ES3051232T3

ES3051232T3 - Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression in asian patients

Info

Publication number: ES3051232T3
Application number: ES20737928T
Authority: ES
Inventors: Herriot Tabuteau
Original assignee: Antecip Bioventures II LLC
Current assignee: Antecip Bioventures II LLC
Priority date: 2019-01-07
Filing date: 2020-01-07
Publication date: 2025-12-26
Anticipated expiration: 2040-01-07
Also published as: CA3126062A1; CN112437659A; MY201603A; ECSP21051833A; KR20240169131A; NZ777261A; SI3908270T1; MX2021008247A; AU2025203831A1; EP3908270A1; RS67453B1; DK3908270T3; KR20210110654A; EP3908270A4; WO2020146412A1; CN112437659B; PT3908270T; PL3908270T3; EP3908270B1; LT3908270T

Abstract

Se describen formas farmacéuticas, sistemas de administración de fármacos y métodos relacionados con la liberación sostenida de dextrometorfano o con la mejora de sus efectos terapéuticos. Normalmente, el bupropión o un compuesto relacionado se administra por vía oral a un ser humano que va a ser tratado o que está siendo tratado con dextrometorfano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Combinación de dextrometorfano y bupropión para tratar la depresión en pacientes asiáticos

[0003] RESUMEN

[0004] El documento de Lauterbach Edward C., Psychopharmacology Bulletin, (2016) vol.46, n.º 2, págs.53-58, describe un procedimiento para tratar la depresión comprendiendo administrar una combinación de bupropión y dextrometorfano una vez al día o dos veces al día a un paciente que lo necesita. Se administró dextrometorfano a dosis de 300 mg, 60 mg y 30 mg dos veces al día, añadido al bupropión XL 600 mg antes del mediodía.

[0005] El documento de Koshino Yoshifumi y col., Neuropsychiatric Disease and Treatment (2013) vol.9, págs.1273-1280, describe personas de ascendencia asiática, a saber, de ascendencia japonesa y coreana, a las que se les administró bupropión para tratar la depresión, donde el bupropión no fue eficaz en el tratamiento de la depresión en pacientes asiáticos.

[0006] El documento de Sheng LiXia y col., Nicotine & Tobacco Research (2013), vol.15, n.º 2, págs.320-325, se refiere a"Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation in a Chinese Sample"y guarda completo silencio con respecto a un posible tratamiento de la depresión.

[0007] El documento US2018/092906 A1 describe un procedimiento para mejorar el efecto terapéutico del bupropión en el tratamiento de la depresión, comprendiendo la coadministración por vía oral de un dextrometorfano con un bupropión, dos veces al día.

[0008] La presente invención proporciona una combinación de bupropión y dextrometorfano para su uso como un medicamento para tratar la depresión en un ser humano que lo necesite, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día al ser humano, y donde el ser humano es de ascendencia asiática. Las características opcionales de la invención se enumeran en las reivindicaciones dependientes.

[0009] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo administrar conjuntamente bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos con dextrometorfano.

[0010] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0-12>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml.

[0011] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo administrar conjuntamente eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C<máx.>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/ml.

[0012] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo administrar conjuntamente eritrohidroxibupropión o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano, donde el eritrohidroxibupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C<media>de dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 5 ng/ml.

[0013] También se describe un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, comprendiendo administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el treohidroxibupropión.

[0014] También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano corre el riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

[0015] También se describe un sistema de administración de liberación sostenida oral para dextrometorfano, comprendiendo bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, dextrometorfano y un vehículo soluble en agua.

[0016] También se describe un procedimiento para disminuir el número de dosis de dextrometorfano que pueden administrarse sin pérdida de eficacia, comprendiendo administrar por vía oral una cantidad eficaz de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0017] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el treohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día en que se administran conjuntamente treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0018] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el hidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución del nivel plasmático de dextrometorfano el primer día que se coadministra hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

[0019] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el bupropión se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día en que se administran conjuntamente bupropión y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión.

[0020] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrorfano el primer día en que se coadministran eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0021] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante ocho días consecutivos.

[0022] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos. También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos. También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante ocho días consecutivos. También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante nueve días consecutivos.

[0023] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0024] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0025] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0026] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante nueve días consecutivos.

[0027] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0028] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es inferior al nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0029] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0030] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante nueve días consecutivos.

[0031] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0032] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0033] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante nueve días consecutivos.

[0034] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo administrar conjuntamente bupropión y dextrometorfano, durante al menos diez días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al décimo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante diez días consecutivos.

[0035] También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos diez días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al décimo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante diez días consecutivos. También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos diez días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al décimo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante diez días consecutivos. También se describe un procedimiento para disminuir los niveles plasmáticos de dextrorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos diez días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al décimo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante diez días consecutivos. Se describe que los compuestos antidepresivos, tales como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, pueden usarse para mejorar las propiedades terapéuticas, tales como en el tratamiento de trastornos neurológicos, de dextrometorfano. El bupropión, el hidroxibupropión, el eritrohidroxibupropión, el treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, independientemente de la estereoquímica, pueden ser eficaces para inhibir o reducir el metabolismo del dextrometorfano en algunos seres humanos. Esto puede lograrse a través de la coadministración de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos y dextrometorfano.

[0036] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar: 1) dextrometorfano, o 2) una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano para un ser humano que lo necesita, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0037] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo coadministrar bupropión con dextrometorfano al ser humano.

[0038] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar bupropión a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el bupropión.

[0039] También se describe un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, comprendiendo administrar bupropión a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el bupropión.

[0040] También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar bupropión a un ser humano que lo necesita.

[0041] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar bupropión junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos. También se describe un procedimiento para tratar la tos comprendiendo administrar una combinación de bupropión u otro compuesto activo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesite.

[0042] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar 1) dextrometorfano, o 2) bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el 1) dextrometorfano, o 2) bupropión y dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días, o al menos 10 días.

[0043] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar de aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión y de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0044] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano. También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano.

[0045] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano al ser humano.

[0046] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar bupropión a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el bupropión.

[0047] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el hidroxibupropión.

[0048] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el eritrohidroxibupropión.

[0049] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el treohidroxibupropión.

[0050] También se describe un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, comprendiendo administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el hidroxibupropión.

[0051] También se describe un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, comprendiendo administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el eritrohidroxibupropión.

[0052] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar bupropión y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el bupropión se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de bupropión con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día que se coadministran bupropión y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión.

[0053] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el hidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se coadministra hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

[0054] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día que se coadministra eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0055] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el treohidroxibupropión, o un profármaco de este, se administra el primer día de al menos dos días de coadministración de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano, donde se produce un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día que se coadministra treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0056] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar bupropión y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es más alto que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante cinco días consecutivos.

[0057] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

[0058] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo administrar conjuntamente eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

[0059] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante cinco días consecutivos.

[0060] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar bupropión y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es más alto que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión durante seis días consecutivos.

[0061] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin hidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

[0062] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

[0063] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin treohidroxibupropión, o un profármaco de este, durante seis días consecutivos.

[0064] También se describe un procedimiento para reducir un efecto valle de dextrometorfano comprendiendo coadministrar bupropión con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de la coadministración de bupropión con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión.

[0065] También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano comprendiendo coadministrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de la coadministración de hidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin hidroxibupropión o un profármaco de este.

[0066] También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano comprendiendo coadministrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de la coadministración de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin eritrohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0067] También se describe un procedimiento para reducir un efecto mínimo de dextrometorfano comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el dextrometorfano tiene un nivel plasmático 12 horas después de la coadministración de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, con dextrometorfano que es al menos el doble del nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin treohidroxibupropión o un profármaco de este.

[0068] También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, comprendiendo coadministrar bupropión y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano corre el riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

[0069] También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano corre el riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

[0070] También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un paciente humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde el paciente humano corre el riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con dextrometorfano.

[0071] También se describe un procedimiento para reducir un evento adverso asociado con el tratamiento con bupropión, comprendiendo administrar conjuntamente dextrometorfano y bupropión a un paciente humano que necesita tratamiento con bupropión, donde el paciente humano corre el riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratado con bupropión.

[0072] También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

[0073] También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

[0074] También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, a un ser humano que lo necesita.

[0075] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar bupropión junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos. También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

[0076] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

[0077] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

[0078] También se describe un procedimiento para tratar la tos comprendiendo administrar una combinación de hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0079] También se describe un procedimiento para tratar la tos comprendiendo administrar una combinación de eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0080] También se describe un procedimiento para tratar la tos comprendiendo administrar una combinación de treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0081] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0082] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar hidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0083] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar eritrohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el eritrohidroxibupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0084] También se describe un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar treohidroxibupropión, o un profármaco de este, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el treohidroxibupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días, o al menos 10 días.

[0085] También se describe una composición farmacéutica, forma de dosificación o medicamento comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de dextrometorfano, una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0086] También se describe un procedimiento para reducir el riesgo de convulsiones asociado con el uso de bupropión para tratar la depresión, comprendiendo administrar por vía oral una combinación de dextrometorfano-bupropión dos veces al día, donde el procedimiento es: 1) al menos tan eficaz en el tratamiento de la depresión, y 2) reduce el riesgo de convulsiones para el ser humano, en comparación con la administración por vía oral de 150 mg del bupropión solo dos veces al día al ser humano durante el mismo número de días.

[0087] También se describe un procedimiento para mejorar el efecto terapéutico del bupropión en el tratamiento de la depresión, comprendiendo coadministrar por vía oral un dextrometorfano con un bupropión, dos veces al día, a un ser humano que padece depresión, donde el procedimiento es más efectivo que tratar la depresión de ese ser humano administrando por vía oral 150 mg del bupropión solo dos veces al día al ser humano durante cinco semanas.

[0088] En algunas descripciones, la combinación del dextrometorfano y el bupropión es más eficaz que la administración por vía oral independiente de la misma cantidad del dextrometorfano o el bupropión solo.

[0089] También se describe un procedimiento para mejorar la eficacia del bupropión en el tratamiento de la depresión, comprendiendo administrar por vía oral de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 125 mg de un bupropión en combinación con de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de un dextrometorfano, una o dos veces al día durante al menos 23 días, a un ser humano que padece depresión, donde la administración por vía oral del bupropión en combinación con el dextrometorfano es más eficaz en el tratamiento de la depresión que la administración por vía oral del mismo régimen de dosificación de bupropión sin dextrometorfano.

[0090] También se describe un procedimiento para tratar la depresión resistente al tratamiento comprendiendo: seleccionar un ser humano que padece depresión que ha sido tratado previamente sin éxito con al menos un antidepresivo; y administrar por vía oral un tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión una o dos veces al día al ser humano durante al menos aproximadamente cinco semanas; donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 70 mg de un dextrometorfano y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg de un bupropión.

[0091] También se describe un procedimiento para aliviar rápidamente los síntomas de la depresión, comprendiendo administrar una combinación de bupropión y dextrometorfano una vez al día o dos veces al día a un ser humano que lo necesita, donde el ser humano experimenta un efecto terapéutico dentro de las 2 semanas posteriores al primer día en que se administra la combinación de bupropión y dextrometorfano.

[0092] Algunas realizaciones incluyen una combinación de bupropión y dextrometorfano para su uso como un medicamento para tratar la depresión en un ser humano que lo necesita, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día al ser humano, y donde el ser humano es de ascendencia asiática.

[0093] También se describe un procedimiento para tratar la adicción a la nicotina asociada con fumar tabaco comprendiendo administrar una combinación de un bupropión y un dextrometorfano diariamente durante al menos 21 días consecutivos a una persona que padece adicción a la nicotina, donde la persona es un fumador de tabaco a voluntad, donde una cantidad total de 200 mg a 250 mg de bupropión y 80 mg a 140 mg de dextrometorfano se administran a la persona diariamente, y donde el procedimiento es más efectivo que administrar la misma cantidad de bupropión solo.

[0094] En algunas descripciones que implican el tratamiento de la adicción a la nicotina, administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano da como resultado una reducción de al menos un 20 % mayor en la intensidad de la autoadministración de nicotina en comparación con el bupropión solo, medida por la reducción en el número promedio de cigarrillos fumados por día.

[0095] En algunas descripciones que implican el tratamiento de la adicción a la nicotina, administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano da como resultado una reducción de al menos un 10 % mayor en los niveles de monóxido de carbono expirado en comparación con el bupropión solo.

[0096] En alguna descripción que implica tratar la adicción a la nicotina, administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano dos veces al día en 2 dosis divididas iguales da como resultado una mayor reducción en la intensidad de la autoadministración de nicotina en un punto de tiempo particular, tal como 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas u otro punto de tiempo mencionado en esta invención, que lo que habría resultado de administrar una de las 2 dosis divididas durante la misma cantidad de tiempo, o que lo que habría resultado de no administrar la combinación.

[0097] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0098] La FIG. 1 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de dextrometorfano a lo largo del tiempo después de la dosificación el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0099] La FIG.2 representa el AUC<0>-<12>medio de dextrometorfano en el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0100] La FIG.3 representa el AUC<0>-<24>medio de dextrometorfano en el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0101] La FIG. 4 representa el AUC<0>-<inf>medio de dextrometorfano en el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0102] La FIG. 5 representa los cambios en el número de veces en los AUC de dextrometorfano en el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo en comparación con dextrometorfano y bupropión.

[0103] La FIG. 6 representa el AUC<0>-<12>medio de dextrometorfano el Día 1 y el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0104] La FIG.7 representa las concentraciones plasmáticas mínimas medias de dextrometorfano para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0105] La FIG.8 representa las concentraciones plasmáticas máximas medias de dextrometorfano el Día 1 y el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0106] La FIG.9 es un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de dextrorfano a lo largo del tiempo después de la dosificación el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0107] La FIG.10 representa las concentraciones plasmáticas máximas medias de dextrorfano en el Día 1 y el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0108] La FIG.11 representa el AUC<0>-<12>medio de dextrorfano en el Día 1 y el Día 8 para los sujetos a los que se administró dextrometorfano solo o dextrometorfano y bupropión.

[0109] La FIG. 12 representa la potencia de varios compuestos antidepresivos para la inhibición del metabolismo del dextrometorfano en microsomas hepáticos humanos.

[0110] La FIG. 13 es un gráfico del cambio en la puntuación total de MADRS promedio desde el inicio con el tiempo durante el período de dosificación de 6 semanas para los sujetos a los que se administró bupropión solo o la combinación de dextrometorfano y bupropión.

[0111] La FIG.14 representa el porcentaje de sujetos que logran la remisión (MADRS ≤ 10) a lo largo del tiempo durante el período de dosificación de 6 semanas para los sujetos a los que se administró bupropión solo o la combinación de dextrometorfano y bupropión.

[0112] La FIG.15 es un gráfico de la reducción en la puntuación total de MADRS a lo largo del tiempo para los sujetos descritos en el Ejemplo 6.

[0113] La FIG. 16 es un gráfico del porcentaje de respondedores a lo largo del tiempo para los sujetos descritos en el Ejemplo 6.

[0114] La FIG.17 es un gráfico del porcentaje de sujetos en remisión a lo largo del tiempo para los sujetos descritos en el Ejemplo 6.

[0115] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0116] En esta invención se describe un procedimiento para tratar trastornos neurológicos comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dextrometorfano y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, a una persona que lo necesita.

[0117] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano en el tratamiento de trastornos neurológicos, comprendiendo administrar conjuntamente dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0118] También se describe un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo administrar conjuntamente un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano al ser humano.

[0119] También se describe un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el antidepresivo.

[0120] También se describe un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, que incluye aumentar la semivida de eliminación (T<1/2>) del dextrometorfano. Estas realizaciones pueden comprender administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo.

[0121] También se describe un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, a un ser humano que lo necesita, tal como un ser humano que necesita tratamiento para el dolor.

[0122] También se describe un procedimiento para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano en el tratamiento de trastornos neurológicos comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para un trastorno neurológico. También se describe un procedimiento para tratar trastornos neurológicos comprendiendo administrar una combinación de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita. Se describe que la coadministración de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un profármaco del compuesto antidepresivo, con dextrometorfano puede ocurrir una o más veces durante un solo día, o durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100 o más días consecutivos. En algunas realizaciones, la coadministración es al menos diaria durante al menos dos días consecutivos.

[0123] También se describe que la coadministración de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un profármaco del compuesto antidepresivo, con dextrometorfano puede ocurrir una vez al día durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días, antes de la coadministración dos veces al día.

[0124] El dextrometorfano tiene la estructura que se muestra a continuación.

[0127]

[0130] El dextrometorfano se usa como supresor de la tos. Según el requisito de etiquetado del producto de dextrometorfano de la FDA en la Monografía de venta libre [21CFR341.74], el dextrometorfano debe administrarse 6 veces al día (cada 4 horas), 4 veces al día (cada 6 horas) o 3 veces al día (cada 8 horas). La monografía de venta libre [21CFR341.74] también establece que "la dosis es equivalente al bromhidrato de dextrometorfano...la dosis [o]ral es de 10 a 20 miligramos cada 4 horas o de 30 miligramos cada 6 a 8 horas, sin exceder los 120 miligramos en 24 horas, o según las indicaciones de un médico".

[0131] El dextrometorfano se metaboliza rápidamente en el hígado humano. Este rápido metabolismo hepático puede limitar la exposición sistémica al fármaco en individuos que son metabolizadores extensos. Los seres humanos pueden ser: 1) metabolizadores extensivos de dextrometorfano: aquellos que metabolizan rápidamente el dextrometorfano; 2) metabolizadores lentos de dextrometorfano: aquellos que solo metabolizan mal el dextrometorfano; o 3) metabolizadores intermedios de dextrometorfano: aquellos cuyo metabolismo de dextrometorfano se encuentra entre el de un metabolizador rápido y el de un metabolizador lento. Los metabolizadores extensivos también pueden ser metabolizadores ultrarrápidos. Los metabolizadores extensivos de dextrometorfano son una parte significativa de la población humana. El dextrometorfano puede, por ejemplo, metabolizarse a dextrorfano.

[0132] Cuando se administra la misma dosis oral de dextrometorfano, los niveles plasmáticos de dextrometorfano son significativamente más altos en los metabolizadores lentos o metabolizadores intermedios en comparación con los metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Las bajas concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pueden limitar su utilidad clínica como agente único para metabolizadores extensivos, y posiblemente metabolizadores intermedios, de dextrometorfano. Algunos compuestos terapéuticamente activos, incluidos los antidepresivos como el bupropión, inhiben el metabolismo del dextrometorfano y aumentan la concentración plasmática de dextrometorfano, por lo que pueden mejorar su eficacia terapéutica. De manera similar, los antidepresivos pueden permitir que el dextrometorfano se administre con menos frecuencia, como una vez al día en lugar de dos veces al día, una vez al día en lugar de tres veces al día, una vez al día en lugar de cuatro veces al día, dos veces al día en lugar de tres veces al día, o dos veces al día en lugar de cuatro veces al día, sin pérdida de eficacia terapéutica.

[0133] La coadministración de un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano puede mejorar los mecanismos de acción o las propiedades farmacológicas de dextrometorfano y dextrorfano. Los mecanismos de acción del dextrometorfano y el dextrorfano pueden incluir propiedades agonistas sigma-1 y antagonistas de NMDA, bloqueo de los canales de calcio, unión muscarínica, inhibición del transportador de serotonina (5HTT) y potenciación del receptor mu.

[0134] En esta invención se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para agonizar, antagonizar o modular un receptor sigma-1 o un receptor NMDA; para bloquear un canal de calcio; para unirse a un receptor muscarínico; para inhibir un transportador de serotonina (5HTT); o para potenciar un receptor mu.

[0135] Las propiedades farmacológicas del dextrometorfano y del dextrorfano pueden incluir el sitio de alta afinidad NMDA, NMDR-2A, y el antagonismo funcional del receptor NMDR-2B, la estimulación sigma-1, la activación putativa de mTOR (por estimulación sigma-1, potenciación mu, estimulación de adrenorreceptores beta e inhibición de 5HTT), el tráfico putativo del receptor AMPA (por activación de mTOR, antagonismo de PCP, estimulación sigma-1, estimulación beta, potenciación mu e inhibición de 5HTT) y dendritogénesis, espinogénesis, sinaptogénesis y supervivencia neuronal por antagonismo de NMDA y señalización sigma-1 y mTOR. También se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse a, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico de, o modular un sitio de alta afinidad de NMDA, NMDR-2A, receptor NMDR-2B afuncional, receptor sigma-1, un receptor mTOR putativo (tal como estimulando sigma-1, potenciando un receptor mu, estimulando un adrenorreceptor beta, o inhibiendo un 5HTT), o un receptor AMPA putativo (tal como activando mTOR, antagonizando la actividad de PCP, estimulando un receptor sigma-1, estimulando un receptor beta adrenérgico, potenciando un receptor mu, o inhibiendo 5HTT). También se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para causar, aumentar, disminuir o modular de otra manera la dendritogénesis, espinogénesis o sinaptogénesis. También se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para causar, aumentar, disminuir o modular de otro modo la supervivencia neuronal por antagonismo de NMDA y/o señalización de sigma-1 y/o mTOR.

[0136] Las propiedades farmacológicas del dextrometorfano y el dextrorfano pueden incluir la inhibición del transportador de 5HTT y norepinefrina, la estimulación sigma-1, el antagonismo de NMDA y PCP y la posible estimulación del receptor 5HT1b/d de serotonina. Algunas realizaciones incluyen la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse a, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico de, o modular el transportador de 5HTT y/o norepinefrina, el receptor sigma-1, el receptor NMDA y/o PCP, y/o para estimular el receptor de serotonina 5HT1b/d.

[0138] Las propiedades adicionales para el dextrometorfano y el dextrorfano pueden incluir un posible antagonismo presináptico de los adrenorreceptores alfa-2 o la estimulación postsináptica alfa-2, la estimulación beta y un posible antagonismo muscarínico y mu. También se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para unirse a, agonizar, antagonizar, estimular, activar, inhibir, influir en el tráfico de o modular un adrenorreceptor alfa-2 presináptico, receptor alfa-2 postsináptico, adrenorreceptor beta, receptor muscarínico o receptor mu. El dextrometorfano y el dextrorfano pueden ser moduladores de las células gliales. También se describe la coadministración de un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano o dextrorfano para modular las células gliales.

[0140] El dolor u otros trastornos neurológicos pueden tratarse mejorando los niveles plasmáticos de dextrometorfano o aumentando la biodisponibilidad de dextrometorfano, por ejemplo, a través de un procedimiento comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, a una persona que lo necesita.

[0142] Los ejemplos de trastornos neurológicos que pueden tratarse, o que pueden tratarse con mayor eficacia, a través de niveles mejorados de dextrometorfano, tales como los que pueden lograrse a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluyen, entre otros: trastornos afectivos, trastornos psiquiátricos, trastornos de la función cerebral, trastornos del movimiento, demencias, enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades neurodegenerativas, trastornos convulsivos y dolores de cabeza.

[0144] Los trastornos afectivos que pueden tratarse a través de niveles aumentados de dextrometorfano o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluyen, entre otros, depresión, depresión mayor, depresión resistente al tratamiento y depresión bipolar resistente al tratamiento, trastornos bipolares que incluyen ciclotimia, trastorno afectivo estacional, trastornos del estado de ánimo, depresión crónica (distimia), depresión psicótica, depresión posparto, trastorno disfórico premenstrual (TDMP), depresión situacional, depresión atípica, manía, trastornos de ansiedad, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDA/TDAH), afecciones bipolares y maníacas, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, obesidad o aumento de peso, narcolepsia, síndrome de fatiga crónica, síndrome premenstrual, adicción o abuso de sustancias, adicción a la nicotina, disfunción psicosexual, afecto pseudobulbar y labilidad emocional.

[0146] La depresión puede manifestarse por síntomas depresivos. Estos síntomas pueden incluir cambios psicológicos como cambios en el estado de ánimo, sentimientos de tristeza intensa, desesperación, desaceleración mental, pérdida de concentración, preocupación pesimista, agitación, ansiedad, irritabilidad, culpa, ira, sentimientos de inutilidad, comportamiento imprudente, pensamientos o intentos suicidas y/o autodesprecio. Los síntomas físicos de la depresión pueden incluir insomnio, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, disminución de la energía y la libido, fatiga, inquietud, dolores, dolores de cabeza, calambres, problemas digestivos y/o ritmos circadianos hormonales anormales.

[0147] Algunos pacientes, incluso después del tratamiento con medicamentos como los antidepresivos, pueden tener una respuesta inadecuada o nula al tratamiento. La depresión resistente al tratamiento (Treatment Resistant Depression,TRD), o depresión refractaria al tratamiento, es una afección generalmente asociada con pacientes que han fracasado en el tratamiento con al menos dos antidepresivos. Parte del diagnóstico de TRD es que el paciente haya tenido una respuesta inadecuada al tratamiento con los antidepresivos después de una dosis y un curso adecuados. La TRD puede ser más difícil de tratar debido a la comorbilidad de otras enfermedades médicas o psicológicas, como el abuso de drogas/alcohol o trastornos de la alimentación, o el diagnóstico erróneo de TRD. Algunos pacientes con TRD han tenido una respuesta inadecuada a los ensayos de tratamiento antidepresivo 1, 2, 3 o más adecuados o han fracasado o han tenido una respuesta inadecuada a los tratamientos antidepresivos 1, 2, 3 o más anteriores. En algunas realizaciones, un paciente que está siendo tratado por depresión resistente al tratamiento ha fracasado en el tratamiento con al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más terapias antidepresivas.

