ES3050832T3 - Methods for purifying isavuconazonium sulfate - Google Patents

Methods for purifying isavuconazonium sulfate

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ES3050832T3
ES3050832T3 ES19755292T ES19755292T ES3050832T3 ES 3050832 T3 ES3050832 T3 ES 3050832T3 ES 19755292 T ES19755292 T ES 19755292T ES 19755292 T ES19755292 T ES 19755292T ES 3050832 T3 ES3050832 T3 ES 3050832T3
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epimer
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Weipeng Zeng
Marco Mazzotti
Lars Vicum
Jeroen Cornel
Markus Heubes
Michael Schleimer
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Abstract

La invención proporciona métodos para purificar sulfato de isavuconazonio que comprenden los pasos de: (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula (I) y un alcohol alifático, en donde el pH de la mezcla está en el rango de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6; (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula (I) cristalice de la mezcla; y (c) agregar un solvente orgánico aprótico a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula (I) precipite de la mezcla. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Métodos para purificar sulfato de isavuconazonio
[0005] La presente invención proporciona métodos para purificar sulfato de isavuconazonio y epímeros del mismo.
[0007] El sulfato de isavuconazonio es un profármaco del agente antifúngico de azol de amplio espectro isavuconazol. Se comercializa para el tratamiento de la aspergilosis y la mucormicosis y está disponible como formulaciones orales e intravenosas. Sales de isavuconazonio se describen en el documento WO2001/32652 y un método para preparar hidrocloruro de isavuconazonio se facilita en el ejemplo 7. Sin embargo, debido a su sensibilidad a la humedad, las sales de isavuconazonio tal como el producto comercial sulfato de isavuconazonio, son difíciles de purificar a partir de material bruto en alto rendimiento.
[0009] Se han hecho intentos para purificar sulfato de isavuconazonio mediante cristalización. Por ejemplo, el documento CN106565699 describe métodos de preparación de una forma de cristal de sulfato de isavuconazonio. El método implica la etapa 1: disolver hidrocloruro de isavuconazol en agua, ajustar el pH a neutro usando una base a una baja temperatura, añadir un disolvente orgánico A para la extracción, secar y concentrar y entonces disolver en un disolvente orgánico B, añadir ácido sulfúrico concentrado y peróxido de hidrógeno a una baja temperatura, agitar y concentrar; la etapa 2: añadir el concentrado mencionado anteriormente a un disolvente orgánico C, calentar para disolver, agitar y enfriar para cristalizar, y realizar filtración por succión para obtener un cristal. Sin embargo, este método no es adecuado para el aumento a escala comercial. En particular, el uso de peróxido de hidrógeno conduce a una degradación significativa del producto.
[0011] El documento CN106467534 describe también métodos de preparación de una forma de cristal de sulfato de isavuconazonio. El método implica (a) disolver el producto de sulfato de isavuconazonio bruto en una disolución mixta de agua, un disolvente orgánico A y un disolvente orgánico B, (b) añadir gota a gota un disolvente orgánico C a la disolución de sulfato de isavuconazonio obtenida en la etapa (a); y (c) realizar una cristalización y separación con agitación para obtener dicho compuesto de sulfato de isavuconazonio, refiriéndose el disolvente orgánico A a R1-O-CH2-CH2OH; refiriéndose el disolvente orgánico B a R2-C(=O)-R3 y/o tetrahidrofurano; y refiriéndose el disolvente orgánico C a R4-C(=O)O-R5; seleccionándose R1, R2, R3, R4 y R5 independientemente de alquilo C1 -3.
[0012] Sin embargo, tal como se muestra en los ejemplos comparativos más delante, hemos encontrado que el método descrito en el documento CN106467534 da como resultado un bajo rendimiento cuando el material bruto es de pureza inferior. Además, cuando se parte de material de alta pureza, el documento CN106467534 produce un producto de sulfato de isavuconazonio que está altamente enriquecido en uno de los dos epímeros, mientras que el producto comercial aprobado tiene una relación de epímeros molar de 1,2:1 a 1:1,2.
[0014] Los dos epímeros de isavuconazonio se representan aquí:
[0017]
[0020] La presente invención proporciona nuevos procedimientos para la purificación de sulfato de isavuconazonio, denominado en el presente documento la sal de sulfato del compuesto de fórmula I.
[0022] En un primer aspecto, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I
[0025]
[0026] que comprende las etapas de
[0027] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6, indicando el término “aproximadamente” una variación de /- el 5% del valor dado;
[0028] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
[0029] (c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0030] Los epímeros de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I se definen en el presente documento mediante referencia a sus tiempos de retención. El epímero A es el primer epímero en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5.
[0031] Generalmente, la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de epímero A y de epímero B de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, habitualmente en cantidades similares. Las porciones obtenidas de la etapa (b) y la etapa (c) contienen diferentes proporciones de epímero A y epímero B. La etapa (b) cristalizada selectivamente el epímero B, mientras que la etapa (c) es efectiva para hacer precipitar el epímero A que queda en la disolución. Por tanto, en ausencia de la etapa (c) la forma cristalina resultante de la etapa (b) tenderá a ser de menor rendimiento porque una gran porción del epímero A estará todavía en disolución. Además, por este motivo la relación de los epímeros habitualmente no corresponderá a la relación requerida para la comercialización, concretamente una relación de 1,2:1 a 1:1,2. Cuando se incluye la etapa (c), precipita una mayor proporción de epímero A, lo que puede permitir una relación resultante de epímero A con respecto a epímero B dentro de los límites requeridos para el producto comercial.
[0032] La relación molar de epímero B con respecto a epímero A en la porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I obtenida de la etapa (b) es generalmente mayor de 1:1, por ejemplo, al menos 1,3:1, por ejemplo, al menos 1,5:1, por ejemplo, al menos 2:1, por ejemplo, al menos 5:1, por ejemplo, en el intervalo de 1,3:1 a 100:1, por ejemplo, en el intervalo de 1,5:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 20:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 20:1.
