ES3051835T3 - Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma sólida de 5-((2-etinil-5-isopropilpiridin-4-il)oxi)pirimidina-2,4-diamina o un hidrato de la misma, un método para preparar la forma sólida, una composición farmacéutica que comprende la forma sólida y un uso de la forma sólida para la prevención o el tratamiento de una enfermedad modulada por antagonistas de los receptores P2X3 y/o P2X2/3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Forma sólida de compuesto de diaminopirimidina o su hidrato, método de preparación del mismo y aplicación del mismo

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se relaciona con una forma sólida de 5-((2-etinil-5-isopropilpiridin-4-il)oxi)pirimidina-2,4-diamina (en adelante denominada "compuesto A") o un hidrato de esta, un método para preparar la forma sólida, una composición farmacéutica que comprende la forma sólida y un uso de la forma sólida para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3. Antecedentes de la invención

[0005] Se ha implicado que los compuestos de purina, que actúan a través de los purinoceptores de la superficie celular, tienen una variedad de funciones fisiológicas y patológicas. El ATP y, en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales, lo que produce un dolor intenso y un aumento pronunciado de la descarga de los nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, sobre la base de la estructura molecular, mecanismos de transducción y caracterización farmacológica. Los purinoceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G, mientras que los purinoceptores P2X son una familia de canales de cationes regulados por ATP. Los purinoceptores, en particular los receptores P2X, pueden formar homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha, se han clonado ADNc para múltiples subtipos de receptores P2X (incluidos seis receptores homólogos: P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 y P2X7; y tres receptores heterólogos: P2X2/3, P2X4/6 y P2X1/5). También se ha informado sobre la estructura y el mapeo cromosómico de las subunidades del receptor P2X3 genómico del ratón.

[0006] Los estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores P2X3 y/o P2X2/3 se pueden utilizar para tratar enfermedades como el dolor,etc.El solicitante ha identificado compuestos de diaminopirimidina, específicamente 5-((2-etinil-5-isopropilpiridin-4-il)oxi)pirimidina-2,4-diamina, que pueden usarse como antagonistas eficaces de los receptores P2X3 y/o P2X2/3 (véase PCT/CN2018/112829).

[0007] Se hace referencia adicional a los documentos WO2017/165255 y WO2017/160569).

[0008] Resumen de la invención

[0009] En un aspecto, la presente invención proporciona formas cristalinas del compuesto A (5-((2-etinil-5-isopropilpiridin-4-il)oxi)pirimidina-2,4-diamina) como se muestra a continuación o un hidrato del mismo:

[0012]

[0014] Compuesto A.

[0015] Las formas cristalinas preferidas de la presente invención no sólo tienen un excelente efecto en la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por el antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3, sino que también tienen otras ventajas. Por ejemplo, las formas cristalinas preferidas de la presente invención tienen excelentes propiedades físicas (incluyendo solubilidad, tasa de disolución, resistencia a la luz, baja higroscopicidad, resistencia a altas temperaturas, resistencia a alta humedad, fluidez y similares), y las formas cristalinas preferidas de la presente invención pueden tener propiedades superiores en términos de biodisponibilidad, estabilidad física y/o química y facilidad de preparación. Las formas cristalinas preferidas de la presente invención tienen buenas propiedades de polvo, son más adecuadas y convenientes para la producción en masa y para formar una formulación, pueden reducir la irritación y potenciar la absorción, resolver problemas en las tasas metabólicas, disminuir significativamente la toxicidad resultante de la acumulación del fármaco, mejorar la seguridad y garantizar de manera efectiva la calidad y eficacia de los productos farmacéuticos.

[0016] En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar las formas cristalinas de la presente invención.

[0017] En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más de las formas cristalinas de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

[0018] En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de la forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3.

[0019] Breve descripción de los dibujos

[0020] La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato. La figura 2 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato.

[0021] La figura 3 es una imagen de microscopio electrónico de barrido de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato.

[0022] La figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma II cristalina del compuesto A monohidrato. La figura 5 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma II cristalina del compuesto A monohidrato.

[0023] La figura 6 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma III cristalina del compuesto A hemihidrato. La figura 7 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma III cristalina del compuesto A hemihidrato.

[0024] La figura 8 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato.

[0025] La figura 9 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato.

[0026] La figura 10 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma V cristalina del compuesto A monohidrato.

[0027] La figura 11 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma V cristalina del compuesto A monohidrato.

[0028] La figura 12 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma VI cristalina del compuesto A monohidrato.

[0029] La figura 13 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma VI cristalina del compuesto A monohidrato.

[0030] La figura 14 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma VII cristalina del compuesto A sesquihidrato.

[0031] La figura 15 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma VII cristalina del compuesto A sesquihidrato.

[0032] La figura 16 es un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma VIII cristalina del compuesto A hemihidrato.

[0033] La figura 17 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y un gráfico de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma VIII cristalina del compuesto A hemihidrato.

[0034] La figura 18 es una comparación del patrón XRPD de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato antes y después de la prueba de estabilidad a temperatura ambiente.

[0035] La figura 19 es una comparación del patrón XRPD de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato antes y después de la prueba de estabilidad a alta temperatura.

[0036] La figura 20 es una comparación del patrón XRPD de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato antes y después de la prueba de estabilidad a alta humedad.

[0037] La figura 21 es una comparación del patrón XRPD de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato antes y después de la prueba de estabilidad de molienda física.

[0038] Descripción detallada de la invención

[0039] Definiciones

[0040] A menos que se defina lo contrario en el contexto, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona experimentada en la técnica. Las referencias a las técnicas empleadas aquí tienen como objetivo referirse a las técnicas tal como se entienden comúnmente en la técnica, incluidas variaciones de dichas técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes que serían evidentes para una persona experimentada en la técnica. Si bien se cree que la mayoría de los términos siguientes serán fácilmente comprendidos por una persona experimentada en la técnica, no obstante, se proponen las siguientes definiciones para ilustrar mejor la presente invención.

[0041] Los términos "contener", "incluir", "comprender", "tener" o "relacionarse con", así como otras variaciones utilizadas aquí, son inclusivos o abiertos y no excluyen elementos o etapas del método adicionales no mencionados.

[0042] La palabra "aproximadamente" como se usa aquí se refiere a, como lo apreciará una persona experimentada en la técnica, a un intervalo dentro del error estándar aceptable de un valor, tal como ± 0.05, ± 0.1, ± 0.2, ± 0.3, ± 1, ± 2 o ± 3,etc.

[0043] El término "forma sólida" como se utiliza aquí incluye todas las formas sólidas del compuesto A o cualquier hidrato de este, tal como una forma cristalina o una forma amorfa.

[0044] El término "amorfo" como se utiliza aquí se refiere a cualquier sustancia sólida que carece de orden en tres dimensiones. En algunos casos, los sólidos amorfos pueden caracterizarse mediante técnicas conocidas, incluida la cristalografía XRPD, la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), DSC o alguna combinación de estas técnicas. Como se ilustra a continuación, los sólidos amorfos dan patrones XRPD difusos, generalmente compuestos por uno o dos picos anchos (es decir, picos que tienen anchos de base de aproximadamente 5° 2θ o más).

[0045] El término "forma cristalina" o "cristal" como se utiliza aquí se refiere a cualquier sustancia sólida que exhibe un orden tridimensional, que en contraste con una sustancia sólida amorfa, da un patrón XRPD distintivo con picos claramente definidos.

