BRPI0611375A2

BRPI0611375A2 - formas cristalinas e outras de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimid azol-2-il]-1h-quinolin-2-ona

Info

Publication number: BRPI0611375A2
Application number: BRPI0611375-3A
Authority: BR
Inventors: Augustus Okhamafe; Joyce Chou; Rampurna Gullapalli; Eric Harwood; David Ryckman; Shuguang Zhu; Xiao Shang
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-23
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2010-08-31
Also published as: KR20080039845A; CN102070614A; IL187487A0; JP2013224299A; CN101218228A; SG154451A1; ZA200709903B; TNSN07434A1; MA29532B1; NZ563692A; RU2007147427A; NO20076635L; WO2006127926A2; AU2006249847B2; PH12013500773A1; KR101368519B1; US8614216B2; AU2006249847A1; EP2266974A1; MX2007014782A

Abstract

A presente invencao refere-se a formas cristalina nóo-hidratadas de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flüor-3-[6-(4-metilpierazin-1-iI)-1H-benzimidazol-2-ilII-1 H-quinolin-2-ona, formulacões farmaceuticas solidas contendo os mesmos e métodos de uso. A presente invencao também refere-se aos hidratos cristalinos de sais de ácido láctic de 4-amino-5-flüor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-qui olin-2-ona, formulacões farmaceuticas contendo os mesmos e métodos e uso relacionados a estes. A presente invencao refere-se ainda aos olvatos cristalinos de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flüor-3-[6-(4-metilpierazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-qui nolin-2-ona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASCRISTALINAS E OUTRAS DE SAIS DE ÁCIDO LÁCTICO DE 4-AMINO-5-FLÚOR-3-[6-(4-METILPIPERAZIN-1 -IL)-1 H-BENZIMIDAZOL-2-IL]-1 H-QUINOLIN-2-ONA".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formas cristalinas não-hidratadas de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, formulações farmacêuticascontendo os mesmos e métodos de uso relacionado a estes. A presente in-venção também se refere a hidratos cristalinos de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, formulações farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de uso re-lacionados a estes. A presente invenção refere-se ainda a solvatos cristali-nos de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona. A presente invenção também serefere a formas amorfas e mesomórficas de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Vasos capilares chegam em quase todos os tecidos do corpohumano e fornecem tecidos com oxigênio e nutrientes assim como remo-vendo produtos residuais. Sob condições típicas, as células endoteliais querevestem os vasos capilares não dividem, e vasos capilares, portanto, nãoaumentam normalmente em número ou tamanho em um adulto humano.Sob certas condições normais, entretanto, tais como quando um tecido édanificado, ou durante certas partes do ciclo menstrual, os vasos capilarescomeçam a proliferar rapidamente. Este processo de formar novos vasoscapilares dos vasos sangüíneos pré-existentes é conhecido como angiogê-nese ou neovascularização. Ver Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). A angiogênese durante a cura do ferimento é um exemplo deneovascularização fisiopatológica durante a vida adulta. Durante a cura doferimento, os vasos capilares adicionais fornecem um suprimento de oxigê-nio e nutrientes, promovem a granulação do tecido, e ajudam na remoção doresíduo. Depois do término do processo de cura, os vasos capilares nor-malmente regridem. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factorsand their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumours" Academic Disserta-tion, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and De-partment of Pathology1 Haartman Institute, (1999).

A angiogênese também desempenha um papel importante nocrescimento de células cancerosas. É conhecido que uma vez que um ninhode células cancerosas atinge um certo tamanho, aproximadamente 1 a 2 mmem diâmetro, as células cancerosas devem desenvolver um suprimento san-güíneo de modo que o tumor cresça largamente visto que a difusão não serásuficiente para fornecer as células cancerosas com oxigênio e nutrientes obastante. Assim, a inibição da angiogênese é esperada parar o crescimentode células cancerosas.

Tirosina cinases receptoras (RTKs) são polipeptídeos de trans-membrana que regulam o crescimento e diferenciação de célula desenvol-vente, remodelagem e regeneração de tecidos adultos. Mustonen, T. et al.,J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. CellBiol. 10, 251-337 (1994). Ligantes de polipeptídeo conhecidos como fatoresde crescimento ou citocinas, são conhecidos ativar RTKs. A sinalização deRTKs envolve ligação de Iigante e uma mudança na conformação no domí-nio externo do receptor resultando em sua dimerização. Lymboussaki, A.

"Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, A-dults, and in Tumours" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecu-lar/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Insti-tute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). A ligação do Iigante àRTK resulta na transfosforilação do receptor em resíduos de tirosina especí-ficos e ativação subsequente dos domínios catalíticos para a fosforilação desubstratos citoplasmáticos. Id.

FLT-3 é uma tirosina cinase receptora que pertence à família deReceptor PDGF expressada em células de leucemia mielógena aguda (AML)em uma maioria de pacientes e pode estar presente na forma do tipo selva-gem ou têm mutações de ativação que resultam na função de cinase consti-tutivamente ativa. Uma mutação de repetição em tandem interna (ITD) é ex-pressada em cerca de 25 % de pacientes com AML e foi associada com oprognóstico deficiente em pacientes com AML. Levis1 M. et ai, Blood 99, 11; 2002.

c-Kit é uma outra tirosina cinase receptora que pertence à famí-lia do Receptor PDGF e é normalmente expressada em células progenitorashematopoiéticas, mastócitos e células germinativas. A expressão de C-kit foiimplicada em vários cânceres incluindo leucemia em mastócito, tumores decélula germinativa, carcinoma pulmonar de célula pequena, tumores estro-mais gastroinstestinais, leucemia mielógena aguda (AML), neuroblastoma,melanoma, carcinoma ovariano, carcinoma de mama. Heinrich, M. C. et al.,J. Clin. Onc. 20, 6 1692-1703, 2002 (review article); Smolich1 B. D. et al.,Blood, 97, 5; 1413-1421.

c-ABL é uma tirosina cinase que foi originalmente identificadacomo um produto de oncogene do genoma do vírus da leucemia em murinode Abelson. Cerca de 90 % de leucemia mielógena crônica (CML), 20 a 30% de leucemia linfoblástica aguda (ALL) e cerca de 1 % de leucemia mielo-blástica aguda (AML) têm uma translocação recíproca entre o cromossomo 9e 22. A translocação resulta no cromossomo 'Filadélfia' é a razão para a ex-pressão de um transcrito quimérico BCR/ABL.

FGFR3 é uma tirosina cinase associada com vários cânceres. Oreceptor 3 do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR3) é uma tirosinacinase receptora de classe IV. FGFR3 é desregulado devido a uma translo-cação t(4,14) em cerca de 15 a 20 % de pacientes com mieloma múltiplo.

Esta translocação causa a expressão de um FGFR3 funcional que pode res-ponder a FGF1 em por exemplo, o microambiente ósseo. Em alguns casos,mutações de ativação que tornam o Iigante de FGFR3 independente foramidentificadas. Estas mutações de FGFR3 de ativação foram descobertascausar progressão do tumor semelhante a Ras e a evidência existe que viasde sinalização similares são utilizadas (Chesi, et al., Blood 2001 97 729- 736.).

CSF-1 (fator-1 de estimulação de colônia) e seu Macrófago re-ceptor CSFR-1 (Fms) são necessários para a proliferação e diferenciação demacrófago assim como o desenvolvimento placentário. Ele é expressadodurante a gravidez e lactação na glândula mamária. A expressão anormal deCSFR1 foi correlacionada com estágio avançado e prognóstico deficiente empacientes com câncer de mama.

C-Met é uma tirosina cinase receptora que liga HGF (fator decrescimento de hepatócito). C-Met é implicado na tumorigênese, progressãodo tumor e metástase de tumores múltiplos incluindo câncer de cólon, mie-loma múltiplo, câncer pulmonar de célula pequena e não pequena e carci-noma de célula renal. C-Met foi encontrada mutada, ampliada, e superex-pressada em cânceres múltiplos.

Duas subfamílias de RTKs são específicas para o endotélio vas-cular. Estas incluem a subfamília do fator de crescimento endotelial vascular(VEGF) e a subfamília do receptor de Tie. RTKs de classe V incluem VEG-FR-1, VEGFR-2, e VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519525_(1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); ApreIikova1O: efal., Câncer Res. 52, 746-748 (1992).

Membros da subfamília de VEGF foram descritos como sendocapazes de induzir permeabilidade vascular e proliferação de célula endote-liai e identificados ainda como um indutor principal de angiogênese e vascu-logênese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). VEGF é co-nhecido ligar-se especificamente a RTKs incluindo VEGFR-1 e VEGFR-2.DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn1 T. et al., Proc. Natl.Acad. Sei. 90, 7533-7537 (1993). VEGF estimula a migração e proliferaçãode células endoteliais e induz angiogênese tanto in vitro e in vivo. Connolly,D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin.Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25(1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al.,EMBO J 8, 3801-3806 (1989).

Porque a angiogênese é conhecida ser crítica para o crescimen-to de câncer e ser controlada por VEGF e VEGF-RTK, esforços substanciaisforam tentados para desenvolver produtos terapêuticos que são antagonis-tas de VEGF-RTK para inibir ou retardar deste modo a angiogênese, e, es-perançosamente, interferir ou parar a proliferação do tumor.

RTKs de classe Ill são caracterizadas por uma região extracelu-Iar composta de cinco domínios semelhantes à imunoglobulina e por umdomínio de tirosina cinase dividido. Algumas das RTKs de classe Ill que sãoinibidas pelos compostos da Fórmula I incluem, mas não são limitadas a,KIT, FMS, FLT3, PDGFRa, e PDGFRp.

RTKs de classe IV contêm três domínios semelhantes à imuno-globulina em suas regiões extracelulares. Por exemplo, FGFR é uma RTKde classe IV que é inibida pelos compostos da Fórmula I.

Exemplos de RTKs de classe V que são inibidas pelo compostoda Fórmula I incluem, mas não são limitadas a, VEGFR-1, VEGFR-2, eVEGFR-3.

Como um resultado da inibição de várias RTKs, outras funçõescelulares estimuladas por Iigante são bloqueadas, incluindo ativação de mo-léculas de sinalização a jusante, proliferação e sobrevivência celulares. A-gentes que agem como inibidores de RTKs específicas são úteis no trata-mento de doença disseminada e leucemia, assim como tumores sólidos, a-lém da atividade antiangiogênica do agente. Isto é, compostos tais comoaqueles descritos na WO 01/60814, que têm uma faixa ampla de atividadeem RTKs e PTKs diferentes, são agentes antiangiogênicos assim como a-gentes anti-tumor.

Mieloma múltiplo (MM), uma doença de células B malignas, écaracterizada pelo acúmulo de células plasmáticas clonais na medula ósseaBM) e lesões do osso osteolítico. Transplante de célula tronco autólogo(ASCT) e avanços em cuidado de apoio tiveram um impacto significante nadoença e sobrevivência a longo prazo. Attal, M. et ai, N. Engl. J. Med., 1996;335:91-97; e Barlogie, BJet ai, Blood, 1997; 89:789-793. Entretanto, pacien-tes invariavelmente recaem, e MM permanece uma doença fatal universal. Aidentificação de translocações cromossômicas não aleatórias em MM resul-tou no desenvolvimento de ferramentas de prognóstico potentes e a identifi-cação de novos alvos moleculares. Aproximadamente metade dos pacientescom MM superexpressam um oncogene putativo, desregulado por uma decinco translocações pesadas de imunoglobulina recorrentes (IgH): 11q13(ciclina D1), 6p21 (ciclina D3), 4p16 (FGFR3 e MMSET), 16q23 (c-maf) e20q11 (mafB). Kuehl, W. M. et ai, Nat Rev Cancer1 2002; 2:175-187; e Avet-Loiseau, H. et ai, Blood, 2002; 99:2185-2191. Estas translocações prova-velmente representam um evento precoce e possivelmente seminal no de-senvolvimento de MM. Mais recentemente, tornou-se claro que estas trans-locações de IgH específicas comunicam importância de prognóstico. Particu-larmente, a translocação t(4;14) com ocorre em aproximadamente 20 % depacientes parece conferir um prognóstico particularmente deficiente paraMM, sem nenhum benefício terapêutico evidente para ASCT. Fonseca, R. etai, Blood, 2003; 101:4569-4575; Keats, J. J. et ai, Blood, 2003; 101:1520-1529; Moreau1 P. et ai, Blood, 2002; 100:1579-1583; e Chang, H. et ai, Br.J. Haematol., 2004; 125:64-68. Claramente, novos métodos de tratamentosão necessários para estes pacientes.

A translocação t(4;14) é incomum no qual ela parece desreguíardois oncogenes potenciais, MMSET em der(4) e FGFR3 em der(14). Chesi,M. et ai, Nat. Genet., 1997; 16:260-265; e Chesi, M. et ai, Blood, 1998;92:3025-3034. Se a desregulação de cada um ou ambos destes genes forcrítica para MM a patogênese não é conhecida, entretanto várias linhas deevidência sustentam um papel para FGFR3 na iniciação e progressão dotumor. A ativação de FGFR3 WT, uma RTK, promove proliferação e sobrevi-vência em células de mieloma e é fracamente transformada em um modelode camundongo hematopoiético. Plowright, Ε. E. et ai, Blood, 2000; 95:992-998; Chesi, M. et ai, Blood, 2001; 97:729-736; e Pollett1 J. B. et ai, Blood,2002; 100:3819-3821. A aquisição subsequente de mutações de ativação deFGFR3 em alguns MM são associadas com a progressão ao mieloma deestágio tardio e são fortemente transformadas em vários modelos experi-mentais. Chesi, M. et ai, Blood, 2001; 97:729-736; e Li, Z. et ai, Blood,2001; 97:2413-2419. Estudos in vitro sugerem que FGFR3 pode comunicarquimiorresistência, uma observação sustentada por dados clínicos que de-monstram respostas insuficientes à quimioterapia convencional e sobrevi-vência média reduzida de pacientes com MM t(4;14). Fonseca, R. et ai, Blo-od, 2003; 101:4569-4575; Keatsl J. J. et al., Blood, 2003; 101:1520-1529;Moreau1 P. et al., Blood, 2002; 100:1579-1583; e Chang1 H. et al., Br. J. Ha-ematol., 2004; 125:64-68. Estas descobertas sugerem que a expressão ec-tópica de FGFR3 pode desempenhar um papel significante, embora não umsingular, na oncogênese do mieloma tornando assim esta RTK um alvo paraterapia com base molecular.

A inibição de FGFR3 em linhagens de célula de MM t(4;14) in-duz respostas citotóxicas demonstrando que estas células permanecem de-pendentes da sinalização de FGFR3 apesar da complexidade de alteraçõesgenéticas nestas células derivadas de pacientes em estágio terminal. Trudel1S. et ai, Blood, 2004; 103:3521-3528; Paterson, J. L. et al., Br. J Haematol.,2004; 124:595-603; e Grand, Ε. K. et ai, Leukemia, 2004; 18:962-966. Estasobservações são coerentes com os resultados da inativação de tirosina re-ceptora em uma faixa de malignidades humanas onde sucessos clínicos fo-ram documentados e encorajam o desenvolvimento clínico de inibidores deFGFR3 para o tratamento destes pacientes com prognóstico deficiente. Dru-ker, B. J. et al., N Engl. J. Med., 2001; 344:1031-1037; Demetri, G. D. et ai,N. Engl. J. Med., 2002; 347:472-480; Slamon, D. J. et ai, N. Engl. J. Med.2001; 344:783-792; e Smith1 B. D. et ai, Blood, 2004; 103:3669-3676.

Em particular, certos compostos de quinolina mostraram ser Ci-teis como inibidores de proteína cinase. Um exemplo de inibidor de quinolina4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-fornecida abaixo como a Fórmula I. Uso e preparação deste composto eseus sais, incluindo o sal de ácido monoláctico, são descritos nas U.S. Ser.

Nos 10/982.757, 10/982.543, 10/706.328, e 10/644.055, cada uma das quaisé incorporada aqui por referência em sua totalidade. Compostos relaciona-dos são o objeto das Pat. U.S. N0§ 6.605.617, 6.774.237, e 6.800.760, cadauma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade.<formula>formula see original document page 9</formula>

É bem-conhecido que a forma cristalina de um fármaco particu-lar é freqüentemente um determinante importante da facilidade de prepara-ção, higroscopicidade, estabilidade, solubilidade, estabilidade no armazena-mento, facilidade de formulação, taxa de dissolução do fármaco nos fluidosGIT e biodisponibilidade in vivo. Formas cristalinas ocorrem onde a mesmacomposição de matéria cristaliza em um arranjo de estrutura diferente resul-tando em propriedades termodinâmicas e estabilidades diferentes específi-cas para a forma cristalina particular. Formas cristalinas também podem in-eluir hidratos ou solvatos diferentes do mesmo composto. Em determinarque forma é preferível, as numerosas propriedades das formas são compa-radas e a forma preferida escolhida com base nas muitas variáveis de pro-priedade física. É inteiramente possível que uma forma pode ser preferívelem algumas circunstâncias onde certos aspectos tais como facilidade depreparação, estabilidade, etc são considerados serem críticos. Em outrassituações, uma forma diferente pode ser preferida para taxa de dissoluçãomaior e/ou biodisponibilidade superior.

Porque formulações de fármaco melhoradas, mostrando, porexemplo, melhor biodisponibilidade ou melhor estabilidade são consistente-mente procuradas, existe uma necessidade permanente para formas poli-mórficas novas ou mais puras (isto é, formas cristalinas) de moléculas defármaco existentes. As formas cristalinas de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona descritoaqui ajudam a satisfazer estas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOA presente invenção fornece uma formulação sólida de um salde ácido láctico do composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 10</formula>

para a administração oral, em que a formulação compreende uma formacristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico o composto da fórmula I.

Em algumas modalidades, a forma cristalina não-hidratada é a Forma A.

Em algumas modalidades, a Forma A é preparada ou é obtení-vel agitando-se o composto da fórmula I em uma solução compreendendoágua, solvente orgânico e ácido láctico.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico é um álcool.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico é selecionado dogrupo consistindo em etanol e isopropanol.

Em algumas modalidades, a solução compreende cerca de 6,5% de água.

Em algumas modalidades, o sal de ácido láctico da fórmula I éum sal de ácido monoláctico.

Em algumas modalidades, a formulação sólida está na forma de pó.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratar um pacien-te com uma formulação em pó de um sal de ácido láctico de um compostoda fórmula I, compreendendo administrar oralmente a formulação em pó, emque a formulação em pó compreende uma forma cristalina não-hidratada deum sal de ácido láctico do composto da fórmula I.

Em algumas modalidades, a forma cristalina não-hidratada é aForma Α.

Em algumas modalidades, o paciente é um paciente com câncer.

Em algumas modalidades, o paciente é diagnosticado com mie-Ioma múltiplo (MM), leucemia mielógena aguda (AML), câncer de próstata,câncer de mama, câncer de cólon, ou melanoma. Em algumas modalidades,o paciente é um paciente refratário.

Em algumas modalidades, a dose compreende 0,25 a 30 mg/kgdo sal de ácido láctico do composto da fórmula I.

Em algumas modalidades, a formulação é preparada ou é obte-nível na forma de uma pílula, comprimido, cápsula, ou um comprimido revestido.

Em algumas modalidades, a formulação está na forma sólida nomomento da administração.

A presente invenção fornece ainda uma forma cristalina (FormaA) de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que a forma cris-talina, tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos ca-racterísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 5,7° e cerca de 25,9°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de15,9°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de12,4°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de17,0°.

A presente invenção fornece ainda uma forma cristalina (FormaA) de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que a forma cris-talina, tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo pelo me-nos 3 picos característicos, em termos de 2Θ, selecionado de cerca de 5,7,cerca de 11,3, cerca de 12,4, cerca de 15,3, cerca de 15,9, cerca de 17,0,cerca de 19,1, cerca de 19,7, cerca de 20,5, cerca de 20,9, cerca de 22,8,cerca de 23,4, cerca de 23,7, cerca de 24,7, cerca de 25,0, cerca de 25,9,cerca de 26,9, e cerca de 31,2 graus.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um padrão dedifração de pó de raio X substancialmente como mostrado na figura 1.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoterma a cer-ca de 213°C.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura substancialmente como mostradona figura 2.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 97 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 98 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode sal de ácido láctico total do composto da fórmula I na composição estápresente como a Forma A.

Em algumas modalidades, a composição compreende ainda umveículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmen-te no sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 95 %em peso do sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente nacomposição como a Forma A.

Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmen-te no sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 97 %em peso do sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente nacomposição como a Forma A.

Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmen-te no sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 98 %em peso do sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente nacomposição como a Forma A.

Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmen-te no sal de ácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 99 %em peso do sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente nacomposição como a Forma A.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina A compreendendo agitar o composto da fórmula I em uma soluçãocompreendendo água, solvente orgânico e ácido láctico.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico é um álcool.

Em algumas modalidades, a solução compreende cerca de 6,5% de água.

A presente invenção fornece ainda uma forma cristalina prepa-rada por qualquer um dos métodos descritos aqui.

A presente invenção fornece ainda um hidrato cristalino de umsal de ácido láctico de um composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades dos hidratos cristalinos da invenção, arazão molar da água hidratada ao sal de ácido láctico do composto da Fór-mula I é de cerca de 1 ou cerca de 6.

Em algumas modalidades dos hidratos cristalinos da invenção, ohidrato é um monoidrato ou hexaidrato.

Em algumas modalidades dos hidratos cristalinos da invenção, osal láctico é um sal de ácido monoláctico.

A presente invenção fornece um hidrato cristalino (Forma B) deum sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I em que a forma crista-lina tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos carac-terísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 17,6°, cerca de 19,3° e cerca de 26,0°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de23,3°, cerca de 23,5° e cerca de 28,2°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de11,9°, cerca de 15,3°, cerca de 16,1°, e cerca de 18,5°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de10,2° e cerca de 12,9°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende pelo menos 3 picos característicos, em termos de 2Θ, selecio-nados de:

em cerca de 10,2, cerca de 11,3, cerca de 11,6, cerca de 11,9,cerca de 12,9, cerca de 15,3, cerca de 15,6, cerca de 16,1, cerca de 17,6,cerca de 18,5, cerca de 19,3, cerca de 22,3, cerca de 23,3, cerca de 23,5,cerca de 23,9, cerca de 26,0, cerca de 28,2, cerca de 29,3, cerca de 29,8,cerca de 30,7, cerca de 32,2, cerca de 32,6, cerca de 33,1 e cerca de 34,3°.Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 6.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoterma a cer-ca de 155°C.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura substancialmente como descritoaqui.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do hidratos cristalinos de um sal de ácido láctico de um composto da fórmula I.

Em algumas modalidades, a razão molar da água hidratada parao sal de ácido láctico do composto da Fórmula I é de cerca de 1 ou cerca de 6.

Em algumas modalidades, o hidrato é um monoidrato ou trexai-drato.

Em algumas modalidades, o sal láctico é um sal de ácido mono-láctico.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina B.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma B.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina B compreendendo colocar em suspensão a Forma A em uma solu-ção compreendendo água e um solvente orgânico em uma temperatura decerca de 20°C a cerca de 60°C, em que a dita água está presente na ditasolução em uma quantidade de cerca de 5 % a cerca de 20 % em volume.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende umálcool, uma cetona, uma nitrila orgânica, ou mistura destes.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende umou mais de etanol, acetona, metil etil cetona, e acetonitrila.

Em algumas modalidades, a Forma B é preparada colocando-seem suspensão a Forma A em uma solução compreendendo água e um sol-vente orgânico em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 60°C, emque a dita água está presente na dita solução em uma quantidade de cercade 5 % a cerca de 20 % em volume.

A presente invenção fornece ainda um hidrato cristalino (FormaC) em que a forma cristalina tem um padrão de difração de pó de raio Xcompreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, de cerca de 3,2° acerca de 3,6°, de cerca de 6,5° a cerca de 7,1°, e de cerca de 9,8° a cercade 10,6°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, de cerca de13,3° a cerca de 14,1°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de- 27,3 a cerca de 27,5°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, de cerca de 17,6°a cerca de 17,8°, e de cerca de 24,7° a cerca de 24,9°.

de cerca de 3,2 a cerca de 3,6, de cerca de 6,5 a cerca de 7,1,de cerca de 9,8 a cerca de 10,6, de cerca de 13,3 a cerca de 14,1, de cercade 17,6 a cerca de 17,8, em cerca de 18,8, em cerca de 20,2, de cerca de24,7 a cerca de 24,9, em cerca de 27,3 a cerca de 27,5, em cerca de 28,0, ede cerca de 29,0 a cerca de 29,3°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 7 ou como descrito aqui.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoterma proe-minente a cerca de 150°C.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura substancialmente como descrito aqui.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como Forma C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma C.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma C.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina C compreendendo contatar a forma amorfa do dito sal de ácidoláctico do dito composto da Fórmula I com uma umidade relativa de cerca de50 % a cerca de 75 % em uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de80°C.

Em algumas modalidades, o contato é realizado durante pelomenos cerca de 6 horas.

Em algumas modalidades, a Forma C é preparada contatando-se a forma amorfa do dito sal de ácido láctico do dito composto da Fórmula Icom uma umidade relativa de cerca de 50 % a cerca de 75 % em uma tem-peratura de cerca de 40°C a cerca de 80°C.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar um hi-drato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto da Fórmula Icompreendendo difundir o vapor de solvente orgânico em uma solução a-quosa do dito sal de ácido láctico do dito composto da Fórmula I em umatemperatura de cerca de 0°C a cerca de 10°C.

Em algumas modalidades, a razão molar da água hidratada parao sal de ácido láctico do composto da Fórmula I no hidrato cristalino é decerca de 1 ou cerca de 6.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é um monoidratoou hexaidrato.

Em algumas modalidades, o sal láctico no hidrato cristalino é umsal de ácido monoláctico.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma C.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende umanitrila orgânica.

Em algumas modalidades, a nitrila orgânica é acetonitrila.Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 5°C.

Em algumas modalidades, um hidrato cristalino de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I é preparado pelo método de di-fundir o vapor de solvente orgânico em uma solução aquosa do dito sal deácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma temperatura de cercade 0°C a cerca de 10°C.