[0033] La relación molar de epímero A con respecto a epímero B en la porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I obtenida de la etapa (c) es generalmente mayor de 1:1, por ejemplo, al menos 1,3:1, por ejemplo, al menos 1,5:1, por ejemplo, al menos 2:1, por ejemplo, al menos 5:1, por ejemplo, en el intervalo de 1,3:1 a 100:1, por ejemplo, en el intervalo de 1,5:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 20:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 20:1.
[0034] La relación molar de epímero A con respecto a epímero B en las porciones combinadas de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I de la etapa (b) y la etapa (c) tomadas conjuntamente pueden ser de 2:1 a 1:2, por ejemplo, de aproximadamente 1,2:1 a aproximadamente 1:1,2.
[0035] La mezcla proporcionada en la etapa (a) puede prepararse a partir del producto bruto sólido obtenido a partir de la síntesis de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, que puede sintetizarse por el experto en la técnica según procedimientos conocidos. En una realización, el precursor del compuesto de fórmula I es la sal de sulfato del análogo protegido con Boc del compuesto de fórmula I (compuesto 6 tal como se representa en el documento CN106916152A), que puede desprotegerse usando ácido sulfúrico usando un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 20°C a 25°C, para dar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I. Puede permitirse que este precipite, por ejemplo, en agua, para dar un producto bruto sólido, que puede opcionalmente lavarse, por ejemplo, con un disolvente orgánico prótico tal como isopropanol. El producto bruto sólido contendrá impurezas formadas durante la síntesis de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I. La pureza de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el producto bruto sólido que puede usarse en la etapa (a) es habitualmente, por ejemplo, (antes o después del lavado) de al menos el 80% (es decir la cantidad en peso de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en relación con la cantidad en peso de impurezas), por ejemplo, en el intervalo del 80% al 100%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 100%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 99%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 98%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 97%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 96%, por ejemplo, en el intervalo del 90% al 95%, por ejemplo, en el intervalo del 93% al 100%, por ejemplo, en el intervalo del 93% al 98%. En otras realizaciones, la pureza de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el producto bruto sólido que puede usarse en la etapa (a) puede ser de no más del 98%, por ejemplo, no más del 97%, por ejemplo, no más del 96%, no más del 95%.
[0036] La mezcla de etapa (a) puede proporcionarse disolviendo el producto bruto sólido de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el alcohol alifático. Un resto alifático es un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos. Los alcoholes alifáticos según la invención contienen uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático. El alcohol alifático puede ser alquil C2-C10-OH o cicloalquil C3-C10-OH (por ejemplo, ciclopentanol, ciclohexanol, cicloheptanol) o una mezcla de los mismos, en particular alquil C2-C10-OH. En una realización, el alcohol alifático es un alcohol alifático seleccionado de etanol, propanol (incluyendo cualquier isómero del mismo, por ejemplo, propan-1-ol, isopropanol), butanol (incluyendo cualquier isómero del mismo, por ejemplo, n-butan-1-ol, n-butan-2-ol, t-butan-1-ol, t-butan-2-ol) y pentanol (incluyendo cualquier isómero del mismo), o una mezcla de los mismos. En otra realización, el alcohol alifático es propanol o etanol o una mezcla de los mismos. En otra realización, el alcohol alifático es etanol o n-butanol. En otra realización, el alcohol alifático es etanol.
[0038] La relación v/p (es decir mililitros:gramos) del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I puede ser de hasta 100:1, por ejemplo, hasta 75:1, por ejemplo, hasta 40:1, por ejemplo, hasta 20:1, por ejemplo, hasta 10:1, por ejemplo, hasta 8:1, por ejemplo, hasta 6:1, por ejemplo, hasta 5:1, por ejemplo, al menos 1:1, por ejemplo, al menos 2:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 100:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 75:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 40:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 20:1 por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 10:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 10:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 8:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 6:1, por ejemplo, en el intervalo de 3:1 a 5:1, por ejemplo, aproximadamente 4:1. Por ejemplo, la relación v/p de etanol con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I puede ser de hasta 100:1, por ejemplo, hasta 75:1, por ejemplo, hasta 40:1, por ejemplo, hasta 20:1, por ejemplo, hasta 10:1, por ejemplo, hasta 8:1, por ejemplo, hasta 6:1, por ejemplo, hasta 5:1, por ejemplo, al menos 1:1, por ejemplo, al menos 2:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 100:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 75:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 40:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 20:1 por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 10:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 10:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 8:1, por ejemplo, en el intervalo de 2:1 a 6:1, por ejemplo, en el intervalo de 3:1 a 5:1, por ejemplo, aproximadamente 4:1.
[0040] Opcionalmente, la mezcla en la etapa (a) comprende agua además del alcohol alifático. La relación v/v del alcohol alifático con respecto a agua puede ser de hasta 500:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 30:1, por ejemplo, en el intervalo de 10:1 a 30:1, por ejemplo, en el intervalo de 15:1 a 25:1, por ejemplo, aproximadamente 20:1. Por ejemplo, la relación v/v de etanol con respecto a agua puede ser de hasta 500:1, por ejemplo, en el intervalo de 1:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 50:1, por ejemplo, en el intervalo de 5:1 a 30:1, por ejemplo, en el intervalo de 10:1 a 30:1, por ejemplo, en el intervalo de 15:1 a 25:1, por ejemplo, aproximadamente 20:1.
[0042] En una realización, la mezcla de etapa (a) se proporciona obteniendo producto bruto sólido que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y disolviendo el producto bruto sólido en el alcohol alifático y opcionalmente agua.
