RS67453B1 - Kombinacija dekstrometorfana i bupropiona za lečenje depresije kod azijskih pacijenata - Google Patents

Description

[0001] Napomene:

[0002] Datoteka sadrži tehničke informacije dostavljene nakon podnošenja prijave i koje nisu uključene u ovu specifikaciju.

[0004] Opis

[0006] REZIME

[0008] Lauterbach Edward C., Psychopharmacology Bulletin, (2016) tom 46, br. 2, str. 53-58, stavlja na uvid javnosti postupak lečenja depresije koji obuhvata administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana jednom dnevno ili dvaput dnevno pacijentu kome je to potrebno. Dekstrometorfan je administriran u dozama od 300 mg, 60 mg i 30 mg p.o. BID dodat bupropionu XL 600 mg q AM.

[0009] Koshino Yoshifumi i saradnici, Neuropsychiatric Disease i Treatment (2013) tom 9, str.

[0010] 1273-1280, stavlja na uvid javnosti ljude azijskog porekla, naime japanskog i korejskog porekla, kojima je davan bupropion za lečenje depresije, gde bupropion nije bio efikasan u lečenju depresije kod azijskih pacijenata.

[0011] Sheng LiXia i saradnici, Nicotine & Tobacco Research (2013), tom.15, br.2, str.320-325, odnosi se na "Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation in a Chinese Sample" i u potpunosti ne govori o mogućem lečenju depresije.

[0012] US2018/092906 A1 stavlja na uvid javnosti postupak poboljšanja terapijskog efekta bupropiona u lečenju depresije, koji obuhvata oralno koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom, dva puta dnevno.

[0013] Predmetni pronalazak obezbeđuje kombinaciju bupropiona i dekstrometorfana za primenu kao lek za lečenje depresije kod ljudskog bića kome je to potrebno, pri čemu se lek administered jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću, i gde je ljudsko biće azijskog porekla. Opcione karakteristike pronalaska navedene su u zavisnim patentnim zahtevima.

[0014] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kojeg od ovih jedinjenja sa dekstrometorfanom.

[0015] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se eritrohidroksibupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>dekstrometorfana koja je najmanje oko 40 ng•h/ml.

[0016] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se eritrohidroksibupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa C<max>dekstrometorfana koja je najmanje oko 6 ng/mL.

[0017] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona ili prolek istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se eritrohidroksibupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa C<avg>dekstrometorfana, tokom perioda između dve odvojene uzastopne administracije dekstrometorfana, koja je najmanje oko 5 ng/mL.

[0018] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja metaboličkog veka trajanja dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje treohidroksibupropiona, ili prolek istog, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića istovremeno sa treohidroksibupropionom.

[0019] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja neželjenih događaja povezanih sa lečenjem dekstrometorfanom, koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom pacijentu kome je potrebno lečenje dekstrometorfanom, pri čemu je ljudski pacijent je u riziku od pojave neželjenog događaja kao rezultat lečenja dekstrometorfanom.

[0020] [0012] Takođe je stavljen na uvid javnosti sistem za oralno produženo oslobađanje leka za dekstrometorfan, koji sadrži bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, dekstrometorfan, i nosač rastvorljiv u vodi.

[0021] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenje broja doza dekstrometorfana kojese mogu administrirati bez gubitka efikasnosti, koji obuhvata oralnu administriranje efikasne količine bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom.

[0022] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili prolek istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se treohidroksibupropion, ili prolek istog, administrira prvog dana najmanje dvodnevnog lečenja sa dekstrometorfanom, pri čemu se smanjenje nivoa dekstrorfana u plazmi dešava prvog dana kada se treohidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0023] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleak istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se hidroksibupropion, ili prolek istog, dministrira prvog dana najmanje dvodnevnog lečenja sa dekstrometorfanom, pri čemu se smanjenje nivoa dekstrorfana u plazmi dešava prvog dana kada se hidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona ili proleka istog.

[0024] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se bupropion administrira prvog dana najmanje dvodnevnog lečenja sa dekstrometorfanom, pri čemu se smanjenje nivoa dekstrorfana u plazmi dešava prvog dana kada se bupropion i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez bupropiona.

[0025] [0017] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, administrira prvog dana najmanje dvodnevnog lečenja sa dekstrometorfanom, pri čemu se smanjenje nivoa dekstrorfana u plazmi dešava prvog dana kada se eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0026] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, najmanje osam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, osmog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona osam uzastopnih dana.

[0027] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, najmanje osam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, osmog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, osam uzastopnih dana.

[0028] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan, najmanje osam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu, osmog dana, nivo dekstrorfana u plazmi je niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, osam uzastopnih dana.

[0029] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili prolek istog, i dekstrometorfan, najmanje osam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu, osmog dana, nivo dekstrorfana u plazmi je niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropion, ili prolek istog, osam uzastopnih dana.

[0030] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi je niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona tokom devet uzastopnih dana.

[0031] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0032] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0033] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0034] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropion tokom devet uzastopnih dana.

[0035] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0036] [0028] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0037] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0038] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona tokom devet uzastopnih dana.

[0039] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0040] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0041] [0033] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom devet uzastopnih dana.

[0042] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje deset uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, desetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona tokom deset uzastopnih dana.

[0043] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje deset uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, desetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom deset uzastopnih dana.

[0044] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje deset uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, desetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom deset uzastopnih dana.

[0045] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja nivoa dekstrorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje deset uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, desetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom deset uzastopnih dana.

[0046] [0038] Pronađeno je da ase ntidepresivna jedinjenja, kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, može koristiti da se poboljšaju terapijska svojstva, kao što je u lečenju neuroloških poremećaja, dekstrometorfana. Bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, bez obzira na stereohemiju, može biti efikasan u inhibiranju ili smanjenju metabolizma dekstrometorfana kod nekih ljudskih biće. Ovo se može postići koadministriranjem bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfana

[0047] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neuroloških poremećaja koji obuhvata administriranje: 1) dekstrometorfana, ili 2) kombinacije antidepresivnog jedinjenja i dekstrometorfana ljudskom biću kome je to potrebno, pri čemu je ljudsko biće intenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0048] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića in need of treatment sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje bupropiona sa dekstrometorfanom ljudskom biću.

[0049] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje bupropiona ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao bupropion.

[0050] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanje metaboličkog veka trajanja dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje bupropiona ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao bupropion.

[0051] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje bupropiona ljudskom biću kome je to potrebno.

[0052] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje bupropiona zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje zbog kašlja.

[0053] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja kašlja koji obuhvata administriranje kombinacije bupropiona ili drugog aktivnog jedinjenja i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno.

[0054] [0046] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje 1) dekstrometorfana, ili 2) bupropiona i dekstrometorfana ljudskom kome je potrebno, pri čemu 1) dekstrometorfan, ili 2) bupropion i dekstrometorfan se administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0055] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje oko 150 mg/dan do oko 300 mg/dan bupropiona i oko 15 mg/dan do oko 60 mg/dan dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0056] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću.

[0057] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću.

[0058] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću.

[0059] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje bupropiona ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao bupropion.

[0060] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao hidroksibupropion.

[0061] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme ka oeritrohidroksibupropion.

[0062] [0054] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao treohidroksibupropion.

[0063] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanje metaboličkog veka trajanja dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao hidroksibupropion.

[0064] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanje metaboličkog veka trajanja dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao eritrohidroksibupropion.

[0065] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se bupropion administrira prvog dana najmanje dva dana koadministriranja bupropiona sa dekstrometorfanom, pri čemu se povećanje nivoa dekstrometorfana u plazmi dešava prvog dana kada se bupropion i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez bupropion.

[0066] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se hidroksibupropion, ili prolek istog, administrira prvog dana od najmanje dva dana koadministriranja hidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom, pri čemu se povećanje nivoa dekstrometorfana u plazmi dešava prvog dana kada se hidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan are koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona ili prolek istog.

[0067] [0059] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, administrira prvog dana od najmanje dva dana koadministriranja eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom, pri čemu se povećanje nivoa dekstrometorfana u plazmi dešava prvog dana kada se eritrohidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0068] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu se treohidroksibupropion, ili prolek istog, administrira prvog dana od najmanje dva dana koadministriranja treohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom, pri čemu se povećanje nivoa dekstrometorfana u plazmi dešava prvog dana kada se treohidroksibupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0069] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje pet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, petog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona tokom pet uzastopnih dana.

[0070] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje pet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, petog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivoa dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom pet uzastopnih dana.

[0071] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje pet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, petog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropion, ili proleka istog, tokom pet uzastopnih dana.

[0072] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfan, tokom najmanje pet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, petog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom pet uzastopnih dana.

[0073] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana, tokom najmanje šest uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, šestog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona tokom šest uzastopnih dana.

[0074] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje šest uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, šestog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez hidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom šest uzastopnih dana.

[0075] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje šest uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, šestog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom šest uzastopnih dana.

[0076] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana, tokom najmanje šest uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, šestog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez treohidroksibupropiona, ili proleka istog, tokom šest uzastopnih dana.

[0077] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja efekta minimalne koncentracije (trough efekat) dekstrometorfana koji obuhvata, koadministriranje bupropiona sa dekstrometorfanom ljudskom pacijentu kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu dekstrometorfan ima nivo u plazmi 12 sati nakon koadministriranja bupropiona sa dekstrometorfanom koji je najmanje dvostruko veći od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona.

[0078] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja efekta minimalne koncentracije dekstrometorfana koji obuhvata, koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom pacijentu kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu dekstrometorfan ima nivo u plazmi 12 sati nakon koadministriranja hidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom koji je najmanje dvostruko veći od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez hidroksibupropiona ili prolek istog.

[0079] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja efekta minimalne koncentracije dekstrometorfana koji obuhvata, koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom pacijentu kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu dekstrometorfan ima nivo u plazmi 12 sati nakon koadministriranja eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom koji je najmanje dvostruko veći od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez eritrohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0080] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja efekta minimalne koncentracije dekstrometorfana koji obuhvata, koadministriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom pacijentu kojem je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu dekstrometorfan ima nivo u plazmi 12 sati nakon koadministriranja treohidroksibupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom koji je najmanje dvostruko veći od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez treohidroksibupropiona ili proleka istog.

[0081] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja neželjenih događaja povezanih sa lečenjem dekstrometorfanom, koji obuhvata koadministriranje bupropiona i dekstrometorfana pacijentu kome je potrebno lečenje dekstrometorfanom, pri čemu je ljudski pacijent u riziku da doživi neželjeni događaj kao rezultat lečenja dekstrometorfanom.

[0082] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja neželjenih događaja povezanih sa lečenjem dekstrometorfanomom, koji obuhvata koadministriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana pacijentu kome je potrebno lečenje dekstrometorfanom, pri čemu je ljudski pacijent u riziku da doživi neželjeni događaj kao rezultat lečenja dekstrometorfanom.

[0083] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja neželjenih događaja povezanih sa lečenjem dekstrometorfanom, koji obuhvata koadministriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana pacijentu kome je potrebno lečenje dekstrometorfanom, pri čemu je ljudski pacijent u riziku da doživi neželjeni događaj kao rezultat lečenja dekstrometorfanom.

[0084] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja neželjenih događaja povezanih sa lečenjem bupropionom, koji obuhvata koadministriranje dekstrometorfana i bupropiona ljudskom pacijentu kome je potrebno lečenje sa bupropionom, pri čemu je ljudski pacijent u riziku da doživi neželjeni događaj kao rezultat lečenja bupropionom.

[0085] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0086] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0087] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0088] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje bupropiona zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje kašlja.

[0089] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje kašlja.

[0090] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje kašlja.

[0091] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje kašlja.

[0092] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja kašlja koji obuhvata administriranje kombinacije hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0093] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja kašlja koji obuhvata administriranje kombinacije eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0094] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja kašlja koji obuhvata administriranje kombinacije treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0095] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje bupropiona i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu se bupropion i dekstrometorfan administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0096] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje hidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu se bupropion i dekstrometorfan administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0097] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje eritrohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu se eritrohidroksibupropion i dekstrometorfan administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0098] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje treohidroksibupropiona, ili proleka istog, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu se treohidroksibupropion i dekstrometorfan administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0099] [0091] Takođe je stavljena na uvid javnosti farmaceutska kompozicija, dozni oblik ili lek koji sadrži terapijski efikasnu količinu dekstrometorfana, terapijski efikasnu količinu antidepresiva, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0100] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak smanjenja rizika od napadaja povezanog sa primenom bupropiona za lečenje depresije, koji obuhvata oralno administriranje kombinacije dekstrometorfan-bupropion dva puta dnevno, pri čemu je postupak: 1) barem jednako efikasan u lečenju depresije i 2) smanjuje rizik od napadaja kod ljudskog bića, u poređenju sa oralnim administriranjem 150 mg samog bupropiona dva puta dnevno ljudskom biću tokom istog broja dana.

[0101] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja terapijskog efekata bupropiona za lečenje depresije, ckoji obuhvata oralno koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom, dva puta dnevno, ljudskom biću koje pati od depresija, pri čemu je postupak efikasniji od lečenja depresije tog ljudskog bića oralnim administriranjem 150 mg samog bupropiona dva puta dnevno ljudskom biću tokom pet nedelja.

[0102] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija dekstrometorfana i bupropiona je efikasnija od nezavisnog oralnog administriranja iste količine samog dekstrometorfana ili bupropiona.

[0103] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja efikasnosti bupropiona za lečenje depresije, koji obuhvata oralno administriranje oko 90 mg do oko 125 mg bupropiona u kombinaciji sa oko 0.3 mg/kg do oko 1 mg/kg dekstrometorfana, jednom ili dva puta dnevno tokom najmanje 23 dana, ljudskom biću koje pati od depresije, pri čemu je oralno administriranje bupropiona u kombinaciji sa dekstrometorfanom efikasnije u lečenju depresije nego oralno administriranje istog režima doziranja bupropiona bez dekstrometorfana.

[0104] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja depresije koja je otporna na lečenje koji obuhvata: odabir ljudskog bića koje pati od depresije i koje je prethodno neuspešno lečeno najmanje jednim antidepresivom; i oralno administriranje kombinovanog tretmana dekstrometorfan-bupropion jednom ili dva puta dnevno ljudskom tokom najmanje oko pet nedelja; pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfan-bupropion obuhvata oko 40 mg do oko 70 mg dekstrometorfana i oko 100 mg do oko 140 mg bupropiona.

[0105] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak brzog ublažavanja simptoma depresije, koji obuhvata administriranje kombinacija bupropiona i dekstrometorfana jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu ljudsko biće doživljava terapijski efekat tokom 2 nedelje od prvog dana kada se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira.

[0106] Neka tehnička rešenja uključuju kombinaciju bupropiona i dekstrometorfana za primenu kao lek za lečenje depresija kod čoveka kojem je to potrebno pri čemu se lek administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću, i pri čemu je ljudsko biće azijskog porekla.

[0107] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenje zavisnosti od nikotina povezan sa pušenjem duvana koji obuhvata administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana svakodnevno tokom najmanje 21 uzastopni dan osobi koja pati od zavisnosti od nikotina, pri čemu je osoba improvizovani pušač duvan, pri čemu ukupna količina 200 mg do 250 mg bupropiona i 80 mg do 140 mg dekstrometorfana se administrira osobi svakodnevno, i pri čemu je postupak efikasniji od administriranje iste količine bupropiona samog.

[0108] U nekim tehničkim rešenjima koja se odnose na lečenje zavisnosti od nikotina, administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje najmanje 20% većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina u poređenju sa samim bupropionom, mereno smanjenjem prosečnog broja popušenih cigareta dnevno.

[0109] U nekim tehničkim rešenjima koja se odnose na lečenje zavisnosti od nikotina, administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje najmanje 20% većim smanjenjem nivoa izdisanog ugljen-monoksida u poređenju sa samim bupropionom.

[0110] U nekom tehničkom rešenju koje uključuju lečenje zavisnosti od nikotina, administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana dva puta dnevno u 2 jednake podeljene doze rezultira većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina u određenom vremenskom trenutku, kao što je 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje ili drugi vremenski trenutak naveden ovde, nego što bi se desilo administriranjem jedne od 2 podeljene doze tokom istog vremenskog perioda, ili nego što bi se desilo ako se ne administrira kombinacija.

[0112] KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0114]

[0115] Slika 1 je grafikon srednjih koncentracija dekstrometorfana u plazmi tokom vremena nakon doziranja 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0116] Slika 2 prikazuje srednju AUC<0‑12>dekstrometorfana 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0117] Slika 3 prikazuje srednju AUC<0‑24>dekstrometorfana 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0118] Slika 4 prikazuje srednju AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0119] Slika 5 prikazuje promenu AUC dekstrometorfana 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan u poređenju sa dekstrometorfanom i bupropionom. Slika 6 prikazuje srednju AUC<0‑12>dekstrometorfana 1. i 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0120] Slika 7 prikazuje srednje minimalne koncentracije dekstrometorfana u plazmi za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0121] Slika 8 prikazuje srednje maksimalne koncentracije dekstrometorfana u plazmi 1. i 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0122] Slika 9 je grafikon srednjih koncentracija dekstrorfana u plazmi tokom vremena nakon doziranja 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0123] Slika 10 prikazuje srednje maksimalne koncentracije dekstrorfana u plazmi 1. i 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan sam ili dekstrometorfan i bupropion.

[0124] Slika 11 prikazuje srednju AUC<0‑12>dekstrorfana 1. i 8. dana za ispitanike kojima je administriran samo dekstrometorfan ili dekstrometorfan i bupropion.

[0125] Slika 12 prikazuje potenciju različitih antidepresivnih jedinjenja za inhibiciju metabolizma dekstrometorfana u mikrozomima ljudske jetre.

[0126] Slika 13 je grafikon prosečne promene ukupnog rezultata skale MADRS od početne vrednosti tokom vremena tokom 6-nedeljnog perioda doziranja za ispitanike kojima je administriran samo bupropion ili kombinacija dekstrometorfana i bupropiona.

[0127] Slika 14 prikazuje procenat ispitanika koji su postigli remisiju (MADRS ≤ 10) tokom vremena tokom 6-nedeljnog perioda doziranja za ispitanike kojima je administriran samo bupropion ili kombinacija dekstrometorfana i bupropiona.

[0128] Slika 15 je grafikon smanjenja ukupnog MADRS rezultata tokom vremena za ispitanike opisane u primeru 6.

[0129] Slika 16 je grafikon procenta respondera tokom vremena za ispitanike opisane u primeru 6.

[0130] Slika 17 je grafikon procenta ispitanika u remisiji tokom vremena za ispitanike opisane u primeru 6.

[0132] DETALJAN OPIS

[0134] Ovde je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neuroloških poremećaja koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine dekstrometorfana i terapijski efikasne količine antidepresiva, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, osobi kojoj je to potrebno.

[0135] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja terapijskih svojstava dekstrometorfana u lečenju neuroloških poremećaja, koji obuhvata koadministriranje dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja.

[0136] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića koji je ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, i dekstrometorfan ljudskom biću.

[0137] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao antidepresiv.

[0138] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak povećanje metaboličkog životnog veka dekstrometorfana, uključujući povećanje poluživota eliminacije (T<1/2>) dekstrometorfana. Ova tehnička rešenja mogu obuhvatiti administriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizam dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića istovremeno sa antidepresivnim jedinjenjem.

[0139] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, ljudskom biću kojem je to potrebno, kao što je ljudsko biće kojem je potrebno lečenje bola.

[0140] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak poboljšanja terapijskih svojstava dekstrometorfana u lečenju neuroloških poremećaja koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje neurološkog poremećaja.

[0141] Takođe je stavljen na uvid javnosti postupak lečenja neuroloških poremećaja koji obuhvata administriranje kombinacije antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0142] Otkriveno je da koadministriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili prolek antidepresivnog jedinjenja, sa dekstrometorfanom može se desiti jednom ili više puta tokom jednog dana, ili tokom 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100, ili više uzastopnih dana. U nekim tehničkim rešenjima, koadministriranje je barem svakodnevno tokom najmanje dva uzastopna dana.

[0143] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se koadministriranje antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili proleka antidepresivnog jedinjenja, sa dekstrometorfanom može desiti jednom dnevno tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 dana, pre koadministriranja dva puta dnevno.

[0144] Dekstrometorfan ima strukturu prikazanu u nastavku.

[0147]

[0150] [0115] Dekstrometorfan se koristi kao supresant kašlja. Prema zahtevima FDA za obeležavanje proizvoda dekstrometorfana u okviru OTC monografije [21CFR341.74], dekstrometorfan treba dozirati 6 puta dnevno (svaka 4 sata), 4 puta dnevno (svakih 6 sati) ili 3 puta dnevno (svakih 8 sati). OTC monografija [21CFR341.74] takođe navodi da je "doza ekvivalentna dekstrometorfan hidrobromidu...[o]ralna doza je 10 do 20 miligrama svaka 4 sata ili 30 miligrama svakih 6 do 8 sati, ne sme preći 120 miligrama u 24 sata, ili prema uputstvu lekara".

[0151] Dekstrometorfan se brzo metaboliše u ljudskoj jetri. Ovaj brzi hepatični metabolizam može ograničiti sistemsku izloženost leku kod osoba koje su ekstenzivni metabolizatori. Ljudska bića mogu biti: 1) ekstenzivni metabolizatori dekstrometorfana - oni koji brzo metabolišu dekstrometorfan; 2) loši metabolizatori dekstrometorfana - oni koji samo slabo metabolišu dekstrometorfan; ili 3) srednji metabolizatori dekstrometorfana - oni čiji je metabolizam dekstrometorfana negde između ekstenzivnog metabolizma i lošeg metabolizma. Ekstenzivni metabolizatori mogu biti i ultrabrzi metabolizatori. Ekstenzivni metabolizatori dekstrometorfana čine značajan deo ljudske populacije. Dekstrometorfan se, na primer, može metabolisati u dekstrorfan.

[0152] Kada se da ista oralna doza dekstrometorfana, nivoi dekstrometorfana u plazmi su značajno viši kod slabih metabolizatora ili srednjih metabolizatora u poređenju sa ekstenzivnim metabolizatorima dekstrometorfana. Niske koncentracije dekstrometorfana u plazmi mogu ograničiti njegovu kliničku upotrebu kao jednog agensa za ekstenzivne metabolizatore, a moguće i srednje metabolizatore, dekstrometorfana. Neka terapijski aktivna jedinjenja, uključujući antidepresive kao što je bupropion, inhibiraju metabolizam dekstrometorfana i povećavaju koncentraciju dekstrometorfana u plazmi, i time mogu poboljšati njegovu terapijsku efikasnost. Slično tome, antidepresivi mogu omogućiti da se dekstrometorfan daje ređe, kao što je jednom dnevno umesto dva puta dnevno, jednom dnevno umesto tri puta dnevno, jednom dnevno umesto četiri puta dnevno, dva puta dnevno umesto tri puta dnevno ili dva puta dnevno umesto četiri puta dnevno, bez gubitka terapijske efikasnosti.

[0153] Koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom može poboljšati mehanizme delovanja, odnosno farmakološka svojstva dekstrometorfana i dekstrorfana. Mehanizmi delovanja dekstrometorfana i dekstrorfana mogu uključivati svojstva sigma-1 agonista i NMDA antagonista, blokadu kalcijumskih kanala, vezivanje muskarinskog porekla, inhibiciju transportera serotonina (5HTT), i potenciranje mu receptora.

[0154] [0119] Ovde je stavljeno na uvid javnosti koadministracija antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrofanom da agonizuje, antagonizuje ili moduliše sigma‑1 receptor, ili NMDA receptor; blokira kalcijumske kanale; da se veže za muskarinski receptor; da inhibira transporter serotonina (5HTT); ili da potencira mu receptor.

[0155] Farmakološka svojstva dekstrometorfana i dekstrorfana mogu uključivati NMDA mesto visokog afiniteta, NMDR-2A, i funkcionalni antagonizam NMDR-2B receptora, stimulaciju sigma-1, putativnu aktivaciju mTOR (stimulacijom sigma-1, potencijacijom m, stimulacijom beta adrenoreceptora, i 5HTT inhibicijom), kretanje putativnog AMPA receptora (aktivacijom mTOR, PCP antagonizmom, stimulacijom sigma-1, beta stimulacijom, potencijacijom mu, i 5HTT inhibicijom), i dendritogenezu, spinogenezu, sinaptogenezu, i neuronski opstanak putem NMDA antagonizma i sigma-1 i mTOR signalizacije. Takođe je stavljen na uvid javnosti koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom da se veže, agonizuje, antagonizuje, stimuliše, aktivira, inhibira, utiče na kretanje, ili modulira NMDA mesto visokog afiniteta, NMDR‑2A, funkcionalni NMDR‑2B receptor, sigma‑1 receptor, putativni mTOR receptor (kao što je stimulisanje sigma‑1, potenciranje mu receptora, stimulisanje beta adrenoreceptora, ili inhibiranje 5HTT), ili pretpostavljeni AMPA receptor (kao što je aktiviranje mTOR, antagonizovanje PCP aktivnosti, stimulisanje sigma‑1 receptora, stimulisanje beta adrenergičkog receptora, potenciranje mu receptora, ili inhibiranje 5HTT). Takođe je stavljeno na uvid javnosti koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom da izazove, poveća, smanji ili na drugi način modulira dendritogenezu, spinogenezu ili sinaptogenezu. Takođe je stavljeno na uvid javnosti koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom da izazove, poveća, da smanji ili na drugi način modulira neuronski opstanak putem NMDA antagonizma i/ili sigma-1 i/ili mTOR signalizacije neuronski opstanak putem NMDA antagonizma i/ili sigma-1 i/ili mTOR signalizacije.

[0156] [0121] Farmakološka svojstva dekstrometorfana i dekstrorfana mogu da uključuju inhibiciju 5HTT i norepinefrinskog transportera, stimulaciju sigma-1, antagonizam NMDA i PCP, i moguću stimulaciju serotonin 5HT1b/d receptora. Neka tehnička rešenja uključuju koadministriranje antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom radi vezivanja, agonizacije, antagonizacije, stimulacije, aktiviranja, inhibiranja, uticaja na transport, ili modulacije 5HTT i/ili norepinefrinskog transportera, sigma-1 receptora, NMDA i/ili PCP receptora, i/ili stimulacije serotonin 5HT1b/d receptora.

[0157] Dodatna svojstva za dekstrometorfan i dekstrorfan mogu uključivati mogući antagonizam presinaptičkog alfa-2 adrenoreceptora ili postsinaptičku alfa-2 stimulaciju, beta stimulaciju i mogući muskarinski i mu antagonizam. Takođe je stavljeno na uvid javnosti koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom da se veže za, agonizuje, antagonizuje, stimuliše, utiče, utiče na transport, ili modulira presinaptički alfa-2 adrenoreceptor, postsinaptički alfa-2 receptor, beta adrenoreceptor, muskarinski receptor, ili mu receptor. Dekstrometorfan i dekstrorfan mogu biti modulatori glijalnih ćelija. Takođe je stavljeno na uvid javnosti koadministriranje antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ili dekstrorfanom za modulaciju glijalnih ćelija.

[0158] Bol ili drugi neurološki poremećaji mogu da se leče povećanjem nivoa dekstrometorfana u plazmi ili povećanjem bioraspoloživosti dekstrometorfana, na primer postupkom koji obuhvata administriranje terapijske efikasne količine dekstrometorfana i terapijski efikasne količine antidepresivnog jedinjenja, kao što je bupropion, hidroksibupropion ili metapropil hidroksibupropion, metabolit ili hidroksibupropion kog od ovih jedinjenja, osobi kojoj je to potrebno.

[0159] Primeri neuroloških poremećaja koji se mogu lečiti, ili koji se mogu lečiti sa povećanom efikasnošću, povećanjem nivoa dekstrometorfana, kao što su oni koji se mogu postići kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit, ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, uključuju, ali nisu ograničeni na: afektivni poremećaji, psihijatrijski poremećaji, poremećaji cerebralne funkcije, poremećaji pokreta, demencije, bolesti motornih neurona, neurodegenerativne bolesti, napade, i glavobolje.

[0160] [0125] Afektivni poremećaji koji se mogu lečiti povećanim nivoima dekstrometorfana ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je bio kog od ovih jedinjenja, uključuju, ali nisu ograničeni na, depresiju, veliku depresiju, depresiju otpornu na lečenje i bipolarnu depresiju otpornu na lečenje, bipolarne poremećaje uključujući ciklotimiju, sezonski afektivni poremećaj, poremećaje raspoloženja, hroničnu depresiju (distimiju), psihotičnu depresiju, postporođajnu depresiju, predmenstrualni disforični poremećaj (PMDD), situacionu depresiju, atipičnu depresiju, maniju, anksiozne poremećaje, poremećaj pažnje (ADD), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (ADH), i poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (AD/HD), bipolarna i manična stanja, opsesivno-kompulzivni poremećaj, bulimiju, gojaznost ili povećanje telesne težine, narkolepsija, sindrom hroničnog umora, predmenstrualni sindrom, zavisnost od supstanci ili zloupotreba supstanci, zavisnost od nikotina, psihoseksualna disfunkcija, pseudobulbarni afekt, i emocionalna labilnost.