[0046] El término "patrón de difracción de polvo de rayos X (patrón XRPD)" como se utiliza aquí se refiere al difractograma observado experimentalmente o los parámetros derivados del mismo. Los patrones XRPD generalmente se caracterizan por posiciones de pico (abscisas) e intensidades de pico (ordenadas).

[0047] El término "2θ" como se utiliza aquí se refiere a la posición del pico en grados según la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisas común en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si se difracta una reflexión cuando el haz entrante forma un ángulo theta (θ) con un determinado plano reticular, el haz reflejado se registre en un ángulo 2 theta (2θ). Debe entenderse que la referencia aquí a valores 2θ específicos para una forma sólida específica pretende significar los valores 2θ (en grados) medidos utilizando las condiciones experimentales de difracción de rayos X como se describe aquí. Por ejemplo, como se describe aquí, Cu-Kα (Kα1 (Å): 1.540598 y Kα2 (Å): 1.544426 Å) se utilizó como la fuente de radiación.

[0048] Como se utiliza aquí, "I %" se refiere al porcentaje de pico máximo.

[0049] El término "gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC)" como se utiliza aquí se refiere a una curva registrada en un calorímetro diferencial de barrido. A menos que se especifique lo contrario, la temperatura mencionada al describir el pico característico en un gráfico DSC se refiere a la temperatura de inicio del pico. El término "gráfico de análisis termogravimétrico (TGA)" como se utiliza aquí se refiere a una curva registrada en un analizador termogravimétrico.

[0050] Tal como se utiliza aquí, el término "esencialmente el mismo" con referencia a las posiciones de los picos de difracción de rayos X significa que se tienen en cuenta la posición de pico típica y la variabilidad de intensidad. Por ejemplo, una persona experimentada en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (2θ) mostrarán cierta variabilidad, normalmente de hasta 0.1 a 0.2 grados, así como también en el aparato que se utilice para medir la difracción. Además, una persona experimentada en la técnica apreciará que las intensidades de pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos, así como variabilidad debida al grado de cristalinidad, orientación preferida, superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por las personas experimentadas en la técnica. De manera similar, como se utiliza aquí, "esencialmente lo mismo" con referencia al gráfico DSC también pretende abarcar las variabilidades asociadas con estas técnicas analíticas, que son conocidas por aquellas personas experimentadas en la técnica. Por ejemplo, un gráfico de calorimetría de barrido diferencial normalmente tendrá una variabilidad de hasta ± 0.2 °C para picos bien definidos, e incluso mayor para líneas anchas (por ejemplo, hasta ±1 °C).

[0051] El espectro de resonancia magnética nuclear líquido en la presente solicitud se recolecta preferiblemente en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Bruker 400M, con DMSO-d6 como el disolvente, a menos que se indique lo contrario.

[0052] Los datos de microscopía de polarización en la presente solicitud se recopilan preferiblemente en el microscopio polarizador ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN).

[0053] Intervalos numéricos (por ejemplo, "1 a 10", "1 a 6", "2 a 10", "2 a 6", "3 a 10", "5 a 10", "3 a 6"),etc.tal como se utiliza aquí abarca cualquier punto dentro del intervalo numérico (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10). La sal preparada o su forma cristalina se puede recuperar mediante métodos que incluyen decantación, centrifugación, evaporación, filtración por gravedad, filtración por succión o cualquier otra técnica para la recuperación de sólidos bajo presión o bajo presión reducida. El sólido recuperado puede secarse opcionalmente. El "secado" en la presente invención se lleva a cabo bajo presión reducida (preferiblemente bajo vacío) hasta que el contenido de disolvente residual se reduce dentro de los límites dados en las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos de Uso Humano ("ICH"). El contenido de disolvente residual depende del tipo de disolvente, pero no excede aproximadamente 5000 ppm, o preferiblemente aproximadamente 4000 ppm, o más preferiblemente aproximadamente 3000 ppm. El secado se puede llevar a cabo en un secador de bandejas, horno bajo vacío, horno de aire, secador bajo vacío cónico, secador bajo vacío rotatorio, secador de lecho fluidizado, secador instantáneo giratorio, secador instantáneo o similar. El secado puede llevarse a cabo a temperaturas inferiores a aproximadamente 100 °C, inferiores a aproximadamente 80 °C, inferiores a aproximadamente 60 °C, inferiores a aproximadamente 50 °C, inferiores a aproximadamente 30 °C, o cualquier otra temperatura adecuada, a presión atmosférica o bajo una presión reducida (preferiblemente bajo vacío) durante cualquier período deseado (por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24 horas o durante la noche) hasta que se logre el resultado deseado, siempre que la sal no se degrade en calidad. El secado se puede llevar a cabo cualquier tiempo deseado hasta conseguir la calidad de producto deseada. El producto seco puede someterse opcionalmente a un procedimiento de reducción de tamaño para producir tamaños de partículas deseados. La molienda o micronización se puede realizar antes del secado o después de completar el secado del producto. Las técnicas que pueden utilizarse para reducir el tamaño de partículas incluyen, sin limitación, molienda de bolas, de rodillos y de martillos, y molienda por chorro.

[0054] El término "anhidrato" tal como se utiliza aquí significa preferiblemente una forma cristalina en donde ninguna molécula de agua está comprendida como un elemento estructural.

[0055] Forma cristalina y método de preparación de esta.

[0056] En una realización, la presente invención proporciona la forma cristalina I del compuesto A anhidrato:

[0059]

[0061] Compuesto A anhidrato

[0062] La forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2° y 20.3 ± 0.2°.

[0063] En una realización preferida, la forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.1 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2° y 20.3 ± 0.2°.

[0064] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 6.2 ± 0.2°, 10.1 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2°, 20.3 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 26.2 ± 0.2°, 26.5 ± 0.2°, 27.8 ± 0.2°, 28.5 ± 0.2°, 29.3 ± 0.2° y 30.6 ± 0.2°

[0065] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0067]

[0068]

[0071] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 1. En la realización más preferida, las posiciones de los picos XRPD de la forma I cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 1.

[0072] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene un gráfico DSC que comprende picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C.

[0073] En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma I cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 0.1 % cuando se calienta a aproximadamente 100-150 °C.

[0074] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene un gráfico DSC-TGA que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 2. En la realización más preferida, la forma cristalina I tiene un gráfico DSC-TGA esencialmente igual al que se muestra en la Figura 2.

[0075] En una realización más preferida, la forma I cristalina tiene una imagen de microscopio electrónico de barrido esencialmente igual a la que se muestra en la Figura 3.

[0076] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma I cristalina, que comprende las siguientes etapas:

[0077] 1) añadir el compuesto A al agua, seguido de la adición de un ácido (por ejemplo, un ácido orgánico (tal como ácido acético o ácido trifluoroacético) o un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), preferiblemente ácido clorhídrico), agitar para disolver el compuesto A y obtener una solución, que opcionalmente se filtra para obtener un filtrado;

[0078] 2) añadir una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o amoníaco) a la solución o filtrado obtenido en la etapa 1) y recolectar el sólido precipitado por filtración; y

[0079] 3) añadir el sólido obtenido al agua y agitar (por ejemplo, durante 0.5-5 horas, preferiblemente 1-3 horas), filtrar para recolectar el sólido, que opcionalmente se seca para obtener la forma I cristalina.

[0080] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma I cristalina, que comprende disolver el compuesto A en un buen disolvente (a temperatura ambiente o bajo calentamiento (por ejemplo, calentamiento a 30-60 °C, preferiblemente 50 °C)), para formar una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), luego agregar un antidisolvente a la misma y agitar (la adición del antidisolvente y la agitación se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo enfriamiento (por ejemplo, enfriamiento a 0-10 °C, preferiblemente 5 °C)) para permitir la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener la forma cristalina.