Em algumas modalidades, um hidrato cristalino de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I é preparado pelo método de di-fundir o vapor de solvente orgânico em uma solução aquosa do dito sal deácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma temperatura de cercade 0°C a cerca de 10°C, em que a razão molar da água hidratada para o salde ácido láctico do composto da Fórmula I no hidrato cristalino é de cerca de1 ou cerca de 6.

Em algumas modalidades, um hidrato cristalino de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I é preparado pelo método de di-fundir o vapor de solvente orgânico em uma solução aquosa do dito sal deácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma temperatura de cercade 0°C a cerca de 10°C, em que o hidrato cristalino é um monoidrato ou he-xaidrato.

Em algumas modalidades, um hidrato cristalino de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I é preparado pelo método de di-fundir o vapor de solvente orgânico em uma solução aquosa do dito sal deácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma temperatura de cercade O0C a cerca de 10°C, em que o sal láctico no hidrato cristalino é um salde ácido monoláctico.

Em algumas modalidades, a Forma C é preparada pelo métodode difundir o vapor de solvente orgânico em uma solução aquosa do dito salde ácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma temperatura de cer-ca de 0°C a cerca de 10°C, em que o sal láctico no hidrato cristalino é umsal de ácido monoláctico.

A presente invenção fornece um hidrato cristalino (Forma D) deum sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I em que a forma crista-lina tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos carac-terísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 4,0° e em cerca de 27,2°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de 22,0°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 14,3° e em cerca de 16,4°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 8,0°e em cerca de 20,1°.

em cerca de 4,0, cerca de 8,0, cerca de 11,5, cerca de 12,0, cer-ca de 14,3, cerca de 15,8, cerca de 16,4, cerca de 20,1, cerca de 21,2, cercade 22,0, cerca de 23,6, cerca de 27,2 e cerca de 27,9 graus.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 8.

Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoterma a cer-ca de 73°C, um endoterma a cerca de 145°C, um exoterma em cerca de- 160°C, e um endoterma a cerca de 189°C.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina D. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50% em peso de hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I nacomposição está presente como a Forma D.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma D.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma D.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma D.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma D.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma D.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina D compreendendo contatar a forma amorfa do dito sal de ácidoláctico do dito composto da Fórmula I com uma atmosfera inerte tendo umaumidade relativa de cerca de 30 % ou menos em uma temperatura de cercade 80°C a cerca de 150°C.

Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 120°C.

Em algumas modalidades, o contato é realizado durante pelomenos cerca de 5 horas.

Em algumas modalidades, um hidrato de um sal de ácido lácticode um composto da Fórmula I é preparado pelo método de contatar a formaamorfa do dito sal de ácido láctico do dito composto da Fórmula I com umaatmosfera inerte tendo uma umidade relativa de cerca de 30 % ou menos emuma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 150°C.

Em algumas modalidades, a Forma D é preparada pelo métodode contatar a forma amorfa do dito sal de ácido láctico do dito composto daFórmula I com uma atmosfera inerte tendo uma umidade relativa de cerca de30 % ou menos em uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 150°C.

A presente invenção fornece ainda um hidrato cristalino (FormaE) de um sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I em que a formacristalina tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picoscaracterísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 13,4° e em cerca de 25,5°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de22,6°, em cerca de 24,1°, em cerca de 25,0°, e em cerca de 27,7°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de12,1° e em cerca de 18,1°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 6,1°e em cerca de 8,4°.

em cerca de 6,1, cerca de 8,4, cerca de 8,7, cerca de 12,1, cercade 13,4, cerca de 14,9, cerca de 18,1, cerca de 19,0, cerca de 20,1, cerca de21,1 cerca de 21,5, cerca de 22,6, cerca de 24,1, cerca de 24,5, cerca de25,0, cerca de 25,5, cerca de 27,7, cerca de 30,1, e cerca de 30,6 graus.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 9.Em algumas modalidades, a forma cristalina tem um termogra-ma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoterma a cer-ca de 76°C, e um endoterma a cerca de 128°C.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma E.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina E compreendendo colocar em suspensão a Forma A em água.

Em algumas modalidades, um hidrato de um sal de ácido lácticode um composto da Fórmula I é preparada pelo método de colocar em sus-pensão a Forma A em água.

Em algumas modalidades, a Forma E é preparada pelo métodode colocar em suspensão a Forma A em água.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina E compreendendo semear uma solução aquosa de um sal de ácidoláctico do composto da Fórmula I com cristais de semente da forma cristalinaE1 em que a concentração da dita solução é de cerca de 100 a cerca de 200mg/mL.

Em algumas modalidades, um hidrato de um sal de ácido lácticode um composto da Fórmula I é preparado pelo método de semear uma so-lução aquosa de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I com cris-tais de semente da forma cristalina E1 em que a concentração da dita solu-ção é de cerca de 100 a cerca de 200 mg/mL.

Em algumas modalidades, a Forma E é preparada pelo métodode semear uma solução aquosa de um sal de ácido láctico do corfíposto daFórmula I com cristais de semente da forma cristalina E, em que a concen-tração da dita solução é de cerca de 100 a cerca de 200 mg/mL.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina E compreendendo cristalizar um sal de ácido láctico do compostoda Fórmula I em um solvente, em que o solvente compreende cerca de 1 acerca de 10 % em volume de água e cerca de 90 a cerca de 99 % em volu-me de um solvente orgânico.

Em algumas modalidades, o solvente compreende cerca de 4 %em volume de água.

Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende THFou acetato de etila.

Em algumas modalidades, a cristalização da Forma B é facilita-da colocando-se em suspensão a forma amorfa de um sal de ácido lácticodo dito composto da Fórmula I em um solvente, em uma temperatura de cer-ca de 5°C, durante um tempo de pelo menos cerca de 5 dias, em que o ditosolvente compreende cerca de 5 % de água em volume e cerca de 95 % deacetonitrila em volume.A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formacristalina E compreendendo adicionar uma solução aquosa de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I a um solvente em uma tempera-tura de cerca de 2°C a cerca de 30°C, em que a concentração da soluçãoaquosa é de cerca de 100 a cerca de 400 mg/mL, e o solvente compreendeacetato de etila e tetraidrofurano.

Em algumas modalidades, a razão da solução aquosa para oacetato de etila para o tetraidrofurano é de cerca de 1:10:5 em volume.

Em algumas modalidades, um hidrato de um sal de ácido lácticode um composto da Fórmula I é preparado pelo método de adicionar umasolução aquosa de um sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I aum solvente em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 30°C, em quea concentração da solução aquosa é de cerca de 100 a cerca de 400mg/mL, e o solvente compreende acetato de etila e tetraidrofurano.

Em algumas modalidades, a Forma E é preparada pelo métodode adicionar uma solução aquosa de um sal de ácido láctico de um compos-to da Fórmula I a um solvente em uma temperatura de cerca de 2°C a cercade 30°C, em que a concentração da solução aquosa é de cerca de 100 acerca de 400 mg/mL, e o solvente compreende acetato de etila e tetraidrofu-rano.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) para a administração oral contendo umaforma de hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é um monoidratoou hexaidrato.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma B.Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma C.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma D.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma E.

Em algumas modalidades, a formulação está na forma de um Pó.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino permanece subs-tancialmente intacto sob condições ambientais durante um período maior doque cerca de 36 horas.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino permanece subs-tancialmente intacto sob condições ambientais durante um período maior doque cerca de 1 semana.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino permanece subs-tancialmente intacto sob condições ambientais durante um período maior doque cerca de 1 mês.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino permanece subs-tancialmente intacto sob condições ambientais durante um período maior doque cerca de 6 meses.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino permanece subs-tancialmente intacto sob condições ambientais durante um período maior doque cerca de 1 ano.

A presente invenção também fornece uma forma de dosagemque contém formulações sólidas descritas aqui contendo uma forma de hi-drato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades, a forma de dosagem é uma pílula,comprimido, cápsula, ou comprimido revestido.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratar um pacien-te compreendendo administrar ao paciente uma formulação compreendendouma forma de hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I.

Em algumas modalidades, a razão molar da água hidratada parao sal de ácido láctico do composto da Fórmula I no hidrato cristalino é decerca de 1 ou cerca de 6.Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é um monoidratoou hexaidrato.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma B.

Em algumas modalidades. o hidrato cristalino é a Forma C.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma D.

Em algumas modalidades, o hidrato cristalino é a Forma E.

Em algumas modalidades, o paciente é um paciente com câncer.

Em algumas modalidades, o paciente foi diagnosticado com mie-Ioma múltiplo (MM), leucemia mielógena aguda (AML)1 câncer de próstata,câncer de mama, câncer de cólon, ou melanoma.

Em algumas modalidades, o paciente é um paciente refratário.

Em algumas modalidades, o paciente é tratado com uma doseque é menor do que a dose tolerada máxima (MTD). Em outras modalida-des, a dose compreende 0,25 a 30 mg/kg do sal de ácido láctico do compos-to da fórmula I.

A presente invenção fornece ainda uma forma mesomórfica(Forma H) de um hidrato de sal de ácido láctico do composto da Fórmula Iem que a forma mesomórfica tem um padrão de difração de pó de raio Xcompreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 3,5° eem cerca de 26,4°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de16,7°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de20,6°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda um pico característico, em termos de 2Θ, em cerca de6,9°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 12.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formamesomórfica H, compreendendo adicionar uma solução aquosa de um salde ácido láctico do composto da Fórmula I a um solvente em uma tempera-tura de cerca de 0 a cerca de 10°C, em que a concentração da solução a-quosa é de cerca de 100 a cerca de 350 mg/mL; e o solvente compreendeacetonitrila.

Em algumas modalidades, a razão da solução aquosa para aacetonitrila é de cerca de 1:10 em volume.

Em algumas modalidades, a mistura obtida pela adição é deixa-da repousar em cerca de 0 a cerca de 10°C durante pelo menos cerca de 24horas.

Em algumas modalidades, a mistura obtida pela adição é deixa-da repousar em cerca de 2°C durante pelo menos cerca de 24 horas.

Em algumas modalidades, a Forma H é preparada pelo métodode adicionar uma solução aquosa de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I a um solvente em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de10°C, em que a concentração da solução aquosa é de cerca de 100 a cercade 350 mg/mL; e o solvente compreende acetonitrila.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar a formamesomórfica H, compreendendo evaporar uma solução aquosa de um sal deácido láctico do composto da Fórmula I em uma temperatura de cerca de 20a cerca de 30°C.

Em algumas modalidades, a Forma H é preparada pelo métodode evaporar uma solução aquosa de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I em uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 30°C.

Em algumas modalidades da Forma Η, o sal de ácido láctico dodito composto da Fórmula I é um sal de ácido monoláctico.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma mesomórfica H.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

de hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 95 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 99 % em pesode hidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I na composiçãoestá presente como a Forma H.

A presente invenção fornece um hidrato cristalino (Forma I) deum sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I em que a forma crista-Iina tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos carac-terísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 2,3° e em cerca de 11,9°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 9,8°e cerca de 15,7°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 8,1°e cerca de 21,5°.

Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70 % em peso

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 13.

Em algumas modalidades, o sal de ácido láctico é um sal de áci-do monoláctico.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do a forma cristalina I. Em algumas modalidades, a composição compreendeainda água.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratar um pacien-te compreendendo administrar ao paciente uma formulação farmacêuticacontendo a forma cristalina I.

Em algumas modalidades, o paciente é um paciente com câncer.

Em algumas modalidades, o paciente foi diagnosticado com mie-loma múltiplo (MM), leucemia mielógena aguda (AML), câncer de próstata,câncer de mama, câncer de cólon, ou melanoma.

Em algumas modalidades, o paciente é um paciente refratário.

A presente invenção fornece ainda um método de preparar aforma I compreendendo combinar a Forma A com um solvente contendo pe-lo menos cerca de 50 % em volume de água.

Em algumas modalidades, a Forma I é preparada pelo métodode combinar a Forma A com um solvente contendo pelo menos cerca de 50% em volume de água.

A presente invenção fornece ainda um solvato cristalino de umsal de ácido láctico do composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades, o solvato é um 1,4-dioxano-solvato.

A presente invenção fornece ainda um 1,4-dioxano-solvato cris-talino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I em que o solvatotem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos caracterís-ticos, em termos de 2Θ, em cerca de 5,2° e em cerca de 25,0°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de-21,2° e cerca de 15,2°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de-10,4° e cerca de 26,0°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 10.

Em algumas modalidades, o solvato é um hemi-solvato.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do um solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades, o solvato é um 1,4-dioxano-solvato.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do um 1,4-dioxano-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do compostoda Fórmula I em que o solvato tem um padrão de difração de pó de raio Xcompreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 5,2° eem cerca de 25,0°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de21,2° e cerca de 15,2°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de10,4° e cerca de 26,0°.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar um 1,4-dioxano-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmu-la I compreendendo cristalizar o 1,4-dioxano-solvato a partir de uma soluçãocontendo 1,4-dioxano.

Em algumas modalidades, um 1,4-dioxano-solvato cristalino deum sal de ácido láctico do composto da fórmula I é preparado pelo métodode cristalizar o 1,4-dioxano-solvato a partir de uma solução contendo 1,4-dioxano.

Em algumas modalidades, o solvato é um sal de ácido monoláctico.

A presente invenção fornece ainda um benzeno-solvato cristali-no de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades, o solvato é um hemi-solvato.

Em algumas modalidades, o solvato é um sal de ácido monoláctico.

A presente invenção fornece ainda um benzeno-solvato cristali-no de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I em que o solvatotem um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos caracterís-ticos, em termos de 2Θ, em cerca de 5,4° e em cerca de 24,7°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de10,3° e cerca de 21,5°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xcompreende ainda picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de15,2° e cerca de 27,3°.

Em algumas modalidades, o padrão de difração de pó de raio Xé substancialmente como mostrado na figura 11.

Em algumas modalidades, o solvato é um hemi-solvato.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do um benzeno-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I.

A presente invenção fornece ainda composições compreenden-do um benzeno-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I em que o solvato tem um padrão de difração de pó de raio X com-preendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em cerca de 5,4° e emcerca de 24,7°.

Em algumas modalidades, o solvato é um hemi-solvato.

A presente invenção fornece ainda métodos de preparar umbenzeno-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmu-la I compreendendo cristalizar o benzeno-solvato cristalino a partir de umasolução compreendendo benzeno.

Em algumas modalidades, um benzeno-solvato cristalino de umsal de ácido láctico do composto da Fórmula I é preparado cristalizando-se obenzeno-solvato cristalino a partir de uma solução compreendendo benzeno.

A presente invenção fornece ainda qualquer forma cristalinadescrita aqui ou formulação desta para o uso em terapia.

A presente invenção fornece ainda qualquer forma cristalinadescrita aqui ou formulação desta para o uso na preparação de um fármacopara o uso em terapia.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 mostra um padrão de XRPD característico da Forma A.

A figura 2 mostra um termograma de DSC característico daForma A.

A figura 3 mostra um ciclo de DVS (mudança de massa v. tem-po) característico da Forma A.

A figura 4 mostra um ciclo de DVS (mudança de massa v. RH)característico da Forma A.

A figura 5 mostra um padrão de XRPD característico da formaamorfa.Β. A figura 6 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

C. A figura 7 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

D. A figura 8 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

E. A figura 9 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

F. A figura 10 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

G. A figura 11 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

H. A figura 12 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

I. A figura 13 mostra um padrão de XRPD característico da Forma

DESCRIÇÃO DETALHADA

Formas Cristalinas Não-hidratadas: Forma A

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, inter alia,formulações, tais como formulações sólidas (por exemplo, pó) para a admi-nistração oral, de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Um sal de ácido láctico que está presente nas formulações dainvenção contém uma forma cristalina não-hidratada do sal de ácido lácticodo composto da fórmula I. Por "forma cristalina não-hidratada" é significadoqualquer sal de ácido láctico do composto da fórmula I que está na formasubstancialmente anidra ou forma não solvatada, incluindo as formas ani-dras tanto higroscópica, levemente higroscópica, quanto não higroscópica.

Sais de ácido láctico podem incluir ainda formas de sal de mono- e diácido, esimilares. Preferivelmente, o sal de ácido láctico é um sal de ácido monolác-tico do composto da fórmula I. Sais de ácido diláctico (isto é, sais de ácidobisláctico), sais de ácido triláctico (isto é, sais de ácido trisláctico) e interme-diário e ordens superiores de sais também são abrangidos e podem ser for-mados pela combinação de mais do que um equivalente de ácido lácticocom o composto da fórmula I de acordo com métodos de rotina de prepararsais de adição de ácido.

Em algumas modalidades, a forma cristalina não-hidratada dosal de ácido láctico do composto da fórmula I é a forma cristalina A. A Forma

A pode ser caracterizada por qualquer uma ou mais técnicas de estado sóli-do tais como difração de pó de raio X (XRPD), difração de raio X de cristalúnico, calorimetria diferencial de varredura (DSC), absorção dinâmica devapor (DVS), morfologia de cristal, ressonância magnética nuclear de estadosólido, dispersão de Raman, espectroscopia no infravermelho (IR), e simila-res. Em algumas modalidades, a Forma A pode ser identificada por seu pa-drão de XRPD. Em algumas modalidades, a Forma A pode ser identificadapor seu termograma de DSC. Em algumas modalidades, a Forma A pode seridentificada por morfologia de cristal. Em algumas modalidades, a Forma Apode ser identificada por seu ciclo de DVS. Outras técnicas, sozinhas ou emcombinação com as únicas citadas aqui, também podem ser usadas paraidentificar a Forma A.

A forma cristalina A é caracterizada como uma forma cristalinaanidra, não higroscópica do sal de ácido monoláctico do composto da fórmu-la I. A Forma A pode ser identificada por seu padrão de difração de pó deraio X (XRPD) que é fornecido na figura 1. Em algumas modalidades, a for-ma cristalina da invenção tem um padrão de XRPD substancialmente comomostrado na figura 1 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo 3), onde otermo "substancialmente" neste exemplo indica que os valores dois-teta parapicos individuais podem variar de cerca de 10,2°. As intensidades relativasdos picos também podem variar, dependendo da técnica de preparação deamostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento parti-cular utilizado. Os dados dois-teta de difração de pó de raio X compatíveiscom a Forma A são fornecidos no Exemplo 3 abaixo. Como debatido acima,muitos fatores podem afetar os valores 2-teta. Portanto, as designações depico listadas no Exemplo 3 podem variar em mais ou menos em torno de-0,2°.

A forma cristalina A da invenção pode ser reconhecida ainda porseu termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que tem umpico endotérmico característico de 210°C. Um termograma de DSC típicopara uma amostra contendo substancialmente a Forma A pura é fornecidona figura 2. Em algumas modalidades, a forma cristalina da invenção tem umtraço de DSC substancialmente como mostrado na figura 2, onde o termo"substancialmente" neste exemplo indica que características tais como endo^termas, exotermas, deslocamentos de linha de base, etc. podem variar cercade ± 4°C. Para DSC, é conhecido que as temperaturas observadas depen-derão da mudança de taxa de temperatura assim como da técnica de prepa-ração de amostra e do instrumento particular utilizado. Assim, os valoresrelatados aqui que dizem respeito aos termogramas de DSC podem variarem mais ou menos em torno de 4°C.

Dados de sorção/dessorção de acordo com técnicas de absor-ção dinâmica de vapor, tais como fornecidos no Exemplo 3 e figuras 3 e 4,indicam ainda que a Forma A pode ser caracterizada como um material nãohigroscópico.

A Forma Cristalina A pode ser preparada por qualquer um denumerosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma A podeser preparada combinando-se o composto da fórmula I com ácido láctico emum solvente e precipitando-se a forma cristalina A da solução resultante. Emalgumas modalidades, a razão molar de composto da fórmula I para ácidoláctico é de cerca de 10:1 a cerca de 1:10, cerca de 5:1 a cerca de 1:5, cercade 2:1 a cerca de 1:2, ou cerca de 1:1.Um método de exemplo para preparar a Forma A é como segue:

(a) colocar em suspensão o composto da fórmula I (ou os tautô-meros deste) em um solvente ou mistura de solventes;

(b) contatar o ácido láctico com o composto da fórmula I parafornecer uma mistura;

(c) aquecer a mistura;

(d) esfriar a mistura; e

(e) isolar a Forma A.

Em algumas modalidades, a mistura é aquecida e submetida aorefluxo antes do resfriamento. Em outras modalidades, a etapa de isolamen-to inclui filtrar a mistura. Em outras modalidades, o ácido láctico pode seruma mistura das formas D e L de ácido láctico ou pode ser o ácido láctico Dou o ácido láctico L.

Solventes adequados incluem solventes orgânicos, tais comosolventes orgânicos que podem pelo menos parcialmente dissolver o sal deácido láctico do composto da fórmula I. Solventes orgânicos de exemplo in-cluem álcoois (por exemplo, metanol, etanol, ispropanol, glicóis, etc.), ceto-nas (por exemplo, acetona, metiletil cetona, etc.), nitrilas (por exemplo, ace-tonitrila, propionitrila, etc.), hidrocarbonetos (heptano, hexanos, pentano,benzeno, tolueno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclo-rometano e similares), éteres (éter dietílico, éter metil-t-butílico, tetra idrofura-no, etc.), dimetilformamida, dimetilsulfóxido, misturas destes, e similares.

Solventes adequados podem incluir ainda misturas de solventes orgânicos eágua. Em algumas modalidades, a porcentagem em peso de água no sol-vente orgânico é menos do que cerca de 10 %, menos do que cerca de 9 %,menos do que cerca de 8 %, menos do que cerca de 7 %, menos do quecerca de 6 %, menos do que cerca de 5 %, menos do que cerca de 4 %,menos do que cerca de 3 %, menos do que cerca de 2,5 %, menos do quecerca de 2 %, menos do que cerca de 1,5 %, menos do que cerca de 1 %,menos do que cerca de 0,5 %, ou menos do que cerca de 0,2 %. Em algu-mas modalidades, o solvente usado no método de preparar o sal é um sol-vente prótico. Em outras modalidades da invenção, o solvente usado no mé-todo de preparar o sal é selecionado do grupo consistindo em metanol, eta-nol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, acetona, butanona, dioxanos,água, tetraidrofurano, e combinações destes. Em algumas modalidades, osolvente contém um álcool tal como etanol ou isopropanol. Em algumas mo-dalidades, o solvente contém uma mistura de álcool e água tal como, porexemplo, menos do que cerca de 10 % de água, menos do que cerca de 7,5% de água, 6,5 % de água, menos do que cerca de 5 % de água, menos doque cerca de 2,5 % de água, ou menos do que cerca de 1 % de água. Emalgumas modalidades, o solvente é acetona. Em algumas modalidades, osolvente é tetraidrofurano opcionalmente contendo água (por exemplo, cercade 10 % em peso). Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila. Emalgumas modalidades, o solvente é heptano contendo 1 % de Tween 80. Emalgumas modalidades, o solvente é tolueno.

A precipitação da forma cristalina A da invenção da solução po-de ser realizada por qualquer maneira adequada de acordo com métodos derotina. Por exemplo, soluções de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I podem ser evaporadas, esfriadas, tratadas com anti-solvente, oucombinações destes. O tratamento com anti-solvente pode ser realizado portécnicas de disposição em camadas ou difusão de vapor. Anti-solventes a-dequados incluem solventes orgânicos, assim como água, que são miscíveiscom o solvente de cristalização, ainda são solventes relativamente deficien-tes para o composto objeto.

Os métodos para a preparação da Forma A fornecida aqui po-dem resultar na Forma A substancialmente pura (por exemplo, composiçõescontendo menos do que cerca de 20 %, cerca de 10 %, cerca de 5 %, oucerca de 3 % em peso de impurezas, material amorfo e/ou outras formascristalinas) assim como misturas enriquecidas na Forma A (por exemplo,misturas contendo mais do que cerca de 50 % em peso de Forma A em re-lação a, por exemplo, impurezas, material amorfo ou outras formas cristali-nas). Conseqüentemente, a presente invenção fornece ainda composiçõescontendo a Forma A. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 %,pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de90 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menoscerca de 98 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso de sal de ácido lácti-co total do composto da fórmula I em uma composição está presente como aForma A. Em outras modalidades, composições da presente invenção con-sistem essencialmente em um sal de ácido láctico do composto da fórmula Ionde pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 97 %, pelo menoscerca de 98 %, ou pelo menos cerca de 99 % do sal de ácido láctico docomposto da fórmula I está presente na composição como a Forma A. Emoutras modalidades, as composições da presente invenção consistem es-sencialmente em um sal de ácido láctico do composto da fórmula I onde pelomenos cerca de 98,0 %, pelo menos cerca de 98,1 %, pelo menos cerca de98,2 %, pelo menos cerca de 98,3 %, pelo menos cerca de 98,4 %, pelo me-nos cerca de 98,5 %, pelo menos cerca de 98,6 %, pelo menos cerca de98,7 %, pelo menos cerca de 98,8 %, pelo menos cerca de 98,9 %, pelo me-nos cerca de 99,0 %, pelo menos cerca de 99,1 %, pelo menos cerca de99,2 %, pelo menos cerca de 99,3 %, pelo menos cerca de 99,4 %, pelo me-nos cerca de 99,5 %, pelo menos cerca de 99,6 %, pelo menos cerca de99,7 %, pelo menos cerca de 99,8 %, pelo menos cerca de 99,9 %, do sal deácido láctico do composto da fórmula I está presente na composição como aForma A. Em algumas modalidades, o sal de ácido láctico remanescente docomposto da fórmula I está presente na forma amorfa ou uma ou mais ou-tras formas cristalinas (incluindo solvatos e hidratos). Quantidades de formascristalinas diferentes de em uma composição podem ser determinadas pormétodos espectroscópicos de rotina, tais como difração de pó de raio X,DSC, e similares.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) contendo uma forma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo,Forma A) com veículos, excipientes, aglutinantes, diluentes farmaceutica-mente aceitáveis ou similares, para tratar ou melhorar uma variedade de dis-túrbios relacionados à atividade de VEGF-RTK, mais particularmente porexemplo, angiogênese associada com câncer. Excipientes, diluentes, agluti-nantes, veículos farmaceuticamente aceitáveis e similares incluem, mas nãosão limitadas a, celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico,fosfato de cálcio tribásico, glicolato de amido sódico (NaSG), crospovidona,crosscarmelose (CC)1 Iauril sulfato de sódio (SLS), Tween, polietileno glicol(PEG), povidona, hidroxipropil celulose (HPMC), estearato de Mg, estearatode Ca, ácido esteárico, fumarato de estearato de sódio, e dióxido de silício.Em algumas modalidades, as composições estão na forma de pó adequadapara compactação, tabletagem, e/ou administração oral.

