ES3052010T3 - Fused tricyclic compound and medicinal use thereof - Google Patents

Fused tricyclic compound and medicinal use thereof

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ES3052010T3
ES3052010T3 ES21764169T ES21764169T ES3052010T3 ES 3052010 T3 ES3052010 T3 ES 3052010T3 ES 21764169 T ES21764169 T ES 21764169T ES 21764169 T ES21764169 T ES 21764169T ES 3052010 T3 ES3052010 T3 ES 3052010T3
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Koichi Suzawa
Yuki Fujishima
Maki Yamakawa
Hiroshi Ueno
Tomoyuki Manabe
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto que tiene una actividad inhibidora de PDHK y es útil para tratar o prevenir la diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, etc.), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactatemia, complicaciones de la diabetes (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas, etc.), insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica), miocardiopatía, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía de la diabetes, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o enfermedad renal crónica. La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula [Ia] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [En la fórmula, cada símbolo se define como se define en la descripción]. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuesto tricíclico condensado y uso medicinal del mismo
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere a un compuesto tricíclico condensado y a un uso farmacéutico del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto tricíclico condensado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora de piruvato deshidrogenasa quinasa (en lo sucesivo se abreviará como PDHK), una composición farmacéutica que contiene el mismo, un agente terapéutico o profiláctico que contiene el mismo para diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, etc.), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicaciones diabéticas (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas, etc.), insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica), cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o enfermedad renal crónica, y similares.
[0005] Antecedentes de la técnica
[0006] En los tejidos, para reacciones que usan energía tales como biosíntesis, transporte activo, contracción muscular, y similares, la energía se suministra por hidrólisis de adenosin trifosfato (ATP). El ATP se produce por oxidación de combustible metabólico que produce mucha energía, tal como glucosa y ácidos grasos libres. En tejidos oxidativos tales como músculo, el ATP se produce principalmente a partir de acetil-CoA que entra en el ciclo del ácido cítrico. La acetil-CoA se produce por oxidación de glucosa a través de la ruta glucolítica u oxidación β de ácido graso libre. Una enzima que desempeña un papel fundamental en el control de la producción de acetil-CoA a partir de glucosa es piruvato deshidrogenasa (en lo sucesivo se abreviará como PDH). La PDH cataliza la reducción del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) a NADH, simultáneamente con la oxidación de ácido pirúvico a acetil-CoA y dióxido de carbono (por ejemplo, documentos no de patente 1, 2).
[0007] La PDH es un complejo multienzimático que consiste en tres componentes enzimáticos (E1, E2 y E3) y algunas subunidades localizadas en la matriz mitocondrial. E1, E2 y E3 son responsables de la descarboxilación a partir de ácido pirúvico, la producción de acetil-CoA y la reducción de NAD a NADH, respectivamente.
[0008] Dos clases de enzimas que tienen función reguladora se unen a la PDH. Una es la PDHK, que es una proteína quinasa que tiene especificidad por PDH. El papel de la misma es inactivar la subunidad E1α del complejo de PDH por fosforilación. La otra es la PDH fosfatasa, que es una fosfatasa de proteína específica que activa la PDH mediante desfosforilación de la subunidad E1α. La proporción de PDH en su estado activo (desfosforilado) se determina por el equilibrio de actividad quinasa y actividad fosfatasa. La actividad quinasa está regulada por la concentración relativa de sustratos metabólicos. Por ejemplo, la actividad quinasa se activa por un aumento en las relaciones de NADH/NAD, acetil-CoA/CoA y ATP/adenosin difosfato (ADP), y se inhibe por ácido pirúvico (por ejemplo, documento no de patente 3).
[0009] En los tejidos de mamíferos, se identifican 4 tipos de isozimas PDHK. Particularmente, la PDHK<2>se expresa en una amplia gama de tejidos, que incluyen el hígado, músculos esqueléticos y tejidos adiposos implicados en el metabolismo de la glucosa. Además, dado que la PDHK<2>muestra una sensibilidad comparativamente alta a la activación por NADH/NAD o acetil-CoA/CoA incrementados y la inhibición por ácido pirúvico, se sugiere la implicación en una regulación a corto plazo del metabolismo de la glucosa (por ejemplo, documento no de patente 4).