[0161] Depresija se može manifestovati depresivnim simptomima. Ovi simptomi mogu uključivati psihološke promene kao što su promene raspoloženja, osećaji intenzivne tuge, očaja, mentalno usporavanje, gubitak koncentracije, pesimistička briga, uznemirenost, anksioznost, razdražljivost, krivica, bes, osećaj bezvrednosti, nepromišljeno ponašanje, suicidalne misli ili pokušaji i/ili samoponižavanje. Fizički simptomi depresije mogu uključivati nesanicu, anoreksiju, gubitak apetita, gubitak težine, povećanje telesne težine, smanjenu energiju i libido, umor, nemir, bolove, glavobolje, grčeve, probleme sa varenjem i/ili abnormalne hormonske cirkadijalne ritmove.

[0162] Neki pacijenti, čak i nakon lečenja lekovima kao što su antidepresivi, mogu imati neadekvatan ili nikakav odgovor na lečenje. Depresija otporna na lečenje (TRD), ili depresija refraktorna na lečenje, je stanje koje se generalno povezuje sa pacijentima koji nisu uspeli na lečenju sa najmanje dva antidepresiva. Deo dijagnoze TRD je da pacijent nije imao neadekvatan odgovor na lečenje antidepresivima nakon adekvatne doze u adekvatnom kursu. TRD može biti teže lečiti zbog komorbiditeta drugih medicinskih ili psiholoških bolesti, kao što je zloupotreba droga/alkohola ili poremećaji u ishrani, ili pogrešna dijagnoza TRD. Neki pacijenti sa TRD su imali neadekvatan odgovor na 1, 2, 3 ili više adekvatnih pokušaja lečenja antidepresivima ili su neuspešno ili su imali neadekvatan odgovor na 1, 2, 3 ili više prethodnih tretmana antidepresivima. U nekim tehničkim rešenjima, pacijent koji se leči od depresije otporne na lečenje nije uspeo sa najmanje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više antidepresivnih terapija.

[0163] [0128] Mere efekta lečenja koje se mogu poboljšati lečenjem sa poboljšanom biodostupnošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je bio kog od ovih jedinjenja, uključuju, ali nisu ograničene na: Montgomeri-Asbergova skala za procenu depresije (MADRS - Montgomery-Asberg Depresija Rating Scale), upitnik o kvalitetu života, uživanju i zadovoljstvu, kratki oblik, alat za procenu opsega oštećenog funkcionisanja, Šihanova skala invaliditeta, evidencija neželjenih efekata koje su ocenili pacijenti (PRISE - Patient Rated Inventory of Side Effects), Kolumbijska skala procenu suicidne ideacije i ponašanja (C-SSRS - Columbia-Suicide Severity Rating Scale), brzi inventar depresivne simptomatologije, samoprocena (QIDS-SR), skala globalnog kliničkog utiska (CGI - Clinical Global Impression), upitnik o kognitivnom i fizičkom funkcionisanju Opšte bolnice Masačusetsa (CPFQ - Cognitive i Physical Functioning Questionnaire), Hamiltonova skala za procenu od 17 stavki za depresija (HAM-D17 - 17-item Hamilton Rating Scale for Depression), upitnik o odgovoru na lečenje antidepresivima Opšte bolnice u Masačusetsu (MGH ATRQ - Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment Response Questionnaire), brzi inventar depresivne simptomatologije sa 16 stavki - samoprocena (QIDS-SR16 - 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology - Self Report), Šihanova skala invaliditeta (SDS - Sheehan Disability Scale), klinički globalni utisak o težini bolesti (CGI-S - Clinical Global Impression of Severity of Illness), klinički globalni utisak o promeni (CGI-C - ), EuroQOL 5 dimenzija 5 nivo (EQ-5D-5L), globalni utisak o promeni pacijenta (PGIC - Patient Global Impression of Change), generalizovani anksiozni poremećaj od 7 stavki (GAD-7 - 7-item Generalized Anxiety Disorder), klinički globalni utisci - poboljšanje (CGI-I - Clinical Global Impressions- Improvement). Šihanova skala invaliditeta (SDS), brzi inventar depresivne simptomatologije - samoprocena od 16 stavki (QIDS-SR16), Hamiltonova skala anksioznosti (HAM-A - Hamilton Anxiety Scale), upitnik o kognitivnom i fizičkom funkcionisanju Opšte bolnice Masačusetsa (CPFQ), CPFQ-kognitivne podskale (stavke 4 do 7), kratka psihijatrijska skala za procenu (BPRS - Brief Psychiatric Rating Scale), itd.; test zamene cifara simbolima (DSST - Digit Symbol Substitution Test), Rejev auditivno-verbalni zadatak učenja (RAVLT - Rey Auditory Verbal Learning Task), test pravljenja traga (TMT - Trail Making Test), Strupov test imenovanja boja (STROOP - Stroop Colour Naming Test), jednostavno vreme reakcije (SRT - Simple Reaction Time), Vreme reakcije izbora (CRT -Choice Reaction Time), itd. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje osobe kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona može poboljšati (npr. smanjiti) skor osobe u jednoj od navedenih procena za najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, oko 10-20%, oko 20-30%, oko 5%, oko 5%, oko 5%, oko 15-25%, oko 25-35%, oko 35-45%, oko 45-55%, oko 50-60%, oko 60-70%, oko 70-80%, oko 80-90%, oko 90-100% u poređenju sa početnim stanjem ili placebom. U nekim tehničkim rešenjima, poboljšanje se upoređuje sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima poboljšanje se upoređuje sa placebom.

[0164] Administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana može dovesti do brzog efekta lečenja, npr. u roku od oko 1 nedelje, u roku od oko 2 nedelje, u roku od oko 3 nedelje, ili u roku od oko 4 nedelje od početka lečenja. Na primer, poboljšanje bilo koje od ovde opisanih procena, uključujući, ali ne ograničavajući se na MADRS, upitnik o kvalitetu života, uživanju i zadovoljstvu, kratki oblik, alat za procenu opsega oštećenog funkcionisanja, PRISE, C-SSRS, QIDS-SR), CGI, CPFQ, HAM-D17, MGH ATRQ, CGI-S, CGI-C, EQ-5D-5L, PGIC, GAD-7, CGI-I, SDS, QIDS-SR16, HAM-A, CPFQ, CPFQ-C kognitivnu podskalu (stavke 4 do 7), BPRS, DSST,RAVLT, TMT, STROOP, SRT, CRT, itd., mogu se posmatrati u tim vremenskim periodima.

[0165] Povećana biodostupnost dekstrometorfana, ili kombinacije dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, može imati početak dejstva u roku od 30 minuta, 1 sat, 2 sata, 6 sati, 8 sati, 5 sati.8-12 sati, 12 sati, dan, 1-7 dana, 1 nedelja, dve nedelje, tri nedelje, četiri nedelje, šest nedelja, ili osam nedelja.

[0166] Pacijenti koji mogu imati koristi od ovde opisanih tretmana uključuju pedijatrijske pacijente, kao što su pacijenti mlađi od oko18 godina, oko 0-5 godina, oko 5-10 godina, oko 10-12 godina, ili oko 12-18 godina; odrasli pacijenti, kao što su pacijenti starosti oko 18-70 godina, oko 18-65 godina, oko 18-30 godina, oko 30-50 godina, oko 50-65 godina; i stariji pacijenti, kao što su pacijenti preko 65 godina starosti, oko 65-75 godina starosti, oko 75-90 godina starosti, ili preko 90 godina starosti.

[0167] [0132] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje se leči kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, jeste, ili je odabrano da bude, azijskog porekla. U nekim tehničkim rešenjima, osoba koja se leči kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, jeste, ili je odabrano da bude, japanskog porekla. U nekim tehničkim rešenjima, osoba koja se leči kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, jeste, ili je odabrano da bude, korejskog porekla. U nekim tehničkim rešenjima, osoba koja se leči kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, jeste, ili je odabrano da bude, kineskog porekla. Određivanje da je pojedinac azijskog, kineskog, japanskog ili korejskog porekla može se zasnivati na samoprijavljivanju pojedinca. Kod ovih osoba azijskog porekla, kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može biti efikasna za lečenje depresije tamo gde bupropion sam nije. Ovo može biti od posebnog značaja jer pacijenti azijskog porekla mogu patiti od teže depresije nego pacijenti drugih etničkih ili kulturnih grupa.

[0168] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema, depresivnu epizodu sa psihotičnim ili katatonskim karakteristikama

[0169] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema, maničnu, hipomanijsku ili mešovitu epizodu, uključujući bipolarni poremećaj (tip 1 ili tip 2) i maničnu epizodu izazvanu supstancama (npr. izazvanu antidepresivima) ili hipomanijsku/mešovitu epizodu.

[0170] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema šizofreniju, šizoafektivni ili drugi psihotični poremećaj.

[0171] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema, panični poremećaj, sa ili bez agorafobije.

[0172] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema opsesivnokompulzivni poremećaj.

[0173] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema bulimiju ili anoreksiju nervoze.

[0174] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema, persistentni neurokognitivni poremećaj.

[0175] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće nema, ili je odabrano da nema, anksiozni poremećaj tokom šest meseci pre lečenja.

[0176] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje se leči kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima ili je odabrano zbog toga što ima dijagnozu velikog depresivnog poremećaja prema dijagnostičkom i statističkom priručniku za mentalne poremećaje, četvrto izdanje, revizija teksta (DSM-IV-TR), strukturiranom kliničkom intervjuu za dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje, verzija kliničkih ispitivanja SCID-5-CT. U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće trenutno ispunjava DSM-5 kriterijume za veliki depresivni poremećaj bez psihotičnih karakteristika, na osnovu SCID-5-CT.

[0177] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, pati od, ili je odabrano zbog patnje od, velike depresivne epizode koja je trajala između 8 nedelja i 24 meseca, oko 1-6 meseci, oko 6-12 meseci, oko 1-2 godina, najmanje oko 1 nedelju, najmanje oko 2 nedelje, najmanje oko 3 nedelje, najmanje oko 4 nedelje, najmanje oko 6 nedelja, najmanje oko 2 meseca, najmanje oko 3 meseci, najmanje oko 4 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 9 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 2 godine, oko 1-12 nedelja, oko 3-6 meseci, oko 6-9 meseci, oko 9-12 meseci, oko 12-18 meseci, oko 18-24 meseca, oko 2-4 godine, oko 4-6 godina, oko 6-10 godina, oko 10-20 godina ili duže.

[0178] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, oko 1-100, ili više, epizoda depresije tokom života, kao što su velike depresivne epizode, uključujući najmanje 1, najmanje oko 2, najmanje oko 3, najmanje oko 4, najmanje oko 5, najmanje oko 10, najmanje oko 15, najmanje oko 20, najmanje oko 30, najmanje oko 40, najmanje oko 50, najmanje oko 60, najmanje oko 70, najmanje oko 80, najmanje oko 90, najmanje oko 100, oko 1-5, oko 5-10, oko 10-20, oko 20-30, oko 30-40, oko 40-50, oko 50-60, oko 60-70, oko 70-80, oko 80-90, oko 90-100, ili oko 4-7 epizoda tokom života.

[0179] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, neadekvatan odgovor na jednu ili više prethodnih terapija antidepresivima, npr. 1, 2, 3, 4, 5 ili više prethodnih terapija antidepresivima, uključujući prethodne terapije antidepresivima u trenutnoj depresivnoj epizodi (npr. trenutna velika depresivna epizoda).

[0180] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, je imao, ili je odabrano zbog toga što je imao pozadinsku terapiju antidepresivima sa, kao što je selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina norepinefrina (SNRI), ili bupropion, uzet u adekvatnoj dozi tokom najmanje 8 nedelje, i u stabilnoj dozi tokom najmanje 4 nedelje pre ulaska u period lečenja sa dvostruko slepom probom. U nekim tehničkim rešenjima, terapija antidepresivima se nastavlja u kombinaciji sa kombinacijom bupropiona i dekstrometorfana.

[0181] [0146] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, je, ili je odabrano da je muškarac. U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, je ili je odabrano da je žensko.

[0182] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, indeks telesne mase oko 18-40 kg/m<2>, oko 18-22 kg/m<2>, oko 22-24 kg/m<2>, oko 24-26 kg/m<2>, oko 26-28 kg/m<2>, oko 28-30 kg/m<2>, oko 30-32 kg/m<2>, oko 32-34 kg/m<2>, oko 34-36 kg/m<2>, oko 36-38 kg/m<2>, oko 38-40 kg/m<2>, oko 18-26 kg/m<2>, oko 26-34 kg/m<2>, ili oko 34-40 kg/m<2>.

[0183] MADRS je skala koju ocenjuju lekari. MADRS se koristi za procenu depresivne simptomatologije tokom prethodne nedelje. Ispitanici se ocenjuju na osnovu 10 stavki kako bi se procenili osećaji tuge, umora, pesimizma, unutrašnje napetosti, suicidalnosti, smanjenog sna ili apetita, teškoća sa koncentracijom i nedostatka interesovanja. Svaka stavka se boduje na skali od 7 poena. Rezultat od 0 označava odsustvo simptoma, a rezultat od 6 označava simptome maksimalne težine.

[0184] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, MADRS rezultat koji je najmanje oko 25, najmanje oko 30 , najmanje oko 35, najmanje oko 40, najmanje oko 45, najmanje oko 50, najmanje oko 55, oko 20-25, oko 25-30, oko 30-35, oko 35-40, oko 40-45, oko 45-50, oko 50-55, oko 55-60, oko 25-35, oko 35-45, oko 45-60, oko 25-40, ili oko 40-60.

[0185] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona dovodi do toga da ljudsko biće ima MADRS rezultat koji je smanjen za najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, oko 10-20%, oko 20-30%, oko 30-40%, oko 40-50%, oko 50-60%, oko 60-80%, oko 60-80%, ili oko 80% u poređenju sa oko 80% placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se upoređuje sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se upoređuje sa placebom.

[0186] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona dovodi do toga da ljudsko biće ima MADRS rezultat koji je manji od 34, oko 20-34, oko 7-19, oko 0-6, oko 30 ili manje, oko 26 ili manje, oko 25 ili manje, oko 20 ili manje, oko 17 ili manje, oko 14 ili manje, oko 12 ili manje, oko 10 ili manje, oko 8 ili manje, oko 6 ili manje, oko 5 ili manje, oko 4 ili manje, oko 3 ili manje, oko 2 ili manje, oko 1 ili manje, oko 0, oko 0.1-6, oko 0.1-1, oko 1-2, oko 2-3, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, oko 6-7, oko 7-8, oko 8-9, oko 9-10, oko 10-11, oko 1112, oko 12-13, oko 13-14, oko 14-15, oko 15-16, oko 16-17, oko 17-18, oko 18-19, oko 19-20, oko 18-20, oko 0.1-3, oko 3-6, oko 6-9, oko 9-12, oko 12-14, oko 12-15, ili oko 15-20.

[0187] Podskala MADRS-6 je zbir odgovora na šest od 10 MADRS stavki za koje se smatra da predstavljaju osnovne simptome depresije: prijavljena tuga, očigledna tuga, unutrašnja napetost, umor, nemogućnost osećanja, i pesimistične misli. MADRS stavke koje se ne uključuju u MADRS-6 rezultat su smanjen san, smanjen apetit, teškoće sa koncentracijom i suicidalne misli. Viši MADRS rezultat ukazuje na težu depresiju, i svaka stavka daje rezultat od 0 do 6. Ukupan rezultat se kreće od 0 do 60. Upitnik uključuje pitanja o sledećim simptomima: 1. očigledna tuga 2. prijavljena tuga 3. unutrašnja napetost 4. smanjen san 5. smanjen apetit 6. teškoće sa koncentracijom 7. umor 8. nemogućnost osećanja 9. pesimistične misli 10. suicidalne misli. Uobičajene granične vrednosti su: a) 0 do 6 - normalno/simptom odsutan; b) 7 do 19 - blaga depresija; c) 20 do 34 - umerena depresija; i d) >34 - teška depresija.

[0188] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, a MADRS-6 rezultat koji je najmanje oko 15, najmanje oko 18, najmanje oko 20, najmanje oko 21, najmanje oko 24, najmanje oko 27, najmanje oko 30, najmanje oko 33, oko 15-18, oko 18-21, oko 21-24, oko 24-27, oko 27-30, oko 30-33, oko 30-34, oko 33-36, najmanje oko 34, oko 7-19, oko 15-19, oko 15-24, oko 24-30, oko 20-34, ili oko 30-36, pre početka lečenja.

[0189] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima MADRS-6 rezltat smanjen najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50%, oko 10-20%, oko 20-30%, oko 30-40%, oko 40-50%, oko 50-60%, oko 60-80%, oko 80-90%, ili oko 90-100% u poređenju sa početnim stanjem ili placebom. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0190] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima MADRS-6 rezultat koji je oko 17 ili manje, oko 15 ili manje, oko 10 ili manje, oko 8 ili manje, oko 6 ili manje, oko 5 ili manje, oko 4 ili manje, oko 3 ili manje, oko 2 ili manje, oko 1 ili manje, oko 0.1-6, oko 0.1-1, oko 1-2, oko 2-3, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, oko 6-7, oko 7-8, oko 8-9, oko 9-12, oko 12-15, oko 0.1-3, oko 3-6, oko 6-8, oko 6-9, ili oko 9-15.

[0191] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat za stavku 1 (očigledna tuga) na MADRS skali koja je 2, 4 ili 6, pre početka lečenja.

[0192] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje rezultata za stavku 1 na MADRS skali koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili pacebom. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0193] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima rezultat za stavku 1 MADRS skalu koji je oko 2 ili manje.

[0194] Efekat lečenja može se proceniti u bilo kom odgovarajućem trenutku, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili tokom bilo kog drugog vremena. U nekim tehničkim rešenjima, efekat lečenja se procenjuje nedeljno pomoću MADRS skale.

[0195] CGI-S skala je skala koju ocenjuju lekari i koristi se za procenu težine trenutnog stanja mentalne bolesti ispitanika u poređenju sa populacijom ispitanika sa MDD. Ispitanik se ocenjuje na skali od 1 do 7, gde 1 označava "normalno stanje", a 7 označava "među najteže bolesnim ispitanicima". CGI-S može da primeni osoba sa opsežnom stručnom obukom i iskustvom u proceni mentalnih bolesti. Moguće ocene su: 1) normalno, uopšte nije bolesno; 2) granično mentalno obolelo; 3) blago obolelo; 4) umereno obolelo; 5) izraženo obolelo; 6) teško obolelo; 7) među najteže bolesnim pacijentima.

[0196] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat za klinički globalni utisak - težinu (CGI-S) koji je najmanje oko 3, najmanje oko 4, najmanje oko 5, najmanje oko 6, oko 7, oko 3-7, oko 4-7, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, ili oko 6-7.

[0197] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje CGI-S rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0198] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje CGI-S rezultata koje je najmanje oko 1, najmanje oko 2, najmanje oko 3, najmanje oko 4, najmanje oko 5, oko 0.1-6, oko 0.1-1, oko 1-2, oko 2-3, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, oko 0.1-3, ili oko 3-6. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0199] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, 1-6 nedelje, nedelje 2-6, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0200] QIDS-SR-16, skala od 16 stavki, koju ocenjuju pacijenti, je skraćena verzija inventara depresivne simptomatologije (IDS) od 30 stavki i osmišljena je za procenu težine depresivnih simptoma. QIDS-SR-16 procenjuje kriterijumske domene simptoma za dijagnostikovanje velike depresivne epizode.

[0201] QIDS-SR se može koristiti za procenu depresivne simptomatologije ispitanika tokom prethodnih 7 dana. Ispitanici prijavljuju težinu simptoma na 10 stavki: san, osećaj tuge, apetit, promena težine, koncentracija, samopoštovanje, suicidalnost, opšti nivo interesovanja, nivo energije, psihomotorna retardacija, i nemir. Svaka stavka se može bodovati na skali od 4 poena, gde rezultat 0 odražava odsustvo simptoma, a rezultat 3 odražava simptome maksimalne težine.

[0202] [0167] Ukupni rezultati QIDS-a kreću se od 0 do 27, pri čemu rezultati od 5 ili manje ukazuju na odsustvo depresije, rezultati od 6 do 10 ukazuju na blagu depresiju, 11 do 15 ukazuju na umerenu depresiju, 16 do 20 odražava tešku depresiju, a ukupni rezultati veći od 21 ukazuju na veoma tešku depresiju.

[0203] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, QIDS-SR-16 rezultat koji je najmanje oko 16, najmanje oko 18, najmanje oko 21, najmanje oko 24, najmanje oko 27, najmanje oko 30, najmanje oko 33, oko 16-18, oko 16-19, oko 16-20, oko 18-21, oko 21-24, oko 24-27, oko 15-21, ili oko 21-27, pre početka lečenja.

[0204] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje QIDS-SR-16 rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0205] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima QIDS-SR-16 rezultat koji je oko 6 ili manje, oko 5 ili manje, oko 4 ili manje, oko 3 ili manje, oko 2 ili manje, oko 1 ili manje, oko 0.1-6, oko 0.1-5, oko 0.1-1, oko 1-2, oko 2-3, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, oko 0.1-3, ili oko 3-6. Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0206] CGI-I skala je skala koju ocenjuju lekari i koristi se za procenu ukupnog poboljšanja ili pogoršanja mentalne bolesti, bez obzira na to da li istraživač smatra da je to rezultat lečenja lekovima ili ne. Ispitanik se ocenjuje na skali od 1 do 7, gde 1 označava da je ispitaniku veoma poboljšano, a 7 označava da je ispitaniku veoma loše. CGI-I može da primeni osoba sa opsežnom stručnom obukom i iskustvom u proceni mentalnih bolesti.

[0207] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima CGI-I rezultat koji je oko 3 ili manje, oko 2 ili manje, oko 1, oko 1-2, ili oko 2-3.

[0208] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0209] VAMS je skala raspoloženja koju procenjuju pacijenti, a sastoji se od linije od 100 mm sa tužnim licem na jednom i srećnim licem na drugom kraju. Svaki kraj linije može biti dodatno učvršćen rečima koje opisuju ekstreme raspoloženja. Od ispitanika se traži da ocene svoje raspoloženje kao oznaku na liniji. Rastojanje na liniji se meri i izračunava kao numerički rezultat od 0 do 100. Od ispitanika se može tražiti da popune VAMS svakodnevno.

[0210] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, VAMS rezultat koji je najmanje oko 40 mm, najmanje oko 50 mm, najmanje oko 60 mm, najmanje oko 70 mm, najmanje oko 80 mm, najmanje oko 90 mm, oko 40-50 mm, oko 50-60 mm, oko 60-70 mm, oko 70-80 mm, oko 80-90 mm, oko 90-100 mm, oko 40-60 mm, oko 60-80 mm, ili oko 80-100 mm.

[0211] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje VAMS rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0212] U nekim tehničkim rešenjima, lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima VAMS rezultat koji je manji od oko 50 mm, manji od oko 40 mm, manji od oko 30 mm, manji od oko 20 mm, manji od oko 10 mm, oko 0-10 mm, oko 10-20 mm, oko 20-30 mm, oko 30-40 mm, oko 40-50 mm, oko 0-25 mm, ili oko 25-50 mm.

[0213] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0214] Kolumbijska skala procenu suicidne ideacije i ponašanja (C-SSRS) je instrument koji ocenjuju lekari koji izveštava o težini i suicidalne ideacije i ponašanje. Suicidalne ideacija se klasifikuju na skali od 5 stavki: 1 (želja za smrću), 2 (nespecifične aktivne suicidalne misli), 3 (iaktivne suicidne ideje sa izvesnom namerom da se deluje, bez određenog plana), 4 (aktivne suicidalne ideje sa izvesnom namerom delovanja, bez specifičnog plana), i 5 (aktivne suicidalne ideje sa specifičnom planom i namerom). C-SSRS takođe beleži informacije o intenzitetu ideja, posebno učestalost, trajanje, kontrolabilnost, odvraćajuće faktore, i razloge za najteže tipove ideacija. Suicidalno ponašanje se klasifikuje na skali od 5 stavki: 0 (bez suicidalnog ponašanja), 1 (pripremni činovi ili ponašanje), 2 (neuspešan pokušaj), 3 (prekinuti pokušaj), i 4 (stvarni pokušaj). Može se odabrati više od jedne klasifikacije pod uslovom da predstavljaju odvojene epizode. Samo za stvarne pokušaje, stvarna ili potencijalna smrtnost se klasifikuje za početne, najsmrtonosnije i najskorije pokušaje.

[0215] C-SSRS se može primenjivati svaki put kada osoba koja se leči poseti zdravstvenog radnika. C-SSRS se može popuniti za istoriju suicidalnih ideja i ponašanja ispitanika tokom celog života, zajedno sa skorašnjim periodom sećanja.

[0216] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje rezultata Kolumbijske skale procene suicidne ideacije i ponašanja (C-SSRS) koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0217] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0218] Šihanova skala invaliditeta (SDS) je instrument za samoprocenu koji se koristi za merenje uticaja simptoma pacijenta na sledeće tri stavke: posao/škola, društveni život i porodične/kućne obaveze. Za svaku od tri stavke, rezultati se kreću od 0 do 10. Broj koji najviše predstavlja koliko je svaka oblast bila poremećena simptomima označen je duž linije od 0 (nimalo) do 10 (izuzetno). Tri stavke ili domena mogu se sumirati da bi se procenilo globalno funkcionalno oštećenje sabiranjem rezultata svake od tri stavke ili domena, što rezultira globalnim rezultatom SDS-a u rasponu od 0 (neoštećeno) do 30 (veoma oštećeno).

[0219] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat Šihanove skale invaliditeta (SDS) koji je: za svaku stavku SDS-a (skale 0-10) najmanje oko 4, najmanje oko 5, najmanje oko 6, najmanje oko 7, najmanje oko 8, najmanje oko 9; i za ukupan SDS rezultat najmanje oko 5, najmanje 10, najmanje oko 20, oko 10-15, oko 15-20, oko 20-25, ili oko 25-30.

[0220] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje SDS rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0221] [0186] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0222] Hamiltonova skala za procenu depresije (HAM-D, HRSD, HDRS, ili HAMD-17) je skala od 17 stavki koju ocenjuju lekari i koja se koristi za procenu depresivnog stanja ispitanika na osnovu osećanja depresije, krivice, suicidalnosti, anksioznosti, uznemirenosti, nivoa uvida, obrazaca nesanice, gubitka interesovanja za posao i druge aktivnosti, gubitka težine, hipohondrije i stepena psihomotorne retardacije. Takođe se može koristiti za identifikaciju genitalnih, i somatskih simptoma. Stavke se ocenjuju ili na skali od 0-2 ili na skali od 0-4. Viši rezultat ukazuje na veću težinu. Na primer, HAM-D rezultat nivoa depresije od 10-13 smatra se blagim; 14-17 se smatra blagim do umerenim; >17 se smatra umerenim do teškim.

[0223] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, HAM-D rezultat koji je najmanje oko 16, najmanje oko 19, najmanje oko 21, najmanje oko 24, najmanje oko 27, najmanje oko 30, najmanje oko 33, najmanje oko 36, oko 16-19, oko 18-21, oko 21-24, oko 24-27, oko 27-30, oko 30-33, oko 33-36, oko 36-40, oko 15-24, oko 24-33, ili oko 33-40, ili više od 40 pre početka lečenja.

[0224] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje HAM-D rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0225] [0190] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme. U nekim tehničkim rešenjima, efekat lečenja se procenjuje nedeljno pomoću HAM-D skale.

[0226] Konverzija iz MADRS rezultata u HAM-D rezultate i obrnuto može se izvršiti pomoću donje tabele.

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0234] Negativne vrednosti znače poboljšanje.

[0235] Hamiltonova skala anksioznosti (HAM-A) je skala koju primenjuju lekari koja se sastoji od 14 stavki, svaka ocenjena na petostepenoj skali u rasponu od 0 (nije prisutna) do 4 (veoma teška). Najviši mogući ukupan rezultat je 56, što predstavlja najteži oblik anksioznosti; najniži mogući rezultat je 0, što predstavlja odsustvo anksioznosti.

[0236] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat Hamiltonove skale anksioznosti (HAM-A) koji je najmanje oko 20, najmanje oko 25, najmanje oko 30, najmanje oko 35, najmanje oko 40, najmanje oko 45, najmanje oko 50, najmanje oko 55, oko 20-25, oko 25-30, oko 30-35, oko 35-40, oko 40-45, oko 45-50, oko 50-56, oko 25-35, oko 35-45, oko 45-56, oko 25-40, ili oko 40-56.

[0237] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje HAM-A rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0238] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0239] Upitnik o kognitivnom i fizičkom funkcionisanju Opšte bolnice Masačusetsa (CPFQ) je skala od 7 stavki koju ocenjuju pacijenti i koja se koristi za merenje kognitivne i izvršne disfunkcije kod poremećaja raspoloženja i anksioznosti. Razvijena je za procenu klinički relevantnih kognitivnih i fizičkih simptoma koji se mogu pojaviti ili perzistirati tokom dugotrajnog lečenja depresije. Ispitanici ocenjuju percipirani kvalitet svog fizičkog i kognitivnog funkcionisanja. Rezultat je od 1 do 6 sa rastućom težinom koja pojedinačno procenjuje 7 različitih stavki: motivacija/entuzijazam, budnost/opreznost, energija, fokus/pažnja, sećanje, sposobnost pronalaženja reči, oštrina/mentalna oštrina. Fizička dimenzija CPFQ-a procenjuje pospanost i umor, a kognitivna dimenzija procenjuje apatiju, nepažnju, zaboravnost, teškoće u pronalaženju reči, i mentalnu sporost. Viši rezultat ukazuje na veće oštećenje.