[0043] La disolución de producto bruto sólido en el alcohol alifático y opcionalmente agua puede dar como resultado un pH que es menor que el deseado debido a la presencia de ácido sulfúrico en exceso. Cuando se ajusta el pH, habitualmente será preferible evitar el uso de bases inorgánicas ya que pueden conducir a la descomposición del producto. Modos alternativos de ajustar, por ejemplo, aumentar, el pH incluyen el uso de resinas de intercambio aniónico tales como resinas de intercambio aniónico de base débil, que están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Amberlite®. En una realización, el pH de la mezcla en la etapa (a) se proporciona para que sea de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 6, por ejemplo, de aproximadamente pH 3,8 a aproximadamente pH 6. en otra realización, el pH se proporciona para que sea de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5. En otra realización, el pH se proporciona para que sea de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 5. En otra realización, el pH se proporciona para que sea de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 4,5. En otra realización, el pH se proporciona para que sea de aproximadamente pH 3,8 a aproximadamente pH 4,5. En otra realización, el pH se proporciona para que sea de aproximadamente 4. Generalmente, el pH se aumenta hasta un valor tal que la mezcla no se convierta en un aceite, pero no es demasiado alto de modo que la sal de sulfato del compuesto de fórmula I se vuelva demasiado soluble.
[0045] Generalmente, el producto bruto sólido se disolverá en el alcohol alifático (y opcionalmente agua) a una temperatura adecuada que sea suficientemente alta como para conseguir la disolución, pero no demasiado alta de modo que el compuesto de fórmula I se descomponga, por ejemplo, mediante hidrólisis. Por ejemplo, la temperatura de disolución puede estar en el intervalo de -70°C a 50°C, por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 40°C, por ejemplo, en el intervalo de 15°C a 30°C, por ejemplo, en el intervalo de 20°C a 25°C, por ejemplo, al menos -70°C, por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, al menos 15°C, por ejemplo, hasta 50°C, por ejemplo, hasta 40°C, por ejemplo, hasta 30°C, por ejemplo, hasta 25°C. Puede permitirse que la mezcla permanezca a estas temperaturas durante hasta 48 horas, por ejemplo, hasta 30 horas, por ejemplo, hasta 24 horas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 48 horas, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 30 horas, por ejemplo, en el intervalo de 12 a 24 horas, y puede agitarse durante este periodo.
[0046] La etapa (b) puede comprender permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla enfriando la mezcla. Por ejemplo, la mezcla puede enfriarse desde la temperatura de partida (por ejemplo, la temperatura de disolución) hasta una temperatura en el intervalo de -252C a 20°C (por ejemplo, al menos -25°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de -15°C a 20°C (por ejemplo, al menos -15°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 5°C a 20°C (por ejemplo, al menos 5°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, hasta una temperatura en el intervalo de 5°C a 15°C (por ejemplo, al menos 5°C, por ejemplo, hasta 15°C), por ejemplo, hasta una temperatura de aproximadamente 10°C. La temperatura de partida (por ejemplo, la habitualmente la temperatura de disolución) puede ser una temperatura en el intervalo de 5°C a 40°C (por ejemplo, al menos 5°C, por ejemplo, hasta 40°C), por ejemplo, en el intervalo de 20°C a 40°C (por ejemplo, al menos 20°C, por ejemplo, hasta 40°C), por ejemplo, en el intervalo de 20°C a 30°C (por ejemplo, al menos 20°C, por ejemplo, hasta 30°C). El periodo durante el que se enfría la mezcla puede ser, por ejemplo, de 10 minutos a 48 horas, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 15 horas, por ejemplo, en el intervalo de 8 a 12 horas, teniendo en cuenta que periodos prolongados a temperaturas superiores pueden conducir a la descomposición. Ejemplos de tasas de enfriamiento que pueden usarse son, por ejemplo, no más de 3°C por hora, por ejemplo, no más de 2°C, por ejemplo, no más de 1,5°C por hora, por ejemplo, no más de 1°C por hora, por ejemplo, en el intervalo de 0,2 a 3°C por hora, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 1,5°C por hora, por ejemplo, aproximadamente 1°C por hora.
[0047] En la etapa (b) puede permitirse que la la mezcla repose durante un periodo adecuado, por ejemplo, hasta 10 días, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 10 días, a una temperatura en el intervalo de -10°C a 20°C (por ejemplo, al menos -10°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 15°C (por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, hasta 15°C), por ejemplo, aproximadamente 10°C. Periodos de reposo más largos, por ejemplo, al menos 3 días, por ejemplo, en el intervalo de 4 a 10 días, por ejemplo, en el intervalo de 4 a 5 días, pueden permitir un aumento de rendimiento, al tiempo que evitan productos oleosos. El periodo durante el que se permite que la mezcla repose puede reducirse añadiendo cristales de simiente.
[0048] En la etapa (c) el disolvente orgánico aprótico puede ser alquilo C4-C10, o alquenilo C4-C10 o una mezcla de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen hexano y heptano o una mezcla de los mismos, tal como n-hexano o nheptano o una mezcla de los mismos. En una realización, el disolvente aprótico es n-heptano. Otros ejemplos específicos incluyen hexeno y hepteno, tal como 1-hexeno o 1-hepteno. En otra realización, el disolvente aprótico es 1-hexeno.
[0049] El volumen de disolvente orgánico aprótico usado en la etapa (c) puede ser de hasta 8 veces, por ejemplo, hasta 6 veces, por ejemplo, hasta 4 veces, por ejemplo, al menos 0,05 veces, por ejemplo, al menos 0,1 veces, por ejemplo, al menos 0,5 veces, por ejemplo, al menos 1 veces, por ejemplo, al menos 3 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), por ejemplo, en el intervalo de 0,05 a 8 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 8 veces, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 6 veces, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 6 veces, por ejemplo, en el intervalo de 3 a 5 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a).