[0010] Además, la PDHK1 se expresa en grandes cantidades en músculo cardíaco, músculo esquelético, célula β pancreática y similares. Además, dado que la expresión de PDHK1 se induce mediante la activación del factor inducible por hipoxia (HIF) 1 en estado isquémico, se sugiere su implicación en enfermedades isquémicas y enfermedades cancerosas (por ejemplo, documento no de patente 5).
[0011] En enfermedades tales como diabetes insulinodependiente (tipo 1), diabetes no dependiente de insulina (tipo 2) y similares, se promueve la oxidación de lípidos con reducción simultánea en la utilización de glucosa. Esta reducción en la utilización de glucosa es uno de los factores que causan hiperglucemia. Cuando el metabolismo oxidativo de la glucosa disminuye en la diabetes tipo 1 y tipo 2 y la obesidad, la actividad de la PDH también disminuye. Sugiere la implicación de la actividad reducida de la PDH en la utilización reducida de la glucosa en la diabetes tipo 1 y tipo 2 (por ejemplo, documentos no de patente 6, 7).
[0012] Por el contrario, la gluconeogénesis hepática se potencia en la diabetes tipo 1 y tipo 2, que también forma un factor que causa hiperglucemia. La actividad reducida de la PDH aumenta la concentración de ácido pirúvico, lo que a su vez aumenta la disponibilidad de ácido láctico como sustrato para la gluconeogénesis hepática. Sugiere la posible implicación de la actividad reducida de la PDH en la gluconeogénesis potenciada en la diabetes tipo 1 y tipo 2 (por ejemplo, documentos no de patente 8, 9).
[0013] Cuando la PDH se activa por inhibición de la PDHK, se considera que la velocidad de oxidación de la glucosa aumenta. Como resultado, se promueve la utilización de glucosa en el cuerpo y se suprime la gluconeogénesis hepática, por lo que se espera que se mejore la hiperglucemia en la diabetes tipo 1 y tipo 2 (por ejemplo, documentos no de patente 10, 11, 12).
[0014] Otro factor que contribuye a la diabetes es la secreción alterada de insulina, que se sabe que está asociada con la actividad reducida de la PDH en células β pancreáticas, y la inducción de las PDHK1, 2 y 4 (por ejemplo, documentos no de patente 13, 14).
[0015] Además, se sabe que la hiperglucemia sostenida debida a la diabetes causa complicaciones tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética y similares. Tiamina y ácido α-lipoico contribuyen a la activación de la PDH como coenzimas. Se ha demostrado que la tiamina y el ácido α-lipoico, o los derivados de tiamina y los derivados de ácido α-lipoico tienen un efecto prometedor en el tratamiento de complicaciones diabéticas. Por lo tanto, se espera que la activación de la PDH mejore las complicaciones diabéticas (por ejemplo, documentos no de patente 15, 16).
[0016] En condiciones isquémicas, el suministro limitado de oxígeno reduce la oxidación tanto de glucosa como de ácidos grasos y reduce la cantidad de ATP producido por fosforilación oxidativa en los tejidos. En ausencia de suficiente oxígeno, el nivel de ATP se mantiene mediante glucólisis anaerobia promovida. Como resultado, el ácido láctico aumenta y el pH intracelular disminuye. Aunque las células intentan mantener la homeostasis de los iones mediante el consumo de energía, un nivel de ATP anormalmente bajo y una osmolaridad celular alterada conducen a la muerte celular. Además, la quinasa que activa el adenosin monofosfato activada en un estado isquémico inactiva la acetil-CoA carboxilasa por fosforilación. Los niveles de malonil-CoA totales en el tejido caen, la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa-I aumenta por lo tanto y la oxidación de ácidos grasos se ve favorecida frente a la oxidación de glucosa permitiendo el transporte de acil-CoA a las mitocondrias. La oxidación de glucosa es capaz de proporcionar más ATP por molécula de oxígeno que la oxidación de ácidos grasos. En condiciones isquémicas, por lo tanto, cuando en el metabolismo energético se convierte en dominante la oxidación de la glucosa por activación de la PDH, se considera que la capacidad para mantener el nivel de ATP está potenciada (por ejemplo, documento no de patente 17).