[0240] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje CPFQ rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0241] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje rezultata CPFQ-Cognitive podskale (stavke 4-7) koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0242] [0200] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0243] Kratka psihijatrijska skala za procenu (BPRS) je skala koju primenjuje lekar razvijena da meri psihijatrijske simptome kao što su depresija, anksioznost, halucinacije i neobično ponašanje. Svaki simptom se ocenjuje od 1 (nije prisutan) do 7 (izuzetno težak). Unosi se nula ako stavka nije procenjena i biće isključena iz analize. Skalu treba da primeni lekar koji je upoznat sa psihotičnim poremećajima i sposoban da tumači koncepte korišćene u proceni. Stavke faktora 1 (distorzija stvarnosti) su sumnjičavost, halucinatorno ponašanje i nobičan misaoni sadržaj.

[0244] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat faktora 1 kratke psihijatrijske skale za procenu (BPRS) koji je početni rezultat: najmanje oko 3, najmanje oko 4, najmanje oko 5, najmanje oko 6, oko 7, oko 3-7, oko 4-7, oko 4-5, oko 5-6, ili oko 6-7.

[0245] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje rezultata faktora 1 BPRS-a koje je najmanje oko 1, najmanje oko 2, najmanje oko 3, najmanje oko 4, najmanje oko 5, oko 0.1-6, oko 0.1-1, oko 1-2, oko 2-3, oko 3-4, oko 4-5, oko 5-6, oko 0.1-3, ili oko 3-6 u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0246] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14.

[0247] nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0248] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, rezultat Bekovog inventara depresije (BDI) koji je najmanje oko 20, najmanje oko 25, najmanje oko 30, najmanje oko 35, najmanje oko 40, najmanje oko 45, najmanje oko 50, najmanje oko 55, najmanje oko 60, oko 20-25, oko 25-30, oko 30-35, oko 35-40, oko 40-45, oko 45-50, oko 50-55, oko 55-60, oko 60-63, oko 25-35, oko 35-45, oko 45-55, oko 55-63, oko 25-40, ili oko 40-63.

[0249] Bekov inventar depresije (BDI, BDI-1A, BDI-II) je inventar samoprocene od 21 pitanja sa višestrukim izborom koji pokazuje kako se ispitanik osećao u poslednjoj nedelji. Svako pitanje je imalo set od četiri moguća odgovora, različitih po intenzitetu. Kada se test završi, za svaki odgovor se dodeljuje vrednost od 0 do 3, a zatim se ukupan rezultat upoređuje sa ključem da bi se odredila težina depresije. Viši ukupni rezultati ukazuju na teže depresivne simptome. Standardni granični rezultati su bili sledeći: 0-9: ukazuje na minimalnu depresiju; 10-18: ukazuje na blagu depresiju; 19-29: ukazuje na umerenu depresiju; i 30-63: ukazuje na tešku depresiju.

[0250] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima smanjenje BDI rezultata koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0251] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0252] U nekim tehničkim rešenjima, ljudsko biće koje je lečeno kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona, npr. za vrstu depresije, ima, ili je odabrano da ima, nivoe C reaktivnog proteina (CRP) koji su najmanje 0.5 mg/l, najmanje 1 mg/l, najmanje 2 mg/l, ili više.

[0253] U nekim tehničkim rešenjima, administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona rezultuje time da ljudsko biće ima poboljšanje nivoa CRP-a koje je najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, ili najmanje oko 50% u poređenju sa početnim stanjem ili placebo. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa početnim stanjem. U nekim tehničkim rešenjima, smanjenje se poredi sa placebom.

[0254] Efekat tretmana se može proceniti u odgovarajuće vreme, kao što je tokom 1-2 nedelje, 1-3 nedelje, nedelje 1-4, nedelje 1-5, 1-6 nedelje, 4-6 nedelje, 6-8 nedelje, 8-12 nedelje, 12-16 nedelje, na početku ili na kraju 1. nedelje, na početku ili na kraju 2. nedelje, na početku ili na kraju 3. nedelje, na početku ili na kraju 4. nedelje, na početku ili na kraju 5. nedelje, na početku ili na kraju 6. nedelje, na početku ili na kraju nedelje 7, na početku ili na kraju 8. nedelje, na početku ili na kraju 9. nedelje, na početku ili na kraju 10. nedelje, na početku ili na kraju 11. nedelje, na početku ili na kraju 12. nedelje, na početku ili na kraju 13. nedelje, na početku ili na kraju 14. nedelje, na početku ili na kraju 15. nedelje, na početku ili na kraju 16. nedelje, ili u bilo koje drugo vreme.

[0255] Konverzija između nekih rezultata u nekim od gore navedenih procena može se izvršiti prema tabelama ispod.

[0257] Težina IDS-C IDS-SR QIDS-C QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24 MADRS BDI

[0259]

[0260] Težina IDS-C IDS-SR QIDS-C QIDS-SR HRSD 17 HRSD21 HRSD24 MADRS BDI

[0261]

[0262]

[0263]

[0265] Težina depresije.0=nijedna, 1=blaga, 2=umerena, 3=teška, 4=vema teška.

[0266]

[0267]

[0268]

[0269]

[0270]

[0273] Otkriveno je da je kombinacija dekstrometorfana i bupropiona novi oralni antagonist NMDA receptora sa multimodalnom aktivnošću za lečenje poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS). Dekstrometorfan je nekompetitivni antagonist N-metil-D-aspartatnog (NMDA) receptora, takođe poznat kao modulator glutamatnih receptora, što je novi mehanizam delovanja koji funkcioniše drugačije od trenutno dostupnih terapija za depresiju.

[0274] Dekstrometorfan je takođe agonist sigma-1 receptora, antagonist nikotinskih acetilholinskih receptora, inhibitor transportera serotonina i norepinefrina. Bupropion može povećati bioraspoloživost dekstrometorfana, koji je inhibitor ponovnog preuzimanja norepinefrina i dopamina, i antagonist nikotinskih acetilholinskih receptora. I dekstrometorfan i bupropion su antagonisti nikotinskih acetilholinskih receptora, mehanizam koji je relevantan za zavisnost od nikotina. Stoga, kombinacija dekstrometorfana i bupropiona pruža potencijalno novi mehanizam delovanja za lečenje prestanka pušenja.

[0275] [0215] Ovde je stavljeno na uvid javnosti da kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može da se koristi za lečenje zavisnosti od nikotina. Kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može se administrirati jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću. Kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može se administrirati dva puta svakodnevno ljudskom biću. Kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može se administrirati jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću tokom najmanje 1 nedelje, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, najmanje 4 nedelje, najmanje 5 nedelje, najmanje 6, najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6-meseci, najmanje 5 meseci, najmanje 6-meseci, oko 2 meseca ili duže. U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može se administrirati dva puta svakodnevno ljudskom biću tokom najmanje 1 nedelje, najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje, ili duže.

[0276] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da pušač može biti, ili može biti odabran da bude, improvizovani pušač. Pušač može, ili može biti odabran da puši 10 ili više cigareta svakodnevno u proseku, kao što je oko10, oko 10-15, oko 10-17, oko 10-20, oko 11, oko 12, oko 13, oko 14, oko 15, oko 16, oko 17, oko 18, oko 19, oko 20, oko 20-25, oko 25-30, oko 30-40, oko 40-50 cigareta, ili više, pre adinistriranja kombinacije dekstrometorfana i bupropiona.

[0277] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može primeniti za lečenje zavisnosti od nikotina, i kombinacija sadrži oko 30-100 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 35 mg, oko 35 mg, oko 55 mg, oko 65 mg, oko 75 mg, oko 85 mg, ili oko 95 mg dekstrometorfana u obliku slobodne baze ili obliku soli. U nekim tehničkim rešenjima, dekstrometorfan je u obliku soli HBr.

[0278] Takođe je stavljen na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i bupropiona može primeniti za lečenje zavisnosti od nikotina, pri čemu kombinacija sadrži oko 100-200 mg, oko 100-150 mg, oko 150-200 mg, oko 100-110 mg, oko 110-120 mg, oko 120-130 mg, oko 130-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-170 mg, oko 170-180 mg, oko 180-190 mg, oko 190-200 mg, oko 105 mg, oko 115 mg, oko 125 mg, oko 135 mg, oko 145 mg, oko 150 mg, oko 155-165 mg, oko 165-175 mg, oko 175-185 mg, ili oko 185-195 mg bupropiona u obliku slobodne baze ili obliku soli. U nekim tehničkim rešenjima, bupropion je u obliku soli HCl.

[0279] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da administriranje kombinacije dekstrometorfana i bupropiona ljudskom biću rezultuje smanjenjem intenziteta pušenja mereno brojem popušenih cigareta dnevno, procenjenim putem svakodnevnih dnevnika pušenja.

[0280] [0220] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona ljudskih bića rezultuje sa najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, oko 5-10%, oko 10-15%, oko 15-20%, oko 20-25%, oko 25-30%, 10-20%, oko 20-30%, oko 30-40%, oko 40-50%, oko 50-60%, oko 60-80%, oko 80-100%, oko 20%, oko 25% greater, oko 30%, ili oko 50% smanjenje prosečnog broja popušenih cigareta dnevno u poređenju sa samim bupropionom tokom određenog vremenskog perioda, kao što je 1 nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 6 meseci, ili duže.

[0281] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona ljudskih bića rezultuje u prosečnom smanjenju od najmanje 1, najmanje 2, najmanje 3, najmanje 4, najmanje 5, najmanje 6, najmanje 7, najmanje 8, najmanje 9, najmanje 10, najmanje 15, najmanje 20, oko 8-9, oko 8-10, oko 10-15, oko 15-20, oko 25, ili više cigareta dnevno.

[0282] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona ljudskih bića rezultuje kod većeg broja pušača, kao što je najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, oko 35%, oko 50%, oko 60%, oko 60-80%, oko 80-90%, oko 90-100%, koji doživljavaju smanjenje nivoa ugljen monoksida u izdisaju za više od 50%, biohemijskog markera intenziteta pušenja, u poređenju sa onima koji su lečeni samo bupropionom.

[0283] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da lečenje kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona ljudskih bića rezultuje sa najmanje 1, ili oko 1-2 cigarete manje na dan administriranja i najmanje 1, najmanje 2, oko 1-2, ili oko 2-3 cigarete manje sledećeg dana u poređenju sa onima koji su propustili jednu ili obe doze kombinacije dekstrometorfana i bupropiona.

[0284] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da tretman prestanka pušenja kombinacijom dekstrometorfana i bupropiona ljudskih bića rezultira u obimu poboljšanja u odnosu na sam bupropion, što je slično poboljšanju u odnosu na placebo prijavljenom za odobreni tretman za prestanak pušenja sa vareniklinom u studijama sa sličnim dizajnom.

[0285] [0225] Povećana biodostupnost dekstrometorfana, ili kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, može se koristiti kao dodatna terapija za lečenje bilo kog stanja navedenog ovde, uključujući TRD. Na primer, dodatna terapija može se koristiti u kombinaciji sa drugim antidepresivom, kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, clomipramine, doksepin, fluoksetin, mianserin, imipramin, 2-hloroimipramin, amitriptilin, amoksapin, dezipramin, protriptilin, trimipramin, nortriptilin, maprotilin, fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin, paroksetin, trazodon, citalopram, sertralin, ariloksi indanamin, benactizin, escitalopram, fluvoksamine, venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, mirtazapin, nefazodon, selegilie, sibutramin, milnacipran, tezofensin, brazofenzin, moklobemid, razagilin, nialamid, iproniazid, iproklozid, toloksaton, butriptilin, dosulepin, dibenzepin, iprindol, lofepramin, opipramol, norfluoksetin, dapoksetin, ketamin, itd., ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovih jedinjenja.

[0286] TRD se može lečiti povećanom biodostupnošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja i može dovesti do smanjenja depresivnih simptoma od najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, do oko 100%, ili bilo kojim drugim smanjenjem u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0287] Psihijatrijski poremećaji koji se mogu lečiti povećanim nivoima dekstrometorfana u plazmi, kao što su oni koji se postižu kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je bio kog od ovih jedinjenja, uključuju, ali nisu ograničeni na, anksiozne poremećaje, uključujući, ali nisu ograničeni na, fobije, generalizovani anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, panični poremećaj, agorafobiju, opsesivno-kompulzivni poremećaj i posttraumatski stresni poremećaj (PTSP); maniju, manično-depresivnu bolest, hipomaniju, unipolarnu depresiju, stresne poremećaje, somatoformne poremećaje, poremećaje ličnosti, psihozu, šizofreniju, zablude, šizoafektivni poremećaj, šizotipiju, agresiju, agresiju kod Alchajmerove bolesti, agitacija, i agitacija kod Alchajmerove bolesti.

[0288] Agitacija kod Alchajmerove bolesti se javlja kako bolest napreduje. Agitacija se može manifestovati kao neprikladno verbalno, emocionalno i/ili fizičko ponašanje. Neprikladna ponašanja mogu uključivati, ali nisu ograničena na, nepovezano brbljanje, neprikladan emocionalni odgovor, zahteve za pažnjom, pretnje, razdražljivost, frustraciju, vrištanje, ponavljajuća pitanja, promene raspoloženja, psovanje, uvredljiv jezik, fizičke izlive besa, emocionalnu patnju, nemir, cepanje, poremećaje spavanja, zablude, halucinacije, koračanje, lutanje, pretraživanje, preturanje, ponavljajuće pokrete tela, gomilanje, praćenje, udaranje, grebanje, grickanje, borbeni duh, hiperaktivnost i/ili udaranje nogama.

[0289] Takođe je stavljen na uvid javnosti da se agitacija kod Alchajmerove bolesti može lečiti povećanim nivoima dekstrometorfana u plazmi ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja i može dovesti do smanjenja simptoma povezanih sa uznemirenišću od najmanje oko 5%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, do oko 100%, ili bilo kojim drugim smanjenjem u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0290] [0230] Mere efekta lečenja koje se mogu poboljšati lečenjem sa poboljšanom biodostupnošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je koga od ovih jedinjenja ukjlučuju, ali nisu ograničene na, skalu za procenu neuropsihijatrijski inventar-kliničar (NPI-C - Neuropsychiatric Inventory-Clinician), ukupno u svim domenima; skalu za procenu domena agitacije neuropsihijatrijski inventar-kliničar (NPI-C); Koen-Mansfildov inventar agitacije (CMAI - Cohen-Mansfield Agitation Inventory); Kornelovu skalu za depresiju kod demencije (CSDD - Cornell Scale for Depression in Dementia); neuropsihijatrijski inventar (NPI domen agitacije/agresije); kokomitantne lekove (učestalost upotrebe istovremenih lekova); kooperativnu studiju Alchajmerove bolesti - aktivnosti svakodnevnog životnog inventara (ADCS-ADL - Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Activities of Daily Living); neuropsihijatrijski inventar (NPI) - pojedinačni domeni i NPI ukupni rezultati (opseg 0-144), uključujući NPI-C domen apatije, NPI agitacija/agresija nemir negovatelja, modifikovanu kooperativnu studiju Alchajmerove bolesti - klinički globalni utisak promene agitacije (mADCS-CGIC agitacija), globalni utisak promene pacijenta (PGIC - Patient Global Impression of Change) (ocenjeno od strane negovatelja), kvalitet života kod demencije (DEMQOL - Dementia Quality of Life), mera kvaliteta života - Alchajmerova bolest (QoL-AD -uality of Life-Alzheimer's disease), Zaritova skala opterećenja, iskorišćenost resursa kod demencije (RUD - Resource Utilization in Dementia), skala za procenu Alchajmerove bolesti -kognitivna podskala (ADAS-Cog), mini-mentalni pregled stanja (MMSE - Mini-mental State Examination), indeks naprezanja negovatelja (CSI - Caregiver Strain Index), individualni domen neuropsihijatrijskog inventara (NPI), rezultat ukupnog neuropsihijatrijskog inventara (NPI), neuropsihijatrijski inventar (domen agitacije/agresije NPI), neuropsihijatrijski inventar (stres negovatelja za domene NPI), itd.

[0291] Zloupotreba zavisnosti od supstanci koja se može lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, uključuje, ali nije ograničena na, zavisnost od droga, zavisnost od kokaina, psihostimulanata (npr., krek, kokain, spid, met), nikotina, alkohola, opioida, anksiolitičkih i hipnotičkih droga, kanabisa (marihuane), amfetamina, halucinogena, fenciklidina, isparljivih rastvarača, i isparljivih nitrita. Zavisnost od nikotina uključuje zavisnost od nikotina svih poznatih oblika, kao što su pušenje cigareta, cigara i/ili lula, i zavisnost od žvakanja duvana.

[0292] Poremećaji cerebralne funkcije koji se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, poremećaje koji uključuju intelektualne deficite kao što su senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, gubitak pamćenja, amnezija/amnestički sindrom, epilepsija, poremećaji svesti, koma, smanjenje pažnje, poremećaji govora, grčevi glasa, Parkinsonova bolest, Lenoks-Gastoov sindrom, autizam, hiperkinetički sindrom i šizofrenija. Poremećaji cerebralne funkcije takođe uključuju poremećaje izazvane cerebrovaskularnim bolestima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, moždani udar, cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje, cerebralnu arteriosklerozu, cerebralnu vensku trombozu, povrede glave i slično gde simptomi uključuju poremećaj svesti, senilnu demenciju, komu, smanjenje pažnje, i poremećaje govora.

[0293] Poremećaji pokreta koji se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je bio kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, akatiziju, akineziju, povezane pokrete, atetozu, ataksiju, balizam, hemibalizam, bradikineziju, cerebralnu paralizu, horeju, Hantingtonovu bolest, reumatsku horeju, Sidenhamovu horeju, diskineziju, tardivnu diskineziju, distoniju, blefarospazam, spasmodični tortikolis, dopamin-reaktivnu distoniju, Parkinsonovu bolest, sindrom nemirnih nogu (SNN), tremor, esencijalni tremor, Turetov sindrom, i Vilsonovu bolest.

[0294] Demencije koje se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, vaskularnu demenciju, demenciju sa Levijevim telima, mešovitu demenciju, fronto-temporalnu demenciju, Krojcfeldt-Jakobovu bolest, hidrocefalus normalnog pritiska, Hantingtonovu bolest, Vernike-Korsakovljev sindrom, i Pikovu bolest.

[0295] Bolesti motornih neurona koje se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), progresivnu bulbarnu paralizu, primarnu lateralnu sklerozu (PLS), progresivnu mišićnu atrofiju, postpolio sindrom (PPS), spinalnu mišićnu atrofiju (SMA), spinalne motorne atrofije, Tej-Sahovu bolest, Sandofovu bolest, i naslednu spastičnu paraplegiju.

[0296] Neurodegenerativne bolesti koje se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, Alchajmerovu bolest, bolesti povezane sa prionima, cerebelarnu ataksiju, spinocerebelarnu ataksiju (SCA), spinalnu mišićnu atrofiju (SMA), bulbarnu mišićnu atrofiju, Fridrihovu ataksiju, Hantingtonovu bolest, Levijevu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS ili Lu Gerigova bolest), multiplu sklerozu (MS), multiplu sistemsku atrofiju, Šaj-Dregerov sindrom, kortikobazalnu degeneraciju, progresivnu supranuklearnu paralizu, Vilsonovu bolest, Menkesovu bolest, adrenoleukodistrofiju, cerebralnu autozomno dominantnu arteriopatiju sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom (CADASIL), mišićne distrofije, Šarko-Mari-Tutovu bolest (CMT), familijarnu spastičnu paraparezu, neurofibromatozu, olivopontinsku cerebelarnu atrofiju ili degeneraciju, striatonigralnu degeneraciju, Gilen-Bareov sindrom, i spastičnu parapleziju.

[0297] [0237] Napadaji koji se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, epileptičke napade, neepileptičke napade, epilepsiju, febrilne napade; parcijalne napade uključujući, ali nisu ograničeni na, jednostavne parcijalne napade, Džeksonove napade, složene parcijalne napade, i epilepsiju parcijalis kontinua; generalizovane napade uključujući, ali nisu ograničeni na, generalizovane toničko-klonične napade, apsansne napade, atonske napade, mioklonične napade, juvenilne mioklonične napade, i infantilne spazme; i status epileptikus.

[0298] Vrste glavobolja koje se mogu lečiti povećanom bioraspoloživošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, migrenu, tenzionu, i klaster glavobolju.

[0299] Drugi neurološki poremećaji koji se mogu lečiti povećanom biodostupnošću ili nivoima dekstrometorfana u plazmi, ili kombinacijom dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek koji je bio kog od ovih jedinjenja uključuju, Retov sindrom, autizam, tinitus, poremećaje svesti, seksualnu disfunkciju, uporni kašalj, narkolepsiju, katapleksiju; poremećaje glasa usled nekontrolisanih grčeva mišića grkljana, uključujući, ali ne ograničavajući se na, abduktorsku spazmodičnu disfoniju, adduktorsku spazmodičnu disfoniju, disfoniju mišićne napetosti, i vokalni tremor; dijabetičku neuropatiju, neurotoksičnost izazvanu hemoterapijom, kao što je neurotoksičnost metotreksata; inkontinenciju uključujući, ali ne ograničavajući se na, stresnu urinarnu inkontinenciju, urgentnu urinarnu inkontinenciju, i fekalnu inkontinenciju; i erektilnu disfunkciju.

[0300] Takođe je stavljen na uvid javnosti kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, koja se može koristiti za lečenje bola, bolova u zglobovima, bolova povezanih sa srpastom anemijom, pseudobulbarnog afekta, depresije (uključujući depresiju otpornu na lečenje), poremećaja povezanih sa pamćenjem i kognicijom, šizofrenije, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze (ALS), Retovog sindroma, napadaja, kašlja (uključujući hronični kašalj), itd.

[0301] U nekim tehničkim rešenjima, kombinacija dekstrometorfana i antidepresiv kao što je bupropion, ili a metabolite ili prolek thereof može koristiti za lečenje refractory depresija.

[0302] Takođe je stavljen na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja može koristiti za lečenje alodinije.

[0303] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja može koristiti za lečenje refraktorne hiperalgezije.

[0304] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja može koristiti za lečenje dermatitisa.

[0305] Svojstva dekstrometorfana za ublažavanje bola mogu se pojačati postupkom koji obuhvata koadministriranje dekstrometorfana i antidepresiva, kao što su bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom

[0306] Svojstva bupropiona za ublažavanje bola mogu se pojačati postupkom koji obuhvata koadministriranje dekstrometorfan sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0307] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se ketamin li drugi antagonist NMDA receptora može se administrirati sa antidepresivima, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja.

[0308] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se dekstrometorfan i kinidin mogu koadministrirati sa antidepresivom, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja.

[0309] Ovi postupci se mogu koristiti za lečenje, ili ublažavanje, bilo koje vrste bola, uključujući, ali ne ograničavajući se na, mišićno-skeletni bol, neuropatski bol, bol povezan sa kancerom, akutni bol, nociceptivni bol, inflamatorni bol, bol izazvan artritisom, sindrom kompleksnog regionalnog bola, itd.

[0310] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja može koristiti za lečenje ili smanjenje upale ili inflamatornih stanja, kao što je Kronova bolest, uključujući bol povezan sa upalom.

[0311] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja može koristiti za lečenje psorijaze, kancera, virusne infekcije, ili kao pomoćni tretman za multipli mijelom.

[0312] Primeri mišićno-skeletnog bola uključuju bol u donjem delu leđa (tj. lumbosakralni bol), primarnu dismenoreju, i artritične bolove, kao što je bol povezan sa reumatoidnim artritisom, juvenilni reumatoidni artritis, osteoartritis, aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozni spondilitis, bol povezan sa prelomima pršljenova, fibroznu displaziju, osteogenezu imperfektu, Pagetovu bolest kostiju, prolaznu osteoporozu, i prolaznu osteoporozu kuka, itd.

[0313] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, može se administrirati oralno za ublažavanje mišićno-skeletnog bola, uključujući bol u donjem delu leđa, bol povezan sa reumatoidnim artritisom, juvenilnim reumatoidnim artritisom, osteoartritisom, erozivnim osteoartritisom, seronegativnim (nereumatoidnim) artropatijama, neartikularnim reumatizmom, periartikularnim poremećajima, aksijalnim spondiloartritisom uključujući ankilozni spondilitis, Pagetovom bolešću, fibroznom displazijom, SAPHO sindromom, prolaznim osteoartritisom kuka, prelomima pršljenova usled zgnječenja, osteoporozom, itd.

[0314] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, može se administrirati za ublažavanje inflamatornog bola, uključujući mišićnoskeletni bol, bol izazvan artritisom, sindrom kompleksnog regionalnog bola.

[0315] Artritis se odnosi na inflamatorne bolesti zglobova koje mogu biti povezane sa bolom. Primeri bola izazvanog artritisom uključuju bol povezan sa osteoartritisom, erozivnim osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, juvenilnim reumatoidnim artritisom, sero-negativnim (nereumatoidnim) artropatijama, neartikularnim reumatizmom, periartikularnim poremećajima, neuropatskim artropatijama uključujući Šarkoovo stopalo, aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozni spondilitis, i SAPHO sindrom.

[0316] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, koristi za lečenje hroničnog mišićno-skeletnog bola.

[0317] [0257] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, može administrirati to relieve complex regional pain syndrome, kao što je za ublažavanje sindroma kompleksnog regionalnog bola, kao što je sindrom kompleksnog regionalnog bola tipa I (CRPS-I), sindrom kompleksnog regionalnog bola tipa II (CRPS-II), CRPS-NOS, ili drugi tip CRPS-a. CRPS je vrsta inflamatornog bola. CRPS takođe može imati neuropatsku komponentu. Sindrom kompleksnog regionalnog bola je iscrpljujući bolni sindrom. Karakteriše ga jak bol u ekstremitetu koji može biti praćen edemom, autonomnim, motornim i senzornim promenama.

[0318] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, može administrirati oralno za ublažavanje bola.

[0319] Primeri neuropatskog bila uključuju dijabetičku perifernu neuropatiju, postherpetičnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju, monoradikulopatije, fantomski bol udova, centralni bol, itd. Drugi uzroci neuropatskog bola uključuju bol povezan sa kancerom, kompresiju korena lumbalnog nerva, povredu kičmene moždine, bol nakon moždanog udara, centralni bol kod multiple skleroze, neuropatiju povezanu sa HIV-om, neuropatiju povezanu sa radio- ili hemoterapijom, itd.

[0320] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se kombinacija dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, može administrirati za ublažavanje fibromijalgije.

[0321] Termin "lečenje" ili "tretman" uključuje dijagnozu, izlečenje, ublažavanje, lečenje, ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugih životinja, ili bilo koju aktivnost koja na drugi način utiče na strukturu ili bilo koju funkciju tela čoveka ili drugih životinja.

[0322] Bilo koji antidepresiv može se koristiti u kombinaciji sa dekstrometorfanom radi poboljšanja terapijskih svojstava dekstrometorfana. Dekstrometorfan i antidepresivno jedinjenje mogu se administrirati u odvojenim kompozicijama ili doznim oblicima ili se mogu administrirati u jednoj kompoziciji ili doznom obliku koji sadrži oba.

[0323] Hinidin se može koadministrirati sa dekstrometorfanom kako bi se povećali nivoi dekstrometorfana u plazmi. Za kombinaciju hinidina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-1,000 mg, 1-10 mg, 10 mg, oko 5 mg, oko 4.5, oko 1-3 mg, oko 2-4 mg, oko 3-5 mg, oko 4-6 mg, oko 5-7 mg, oko 6-8 mg, oko 7-9 mg, oko 8-10 mg, oko 9-11 mg, oko 10-12 mg, oko 4.5-5 mg, 20 mg, 30 mg, 30-100 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, oko 60 mg, oko 70 mg, oko 80 mg, oko 90 mg, oko 10-30 mg, oko 30-50 mg, oko 50-70 mg, oko 10-90 mg hinidina ili bilo koje doze u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0324] Antidepresivna jedinjenja koja se mogu koadministrirati sa dekstrometorfanom uključuju, ali nisu ograničena na, bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, klomipramin, doksepin, fluoksetin, mianserin, imipramin, 2-hloroimipramin, amitriptilin, amoksapin, dezipramin, protriptilin, trimipramin, nortriptilin, maprotilin, fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin, paroksetin, trazodon, citalopram, sertralin, ariloksi indanamin, benaktizin, escitalopram, fluvoksamin, venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, mirtazapin, nefazodon, selegilin, sibutramin, milnacipran, tezofenzin, brazofenzin, moklobemid, razagilin, nialamid, ipronijazid, iproklozid, toloksaton, butriptilin, dosulepin, dibenzepin, iprindol, lofepramin, opipramol, norfluoksetin, dapoksetin, ketamin, itd., ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od ovih jedinjenja.