[0050] El disolvente orgánico aprótico puede añadirse a la mezcla a lo largo de un periodo adecuado, por ejemplo, en el intervalo de 10 minutos a 48 horas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 30 horas, por ejemplo, en el intervalo de 2 a 12 horas. La temperatura durante este periodo puede estar en el intervalo de -10°C a 20°C (por ejemplo, al menos -10°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 15°C (por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, hasta 15°C), por ejemplo, aproximadamente 10°C. La mezcla puede agitarse durante este periodo.
[0051] Tras la adición del disolvente aprótico puede permitirse que la mezcla repose durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo, hasta 5 días, por ejemplo, en el intervalo de 1 hora a 5 días, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de -10°C a 20°C (por ejemplo, al menos -10°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 15°C (por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, hasta Í52C), por ejemplo, aproximadamente 10°C. El producto puede secarse.
[0052] La etapa (a) puede comprender proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y etanol y opcionalmente agua, y la etapa (c) puede comprender añadir propanol (incluyendo cualquier isómero del mismo, por ejemplo, propan-1-ol, isopropanol) y/o butanol (incluyendo cualquier isómero del mismo, por ejemplo, nbutan-1-ol, n-butan-2-ol, t-butan-1-ol, t-butan-2-ol), preferiblemente isopropanol, y un disolvente orgánico aprótico seleccionado de hexano y heptano y una mezcla de los mismos, preferiblemente n-heptano, a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla. El propanol y/o butanol puede añadirse a la mezcla antes que el disolvente orgánico aprótico y tras la adición del propanol y/o butanol puede permitirse que la mezcla repose antes de añadir el disolvente orgánico aprótico, por ejemplo, permitirse que una porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla antes de añadir el disolvente aprótico.
[0053] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de:
[0054] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y etanol y opcionalmente agua, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6;
[0055] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla;
[0056] (c1) añadir propanol y/o butanol a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla; y
[0057] (c2) añadir hexeno, hepteno, hexano o heptano o una mezcla de los mismos a la mezcla y permitir que otra porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0058] El propanol y/o butanol puede añadirse a la mezcla a lo largo de un periodo en el intervalo de 10 minutos a 48 horas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 30 horas, por ejemplo, en el intervalo de 2 a 24 horas. La temperatura durante este periodo puede estar en el intervalo de -102C a 20°C (por ejemplo, al menos -102C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 15°C (por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, hasta 15°C), por ejemplo, aproximadamente 10°C. La mezcla puede agitarse durante este periodo. Tras adicional de propanol y/o butanol, puede permitirse que la mezcla esté en reposo durante un periodo de tiempo adecuado antes de añadir el disolvente aprótico, por ejemplo, hasta 5 días, por ejemplo, de 1 hora a 5 días, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de -10°C a 20°C (por ejemplo, al menos -10°C, por ejemplo, hasta 20°C), por ejemplo, en el intervalo de 5°C a 15°C (por ejemplo, al menos 0°C, por ejemplo, hasta Í52C), por ejemplo, aproximadamente 10°C.
[0059] El volumen de propanol y/o butanol puede ser puede ser de hasta 8 veces, por ejemplo, hasta 6 veces, por ejemplo, hasta 5 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), por ejemplo, al menos 0,05 veces, por ejemplo, al menos 0,1 veces, por ejemplo, al menos 1 veces, por ejemplo, al menos 4 veces, por ejemplo, en el intervalo de 0,05 a 8 veces, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 6 veces, por ejemplo, en el intervalo 1 a 6 veces, por ejemplo, en el intervalo de 4 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a).
[0060] La relación v/v del disolvente orgánico aprótico con respecto a propanol y/o butanol puede ser, por ejemplo, de 1:10 a 10:1, por ejemplo, de 1:5 a 5:1, por ejemplo, de 1:2 a 2:1.
[0061] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
[0062] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, siendo el alcohol alifático alquil C2-C10-OH o cicloalquil C3-C10-OH o una mezcla de los mismos, estando la relación v/p del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 1:1 a 100:1 (por ejemplo, de 1:1 a 10:1), y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
[0063] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
[0064] (c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico alquilo C4-C10, o alquenilo C4-C10 o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico usado en la etapa (c) en el intervalo de 0,05 a 8 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0065] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
[0066] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, siendo el alcohol alifático etanol, propanol, butanol o pentanol o una mezcla de los mismos, estando la relación v/p del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 1:1 a 100:1, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
[0067] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
[0068] (c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico hexano o heptano o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico en el intervalo de 0,5 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0069] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
[0070] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, siendo el alcohol alifático etanol, propanol, butanol o pentanol o una mezcla de los mismos, estando la relación v/p del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 2:1 a 6:1, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
[0071] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
[0072] (c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico hexano o heptano o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico en el intervalo de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0073] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
[0074] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, agua y etanol, estando la relación v/p del etanol con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 2:1 a 6:1, siendo la relación v/v de etanol con respecto a agua de 15:1 a 25:1, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
[0075] (b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla;
[0076] (c1) añadir propanol y/o butanol a la mezcla, siendo el volumen de propanol y/o butanol de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a) y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla; y
[0077] (c2) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico hexano o heptano o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico en el intervalo de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que otra porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
[0078] Según una realización, la invención proporciona un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I que comprende las etapas de
[0079] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, agua y etanol, estando la relación v/p del etanol con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 2:1 a 6:1, siendo la relación v/v de etanol con respecto a agua de 15:1 a 25:1, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
[0080] (b) enfriar la mezcla y permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla, no siendo la tasa de enfriamiento de más de 3°C por hora;
[0081] (c1) añadir propanol y/o butanol a la mezcla, siendo el volumen de propanol y/o butanol de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a) y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla; y
[0082] (c2) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico hexano o heptano o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico en el intervalo de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que otra porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla;
[0083] y estando la relación molar de los epímeros
[0084]
[0086] en las porciones combinadas de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I de la etapa (b) y las etapas (c1) y (c2) tomadas conjuntamente en el intervalo de 1:2 a 2:1.