[0081] En algunas realizaciones preferidas, el buen disolvente es un éter que tiene de 3-10 átomos de carbono, preferiblemente un éter cíclico, como furanos (incluidos tetrahidrofuranos) y dioxanos, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano; y el antidisolvente es un hidrocarburo que tiene de 5-10 átomos de carbono (incluidos alcanos, alcanos halogenados, alquenos, alquinos e hidrocarburos aromáticos, incluidos pero no limitado a, diclorometano, triclorometano (cloroformo), n-hexano, n-heptano y tolueno) o un éter que tiene de 2-6 átomos de carbono (preferiblemente éteres lineales, como éter dietílico, éter diisopropílico o éter metiltert-butilo).

[0082] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente adecuado es de aproximadamente 1:(30-120), preferiblemente de aproximadamente 1:40 o 1:100.

[0083] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente bueno al antidisolvente es de aproximadamente 1:1 a 1:5.

[0084] En otra realización, la presente invención proporciona la forma cristalina II del compuesto A monohidrato:

[0087]

[0089] Compuesto A monohidrato

[0090] La forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 13.0 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2° y 19.9 ± 0.2°.

[0091] En una realización preferida, la forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 9.6 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2° y 22.7 ± 0.2°. En una realización más preferida, la forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 9.6 ± 0.2°, 10.9 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 22.7 ± 0.2°, 23.7 ± 0.2°, 25.2 ± 0.2°, 26.0 ± 0.2°, 28.5 ± 0.2°, 29.0 ± 0.2°, 30.0 ± 0.2° y 32.5 ± 0.2°.

[0092] En una realización más preferida, la forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0094]

[0097] En una realización más preferida, la forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 4. En la realización más preferida, las posiciones de los picos XRPD de la forma II cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 4.

[0098] En una realización más preferida, la forma cristalina II tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 73.9 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C.

[0099] En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma II cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 6.2 % cuando se calienta a aproximadamente 100 °C.

[0100] En una realización más preferida, la forma II cristalina tiene un gráfico DSC-TGA que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 5. En la realización más preferida, la forma II cristalina tiene un gráfico DSC-TGA esencialmente igual al que se muestra en la Figura 5.

[0101] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma II cristalina, que comprende suspender el compuesto A en un disolvente alcohólico acuoso (preferiblemente un alcohol que tiene de 1-6 átomos de carbono, que incluye pero no se limita a, metanol, etanol, 1-propanol (npropanol), 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, 2-butanol ytert-butanol) y agitar (por ejemplo, a temperatura ambiente) (por ejemplo, durante 1-5 días, como por ejemplo 3 días), filtrando para obtener la forma cristalina. En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente de alcohol acuoso es de aproximadamente 1:(30-100), preferiblemente de aproximadamente 1:50.

[0102] En otra realización, la presente invención proporciona la forma III cristalina del hemihidrato del compuesto A:

[0105]

[0107] Compuesto A hemihidrato

[0108] La forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.8 ± 0.2° y 20.5 ± 0.2°.

[0109] En una realización preferida, la forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.8 ± 0.2°, 19.3 ± 0.2°, 20.5 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2° y 26.9 ± 0.2°.

[0110] En una realización más preferida, la forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.8 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.5 ± 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 19.3 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.5 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 25.1 ± 0.2°, 26.5 ± 0.2°, 26.9 ± 0.2°, 28.7 ± 0.2° y 32.2 ± 0.2°.

[0111] En una realización más preferida, la forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0113]

[0114] En una realización más preferida, la forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 6. En la realización más preferida, las posiciones de los picos de XRPD de la forma III cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 6.

[0115] En una realización más preferida, la forma III cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 62.2 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C. En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma III cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 3.6 % cuando se calienta a aproximadamente 80 °C.

[0116] En una realización más preferida, la forma III cristalina tiene un gráfico DSC que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 7. En la realización más preferida, la forma III cristalina tiene un gráfico DSC esencialmente igual al que se muestra en la Figura 7.

[0117] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma III cristalina, que comprende disolver el compuesto A en un buen disolvente (por ejemplo, a temperatura ambiente), para formar una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), luego agregar un antidisolvente a la misma y agitar (la adición del antidisolvente y la agitación se llevan a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente) para permitir la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener la forma cristalina.

[0118] En algunas realizaciones preferidas, el disolvente adecuado es una sulfona o sulfóxido que tiene de 2-10 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado a, dimetilsulfóxido; y el antidisolvente es preferiblemente agua. En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente bueno es de aproximadamente 1:(1-20), preferiblemente de aproximadamente 1:12.5.

[0119] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente adecuado al antidisolvente es de aproximadamente 1:1 a 1:3.

[0120] En otra realización, la presente invención proporciona la forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato:

[0123]

[0125] Compuesto A sesquihidrato

[0126] La forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 12.3 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2° y 24.1 ± 0.2°.

[0127] En una realización preferida, la forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 12.3 ± 0.2°, 12.6 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.8 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.9 ± 0.2°.

[0128] En una realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 12.3 ± 0.2°, 12.6 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.2 ± 0.2°, 23.8 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2°, 25.7 ± 0.2°, 27.9 ± 0.2°, 31.2 ± 0.2° y 31.7 ± 0.2°.

[0129] En una realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0131]

[0132]

[0135] En una realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 8. En la realización más preferida, las posiciones de los picos XRPD de la forma cristalina IV son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 8.

[0136] En una realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 42.6 °C, un pico endotérmico a aproximadamente 66.9 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C.

[0137] En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma IV cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 9.4 % cuando se calienta a aproximadamente 100 °C.

[0138] En una realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un gráfico DSC-TGA que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 9. En la realización más preferida, la forma IV cristalina tiene un gráfico DSC-TGA esencialmente igual al que se muestra en la Figura 9.

[0139] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma IV cristalina, que comprende agitar el compuesto A en agua (por ejemplo, a temperatura ambiente, por ejemplo, durante 1-5 días, preferiblemente 2-4 días) y filtrar para obtener la forma cristalina.

[0140] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con respecto al agua es de aproximadamente 1:(30-100), preferiblemente de aproximadamente 1:50.

[0141] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma IV cristalina, que comprende disolver el compuesto A en un buen disolvente (por ejemplo, a temperatura ambiente), para formar una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), luego agregar un antidisolvente a la misma y agitar (la adición del antidisolvente y la agitación se llevan a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente) para permitir la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener la forma cristalina.

[0142] En algunas realizaciones preferidas, el buen disolvente es un éter que tiene de 3-10 átomos de carbono, preferiblemente un éter cíclico, tal como furanos (incluidos tetrahidrofuranos) y dioxanos, preferiblemente es tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano; y el antidisolvente es preferiblemente agua.

[0143] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente bueno es de aproximadamente 1:(50-120), preferiblemente de aproximadamente 1:100.

[0144] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente adecuado al antidisolvente es de aproximadamente 1:1 a 1:5.

[0145] En otra realización, la presente invención proporciona la forma cristalina V del compuesto A monohidrato:

[0146]

[0148] Compuesto A monohidrato

[0149] La forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 14.1 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°.

[0150] En una realización preferida, la forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 8.7 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°.

[0151] En una realización más preferida, la forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 8.7 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.6 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.2 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 17.6 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.4 ± 0.2°, 25.2 ± 0.2°, 27.0 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°.

[0152] En una realización más preferida, la forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0154]

[0157] En una realización más preferida, la forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 10. En la realización más preferida, las posiciones de los picos XRPD de la forma V cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 10.