[0325] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinacija ketamina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.01-0.2 mg, oko 0.2-0.4 mg, oko 0.4-0.6 mg, oko 0.6-0.8 mg, oko 0.8-1 mg, oko 1-1.2 mg, oko 1.2-1.4 mg, oko 1.4-1.6 mg, oko 1.6-1.8 mg, oko 1.8-2 mg, oko 2-2.2 mg, oko 2.2-2.4 mg, oko 2.4-2.6 mg, oko 2.6-2.8 mg, oko 2.8-3 mg, oko 3-3.2 mg, oko 3.2-3.4 mg, oko 3.4-3.6 mg, oko 3.6-3.8 mg, oko 3.8-4 mg, oko 3.9-4.1 mg, oko 4-4.2 mg, oko 0.2-0.4 mg, oko 0.2-0.6 mg, oko 0.2-0.8 mg, oko 0.2-1 mg, oko 0.2-1.2 mg, oko 0.2-1.4 mg, oko 0.2-1.6 mg, oko 0.2-1.8 mg, oko 0.2-2.0 mg, 0.2-2.5 mg, oko 0.2-3.0 mg, oko 0.2-3.5 mg, oko 0.2-4.0 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 10-500 mg, oko 50-400 mg, oko 50-300 mg, oko 100-250 mg, oko 1-10 mg, oko 10-200 mg, oko 10-150 mg, oko 10-100 mg, oko 10-180 mg, oko 10-160 mg, oko 10-140 mg, oko 10-120 mg, oko 10-100 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-350 mg, oko 350-400 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 250 mg, ketamina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0326] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju tezofenzina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan i dekstrometorfan modifikovan nedeuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.2 mg, oko 0.1-0.3 mg, oko 0.1-0.4 mg, oko 0.1-0.5 mg, oko 0.1-0.6 mg, oko 0.1-0.7 mg, oko 0.1-0.8 mg, oko 0.1-0.9 mg, oko 0.1-0.1 mg, oko 0.1-0.12 mg, 0.01-0.2 mg, oko 0.1-0.3 mg, oko 0.2-0.4 mg, oko 0.3-0.5 mg, oko 0.4-0.6 mg, oko 0.5-0.7 mg, oko 0.6-0.8 mg, oko 0.7-0.9 mg, oko 0.8-1mg, oko 0.9-1.1 mg, tezofenzina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0327] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju brazofensina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.01-0.2 mg, oko 0.2-0.4 mg, oko 0.4-0.6 mg, oko 0.6-0.8 mg, oko 0.8-1 mg, oko 1-1.2 mg, oko 1.2-1.4 mg, oko 1.4-1.6 mg, oko 1.6-1.8 mg, oko 1.8-2 mg, oko 2-2.2 mg, oko 2.2-2.4 mg, oko 2.4-2.6 mg, oko 2.6-2.8 mg, oko 2.8-3 mg, oko 3-3.2 mg, oko 3.2-3.4 mg, oko 3.4-3.6 mg, oko 3.6-3.8 mg, oko 3.8-4 mg, oko 3.9-4.1 mg, oko 4-4.2 mg, oko 0.2-0.4 mg, oko 0.2-0.6 mg, oko 0.2-0.8 mg, oko 0.2-1 mg, oko 0.2-1.2 mg, oko 0.2-1.4 mg, oko 0.2-1.6 mg, oko 0.2-1.8 mg, oko 0.2-2.0 mg, 0.2-2.5 mg, oko 0.2-3.0 mg, oko 0.2-3.5 mg, oko 0.2-4.0 mg, brazofensina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0328] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju klomipramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 10-500 mg, oko 50-400 mg, oko 50-300 mg, oko 100-250 mg, oko 1-10 mg, oko 10-200 mg, oko 10-150 mg, oko 10-100 mg, oko 10-180 mg, oko 10-160 mg, oko 10-140 mg, oko 10-120 mg, oko 10-100 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-350 mg, oko 350-400 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 250 mg, klomipramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0329] [0269] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju doksepina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-500 mg, oko 1-10 mg, oko 1-40 mg, oko 1-30 mg, oko 1-20 mg, oko 1-18 mg, oko 1-16 mg, oko 1-14 mg, oko 1-12 mg, oko 1-10 mg, oko 10-150 mg, oko 10-125 mg, oko 10-100 mg, oko 10-75 mg, oko 10-70 mg, oko 10-60 mg, oko 10-50 mg, oko 10-40 mg, oko 10-30 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-500 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, doksepina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0330] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju fluoksetina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza dnevne doze od oko 1-10 mg, oko 5-15 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, fluoksetina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0331] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju mianserina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-300 mg, oko 1-90 mg, oko 1-60 mg, oko 1-30 mg, oko 1-25 mg, oko 1-20 mg, oko 1-15 mg, oko 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 90 mg, oko 120 mg, oko 150 mg, mianserina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0332] [0272] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju imipramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 5-150 mg, oko 5-125 mg, oko 5-100 mg, oko 5-75 mg, oko 5-60 mg, oko 5-50 mg, oko 5-40 mg, oko 5-30 mg, oko 5-25 mg, oko 5-20 mg, oko 5-15 mg, oko 10-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-500 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, imipramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0333] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju 2-hloroimipramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, , oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, 2-hloroimipramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0334] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju amitriptilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 5-100 mg, oko 5-70 mg, oko 5-60 mg, oko 5-50 mg, oko 5-40 mg, oko 5-35 mg, oko 5-30 mg, oko 5-25 mg, oko 5-20 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-500 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, amitriptilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0335] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju dezipramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 1-15 mg, oko 10-20 mg, oko 10-25 mg, oko 10-30 mg, oko 10-40 mg, oko 10-50 mg, oko 10-60 mg, oko 10-70 mg, oko 10-80 mg, oko 10-90 mg, oko 10-100 mg, oko 10-120 mg, oko 10-140 mg, oko 10-150 mg, oko 10-180 mg, oko 10-200 mg, oko 20-30 mg, oko 20-40 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 40-60 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 90-110 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 180-220 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 280-320 mg, oko 300-350 mg, oko 350-400 mg, oko 100-200 mg, oko 25-100 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, dezipramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0336] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju protriptilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 5-100 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 15-60 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, protriptilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0337] [0278] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciu trimipramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 20-300 mg, oko 1-10 mg, oko 5-20 mg, oko 5-25 mg, oko 5-30 mg, oko 5-35 mg, oko 5-40 mg, oko 5-45 mg, oko 5-50 mg, oko 5-55 mg, oko 5-60 mg, oko 5-65 mg, oko 5-70 mg, oko 5-75 mg, oko 5-100 mg, oko 5-125 mg, oko 5-150 mg, oko 10-20 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 100-200 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 180-220 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-500 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, trimipramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0338] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju nortriptilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 5-20 mg, oko 5-25 mg, oko 5-30 mg, oko 5-35 mg, oko 5-40 mg, oko 5-45 mg, oko 5-50 mg, oko 5-55 mg, oko 5-60 mg, oko 5-65 mg, oko 5-70 mg, oko 5-75 mg, oko 5-100 mg, oko 5-125 mg, oko 5-150 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 20-30 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 30-50 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-150 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 80-120 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, nortriptilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0339] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju maprotilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 5-20 mg, oko 5-25 mg, oko 5-30 mg, oko 5-35 mg, oko 5-40 mg, oko 5-45 mg, oko 5-50 mg, oko 5-55 mg, oko 5-60 mg, oko 5-65 mg, oko 5-70 mg, oko 5-75 mg, oko 5-100 mg, oko 5-125 mg, oko 5-150 mg, oko 10-15 mg, oko 10-250 mg, oko 10-75 mg, oko 10-50 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 60-90 mg, oko 65-70 mg, oko 70-75 mg, oko 75-80 mg, oko 80-85 mg, oko 80-120 mg, oko 85-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 100-150 mg, oko 120-125 mg, oko 125-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-225 mg, oko 210-240 mg, oko 200-250 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 225 mg, maprotilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0340] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju fenelzina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 5-20 mg, oko 5-25 mg, oko 5-30 mg, oko 5-35 mg, oko 5-40 mg, oko 5-45 mg, oko 5-50 mg, oko 5-55 mg, oko 5-60 mg, oko 5-65 mg, oko 5-70 mg, oko 5-75 mg, oko 5-90 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 40-50 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 50-70 mg, oko 50-200 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 60-90 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, 80-120 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 100-150 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, fenelzina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0341] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju izokarboksazida i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-16 mg, oko 2-17 mg, oko 2-18 mg, oko 2-19 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-50 mg, oko 2-55 mg, oko 2-60 mg, oko 5-10 mg, oko 5-15 mg, oko 10-15 mg, oko 10-60 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 30-50 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 50-70 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, izokarboksazida, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0342] [0283] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju tranilcipromina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 1-30 mg, oko 1-25 mg, oko 1-20 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-16 mg, oko 2-17 mg, oko 2-18 mg, oko 2-19 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-50 mg, oko 2-55 mg, oko 2-60 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, tranilcipromina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0343] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju paroksetina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 1-50 mg, oko 1-20 mg, oko 1-15 mg, oko 1-10 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-16 mg, oko 2-17 mg, oko 2-18 mg, oko 2-19 mg, oko 2-20 mg, oko 2-30 mg, oko 2-40 mg, oko 2-50 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, paroksetina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0344] [0285] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju trazodona i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 10-30 mg, oko 10-40 mg, oko 10-50 mg, oko 10-60 mg, oko 10-70 mg, oko 10-80 mg, oko 10-90 mg, oko 10-100 mg, oko 10-120 mg, oko 10-140 mg, oko 10-150 mg, oko 10-180 mg, oko 10-200 mg, oko 10-250 mg, oko 10-300 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, trazodona, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0345] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju citaloprama i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 1-20 mg, oko 1-15 mg, oko 1-10 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 2-25 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, citaloprama, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0346] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju sertralina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 1-50 mg, oko 1-45 mg, oko 1-40 mg, oko 1-30 mg, oko 1-20 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-16 mg, oko 2-17 mg, oko 2-18 mg, oko 2-19 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-50 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-75 mg, oko 75-80 mg, oko 80-85 mg, oko 85-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-125 mg, oko 125-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-300 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, sertralina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0347] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju ariloksi indanamina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, ariloksi indanamina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0348] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju benactizina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, benactizina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0349] [0290] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju escitaloprama i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-12 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 5-10 mg, oko 5-15 mg, oko 10-15 mg, oko 10-30 mg, oko 15-20 mg, oko 15-30 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-200 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 30 mg, oko 35 mg, oko 40 mg, oko 50 mg, escitaloprama, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0350] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju fluvoksamina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od 50-300 mg, 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 10-30 mg, oko 10-40 mg, oko 10-50 mg, oko 10-60 mg, oko 10-70 mg, oko 10-80 mg, oko 10-90 mg, oko 10-100 mg, oko 10-120 mg, oko 10-140 mg, oko 10-150 mg, oko 10-180 mg, oko 10-200 mg, oko 10-250 mg, oko 10-300 mg, oko 20-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 90-110 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 180-220 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 240-260 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 280-320 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-500 mg, oko 10 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, fluvoksamina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0351] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju venlafaksina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 5-20 mg, oko 5-25 mg, oko 5-30 mg, oko 5-35 mg, oko 5-40 mg, oko 5-45 mg, oko 5-50 mg, oko 5-55 mg, oko 5-60 mg, oko 5-65 mg, oko 5-70 mg, oko 5-75 mg, oko 5-100 mg, oko 5-125 mg, oko 5-150 mg, oko 10-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 120-180 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 225, oko 250 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, venlafaksina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0352] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju desvenlafaksina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 25 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-50 mg, oko 2-75 mg, oko 2-100 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 20-30 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 40-60 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 80-120 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, desvenlafaksina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0353] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju duloksetina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 2-21 mg, oko 2-22 mg, oko 2-23 mg, oko 2-24 mg, oko 2-25 mg, oko 2-26 mg, oko 2-27 mg, oko 2-28 mg, oko 2-29 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 2-60 mg, oko 2-90 mg, oko 2-120 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 20-40 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 30-50 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 50-70 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 120 mg, duloksetina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0354] [0295] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju mirtazapina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 2-5 mg, oko 2-6 mg, oko 2-7 mg, oko 2-8 mg, oko 2-9 mg, oko 2-10 mg, oko 2-11 mg, oko 2-12 mg, oko 2-13 mg, oko 2-14 mg, oko 2-15 mg, oko 2-20 mg, oko 2-25 mg, oko 2-30 mg, oko 2-35 mg, oko 2-40 mg, oko 2-45 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 5-100 mg, oko 10-15 mg, oko 10-50 mg, oko 15-20 mg, oko 15-45 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 45 mg, oko 60 mg, oko 75 mg, mirtazapina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0355] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju nefazodona i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 20-40 mg, oko 20-50 mg, oko 20-60 mg, oko 20-70 mg, oko 20-80 mg, oko 20-90 mg, oko 20-100 mg, oko 20-120 mg, oko 20-140 mg, oko 20-160 mg, oko 20-180 mg, oko 20-200 mg, oko 20-250 mg, oko 20-300 mg, oko 20-450 mg, oko 20-600 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 80-120 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 160-240 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-1000 mg, oko 1000-1500 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, nefazodona, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0356] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju selegilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.5-2 mg, oko 2-5 mg, oko 1-10 mg, oko 1-9 mg, oko 1-8 mg, oko 1-7 mg, oko 1-6 mg, oko 1-5 mg, oko 1-3 mg, oko 3-5 mg, oko 5-10 mg, oko 5-15 mg, oko 10-15 mg, oko 15-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, selegilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0357] [0298] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju sibutramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-5 mg, oko 1-15 mg, oko 1-10 mg, oko 1-8 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 5 mg, oko 10 mg, oko 15 mg, oko 20 mg, oko 30 mg, oko 40 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 120 mg, sibutramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može se administrirati.

[0358] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju razagilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.3 mg, oko 0.3-0.5 mg, oko 0.3-0.7 mg, oko 0.5-0.7 mg, oko 0.5-1.5 mg, oko 0.7-0.9 mg, oko 0.9-1.0 mg, oko 1.0-1.5 mg, oko 1.5-2.0 mg, oko 2.0-3.0 mg, oko 0.1 mg, oko 0.25 mg, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 2 mg, razagilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0359] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju milnaciprana i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-7.5 mg, oko 7.5-12.5 mg, oko 5-20 mg, oko 5-100 mg, oko 5-90 mg, oko 5-80 mg, oko 5-70 mg, oko 5-60 mg, oko 5-50 mg, oko 5-40 mg, oko 12.5-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-30 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-35 mg, oko 35-40 mg, oko 40-45 mg, oko 45-50 mg, oko 50-55 mg, oko 40-60 mg, oko 55-60 mg, oko 60-65 mg, oko 65-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 80-120 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 180-220 mg, oko 200-300 mg, oko 300-400 mg, oko 7.5 mg, oko 12.5 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 60 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, milnaciprana, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0360] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju moklobemida i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 1-10 mg, oko 10-20 mg, oko 20-25 mg, oko 20-450 mg, oko 20-300 mg, oko 20-250 mg, oko 20-200 mg, oko 20-150 mg, oko 20-100 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-320 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 430-470 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, moklobemida, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0361] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju nialamida i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, nialamida, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0362] Takođe je stavljen na uvid javnosti da se za kombinaciju iproniazida i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, iproniazida, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0363] [0304] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju iproklozida i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, iproklozida, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0364] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju toloksatona i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, toloksatona, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0365] [0306] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju butriptilina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, butriptilina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0366] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju dosulepina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, dosulepina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0367] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju dibenzepina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, dibenzepina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0368] [0309] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju iprindola i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, iprindola, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0369] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju lofepramina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, lofepramina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0370] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju opipramola i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, opipramola, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0371] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju norfluoksetina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, norfluoksetina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0372] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da se za kombinaciju dapoksetina i dekstrometorfana (uključujući dekstrometorfan modifikovan deuterijumom, npr. d6-dekstrometorfan, i dekstrometorfan koji nije modifikovan deuterijumom), dnevna doza od oko 0.1-0.25 mg, oko 0.25-0.5 mg, oko 0.5-0.75 mg, oko 0.75-1 mg, oko 1-5 mg, oko 5-10 mg, oko 10-15 mg, oko 15-20 mg, oko 20-25 mg, oko 25-30 mg, oko 30-40 mg, oko 40-50 mg, oko 50-60 mg, oko 60-70 mg, oko 70-80 mg, oko 80-90 mg, oko 90-100 mg, oko 100-120 mg, oko 120-140 mg, oko 140-150 mg, oko 150-160 mg, oko 160-180 mg, oko 180-200 mg, oko 200-220 mg, oko 220-240 mg, oko 240-250 mg, oko 250-260 mg, oko 260-280 mg, oko 280-300 mg, oko 300-320 mg, oko 320-350 mg, oko 350-400 mg, oko 400-450 mg, oko 450-500 mg, oko 500-550 mg, oko 550-600 mg, oko 600-650 mg, oko 650-700 mg, oko 700-800 mg, oko 800-1000 mg, oko 25 mg, oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, dapoksetina, ili bilo koja doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, može administrirati.

[0373] Bupropion ima strukturu koja je prikazana u nastavku (prikazan je oblik bupropion hidrohlorida).

[0374]

[0376] Kombinovanje bupropiona sa dekstrometorfanom može pružiti veću efikasnost, kao što je veće ublažavanje bola, nego što bi se inače postiglo administriranjem bilo koje komponente pojedinačno. Kod ekstenzivnih metabolizatora, dekstrometorfan se može brzo i ekstenzivno metabolisati, što dovodi do niske sistemske izloženosti čak i pri visokim dozama. Bupropion, pored toga što poseduje antidepresivna i analgetska svojstva, je inhibitor metabolizma dekstrometorfana. Bupropion je inhibitor ponovnog preuzimanja dopamina i norepinefrina. Takođe može biti antagonist nikotinskih acetilholinskih receptora i može modulirati citokine povezane sa inflamatornim bolestima. Bupropion može uticati na nivoe faktora tumorske nekroze alfa i interferona gama. Metaboliti bupropiona, koji uključuju hidroksibupropion, treohidroksibupropion (takođe poznat kao treohidrobupropion ili treodihidrobupropion) i eritrohidroksibupropion (takođe poznat kao eritrohidrobupropion ili eritrodihidrobupropion), takođe su inhibitori metabolizma dekstrometorfana. Dakle, bupropion, uključujući oblik bupropiona koji se brzo konvertuje u telu (kao što je so, hidrat, solvat, polimorf, itd.), je prolek hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona i eritrohidroksibupropiona. Prolekovi bupropiona mogu uključivati N-metilbupropion i N-benzilbupropion.

[0377] Kao što je gore objašnjeno, ova inhibicija može povećati nivoe dekstrometorfana u plazmi, što rezultuje aditivnom ili sinergijskom efikasnošću kao što je ublažavanje neuroloških poremećaja, uključujući bol, depresiju, prestanak pušenja, itd. Dakle, iako je inhibicija metabolizma dekstrometorfana samo jedna od mnogih potencijalnih koristi kombinacije, koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom može time poboljšati efikasnost bupropiona kod mnogih pojedinaca. Koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom može poboljšati analgetska svojstva bupropiona kod mnogih pojedinaca. Koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom takođe može poboljšati antidepresivna svojstva bupropiona kod mnogih pojedinaca, uključujući brži početak delovanja.

[0378] [0317] Još jedna potencijalna korist od koadministriranja dekstrometorfana i bupropiona jeste da može biti korisno za smanjenje potencijala za neželjeni događaj, kao što je somnolencija, povezan sa lečenjem dekstrometorfanom. Ovo može biti korisno, na primer, kod ljudskih pacijenata koji su u riziku od pojave neželjenog događaja kao rezultat lečenja dekstrometorfanom.

[0379] Još jedna potencijalna korist od koadministriranja dekstrometorfana i bupropiona jeste da može biti korisno smanjiti mogućnost neželjenog događaja, kao što je napad, povezanog sa lečenjem bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja. Ovo može biti korisno, na primer, kod ljudskih pacijenata koji su u riziku od pojave neželjenog događaja kao rezultat lečenja bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0380] U odnosu na dekstrometorfan, bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, koadministriranje može smanjiti neželjeni događaj na centralnom nervnom sistemu, gastrointestinalni događaj, ili drugu vrstu neželjenog događaja povezanog sa bilo kojim od ovih jedinjenja. Neželjeni efekti centralnog nervnog sistema (CNS) uključuju, ali nisu ograničeni na, nervozu, vrtoglavicu, nesanicu, ošamućenost, tremor, halucinacije, konvulzije, depresiju CNS-a, strah, anksioznost, glavobolju, povećanu razdražljivost ili uzbuđenje, tinitus, pospanost, vrtoglavicu, sedaciju, somnolenciju, konfuziju, dezorijentaciju, umor, nekoordiniranost, iscrpljenost, euforiju, nervozu, nesanicu, poremećaje spavanja, konvulzivne napade, ekscitaciju, stanja slična katatoničnim, histeriju, halucinacije, zablude, paranoju, glavobolje i/ili migrenu, i ekstrapiramidalne simptome kao što su okulogirna kriza, tortikolis, hiperekscitabilnost, povećan mišićni tonus, ataksija, i/ili izbočenje jezika.

[0381] Gastrointestinalni neželjeni efekti uključuju, ali nisu ograničeni na, mučninu, povraćanje, bol u stomaku, disfagiju, dispepsiju, dijareju, nadimanje stomaka, nadimanje, peptičke ulkuse sa krvarenjem, tečnu stolicu, zatvor, bol u stomaku, gorušicu, gasove, gubitak apetita, osećaj punoće u stomaku, loše varenje, nadimanje, hiperaciditet, suva usta, gastrointestinalne smetnje, i bol u želucu

[0382] [0321] Koadministriranje dekstrometorfana i antidepresiva, kao što je bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, ne zahteva nužno da se dva jedinjenja adminsitriraju u istom doznom obliku. Na primer, dva jedinjenja se mogu administrirati u jednom doznom obliku ili se mogu administrirati u dva odvojena dozna oblika. Pored toga, dva jedinjenja se mogu administrirati istovremeno, ali to nije potrebno. Jedinjenja se mogu davati u različito vreme sve dok su oba u ljudskom telu istovremeno tokom barem dela vremena u kojem se sprovodi lečenje koadministracija.

[0383] Neželjeni efekti bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona i/ili dekstrometorfana mogu biti smanjeni administriranjem bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona ili treohidroksibupropiona sa dekstrometorfanom. Primeri neželjenih efekata koji mogu biti smanjeni uključuju abnormalni osećaj rotacije i pokreta, agitaciju, slabost ruke, nadimanje, zamućen vid, osećaj pečenja u očima, zujanje u uhu (ušima), promene vitalnih znakova (uključujući, ali ne ograničavajući se na, otkucaje srca, brzinu disanja, telesnu temperaturu, krvni pritisak), osećaj hladnoće, zatvor, teškoće sa koncentracijom, teškoće sa spavanjem, teškoće sa uspavljivanjem, teškoće sa mokrenjem, teškoće sa pražnjenjem creva, nelagodnost u uhu, nelagodnost u oku, nelagodnost u stomaku, vrtoglavicu, suve usne, suva usta, suvo grlo, dismenoreju, iscrpljenost, osećaj groznice, osećaj težine u glavi, osećaj veće uznemirenosti nego obično, osećaj većeg umora nego obično, osećaj umora, tremor ruku, slabost ruku, glavobolju, gorušicu, valove vrućine, povišen krvni pritisak, povećana osetljivost kože, povećana osetljivost kože na glavi i licu, nevoljne kontrakcije mišića, nevoljne kontrakcije mišića po celom telu, bol u kolenu, slabost nogu, nesvesticu, tečnu stolicu, gubitak apetita, bol u donjem delu leđa, menstrualne poremećaje, metalni ukus, više pljuvačke nego obično, suvoća sluzokože, začepljenost nosa, mučninu, curenje iz nosa, osećaj blagog pritiska u očima, drhtavica pri istezanju ili zevanju, osetljivost kože, osetljivost kože u ruci, licu i/ili glavi, teškoće sa spavanjem, meka stolica, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku, znojne ruke i/ili stopala, iritacija grla, bol u grlu, tinitus, tremor i/ili slabost. Bilo koji od ovih neželjenih efekata može se takođe navesti ili grupisati prema odgovarajućem, ekvivalentnom ili na drugi način relevantnom terminu koji se nalazi u Medicinskom rečniku za regulatorne aktivnosti (MedRA - Medical Dictionary for Regulatory Activities).

[0384] [0323] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da koadministriranje kombinacije bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfana doprinosi svojstvima ublažavanja bola kombinacijom. Na primer, kombinacija može imati poboljšana svojstva ublažavanja bola u poređenju sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, pojedinačno ili u poređenju sa samim dekstrometorfanom, uključujući potencijalno brži početak delovanja.

[0385] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da kombinacija može imati poboljšana svojstva ublažavanja bola od najmanje oko 0.5%, najmanje oko 1%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 50%, najmanje 100%, up do oko 500% ili up to 1000%, oko 0.5% do oko 1000%, oko 10% do oko 20%, oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, oko 90% do oko 100%, oko 100% do oko 110%, oko 110% do oko 120%, oko 120% do oko 130%, oko 130% do oko 140%, oko 140% do oko 150%, oko 150% do oko 160%, oko 160% do oko 170%, oko 170% do oko 180%, oko 180% do oko 190%, oko 190% do oko 200%, ili bilo koja količina ublažavanja bola u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, ili između njih, u poređenju sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, pojedinačno.

[0386] Takođe je stavljeno na uvid javnosti da kombinacija može imati poboljšana svojstva ublažavanja bola najmanje oko 0.5%, najmanje oko 1%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 50%, najmanje 100%, up do oko 500% ili up to 1000%, oko 0.5% do oko 1000%, oko 10% do oko 20%, oko 20% do oko 30%, oko 30% do oko 40%, oko 40% do oko 50%, oko 50% do oko 60%, oko 60% do oko 70%, oko 70% do oko 80%, oko 80% do oko 90%, oko 90% do oko 100%, oko 100% do oko 110%, oko 110% do oko 120%, oko 120% do oko 130%, oko 130% do oko 140%, oko 140% do oko 150%, oko 150% do oko 160%, oko 160% do oko 170%, oko 170% do oko 180%, oko 180% do oko 190%, oko 190% do oko 200%, ili bilo koju količinu ublažavanja bola u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti, ili između njih, u poređenju sa samim dekstrometorfanom.

[0387] Osim ako nije drugačije naznačeno, svako pozivanje na jedinjenje ovde, kao što je dekstrometorfan, bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, po strukturi, nazivu ili na bilo koji drugi način, uključuje farmaceutski prihvatljive soli; alternativne čvrste oblike, kao što su polimorfi, solvati, hidrati itd.; tautomere; jedinjenja modifikovana deuterijumom, kao što je dekstrometorfan modifikovan deuterijumom; ili bilo koju hemijsku vrstu koja može brzo da se pretvori u jedinjenje opisano ovde pod uslovima u kojima se jedinjenja koriste kako je ovde opisano.

[0388] U nekim tehničkim rešenjima, može se administrirati višak jednog stereoizomera bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja. U drugim tehničkim rešenjima, može se administrirati višak S-enantiomera (kao što je najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 99% ili enantiomerski čist S-enantiomer) ili višak R-enantiomera (kao što je najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 99% ili enantiomerski čist R-enantiomer) bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0389] Primeri bupropiona obogaćenog deuterijumom, i/ili enantiočistog bupropiona obogaćenog deuterijumom uključuju, ali nisu ograničeni na, one prikazane u nastavku

[0390]

[0391] I dekstrometorfan i bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja formulisani su za trenutno oslobađanje, a u drugim tehničkim rešenjima i bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja formulisani su za produženo oslobađanje.

[0392] Primeri dekstrometorfana modifikovanog deuterijumom uključuju, ali nisu ograničeni na, one prikazane u nastavku.

[0395]

[0397] [0331] Dozni oblik ili kompozicija može biti mešavina ili smeša dekstrometorfana i jedinjenja koja inhibira metabolizam dekstrometorfana, kao što je bupropion, ili njegov metabolit ili prolek, bilo pojedinačno ili unutar nosača. Na primer, dekstrometorfan i bupropion mogu biti dispergovani jedan u drugom ili dispergovani zajedno unutar nosača. Disperzija može uključivati smešu čvrstih materijala pri čemu su male pojedinačne čestice suštinski jedno jedinjenje, ali male čestice su dispergovane jedna u drugoj, kao što se može desiti ako se dva praha dva različita leka pomešaju sa čvrstim nosačem, i mešanje se vrši u čvrstom obliku. U nekim tehničkim rešenjima, dekstrometorfan i bupropion mogu biti suštinski ravnomerno dispergovani unutar kompozicije ili doznog oblika. Alternativno, dekstrometorfan i bupropion mogu biti u odvojenim domenima ili fazama unutar kompozicije ili doznog oblika. Na primer, jedan lek može biti u omotaču, a drugi lek može biti u jezgru unutar omotača. Na primer, jedan lek može biti formulisan za produženo oslobađanje, a drugi lek može biti formulisan za trenutno oslobađanje.

[0398] Neka tehnička rešenja uključuju administriranje tablete koja sadrži bupropion u obliku koji obezbeđuje produženo oslobađanje i dekstrometorfan u obliku koji obezbeđuje trenutno oslobađanje. Iako postoji mnogo načina na koje se može postići produženo oslobađanje bupropiona, u nekim tehničkim rešenjima, bupropion se kombinuje sa hidroksipropil metilcelulozom. Na primer, čestice bupropion hidrohlorida mogu se pomešati sa mikrokristalnom celulozom i hidroksipropil metilcelulozom (npr., METHOCEL<®>) da bi se formirala smeša mešanih prahova. Ovo se zatim može kombinovati sa dekstrometorfanom sa trenutnim oslobađanjem u jednoj tableti.

[0399] Dekstrometorfan i/ili antidepresiv, kao što je bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion i eritrohidroksibupropion, ili antidepresiv koji nije bupropion (svi se ovde zajednički nazivaju "terapijska jedinjenja" radi lakšeg snalaženja) mogu se kombinovati sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog načina administriranja u standardnoj farmaceutskoj praksi, kao što je opisano, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. Relativni udeli aktivnog sastojka u nosaču mogu se odrediti, na primer, rastvorljivošću i hemijskoj prirodi jedinjenja, izabranog načina administriranja u standardnoj farmaceutskoj praksi.