[0017] Además, puesto que la activación de la PDH causa la oxidación del ácido pirúvico producido por la glucólisis, y la reducción de la producción de ácido láctico, se considera que la carga neta de protones se reduce en los tejidos isquémicos. Por lo tanto, se espera que la activación de la PDH por inhibición de la PDHK actúe de manera protectora en enfermedades isquémicas tales como isquemia de músculo cardíaco (por ejemplo, documentos no de patente 18, 19).
[0018] Se considera que un fármaco que activa la PDH mediante la inhibición de la PDHK disminuye la producción de lactato ya que promueve el metabolismo del piruvato. Por lo tanto, se espera que dicho fármaco sea útil para el tratamiento de la hiperlactacidemia tal como enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial y sepsis (por ejemplo, documento no de patente 20).
[0019] En células cancerosas, la expresión de las PDHK1 o 2 aumenta. En las células cancerosas, además, disminuye la producción de ATP por fosforilación oxidativa en las mitocondrias, y aumenta la producción de ATP a través de la glucólisis anaerobia en el citoplasma. Se espera que la activación de la PDH mediante la inhibición de la PDHK promueva la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, y aumente la producción de oxígeno activo, que inducirá la apoptosis de las células cancerosas. Por lo tanto, la activación de la PDH por inhibición de la PDHK es útil para el tratamiento de enfermedades cancerosas (por ejemplo, documento no de patente 21).
[0020] La hipertensión pulmonar se caracteriza por una presión sanguínea elevada causada por un estrechamiento parcial de la arteria pulmonar debido a una proliferación celular promovida en la misma. En la hipertensión pulmonar, por lo tanto, se espera que la activación de la PDH en la célula de la arteria pulmonar promueva la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, aumente la producción de oxígeno activo e induzca la apoptosis de las células de la arteria pulmonar. Por lo tanto, la activación de la PDH por inhibición de la PDHK se considera que es útil para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, documento no de patente 22).
[0021] La producción de energía y el metabolismo de la glucosa en el cerebro disminuyen en la enfermedad de Alzheimer, y también disminuye la actividad de la PDH. Cuando la actividad de la PDH disminuye, la producción de acetil CoA disminuye. La acetil CoA se utiliza para la producción de ATP en el sistema de transporte de electrones a través del ciclo del ácido cítrico. La acetil CoA es también un material de partida para sintetizar acetilcolina, que es uno de los neurotransmisores. Por lo tanto, se considera que la actividad reducida de la PDH en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer causa muerte de células neuronales debido a la producción disminuida de ATP. Además, se considera que la síntesis de acetilcolina, que es el transmisor para el nervio colinérgico, se inhibe para inducir el deterioro de la memoria y similares. Se espera que la activación de la PDH en el cerebro potencie la producción de energía y la síntesis de acetilcolina en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, la activación de la PDH mediante la inhibición de la PDHK se considera útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, documentos no de patente 23, 24).