Em algumas modalidades, as composições sólidas da invençãoincluem uma dose terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (por exemplo,Forma A). Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidadede sal de ácido láctico do composto da fórmula I suficiente para resultar emmelhora dos sintomas de um distúrbio dado. As composições farmacêuticassólidas da presente invenção podem ser fabricadas por métodos bem-conhecidos na técnica tais como processos de granulação, mistura, dissolu-ção, encapsulamento, liofilização, emulsificação ou levigação convencionais,dentre outros. As composições sólidas podem estar na forma, por exemplo,de grânulos, pós, comprimidos, ou cápsulas. As composições presentes po-dem ser formuladas para várias vias de administração, por exemplo, poradministração oral, por administração transmucosa, e administração subcutânea.

De modo a determinar a quantidade de composto em um pacien-te a seguir da administração, certas etapas manipulativas podem ser toma-das. Um tal método é descrito no Pedido Provisório U.S. Serial N060/517.915, intitulado, "Methods of Treating Câncer and Related Methods"depositado em 7 de Novembro de 2003, por Vora et ai incorporado por refe-rência em sua totalidade aqui.

Na administração oral, bucal, e sublingual, pós, suspensões,grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gelatina, e comprimi-dos revestidos são aceitáveis como formas de dosagem sólidas. Estas po-dem ser preparadas, por exemplo, misturando-se uma forma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (por exemplo,Forma A) com pelo menos um aditivo ou excipiente tal como um amido ououtro aditivo. Aditivos ou excipientes adequados são sacarose, lactose, açú-car de celulose, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, amido, ágar, alginatos,quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábica, gelatinas,colágenos, caseína, albumina, polímeros sintéticos ou semi-sintéticos ouglicerídeos, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, e/ou polivinilpirrolido-na. Opcionalmente, formas de dosagem oral podem conter outros ingredien-tes para auxiliar na administração, tais como um diluente inativo, ou lubrifi-cantes tais como estearato de magnésio, ou conservantes tais como para-beno ou ácido sórbico, ou antioxidantes tais como ácido ascórbico, tocoferolou cisteína, um agente desintegrante, ou agentes quelantes tais como ED-TA, aglutinantes, espessantes, tampões, adoçantes, agentes flavorizantesou agentes perfumantes. Adicionalmente, corantes ou pigmentos podem seradicionados para a identificação. Comprimidos e pílulas pode ser tratadosainda com materiais de revestimento adequados conhecidos na técnica, taiscomo revestimentos protetores contra umidade, entéricos, ou de liberaçãoprolongada.

Em algumas modalidades, as composições são fornecidas emuma forma de pó em um recipiente de armazenamento tal como um frasco.Em algumas modalidades, o frasco é fechado e em outras modalidades ofrasco pode ser esvaziado com um gás inerte e tampado.

Além daquelas formas de dosagem representativas descritasacima, excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis são geralmenteconhecidos àqueles versados na técnica e são assim incluídos na presenteinvenção. Tais excipientes e veículos são descritos, por exemplo, em "Re-mingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991), queé incorporado aqui por referência.

As formulações da invenção podem ser designadas para seremde ação curta, liberação rápida, ação longa, e liberação prolongada comodescrito abaixo. Assim, as formulações farmacêuticas também podem serformulada para a liberação controlada ou para a liberação lenta.As composições presentes também podem compreender, porexemplo, micelas ou lipossomas, ou alguma outra forma encapsulada, oupodem ser administradas em uma forma de liberação prolongada para for-necer um efeito de armazenamento e/ou liberação prolongado. Portanto, asformulações farmacêuticas podem ser comprimidas em péletes ou cilindros eimplantadas intramuscular ou subcutaneamente como injeções de depósitoou como implantes tais como stents. Tais implantes podem utilizar materiaisinertes conhecidos tais como silicones e polímeros biodegradáveis.

Dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo decondições de doença, da idade, peso corporal, condições de saúde geral,sexo, e dieta do paciente, intervalos de dose, vias de administração, taxa deexcreção, e combinações de fármacos. Qualquer uma das formas de dosa-gem acima contendo quantidades eficazes estão bem dentro dos limites daexperimentação de rotina e portanto, bem dentro do escopo da presente in-venção.

Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo davia de administração e forma de dosagem. A forma cristalina não-hidratadade um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, Forma A)pode ser fornecida em uma formulação que exibe um índice terapêutico ele-vado. O índice terapêutico é tipicamente entendido ser a razão de dose entreefeitos tóxicos e terapêuticos que pode ser expressada como a razão entreLD50 e ED50. A LD5O é a dose letal para 50 % da população e a ED50 é a do-se terapeuticamente eficaz em 50 % da população. A LD50 e ED5O são de-terminadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célulaanimal ou animais experimentais.

"Tratamento" dentro do contexto da presente invenção, significaum alívio dos sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou paradada outra progressão ou piora daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxiada doença ou distúrbio. Por exemplo, dentro do contexto de tratar pacientesem necessidade de um inibidor de VEGF-RTK, tratamento bem-sucedidopode incluir uma redução na proliferação de vasos capilares que alimentamum tumor ou tecido doente, um alívio de sintomas relacionados a um cres-cimento canceroso ou tumor, proliferação de vasos capilares, ou tecido do-ente, uma parada na proliferação capilar, ou uma parada na progressão deuma doença tal como câncer ou no crescimento de células cancerosas. Tra-tamento também pode incluir administrar as formulações farmacêuticas sóli-das da presente invenção em combinação com outras terapias. Por exem-plo, as formas cristalinas e formulações farmacêuticas sólidas da presenteinvenção podem ser administradas antes, durante, ou depois do procedi-mento cirúrgico e/ou terapia de radiação. Os compostos da invenção tam-bém podem ser administrados em combinação com outros fármacos anti-câncer incluindo aqueles usados na terapia anti-sentido e genética.

Uma "sujeito" ou "paciente" é significado a descrever um serhumano ou animal vertebrado incluindo um cachorro, gato, sagüi, cavalo,vaca, porco, ovelha, cabra, elefante, girafa, galinha, leão, macaco, coruja,rato, esquilo, lóris delgado, camundongo, hamster, chinchila, furão, rato,porquinho-da-índia, gerbo, coelho e petauro do açúcar.

Em uma modalidade da invenção está um método de tratar umpaciente em necessidade de um inibidor de tirosina cinase receptora do fatorde crescimento endotelial vascular que inclui administrar uma quantidadeeficaz de uma formulação farmacêutica sólida contendo uma forma cristalinanão-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I, tal comoa forma cristalina que é a Forma A, a um paciente em necessidade deste.Preferivelmente, a formulação é uma formulação em pó, adequada para aadministração oral.

Em uma modalidade da invenção está um método para inibir ocrescimento de tumor em um paciente que inclui administrar uma quantidadeeficaz de uma formulação farmacêutica sólida contendo uma forma cristalinanão-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I, tal comoa forma cristalina que é a Forma A, a um paciente tendo um tumor. Preferi-velmente, a formulação é uma formulação em pó, adequada para a administração oral.

Em uma modalidade da invenção está um método para inibir aproliferação de vasos capilares em um paciente que inclui administrar uma

quantidade eficaz de uma formulação farmacêutica sólida contendo umaforma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto dafórmula I, tal como a forma cristalina que é a Forma A, de acordo com umpaciente em necessidade. Preferivelmente1 a formulação é uma formulaçãoem pó, adequada para a administração oral.

Em uma modalidade da invenção está um método de prepararformulações farmacêuticas sólidas que inclui misturar uma forma cristalinanão-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I, tal comoa forma cristalina que é a Forma A, com um veículo farmaceuticamente acei-tável. Preferivelmente1 a formulação é uma formulação em pó, adequadapara a administração oral.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do de tratar um paciente com uma formulação sólida contendo uma formacristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I,por administração oral da formulação ao paciente. Em algumas modalida-des, a forma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do compostoda fórmula I é um sal de ácido monoláctico. Em algumas modalidades, aforma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do composto dafórmula I corresponde à Forma A. Em algumas modalidades, a formulaçãosólida está na forma de um pó. Em algumas modalidades, a formulação sóli-da pode ser preparada por compactação ou outro tratamento de um pó con-tendo a forma cristalina não-hidratada de um sal de ácido láctico do compos-to da fórmula I. Em outras modalidades, a formulação sólida de pode serpreparada na forma de uma pílula, comprimido, cápsula, ou um comprimido revestido.

Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal de ácido lác-tico do composto da fórmula I que está presente na formulação sólida per-manece substancialmente uma forma cristalina não-hidratada, tal como aForma A, sob condições ambientais durante um período maior do que cercade 36 horas, maior do que cerca de 1 semana, maior do que cerca de 1 mês,maior do que cerca de 6 meses, ou maior do que cerca de 1 ano.

De acordo com modalidades dos métodos de tratar um paciente,o paciente pode ser um paciente com câncer. Em algumas modalidades, opaciente é diagnosticado com mieloma múltiplo (MM), leucemia mielógenaaguda (AML)1 câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, ou me-lanoma. Em outras modalidades, o paciente é um paciente refratário, tal co-mo um paciente que apresenta resistência a produtos terapêuticos ou regi-mes de tratamento preexistentes, incluindo programas de dosagem prescri-tos/clínicos. Em algumas modalidades, o paciente pode ser tratado com umadose que é menos do que a dose tolerada máxima (MTD), tal como uma do-se de cerca de 0,25 a 30 mg/kg do sal de ácido láctico do composto da fór-mula I. "MTD," como usado aqui, refere-se à dose mais alta durante proce-dimentos diagnósticos, profiláticos ou terapêuticos que um corpo pode tole-rar sem lesão substancial. A MTD é revisada em contexto de alteração dafunção fisiológica que seria prognosticada para alterar um expectativa devida dos pacientes. Fatores incluem: não mais do que 10 % de diminuiçãoem peso de ganho corporal em relação a controles, toxicidade de órgão-alvo, e alterações significantes em parâmetros patológicos clínicos.

Em algumas modalidades, as formulações sólidas da invençãosão sólidas no momento da administração a um paciente que incluiria, porexemplo, ingestão direta (por exemplo por intermédio da boca) de uma pílu-la, comprimido, cápsula, comprimido revestido ou similares, como oposto a,por exemplo, ingestão de uma solução ou suspensão fabricadas misturando-se uma formulação sólida com meios líquidos antes da ingestão.

Em outras modalidades, cada dose unitária contendo uma for-mulação sólida da invenção é suficiente para fornecer pelo menos um de:

(a) uma Cmax de cerca de 20 a 4000 ng/ml_ do composto daFórmula I em um plasma do paciente ou uma Cmax de cerca de 40 a 8000ng/mL do composto no sangue do paciente quando ele for administrado aopaciente;

(b) cerca de 10 a 2.000 ng/mL do composto em um plasma dopaciente 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL docomposto no sangue do paciente 24 horas depois da administração ao paci-ente, ou(c) um AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/ml_ do composto emum plasma do paciente ou cerca de 750 to 120.000 ng*h/ml_ do composto nosangue do paciente quando ele for administrado ao paciente.

Em outras modalidades, cada dose unitária de uma formulaçãosólida da invenção é suficiente para fornecer pelo menos um de:

(a) uma Cmax de cerca de 50 a 500 ng/mL do composto no plas-ma do paciente ou uma Cmax de cerca de 100 a 1000 ng/mL do composto nosangue do paciente;

(b) cerca de 20 a 1.000 ng/mL do composto no plasma do paci-ente 24 horas depois da administração ou cerca de 40 a 2.000 ng/mL docomposto no sangue do paciente 24 horas depois da administração; ou

(c) um AUC de cerca de 1.000 a 30.000 ng*h/mL do compostono plasma do paciente ou cerca de 1.500 a 60.000 ng*h/mL do composto nosangue do paciente.

(a) uma Cmax de cerca de 50 a 250 ng/mL do composto no plas-ma do paciente ou uma Cmax de cerca de 100 a 500 ng/mL do composto nosangue do paciente;

(b) cerca de 40 a 500 ng/mL do composto no plasma do paciente24 horas depois da administração ou cerca de 80 a 1,000 ng/mL do compos-to no sangue do paciente 24 horas depois da administração; ou

(c) um AUC de cerca de 2.000 a 15.000 ng*h/mL do compostono plasma do paciente ou cerca de 3.000 a 30.000 ng*h/mL do composto nosangue do paciente.

(a) uma Cmax de cerca de 75 a 150 ng/mL do composto no plas-ma do paciente ou uma Cmax de cerca de 150 a 300 ng/mL do composto nosangue do paciente; ou

(b) cerca de 40 a 250 ng/mL do composto no plasma do paciente24 horas depois da administração ou cerca de 80 a 500 ng/mL do compostono sangue do paciente 24 horas depois da administração.

Em outras modalidades, cada dose unitária contendo uma for-mulação sólida da invenção é suficiente para fornecer uma Cmax de cerca de100 a 2000 ng/mL do composto no plasma do paciente ou uma Cmax de cer-ca de 200 a 4000 ng/mL do composto no sangue do paciente.

Em outras modalidades, cada dose unitária contendo uma for-mulação da invenção é suficiente para fornecer uma Cmax de 100 a 1000ng/mL do composto no plasma do paciente ou uma Cmax de cerca de 200 a2000 ng/mL do composto no sangue do paciente.

De modo que a invenção divulgada aqui possa ser mais eficien-temente entendida, exemplos são fornecidos abaixo. Deve ser entendidoque estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem serinterpretados como limitando a invenção em qualquer maneira.Hidratos: Formas B, C, D, e E

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece, interalia,um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I.

Em algumas modalidades dos hidratos da presente invenção, arazão molar da água hidratada para o sal de ácido láctico do composto daFórmula I é de cerca de 1 ou cerca de 6.

Em algumas modalidades, um hidrato da presente invenção éum monoidrato ou hexaidrato.

Em algumas modalidades dos monoidratos da presente inven-ção, a razão molar da água hidratada para o sal de ácido láctico do compos-to da Fórmula I é de cerca de 1.Em algumas modalidades dos hexaidratos da presente inven-ção, a razão molar da água hidratada para o sal de ácido láctico do compos-to da Fórmula I é de cerca de 4 a cerca de 6.

Em algumas modalidades dos hexaidratos da presente inven-ção, a razão molar da água hidratada para o sal de ácido láctico do compos-to da Fórmula I é de cerca de 5 a cerca de 6.

Em algumas modalidades dos hexaidratos da presente inven-ção, a razão molar da água hidratada para o sal de ácido láctico do compos-to da Fórmula I é de cerca de 6.

Sais de ácido láctico hidratados podem incluir ainda formas desal de mono- e diácido, e similares. Preferivelmente, o sal de ácido láctico éum sal de ácido monoláctico do composto da fórmula I. Sais de ácido dilácti-co (isto é, sais de ácido bisláctico), sais de ácido triláctico (isto é, sais deácido trisláctico) e intermediário e ordens superiores de sais também sãoabrangidos e podem ser formados pela combinação de mais do que um e-quivalente de ácido láctico com o composto da fórmula I de acordo com mé-todos de rotina de preparar sais de adição de ácido. Em algumas modalida-des dos hidratos da presente invenção, o sal de ácido láctico do compostoda Fórmula I é um sal de ácido monoláctico.

Em algumas modalidades, a forma de hidrato cristalino do sal deácido láctico do composto da fórmula I é a Forma B, Forma C, Forma D ouForma E cristalinas.

As Formas B, C1 D e E podem ser caracterizadas por qualqueruma ou mais técnicas de estado sólido tais como difração de pó de raio X(XRPD), difração de raio X de cristal único, calorimetria diferencial de varre-dura (DSC), absorção dinâmica de vapor (DVS), morfologia de cristal, resso-nância magnética nuclear de estado sólido, dispersão de Raman, espectros-copia no infravermelho (IR), termogravimetria (TG), termogravimetria (TG)ligada com espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier(FTIR) (TG-FTIR) e similares. Em algumas modalidades, as formas B, C, D eE podem ser identificadas por seu padrão de XRPD. Em algumas modalida-des, as formas B, C, D e E podem ser identificadas por seu termograma deDSC. Em algumas modalidades, as formas B1 C, D e E podem ser identifica-das por morfologia de cristal. Em algumas modalidades, as formas B, C, D eE podem ser identificadas por seu ciclo de DVS. Outras técnicas, sozinhasou em combinação com as únicas relatadas aqui, também podem ser usa-das para identificar as formas B, C, D e E.

Forma B

Em algumas modalidades da presente invenção, a forma de hi-drato cristalino do sal de ácido láctico do composto da fórmula I é a formacristalina Β. A forma cristalina B é caracterizada como um monoidrato crista-lino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I. Em algumas moda-lidades da Forma Β, o sal de ácido láctico é um sal de ácido monoláctico. Aforma B pode ser identificada por seu padrão de difração de pó de raio X(XRPD) que é fornecido na figura 6. Em algumas modalidades, a forma cris-talina B da invenção tem um padrão de XRPD substancialmente como mos-trado na figura 6 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo 10), onde o termo"substancialmente" neste exemplo indica que valores dois-teta para picosindividuais podem variar cerca de ± 0,2°. As intensidades relativas dos picostambém podem variar, dependendo da técnica de preparação de amostra,do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utili-zado. Dados dois-teta de difração de pó de raio X compatíveis com a FormaB são dados no Exemplo 10 abaixo. Como debatido acima, muitos fatorespodem afetar os valores 2-teta. Portanto, as designações de pico listadas noExemplo 10 podem variar em mais ou menos em torno de 0,2°.

A forma cristalina B da invenção pode ser reconhecida ainda porseu termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que tem umendoterma característico a cerca de 155°C (pico máximo) com um ΔΗ - 100J/g. Em algumas modalidades, a forma cristalina B da invenção tem um tra-ço de DSC substancialmente tendo o endoterma substancialmente comodescrito acima, sendo entendido que o termo "substancialmente" neste e-xemplo indica que características tais como endotermas, exotermas, deslo-camentos de linha de base, etc. podem variar cerca de ± 4°C. Para DSC, éconhecido que as temperaturas observadas dependerão da mudança detaxa de temperatura assim como da técnica de preparação de amostra e doinstrumento particular utilizado. Assim, os valores relatados aqui que dizemrespeito aos termogramas de DSC podem variar em mais ou menos em tor-no de 4°C.

A análise de TG-FTIR de amostras da Forma B revelou umaperda de peso de cerca de 3,7 %. Em uma taxa de aquecimento de 10 K/mina perda de peso começou exatamente acima da temperatura ambiente e os3,7 % de água foram completamente removidos perto de 150°C. Outra análi-se do teor de água por titulação de Karl Fischer (também determinado paraser cerca de 3,7 %) confirma que a perda de peso na TG-FTIR é essencial-mente correspondente ao teor de água. Embora não desejando estar ligadopor qualquer teoria particular, a Forma B é caracterizada como um monoi-drato, visto que o teor de água teoricamente esperado de um monoidrato dosal de ácido monoláctico do composto da fórmula I é 3,7 %.

A forma cristalina B pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma B pode serpreparada colocando-se em suspensão a Forma A em uma solução quecompreende água e um solvente orgânico em uma temperatura de cerca de20°C a cerca de 60°C, em que o solvente orgânico compreende um álcool,uma cetona, uma nitrila orgânica, ou mistura destes, e em que a água estápresente na solução em uma quantidade de cerca de 5 % a cerca de 20 %em volume.

Um método de exemplo para preparar a Forma B é como segue:

(a) colocar em suspensão a Forma A em uma solução que com- preende água e um solvente orgânico em uma temperatura de cerca de20°C a cerca de 60°C durante um período de tempo suficiente para fornecera forma B; e

(b) e isolar a Forma B.

Solventes orgânicos adequados incluem aqueles em que a For-ma B recentemente formada não é facilmente solúvel de modo que a formaB pode ser isolada. Solventes orgânicos de exemplo incluem álcoois (porexemplo, metanol, etanol, ispropanol, glicóis, etc.), cetonas (por exemplo,acetona, metiletil cetona, etc.) e nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitri-Ia1 etc.), misturas destes, e similares. Em algumas modalidades, o solventeorgânico compreende um ou mais de etanol, acetona, e metil etil cetona. Emalgumas modalidades, o solvente orgânico contém um álcool tal como meta-nol ou etanol. Em algumas modalidades, o solvente orgânico contém umacetona tal como acetona ou metiletil cetona. Em algumas modalidades, osolvente orgânico contém uma nitrila tal como acetonitrila.

O teor de água na solução tipicamente será menor do que cercade 20 % em volume. Em algumas modalidades, a água está presente nasolução em uma quantidade de cerca de 5 % a cerca de 20 % em volume.

Em algumas modalidades, a água está presente na solução em uma quanti-dade de cerca de 5 % a cerca de 10 % em volume. Em algumas modalida-des, a água está presente na solução em uma quantidade de cerca de 10 %a cerca de 20 % em volume.

A suspensão é realizada em qualquer temperatura adequadapara fornecer a Forma B tal como uma temperatura de cerca de 20°C a cer-ca de 60°C. Em algumas modalidades, a suspensão é realizada em umatemperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, asuspensão é realizada em uma temperatura de cerca de 23°C. Em algumasmodalidades, a suspensão é realizada em uma temperatura de cerca de40°C a cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a suspensão é realizadaem uma temperatura de cerca de 50°C.

A suspensão pode ser realizada durante um período de temposuficiente para fornecer a Forma B. Em algumas modalidades, a suspensãoé realizada durante cerca de 20 horas a cerca de 100 horas. Em algumasmodalidades, a suspensão é realizada durante cerca de 20 horas. Em algu-mas modalidades, a suspensão é realizada durante cerca de 50 horas. Emalgumas modalidades, a suspensão é realizada durante cerca de 100 horas.

Em algumas modalidades, a água está presente na solução emuma quantidade de cerca de 10 % em volume; o solvente orgânico compre-ende um ou mais de etanol, acetona, e metil etil cetona; e a suspensão érealizada em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algu-mas modalidades, a água está presente na solução em uma quantidade decerca de 5 % em volume; o solvente orgânico compreende acetonitrila; e asuspensão é realizada em uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de60°C.

A concentração de partida da Forma A na solução pode variar. Épostulado que a água na solução é responsável pela formação da Forma B(que é um hidrato). Em algumas modalidades, a concentração da Forma Ana solução é de cerca de 100 a cerca de 140 ou cerca de 120 mg/mL.

Deve ser reconhecido que a forma A na etapa de suspensãopode ser gerada de acordo com uma variedade de métodos descritos aqui.

Em algumas modalidades, a geração da Forma Aea suspensão da Forma

A na solução para fornecer Forma B podem ser realizadas em um processo.

Forma C

Em algumas modalidades da presente invenção, a forma de hi-drato cristalino do sal de ácido láctico do composto da fórmula I é a formacristalina C. A forma cristalina C é caracterizada como um hidrato cristalinode um sal de ácido láctico do composto da fórmula I, em que o teor de hidra-to encontra-se entre o mono- e o sesqui-hidrato. Em algumas modalidadesda Forma C, o sal de ácido láctico é um sal de ácido monoláctico.

A Forma C pode ser identificada por seu padrão de difração depó de raio X (XRPD) como fornecido na figura 7. Picos dois-teta relativamen-te proeminentes foram encontrados de cerca de 3,2 a cerca de 3,6, de cercade 6,5 a cerca de 7,1, de cerca de 9,8 a cerca de 10,6, de cerca de 13,3 acerca de 14,1, de cerca de 17,6 a cerca de 17,8, em cerca de 18,8, em cercade 20,2, de cerca de 24,7 a cerca de 24,9, em cerca de 27,3 a cerca de 27,5,em cerca de 28,0, e de cerca de 29,0 a cerca de 29,3°. Em algumas modali-dades, a forma cristalina C da invenção tem um padrão de XRPD substanci-almente como mostrado na figura 7 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo11), onde o termo "substancialmente" neste exemplo indica que valores dois-teta para picos individuais podem variar em torno de ± 0,2°. As intensidadesrelativas dos picos também podem variar, dependendo da técnica de prepa-ração de amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instru-mento particular utilizado. Dados dois-teta de difração de pó de raio X com-patíveis com a Forma C são fornecidos no Exemplo 11 abaixo. Como deba-tido acima, muitos fatores podem afetar os valores 2-teta. Portanto, as de-signações de pico listadas no Exemplo 11 podem variar em mais ou menosem torno de 0,2°.

Os padrões de XRPD da Forma C como fornecido na figura 7podem variar levemente, sugerindo que a Forma C pode absorver quantida-des variáveis de água. Um teor de água mais alto é provavelmente para le-var a uma expansão leve de estrutura (espaçamentos d maiores) com umamudança simultânea dos picos de XRPD para ângulos menores.

A forma cristalina C da invenção pode ser reconhecida ainda porseu termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que mostraum sinal exotérmico muito pequeno entre cerca de 50°C e cerca de 80°Cque é atribuído à cristalização de uma quantidade pequena de forma amorfaresidual. Entre cerca de 80 e cerca de 140°C vários sinais endotérmicos pe-quenos (a cerca de 109°C, 115°C e 127°C) e um sinal exotérmico pequeno(a cerca de 121 °C) sugerem que transições de fase múltipla estão ocorren-do. Estes efeitos são seguidos por um sinal endotérmico forte (ΔΗ = 35 J/g)com um pico perto de cerca de 150°C. Em algumas modalidades, a formacristalina C da invenção tem um traço de DSC tendo substancialmente osvalores descritos acima, onde o termo "substancialmente" neste exemploindica que características tais como endotermas, exotermas, deslocamentosde linha de base, etc. podem variar cerca de ± 4°C. Para DSC, é conhecidoque as temperaturas observadas dependerão da mudança de taxa de tem-peratura assim como da técnica de preparação de amostra e do instrumentoparticular utilizado. Assim, os valores relatados aqui que dizem respeito aostermogramas de DSC podem variar em mais ou menos em torno de 4°C.