[0149] Las medidas del efecto del tratamiento que pueden mejorarse a través del tratamiento con una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluyen, pero no se limitan a: la escala de evaluación de depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), el cuestionario breve de satisfacción y disfrute de la calidad de vida, la herramienta de rango de funcionamiento deteriorado, la escala de discapacidad de Sheehan, el inventario de efectos secundarios evaluado por el paciente (Patient Rated Inventory of Side Effects,PRISE), la escala de evaluación de gravedad del suicidio de Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS), el inventario rápido de sintomatología depresiva, autoinforme (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Self Report,QIDS-SR), la escala de impresión clínica global (Clinical Global Impression,CGI), el cuestionario de funcionamiento cognitivo y físico del Hospital General de Massachusetts (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire,CPFQ), la escala de evaluación de Hamilton para la depresión de 17 elementos (17-item Hamilton Rating Scale for Depression,HAM-D17), el cuestionario de respuesta al tratamiento antidepresivo del Hospital General de Massachusetts (Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire, MGH ATRQ), inventario rápido de sintomatología depresiva de 16 elementos - autoinforme (16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology -Self Report,QIDS-SR16), la escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS), la impresión clínica global de la gravedad de la enfermedad (Clinical Global Impression of Severity of Illness,CGI-S), la impresión clínica global del cambio (Clinical Global Impression of Change,CGI-C), EuroQOL 5, nivel 5, dimensión 5 (EuroQOL 5 Dimension 5 Level,EQ-5D-5L), la impresión global del paciente de cambio (Patient Global Impression of Change,PGIC), el trastorno de ansiedad generalizado de 7 elementos (7-item Generalized Anxiety Disorder,GAD-7), las impresiones clínicas globales-mejoría (Clinical Global Impressions- Improvement,CGI-I). La escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS). Inventario rápido de 16 elementos de sintomatología depresiva -Autoinforme (16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology- Self Report,QIDS-SR16), escala de ansiedad de Hamilton (Hamilton Anxiety Scale,HAM-A), cuestionario de funcionamiento cognitivo y físico del Hospital General de Massachusetts (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire,CPFQ), subescalas cognitivas del CPFQ (elementos 4 a 7), escala breve de evaluación psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS), etc.; prueba de sustitución de símbolos y dígitos (Digit Symbol Substitution Test,DSST), tarea de aprendizaje auditivo verbal de Rey (Rey Auditory Verbal Learning Task,RAVLT), prueba de trazado de caminos (Trail Making Test,TMT), prueba de denominación de colores de Stroop (Stroop Colour Naming Test,STROOP), tiempo de reacción simple (Simple Reaction Time, SRT), tiempo de reacción a la elección (Choice Reaction Time,CRT). En algunas realizaciones, el tratamiento de una persona con una combinación de dextrometorfano y bupropión puede mejorar (por ejemplo, reducir) la puntuación de persona en una de las evaluaciones anteriores en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 10-20 %, aproximadamente el 20-30 %, aproximadamente el 30-40 %, aproximadamente el 40-50 %, aproximadamente el 5-15 %, aproximadamente el 15-25 %, aproximadamente el 25-35 %, aproximadamente el 35-45 %, aproximadamente el 45-55 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-70 %, aproximadamente el 70-80 %, aproximadamente el 80-90 %, aproximadamente el 90-100 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la mejora se compara con el valor inicial. En algunas realizaciones, la mejora se compara con el placebo.

[0151] Administrar una combinación de bupropión y dextrometorfano puede dar como resultado un efecto de tratamiento rápido, por ejemplo, dentro de aproximadamente 1 semana, dentro de aproximadamente 2 semanas, dentro de aproximadamente 3 semanas o dentro de aproximadamente 4 semanas de comenzar el tratamiento. Por ejemplo, puede observarse una mejora en cualquiera de las evaluaciones descritas en esta invención, que incluyen, entre otras, MADRS, Cuestionario de satisfacción y disfrute de la calidad de vida, versión abreviada, herramienta de intervalo de funcionamiento deteriorado, PRISE, C-SSRS, QIDS-SR, CGI, CPFQ, HAM-D17, MGH ATRQ, CGI-S, CGI-C, EQ-5D-5L, PGIC, GAD-7, CGI-I, SDS, QIDS-SR16, HAM-A, CPFQ, subescalas cognitivas de CPFQ (Elementos 4 a 7) , BPRS, DSST, RAVLT, TMT, STROOP, SRT, CRT, etc., dentro de esos períodos de tiempo.

[0153] Una biodisponibilidad mejorada de dextrometorfano, o una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede tener un inicio de acción en 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 6-8 horas, 8-12 horas, 12 horas, un día, 1-7 días, 1 semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, seis semanas u ocho semanas.

[0154] Los pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos descritos en esta invención incluyen pacientes pediátricos, tales como pacientes menores de aproximadamente 18 años de edad, aproximadamente 0-5 años de edad, aproximadamente 5-10 años de edad, aproximadamente 10-12 años de edad o aproximadamente 12-18 años de edad; pacientes adultos, tales como pacientes que tienen una edad de aproximadamente 18-70 años, aproximadamente 18-65 años, aproximadamente 18-30 años, aproximadamente 30-50 años, aproximadamente 50-65 años; y pacientes ancianos, tales como pacientes mayores de 65 años de edad, aproximadamente 65-75 años de edad, aproximadamente 75-90 años de edad o mayores de 90 años de edad.

[0155] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser, de ascendencia asiática. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser, de ascendencia japonesa. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser, de ascendencia coreana. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser, de ascendencia china. La asignación de un individuo como descendiente de asiáticos, chinos, japoneses o coreanos puede basarse en el autoinforme del individuo. En estos individuos asiáticos, la combinación de dextrometorfano y bupropión puede ser efectiva para tratar la depresión donde el bupropión solo no lo es. Esto puede ser de particular importancia porque los pacientes de ascendencia asiática pueden sufrir una depresión más grave que los de otros grupos étnicos o culturales.

[0156] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, un episodio depresivo con características psicóticas o catatónicas.

[0157] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto, que incluye trastorno bipolar (Tipo 1 o Tipo 2) y maníaco inducido por sustancias (por ejemplo, inducido por antidepresivos), o un episodio hipomaníaco/mixto.

[0158] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo u otro trastorno psicótico.

[0159] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, un trastorno de pánico, con o sin agorafobia.

[0160] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, trastorno obsesivo-compulsivo. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener bulimia o anorexia nerviosa.

[0161] En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, un trastorno neurocognitivo persistente. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene, o se selecciona por no tener, ningún trastorno de ansiedad durante los seis meses previos al tratamiento.

[0162] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, un diagnóstico de trastorno depresivo mayor según el manual de diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición, revisión del texto (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, DSM-IV-TR), la entrevista clínica estructurada para el manual de diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición, versión de ensayos clínicos (Structured Clinical Interview for DSM-5 Disorders, Clinical Trial Version,SCID-5-CT). En algunas realizaciones, el ser humano actualmente cumple con los criterios del DSM-5 para el MDD sin características psicóticas, según el SCID-5-CT.

[0163] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, padece, o se selecciona por padecer, un episodio depresivo mayor que ha durado entre aproximadamente 8 semanas y aproximadamente 24 meses, aproximadamente 1-6 meses, aproximadamente 6-12 meses, aproximadamente 1-2 años, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 2 años, aproximadamente 1-12 semanas, aproximadamente 3-6 meses, aproximadamente 6-9 meses, aproximadamente 9-12 meses, aproximadamente 12-18 meses, aproximadamente 18-24 meses, aproximadamente 2-4 años, aproximadamente 4-6 años, aproximadamente 6-10 años, aproximadamente 10-20 años o más.

[0164] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona que tenga, aproximadamente 1-100, o más, episodios depresivos de por vida, tal como un episodio depresivo mayor, que incluye al menos 1, al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 15, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 60, al menos aproximadamente 70, al menos aproximadamente 80, al menos aproximadamente 90, al menos aproximadamente 100, aproximadamente 1-5, aproximadamente 5-10, aproximadamente 10-20, aproximadamente 20-30, aproximadamente 30-40, aproximadamente 40-50, aproximadamente 50-60, aproximadamente 60-70, aproximadamente 70-80, aproximadamente 80-90, aproximadamente 90-100, o aproximadamente 4-7 episodios depresivos de por vida. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una respuesta inadecuada a una o más terapias antidepresivas anteriores, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o más terapias antidepresivas anteriores, que incluyen terapias antidepresivas anteriores en el episodio depresivo actual (por ejemplo, el episodio depresivo mayor actual).

[0165] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, ha tenido, o se selecciona por haber tenido una terapia antidepresiva de fondo con, tal como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), o bupropión, tomado a una dosis adecuada durante al menos 8 semanas, y a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de entrar en el período de tratamiento doble ciego. En algunas realizaciones, la terapia antidepresiva se continúa junto con el tratamiento con la combinación de bupropión y dextrometorfano. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser masculino. En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, es, o se selecciona por ser mujer.

[0166] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, un índice de masa corporal de aproximadamente 18-40 kg/m<2>, aproximadamente 18-22 kg/m<2>, aproximadamente 22-24 kg/m<2>, aproximadamente 24-26 kg/m<2>, aproximadamente 26-28 kg/m<2>, aproximadamente 28-30 kg/m<2>, aproximadamente 30-32 kg/m<2>, aproximadamente 32-34 kg/m<2>, aproximadamente 34-36 kg/m<2>, aproximadamente 36-38 kg/m<2>, aproximadamente 38-40 kg/m<2>, aproximadamente 18-26 kg/m<2>, aproximadamente 26-34 kg/m<2>, o aproximadamente 34-40 kg/m<2>.

[0167] La MADRS es una escala clasificada por el médico. La MADRS se usa para evaluar la sintomatología depresiva durante la semana anterior. Los sujetos se evalúan en 10 elementos para evaluar los sentimientos de tristeza, lasitud, pesimismo, tensión interna, tendencias suicidas, reducción del sueño o el apetito, dificultad para concentrarse y falta de interés. Cada elemento se puntúa en una escala de 7 puntos. Una puntuación de 0 indica la ausencia de síntomas, y una puntuación de 6 indica síntomas de máxima gravedad.

[0168] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de MADRS que es al menos aproximadamente 25, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 35, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 45, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 55, aproximadamente 20-25, aproximadamente 25-30, aproximadamente 30-35, aproximadamente 35-40, aproximadamente 40-45, aproximadamente 45-50, aproximadamente 50-55, aproximadamente 55-60, aproximadamente 25-35, aproximadamente 35-45, aproximadamente 45-60, aproximadamente 25-40, o aproximadamente 40-60.

[0169] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de MADRS que se reduce en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 10-20 %, aproximadamente el 20-30 %, aproximadamente el 30-40 %, aproximadamente el 40-50 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-80 %, aproximadamente el 80-90 % o aproximadamente el 90-100 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0170] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de MADRS inferior a 34, aproximadamente 20-34, aproximadamente 7-19, aproximadamente 0-6, aproximadamente 30 o menos, aproximadamente 26 o menos, aproximadamente 25 o menos, aproximadamente 20 o menos, aproximadamente 17 o menos, aproximadamente 14 o menos, aproximadamente 12 o menos, aproximadamente 10 o menos, aproximadamente 8 o menos, aproximadamente 6 o menos, aproximadamente 5 o menos, aproximadamente 4 o menos, aproximadamente 3 o menos, aproximadamente 2 o menos, aproximadamente 1 o menos, aproximadamente 0, aproximadamente 0,1-6, aproximadamente 0,1-1, aproximadamente 1-2, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, aproximadamente 6-7, aproximadamente 7-8, aproximadamente 8-9, aproximadamente 9-10, aproximadamente 10-11, aproximadamente 11-12, aproximadamente 12-13, aproximadamente 13-14, aproximadamente 14-15, aproximadamente 15-16, aproximadamente 16-17, aproximadamente 17-18, aproximadamente 18-19, aproximadamente 19-20, aproximadamente 18-20, aproximadamente 0,1-3, aproximadamente 3-6, aproximadamente 6-9, aproximadamente 9-12, aproximadamente 12-14, aproximadamente 12-15, o aproximadamente 15-20.

[0171] La subescala MADRS-6 es la suma de las respuestas a seis de los 10 elementos MADRS que se cree que representan los síntomas centrales de la depresión: tristeza reportada, tristeza aparente, tensión interna, lasitud, incapacidad para sentir y pensamientos pesimistas. Los elementos MADRS no incluidos en la puntuación de MADRS-6 son la reducción del sueño, la reducción del apetito, las dificultades de concentración y los pensamientos suicidas. Una puntuación de MADRS más alta indica una depresión más grave, y cada elemento produce una puntuación de 0 a 6. La puntuación general varía entre 0 y 60. El cuestionario incluye preguntas sobre los siguientes síntomas 1. Tristeza aparente 2. Tristeza declarada 3. Tensión interior 4. Reducción del sueño 5. Reducción del apetito 6. Dificultades de concentración 7. Lasitud 8. Incapacidad para sentir 9. Pensamientos pesimistas 10. Pensamientos suicidas. Los puntos de corte habituales son: a) 0 a 6: normal/ausencia de síntomas; b) 7 a 19: depresión leve; c) 20 a 34: depresión moderada; y d) > 34: depresión grave.

[0172] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de MADRS-6 que es al menos aproximadamente 15, al menos aproximadamente 18, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 21, al menos aproximadamente 24, al menos aproximadamente 27, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 33, aproximadamente 15-18, aproximadamente 18-21, aproximadamente 21-24, aproximadamente 24-27, aproximadamente 27-30, aproximadamente 30-33, aproximadamente 30-34, aproximadamente 33-36, al menos aproximadamente 34, aproximadamente 7-19, aproximadamente 15-19, aproximadamente 15-24, aproximadamente 24-30, aproximadamente 20-34, o aproximadamente 30-36, antes de comenzar el tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de MADRS-6 reducida en al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 10-20 %, aproximadamente el 20-30 %, aproximadamente el 30-40 %, aproximadamente el 40-50 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-80 %, aproximadamente el 80-90 %, o aproximadamente el 90-100 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0173] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de MADRS-6 que es de aproximadamente 17 o menos, aproximadamente 15 o menos, aproximadamente 10 o menos, aproximadamente 8 o menos, aproximadamente 6 o menos, aproximadamente 5 o menos, aproximadamente 4 o menos, aproximadamente 3 o menos, aproximadamente 2 o menos, aproximadamente 1 o menos, aproximadamente 0,1-6, aproximadamente 0,1-1, aproximadamente 1-2, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, aproximadamente 6-7, aproximadamente 7-8, aproximadamente 8-9, aproximadamente 9-12, aproximadamente 12-15, aproximadamente 0,1-3, aproximadamente 3-6, aproximadamente 6-8, aproximadamente 6-9 o aproximadamente 9-15.

[0174] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación para el elemento 1 (tristeza aparente) en la MADRS que es 2, 4 o 6, antes de comenzar el tratamiento.

[0175] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción de la puntuación para el elemento 1 en la MADRS que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0176] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación en el elemento 1 en la MADRS que es de aproximadamente 2 o menos.

[0177] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento. En algunas realizaciones, el efecto del tratamiento se evalúa semanalmente usando MADRS.

[0178] La escala CGI-S es una escala evaluada por el médico que se usa para evaluar la gravedad del estado actual de la enfermedad mental del sujeto en comparación con una población de sujetos con MDD. El sujeto se puntúa en una escala de 1 a 7, donde 1 indica un "estado normal" y 7 indica "entre los sujetos más extremadamente enfermos". La CGI-S puede ser administrado por una persona con amplia formación profesional y experiencia en la evaluación de enfermedades mentales. Las posibles puntúaciones son: 1) Normal, no enfermo; 2) Dudosamente enfermo; 3) Levemente enfermo; 4) Moderadamente enfermo; 5) Marcadamente enfermo; 6) Gravemente enfermo; y 7) Entre los pacientes más extremadamente enfermos.

[0179] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de gravedad de impresión clínica global (Clinical Global Impression-Severity,CGI-S) que es de al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 3-7, aproximadamente 4-7, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6 o aproximadamente 6-7. En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de CGI-S que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0180] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de CGI-S que es de al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, aproximadamente 0,1-6, aproximadamente 0,1-1, aproximadamente 1-2, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, aproximadamente 0,1-3, o aproximadamente 3-6. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0181] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-6, semanas 2-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0182] El inventario QIDS-SR-16 compuesto por 16 elementos, una escala evaluada por el paciente, es una versión abreviada del Inventario de sintomatología depresiva (Inventory of Depressive Symptomatology,IDS) de 30 elementos y está diseñada para evaluar la gravedad de los síntomas depresivos. El QIDS-SR-16 evalúa los dominios de síntomas de criterio para diagnosticar un episodio depresivo mayor.

[0183] El QIDS-SR puede usarse para evaluar la sintomatología depresiva del sujeto durante los 7 días anteriores. Los sujetos informan la gravedad de los síntomas en 10 elementos: sueño, sentimientos de tristeza, apetito, cambio de peso, concentración, autoestima, tendencia al suicidio, nivel de interés general, nivel de energía, retraso psicomotor e inquietud. Cada elemento puede puntuarse en una escala de 4 puntos con una puntuación de 0 que refleja la ausencia de síntomas y una puntuación de 3 que refleja los síntomas de máxima gravedad.

[0184] Las puntuaciones totales de QIDS varían de 0 a 27, con puntuaciones de 5 o menos que indican ausencia de depresión, puntuaciones de 6 a 10 que indican depresión leve, de 11 a 15 que indican depresión moderada, de 16 a 20 que reflejan depresión grave, y puntuaciones totales superiores a 21 que indican depresión muy grave.

[0185] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de QIDS-SR-16 que es al menos aproximadamente 16, al menos aproximadamente 18, al menos aproximadamente 21, al menos aproximadamente 24, al menos aproximadamente 27, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 33, aproximadamente 16-18, aproximadamente 16-19, aproximadamente 16-20, aproximadamente 18-21, aproximadamente 21-24, aproximadamente 24-27, aproximadamente 15-21, o aproximadamente 21-27, antes de comenzar el tratamiento. En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de QIDS-SR-16 que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0186] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de QIDS-SR-16 que es de aproximadamente 6 o menos, aproximadamente 5 o menos, aproximadamente 4 o menos, aproximadamente 3 o menos, aproximadamente 2 o menos, aproximadamente 1 o menos, aproximadamente 0,1-6, aproximadamente 0,1-5, aproximadamente 0,1-1, aproximadamente 1-2, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, aproximadamente 0,1-3 o aproximadamente 3-6. El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, tal como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0187] La escala CGI-I es una escala evaluada por el médico que se usa para evaluar la mejora o el empeoramiento total de la enfermedad mental, independientemente de si el investigador considera que es el resultado del tratamiento farmacológico o no. El sujeto se puntúa en una escala de 1 a 7, donde 1 indica que el sujeto está mucho mejor y 7 indica que el sujeto está mucho peor. El CGI-I puede ser administrado por una persona con amplia formación profesional y experiencia en la evaluación de enfermedades mentales.

[0188] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de CGI-I que es de aproximadamente 3 o menos, de aproximadamente 2 o menos, de aproximadamente 1, de aproximadamente 1-2 o de aproximadamente 2-3.

[0189] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0190] El VAMS es una escala del estado de ánimo evaluada por el paciente que consiste en una línea de 100 mm con una cara triste en un extremo y una cara feliz en el otro. Cada extremo de la línea puede estar anclado además por una declaración de palabras que describe los extremos del estado de ánimo. Se les pide a los sujetos que evalúen su estado de ánimo como una marca en la línea. La distancia en la línea se mide y calcula como una puntuación numérica de 0 a 100. Se les puede pedir a los sujetos que completen el VAMS diariamente.

[0191] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de VAMS que es de al menos aproximadamente 40 mm, al menos aproximadamente 50 mm, al menos aproximadamente 60 mm, al menos aproximadamente 70 mm, al menos aproximadamente 80 mm, al menos aproximadamente 90 mm, aproximadamente 40-50 mm, aproximadamente 50-60 mm, aproximadamente 60-70 mm, aproximadamente 70-80 mm, aproximadamente 80-90 mm, aproximadamente 90-100 mm, aproximadamente 40-60 mm, aproximadamente 60-80 mm, o aproximadamente 80-100 mm.

[0192] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de VAMS que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0193] En algunas realizaciones, el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una puntuación de VAMS que es inferior a aproximadamente 50 mm, inferior a aproximadamente 40 mm, inferior a aproximadamente 30 mm, inferior a aproximadamente 20 mm, inferior a aproximadamente 10 mm, aproximadamente 0-10 mm, aproximadamente 10-20 mm, aproximadamente 20-30 mm, aproximadamente 30-40 mm, aproximadamente 40-50 mm, aproximadamente 0-25 mm o aproximadamente 25-50 mm.

[0194] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0195] La escala de evaluación de gravedad del suicidio de Columbia (Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) es un instrumento evaluado por el médico que informa la gravedad tanto de la ideación como del comportamiento suicida. La ideación suicida se clasifica en una escala de 5 elementos: 1 (deseo de estar muerto), 2 (pensamientos suicidas activos inespecíficos), 3 (ideación suicida activa con cualquier procedimiento [no planear] sin intención de actuar), 4 (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin plan específico) y 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos). El C- SSRS también captura información sobre la intensidad de la ideación, específicamente la frecuencia, duración, controlabilidad, elementos disuasorios y razones para los tipos más graves de ideación. El comportamiento suicida se clasifica en una escala de 5 elementos: 0 (sin comportamiento suicida), 1 (actos o comportamiento preparatorio), 2 (intento abortado), 3 (intento interrumpido) y 4 (intento real). Puede seleccionarse más de 1 clasificación siempre que representen episodios separados. Solo para los intentos reales, la letalidad real o potencial se clasifica para los intentos iniciales, más letales y recientes.

[0196] La C-SSRS puede administrarse cada vez que una persona que está siendo tratada ve a un profesional de la salud. La C-SSRS puede completarse para el historial de ideación y comportamiento suicida de por vida del sujeto, junto con un período de recuerdo reciente.

[0197] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de escala de clasificación de gravedad del suicidio de Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale,C-SSRS) que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0198] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0199] La escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS) es un instrumento autoevaluado que se usa para medir el efecto de los síntomas del paciente en los siguientes tres elementos: trabajo/escuela, vida social y responsabilidades familiares/domésticas. Para cada uno de los tres elementos, las puntuaciones oscilan entre 0 y 10. El número más representativo de cuánto fue interrumpido cada área por los síntomas está marcado a lo largo de la línea de 0 (en absoluto) a 10 (extremadamente). Los tres elementos o dominios pueden resumirse para evaluar el deterioro funcional global sumando las puntuaciones de cada uno de los tres elementos o dominios, lo que da como resultado intervalos de puntuación de SDS globales de 0 (sin deterioro) a 30 (altamente deteriorado).

[0200] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS) que es: para cada elemento de la SDS (escala 0-10) al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 6, al menos aproximadamente 7, al menos aproximadamente 8, al menos aproximadamente 9; y para la puntuación total de la SDS al menos aproximadamente 5, al menos 10, al menos aproximadamente 20, aproximadamente 10-15, aproximadamente 15-20, aproximadamente 20-25, o aproximadamente 25-30.

[0201] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de SDS que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0202] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0203] La escala de evaluación de Hamilton para la depresión (HAM-D, HRSD, HDRS o HAMD-17) es una escala de 17 elementos evaluada por el médico que se usa para evaluar el estado depresivo del sujeto según los sentimientos de depresión, culpa, tendencia al suicidio, ansiedad, agitación, nivel de comprensión, patrones de insomnio, pérdida de interés en el trabajo y otras actividades, pérdida de peso, hipocondría y grado de retraso psicomotor. También puede usarse para identificar síntomas genitales y somáticos. Los artículos se clasifican en una escala de 0 a 2 o en una escala de 0 a 4. Una mayor puntuación indica más gravedad. Por ejemplo, una puntuación de HAM-D de 10 a 13 se considera depresión leve; de 14 a 17, depresión de leve a moderada; y >17, depresión de moderada a grave En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación HAM-D que es al menos aproximadamente 16, al menos aproximadamente 19, al menos aproximadamente 21, al menos aproximadamente 24, al menos aproximadamente 27, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 33, al menos aproximadamente 36, aproximadamente 16-19, aproximadamente 18-21, aproximadamente 21-24, aproximadamente 24-27, aproximadamente 27-30, aproximadamente 30-33, aproximadamente 33-36, aproximadamente 36-40, aproximadamente 15-24, aproximadamente 24-33, o aproximadamente 33-40, o más de 40 antes de comenzar el tratamiento.

[0204] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de HAM-D que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0205] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento. En algunas realizaciones, el efecto del tratamiento se evalúa semanalmente usando el HAM-D.

[0206] La conversión de las puntuaciones MADRS a las puntuaciones HAM-D y viceversa puede lograrse usando la tabla a continuación.

[0209]

[0210]

[0211]

[0214] Los valores negativos significan mejora.

[0215] La escala de ansiedad de Hamilton (Hamilton Anxiety Scale,HAM-A) es una escala administrada por un médico que consta de 14 elementos, cada uno clasificado en una escala de cinco puntos que varía de 0 (no presente) a 4 (muy grave). La puntuación total más alta posible es 56, que representa la forma más grave de ansiedad; la puntuación más baja posible es 0, que representa una ausencia de ansiedad.