[0022] La demencia vascular es una enfermedad que se clasifica en términos generales en un tipo de vasos grandes y un tipo de vasos pequeños. En el tipo de vasos grandes, el infarto cerebral que incluye la reperfusión isquémica es un factor, y la muerte de las células neuronales se induce por un aumento en los valores de ácido pirúvico y ácido láctico debido a una disminución en la actividad de la PDH intracerebral, y una disminución en la producción de energía. En el tipo de vasos pequeños, la lesión de materia blanca debida a la hipoperfusión cerebral es un factor y se considera que causa disfunción cognitiva debido a una disminución crónica en el metabolismo de la glucosa. Cuando la PDH en el cerebro se activa en la demencia vascular, se espera una disminución en el valor de ácido láctico y similares y un aumento en la producción de energía en el tipo de vasos grandes, y se espera un metabolismo de glucosa promovido en el tipo de vasos pequeños. Por lo tanto, la activación de la PDH mediante inhibidores de la PDHK se considera útil para el tratamiento de la demencia vascular (por ejemplo, documentos no de patente 28, 29, 30).
[0023] Se ha demostrado que el ácido dicloroacético, que es un fármaco que tiene una acción activadora de la PDH, proporciona efectos prometedores para el tratamiento de diabetes, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, hiperlactacidemia, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad arterial periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cancerosa e hipertensión pulmonar (por ejemplo, documentos no de patente 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
[0024] Se ha demostrado que un compuesto que tiene una acción inhibidora de la PDHK tiene un efecto neuroprotector sobre la lesión por isquemia-reperfusión retiniana (documento no de patente 31). La lesión isquémica retiniana está implicada en enfermedades tales como glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana y similares.
[0025] También se ha demostrado que en animales modelo de enfermedad que presentan un trastorno renal crónico similar a una enfermedad renal y una disminución de la función renal, los compuestos que tienen una acción inhibidora de la PDHK reducen la gravedad de las enfermedades (documento de patente 1).
[0026] A partir de los hallazgos anteriores, se considera que un inhibidor de PDHK es útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades relacionadas con un trastorno de utilización de glucosa, por ejemplo, diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, etc.), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicaciones diabéticas (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas, etc.). Además, se considera que un inhibidor de PDHK es útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por suministro de sustrato energético limitado a los tejidos, por ejemplo, insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica), cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica. Además, se considera que un inhibidor de PDHK es útil para el tratamiento o profilaxis de enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar y similares.
[0027] Por lo tanto, se considera que un inhibidor de PDHK es útil para el tratamiento o profilaxis de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, etc.), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicaciones diabéticas (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas, etc.), insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica), cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o riñón crónico. Los documentos US 2014/296315, WO 2019/151274, WO 2017/020981, WO 2004/089380 describen compuestos como inhibidores de PDHK.
[0028] Lista de documentos
[0029] Documento de patente
[0030] Documento de patente 1: WO 2020/054734
[0031] Documentos no de patente
[0032] Documento no de patente 1: Reed LJ, Hackert ML. Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases. J Biol Chem.5 de junio de 1990; 265(16):8971-4.
[0033] Documento no de patente 2: Patel MS, Roche TE. Molecular biology and biochemistry of pyruvate dehydrogenase complexes. FASEB J., noviembre de 1990; 4(14):3224-33.
[0034] Documento no de patente 3: Sugden MC, Holness MJ. Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs. Am J Physiol Endocrinol Metab. Mayo de 2003; 284(5):E855-62.
[0035] Documento no de patente 4: Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem J. 1 de enero de 1998; 329 (Pt 1): 191-6.
[0036] Documento no de patente 5: Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab. Marzo de 2006; 3(3):177-85.
[0037] Documento no de patente 6: Morino K, Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Frattini J, Shatzkes N, et al. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents. J Clin Invest. Diciembre de 2005; 115(12):3587-93.
[0038] Documento no de patente 7: Caterson ID, Fuller SJ, Randle PJ. Effect of the fatty acid oxidation inhibitor 2-tetradecyl-glycidic acid on pyruvate dehydrogenase complex activity in starved and alloxan-diabetic rats. Biochem J.15 de octubre de 1982; 208(1):53-60.
[0039] Documento no de patente 8: Boden G, Chen X, Stein TP. Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. Enero de 2001; 280(1):E23-30.
[0040] Documento no de patente 9: Shangraw RE, Fisher DM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dichloroacetate in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. Octubre de 1999; 66(4):380-90.