A análise de TG-FTIR de amostras da Forma C revelou umaperda de peso de cerca de 4,6 %, que corresponde a uma quantidade queencontra-se entre o mono- e o sesqui-hidrato.

A investigação da Forma C em um experimento de DVS, tal co-mo fornecido no Exemplo 11, revela um teor de água de cerca de 6,5 % noinício da medição e cerca de 4,8 % no final da medição. Entretanto, o espec-tro de Raman da amostra recuperada corresponde substancialmente à For-ma C. Embora não desejando estar ligado por qualquer teoria particular, a-credita-se que a razão para a irreversibilidade encontrada para a Forma Cseja devido a algum material amorfo remanescente que está cristalizandodurante a medição. Depois o teor de água da Forma C de fato seria de cercade 4,6 %, como encontrado para a amostra usada no experimento de DSCcomo mostrado aqui. Esta quantidade de água corresponderia a 4/3 de mo-léculas de água por unidade de fórmula (isto é, sesqui-hidrato).

A forma cristalina C pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma C podeser preparada difundindo-se vapor de solvente orgânico em uma soluçãoaquosa do sal de ácido láctico do composto da Fórmula I em uma tempera-tura de cerca de O0C a cerca de 10°C. Em algumas modalidades, a Forma Cpode ser preparada contatando-se a forma amorfa do sal de ácido láctico docomposto da Fórmula I com uma umidade relativa de cerca de 50 % a cercade 75 % em uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 80°C.

Um método de exemplo para preparar a Forma C é como segue:

(a) difundir vapor de solvente orgânico em uma solução aquosado dito sal de ácido láctico do dito composto da Fórmula I em uma tempera-tura de cerca de 0°C a cerca de 10°C durante um período de tempo suficien-te para fornecer a forma C; e

(b) e isolar a Forma C.

Solventes orgânicos adequados incluem aqueles em que a For-ma C recentemente formada não é facilmente solúvel de modo que a formaC pode ser isolada. Solventes orgânicos de exemplo incluem álcoois (porexemplo, metanol, etanol, ispropanol, glicóis, etc.), cetonas (por exemplo,acetona, metiletil cetona, etc.) e nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitri-la, etc.), misturas destes, e similares. Em algumas modalidades, o solventeorgânico contém uma nitrila orgânica tal como acetonitrila.

Em algumas modalidades, mais solvente orgânico (cujo vapor foiusado na difusão) pode ser opcionalmente adicionado à mistura na etapa (a)depois que a Forma C é formada em uma temperatura de cerca de O0C acerca de 10°C.

A difusão pode ser realizada em uma temperatura adequada talcomo cerca de O0C a cerca de 10°C para fornecer a Forma C. Em algumasmodalidades, a difusão é realizada em uma temperatura de cerca de 5°C.

A difusão é realizada durante um período de tempo suficientepara fornecer a Forma C. Em algumas modalidades, a difusão é realizadadurante cerca de 20 horas a cerca de 100 horas.

A concentração do sal de ácido láctico do composto da FórmulaI em solução pode variar. Em algumas modalidades, a concentração é cercade 100 mg/mL ou maior. Em algumas modalidades, concentração é cerca de200 mg/mL ou maior. Em algumas modalidades, concentração é cerca de300 mg/mL ou maior. Em algumas modalidades, concentração é de cerca de300 mg/mL a cerca de 400 mg/mL.

Um outro método de exemplo para preparar a Forma C é realizado:

contatando-se a forma amorfa do sal de ácido láctico do com-posto da Fórmula I com uma umidade relativa de cerca de 50 % a cerca de75 % em uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 80°C durante umperíodo de tempo suficiente para fornecer a forma C.

A forma amorfa pode ser preparada pelo método descrito aquino Exemplo 8.

O contato pode ser realizado em uma temperatura de cerca de40°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cercade 60°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a temperatura é decerca de 70°C a cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a temperatura éde cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de40°C a cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cercade 40°C a cerca de 50°C.. Em algumas modalidades, a temperatura é decerca de 50°C.

O contato pode ser realizado durante um período de tempo sufi-ciente para fornecer a forma C. Em algumas modalidades, o contato duracerca de 6 horas ou mais. Em algumas modalidades, o contato dura cercade 20 horas ou mais. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de 1dia ou mais. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de 2 dias oumais. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de 3 dias ou mais. Emalgumas modalidades, o contato dura cerca de 4 dias ou mais. Embora nãodesejando estar ligado por qualquer teoria particular, é postulado que duran-te o contato quanto mais alta a temperatura for, um período de tempo relati-vamente mais curto é necessário para a formação da Forma C.

Como usado aqui, "a forma amorfa" refere-se à forma não crista-lina, anidra de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I que podeser preparado, por exemplo, pelo método de liofilização descrito no Exemplo8. As amostras da forma amorfa podem ser caracterizadas por padrões deXRPD e DSC (como mostrado nos Exemplos 8 e 9). Padrões de XRPD deexemplo típicos da forma amorfa são fornecidos na figura 5.

FormaD

Em algumas modalidades da presente invenção, a forma de hi-drato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I é a for-ma cristalina D. Em algumas modalidades da Forma D, o sal de ácido lácticoé um sal de ácido monoláctico.

A Forma D pode ser identificada por seu padrão de difração depó de raio X (XRPD), um exemplo do qual é fornecido na figura 8. Picosdois-teta relativamente proeminentes estavam em cerca de 4,0, cerca de8,0, cerca de 11,5, cerca de 12,0, cerca de 14,3, cerca de 15,8, cerca de16,4, cerca de 20,1, cerca de 21,2, cerca de 22,0, cerca de 23,6, cerca de27,2 e cerca de 27,9 graus. Em algumas modalidades, a forma cristalina Dda invenção tem um padrão de XRPD substancialmente como mostrado nafigura 8 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo 12), onde o termo "subs-tancialmente" neste exemplo indica que valores dois-teta para picos indivi-duais podem variar cerca de ± 0,2°. As intensidades relativas dos picos tam-bém podem variar, dependendo da técnica de preparação de amostra, doprocedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utilizado.

Dados dois-teta de difração de pó de raio X compatíveis com a Forma D sãofornecidos no Exemplo 12 abaixo. Como debatido acima, muitos fatores po-dem afetar os valores 2-teta. Portanto, as designações de pico listadas noExemplo 12 podem variar em mais ou menos em torno de 0,2°.

A forma cristalina D da invenção pode ser reconhecida ainda porseu termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que mostratransições múltiplas com um sinal endotérmico perto de cerca de 75°C (ΔΗ ~13 J/g), seguido por um segundo sinal endotérmico perto de cerca de 147°C(ΔΗ - 27 J/g) e um sinal exotérmico perto de cerca de 163°C, e um outrosinal endotérmico perto de cerca de 1910C (ΔΗ ~ 31 J/g). Em algumas mo-dalidades, a forma cristalina D da invenção tem um traço de DSC substanci-almente como descrito acima, onde o termo "substancialmente" neste exem-plo indica que características tais como endotermas, exotermas, desloca-mentos de linha de base, etc. podem variar cerca de ± 4°C. Para DSC, éconhecido que as temperaturas observadas dependerão da mudança detaxa de temperatura assim como da técnica de preparação de amostra e doinstrumento particular utilizado. Assim, os valores relatados aqui que dizemrespeito a termogramas de DSC podem variar em mais ou menos em torno de 4°C.

Quando uma amostra recentemente preparada da Forma D (verpreparação no Exemplo 12) foi analisada por TG-FTIR, a titulação de KarlFischer, e dados de DVS são fornecidos no Exemplo 12. TG-FTIR e titulaçãode Karl Fischer indicaram uma perda de peso atribuída à água. Assim aForma D é um hidrato tal como um monoidrato.

A forma cristalina D pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma D podeser preparada contatando-se a forma amorfa do sal de ácido láctico do com-posto da Fórmula I com uma atmosfera inerte tendo uma umidade relativa decerca de 30 % ou menos em uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 150°C.

A forma amorfa pode ser preparada pelo método descrito aquano Exemplo 8. O contato é realizado em uma umidade relativa de cerca de30 % ou menos. Em algumas modalidades, a umidade relativa de cerca de20 % ou menos. Em algumas modalidades, a umidade relativa de cerca de10 % ou menos. Em algumas modalidades, a umidade relativa de cerca de 5% ou menos. O contato pode ser realizado em uma atmosfera inerte que ésubstancialmente isenta de água.

O contato pode ser realizado ainda em uma temperatura de cer-ca de 80°C a cerca de 150°C. Em algumas modalidades, a temperatura é decerca de 100°C a cerca de 120°C. Em algumas modalidades, a temperaturaé de cerca de 1100C a cerca de 120°C. Em algumas modalidades, a tempe-ratura é de cerca de 110°C. Em algumas modalidades, a temperatura é decerca de 120°C.

O contato é realizado durante um período de tempo suficientepara fornecer a forma C. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de4 horas ou mais. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de 5 horasou mais. Em algumas modalidades, o contato dura cerca de 5 horas oumais.

Forma E

Em algumas modalidades da presente invenção, a forma de hi-drato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I é a for-ma cristalina E. Em algumas modalidades, a forma cristalina E é caracteri-zada como um multiidrato cristalino, tal como um hexaidrato de um sal deácido láctico do composto da fórmula I. Em algumas modalidades da FormaΕ, o sal de ácido láctico é um sal de ácido monoláctico. Em algumas modali-dades da Forma E, a razão molar de teor de água hidratada para o sal deácido láctico é de cerca de 4 a cerca de 6. Em algumas modalidades daForma E, a razão molar de teor de água hidratada para o sal de ácido lácticoé de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades da Forma E, a razãomolar de teor de água hidratada para o sal de ácido láctico é cerca de 6.

A Forma E pode ser identificada por seu padrão de difração depó de raio X (XRPD), um exemplo do qual é fornecido na figura 9. Picosdois-teta relativamente proeminentes estavam em cerca de 6,1, cerca de8,4, cerca de 8,7, cerca de 12,1, cerca de 13,4, cerca de 14,9, cerca de 18,1,cerca de 19,0, cerca de 20,1, cerca de 21,1 cerca de 21,5, cerca de 22,6,cerca de 24,1, cerca de 24,5, cerca de 25,0, cerca de 25,5, cerca de 27,7,cerca de 30,1, e cerca de 30,6 graus. Em algumas modalidades, a formacristalina E da invenção tem um padrão de XRPD substancialmente comomostrado na figura 9 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo 13), onde otermo "substancialmente" neste exemplo indica que valores dois-teta parapicos individuais podem variar cerca de ± 0,2°. As intensidades relativas dospicos também podem variar, dependendo da técnica de preparação de a-mostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particu-lar utilizado. Dados dois-teta de difração de pó de raio X compatíveis comForma E são fornecidos no Exemplo 13 abaixo. Como debatido acima, mui-tos fatores podem afetar os valores 2-teta. Portanto, as designações de picolistadas no Exemplo 13 podem variar em mais ou menos em torno de 0,2°.

A forma cristalina E da invenção pode ser reconhecida ainda porseu termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) que mostratransições múltiplas. O pico mais proeminente corresponde a um sinal endo-térmico perto de cerca de 76°C (ΔΗ ~ 71 J/g), que é seguido por um sinalendotérmico pequeno e um exotérmico pequeno a cerca de 90°C. e cerca de93°C, respectivamente, e um sinal endotérmico mais forte perto de cerca de128°C (ΔΗ - 36 J/g). Em algumas modalidades, a forma cristalina E da in-venção tem um traço de DSC substancialmente como descrito acima, onde otermo "substancialmente" neste exemplo indica que características tais comoendotermas, exotermas, deslocamentos de linha de base, etc. podem variarcerca de ± 4°C. Para DSC, é conhecido que as temperaturas observadasdependerão da mudança de taxa de temperatura assim como da técnica depreparação de amostra e do instrumento particular utilizado. Assim, os valo-res relatados aqui que dizem respeito a termogramas de DSC podem variarem mais ou menos em torno de 4°C.

A análise de TG da Forma E revelou uma perda de peso de cer-ca de 9 % a cerca de 18 %. Em uma taxa de aquecimento de 10 K/min aperda de peso começou exatamente acima da temperatura ambiente e aágua foi substancialmente removida perto de 160°C. Amostras contendo 18% de perda de peso (correspondendo à perda de água hidratada) sugereque a Forma E pode ser um hexaidrato.

A investigação da Forma E em um experimento de DVS, revelouque a Forma E é relativamente estável sob condições úmidas em uma tem-peratura de cerca de 30°C ou mais baixa.

A forma cristalina E pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma E pode serpreparada colocando-se em suspensão a Forma A em água. Em algumasmodalidades, a Forma E pode ser preparada semeando-se uma solução a-quosa de um sal de ácido láctico do dito composto da Fórmula I com cristaisde semente de forma cristalina E, em que a concentração da solução é decerca de 100 a cerca de 200 mg/mL. Em algumas modalidades, a Forma Epode ser preparada cristalizando-se um sal de ácido láctico do dito compostoda Fórmula I em um solvente, em que o solvente contém cerca de 1 a cercade 10 % em volume de água e cerca de 90 a cerca de 99 % em volume deum solvente orgânico. Em algumas modalidades, a Forma E pode ser prepa-rada colocando-se em suspensão a forma amorfa de um sal de ácido lácticodo dito composto da Fórmula I em um solvente, em uma temperatura de cer-ca de 5°C, durante um tempo de pelo menos cerca de 5 dias, em que o sol-vente compreende cerca de 5 % de água em volume e cerca de 95 % deacetonitrila em volume. Em algumas modalidades, a Forma E pode ser pre-parada adicionando-se uma solução aquosa do dito sal de ácido láctico dodito composto da Fórmula I a um solvente em uma temperatura de cerca de2°C a cerca de 30°C, em que a concentração da dita solução aquosa é cer-ca de 100 a cerca de 300 mg/mL, e o dito solvente compreende acetato deetila e tetraidrofurano.

Em algumas modalidades, a quantidade da Forma A na água éde cerca de 100 mg/mL a cerca de 400 mg/mL. Em algumas modalidades, aquantidade é de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200 mg/mL. Em algumasmodalidades, a quantidade é de cerca de 200 mg/mL a cerca de 400 mg/mL.

Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 300 mg/mL a cercade 400 mg/mL. Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 350mg/mL a cerca de 400 mg/mL.Em algumas modalidades, a suspensão pode ser realizada emuma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C para fornecer Forma E.

Em algumas modalidades, a suspensão é realizada em uma temperatura decerca de 23°C.

A suspensão é realizada durante um período de tempo suficientepara fornecer a Forma E. Em algumas modalidades, a suspensão é realiza-da durante cerca de 15 horas a cerca de 100 horas. Em algumas modalida-des, a suspensão é realizada durante cerca de 24 horas. Em algumas moda-lidades, a suspensão é realizada durante cerca de 48 horas.

Um outro método de exemplo para preparar a Forma E é seme-ando-se uma solução aquosa de um sal de ácido láctico do dito composto daFórmula I com cristais de semente de forma cristalina E, em que a concen-tração da solução é cerca de 100 a cerca de 200 mg/mL de modo que For-ma E é formada, depois a forma E pode ser isolada.

Em algumas modalidades, a concentração da solução é de cer-ca de 100 a cerca de 200 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentraçãoda solução é de cerca de 150 a cerca de 200 mg/mL. Em algumas modali-dades, a concentração da solução é de cerca de 180 a cerca de 200 mg/mL.Em algumas modalidades, a concentração da solução é cerca de 200mg/mL.

Em algumas modalidades, a quantidade de semeadura da formacristalina E em relação à solução é de cerca de 30 a cerca de 50 mg/mL. Emalgumas modalidades, a quantidade de forma cristalina E semeada em rela-ção à solução é de cerca de 40 mg/mL.

Um outro método de exemplo para preparar a Forma E é cristali-zando-se um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I em um solvente,em que o solvente contém cerca de 1 a cerca de 10 % em volume de água ecerca de 90 a cerca de 99 % em volume de um solvente orgânico. Um pro-cedimento típico é como segue:

(a) misturar o composto da fórmula I com um solvente, em que osolvente contém cerca de 1 a cerca de 10 % em volume de água e cerca de90 a cerca de 99 % em volume de um solvente orgânico;(b) aquecer a mistura;

(c) esfriar a mistura; e

(d) isolar a Forma E.

Solventes orgânicos adequados incluem aqueles em que (e/ouem combinação com água) a Forma E não é facilmente solúvel em torno deuma temperatura de cerca de 25°C ou mais baixa de modo que a forma Epode ser isolada. Solventes orgânicos de exemplo incluem um éter tal comoTHF ou um éster tal como acetato de etila. Em algumas modalidades, o sol-vente orgânico contém THF. Em algumas modalidades, o solvente orgânicocontém acetato de etila. Em algumas modalidades, a quantidade do compos-to da fórmula I no solvente é de cerca de 10 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.Em algumas modalidades, a quantidade do composto da fórmula I no sol-vente é de cerca de 15 mg/mL.

A mistura é aquecida a uma temperatura em que o composto dafórmula I é dissolvido no solvente. Em algumas modalidades, a mistura éaquecida a uma temperatura perto da temperatura de ebulição da soluçãopara facilitar a dissolução do composto da fórmula I.

A mistura (isto é, a solução) pode ser resfriada até uma tempera-tura para facilitar a precipitação da Forma E da mistura. Em algumas moda-lidades, a mistura é resfriada até uma temperatura de cerca de 25°C ou maisbaixa. Em algumas modalidades, a mistura é resfriada até uma temperaturade cerca de 15°C ou mais baixa. Em algumas modalidades, a mistura é res-friada até uma temperatura de cerca de IO0C ou mais baixa. Em algumasmodalidades, a mistura é resfriada até uma temperatura de cerca de 5°C oumais baixa.

Em algumas modalidades, a forma cristalina E pode ser obtidada forma amorfa (uma preparação de exemplo da qual é descrita no Exem-plo 9). Um método de exemplo para preparar a Forma E é colocando-se emsuspensão a forma amorfa de um sal de ácido láctico do composto da Fór-mula I em um solvente, em uma temperatura de cerca de 5°C, durante umtempo de pelo menos cerca de 5 dias, em que o solvente compreende cercade 5 % de água em volume e cerca de 95 % acetonitrila em volume. Depoisa Forma E obtida é isolada da suspensão resultante.

Um outro método de exemplo para preparar a Forma E é adicio-nando-se uma solução aquosa do sal de ácido láctico do composto da Fór-mula I a um solvente em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 30°C,em que a concentração da solução aquosa é de cerca de 100 a cerca de300 mg/mL, e o solvente compreende acetato de etila e tetraidrofurano. Umprocedimento de exemplo de um tal método é como segue:

(a) adicionar uma solução aquosa do sal de ácido láctico docomposto da Fórmula I a um primeiro solvente em uma temperatura de cer-ca de 2°C a cerca de 30°C para formar uma primeira mistura, em que a con-centração da solução aquosa é de cerca de 100 a cerca de 400 mg/mL;

(b) adicionar um segundo solvente à primeira mistura em umatemperatura de cerca de 2°C a cerca de 30°C para formar uma segundamistura;

(c) misturar a segunda mistura em uma temperatura de cerca de2°C a cerca de 30°C durante um período de tempo suficiente para formar aforma E; e

(d) isolar a forma E.

Em algumas modalidades, as etapas (a) a (c) são realizadas emuma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 20°C. Em algumas modalida-des, as etapas (a) a (c) são realizadas em uma temperatura de cerca de 2°Ca cerca de 10°C. Em algumas modalidades, as etapas (a) a (c) são realiza-das em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 5°C.

Em algumas modalidades, a concentração da solução aquosa éde cerca de 200 a cerca de 400 mg/mL. Em algumas modalidades, a con-centração da solução aquosa é de cerca de 300 a cerca de 400 mg/mL. Emalgumas modalidades, a concentração da solução aquosa é de cerca de 300a cerca de 350 mg/mL.

Em algumas modalidades, o primeiro solvente compreende uméter tal como THF. Em algumas modalidades, o primeiro solvente compre-ende THF. Em algumas modalidades, a razão em volume do THF para asolução aquosa é de cerca de 5:1.Em algumas modalidades, o segundo solvente compreende uméster tal como acetato de etila. Em algumas modalidades, o segundo solven-te compreende acetato de etila. Em algumas modalidades, a razão em vo-lume do acetato de etila para a solução aquosa é de cerca de 10:1.

Em algumas modalidades, o primeiro solvente compreende THF,e o segundo solvente compreende acetato de etila. Em algumas outras mo-dalidades, a razão da solução aquosa para acetato de etila para tetraidrofu-rano é de cerca de 1:10:5 em volume na segunda mistura.

A segunda mistura pode ser misturada durante um tempo sufici-ente para formar a forma E. Em algumas modalidades, a segunda mistura émisturada durante um tempo de cerca de 4 horas ou mais. Em algumas mo-dalidades, a segunda mistura é misturada durante um tempo de cerca de 10horas ou mais. Em algumas modalidades, a segunda mistura é misturadadurante um tempo de cerca de 20 horas ou mais. Em algumas modalidades,a segunda mistura é misturada durante um tempo de cerca de 25 horas oumais. Em algumas modalidades, a segunda mistura é misturada durante umtempo de cerca de 26 horas ou mais.

Os métodos para a preparação das formas de hidrato cristalino(por exemplo, Forma B, Forma C, Forma D e Forma E) fornecidos aqui po-dem resultar substancialmente em uma única forma pura (por exemplo,composições contendo menos do que cerca de 20 %, cerca de 10 %, cercade 5 %, ou cerca de 3 % em peso de impurezas, material amorfo e/ou outrasformas cristalinas) assim como misturas enriquecidas em uma única forma(por exemplo, misturas contendo mais do que cerca de 50 % em peso deForma B em relação a, por exemplo, impurezas, material amorfo ou outrasformas cristalinas). Conseqüentemente, a presente invenção fornece aindacomposições contendo a Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E. Em al-gumas modalidades, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %,pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de95 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso de hidrato de sal de ácido lác-tico total do composto da fórmula I em uma composição está presente comoa Forma B. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 %, pelo me-nos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %,pelo menos cerca de 95 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso de totalhidrato de sal de ácido láctico do composto da fórmula I em uma composiçãoestá presente como a Forma C. Em algumas modalidades, pelo menos cer-ca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelomenos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, ou pelo menos cerca de99 % em peso de hidrato de sal de ácido láctico total do composto da fórmu-la I em uma composição está presente como a Forma D. Em algumas moda-lidades, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menoscerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, oupelo menos cerca de 99 % em peso de hidrato de sal de ácido láctico totaldo composto da fórmula I em uma composição está presente como a FormaE. Quantidades de formas cristalinas diferentes de em uma composição po-dem ser determinadas por métodos espectroscópicos de rotina, tais comodifração de pó de raio X, DSC, e similares.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) contendo uma forma de hidrato cristalinode um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, Forma B,Forma C, Forma D ou Forma E) com veículos, excipientes, aglutinantes, di-Iuentes farmaceuticamente aceitáveis ou similares, para tratar ou melhoraruma variedade de distúrbios relacionados à atividade de VEGF-RTK, maisparticularmente por exemplo, angiogênese associada com câncer. Excipien-tes, diluentes, aglutinantes, veículos e similares incluem, mas não são limi-tados a, celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, fosfatode cálcio tribásico, glicolato de amido sódico (NaSG), crospovidona, cross-carmelose (CC), Iauril sulfato de sódio (SLS), Tween, polietileno glicol(PEG)1 povidona, hidroxipropil celulose (HPMC), estearato de Mg, estearatode Ca, ácido esteárico, fumarato de estearato de sódio, e dióxido de silício.Em algumas modalidades, as composições estão na forma de pó adequadaspara a compactação, tabletagem, e/ou administração oral.

Em algumas modalidades, as composições sólidas da invençãoincluem uma dose terapeuticamente eficaz de uma forma de hidrato cristali-no de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (por exemplo, FormaB, Forma C, Forma D ou Forma E). Uma dose terapeuticamente eficaz refe-re-se àquela quantidade de um hidrato de sal de ácido láctico do compostoda fórmula I suficiente para resultar em melhora de sintomas de um distúrbiodado. As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção podemser fabricadas por métodos bem-conhecidos na técnica tais como processosde granulação, mistura, dissolução, encapsulamento, liofilização, emulsifica-ção ou levigação convencionais, dentre outros. As composições sólidas po-dem estar na forma de, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos, ou cápsu-las. As composições presentes podem ser formuladas para várias vias deadministração, por exemplo, por administração oral, por administraçãotransmucosa, e administração subcutânea. De modo a determinar a quanti-dade de composto em um paciente a seguir da administração, certas etapasmanipulativas podem ser tomadas. Um tal método é descrito no Pedido Pro-visório U.S. Serial N0 60/517.915, intitulado, "Methods of Treating Câncerand Related Methods" depositado em 7 de Novembro de 2003, por Vora etal. incorporado por referência em sua totalidade aqui.

Na administração oral, bucal, e sublingual, pós, suspensões,grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas de gelatina, e comprimi-dos revestidos são aceitáveis como formas de dosagem sólidas. Estas po-dem ser preparadas, por exemplo, misturando-se uma forma de hidrato cris-talino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (por exemplo,Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E) com pelo menos um aditivo ouexcipiente tal como um amido ou outro aditivo. Aditivos ou excipientes ade-quados são sacarose, lactose, açúcar de celulose, manitol, maltitol, dextra-no, sorbitol, amido, ágar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma detragacanto, goma arábica, gelatinas, colágenos, caseína, albumina, políme-ros sintéticos ou semi-sintéticos ou glicerídeos, metil celulose, hidroxipropil-metil-celulose, e/ou polivinilpirrolidona. Opcionalmente, formas de dosagemoral podem conter outros ingredientes para auxiliar na administração, taiscomo um diluente inativo, ou lubrificantes tais como estearato de magnésio,ou conservantes tais como parabeno ou ácido sórbico, ou antioxidantes taiscomo ácido ascórbico, tocoferol ou cisteína, um agente desintegrante, ouagentes quelantes tais como EDTA, aglutinantes, espessantes, tampões,adoçantes, agentes flavorizantes ou agentes perfumantes. Adicionalmente,corantes ou pigmentos podem ser adicionados para a identificação. Com-primidos e pílulas podem ser tratados ainda com materiais de revestimentoadequados conhecidos na técnica, tais como revestimentos protetores con-tra umidade, entéricos, ou de liberação prolongada.