[0216] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de escala de ansiedad de Hamilton (Hamilton Anxiety Scale,HAM-A) que es al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 25, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 35, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 45, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 55, aproximadamente 20-25, aproximadamente 25-30, aproximadamente 30-35, aproximadamente 35-40, aproximadamente 40-45, aproximadamente 45-50, aproximadamente 50-56, aproximadamente 25-35, aproximadamente 35-45, aproximadamente 45-56, aproximadamente 25-40, o aproximadamente 40-56.

[0217] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de HAM-A que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0218] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0219] El cuestionario de funcionamiento cognitivo y físico (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire,CPFQ) del Hospital General de Massachusetts es una escala de 7 elementos evaluada por el paciente que se usa para medir la disfunción cognitiva y ejecutiva en los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad y se desarrolló para evaluar los síntomas cognitivos y físicos clínicamente relevantes que podrían surgir o persistir durante el tratamiento a largo plazo para la depresión. Los sujetos evalúan la calidad percibida de su funcionamiento físico y cognitivo. Se puntúa del 1 al 6 con una gravedad creciente que evalúa individualmente 7 elementos distintos: motivación/entusiasmo, vigilia/estado de alerta, energía, enfoque/atención, recuerdo, capacidad para encontrar palabras y agudeza/agudeza mental. La dimensión física del CPFQ evalúa la somnolencia y la fatiga, y la dimensión cognitiva evalúa la apatía, la falta de atención, el olvido, las dificultades para encontrar palabras y la lentitud mental. Una puntuación más alta es indicativa de un mayor deterioro.

[0220] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de CPFQ que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0221] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación des subescalas cognitivas CPFQ (elementos 4-7) que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0223] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0225] La escala breve de evaluación psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale,BPRS) es una escala administrada por un médico, desarrollada para medir síntomas psiquiátricos tales como depresión, ansiedad, alucinaciones y comportamiento inusual. Cada síntoma tiene una puntuación de 1 (no presente) a 7 (extremadamente grave). Se introduce cero si no se valora el elemento y se excluirá del análisis. La escala debe ser administrada por un médico que tenga conocimientos sobre trastornos psicóticos y pueda interpretar los constructos usados en la evaluación. Los elementos del factor 1 (distorsión de la realidad) son sospecha, comportamiento alucinatorio y contenido de pensamiento inusual.

[0227] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación de escala breve de evaluación psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale,factor 1 de BPRS) que es la puntuación inicial: al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, al menos aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 3-7, aproximadamente 4-7, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, o aproximadamente 6-7.

[0228] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación del factor 1 de BPRS que es al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, al menos aproximadamente 3, al menos aproximadamente 4, al menos aproximadamente 5, aproximadamente 0,1-6, aproximadamente 0,1-1, aproximadamente 1-2, aproximadamente 2-3, aproximadamente 3-4, aproximadamente 4-5, aproximadamente 5-6, aproximadamente 0,1-3, o aproximadamente 3-6 en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0230] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0232] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, una puntuación del inventario de depresión de Beck (Beck Depression Inventory,BDI) que es de al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 25, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 35, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 45, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 55, al menos aproximadamente 60, aproximadamente 20-25, aproximadamente 25-30, aproximadamente 30-35, aproximadamente 35-40, aproximadamente 40-45, aproximadamente 45-50, aproximadamente 50-55, aproximadamente 55-60, aproximadamente 60-63, aproximadamente 25-35, aproximadamente 35-45, aproximadamente 45-55, aproximadamente 55-63, aproximadamente 25-40, o aproximadamente 40-63.

[0234] El inventario de depresión de Beck (BDI, BDI-1A, BDI-II) es un inventario de autoinforme de 21 preguntas de opción múltiple sobre cómo se ha sentido el sujeto en la última semana. Cada pregunta tenía un conjunto de cuatro respuestas posibles, que variaban en intensidad. Cuando se puntúa la prueba, se asigna un valor de 0 a 3 para cada respuesta y luego la puntuación total se compara con una clave para determinar la gravedad de la depresión. Las puntuaciones totales más altas indican síntomas depresivos más graves. Las evaluaciones de corte estándar fueron las siguientes: 0-9: indica depresión mínima; 10-18: indica depresión leve; 19-29: indica depresión moderada; y 30-63: indica depresión grave.

[0235] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una reducción en la puntuación de BDI que es de al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0236] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0237] En algunas realizaciones, el ser humano tratado con una combinación de dextrometorfano y bupropión, por ejemplo, para un tipo de depresión, tiene, o se selecciona por tener, niveles de proteína C reactiva (PRC) que son al menos 0,5 mg/l, al menos 1 mg/l, al menos 2 mg/l o más.

[0238] En algunas realizaciones, administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión da como resultado que el ser humano tenga una mejora en el nivel de PRC que es al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, o al menos aproximadamente 50 % en comparación con el valor inicial o el placebo. En algunas realizaciones, la reducción se compara con la referencia. En algunas realizaciones, la reducción se compara con placebo.

[0239] El efecto del tratamiento puede evaluarse en cualquier momento apropiado, como durante las semanas 1-2, semanas 1-3, semanas 1-4, semanas 1-5, semanas 1-6, semanas 4-6, semanas 6-8, semanas 8-12, semanas 12-16, al comienzo o al final de la semana 1, al comienzo o al final de la semana 2, al comienzo o al final de la semana 3, al comienzo o al final de la semana 4, al comienzo o al final de la semana 5, al comienzo o al final de la semana 6, al comienzo o al final de la semana 7, al comienzo o al final de la semana 8, al comienzo o al final de la semana 9, al comienzo o al final de la semana 10, al comienzo o al final de la semana 11, al comienzo o al final de la semana 12, al comienzo o al final de la semana 13, al comienzo o al final de la semana 14, al comienzo o al final de la semana 15, al comienzo o al final de la semana 16, o en cualquier otro momento.

[0240] La conversión entre algunas de las puntuaciones en algunas de las evaluaciones anteriores puede hacerse según las tablas a continuación.

[0242]

[0243]

[0245] Gravedad IDS-SR QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24

[0247]

[0248] (continuación)

[0250] Gravedad IDS-SR QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24

[0253]

[0255] Gravedad de la depresión.0=Ninguna, 1=Leve, 2=Moderada, 3=Grave, 4=Muy grave.

[0257] QIDS-SR16 IDS-SR30 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17

[0258] <0>0-3 0-1 0-1<0>

[0259] 1 4-5 2 2 1 -2

[0260] 2 6 3-4 3 3

[0261] 3 7-8 5 4 4

[0262] 4 9-11 6-7 5-6 5-6

[0263] 5 12-13 8-9 7-8 7

[0264] 6 14-16 10-11 9 8

[0265] 7 17-18 12 10 9-10

[0266] 8 19-21 13-14 11-12 11

[0267] 9 22-23 15-16 13 12

[0268] <10>24-25 17-18 14-15 13

[0269] 11 26-28 19 16 14-15

[0270] 12 29-30 20-21 17 16

[0271] 13 31 -33 22-23 18-19 17

[0272] 14 34-36 24-25 20-21 18-19

[0273] 15 37-38 26 22 18-19

[0274] 16 39-40 27-28 23 20

[0275] 17 41 -43 29-30 24-25 21 -22

[0276] 18 44-45 31 -32 26 23

[0277] 19 46-47 33 27 24

[0278] 20 48 34 28 25

[0279] 21 49-53 35-38 29-31 26-27

[0280] 22 54-55 39 32 28

[0281] 23 56-58 40-41 33-34 29

[0282] 24 59-61 42-44 35-36 30-31

[0283] 25 62-24 45-46 37-38 32

[0284] <26>65-67 47-49 39-41 33-35

[0285] 27 68-84 50-75 42-64 36-52

[0287] IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17

[0288] 0-2 0 0 0 0

[0289] 3 0 1 1 1

[0290] 4-5 1 2-3 2 2

[0292] IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17

[0293] <6 2>4 3 3

[0294] 7 3 5 4 3 (continuación)

[0295] IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17

[0296] <8>3 5 4 4

[0297] 9 4 6 5 5

[0298] 10 4 7 6 5

[0299] 11 4 7 6 6

[0300] 12 5 8 7 6

[0301] 13 5 9 7 7

[0302] 14 6 9 8 7

[0303] 15 6 10 9 8

[0304] 16 6 11 9 9

[0305] 17 7 12 10 9

[0306] 18 7 12 10 10

[0307] 19 8 13 11 10

[0308] 20 8 14 12 11

[0309] 21 8 15 12 11

[0310] 22 9 15 13 12

[0311] 23 9 16 13 12

[0312] 24 10 17 14 13

[0313] 25 10 17 15 13

[0314] 26 11 18 15 14

[0315] 27 11 19 16 14

[0316] 28 11 20 16 15

[0317] 29 12 20 17 15

[0318] 30 12 21 17 16

[0319] 31 13 22 18 16

[0320] 32 13 22 19 17

[0321] 33 13 23 19 17

[0322] 34 14 24 20 18

[0323] 35 14 25 20 19

[0324] 36 14 25 21 19

[0326] IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17 37-38 15<26 22 20>39-40 16 27-28 23 20

[0327] 41 17 29 24 21

[0328] 42-43 17 30 25 22 44-45 18 31-32 26 23 46-47 19 33 27 24

[0329] 48 20 34 28 25

[0330] 49-50 21 35 29 26 51-52 21 36-37 30 26

[0331] 53 21 38 31 27

[0332] 54-55<22>39 32<28>56-57 23 40 33 29

[0333] 58 23 41 34 29

[0334] 59 24 42-43 35 30

[0335] 60-61 24 44 36 31

[0336] 62 25 45 37 32

[0337] 63-64 25 46 38 33

[0338] 65 26 47 39 33 (continuación)

[0340] IDS-SR30 QIDS-SR16 HAM-D24 HAM-D21 HAM-D17

[0342] 66 26 48 40 34

[0343] 67 26 49 41 35

[0344] 68 27 50 42 35

[0345] 69-70 27 51 43 36

[0346] 71 27 52 44 37

[0347] 72 27 53-54 45 38

[0348] 73-74 27 55 46 39

[0349] 75-76 27 56 47-48 40

[0350] 77-78 27 57-58 49-50 42-43

[0351] 79-82 27 59-62 51 -54 44-48

[0352] 83-84 27 63-75 55-64 49-52

[0354] Se describe que la combinación de dextrometorfano y bupropión es un antagonista del receptor NMDA novedoso y oral con actividad multimodal para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC). El dextrometorfano es un antagonista no competitivo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), también conocido como modulador del receptor de glutamato, que es un nuevo mecanismo de acción que funciona de manera diferente a las terapias actualmente disponibles para la depresión.

[0356] El dextrometorfano también es un agonista del receptor sigma-1, antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina e inhibidor de los transportadores de serotonina y norepinefrina. El bupropión puede aumentar la biodisponibilidad del dextrometorfano, y es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, y un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina. Tanto el dextrometorfano como el bupropión son antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina, un mecanismo que es relevante para la dependencia de la nicotina. Por lo tanto, la combinación de dextrometorfano y bupropión proporciona un mecanismo de acción potencialmente nuevo para el tratamiento para dejar de fumar.

[0358] En esta invención se describe que la combinación de dextrometorfano y bupropión puede usarse para tratar la adicción a la nicotina. La combinación de dextrometorfano y bupropión puede administrarse una vez al día o dos veces al día a un ser humano. La combinación de dextrometorfano y bupropión puede administrarse dos veces al día a un ser humano. La combinación de dextrometorfano y bupropión puede administrarse una vez al día o dos veces al día a un ser humano durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, aproximadamente 6-12 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años o más. En algunas realizaciones, la combinación de dextrometorfano y bupropión puede administrarse dos veces al día a un ser humano durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o más.

[0360] También se describe que el fumador puede ser, o puede ser seleccionado por ser, un fumador a voluntad. El fumador puede, o puede ser seleccionado para, fumar 10 o más cigarrillos diariamente en promedio, tal como aproximadamente 10, aproximadamente 10-15, aproximadamente 10-17, aproximadamente 10-20, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 20-25, aproximadamente 25-30, aproximadamente 30-40, aproximadamente 40-50 cigarrillos, o más, antes de administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión.

[0362] También se describe que la combinación de dextrometorfano y bupropión puede usarse para tratar la adicción a la nicotina, y la combinación contiene aproximadamente 30-100 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 85 mg o aproximadamente 95 mg de dextrometorfano en forma de base libre o en forma de sal. En algunas realizaciones, el dextrometorfano está en forma de sal de HBr.

[0364] También se describe que la combinación de dextrometorfano y bupropión puede usarse para tratar la adicción a la nicotina, donde la combinación contiene aproximadamente 100-200 mg, aproximadamente 100-150 mg, aproximadamente 150-200 mg, aproximadamente 100-110 mg, aproximadamente 110-120 mg, aproximadamente 120-130 mg, aproximadamente 130-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-170 mg, aproximadamente 170-180 mg, aproximadamente 180-190 mg, aproximadamente 190-200 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155-165 mg, aproximadamente 165-175 mg, aproximadamente 175-185 mg o aproximadamente 185-195 mg de bupropión en forma de base libre o en forma de sal. En algunas realizaciones, el bupropión está en forma de sal de HCl.

[0365] También se describe que administrar la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado la reducción de la intensidad del tabaquismo medida usando el número de cigarrillos fumados por día, evaluado a través de registros diarios de tabaquismo.

[0366] También se describe que el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado una reducción de al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, aproximadamente el 5-10 %, aproximadamente el 10-15 %, aproximadamente el 15-20 %, aproximadamente el 20-25 %, aproximadamente el 25-30 %, el 10-20 %, aproximadamente el 20-30 %, aproximadamente el 30-40 %, aproximadamente el 40-50 %, aproximadamente el 50-60 %, aproximadamente el 60-80 %, aproximadamente el 80-100 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 % mayor, aproximadamente el 30 % o aproximadamente el 50 % en el número promedio de cigarrillos fumados por día en comparación con el bupropión solo durante un período de tiempo, tal como 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 3 meses, 4 meses, 6 meses o más.

[0367] También se describe que el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado una reducción promedio de al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 15, al menos 20, aproximadamente 8-9, aproximadamente 8-10, aproximadamente 10-15, aproximadamente 15-20, aproximadamente 25 o más cigarrillos por día.

[0368] También se describe que el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado una mayor proporción de fumadores, tal como al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 55 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 60-80 %, aproximadamente el 80-90 %, aproximadamente el 90-100 %, que experimentan una reducción de más del 50 % en los niveles de monóxido de carbono expirado, un marcador bioquímico de la intensidad del tabaquismo, en comparación con los tratados con bupropión solo.

[0369] También se revela que el tratamiento con la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado al menos 1, o aproximadamente 1-2 cigarrillos menos el día de la administración y al menos 1, al menos 2, aproximadamente 1-2, o aproximadamente 2-3 cigarrillos menos el día siguiente en comparación con aquellos que omitieron una o ambas dosis de la combinación de dextrometorfano y bupropión.

[0370] También se revela que el tratamiento para dejar de fumar con la combinación de dextrometorfano y bupropión para seres humanos da como resultado una magnitud de mejoría sobre el bupropión solo que es similar a la mejoría sobre el placebo informada para el tratamiento para dejar de fumar aprobado con vareniclina en estudios con un diseño similar.

[0371] Una biodisponibilidad mejorada de dextrometorfano, o una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede usarse como una terapia complementaria para el tratamiento de cualquier afección mencionada en esta invención, incluida la TRD. Por ejemplo, la terapia adyuvante podría usarse en combinación con otro antidepresivo, como el bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnaciprán, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepin, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol, norfluoxetina, dapoxetina, ketamina, etc., o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

[0372] La TRD puede tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos y puede dar como resultado una reducción de los síntomas depresivos de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, hasta aproximadamente el 100 %, o cualquier otra reducción en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. Trastornos psiquiátricos que pueden tratarse a través de niveles plasmáticos mejorados de dextrometorfano, tales como los logrados a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad, que incluyen, pero no se limitan a, fobias, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno obsesivocompulsivo y trastorno de estrés postraumático (TEPT); manía, enfermedad maníaco-depresiva, hipomanía, depresión unipolar, depresión, trastornos de estrés, trastornos somatoformes, trastornos de personalidad, psicosis, esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, esquizotipia, agresión, agresión en la enfermedad de Alzheimer, agitación y agitación en la enfermedad de Alzheimer.

[0374] La agitación en la enfermedad de Alzheimer ocurre a medida que la enfermedad progresa. La agitación puede presentarse como comportamientos verbales, emocionales y/o físicos inapropiados. Los comportamientos inapropiados pueden incluir, entre otros, balbuceo incoherente, respuesta emocional inapropiada, demandas de atención, amenazas, irritabilidad, frustración, gritos, preguntas repetitivas, cambios de humor, maldiciones, lenguaje abusivo, arrebatos físicos, angustia emocional, inquietud, trituración de papeles, trastornos del sueño, delirios, alucinaciones, ritmo, deambular, buscar, hurgar, movimientos corporales repetitivos, acaparar, hacer shadowing, golpear, rascar, morder, combatir, hiperactividad y/o patalear.

[0376] También se describe que la agitación en la enfermedad de Alzheimer puede tratarse a través de niveles plasmáticos mejorados de dextrometorfano o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos y puede dar como resultado una reducción de los síntomas relacionados con la agitación de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, hasta aproximadamente el 100 %, o cualquier otra reducción en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0378] Las medidas del efecto del tratamiento que pueden mejorarse mediante un tratamiento con una biodisponibilidad o niveles plasmáticos mejorados de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, entre otras, la escala de evaluación del inventario neuropsiquiátrico-clínico (Neuropsychiatric Inventory-Clinician,NPI-C), general y todos los dominios; la escala de evaluación del inventario neuropsiquiátrico-clínico (Neuropsychiatric Inventory-Clinician,NPI-C) dominio de agitación; el inventario de agitación de Cohen-Mansfield (Cohen-Mansfield Agitation Inventory,CMAI); la escala de Cornell para la depresión en la demencia (Cornell Scale for Depression in Dementia,CSDD); inventario neuropsiquiátrico (dominio de agitación/agresión del NPI); medicamentos comitantes (frecuencia de uso de medicamentos concomitantes); el estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - inventario de actividades de la vida diaria (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living Inventory,ADCS-ADL); inventario neuropsiquiátrico (Neuropsychiatric Inventory,NPI) dominios individuales y puntuaciones totales del NPI (intervalo 0-144), incluyendo el dominio de apatía del NPI-C, NPI agitación/agresión, angustia del cuidador, estudio cooperativo modificado de la enfermedad de Alzheimer-impresión clínica global de cambio agitación (Clinical Global Impression-Severity,CGI-S), impresión global de cambio del paciente (Patient Global Impression of Change,PGIC) (evaluada por el cuidador), calidad de vida en la demencia (Dementia Quality of Life,DEMQOL), medida de la calidad de vida-enfermedad de Alzheimer (Quality of Life-Alzheimer's disease measure,QoL-AD), escala de carga de Zarit, utilización de recursos en la demencia (Resource Utilization in Dementia,RUD), escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog), mini-examen del estado mental (Minimental State Examination, MMSE), índice de estrés del cuidador (Caregiver Strain Index, CSI), dominio individual del inventario neuropsiquiátrico (NPI), puntuación total del inventario neuropsiquiátrico (Neuropsychiatric Inventory,NPI), inventario neuropsiquiátrico (dominio de agitación/agresión del NPI), inventario neuropsiquiátrico (angustia del cuidador en dominios del NPI), etc.

[0380] El abuso de adicción a sustancias que puede tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, incluye, entre otros, drogodependencia, adicción a la cocaína, psicoestimulantes (por ejemplo, crack, cocaína, speed, metanfetamina), nicotina, alcohol, opioides, drogas ansiolíticas e hipnóticas, cannabis (marihuana), anfetaminas, alucinógenos, fenciclidina, disolventes volátiles y nitritos volátiles. La adicción a la nicotina incluye la adicción a la nicotina de todas las formas conocidas, como fumar cigarrillos, cigarros y/o pipas, y la adicción a mascar tabaco.

[0382] Los trastornos de la función cerebral que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, trastornos que implican déficits intelectuales tales como demencia senil, demencia de tipo alzhéimer, pérdida de memoria, amnesia/síndrome amnésico, epilepsia, trastornos de la conciencia, coma, disminución de la atención, trastornos del habla, espasmos de voz, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox-Gastaut, autismo, síndrome hipercinético y esquizofrenia. Los trastornos de la función cerebral también incluyen trastornos causados por enfermedades cerebrovasculares que incluyen, entre otros, accidente cerebrovascular, infarto cerebral, hemorragia cerebral, arteriosclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, lesiones en la cabeza y similares, donde los síntomas incluyen alteración de la conciencia, demencia senil, coma, disminución de la atención y trastornos del habla.

[0384] Los trastornos del movimiento que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, entre otros, acatisia, acinesia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, balismo, hemibalismo, bradicinesia, parálisis cerebral, corea, enfermedad de Huntington, corea reumática, corea de Sydenham, discinesia, discinesia tardía, distonía, blefaroespasmo, tortícolis espasmódica, distonía sensible a la dopamina, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas (SPI), temblor, temblor esencial y síndrome de Tourette y enfermedad de Wilson.

[0386] Las demencias que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia vascular, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia mixta, la demencia frontotemporal, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la hidrocefalia de presión normal, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Wernicke-Korsakoff y la enfermedad de Pick.

[0388] Las enfermedades de las neuronas motoras que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), parálisis bulbar progresiva, esclerosis lateral primaria (ELP), atrofia muscular progresiva, síndrome postpolio (SPP), atrofia muscular espinal (AME), atrofia motora espinal, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandoff y paraplejía espástica hereditaria.

[0389] Las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a: la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades relacionadas con priones, la ataxia cerebelosa, la ataxia espinocerebelosa (Spinocerebellar Ataxia,SCA), la atrofia muscular espinal (Spinal Muscularatrophy,SMA), la atrofia muscular bulbar, la ataxia de Friedrich, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), la esclerosis múltiple (EM), la atrofia multisistémica, el síndrome de Shy-Drager, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Menkes, la adrenoleucodistrofia, la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticulares y la leucoencefalopatía (CADASIL), las distrofias musculares, la enfermedad de Charc-Marie-Tooth (CMT), la paraparesia espastica familiar, la neurofromatosis, la atrofia olivontina o la degeneración de los cerebrales, la degeneración de Guillain, el síndrome de la espinosa y la paraplastia espinosa.

[0391] Trastornos convulsivos que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, entre otros, convulsiones epilépticas, convulsiones no epilépticas, epilepsia, convulsiones febriles; convulsiones parciales que incluyen, entre otros, convulsiones parciales simples, convulsiones jacksonianas, convulsiones parciales complejas y epilepsia parcial; convulsiones generalizadas que incluyen, entre otros, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones de ausencia, convulsiones atónicas, convulsiones mioclónicas, convulsiones mioclónicas juveniles y espasmos infantiles; y estado epiléptico.

[0393] Los tipos de dolores de cabeza que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, pero no se limitan a: migraña, tensión y dolores de cabeza en racimo.

[0395] Otros trastornos neurológicos que pueden tratarse a través de una mayor biodisponibilidad o niveles plasmáticos de dextrometorfano, o a través de una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos incluyen, síndrome de Rett, autismo, tinnitus, trastornos de la conciencia, disfunción sexual, tos intratable, narcolepsia, cataplexia; trastornos de la voz debido a espasmos musculares laríngeos no controlados, que incluyen, entre otros, disfonía espasmódica abductora, disfonía espasmódica aductora, disfonía de tensión muscular y temblor vocal; neuropatía diabética, neurotoxicidad inducida por quimioterapia, como neurotoxicidad por metotrexato; incontinencia que incluye, entre otros, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia fecal; y disfunción eréctil.

[0396] También se describe una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, que puede usarse para tratar el dolor, el dolor articular, el dolor asociado con la enfermedad de células falciformes, el afecto pseudobulbar, la depresión (incluida la depresión resistente al tratamiento), los trastornos relacionados con la memoria y la cognición, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el síndrome de Rhett, las convulsiones, la tos (incluida la tos crónica), etc.

[0397] En algunas realizaciones, puede usarse una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, o un metabolito o profármaco de este para tratar la depresión refractaria al tratamiento.

[0398] También se describe una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos que puede usarse para tratar la alodinia.

[0399] También se describe una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos que puede usarse para tratar la hiperalgesia refractaria al tratamiento.

[0400] También se describe una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos que puede usarse para tratar la dermatitis.

[0401] Las propiedades analgésicas del dextrometorfano pueden mejorarse a través de un procedimiento comprendiendo coadministrar dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano.

[0402] Las propiedades analgésicas del bupropión pueden mejorarse a través de un procedimiento comprendiendo coadministrar dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0403] También se describe que la ketamina u otro antagonista del receptor de NMDA puede administrarse con un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0404] También se describe que el dextrometorfano y la quinidina pueden coadministrarse con un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0405] Estos procedimientos pueden usarse para tratar o proporcionar alivio a cualquier tipo de dolor que incluye, entre otros, dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor relacionado con el cáncer, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor de artritis, síndrome de dolor regional complejo, etc.

[0406] También se describe que la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos puede usarse para tratar o reducir la inflamación o afecciones inflamatorias, como la enfermedad de Crohn, incluido el dolor asociado con la inflamación.

[0407] También se describe que la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos puede usarse para tratar psoriasis, cáncer, infección viral o como un tratamiento adyuvante para mieloma múltiple.