[0041] Documento no de patente 10: Stacpoole PW, Moore GW, Kornhauser DM. Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. NEngl J Med.9 de marzo de 1978; 298(10):526-30. Documento no de patente 11: Mayers RM, Leighton B, Kilgour E. PDH kinase inhibitors: a novel therapy for Type II diabetes? Biochem Soc Trans. Abril de 2005; 33(Pt 2):367-70.
[0042] Documento no de patente 12: Jeoung NH, Rahimi Y, Wu P, Lee WN, Harris RA. Fasting induces ketoacidosis and hypothermia in PDHK<2>/PDHK4-double-knockout mice. Biochem J.1 de mayo de 2012; 443(3):829-39. Documento no de patente 13: Zhou YP, Berggren PO, Grill V. A fatty acid-induced decrease in pyruvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse. Diabetes. Mayo de 1996; 45(5):580-6.
[0043] Documento no de patente 14: Xu J, Han J, Epstein PN, Liu YQ. Regulation of PDK mRNA by high fatty acid and glucose in pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun.9 de junio de 2006; 344(3):827-33.
[0044] Documento no de patente 15: Benfotiamine. Monograph. Altern Med Rev. Septiembre de 2006; 11(3):238-42. Documento no de patente 16: Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. Invierno de 2009; 6(4):230-6.
[0045] Documento no de patente 17: Ussher JR, Lopaschuk GD. The malonyl CoA axis as a potential target for treating ischaemic heart disease. Cardiovasc. Res.15 de julio de 2008; 79(2):259-68.
[0046] Documento no de patente 18: Wargovich TJ, MacDonald RG, Hill JA, Feldman RL, Stacpoole PW, Pepine CJ. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloroacetate in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1 de enero de 1988; 61(1):65-70.
[0047] Documento no de patente 19: Taniguchi M, Wilson C, Hunter CA, Pehowich DJ, Clanachan AS, Lopaschuk GD. Dichloroacetate improves cardiac efficiency after ischemia independent of changes in mitochondrial proton leak. Am J Physiol Heart Circ Physiol. Abril de 2001; 280(4):H1762-9.
[0048] Documento no de patente 20: Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactatelowering drug. J Clin Pharmacol. Julio de 2003; 43(7):683-91.
[0049] Documento no de patente 21: Bonet S, Archer SL, Allaunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, et al. A mitochondria-K+ channel axis in suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell. Enero de 2007; 11(1):37-51.
[0050] Documento no de patente 22: McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, et al. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res.15 de octubre de 2004; 95(8):830-40.
[0051] Documento no de patente 23: Saxena U. Bioenergetics breakdown in Alzheimer's disease: targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol.2011; 3(2):133-9.
[0052] Documento no de patente 24: Stacpoole PW. The pyruvate dehydrogenase complex as a therapeutic target for age-related diseases. Aging Cell. Junio de 2012; 11(3):371-7.
[0053] Documento no de patente 25: Marangos PJ, Turkel CC, Dziewanowska ZE, Fox AW. Dichloroacetate and cerebral ischaemia therapeutics. Expert Opin Investig Drugs. Abril de 1999; 8(4):373-82.
[0054] Documento no de patente 26: Calvert LD, Shelley R, Singh SJ, Greenhaff PL, Bankart J, Morgan MD, et al. Dichloroacetate enhances performance and reduces blood lactate during maximal cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.15 de mayo de 2008; 177(10):1090-4.
[0055] Documento no de patente 27: Flavin DF. Non-Hodgkin’s Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J. Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volumen 2010, ID de artículo 414726, 4 páginas doi:10.1155/2010/414726.
[0056] Documento no de patente 28: Froelich L, Goetz ME, Weinmueller M, Youdim MB, Barth N, Dirr A, Gsell W, Jellinger K, Beckmann H, Riederer P. (r)-, but not (s)-alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia. J Neural Transm (Viena). Marzo de 2004; 111(3):295-310
[0057] Documento no de patente 29: Parnetti L, Reboldi GP, Gallai V. Cerebrospinal fluid pyruvate levels in Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurology.8 de febrero de 2000; 54(3):735-7.