Em algumas modalidades, as composições contendo uma formade hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (porexemplo, Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E) são fornecidas em umaforma de pó em um recipiente de armazenamento tal como um frasco. Emalgumas modalidades, o frasco é fechado e em outras modalidades o frascopode ser esvaziado com um gás inerte e tampado.

As formulações da invenção podem ser designadas para seremde ação curta, liberação rápida, ação longa, e liberação prolongada comodescrito abaixo. Assim, as formulações farmacêuticas também podem serformulada para a liberação controlada ou para a liberação lenta.

As composições presentes, que contêm uma forma de hidratocristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I (por exemplo,Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E), também podem compreender, porexemplo, micelas ou lipossomas, ou alguma outra forma encapsulada, oupodem ser administradas em uma forma de liberação prolongada para for-necer um efeito de armazenamento e/ou liberação prolongado. Portanto, asformulações farmacêuticas podem ser comprimidas em péletes ou cilindros eimplantadas intramuscular ou subcutaneamente como injeções de depósitoou como implantes tais como stents. Tais implantes podem utilizar materiaisinertes conhecidos tais como silicones e polímeros biodegradáveis.

Dosagens específicas podem ser ajustadas dependendo dascondições da doença, da idade, peso corporal, condições de saúde geral,sexo, e dieta do paciente, intervalos de dose, vias de administração, taxa deexcreção, e combinações de fármacos. Qualquer uma das formas de dosa-gem acima contendo quantidades eficazes estão bem dentro dos limites daexperimentação de rotina e portanto, bem dentro do escopo da presente invenção.

Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar dependendo davia de administração e forma de dosagem. A forma de hidrato cristalino deum sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, Forma B,Forma C, Forma D ou Forma E) pode ser fornecida em uma formulação queexibe um índice terapêutico elevado. O índice terapêutico é tipicamente en-tendido ser a razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos que pode serexpressada como a razão entre LD50 e ED50. A LD5O é a dose letal para 50 %da população e a ED50 é a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da popu-lação. A LD5O e ED50 são determinadas por procedimentos farmacêuticospadrão em culturas de célula animal ou animais experimentais.

Uma modalidade da invenção é um método de tratar um pacien-te em necessidade de um inibidor de tirosina cinase receptora do fator decrescimento endotelial vascular que inclui administrar uma quantidade eficazde uma formulação farmacêutica sólida, contendo uma forma de hidrato cris-talino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo,Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E), a um paciente em necessidadedeste. Preferivelmente, a formulação é uma formulação em pó, adequadapara a administração oral.

Uma modalidade da invenção é um método para inibir cresci-mento de tumor em um paciente inclui administrar uma quantidade eficaz deuma formulação farmacêutica sólida, contendo uma forma de hidrato cristali-no de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, For-ma B, Forma C, Forma D ou Forma E), a um paciente tendo um tumor. Pre-ferivelmente, a formulação é uma formulação em pó, adequada para a admi-nistração oral.

Uma modalidade da invenção é um método para inibir a prolife-ração de vasos capilares em um paciente que inclui administrar uma quanti-dade eficaz de uma formulação farmacêutica sólida, contendo uma forma dehidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (porexemplo, Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E), de acordo com um pa-ciente em necessidade. Preferivelmente1 a formulação é uma formulação empó, adequada para a administração oral.

Uma modalidade da invenção é um método de preparar formula-ções farmacêuticas sólidas que inclui misturar uma forma de hidrato cristali-no de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, For-ma B, Forma C, Forma D ou Forma E) com um veículo farmaceuticamenteaceitável. Preferivelmente, a formulação é uma formulação em pó, adequadapara a administração oral.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do de tratar um paciente com uma formulação sólida contendo uma forma dehidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (porexemplo, Forma B, Forma C, Forma D ou Forma E), por administração oralda formulação ao paciente. Em algumas modalidades, a forma de hidratocristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I é um sal deácido monoláctico. Em algumas modalidades, a forma de hidrato cristalinode um sal de ácido láctico do composto da fórmula I corresponde à Forma B1Forma C1 Forma D ou Forma E. Em algumas modalidades, a forma de hidra-to cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I correspondeà Forma B. Em algumas modalidades, a forma de hidrato cristalino de um salde ácido láctico do composto da fórmula I corresponde à Forma C. Em al-gumas modalidades, a forma de hidrato cristalino de um sal de ácido lácticodo composto da fórmula I corresponde à Forma D. Em algumas modalida-des, a forma de hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto dafórmula I corresponde à Forma E. Em algumas modalidades, a formulaçãosólida está na forma de um pó. Em algumas modalidades, a formulação sóli-da pode ser preparada por compactação ou outro tratamento de um pó con-tendo a forma de hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do compostoda fórmula I. Em outras modalidades, a formulação sólida de pode ser pre-parada na forma de uma pílula, comprimido, cápsula, ou um comprimido re-vestido.

Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal de ácido lác-tico do composto da fórmula I que está presente na formulação sólida per-manece substancialmente uma forma de hidrato cristalino, tal como a FormaB, Forma C, Forma D ou Forma E, sob condições ambientais durante umperíodo maior do que cerca de 36 horas, maior do que cerca de 1 semana,maior do que cerca de 1 mês, maior do que cerca de 6 meses, ou maior doque cerca de 1 ano.

De acordo com modalidades de métodos de tratar um paciente,o paciente pode ser um paciente com câncer. Em algumas modalidades, opaciente é diagnosticado com mieloma múltiplo (MM), leucemia mielógenaaguda (AML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, ou me-lanoma. Em outras modalidades, o paciente é um paciente refratário, tal co-mo um paciente que apresenta resistência a produtos terapêuticos ou regi-mes de tratamento preexistentes, incluindo programas de dosagem prescri-tos/clínicos. Em algumas modalidades, o paciente pode ser tratado com umadose que é menor do que a dose tolerada máxima (MTD)1 tal como uma do-se de cerca de 0,25 a 30 mg/kg do sal de ácido láctico do composto da fór-mula I. "MTD," como usado aqui, refere-se à dose mais alta durante proce-dimentos diagnósticos, profiláticos ou terapêuticos que um corpo pode tole-rar sem lesão substancial. A MTD é revisada no contexto de alteração dafunção fisiológica que seria prognosticada para alterar uma expectativa devida dos pacientes. Fatores incluem: não mais do que 10 % de diminuiçãoem peso de ganho corporal em relação a controles, toxicidade de órgão-alvo, e alterações significantes em parâmetros patológicos clínicos.

Em algumas modalidades, as formulações sólidas da invençãosão sólidas no momento da administração a um paciente que incluiria, porexemplo, ingestão direta (por exemplo por intermédio da boca) de uma pílu-la, comprimido, cápsula, comprimido revestido ou semelhantes, como opostoa, por exemplo, ingestão de uma solução ou suspensão fabricada misturan-do-se uma formulação sólida com meios líquidos antes da ingestão.

(a) uma Cmax de cerca de 20 a 4000 ng/mL do composto daFórmula I em um plasma do paciente ou uma Cmax de cerca de 40 a 8000ng/mL do composto no sangue do paciente quando ele for administrado aopaciente;

(b) cerca de 10 a 2.000 ng/mL do composto em um plasma dopaciente 24 horas depois da administração ou cerca de 20 a 4.000 ng/mL docomposto no sangue do paciente 24 horas depois da administração ao paci-ente, ou

(c) um AUC de cerca de 500 a 60.000 ng*h/mL do composto emum plasma do paciente ou cerca de 750!Γ120,000 ng*Ti7mL do composto nosangue do paciente quando ele for administrado ao paciente.

Em outras modalidades, em cada dose unitária uma formulaçãosólida da invenção é suficiente para fornecer pelo menos um de:

(b) cerca de'20 a 1.000 ng/mL do composto no plasma do paci-ente 24 horas depois da administração ou cerca de 40 a 2.000 ng/mL docomposto no sangue do paciente 24 horas depois da administração; ou

(b) cerca de 40 a 500 ng/mL do composto no plasma do paciente24 horas depois da administração ou cerca de 80 to 1.000 ng/mL do com-posto no sangue do paciente 24 horas depois da administração; ou

(c) um AUC de cerca de 2.000 a 15.000 ng*h/ml_ do compostono plasma do paciente ou cerca de 3.000 a 30.000 ng*h/mL do composto nosangue do paciente.

Em outras modalidades, cada dose unitária contendo uma for-mulação sólida da invenção é suficiente para fornecer uma Cmax de cerca de100 a 2000 ng/mL do composto no plasma do paciente ou uma CmaX de cer-ca de 200 á 4000 ng/mL do composto no sangue do paciente.

Forma H e Forma I

Forma H

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece, inter alia,uma forma mesomórfica (Forma H) de um hidrato cristalino de um sal deácido láctico de um composto da Fórmula I.

A Forma H é caracterizada como uma forma no estado sólidoque é parcialmente cristalina. Tais formas sólidas são designadas aqui como"mesofases" ou formas "mesomórficas". Ver por exemplo, B. Wunderlich,Macromol. Symp. 113, p. 51-65 (1997); e Thermochimica Acta 340-341(1999).

A Forma H pode ser identificada por seu padrão de difração depó de raio X (XRPD)1 um exemplo do qual é fornecido na figura 12. Picosdois-teta relativamente proeminentes foram observados em cerca de 3,5,cerca de 6,9, cerca de 10,3, cerca de 16,9, cerca de 20,6, e cerca de 26,8graus. Em algumas modalidades, a forma cristalina H da invenção tem umpadrão de XRPD substancialmente como mostrado na figura 12 (valoresdois-teta fornecidos no Exemplo 16), onde o termo "substancialmente" nesteexemplo indica que valores dois-teta para picos individuais podem variarcerca de ± 0,2°. As intensidades relativas dos picos também podem variar,dependendo da técnica de preparação de amostra, do procedimento demontagem da amostra e do instrumento particular utilizado. Dados dois-tetade difração de pó de raio X compatíveis com a Forma E são fornecidos noExemplo 16 abaixo. Como debatido acima, muitos fatores podem afetar osvalores 2-teta. Portanto, as designações de pico listadas no Exemplo 16 po-dem variar em mais ou menos em torno de 0,2°.

A forma cristalina H pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma H podeser preparada adicionando-se uma solução aquosa de um sal de ácido lácti-co do composto da Fórmula I a um solvente em uma temperatura de cercade 0 a cerca de 10°C, em que a concentração da dita solução aquosa é decerca de 100 a cerca de 350 mg/mL; e o dito solvente compreende acetoni-trila. Em algumas modalidades, a Forma H pode ser preparada evaporando-se uma solução aquosa de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula Iem uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 30°C.

Um método de exemplo para preparar a Forma H é realizado:

(a) adicionando-se uma solução aquosa de um sal de ácido lác-tico do composto da Fórmula I a um solvente em uma temperatura de cercade 0 a cerca de 10°C em que a concentração da solução aquosa é de cercade 100 a cerca de 350 mg/mL; e o solvente contém acetonitrila;

(b) mantendo-se a mistura resultante na etapa (a) em uma tem-peratura de cerca de 0 a cerca de 10°C durante um período de tempo sufici-ente para a formação da Forma H; e

(c) isolando-se a Forma H.A concentração da solução aquosa pode ser cerca de 100 a cer-ca de 350 mg/mL. Em algumas modalidades, a concentração da soluçãoaquosa é de cerca de 200 a cerca de 350 mg/mL. Em algumas modalidades,a concentração da solução aquosa é de cerca de 300 a cerca de 350 mg/mL.

A temperatura nas etapas (a) e (b) pode ser cerca de 0 a cercade 10°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 2 a cercade 8°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 2 a cerca de5°C. Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 2°C.

Na etapa (b), a mistura é mantida em uma temperatura de cercade 0 a cerca de 10°C para permitir a formação da Forma H. Em algumasmodalidades, a mistura na etapa (b) é mantida em uma temperatura de cer-ca de 0 a cerca de 10°C (por exemplo, 2°C) durante pelo menos cerca de 24horas.

Um outro método de exemplo para preparar a Forma H é realizado:

evaporando-se uma solução aquosa de um sal de ácido lácticodo composto da Fórmula I em uma temperatura de cerca de 20 a cerca de30°C durante um período de tempo suficiente para a formação da Forma H.

A evaporação pode ser realizada na temperatura ambiente, istoé, em um laboratório climatizado a 23 ± 2°C. Em algumas modalidades, aevaporação é realizada sob um fluxo de N2 rápido (por exemplo, taxa de flu-xo de aproximadamente 0,4 litros/min) ou a evaporação é realizada sob umfluxo de N2 lento (por exemplo, aproximadamente 0,03 litro/min) através deum sistema de canal como descrito, por exemplo, no WO 03/026797 A2. Aduração do experimento de evaporação foi cerca de 50 a cerca de 75, oucerca de 67 horas, e as suspensões resultantes equilibradas durante cercade 50 a cerca de 75, ou cerca de 68 horas.

Os métodos para a preparação da forma mesomórfica (Forma H)fornecida aqui podem resultar substancialmente em uma única forma pura(por exemplo, composições contendo menos do que cerca de 20 %, cercade 10 %, cerca de 5 %, ou cerca de 3 % em peso de impurezas, materialamorfo e/ou outras formas cristalinas) assim como misturas enriquecidas emuma única forma pura (por exemplo, misturas contendo mais do que cercade 50 % em peso de Forma H em relação a, por exemplo, impurezas, mate-rial amorfo ou outras formas cristalinas). Conseqüentemente, a presente in-venção fornece ainda composições contendo Forma H. Em algumas modali-dades, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menoscerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, oupelo menos cerca de 99 % em peso de solvato total de sal de ácido lácticodo composto da fórmula I em uma composição está presente como a FormaH. Quantidades de formas cristalinas diferentes de em uma composição po-dem ser determinadas por métodos espectroscópicos de rotina, tais comodifração de pó de raio X, DSC, e similares.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) contendo a forma mesomórfica (Forma H)de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I com veículos, excipien-tes, aglutinantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes,para tratar ou melhorar uma variedade de distúrbios relacionados à atividadede VEGF-RTK, mais particularmente por exemplo, angiogênese associadacom câncer. Excipientes, diluentes, aglutinantes, veículos e similares inclu-em, mas não são limitados a, celulose microcristalina, lactose, fosfato decálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, glicolato de amido sódico (NaSG)1crospovidona, crosscarmelose (CC)1 Iauril sulfato de sódio (SLS), Tween,polietileno glicol (PEG), povidona, hidroxipropil celulose (HPMC), estearatode Mg, estearato de Ca, ácido esteárico, fumarato de estearato de sódio, edióxido de silício. Em algumas modalidades, as composições estão na formade pó adequada para a compactação, tabletagem, e/ou administração oral.

Forma I

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece, inter alia,um estado intermediário (Forma I) de um hidrato cristalino de um sal de áci-do láctico de um composto da Fórmula I, que foi formado em um ambienteaquoso (por exemplo, uma suspensão contendo quantidades substanciaisde água). Conseqüentemente, a forma cristalina I compreende um teor deágua elevado como sugerido pela titulação de Karl Fischer que indicou umteor de água de cerca de 20 %.

A Forma I (como um semi sólido úmido) pode ser identificadapor seu padrão de difração de pó de raio X (XRPD), um exemplo do qual éfornecido na figura 13. Picos dois-teta relativamente proeminentes estavamem cerca de 2,3, cerca de 4,0, cerca de 4,6, cerca de 6,0, cerca de 8,1, cer-ca de 9,0, cerca de 9,8, cerca de 10,3, cerca de 11,9, cerca de 12,5, cercade 13,4, cerca de 13,6, cerca de 14,0, cerca de 15,7, cerca de 16,2, cerca de17.0, cerca de 17,6, cerca de 17,8, cerca de 19,2, cerca de 20,0, cerca de20,6, cerca de 21,5, cerca de 22,2, cerca de 23,7, cerca de 24,1, cerca de25.1, cerca de 25,5, cerca de 26,5, e cerca de 30,0 graus. Em algumas mo-dalidades, a forma cristalina I da invenção tem um padrão de XRPD subs-tancialmente como mostrado na figura 13 (valores dois-teta fornecidos noExemplo 17), onde o termo "substancialmente" neste exemplo indica quevalores dois-teta para picos individuais podem variar cerca de ± 0,2°. As in-tensidades relativas dos picos também podem variar, dependendo da técni-ca de preparação de amostra, do procedimento de montagem da amostra edo instrumento particular utilizado. Dados dois-teta de difração de pó de raioX compatíveis com a Forma I são fornecidos no Exemplo 17 abaixo. Comodebatido acima, muitos fatores podem afetar os valores 2-teta. Portanto, asdesignações de pico listadas no Exemplo 17 podem variar em mais ou me-nos em torno de 0,2°.

A forma cristalina I tem um teor de água elevado. A titulação deKarl Fischer de amostras da Forma I indica teor de água de cerca de 20 %.

A forma cristalina I pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma I pode serpreparada combinando-se a Forma A com um solvente compreendendo pelomenos cerca de 50 % em volume de água. Um exemplo de preparar a formaI é como segue:

(a) adicionar a Forma A a um solvente compreendendo pelo me-nos cerca de 50 % em volume de água, em que a razão relativa da Forma Apara a Água é de cerca de 100 mg/mL para cerca de 350 mg/mL; e(b) manter a mistura da etapa (a) em uma temperatura de cercade 20 a cerca de 30°C durante um período de tempo de cerca de 3 dias oumaior.

Em algumas modalidades, o solvente contém pelo menos cercade 50 % em volume de água. Em algumas modalidades, o solvente é água.

A adição da Forma A à água pode resultar em uma solução aquosa inicial-mente. Em algumas modalidades, a quantidade da Forma A na água é decerca de 100 mg/mL a cerca de 350 mg/mL. Em algumas modalidades, aquantidade da Forma A na água é de cerca de 100 mg/mL a cerca de 200mg/mL. Em algumas modalidades, a quantidade da Forma A na água é decerca de 125 mg/mL a cerca de 150 mg/mL. Dependendo da razão relativada Forma A para a água, a solução inicial transforma-se em uma pasta es-pessa e altamente viscosa depois de um período de tempo tal como cercade 6 horas. A pasta pode ser deixada no repouso (opcionalmente com agita-ção) durante um período de tempo de cerca de 2 dias ou maior. Em algumasmodalidades, o período de tempo de repouso é de cerca de 3 dias ou maiorpara permitir a formação da Forma I. A pasta resultante pode ser usada paraa caracterização de XRPD sem separação.

Os métodos para a preparação do estado intermediário (FormaI) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto daFórmula I, fornecido aqui podem resultar substancialmente em uma únicaforma pura (por exemplo, composições contendo menos do que cerca de 20%, cerca de 10 %, cerca de 5 %, ou cerca de 3 % em peso de impurezas,material amorfo e/ou outras formas cristalinas) assim como misturas enri-quecidas em uma única forma pura (por exemplo, misturas contendo maisdo que cerca de 50 % em peso de Forma I em relação a, por exemplo, impu-rezas, material amorfo ou outras formas cristalinas). Conseqüentemente, apresente invenção fornece ainda composições contendo a Forma I. Em al-gumas modalidades, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %,pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de95 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso de solvato total de sal de ácidoláctico do composto da fórmula I em uma composição está presente como aForma I. Quantidades de formas cristalinas diferentes de em uma composi-ção podem ser determinadas por métodos espectroscópicos de rotina, taiscomo difração de pó de raio X, DSC, e similares.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) contendo o estado intermediário (Forma I)de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I com veículos, excipien-tes, aglutinantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes,para tratar ou melhorar uma variedade de distúrbios relacionados à atividadede VEGF-RTK, mais particularmente por exemplo, angiogênese associadacom câncer. Excipientes1 diluentes, aglutinantes, veículos e similares inclu-em, mas não são limitados a, celulose microcristalina, lactose, fosfato decálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, glicolato de amido sódico (NaSG),crospovidona, crosscarmelose (CC), Iauril sulfato de sódio (SLS), Tween,polietileno glicol (PEG), povidona, hidroxipropil celulose (HPMC), estearatode Mg, estearato de Ca, ácido esteárico, fumarato de estearato de sódio, edióxido de silício. Em algumas modalidades, as composições estão na formade pó adequada para a compactação, tabletagem, e/ou administração oral.

Uma modalidade da invenção é um método de tratar um pacien-te em necessidade de um inibidor de tirosina cinase receptora do fator decrescimento endotelial vascular que inclui administrar uma quantidade eficazde uma formulação farmacêutica sólida, contendo o estado intermediário(Forma I) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico de um compostoda Fórmula I, a um paciente em necessidade deste. Preferivelmente, a for-mulação é uma formulação em pó, adequada para a administração oral.

Uma modalidade da invenção é um método para inibir o cresci-mento de tumor em um paciente inclui administrar uma quantidade eficaz deuma formulação farmacêutica sólida, contendo o estado intermediário (For-ma I) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto daFórmula I, a um paciente tendo um tumor. Preferivelmente, a formulação éuma formulação em pó, adequada para a administração oral.

Uma modalidade da invenção é um método para inibir a prolife-ração de vasos capilares em um paciente que inclui administrar uma quanti-dade eficaz de uma formulação farmacêutica sólida, contendo o estado in-termediário (Forma I) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico deum composto da Fórmula I, de acordo com um paciente em necessidade.Preferivelmente, a formulação é uma formulação em pó, adequada para aadministração oral.

Uma modalidade da invenção é um método de preparar formula-ções farmacêuticas sólidas que inclui misturar o estado intermediário (FormaI) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto daFórmula I com um veículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, aformulação é uma formulação em pó, adequada para a administração oral.

Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do de tratar um paciente com uma formulação sólida contendo o estado in-termediário (Forma I) de um hidrato cristalino de um sal de ácido láctico deum composto da Fórmula I, por administração oral da formulação ao pacien-te. Em algumas modalidades, o estado intermediário (Forma I) de uma formade hidrato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I éum sal de ácido monoláctico. Em algumas modalidades, a formulação sólidaestá na forma de um pó. Em algumas modalidades, a formulação sólida po-de ser preparada por compactação ou outro tratamento de um pó contendo oestado intermediário (Forma I) de uma forma de hidrato cristalino de um salde ácido láctico do composto da fórmula I. Em outras modalidades, a formu-lação sólida de pode ser preparada na forma de uma pílula, comprimido,cápsula, ou um comprimido revestido.

Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal de ácido lác-tico do composto da fórmula I que está presente na formulação sólida per-manece substancialmente como a Forma I, sob condições ambientais duran-te um período maior do que cerca de 36 horas, maior do que cerca de 1 se-mana, maior do que cerca de 1 mês, maior do que cerca de 6 meses, oumaior do que cerca de 1 ano.

De acordo com modalidades de métodos de tratar um paciente,o paciente pode ser um paciente com câncer. Em algumas modalidades, opaciente é diagnosticado com mieloma múltiplo (MM), leucemia mielógenaaguda (AML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, ou me-lanoma. Em outras modalidades, o paciente é um paciente refratário, tal co-mo um paciente que apresenta resistência a produtos terapêuticos ou regi-mes de tratamento preexistentes, incluindo programas de dosagem prescri-tos/clínicos. Em algumas modalidades, o paciente pode ser tratado com umadose que é menor do que a dose tolerada máxima (MTD), tal como uma do-se de cerca de 0,25 a 30 mg/kg do sal de ácido láctico do composto da fór-mula I. "MTD," como usado aqui, refere-se à dose mais alta durante proce-dimentos diagnósticos, profiláticos ou terapêuticos que um corpo pode tole-rar sem lesão substancial. A MTD é revisada no contexto de alteração dafunção fisiológica que seria prognosticada para alterar uma expectativa devida dos pacientes. Fatores incluem: não mais do que 10 % de diminuiçãoem peso de ganho corporal em relação a controles, toxicidade de órgão-alvo, e alterações significantes em parâmetros patológicos clínicos.

Solvatos

Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece, inter alia,um solvato cristalino de um sal de ácido láctico de um composto da Fórmula I.

Como usado aqui, o termo "solvato" é significado referir-se aomaterial cristalino contendo moléculas de solvente não aquoso (por exemplo,moléculas outras que não ou além de água tais como solventes orgânicoscomo, por exemplo, 1,4-dioxano, benzeno, tolueno, anisol e similares.). Emalgumas modalidades, o solvato é um 1,4-dioxano-solvato ou um benzeno-solvato. Em algumas modalidades, o solvato é um 1,4-dioxano-solvato. Emalgumas modalidades, o solvato é um benzeno-solvato. Em algumas moda-lidades dos solvatos da invenção, a razão molar do teor de solvente para osal de ácido láctico do composto da Fórmula I é de cerca de 0,5. Em algu-mas modalidades, o solvato é hemi-solvato. Em algumas modalidades, o salde ácido láctico no solvato é um sal de ácido monoláctico.

1,4-Dioxano-Solvato: Forma F

Em algumas modalidades, o solvato cristalino de um sal de áci-do láctico do composto da Fórmula I é um 1,4-dioxano-solvato cristalino. Emalgumas modalidades do 1,4-dioxano-solvato, o solvato é um hemi-solvato.Em algumas modalidades do 1,4-dioxano-solvato, o sal de ácido láctico docomposto da Fórmula I é um sal monoláctico. Em algumas modalidades, o1,4-dioxano-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto daFórmula I é a forma cristalina F. A forma cristalina F é caracterizada comoum 1,4-dioxano-hemi-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do com-posto da fórmula I. Em algumas modalidades da Forma F, o sal de ácidoláctico é um sal de ácido monoláctico. A Forma F pode ser identificada porseu padrão de difração de pó de raio X (XRPD), um exemplo do qual é for-necido na figura 10. Picos dois-teta relativamente proeminentes estavam emcerca de 5,2, cerca de 5,7, cerca de 10,4, cerca de 11,7, cerca de 12,4, cer-ca de 13,6, cerca de 15,2, cerca de 15,6, cerca de 16,0, cerca de 17,0, cercade 18,6, cerca de 18,9, cerca de 19,7, cerca de 21,2, cerca de 21,8, cerca de22,2, cerca de 23,3, cerca de 24,1, cerca de 25,0, cerca de 26,0, cerca de26,8, cerca de 27,4, cerca de 28,8, cerca de 31,2, e cerca de 31,7 graus. Emalgumas modalidades, a forma cristalina F da invenção tem um padrão deXRPD substancialmente como mostrado na figura 10 (valores dois-teta for-necidos no Exemplo 14), onde o termo "substancialmente" neste exemploindica que valores dois-teta para picos individuais podem variar cerca de ±0,2°. As intensidades relativas dos picos também podem variar, dependendoda técnica de preparação de amostra, do procedimento de montagem daamostra e do instrumento particular utilizado. Dados dois-teta de difração depó de raio X compatíveis com a Forma F são fornecidos no Exemplo 14 a-baixo. Como debatido acima, muitos fatores podem afetar os valores 2-teta.Portanto, as designações de pico listadas no Exemplo 14 podem variar emmais ou menos em torno de 0,2°.