[0408] Los ejemplos de dolor musculoesquelético incluyen dolor lumbar (es decir, dolor lumbosacro), dismenorrea primaria y dolor artrítico, como dolor asociado con artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, espondiloartritis axial, incluida la espondilitis anquilosante, dolor asociado con fracturas por aplastamiento vertebral, displasia fibrosa, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea de Paget, osteoporosis transitoria y osteoporosis transitoria de la cadera, etc.

[0409] También se describe que una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, puede administrarse por vía oral para aliviar el dolor musculoesquelético que incluye dolor lumbar y dolor asociado con artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, osteoartritis erosiva, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, trastornos periarticulares, espondiloartritis axial que incluye espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, displasia fibrosa, síndrome de SAPHO, osteoartritis transitoria de la cadera, fracturas por aplastamiento vertebral, osteoporosis, etc.

[0410] También se describe que puede administrarse una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, como el bupropión, para aliviar el dolor inflamatorio, incluido el dolor musculoesquelético, el dolor de artritis y el síndrome de dolor regional complejo.

[0411] La artritis se refiere a enfermedades inflamatorias de las articulaciones que pueden asociarse al dolor. Los ejemplos de dolor artrítico incluyen dolor asociado con artrosis, artrosis erosiva, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, trastornos periarticulares, artropatías neuropáticas que incluyen el pie de Charcot, espondiloartritis axial que incluye espondilitis anquilosante y síndrome de SAPHO.

[0412] También se describe que se usa una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, para tratar el dolor musculoesquelético crónico.

[0413] También se describe que puede administrarse una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, como el bupropión, para aliviar el síndrome de dolor regional complejo, como el síndrome de dolor regional complejo tipo I (SDRC-I), el síndrome de dolor regional complejo tipo II (SDRC-II), SDRC no especificado de otra manera u otro tipo de SDRC. El SDRC es un tipo de dolor inflamatorio. El SDRC también puede tener un componente neuropático. El síndrome de dolor regional complejo es un síndrome de dolor debilitante. Se caracteriza por un dolor intenso en una extremidad que puede estar acompañado de edema y cambios autónomos, motores y sensoriales.

[0414] También se describe que una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, tal como bupropión, puede administrarse por vía oral para aliviar el dolor neuropático.

[0415] Los ejemplos de dolor neuropático incluyen neuropatía periférica diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, monorradiculopatías, dolor del miembro fantasma, dolor central, etc. Otras causas de dolor neuropático incluyen dolor relacionado con el cáncer, compresión de la raíz del nervio lumbar, lesión de la médula espinal, dolor posterior a un accidente cerebrovascular, dolor por esclerosis múltiple central, neuropatía asociada al VIH y neuropatía asociada a radio o quimioterapia, etc.

[0416] También se describe que puede administrarse una combinación de dextrometorfano y un antidepresivo, como el bupropión, para aliviar la fibromialgia.

[0417] El término "tratar" o "tratamiento" incluye el diagnóstico, la cura, la mitigación, el tratamiento o la prevención de enfermedades en el hombre u otros animales, o cualquier actividad que afecte de otro modo a la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales.

[0418] Puede usarse cualquier antidepresivo en combinación con dextrometorfano para mejorar las propiedades terapéuticas del dextrometorfano. El dextrometorfano y el compuesto antidepresivo pueden administrarse en composiciones o formas de dosificación separadas o pueden administrarse en una única composición o forma de dosificación que comprenda ambas.

[0419] Puede coadministrarse una quinidina con dextrometorfano para proporcionar niveles plasmáticos mejorados de dextrometorfano. Para una combinación de una quinidina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano, y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-1,000 mg, 1-10 mg, 10 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 4,5, aproximadamente 1-3 mg, aproximadamente 2-4 mg, aproximadamente 3-5 mg, aproximadamente 4-6 mg, aproximadamente 5-7 mg, aproximadamente 6-8 mg, aproximadamente 7-9 mg, aproximadamente 8-10 mg, aproximadamente 9-11 mg, aproximadamente 10-12 mg, aproximadamente 4,5-5 mg, 20 mg, 30 mg, 30-100 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 30-50 mg, aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 10-90 mg de la quinidina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. Los compuestos antidepresivos que pueden coadministrarse con dextrometorfano incluyen, pero no se limitan a, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnaciprán, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepin, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol, norfluoxetina, dapoxetina, ketamina, etc., o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.

[0420] También se describe que para una combinación de una ketamina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,01-0,2 mg, aproximadamente 0,2-0,4 mg, aproximadamente 0,4-0,6 mg, aproximadamente 0,6-0,8 mg, aproximadamente 0,8-1 mg, aproximadamente 1-1,2 mg, aproximadamente 1,2-1,4 mg, aproximadamente 1,4-1,6 mg, aproximadamente 1,6-1,8 mg, aproximadamente 1,8-2 mg, aproximadamente 2-2,2 mg, aproximadamente 2,2-2,4 mg, aproximadamente 2,4-2,6 mg, aproximadamente 2,6-2,8 mg, aproximadamente 2,8-3 mg, aproximadamente 3-3,2 mg, aproximadamente 3,2-3,4 mg, aproximadamente 3,4-3,6 mg, aproximadamente 3,6-3,8 mg, aproximadamente 3,8-4 mg, aproximadamente 3,9-4,1 mg, aproximadamente 4-4,2 mg, aproximadamente 0,2-0,4 mg, aproximadamente 0,2-0,6 mg, aproximadamente 0,2-0,8 mg, aproximadamente 0,2-1 mg, aproximadamente 0,2-1,2 mg, aproximadamente 0,2-1,4 mg, aproximadamente 0,2-1,6 mg, aproximadamente 0,2-1,8 mg, aproximadamente 0,2-2,0 mg, 0,2-2,5 mg, aproximadamente 0,2-3,0 mg, aproximadamente 0,2-3,5 mg, aproximadamente 0,2-4,0 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 10-500 mg, aproximadamente 50-400 mg, aproximadamente 50-300 mg, aproximadamente 100-250 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-180 mg, aproximadamente 10-160 mg, aproximadamente 10-140 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 250 mg, de la ketamina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0422] También se describe que para una combinación de una tesofensina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,2 mg, aproximadamente 0,1-0,3 mg, aproximadamente 0,1-0,4 mg, aproximadamente 0,1-0,5 mg, aproximadamente 0,1-0,6 mg, aproximadamente 0,1-0,7 mg, aproximadamente 0,1-0,8 mg, aproximadamente 0,1-0,9 mg, aproximadamente 0,1-0,1 mg, aproximadamente 0,1-0,12 mg, 0,01-0,2 mg, aproximadamente 0,1-0,3 mg, aproximadamente 0,2-0,4 mg, aproximadamente 0,3-0,5 mg, aproximadamente 0,4-0,6 mg, aproximadamente 0,5-0,7 mg, aproximadamente 0,6-0,8 mg, aproximadamente 0,7-0,9 mg, aproximadamente 0,8-1 mg, aproximadamente 0,9-1,1 mg, de la tesofensina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0424] También se describe que para una combinación de una brasofensina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano, y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,01-0,2 mg, aproximadamente 0,2-0,4 mg, aproximadamente 0,4-0,6 mg, aproximadamente 0,6-0,8 mg, aproximadamente 0,8-1 mg, aproximadamente 1-1,2 mg, aproximadamente 1,2-1,4 mg, aproximadamente 1,4-1,6 mg, aproximadamente 1,6-1,8 mg, aproximadamente 1,8-2 mg, aproximadamente 2-2,2 mg, aproximadamente 2,2-2,4 mg, aproximadamente 2,4-2,6 mg, aproximadamente 2,6-2,8 mg, aproximadamente 2,8-3 mg, aproximadamente 3-3,2 mg, aproximadamente 3,2-3,4 mg, aproximadamente 3,4-3,6 mg, aproximadamente 3,6-3,8 mg, aproximadamente 3,8-4 mg, aproximadamente 3,9-4,1 mg, aproximadamente 4-4,2 mg, aproximadamente 0,2-0,4 mg, aproximadamente 0,2-0,6 mg, aproximadamente 0,2-0,8 mg, aproximadamente 0,2-1 mg, aproximadamente 0,2-1,2 mg, aproximadamente 0,2-1,4 mg, aproximadamente 0,2-1,6 mg, aproximadamente 0,2-1,8 mg, aproximadamente 0,2-2,0 mg, 0,2-2,5 mg, aproximadamente 0,2-3,0 mg, aproximadamente 0,2-3,5 mg, aproximadamente 0,2-4,0 mg de brasofensina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0426] También se describe que para una combinación de una clomipramina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 10-500 mg, aproximadamente 50-400 mg, aproximadamente 50-300 mg, aproximadamente 100-250 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-180 mg, aproximadamente 10-160 mg, aproximadamente 10-140 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente la clomipramina, o cualquier dosis en cualquier intervalo de estos valores unidos.

[0428] También se describe que para una combinación de una doxepina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano no modificado con deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-500 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 1-40 mg, aproximadamente 1-30 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 1-18 mg, aproximadamente 1-16 mg, aproximadamente 1-14 mg, aproximadamente 1-12 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-125 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-75 mg, aproximadamente 10-70 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 10-40 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 10-20 mg, unos 20-30 mg, unos 30-40 mg, unos 40-50 mg, unos 50-60 mg, unos 60-70 mg, unos 70-80 mg, unos 80-90 mg, unos 90-100 mg, unos 100-120 mg, unos 120-140 mg, unos 140-160 mg, unos 160-180 mg, unos 180-200 mg, unos 200-220 mg, unos 220-240, unos 240-250 mg, unos 250-260 mg, unos 260-280 mg, unos 280-300 mg, unos 300-320 mg, unos 320-350 mg, unos 350-400 mg, unos 400-500 mg, unos 25 mg, unos 50 mg, unos 75 mg, unos 100 mg, unos 150 mg, unos 250 mg, pueden administrarse aproximadamente 300 mg de doxepina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0430] También se describe que para una combinación de una fluoxetina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 5-15 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la fluoxetina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0432] También se describe que para una combinación de una mianserina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 1-300 mg, aproximadamente 1-90 mg, aproximadamente 1-60 mg, aproximadamente 1-30 mg, aproximadamente 1-25 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 1-15 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, de la mianserina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0433] También se describe que para una combinación de una imipramina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano, y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede ser administrada una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 5-125 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-15 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-500 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, de imipramina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0435] También se describe que para una combinación de una 2-cloroimipramina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, de 150-160 mg, de 160-180 mg, de 180-200 mg, de 200-220 mg, de 220-240, de 240-250 mg, de 250-260 mg, de 260-280 mg, de 280-300 mg, de 300-320 mg, de 320-350 mg, de 350-400 mg, de 400-450 mg, de 450-500 mg, de 500-550 mg, de 550-600 mg, de 600-650 mg, de 650-700 mg, de 700-800 mg, de 800-1000 mg, de 25 mg, de 50 mg, de 75 mg, de 100 mg, de 150 mg, de 250 mg, de 300 mg, de 400 mg, de 600 mg, de 2-cloroimipramina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0436] También se describe que para una combinación de una amitriptilina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano, y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-500 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, de amitriptilina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0437] También se describe que para una combinación de una amoxapina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano no modificado con deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 10-300 mg, aproximadamente 10-250 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 10-40 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-500 mg, aproximadamente 500-600 mg, aproximadamente 600-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, de amoxapina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores, puede administrarse.

[0439] También se describe que para una combinación de una desipramina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 1-15 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 10-25 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 10-40 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 10-70 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 10-90 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-140 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-180 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 40-60 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 90-110 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 180-220 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 280-320 mg, aproximadamente 300-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 100-200 mg, aproximadamente 25-100 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, de la desipramina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0441] También se describe que para una combinación de protriptilina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 15-60 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la protriptilina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0443] También se describe que para una combinación de una trimipramina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano no modificado con deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 20-300 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-45 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-55 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-65 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-125 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 100-200 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 180-220 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-500 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, pueden administrarse aproximadamente 300 mg de la trimipramina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0445] También se describe que para una combinación de una nortriptilina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano no modificado con deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-45 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-55 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-65 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-125 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 30-50 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-150 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 80-120 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la nortriptilina, o puede administrarse cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0447] También se describe que para una combinación de una maprotilina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-45 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-55 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-65 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-125 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 10-250 mg, aproximadamente 10-75 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 60-90 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-75 mg, aproximadamente 75-80 mg, aproximadamente 80-85 mg, aproximadamente 80-120 mg, aproximadamente 85-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 100-150 mg, aproximadamente 120-125 mg, aproximadamente 125-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-225 mg, aproximadamente 210-240 mg, aproximadamente 200-250 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225 mg, de la maprotilina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0449] También se describe una combinación de una fenelzina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-45 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-55 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-65 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-90 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 50-200 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 60-90 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, 80-120 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 100-150 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la fenelzina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0451] También se describe que para una combinación de una isocarboxazida y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-16 mg, aproximadamente 2-17 mg, aproximadamente 2-18 mg, aproximadamente 2-19 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 2-50 mg, aproximadamente 2-55 mg, aproximadamente 2-60 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-15 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 30-50 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, pueden administrarse aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la isocarboxazida, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0453] También se describe que para una combinación de una tranilcipromina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-30 mg, aproximadamente 1-25 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-16 mg, aproximadamente 2-17 mg, aproximadamente 2-18 mg, aproximadamente 2-19 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 2-50 mg, aproximadamente 2-55 mg, aproximadamente 2-60 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la tranilcipromina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0455] También se describe que para una combinación de una paroxetina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 1-15 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-16 mg, aproximadamente 2-17 mg, aproximadamente 2-18 mg, aproximadamente 2-19 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-50 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, pueden administrarse aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la paroxetina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0456] También se describe que para una combinación de una trazodona y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1- 10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 10-40 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 10-70 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 10-90 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-140 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-180 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 10-250 mg, aproximadamente 10-300 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg de trazodona, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0458] También se describe que para una combinación de un citalopram y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 1-15 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, del citalopram, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0459] También se describe que para una combinación de una sertralina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-50 mg, aproximadamente 1-45 mg, aproximadamente 1-40 mg, aproximadamente 1-30 mg, aproximadamente 1-20 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-16 mg, aproximadamente 2-17 mg, aproximadamente 2-18 mg, aproximadamente 2-19 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2- 23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 2-50 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-75 mg, aproximadamente 75-80 mg, aproximadamente 80-85 mg, aproximadamente 85-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-125 mg, aproximadamente 125-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-300 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, de sertralina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0461] También se describe que para una combinación de un ariloxi aminoindano y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, del ariloxi aminoindano, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0463] También se describe que para una combinación de una benactizina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg de benactizina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0464] También se describe que puede administrarse una combinación de un escitalopram y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-15 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 15-30 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-200 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, de escitalopram, o cualquier dosis en un intervalo de estos valores.

[0466] También se describe que para una combinación de una fluvoxamina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de 50-300 mg, 1-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 10-30 mg, aproximadamente 10-40 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 10-60 mg, aproximadamente 10-70 mg, aproximadamente 10-80 mg, aproximadamente 10-90 mg, aproximadamente 10-100 mg, aproximadamente 10-120 mg, aproximadamente 10-140 mg, aproximadamente 10-150 mg, aproximadamente 10-180 mg, aproximadamente 10-200 mg, aproximadamente 10-250 mg, aproximadamente 10-300 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, unos 50-60 mg, unos 60-70 mg, unos 70-80 mg, unos 80-90 mg, unos 90-100 mg, unos 90-110 mg, unos 100-120 mg, unos 120-140 mg, unos 140-160 mg, unos 160-180 mg, unos 180-200 mg, unos 180-220 mg, unos 200-220 mg, unos 220-240, unos 240-250 mg, unos 240-260 mg, unos 250-260 mg, unos 260-280 mg, unos 280-300 mg, unos 280-320 mg, unos 300-320 mg, unos 320-350 mg, unos 350-400 mg, unos 400-500 mg, unos 10 mg, unos 25 mg, unos 50 mg, unos 75 mg, unos 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, de la fluvoxamina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0468] También se describe que para una combinación de una venlafaxina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-25 mg, aproximadamente 5-30 mg, aproximadamente 5-35 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 5-45 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-55 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-65 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-75 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-125 mg, aproximadamente 5-150 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 120-180 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 225, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, de la venlafaxina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0470] También se describe que para una combinación de una desvenlafaxina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 2-50 mg, aproximadamente 2-75 mg, aproximadamente 2-100 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 40-60 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 80-120 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, de la desvenlafaxina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0472] También se describe que para una combinación de una duloxetina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-21 mg, aproximadamente 2-22 mg, aproximadamente 2-23 mg, aproximadamente 2-24 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-26 mg, aproximadamente 2-27 mg, aproximadamente 2-28 mg, aproximadamente 2-29 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 2-60 mg, aproximadamente 2-90 mg, aproximadamente 2-120 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 30-50 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 50-70 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, de la duloxetina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0473] También se describe que para una combinación de una mirtazapina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 2-6 mg, aproximadamente 2-7 mg, aproximadamente 2-8 mg, aproximadamente 2-9 mg, aproximadamente 2-10 mg, aproximadamente 2-11 mg, aproximadamente 2-12 mg, aproximadamente 2-13 mg, aproximadamente 2-14 mg, aproximadamente 2-15 mg, aproximadamente 2-20 mg, aproximadamente 2-25 mg, aproximadamente 2-30 mg, aproximadamente 2-35 mg, aproximadamente 2-40 mg, aproximadamente 2-45 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 15-45 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, de la mirtazapina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0474] También se describe que para una combinación de una nefazodona y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-40 mg, aproximadamente 20-50 mg, aproximadamente 20-60 mg, aproximadamente 20-70 mg, aproximadamente 20-80 mg, aproximadamente 20-90 mg, aproximadamente 20-100 mg, aproximadamente 20-120 mg, aproximadamente 20-140 mg, aproximadamente 20-160 mg, aproximadamente 20-180 mg, aproximadamente 20-200 mg, aproximadamente 20-250 mg, aproximadamente 20-300 mg, aproximadamente 20-450 mg, aproximadamente 20-600 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 80-120 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 160-240 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-1000 mg, aproximadamente 1000-1500 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, de la nefazodona, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0475] También se describe que para una combinación de una selegilina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,5-2 mg, aproximadamente 2-5 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 1-9 mg, aproximadamente 1-8 mg, aproximadamente 1-7 mg, aproximadamente 1-6 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-3 mg, aproximadamente 3-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 5-15 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, de la selegilina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0477] También se describe que para una combinación de una sibutramina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 1-15 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 1-8 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, de la sibutramina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0479] También se describe que para una combinación de una rasagilina y un dextrometorfano (que incluye dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), puede administrarse una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,3 mg, aproximadamente 0,3-0,5 mg, aproximadamente 0,3-0,7 mg, aproximadamente 0,5-0,7 mg, aproximadamente 0,5-1,5 mg, aproximadamente 0,7-0,9 mg, aproximadamente 0,9-1,0 mg, aproximadamente 1,0-1,5 mg, aproximadamente 1,5-2,0 mg, aproximadamente 2,0-3,0 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg de la rasagilina o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0481] También se describe que para una combinación de un milnaciprán y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-7,5 mg, aproximadamente 7,5-12,5 mg, aproximadamente 5-20 mg, aproximadamente 5-100 mg, aproximadamente 5-90 mg, aproximadamente 5-80 mg, aproximadamente 5-70 mg, aproximadamente 5-60 mg, aproximadamente 5-50 mg, aproximadamente 5-40 mg, aproximadamente 12,5-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-30 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-35 mg, aproximadamente 35-40 mg, aproximadamente 40-45 mg, aproximadamente 45-50 mg, aproximadamente 50-55 mg, aproximadamente 40-60 mg, aproximadamente 55-60 mg, aproximadamente 60-65 mg, aproximadamente 65-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 80-120 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 180-220 mg, aproximadamente 200-300 mg, aproximadamente 300-400 mg, aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 12,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, del milnacipran, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores, pueden administrarse.

[0483] También se describe que para una combinación de una moclobemida y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 20-450 mg, aproximadamente 20-300 mg, aproximadamente 20-250 mg, aproximadamente 20-200 mg, aproximadamente 20-150 mg, aproximadamente 20-100 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-320 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 430-470 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, de la moclobemida o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0485] También se describe que para una combinación de una nialamida y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de la nialamida, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0487] También se describe que para una combinación de una iproniazida y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de la iproniazida, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0489] También se describe que para una combinación de una iproclozida y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de iproclozida, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0491] También se describe que para una combinación de una toloxatona y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de la toloxatona, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0493] También se describe que para una combinación de una butriptilina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, de la butriptilina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0494] También se describe que para una combinación de una dosulepina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de la dosulepina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0496] También se describe que para una combinación de una dibenzepina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, de la dibenzepina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0497] También se describe que para una combinación de un iprindol y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de iprindol, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0499] También se describe que para una combinación de una lofepramina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, pueden administrarse aproximadamente 600 mg de lofepramina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0501] También se describe que para una combinación de un opipramol y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, del opipramol, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0502] También se describe que para una combinación de una norfluoxetina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, del norfluoxetina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0503] También se describe que para una combinación de una dapoxetina y un dextrometorfano (incluyendo dextrometorfano modificado con deuterio, por ejemplo, d6-dextrometorfano y dextrometorfano modificado sin deuterio), una dosis diaria de aproximadamente 0,1-0,25 mg, aproximadamente 0,25-0,5 mg, aproximadamente 0,5-0,75 mg, aproximadamente 0,75-1 mg, aproximadamente 1-5 mg, aproximadamente 5-10 mg, aproximadamente 10-15 mg, aproximadamente 15-20 mg, aproximadamente 20-25 mg, aproximadamente 25-30 mg, aproximadamente 30-40 mg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg, aproximadamente 60-70 mg, aproximadamente 70-80 mg, aproximadamente 80-90 mg, aproximadamente 90-100 mg, aproximadamente 100-120 mg, aproximadamente 120-140 mg, aproximadamente 140-150 mg, aproximadamente 150-160 mg, aproximadamente 160-180 mg, aproximadamente 180-200 mg, aproximadamente 200-220 mg, aproximadamente 220-240 mg, aproximadamente 240-250 mg, aproximadamente 250-260 mg, aproximadamente 260-280 mg, aproximadamente 280-300 mg, aproximadamente 300-320 mg, aproximadamente 320-350 mg, aproximadamente 350-400 mg, aproximadamente 400-450 mg, aproximadamente 450-500 mg, aproximadamente 500-550 mg, aproximadamente 550-600 mg, aproximadamente 600-650 mg, aproximadamente 650-700 mg, aproximadamente 700-800 mg, aproximadamente 800-1000 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, del dapoxetina, o cualquier dosis en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0504] El bupropión tiene la estructura que se muestra a continuación (se muestra la forma de clorhidrato de bupropión).

[0507]

[0510] La combinación de bupropión con dextrometorfano puede proporcionar una mayor eficacia, como un mayor alivio del dolor, que la que se lograría de otro modo administrando cualquiera de los componentes por sí solo. En los metabolizadores extensivos, el dextrometorfano puede metabolizarse rápida y extensamente, produciendo una baja exposición sistémica incluso a dosis altas. El bupropión, además de poseer propiedades antidepresivas y analgésicas, es un inhibidor del metabolismo del dextrometorfano. El bupropión es un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina. También puede ser un antagonista del receptor de acetilcolina nicotínico y puede modular las citocinas asociadas con enfermedades inflamatorias. El bupropión puede afectar los niveles de factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma. Los metabolitos del bupropión, que incluyen hidroxibupropión, treohidroxibupropión (también conocido como treohidrobupropión orreodihidrobupropión) y eritrohidroxibupropión (también conocido como eritrohidrobupropión o eritrodihidrobupropión), también son inhibidores del metabolismo del dextrometorfano. Por lo tanto, el bupropión, que incluye una forma de bupropión que se convierte rápidamente en el cuerpo (como una sal, hidrato, solvato, polimorfo, etc.), es un profármaco de hidroxibupropión, treohidroxibupropión y eritrohidroxibupropión. Los profármacos de bupropión pueden incluir N-metil-bupropión y N-bencilbupropión.

[0512] Como se explicó anteriormente, esta inhibición puede aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano, lo que resulta en una eficacia aditiva o sinérgica, como el alivio de trastornos neurológicos que incluyen dolor, depresión, dejar de fumar, etc. Por lo tanto, si bien la inhibición del metabolismo del dextrometorfano es solo uno de los muchos beneficios potenciales de la combinación, la coadministración de dextrometorfano con bupropión puede mejorar la eficacia del bupropión para muchos individuos. La coadministración de dextrometorfano con bupropión puede mejorar las propiedades analgésicas del bupropión para muchas personas. La coadministración de dextrometorfano con bupropión también puede mejorar las propiedades antidepresivas del bupropión para muchas personas, incluido un inicio de acción más rápido.

[0514] Otro beneficio potencial de la coadministración de dextrometorfano y bupropión es que puede ser útil para reducir el potencial de un evento adverso, como la somnolencia, asociado con el tratamiento con dextrometorfano. Esto puede ser útil, por ejemplo, en pacientes humanos con riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratados con dextrometorfano.