[0158] En una realización más preferida, la forma V cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 52.6 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C.

[0159] En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma V cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 6.8 % cuando se calienta a aproximadamente 80 °C.

[0160] En una realización más preferida, la forma V cristalina tiene un gráfico DSC que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 11. En la realización más preferida, la forma V cristalina tiene un gráfico DSC esencialmente igual al que se muestra en la Figura 11.

[0161] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma V cristalina, que comprende disolver el compuesto A en un buen disolvente (por ejemplo, a temperatura ambiente), para formar una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), luego agregar un antidisolvente a la misma y agitar (la adición del antidisolvente y la agitación se llevan a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente) para permitir la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener la forma cristalina.

[0162] En algunas realizaciones preferidas, el disolvente adecuado es una sulfona o sulfóxido que tiene de 2-10 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado a, dimetilsulfóxido; y el antidisolvente es, preferiblemente, un disolvente alcohólico acuoso (preferiblemente, es un alcohol que tiene de 1-6 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado a, metanol, etanol, 1-propanol (n-propanol), 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, 2-butanol ytert-butanol).

[0163] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente adecuado es de aproximadamente 1:(1-20), preferiblemente de aproximadamente 1:12.5.

[0164] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente adecuado al antidisolvente es de aproximadamente 1:1 a 1:3.

[0165] En otra realización, la presente invención proporciona la forma VI cristalina del compuesto A monohidrato:

[0168]

[0170] Compuesto A monohidrato

[0171] La forma VI cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2° y 27.3 ± 0.2°.

[0172] En una realización preferida, la forma VI cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 8.7 ± 0.2°, 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2° y 27.3 ± 0.2°.

[0173] En una realización más preferida, la forma VI cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 8.7 ± 0.2°, 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 13.4 ± 0.2°, 14.7 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.1 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 26.0 ± 0.2°, 27.3 ± 0.2°, 28.0 ± 0.2° y 30.4 ± 0.2°.

[0174] En una realización más preferida, la forma cristalina VI tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0176]

[0177]

[0180] En una realización más preferida, la forma VI cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 12. En la realización más preferida, las posiciones de los picos XRPD de la forma VI cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 12.

[0181] En una realización más preferida, la forma VI cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 51.6 °C, un pico endotérmico a aproximadamente 77.5 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C.

[0182] En una realización más preferida, la forma VI cristalina tiene un gráfico DSC que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 13. En la realización más preferida, la forma VI cristalina tiene un gráfico DSC esencialmente igual al que se muestra en la Figura 13.

[0183] En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma VI cristalina, que comprende agitar el compuesto A (por ejemplo, a temperatura ambiente) en un disolvente mixto de un disolvente de cetona (por ejemplo, una cetona que tiene de 3-6 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado a acetona, butanona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y dietilcetona) y agua (por ejemplo, durante 1-5 días), y filtrar para obtener la forma cristalina.

[0184] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente de cetona a agua es de aproximadamente 10:1 a 1:1, preferiblemente de aproximadamente 5:1 a 2:1.

[0185] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente mixto es de aproximadamente 1:(1-30), preferiblemente de aproximadamente 1:20.

[0186] En otra realización, la presente invención proporciona la forma VII cristalina del compuesto A sesquihidrato:

[0189]

[0191] Compuesto A sesquihidrato

[0192] La forma VII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 13.1 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2° y 20.2 ± 0.2°.

[0193] En una realización preferida, la forma cristalina VII tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 13.1 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2° y 28.8 ± 0.2°.

[0194] En una realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 9.4 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.1 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 18.8 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2°, 23.2 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2°, 26.4 ± 0.2° y 28.8 ± 0.2°.

[0195] En una realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0196] Pico No. 2θ (°) ± 0.2° I % Pico No. 2θ (°) ± 0.2° I % Pico No. 2θ (°) ± 0.2° I %

[0199] En una realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 14. En la realización más preferida, las posiciones de los picos de XRPD de la forma VII cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 14.

[0200] En una realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 54.8 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C. En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma VII cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 9.5 % cuando se calienta a aproximadamente 75 °C.

[0201] En una realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un gráfico DSC-TGA que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 15. En la realización más preferida, la forma VII cristalina tiene un gráfico DSC-TGA esencialmente igual al que se muestra en la Figura 15. En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma VII cristalina, que comprende agitar el compuesto A en un disolvente mixto de un disolvente alcohólico (por ejemplo, un alcohol que tiene de 1-6 átomos de carbono, incluyendo pero no limitado a, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol (isopropanol), 1-butanol, 2-butanol ytert-butanol) y agua bajo calentamiento (por ejemplo, calentamiento a 30-60 °C, preferiblemente 50 °C), para obtener una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), enfriando la solución (por ejemplo, enfriando a 0-10 °C, preferiblemente 5 °C) para permitir la precipitación de un sólido y filtrando para obtener la forma cristalina. En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente de alcohol a agua es de aproximadamente 5:1 a 0.5:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1 a 1:1.

[0202] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente mixto es de aproximadamente 1:(20-80), preferiblemente de aproximadamente 1:50.

[0203] En otra realización, la presente invención proporciona la forma VIII cristalina del compuesto A hemihidrato:

[0206]

[0208] Compuesto A hemihidrato

[0209] La forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 13.0 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2° y 27.4 ± 0.2°.

[0210] En una realización preferida, la forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 10.3 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2° y 27.4 ± 0.2°.

[0211] En una realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de aproximadamente 8.7 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 17.5 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.3 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 27.4 ± 0.2°, 27.8 ± 0.2°, 30.4 ± 0.2° y 31.6 ± 0.2°.

[0212] En una realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (2θ):

[0214]

[0217] En una realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (2θ) esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 16. En la realización más preferida, las posiciones de los picos de XRPD de la forma VIII cristalina son esencialmente las mismas que se muestran en la Figura 16.

[0218] En una realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un gráfico DSC que comprende un pico endotérmico a aproximadamente 50.9 °C, un pico endotérmico a aproximadamente 79.1 °C, un pico endotérmico a aproximadamente 124.9 °C y picos endotérmicos/exotérmicos a aproximadamente 245/255 °C. En una realización más preferida, en un análisis termogravimétrico, la forma VIII cristalina tiene una pérdida de peso de aproximadamente 3.6 % cuando se calienta a aproximadamente 105 °C.

[0219] En una realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un gráfico DSC-TGA que comprende picos característicos esencialmente iguales a los que se muestran en la Figura 17. En la realización más preferida, la forma VIII cristalina tiene un gráfico DSC-TGA esencialmente igual al que se muestra en la Figura 17. En algunas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para preparar la forma VIII cristalina, que comprende agitar el compuesto A en un disolvente mixto de un disolvente de cetona (por ejemplo, una cetona que tiene de 3-6 átomos de carbono, incluyendo pero no limitado a, acetona, butanona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y dietilcetona) y agua bajo calentamiento (por ejemplo, calentamiento a 30-60 °C, preferiblemente 50 °C), para obtener una solución (la mezcla se puede filtrar según sea necesario para proporcionar una solución), enfriar la solución (por ejemplo, enfriar a 0-10 °C, preferiblemente 5 °C) para permitir la precipitación de un sólido y filtrar para obtener la forma cristalina.

[0220] En algunas realizaciones preferidas, la proporción de volumen del disolvente de alcohol a agua es de aproximadamente 5:1 a 0.5:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1 a 1:1.

[0221] En algunas realizaciones preferidas, la proporción peso/volumen (g/mL) del compuesto A con el disolvente mixto es de aproximadamente 1:(20-80), preferiblemente de aproximadamente 1:50.