[0058] Documento no de patente 30: Pascual B, Prieto E, Arbizu J, Marti-Climent J, Olier J, Masdeu JC. Brain glucose metabolism in vascular white matter disease with dementia: differentiation from Alzheimer disease. Stroke. Diciembre de 2010; 41(12):2889-93.
[0059] Documento no de patente 31: Sato K, Mochida S, Tomimoto D, Konuma T, Kiyota N, Tsuda S, Shiga Y, Omodaka K, Nakazawa T. A pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor prevents retinal cell death and improves energy metabolism in rat retinas after ischemia/reperfusion injury. Experimental eye research. Abril de 2020; 193:107997.
[0060] Compendio de la invención
[0061] La presente invención es como sigue.
[0062] [1] Un compuesto de la fórmula [I-a], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0065]
[0067] en donde
[0068] un enlace en línea de puntos es un enlace sencillo o un enlace doble,
[0069] X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente C o N, Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente C, N u O (en donde el número total de N y O para X<2>, X<3>, X<4>, Y<1>o Y<2>es 0 a 3),
[0070] R<A>es alquilo C<1-4>,
[0071] R<B>es
[0072] (1) halógeno,
[0073] (2) ciano,
[0074] (3) hidroxi,
[0075] (4) oxo,
[0076] (5) -COR<1>{en donde R<1>es
[0077] (A) hidrógeno,
[0078] (B) -OH,
[0079] (C) -NR<2>R<3>(en donde R<2>y R<3>son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>), o
[0080] (D) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos)},
[0081] (6) alquilo C<1-8>{en donde alquilo C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
[0082] (A) halógeno,
[0083] (B) hidroxi,
[0084] (C) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,
[0085] (D) piridilo opcionalmente sustituido por haloalquilo C<1-4>, y
[0086] (E)-OR<4>(en donde R<4>es
[0087] (a) alquilo C<1-4>,
[0088] (b) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o
[0089] (c) bencilo opcionalmente sustituido por alcoxi C<1-4>)},
[0090] (7) alcoxi C<1-8>{en donde alcoxi C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
[0091] (A) halógeno,
[0092] (B) ciano,
[0093] (C) hidroxi,
[0094] (D) alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos,
[0095] (E) alquil C<1-4>sulfonilo,
[0096] (F) cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y cianoalquilo C<1-4>,
[0097] (G) fenilo opcionalmente sustituido por ciano,
[0098] (H) -COCy<1>(en donde Cy<1>es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos), e
[0099] (I) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
[0100] (a) alquilo C<1-4>,
[0101] (b) oxo,
[0102] (c) alquil C<1-4>carbonilo,
[0103] (d) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno, y
[0104] (e) alquil C<1-4>sulfonilo,
[0105] cuando el heterociclilo saturado está sustituido por dos alquilos C<1-4>, los dos alquilos C<1-4>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con los átomos unidos a ellos)},
[0106] (8)-Cy<2>{en donde Cy<2>es
[0107] (A) cicloalquilo C<3-6>(en donde cicloalquilo C<3-6>está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de
[0108] (a) halógeno,
[0109] (b) alquilo C<1-4>,
[0110] (c) haloalquilo C<1-4>y
[0111] (d) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno),
[0112] (B) fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C<1-4>, y alcoxi C<1-4>, o
[0113] (C) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (a) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno y (b) alquil C<1-4>carbonilo)}, o
[0114] (9) -OCy<3>{en donde Cy<3>es
[0115] (A) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (a) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno y (b) alquil C<1-4>carbonilo), o
[0116] (B) un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno (en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, haloalquilo C<1-4>, y cicloalquilo C<3-6>)},
[0117] m es 0 o 1, y
[0118] n es 0, 1 o 2, cuando n es 2, cada R<B>puede ser igual o diferente.