[0087] En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar el epímero B de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en forma cristalina, siendo el epímero B el segundo epímero de los epímeros
[0090]
[0092] en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5, que comprende las etapas de
[0093] (a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6; y
[0094] (b) permitir que el epímero B cristalice a partir de la mezcla enfriando la mezcla y permitiendo que la mezcla repose durante un periodo adecuado;
[0095] en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de epímero A y de epímero B y en el que la etapa (b) cristaliza selectivamente el epímero B;
[0096] en el que el término “aproximadamente” indica una variación de /- el 5% del valor dado.
[0097] La descripción anterior de las etapas (a) y (b) en relación con el primer aspecto de la invención es aplicable también a las etapas (a) y (b) en este aspecto de la invención cuando sea posible.
[0098] En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar el epímero A de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en forma sólida, siendo el epímero A el primer epímero de los epímeros
[0101]
[0103] en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5, que comprende la etapa de
[0104] (c) añadir un disolvente orgánico aprótico a una mezcla que comprende la sal de sulfato del epímero A y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6; y permitir que la sal de sulfato del epímero A precipite a partir de la mezcla; siendo la cantidad molar de epímero A en el precipitado de la etapa (c) mayor que la cantidad molar de epímero B;
[0105] en el que el término “aproximadamente” indica una variación de /- el 5% del valor dado.
[0106] La descripción anterior de la etapa (c) (incluyendo la descripción de la etapa (c) como etapas (c1) y (c2)) en relación con el primer aspecto de la invención es aplicable también a la etapa (c) en este aspecto de la invención cuando sea posible.
[0107] En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica que comprende (i) purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I mediante un método tal como se describe en el presente documento y (ii) formular la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con uno o más excipientes farmacéuticos.
[0108] Las composiciones farmacéuticas que comprenden la sal de sulfato del compuesto de fórmula I pueden prepararse según el conocimiento general común del experto en la técnica usando excipientes farmacéuticos disponibles de manera rutinaria. La formulación farmacéutica puede ser un polvo para inyección o una cápsula para administración oral. Por ejemplo, el sulfato de isavuconazonio está disponible comercialmente como polvo liofilizado para administración intravenosa, que contiene los excipientes manitol y ácido sulfúrico para el ajuste del pH y como cápsula para administración oral que contiene los excipientes dicitrato de trimagnesio, celulosa microcristalina, talco, dióxido de sílice coloidal y ácido esteárico.
[0109] La sal de sulfato del compuesto de fórmula I purificada tal como se describe en el presente documento puede formularse directamente para dar una composición farmacéutica o puede someterse a etapas de procesamiento adicionales antes de formularse para dar una composición farmacéutica. Por ejemplo, puede volver a hacerse precipitar, por ejemplo, para producir una forma amorfa, por ejemplo, tal como se usa en la formulación aprobada para administración oral. Por ejemplo, puede disolverse en un disolvente adecuado y liofilizarse, por ejemplo, tal como se usa en la formulación aprobada para inyección.
[0110] Los grupos alquilo y alquenilo pueden ser lineales o ramificados. El término “aproximadamente” indica una variación de /- el 5% del valor dado, preferiblemente del 2%, más preferiblemente del 1%. Todos los intervalos mencionados incluyen el punto inicial y el punto final del intervalo especificado. Todos los aspectos y las realizaciones de la invención descritos en el presente documento pueden combinarse en cualquiera combinación cuando sea posible. Realizaciones particulares de la invención se describen en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención en más detalle y no deben interpretarse como que limitan la invención de modo alguno.
[0111] Figura 1
[0112] La Figura 1 muestra un difractograma de XRPD de la forma I de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I.Figura 2
[0113] La Figura 2 muestra un difractograma de XRPD de la forma II de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I.Ejemplos
[0114] Ejemplo 1
[0115] Se disolvieron 30 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 93,7%, en una mezcla de 90 ml de etanol y 10 ml de agua, el valor de pH de la disolución era de 3,5. Entonces se enfrió la disolución resultante hasta -20°C desde los 10°C (-1°C por hora). La mezcla se agitó a -20°C a lo largo de 16 horas y entonces se calentó hasta 5°C. La mezcla se agitó entonces a 5°C a lo largo de 16 horas. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 5 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina blanca I con una pureza según HPLC del 98,5% en un rendimiento del 16,6% (relación de epímeros no determinada).
[0116] Ejemplo 2
[0117] Se disolvieron 75 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 94,8%, en una mezcla de 225 ml de etanol y 25 ml de agua, pH 2,8, y se agitó a 8°C a lo largo de 2 días. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 18 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina blanca I con una pureza según HPLC del 98% en un rendimiento del 24% (relación de epímeros no determinada).
[0118] Ejemplo 3
[0119] Se disolvió 1 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 85,2%, en 3,6 ml de etanol y 0,4 ml de agua, el valor de pH era de 5,1. Esta disolución se enfrió hasta 19°C desde los 25°C y se formaron 0,55 g de un precipitado blanco de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza según HPLC del 92% en un rendimiento del 55%. El análisis según XRPD indicó que la sal de sulfato del compuesto de fórmula I se obtenía como l forma cristalina II (relación de epímeros no determinada).
[0120] Ejemplo 4
[0121] Se disolvieron 0,9 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 85,2%, en 4,5 ml de etanol y 0,5 ml de agua y el valor de pH se ajustó a 3,7 con ácido sulfúrico concentrado. La disolución se enfrío hasta -10°C desde los 20°C a lo largo de 15 horas y se formó un precipitado de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I. El precipitado se filtró y se secó para dar 0,36 g de la forma cristalina II con una pureza según HPLC del 98% en un rendimiento del 36% (relación de epímeros no determinada).
