,468,975, US2002/0147336, US 2002/0107235, US2004/0014741, US2004/0176595, WO2004/009017, WO 2004/110385, WO2004/111015, US2004/0266758, US2004/0266831, WO2001/16128 WO2006/084917 y WO2008/017658
[0015] El documento con el título "Adrenocortical carcinoma evolving after diagnosis of preclinical Cushing's syndrome in an adrenal incidentaloma. A case report" de Hofle G et al., publicado en Hormone Research, S. Karger AG, Basilea, vol.
[0016] 50, n.° 4, 1 de octubre de 1998 (01/10/1998), páginas 237-242, ISSN: 0301-0163 también es relevante en este contexto.
[0018] Un medio alternativo para oponerse a las acciones del cortisol es reducir los niveles circulantes bloqueando la síntesis de cortisol usando inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal. Las propiedades inhibidoras de la síntesis de cortisol se han atribuido a varios fármacos. Por ejemplo, ketoconazol, se desarrolló inicialmente como una terapia antifúngica. El fármaco inhibe de forma no selectiva la síntesis de corticosteroides y, en dosis más altas, la síntesis de testosterona. Recientemente, el uso de ketoconazol en enfermedades cardiovasculares y metabólicas ha sido reivindicado, por ejemplo, por los documentos US 6,274582, US 6,642,236. Otros ejemplos incluyen aminoglutetimida y metirapona. La aminoglutetimida bloquea la conversión de colesterol en pregnenolona al inhibir la desmolasa que inhibe la síntesis de muchos esteroides, incluido el cortisol. La metirapona bloquea la síntesis de cortisol mediante la inhibición esteroide 11-beta-hidroxilasa. Otros ejemplos incluyen trilostano, etomidato, epostano, tiopentona y cetotrilostano.
[0020] Esta divulgación se refiere al tratamiento de sujetos que sufren de exceso de producción de cortisol, por ejemplo, el síndrome de Cushing subclínico, mediante la administración de agentes que inhiben la síntesis o actividad de cortisol.
[0022] Declaraciones de invención
[0024] La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. Más particularmente, la invención se refiere a un agente que inhibe la síntesis o actividad de cortisol, para uso en la prevención o tratamiento de síndrome de Cushing subclínico, en donde el agente es mifepristona o metirapona.
[0026] En una realización preferida de la invención, el síndrome de Cushing subclínico está causado por un incidentaloma suprarrenal.
[0028] Las composiciones de la invención se administran en cantidades específicas. Una "cantidad efectiva" es una cantidad de una composición que, sola o junto con dosis adicionales, produce la respuesta deseada. Por ejemplo, se administra una dosis de 100-300 mg de mifepristona o, más preferiblemente, 200 mg de mifepristona dos veces al día para proporcionar un bloqueo parcial de la actividad del receptor de glucocorticoides. Tales cantidades dependerán, por supuesto, de la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección, los parámetros individuales del paciente, incluyendo la edad, el estado físico, la estatura y el peso, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay), la vía específica de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del profesional de la salud. Estos factores son bien conocidos por los expertos en la materia y pueden abordarse simplemente con la experimentación de rutina. En general, se prefiere el uso de una dosis máxima de los componentes individuales o combinaciones de estos, es decir, la dosis segura más alta de acuerdo con el buen criterio médico. Los expertos en la materia entenderán, sin embargo, que un paciente puede insistir en una dosis más baja o una dosis tolerable por razones médicas, por razones psicológicas o prácticamente por cualquier otra razón.