[0516] Otro beneficio potencial de la coadministración de dextrometorfano y bupropión es que puede ser útil para reducir el potencial de un evento adverso, como convulsiones, asociado con el tratamiento con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. Esto puede ser útil, por ejemplo, en pacientes humanos con riesgo de experimentar el evento adverso como resultado de ser tratados con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0518] Con respecto al dextrometorfano, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, la coadministración puede reducir un evento adverso del sistema nervioso central, un evento gastrointestinal u otro tipo de evento adverso asociado con cualquiera de estos compuestos. Los eventos adversos del sistema nervioso central (SNC) incluyen, pero no se limitan a, nerviosismo, mareos, insomnio, aturdimiento, temblor, alucinaciones, convulsiones, depresión del SNC, miedo, ansiedad, dolor de cabeza, aumento de la irritabilidad o la excitación, tinnitus, somnolencia, mareos, sedación, somnolencia, confusión, desorientación, lasitud, falta de coordinación, fatiga, euforia, nerviosismo, insomnio, trastornos del sueño, convulsiones, excitación, estados catatónicos, histeria, alucinaciones, delirios, paranoia, dolores de cabeza y/o migraña, y síntomas extrapiramidales como crisis oculógiras, tortícolis, hiperexcitabilidad, aumento del tono muscular, ataxia, y/o la protuberancia de la lengua.

[0520] Los eventos adversos gastrointestinales incluyen, entre otros, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disfagia, dispepsia, diarrea, distensión abdominal, flatulencia, úlceras pépticas con sangrado, heces blandas, estreñimiento, dolor de estómago, acidez estomacal, gases, pérdida de apetito, sensación de plenitud en el estómago, indigestión, hinchazón, hiperacidez, sequedad de boca, trastornos gastrointestinales y dolor gástrico.

[0522] La coadministración de dextrometorfano y un antidepresivo, como bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, no requiere necesariamente que los dos compuestos se administren en la misma forma de dosificación. Por ejemplo, los dos compuestos pueden administrarse en una forma de dosificación única, o pueden administrarse en dos formas de dosificación separadas. Además, los dos compuestos pueden administrarse al mismo tiempo, pero esto no es necesario. Los compuestos pueden administrarse en diferentes momentos siempre que ambos estén en un cuerpo humano al mismo tiempo durante al menos una parte del tiempo que se está llevando a cabo el tratamiento a través de coadministración.

[0523] Los efectos secundarios del bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión y/o dextrometorfano pueden reducirse a través de administrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o treohidroxibupropión con dextrometorfano. Los ejemplos de efectos secundarios que pueden reducirse incluyen sensación anormal de rotación y movimiento, agitación, debilidad en los brazos, hinchazón, visión borrosa, sensación de ardor en los ojos, zumbido(s) en el (los) oído(s), cambios en los signos vitales (que incluyen, entre otros, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal y presión arterial), sensación de frío, estreñimiento, dificultad para concentrarse, dificultad para dormir, dificultad para conciliar el sueño, dificultad para orinar, dificultad para defecar, molestias en el oído, molestias en el ojo, molestias en el estómago, mareos, labios secos, boca seca, sequedad de garganta, dismenorrea, fatiga, sensación de fiebre, sensación de cabeza pesada, sensación de más agitación de lo habitual, sensación de más cansancio de lo habitual, sensación de cansancio, temblores en las manos, debilidad en las manos, dolor de cabeza, acidez estomacal, sofocos, aumento de la presión arterial, aumento de la sensibilidad de la piel, aumento de la sensibilidad de la piel en la cabeza y la cara, contracción muscular involuntaria, contracciones musculares involuntarias en todo el cuerpo, dolor de rodilla, debilidad en las piernas, mareos, heces blandas, pérdida de apetito, dolor lumbar, trastorno menstrual, sabor metálico, más saliva de lo habitual, sequedad de la mucosa, congestión nasal, náuseas, secreción nasal, sensación de ligera presión en los ojos, escalofríos al estirar o bostezar, sensibilidad de la piel, sensibilidad de la piel en el brazo, la cara y/o la cabeza, dificultades para dormir, heces blandas, dolor de estómago, malestar estomacal, manos y/o pies sudorosos, irritación de garganta, dolor de garganta, tinnitus, temblores y/o debilidad. Cualquiera de estos efectos secundarios también puede denominarse o agruparse, según un término correspondiente, equivalente o relevante que se encuentre en el diccionario médico para actividades regulatorias (Medical Dictionary for Regulatory Activities,MeDRA).

[0525] También se describe que la coadministración de una combinación de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano da como resultado tanto bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, como dextrometorfano que contribuye a las propiedades analgésicas de la combinación. Por ejemplo, la combinación puede tener propiedades analgésicas mejoradas en comparación con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, solo o en comparación con dextrometorfano solo, incluido un inicio de acción potencialmente más rápido.

[0527] También se describe que la combinación puede tener propiedades de alivio del dolor mejoradas de al menos aproximadamente el 0,5 %, al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos el 100 %, hasta aproximadamente el 500 % o hasta el 1000 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1000 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente 80 % a aproximadamente 90 %, aproximadamente 90 % a aproximadamente 100 %, aproximadamente 100 % a aproximadamente 110 %, aproximadamente 110 % a aproximadamente 120 %, aproximadamente 120 % a aproximadamente 130 %, aproximadamente 130 % a aproximadamente 140 %, aproximadamente 140 % a aproximadamente 150 %, aproximadamente 150 % a aproximadamente 160 %, aproximadamente 160 % a aproximadamente 170 %, aproximadamente 170 % a aproximadamente 180 %, aproximadamente 180 % a aproximadamente 190 %, aproximadamente 190 % a aproximadamente 200 %, o cualquier cantidad de alivio del dolor en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores, en comparación con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, solo.

[0529] También se describe que la combinación puede tener propiedades de alivio del dolor mejoradas de al menos aproximadamente el 0,5 %, al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos el 100 %, hasta aproximadamente el 500 % o hasta el 1000 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 1000 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 100 %, aproximadamente el 100 % a aproximadamente el 110 %, aproximadamente el 110 % a aproximadamente el 120 %, aproximadamente el 120 % a aproximadamente el 130 %, aproximadamente el 130 % a aproximadamente el 140 %, aproximadamente el 140 % a aproximadamente el 150 %, aproximadamente el 150 % a aproximadamente el 160 %, aproximadamente el 160 % a aproximadamente el 170 %, aproximadamente el 170 % a aproximadamente el 180 %, aproximadamente el 180 % a aproximadamente el 190 %, aproximadamente el 190 % a aproximadamente el 200 %, o cualquier cantidad de alivio del dolor en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores, en comparación con en comparación con el dextrometorfano solo.

[0531] A menos que se indique lo contrario, cualquier referencia a un compuesto en esta invención, tal como dextrometorfano, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, por estructura, nombre o cualquier otro medio, incluye sales farmacéuticamente aceptables; formas sólidas alternativas, tales como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautómeros; compuestos modificados con deuterio, tales como dextrometorfano modificado con deuterio; o cualquier especie química que pueda convertirse rápidamente en un compuesto descrito en esta invención en condiciones donde los compuestos se usan como se describe en esta invención.

[0533] En algunas realizaciones, puede administrarse un exceso de un estereoisómero de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. En otras realizaciones, puede administrarse un exceso del enantiómero S (tal como al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99 % o el enantiómero S enantioméricamente puro) o un exceso del enantiómero R (tal como al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99 % o el enantiómero R enantioméricamente puro) de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0535] Los ejemplos de bupropión enriquecido con deuterio y/o bupropión enriquecido con deuterio enantiopuro incluyen, pero no se limitan a, los que se muestran a continuación.

[0536]

[0537]

[0540] Tanto el dextrometorfano como el bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos se formulan para ser de liberación inmediata y, en otras realizaciones, ambos bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos se formulan para ser de liberación sostenida.

[0541] Los ejemplos de dextrometorfano modificado con deuterio incluyen, pero no se limitan a, los que se muestran a continuación.

[0544]

[0547] Una forma de dosificación o una composición puede ser una mezcla o mezcla de dextrometorfano y un compuesto que inhibe el metabolismo del dextrometorfano, tal como bupropión, o un metabolito o profármaco de este, ya sea solo o dentro de un vehículo. Por ejemplo, el dextrometorfano y el bupropión pueden dispersarse uno dentro del otro o dispersarse juntos dentro de un vehículo. Una dispersión puede incluir una mezcla de materiales sólidos donde las partículas individuales pequeñas son sustancialmente un compuesto, pero las partículas pequeñas se dispersan una dentro de la otra, tal como podría ocurrir si dos polvos de dos fármacos diferentes se mezclan con un material vehículo sólido, y la mezcla se realiza en forma sólida. En algunas realizaciones, el dextrometorfano y el bupropión pueden dispersarse de manera sustancialmente uniforme dentro de una composición o forma de dosificación. Alternativamente, el dextrometorfano y el bupropión pueden estar en dominios o fases separados dentro de una composición o forma de dosificación. Por ejemplo, un fármaco puede estar en un recubrimiento y otro fármaco puede estar en un núcleo dentro del recubrimiento. Por ejemplo, un fármaco puede formularse para liberación sostenida y otro fármaco puede formularse para liberación inmediata.

[0549] Algunas realizaciones incluyen administrar un comprimido que contiene bupropión en una forma que proporciona liberación sostenida y dextrometorfano en una forma que proporciona liberación inmediata. Si bien hay muchas formas en que puede lograrse la liberación sostenida de bupropión, en algunas realizaciones, el bupropión se combina con hidroxipropilmetilcelulosa. Por ejemplo, las partículas de clorhidrato de bupropión podrían mezclarse con celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, METHOCEL<®>) para formar una mezcla de polvos mezclados. Esto podría a continuación combinarse con dextrometorfano de liberación inmediata en una sola tableta.

[0551] El dextrometorfano y/o un antidepresivo, tal como bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión y eritrohidroxibupropión, o un antidepresivo no bupropión (todos los cuales se denominan colectivamente en esta invención como "compuestos terapéuticos" por conveniencia) pueden combinarse con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en el documento Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. Las proporciones relativas de ingrediente activo y portador pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y la naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

[0553] Los compuestos terapéuticos pueden administrarse por cualquier medio que pueda dar como resultado el contacto del o de los agentes activos con el sitio o sitios de acción deseados en el cuerpo de un paciente. Los compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para su uso junto con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden administrarse como los únicos agentes activos en una composición farmacéutica, o pueden usarse en combinación con otros ingredientes terapéuticamente activos.

[0555] Los compuestos terapéuticos pueden administrarse a un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, por ejemplo, por vía oral o parenteral. En este sentido, la administración parenteral incluye la administración por las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial, incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; incluyendo por vía tópica oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal a través de insuflación, aerosol y sistémica rectal.

[0557] La relación de dextrometorfano a bupropión puede variar. En algunas realizaciones, la relación en peso de dextrometorfano a bupropión puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,7, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1, de aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,45, de aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,9, o cualquier relación en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. Una relación de 0,1 indica que el peso de dextrometorfano es 1/10 del de bupropión. Una relación de 10 indica que el peso de dextrometorfano es 10 veces mayor que el de bupropión.

[0558] La cantidad de dextrometorfano en una composición terapéutica puede variar. Por ejemplo, algunas composiciones líquidas pueden comprender de aproximadamente el 0,0001 % (p/v) a aproximadamente el 50 % (p/v), de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v), de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % (p/v), de aproximadamente el 0,001 % (p/v) a aproximadamente el 1 % (p/v), de aproximadamente el 0,1 %(p/v) a aproximadamente el 0,5 %(p/v), de aproximadamente el 1 % (p/v) a aproximadamente el 3 % (p/v), de aproximadamente el 3 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v), de aproximadamente el 5 % (p/v) a aproximadamente el 7 % (p/v), de aproximadamente el 7 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v), de aproximadamente el 10 % (p/v) a aproximadamente el 15 % (p/v), de aproximadamente el 15 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v), de aproximadamente el 20 % (p/v) a aproximadamente el 30 % (p/v), de aproximadamente el 30 % (p/v) a aproximadamente el 40 % (p/v) o de aproximadamente el 40 % (p/v) a aproximadamente el 50 % (p/v) de dextrometorfano.

[0560] Algunas formas de dosificación líquidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 42 mg, de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 44 mg, de aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg, de aproximadamente 46 mg a aproximadamente 48 mg, de aproximadamente 48 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 170 mg a aproximadamente 190 mg, de aproximadamente 45 mg, aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 90 mg, a aproximadamente 120 mg, o aproximadamente 180 mg de dextrometorfano, o cualquier cantidad de dextrometorfano en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0562] Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente el 5 % (p/p), al menos aproximadamente el 10 % (p/p), al menos aproximadamente el 20 % (p/p), al menos aproximadamente el 50 % (p/p), al menos aproximadamente el 70 % (p/p), al menos aproximadamente el 80 %, de aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), de aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 20 % (p/p), de aproximadamente el 20 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), de aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), de aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 40 % (p/p), de aproximadamente el 40 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), de aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p), de aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 60 % (p/p), de aproximadamente el 70 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p) o de aproximadamente el 80 % (p/p) a aproximadamente el 90 % (p/p) de dextrometorfano.

[0564] Algunas formas de dosificación sólidas pueden contener de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 42 mg, de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 44 mg, de aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg, de aproximadamente 46 mg a aproximadamente 48 mg, de aproximadamente 48 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 170 mg a aproximadamente 190 mg, de aproximadamente 60 mg, a aproximadamente 90 mg, a aproximadamente 120 mg o aproximadamente 180 mg de dextrometorfano, o cualquier cantidad de dextrometorfano en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0566] En algunas realizaciones, la cantidad de dextrometorfano puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,75 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 0,9 mg/kg, de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 0,8 mg/kg, de aproximadamente 0,7 mg/kg a aproximadamente 0,8 mg/kg, de aproximadamente 0,75 mg/kg, de aproximadamente 0,4 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 12 mg/kg a aproximadamente 17 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o cualquier valor limitado por o entre estos intervalos según el peso corporal del paciente.

[0568] La cantidad de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en una composición terapéutica puede variar. Si se desea aumentar el nivel plasmático de dextrometorfano, se debe administrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en una cantidad que aumente el nivel plasmático de dextrometorfano. Por ejemplo, el bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede administrarse en una cantidad que da como resultado una concentración plasmática de dextrometorfano en el ser humano, en el Día 8, Día 9, o Día 10, que es al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, o al menos aproximadamente 80 veces, la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0569] El bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado un área bajo la curva de 12 horas desde el momento de la dosificación (AUC<0>-<12>), o una concentración plasmática promedio en el ser humano durante las 12 horas posteriores a la dosificación (C<media>) de dextrometorfano, el Día 8, Día 9 o Día 10, que es al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 40 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 60 veces, al menos aproximadamente 70 veces, o al menos aproximadamente 80 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0570] El bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una concentración plasmática máxima (C<máx>) de dextrometorfano en el ser humano, en el Día 8, Día 9 o Día 10, que es al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 15 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0572] Para la coadministración de bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ocurrir un aumento en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos aproximadamente 1,5 veces, al menos aproximadamente al menos 2 veces, al menos aproximadamente 2,5 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 4 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 6 veces o al menos aproximadamente 7 veces, al menos aproximadamente 8 veces, al menos aproximadamente 9 veces, o al menos aproximadamente 10 veces el nivel que se lograría a través de administrar la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0574] El AUC de dextrometorfano en el primer día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos el doble del AUC que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0575] El AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el primer día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 15 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 17 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 19 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 20 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 22 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 23 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 24 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 25 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 26 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 27 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 28 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 29 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 30 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 31 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 32 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 33 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 34 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 35 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 36 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 37 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 38 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 39 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 41 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 42 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 43 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 44 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 45 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 46 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 47 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 48 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 49 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 51 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 52 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 53 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 54 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 55 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 56 ng•hr/ml, al menos aproximadamente o 56,7 ng•hr/ml, y puede ser de hasta 10.000 ng•hr/ml.

[0577] El AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 60 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 70 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 80 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 90 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 525 ng•hr/ml, aproximadamente 525 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 750 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, aproximadamente 800 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 875 ng•hr/ml, aproximadamente 875 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 900 ng•hr/ml a aproximadamente 1000 ng•hr/ml, aproximadamente 1000 ng•hr/ml a aproximadamente 1.100 ng•hr/ml, aproximadamente 1.100 ng•hr/ml a aproximadamente 1.200 ng•hr/ml, aproximadamente 1.200 ng•hr/ml a aproximadamente 1,300 ng•hr/ml, aproximadamente 1.300 ng•hr/ml a aproximadamente 1,400 ng•hr/ml, aproximadamente 1.400 ng•hr/ml a aproximadamente 1.500 ng•hr/ml, aproximadamente 1.500 ng•hr/ml a aproximadamente 1.600 ng•hr/ml, aproximadamente 1.600 ng•hr/ml a aproximadamente 1,700 ng•hr/ml, aproximadamente 1.700 ng•hr/ml a aproximadamente 1,800 ng•hr/ml, aproximadamente 1.800 ng•hr/ml a aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 950 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1050 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1550 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1625 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1675 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 1686,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 50.000 ng•hr/ml.

[0579] El AUC<0>-<24>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2950 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 2975,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0581] El AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml. ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 680 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7200 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 7237,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0583] El AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 60 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 70 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 80 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 90 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 525 ng•hr/ml, aproximadamente 525 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 750 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, aproximadamente 800 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 875 ng•hr/ml, aproximadamente 875 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 900 ng•hr/ml a aproximadamente 1000 ng•hr/ml, aproximadamente 1000 ng•hr/ml a aproximadamente 1.100 ng•hr/ml, aproximadamente 1.100 ng•hr/ml a aproximadamente 1.200 ng•hr/ml, aproximadamente 1.200 ng•hr/ml a aproximadamente 1,300 ng•hr/ml, aproximadamente 1.300 ng•hr/ml a aproximadamente 1,400 ng•hr/ml, aproximadamente 1.400 ng•hr/ml a aproximadamente 1.500 ng•hr/ml, aproximadamente 1.500 ng•hr/ml a aproximadamente 1.600 ng•hr/ml, aproximadamente 1.600 ng•hr/ml a aproximadamente 1,700 ng•hr/ml, aproximadamente 1.700 ng•hr/ml a aproximadamente 1,800 ng•hr/ml, aproximadamente 1.800 ng•hr/ml a aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 950 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1050 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1550 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1625 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1675 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 1686,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 50.000 ng•hr/ml.

[0585] El AUC<0>-<24>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2950 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 2975,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0587] El AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7200 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 7237,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0589] El AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 60 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 70 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 80 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 90 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 550 ng•hr/ml, aproximadamente 500 ng•hr/ml a aproximadamente 525 ng•hr/ml, aproximadamente 525 ng•hr/ml a aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 750 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, aproximadamente 800 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 850 ng•hr/ml a aproximadamente 875 ng•hr/ml, aproximadamente 875 ng•hr/ml a aproximadamente 900 ng•hr/ml, aproximadamente 900 ng•hr/ml a aproximadamente 1000 ng•hr/ml, aproximadamente 1000 ng•hr/ml aproximadamente 1100 ng•hr/ml, aproximadamente 1100 ng•hr/ml a aproximadamente 1200 ng•hr/ml, aproximadamente 1200 ng•hr/ml a aproximadamente 1300 ng•hr/ml, aproximadamente 1300 ng•hr/ml a aproximadamente 1400 ng•hr/ml, aproximadamente 1400 ng•hr/ml a aproximadamente 1500 ng•hr/ml, aproximadamente 1500 ng•hr/ml a aproximadamente 1600 ng•hr/ml, aproximadamente 1600 ng•hr/ml a aproximadamente 1700 ng•hr/ml, aproximadamente 1700 ng•hr/ml a aproximadamente 1800 ng•hr/ml, aproximadamente 1800 ng•hr/ml a aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 950 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1050 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1250 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1350 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1450 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1550 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1625 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1650 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1675 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 1686,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 50000 ng•hr/ml.

[0591] El AUC<0>-<24>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1850 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2950 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 2975,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0593] El AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 75 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6300 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 6900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7150 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7200 ng•hr/ml, o al menos aproximadamente 7237,3 ng•hr/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser hasta aproximadamente 100.000 ng•hr/ml.

[0595] La C<máx>de dextrometorfano en el primer día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos dos veces la C<máx>que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0596] La C<máx>de dextrometorfano en el primer día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,0 ng/ml, al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 2,5 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,1 ng/ml, al menos aproximadamente 3,2 ng/ml, al menos aproximadamente 3,3 ng/ml, al menos aproximadamente 3,4 ng/ml, al menos aproximadamente 3,5 ng/ml, al menos aproximadamente 3,6 ng/ml, al menos aproximadamente 3,7 ng/ml, al menos aproximadamente 3,8 ng/ml, al menos aproximadamente 3,9 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,1 ng/ml, al menos aproximadamente 4,2 ng/ml, al menos aproximadamente 4,3 ng/ml, al menos aproximadamente 4,4 ng/ml, al menos aproximadamente 4,5 ng/ml, al menos aproximadamente 4,6 ng/ml, al menos aproximadamente 4,7 ng/ml, al menos aproximadamente 4,8 ng/ml, al menos aproximadamente 4,9 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,1 ng/ml, al menos aproximadamente 5,2 ng/ml, al menos aproximadamente 5,3 ng/ml, al menos aproximadamente 5,4 ng/ml, al menos aproximadamente 5,5 ng/ml, al menos aproximadamente 5,6 ng/ml, al menos aproximadamente 5,7 ng/ml, al menos aproximadamente 5,8 ng/ml, al menos aproximadamente 5,9 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,1 ng/ml, al menos aproximadamente 6,2 ng/ml, al menos aproximadamente 6,3 ng/ml, al menos aproximadamente 6,4 ng/ml, al menos aproximadamente 6,5 ng/ml, al menos aproximadamente 6,6 ng/ml, al menos aproximadamente 6,7 ng/ml, al menos aproximadamente 6,8 ng/ml, al menos aproximadamente 6,9 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,1 ng/ml, al menos aproximadamente 7,2 ng/ml, al menos aproximadamente 7,3 ng/ml, al menos aproximadamente 7,4 ng/ml, al menos aproximadamente 7,5 ng/ml, al menos aproximadamente 7,6 ng/ml, al menos aproximadamente 7,7 ng/ml, al menos aproximadamente 7,8 ng/ml, al menos aproximadamente 7,9 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,1 ng/ml, al menos aproximadamente 8,2 ng/ml, al menos aproximadamente 8,3 ng/ml, al menos aproximadamente 8,4 ng/ml, al menos aproximadamente 8,5 ng/ml, al menos aproximadamente 8,6 ng/ml, o al menos aproximadamente 8,7 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 1000 ng•hr/ml.

[0598] La C<máx>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, al menos aproximadamente 145 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 155 ng/ml, o al menos aproximadamente 158,1 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0600] La C<máx>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, en al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, al menos aproximadamente 145 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 155 ng/ml, o al menos aproximadamente 158,1 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0601] La C<máx>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, en al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, al menos aproximadamente 145 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 155 ng/ml, o al menos aproximadamente 158,1 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0603] El bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se administra en una cantidad que da como resultado una C<media>de dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, o al menos aproximadamente 140,5 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml. Por ejemplo, si se administra dextrometorfano a las 08:00 h. y a las 20:00 h del día 1, y no se administra dextrometorfano después de las 08:00 h y antes de las 20:00 h del día 1, el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano es desde inmediatamente después de las 08:00 h hasta inmediatamente antes de las 20:00 h del día 1.

[0605] La C<media>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, o al menos aproximadamente 140,5 ng/ml, de aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml. Los valores de C<media>dados anteriormente pueden ser para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 8, la C<media>puede ser durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano.

[0607] La C<media>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, o al menos aproximadamente 140,5 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml. Los valores de C<media>dados anteriormente pueden ser para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 9, la C<media>puede ser durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano.

[0609] La C<media>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 125 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 135 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, o al menos aproximadamente 140,5 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y, en algunas realizaciones, puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml. Los valores de C<media>dados anteriormente pueden ser para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 10, la C<media>puede ser durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano.

[0611] Los valores del índice de fluctuación de dextrometorfano Fl(%) pueden determinarse a través de la ecuación:

[0614]

[0617] La Fl de dextrometorfano (%) en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce al menos 1,5 veces o al menos 2 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante ocho días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0618] La Fl de dextrometorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce al menos 1,5 veces o al menos 2 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante nueve días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0619] La Fl de dextrometorfano (%) en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce al menos 1,5 veces o al menos 2 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante diez días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0620] La Fl de dextrometorfano (%) en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 50 %, inferior al 40 %, inferior al 30 %, aproximadamente el 20-50 %, aproximadamente el 20-40 %, aproximadamente el 20-30 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores.

[0621] La Fl de dextrometorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 50 %, inferior al 40 %, inferior al 30 %, aproximadamente el 20-50 %, aproximadamente el 20-40 %, aproximadamente el 20-30 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. La Fl de dextrometorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 50 %, inferior al 40 %, inferior al 30 %, aproximadamente el 20-50 %, aproximadamente el 20-40 %, aproximadamente el 20-30 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. La Fl de dextrorfano (%) en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce en al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces o al menos 6 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante ocho días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0622] La Fl de dextrorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce en al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces o al menos 6 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante nueve días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0623] La Fl de dextrorfano (%) en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se reduce en al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces o al menos 6 veces en comparación con el dextrometorfano que se administra durante diez días sin mejora del nivel plasmático, tal como a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0624] La Fl de dextrorfano (%) en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 70 %, inferior al 60 %, inferior al 50 %, aproximadamente el 30-70 %, aproximadamente el 30-60 %, aproximadamente el 30-50 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. La Fl de dextrorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 70 %, inferior al 60 %, inferior al 50 %, aproximadamente el 30-70 %, aproximadamente el 30-60 %, aproximadamente el 30-50 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. La Fl de dextrorfano (%) en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, es inferior al 100 %, inferior al 70 %, inferior al 60 %, inferior al 50 %, aproximadamente el 30-70 %, aproximadamente el 30-60 %, aproximadamente el 30-50 % o cualquier valor de Fl(%) en un intervalo limitado por cualquiera de estos valores. El nivel mínimo de dextrometorfano (por ejemplo, nivel plasmático 12 horas después de la administración; también denominado en esta invención "C<mín>") en el primer día en que se administra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser al menos dos veces el nivel mínimo que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos.