[0122] Ejemplo 5
[0123] Se disolvieron 6 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 85,2%, en 36 ml de etanol y 4 ml de agua, el valor de pH era de 4,2. Esta disolución se enfrió entonces hasta -10°C desde los 20°C a lo largo de 15 horas y se formó un precipitado de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I. El precipitado se filtró y se secó para dar 0,36 g de la forma cristalina II en un rendimiento del 35% (relación de epímeros no determinada). Ejemplo 6
[0124] Se disolvieron 101 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 95,6%, en 400 ml de etanol y 20 ml de agua, el valor de pH era de 4,0. Se añadieron 1,0 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 10°C a lo largo de 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 5 días a una 0-10°C. Durante este tipo se formó un precipitado dando un rendimiento del 35% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1:11. Entonces se añadieron 1,5 l de isopropanol a lo largo de 21 horas y se cargaron 2 l de n-heptano a lo largo de 12 horas. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 52 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza del 97,4%, dando un rendimiento total del 71,7% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1:1,18.
[0125] Ejemplo 7
[0126] Se disolvieron 10 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I, pureza según HPLC del 95,6%, en 40 ml de etanol y 2 ml de agua, el valor de pH era de 4,0. Se añadieron 0,05 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 10°C a lo largo de 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 5 días a 10°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 2,2 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza del 99,0% en un rendimiento del 35% con una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1:10,8.
[0127] Ejemplo 8
[0128] Se disolvieron 2,8 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 100 ml de ciclohexanol y 5 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,1. Se añadieron 0,03 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 5 días a 5°C. Entonces se añadieron 75 ml de isopropanol a lo largo de 2 horas y se cargaron 100 ml de n-heptano a lo largo de 3 horas. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 0,71 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza del 98,1%, dando un rendimiento total del 40,5% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1,89.
[0129] Ejemplo 9
[0130] Se disolvieron 2 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 100 ml de n-butanol y 5 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,0. Se añadieron 0,02 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 5 días a 5°C. Entonces se añadieron 75 ml de isopropanol a lo largo de 21 horas y se cargaron 100 ml de n-heptano a lo largo de 12 horas. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 0,61 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza del 98,2%, dando un rendimiento total del 48,8% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 2,26.
[0131] Ejemplo 10
[0132] Se disolvieron 4 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 200 ml de etanol anhidro. El valor de pH se ajustó a 4,5. Se añadieron 0,08 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de l6 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 5 días a 5°C. Entonces se añadieron 150 ml de isopropanol a lo largo de 18 horas y se cargaron 200 ml de n-heptano a lo largo de 12 horas. Tras la filtración y el secado se obtuvieron
[0133] 1,25 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza del 97,4%, dando un rendimiento total del 49,6% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1,18.
[0134] Ejemplo 11
[0135] Se disolvieron 10 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 80 ml de etanol y 4 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,4. Se añadieron 0,10 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de
[0136] 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 6 días a 5°C. Entonces se añadieron 200 ml de n-heptano a l largo de 7 horas. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 48 horas a 0-5°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 2,72 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza del 95,8%, dando un rendimiento total del 36,0% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 0,80.
[0137] Ejemplo 12
[0138] Se disolvieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 40 ml de etanol y 2 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,4. Se añadieron 0,05 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de
[0139] 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 6 días a 5°C. Entonces se añadieron 100 ml de n-hexano a lo largo de 8 horas. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 48 horas a 0-5°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 1,95 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza del 96,6%, dando un rendimiento total del 53,2% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1,19.
[0140] Ejemplo 13
[0141] Se disolvieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 40 ml de etanol y 2 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,4. Se añadieron 0,05 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de
[0142] 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 6 días a 5°C. Entonces se añadieron 100 ml de 1-hexeno a lo largo de 11 horas. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 48 horas a 0-5°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 1,88 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza del 96,9%, dando un rendimiento total del 51,5% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1,20.
[0143] Ejemplo 14
[0144] Se disolvieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 40 ml de etanol y 2 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,2. Se añadieron 0,05 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de
[0145] 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 6 días a 5°C. Entonces se añadieron 75 ml de isopropanol a lo largo de 8 horas, entonces se añadieron 20 ml de n-heptano a lo largo de 4 horas. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 48 horas a 0-5°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 1,92 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza del 97,8%, dando un rendimiento total del 55,7% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1,89.
[0146] Ejemplo 15
[0147] Se disolvieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (BAL0008557-002), pureza según HPLC del 94,9%, en 40 ml de etanol y 2 ml de agua, el valor de pH se ajustó a 4,2. Se añadieron 0,05 g de la forma cristalina I como simiente. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 16 horas a 20-25°C, se enfrió hasta 5-10°C a lo largo de
[0148] 10 horas y se permitió que reposase a lo largo de 6 días a 5°C. Entonces se añadieron 20 ml de n-heptano a lo largo de 4 horas. La mezcla se agitó entonces a lo largo de 48 horas a 0-5°C. Tras la filtración y el secado se obtuvieron
[0149] 1,30 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con una pureza del 97,6%, dando un rendimiento total del
[0150] 37,1% y una relación de epímero A con respecto a epímero B de 2,59.
[0151] Ejemplo 16: Preparación de sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I
[0152] Se disolvieron 13 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I (pureza según HPLC por área del 93%) en una mezcla de 45 ml de etanol y 5 ml de agua, el valor de pH era de 2,3. La disolución se enfrío hasta -20°C y se dejó reposar en una nevera durante 14 días para la recristalización. Tras la filtración y el secado se obtuvieron 5 g
[0153] de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza según HPLC por área del 97,8% en un rendimiento del 41% (relación de epímeros no determinada).