[0400] Terapijska jedinjenja mogu se administrirati na bilo koji način koji može dovesti do kontakta aktivnog/ih agensa(asa) sa željenim mestom ili mestima delovanja u telu pacijenta. Jedinjenja se mogu administrirati na bilo koji konvencionalni način dostupan za primenu u kombinaciji sa farmaceutskim proizvodima, bilo kao pojedinačni terapijski agensi ili u kombinaciji terapijskih agenasa. Na primer, mogu se administrirati kao jedini aktivni sastojci u farmaceutskoj kompoziciji, ili se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim terapijski aktivnim sastojcima.

[0401] Terapijska jedinjenja mogu se administrirati ljudskom pacijentu u različitim oblicima prilagođenim izabranom načinu administriranja, npr., oralno ili parenteralno. Parenteralno administriranje u ovom pogledu uključuje administriranje sledećim putevima: intravenozno, intramuskularno, potkožno, intraokularno, intrasinovijalno, transepitelno uključujući transdermalno, oftalmološko, sublingvalno i bukalno; lokalno uključujući oftalmološko, dermalno, okularno, rektalno i nazalno inhaliranje putem insuflacije, aerosola i rektalno sistemski.

[0402] Odnos dekstrometorfana prema bupropionu može varirati. U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos dekstrometorfana prema bupropiona može biti oko 0.1 do oko 10, oko 0.1 do oko 2, oko 0.2 do oko 1, oko 0.1 do oko 0.5, oko 0.1 do oko 0.3, oko 0.2 do oko 0.4, oko 0.3 do oko 0.5, oko 0.5 do oko 0.7, oko 0.8 do oko 1, oko 0.2, oko 0.3, oko 0.4, oko 0.45, oko 0.6, oko 0.9, ili bilo koji odnos u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih. Odnos od 0.1 ukazuje da je masa dekstrometorfana 1/10 mase bupropiona. Odnos od 10 ukazuje da je masa dekstrometorfana 10 puta veća od mase bupropiona.

[0403] Količina dekstrometorfana u terapijskoj kompoziciji može varirati. Na primer, neke tečne kompozicije mogu da sadrže oko 0.0001% (m/v) do oko 50% (m/v), oko 0.01% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 0.01% do oko 10% (m/v), oko 0.001% (m/v) do oko 1% (m/v), oko 0.1% (m/v) do oko 0.5% (m/v), oko 1% (m/v) do oko 3% (m/v), oko 3% (m/v) do oko 5% (m/v), oko 5% (m/v) do oko 7% (m/v), oko 7% (m/v) do oko 10% (m/v), oko 10% (m/v) do oko 15% (m/v), oko 15% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 20% (m/v) do oko 30% (m/v), oko 30% (m/v) do oko 40% (m/v), ili oko 40% (m/v) do oko 50% (m/v) dekstrometorfana.

[0404] Neki tečni dozni oblici mogu da sadrže oko 10 mg do oko 500 mg, oko 30 mg do oko 350 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 70 mg, oko 20 mg do oko 50 mg, oko 30 mg do oko 60 mg, oko 40 mg do oko 50 mg, oko 40 mg do oko 55 mg, oko 40 mg do oko 42 mg, oko 42 mg do oko 44 mg, oko 44 mg do oko 46 mg, oko 46 mg do oko 48 mg, oko 48 mg do oko 50 mg, oko 80 mg do oko 100 mg, oko 110 mg do oko 130 mg, oko 170 mg do oko 190 mg, oko 45 mg, oko 60 mg, oko 90 mg, oko 120 mg, ili oko 180 mg dekstrometorfana, ili bilo koju količinu dekstrometorfana u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0405] [0339] Neke tečne kompozicije mogu da sadrže najmanje oko 5% (m/m), najmanje oko 10% (m/m), najmanje oko 20% (m/m), najmanje oko 50% (m/m), najmanje oko 70% (m/m), najmanje oko 80%, oko 10% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 10% (m/m) do oko 20% (m/m), oko 20% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 40% (m/m), oko 40% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 80% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 60% (m/m), oko 70% (m/m) do oko 80% (m/m), ili oko 80% (m/m) do oko 90% (m/m) dekstrometorfana.

[0406] Neki čvrsti dozni oblici mogu da sadrže oko 10 mg do oko 500 mg, oko 30 mg do oko 350 mg, oko 20 mg do oko 50 mg, oko 30 mg do oko 60 mg, oko 40 mg do oko 50 mg, oko 40 mg do oko 42 mg, oko 42 mg do oko 44 mg, oko 44 mg do oko 46 mg, oko 46 mg do oko 48 mg, oko 48 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 200 mg, oko 50 mg do oko 70 mg, oko 80 mg do oko 100 mg, oko 110 mg do oko 130 mg, oko 170 mg do oko 190 mg, oko 60 mg, oko 90 mg, oko 120 mg, ili oko 180 mg dekstrometorfana, ili bilo koju količinu dekstrometorfana u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0407] U nekim tehničkim rešenjima, količina dekstrometorfana može biti u opsegu od oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 0.75 mg/kg do oko 7.5 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 3 mg/kg, oko 0.3 mg/kg do oko 0.9 mg/kg, oko 0.3 mg/kg do oko 1 mg/kg, oko 0.6 mg/kg do oko 0.8 mg/kg, oko 0.7 mg/kg do oko 0.8 mg/kg, oko 0.75 mg/kg, oko 0.4 mg/kg do oko 1.5 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 2 mg/kg, oko 10 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 12 mg/kg do oko 17 mg/kg, oko 15 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 1 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 10 mg/kg, ili bilo koja vrednost ograničena ovim opsezima ili između njih na osnovu telesne težine pacijenta.

[0408] Količina bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, u terapijskoj kompoziciji može varirati. Ako je potrebno povećati nivo dekstrometorfana u plazmi, bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja treba administrirati u količini koja povećava nivo dekstrometorfana u plazmi. Na primer, bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja mogu se administrirati u količini koja rezultuje koncentracijom dekstrometorfana u plazmi kod čoveka, 8., 9. ili 10. dana, koja je najmanje oko 2 puta, najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 15 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 30 puta, najmanje oko 40 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 60 puta, najmanje oko 70 puta ili najmanje oko 80 puta veća od koncentracije u plazmi iste količine dekstrometorfana adistrirane bez bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0409] Bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, mogu se administrirati kod čoveka u količini koja rezultuje površinom ispod krive nakon 12 sati od vremena doziranja (AUC<0-12>), ili prosečnom koncentracijom u plazmi kod čoveka tokom 12 sati nakon doziranja (C<avg>) dekstrometorfana, 8., 9. ili 10. dana, što je najmanje oko 2 puta, najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 15 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 30 puta, najmanje oko 40 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 60 puta, najmanje oko 70 puta ili najmanje oko 80 puta većom koncentracijom u plazmi od iste količine dekstrometorfana administrirane bez bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0410] Bupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, treohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, mogu se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa maksimalnom koncentracijom u plazmi (C<max>) dekstrometorfana kod ljudskog bića, 8., 9., ili 10. dana, koja je najmanje oko 2 puta, najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 15 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 30 puta, ili najmanje oko 40 puta koncentracije u plazmi iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0411] [0345] Kod koadministriranja bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, može doći do povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi prvog dana kada se administrira bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja. Na primer, nivo dekstrometorfana u plazmi prvog dana kada se administrira bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja može biti najmanje oko 1.5 puta, najmanje oko najmanje 2 puta, najmanje oko 2.5 puta, najmanje oko 3 puta, najmanje oko 4 puta, najmanje oko 5 puta, najmanje oko 6 puta, najmanje oko 7 puta, najmanje oko 8 puta, najmanje oko 9 puta ili najmanje oko 10 puta veći od nivoa koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona. ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0412] AUC dekstrometorfana AUC prvog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje dvostruko veća od AUC koja bi se postigla adminsitriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0413] AUC<0-12>dekstrometorfana AUC<0-12>kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 15 ng•h/ml, najmanje oko 17 ng•h/ml, najmanje oko 19 ng•h/ml, najmanje oko 20 ng•h/ml, najmanje oko 22 ng•h/ml, najmanje oko 23 ng•h/ml, najmanje oko 24 ng•h/ml, najmanje oko 25 ng•h/ml, najmanje oko 26 ng•h/ml, najmanje oko 27 ng•h/ml, najmanje oko 28 ng•h/ml, najmanje oko 29 ng•h/ml, najmanje oko 30 ng•h/ml, najmanje oko 31 ng•h/ml, najmanje oko 32 ng•h/ml, najmanje oko 33 ng•h/ml, najmanje oko 34 ng•h/ml, najmanje oko 35 ng•h/ml, najmanje oko 36 ng•h/ml, najmanje oko 37 ng•h/ml, najmanje oko 38 ng•h/ml, najmanje oko 39 ng•h/ml, najmanje oko 40 ng•h/ml, najmanje oko 41 ng•h/ml, najmanje oko 42 ng•h/ml, najmanje oko 43 ng•h/ml, najmanje oko 44 ng•h/ml, najmanje oko 45 ng•h/ml, najmanje oko 46 ng•h/ml, najmanje oko 47 ng•h/ml, najmanje oko 48 ng•h/ml, najmanje oko 49 ng•h/ml, najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 51 ng•h/ml, najmanje oko 52 ng•h/ml, najmanje oko 53 ng•h/ml, najmanje oko 54 ng•h/ml, najmanje oko 55 ng•h/ml, najmanje oko 56 ng•h/ml, najmanje oko ili 56.7 ng•h/ml, i može biti do 10,000 ng•h/ml.

[0414] [0348] AUC<0-12>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 40 ng•h/ml, najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 60 ng•h/ml, najmanje oko 70 ng•h/ml, najmanje oko 80 ng•h/ml, najmanje oko 90 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 150 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 250 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 350 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 450 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 525 ng•h/ml, oko 525 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 650 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 750 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, oko 800 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 875 ng•h/ml, oko 875 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 900 ng•h/ml do oko 1,000 ng•h/ml, oko 1,000 ng•h/ml do oko 1,100 ng•h/ml, oko 1,100 ng•h/ml do oko 1,200 ng•h/ml, oko 1,200 ng•h/ml do oko 1,300 ng•h/ml, oko 1,300 ng•h/ml do oko 1,400 ng•h/ml, oko 1,400 ng•h/ml do oko 1,500 ng•h/ml, oko 1,500 ng•h/ml do oko 1,600 ng•h/ml, oko 1,600 ng•h/ml do oko 1,700 ng•h/ml, oko 1,700 ng•h/ml do oko 1,800 ng•h/ml, oko 1,800 ng•h/ml do oko 2,000 ng•h/ml, najmanje oko 850 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 950 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1050 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1150 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1250 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1350 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1450 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1550 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1625 ng•h/ml, najmanje oko 1650 ng•h/ml, najmanje oko 1675 ng•h/ml, ili najmanje oko 1686.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 50,000 ng•h/ml.

[0415] AUC<0-24>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 1850 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 2950 ng•h/ml, ili najmanje oko 2975.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0416] AUC<0-inf>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 3000 ng•h/ml, najmanje oko 3100 ng•h/ml, najmanje oko 3200 ng•h/ml, najmanje oko 3300 ng•h/ml, najmanje oko 3400 ng•h/ml, najmanje oko 3500 ng•h/ml, najmanje oko 3600 ng•h/ml, najmanje oko 3700 ng•h/ml, najmanje oko 3800 ng•h/ml, najmanje oko 3900 ng•h/ml, najmanje oko 4000 ng•h/ml, najmanje oko 4100 ng•h/ml, najmanje oko 4200 ng•h/ml, najmanje oko 4300 ng•h/ml, najmanje oko 4400 ng•h/ml, najmanje oko 4500 ng•h/ml, najmanje oko 4600 ng•h/ml, najmanje oko 4700 ng•h/ml, najmanje oko 4800 ng•h/ml, najmanje oko 4900 ng•h/ml, najmanje oko 5000 ng•h/ml, najmanje oko 5100 ng•h/ml, najmanje oko 5200 ng•h/ml, najmanje oko 5300 ng•h/ml, najmanje oko 5400 ng•h/ml, najmanje oko 5500 ng•h/ml, najmanje oko 5600 ng•h/ml, najmanje oko 5700 ng•h/ml, najmanje oko 5800 ng•h/ml, najmanje oko 5900 ng•h/ml, najmanje oko 6000 ng•h/ml, najmanje oko 6100 ng•h/ml, najmanje oko 6200 ng•h/ml, najmanje oko 6300 ng•h/ml, najmanje oko 6400 ng•h/ml, najmanje oko 6500 ng•h/ml, najmanje oko 6600 ng•h/ml, najmanje oko 6700 ng•h/ml, najmanje oko 6800 ng•h/ml, najmanje oko 6900 ng•h/ml, najmanje oko 7000 ng•h/ml, najmanje oko 7100 ng•h/ml, najmanje oko 7150 ng•h/ml, najmanje oko 7200 ng•h/ml, ili najmanje oko 7237.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0417] [0351] AUC<0-12>dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 40 ng•h/ml, najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 60 ng•h/ml, najmanje oko 70 ng•h/ml, najmanje oko 80 ng•h/ml, najmanje oko 90 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 150 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 250 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 350 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 450 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 525 ng•h/ml, oko 525 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 650 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 750 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, oko 800 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 875 ng•h/ml, oko 875 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 900 ng•h/ml do oko 1,000 ng•h/ml, oko 1,000 ng•h/ml do oko 1,100 ng•h/ml, oko 1,100 ng•h/ml do oko 1,200 ng•h/ml, oko 1,200 ng•h/ml do oko 1,300 ng•h/ml, oko 1,300 ng•h/ml do oko 1,400 ng•h/ml, oko 1,400 ng•h/ml do oko 1,500 ng•h/ml, oko 1,500 ng•h/ml do oko 1,600 ng•h/ml, oko 1,600 ng•h/ml do oko 1,700 ng•h/ml, oko 1,700 ng•h/ml do oko 1,800 ng•h/ml, oko 1,800 ng•h/ml do oko 2,000 ng•h/ml, najmanje oko 850 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 950 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1050 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1150 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1250 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1350 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1450 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1550 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1625 ng•h/ml, najmanje oko 1650 ng•h/ml, najmanje oko 1675 ng•h/ml, ili najmanje oko 1686.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 50,000 ng•h/ml.

[0418] [0352] AUC<0-24>dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 1850 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 2950 ng•h/ml, ili najmanje oko 2975.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0419] AUC<0-inf>dekstrometorfana AUC<0-inf>devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 3000 ng•h/ml, najmanje oko 3100 ng•h/ml, najmanje oko 3200 ng•h/ml, najmanje oko 3300 ng•h/ml, najmanje oko 3400 ng•h/ml, najmanje oko 3500 ng•h/ml, najmanje oko 3600 ng•h/ml, najmanje oko 3700 ng•h/ml, najmanje oko 3800 ng•h/ml, najmanje oko 3900 ng•h/ml, najmanje oko 4000 ng•h/ml, najmanje oko 4100 ng•h/ml, najmanje oko 4200 ng•h/ml, najmanje oko 4300 ng•h/ml, najmanje oko 4400 ng•h/ml, najmanje oko 4500 ng•h/ml, najmanje oko 4600 ng•h/ml, najmanje oko 4700 ng•h/ml, najmanje oko 4800 ng•h/ml, najmanje oko 4900 ng•h/ml, najmanje oko 5000 ng•h/ml, najmanje oko 5100 ng•h/ml, najmanje oko 5200 ng•h/ml, najmanje oko 5300 ng•h/ml, najmanje oko 5400 ng•h/ml, najmanje oko 5500 ng•h/ml, najmanje oko 5600 ng•h/ml, najmanje oko 5700 ng•h/ml, najmanje oko 5800 ng•h/ml, najmanje oko 5900 ng•h/ml, najmanje oko 6000 ng•h/ml, najmanje oko 6100 ng•h/ml, najmanje oko 6200 ng•h/ml, najmanje oko 6300 ng•h/ml, najmanje oko 6400 ng•h/ml, najmanje oko 6500 ng•h/ml, najmanje oko 6600 ng•h/ml, najmanje oko 6700 ng•h/ml, najmanje oko 6800 ng•h/ml, najmanje oko 6900 ng•h/ml, najmanje oko 7000 ng•h/ml, najmanje oko 7100 ng•h/ml, najmanje oko 7150 ng•h/ml, najmanje oko 7200 ng•h/ml, ili najmanje oko 7237.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0420] AUC<0-12>dekstrometorfan AUC<0-12>desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 40 ng•h/ml, najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 60 ng•h/ml, najmanje oko 70 ng•h/ml, najmanje oko 80 ng•h/ml, najmanje oko 90 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 150 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 250 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 350 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 450 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 550 ng•h/ml, oko 500 ng•h/ml do oko 525 ng•h/ml, oko 525 ng•h/ml do oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 650 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 750 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, oko 800 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 850 ng•h/ml do oko 875 ng•h/ml, oko 875 ng•h/ml do oko 900 ng•h/ml, oko 900 ng•h/ml do oko 1,000 ng•h/ml, oko 1,000 ng•h/ml do oko 1,100 ng•h/ml, oko 1,100 ng•h/ml do oko 1,200 ng•h/ml, oko 1,200 ng•h/ml do oko 1,300 ng•h/ml, oko 1,300 ng•h/ml do oko 1,400 ng•h/ml, oko 1,400 ng•h/ml do oko 1,500 ng•h/ml, oko 1,500 ng•h/ml do oko 1,600 ng•h/ml, oko 1,600 ng•h/ml do oko 1,700 ng•h/ml, oko 1,700 ng•h/ml do oko 1,800 ng•h/ml, oko 1,800 ng•h/ml do oko 2,000 ng•h/ml, najmanje oko 850 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 950 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1050 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1150 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1250 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1350 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1450 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1550 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1625 ng•h/ml, najmanje oko 1650 ng•h/ml, najmanje oko 1675 ng•h/ml, ili najmanje oko 1686.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 50,000 ng•h/ml.

[0421] [0355] AUC<0-24>dekstrometorfan desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 50 ng•h/ml, najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 1850 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 2950 ng•h/ml, ili najmanje oko 2975.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0422] [0356] AUC<0-inf>dekstrometorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 75 ng•h/ml, najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 300 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1000 ng•h/ml, najmanje oko 1100 ng•h/ml, najmanje oko 1200 ng•h/ml, najmanje oko 1300 ng•h/ml, najmanje oko 1400 ng•h/ml, najmanje oko 1500 ng•h/ml, najmanje oko 1600 ng•h/ml, najmanje oko 1700 ng•h/ml, najmanje oko 1800 ng•h/ml, najmanje oko 1900 ng•h/ml, najmanje oko 2000 ng•h/ml, najmanje oko 2100 ng•h/ml, najmanje oko 2200 ng•h/ml, najmanje oko 2300 ng•h/ml, najmanje oko 2400 ng•h/ml, najmanje oko 2500 ng•h/ml, najmanje oko 2600 ng•h/ml, najmanje oko 2700 ng•h/ml, najmanje oko 2800 ng•h/ml, najmanje oko 2900 ng•h/ml, najmanje oko 3000 ng•h/ml, najmanje oko 3100 ng•h/ml, najmanje oko 3200 ng•h/ml, najmanje oko 3300 ng•h/ml, najmanje oko 3400 ng•h/ml, najmanje oko 3500 ng•h/ml, najmanje oko 3600 ng•h/ml, najmanje oko 3700 ng•h/ml, najmanje oko 3800 ng•h/ml, najmanje oko 3900 ng•h/ml, najmanje oko 4000 ng•h/ml, najmanje oko 4100 ng•h/ml, najmanje oko 4200 ng•h/ml, najmanje oko 4300 ng•h/ml, najmanje oko 4400 ng•h/ml, najmanje oko 4500 ng•h/ml, najmanje oko 4600 ng•h/ml, najmanje oko 4700 ng•h/ml, najmanje oko 4800 ng•h/ml, najmanje oko 4900 ng•h/ml, najmanje oko 5000 ng•h/ml, najmanje oko 5100 ng•h/ml, najmanje oko 5200 ng•h/ml, najmanje oko 5300 ng•h/ml, najmanje oko 5400 ng•h/ml, najmanje oko 5500 ng•h/ml, najmanje oko 5600 ng•h/ml, najmanje oko 5700 ng•h/ml, najmanje oko 5800 ng•h/ml, najmanje oko 5900 ng•h/ml, najmanje oko 6000 ng•h/ml, najmanje oko 6100 ng•h/ml, najmanje oko 6200 ng•h/ml, najmanje oko 6300 ng•h/ml, najmanje oko 6400 ng•h/ml, najmanje oko 6500 ng•h/ml, najmanje oko 6600 ng•h/ml, najmanje oko 6700 ng•h/ml, najmanje oko 6800 ng•h/ml, najmanje oko 6900 ng•h/ml, najmanje oko 7000 ng•h/ml, najmanje oko 7100 ng•h/ml, najmanje oko 7150 ng•h/ml, najmanje oko 7200 ng•h/ml, ili najmanje oko 7237.3 ng•h/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 100,000 ng•h/ml.

[0423] C<max>dekstrometorfana prvog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje dvostruko veća od C<max>koja bi se postigla administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0424] C<max>dekstrometorfana prvog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.0 ng/ml, najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 2.5 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 3.1 ng/ml, najmanje oko 3.2 ng/ml, najmanje oko 3.3 ng/ml, najmanje oko 3.4 ng/ml, najmanje oko 3.5 ng/ml, najmanje oko 3.6 ng/ml, najmanje oko 3.7 ng/ml, najmanje oko 3.8 ng/ml, najmanje oko 3.9 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 4.1 ng/ml, najmanje oko 4.2 ng/ml, najmanje oko 4.3 ng/ml, najmanje oko 4.4 ng/ml, najmanje oko 4.5 ng/ml, najmanje oko 4.6 ng/ml, najmanje oko 4.7 ng/ml, najmanje oko 4.8 ng/ml, najmanje oko 4.9 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 5.1 ng/ml, najmanje oko 5.2 ng/ml, najmanje oko 5.3 ng/ml, najmanje oko 5.4 ng/ml, najmanje oko 5.5 ng/ml, najmanje oko 5.6 ng/ml, najmanje oko 5.7 ng/ml, najmanje oko 5.8 ng/ml, najmanje oko 5.9 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 6.1 ng/ml, najmanje oko 6.2 ng/ml, najmanje oko 6.3 ng/ml, najmanje oko 6.4 ng/ml, najmanje oko 6.5 ng/ml, najmanje oko 6.6 ng/ml, najmanje oko 6.7 ng/ml, najmanje oko 6.8 ng/ml, najmanje oko 6.9 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 7.1 ng/ml, najmanje oko 7.2 ng/ml, najmanje oko 7.3 ng/ml, najmanje oko 7.4 ng/ml, najmanje oko 7.5 ng/ml, najmanje oko 7.6 ng/ml, najmanje oko 7.7 ng/ml, najmanje oko 7.8 ng/ml, najmanje oko 7.9 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 8.1 ng/ml, najmanje oko 8.2 ng/ml, najmanje oko 8.3 ng/ml, najmanje oko 8.4 ng/ml, najmanje oko 8.5 ng/ml, najmanje oko 8.6 ng/ml, ili najmanje oko 8.7 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 1000 ng•h/ml.

[0425] [0359] C<max>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti oko 50 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, najmanje oko 145 ng/ml, najmanje oko 150 ng/ml, najmanje oko 155 ng/ml, ili najmanje oko 158.1 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0426] [0360] C<max>dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti oko 50 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, najmanje oko 145 ng/ml, najmanje oko 150 ng/ml, najmanje oko 155 ng/ml, ili najmanje oko 158.1 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0427] C<max>dekstrometorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti oko 50 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, najmanje oko 145 ng/ml, najmanje oko 150 ng/ml, najmanje oko 155 ng/ml, ili najmanje oko 158.1 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0428] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, se administrira u količini koja rezultuje sa C<avg>dekstrometorfana, tokom perioda između dve odvojene uzastopne administracije dekstrometorfana, koja je najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, ili najmanje oko 140.5 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/ml. Na primer, ako se dekstrometorfan administrira u 8 časova ujutru i u 8 časova uveče prvog dana, a dekstrometorfan se ne administrira posle 8 časova ujutru i pre 8 časova uveče prvog dana, period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana je od neposredno posle 8 časova ujutru do neposredno pre 8 časova uveče prvog dana.

[0429] [0363] C<avg>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionomom, hidroksibupropionomom, treohidroksibupropionomom, eritrohidroksibupropionomom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, ili najmanje oko 140.5 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL. Vrednosti C<avg>date iznad mogu biti za period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana, ili ako se dekstrometorfan administrira samo jednom 8. dana, C<avg>može biti 12 sati nakon prve doze dekstrometorfana.

[0430] [0364] C<avg>dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionomom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, ili najmanje oko 140.5 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL. Vrednosti C<avg>date iznad mogu biti za period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana, ili ako se dekstrometorfan administrira samo jednom 9. dana, C<avg>može biti 12 sati nakon prve doze dekstrometorfana.

[0431] [0365] C<avg>dekstrometorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 125 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 135 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, ili najmanje oko 140.5 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i, u nekim tehničkim rešenjima, može biti do oko 10,000 ng/mL. Vrednosti C<avg>date iznad mogu biti za period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana, ili ako se dekstrometorfan administrira samo jednom 10. dana, C<avg>može biti 12 sati nakon prve doze dekstrometorfana.

[0432] Vrednosti indeksa fluktuacije dekstrometorfana Fl(%) mogu se odrediti jednačinom:

[0435]

[0437] Fl(%) dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjen najmanje 1.5-puta ili najmanje 2-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom osam dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0438] Fl(%) dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjem najmanje 1.5-puta ili najmanje 2-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom devet dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0439] Fl(%) dekstrometorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjen najmanje 1.5-puta ili najmanje 2-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom deset dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0440] Fl(%) dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 50%, manji od 40%, manji od 30%, oko 20-50%, oko 20-40%, oko 20-30%, ili bilo koja vrednost Fl(%) u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0441] Fl(%) dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 50%, manji od 40%, manji od 30%, oko 20-50%, oko 20-40%, oko 20-30%, ili bilo koja vrednost Fl(%) u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0442] Fl(%) dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 50%, manji od 40%, manji od 30%, oko 20-50%, oko 20-40%, oko 20-30%, ili bilo koja vrednost Fl(%) u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0443] Fl(%) dekstrorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjen najmanje 1.5-puta, najmanje 2-puta, najmanje 3-puta, najmanje 4-puta, najmanje 5-puta, ili najmanje 6-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom osam dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0444] [0374] Fl(%) dekstrorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjen najmanje 1.5-puta, najmanje 2-puta, najmanje 3-puta, najmanje 4-puta, najmanje 5-puta, ili najmanje 6-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom devet dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0445] Fl(%) dekstrorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je smanjen najmanje 1.5-puta, najmanje 2-puta, najmanje 3-puta, najmanje 4-puta, najmanje 5-puta, ili najmanje 6-puta u poređenju sa dekstrometorfanom koji se administrira tokom deset dana bez povećanja nivoa u plazmi, kao što je koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja.

[0446] Fl(%) dekstrorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 70%, manji od 60%, manji od 50%, oko 30-70%, oko 30-60%, oko 30-50%, ili bilo koja vrednost Fl(%)u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0447] Fl(%) dekstrorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 70%, manji od 60%, manji od 50%, oko 30-70%, oko 30-60%, oko 30-50%, ili bilo koja vrednost Fl(%) u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0448] Fl(%) dekstrorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, je manji od 100%, manji od 70%, manji od 60%, manji od 50%, oko 30-70%, oko 30-60%, oko 30-50%, ili bilo koja vrednost Fl(%)u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti.

[0449] [0379] Najniža koncentracija dekstrometorfana (npr. nivo u plazmi 12 sati nakon administracije; takođe se ovde naziva "C<min>") prvog dana kada se bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, administrira može biti najmanje dvostruko veća od najniže koncentracije koja bi se postigla administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja.

[0450] C<min>dekstrometorfana prvog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 0.8 ng/ml, najmanje oko 0.9 ng/ml, najmanje oko 1.0 ng/ml, najmanje oko 1.1 ng/ml, najmanje oko 1.2 ng/ml, najmanje oko 1.3 ng/ml, najmanje oko 1.4 ng/ml, najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 1.6 ng/ml, najmanje oko 1.7 ng/ml, najmanje oko 1.8 ng/ml, najmanje oko 1.9 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 2.1 ng/ml, najmanje oko 2.2 ng/ml, najmanje oko 2.3 ng/ml, najmanje oko 2.4 ng/ml, najmanje oko 2.5 ng/ml, ili najmanje oko 2.5 ng/ml, i može biti do oko 100 ng/mL.