[0625] El C<mín>de dextrometorfano en el primer día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 0,8 ng/ml, al menos aproximadamente 0,9 ng/ml, al menos aproximadamente 1,0 ng/ml, al menos aproximadamente 1,1 ng/ml, al menos aproximadamente 1,2 ng/ml, al menos aproximadamente 1,3 ng/ml, al menos aproximadamente 1,4 ng/ml, al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 1,6 ng/ml, al menos aproximadamente 1,7 ng/ml, al menos aproximadamente 1,8 ng/ml, al menos aproximadamente 1,9 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 2,1 ng/ml, al menos aproximadamente 2,2 ng/ml, al menos aproximadamente 2,3 ng/ml, al menos aproximadamente 2,4 ng/ml, al menos aproximadamente 2,5 ng/ml, o al menos aproximadamente 2,5 ng/ml, y tal vez hasta aproximadamente 100 ng/ml.

[0627] El C<mín>de dextrometorfano en el quinto día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, o al menos aproximadamente 80,9 ng/ml, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0629] El C<mín>de dextrometorfano en el sexto día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, o al menos aproximadamente 102,2 ng/ml, y puede ser hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0631] El C<mín>de dextrometorfano en el séptimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml. ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, o al menos aproximadamente 110,6 ng/ml, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0633] El C<mín>de dextrometorfano en el octavo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 119,3 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, de aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, o aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0635] El C<mín>de dextrometorfano en el noveno día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 119,3 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, de aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, o de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0636] El C<mín>de dextrometorfano en el décimo día en que se mejora el nivel plasmático de dextrometorfano, por ejemplo, a través de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ser de al menos aproximadamente 1,5 ng/ml, al menos aproximadamente 2,0 ng/ml, al menos aproximadamente 3,0 ng/ml, al menos aproximadamente 4,0 ng/ml, al menos aproximadamente 5,0 ng/ml, al menos aproximadamente 6,0 ng/ml, al menos aproximadamente 7,0 ng/ml, al menos aproximadamente 8,0 ng/ml, al menos aproximadamente 9,0 ng/ml, al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 15 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 25 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 35 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 45 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 55 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 65 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 75 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 85 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 95 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 105 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 115 ng/ml, al menos aproximadamente 119,3 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml a aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml, de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 55 ng/ml, de aproximadamente 55 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 85 ng/ml, de aproximadamente 85 ng/ml a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 90 ng/ml a aproximadamente 95 ng/ml, de aproximadamente 95 ng/ml a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 105 ng/ml, de aproximadamente 105 ng/ml a aproximadamente 110 ng/ml, de aproximadamente 110 ng/ml a aproximadamente 115 ng/ml, de aproximadamente 115 ng/ml a aproximadamente 120 ng/ml, de aproximadamente 120 ng/ml a aproximadamente 130 ng/ml, de aproximadamente 130 ng/ml a aproximadamente 135 ng/ml, de aproximadamente 135 ng/ml a aproximadamente 140 ng/ml, de aproximadamente 140 ng/ml a aproximadamente 145 ng/ml, de aproximadamente 145 ng/ml a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 155 ng/ml, de aproximadamente 155 ng/ml a aproximadamente 160 ng/ml, de aproximadamente 160 ng/ml a aproximadamente 170 ng/ml, o de aproximadamente 170 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, y puede ser de hasta aproximadamente 10.000 ng/ml.

[0637] El bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se administra el primer día de al menos dos días de tratamiento con dextrometorfano, donde se produce una disminución en el nivel plasmático de dextrometorfano el primer día en que se coadministra bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, en comparación con la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el primer día puede reducirse en al menos un 5 % en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión.

[0639] El bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, se coadministran con dextrometorfano durante al menos cinco días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al quinto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante cinco días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el quinto día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 40 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 65 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante cinco días consecutivos.

[0641] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, durante al menos seis días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al sexto día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante seis días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el sexto día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 75 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante seis días consecutivos.

[0643] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano, durante al menos siete días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el séptimo día, el nivel plasmático de dextrometorfano es mayor que el nivel plasmático de dextrometorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante siete días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrometorfano en el séptimo día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede ser al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces o hasta aproximadamente 500 veces, el nivel que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante siete días consecutivos.

[0645] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos ocho días consecutivos, donde, en el octavo día, el dextrometorfano tiene un nivel plasmático, por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas, después de administrar conjuntamente bupropión con dextrometorfano que es al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces, al menos 100 veces o hasta aproximadamente 1000 veces, el nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos.

[0647] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos ocho días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, al octavo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el octavo día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 %, en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante ocho días consecutivos.

[0649] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos nueve días consecutivos, donde, en el noveno día, el dextrometorfano tiene un nivel plasmático, por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas, después de administrar conjuntamente bupropión con dextrometorfano que es al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces, al menos 100 veces o hasta aproximadamente 1000 veces, el nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante nueve días consecutivos.

[0651] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos nueve días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el noveno día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante nueve días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el noveno día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 %, en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante nueve días consecutivos.

[0653] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos diez días consecutivos, donde, en el décimo día, el dextrometorfano tiene un nivel plasmático, por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas, después de coadministrar bupropión con dextrometorfano que es al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 30 veces, al menos 50 veces, al menos 60 veces, al menos 70 veces, al menos 80 veces, al menos 90 veces, al menos 100 veces o hasta aproximadamente 1000 veces, el nivel plasmático que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante diez días consecutivos.

[0655] Se coadministran bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, y dextrometorfano durante al menos diez días consecutivos, a un ser humano que necesita tratamiento con dextrometorfano, donde, en el décimo día, el nivel plasmático de dextrorfano es menor que el nivel plasmático de dextrorfano que se habría logrado administrando la misma cantidad de dextrometorfano administrado sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante diez días consecutivos. Por ejemplo, el nivel plasmático de dextrorfano en el décimo día (por ejemplo, a las 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas o 12 horas después de la administración) puede reducirse en al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 % o al menos un 50 %, en comparación con el nivel plasmático de dextrorfano que se lograría administrando la misma cantidad de dextrometorfano sin bupropión, hidroxibupropión, treohidroxibupropión, eritrohidroxibupropión o un metabolito o profármaco de cualquiera de estos compuestos, durante diez días consecutivos.

[0657] El bupropión puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de bupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 600 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 900 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1.200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1.600 ng•hr/ml, o hasta aproximadamente 14000 ng•hr/ml.

[0659] El bupropión puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<media>de bupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 40 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 70 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, o hasta aproximadamente 1.500 ng/ml.

[0660] El bupropión puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<máx>de bupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 10 ng/ml, al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 110 ng/ml, al menos aproximadamente 120 ng/ml, al menos aproximadamente 130 ng/ml, al menos aproximadamente 140 ng/ml, al menos 200 ng/ml, o hasta aproximadamente 1.500 ng/ml.

[0662] Algunas composiciones líquidas pueden comprender de aproximadamente 0,0001 % (p/v) a aproximadamente 50 % (p/v), de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 20 %(p/v), de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 10 % (p/v), de aproximadamente 1 % (p/v) a aproximadamente 3 % (p/v), de aproximadamente 3 % (p/v) a aproximadamente 5 % (p/v), de aproximadamente 5 % (p/v) a aproximadamente 7 % (p/v), de aproximadamente 5 % (p/v) a aproximadamente 15 % (p/v), de aproximadamente 7 % (p/v) a aproximadamente 10 % (p/v), de aproximadamente 10 % (p/v) a aproximadamente 15 % (p/v), de aproximadamente 15 % (p/v) a aproximadamente 20 % (p/v), de 20 % (p/v) a aproximadamente 30 % (p/v), de 30 % (p/v) a aproximadamente 40 % (p/v) o de 40 % (p/v) a aproximadamente 50 % (p/v) de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0664] Algunas formas de dosificación líquidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 105 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 280 mg a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 300 mg de bupropión, por ejemplo, cloruro de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0666] Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente el 5 % (p/p), al menos aproximadamente el 10 % (p/p), al menos aproximadamente el 20 % (p/p), al menos aproximadamente el 50 % (p/p), al menos aproximadamente el 70 % (p/p), al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 20 % (p/p), aproximadamente el 20 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 40 % (p/p), aproximadamente el 40 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p), aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 60 % (p/p), aproximadamente el 70 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p), o aproximadamente el 80 % (p/p) a aproximadamente el 90 % (p/p) de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0668] Algunas formas de dosificación sólidas pueden contener aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 105 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 110 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 280 mg a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 300 mg de bupropión, por ejemplo, cloruro de bupropión, o cualquier cantidad de bupropión en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0670] El bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 1 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 2 μm, aproximadamente 1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2 μm a aproximadamente 3 μm, o aproximadamente 2,8 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,5 μm a aproximadamente 2 μm, aproximadamente 4,5 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,8 μm, aproximadamente 4,8 μm, aproximadamente 2,9 μm, aproximadamente 2,8 μm, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0672] El bupropión, hidroxibupropión, o un profármaco de hidroxibupropión, se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de hidroxibupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 1 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 2 μm, 1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2 μm a aproximadamente 3 μm, o aproximadamente 2,8 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,5 μm a aproximadamente 2 μm, aproximadamente 4,5 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,8 μm, aproximadamente 4,8 μm, aproximadamente 2,9 μm, aproximadamente 2,8 μm, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0673] El bupropión, hidroxibupropión, o un profármaco de hidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado un AUC<0-12>de hidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 3.000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 7.000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 10.000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 14000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 20.000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 30.000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 50.000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 150.000 ng•hr/ml, o cualquier AUC en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0674] El bupropión, hidroxibupropión, o un profármaco de hidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<máx>de hidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 700 ng/ml, al menos aproximadamente 1000 ng/ml, al menos aproximadamente 1500 ng/ml, al menos aproximadamente 2000 ng/ml, al menos aproximadamente 4000 ng/ml, hasta aproximadamente 10000 ng/ml, hasta aproximadamente 50000 ng/ml, o cualquier C<máx>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0675] El bupropión, hidroxibupropión, o un profármaco de hidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<media>de hidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 700 ng/ml, al menos aproximadamente 1000 ng/ml, al menos aproximadamente 1500 ng/ml, al menos aproximadamente 2000 ng/ml, al menos aproximadamente 4000 ng/ml, hasta aproximadamente 10000 ng/ml, hasta aproximadamente 50000 ng/ml, o una C<media>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0676] El bupropión, treohidroxibupropión, o un profármaco de treohidroxibupropión, se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de treohidroxibupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 1 μm, aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 2 μm, aproximadamente 1 μm a aproximadamente 10 μm, aproximadamente 1 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2 μm a aproximadamente 3 μm, o aproximadamente 2,8 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,5 μm a aproximadamente 2 μm, aproximadamente 4,5 μm a aproximadamente 5 μm, aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 3 μm, aproximadamente 1,8 μm, aproximadamente 4,8 μm, aproximadamente 2,9 μm, aproximadamente 2,8 μm, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0677] El bupropión, treohidroxibupropión, o un profármaco de treohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de treohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 1000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 4000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 8.000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 10.000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 40000 ng•hr/ml, o cualquier AUC en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0678] El bupropión, treohidroxibupropión, o un profármaco de treohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<máx>de treohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 500 ng/ml, al menos aproximadamente 600 ng/ml, al menos aproximadamente 800 ng/ml, hasta aproximadamente 2000 ng/ml, hasta aproximadamente 10.000 ng/ml, o cualquier C<máx>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0679] El bupropión, treohidroxibupropión, o un profármaco de treohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<media>de treohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, al menos aproximadamente 400 ng/ml, al menos aproximadamente 600 ng/ml, al menos aproximadamente 800 ng/ml, hasta aproximadamente 2000 ng/ml, hasta aproximadamente 10.000 ng/ml, o cualquier C<media>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0680] El bupropión, eritrohidroxibupropión, o un profármaco de eritrohidroxibupropión, se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de eritrohidroxibupropión de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 μm, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 μm, de aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 3 μm, de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 1 μm, de aproximadamente 0,2 μm a aproximadamente 2 μm, de aproximadamente 1 μm a aproximadamente 10 μm, de aproximadamente 1 μm a aproximadamente 5 μm, de aproximadamente 2 μm a aproximadamente 3 μm, o de aproximadamente 2,8 μm a aproximadamente 3 μm, de aproximadamente 1,5 μm a aproximadamente 2 μm, de aproximadamente 4,5 μm a aproximadamente 5 μm, de aproximadamente 2,5 μm a aproximadamente 3 μm, de aproximadamente 1,8 μm, de aproximadamente 4,8 μm, de aproximadamente 2,9 μm, de aproximadamente 2,8 μm, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0682] El bupropión, eritrohidroxibupropión, o un profármaco de eritrohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado un AUC<0-12>de eritrohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 200 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 700 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1.000 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 1.500 ng•hr/ml, al menos aproximadamente 3000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 4000 ng•hr/ml, hasta aproximadamente 30.000 ng•hr/ml, o cualquier nivel plasmático en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0684] El bupropión, eritrohidroxibupropión, o un profármaco de eritrohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<máx>de eritrohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 60 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, hasta aproximadamente 1000 ng/ml, o cualquier C<máx>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0686] El bupropión, eritrohidroxibupropión, o un profármaco de eritrohidroxibupropión, puede administrarse a un ser humano en una cantidad que da como resultado una C<media>de eritrohidroxibupropión en el ser humano, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 20 ng/ml, al menos aproximadamente 30 ng/ml, al menos aproximadamente 50 ng/ml, al menos aproximadamente 80 ng/ml, al menos aproximadamente 90 ng/ml, al menos aproximadamente 100 ng/ml, al menos aproximadamente 150 ng/ml, al menos aproximadamente 200 ng/ml, al menos aproximadamente 300 ng/ml, hasta aproximadamente 1.000 ng/ml, hasta aproximadamente 4000 ng/ml, o cualquier C<media>en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0688] Para las composiciones comprendiendo tanto dextrometorfano como bupropión, algunos líquidos pueden comprender de aproximadamente el 0,0001 % (p/v) a aproximadamente el 50 % (p/v), de aproximadamente el 0,01 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v), de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 % (p/v), de aproximadamente el 1 % (p/v) a aproximadamente el 3 % (p/v), de aproximadamente el 3 % (p/v) a aproximadamente el 5 % (p/v), de aproximadamente el 5 % (p/v) a aproximadamente el 7 % (p/v), de aproximadamente el 5 % (p/v) a aproximadamente el 15 % (p/v), de aproximadamente el 7 % (p/v) a aproximadamente el 10 % (p/v), de aproximadamente el 10 % (p/v) a aproximadamente el 15 % (p/v), de aproximadamente el 15 % (p/v) a aproximadamente el 20 % (p/v), de aproximadamente el 20 % (p/v) a aproximadamente el 30 % (p/v), de aproximadamente el 30 % (p/v) a aproximadamente el 40 % (p/v), de aproximadamente el 40 % (p/v) a aproximadamente el 50 % (p/v) de dextrometorfano y bupropión combinados, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0690] Algunas composiciones sólidas pueden comprender al menos aproximadamente el 5 % (p/p), al menos aproximadamente el 10 % (p/p), al menos aproximadamente el 20 % (p/p), al menos aproximadamente el 50 % (p/p), al menos aproximadamente el 70 % (p/p), al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), aproximadamente el 10 % (p/p) a aproximadamente el 20 % (p/p), aproximadamente el 20 % (p/p) a aproximadamente el 30 % (p/p), aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), aproximadamente el 30 % (p/p) a aproximadamente el 40 % (p/p), aproximadamente el 40 % (p/p) a aproximadamente el 50 % (p/p), aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p), aproximadamente el 50 % (p/p) a aproximadamente el 60 % (p/p), aproximadamente el 70 % (p/p) a aproximadamente el 80 % (p/p), aproximadamente el 80 % (p/p) a aproximadamente el 90 % (p/p) de dextrometorfano y bupropión combinados, o cualquier cantidad en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0692] En algunas realizaciones, la relación en peso de dextrometorfano a bupropión en una única composición o forma de dosificación puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,7, de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1, de aproximadamente 0,2, de aproximadamente 0,3, de aproximadamente 0,4, de aproximadamente 0,45, de aproximadamente 0,6, de aproximadamente 0,9, o cualquier relación en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores.

[0694] Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto terapéutico puede variar dependiendo de las circunstancias. Por ejemplo, una dosis diaria de dextrometorfano puede oscilar en algunos casos entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 600 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 700 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 25 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 35 mg, entre aproximadamente 35 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 40 mg y aproximadamente 45 mg, entre aproximadamente 45 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 55 mg, entre aproximadamente 55 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 60 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 140 mg, entre aproximadamente 160 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 220 mg y aproximadamente 260 mg, entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 400 mg, entre aproximadamente 340 mg y aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 360 mg, o cualquier dosis diaria en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. El dextrometorfano puede administrarse una vez al día; o dos veces al día o cada 12 horas, tres veces al día, cuatro veces al día o seis veces al día en una cantidad que es aproximadamente la mitad, un tercio, un cuarto o un sexto, respectivamente, de la dosis diaria.

[0696] Una dosis diaria de bupropión, en algunos casos, puede oscilar entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 600 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2000 mg, entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 70 mg y aproximadamente 95 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 105 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 150 mg, entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg, entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 200 mg, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 250 mg, entre aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 360 mg a aproximadamente 440 mg, aproximadamente 560 mg a aproximadamente 640 mg, o aproximadamente 500 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, o cualquier dosis diaria en un intervalo limitado por, o entre, cualquiera de estos valores. El bupropión puede administrarse una vez al día; o dos veces al día o cada 12 horas, o tres veces al día en una cantidad que es aproximadamente la mitad o un tercio, respectivamente, de la dosis diaria.

[0698] En algunas realizaciones: 1) aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 250 mg/día, aproximadamente 250 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión, o aproximadamente 300 mg/día a aproximadamente 500 mg/día de bupropión; y 2) aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 30 mg/día, aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, aproximadamente 45 mg/día a aproximadamente 60 mg/día, aproximadamente 60 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 110 mg/día, aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, o aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de dextrometorfano, se administran a un ser humano que lo necesite.

[0700] En algunas realizaciones, se administran al ser humano aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano, aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 90 mg/día de dextrometorfano, o aproximadamente 300 mg/día de bupropión y aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano.

[0702] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano al ser humano durante 1, 2 o 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano al ser humano durante 1, 2 o 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

[0704] En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 75 mg/día de bupropión y aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano al ser humano durante 1, 2 o 3 días, seguido de aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano. En algunas realizaciones, se administran aproximadamente 75 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano al ser humano durante 1, 2 o 3 días, seguido de aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

[0706] Puede administrarse un compuesto antidepresivo, como el bupropión, durante el tiempo que sea necesario para tratar una afección neurológica, como el dolor, la depresión o la tos. En algunas realizaciones, un compuesto antidepresivo, tal como bupropión, y dextrometorfano se administran al menos una vez al día, tal como una vez al día o dos veces al día, durante al menos 1 día, al menos 3 días, al menos 5 días, al menos 7 días, al menos 8 días, al menos 9 días, o al menos 10 días, al menos 14 días, al menos 21 días, al menos 28 días, al menos 30 días, al menos 35 días, al menos 42 días, al menos 60 días, al menos 90 días, al menos 180 días, al menos 365 días, o más.

[0707] La coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, puede ocurrir una vez al día durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o más días antes de la coadministración de dextrometorfano con bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos dos veces al día.

[0708] Los compuestos terapéuticos pueden formularse para administración por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un portador comestible, o pueden incluirse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimirse en comprimidos o incorporarse directamente con el alimento de la dieta. Para administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo puede combinarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y productos similares.

[0709] Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios otros materiales pueden estar presentes como un recubrimiento, por ejemplo, comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante, tal como sabor a cereza o naranja. Puede ser deseable que el material en una forma de dosificación o composición farmacéutica sea farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.

[0710] Algunas composiciones o formas de dosificación pueden ser un líquido o pueden comprender una fase sólida dispersada en un líquido.

[0711] Los compuestos terapéuticos pueden formularse para ser administrados por vía parenteral o intraperitoneal. Las disoluciones de los principios activos como bases libres o sales farmacológicamente aceptables pueden prepararse en agua debidamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Una dispersión también puede tener un aceite dispersado dentro de, o dispersado en, glicerol, líquido

[0712] Descripciones y realizaciones específicamente contempladas

[0713] Lo siguiente son ejemplos de descripciones y realizaciones que el inventor contempla específicamente:

[0714] Descripción 1.Un procedimiento para tratar el dolor o un trastorno neurológico comprendiendo administrar un nivel plasmático mejorado o biodisponibilidad de dextrometorfano o administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de dextrometorfano y un compuesto antidepresivo, a una persona que lo necesita.

[0715] Descripción 2.Un procedimiento para tratar el dolor comprendiendo administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0716] Descripción 3.Un procedimiento de mejora de las propiedades analgésicas del dextrometorfano, comprendiendo la coadministración de dextrometorfano y un compuesto antidepresivo.

[0717] Descripción 4.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extenso de dextrometorfano, comprendiendo coadministrar un compuesto antidepresivo al ser humano que recibe un tratamiento que incluye administrar dextrometorfano.

[0718] Descripción 5.Un procedimiento para inhibir el metabolismo del dextrometorfano, comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo.

[0719] Descripción 6.Un procedimiento para aumentar la vida útil metabólica del dextrometorfano, comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano, donde el ser humano es un metabolizador extenso del dextrometorfano, y donde el dextrometorfano está presente en el cuerpo del ser humano al mismo tiempo que el compuesto antidepresivo.

[0720] Descripción 7.Un procedimiento para corregir el metabolismo extenso del dextrometorfano, comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo a un ser humano que lo necesita.

[0721] Descripción 8.Un procedimiento para mejorar las propiedades analgésicas del dextrometorfano comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para el dolor.

[0722] Descripción 9.Un procedimiento para mejorar las propiedades antitusivas del dextrometorfano comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para la tos.

[0723] Descripción 10.Un procedimiento para tratar la tos comprendiendo administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0724] Descripción 11.Un procedimiento para mejorar una propiedad terapéutica del dextrometorfano comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo junto con administrar dextrometorfano a un ser humano que necesita tratamiento para un trastorno neurológico.

[0725] Descripción 12.Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar una combinación de un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0726] Descripción 13.Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar un compuesto antidepresivo y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0727] Descripción 14.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, donde el dextrometorfano y el compuesto antidepresivo se administran en formas de dosificación separadas.

[0728] Descripción 15.Una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de dextrometorfano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antidepresivo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0729] Descripción 16.Una forma de dosificación oral comprendiendo al menos 20 mg de dextrometorfano y una cantidad eficaz de un compuesto antidepresivo para inhibir el metabolismo del dextrometorfano en un ser humano que es un metabolizador extenso del dextrometorfano.

[0730] Descripción 17.La forma de dosificación oral de la descripción 16, donde de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 350 mg de dextrometorfano está presente en la forma de dosificación.

[0731] Descripción 18.La forma de dosificación oral de la descripción 16 o 17, donde de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg de bupropión está presente en la forma de dosificación.

[0732] Descripción 19.La forma de dosificación oral de cualquiera de las descripciones 16, 17 o 18, comprendiendo una cantidad de bupropión que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 10 μm cuando la forma de dosificación oral se administra a un ser humano.

[0733] Descripción 20.La forma de dosificación oral de la descripción 19, comprendiendo una cantidad de bupropión que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 2 μm cuando la forma de dosificación oral se administra a un ser humano.

[0734] Descripción 21.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, donde el bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,1 μm a aproximadamente 10 μm.

[0735] Descripción 22.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 21, donde el bupropión se administra a una dosis que da como resultado un nivel plasmático de bupropión de aproximadamente 0,3 μm a aproximadamente 1 μm.

[0736] Descripción 23.El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17, donde el compuesto antidepresivo es bupropión o un metabolito de este.

[0737] Descripción 24.El procedimiento, composición o forma de dosificación de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 o 17, donde el compuesto antidepresivo es bupropión.

[0738] Descripción 25.El procedimiento, composición, o forma de dosificación de cualquier descripción anterior, como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, o 17, donde el compuesto antidepresivo es clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, ariloxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, ketamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

[0739] Descripción 26.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24 o 25, donde el dextrometorfano se administra al ser humano para el tratamiento de la tos.

[0740] Descripción 27.Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar de aproximadamente 150 mg/día a aproximadamente 300 mg/día de bupropión y de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 120 mg/día de dextrometorfano a un ser humano que lo necesita.

[0741] Descripción 28.Un procedimiento para tratar un trastorno neurológico comprendiendo administrar bupropión y dextrometorfano a un ser humano que lo necesita, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran al menos una vez al día durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0742] Descripción 29.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27, donde el bupropión se administra al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0743] Descripción 30.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 o 28, donde el dextrometorfano se administra al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0744] Descripción 31.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 28, 29 o 30, donde el bupropión es administrado en una cantidad que resulte en una concentración plasmática de dextrometorfano en el ser humano, en el Día 8, que sea al menos 10 veces la concentración plasmática de la misma cantidad de dextrometorfano administrada sin bupropión.