[0030] En el caso de tratar SCS, la respuesta deseada es el tratamiento sintomático de las consecuencias de la enfermedad. Esto puede implicar solo la mejora parcial de las consecuencias sintomáticas de la enfermedad, aunque más preferiblemente, implica una mejora completa de las consecuencias sintomáticas de la enfermedad. Esto puede monitorizarse mediante procedimientos habituales. Más particularmente, las mejoras en SCS pueden monitorizarse mediante uno cualquiera de los siguientes indicios:
[0032] presión arterial: la diferencia en la presión arterial en comparación con la referencia, en la presión arterial (PA) sistólica y/o diastólica (en reposo y en movimiento)
[0034] homeostasis de la glucosa: evaluación del modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y el índice de sensibilidad a la insulina (ISI) calculados a partir de la prueba de tolerancia a la glucosa oral: niveles de insulina y glucosa a los -15, 0, 30, 60 y 120 minutos, con glucosa oral de 75 g en el momento 0 (excepto en el caso de aquellos con tratamiento de insulina, en cuyo caso la investigación se limitará a la medición de la glucosa plasmática basal y a los 120 minutos) y tolerancia a la glucosa a las 2 horas mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g.
[0036] Perfilado de lípidos: la diferencia en los niveles de lípidos en ayunas después del tratamiento.
[0038] Exploración DEXA con medición de masa grasa total y abdominal: la diferencia en la masa de grasa total y abdominal después del tratamiento en comparación con la referencia.
[0040] Marcadores óseos: El exceso de cortisol suprimirá la osteocalcina sérica, un marcador de formación ósea y, por lo tanto, el efecto del antagonismo de los glucocorticoides o la reducción del cortisol es un aumento en este marcador, y dan una idea del efecto sobre la salud ósea. Se prevé que otros marcadores de recambio óseo como fosfatasa alcalina ósea, C-telopéptido I (CTX-I) y propepídeo N-terminal del procolágeno tipo 1 (P1NP) experimenten una disminución.
[0042] Perfil de esteroides en orina: la diferencia en el perfil de esteroides urinarios después del tratamiento.
[0043] Calidad de vida: la diferencia entre los cuestionarios de depresión, calidad de vida y fatiga.
[0045] Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la invención son preferiblemente adecuadas para administración oral y contienen una cantidad eficaz de un agente como se define en el presente documento, para producir la respuesta deseada en una unidad de peso o volumen adecuada para la administración a un paciente. La respuesta puede, por ejemplo, medirse determinando la disminución de los síntomas de la enfermedad.
[0047] Las dosis de agente como se definen en el presente documento, administradas a un sujeto, se pueden elegir de acuerdo con diferentes parámetros, en particular, de acuerdo con el modo de administración utilizado y el estado del sujeto. Otros factores incluyen el período de tratamiento deseado, el índice de masa corporal del sujeto, niveles de ACTH o cortisol (en plasma, orina o saliva). En caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, pueden emplearse dosis más altas (o dosis eficazmente más altas por una vía de suministro diferente, más localizada) en la medida en que lo permita la tolerancia del paciente.
[0049] Un experto habitual en la materia conocerá otros protocolos para la administración de agentes, en los que la cantidad de dosis, el horario y el modo de administración y similares varían con respecto a lo anterior. La administración de composiciones a mamíferos distintos de los humanos, (por ejemplo, con fines de prueba o con fines terapéuticos veterinarios), se lleva a cabo sustancialmente en las mismas condiciones que las descritas anteriormente. Un sujeto, como se usa en el presente documento, es un mamífero, preferiblemente un ser humano, incluyendo un primate no humano, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato o roedor.
[0051] Cuando se administran, los agentes como se definen en el presente documento se aplican en cantidades farmacéuticamente aceptables y en composiciones farmacéuticamente aceptables. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica de los ingredientes activos. Dichas preparaciones pueden contener de manera habitual sales, agentes tamponantes, conservantes, portadores compatibles y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden usarse sales no farmacéuticamente aceptables convenientemente para preparar sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y no se excluyen del alcance de la invención. Dichas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, las preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, cítrico, fórmico, malónico, succínico y similares. También, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, sales de potasio o calcio. Las composiciones también pueden contener, opcionalmente, conservantes adecuados, tales como: cloruro de benzalconio; clorobutanol; parabenos y timerosal. Los agentes de la invención pueden existir en formas diferentes, tales como ácidos, ésteres, sales y tautómeros, por ejemplo, y la invención incluye todas las formas variantes de los agentes.