A análise de TG-FTIR de amostras da Forma F mostrou umaperda de peso de cerca de 7,2 % que é atribuída à liberação de 1,4-dioxano.A liberação do dioxano foi descoberta ocorrer principalmente entre cerca de50°C e cerca de 160°C. Depois da liberação do dioxano, a análise de 1H-RMN da amostra resultante confirmou a integridade química do sal de Iacta-to do composto da fórmula I. Visto que o teor teórico de 1,4-dioxano de umhemi-solvato é esperado ser 8,4 %, é postulado que a Forma F seja um he-mi-solvato de 1,4-dioxano.

A forma cristalina F pode ser preparada por qualquer um de nu-merosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma F pode serpreparada cristalizando-se a Forma F a partir de uma solução contendo 1,4-dioxano. Um exemplo de preparar a forma F é como segue:

(a) colocar em suspensão a Forma A em uma solução que con-tém 1,4-dioxano;

(b) deixar a suspensão resultante agitar em uma temperatura edurante um período de tempo suficiente para a formação da Forma F; e

(c) isolar a Forma F.

A solução da etapa (a) contém 1,4-dioxano em uma quantidadesuficiente para fornecer a Forma F. Em algumas modalidades, a soluçãocontém 1,4-dioxano e um éter tal como éter metil t-butílico. Em algumas mo-dalidades, a solução contém 1,4-dioxano e éter metil t-butílico. Em algumasoutras modalidades, a razão de 1,4-dioxano para éter metil t-butílico é decerca de 1:1 em volume.

A suspensão é agitada em uma temperatura e durante um perí-odo de tempo suficiente para a formação da Forma F. Em algumas modali-dades, a suspensão é agitada em uma temperatura de cerca de 2°C a cercade 15°C. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada em uma tempe-ratura de cerca de 2°C a cerca de 10°C. Em algumas modalidades, a sus-pensão é agitada em uma temperatura de cerca de 2°C a cerca de 8°C. Emalgumas modalidades, a suspensão é agitada em uma temperatura de cercade 5°C. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada durante um perío-do de tempo de cerca de 10 horas ou mais. Em algumas modalidades, asuspensão é agitada durante um período de tempo de cerca de 15 horas oumais. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada durante um períodode tempo de cerca de 18 horas ou mais.

Benzeno-Solvato: Forma G

Em algumas modalidades, o solvato cristalino de um sal de áci-do láctico do composto da Fórmula I é um benzeno-solvato cristalino. Emalgumas modalidades do benzeno-solvato, o solvato é um hemi-solvato. Emalgumas modalidades do benzeno-solvato, o sal de ácido láctico do compos-to da Fórmula I é um sal monoláctico. Em algumas modalidades, o benzeno-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I é aforma cristalina G. A forma cristalina G é caracterizada como um benzeno-hemi-solvato cristalino de um sal de ácido láctico do composto da fórmula I.Em algumas modalidades da Forma G, o sal de ácido láctico é um sal deácido monoláctico. A Forma G pode ser identificada por seu padrão de difra-ção de pó de raio X (XRPD)1 um exemplo do qual é fornecido na figura 11.Picos dois-teta relativamente proeminentes estavam em cerca de 5,4, cercade 10,3, cerca de 11,5, cerca de 12,3, cerca de 13,5, cerca de 15,2, cerca de16,2, cerca de 17,1, cerca de 18,4, cerca de 18,6, cerca de 19,3, cerca de20,5, cerca de 21,5, cerca de 22,9, cerca de 23,8, cerca de 24,7, cerca de25,9, cerca de 26,3, cerca de 26,8, cerca de 27,3, cerca de 28,9, cerca de31,2, e cerca de 32,7 graus. Em algumas modalidades, a forma cristalina Gda invenção tem um padrão de XRPD substancialmente como mostrado nafigura 11 (valores dois-teta fornecidos no Exemplo 15), onde o termo "subs-tancialmente" neste exemplo indica que valores dois-teta para picos indivi-duais podem variar cerca de ± 0,2°. As intensidades relativas dos picos tam-bém podem variar, dependendo da técnica de preparação de amostra, doprocedimento de montagem da amostra e do instrumento particular utilizado.Dados dois-teta de difração de pó de raio X compatíveis com a Forma G sãofornecidos no Exemplo 15 abaixo. Como debatido acima, muitos fatores po-dem afetar os valores 2-teta. Portanto, as designações de pico listadas noExemplo 15 podem variar em mais ou menos em torno de 0,2°.

A análise de TG-FTIR de amostras da Forma G revelou umaperda de peso de cerca de 7,4 % na faixa de temperatura de cerca de 140°Ca cerca de 180°C, atribuída à liberação de benzeno. Visto que o teor teóricode benzeno para um hemi-solvato é esperado ser de 7,5 %, é postulado quea Forma G é um hemi-solvato de benzeno.

A Forma cristalina G pode ser preparada por qualquer um denumerosos métodos na técnica. Em algumas modalidades, a Forma G podeser preparada cristalizando-se a Forma G a partir de uma solução contendobenzeno. Um exemplo de preparar a forma G é como segue:

(a) colocar em suspensão a Forma A em uma solução que con-tém benzeno;

(b) deixar a suspensão agitar em uma temperatura e durante umperíodo de tempo suficiente para a formação da Forma G; e(c) isolar a Forma G.

A solução da etapa (a) contém uma quantidade suficiente debenzeno de modo a fornecer a Forma G. Em algumas modalidades, a solu-ção contém pelo menos 50 % em volume de benzeno. Em algumas modali-dades, a solução contém pelo menos 80 % em volume de benzeno. Em al-gumas modalidades, a solução contém pelo menos 90 % em volume debenzeno. Em algumas modalidades, a solução é benzeno.

A suspensão é agitada em uma temperatura e durante um perí-odo de tempo suficiente para a formação da Forma G. Em algumas modali-dades, a suspensão é agitada em uma temperatura de cerca de 10°C a cer-ca de 30°C. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada em uma tem-peratura de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, asuspensão é agitada em uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de25°C. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada em uma temperatu-ra de cerca de 23°C. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada du-rante um período de tempo de cerca de 15 horas ou mais. Em algumas mo-dalidades, a suspensão é agitada durante um período de tempo de cerca de24 horas ou mais. Em algumas modalidades, a suspensão é agitada duranteum período de tempo de cerca de 48 horas ou mais. Em algumas modalida-des, a suspensão é agitada durante um período de tempo de cerca de 72horas ou mais.

Os métodos para a preparação das formas de solvato cristalino(por exemplo, Forma F e Forma G) fornecidas aqui podem resultar substan-cialmente em uma única forma pura (por exemplo, composições contendomenos do que cerca de 20 %, cerca de 10 %, cerca de 5 %, ou cerca de 3 %em peso de impurezas, material amorfo e/ou outras formas cristalinas) assimcomo misturas enriquecidas em uma única forma pura (por exemplo, mistu-ras contendo mais do que cerca de 50 % em peso de Forma F em relação a,por exemplo, impurezas, material amorfo ou outras formas cristalinas). Con-seqüentemente, a presente invenção fornece ainda composições contendo aForma F ou Forma G. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 50 %,pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de90 %, pelo menos cerca de 95 %, ou pelo menos cerca de 99 % em peso desolvato total de sal de ácido láctico do composto da fórmula I em uma com-posição está presente como a Forma F. Em algumas modalidades, pelo me-nos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %,pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 95 %, ou pelo menos cercade 99 % em peso de solvato total de sal de ácido láctico do composto dafórmula I em uma composição está presente como a Forma G. Quantidadesde formas cristalinas diferentes de em uma composição podem ser determi-nadas por métodos espectroscópicos de rotina, tais como difração de pó deraio X, DSC, e similares.

A presente invenção também leva em consideração composi-ções sólidas (isto é, formulações) contendo uma forma de solvato cristalinode um sal de ácido láctico do composto da Fórmula I (por exemplo, Forma Fe Forma G) com veículos, excipientes, aglutinantes, diluentes farmaceutica-mente aceitáveis ou semelhantes, para tratar ou melhorar uma variedade dedistúrbios relacionados à atividade de VEGF-RTK, mais particularmente porexemplo, angiogênese associada com câncer. Excipientes, diluentes, agluti-nantes, veículos e similares incluem, mas não são limitados a, celulose mi-crocristalina, Iactose1 fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico,glicolato de amido sódico (NaSG), crospovidona, crosscarmelose (CC)1 Iaurilsulfato de sódio (SLS), Tween1 polietileno glicol (PEG)1 povidona, hidroxipro-pil celulose (HPMC), estearato de Mg, estearato de Ca, ácido esteárico, fu-marato de estearato de sódio, e dióxido de silício. Em algumas modalidades,as composições estão na forma de pó adequada para a compactação, table-tagem, e/ou administração oral.

EXEMPLOSExemplo 1

Síntese de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, sal do ácido láctico deste, e Forma A

<formula>formula see original document page 86</formula>

A. Síntese de 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina

Procedimento A

<formula>formula see original document page 86</formula>

5-Cloro-2-nitroanilina (500 g, 2,898 mois) e 1-metil piperazina(871 g, 8,é93 mois) foram colocadas em um frasco de 2000 ml_ ajustadocom um condensador e purgado com N2. O frasco foi colocado em um ba-nho de óleo a 100°C e aquecido até a 5-cloro-2-nitroanilina ser completa-mente reagida (tipicamente durante a noite) como determinado por HPLC.Depois que a HPLC confirmou o desaparecimento da 5-cloro-2-nitroanilina, amistura de reação foi vertida diretamente (ainda quente) em 2500 mL de á-gua na temperatura ambiente com agitação mecânica. A mistura resultantefoi agitada até ela atingir a temperatura ambiente e depois ela foi filtrada. Osólido amarelo assim obtido foi adicionado a 1000 mL de água e agitado du-rante 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada, e o sólido resultante foilavado com TBME (500 mL, 2 X) e depois foi seco sob vácuo durante umahora usando um dique de borracha. O sólido resultante foi transferido a umabandeja de secagem e seco em um forno a vácuo a 50°C a um peso cons-tante para produzir 670 g (97,8 %) do composto do título como um pó ama-relo.

Procedimento B5-Cloro-2-nitroanilina (308,2 g, 1,79 mol) foi adicionada a umfrasco de fundo redondo de 5000 mL de 4 bocas ajustado com um agitadorsuspenso, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda termomé-trica. O frasco depois foi purgado com N2. 1-MetiIpiperazina (758,1 g, 840mL, 7,57 mols) e 200 etanóis de prova (508 mL) foram adicionados ao frascode reação com agitação. O frasco foi novamente purgado com N2, e a rea-ção foi mantida sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aquecimen-to em uma temperatura interna de 97°C (+/- 5°C) e mantido nesta temperatu-ra até a reação ser concluída (tipicamente cerca de 40 horas) como determi-nado por HPLC. Depois da reação ser concluída, o aquecimento foi inter-rompido e a reação foi esfriada a uma temperatura interna de cerca de 20°Ca 25°C com agitação, e a reação foi agitada durante 2 a 3 horas. Cristais desementes (0,20 g, 0,85 mmol) de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina fo-ram adicionados à mistura de reação a menos que a precipitação já tivesseocorrido. Água (2.450 mL) foi adicionada à mistura de reação agitada duran-te um período de cerca de uma hora enquanto a temperatura interna foimantida em uma temperatura variando de cerca de 20°C a 30°C. Depois daadição de água ser concluída, a mistura resultante foi agitada durante cercade uma hora em uma temperatura de 20°C a 30°C. A mistura resultante de-pois foi filtrada, e o frasco e torta do filtro foram lavados com água (3 χ 2,56L). O produto sólido amarelo dourado foi seco a um peso constante de 416 g(98,6 % de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C em um forno a vácuo.

Procedimento C

5-Cloro-2-nitroanilina (401 g, 2,32 mols) foi adicionada a um fras-co de fundo redondo de 12 L de 4 bocas ajustada com um agitador suspen-so, condensador, entrada de gás, funil de adição, e sonda termométrica. Ofrasco depois foi purgado com N2. 1-MetiIpiperazina (977 g, 1,08 L, 9,75mols) e 100 % de etanol (650 mL) foram adicionados ao frasco de reaçãocom agitação. O frasco foi novamente purgado com N2, e a reação foi manti-da sob N2. O frasco foi aquecido em uma manta de aquecimento a umatemperatura interna de 97°C (+/- 5°C) e mantido nesta temperatura até areação ser concluída (tipicamente cerca de 40 horas) como determinado porHPLC. Depois da reação ser concluída, o aquecimento foi interrompido e areação foi esfriada a uma temperatura interna de cerca de 80°C com agita-ção, e água (3,15 L) foi adicionada à mistura por intermédio de um funil deadição durante o período de 1 hora enquanto a temperatura interna foi man-tida a 82°C (+/- 3°C). Depois da adição de água ser concluída, o aquecimen-to foi interrompido e a mistura de reação foi deixada esfriar durante um perí-odo de não menos do que 4 horas a um temperatura interna de 20 a 25°C. Amistura de reação depois foi agitada durante uma hora adicional em umatemperatura interna de 20 a 30°C. A mistura resultante depois foi filtrada, e ofrasco e torta do filtro foram lavados com água (1x1 L), 50 % de etanol (1 χ1 L), e 95 % de etanol (1x1 L). O produto sólido amarelo dourado foi colo-cado em uma mistura secante e seco a um peso constante de 546 g (99 %de rendimento) sob vácuo a cerca de 50°C em um forno a vácuo.

B. Síntese de éster etílico do ácido [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético

Procedimento A

<formula>formula see original document page 88</formula>

Um frasco de 4 bocas, 5000 mL foi ajustado com um agitador,termômetro, condensador, e entrada/saída de gás. O frasco equipado foicarregado com 265,7 g (1,12 mol. 1,0 eq) de 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitroanilina e 2125 mL de 200 EtOH de prova. A solução resultante foi pur-gada com N2 durante 15 minutos. Em seguida, 20,0 g de 5 % de Pd/C (50 %de H2O p/p) foi adicionado. A reação foi vigorosamente agitada de 40 a 50°C(temperatura interna) enquanto H2 foi borbulhado através da mistura. A rea-ção foi monitorada de hora em hora para o desaparecimento de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina por HPLC. O tempo de reação típico foi de 6 horas.

Depois que toda a 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina foi reti-rada da reação, a solução foi purgada com N2 durante 15 minutos. Em se-guida, 440,0 g (2,25 mois) de cloridreto de 3-etóxi-3-iminopropanoato de etilafoi adicionado como um sólido. A reação foi agitada de 40 a 50°C (tempera-tura interna) até a reação ser concluída. A reação foi monitorada seguindo-se o desaparecimento do composto diamino por HPLC. O tempo de reaçãotípico foi de 1 a 2 horas. Depois da reação ser concluída, ela foi esfriada atéa temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de material defiltração Celite. O material de filtração Celite foi lavado com EtOH absoluto (2χ 250 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida fornecendo umóleo marrom/alaranjado espesso. O óleo resultante foi absorvido em 850 mLde uma solução de HCI de 0,37 %. NaOH sólido (25 g) depois foi adicionadoem uma porção, e um precipitado formado. A mistura resultante foi agitadadurante 1 hora e depois filtrada. O sólido foi lavado com H2O (2 χ 400 mL) eseco a 50°C em um forno a vácuo fornecendo 251,7 g (74,1 %) de éster etí-lico do ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acético comoum pó amarelo claro.

Procedimento B

Um frasco revestido de 4 bocas, 5000 mL foi ajustado com umagitador mecânico, condensador, temperatura de sonda, entrada de gás, eborbulhador de óleo. O frasco equipado foi carregado com 300 g (1,27 mol)de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina e 2400 mL de 200 EtOH de prova(a reação pode ser e foi conduzida com 95 % de etanol e ela não é necessá-ria para o uso de 200 etanóis de prova para esta reação). A solução resul-tante foi agitada e purgada com N2 durante 15 minutos. Em seguida, 22,7 gde 5 % de Pd/C (50 % de H2O p/p) foi adicionado ao frasco de reação. Ovaso de reação foi purgado com N2 durante 15 minutos. Depois de purgarcom N2, o vaso de reação foi purgado com H2 mantendo-se um fluxo lento,mas constante de H2 através do frasco. A reação foi agitada de 45 a 55°C(temperatura interna) enquanto H2 foi borbulhado através da mistura até a 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina ser completamente consumida comodeterminado por HPLC. O tempo de reação típico foi de 6 horas.

Depois que toda a 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina foi reti-rada da reação, a solução foi purgada com N2 durante 15 minutos. O inter-mediário diamina é sensível ao ar de modo que cuidado foi tomado para evi-tar exposição ao ar. 500 g (2,56 mois) de cloridreato de 3-etóxi-3-iminopropanoato de etila foi adicionado à mistura de reação durante um pe-ríodo de cerca de 30 minutos. A reação foi agitada de 45 a 55°C (temperatu-ra interna) sob N2 até a diamina ser completamente consumida como deter-minado por HPLC. O tempo de reação típico foi de cerca de 2 horas. Depoisda reação ser concluída, a reação foi filtrada enquanto aquecida através deuma almofada de Celite. O frasco de reação e Celite depois foram lavadoscom 200 EtOH de prova (3 χ 285 ml_). Os filtrados foram combinados em umfrasco de 5000 mL, e cerca de 3300 ml_ de etanol foi removido sob vácuoproduzindo um óleo laranja. Água (530 mL) e depois HCI 1 M (350 mL) fo-ram adicionados ao óleo resultante, e a mistura resultante foi agitada. A so-lução resultante foi vigorosamente agitada enquanto 30 % de NaOH (200mL) foi adicionado durante um período de cerca de 20 minutos mantendo atemperatura interna a cerca de 25 a 30°C enquanto o pH foi levado a entre 9e 10. A suspensão resultante foi agitada durante cerca de 4 horas enquantomantida a temperatura interna a cerca de 20 a 25°C. A mistura resultante foifiltrada, e a torta do filtro foi lavada com H2O (3 χ 300 mL). O sólido coletadofoi seco a um peso constante a 50°C sob vácuo em um forno a vácuo forne-cendo 345,9 g (90,1 %) de éster etílico do ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-acético como um pó amarelo claro. Em um procedi-mento de processamento alternativo, os filtrados foram combinados e o eta-nol foi removido sob vácuo até que pelo menos cerca de 90 % fosse removi-do. Água em um pH neutro depois foi adicionada ao óleo resultante, e a so-lução foi esfriada a cerca de 0°C. Uma solução de NaOH a 20 % aquosadepois foi adicionada lentamente com agitação rápida para levar o pH até9,2 (leitura com medidor de pH). A mistura resultante depois foi filtrada e se-ca como descrito acima. O procedimento de processamento alternativo for-neceu o produto castanho-claro a amarelo-claro em rendimentos tão altosquanto 97 %.

Método para Reduzir o Teor de água de éster etílico do ácido [6-(4-Metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-acético

Éster etílico do ácido [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético (120,7 gramas) que foi previamente processado e seco a umteor de água de cerca de 8 a 9 % de H2O foi colocado em um frasco de fun-do redondo de 2000 ml_ e dissolvido em etanol absoluto (500 mL). A soluçãoâmbar foi concentrada a um óleo espesso usando um evaporador rotativocom aquecimento até todo o solvente ser removido. O procedimento foi re-petido mais duas vezes. O óleo espesso assim obtido foi deixado no frasco ecolocado em um forno a vácuo aquecido a 50°C durante a noite. Resultadosda análise de Karl Fisher indicaram um teor de água de 5,25 %. O teor deágua diminuído obtido por este método forneceu rendimentos aumentadosno procedimento do Exemplo 4. Outros solventes tais como tolueno e THFpodem ser usados no lugar do etanol para este processo de secagem.

C. Síntese de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona

Procedimento A

Éster etílico do ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético (seco com etanol como descrito acima) foi dissolvido em THF(3800 mL) em um frasco de 5000 mL ajustado com um condensador, agita-dor mecânico, temperatura de sonda, e purgado com argônio. 2-Amino-6-flúor-benzonitrila (95,3 g, 700 mmols) foi adicionada à solução, e a tempera-tura interna foi elevada a 40°C. Quando todos os sólidos foram dissolvidos ea temperatura da solução atingiu 40°C, KHMDS sólido (376,2 g, 1890mmols) foi adicionado durante um período de 5 minutos. Quando a adiçãoda base de potássio foi concluída, uma solução amarela heterogênea foi ob-tida, e a temperatura interna elevou a 62°C. Depois de um período de 60minutos, a temperatura interna diminui novamente a 40°C, e a reação foideterminada ser concluída por HPLC (nenhum material de partida ou inter-mediário não ciclizado esteve presente). A mistura de reação espessa de-pois foi extinta decantando-a em H2O (6000 mL) e agitando a mistura resul-tante até que ela atingisse a temperatura ambiente. A mistura depois foi fil-trada, e a almofada do filtro foi lavada com água (1000 mL 2 X). O sólidoamarelo claro foi colocado em uma bandeja de secagem e seco em um fornoa vácuo a 50°C durante a noite fornecendo 155,3 g (47,9 %) de a 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona de-sejada.

ProcedimentoB

Um frasco revestido de 4 bocas de 5000 mL foi equipado comum aparelho de destilação a vácuo, uma temperatura de sonda, uma entradade gás N2, um funil de adição, e um agitador mecânico. Éster etílico do ácido[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético (173,0 g, 570 mmols)foi carregado no reator, e o reator foi purgado com N2 durante 15 minutos.THF seco (2600 mL) depois foi carregado no frasco com agitação. Depoisque todo o sólido foi dissolvido, o solvente foi removido por destilação a vá-cuo usando calor como necessário. Depois que 1000 mL de solvente foi re-movido, a destilação foi interrompida e a reação foi purgada com N2. 1000mL de THF seco depois foi adicionado ao vaso de reação, e quando todo osólido foi dissolvido, a destilação a vácuo foi novamente conduzida até queum outro 1000 mL de solvente foi removido. Este processo de adicionar THFseco e remoção de solvente foi repetido pelo menos 4 vezes depois de queuma amostra de 1 mL foi removida para análise de Karl Fischer para deter-minar o teor de água. Se a análise mostrou que a amostra continha menosdo que 0,20 % de água, depois a reação foi continuada como descrito noparágrafo seguinte. Entretanto, se a análise mostrou mais do que 0,20 %água, depois o processo de secagem descrito acima foi continuado até queum teor de água de menos do que 0,20 % foi obtido.

Depois que um teor de água de menos do que ou cerca de 0,20% foi obtido usando o procedimento descrito no parágrafo anterior, o apare-lho de destilação foi substituído com um condensador de refluxo, e a reaçãofoi carregada com 2-amino-6-flúor-benzonitrila (66,2 g, 470 mmols). A reaçãodepois foi aquecida a uma temperatura interna de 38 a 42°C. Quando atemperatura interna atingiu de 38 a 42°C, solução de KHMDS (1313 g, 1,32mol, 20 % de KHMDS em THF) foi adicionada à reação por intermédio dofunil de adição durante um período de 5 minutos mantendo a temperaturainterna a cerca de 38 a 50°C durante a adição. Quando a adição da base depotássio foi concluída, a reação foi agitada durante 3,5 a 4,5 horas enquantomantendo a temperatura interna em 38 a 42°C. Uma amostra da reação de-pois foi removida e analisada por HPLC. Se a reação não foi concluída, so-lução de KHMDS adicional foi adicionada ao frasco durante um período de 5minutos e a reação foi agitada de 38 a 42°C durante 45 a 60 minutos (aquantidade de solução de KHMDS adicionada foi determinada pelo seguinte:Se a razão é < 3,50, depois 125 ml_ foi adicionado; se 10,0 > razão IPC >3,50, depois 56 mL foi adicionado; se 20,0 > razão IPC >10, depois 30 mLfoi adicionado. A razão IPC é igual à área que corresponde à 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona)dividida pela área que corresponde ao intermediário não ciclizado). Uma vezque a reação foi concluída (razão IPC > 20), o reator foi esfriado a uma tem-peratura interna de 25 a 30°C, e água (350 mL) foi carregada no reator du-rante um período de 15 minutos enquanto mantendo a temperatura internade 25 a 35°C. O condensador de refluxo depois foi substituído com um apa-relho de destilação a vácuo e o solvente foi removido por destilação usandocalor como necessário. Depois que 1500 mL de solvente foi removido, a des-tilação foi interrompida e a reação foi purgada com N2. Água (1660 mL) de-pois foi adicionada ao frasco de reação enquanto mantendo a temperaturainterna de 20 a 30°C. A mistura de reação depois foi agitada de 20 a 30°Cdurante 30 minutos antes de esfriá-la a uma temperatura interna de 5 a 10°Ce depois de agitar durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada, e ofrasco e torta do filtro foram lavados com água (3 χ 650 mL). O sólido assimobtido foi seco a um peso constante sob vácuo a 50°C em um forno a vácuopara fornecer 103,9 g (42,6 % de rendimento) de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona como um póamarelo.