[0451] C<min>dekstrometorfana petog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, ili najmanje oko 80.9 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0452] [0382] C<min>dekstrometorfana šestog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, ili najmanje oko 102.2 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0453] C<min>dekstrometorfana sedmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, ili najmanje oko 110.6 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0454] [0384] C<min>dekstrometorfana osmog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 119.3 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, ili oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0455] C<min>dekstrometorfana devetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 119.3 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, ili oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0456] [0386] C<min>dekstrometorfana desetog dana kada se nivo dekstrometorfana u plazmi poveća, na primer koadministriranjem dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, ili metabolitom ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može biti najmanje oko 1.5 ng/ml, najmanje oko 2.0 ng/ml, najmanje oko 3.0 ng/ml, najmanje oko 4.0 ng/ml, najmanje oko 5.0 ng/ml, najmanje oko 6.0 ng/ml, najmanje oko 7.0 ng/ml, najmanje oko 8.0 ng/ml, najmanje oko 9.0 ng/ml, najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 15 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 25 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 35 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 45 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 55 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 65 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 75 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 85 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 95 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 105 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 115 ng/ml, najmanje oko 119.3 ng/ml, oko 20 ng/ml do oko 30 ng/ml, oko 30 ng/ml do oko 40 ng/ml, oko 40 ng/ml do oko 50 ng/ml, oko 50 ng/ml do oko 55 ng/ml, oko 55 ng/ml do oko 60 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 80 ng/ml do oko 85 ng/ml, oko 85 ng/ml do oko 90 ng/ml, oko 90 ng/ml do oko 95 ng/ml, oko 95 ng/ml do oko 100 ng/ml, oko 100 ng/ml do oko 105 ng/ml, oko 105 ng/ml do oko 110 ng/ml, oko 110 ng/ml do oko 115 ng/ml, oko 115 ng/ml do oko 120 ng/ml, oko 120 ng/ml do oko 130 ng/ml, oko 130 ng/ml do oko 135 ng/ml, oko 135 ng/ml do oko 140 ng/ml, oko 140 ng/ml do oko 145 ng/ml, oko 145 ng/ml do oko 150 ng/ml, oko 150 ng/ml do oko 155 ng/ml, oko 155 ng/ml do oko 160 ng/ml, oko 160 ng/ml do oko 170 ng/ml, ili oko 170 ng/ml do oko 200 ng/ml, i može biti do oko 10,000 ng/mL.

[0457] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, se administrira prvog dana najmanje dvodnevnog lečenja sa dekstrometorfanom, pri čemu se smanjenje nivoa dekstrorfana u plazmi dešava prvog dana kada se bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan koadministriraju, u poređenju sa istom količinom dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja. Na primer, nivo dekstrorfana u plazmi prvog dana može se smanjiti najmanje 5% u poređenju sa nivoom dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona.

[0458] [0388] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, se koadministriraju sa dekstrometorfanom tokom najmanje pet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, petog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom pet uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrometorfana u plazmi petog dana (na primer nakon 0 sati, 1 sat, 3 sata, 6 sati ili 12 sati nakon administracije) može biti najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 40 puta, najmanje 50 puta, najmanje 60 puta, najmanje 65 puta, ili do oko 500 puta veći od nivoa koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom pet uzastopnih dana.

[0459] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan, se koadministriraju tokom najmanje šest uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, šestog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom šest uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrometorfana u plazmi šestog dana (na primer nakon 0 sata, 1 sat, 3 sata, 6 sati, ili12 sati nakon administracije) može biti najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 50 puta, najmanje 60 puta, najmanje 70 puta, najmanje 75 puta, ili do oko 500 puta veći od nivoa koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom šest uzastopnih dana.

[0460] [0390] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan, se koadministriraju tokom najmanje sedam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, sedmog dana, nivo dekstrometorfana u plazmi veći od nivo dekstrometorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom sedam uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrometorfana u plazmi sedmog dana (na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati nakon administracije) može biti najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 50 puta, najmanje 70 puta, najmanje 80 puta, najmanje 90 puta, ili do oko 500 puta veći od nivoa koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, toko sedam uzastopnih dana.

[0461] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan, se koadministriraju najmanje osam uzastopnih dana, pri čemu, osmog dana, dekstrometorfan ima nivo u plazmi, na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati, nakon koadministriranja bupropiona sa dekstrometorfanom koji je najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 50 puta, najmanje 60 puta, najmanje 70 puta, najmanje 80 puta, najmanje 90 puta, najmanje 100 puta, ili do oko 1,000 puta viši od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, osam uzastopnih dana.

[0462] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan se koadministriraju najmanje osam uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, osmog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, osam uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrorfana u plazmi osmog dana (na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati nakon administracije) može se smanjiti najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, ili najmanje 50%, u poređenju sa nivoom dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, osam uzastopnih dana.

[0463] [0393] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan, se koadministriraju tokom najmanje devet uzastopnih dana, pri čemu, devetog dana, dekstrometorfan ima nivou u plazmi, na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati, nakon koadministriranja bupropiona sa dekstrometorfanom koji je najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 50 puta, najmanje 60 puta, najmanje 70 puta, najmanje 80 puta, najmanje 90 puta, najmanje 100 puta, ili do oko 1,000 puta viši od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom devet uzastopnih dana.

[0464] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan se koadministriraju tokom najmanje devet uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, devetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom devet uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrorfana u plazmi devetog dana (na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati nakon administracije) može biti smanjen najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, ili najmanje 50%, u poređenju sa nivoom dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom devet uzastopnih dana.

[0465] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan, se koadministriraju tokom najmanje deset uzastopnih dana, pri čemu, desetog dana, dekstrometorfan ima nivo u plazmi, na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati, nakon koadministriranja bupropiona sa dekstrometorfanom koji je najmanje 5 puta, najmanje 10 puta, najmanje 20 puta, najmanje 30 puta, najmanje 50 puta, najmanje 60 puta, najmanje 70 puta, najmanje 80 puta, najmanje 90 puta, najmanje 100 puta, ili do do oko 1,000 puta viši od nivoa u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom deset uzastopnih dana.

[0466] [0396] Bupropion, hidroksibupropion, treohidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, ili metabolit ili prolek bilo kog od ovih jedinjenja, i dekstrometorfan se koadministriraju tokom najmanje deset uzastopnih dana, ljudskom biću kome je potrebno lečenje sa dekstrometorfanom, pri čemu je, desetog dana, nivo dekstrorfana u plazmi niži od nivoa dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom deset uzastopnih dana. Na primer, nivo dekstrorfana u plazmi desetog dana (na primer nakon 0 sati, 1 sata, 3 sata, 6 sati, ili 12 sati nakon administracije) može se smanjiti najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, ili najmanje 50%, u poređenju sa nivo dekstrorfana u plazmi koji bi se postigao administriranjem iste količine dekstrometorfana bez bupropiona, hidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, ili metabolita ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, tokom deset uzastopnih dana.

[0467] Bupropion se može administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa AUC<0->

[0468] <12>bupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 100 ng•h/ml, najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 500 ng•h/ml, najmanje oko 600 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 800 ng•h/ml, najmanje oko 900 ng•h/ml, najmanje oko 1,000 ng•h/ml, najmanje oko 1,200 ng•h/ml, najmanje 1,600 ng•h/ml, ili do oko 15,000 ng•h/ml.

[0469] Bupropion se može administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<avg>bupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 40 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 70 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje 120 ng/ml, ili do oko 1,500 ng/mL.

[0470] Bupropion se može administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<max>bupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 10 ng/ml, najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 110 ng/ml, najmanje oko 120 ng/ml, najmanje oko 130 ng/ml, najmanje oko 140 ng/ml, najmanje 200 ng/ml, ili do oko 1,500 ng/mL.

[0471] Neke tečne kompozicije mogu da sadrže oko 0.0001% (m/v) do oko 50% (m/v), oko 0.01% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 0.01% do oko 10% (m/v), oko 1% (m/v) do oko 3% (m/v), oko 3% (m/v) do oko 5% (m/v), oko 5% (m/v) do oko 7% (m/v), oko 5% (m/v) do oko 15% (m/v), oko 7% (m/v) do oko 10% (m/v), oko 10% (m/v) do oko 15% (m/v), oko 15% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 20% (m/v) do oko 30% (m/v), oko 30% (m/v) do oko 40% (m/v), ili oko 40% (m/v) do oko 50% (m/v) bupropiona, ili bilo koju količinu bupropiona u opsegu koji je ograničen, ili između, bilo kojih od ovih vrednosti.

[0472] Neki tečni dozni oblici mogu da sadrže oko 10 mg do oko 1000 mg, oko 50 mg do oko 1000 mg, oko 10 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 40 mg do oko 90 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 70 mg do oko 95 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 110 mg, oko 105 mg do oko 200 mg, oko 110 mg do oko 140 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 280 mg do oko 320 mg, oko 105 mg, oko 200 mg, oko 150 mg, ili oko 300 mg bupropiona, npr. bupropion hlorida, ili bilo koju količinu bupropiona u opsegu ograničenom, ili između, bilo koje od ovih vrednosti.

[0473] Neke tečne kompozicije mogu da sadrže najmanje oko 5% (m/m), najmanje oko 10% (m/m), najmanje oko 20% (m/m), najmanje oko 50% (m/m), najmanje oko 70% (m/m), najmanje oko 80%, oko 10% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 10% (m/m) do oko 20% (m/m), oko 20% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 40% (m/m), oko 40% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 80% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 60% (m/m), oko 70% (m/m) do oko 80% (m/m), ili oko 80% (m/m) do oko 90% (m/m) bupropiona, ili bilo koju količina bupropiona u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0474] Neki tečni dozni oblici mogu da sadrže oko 10 mg do oko 1000 mg, oko 50 mg do oko 1000 mg, oko 10 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 40 mg do oko 90 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 70 mg do oko 95 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 120 mg, oko 105 mg do oko 200 mg, oko 90 mg do oko 120 mg, oko 100 mg do oko 110 mg, oko 110 mg do oko 140 mg, oko 50 mg do oko 150 mg, oko 180 mg do oko 220 mg, oko 280 mg do oko 320 mg, oko 105 mg, oko 200 mg, oko 150 mg, ili oko 300 mg bupropiona, npr. bupropion hlorida, ili bilo koju količina bupropiona u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0475] Bupropion se administrira pri dozi koja rezultuje sa nivoom bupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM, oko 0.1 µM do oko 5 µM, oko 0.2 µM do oko 3 µM, oko 0.1 µM do oko 1 µM, oko 0.2 µM do oko 2 µM, oko 1 µM do oko 10 µM, oko 1 µM do oko 5 µM, oko 2 µM do oko 3 µM, ili oko 2.8 µM do oko 3 µM, oko 1.5 µM do oko 2 µM, oko 4.5 µM do oko 5 µM, oko 2.5 µM do oko 3 µM, oko 1.8 µM, oko 4.8 µM, oko 2.9 µM, oko 2.8 µM, ili bilo kojim nivoom u plazmi u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0476] [0405] Bupropion, hidroksibupropion, ili prolek hidroksibupropiona, se administrira pri dozi koja rezultuje sa nivoom hidroksibupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM, oko 0.1 µM do oko 5 µM, oko 0.2 µM do oko 3 µM, oko 0.1 µM do oko 1 µM, oko 0.2 µM do oko 2 µM, 1 µM do oko 10 µM, oko 1 µM do oko 5 µM, oko 2 µM do oko 3 µM, ili oko 2.8 µM do oko 3 µM, oko 1.5 µM do oko 2 µM, oko 4.5 µM do oko 5 µM, oko 2.5 µM do oko 3 µM, oko 1.8 µM, oko 4.8 µM, oko 2.9 µM, oko 2.8 µM, ili bilo kojim nivoom u plazmi u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0477] Bupropion, hidroksibupropion, ili prolek hidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>hidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 3,000 ng•h/ml, najmanje oko 7,000 ng•h/ml, najmanje oko 10,000 ng•h/ml, najmanje oko 15,000 ng•h/ml, najmanje oko 20,000 ng•h/ml, najmanje oko 30,000 ng•h/ml, do oko 50,000 ng•h/ml, do oko 150,000 ng•h/ml, ili bilo kojim AUC u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0478] Bupropion, hidroksibupropion, ili prolek hidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<max>hidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 300 ng/ml, najmanje oko 700 ng/ml, najmanje oko 1,000 ng/ml, najmanje oko 1,500 ng/ml, najmanje oko 2,000 ng/ml, najmanje oko 4,000 ng/ml, do oko 10,000 ng/ml, do oko 50,000 ng/ml, ili bilo koja C<max>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0479] Bupropion, hidroksibupropion, ili prolek hidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<avg>hidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 200 ng/ml, najmanje oko 300 ng/ml, najmanje oko 700 ng/ml, najmanje oko 1,000 ng/ml, najmanje oko 1,500 ng/ml, najmanje oko 2,000 ng/ml, najmanje oko 4,000 ng/ml, do oko 10,000 ng/ml, do oko 50,000 ng/ml, ili bilo koja C<avg>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0480] Bupropion, treohidroksibupropion, ili prolek treohidroksibupropiona, se administrira pri dozi koja rezultuje sa nivoom treohidroksibupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM, oko 0.1 µM do oko 5 µM, oko 0.2 µM do oko 3 µM, oko 0.1 µM do oko 1 µM, oko 0.2 µM do oko 2 µM, oko 1 µM do oko 10 µM, oko 1 µM do oko 5 µM, oko 2 µM do oko 3 µM, ili oko 2.8 µM do oko 3 µM, oko 1.5 µM do oko 2 µM, oko 4.5 µM do oko 5 µM, oko 2.5 µM do oko 3 µM, oko 1.8 µM, oko 4.8 µM, oko 2.9 µM, oko 2.8 µM, ili bilo kojim nivoom u plazmi u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0481] [0410] Bupropion, treohidroksibupropion, ili prolek treohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>treohidroksibupropiona kod ljudkog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 1,000 ng•h/ml, najmanje oko 2,000 ng•h/ml, najmanje oko 4,000 ng•h/ml, najmanje oko 5,000 ng•h/ml, najmanje oko 8,000 ng•h/ml, do oko 10,000 ng•h/ml, do oko 40,000 ng•h/ml, ili bilo koja AUC u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0482] Bupropion, treohidroksibupropion, ili prolek treohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<max>treohidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 200 ng/ml, najmanje oko 400 ng/ml, najmanje oko 500 ng/ml, najmanje oko 600 ng/ml, najmanje oko 800 ng/ml, do oko 2,000 ng/ml, do oko 10,000 ng/ml, ili bilo koja C<max>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0483] Bupropion, treohidroksibupropion, ili prolek treohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<avg>treohidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 300 ng/ml, najmanje oko 400 ng/ml, najmanje oko 600 ng/ml, najmanje oko 800 ng/ml, do oko 2,000 ng/ml, do oko 10,000 ng/ml, ili bilo koja C<avg>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0484] Bupropion, eritrohidroksibupropion, ili prolek eritrohidroksibupropiona, se administrira u dozi koja rezultuje sa nivoom eritrohidroksibupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM, oko 0.1 µM do oko 5 µM, oko 0.2 µM do oko 3 µM, oko 0.1 µM do oko 1 µM, oko 0.2 µM do oko 2 µM, oko 1 µM do oko 10 µM, oko 1 µM do oko 5 µM, oko 2 µM do oko 3 µM, ili oko 2.8 µM do oko 3 µM, oko 1.5 µM do oko 2 µM, oko 4.5 µM do oko 5 µM, oko 2.5 µM do oko 3 µM, oko 1.8 µM, oko 4.8 µM, oko 2.9 µM, oko 2.8 µM, ili bilo kojim nivoom u plazmi u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0485] Bupropion, eritrohidroksibupropion, ili proleka eritrohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>eritrohidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 200 ng•h/ml, najmanje oko 400 ng•h/ml, najmanje oko 700 ng•h/ml, najmanje oko 1,000 ng•h/ml, najmanje oko 1,500 ng•h/ml, najmanje oko 3,000 ng•h/ml, up do oko 5,000 ng•h/ml, up do oko 30,000 ng•h/ml, ili bilo koji nivo u plazmi u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0486] [0415] Bupropion, eritrohidroksibupropion, ili prolek eritrohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<max>eritrohidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 60 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 150 ng/ml, najmanje oko 200 ng/ml, najmanje oko 300 ng/ml, do oko 1,000 ng/ml, ili bilo koja C<max>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0487] Bupropion, eritrohidroksibupropion, ili prolek eritrohidroksibupropiona, može se administrirati ljudskom biću ljudskom biću u količini koja rezultuje sa C<avg>eritrohidroksibupropiona kod ljudskog bića, 8. dana, koja je najmanje oko 20 ng/ml, najmanje oko 30 ng/ml, najmanje oko 50 ng/ml, najmanje oko 80 ng/ml, najmanje oko 90 ng/ml, najmanje oko 100 ng/ml, najmanje oko 150 ng/ml, najmanje oko 200 ng/ml, najmanje oko 300 ng/ml, do oko 1,000 ng/ml, do oko 5,000 ng/ml, ili bilo koja C<avg>u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0488] Za kompozicije koje sadrže i dekstrometorfan i bupropion, neke tečnosti mogu da sadrže oko 0.0001% (m/v) do oko 50% (m/v), oko 0.01% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 0.01% do oko 10% (m/v), oko 1% (m/v) do oko 3% (m/v), oko 3% (m/v) do oko 5% (m/v), oko 5% (m/v) do oko 7% (m/v), oko 5% (m/v) do oko 15% (m/v), oko 7% (m/v) do oko 10% (m/v), oko 10% (m/v) do oko 15% (m/v), oko 15% (m/v) do oko 20% (m/v), oko 20% (m/v) do oko 30% (m/v), oko 30% (m/v) do oko 40% (m/v), oko 40% (m/v) do oko 50% (m/v) dekstrometorfana i bupropiona combined, ili any amount u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0489] Neke tečne kompozicije mogu da sadrže najmanje oko 5% (m/m), najmanje oko 10% (m/m), najmanje oko 20% (m/m), najmanje oko 50% (m/m), najmanje oko 70% (m/m), najmanje oko 80%, oko 10% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 10% (m/m) do oko 20% (m/m), oko 20% (m/m) do oko 30% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 30% (m/m) do oko 40% (m/m), oko 40% (m/m) do oko 50% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 80% (m/m), oko 50% (m/m) do oko 60% (m/m), oko 70% (m/m) do oko 80% (m/m), oko 80% (m/m) do oko 90% (m/m) dekstrometorfana i bupropion zajedno, ili bilo koju količinu u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0490] U nekim tehničkim rešenjima, maseni odnos dekstrometorfana i bupropiona u jednoj kompoziciji ili doznom obliku može biti oko 0.1 do oko 2, oko 0.2 do oko 1, oko 0.1 do oko 0.3, oko 0.2 do oko 0.4, oko 0.3 do oko 0.5, oko 0.5 do oko 0.7, oko 0.8 do oko 1, oko 0.2, oko 0.3, oko 0.4, oko 0.45, oko 0.6, oko 0.9, ili bilo koji odnos u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih.

[0491] Terapijski efikasna količina terapijskog jedinjenja može varirati u zavisnosti od okolnosti. Na primer, dnevna doza dekstrometorfana može u nekim slučajevima varirati od oko 0.1 mg do oko 1000 mg, oko 40 mg do oko 1000 mg, oko 20 mg do oko 600 mg, oko 60 mg do oko 700 mg, oko 100 mg do oko 400 mg, oko 15 mg do oko 20 mg, oko 20 mg do oko 25 mg, oko 25 mg do oko 30 mg, oko 30 mg do oko 35 mg, oko 35 mg do oko 40 mg, oko 40 mg do oko 45 mg, oko 45 mg do oko 50 mg, oko 50 mg do oko 55 mg, oko 55 mg do oko 60 mg, oko 20 mg do oko 60 mg, oko 60 mg do oko 100 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 140 mg, oko 160 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 220 mg do oko 260 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 340 mg do oko 380 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 500 mg do oko 600 mg, oko 15 mg, oko 30 mg, oko 60 mg, oko 120 mg, oko 180 mg, oko 240 mg, oko 360 mg, ili bilo koja dnevna doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih. Dekstrometorfan se može administrirati ljudskom biću jednom dnevno; ili dva puta dnevno ili svakih 12 sati, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, ili šest puta dnevno u količini koja je oko pola, jedna trećina, jedna četvrtina, ili jedna šestina, redom, dnevne doze.

[0492] Dnevna doza bupropionaa, može u nekim slučajevima da varira od oko 10 mg do oko 1000 mg, oko 50 mg do oko 600 mg, oko 100 mg do oko 2000 mg, oko 50 mg do oko 100 mg, oko 70 mg do oko 95 mg, oko 100 mg do oko 200 mg, oko 105 mg do oko 200 mg, oko 100 mg do oko 150 mg, oko 150 mg do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 200 mg, oko 200 mg do oko 250 mg, oko 250 mg do oko 300 mg, oko 200 mg oko 300 mg, oko 300 mg do oko 400 mg, oko 400 mg do oko 500 mg, oko 400 mg do oko 600 mg, oko 360 mg do oko 440 mg, oko 560 mg do oko 640 mg, ili oko 500 mg do oko 600 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 600 mg, ili bilo koja dnevna doza u opsegu ograničenom bilo kojom od ovih vrednosti ili između njih. Bupropion se može administrirati ljudskom biću jednom dnevno; ili dva puta dnevno ili svakih 12 sati, ili tri puta dnevno u količini koja je oko pola ili jedna trećina, redom, dnevne doze.

[0493] [0422] U nekim tehničkim rešenjima: 1) oko 50 mg/dan do oko 100 mg/dan, oko 100 mg/dan do oko 150 mg/dan, oko 150 mg/dan do oko 300 mg/dan, oko 150 mg/dan do oko 200 mg/dan, oko 200 mg/dan do oko 250 mg/dan, oko 250 mg/dan do oko 300 mg/dan bupropiona, ili oko 300 mg/dan do oko 500 mg/dan bupropiona; i 2) oko 15 mg/dan do oko 60 mg/dan, oko 15 mg/dan do oko 30 mg/dan, oko 30 mg/dan do oko 45 mg/dan, oko 45 mg/dan do oko 60 mg/dan, oko 60 mg/dan do oko 100 mg/dan, oko 80 mg/dan do oko 110 mg/dan, oko 100 mg/dan do oko 150 mg/dan, ili oko 100 mg/dan do oko 300 mg/dan dekstrometorfana, se administrira ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0494] U nekim tehničkim rešenjima, oko 150 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana, oko 150 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana, oko 150 mg/dan bupropiona i oko 90 mg/dan dekstrometorfana, oko 150 mg/dan bupropiona i oko 120 mg/dan dekstrometorfana, oko 200 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana, oko 200 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana, oko 200 mg/dan bupropiona i oko 90 mg/dan dekstrometorfana, oko 200 mg/dan bupropiona i oko 120 mg/dan dekstrometorfana, oko 300 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana, oko 300 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana, oko 300 mg/dan bupropiona i oko 90 mg/dan dekstrometorfana, ili oko 300 mg/dan bupropiona i oko 120 mg/dan dekstrometorfana se administrira ljudskom biću.

[0495] U nekim tehničkim rešenjima, oko 100 mg/dan bupropiona i oko 15 mg/dan dekstrometorfana se administrira ljudskom biću tokom 1, 2, ili 3 dana, zatim sledi oko 200 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana. U nekim tehničkim rešenjima, oko 100 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana se administrira ljudskom biću tokom 1, 2, ili 3 dana, zatim sledi oko 200 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana.

[0496] U nekim tehničkim rešenjima, oko 75 mg/dan bupropiona i oko 15 mg/dan dekstrometorfana se administrira ljudskom biću tokom 1, 2, ili 3 dana, zatim sledi oko 150 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana. U nekim tehničkim rešenjima, oko 75 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana se administrira ljudskom biću tokom 1, 2, ili 3 dana, zatim sledi oko 150 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana.

[0497] Antidepresivno jedinjenje, kao što je bupropion, može se administrirati ljudskom biću onoliko dugo koliko je potrebno za lečenje neurološkog stanja, kao što su bol, depresija ili kašalj. U nekim tehničkim rešenjima, antidepresivno jedinjenje, kao što je bupropion, i dekstrometorfan se administrira najmanje jednom dnevno, kao što je jednom dnevno ili dva puta dnevno, tokom najmanje 1 dana, najmanje 3 dana, najmanje 5 dana, najmanje 7 dana, najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana, najmanje 14 dana, najmanje 21 dan, najmanje 28 dana, najmanje 30 dana, najmanje 35 dana, najmanje 42 dana, najmanje 60 dana, najmanje 90 dana, najmanje 180 dana, najmanje 365 dana, ili duže.

[0498] [0427] Koadministriranje dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja, može se desiti jednom dnevno tokom oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili više dana pre koadministriranja dekstrometorfana sa bupropionom, hidroksibupropionom, eritrohidroksibupropionom, treohidroksibupropionom, ili prolekom bilo kog od ovih jedinjenja dva puta dnevno.

[0499] Terapijska jedinjenja mogu biti formulisana za oralno administriranje, na primer, sa inertnim razblaživačem ili sa jestivim nosačem, ili mogu biti zatvorena u tvrde ili meke želatinske kapsule, presovana u tablete ili direktno ugrađena u hranu. Za oralno terapijsko administriranje, aktivno jedinjenje može biti ugrađeno sa ekscipijensom i korišćeno u obliku tableta za gutanje, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafla, i slično.

[0500] Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže jedno ili više od sledećeg: vezivo kao što je guma tragakant, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijens kao što je dikalcijum fosfat; agens za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, skrob od krompira, alginska kiselina i slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat; zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin; ili agens za poboljšanje ukusa kao što je pitoma nana, ulje zimzelena, ili aroma trešnje. Kada je jedinični oblik doziranja kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao premaz, na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom, ili oboje. Sirup ili eliksir mogu da sadrže aktivna jedinjenja, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i aromu, kao što je ukus trešnje ili pomorandže. Može biti poželjno da materijal u doznom obliku ili farmaceutskoj kompoziciji bude farmaceutski čist i suštinski netoksičan u korišćenim količinama.

[0501] Neke kompozicije ili dozni oblici mogu biti tečnost ili mogu sadržati čvrstu fazu dispergovanu u tečnosti.

[0502] Terapijska jedinjenja mogu biti formulisana za parenteralno ili intraperitonealno administriranje. Rastvori aktivnih jedinjenja kao slobodne baze ili farmakološki prihvatljive soli mogu se pripremiti u vodi pogodno pomešanoj sa surfakantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzija takođe može sadržati ulje dispergovano unutar ili dispergovano u glicerolu, tečnim polietilen glikolima, ili njihovim smešama. Pod uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu sadržati konzervans kako bi se sprečio rast mikroorganizama.

[0503] Specifične razmatrane objave i tehnička rešenja

[0505] Sledeći su primeri objava i tehničkih rešenja koja je pronalazač posebno razmatrao:

[0506] Objava 1. Postupak lečenja bola ili neurološkog poremećaja koji obuhvata isporuku poboljšanog nivoa u plazmi ili bioraspoloživosti dekstrometorfana ili administriranje terapijski efikasne količine kombinacije dekstrometorfana i antidepresiva jedinjenje, osobi kojoj je to potrebno.

[0507] Objava 2. Postupak lečenja bola koji obuhvata administriranje kombinacije antidepresivnog jedinjenje i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0508] Objava 3. Postupak poboljšanja svojstva ublažavanja bolova dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje dekstrometorfana i antidepresivnog jedinjenja.

[0509] Objava 4. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića koji je ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, koji obuhvata koadministriranje antidepresivnog jedinjenja ljudskom biću koje prima lečenje koje uključuje administriranje dekstrometorfana.

[0510] Objava 5. Postupak inhibiranja metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenje ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao antidepresivno jedinjenje.

[0511] Objava 6. Postupak povećanje metaboličkog veka trajanja dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja ljudskom biću, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana, i pri čemu je dekstrometorfan prisutan u telu ljudskog bića u isto vreme kao antidepresivno jedinjenje.

[0512] Objava 7. Postupak korekcije ekstenzivnog metabolizma dekstrometorfana, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0513] Objava 8. Postupak poboljšanja svojstava dekstrometorfana za ublažavanje bola, koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje bola.

[0514] Objava 9. Postupak poboljšanja antitusivnih svojstava dekstrometorfana koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje kašlja.

[0515] Objava 10. Postupak lečenja kašlja koji obuhvata administriranje kombinacije antidepresivnog jedinjenja i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0516] Objava 11. Postupak poboljšanja terapijskog svojstva dekstrometorfana koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja zajedno sa administriranjem dekstrometorfana ljudskom biću kome je potrebno lečenje neurološkog poremećaja.

[0517] Objava 12. Postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje kombinacije antidepresivnog jedinjenja i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0518] Objava 13. Postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje antidepresivnog jedinjenja i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0519] Objava 14. Postupak prema bilo kojoj od prethodnih objava, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ili 13, pri čemu se dekstrometorfan i antidepresivno jedinjenje administrira u odvojenim doznim oblicima.

[0520] Objava 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu dekstrometorfana, terapijski efikasnu količinu antidepresivnog jedinjenja, i farmaceutski prihvatljiv eksipijens.

[0521] Objava 16. Oralni dozni oblik koji sadrži najmanje 20 mg dekstrometorfana i efikasnu količinu antidepresivnog jedinjenja za inhibiranje metabolizma dekstrometorfana kod čoveka koji je ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0522] Objava 17. Oral dozni oblik objave 16, pri čemu je oko 30 mg do oko 350 mg dekstrometorfana prisutno u doznom obliku.

[0523] Objava 18. Oralni dozni oblik objave 16 ili 17, pri čemu je oko 100 mg do oko 400 mg bupropiona prisutno u doznom obliku.

[0524] Objava 19. Oralni dozni oblik bilo koje od objava 16, 17, ili 18, koji sadrži količinu bupropiona koja rezultira nivoom bupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM kada se oralni dozni oblik administrira ljudskom biću.

[0525] Objava 20. Oralni dozni oblik objave 19, koji sadrži količinu bupropiona koja rezultira nivoom bupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 2 µM kada se oral dozni oblik administrira ljudskom biću.

[0526] Objava 21. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ili13, pri čemu se bupropion administrira u dozi koja rezultuje nivoom bupropiona u plazmi od oko 0.1 µM do oko 10 µM.