[0053] Las composiciones se pueden combinar, si se desea, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa uno o más materiales de relleno, diluyentes o sustancias encapsulantes sólidos o líquidos compatibles que son adecuados para la administración a un ser humano. El término "vehículo" indica en este contexto un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación, [por ejemplo, basado en liposomas]. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también pueden mezclarse entre sí, así como con las moléculas objeto de la presente invención, de tal manera que no haya interacción que perjudique de manera sustancial la eficacia farmacéutica deseada.
[0055] Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el ámbito de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el agente activo con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los compuestos activos con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto.
[0056] Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades individuales, tales como cápsulas, comprimidos, pastillas para chupar, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones incluyen suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos, tales como un jarabe, elixir o una emulsión o como un gel. Las composiciones pueden administrarse como aerosoles e inhalarse.
[0058] Las composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación estéril acuosa o no acuosa de agente que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Se puede formular esta preparación de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, apto para administración parenteral, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. De forma adicional, se usan convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo monoo diglicéridos sintéticos. De forma adicional, los ácidos grasos tales como ácido oleico pueden usarse en la preparación de inyectables. Es posible encontrar formulaciones vehículo adecuadas para la administración oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc., en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
[0060] En el presente documento se describe un procedimiento para tratar el síndrome de Cushing subclínico que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un agente que inhibe la síntesis o actividad de cortisol, en donde el agente es mifepristona o metirapona.
[0062] A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, las palabras "comprende" y "contiene" y variaciones de las palabras, por ejemplo, "que comprende" y "comprende", significa "que incluye pero no se limita a", y no pretende excluir (y no excluye) otros restos, aditivos, componentes, números enteros o etapas.
[0063] A continuación, se describe una realización de la invención a modo de ejemplo y haciendo referencia a las siguientes figuras, materiales y procedimientos:
[0065] Figura 1 ilustra ejemplos no limitantes de antagonistas de receptores de glucocorticoides;
[0067] Figura 2 ilustra una realización no limitante del régimen de tratamiento divulgado en el presente documento; la prueba de mifepristona demuestra si la diabetes o la hipertensión son causadas por el síndrome de Cushing subclínico o no (son dependientes del cortisol o no); y
[0069] Figura 3 ilustra una realización adicional del régimen de tratamiento divulgado en el presente documento. Prueba de diagnóstico para incidentaloma de SC subclínico. Esta prueba ayudará a seleccionar qué paciente se beneficiaría de la adrenalectomía
[0071] Metodología
[0073] Determinación del exceso de cortisol
[0075] Se utilizan tres pruebas principales para demostrar el exceso de secreción de cortisol: cortisol libre en orina, pruebas de supresión de dexametasona y plasma de medianoche o cortisol salival. En el SCS, el cortisol libre en orina suele estar dentro del intervalo normal, ya que este es un marcador relativamente insensible de hipercortisolemia, mientras que un valor sérico posterior a la dexametasona de >60 nM (>1,9 ug/dl) en pacientes con incidentalomas suprarrenales se asocia con un exceso de hipertensión, al igual que una muestra de cortisol de medianoche elevada. Los niveles de ACTH en plasma suelen estar en el extremo inferior del intervalo normal, reflejando una supresión parcial del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal de bajo grado, como consecuencia del ligero exceso de secreción autónoma de cortisol por las glándulas suprarrenales.