Procedimento C

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Éster etílico do ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-acético (608 g, 2,01 mois) (seco) e 2-amino-6-flúor-benzonitrila (274 g,2,01 mois) foram carregados em um frasco de 12 L de 4 bocas localizadoem uma manta de aquecimento e ajustados com um condensador, agitadormecânico, entrada de gás, e temperatura de sonda. O vaso de reação foipurgado com N2, e tolueno (7,7 L) foi carregado na mistura de reação en-quanto ela foi agitada. O vaso de reação foi novamente purgado com N2 emantido sob N2. A temperatura interna da mistura foi elevada até que umatemperatura de 63°C (+/- 3°C) foi obtida. A temperatura interna da mistura foimantida a 63°C (+/- 3°C) enquanto aproximadamente 2,6 L de tolueno foidestilado do frasco sob pressão reduzida (380 +/- 10 torr, cabeça de destila-ção t = 40°C (+/- 10°C) (análise de Karl Fischer foi usada para verificar o teorde água na mistura. Se o teor de água foi maior do que 0,03 %, depois umoutro 2,6 L de tolueno foi adicionado e a destilação foi repetida. Este proces-so foi repetido até que um teor de água de menos do que 0,03 % foi obtido).Depois que um teor de água de menos do que 0,03 % foi atingido, aqueci-mento foi interrompido, e a reação foi esfriada sob N2 a uma temperaturainterna de 17 a 19°C. t-butóxido de potássio em THF (20 % em THF; 3,39kg, 6,04 mois de t-butóxido de potássio) depois foi adicionado à reação sobN2 em uma taxa tal que a temperatura interna da reação foi mantida abaixode 20°C. Depois que a adição do t-butóxido de potássio foi concluída, a rea-ção foi agitada em uma temperatura interna de menos do que 20CC durante30 minutos. A temperatura depois foi elevada a 25°C, e a reação foi agitadadurante pelo menos 1 hora. A temperatura depois foi elevada a 30°C, e areação foi agitada durante pelo menos 30 minutos. A reação depois foi moni-torada para conclusão usando HPLC para verificar quanto ao consumo dosmateriais de partida (tipicamente em 2 a 3 horas, ambos materiais de partidaforam consumidos (menos do que 0,5 % por área % por HPLC)). Se a rea-ção não foi concluída depois de 2 horas, um outro 0,05 equivalentes de t-butóxido de potássio foi adicionado de uma vez, e o processo foi concluídoaté que HPLC mostrou que a reação foi concluída. Depois que a reação foiconcluída, 650 mL de água foi adicionado à mistura de reação agitada. Areação depois foi aquecida a uma temperatura interna de 50°C e o THF foidestilado (cerca de 3 L em volume) sob pressão reduzida da mistura de rea-ção. Água (2,6 L) depois foi adicionada às gotas à mistura de reação usandoum funil de adição. A mistura depois foi esfriada até a temperatura ambientee agitada durante pelo menos 1 hora. A mistura depois foi filtrada, e a tortado filtro foi lavada com água (1,2 L), com 70 % de etanol (1,2 L), e com 95 %de etanol (1,2 L). O sólido amarelo claro foi colocado em uma bandeja desecagem e seco em um forno a vácuo a 50°C até um peso constante serobtido fornecendo 674 g (85,4 %) da 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona desejada.

Purificação de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona

Um frasco de 4 bocas de 3000 mL equipado com um condensa-dor, temperatura de sonda, entrada de gás N2, e agitador mecânico foi colo-cado em uma manta de aquecimento. O frasco depois foi carregado com 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (101,0 g, 0,26 mol), e o sólido amarelo foi colocado em suspensão em95 % de etanol (1000 mL) e agitado. Em alguns casos uma razão de solven-te de 8:1 é usada A suspensão depois foi aquecida a um refluxo suave (tem-peratura de cerca de 76°C) com agitação durante um período de cerca de 1hora. A reação depois foi agitada durante 45 a 75 minutos enquanto subme-tida ao refluxo. Neste ponto, o calor foi removido do frasco e a suspensão foideixada esfriar a uma temperatura de 25 a 30°C. A suspensão depois foifiltrada, e a almofada do filtro foi lavada com água (2 χ 500 mL). O sólidoamarelo depois foi colocado em uma bandeja de secagem e seco em umforno a vácuo a 50°C até um peso constante ser obtido (tipicamente 16 ho-ras) para obter 97,2 g (96,2 %) do produto purificado como um pó amarelo.

D. Preparação de Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma A

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Tradução - ácido láctico

Um frasco revestido de 4 bocas de 3000 mL foi ajustado com umcondensador, uma temperatura de sonda, uma entrada de gás N2, e um agi-tador mecânico. O vaso de reação foi purgado com N2 durante pelo menos15 minutos e depois carregado com 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 g, 1,23 mol). Uma soluçãode D1L-Acido láctico (243,3 g, 1,72 mol de monômero - ver o parágrafo se-guinte), água (339 mL), e etanol (1211 mL) foi preparada e depois carregadaao frasco de reação. A agitação foi iniciada em uma taxa média, e a reaçãofoi aquecida a uma temperatura interna de 68 a 72°C. A temperatura internada reação foi mantida de 68 a 72°C durante 15 a 45 minutos e depois o a-quecimento foi interrompido. A mistura resultante foi filtrada através de umajuste de 10 a 20 mícrons coletando o filtrado em um frasco de 12 L. O fras-co de 12 L foi equipado com uma sonda de temperatura interna, um conden-sador de refluxo, um funil de adição, uma entrada e saída de gás, e um agi-tador suspenso. O filtrado depois foi agitado em uma taxa média e aquecidoao refluxo (temperatura interna de cerca de 78°C). Enquanto mantendo umrefluxo suave, etanol (3,596 mL) foi carregado ao frasco durante um períodode cerca de 20 minutos. O frasco de reação depois foi esfriado a uma tem-peratura interna variando de cerca de 64 a 70°C dentro de 15 a 25 minutos eesta temperatura foi mantida durante um período de cerca de 30 minutos. Oreator foi inspecionado quanto aos cristais. Se os cristais não estivessempresentes, então os cristais de sal do ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-lil)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 mg, 0,1 %em mol) foram adicionados ao frasco, e a reação foi agitada de 64 a 70°Cdurante 30 minutos antes de novamente inspecionar o frasco quanto aoscristais. Uma vez que os cristais estavam presentes, a agitação foi reduzidaa uma taxa baixa e a reação foi agitada de 64 a 70°C durante um adicionalde 90 minutos. A reação depois foi esfriada a cerca de O0C durante um perí-odo de cerca de 2 horas, e a mistura resultante foi filtrada através de um fil-tro calcinado de 25 a 50 mícrons. O reator foi lavado com etanol (484 ml_) eagitado até que a temperatura interna foi de cerca de O0C. O etanol frio foiusado para lavar a torta do filtro, e este procedimento foi repetido mais 2 ve-zes. O sólido coletado foi seco a um peso constante a 50°C sob vácuo emum forno a vácuo produzindo 510,7 g (85,7 %) do sal do ácido láctico amare-lo cristalino de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quino|in-2-ona. Um dique de borracha ou condições inertes foramtipicamente usados durante o processo de filtração. Embora o sólido seconão parecesse ser muito higroscópico, a torta do filtro úmida tende a acumu-lar água e torna-se pegajosa. Precauções foram tomadas para evitar exposi-ção prolongada da torta do filtro úmida à atmosfera.

Ácido láctico comercial no geral contém cerca de 8 a 12 % p/pde água, e contém dímeros e trímeros além do ácido láctico monomérico. Arazão molar de dímero de ácido láctico para monômero é no geral de cercade 1,0:4,7. Ácido láctico de grau comercial pode ser usado no processo des-crito no parágrafo antecedente como o sal de monolactato preferencialmenteprecipitados da mistura de reação.

Exemplo 2

Análise de Raio X de Sal do Ácido Láctico, Forma A

Estudos de Cristalinidade Preliminar

Análises de XRPD preliminares (difração de pó de raio X) foramrealizadas em um difratômetro de pó de raio X Shimadzu XRD-6000 usandoradiação Cu Κα. O instrumento é equipado com um tubo de raio X de focofino. A voltagem e amperagem do tubo foram iniciadas a 40 kV e 40 mA,respectivamente. As aberturas de divergência e dispersão foram ajustadas a1° e a abertura de recepção foi ajustada a 0,15 mm. Radiação difracionadafoi detectada por um detector de cintilação de Nal. Uma varredura contínuateta-dois teta em 3°/minuto (etapa de 0,4 segundo/0,020) de 2,5 a 40°C foiusada. Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona foi descoberto exibir um grau alto decristalinidade e tem uma difração de pó de raio X distinta.

Caracterização de XRPD Adicional de Ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona,Forma A

XRPD foi realizada com um difratômetro de pó Philips X'Pert(radiação de Cobre Κα). Fixadores de amostra metálicos de 0,4 ou 0,8 mmde profundidade foram usados (tipo TTK). Devido à potência alta da subs-tância do fármaco investigado, os fixadores de amostra foram cobertos comuma chapa de Kapton fina depois da preparação em um bancada de fluxolaminar. O comprimento de onda da radiação de CuKaI é de 1.54060 A. Otubo de raio X foi operado em uma voltagem de 40 kV, e uma corrente de 40mA. Um tamanho da etapa de 0,02°, e um tempo de contagem de 2,0 a 2,4 spor etapa foram aplicados. Devido à densidade de compactação do pó nofixador de amostra, a intensidade registrada pode ser variável, e um fundoamorfo pequeno que resulta da chapa de Kapton é difícil distinguir de qual-quer substância de fármaco amorfo que pode estar presente em uma amos-tra obtida de um experimento de cristalização.

O padrão de XRPD da Forma A é fornecido na figura 1. Picosdois-teta relativamente proeminentes foram observados a cerca de 5,7, cer-ca de 11,3, cerca de 12,4, cerca de 15,3, cerca de 15,9, cerca de 17,0, cercade 19,1, cerca de 19,7, cerca de 20,5, cerca de 20,9, cerca de 22,8, cerca de23,4, cerca de 23,7, cerca de 24,7, cerca de 25,0, cerca de 25,9, cerca de26,9, e cerca de 31,2 graus.

Exemplo 3

Higroscopicidade da Forma A

Investigação de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, Forma A, em umexperimento de DVS mostra que abaixo de cerca de 80 % de umidade relati-va a Forma A investigada não é higroscópica. Todas as medições de DVSforam realizadas em mudança de umidade relativa de 2,5 % por hora. Entre-tanto, exposição à condições de umidade relativa acima de 90 % levou auma absorção significante de água, que não foi completamente reversíveldurante o tempo de medição aplicado. Além disso, a absorção de água nãofoi concluída quando em 4500 minutos a umidade relativa foi varrida nova-mente de 95 % a 50 %. Os resultados da medição de DVS são mostradosnas figuras 3 e 4.

A solubilidade aquosa da Forma A em água foi determinada a23°C para ser maior do que 400 mg/ml (situação de não equilíbrio).

Tabela 1. Mudança de Peso Induzida por Umidade em Sais de Lactato de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona

<table>table see original document page 99</column></row><table>

Exemplo 4Estabilidade Química

Amostras de pó seco de base livre e Forma A foram mantidasem frascos fechados sob condições de estresse a 30°C/60 % de umidaderelativa e 40°C/70 % de umidade relativa. Amostras de solução da base livree Forma A foram armazenadas em frascos selados na temperatura ambien-te. Amostras foram tiradas em pontos no tempo predeterminados e analisa-das para estabilidade química. Amostras foram tiradas em pontos no tempopredeterminados e avaliadas por HPLC com detector de comprimento deonda múltiplo visível em UV. Duas tabelas que comparam a estabilidadequímica do estado sólido e estado da solução dos vários sais são dadas a-baixo.

Tabela 2. Estabilidade do Estado Sólido/Análise por HPLC de Base Livre de4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona e Sais de Lactato

<table>table see original document page 100</column></row><table>

Tabela 3. Estabilidade do Estado da Solução/Análise por HPLC de Sal deLactato de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona

<table>table see original document page 100</column></row><table>Exemplo 5

Estudos de Compactação

200 mg da Forma A de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona empoada foram pré-pesados eenchidos em um molde de 0,8 cm de diâmetro e comprimidos a 34473950(5000 psi) usando um Carver Press (manter durante 1 minuto). A resistênciaà tração e espessura resultantes dos compactos foram medidas usando umTestador de Dureza de Comprimido VK 200 e medidor de espessura de Mi-tutoyo. Quando comprimido o sal de Iactato forma compactações fortes semuma tendência a completar ou quebrar.

Tabela 4. Compactação de Sal de Lactato de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona_

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Exemplo 6

Morfologia da Forma A

A morfologia de cristal de sal de Iactato de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona foi determina-da usando um microscópio de luz polarizada Nikon Eclipse 6600 POL emampliação de 10x e 40x. O sal de Iactato tem morfologia de cristal em formade placa que tipicamente é preferida para cristais em forma de agulha porcausa de propriedades de fluxo melhores, que positivamente afetam a com-binação, enchimento, e tabletagem da formulação.

Exemplo 7

DSC da Forma A

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em áci-do láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma A1 com um Perkin Elmer DSC7 (mistura da a-mostra de ouro selada em ar). Usando uma taxa de aquecimento de 10K/minrevela um sinal endotérmico da Forma A próximo a 2110C (máximo de pico),que foi imediatamente seguido por um efeito térmico que possivelmente cor-respondeu ao início da decomposição do ácido láctico. O sinal endotérmicoobservado foi de cerca de 90 J/g, que corresponderia a uma entalpia típicade fusão para uma forma cristalina de uma substância de fármaco. Repetin-do o experimento de DSC em uma taxa de aquecimento de 20K/min resultouem um deslocamento leve do sinal endotérmico observado a 214°C (corrigi-do para taxa de aquecimento diferente). Este resultado sugeriu que a de-composição do sal de Iactato iniciou para ocorrer acima de 200°C. Depois deatingir uma temperatura de 230°C a amostra foi extinta a -50°C, e uma se-gunda varredura foi realizada. Esta segunda varredura mostrou duas peque-nas etapas ambas correspondentes a ACp de cerca de 0,1 J/gK. A primeiraetapa foi encontrada perto de 2°C, e a segunda etapa foi encontrada paraser a cerca de 94°C e mostra um pico de relaxamento particularmente forte.Embora a primeira etapa fosse atribuída a produtos de decomposição for-mados durante a primeira varredura, a segunda etapa pode corresponder àtransição vítrea da forma amorfa que é descrita no Exemplo 9. Um termo-grama de DSC representativo é mostrado na figura 2.

Exemplo 8

A Forma Amorfa de Ácido Láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona

A forma amorfa de sal do ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, foi produzidapor liofilização de uma solução aquosa como segue: 580 mg da Forma Aforam dissolvidos em 5,0 ml de água. A solução foi filtrada através de umaunidade de filtração Millipore de 0,22 μΐη, e transferida em um frasco de vi-dro de fundo redondo de 100 ml a 23 ± 2°C. De modo a evitar a contamina-ção do Iiofilizador um filtro de vidro G2 foi colocado entre a unidade de liofili-zação e o frasco de amostra. A solução clara foi congelada em um leito degelo seco (CO2 sólido) a -78°C, e subseqüentemente o frasco de vidro com asolução congelada foi conectado a um liofilizador. Liofilizador tipo: CHRIST1BETA 2-8 LD-2. A pressão inicial de foi de 4 Pa (0,04 mbar), e a temperaturade arrefecimento foi de -90°C. Depois de cerca de 17,5 horas, a liofilizaçãofoi descoberta ser concluída e o frasco foi desconectado. O pó sólido amare-lo obtido foi caracterizado por difração de pó de raio X1 espectroscopia deRaman1 e 1H-RMN. XRPD foi realizada para determinar os padrões deXRPD da forma amorfa em uma forma similar como descrito para a Forma Ano Exemplo 2. A medição de XRPD da forma amorfa mostrada na figura 5demonstra que o pó sólido amarelo é essencialmente amorfo (isto é, picosnão proeminentes); entretanto, pelo menos três pequeno picos (picos dois-teta estão a cerca de 3,6°, cerca de 25,0°, e cerca de 28,6°) indicam que acristalização em uma forma cristalina, diferente da Forma A1 pode estar inici-ando a ocorrer. Não obstante, a forma amorfa é estável sob condições am-bientes. Ela ainda foi determinada ser estável em umidade relativa de 75 %e a 40°C durante mais do que 2 dias.

Exemplo 9

DSC da Forma Amorfa

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em áci-do láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, a forma amorfa, com um Perkin Elmer DSC7 (misturada amostra de ouro selada em ar). Uma taxa de aquecimento de 20K/minrevelou um sinal endotérmico da forma amorfa perto de 87°C (máximo depico), que correspondeu à transição vítrea da forma amorfa. Eventos exo-térmicos subsequentes entre 1100C e 150°C (exoterma principal a cerca de132°C) seguido por um sinal endotérmico (a cerca de 179°C ) que pode seratribuído à existência de um ponto de fusão em algum lugar perto de 180°C(ΔΗ ~ 43 J/g, sob decomposição) sugeriram uma recristalização em umaforma nova. O sinal endotérmico foi novamente seguido por um evento exo-térmico (a cerca de 185°C) que pode ser atribuído a uma transformação defase (ΔΗ ~ -7 J/g) e um outro sinal endotérmico (a cerca de 201 °C) que pos-sivelmente correspondeu à Forma A.

Exemplo 10Hidrato de Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, Forma B

A. Preparação da Forma B

Forma B foi obtida por todos os procedimento seguintes.

Forma A (202 mg) foi colocada em suspensão em 2,0 ml de eta-nol - água (9/1, v/v) na temperatura ambiente durante 42 horas com agita-ção. A suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi seco em ar na temperaturaambiente. O sólido final foi caracterizado por raio X e/ou DSC como Forma B.

Forma A (115 mg) foi colocada em suspensão em 2,0 ml deMEK - água (9/1, v/v) na temperatura ambiente durante 21 horas com agita-ção. A suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi seco em ar na temperaturaambiente. O sólido final foi caracterizado por raio X e/ou DSC como Forma B.

Forma A (250 mg) foi colocada em suspensão em 2,1 ml de ace-tonitrila - água (20/1, v/v) a 50°C durante cerca de 24 horas com agitação. Asuspensão foi filtrada e o sólido obtido foi seco em ar na temperatura ambi-ente. O sólido final foi caracterizado por raio X e/ou DSC como Forma B.

B. Análise de Raio-X da Forma B

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma B em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.Um exemplo do padrão de XRPD da Forma B é fornecido na figura 6. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 10,2, cerca de11,3, cerca de 11,6, cerca de 11,9, cerca de 12,9, cerca de 15,3, cerca de15,6, cerca de 16,1, cerca de 17,6, cerca de 18,5, cerca de 19,3, cerca de22,3, cerca de 23,3, cerca de 23,5, cerca de 23,9, cerca de 26,0, cerca de28,2, cerca de 29,3, cerca de 29,8, cerca de 30,7, cerca de 32,2, cerca de32,6, cerca de 33,1 e cerca de 34,3°.

C. Análise de Teor de Água do Hidrato na Forma B

Análise de TG-FTIR de amostras da Forma B revelou uma perdade peso de cerca de 3,7 %. Em uma taxa de aquecimento de 10 K/min aperda de peso iniciada há pouco acima da temperatura ambiente e os 3,7 %de água foram completamente removidos perto de 150°C. Outra análise doteor de água por titulação de Karl Fischer (também determinada ser cerca de3,7 %) confirmou que a perda de peso no TG-FTIR provavelmente corres-pondeu ao teor de água. Embora não desejando estar ligado por qualquerteoria particular, a Forma B é caracterizada como um monoidrato, visto queo teor de água teoricamente esperado de um monoidrato do sal do ácidomono-lático do composto da fórmula I é de 3,7 %. A análise de TG-FTIR foirealizada com um Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 ligado a um BrokerFTIR Spectrometer Vector 22 (misturas de amostra com um microfuro, at-mosfera de ISfe, taxa de aquecimento de 10 K/min). Os mesmos instrumentosforam usados em todos os exemplos descritos aqui quando análise de TG-FTIR foi realizada.

D. DSC da Forma B

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em a-mostras da Forma B, com um Perkin Elmer DSC7 (mistura da amostra deouro selada em ar). Usando uma taxa de aquecimento de 20°C/min revelaum sinal endotérmico da Forma B perto de 155°C (máximo de pico) com umΔΗ ~ 100 J/g. Outras transições de fase aparentes não são encontradas a-baixo de 200°C.

E. Higroscopicidade da Forma B

DVS mostrou que a Forma B não adsorve facilmente água adi-cional para formar um hidrato superior, mas a água-(hidratada) foi comple-tamente removida sob nitrogênio (0 % de umidade relativa) dentro de algu-mas horas na temperatura ambiente. A varredura da umidade relativa devolta a 50 % mostrou que a água previamente perdida foi readsorvida quan-do uma umidade relativa de cerca de 20 a 30 % foi atingida.

Embora não desejando estar ligado por qualquer teoria particu-lar, o comportamento da Forma B na investigação de DVS reflete as proprie-dades de um hidrato de canal típico. De modo a verificar esta tese o experi-mento seguinte foi realizado: 1) Forma B foi armazenada sob nitrogênio secodurante cerca de 1 dia e XRPD da amostra seca foi medida sob nitrogênioseco. O padrão encontrado de XRPD igualou o padrão de XRPD da Forma Binicialmente preparada. 2) Depois da medição de XRPD1 a amostra seca daForma B foi exposta a uma umidade relativa de 53 % durante cerca de 4 di-as e um padrão de XRPD foi registrado sob condições ambientes. Novamen-te, o padrão de XRPD correspondeu à Forma B. 3) Titulação de Karl Fischerda amostra umedecida mostrou um teor de água,de 3,7 %, que correspondeao monoidrato.

Exemplo 11

Hidrato de Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, Forma C

A. Preparação da Forma C

Forma C foi obtida por todos os procedimento seguintes.A uma solução concentrada de sal do ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-onaem água, foi difusa de vapor de acetonitrila a 5°C. Acetonitrila adicional foiadicionada à pasta fluida resultante. A mistura foi filtrada e o sólido obtido foiseco em ar na temperatura ambiente. O sólido final foi caracterizado porXRPD e/ou DSC como Forma C.

A forma amorfa (cerca de 200 mg) foi colocada sob 75 % de r.h.(umidade relativa) a 40°C durante cerca de 4 dias. O sólido resultante foicaracterizado por XRPD e/ou DSC como Forma C. Embora não desejandoestar ligado a qualquer teoria particular, é postulado que sob tais condiçõesa forma amorfa cristaliza na Forma H (uma forma mesomórfica transitóriadescrita no Exemplo 18 aqui em seguida), que depois transforma-se na

Forma C.

B. Análise de Raio X da Forma C

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma C em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.Um exemplo do padrão de XRPD da Forma C é fornecido na figura 11. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 3,2 a cerca de3,6, em cerca de 6,5 a cerca de 7,1, em cerca de 9,8 a cerca de 10,6, emcerca de 13,3 a cerca de 14,1, em cerca de 17,6 a cerca de 17,8, em cercade 18,8, em cerca de 20,2, em cerca de 24,7 a cerca de 24,9, em cerca de27,3 a cerca de 27,5, em cerca de 28,0, e em cerca de 29,0 a cerca de 29,3°.

Pequena variação foi observada para os padrões de XRPD daForma C, sugerindo que a Forma C possa adsorver quantidades variáveis deágua. Um teor de água mais alto é provável ao chumbo para uma expansãoreticular leve (espaçamentos d maiores) com uma mudança simultânea dospicos de XRPD para ângulos menores. Por exemplo, em uma XRPD sepa-rada para a Forma C, os três picos nos valores 2Θ baixos são localizados em2Θ = 3,25, 6,5, e 9,75°. Suposto que estes picos podem ser indexados como1/0/0, 2/0/0, e 3/0/0, é facilmente concebível que uma expansão e contraçãoreticular ocorra em uma dimensão como as mudanças no teor de água.

C. Análise de Teor de água do Hidrato na Forma C

Análise de TG-FTIR de amostras da Forma C revelou uma perdade peso de cerca de 4,6 %, que corresponde a uma quantidade que encon-tra-se entre o mono- e o sesquiidrato. Em uma taxa de aquecimento de 10K/min a perda de peso iniciada há pouco acima da temperatura ambiente eos 4,6 % de água foram completamente removidos perto de 150°C.

D. DSC da Forma C

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em a-mostras da Forma C, com um Perkin Elmer DSC7 (mistura da amostra deouro selada em ar) usando uma taxa de aquecimento de 20°C/min. A inves-tigação de DSC da Forma C mostrou um sinal exotérmico muito pequenoentre cerca de 48°C e 80°C, este sinal exotérmico foi atribuído à cristaliza-ção de uma quantidade pequena de forma amorfa residual. Entre cerca de78 e 138°C vários sinais endotérmicos pequenos (a cerca de 109°C, cercade 115°C, e cerca de 127°C) e um sinal exotérmico pequeno (a cerca de123°C) sugeriram que transições de fase múltiplas estão ocorrendo. Estesefeitos foram seguidos por um sinal endotérmico forte (ΔΗ = 35 J/g) com umpico perto de 150°C.

E. Higroscopicidade da Forma C

Investigação de uma amostra da Forma C em um experimentode DVS revelou um teor de água de cerca de 6,5 % no início da medição ecerca de 4,8 % no fim da medição. Embora a irreversibilidade aparente daabsorção de água fosse observada, o espectro Raman da amostra recupe-rada correspondeu ainda essencialmente à Forma C. Embora não desejandoestar ligado por qualquer teoria particular, a razão para a irreversibilidadeencontrada para a Forma C pode ser devido a algum material amorfo rema-nescente que é cristalizado durante a medição. Se esta tese estiver correta,então o teor de água verdadeiro da Forma C seria de cerca de 4,6 %, comoencontrado para a amostra usada no experimento de DSC como mostradoaqui acima. Esta quantidade de água corresponderia a moléculas de água4/3 por unidade de fórmula. O fato de que a Forma C pode adsorver mais doque 15 % de água pode a significar que uma transição de fase reversível emum hidrato superior ocorre, ou que a Forma C consiste em uma estruturacom canal maior que pode acomodar tais quantidades altas de água.

Exemplo 12

Hidrato de Sal do Ácido Láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, Forma D

A. Preparação da Forma D

Forma D foi obtida pelo procedimento seguinte. A forma amorfa(cerca de 100 mg) foi colocada sob nitrogênio a 120°C durante cerca de 5horas. O sólido resultante foi caracterizado por XRPD e/ou DSC como aForma D.

B. Análise de Raio X da Forma D

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma D em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.

Um exemplo do padrão de XRPD da Forma D é fornecido na figura 8. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 4,0, cerca de8,0, cerca de 11,5, cerca de 12,0, cerca de 14,3, cerca de 15,8, cerca de16,4, cerca de 20,1, cerca de 21,2, cerca de 22,0, cerca de 23,6, cerca de27,2 e cerca de 27,9 graus.