[0527] Objava 22. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 21, pri čemu se bupropion administrira u dozi koja rezultuje nivoom bupropiona u plazmi od oko 0.3 µM do oko 1 µM.

[0528] Objava 23. Postupak, kompozicija, ili dozni oblik bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ili 17, pri čemu je antidepresivno jedinjenje bupropion ili njegov metabolit.

[0529] Objava 24. Postupak, kompozicija, ili dozni oblik bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ili 17, pri čemu je antidepresivno jedinjenje bupropion.

[0530] Objava 25. Postupak, kompozicija, ili dozni oblik bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ili 17, pri čemu je antidepresivno jedinjenje klomipramin, doksepin, fluoksetin, mianserin, imipramin, 2-hloroimipramin, amitriptilin, amoksapin, desipramin, protriptilin, trimipramine, nortriptilin, maprotilin, fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin, paroksetin, trazodon, citalopram, sertralin, ariloksi indanamin, benactizin, escitalopram, fluvoksamin, venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, mirtazapin, nefazodon, selegilin, ketamin, ili farmacutski prihvatljiva so istog Objava 26. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, ili 25, pri čemu se dekstrometorfan administrira ljudskom biću za lečenje kašlja.

[0531] Objava 27. Postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje oko 150 mg/dan do oko 300 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan do oko 120 mg/dan dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno.

[0532] Objava 28. Postupak lečenja neurološkog poremećaja koji obuhvata administriranje bupropiona i dekstrometorfana ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu se bupropion i dekstrometorfan administriraju najmanje jednom dnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0533] Objava 29. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, ili 27, pri čemu se bupropion administrira ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0534] Objava 30. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, ili 28, pri čemu se dekstrometorfan administrira ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0535] Objava 31. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 28, 29, ili 30, pri čemu se bupropion administrira u količini koja rezultuje sa koncentracijom dekstrometorfana u plazmi kod ljudskih bića, 8. dana, koja je najmanje 10 puta veća od koncentracije u plazmi iste količine dekstrometorfana administriranog bez bupropiona.

[0536] Objava 32. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 28, 29, 30, ili 31, pri čemu se bupropion administrira u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>hidroksibupropiona, 8. dana, koja je najmanje oko 3000 ng·h/ml.

[0537] Objava 33. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 28, 29, 30, 31, ili 32, pri čemu se bupropion administrira u količini koja rezultuje sa AUC<0->

[0538] <12>eritrohidroksibupropiona, 8. dana, koja je najmanje oko 400 ng·h/ml.

[0539] Objava 34. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 28, 29, 30, 31, 32, ili 33, pri čemu se bupropion administrira u količini koja rezultuje sa AUC<0->

[0540] <12>treohidroksibupropiona, 8. dana, koja je najmanje oko 2000 ng·h/ml.

[0541] Objava 35. Postupak, kompozicija, ili dozni oblik bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, ili 34, pri čemu je maseni odnos dekstrometorfana i bupropiona oko 0.1 do oko 0.5.

[0542] Objava 36. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, ili 35, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0543] Objava 37. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 150 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću.

[0544] Objava 38. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 150 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću.

[0545] Objava 39. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 200 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću.

[0546] Objava 40. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 100 mg/dan bupropiona i oko 15 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću tokom oko 1 do oko 3 dana, zatim sledi oko 200 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana.

[0547] Objava 41. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 200 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću.

[0548] Objava 42. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ili 36, pri čemu se oko 100 mg/dan bupropiona i oko 30 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću tokom oko 1 do oko 3 dana, zatim sledi oko 200 mg/dan bupropiona i oko 60 mg/dan dekstrometorfana.

[0549] Objava 43. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, ili 42, pri čemu se dekstrometorfan administrira ljudskom biću za lečenje bola.

[0550] Objava 44. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata postoperativni bol, bol usled kancera, artritični bol, lumbosakralni bol, mišićnoskeletni bol, centralni bol kod multiple skleroze, nociceptivni bol, ili neuropatski bol. Objava 45. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata mišićno-skeletni bol, neuropatski bol, bol povezan sa kancerom, akutni bol, ili nociceptivni bol.

[0551] Objava 46. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata postoperativni bol.

[0552] Objava 47. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata bol usled kancera.

[0553] Objava 48. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata artritični bol.

[0554] Objava 49. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata lumbosakralni bol.

[0555] Objava 50. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata mišićno-skeletni bol.

[0556] Objava 51. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata neuropatski bol.

[0557] Objava 52. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata nociceptivni bol.

[0558] Objava 53. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata hronični mišićno-skeletni bol.

[0559] Objava 54. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa reumatoidnim artritisom.

[0560] Objava 55. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa juvenilnim reumatoidnim artritisom.

[0561] Objava 56. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa osteoartritisom.

[0562] Objava 57. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa an aksijalni spondiloartritis.

[0563] Objava 58. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa ankiloznim spondilitisom.

[0564] Objava 59. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa dijabetičkom perifernom neuropatijom.

[0565] Objava 60. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa postherpetičnom neuralgijom.

[0566] Objava 61. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa trigeminalnom neuralgijom.

[0567] Objava 62. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa monoradikulopatijama.

[0568] Objava 63. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa bolom fantomskih udova.

[0569] Objava 64. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa centralnim bolom.

[0570] Objava 65. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata bol povezan sa kancerom.

[0571] Objava 66. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa kompresijom korena lumbalnog nerva.

[0572] Objava 67. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa povredom kičmene moždine.

[0573] Objava 68. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa bolom nakon moždanog udara.

[0574] Objava 69. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa centralnim bolom kod multiple skleroze.

[0575] Objava 70. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa neuropatijom povezanom sa HIV-om.

[0576] Objava 71. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa neuropatijom povezanom sa radioterapijom.

[0577] Objava 72. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa neuropatijom povezanom sa hemoterapijom.

[0578] Objava 73. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu bol obuhvata zubni bol.

[0579] Objava 74. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 43, pri čemu je bol povezan sa primarnom dismenorejom.

[0580] Objava 75. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, ili 74, pri čemu se 90 mg/dan dekstrometorfana administrira ljudskom biću.

[0581] Objava 76. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 75, pri čemu se 45 mg dekstrometorfana administrira dva puta dnevno ljudskom biću.

[0582] Objava 77. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 75 ili 76, pri čemu se 150 mg/dan bupropiona administrira ljudskom biću.

[0583] Objava 78. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 75 ili 76, pri čemu se 180 mg/dan bupropiona administrira ljudskom biću.

[0584] Objava 79. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 75 ili 76, pri čemu se 200 mg/dan bupropiona administrira ljudskom biću.

[0585] Objava 80. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 75 ili 76, pri čemu se 300 mg/dan bupropiona administrira ljudskom biću.

[0586] Objava 81. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, bupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili proleka istog, administrira u količini koja rezultuje sa AUC<0->

[0587] <12>dekstrometorfana koja je najmanje oko 40 ng•h/ml.

[0588] Objava 82. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 81, pri čemu se AUC<0->

[0589] <12>dekstrometorfana najmanje oko 50 ng•h/ml.

[0590] Objava 83. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 81 ili 82, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje sa dekstrometorfanom.

[0591] Objava 84. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 81, 82, ili 83, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0592] Objava 85. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 81, 82, 83, ili 84, pri čemu se treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0593] Objava 86. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, pri čemu je AUC<0->

[0594] <12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0595] Objava 87. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85 ili 86, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 400 ng•h/ml.

[0596] Objava 88. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, ili 87, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 800 ng•h/ml. Objava 89. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, ili 88, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 1500 ng•h/ml.

[0597] Objava 90. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, ili 89, pri čemu je AUC<0-24>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0598] Objava 91. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89, ili 90, pri čemu je AUC<0-24>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 1500 ng•h/ml.

[0599] Objava 92. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89, 90, ili 91, pri čemu je AUC<0-24>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 2900 ng•h/ml.

[0600] Objava 93. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, ili 92, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0601] Objava 94. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, ili 93, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 1500 ng•h/ml.

[0602] Objava 95. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89 ,90, 91, 92, 93, ili 94, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 3500 ng•h/ml.

[0603] Objava 96. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, ili 95, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 5000 ng•h/ml.

[0604] Objava 97. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, bupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili prolek istog, administrira u količini koja rezultuje sa C<max>dekstrometorfana koja je najmanje oko 6 ng/mL.

[0605] Objava 98. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 97, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje dekstrometorfanom.

[0606] Objava 99. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 97 ili 98, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0607] Objava 100. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 97, 98, ili 99, pri čemu se treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili prolek istog, i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0608] Objava 101. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 100, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 20 ng/mL.

[0609] Objava 102. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 100 ili 101, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 60 ng/mL.

[0610] Objava 103. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 100, 101, ili 102, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 120 ng/mL. Objava 104. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje treohidroksibupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, bupropiona, ili proleka istog, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili prolek istog, se administrira u količini koja rezultuje sa C<avg>dekstrometorfana tokom perioda od 12 sati, nakon jednog administriranja, što je najmanje oko 5 ng/ml.

[0611] Objava 105. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 104, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje dekstrometorfanom.

[0612] Objava 106. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 104 ili 105, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0613] Objava 107. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 104, 105, ili 106, pri čemu se treohidroksibupropion, hidroksibupropion, eritrohidroksibupropion, bupropion, ili proleka istog, i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0614] Objava 108. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 107, pri čemu je C<avg>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 20 ng/mL.

[0615] Objava109. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 107 ili 108, pri čemu je C<avg>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 70 ng/ml.

[0616] Objava 110. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 107, 108, ili 109, pri čemu je C<avg>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 120 ng/ml. Objava 111. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se bupropion ili prolek istog administriraju u količini koja rezultuje sa AUC<0-12>dekstrometorfana koja je najmanje oko 40 ng•h/ml.

[0617] Objava 112. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 111, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana najmanje oko 50 ng•h/ml.

[0618] Objava 113. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 111 ili 112, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje dekstrometorfanom.

[0619] Objava 114. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 111, 112, ili 113, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0620] Objava 115. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 111, 112, 113, ili 114, pri čemu se bupropion ili prolek istog koadministrira sa dekstrometorfanom najmanje svakodnevno tokom najmanje dva uzastopna dana.

[0621] Objava 116. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 115, pri čemu se bupropion ili prolek istog i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0622] Objava 117. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0623] Objava 118. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 800 ng•h/ml.

[0624] Objava 119. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-12>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 1500 ng•h/ml.

[0625] Objava 120. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-24>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0626] Objava 121. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-24>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 1500 ng•h/ml. Objava 122. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 100 ng•h/ml.

[0627] Objava 123. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 3500 ng•h/ml. Objava 124. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 116, pri čemu je AUC<0-inf>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 5000 ng•h/ml. Objava 125. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se bupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa C<max>dekstrometorfana koja je najmanje oko 6 ng/mL.

[0628] Objava 126. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 125, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje dekstrometorfanom.

[0629] Objava 127. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 125 ili 126, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0630] Objava 128. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 126, 127, ili 128, pri čemu se bupropion ili prolek koadministrira sa dekstrometorfanom najmanje svakodnevno tokom najmanje dva uzastopna dana.

[0631] Objava 129. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 128, pri čemu se bupropion ili prolek istog i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0632] Objava 130. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 129, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 10 ng/mL.

[0633] Objava 131. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 129, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 60 ng/mL.

[0634] Objava 132. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 129, pri čemu je C<max>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 120 ng/mL.

[0635] Objava 133. Postupak povećanja nivoa dekstrometorfana u plazmi kod ljudskog bića, koji obuhvata koadministriranje bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona, treohidroksibupropiona, ili proleka bilo kog od ovih jedinjenja, sa dekstrometorfanom ljudskom biću, pri čemu se bupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa C<avg>dekstrometorfana, tokom perioda između dve odvojene uzastopne administracije dekstrometorfana, koja je najmanje oko 5 ng/mL.

[0636] Objava 134. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 134, pri čemu se bupropion ili prolek istog administrira u količini koja rezultuje sa C<avg>dekstrometorfana, tokom perioda između dve odvojene uzastopne administracije dekstrometorfana, koja je najmanje oko 60 ng/mL.

[0637] Objava 135. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 134, pri čemu je ljudskom biću potrebno lečenje dekstrometorfanom.

[0638] Objava 136. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 134 ili 135, pri čemu je ljudsko biće ekstenzivni metabolizator dekstrometorfana.

[0639] Objava 137. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 134, 135, ili 136, pri čemu se bupropion ili prolek istog koadministrira sa dekstrometorfanom najmanje svakodnevno tokom najmanje dva uzastopna dana.

[0640] Objava 138. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 137, pri čemu se bupropion ili prolek istog i dekstrometorfan administriraju ljudskom biću najmanje svakodnevno tokom najmanje 8 dana, najmanje 9 dana, ili najmanje 10 dana.

[0641] Objava 139. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 138, pri čemu je C<avg>dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 8 ng/ml,

[0642] pri čemu je C<avg>za period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana, ili ako se dekstrometorfan administrira samo jednom 8. dana, 9. dana, ili 10. dana, C<avg>je za 12 sati nakon prve doze dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana.

[0643] Objava 140. Postupak bilo koje prethodne objave, kao što je objava 138, pri čemu je Cavg dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana najmanje oko 120 ng/ml, pri čemu je C<avg>za period između dva odvojena i uzastopna administriranja dekstrometorfana, ili ako se dekstrometorfan administrira samo jednom 8. dana, 9. dana, ili 10. dana, C<avg>je za 12 sati nakon prve doze dekstrometorfana 8. dana, 9. dana, ili 10. dana.

[0644] Objava 141. Postupak poboljšanja efikasnosti bupropiona u lečenju depresije, koji obuhvata: oralno administriranje oko 90 mg do oko 125 mg bupropiona u kombinaciji sa oko 0.3 mg/kg do oko 1 mg/kg dekstrometorfana, jednom ili dva puta dnevno tokom najmanje 23 dana, ljudskom biću koje pati od depresije, pri čemu je oralno administriranje bupropiona u kombinaciji sa dekstrometorfanom efikasnije u lečenju depresije nego oralno administriranje istog režima doziranja bupropiona bez dekstrometorfana.

[0645] Objava 142. Postupak objave 141, pri čemu se oko 0.6 mg/kg do oko 0.8 mg/kg dekstrometorfana oralno administrira jednom ili dva puta dnevno.

[0646] Objava 143. Postupak objave 141, pri čemu se oko 45 mg dekstrometorfana oralno administrira jednom ili dva puta dnevno.

[0647] Objava 144. Postupak objave 141, pri čemu se oko 100 mg do oko 120 mg bupropiona oralno administrira jednom ili dva puta dnevno.

[0648] Objava 145. Postupak objave 142, pri čemu se oko 105 mg bupropiona oralno administrira jednom ili dva puta dnevno.

[0649] Objava 146. Postupak objave 141, pri čemu se dekstrometorfan i bupropion oralno administriraju tokom najmanje 35 dana.

[0650] Objava 147. Postupak objave 141, pri čemu ljudsko biće pati od depresije otporne na lečenje.

[0651] Objava 148. Postupak objave 141, pri čemu se dekstrometorfan oralno administrira u doznom obliku koji pruža trenutno oslobađanje dekstrometorfana.

[0652] Objava 149. Postupak objave 143, pri čemu se dekstrometorfan oralno administrira u doznom obliku koji pruža trenutno oslobađanje dekstrometorfana.

[0653] Objava 150. Postupak objave 141, pri čemu se bupropion oralno administrira u doznom obliku koji pruža odloženo oslobađanje bupropiona.

[0654] Objava 151. Postupak objave 145, pri čemu se bupropion oralno administrira u doznom obliku koji pruža odloženo oslobađanje bupropiona.

[0655] Objava 152. Postupak objave 150, pri čemu oko 105 mg bupropiona oralno administrira jednom ili dva puta dnevno u doznom obliku koji pruža odloženo oslobađanje bupropiona.

[0656] Objava 153. Postupak objave 152, pri čemu se bupropion i dekstrometorfan oralno administriraju zajedno together u jednom doznom obliku koji se oralno administrira jednom ili dva puta dnevno.

[0657] Objava 154. Postupak objave 153, pri čemu se dekstrometorfan i bupropion oralno administriraju tokom najmanje 5 nedelja.

[0658] Objava 155. Postupak objave 141, pri čemu ljudsko biće pati od velikog depresivnog poremećaja.

[0659] Objava 156. Postupak objave 154, pri čemu bupropion sadrži enantiomerni višak R-enantiomera.

[0660] Objava 157. Postupak objave 154, pri čemu bupropion sadrži enantiomerni višak S-enantiomera.

[0661] Objava 158. Postupak objave 141, pri čemu dekstrometorfan sadrži dekstrometorfan modifikovan deuterijumom.

[0662] Objava 159. Postupak objave 141, pri čemu ljudsko biće trenutno pati od depresije i prethodno je bezuspešno lečeno sa najmanje dva antidepresiva.

[0663] Objava 160. Postupak lečenja depresije otporne na lečenje obuhvata:

[0664] dabir ljudskog bića koje boluje od depresije i koje je prethodno bezuspešno lečeno najmanje jednim antidepresivom; i

[0665] oralno administriranje kombinovanog tretmana dekstrometorfan-bupropion jednom ili dva puta dnevno ljudskom biću tokom najmanje oko pet nedelja;

[0666] pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfan-bupropion sadrži oko 40 mg do oko 70 mg dekstrometorfana i oko 100 mg do oko 140 mg bupropiona.

[0667] Objava 161. Postupak objave 160, pri čemu bupropion sadrži enantiomerni višak enantiomera.

[0668] Objava 162. Postupak objave 160, pri čemu dekstrometorfan sadrži dekstrometorfan modifikovan deuterijumom.

[0669] Objava 163. Postupak objave 160, pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfanbupropion sadrži oko 40 mg do oko 50 mg dekstrometorfana.

[0670] Objava 164. Postupak objave 160, pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfanbupropion sadrži oko 100 mg do oko 110 mg bupropiona.

[0671] Objava 165. Postupak objave 163, pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfanbupropion sadrži oko 100 mg do oko 110 mg bupropiona.

[0672] Objava 166. Postupak objave 165, pri čemu se dekstrometorfan i bupropion oralno administriraju u jednom doznom obliku koji omogućava trenutno oslobađanje dekstrometorfana i odloženo oslobađanje bupropiona.

[0673] Objava 167. Postupak objave 166, koji dalje obuhvata oralno administriranje kombinovanog tretmana dekstrometorfan-bupropion jednom dnevno tokom oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 dana pre oralnog administriranja kombinovanog tretmana dekstrometorfanbupropion dva puta dnevno ljudskom biću tokom najmanje oko pet nedelja.

[0674] Objava 168. Postupak objave 167, pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfanbupropion sadrži oko 45 mg dekstrometorfana.

[0675] Objava 169. Postupak objave 168, pri čemu kombinovani tretman dekstrometorfanbupropion sadrži oko 105 mg bupropiona.

[0676] Objava 170. Postupak objave 160, pri čemu je antidepresiv duloksetin.

[0677] Objava 171. Postupak brzog ublažavanja simptoma depresije, koji obuhvata administriranje kombinacija bupropiona i dekstrometorfana jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću kojem je to potrebno, pri čemu ljudsko biće doživljava terapijski efekat u roku od 2 nedelje od prvog dana kada se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira.

[0678] Tehničko rešenje 172. Kombinacija bupropiona i dekstrometorfana za primenu kao lek za lečenje depresija kod čoveka kome je to potrebno, pri čemu se lek administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću, i pri čemu je ljudsko biće azijskog porekla. Objava 173. Primena kombinacije bupropiona i dekstrometorfana u proizvodnji leka za brzo ublažavanje simptoma depresije, pri čemu se lek administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno da bi se postigao terapijski efekat u roku od 2 nedelje od prvog dana kada se taj lek administrira.

[0679] Tehničko rešenje 174. -Kombinacija bupropiona i dekstrometorfana za primenu kao lek za lečenje depresije, pri čemu se lek administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću azijskog porekla.

[0680] Tehničko rešenje 175. Postupak objave 171 ili tehničko rešenje 172 ili primena prema objavi 173 ili tehničko rešenje 174, pri čemu je ljudsko biće japanskog porekla.

[0681] Tehničko rešenje 176. Postupak objave 171 ili tehničko rešenje 172 ili primena prema objavi 173 ili tehničko rešenje 174, pri čemu je ljudsko biće kineskog porekla.

[0682] Tehničko rešenje 177. Postupak objave 171 ili tehničko rešenje 172 ili primena prema objavi 173 ili tehničko rešenje 174, pri čemu je ljudsko biće korejskog porekla.

[0683] Tehničko rešenje 178. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, ili 177, pri čemu se oko 105 mg bupropion hidrohlorida, ili molarna ekvivalentna količina: 1) druge soli bupropiona ili 2) slobodnog baznog oblika bupropiona, oralno administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno.

[0684] Tehničko rešenje 179. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, ili 178, pri čemu se oko 44 mg do oko 46 mg dekstrometorfan hidrobromida, ili molarna ekvivalentna količina: 1) druge soli dekstrometorfana ili 2) slobodnog baznog oblika dekstrometorfana, oralno administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno.

[0685] Tehničko rešenje 180. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, ili 179, pri čemu je ljudsko biće prethodno imalo neadekvatan odgovor na najmanje jednu antidepresivnu terapiju.

[0686] Tehničko rešenje 181. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, ili 180, pri čemu je depresija veliki depresivni poremećaj.

[0687] Tehničko rešenje 182. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, ili 181, pri čemu je depresija depresija otporna na lečenje.

[0688] Tehničko rešenje 183. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, ili 182, pri čemu se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 30 dana.

[0689] Tehničko rešenje 184. Postupak, primena ili kombinacija za primenu objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, ili 182, pri čemu se kombinacija bupropiona i dekstrometorfan administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 42 dana.

[0690] Tehničko rešenje 185. Postupak, primena ili primena objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, ili 184, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfan rezultuje sa MADRS rezultatom smanjenim sa najmanje oko 10% u poređenju sa osnovnom vrednošću.

[0691] Tehničko rešenje 186. Postupak, primena ili primena objave ili tehničkog rešenja 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, ili 184, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje sa MADRS rezultatom smanjenim sa najmanje oko 10% u poređenju sa placebom.

[0692] Objava 187. Postupak lečenje zavisnosti od nikotina povezane sa pušenjem duvana koji obuhvata administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana svakodnevno tokom najmanje 21 uzastopna dana osobi koja pati od zavisnosti od nikotina, pri čemu je osoba pušač duvana iz zadovoljstva, pri čemu se svakodnevno administrira 200 mg do 250 mg bupropiona i 80 mg do 140 mg dekstrometorfana, i pri čemu je postupak efikasnija od administriranja iste količine samo bupropiona.

[0693] Objava 188. Postupak objave 187, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje sa najmanje 10% većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina u poređenju sa primenom samo bupropiona, mereno smanjenjem prosečnog broja popušenih cigareta dnevno.

[0694] Objava 189. Postupak objave 187, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje sa najmanje 15% većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina u poređenju sa primenom samo bupropiona, mereno smanjenjem prosečnog broja popušenih cigareta dnevno..

[0695] Objava 190. Postupak objave 187, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i the dekstrometorfan resulted in najmanje 20% većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina u poređenju sa primenom samo bupropiona, mereno smanjenjem prosečnog broja popušenih cigareta dnevno.

[0696] Objava 191. Postupak objave 187, pri čemu administriranje kombinacije bupropiona i dekstrometorfana rezultuje sa najmanje 10% većim smanjenjem nivoa izdisanog ugljen monoksida u poređenju sa samim bupropionom. Postupak objave 1, gde je osoba koja uzima lek kombinacije bupropiona i dekstrometorfana dva puta dnevno u 2 jednake količine podeljenih doza rezultirala većim smanjenjem intenziteta samoprimene nikotina na dan ili narednog dana primene nego osoba koja uzima samo jednu od 2 podeljene doze ili ne uzima lek kombinacije.

[0697] Objava 192. Postupak objave 187, pri čemu se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira osobi svakodnevno tokom najmanje 42 uzastopna dana. Objava 193. Postupak objave 187, pri čemu se oko 105 mg bupropiona administrira osobi dva puta dnevno.

[0698] Objava 194. Postupak objave 187, pri čemu se oko 200 mg do oko 250 mg bupropiona administrira svakodnevno osobi u dve podeljene doze.

[0699] Objava 195. Postupak objave 187, pri čemu se oko 90 mg dekstrometorfana administrira osobi svakodnevno.

[0700] Objava 196. Postupak objave 187, pri čemu se oko 45 mg dekstrometorfana u svakoj dozi administrira osobi dva puta dnevno.

[0701] Objava 197. Postupak objave 1, pri čemu se oko 40 mg do oko 50 mg dekstrometorfana u svakoj dozi administrira osobi dva puta dnevno.

[0702] Objava 198. Postupak objave 187, pri čemu se oko 45 mg dekstrometorfana i oko 105 mg bupropiona u svakoj dozi administrira osobi dva puta dnevno.

[0703] Objava 199. Postupak objave 187, pri čemu je maseni odnos dekstrometorfana i bupropiona oko 0.1 do oko 0.5.

[0704] Objava 200. Postupak objave 187, pri čemu je maseni odnos dekstrometorfana i bupropiona oko 0.4 do oko 0.5.

[0705] Objava 201. Postupak objave 187, pri čemu je, osobi zavisnoj od nikotina, postupak efikasniji od administriranja samog dekstrometorfana.

[0706] Objava 202. Postupak objave 187, pri čemu se oko 105 mg bupropiona administrira osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 105 mg bupropiona u svakoj dozi dva puta dnevno tokom najmanje 21 dan.

[0707] Objava 203. Postupak objave 202, pri čemu je, sobi zavisnoj od nikotina, postupak efikasniji, mereno 24. dana lečenja, nego kontrolni postupak, pri čemu kontrolni postupak obuhvata administriranje 105 mg bupropiona samog osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 105 mg bupropiona samog alone svakoj dozi dva puta dnevno tokom 21 dan.

[0708] Objava 204. Postupak objave 187, pri čemu se oko 105 mg bupropiona administrira osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 105 mg bupropiona u svakoj dozi dva puta dnevno osobi tokom najmanje 39 dana.

[0709] Objava 205. Postupak objave 204, pri čemu je, osobi zavisnoj od nikotina, postupak efikasniji, mereno 42. dana lečenja, nego kontrolni postupak, pri čemu kontrolni postupak obuhvata administriranje 105 mg bupropiona samog osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 105 mg bupropiona samog u svakoj dozi dva puta dnevno osobi tokom najmanje 39 dana.

[0710] Objava 206. Postupak objave 204, pri čemu je, osobi zavisnoj od nikotina, postupak efikasniji, mereno 42. dana lečenja, nego kontrolni postupak, pri čemu kontrolni postupak obuhvata administriranje 105 mg bupropiona samog osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 105 mg bupropiona samog u svakoj dozi dva puta dnevno osobi tokom najmanje 39 dana.

[0711] Objava 207. Postupak objave 187, pri čemu se oko 45 mg dekstrometorfana administrira osobi jednom dnevno tokom tri dana, zatim sledi administriranje 45 mg dekstrometorfana u svakoj dozi dva puta dnevno osobi tokom najmanje 21 dana.

[0712] Objava 208. Postupak objave 198, pri čemu je postupak efikasniji, mereno 21. dana lečenja, nego kontrolni postupak, pri čemu kontrolni postupak obuhvata administriranje 105 mg bupropiona samog osobi dva puta dnevno osobi tokom 21 dan.

[0713] Objava 209. Postupak objave 187, pri čemu bupropion ima enantiomerni višak R-enantiomera koji je najmanje 90%.

[0714] Objava 210. Postupak objave 1, pri čemu bupropion ima enantiomerni višak S-enantiomera koji je najmanje 90%.

[0715] Objava 211. Postupak objave 1, pri čemu je bupropion obogaćen deuterijumom.

[0716] Objava 212. Postupak objave 1, pri čemu je dekstrometorfan obogaćen deuterijumom.

[0718] PRIMERI

[0720] Primer 1 – nije prema pronalasku

[0721] Petnaest ljudskih ispitanika je nasumično raspoređeno u jednu od dve grupe lečenja koje su primale ili dekstrometorfan (DM) sam, ili DM u kombinaciji sa bupropionom, kao što je prikazano u tabeli 1 ispod.

[0722] Tabela 1. dizajn studije

[0724]

[0727] Svi ispitanici su bili ekstenzivni, uključujući ultrabrze metabolizare dekstrometorfana, što je utvrđeno genetskim testiranjem CYP2D6. Dekstrometorfan je doziran u intervalima od 12 sati od 1. do 8. dana, sa poslednjom jutarnjom dozom 8. dana. Bupropion je doziran jednom dnevno od 1-3 dana, a zatim u intervalima od 12 sati, sa poslednjom jutarnjom dozom 8. dana.

[0728] Uzorci plazme su prikupljeni za analizu koncentracije dekstrometorfana, ukupnog dekstrorfana, bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona i treohidroksibupropiona 1. i 8. dana. Uzorci plazme za određivanje najnižih koncentracija dekstrometorfana dobijeni su približno 12 sati nakon doziranja 1., 5., 6. i 8. dana.

[0729] Koncentracije dekstrometorfana, ukupnog dekstrometorfana (nekonjugovani i glukuronidni oblici), bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona i treohidroksibupropiona, određene su pomoću LC-MS/MS. Izračunati su farmakokinetički parametri.