[0077] Además de estas pruebas, el análisis de metabolitos de esteroides en orina por cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/m S) es una herramienta invaluable que permite un análisis detallado de la producción de esteroides completa de un individuo y, significativamente, analizando las relaciones sustrato/producto, facilita el cálculo de medidas de actividad enzimática esteroidogénica. La disminución de la actividad de 5-alfa-reductasa es una característica específica del síndrome de Cushing y lo distingue del síndrome de ovario poliquístico que se asocia con un aumento de la actividad de 5alfa-reductasa, aunque clínicamente ambas afecciones pueden presentarse con características del síndrome metabólico (obesidad, hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa). Además, el análisis de GC/MS de esteroides urinarios permite la identificación de una actividad disminuida de 11-beta-HSD2 en el síndrome de Cushing manifiesto grave debido al síndrome de ACTH ectópica, una característica que no es evidente en SCS. El análisis de GC/MS permitirá una imagen más detallada de la naturaleza del exceso de glucocorticoides en el incidentaloma suprarrenal que la excreción urinaria de cortisol libre solo.
[0079] Diseño
[0081] El período de estudio es de 8 semanas. Las primeras 4 visitas de intervención son semanales y las dos siguientes cada 2 semanas. En la tabla 1 se muestra el diseño general del estudio, incluidas las evaluaciones realizadas para los criterios de valoración secundarios: intervención - mifepristona 200 mg dos veces al día desde la semana 0
[0082] Criterios de inclusión
[0084] Los pacientes son elegibles para su inclusión si: son mayores de 18 años; tienen un incidentaloma suprarrenal con características benignas evaluadas en TC o RM; carecen de características clínicas clásicamente asociadas con el síndrome de Cushing; tienen evidencia de exceso de cortisol como se muestra por la falta de supresión de cortisol sérico en 1 mg de supresión de dexametasona durante la noche o una prueba de supresión de 2 mg/día con una dosis baja de dexametasona durante 48 horas; medicación antihipertensiva y diabética estable durante dos meses antes del ingreso al estudio.
[0086] Criterios de exclusión
[0087] Estos incluyen: evidencia de malignidad local o sistémica; síndrome de Cushing manifiesto; diabetes mellitus o hipertensión grave no controlada; función cardiovascular clínicamente deteriorada de forma significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca en estadio IV); enfermedad hepática grave (enzimas hepáticas > 3 x el límite superior institucional del intervalo normal); función renal significativamente alterada (eGFR <30/min); infección activa grave no controlada; tratamiento con inhibidores de la esteroidogénesis aprobados o experimentales, agentes adrenolíticos, dentro de las cuatro semanas posteriores a la admisión; en mujeres, cáncer de endometrio conocido, antecedentes de hiperplasia endometrial o sangrado vaginal de causa desconocida; requisito de glucocorticoides inhalados o sistémicos para una enfermedad existente; deterioro de la capacidad mental o evaluación psiquiátrica marcadamente anormal que excluye el consentimiento informado.
[0089] Régimen de tratamiento
[0091] La dosis de 200 mg dos veces al día se administra para proporcionar un bloqueo de la actividad del receptor de glucocorticoides. El intervalo es dos veces al día según la vida media conocida del fármaco y el deseo debloquear completamenteactividad glucocorticoide durante el período de 24 horas, con un riesgo reducido de deficiencia manifiesta de glucocorticoides y para minimizar la posibilidad de un efecto rebote de una mayor exposición al cortisol al final del intervalo de dosis, como puede suceder usando una dosis única de mifepristona de 400 mg/24 horas.