C. Análise de Teor de Água do Hidrato na Forma D

Quando uma amostra recentemente preparada da Forma D foianalisada por TG-FTIR uma perda de peso de cerca de 2 % com uma etapaclara na faixa de temperatura entre 70°C e cerca de 110°C foi encontrada.

Esta perda de peso foi atribuída à água. Entretanto, uma análise de águasubsequente por titulação de Karl Fischer mostrou um teor de água de 3,4 %que sugeriu um monoidrato ao invés de um hemiidrato. É provável que aabsorção de água adicional ocorresse entre as duas análises. Visto que a-mostras da forma amorfa obtidas de liofilizações no geral são higroscópicas,é concebível que água adsorvida pela forma amorfa seja a razão em que umhidrato foi formado ainda sob exclusão de umidade atmosférica. A discre-pância entre o resultado de TG e a análise de água por titulação de Karl Fis-cher também pode ser uma indicação que um anidrato muito higroscópico foiinicialmente obtido.

D. DSC da Forma D

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em a-mostras da Forma D, com um Perkin Elmer DSC7 (mistura da amostra deouro selada em ar) usando uma taxa de aquecimento de 20°C/min. A inves-tigação de DSC da Forma D revelou transições múltiplas com um sinal endo-térmico perto de 75°C (ΔΗ -13 J/g), seguido por um segundo sinal endo-térmico perto de 147°C (ΔΗ ~ 27 J/g) e um sinal exotérmico perto de 163°C,e um outro sinal endotérmico perto de 1910C (ΔΗ - 31 J/g).

D. Higroscopicidade da Forma D

Absorção de vapor dinâmica de uma amostra da Forma D mos-trou uma absorção de água adicional de 3,6 % a cerca de 9 % quando a u-midade foi elevada a 90 %, e a água-(hidratada) foi completamente liberadaquando a umidade relativa foi varrida a 0 % e mantida nesta durante 12 ho-ras. Entretanto, a varredura de 0 a 50 % de umidade relativa resultou emuma absorção de água de cerca de 4,3 %, que foi próximo ao valor encon-trado no fim da medição da Forma C.

A investigação de DVS da Forma D é compatível com o resulta-do da titulação de Karl Fiseher (teor de água do hidrato sugere um monoidra-to ao invés de um hemiidrato, no Exemplo 12.C acima); entretanto, a amos-tra recuperada no fim da medição de DVS novamente mostrou um espectroRaman que ainda substancialmente correspondeu à Forma D com variâncialevemente. É esperado que uma tal amostra também mostraria uma varia-ção leve no padrão de XRPD.

Exemplo 13

Hidrato de Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, FormaE

A. Preparação da Forma E

Forma E foi obtida por todos os procedimento seguintes.Forma A (390 mg) foi colocada em suspensão em 2,0 ml de á-gua na temperatura ambiente (R.T.) durante cerca de 24 horas com agita-ção. A amostra número um foi tomada da pasta fluida. Depois de cerca de48 horas, a suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi seco em ar na tempe-ratura ambiente. Tanto a amostra número um quanto o sólido final foi carac-terizado por XRPD e/ou DSC como Forma E.

Forma A (400 mg) foi dissolvida em 2,0 ml de água e a soluçãofoi semeada com 80 mg da Forma Ε. A suspensão foi agitada durante 3 diasa 23°C. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido obtido caracterizado porXRPD e/ou DSC como Fôrma E.

Forma A (460 mg) foi dissolvida em 2,0 ml de água e a soluçãofoi semeada com 20 mg da Forma Ε. A suspensão foi agitada durante 3 diasa 23°C. e uma pasta espessa foi obtida. A pasta resultante foi diluída com1,0 ml de água, e levemente aquecida. Uma solução foi obtida. A solução foisemeada novamente com cerca de 10 mg da Forma Eea suspensão resul-tante agitada durante cerca de 66 horas a 23°C. A suspensão resultante foifiltrada e o sólido obtido caracterizado por XRPD e/ou DSC como Forma E.

Uma solução da forma amorfa (328 mg) em 1,0 ml foi adicionadaa 5,0 ml de THF. Subseqüentemente, acetato de etila (10 ml) foi adicionadoà mistura resultante a 2°C. A suspensão resultante foi agitada durante cercade 24 horas a 2°C, depois filtrada. O sólido obtido foi seco em ar na tempe-ratura ambiente e foi caracterizado por XRPD e/ou DSC como Forma E.

Forma A (189 mg) foi dissolvida em 12 ml de THF e 1,0 ml deágua em THF (1:1, v/v, ainda contendo 2 % de ácido láctico) em uma tempe-ratura elevada próxima da temperatura de ebulição da solução. A solução foiesfriada a 1°C e a precipitação ocorreu depois de cerca de 2 horas. A agita-ção da mistura continuou a 1°C durante cerca de 2 horas, depois filtrada. Osólido obtido foi seco em ar na temperatura ambiente e foi caracterizado porXRPD e/ou DSC como Forma E.

A forma amorfa (210 mg) foi colocada em suspensão em umamistura de 2,0 ml de acetonitrila com 0,1 ml de água, a 5°C durante cerca de5 dias com agitação. Depois a suspensão foi filtrada e o sólido obtido foi se-co em ar na temperatura ambiente. O sólido final foi caracterizado por XRPDe/ou DSC como Forma E.

A análise de 1H-RMN de amostras da Forma E confirmou a inte-gridade química do sal de Iactato do composto da fórmula I na Forma E.

B. Análise de Raio X da Forma E

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma E em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.

Um exemplo do padrão de XRPD da Forma E é fornecido na figura 9. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 6,1, cerca de8,4, cerca de 8,7, cerca de 12,1, cerca de 13,4, cerca de 14,9, cerca de 18,1,cerca de 19,0, cerca de 20,1, cerca de 21,1 cerca de 21,5, cerca de 22,6,cerca de 24,1, cerca de 24,5, cerca de 25,0, cerca de 25,5, cerca de 27,7,cerca de 30,1, e cerca de 30,6 graus.

C. Análise de Teor de Água do Hidrato na Forma E

Análise de TG de amostras da Forma E revelou uma perda depeso de cerca de 9 % a cerca de 18 %. Em uma taxa de aquecimento de 10K/min a perda de peso iniciada há pouco acima da temperatura ambiente etoda a água é completamente removida perto de 160°C. Amostras contendo18 % de perda de peso (correspondente a perda de água do hidrato) sugeri-ram que a Forma E é um hexaidrato.

C. DSC da Forma E

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em a-mostras da Forma E1 com um Perkin Elmer DSC7 (mistura da amostra deouro selada em ar) usando uma taxa de aquecimento de 20°C/min.

DSC da Forma E revelou transições múltiplas: A maior parte dopico proeminente correspondeu à um sinal endotérmico perto de 78°C (ΔΗ ~71 J/g), que foi seguido por um sinal endotérmico muito pequeno e um exo-térmico muito pequeno a cerca de 90°C e cerca de 93°C, respectivamente),e um sinal endotérmico mais forte perto de 130°C (ΔΗ ~ 36 J/g).

E. Higroscopicidade da Forma E

Investigação de uma amostra da Forma E em um experimentode DVS revela que a Forma E absorve cerca de uma porcentagem adicionalde água quando a umidade relativa foi aumentada a 90 %. Um teor de águade 18 % a 90 % de umidade relativa sugeriria a existência de um hexaidratoem umidade relativa alta. Quando a umidade relativa foi varrida a 0 % emantida nesta condição durante poucas horas substancialmente toda a águado hidrato foi removida. Entretanto, quando varrida novamente a 50 % deumidade relativa a absorção de água dentro da escala de tempo investigadofoi apenas de cerca de 6 %. Uma tal irreversibilidade sugere uma transfor-mação de fase. Embora não desejando estar ligado por qualquer teoria par-ticular, é postulado que a Forma E, em desidratação, provavelmente tornar-se-á a forma amorfa. Entretanto, a forma amorfa é instável sob condiçõesúmidas e em uma temperatura alta, e provavelmente para cristalizar na For-ma I (a forma mesomórfica, descrita no Exemplo 17 aqui em seguida) ououtras formas, e eventualmente em formas C ou D.

F. Solubilidade aquosa da Forma E

A solubilidade aquosa da Forma E em água foi determinada a23°C a 68 ±10 mg/ml.

Exemplo 14

1,4-Dioxano Hemi-Solvato de Sal do Ácido Láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma F

A. Preparação da Forma F

Forma A (cerca de 100 mg) foi colocada em suspensão em 3,0ml de uma mistura de 1,4-dioxano e éter t-butil metílico (isto é, MTBE) (3,0ml; 1/1, v/v). A suspensão foi agitada a 5°C durante cerca de 18 horas e de-pois foi filtrada. O sólido obtido foi seco em ar na temperatura ambiente e foicaracterizado por XRPD como Forma F.A análise de 1H-RMN de amostras da Forma F confirmou a inte-gridade química do sal de Iactato do composto da fórmula I na Forma F.

B. Análise de Raio X da Forma F

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma F em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.Um exemplo do padrão de XRPD da Forma F é fornecido na figura 10. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 5,2, cerca de5,7, cerca de 10,4, cerca de 11,7, cerca de 12,4, cerca de 13,6, cerca de15.2, cerca de 15,6, cerca de 16,0, cerca de 17,0, cerca de 18,6, cerca de18,9, cerca de 19,7, cerca de 21,2, cerca de 21,8, cerca de 22,2, cerca de23.3, cerca de 24,1, cerca de 25,0, cerca de 26,0, cerca de 26,8, cerca de27.4, cerca de 28,8, cerca de 31,2, e cerca de 31,7 graus.

C. Análise do Teor de 1,4-Dioxano na Forma F

Análise de TG-FTIR de amostras da Forma F mostrou uma per-da de peso de cerca de 7,2 % que foi atribuída à liberação de 1,4-dioxano.Liberação do dioxano foi descoberta ocorrer principalmente entre cerca de50°C e 160°C. Depois de uma liberação do dioxano, a análise de 1H-RMN daamostra resultante confirmou a integridade química do sal de Iactato docomposto de Fórmula I. Visto que o teor de 1,4-dioxano teórico de um hemi-solvato é esperado ser de 8,4 %, é postulado que a Forma F é um hemi-solvato de 1,4-dioxano.

Exemplo 15

Benzeno Hemi-Solvato de Sal do ácido láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma G

A. Preparação da Forma G

Forma A (cerca de 206 mg) foi colocada em suspensão em 2,0ml de benzeno. A suspensão foi agitada na temperatura ambiente durantecerca de 3 dias e depois foi filtrada. O sólido obtido foi seco em ar na tempe-ratura ambiente durante cerca de 20 minutos e foi caracterizado por XRPDcomo Forma G.

A análise de 1H-RMN de amostras da Forma G confirmou a inte-gridade química do sal de Iactato do composto da fórmula I na Forma G.Β. Análise de Raio X da Forma G

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma G em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.

Um exemplo do padrão de XRPD da Forma G é fornecido na figura 11. Picosdois-teta relativamente proeminentes estiveram em cerca de 5,4, cerca de10,3, cerca de 11,5, cerca de 12,3, cerca de 13,5, cerca de 15,2, cerca de16,2, cerca de 17,1, cerca de 18,4, cerca de 18,6, cerca de 19,3, cerca de20,5, cerca de 21,5, cerca de 22,9, cerca de 23,8, cerca de 24,7, cerca de25,9, cerca de 26,3, cerca de 26,8, cerca de 27,3, cerca de 28,9, cerca de31,2, e cerca de 32,7 graus.

C. Análise do Teor de 1,4-Dioxano na Forma G

Análise de TG-FTIR de amostras da Forma G revelou uma perdade peso de cerca de 7,4 % na faixa de temperatura de cerca de 140°C a180°C, todas essencialmente atribuídas à liberação de benzeno. Visto que o15 teor de benzeno teórico para um hemi-solvato é esperado ser de 7,5 %, épostulado que a Forma G é um hemi-solvato de benzeno.

Exemplo 16

Forma Mesomórfica de Sal do Ácido Láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma H

A. Preparação da Forma H

Uma solução da forma amorfa (328 mg) em 1,0 ml foi adicionadaa 10,0 ml de acetonitrila a 2°C. A suspensão resultante foi agitada durantecerca de 24 horas a 2°C, depois filtrada. O sólido obtido foi seco em ar natemperatura ambiente e foi caracterizado por XRPD como Forma H.

Um experimento de evaporação foi realizado na temperaturaambiente, isto é, em um laboratório climatizado a 23 ± 2°C. Evaporação sobum fluxo de N2 rápido foi realizada em uma taxa de fluxo de aproximada-mente 0,4 litro/min e a evaporação sob um fluxo de N2 lento foi realizada emuma taxa de fluxo de aproximadamente 0,03 litro/min através do sistema decanal como descrito em WO 03/026797 A2. A duração do experimento deevaporação foi de cerca de 67 horas, e as suspensões foram equilibradasdurante cerca de 68 horas. Um experimento de evaporação com 200 mg daForma A em 3,0 ml de água forneceu a Forma H que foi subseqüentementecaracterizada e confirmada por XRPD.

B. Análise de Raio X da Forma H

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma H em uma forma similar como descrito para a Forma A no Exemplo 2.

Um exemplo do padrão de XRPD da Forma F é fornecido na figura 12. Picosdois-teta relativamente proeminentes foram observados a cerca de 3,5, cer-ca de 6,9, cerca de 10,3, cerca de 16,9, cerca de 20,6, e cerca de 26,8 graus.

Exemplo 17

Estado Intermediário do Hidrato de Sal do Ácido Láctico de 4-Amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, Forma I

A. Preparação da Forma I

Forma A (482 mg) foi dissolvida em 800 μΙ de água, e o aspectoda mistura foi seguido durante o tempo. A solução inicial transformou-se emuma pasta espessa e altamente viscosa depois de cerca de 6 horas. 0,5 mlde água foi adicionado à pasta, e novamente uma solução foi obtida. Entre-tanto, dentro de 3 dias, esta solução novamente transformou-se em a umapasta espessa e altamente viscosa, que não foi adequada para filtração. Apasta aquosa foi medida por XRPD e determinada ser a Forma I. Análise de1H-RMN de amostras da Forma I confirmou integridade do sal de lactato.Titulação de Karl Fischer de amostra da Forma I indica teor de água de cer-ca de 20 %.

B. Análise de Raio X da Forma I

XRPD foi realizada para determinar os padrões de XRPD daForma I (como um semi sólido úmido) em uma forma similar como descritopara a Forma A no Exemplo 2. Um exemplo do padrão de XRPD da Forma Ié fornecido na figura 13. Picos dois-teta relativamente proeminentes estive-ram em cerca de 2,3, cerca de 4,0, cerca de 4,6, cerca de 6,0, cerca de 8,1,cerca de 9,0, cerca de 9,8, cerca de 10,3, cerca de 11,9, cerca de 12,5, cer-ca de 13,4, cerca de 13,6, cerca de 14,0, cerca de 15,7, cerca de 16,2, cercade 17,0, cerca de 17,6, cerca de 17,8, cerca de 19,2, cerca de 20,0, cerca de20,6, cerca de 21,5, cerca de 22,2, cerca de 23,7, cerca de 24,1, cerca de25,1, cerca de 25,5, cerca de 26,5, e cerca de 30,0 graus.

C. Solubilidade Aquosa da Forma I

A solubilidade aquosa da Forma I em água foi determinada a23°C a 127±10 mg/ml (equilíbrio depois de pelo menos 3 dias na temperatu-ra ambiente).

Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui,serão evidentes àqueles versados na técnica da descrição antecedente. Taismodificações também são intencionadas a cair dentro do escopo das reivin-dicações anexadas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidosde patente, e literatura de publicação, citada no presente pedido é incorpo-rada aqui por referência em sua totalidade.

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade doPedido Provisório U.S. Ser. N0 60/683.999, depositado em 23 de Maio, 2005,o conteúdo total do qual é incorporado aqui por referência.

Claims

1. Formulação sólida de um sal de ácido láctico do composto dafórmula I: <formula>formula see original document page 117</formula> para a administração oral em que a referida formulação compreende umaforma cristalina não hidratada do referido sal de ácido láctico do compostoda fórmula I.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a referi-da forma cristalina não hidratada é a Forma A.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, em que a referi-da Forma A é preparada agitando-se o composto da fórmula I em uma solu-ção compreendendo água, solvente orgânico e ácido láctico.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que o referi-do solvente orgânico é um álcool.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o referi-do álcool é etanol.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do sal de ácido láctico da fórmula I é um sal de ácido mono-láctico.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na forma de um pó.

8. Método de tratar um paciente com uma formulação sólida deum sal de ácido láctico de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 117</formula>compreendendo administrar oralmente a referida formulação, em que a refe-rida formulação compreende uma forma cristalina não hidratada do referidosal de ácido láctico do composto da fórmula I.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaforma cristalina não hidratada é a Forma A.

10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o referidopaciente é um paciente com câncer.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o referidopaciente é diagnosticado com mieloma múltiplo (MM), leucemia mielógenaaguda (AML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, ou melanoma.

12. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o referidopaciente é um paciente refratário.

13. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaformulação compreende a referida forma cristalina não hidratada do referidosal de ácido láctico do composto da fórmula I em uma quantidade suficientepara fornecer ao referido paciente entre cerca de 0,25 e cerca de 30 mg dabase livre da fórmula I por kg de peso corporal.

14. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaformulação está na forma sólida no momento da administração.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a refe-rida formulação é preparada na forma de uma pílula, tablete, cápsula, capse-la, pelotas, ou grânulos.

16. Forma cristalina (Forma A) de um sal de ácido láctico docomposto da fórmula I: <formula>formula see original document page 118</formula>em que a referida forma cristalina tem um padrão de difração de pó de raio Xcompreendendo picos característicos, em termos de 20, em cerca de 5,7° ecerca de 25,9°.

17. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 16, tendoainda um pico característico, em termos de 20, em cerca de 15,9°.

18. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 17, tendoainda um pico característico, em termos de 20, em cerca de 12,4°.

19. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 18, tendoainda um pico característico, em termos de 20, em cerca de 17,0°.

20. Forma cristalina (Forma A) de um sal de ácido láctico doem que a referida forma cristalina, tem um padrão de difração de pó de raioX compreendendo pelo menos 3 picos característicos, em termos de 20, se-lecionados de em cerca de 5,7, cerca de 11,3, cerca de 12,4, cerca de 15,3,cerca de 15,9, cerca de 17,0, cerca de 19,1, cerca de 19,7, cerca de 20,5,cerca de 20,9, cerca de 22,8, cerca de 23,4, cerca de 23,7, cerca de 24,7,cerca de 25,0, cerca de 25,9, cerca de 26,9, e cerca de 31,2 graus.

21. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 16, tendo umpadrão de difração de pó de raio X substancialmente como mostrado na Fi-gural.

22. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 16, tendo umtermograma de calorimetria diferencial de varredura mostrando um endoter-ma a cerca de 210° C.

23. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 16, tendo umtermograma de calorimetria diferencial de varredura substancialmente comomostrado na Figura 2.

24. Composição compreendendo a forma cristalina como defini-da na reivindicação 16.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 50 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

26. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 70 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

27. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 80 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

28. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 90 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

29. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 95 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

30. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 97 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

31. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 98 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

32. Composição de acordo com a reivindicação 24, em que pelomenos cerca de 99 % em peso de sal de ácido láctico total do composto dafórmula I na referida composição está presente como a referida forma decristal.

33. Composição de acordo com a reivindicação 24, compreen-dendo ainda um ou mais portadores, excipientes, aglutinantes, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.

34. Composição consistindo essencialmente no sal de ácido lác-tico do composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 121</formula> em que pelo menos 95 % em peso do referido sal de ácido láctico do com-posto da fórmula I está presente na referida composição como a referidaforma de cristal como definida na reivindicação 16.

35. Composição consistindo essencialmente do referido sal deácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 97 % em peso doreferido sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente na refe-rida composição como a referida forma de cristal como definida na reivindi-cação 16.

36. Composição consistindo essencialmente do referido sal deácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 98 % em peso doreferido sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente na refe-rida composição como a referida forma de cristal como definida na reivindi-cação 16.

37. Composição consistindo essencialmente do referido sal deácido láctico do composto da fórmula I em que pelo menos 99 % em peso doreferido sal de ácido láctico do composto da fórmula I está presente na refe-rida composição como a referida forma de cristal como definida na reivindi-cação 16.

38. Método de preparar a forma cristalina como definida na rei-vindicação 16, compreendendo agitar o composto da fórmula I em uma solu-ção compreendendo água, solvente orgânico e ácido láctico.

39. Hidrato cristalino de um sal de ácido lático de um compostoda fórmula I: <formula>formula see original document page 122</formula>

40. Hidrato de acordo com a reivindicação 39, em que a razãomolar da água hidratada ao sal de ácido láctico do composto da fórmula I éde cerca de 1 ou cerca de 6.

41. Hidrato de acordo a reivindicação 39, em que é um monoi-drato ou hexaidrato.

42. Hidrato de acordo a reivindicação 41, em que é um sal deácido mono-láctico.

43. Hidrato de acordo a reivindicação 39 (Forma B),tendo umpadrão de difração de pó de raio X compreendendo picos característicos, emtermos de 2Θ, em cerca de 17,6°, cerca de 19,3° e cerca de 26,0°.

44. Hidrato de acordo a reivindicação 43, em que o referido pa-drão de difração de pó de raio X do referido hidrato compreende ainda picoscaracterísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 23,3o, cerca de 23,5° e cercade 28,2°.

45. Hidrato de acordo a reivindicação 43, em que o referido pa-drão de difração de pó de raio X do referido hidrato compreende ainda picoscaracterísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 11,9°, cerca de 15,3°, cercade 16,1°, e cerca de 18,5°.

46. Hidrato de acordo a reivindicação 43, em que o referido pa-drão de difração de pó de raio X do referido hidrato compreende ainda picoscaracterísticos, em termos de 2Θ, em cerca de 10,2° e cerca de 12,9°.

47. Hidrato de acordo a reivindicação 43, em que a referida for-ma cristalina tem um padrão de difração de pó de raio X compreendendopelo menos 3 picos característicos, em termos de 2Θ, selecionados de:em cerca de 10,2, cerca de 11,3, cerca de 11,6, cerca de 11,9,cerca de 12,9, cerca de 15,3, cerca de 15,6, cerca de 16,1, cerca de 17,6,cerca de 18,5, cerca de 19,3, cerca de 22,3, cerca de 23,3, cerca de 23,5,cerca de 23,9, cerca de 26,0, cerca de 28,2, cerca de 29,3, cerca de 29,8,cerca de 30,7, cerca de 32,2, cerca de 32,6, cerca de 33,1 e cerca de 34,3°.

48. Hidrato de acordo a reivindicação 43, em que o referido pa-drão de difração de pó de raio X do referido hidrato é substancialmente co-mo mostrado na figura 6.

49. Hidrato de acordo a reivindicação 43, tendo um termogramade calorimetria diferencial de varredura comprrendendo uma endoterma acerca de 155° C.

50. Composição compreendendo um hidrato como definido emqualquer uma das reivindicações 39 a 43.

51. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 50 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

52. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 70 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

53. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 80 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

54. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 90 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

55. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 95 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

56. Composição de acordo com a reivindicação 50, em que pelomenos cerca de 99 % em peso do hidrato presente na referida composiçãoestá presente como a Forma B.

57. Composição de acordo com a reivindicação 50, compreen-dendo ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

58. Método para preparar o hidrato como definido na reivindica-ção 43, compreendendo colocar em suspensão a Forma A em uma soluçãocompreendendo água e um solvente orgânico em uma temperatura de cercade 20° C a cerca de 60° C, em que a referida água está presente na referidasolução em uma quantidade de cerca de 5 % a cerca de 20 % em volume.

59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que o referidosolvente orgânico compreende um álcool, uma cetona, uma nitrila orgânica,ou mistura destes.

60. Método de acordo com a reivindicação 58, em que o referidosolvente orgânico compreende um ou mais de etanol, acetona, metil etil ce-tona, e acetonitrila.

61. Hidrato de um sal de ácido lático de um composto de fórmula-I preparado pelo método como definido na reivindicação 58.

62. Formulação sólida para administração oral compreendendoum hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 43 ou 61.

63. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que a re-ferida formulação está na forma de um pó.

64. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que o re-ferido hidrato cristalino permanece substancialmente intacto sob condiçõesambientais durante um período maior do que cerca de 36 horas.

65. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que o re-ferido hidrato cristalino permanece substancialmente intacto sob condiçõesambientais durante um período maior do que cerca de 1 semana.

66. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que o re-ferido hidrato cristalino permanece substancialmente intacto sob condiçõesambientais durante um período maior do que cerca de 1 mês.

67. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que o re-ferido hidrato cristalino permanece substancialmente intacto sob condiçõesambientais durante um período maior do que cerca de 6 meses.

68. Formulação de acordo com a reivindicação 62, em que o re-ferido hidrato cristalino permanece substancialmente intacto sob condiçõesambientais durante um período maior do que cerca de 1 ano.

69. Forma de dosagem compreendendo uma formulação comodefinida na reivindicação 62.

70. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 69, emque a referida dosagem é um pó, pílula, comprimido, cápsula, comprimidorevestido, péletes ou grânulos.

71. Método de tratar um paciente, o referido método compreen-dendo administrar ao referido paciente uma formulação farmacêutica com-preendendo um hidrato como definido em qualquer uma das reivindicações-39 a 43 ou 61.

72. Método de acordo com a reivindicação 71, em que o referidopaciente é uma paciente com câncer.

73. Método de acordo com a reivindicação 71, em que o referidopaciente foi diagnosticado com mieloma múltiplo (MM)1 leucemia mielógenaaguda (AML), câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, ou melanoma.

74. Método de acordo com a reivindicação 71, em que o referidopaciente é um paciente refratário.

75. Método de acordo com a reivindicação 71, em que o referidopaciente é tratado com uma dose que é menor do que a dose tolerada má-xima (MTD).

76. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a referidadose compreende 0,25 a 30 mg/kg do sal de ácido láctico do composto dafórmula I.

77. Método de acordo com a reivindicação 71, em que a referidaformulação está na forma sólida no momento da administração.