[0222] Composición farmacéutica, método terapéutico y uso de esta

[0223] En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más de las formas cristalinas I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII de la presente invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

[0224] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de la forma cristalina I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3.

[0225] En otra realización, la presente invención proporciona la forma cristalina I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII de la presente invención para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3.

[0226] En una realización preferida, la enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3 se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, nicturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad de la vejiga idiopática; una enfermedad de dolor seleccionada entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña y dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgia, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasitaria o bacteriana, lesión postraumática y dolor asociado con el síndrome del intestino irritable; una enfermedad del sistema cardiovascular, preferiblemente hipertensión; una enfermedad respiratoria seleccionada entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y broncoespasmo; una enfermedad gastrointestinal seleccionada entre síndrome del intestino irritable (preferiblemente síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea), enfermedad inflamatoria intestinal, cólico biliar, cólico renal y dolor asociado con distensión gastrointestinal.

[0227] Tal como se utiliza aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" en la presente invención se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el que se administra un producto terapéutico y que, dentro del alcance del buen juicio médico, es adecuado para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable.

[0228] El portador farmacéuticamente aceptable que puede emplearse en la composición farmacéutica de la presente invención incluye, pero no se limita a, líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador de ejemplo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas fisiológicas, así como soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores de pH. Las formulaciones orales pueden incluir portadores estándar como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio,etc.Se describen ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990).

[0229] La composición de la presente invención puede actuar de forma sistémica y/o tópica. Para este fin, se puede administrar a través de una vía adecuada, como por ejemplo mediante inyección, administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o transdérmica, o administrar por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, como una formulación oftálmica o mediante inhalación.

[0230] Para estas vías de administración, la composición de la presente invención puede administrarse en una forma de dosificación adecuada.

[0231] La forma de dosificación puede ser sólida, semisólida, líquida o gaseosa, incluyendo específicamente, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, caramelos duros, polvos, aspersores, cremas, bálsamos, supositorios, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, suspensiones, elixires y jarabes.

[0232] La composición farmacéutica de la presente invención puede fabricarse mediante cualquier proceso bien conocido en la técnica, por ejemplo, mediante procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsificación, liofilización o similares.

[0233] Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o se puede reducir o aumentar la dosis proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Se debe tener en cuenta que los valores de dosificación pueden variar según el tipo y gravedad de la afección que se desea aliviar y pueden incluir dosis únicas o múltiples. Se debe entender además que, para cada sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.

[0234] La cantidad del compuesto de la presente invención administrada dependerá del sujeto a tratar, la gravedad del trastorno o condición, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico prescriptor. Generalmente, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a aproximadamente 0.007 mg hasta aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo, aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que, en otros casos, se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

[0235] El contenido o dosificación del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente de 0.1-500 mg, preferiblemente de 0.5-300 mg, más preferiblemente de 1-150 mg, particularmente preferible de 1-50 mg, por ejemplo, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg y 25 mg.etc.

[0236] A menos que se indique lo contrario, el término "tratar" o "tratamiento", como se utiliza aquí, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir un trastorno, condición o enfermedad al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno, condición o enfermedad.

[0237] Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" incluye un animal humano o no humano. Un sujeto humano de ejemplo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como una descrita aquí) (denominado paciente) o un sujeto normal. El término "animal no humano" como se utiliza aquí incluye todos los vertebrados, tales como no mamíferos (por ejemplo, aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (tales como oveja, perro, gato, vaca, cerdo y similares).

[0238] Los efectos ventajosos de la forma cristalina de la presente invención

[0239] 1) Las formas cristalinas preferidas de la presente invención tienen buena estabilidad y su color y propiedades permanecen inalteradas después de ser almacenadas durante un largo período de tiempo (por ejemplo, 180 días de almacenamiento) a temperatura ambiente. Además, las formas cristalinas preferidas de la presente invención también tienen buena estabilidad bajo condiciones de temperatura alta o humedad alta. Por ejemplo, después de almacenar la forma cristalina bajo una condición de temperatura alta (como 60 °C) durante 30 días, su forma cristalina no cambió.

[0240] 2) Las formas cristalinas preferidas de la presente invención tienen buena fluidez, son fáciles de pulverizar y son factibles para preparar una composición farmacéutica.

[0241] 3) Los métodos de preparación de las formas cristalinas preferidas de la presente invención son simples y fáciles de implementar, y las condiciones de reacción son suaves. Además, no son necesarias purificaciones múltiples y los procedimientos son seguros y respetuosos con el medio ambiente, lo que facilitaría la producción industrial de las formas cristalinas.

[0242] Ejemplo

[0243] La presente invención se explica con más detalle a continuación con referencia a los ejemplos, que sólo se utilizan para ilustrar las soluciones técnicas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de esta. Las personas experimentadas en la técnica podrán realizar algunas mejoras y ajustes no esenciales, que aún así estarán dentro del alcance de la presente invención.

[0244] A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida y reactivos empleados en los siguientes Ejemplos son todos productos disponibles comercialmente o pueden prepararse a través de métodos conocidos.

[0245] Los instrumentos y condiciones de detección utilizados en los siguientes ejemplos son los siguientes:

[0246] (1) Difracción de rayos X en polvo (XRPD)

[0247] Modelo del instrumento: Bruker D8 advance, equipado con un detector LynxEye

[0248] Condiciones de prueba: el material del objetivo del ánodo era cobre, el tubo de luz se ajustó a (40 KV 40 mA), el ángulo de escaneo 2θ para la muestra fue de 3° a 40° y la etapa de barrido fue de 0.02°.

[0249] (2) análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0250] Modelo del instrumento: TA Discovery DSC 250 (TA Instruments, Estados Unidos)

[0251] Condiciones de prueba: la tasa de calentamiento fue de 10 °C/min y se utilizó nitrógeno seco como gas de purga.

[0252] (3) análisis termogravimétrico (TGA)

[0253] Modelo del instrumento: Discovery TGA 55 (TA Instruments, Estados Unidos)

[0254] Condiciones de prueba: pesaje automático en el horno de calentamiento, la tasa de calentamiento fue de 10 °C/min y se utilizó nitrógeno seco como gas de purga.

[0255] (4) Análisis por microscopio polarizador (PLM)

[0256] Modelo del instrumento: Microscopio polarizador ECLIPSE LV100POL (Nikon, Japón)

[0257] Ejemplo 1:preparación de 5-((2-etinil-5-isopropilpiridin-4-il)oxi)pirimidina-2,4-diamina (compuesto A) (véase PCT/CN2018/112829).

[0260]

[0262] Etapa 1:

[0263] Compuesto A-1 (100 g, 0.54 mol) se disolvió en 1,4-dioxano (700 mL), se añadieron secuencialmente el material de partida SM1 (136 g, 0.81 mol), K<2>CO<3>(149 g, 1.08 mol) y Pd(PPh3)<3>)<4>(6.2 g, 5.4 mmol), seguido de la adición de agua purificada (35 mL) y se realizó una purga con nitrógeno 3 veces. Bajo la protección del nitrógeno, la reacción se realizó a 100 °C durante 18 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida estaba prácticamente completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtro se lavó con 1,4-dioxano (200 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para eliminar el 1,4-dioxano, seguido de la adición de agua purificada (200 mL) y extracción con acetato de etilo (400 mL × 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (100 g) durante 30 minutos, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 ~ 10:1), para obtener el compuesto A-2 (79 g, aceite amarillo, rendimiento: 99.75 %).

[0264] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d,J =5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]<+>.