[0092] Seguridad
[0094] Evaluación clínica por PA, P, temperatura, peso y cuestionamiento por fatiga, cefalea, anorexia, náuseas, artralgia, mialgia y dolor abdominal (deficiencia potencial de glucocorticoides, un efecto predecible de la mifepristona basándose en su acción conocida) en cada visita del estudio. La experiencia clínica es, sin embargo, que incluso la insuficiencia suprarrenal total se tolera bien en ausencia de factores estresantes físicos o infecciosos. Por motivos de seguridad, a cada paciente se le entrega una tarjeta de esteroides y un suministro de dos comprimidos de dexametasona de 1 mg (suficientes para superar los efectos de la mifepristona 400 mg tomando dexametasona 1 mg/día durante 2 días) que deben tomarse según el consejo de los investigadores si se informan síntomas significativos. En tales circunstancias, cualquier sujeto de estudio asiste al centro de investigación clínica (CRF, del inglés Clinical Research Facility) ya sea ese día o el siguiente día laborable y los datos se introducen en el CRF en consecuencia y el sujeto se retira. Otros efectos secundarios poco frecuentes pero documentados de la mifepristona utilizada con esta dosis y durante este período de tiempo incluyen: náuseas, anorexia, astenia, erupción cutánea (maculopapular), aumento del recuento de eosinófilos, dolor articular, hipopotasemia. Cuando se usa durante >3-6 meses de duración, se describen hiperplasia endometrial, sangrado vaginal, metrorragia y amenorrea, ,.
[0096] Análisis estadístico
[0098] Este protocolo sigue una etiqueta abierta, diseño no aleatorio. Todos los análisis estadísticos se realizan con fines descriptivos y exploratorios y los resultados de las pruebas estadísticas con intervalo de confianza, cuando se proporciona, se consideran una ayuda para evaluar la fiabilidad del resultado observado. Los datos del estudio se resumen en lo que se refiere a las características demográficas y de referencia, eficacia, observación y mediciones, observaciones y mediciones de seguridad.
[0100] El resultado primario analizado es el cambio en la presión arterial en reposo y en movimiento de 24 horas y la glucosa a las 2 horas en la OGTT. Los criterios de valoración secundarios se analizan de manera similar.
[0102] Medidas de resultado
[0104] Loscriterios de valoración principalesson la diferencia a las 8 semanas, en comparación con la situación inicial, en la presión arterial sistólica (PA) (en reposo y en movimiento) y en la tolerancia a la glucosa de 2 horas durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g. La PA se mide en la posición sentada, brazo izquierdo, tomado dos veces, separación de 5 minutos, después de 10 minutos de reposo (de acuerdo con las directrices de la sociedad británica de hipertensión, Reino Unido [BHS, del inglés British Hypertension Society]). La presión arterial en movimiento de 24 horas se medirá utilizando monitores estándar aprobados por la BHS.
[0106] Los criterios de valoración principales se han elegido porque están asociados a resultados clínicos importantes. La monitorización de la PA en movimiento de 24 horas de referencia se realizará entre la primera visita y la aleatorización (intervalo de 4 semanas) y de nuevo en las semanas 4 y 8. La PA diurna y nocturna determinada por la monitorización en movimiento de 24 horas se evaluará de forma independiente y conjunta para tener en cuenta la influencia del ritmo circadiano en el cortisol sérico
[0108] Loscriterios de valoración secundariosson: en comparación con la referencia: 1) la diferencia en la PA y la tolerancia a la glucosa a las 4 semanas; 2) evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y el índice de sensibilidad a la insulina (ISI) a las 4 y 8 semanas, según lo calculado a partir de la prueba oral de tolerancia a la glucosa: niveles de insulina y glucosa a los -15, 0, 30, 60 y 120 minutos, con glucosa oral 75 g en el momento 0 (excepto para aquellos en terapia con insulina, cuya investigación se limitará a la glucosa plasmática basal y a los 120 minutos); 3) la diferencia en los valores medios de ACTH en plasma 09:00 h en plasma y cortisol salival 09:00 y 24:00 h a las 4 y 8 semanas; 4) la diferencia en lípidos en ayunas lípidos en ayunas a las 8 semanas; 5) la diferencia en los marcadores de recambio óseo a las 8 semanas; 6) diferencia en el perfil de esteroides urinarios en la semana 8; 7) la diferencia entre los cuestionarios de depresión, calidad de vida y fatiga a las 4 y 8 semanas. El criterio de valoración terciario será cualquier evento adverso cardiovascular importante a las 8 semanas. Otros parámetros de seguridad bioquímica se resumen en la tabla anterior.