[0119] [2] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-b]:
[0122]
[0123] en donde cada símbolo es como se define en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0124] [3] El compuesto de [1] o [2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-c]:
[0127]
[0129] en donde cada símbolo es como se define en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0130] [4] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [3], en donde n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0131] [5] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-d]:
[0134]
[0136] en donde el símbolo es como se define en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0137] [6] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-e]:
[0140]
[0142] en donde el símbolo es como se define en [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0143] [7] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [6] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<B>es
[0144] (1) alquilo C<1-8>{en donde alquilo C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
[0145] (A) halógeno,
[0146] (B) hidroxi,
[0147] (C) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,
[0148] (D) piridilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C<1-4>, y
[0149] (E)-OR<4>(en donde R<4>es
[0150] (a) alquilo C<1-4>,
[0151] (b) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o
[0152] (c) bencilo opcionalmente sustituido por alcoxi C<1-4>)}, o
[0153] (2) alcoxi C<1-8>{en donde alcoxi C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
[0154] (A) halógeno,
[0155] (B) ciano,
[0156] (C) hidroxi,
[0157] (D) alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos,
[0158] (E) alquil C<1-4>sulfonilo,
[0159] (F) cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y cianoalquilo C<1-4>,
[0160] (G) fenilo opcionalmente sustituido por ciano,
[0161] (H) -COCy<1>(en donde Cy<1>es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos), y
[0162] (I) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
[0163] (a) alquilo C<1-4>,
[0164] (b) oxo,
[0165] (c) alquil C<1-4>carbonilo,
[0166] (d) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno, y
[0167] (e) alquil C<1-4>sulfonilo,
[0168] Cuando el heterociclilo saturado está sustituido por dos alquilos C<1-4>, los dos alquilos C<1-4>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con los átomos unidos a ellos)}.
[0169] [8] Un compuesto seleccionado de las siguientes fórmulas:
[0172]
[0173]
[0175] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0176] [9] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0177] [10] Un inhibidor de PDHK que comprende el compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0178] [11] Un inhibidor de PDHK<2>que comprende el compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0179] [12] Un agente para el tratamiento o profilaxis de diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o enfermedad renal crónica, comprendiendo el agente el compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0180] [13] El agente de [12], en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
[0181] [14] El agente de [12], en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
[0182] [15] El agente de [12], en donde la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca aguda o insuficiencia cardiaca crónica.
[0183] [16] El agente de [12], en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
[0184] [17] Un método para inhibir la PDHK, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
[0185] [18] Un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
[0186] [19] El método de [18], en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
[0187] [20] El método de [18], en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
[0188] [21] El método de [18], en donde la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca aguda o insuficiencia cardiaca crónica.
[0189] [22] El método de [18], en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
[0190] [23] Uso del compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un inhibidor de PDHK.
[0191] [24] Uso del compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica.
[0192] [25] El uso de [24], en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
[0193] [26] El uso de [24], en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
[0194] [27] El uso de [24] en donde la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca aguda o insuficiencia cardiaca crónica.
[0195] [28] El uso de [24] en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
[0196] [29] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica.
[0197] [30] El compuesto de [29] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
[0198] [31] El compuesto de [29] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
[0199] [32] El compuesto de [29] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca aguda o insuficiencia cardiaca crónica.
[0200] [33] El compuesto de [29] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
[0201] [34] Un compuesto para su uso en la inhibición de PDHK<2>, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.
[0202] [35] Un envase comercial que comprende la composición farmacéutica de [9], y un material escrito asociado con la misma, afirmando el material escrito que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica.
[0203] [36] Un kit que comprende la composición farmacéutica de [9], y un material escrito asociado con la misma, afirmando el material escrito que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica.
[0204] Descripción de las realizaciones
[0205] Las definiciones de los términos usados en la presente invención son las siguientes.
[0206] El "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo. Como "halógeno", se prefiere flúor o cloro.