[0265] Etapa 2:

[0266] Compuesto A-2 (79 g, 0.53 mol) se disolvió en metanol anhidro (700 mL), se añadió paladio/carbono al 10 % (16 g) y la reacción se realizó bajo hidrógeno (0.4 MPa) a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC-MS indicó que quedaba una pequeña cantidad del material de partida. Se añadió paladio/carbono (4 g) y la reacción continuó bajo hidrógeno (0.4 MPa) a temperatura ambiente durante 18 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se filtró, la torta de filtración se lavó con metanol (100 mL) y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, el compuesto A-3 (80 g, líquido aceitoso de color naranja, rendimiento: 99.96 %).

[0267] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.09 (m, 1H), 1.21 (d,J =7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]<+>.

[0268] Etapa 3:

[0269] El compuesto N,N-dimetiletanolamina (46.3 g, 0.52 mol) se disolvió en n-hexano (400 mL). Bajo la protección del nitrógeno, la reacción se enfrió a -15 °C ~ -20 °C, se añadió lentamente gota a gota 2.4 M/L de n-butil litio (434 mL, 1.04 mol). Una vez completada la adición gota a gota, la reacción se mantuvo a la temperatura durante 30 minutos y luego se añadió lentamente, gota a gota, una solución del compuesto A-3 (40 g, 0.26 mol) en tolueno (200 mL) a -15 °C ~ -20 °C. Tras la adición gota a gota, la reacción se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a -70 °C, se añadió lentamente gota a gota una solución de tetrabromuro de carbono (172.4 g, 0.52 mol) en tolueno (500 mL) y se controló la temperatura a -70 °C ~ -75 °C. Después de completar la adición gota a gota, la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La reacción se extinguió añadiendo agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL × 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera saturada (500 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (400 g) durante media hora, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 200:1 ~ 50:1) para obtener el compuesto A-4 (25 g, líquido aceitoso de color amarillo claro, rendimiento: 41.81 %).

[0270] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d,J= 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]<+>.

[0271] Etapa 4:

[0272] Compuesto A-4 (25 g, 0.11 mol) se disolvió en diclorometano (300 mL). Bajo la protección del nitrógeno, la reacción se enfrió a 0 °C~5 °C y se añadió lentamente una solución de tribromuro de boro (140.3 g, 0.55 mol). Una vez completada la adición, la solución de reacción se calentó a reflujo y la reacción se realizó durante 18 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente gota a gota a 500 g de hielo. Una vez completada la adición gota a gota, se añadió gota a gota una solución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7~8. La reacción se filtró, la torta de filtración se lavó tres veces con acetato de etilo (400 mL), el filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (400 mL x 3). Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (500 g) durante media hora, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto A-5 (20 g, sólido amarillo claro, rendimiento: 84.17 %).

[0273] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]<+>.

[0274] Etapa 5:

[0275] Compuesto A-5 (10 g, 0.047 mol) se disolvió en DMF (50 mL). Bajo la protección del nitrógeno, se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (12.8 g, 0.093 mol) y bromoacetonitrilo (8.4 g, 0.07 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La reacción se extinguió añadiendo agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL × 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 mL×3), se agregó sulfato de sodio anhidro, se secaron durante media hora y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 ~ 5:1) para obtener el compuesto A-6 (4 g, sólido amarillo claro, rendimiento: 33.38 %).

[0276] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 1.21 (d,J= 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]<+>.

[0277] Etapa 6:

[0278] Compuesto A-6 (4 g, 0.016 mol) se disolvió en DMF (50 mL). Bajo la protección de nitrógeno, se añadiótert-butoxi bis(dimetilamino)metano (8.2 g, 0.048 mol), la reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió agregando agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL × 3). Luego, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL x 3), se agregó sulfato de sodio anhidro, se secó durante media hora y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 ~ 5:1) para obtener el compuesto A-7 (3.8 g, sólido amarillo claro, rendimiento: 66.90 %). MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+ H]<+>.

[0279] Etapa 7:

[0280] Compuesto A-7 (3.54 g, 0.01 mol) se disolvió en DMF (25 mL). Bajo la protección del nitrógeno, se añadió bromhidrato de anilina (2.08 g, 0.012 mol), la reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió añadiendo agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL × 3). Luego, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 mL x 3), se agregó sulfato de sodio anhidro, se secó durante media hora y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 ~ 5:1) para obtener el compuesto A-8 (3.1 g, sólido amarillo claro, rendimiento: 86.59 %).

[0281] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d,J =12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d,J =12.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t,J =7.2 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]<+>.

[0282] Etapa 8:

[0283] Se añadió clorhidrato de guanidina (2.4 g, 25.2 mmol) a etanol anhidro (50 mL). Bajo la protección del nitrógeno, se añadió metóxido de sodio (2.4 g, 25.2 mmol), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante media hora, seguido de la adición del compuesto A-8 (3 g, 8.4 mmol). Una vez completada la adición, la solución de reacción se calentó a reflujo y la reacción se realizó durante 18 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se aisló mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1 ~ 20:1) para obtener el compuesto A-9 (900 mg, sólido amarillo claro, rendimiento: 33.17 %, compuesto 2).

[0285] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]<+>.

[0286] Etapa 9:

[0287] Compuesto A-9 (3 g, 9.29 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (40 mL), se añadieron secuencialmente trimetilsililacetileno (9 g, 92.9 mmol), DIEA (12 g, 92.9 mmol), CuI (0.6 g) y Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(0.6 g) y se realizó una purga con nitrógeno 3 veces. Bajo la protección de nitrógeno, la reacción se realizó a 50 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida estaba prácticamente completa. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, la torta de filtración se lavó con 1,4-dioxano (10 mL), el filtrado se concentró bajo presión reducida para eliminar el dioxano, seguido de la adición de agua purificada (100 mL) y extracción con acetato de etilo (100 mL × 3). Las fases orgánicas se combinaron, se agregaron con sulfato de sodio anhidro (20 g), se secaron durante 30 minutos, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1 ~ 5:1) para obtener el compuesto A-10 (2 g, rendimiento 63.1 %). MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]<+>.

[0288] Etapa 10:

[0289] Compuesto A-10 (2 g, 5.87 mmol) se disolvió en THF (20 mL) y se añadió TBAF (1.53 g, 5.87 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La LC-MS indicó que la reacción de los materiales de partida se había completado. La solución de reacción se evaporó rotatoriamente hasta sequedad para obtener un residuo aceitoso. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:3) para obtener el compuesto A (0.7 g, sólido amarillo, rendimiento 44.6 %).

[0290] <1>H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]<+>.

[0291] Ejemplo 2:preparación de la forma cristalina I del compuesto A anhidrato (Método uno) Se añadieron 10.0 g del compuesto A a 100 mL de agua. Se añadió ácido clorhídrico 6 M gota a gota a 0 °C hasta la completa disolución del sólido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras filtrar la solución, se recolectó el filtrado y se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH 1 M a 0 °C hasta alcanzar un pH de 12 y precipitar un sólido blanco. El sólido se recolectó después de la filtración. El sólido obtenido se agitó en 100 mL de agua durante 2 horas y se recolectó el sólido por filtración. El sólido se secó bajo vacío a 50 °C durante 6 horas y el sólido obtenido fue la forma cristalina objetivo. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 1; el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 2; y la muestra se observó bajo un microscopio electrónico de barrido, y la morfología del cristal se muestra en la Figura 3.

[0292] El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 0.1 % entre 25-150 °C, lo que indica que esta forma cristalina no contiene agua cristalina.