[0110] El nivel de ACTH en plasma matutino y cortisol nocturno en saliva aumenta bajo la acción del fármaco de estudio y proporciona un marcador biológico para el efecto de bloqueo. La medición repetida dará mayor confianza en la observación de la actividad del fármaco. El cortisol salival es estable a temperatura ambiente y, por lo tanto, los pacientes lo recogen en casa y lo llevan o envían al CRF. De forma similar, se determina la evaluación del perfil de esteroides urinarios para evaluar los efectos de la mifepristona y la influencia del aumento de la ACTH circulante. El exceso de cortisol suprimirá la osteocalcina sérica, un marcador de formación ósea y, por lo tanto, el efecto previsto de la mifepristona sería un aumento en este marcador y daría una idea del efecto sobre la salud ósea.
[0112] El síndrome de Cushing clínicamente manifiesto está asociado con deterioros en el estado de salud subjetivo relacionado con la salud que no vuelve completamente a la normalidad durante muchos años después del tratamiento. En el SCS no se establece si la calidad de vida se ve afectada. En vista de esto y de los posibles efectos de la alteración del exceso de cortisol sobre el estado de ánimo y el bienestar general, se utilizan tres cuestionarios validados para evaluar los efectos de la terapia con mifepristona sobre el estado de salud subjetivo relacionado con la salud. Además de evaluar cualquier cambio inducido por la terapia con mifepristona, las puntuaciones se comparan con grupos de control emparejados por sexo y edad extraídos de cohortes de referencia específicas del cuestionario (disponibles en la Universidad de Sheffield), para establecer si estos parámetros están deteriorados en el SCS.
[0114] Intervención
[0116] El tratamiento es en forma de un comprimido oral de mifepristona oral de 200 mg dos veces al día (09:00 h y 21:00 h) durante ocho semanas. Los pacientes asisten al CRF a las 09:00 h en ayunas a intervalos semanales desde las semanas 0-4 y luego nuevamente en las semanas 6 y 8. Una gran ventaja de este diseño de estudio, en comparación con la realización de una suprarrenalectomía, es que el tratamiento es inmediatamente reversible, no está asociado con los riesgos inherentes de la cirugía, e informará el diseño de un estudio más amplio y, entonces, si un enfoque invasivo mediante cirugía suprarrenal está justificado para el estudio en este grupo común de pacientes.
[0118] Instrumentos
[0120] A) .Depresiónse mide por el Inventario de Depresión de Beck ® (BDI®-M). El BDI-II tarda aproximadamente 10 minutos en completarse. Cada elemento tiene una respuesta numérica que varía de 0 (depresión baja) a 3 (depresión máxima). Por lo tanto, la puntuación total oscila entre 0 y 63.
[0122] B) .Calidad de vidase mide mediante el cuestionario de salud Short Form (SF-36), un cuestionario de encuesta de salud de 36 elementos para registrar el bienestar general durante los 30 días anteriores y la evaluación general de la salud. Las puntuaciones se expresan en una escala de 0-100 y las puntuaciones más altas se asocian con una mejor calidad de vida.
[0124] C) .Fatigase mide por el índice de fatiga multidimensional (MFI-20). Es una escala de 5 puntos que comprende 20 declaraciones para evaluar la fatiga. Las puntuaciones varían de 0-20, una puntuación alta indica una mayor fatiga experimentada.
[0126] Tabla 1
[0128]
[0129] continuación
[0130]

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES
1. Un agente que inhibe la síntesis o la actividad de cortisol, para uso en la prevención o el tratamiento del síndrome de Cushing subclínico, en donde el agente es mifepristona o metirapona.
2. El agente para uso según la reivindicación 1, en donde dicho agente es metirapona.
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