[0154] Ejemplo 17: Separación de los epímeros de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I
[0155] La columna de HPLC usada era una columna de 5 gm de CD-Ph quiral Shiseido con dimensiones 250 mm x 4,6 mm. La longitud de onda del detector de HPLC era de 290 nm y la columna se mantuvo a una temperatura de 40°C ± 5°C. Las muestras de HPLC se prepararon disolviendo 10 mg de producto en 50 ml de mezcla de disolución que contenía agua, acetonitrilo y ácido trifluoroacético en proporciones de 100:100:0,1, que se agitó para homogeneizar la mezcla. La fase móvil de HPLC era una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60, pH 6,5. La mezcla se agitó para homogeneizarse y desgasificarse. El volumen de inyección era de 10 gl y la tasa de flujo era de 1 ml/minuto.
[0156] Los tiempos de retención de los epímeros son tal como sigue:
[0157] Epímero A: 80 minutos
[0158] Epímero B: 84 minutos
[0159] Ejemplo 18: Caracterización de la forma I y la forma II de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I Se obtuvieron patrones de XRPD usando una configuración de XRPD de alto rendimiento. Las placas se montaron en un difractrómetro Bruker GADDS equipado con un detector de área Hi-Star. La plataforma de XRPD se calibró usando behenato de plata para los espacios d largos y corindón para los espacios d cortos. La recogida de datos se llevó a cabo a temperatura ambiente usando radiación CuKa monocromática en la región 20 entre 1,5° y 41,5°, que es la parte más distintiva del patrón de XRPD. El patrón de difracción de cada pocillo se recogió en dos intervalos 20 (1,5°< 20 < 21,5° para el primer marco, y 19,5°< 20 < 41,5° para el segundo) con un tiempo de exposición de 90 segundos para cada marco. No se aplicó ninguna sustracción de fondo ni suavizado de curva a los patrones de XRPD. El material portador usando durante el análisis de XRPD era transparente a los rayos X y contribuía solo ligeramente al fondo.
[0160] El XRPD de la forma I a temperatura ambiente se muestra en la Figura 1 y sus picos de difractograma se muestran en la tabla 1. El XRPD de la forma II a temperatura ambiente se muestra en la Figura 2 y sus picos de difractograma se muestran en la tabla 2.
[0161] Table 1: Lista de la posición de picos de XRPD de la forma I
[0164]
[0166] Table 2: Lista de la posición de picos de XRPD de la forma I
[0169]
[0170]
[0172] Ejemplo comparativo 1 (documento CN106565699)
[0173] Se disolvieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I en 50 ml de agua y se trató la disolución con bicarbonato de sodio saturado a 0°C para ajustar el pH a 7. Entonces se extrajo la disolución con 50 ml de cloruro de metileno y se concentró la fase orgánica hasta sequedad. El producto bruto se disolvió en 10 ml de metanol a -5°C y entonces se trató la disolución con 6,7 g de ácido sulfúrico y 8,3 g de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% durante 30 min, tras la concentración hasta sequedad. El producto se descompuso drásticamente y no se formó ningún sólido cristalino.
[0174] Ejemplo comparativo 2 (documento CN106467534)
[0175] En un matraz de 250 ml, se añadieron 62 ml de acetona, 2,65 ml de agua pura y 5 ml de 2-metoxietanol. Se añadieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I con pureza según HPLC del 97,2% con una relación de epímero A con respecto a epímero B de 1:1. La disolución se agitó a 0-10°C durante 1 hora, entonces se añadieron gota a gota 41 ml de acetato de etilo y se agitó la disolución durante 10 horas a 0-5°C. La mezcla se filtró bajo nitrógeno y la torta se secó durante 30 minutos para dar 4 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza según HPLC del 98,9% y con un rendimiento del 71,6%.
[0176] Ejemplo comparativo 3 (documento CN106467534)
[0177] En un matraz de 250 ml, se añadieron 62 ml de acetona, 2,65 ml de agua pura y 5 ml de 2-metoxietanol. Entonces se añadieron 5 g de la sal de sulfato bruta del compuesto de fórmula I con una pureza según HPLC del 92,8%, 92,8%, con una relación de epímero A con respecto a epímero B de 3,2:1. La disolución se agitó a 0-10°C durante 1 hora y entonces se añadieron gota a gota 41 ml de acetato de etilo y se agitó la disolución durante 10 horas a 0-5°C. La mezcla se filtró bajo nitrógeno y la torta se secó durante 30 minutos para dar 0,7 g de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I como la forma cristalina I con una pureza según HPLC del 96,3% con un rendimiento del 13%.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES
1 Un método para purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I
que comprende las etapas de
(a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6, indicando el término “aproximadamente” una variación de /- el 5% del valor dado;
(b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
(c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
2.- Un método según la reivindicación 1, en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de los epímeros
de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, siendo el epímero A el primer epímero y siendo el epímero B el segundo epímero en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5; y cristalizando la etapa (b) selectivamente el epímero B y siendo la etapa (c) efectiva para hacer precipitar el epímero A que queda en disolución.
3.- Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de los epímeros
de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, siendo el epímero A el primer epímero y siendo epímero B el segundo epímero en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5;
y siendo la relación molar de epímero B con respecto a epímero A en la porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I obtenida de la etapa (b) mayor de 1:1.
4.- Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de los epímeros
de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, siendo el epímero A el primer epímero y siendo el epímero B el segundo epímero en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5;
y siendo la relación molar de epímero A con respecto a epímero B en la porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I obtenida de la etapa (c) mayor de 1:1.
5.- Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación molar de los epímeros
en las porciones combinadas de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I de la etapa (b) y la etapa (c) tomadas conjuntamente está en el intervalo de 1:2 a 2:1.
6. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el alcohol alifático es alquil C2-C10-OH o cicloalquil C3-C10-OH o una mezcla de los mismos.
7. - Un método según la reivindicación 6, en el que el alcohol alifático es etanol, propanol, butanol o pentanol o una mezcla de los mismos.
8. - Un método según la reivindicación 7, en el que el alcohol alifático es etanol.
9. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la relación v/p del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I está en el intervalo de 2:1 a 6:1.
10. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la mezcla en la etapa (a) comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, un alcohol alifático y agua.
11. - Un método según la reivindicación 10, en el que la relación v/v del alcohol alifático con respecto a agua está en el intervalo de 5:1 a 50:1.
12. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el pH de la mezcla en la etapa (a) está en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5.
13. - Un método según la reivindicación 12, en el que el pH de la mezcla en la etapa (a) está en el intervalo de aproximadamente pH 3,8 a aproximadamente pH 4,5.
14. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la etapa (b) comprende permitir la cristalización enfriando la mezcla y permitiendo que la mezcla repose durante un periodo adecuado.
15. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la etapa (b) comprende enfriar la mezcla y en el que la tasa de enfriamiento no es de más de 3°C por hora.
16. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el disolvente orgánico aprótico es alquilo C4-C10, o alquenilo C4-C10 o una mezcla de los mismos.
17. - Un método según la reivindicación 15, en el que el disolvente orgánico aprótico es hexeno, hepteno, hexano o heptano o una mezcla de los mismos.
18. - Un método según la reivindicación 16, en el que el disolvente orgánico aprótico es n-heptano.
19. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el volumen de disolvente orgánico aprótico usado en la etapa (c) está en el intervalo de 0,05 a 8 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a).
20. - Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, comprendiendo el método
(a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y etanol y opcionalmente agua, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6;
(b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla;
(c1) añadir propanol y/o butanol a la mezcla y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla; y
(c2) añadir hexano o heptano o una mezcla de los mismos a la mezcla y permitir que otra porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
21. - Un método según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
(a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, siendo el alcohol alifático alquil C2-C10-OH o cicloalquil C3-C10-OH o una mezcla de los mismos, estando la relación v/p del alcohol alifático con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 1:1 a 100, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
(b) permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla; y
(c) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico alquilo C4-C10, o alquenilo C4-C10 o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico usado en la etapa (c) en el intervalo de 0,05 a 8 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla.
22. - Un método según la reivindicación 1, que comprende las etapas de
(a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I, agua y etanol, estando la relación v/p del etanol con respecto a la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en el intervalo de 2:1 a 6:1, siendo la relación v/v de etanol con respecto a agua de 15:1 a 25:1, y estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 5;
(b) enfriar la mezcla y permitir que una primera porción de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I cristalice a partir de la mezcla, no siendo la tasa de enfriamiento de más de 3°C por hora;
(c1) añadir propanol y/o butanol a la mezcla, siendo el volumen de propanol y/o butanol de 1 a 6 veces el volumen de la mezcla en la etapa (a) y permitir que una porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla; y
(c2) añadir un disolvente orgánico aprótico a la mezcla, siendo el disolvente orgánico aprótico hexano o heptano o una mezcla de los mismos, estando el volumen de disolvente orgánico aprótico en el intervalo de 1 a 6 veces el
volumen de la mezcla en la etapa (a), y permitir que otra porción adicional de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I precipite a partir de la mezcla;
y en el que la relación molar de los epímeros
en las porciones combinadas de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I de la etapa (b) y las etapas (c1) y (c2) tomadas conjuntamente está en el intervalo de 1:2 a 2:1.
23.- Un método para preparar el epímero B de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en forma cristalina, siendo el epímero B el segundo epímero de los epímeros
en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5, que comprende las etapas de
(a) proporcionar una mezcla que comprende la sal de sulfato del compuesto de fórmula I y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6; y
(b) permitir que el epímero B cristalice a partir de la mezcla enfriando la mezcla y permitiendo que la mezcla repose durante un periodo adecuado;
en el que la mezcla proporcionada en la etapa (a) comprende una mezcla de epímero A y de epímero B y en el que la etapa (b) cristaliza selectivamente epímero B;
en el que el término “aproximadamente” indica una variación de /- el 5% del valor dado.
24. - Un método según la reivindicación 23, en el que en la etapa (b) la tasa de enfriamiento no es de más de 3°C por hora.
25. - Un método para preparar el epímero A de la sal de sulfato del compuesto de fórmula I en forma sólida, siendo el epímero A el primer epímero de los epímeros
en eluirse a partir de una columna de HPLC quiral funcionalizada con p-ciclodextrina fenilcarbamatada en la que la fase móvil es una mezcla de acetato de trietilamonio y acetonitrilo en proporciones de 40:60 a pH 6,5, que comprende la etapa de
(c) añadir un disolvente orgánico aprótico a una mezcla que comprende la sal de sulfato del epímero A y un alcohol alifático, conteniendo el alcohol alifático uno o dos grupos OH, siempre que cuando haya dos grupos OH haya de tres a seis átomos de carbono en el resto alifático, y siendo el resto alifático un resto hidrocarbonado no aromático en el que los átomos de carbono constituyentes pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, estando el pH de la mezcla en el intervalo de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 6; y permitir que la sal de sulfato del epímero A precipite a partir de la mezcla; siendo la cantidad molar del epímero A en el precipitado de la etapa (c) mayor que la cantidad molar del epímero B;
en el que el término “aproximadamente” indica una variación de /- el 5% del valor dado.
26.- Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, comprendiendo el método (i) purificar la sal de sulfato del compuesto de fórmula I mediante el método tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y (ii) formular la sal de sulfato del compuesto de fórmula I con uno o más excipientes farmacéuticos.
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