[0293] Ejemplo 3:preparación de la forma I cristalina del compuesto A anhidrato (Método dos)

[0294] Se añadieron 1.3 g del compuesto A a 100 mL de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente hasta disolución completa, la solución resultante se filtró y se recolectó el filtrado. Se añadieron lentamente gota a gota 300 ml de n-heptano al filtrado y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente para permitir la precipitación de un sólido y la suspensión se filtró para obtener una forma cristalina. El patrón XRPD obtenido mediante detección por difracción de rayos X en polvo es el mismo que el de la Figura 1.

[0295] Ejemplo 4:preparación de la forma cristalina I del compuesto A anhidrato (Método tres)

[0296] Se añadieron 2.0 g del compuesto A a 80 mL de tetrahidrofurano y se agitó a 50 °C hasta disolución completa y se filtró en caliente. El filtrado se enfrió a 5 °C, se añadió lentamente 100 ml de metiltert-butil éter gota a gota y la mezcla se agitó a 5 °C durante 30 minutos. Se precipitó un sólido y la suspensión se filtró para obtener una forma cristalina. El patrón XRPD obtenido mediante detección por difracción de rayos X en polvo es el mismo que el de la Figura 1.

[0297] Ejemplo 5:preparación de la forma II cristalina del compuesto A monohidrato

[0298] Se suspendieron 2.0 g del compuesto A en 100 mL de metanol (que contenía 1 % en peso de agua) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y el sólido se recolectó por filtración. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 4; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 5. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 6.2 % entre 25-100 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 1 molécula de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 1 molécula de agua cristalina es 6.27 %.

[0299] Ejemplo 6:preparación de la forma III cristalina del hemihidrato del compuesto A

[0300] Se añadieron 4.0 g del compuesto A a 50 ml de dimetilsulfóxido y se agitó a temperatura ambiente hasta disolución completa. La solución resultante se filtró y se recolectó el filtrado. Se añadieron lentamente 100 ml de agua gota a gota al filtrado, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y precipitó un sólido. La suspensión se filtró para obtener la forma cristalina. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 6; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 7. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 3.6 % entre 25-80 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 0.5 moléculas de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 0.5 moléculas de agua cristalina es 3.24 %.

[0301] Ejemplo 7:preparación de la forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato (Método uno)

[0302] Se suspendieron 2.0 g del compuesto A en 100 mL de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y el sólido se recolectó por filtración. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 8; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 9. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra en forma cristalina tuvo una pérdida de peso del 9.4 % entre 25-100 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 1.5 moléculas de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 1.5 moléculas de agua cristalina es del 9.12 %.Ejemplo 8:preparación de la forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato (Método dos)

[0303] Se añadieron 1.3 g del compuesto A a 100 mL de tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente hasta su completa disolución. La solución resultante se filtró y se recolectó el filtrado. Se añadieron lentamente 300 ml de agua gota a gota al filtrado y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente para permitir la precipitación de un sólido. La suspensión se filtró para obtener la forma cristalina. El patrón XRPD obtenido mediante detección por difracción de rayos X en polvo es el mismo que el de la Figura 8.

[0304] Ejemplo 9:preparación de la forma V cristalina del compuesto A monohidrato

[0305] Se añadieron 4.0 g del compuesto A a 50 ml de dimetilsulfóxido y se agitó a temperatura ambiente hasta disolución completa, y el filtrado se recolectó después de la filtración. Se añadió lentamente gota a gota al filtrado 100 ml de metanol (que contenía 1 % en peso de agua) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente para permitir la precipitación de un sólido. La suspensión se filtró para obtener una forma cristalina. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 10; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 11. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 6.8 % entre 25-80 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 1 molécula de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 1 molécula de agua cristalina es 6.27 %.

[0306] Ejemplo 10:preparación de la forma VI cristalina del compuesto A monohidrato

[0307] Se añadieron 5.0 g del compuesto A a 100 mL de un disolvente mixto (4/1) de acetona y agua para formar una suspensión, que se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y el sólido se recolectó por filtración. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 12; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 13.

[0308] El contenido de agua determinado empleando un titulador de humedad Karl Fischer V20 fue de 6.3 %, lo que indica que esta forma cristalina contiene 1 molécula de agua cristalina, ya que el contenido de agua teórico de una muestra que contiene 1 molécula de agua cristalina es de 6.27 %.

[0309] Ejemplo 11:preparación de la forma VII cristalina del compuesto A sesquihidrato

[0310] Se añadieron 2.0 g del compuesto A a 100 mL de un disolvente mixto (1/1) de etanol y agua, se agitó a 50 °C hasta disolución completa y se filtró en caliente. El filtrado se enfrió lentamente a 5 °C y el sólido se recolectó por filtración. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 14; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 15. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 9.5 % entre 25-75 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 1.5 moléculas de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 1.5 moléculas de agua cristalina es del 9.12 %.

[0311] Ejemplo 12:preparación de la forma VIII cristalina del compuesto A hemihidrato

[0312] Se añadieron 2.0 g del compuesto A a 100 mL de un disolvente mixto de acetona y agua (1/1), se agitó a 50 °C hasta disolución completa y se filtró en caliente. El filtrado se enfrió lentamente a 5 °C y el sólido se recolectó por filtración. El patrón XRPD obtenido por detección de difracción de polvo de rayos X se muestra en la Figura 16; y el gráfico DSC y TGA obtenido por un análisis DSC y TGA se muestra en la Figura 17. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró que la muestra de forma cristalina tuvo una pérdida de peso de 3.6 % entre 25-105 °C, lo que indica que esta forma cristalina contiene 0.5 moléculas de agua cristalina, ya que el contenido teórico de agua de una muestra que contiene 0.5 moléculas de agua cristalina es 3.24 %.

[0313] Ejemplo experimental

[0314] Ejemplo experimental 1:prueba de estabilidad a temperatura ambiente

[0315] La forma I cristalina preparada en el Ejemplo 2, la forma II cristalina preparada en el Ejemplo 5, la forma III cristalina preparada en el Ejemplo 6, la forma IV cristalina preparada en el Ejemplo 7, la forma V cristalina preparada en el Ejemplo 9, la forma VI cristalina preparada en el Ejemplo 10, la forma VII cristalina preparada en el Ejemplo 11 y la forma VIII cristalina preparada en el Ejemplo 12 se colocaron respectivamente en una bolsa de polietileno de baja densidad medicinal, se sellaron y se colocaron a temperatura ambiente durante 180 días. La XRPD se midió con un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D8 Advance. Los resultados mostraron que las muestras de las formas I, II, III, IV, V, VI, VII y VIII cristalinas no tuvieron cambios en la forma cristalina después de 180 días y la estabilidad fue buena. La figura 18 muestra la comparación del patrón XRPD de la forma I cristalina antes y después de colocarse a temperatura ambiente durante 180 días.

[0316] Ejemplo experimental 2:prueba de estabilidad a temperatura alta

[0317] Se investigó la estabilidad de la forma I cristalina preparada en el Ejemplo 2 a 60 °C y se midió el patrón XRPD con un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D8 Advance (ver Figura 19). Los resultados mostraron que la muestra de forma I cristalina no tuvo cambios en la forma cristalina después de 5, 10 y 30 días, y su estabilidad es excelente.

[0318] Ejemplo experimental 3:prueba de estabilidad a humedad alta

[0319] Se investigó la estabilidad de la forma I cristalina preparada en el Ejemplo 2 bajo una condición de 92.5 % de RH/25 °C, y se midió el patrón XRPD con un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D8 Advance (ver Figura 20). Los resultados mostraron que la muestra de forma I cristalina no tuvo cambios en la forma cristalina después de 5, 10 y 30 días, y su estabilidad es excelente.