[0745] Descripción 32.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 28, 29, 30 o 31, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de hidroxibupropión, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 3000 ng•hr/ml.

[0746] Descripción 33.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 28, 29, 30, 31 o 32, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de eritrohidroxibupropión, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml.

[0747] Descripción 34.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 28, 29, 30, 31, 32 o 33, donde el bupropión se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0-12>de treohidroxibupropión, en el Día 8, que es al menos aproximadamente 2000 ng•hr/ml.

[0748] Descripción 35.El procedimiento, la composición o la forma de dosificación de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34, donde la relación en peso de dextrometorfano a bupropión es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5.

[0749] Descripción 36.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0750] Descripción 37.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

[0751] Descripción 38.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 150 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

[0752] Descripción 39.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

[0753] Descripción 40.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 15 mg/día de dextrometorfano se administran al ser humano durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano.

[0754] Descripción 41.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde se administran al ser humano aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

[0755] Descripción 42.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36, donde aproximadamente 100 mg/día de bupropión y aproximadamente 30 mg/día de dextrometorfano se administran al ser humano durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días, seguido de aproximadamente 200 mg/día de bupropión y aproximadamente 60 mg/día de dextrometorfano.

[0756] Descripción 43.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 o 42, donde el dextrometorfano se administra al ser humano para el tratamiento del dolor.

[0757] Descripción 44.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor postoperatorio, dolor por cáncer, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor musculoesquelético, dolor por esclerosis múltiple central, dolor nociceptivo o dolor neuropático.

[0758] Descripción 45.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor relacionado con el cáncer, dolor agudo o dolor nociceptivo.

[0759] Descripción 46.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor postoperatorio.

[0760] Descripción 47.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor por cáncer.

[0761] Descripción 48.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor artrítico.

[0762] Descripción 49.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor lumbosacro.

[0763] Descripción 50.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor musculoesquelético.

[0764] Descripción 51.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor neuropático.

[0765] Descripción 52.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor nociceptivo.

[0766] Descripción 53.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor musculoesquelético crónico.

[0767] Descripción 54.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con la artritis reumatoide.

[0768] Descripción 55.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con la artritis reumatoide juvenil.

[0769] Descripción 56.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con la osteoartritis.

[0770] Descripción 57.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con una espondiloartritis axial.

[0771] Descripción 58.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con espondilitis anquilosante.

[0772] Descripción 59.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía periférica diabética.

[0773] Descripción 60.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuralgia posherpética.

[0774] Descripción 61.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuralgia del trigémino.

[0775] Descripción 62.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con monorradiculopatías.

[0776] Descripción 63.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor de miembro fantasma.

[0777] Descripción 64.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con el dolor central.

[0778] Descripción 65.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor relacionado con el cáncer.

[0779] Descripción 66.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con la compresión de la raíz nerviosa lumbar.

[0780] Descripción 67.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con una lesión de la médula espinal.

[0781] Descripción 68.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con el dolor posterior al accidente cerebrovascular.

[0782] Descripción 69.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con dolor de esclerosis múltiple central.

[0783] Descripción 70.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada al VIH.

[0784] Descripción 71.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada a radioterapia.

[0785] Descripción 72.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con neuropatía asociada a quimioterapia.

[0786] Descripción 73.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor comprende dolor dental.

[0787] Descripción 74.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 43, donde el dolor está asociado con dismenorrea primaria.

[0788] Descripción 75.El procedimiento de cualquier descripción anterior, como la descripción 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, o 74, donde se administran 90 mg/día de dextrometorfano al ser humano.

[0789] Descripción 76.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 75, donde se administran 45 mg de dextrometorfano dos veces al día al ser humano.

[0790] Descripción 77.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 75 o 76, donde se administran 150 mg/día de bupropión al ser humano.

[0791] Descripción 78.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 75 o 76, donde se administran 180 mg/día de bupropión al ser humano.

[0792] Descripción 79.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 75 o 76, donde se administran 200 mg/día de bupropión al ser humano.

[0793] Descripción 80.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 75 o 76, donde se administran 300 mg/día de bupropión al ser humano.

[0794] Descripción 81.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml.

[0795] Descripción 82.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 81, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano es de al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml.

[0796] Descripción 83.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 81 u 82, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0797] Descripción 84.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 81, 82 u 83, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0798] Descripción 85.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la Descripción 81, 82, 83 u 84, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0799] Descripción 86.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0800] Descripción 87.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85 u 86, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 400 ng•hr/ml.

[0801] Descripción 88.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86 u 87, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml.

[0802] Descripción 89.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87 u 88, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml.Descripción 90.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88 u 89, donde el AUC<0-24>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0803] Descripción 91.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89 o 90, donde el AUC<0-24>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml.

[0804] Descripción 92.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90 o 91, donde el AUC<0-24>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 2900 ng•hr/ml.

[0805] Descripción 93.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 o 92, donde el AUC<0-inf>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0806] Descripción 94.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92 o 93, donde el AUC<0-inf>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml.

[0807] Descripción 95.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93 o 94, donde el AUC<0>-<inf>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 3500 ng•hr/ml.

[0808] Descripción 96.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91,92, 93, 94 o 95, donde el AUC<0>-<inf>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml.

[0809] Descripción 97.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que da como resultado una C<máx.>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/ml.

[0810] Descripción 98.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 97, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0811] Descripción 99.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 97 o 98, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0812] Descripción 100.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 97, 98 o 99, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0813] Descripción 101.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 100, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 20 ng/ml.

[0814] Descripción 102.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 100 o 101, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 60 ng/ml.

[0815] Descripción 103.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 100, 101 o 102, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 120 ng/ml.

[0816] Descripción 104.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, con dextrometorfano al ser humano, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, se administra en una cantidad que da como resultado una C<media>de dextrometorfano durante un período de 12 horas, después de una administración, que es al menos aproximadamente 5 ng/ml.

[0817] Descripción 105.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 104, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0818] Descripción 106.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 104 o 105, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0819] Descripción 107.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 104, 105 o 106, donde el treohidroxibupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, bupropión o un profármaco de estos, y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0820] Descripción 108.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 107, donde la C<media>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 20 ng/ml.

[0821] Descripción 109.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 107 o 108, donde la C<media>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 70 ng/ml.

[0822] Descripción 110.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 107, 108 o 109, donde la C<media>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 120 ng/ml.

[0823] Descripción 111.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado un AUC<0>-<12>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 40 ng•hr/ml.

[0824] Descripción 112.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 111, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano es de al menos aproximadamente 50 ng•hr/ml.

[0825] Descripción 113.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 111 o 112, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0826] Descripción 114.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 111, 112 o 113, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0827] Descripción 115.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 111, 112, 113 o 114, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

[0828] Descripción 116.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 115, donde el bupropión o un profármaco de este y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0829] Descripción 117.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0830] Descripción 118.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 800 ng•hr/ml.

[0831] Descripción 119.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<12>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml.

[0832] Descripción 120.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0-24>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0833] Descripción 121.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0-24>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 1500 ng•hr/ml.

[0834] Descripción 122.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 100 ng•hr/ml.

[0835] Descripción 123.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 3500 ng•hr/ml.

[0836] Descripción 124.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 116, donde el AUC<0>-<inf>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 5000 ng•hr/ml.

[0837] Descripción 125.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C<máx>de dextrometorfano que es al menos aproximadamente 6 ng/ml.

[0838] Descripción 126.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 125, donde el ser humano necesita tratamiento con dextrometorfano.

[0839] Descripción 127.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 125 o 126, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0840] Descripción 128.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 126,127 o 128, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

[0841] Descripción 129.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 128, donde el bupropión o un profármaco de este y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0842] Descripción 130.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 129, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 10 ng/ml.

[0843] Descripción 131.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 129, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 60 ng/ml.

[0844] Descripción 132.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 129, donde la C<máx>de dextrometorfano en el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 120 ng/ml.

[0845] Descripción 133.Un procedimiento para aumentar los niveles plasmáticos de dextrometorfano en un ser humano, comprendiendo coadministrar bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión, treohidroxibupropión o un profármaco de cualquiera de estos compuestos, con dextrometorfano al ser humano, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C<media>de dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 5 ng/ml.

[0846] Descripción 134.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 134, donde el bupropión o un profármaco de este se administra en una cantidad que da como resultado una C<media>de dextrometorfano, durante el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, que es al menos aproximadamente 60 ng/ml.

[0847] Descripción 135.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 134, donde el ser humano necesita del tratamiento con dextrometorfano.

[0848] Descripción 136.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 134 o 135, donde el ser humano es un metabolizador extenso de dextrometorfano.

[0849] Descripción 137.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 134,135 o 136, donde el bupropión o un profármaco de este se coadministra con dextrometorfano al menos diariamente durante al menos dos días consecutivos.

[0850] Descripción 138.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 137, donde el bupropión o un profármaco de este y el dextrometorfano se administran al ser humano al menos diariamente durante al menos 8 días, al menos 9 días o al menos 10 días.

[0851] Descripción 139.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 138, donde la C<media>de dextrometorfano el Día 8, el Día 9 o el Día 10 es de al menos aproximadamente 8 ng/ml,

[0853] donde la C<media>es para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 8, el Día 9 o el Día 10, la C<media>es durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano el Día 8, el Día 9 o el Día 10.

[0855] Descripción 140.El procedimiento de cualquier descripción anterior, tal como la descripción 138, donde la C<media>de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10 es de al menos aproximadamente 120 ng/ml, donde la C<media>es para el período entre dos administraciones separadas y consecutivas de dextrometorfano, o si el dextrometorfano se administra solo una vez el Día 8, Día 9 o Día 10, la C<media>durante 12 horas después de la primera dosis de dextrometorfano el Día 8, Día 9 o Día 10.

[0856] Descripción 141.Un procedimiento para mejorar la eficacia del bupropión en el tratamiento de la depresión, comprendiendo: administrar por vía oral de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 125 mg de un bupropión en combinación con de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de un dextrometorfano, una o dos veces al día durante al menos 23 días, a un ser humano que padece depresión, donde la administración por vía oral del bupropión en combinación con el dextrometorfano es más eficaz en el tratamiento de la depresión que la administración por vía oral del mismo régimen de dosificación de bupropión sin dextrometorfano.

[0857] Descripción 142.El procedimiento de la descripción 141, donde aproximadamente 0,6 mg/kg a aproximadamente 0,8 mg/kg del dextrometorfano se administra por vía oral una o dos veces al día.

[0858] Descripción 143.El procedimiento de la descripción 141, donde aproximadamente 45 mg del dextrometorfano se administran por vía oral una o dos veces al día.

[0859] Descripción 144.El procedimiento de la descripción 141, donde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 120 mg del bupropión se administra por vía oral una o dos veces al día.

[0860] Descripción 145.El procedimiento de la descripción 142, donde aproximadamente 105 mg del bupropión se administran por vía oral una o dos veces al día.

[0861] Descripción 146.El procedimiento de la descripción 141, donde el dextrometorfano y el bupropión se administran por vía oral durante al menos 35 días.

[0862] Descripción 147.El procedimiento de la descripción 141, donde el ser humano sufre de depresión resistente al tratamiento.

[0863] Descripción 148.El procedimiento de la descripción 141, donde el dextrometorfano se administra por vía oral en una forma de dosificación que proporciona la liberación inmediata del dextrometorfano.

[0864] Descripción 149.El procedimiento de la descripción 143, donde el dextrometorfano se administra por vía oral en una forma de dosificación que proporciona la liberación inmediata del dextrometorfano.

[0865] Descripción 150.El procedimiento de la descripción 141, donde el bupropión se administra por vía oral en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida del bupropión.

[0866] Descripción 151.El procedimiento de la descripción 145, donde el bupropión se administra por vía oral en una forma de dosificación que proporciona una liberación sostenida del bupropión.

[0867] Descripción 152.El procedimiento de la descripción 150, donde aproximadamente 105 mg del bupropión se administran por vía oral una o dos veces al día en una forma de dosificación que proporciona liberación sostenida del bupropión.

[0868] Descripción 153.El procedimiento de la descripción 152, donde el bupropión y el dextrometorfano se administran juntos por vía oral en una forma de dosificación única que se administra por vía oral una o dos veces al día.Descripción 154.El procedimiento de la descripción 153, donde el dextrometorfano y el bupropión se administran por vía oral durante al menos 5 semanas.

[0869] Descripción 155.El procedimiento de la descripción 141, donde el ser humano padece un trastorno depresivo mayor.

[0870] Descripción 156.El procedimiento de la descripción 154, donde el bupropión comprende un exceso enantiomérico de un enantiómero R.

[0871] Descripción 157.El procedimiento de la descripción 154, donde el bupropión comprende un exceso enantiomérico de un enantiómero S.

[0872] Descripción 158.El procedimiento de la descripción 141, donde el dextrometorfano comprende un dextrometorfano modificado con deuterio.

[0873] Descripción 159.El procedimiento de la descripción 141, donde el ser humano padece actualmente depresión y previamente se ha tratado sin éxito con al menos dos antidepresivos.

[0874] Descripción 160.Un procedimiento de tratamiento de la depresión resistente al tratamiento comprendiendo:

[0875] seleccionar a un ser humano que sufre de depresión que previamente ha sido tratado sin éxito con al menos un antidepresivo; y

[0876] administrar por vía oral un tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión una o dos veces al día al ser humano durante al menos aproximadamente cinco semanas;

[0877] donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 70 mg de un dextrometorfano y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg de un bupropión.

[0879] Descripción 161.El procedimiento de la descripción 160, donde el bupropión comprende un exceso enantiomérico de un enantiómero.

[0880] Descripción 162.El procedimiento de la descripción 160, donde el dextrometorfano comprende un dextrometorfano modificado con deuterio.

[0881] Descripción 163.El procedimiento de la descripción 160, donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg del dextrometorfano.

[0882] Descripción 164.El procedimiento de la descripción 160, donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg del bupropión.

[0883] Descripción 165.El procedimiento de la descripción 163, donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg del bupropión.

[0884] Descripción 166.El procedimiento de la descripción 165, donde el dextrometorfano y el bupropión se administran por vía oral en una forma de dosificación única que proporciona liberación inmediata para el dextrometorfano y liberación sostenida para el bupropión.

[0885] Descripción 167.El procedimiento de la descripción 166, comprendiendo además administrar por vía oral el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión una vez al día durante aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días antes de administrar por vía oral el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión dos veces al día al ser humano durante al menos aproximadamente cinco semanas.

[0886] Descripción 168.El procedimiento de la descripción 167, donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende aproximadamente 45 mg del dextrometorfano.

[0887] Descripción 169.El procedimiento de la descripción 168, donde el tratamiento de combinación de dextrometorfano-bupropión comprende aproximadamente 105 mg del bupropión.

[0888] Descripción 170.El procedimiento de la descripción 160, donde el antidepresivo es duloxetina.

[0889] Descripción 171.Un procedimiento para aliviar rápidamente los síntomas de la depresión, comprendiendo administrar una combinación de bupropión y dextrometorfano una vez al día o dos veces al día a un ser humano que lo necesita, donde el ser humano experimenta un efecto terapéutico dentro de las 2 semanas posteriores al primer día en que se administra la combinación de bupropión y dextrometorfano.

[0890] Realización 172.Una combinación de bupropión y dextrometorfano para su uso como un medicamento para tratar la depresión en un ser humano que lo necesite, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día al ser humano, y donde el ser humano es de ascendencia asiática.

[0891] Descripción 173.Uso de una combinación de bupropión y dextrometorfano en la fabricación de un medicamento para aliviar rápidamente los síntomas de la depresión, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día para lograr un efecto terapéutico dentro de las 2 semanas posteriores al primer día en que se administra el medicamento.

[0892] Realización 174.-Una combinación de bupropión y dextrometorfano para su uso como medicamento para el tratamiento de una depresión, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día a un ser humano de ascendencia asiática.

[0893] Realización 175.El procedimiento de la descripción 171 o la realización 172 o el uso de la descripción 173 o la realización 174, donde el ser humano es de ascendencia japonesa.

[0894] Realización 176.El procedimiento de la descripción 171 o la realización 172 o el uso de la descripción 173 o la realización 174, donde el ser humano es de ascendencia china.

[0895] Realización 177.El procedimiento de la descripción 171 o la realización 172 o el uso de la descripción 173 o la realización 174, donde el ser humano es de ascendencia coreana.

[0896] Realización 178.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176 o 177, donde aproximadamente 105 mg de clorhidrato de bupropión, o una cantidad molar equivalente de: 1) otra forma de sal de bupropión o 2) una forma de base libre de bupropión, se administra por vía oral una vez al día o dos veces al día.

[0897] Realización 179.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177 o 178, donde aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg de bromhidrato de dextrometorfano, o una cantidad molar equivalente de: 1) otra forma de sal de dextrometorfano o 2) una forma de base libre de dextrometorfano se administra por vía oral una vez al día o dos veces al día.

[0898] Realización 180.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178 o 179, donde el ser humano ha tenido previamente una respuesta inadecuada a al menos una terapia antidepresiva.

[0899] Realización 181.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179 o 180, donde la depresión es un trastorno depresivo mayor.

[0900] Realización 182.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180 o 181, donde la depresión es depresión resistente al tratamiento.

[0901] Realización 183.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 o 182, donde la combinación de bupropión y dextrometorfano se administra una vez al día o dos veces al día durante al menos 30 días.

[0902] Realización 184.El procedimiento, el uso o la combinación para el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 o 182, donde la combinación de bupropión y dextrometorfano se administra una vez al día o dos veces al día durante al menos 42 días.

[0903] Realización 185.El procedimiento, el uso o el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183 o 184, donde administrar la combinación de bupropión y dextrometorfano da como resultado que la puntuación de MADRS se reduzca en al menos aproximadamente un 10 % en comparación con la referencia.

[0904] Realización 186.El procedimiento, el uso o el uso de la descripción o realización 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183 o 184, donde administrar la combinación de bupropión y dextrometorfano da como resultado que la puntuación de MADRS se reduzca en al menos aproximadamente un 10 % en comparación con el placebo.

[0905] Descripción 187.Un procedimiento para tratar la adicción a la nicotina asociada con fumar tabaco comprendiendo administrar una combinación de un bupropión y un dextrometorfano diariamente durante al menos 21 días consecutivos a una persona que padece adicción a la nicotina, donde la persona es un fumador de tabaco a voluntad, donde una cantidad total de 200 mg a 250 mg de bupropión y 80 mg a 140 mg de dextrometorfano se administran a la persona diariamente, y donde el procedimiento es más eficaz que administrar la misma cantidad de bupropión solo.

[0906] Descripción 188.El procedimiento de la descripción 187, donde administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano dio como resultado al menos un 10 % más de reducción en la intensidad de la autoadministración de nicotina en comparación con el bupropión solo, según lo medido por la reducción en el número promedio de cigarrillos fumados por día.

[0907] Descripción 189.El procedimiento de la descripción 187, donde administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano dio como resultado al menos un 15 % más de reducción en la intensidad de la autoadministración de nicotina en comparación con el bupropión solo, según lo medido por la reducción en el número promedio de cigarrillos fumados por día.

[0908] Descripción 190.El procedimiento de la descripción 187, donde administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano dio como resultado al menos un 20 % más de reducción en la intensidad de la autoadministración de nicotina en comparación con el bupropión solo, según lo medido por la reducción en el número promedio de cigarrillos fumados por día.

[0909] Descripción 191.El procedimiento de la descripción 187, donde administrar la combinación del bupropión y el dextrometorfano dio como resultado una reducción al menos 10 % mayor en los niveles de monóxido de carbono expirado en comparación con el bupropión solo. El procedimiento de la descripción 1, donde la persona que toma un medicamento de la combinación del bupropión y el dextrometorfano dos veces al día en 2 cantidades iguales de dosis divididas dio como resultado una mayor reducción en la intensidad de la autoadministración de nicotina en el día o al día siguiente de la administración que la persona que toma solo una de las 2 dosis divididas o que no toma el medicamento de la combinación.

[0910] Descripción 192.El procedimiento de la descripción 187, donde la combinación del bupropión y el dextrometorfano se administra a la persona diariamente durante al menos 42 días consecutivos.

[0911] Descripción 193.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 105 mg del bupropión a la persona dos veces al día.

[0912] Descripción 194.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran diariamente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg del bupropión a la persona en dos dosis divididas.

[0913] Descripción 195.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 90 mg del dextrometorfano a la persona diariamente.

[0914] Descripción 196.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 45 mg del dextrometorfano en cada dosis a la persona dos veces al día.

[0915] Descripción 197.El procedimiento según la descripción 1, donde se administran aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg del dextrometorfano en cada dosis a la persona dos veces al día.

[0916] Descripción 198.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 45 mg del dextrometorfano y aproximadamente 105 mg de bupropión a la persona dos veces al día.

[0917] Descripción 199.El procedimiento de la descripción 187, donde la relación en peso de dextrometorfano a bupropión es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5.

[0918] Descripción 200.El procedimiento de la descripción 187, donde la relación en peso de dextrometorfano a bupropión es de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,5.

[0919] Descripción 201.El procedimiento de la descripción 187, donde, para la persona adicta a la nicotina, el procedimiento es más eficaz que administrar el dextrometorfano solo.

[0920] Descripción 202.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 105 mg del bupropión a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 105 mg del bupropión en cada dosis dos veces al día a la persona durante al menos 21 días.

[0921] Descripción 203.El procedimiento de la descripción 202, donde, para la persona adicta a la nicotina, el procedimiento es más eficaz, según se mide en el día 24 de tratamiento, que un procedimiento de control, donde el procedimiento de control consiste en administrar 105 mg del bupropión solo a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 105 mg del bupropión solo en cada dosis dos veces al día a la persona durante 21 días.

[0922] Descripción 204.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 105 mg del bupropión a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 105 mg del bupropión en cada dosis dos veces al día a la persona durante al menos 39 días.

[0923] Descripción 205.El procedimiento de la descripción 204, donde, para la persona adicta a la nicotina, el procedimiento es más eficaz, según se mide en el día 42 de tratamiento, que un procedimiento de control, donde el procedimiento de control consiste en administrar 105 mg del bupropión solo a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 105 mg del bupropión solo en cada dosis dos veces al día a la persona durante 39 días.

[0924] Descripción 206.El procedimiento de la descripción 204, donde, para la persona adicta a la nicotina, el procedimiento es más eficaz, según se mide en el día 42 de tratamiento, que un procedimiento de control, donde el procedimiento de control consiste en administrar 105 mg del bupropión solo a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 105 mg del bupropión solo en cada dosis dos veces al día a la persona durante 39 días.

[0925] Descripción 207.El procedimiento de la descripción 187, donde se administran aproximadamente 45 mg del dextrometorfano a la persona una vez al día durante tres días, seguido de administrar 45 mg del dextrometorfano en cada dosis dos veces al día a la persona durante al menos 21 días.

[0926] Descripción 208.El procedimiento de la descripción 198, donde el procedimiento es más eficaz, medido en el día 21 de tratamiento, que un procedimiento de control, donde el procedimiento de control consiste en administrar 105 mg del bupropión solo a la persona dos veces al día a la persona durante 21 días.

[0927] Descripción 209.El procedimiento de la descripción 187, donde el bupropión tiene un exceso enantiomérico del enantiómero R que es de al menos el 90 %.

[0928] Descripción 210.El procedimiento de la descripción 1, donde el bupropión tiene un exceso enantiomérico del enantiómero S que es de al menos el 90 %.

[0929] Descripción 211.El procedimiento de la descripción 1, donde el bupropión está enriquecido con deuterio.

[0930] Descripción 212.El procedimiento de la descripción 1, donde el dextrometorfano está enriquecido con deuterio.

[0932] Ejemplos

[0934] Ejemplo 1: no según la invención

[0936] Se aleatorizaron quince sujetos humanos en uno de los dos grupos de tratamiento que recibieron dextrometorfano (DM) solo o DM en combinación con bupropión, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.

[0938] Tabla 1. Diseño del estudio

[0940]

[0943] Todos los sujetos fueron extensos, incluidos los metabolizadores ultrarrápidos de dextrometorfano según lo determinado por las pruebas genéticas de CYP2D6. El dextrometorfano se dosificó a intervalos de 12 horas en los días 1-8, con una dosis final por la mañana en el Día 8. El bupropión se dosificó una vez al día en los días 1-3, y a intervalos de 12 horas a partir de entonces, con una dosis final por la mañana en el Día 8.

[0945] Se recogieron muestras de plasma para el análisis de concentración de dextrometorfano, dextrorfano total, bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión en los días 1 y 8. Se obtuvieron muestras de plasma para la determinación de las concentraciones mínimas de dextrometorfano aproximadamente 12 horas después de la dosificación en los días 1, 5, 6 y 8.

[0946] Las concentraciones de dextrometorfano, dextrorfano total (formas no conjugadas y glucurónidas), bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión, se determinaron usando LC-MS/MS. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos.

[0947] La determinación fenotípica del estado del metabolizador de dextrometorfano se realizó calculando la relación metabólica dextrometorfano/dextrorfano como se describe en el documento de Jurica y col. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37, 486-490. Se usaron concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y dextrorfano 3 horas después de la dosificación, con una relación de dextrometorfano/dextrorfano de 0,3 o mayor que indica un fenotipo de metabolizador pobre.

[0948] Resultados

[0949] Las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano aumentaron significativamente con administrar bupropión, como se ilustra en la Fig.1 y la Tabla 2.