[0730] Fenotipsko određivanje statusa metabolizatora dekstrometorfana izvršeno je izračunavanjem metaboličkog odnosa dekstrometorfan/dekstrofan kao što je opisano od strane Jurica i saradnici u Journal of Clinical Pharmacy i Therapeutics, 2012, 37, 486-490. Korišćene su koncentracije dekstrometorfana u plazmi i dekstrorfana 3 sata nakon doziranja, pri čemu je odnos dekstrometorfan/dekstrofan od 0.3 ili više ukazivao na fenotip slabog metabolizatora.

[0731] Rezultati

[0733] Koncentracije dekstrometorfana u plazmi su značajno povećane primenom bupropiona, kao što je prikazano na slici 1 i u tabeli 2.

[0735] Tabela 2. Prosečne koncentracije dekstrometorfana u plazmi 8. dana (ng/ml)

[0738]

[0741] AUC dekstrometorfana je značajno povećan administriranjem bupropiona, kao što je prikazano na slikama 2-4. Kao što je prikazano na slici 5 u tabeli 2A, administriranje bupropiona sa dekstrometorfanom rezultirala je povećanjem srednje AUC<0-12>, AUC<0-24>i AUC<0-inf>dekstrometorfana od približno 60 puta, 80 puta, odnosno 175 puta, 8 dana u poređenju sa administriranjem samo dekstrometorfana. Kao što je prikazano na slici 6 u tabeli 2B, povećanje AUC dekstrometorfana dogodilo se već prvog dana (približno povećanje AUC<0-12>od približno 3 puta).

[0742] Tabela 2A. Vrednosti 8. dana

[0744]

[0747] Najniže koncentracije u plazmi (takođe se nazivaju "minimalne srednje koncentracije u plazmi" ili "C<min>") dekstrometorfana su značajno povećane adminsitriranjem bupropiona, kao što je ilustrovano na slici 7 u tabelama 2A i 3. Administriranjem bupropiona sa dekstrometorfanom rezultirala je povećanjem srednje najniže koncentracije u plazmi dekstrometorfana od približno 105 puta 8. dana u poređenju sa administriranjem dekstrometorfana samog.

[0748] Srednje prosečne koncentracije u plazmi (C<avg>) dekstrometorfana 8. dana su se povećale približno 60 puta uz administriranje bupropiona u poređenju sa administriranjem samog dekstrometorfana, kao što je prikazano u tabeli 2A. Maksimalne srednje koncentracije u plazmi (C<max>) su takođe značajno povećane, kao što je prikazano na slici 8 i u tabeli 2A.

[0749] Tabela 3. Minimalne srednje koncentracije dekstrometorfana u plazmi (ng/mL)

[0752]

[0755] T<max>i poluživot eliminacije (T<1/2 el>) dekstrometorfana su značajno povećani administriranjem bupropiona 8. dana. Povećanje T<1/2 el>pokazuje da je metabolički vek dekstrometorfana povećan. Administriranje bupropiona sa dekstrometorfanom je rezultiralo prosečnim T<max>od 3.6 sati, u poređenju sa 2.3 sata za sam dekstrometorfan. Administriranje bupropiona sa dekstrometorfanom je rezultiralo prosečnim T<1/2 el>od 27.7 sati, u poređenju sa 6.6 sati za sam dekstrometorfan.

[0756] Koncentracije dekstrorfana u plazmi su značajno smanjene administriranjem bupropiona, kao što je ilustrovano na slici 9 i u tabeli 4.

[0757] Tabela 4. Srednje koncentracije dekstrorfana u plazmi 8. dana (ng/mL) Vreme (sati) Dekstrometorfan (Grupa A) Dekstrometorfan Bupropion (Grupa B)

[0760]

[0761] Vreme (sati) Dekstrometorfan (Grupa A) Dekstrometorfan Bupropion (Grupa B)

[0764]

[0767] Kao što je prikazano na slikama 10‑11, došlo je do smanjenja srednje C<max>dekstrorfana od približno 78% i smanjenja srednje AUC<0‑12>dekstrorfana od približno 55% 8. dana uz administriranje bupropiona.

[0768] Fenotipsko određivanje statusa metabolizatora dekstrometorfana pokazalo je da nijedan ispitanik ni u jednoj grupi lečenja nije bio loš metabolizator 1. dana. Međutim, 8. dana, 100% ispitanika lečenih bupropionom prešlo je u status lošeg metabolizatora u poređenju sa 0% ispitanika lečenih samo dekstrometorfanom. Srednji metabolički odnos dekstrometorfana/dekstrorfana u plazmi povećao se sa 0.01 1. dana na 0.71 8. dana uz adminsitriranje bupropiona. Srednji odnos u grupi kojoj je administriran samo DM bio je 0.001. dana i ostao je nepromenjen 8. dana.

[0769] 8. dana, prosečne koncentracije bupropiona, hidroksibupropiona, eritrohidroksibupropiona i treohidroksibupropiona u plazmi bile su najmanje 10 ng/ml, 200 ng/ml, 20 ng/ml i 100 ng/ml, redom, nakon administriranja bupropiona.

[0770] Kako se koristi u ovom odeljku, termin "promena puta" ili "povećanje puta" odnosi se na odnos vrednosti za bupropion sa dekstrometorfanom prema istoj vrednosti za sam dekstrometorfan (tj. vrednost za bupropion sa dekstrometorfanom podeljena istom vrednošću za sam dekstrometorfan).

[0772] Primer 2 – nije prema pronalasku

[0774] [0448] Sposobnost različitih antidepresivnih jedinjenja da inhibiraju metabolizam dekstrometorfana ispitana je korišćenjem mikrozoma ljudske jetre. Svako antidepresivno jedinjenje je inkubirano u sedam rastućih koncentracija (0.1‑100 µM) u duplikatu sa mikrozomima ljudske jetre (0.5 mg/mL) u prisustvu dekstrometorfana (5 µM) na 37 °C. Test je izveden u prisustvu 2 mM NADPH u 100 mM kalijum fosfatu (pH 7.4) koji sadrži 5 mM magnezijum hlorida, u konačnoj zapremini testa od 200 µl.

[0775] Nakon optimalne inkubacije na 37 °C, reakcije su prekinute dodatkom metanola koji sadrži interni standard za analitičku kvantifikaciju. Ugašeni uzorci su inkubirani na 4 °C tokom 10 minuta i centrifugirani na 4 °C tokom 10 minuta. Supernatant je uklonjen, a metabolit dekstrometorfana (dekstrorfan) je analiziran pomoću LC-MS/MS. Smanjenje formiranja metabolita u poređenju sa kontrolnim sredstvom korišćeno je za izračunavanje IC<50>vrednosti (test koncentracije koja proizvodi 50% inhibicije metabolizma dekstrometorfana) za svako antidepresivno jedinjenje, pri čemu niža IC<50>vrednost ukazuje na veću potenciju.

[0776] Rezultati su sumirani u tabeli 5 ispod, a odgovarajuće potencije su prikazane na slici 12.

[0778] Tabela 5. Potencija različitih antidepresivnih jedinjenja za inhibiciju metabolizma dekstrometorfana u mikrozomima ljudske jetre

[0781]

[0782] Primer 3

[0784] Dizajn kliničkog ispitivanja faze 2:

[0786] Kliničko ispitivanje faze 2 sa administriranjem kombinacije dekstrometorfana i bupropiona (DM/BU) bilo je randomizovano, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano, multicentrično ispitivanje u SAD sa 80 odraslih pacijenata sa potvrđenom dijagnozom umerenog do teškog velikog depresivnog poremećaja (VDD), koji su primali dozu dva puta dnevno tokom perioda lečenja od 6 nedelja. Dozne grupe (randomizacija 1:1) uključivale su DM/BU (45 mg dekstrometorfana/105 mg bupropiona) sa 43 pacijenta, ili aktivni uporedni lek bupropion (105 mg) sa 37 pacijenata. Među ovim pacijentima, 23% njih je prethodno primalo terapiju prve linije za depresiju. Kliničko ispitivanje je imalo opsežne mere kontrole kvaliteta.

[0788] Primarna krajnji cilj:

[0790] Promene u odnosu na početnu vrednost u ukupnom rezultatu na skali za procenu depresije Montgomeri-Asberg (MADRS) tokom perioda lečenja od 6 nedelja izračunate su u svakoj vremenskoj tački i dat je prosek.

[0791] Slika 13 i tabela A prikazuju promene u ukupnom rezultatu MADRS tokom vremena tokom perioda doziranja od 6 nedelja za ispitanike kojima je administriran bupropion (BU) ili kombinacija dekstrometorfana i bupropiona (DM/BU).

[0792] Tabela A

[0793] Primarni krajnji cilj DM+BU BU P-vrednost

[0794] Promene u ukupnom rezultatu MADRS tokom perioda od 6 -13.7 -8.8 < 0.001 nedelja (prosek)

[0796] Promene u ukupnom rezultatu MADRS u 6. nedelji

[0798] Sekundarni krajnji ciljevi:

[0800] U Tabeli B su navedeni sekundarni krajnji ciljevi sa P-vrednostima.

[0801] Tabela B

[0803]

[0805] * P-vrednosti su za DM/BU u odnosu na aktivni uporedni lek bupropion (BU). Višestruki sekundarni krajnji ciljevi su favorizovali DM/BU.

[0806]

[0809] Slika 14 prikazuje procenat ispitanika koji su postigli remisiju (određenu pomoću MADRS ≤ 10) tokom perioda doziranja od 6 nedelja za ispitanike koji su primali bupropion (BU) ili kombinaciju dekstrometorfana i bupropiona (DM/BU).

[0811] Bezbednost:

[0813] Klinička studija je pokazala da je administriranje DM/BU bila bezbedna i dobro podnošljiva sa sličnim stopama neželjenih događaja u grupama DM/BU i bupropiona. Nisu primećeni ozbiljni neželjeni događaji. Nije bilo značajne razlike između dve grupe lečenja u prekidima lečenja zbog neželjenih događaja. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u grupi DM/BU bili su mučnina, vrtoglavica, suva usta, smanjen apetit, i anksioznost. DM/BU nije bio povezan sa psihotomimetičkim efektima, povećanjem telesne težine ili povećanom seksualnom disfunkcijom.

[0814] Sažetak:

[0816] Postignuta su statistički značajna poboljšanja u MADRS skali i sekundarnim krajnjim ciljevima efikasnosti za DM/BU kod pacijenata sa MDD. Primećeno je rano i trajno odvajanje od aktivnog uporednog leka bupropion. Administriranje DM/BU bilo je bezbedno i dobro podnošljivo bez psihotomimetičkih efekata, povećanja telesne težine ili povećane seksualne disfunkcije.

[0817] Stoga, DM/BU je pokazao značajno i brzo antidepresivno dejstvo sa povoljnim bezbednosnim profilom u kliničkom ispitivanju kod MDD.

[0819] Rezultati:

[0821] Slike 13 i 14 su pripremljene na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja u SAD sa 80 odraslih pacijenata sa depresijom, od kojih je 43 pacijenta lečeno kombinacijom 45 mg DM i 105 mg BU, i 37 pacijenata lečenih samo sa 105 mg BU, koji su primali dozu dva puta dnevno tokom perioda lečenja od 6 nedelja. Među ovim pacijentima, 23% njih je prethodno primalo terapiju prve linije za depresiju.

[0822] Kao što je prikazano na slici 13 i u tabeli A, ukupni rezultat na MADRS skali (skala za procenu depresije) je značajno smanjeno kod kombinacije DM i BU nego kod samog BU, čak i u prvoj nedelji lečenja. U 6. nedelji, administriranje kombinacije DM/BU smanjila je ukupni rezultat na MADRS skali za oko 42% u poređenju sa samim bupropionom.

[0823] Kao što je prikazano na slici 14, čak i u drugoj nedelji lečenja, stopa remisije za kombinaciju DM/BU je značajno veća nego za samostalni uporedni BU (oko 8 puta) sa oko 20% većom stopom remisije. U 6. nedelji lečenja, administriranje kombinacije DM/BU je rezultirala oko 30% većom stopom remisije nego sa samim uporednim BU.

[0824] Gore navedena klinička studija je pokazala da administriranje kombinacije bupropiona sa dekstrometorfanom (DM/BU) pruža veću efikasnost nego što bi se inače postigla administriranjem samog bupropiona. Ova klinička studija je pokazala da kombinacija dekstrometorfana i bupropiona ima aditivnu ili sinergističku efikasnost u lečenju depresije.

[0826] Primer 4: Komplet proizvoda

[0827] U nekim tehničkim rešenjima, komplet proizvoda sadrži kombinaciju dekstrometorfana i bupropiona, za lečenje depresije, pri čemu komplet proizvoda sadrži dozni oblik koji sadrži oko 30 mg do oko 60 mg dekstrometorfana i oko 100 mg do oko 200 mg bupropiona, i pri čemu administriranje doznog oblika jednom dnevno ili dva puta dnevno rezultira većom efikasnošću kod ljudi nego administriranje samog bupropiona. U nekim tehničkim rešenjima, komplet proizvoda sadrži 45 mg dekstrometorfana i 105 mg bupropiona.

[0828] U nekim tehničkim rešenjima, komplet proizvoda sadrži oralni sistem za odloženo oslobađanje za dekstrometorfan, koji sadrži bupropion; dekstrometorfan; i vodorastvorni nosač u doznom obliku, pri čemu dozni oblik sadrži oko 30 mg do oko 60 mg dekstrometorfana i oko 100 mg do oko 200 mg bupropiona, i pri čemu primena doznog oblika jednom ili dva puta dnevno tokom najmanje osam dana rezultira povećanjem poluživota eliminacije nego što je za administriranje samog dekstrometorfana osmog dana.

[0830] Primer 5: - nije prema pronalasku

[0832] Skoro 40 miliona odraslih Amerikanaca puši a oko 70% njih navodi da želi da prestane. Upotreba duvana dovodi do približno 500,000 prevremenih smrti svake godine samo u SAD, prema Centrima za kontrolu i prevenciju bolesti. Pušenje je najveći uzrok prevremene smrti širom sveta, odgovoran za skoro 20% svih smrtnih slučajeva u razvijenim zemljama [Dani JA i Heinemann S (1996) Neuron 16:5, str. 905‑8]. Direktni troškovi zdravstvene zaštite i izgubljena produktivnost kao rezultat pušenja iznose skoro 300 milijardi dolara godišnje samo u SAD. Procenjuje se da samo 3 do 5% pušača cigareta koji pokušaju da prestanu bez pomoći uspevaju 6‑12 meseci, a stopa recidiva ostaje iznad 80% čak i sa trenutnim tretmanima [Hughes JR, i saradnici (2004) Addiction 99:1, str.29‑38]. Pošto velika većina pušača koji pokušaju da prestanu ne uspeva u tome, ističe se potreba za novim pristupima. Kombinacija dekstrometorfana i bupropiona (DM/BU) ima potencijal da reši ovo stanje zbog novih mehanizama delovanja DM/BU.

[0833] [0466] Dekstrometorfan, komponenta DM/BU, je agonist sigma-1 receptora, antagonist nikotinskih acetilholinskih receptora i inhibitor transportera serotonina i norepinefrina. Bupropion, komponenta DM/BU, služi za povećanje biodostupnosti dekstrometorfana i inhibitor je ponovnog preuzimanja norepinefrina i dopamina, kao i antagonist nikotinskih acetilholinskih receptora. Obe komponente DM/BU su antagonisti nikotinskih acetilholinskih receptora, mehanizam koji je relevantan za zavisnost od nikotina. Stoga, DM/BU pruža potencijalno novi mehanizam delovanja za lečenje prestanka pušenja.

[0835] Dizajn kliničkog ispitivanja faze 2:

[0837] Kliničko ispitivanje je bila randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija faze 2 za procenu efikasnosti i bezbednosti DM/BU za lečenje odvikavanja od pušenja. Ukupno 58 pušača je randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili DM/BU (45 mg dekstrometorfana/105 mg bupropiona) (n=31) ili aktivni uporedni lek bupropion (105 mg) (n=27), dva puta dnevno, a procenjivano je tokom perioda od 3 nedelje. Uključeni ispitanici su bili svakodnevni pušači koji su koristili 10 ili više cigareta dnevno. Prosečan broj pušenih cigareta dnevno na početku bio je 20 za grupe lečene DM/BU i 17 za grupe lečene bupropionom.

[0839] Primarni krajnji cilj

[0841] Primarni ishod bio je promena intenziteta pušenja, merena brojem pušenih cigareta dnevno, procenjenim putem dnevnika pušenja.

[0842] Smanjenje improvizovanog pušenja izabrano je kao primarni krajnji cilj u ovom ispitivanju, jer je pokazano da je u korelaciji sa apstinencijom od pušenja.

[0844] Bezbednost:

[0846] Pridržavanje terapije bilo je slično između grupa ispitivanja i za jutarnju dozu (97.1% za DM/BU i 96.6% za bupropion) i za večernju dozu (76.3% za DM/BU i 79.4% za bupropion). U studiji, DM/BU je bio bezbedan i dobro se tolerisao bez ozbiljnih neželjenih događaja. Najčešće prijavljeni neželjeni efekti bili su glavobolja, suva usta i nesanica/živopisni snovi, sa sličnom incidencom u obe grupe lečenja.

[0848] Rezultati:

[0849] Lečenje sa DM/BU rezultiralo je 25% većim smanjenjem prosečnog broja pušenih cigareta dnevno tokom perioda od 3 nedelje, unapred određenog primarnog cilja, u poređenju sa bupropionom (prosečno smanjenje od 8.49 i 6.79 cigareta dnevno za DM/BU i bupropion, redom, p = 0.0016).

[0850] U skladu sa ovim nalazom, veći udeo pušača koji su primali DM/BU doživeo je više od 50% smanjenja nivoa ugljen monoksida u izdisaju, biohemijskog markera intenziteta pušenja, u poređenju sa onima lečenim sa bupropionom (52.0% za DM/BU naspram 30.4% za bupropion, p = 0.15).

[0851] Pored toga, ljudski ispitanici koji su uzimali DM/BU kako je propisano datog dana pušili su 1.0 cigaretu manje na dan upotrebe leka DM/BU (p = 0.026) i 1.2 cigarete manje sledećeg dana (p = 0.008) u poređenju sa onima koji su propustili jednu ili obe doze DM/BU.

[0853] Sažetak:

[0855] Lečenje sa DM/BU postiže unapred određeni primarni cilj u fazi 2 ispitivanja o prestanku pušenja. Lečenje sa DM/BU pokazalo je statistički značajno smanjenje svakodnevnog pušenja u poređenju sa aktivnim uporednim lekom bupropionom samim (p = 0.0016). Rezultati ovog kliničkog ispitivanja faze 2 su značajni jer se DM/BU poređenju sa bupropionom, koji je odobreni tretman za prestanak pušenja.

[0856] Štaviše, vredi napomenuti da je poboljšanje DM/BU u odnosu na bupropion, primećeno u ovom kliničkom ispitivanju kod ljudskih bića, slično po veličini poboljšanju u odnosu na placebo prijavljenom za odobreni tretman za prestanak pušenja vareniklin u studijama sa sličnim dizajnom. Vareniklin je lek na recept koji se koristi za lečenje zavisnosti od pušenja. Ovaj lek je prvi odobreni parcijalni agonist nikotinskih receptora. Konkretno, vareniklin je parcijalni agonist alfa4/beta2 podtipa nikotinskih acetilholinskih receptora.

[0858] Primer 6

[0860] [0476] U SAD je sprovedeno randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje faze 3 kombinacije dekstrometorfana (DM) i bupropiona (BU ili BUP) kod pacijenata sa velikim depresivnim poremećajem (MDD). Ukupno 327 pacijenata sa potvrđenom dijagnozom umerenog do teškog MDD-a je randomizovano u odnosu 1:1 da primaju 45 mg dekstrometorfana/105 mg bupropiona (DM/BU) (n=163), ili placebo (n=164) jednom dnevno tokom prva 3 dana (1. dan, 2. dan i 3. dan) i nakon toga dva puta dnevno (počevši od 4. dana) ukupno 6 nedelja.

[0861] Osnovni kriterijumi za uključivanje bili su: Muški ili ženski pol starosti 18-65 godina, koji ispunjava DSM-5 kriterijume za trenutni veliki depresivni poremećaj (MDD) bez psihotičnih karakteristika, ukupan rezultat na skali za procenu depresije Montgomeri-Asberg (MADRS) od najmanje 25 i CGI-S rezultat od najmanje 4. Kriterijumi za isključivanje bili su: istorija elektrokonvulzivne terapije, stimulacije vagusnog nerva, transkranijalne magnetne stimulacije, ili bilo kog eksperimentalnog lečenja centralnog nervnog sistema tokom trenutne epizode ili u poslednjih 6 meseci, šizofrenija, bipolarni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, i psihijatrijski simptomi sekundarni u odnosu na bilo koje drugo opšte medicinsko stanje.

[0862] Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike su prikazane u nastavku:

[0864]

[0865]

[0868] Demografske i početne karakteristike bile su slične u obe grupe lečenja. Stope završetka studije bile su veće od 75% u obe grupe lečenja.

[0869] Primarni krajnji cilj studije bila je promena u odnosu na početni nivo u ukupnom rezultatu MADRS skale u 6. nedelji. Sekundarni krajnji ciljevi obuhvatali su promenu MADRS skale u 1. i 2. nedelji, remisiju, odgovor, poboljšanje kliničkog globalnog utiska (CGI-I), klinički globalni utisak - težinu (CGI-S), globalni utisak pacijenta - poboljšanje (PGI-I), MADRS-6, Šihanovu skalu invaliditeta (SDS), druge mere kvaliteta života, bezbednost, i podnošljivost. P-vrednosti su izračunate na osnovu procena najmanjih kvadratnih srednjih vrednosti.

[0870] DM/BU je ispunio primarni cilj i brzo i značajno poboljšao simptome depresije. Konkretno, DM/BU je pokazao brzo, trajno i statistički značajno poboljšanje depresivnih simptoma mereno ukupnim rezultatom na skali za procenu depresije Montgomeri-Asberg (MADRS) u poređenju sa placebom (p=0.002 na primarnom cilju). DM/BU je pokazao visoko statistički značajno smanjenje ukupnog rezultata na skali za procenu depresije Montgomeri-Asberg (MADRS) u poređenju sa placebom u 6. nedelji, sa prosečnim smanjenjem od početne vrednosti od 16.6 poena za DM/BU i 11.9 poena za placebo (p=0.002).

[0871] Pored toga, statistički značajno poboljšanje je primećeno u 1. nedelji, odnosno samo 4 dana nakon početka dvostrukog dnevnog doziranja. Kao što je prikazano na slici 15, statistički značajna poboljšanja u 1. nedelji su primećena za ukupan rezultat na skali MADRS, sa smanjenjem ukupnog rezultata na skali MADRS od 7.3 poena za DM/BU u poređenju sa smanjenjem od 4.9 poena za placebo (ključni sekundarni krajnji cilj, p=0.007), sa statističkom značajnošću za ovu meru koja je održana u svim vremenskim tačkama nakon toga (npr. 2., 3., 4., 5. ili 6. nedelja). Statistički značajna poboljšanja za globalni utisak pacijenta - poboljšanje (PGI-I) (p=0.008); klinički globalni utisak – težina (CGI-S) (p=0.013); klinički globalni utisak - poboljšanje (CGI-I) (p=0,035); brzi inventar depresivne simptomatologije - samoprocena (QIDS-SR‑16) (p=0.016); upitnik o kvalitetu života, uživanju i zadovoljstvu - kratki oblik (Q-LES-Q-SF) (p=0.031); i drugi krajnji pokazatelji su takođe primećeni u 1. nedelji i u svakoj vremenskoj tački nakon toga (npr. 2., 3., 4., 5. ili 6. nedelja).

[0872] Kao što je prikazano na slici 16, odgovor, definisan kao poboljšanje ≥50% u ukupnom rezultatu MADRS-a, primećen je u 6. nedelji kod 54.0% pacijenata koji su primali DM/BU, u poređenju sa 34.0% pacijenata koji su primali placebo (p<0.001).

[0873] Kao što je prikazano na slici 17, stope remisije depresije (definisane kao MADRS ≤10) bile su statistički značajno veće za DM/BU u poređenju sa placebom u 2. nedelji (p=0.013) i u svakoj vremenskoj tački nakon toga (npr.3., 4. ili 6. nedelja), što je postignuto kod 39.5% pacijenata sa DM/BU u poređenju sa 17.3% pacijenata sa placebom u 6. nedelji (p<0.001).

[0874] DM/BU je takođe bio povezan sa statistički značajnim smanjenjem funkcionalnog oštećenja, mereno pomoću Šihanove skale invaliditeta (SDS), u poređenju sa placebom u 2. nedelji (p=0.003) i u svakoj vremenskoj tački nakon toga (p=0.002, u 6. nedelji).

[0875] Na svim sekundarnim krajnjim ciljevima, uključujući sledeće, DM/BU je pokazao statistički značajno poboljšanje u 6. nedelji u poređenju sa placebom, što odražava povećanje efekata lečenja tokom vremena: klinički odgovor na ukupni rezultat MADRS-a (definisan kao ≥50%) (p<0.001); PGI-I (p=0.007); CGI-S (p=0.002); CGI-I (p=0.016); QIDS-SR-16 (p=0.001); Šihanova skala invaliditeta (SDS) (p=0.002); i Q-LES-Q-SF (p=0.011).

[0876] DM/BU je bio dobro tolerisan u kliničkom ispitivanju faze 3. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u DM/BU grupi bili su vrtoglavica, mučnina, glavobolja, dijareja, pospanost, i suva usta. U DM/BU grupi je zabeležen jedan ozbiljan neželjeni događaj za koji je istraživač procenio da nije povezan sa lekom koji je primao studiju. Stope prekida lečenja zbog neželjenih događaja bile su niske u obe grupe lečenja (6.2% za DM/BU i 0.6% za placebo). Lečenje DM/BU nije bilo povezano sa psihotomimetičkim efektima ili povećanjem telesne težine.

[0877] Ne kao pokušaj ograničavanja primene doktrine ekvivalenata na obim patentnih zahteva, svaki numerički parametar treba barem tumačiti u svetlu broja prijavljenih značajnih cifara i primenom uobičajenih tehnika zaokruživanja.

[0878] [0489] Engleski termini "a", "an", "the", i slični reference koji se koriste u kontekstu opisivanja tehničkih rešenja (posebno u kontekstu sledećih zahteva) treba tumačiti tako da obuhvataju i jedninu i množinu, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili kontekst jasno protivreči. Svi postupci opisani ovde mogu se izvoditi bilo kojim odgovarajućim redosledom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili kontekst jasno protivreči. Upotreba bilo kog i svih primera ili terminologije date kao primer (npr. "kao što je") ovde date ima za cilj samo da bolje objsni tehničko rešenje i ne predstavlja ograničenje obima bilo kog patentnog zahteva. Nijednu terminologiju u specifikaciji ne treba tumačiti kao ukazivanje na bilo koji element koji nije zahtevan koji je bitan za praktikovanje patentnih zahteva.

[0879] Na svakog člana grupe može se pozivati i može se tražiti zaštita pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji sa drugim članovima grupe ili drugim elementima koji se ovde nalaze. Očekuje se da jedan ili više članova grupe mogu biti uključeni u ili izbrisani iz grupe iz razloga pogodnosti i/ili radi ubrzanja postupka. Kada dođe do bilo kakvog takvog uključivanja ili brisanja, smatra se da specifikacija sadrži grupu kako je modifikovana, čime ispunjava pisani opis svih Markušovih grupa ako se koriste u priloženim patentnim zahtevima.

[0880] Ovde su opisana određena tehnička rešenja, uključujući najbolji način poznat pronalazačima za izvođenje zahtevanih tehničkih rešenja. Naravno, varijacije ovih opisanih tehničkih rešenja postaće očigledne onima koji su prosečno stručni u ovoj oblasti nakon čitanja prethodnog opisa. Pronalazač očekuje da vešti stručnjaci koriste takve varijacije po potrebi, a pronalazači nameravaju da se zahtevana tehnička rešenja primenjuju drugačije od onog što je posebno ovde opisano.

[0881] Na kraju, treba razumeti da su tehnička rešenja ovde stavljena na uvid ilustracija principa patentnih zahteva.

Claims (11)

1. Patentni zahtevi

1. Kombinacija bupropiona i dekstrometorfana za primenu kao lek za lečenje depresija kod čoveka kome je to potrebno, pri čemu se lek administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno ljudskom biću, i pri čemu je ljudsko biće azijskog porekla.

2. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ljudsko biće japanskog porekla.

3. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ljudsko biće kineskog porekla.

4. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je ljudsko biće korejskog porekla.

5. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, ili 4, pri čemu:

oko 105 mg bupropion hidrohlorida, ili molarna ekvivalentna količina: 1) drugog oblika soli bupropiona ili 2) slobodnog baznog oblika bupropiona, oralno se administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno.

6. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, ili 5, pri čemu:

oko 44 mg do oko 46 mg dekstrometorfan hidrobromida, ili molarna ekvivalentna količina: 1) drugog oblika soli dekstrometorfana ili 2) slobodnog baznog oblika dekstrometorfana, oralno se administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno.

7. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, ili 6, pri čemu je ljudsko biće prethodno imao neadekvatan odgovor na najmanje jednu terapiju antidepresivima.

8. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7, pri čemu je depresija veliki depresivni poremećaj.

9. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8, pri čemu je depresija depresija otporna na lečenje.

10. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ili 9, pri čemu se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 30 dana.

11. Kombinacija za primenu prema patentnom zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10, pri čemu se kombinacija bupropiona i dekstrometorfana administrira jednom dnevno ili dva puta dnevno tokom najmanje 42 dana.