[0320] Ejemplo experimental 4:prueba de estabilidad de molienda física

[0321] La forma I cristalina preparada en el Ejemplo 2 se molió físicamente durante 2 minutos y luego se midió el patrón XRPD con un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D8 Advance (ver Figura 21). Los resultados mostraron que la muestra de forma I cristalina no tuvo cambios en la forma cristalina y su estabilidad es excelente.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Forma I cristalina del compuesto A anhidrato:

Compuesto A anhidrato

La forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2° y 20.3 ± 0.2°.

2. La forma I cristalina del compuesto A anhidrato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma I cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.1 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2° y 20.3 ± 0.2°.

3. La forma I cristalina del compuesto A anhidrato de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la forma I cristalina tiene un patrón de XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 6.2 ± 0.2°, 10.1 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.3 ± 0.2°, 13.9 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 18.6 ± 0.2°, 19.8 ± 0.2°, 20.3 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 26.2 ± 0.2°, 26.5 ± 0.2°, 27.8 ± 0.2°, 28.5 ± 0.2°, 29.3 ± 0.2° y 30.6 ± 0.2°.

4. Un método para preparar la forma I cristalina del compuesto A anhidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas:

1) añadir el compuesto A al agua, seguido de la adición de un ácido, agitar para disolver el compuesto A y obtener una solución, que opcionalmente se filtra para obtener un filtrado;

2) añadir una base a la solución o filtrado obtenido en la etapa 1), y recolectar el sólido precipitado por filtración; y

3) añadir el sólido obtenido al agua y agitar, filtrar para recolectar el sólido, que opcionalmente se seca para obtener la forma cristalina I;

alternativamente, el método comprende disolver el compuesto A en un buen disolvente para formar una solución, luego agregarle un antisolvente y agitar para permitir la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener la forma cristalina.

5. Forma II cristalina del compuesto A monohidrato:

Compuesto A monohidrato

La forma II cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 13.0 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2° y 19.9 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 9.6 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2° y 22.7 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 9.6 ± 0.2°, 10.9 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 14.9 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 22.7 ± 0.2°, 23.7 ± 0.2°, 25.2 ± 0.2°, 26.0 ± 0.2°, 28.5 ± 0.2°, 29.0 ± 0.2°, 30.0 ± 0.2° y 32.5 ± 0.2°.

6. Forma III cristalina del compuesto A hemihidrato:

Compuesto A hemihidrato

La forma III cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.8 ± 0.2° y 20.5 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.8 ± 0.2°, 19.3 ± 0.2°, 20.5 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2° y 26.9 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.8 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.5 ± 0.2°, 17.3 ± 0.2°, 19.3 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.5 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 23.3 ± 0.2°, 25.1 ± 0.2°, 26.5 ± 0.2°, 26.9 ± 0.2°, 28.7 ± 0.2° y 32.2 ± 0.2°.

7. Forma IV cristalina del compuesto A sesquihidrato:

Compuesto A sesquihidrato

La forma IV cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 12.3 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2° y 24.1 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 12.3 ± 0.2°, 12.6 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.8 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2° y 27.9 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 12.3 ± 0.2°, 12.6 ± 0.2°, 14.3 ± 0.2°, 17.2 ± 0.2°, 20.0 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.3 ± 0.2°, 23.2 ± 0.2°, 23.8 ± 0.2°, 24.1 ± 0.2°, 25.0 ± 0.2°, 25.7 ± 0.2°, 27.9 ± 0.2°, 31.2 ± 0.2° y 31.7 ± 0.2°.

8. Forma V cristalina del compuesto A monohidrato:

Compuesto A monohidrato

La forma V cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 14.1 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 8.7 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 8.7 ± 0.2°, 9.4 ± 0.2°, 11.6 ± 0.2°, 11.9 ± 0.2°, 12.4 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 14.5 ± 0.2°, 15.8 ± 0.2°, 16.2 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 17.6 ± 0.2°, 18.2 ± 0.2°, 18.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.6 ± 0.2°, 21.0 ± 0.2°, 22.5 ± 0.2°, 23.0 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 24.4 ± 0.2°, 25.2 ± 0.2°, 27.0 ± 0.2° y 29.6 ± 0.2°.

9.Forma VI cristalina del compuesto A monohidrato:

Compuesto A monohidrato

La forma VI cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2° y 27.3 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 8.7 ± 0.2°, 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2° y 27.3 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 8.7 ± 0.2°, 10.4 ± 0.2°, 12.1 ± 0.2°, 13.4 ± 0.2°, 14.7 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.6 ± 0.2°, 17.4 ± 0.2°, 19.5 ± 0.2°, 20.7 ± 0.2°, 21.2 ± 0.2°, 22.1 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2°, 23.6 ± 0.2°, 26.0 ± 0.2°, 27.3 ± 0.2°, 28.0 ± 0.2° y 30.4 ± 0.2°.

10. Forma VII cristalina del compuesto A sesquihidrato:

Compuesto A sesquihidrato

La forma VII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 13.1 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2° y 20.2 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 13.1 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2° y 28.8 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 9.4 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.1 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 16.9 ± 0.2°, 18.8 ± 0.2°, 19.9 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 22.2 ± 0.2°, 23.2 ± 0.2°, 24.9 ± 0.2°, 26.4 ± 0.2° y 28.8 ± 0.2°.

11. Forma VIII cristalina del compuesto A hemihidrato:

Compuesto A hemihidrato

La forma VIII cristalina tiene un patrón XRPD que comprende picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 13.0 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2° y 27.4 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 10.3 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2° y 27.4 ± 0.2°;

que comprende opcionalmente picos característicos en ángulos de difracción (2θ) de 8.7 ± 0.2°, 10.3 ± 0.2°, 10.8 ± 0.2°, 13.0 ± 0.2°, 14.1 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 17.5 ± 0.2°, 19.1 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 21.1 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.3 ± 0.2°, 22.9 ± 0.2°, 25.8 ± 0.2°, 27.4 ± 0.2°, 27.8 ± 0.2°, 30.4 ± 0.2° y 31.6 ± 0.2°.

12. Una composición farmacéutica que comprende la forma I cristalina de la reivindicación 1, la forma II cristalina de la reivindicación 5, la forma III cristalina de la reivindicación 6, la forma IV cristalina de la reivindicación 7, la forma V cristalina de la reivindicación 8, la forma VI cristalina de la reivindicación 9, la forma VII cristalina de la reivindicación 10, o la forma VIII cristalina de la reivindicación 11, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

13. La forma I cristalina de la reivindicación 1, la forma II cristalina de la reivindicación 5, la forma III cristalina de la reivindicación 6, la forma IV cristalina de la reivindicación 7, la forma V cristalina de la reivindicación 8, la forma VI cristalina de la reivindicación 9, la forma VII cristalina de la reivindicación 10 o la forma VIII cristalina de la reivindicación 11 para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por un antagonista del receptor P2X3 y/o P2X2/3, y la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad del tracto urinario seleccionada entre capacidad reducida de la vejiga, micción frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia de esfuerzo, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, nicturia, urgencia urinaria, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga; una enfermedad dolorosa seleccionada entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña y dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgia, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasitaria o bacteriana, lesión postraumática y dolor asociado con el síndrome del intestino irritable; una enfermedad del sistema cardiovascular; una enfermedad respiratoria seleccionada entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y broncoespasmo; una enfermedad gastrointestinal seleccionada entre síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, cólico biliar, cólico renal y dolor asociado con distensión gastrointestinal.

14. Una forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad del sistema cardiovascular es hipertensión.

15. Una forma cristalina para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el síndrome del intestino irritable es un síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.