[0950] Tabla 2. Concentraciones lasmáticas medias de dextrometorfano en el Día 8 n /ml

[0953]

[0956] El AUC de dextrometorfano aumentó significativamente con administrar bupropión como se muestra en las Figs.2-4. Como se muestra en la Fig.5 y la Tabla 2A, administrar bupropión con dextrometorfano dio como resultado un aumento de aproximadamente 60 veces, 80 veces y 175 veces en el AUC<0>-<12>, AUC<0-24>y AUC<0>-<inf>medios de dextrometorfano, respectivamente, en el Día 8 en comparación con administrar dextrometorfano solo. Como se muestra en la Fig.6 y la Tabla 2B, el aumento en el AUC de dextrometorfano ocurrió tan pronto como el Día 1 (un aumento aproximado de 3 veces en el AUC<0>-<12>).

[0957] Tabla 2A. Valores del Día 8

[0960]

[0963] Tabla 2B. Valores del día 1

[0964]

[0967] Las concentraciones plasmáticas mínimas (también denominadas "concentraciones plasmáticas medias mínimas" o "C<min>") de dextrometorfano aumentaron significativamente con administrar bupropión como se ilustra en la Fig.7 y las Tablas 2A y 3. Administrar bupropión con dextrometorfano dio como resultado un aumento de aproximadamente 105 veces en la concentración plasmática mínima media de dextrometorfano el Día 8 en comparación con administrar dextrometorfano solo.

[0968] Las concentraciones plasmáticas medias (C<media>) de dextrometorfano en el Día 8 aumentaron aproximadamente 60 veces con administrar bupropión en comparación con administrar dextrometorfano solo, como se ilustra en la Tabla 2A. Las concentraciones plasmáticas medias máximas (C<máx>) también aumentaron significativamente como se ilustra en la Figura 8 y la Tabla 2A.

[0969] Tabla 3. Concentraciones lasmáticas mínimas medias de dextrometorfano n /ml

[0971]

[0974] La T<máx>y la semivida de eliminación (T<1/2el>) del dextrometorfano aumentaron significativamente con administrar bupropión el Día 8. El aumento de T<1/2>muestra que la vida metabólica del dextrometorfano aumentó. Administrar bupropión con dextrometorfano dio como resultado una T<máx>media de 3,6 horas, en comparación con 2,3 horas para el dextrometorfano solo. Administrar bupropión con dextrometorfano dio como resultado una media de T<1/2el>de 27,7 horas, en comparación con 6,6 horas para el dextrometorfano solo.

[0975] Las concentraciones plasmáticas de dextrorfano disminuyeron significativamente con administrar bupropión, como se ilustra en la Fig.9 y la Tabla 4.

[0976] Tabla 4. Concentraciones lasmáticas medias de dextrorfano en el Día 8 n /ml

[0979]

[0982] Como se muestra en las Figs.10-11, hubo una reducción aproximada del 78 % en la C<máx>media de dextrorfano y una reducción aproximada del 55 % en el AUC<0>-<12>media de dextrorfano el Día 8 con administrar bupropión.

[0983] La determinación fenotípica del estado del metabolizador de dextrometorfano mostró que ningún sujeto en ninguno de los grupos de tratamiento eran metabolizadores lentos en el Día 1. Sin embargo, el Día 8, el 100 % de los sujetos tratados con bupropión se habían convertido al estado de metabolizador deficiente en comparación con el 0 % de los sujetos tratados con dextrometorfano solo. La relación metabólica media de dextrometorfano/dextrorfano en plasma aumentó de 0,01 en el Día 1 a 0,71 en el Día 8 con administrar bupropión. La relación media en el grupo al que se administró DM solo fue de 0,00 el día 1 y se mantuvo sin cambios el Día 8.

[0984] El Día 8, las concentraciones plasmáticas promedio de bupropión, hidroxibupropión, eritrohidroxibupropión y treohidroxibupropión fueron de al menos 10 ng/ml, 200 ng/ml, 20 ng/ml y 100 ng/ml, respectivamente, después de administrar bupropión.

[0985] Como se usa en esta sección, el término "cambio de veces" o "aumento de veces" se refiere a la relación de un valor para bupropión con dextrometorfano al mismo valor para dextrometorfano solo (es decir, el valor para bupropión con dextrometorfano dividido por el mismo valor para dextrometorfano solo).

[0986] Ejemplo 2 - no según la invención

[0987] Se examinó la capacidad de varios compuestos antidepresivos para inhibir el metabolismo del dextrometorfano usando microsomas hepáticos humanos. Cada compuesto antidepresivo se incubó a siete concentraciones crecientes (0,1-100 μm) por duplicado con microsomas hepáticos humanos (0,5 mg/ml) en presencia de dextrometorfano (5 μm) a 37 °C. El ensayo se realizó en presencia de 2 mm de NADPH en 100 mm de fosfato de potasio (pH 7,4) que contenía 5 mm de cloruro de magnesio, en un volumen final de ensayo de 200 μl.

[0988] Después de una incubación óptima a 37 °C, las reacciones se terminaron a través de la adición de metanol que contenía un estándar interno para la cuantificación analítica. Las muestras inactivadas se incubaron a 4 °C durante 10 minutos y se centrifugaron a 4 °C durante 10 minutos. El sobrenadante se eliminó y el metabolito de dextrometorfano (dextrorfano) se analizó a través de LC-MS/MS. Se usó una disminución en la formación del metabolito en comparación con el control del vehículo para calcular un valor de IC<50>(la concentración de prueba que produce una inhibición del 50 % del metabolismo del dextrometorfano) para cada compuesto antidepresivo, con un IC<50>más bajo que indica una mayor potencia.

[0989] Los resultados se resumen en la Tabla 5 a continuación, y las potencias correspondientes se representan en la FIG.

[0990] 12.

[0991] Tabla 5. Potencia de varios compuestos antidepresivos para la inhibición del metabolismo del dextrometorfano en microsomas he áticos humanos

[0993]

[0996] Ejemplo 3

[0997] Diseño de ensayos clínicos de fase 2:

[0998] El ensayo clínico de fase 2 con administrar una combinación de dextrometorfano y bupropión (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU) fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, multicéntrico, en EE. UU. con 80 pacientes adultos con diagnóstico confirmado de trastorno depresivo mayor (Major Depressive Disorder,MDD) de moderado a grave, que recibieron una dosis dos veces al día durante un período de tratamiento de 6 semanas. Los grupos de dosis (aleatorización 1:1) incluyeron DM/BU (45 mg dextrometorfano/105 mg de bupropión) con 43 pacientes, o bupropión de comparación activo (105 mg) con 37 pacientes. Entre estos pacientes, el 23 % de ellos había recibido tratamiento previo de primera línea para la depresión. El ensayo clínico tuvo amplias medidas de control de calidad.

[0999] El criterio de valoración primario:

[1000] Los cambios desde el inicio en la puntuación total de la escala de valoración de depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS) durante el periodo de tratamiento de 6 semanas se calcularon en cada punto de tiempo y se promediaron.

[1001] La FIG.13 y la Tabla A muestran los cambios en la puntuación total de MADRS a lo largo del tiempo durante el período de dosificación de 6 semanas para los sujetos a los que se administró bupropión (Bupropion,BU) o la combinación de dextrometorfano y bupropión (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU).

[1003] Tabla A

[1006]

[1009] Los criterios de valoración secundarios:

[1010] La Tabla B enumera los criterios de valoración secundarios con valores P.

[1011] Tabla B

[1014]

[1017] La Fig.14 muestra el porcentaje de sujetos que lograron la remisión (según lo determinado por MADRS ≤ 10) durante el tiempo durante el período de dosificación de 6 semanas para los sujetos a los que se administró bupropión (Bupropion,BU) o la combinación de dextrometorfano y bupropión (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU).Seguridad:

[1018] El estudio clínico mostró que administrar la DM/BU fue segura y bien tolerada con tasas similares de eventos adversos en los brazos de DM/BU y bupropión. No se observaron eventos adversos graves. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en las interrupciones debido a eventos adversos. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia en el brazo de DM/BU fueron náuseas, mareos, sequedad de boca, disminución del apetito y ansiedad. La DM/BU no se asoció con efectos psicotomiméticos, aumento de peso o aumento de la disfunción sexual.

[1019] Compendio:

[1020] Se lograron mejoras estadísticamente significativas en MADRS y criterios de valoración de eficacia secundarios para DM/BU en pacientes con MDD. Se observó una separación temprana y sostenida del bupropión comparador activo. Administrar DM/BU fue segura y bien tolerada sin efectos psicotomiméticos, aumento de peso o aumento de la disfunción sexual

[1021] Por lo tanto, DM/BU demostró una actividad antidepresiva significativa y rápida con un perfil de seguridad favorable en el ensayo clínico en MDD.

[1022] Resultados:

[1023] Las Figuras 13 y 14 se preparan en base a los resultados de los ensayos clínicos de EE. UU. Con 80 pacientes adultos que tienen depresión con 43 pacientes tratados con la combinación de 45 mg de DM y 105 mg de BU, y 37 pacientes tratados con 105 mg de BU solo que recibieron una dosis dos veces al día durante el período de tratamiento de 6 semanas. Entre estos pacientes, el 23 % de ellos había recibido tratamiento previo de primera línea para la depresión. Como se muestra en la Figura 13 y la Tabla A, la puntuación total de MADRS (escala de evaluación de depresión) se redujo significativamente con la combinación de DM y BU que la de BU sola incluso en la primera semana del tratamiento. En la semana 6, administrar la combinación DM/BU redujo la puntuación total de MADRS en aproximadamente un 42 % en comparación con el bupropión solo.

[1024] Como se muestra en la Figura 14, incluso en la segunda semana del tratamiento, la tasa de remisión para la combinación de DM/BU es significativamente más alta que la de la BU de comparación sola (aproximadamente 8 veces) con una tasa de remisión aproximadamente un 20 % más alta. En la semana 6 del tratamiento, administrar la combinación DM/BU dio como resultado una tasa de remisión aproximadamente un 30 % más alta que la de la BU de comparación sola.

[1025] El estudio clínico anterior mostró que administrar la combinación de bupropión con dextrometorfano (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU) proporciona una mayor eficacia que la que se lograría de otro modo administrando bupropión solo. Este estudio clínico demostró que la combinación de dextrometorfano y bupropión tiene una eficacia aditiva o sinérgica en el tratamiento de la depresión.

[1026] Ejemplo 4: Kit del producto:

[1027] En algunas realizaciones, un kit de producto comprende una combinación de dextrometorfano y bupropión, para tratar la depresión, donde el kit de producto contiene una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de bupropión, y donde administrar la forma de dosificación una vez al día o dos veces al día da como resultado una mayor eficacia en el ser humano que administrar bupropión solo. En algunas realizaciones, el kit de producto contiene 45 mg de dextrometorfano y 105 mg de bupropión.

[1028] En algunas realizaciones, un kit de producto comprende un sistema de administración de liberación sostenida oral para dextrometorfano, comprendiendo bupropión; dextrometorfano; y un vehículo soluble en agua en una forma de dosificación, donde la forma de dosificación contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de bupropión, y donde el uso de la forma de dosificación una o dos veces al día durante al menos ocho días da como resultado el aumento de la semivida de eliminación (T<1/2>) de dextrometorfano que la de administrar dextrometorfano solo en el octavo día.

[1029] Ejemplo 5: - no según la invención

[1030] Casi 40 millones de adultos estadounidenses fuman y aproximadamente el 70 % de ellos informan que desean dejar de fumar. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, el consumo de tabaco resulta en aproximadamente 500.000 muertes prematuras cada año solo en los EE. UU. Se estima que el tabaquismo es la principal causa de muerte prematura en todo el mundo y representa casi el 20 % de todas las muertes en los países desarrollados [Documento de Dani JA y Heinemann S (1996) Neuron 16:5, pp.905-8]. Los costes directos de atención médica y pérdida de productividad como resultado del tabaquismo suman casi $ 300 mil millones al año solo en los EE. UU. Se estima que solo del 3 al 5 % de los fumadores de cigarrillos que intentan dejar de fumar sin ayuda tienen éxito durante 6-12 meses, y la tasa de recaída se mantiene por encima del 80 % incluso con los tratamientos actuales [documento de Hughes JR, y col. (2004) Addiction 99:1, págs.29-38]. Como la gran mayoría de los fumadores que intentan dejar de fumar no lo hacen, se destaca la necesidad de nuevas estrategias. La combinación de dextrometorfano y bupropión (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU) tiene el potencial de abordar esta condición debido a los nuevos mecanismos de acción de DM/BU.

[1031] El componente de dextrometorfano de DM/BU es un agonista del receptor sigma-1, antagonista del receptor nicotínico de la acetilcolina e inhibidor de los transportadores de serotonina y norepinefrina. El componente bupropión de DM/BU sirve para aumentar la biodisponibilidad del dextrometorfano, y es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, y un antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina. Ambos componentes de la DM/BU son antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina, un mecanismo que es relevante para la dependencia de la nicotina. Por lo tanto, DM/BU proporciona un mecanismo de acción potencialmente nuevo para el tratamiento para dejar de fumar.

[1032] Diseño de ensayos clínicos de fase 2:

[1033] El ensayo clínico fue un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo para evaluar la eficacia y seguridad de la DM/BU para el tratamiento para dejar de fumar. Un total de 58 fumadores fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir DM/BU (45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropión) (n=31), o el comparador activo bupropión (105 mg) (n=27), dos veces al día, y se evaluaron durante un período de 3 semanas. Los sujetos inscritos eran fumadores diarios que usaban 10 o más cigarrillos por día. El número promedio de cigarrillos fumados por día al inicio del estudio fue de 20 para DM/BU y 17 para los grupos de tratamiento con bupropión.

[1034] El criterio de valoración primario:

[1035] La medida de resultado primaria fue el cambio en la intensidad del tabaquismo, medido a través del número de cigarrillos fumados por día, evaluado a través de registros diarios de tabaquismo.

[1036] Se seleccionó la reducción del tabaquismo ad lib como criterio de valoración principal en este ensayo, porque se ha demostrado que se correlaciona con la abstinencia de fumar.

[1037] Seguridad:

[1038] La adherencia a la medicación fue similar entre los brazos del estudio tanto para la dosis matutina (97,1 % para DM/BU y 96,6 % para bupropión) como para la dosis nocturna (76,3 % para DM/BU y 79,4 % para bupropión). En el estudio, la DM/BU fue segura y bien tolerada sin eventos adversos graves. Los efectos secundarios más comúnmente informados fueron dolor de cabeza, sequedad de boca e insomnio/sueños vívidos, con incidencias similares en ambos grupos de tratamiento.

[1039] Resultados:

[1040] El tratamiento con DM/BU resultó en una reducción del 25 % mayor en el número promedio de cigarrillos fumados por día durante el período de 3 semanas, el criterio de valoración primario preespecificado, en comparación con el bupropión (reducciones promedio de 8,49 y 6,79 cigarrillos por día para DM/BU y bupropión, respectivamente, p = 0,0016).

[1041] Según este hallazgo, una mayor proporción de fumadores que recibieron DM/BU experimentaron una reducción de más del 50 % en los niveles de monóxido de carbono expirado, un marcador bioquímico de la intensidad del tabaquismo, en comparación con los tratados con bupropión (52,0 % para DM/BU frente a 30,4 % para bupropión, p = 0,15).

[1042] Además, los sujetos humanos que tomaron DM/BU según lo prescrito en un día determinado fumaron 1,0 cigarrillos menos el día del uso de la medicación de DM/BU (p = 0,026) y 1,2 cigarrillos menos al día siguiente (p = 0,008) en comparación con aquellos que omitieron una o ambas dosis de DM/BU.

[1043] Resumen:

[1044] El tratamiento con DM/BU logra el criterio de valoración primario preespecificado en el ensayo de fase 2 para dejar de fumar. El tratamiento con DM/BU demostró una reducción estadísticamente significativa en el tabaquismo diario en comparación con el comparador activo bupropión solo (p = 0,0016). Los hallazgos en este ensayo clínico de fase 2 son notables porque la DM/BU se comparó con el bupropión, que es un tratamiento aprobado para dejar de fumar. Además, cabe señalar que la mejora de DM/BU sobre el bupropión observada en este ensayo clínico en seres humanos es similar en magnitud a la mejora sobre el placebo informada para el tratamiento aprobado para dejar de fumar vareniclina en estudios con un diseño similar. La vareniclina es un medicamento bajo receta que se usa para tratar la adicción al tabaco. Este medicamento es el primer agonista parcial del receptor nicotínico aprobado. Específicamente, la vareniclina es un agonista parcial del subtipo alfa4/beta2 del receptor nicotínico de acetilcolina.

[1045] Ejemplo 6

[1046] Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo de la combinación de dextrometorfano (Dextromethorphan, DM) y bupropión (BU o BUP) en pacientes con trastorno depresivo mayor (Major Depressive Disorder,MDD) en los EE. UU. Un total de 327 pacientes con un diagnóstico confirmado de MDD de moderado a grave fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir 45 mg de dextrometorfano/105 mg de bupropión (Dextromethorphan and Bupropion,DM/BU) (n=163) o placebo (n=164) una vez al día durante los primeros 3 días (día 1, día 2 y día 3) y dos veces al día a partir de entonces (a partir del día 4) durante un total de 6 semanas.

[1047] Los criterios de inclusión de referencia incluyeron: Hombre o mujer de 18 a 65 años, que cumple con los criterios del DSM-5 para el MDD actual sin características psicóticas, una puntuación total de la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS) de al menos 25 y una puntuación de CGI-S de al menos 4. Los criterios de exclusión incluyeron: antecedentes de terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal o cualquier tratamiento experimental del sistema nervioso central, durante el episodio actual o en los últimos 6 meses, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y síntomas psiquiátricos secundarios a cualquier otra afección médica general.

[1048] A continuación, se muestran los datos demográficos y las características basales del paciente:

[1051]

[1054] Las características demográficas y basales fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Las tasas de finalización del estudio fueron superiores al 75 % en ambos grupos de tratamiento.

[1055] El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde el inicio en la puntuación total de MADRS en la semana 6. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio de MADRS en las Semanas 1 y 2, remisión, respuesta, Impresión Clínica Global–Mejora (Clinical Global Impression-Improvement,CGI-I), Impresión Clínica Global–Gravedad (Clinical Global Impression-Severity,CGI-S), Impresión Global del Paciente–Mejora (Patient Global Impression-Improvement,PGI-I), MADRS-6, Escala de Discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS), otras medidas de calidad de vida, seguridad y tolerabilidad. Los valores P se calcularon según las estimaciones de la media de mínimos cuadrados.

[1056] DM/BU cumplió con el criterio de valoración principal y mejoró rápida y significativamente los síntomas de la depresión. Específicamente, la DM/BU demostró una mejora rápida, duradera y estadísticamente significativa en los síntomas depresivos, medida por la puntuación total del MADRS en comparación con el placebo (p=0,002 en el criterio de valoración primario). DM/BU demostró una reducción altamente significativa estadísticamente en la puntuación total de la Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS) en comparación con el placebo en la semana 6, con reducciones medias desde el inicio de 16,6 puntos para DM/BU y 11,9 puntos para el placebo (p=0,002).

[1057] Además, se observó una mejora estadísticamente significativa en la semana 1, o solo 4 días después del inicio de la dosificación dos veces al día. Como se representa en la FIG.15, se observaron mejoras estadísticamente significativas en la Semana 1 para la puntuación total de MADRS, con una reducción en la puntuación total de MADRS de 7,3 puntos para DM/BU en comparación con la reducción de 4,9 puntos para el placebo (criterio de valoración secundario clave, p=0,007), con significancia estadística para esta medida mantenida en todos los puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, semana 2, 3, 4, 5 o 6). Mejoras estadísticamente significativas para la Impresión Global del Paciente-Mejora (Patient Global Impression-Improvement,PGI-I) (p=0,008); impresión global clínica-mejora (Clinical Global Impression-Severity,

CGI-S) (p=0,013); impresión global clínica-mejora (Clinical Global Impression-Improvement,CGI-I) (p=0,035); inventario rápido de sintomatología depresiva-autoevaluada (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Rated,QIDS-SR-16) (p=0,016); cuestionario de disfrute y satisfacción de la calidad de vidaforma corta (Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form, Q-LES-Q-SF) (p=0,031); y también se observaron otros criterios de valoración en la Semana 1 y en cada momento posterior (por ejemplo, semana 2, 3, 4, 5 o 6).

[1058] Como se muestra en la FIG.16, la respuesta, definida como una mejora ≥50 % en la puntuación total de MADRS, se observó en la semana 6 en el 54,0 % de los pacientes que recibieron DM/BU, en comparación con el 34,0 % de los pacientes que recibieron placebo (p<0,001).

[1059] Como se muestra en la FIG. 17, las tasas de remisión de la depresión (definidas como MADRS ≤10) fueron estadísticamente significativamente mayores para DM/BU en comparación con el placebo en la semana 2 (p=0,013) y en cada punto temporal posterior (por ejemplo, la semana 3, 4 o 6), alcanzándose en el 39,5 % de los pacientes con DM/BU en comparación con el 17,3 % de los pacientes con placebo en la semana 6 (p<0,001).

[1060] DM/BU también se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el deterioro funcional, según lo medido por la escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS), en comparación con el placebo en la semana 2 (p=0,003) y en cada momento posterior (p=0,002, en la semana 6).

[1061] En todos los criterios de valoración secundarios, incluidos los siguientes, la DM/BU demostró una mejora estadísticamente significativa en la semana 6 en comparación con el placebo, lo que refleja un aumento de los efectos del tratamiento a lo largo del tiempo: respuesta clínica en la puntuación total de MADRS (definida como ≥50 %) (p<0,001); PGI-I (p=0,007); CGI-S (p= 0,002); CGI-I (p= 0,016); QIDS-SR-16 (p=0,001); Escala de discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scale,SDS) (p=0,002); y Q-LES-Q-SF (p=0,011).

[1062] DM/BU fue bien tolerado en el ensayo clínico de fase 3. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia en el brazo de DM/BU fueron mareos, náuseas, dolor de cabeza, diarrea, somnolencia y sequedad de boca. Hubo un evento adverso grave en el grupo de DM/BU que el investigador consideró que no estaba relacionado con el fármaco del estudio. Las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron bajas en ambos grupos de tratamiento (6,2 % para DM/BU y 0,6 % para placebo). El tratamiento con DM/BU no se asoció con efectos psicotomiméticos o aumento de peso.

[1063] No como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos informados y a través de la aplicación de técnicas de redondeo ordinarias.

[1064] Los términos “un”, “una” “el”, “la” y referentes similares usados en el contexto de la descripción de las realizaciones (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse de manera que cubran tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta invención o el contexto lo contradiga claramente. Todos los procedimientos descritos en esta invención memoria pueden realizarse en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario en esta invención memoria o lo contradiga claramente el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en esta invención tiene como único fin ilustrar mejor las realizaciones y no supone una limitación en el alcance de ninguna reivindicación. Ningún lenguaje de la especificación debe interpretarse como indicativo de algún elemento no reivindicado que sea esencial para la práctica de las reivindicaciones.

[1065] Cada miembro del grupo puede ser referido y reivindicado individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en esta invención. Se prevé que uno o más miembros de un grupo puedan incluirse o eliminarse de un grupo por razones de conveniencia y/o para acelerar el enjuiciamiento. Cuando se produce tal inclusión o deleción, se considera que la memoria descriptiva contiene el grupo modificado, cumpliendo así con la descripción escrita de todos los grupos Markush si se usa en las reivindicaciones adjuntas. Determinadas realizaciones se describen en esta invención, incluido el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo las realizaciones reivindicadas. Por supuesto, las variaciones de estas realizaciones descritas resultarán evidentes para los expertos en la materia tras la lectura de la descripción anterior. El inventor espera que los expertos en la materia empleen dichas variaciones según corresponda, y los inventores pretenden que las realizaciones reivindicadas se pongan en práctica de otra manera que no sea específicamente descrita en esta invención.

[1066] En conclusión, debe entenderse que las realizaciones descritas en esta invención son ilustrativas de los principios de las reivindicaciones.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una combinación de bupropión y dextrometorfano para su uso como un medicamento para tratar la depresión en un ser humano que lo necesite, donde el medicamento se administra una vez al día o dos veces al día al ser humano, y donde el ser humano es de ascendencia asiática.

2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ser humano es de ascendencia japonesa.

3. La combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ser humano es de ascendencia china.

4. La combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ser humano es de ascendencia coreana.

5. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3 o 4, donde:

aproximadamente 105 mg de clorhidrato de bupropión, o una cantidad molar equivalente de: 1) otra forma de sal de bupropión o 2) la forma de base libre de bupropión, se administra por vía oral una vez al día o dos veces al día.

6. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, donde:

de aproximadamente 44 mg a aproximadamente 46 mg de bromhidrato de dextrometorfano, o una cantidad equivalente molar de: 1) otra forma de sal de dextrometorfano o 2) la forma de base libre de dextrometorfano, se administra por vía oral una vez al día o dos veces al día.

7. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 o 6, donde el ser humano ha tenido previamente una respuesta inadecuada a al menos una terapia antidepresiva.

8. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, donde la depresión es un trastorno depresivo mayor.

9. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, donde la depresión es depresión resistente al tratamiento.

10. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, donde la combinación del bupropión y el dextrometorfano se administra una vez al día o dos veces al día durante al menos 30 días.

11. La combinación para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, donde la combinación del bupropión y el dextrometorfano se administra una vez al día o dos veces al día durante al menos 42 días.