[0207] El "alquilo C<1-4>" significa un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tercbutilo. Como "alquilo C<1-4>", se prefiere metilo.
[0208] El "alquilo C<1-8>" significa un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-metil-1-etilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-metil-1-propilbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y similares.
[0209] El "alquil C<1-4>carbonilo" significa alquilcarbonilo en donde el resto alquilo es “alquilo C<1-4>" definido anteriormente e incluye, por ejemplo, acetilo, propanoílo, butanαlo, 2-metilpropanαlo, pentanoílo, 3-metilbutanoílo, 2-metilbutanoílo y 2,2-dimetilpropanoílo. Como "alquil C<1-4>carbonilo", se prefiere acetilo.
[0210] El "alquil C<1-4>sulfonilo" significa alquilsulfonilo en donde el resto alquilo es "alquilo C<1-4>" definido anteriormente e incluye, por ejemplo, metanosulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Como "alquil C<1-4>sulfonilo", se prefiere metanosulfonilo. El "haloalquilo C<1-4>" significa alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituido por 1 a 5 “halógenos” definidos anteriormente. Cuando el alquilo está sustituido por varios halógenos, los halógenos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos del "haloalquilo C<1-4>" incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoro-1-metiletilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoropropilo, 1,1-difluoro-2-metilpropilo y similares. Como "haloalquilo C<1-4>", se prefiere alquilo C<1-4>sustituido por 1 a 3 fluoros y es más preferido trifluorometilo.
[0211] El "cianoalquilo C<1-4>“ significa “alquilo C<1-4>" definido anteriormente que está sustituido por un ciano. Ejemplos de los mismos incluyen cianometilo, 2-cianoetilo, 1-ciano-1-metiletilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo y similares. El "alcoxi C<1-4>" significa alquiloxi en donde el resto alquilo es "alquilo C<1-4>" definido anteriormente e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Como "alcoxi C<1-4>", se prefiere metoxi.
[0212] El "alcoxi C<1-8>" significa alcoxi en donde el resto alquilo es "alquilo C<1-8>" definido anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 1,2-dimetilpropiloxi, 1-etilpropiloxi, hexiloxi, isohexiloxi, 1,2,2-trimetilpropiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 2-etilbutiloxi y similares.
[0213] El "cicloalquilo C<3-6>" significa un grupo anular hidrocarbonado monocíclico de 3 a 6 miembros e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como "cicloalquilo C<3-6>", se prefiere ciclopropilo. El "heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno" significa un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno además del átomo de carbono. Ejemplos del heterociclilo saturado incluyen azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
[0214] El "heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" significa un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 6 miembros que tiene, además de un átomo de carbono, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Ejemplos del heterociclilo saturado incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, isotiazolidinilo y similares, y se prefieren oxetanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo e isotiazolidinilo.
[0215] "Cuando el heterociclilo saturado está sustituido por dos alquilos C<1-4>, los dos alquilos C<1-4>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con los átomos unidos a ellos" significa, por ejemplo, que el heterociclilo saturado es el siguiente grupo:
[0218]
[0219] El "heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno" significa un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 6 miembros que tiene, además de un átomo de carbono, un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno. Los ejemplos del heterociclilo saturado incluyen oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y similares, y se prefieren oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo y piperidinilo.
[0220] El "heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno" significa heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno además del átomo de carbono. Los ejemplos del heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo y pirazinilo.
[0221] Una realización preferida del compuesto de fórmula [I-a] se describe a continuación.
[0222] Una de las realizaciones preferidas del compuesto de fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-al]:
[0225]
[0227] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0228] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a2]:
[0231]
[0233] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0234] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a3]:
[0237]
[0239] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0240] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a4]:
[0243]
[0245] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0246] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a5]:
[0249]
[0251] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0252] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a6]:
[0255]
[0257] en donde R<B1>y R<B2>son cada uno independientemente como se define para R<B>en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente, y otro símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0258] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a7]:
[0261]
[0263] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0264] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a8]:
[0267]
[0269] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0270] Una de otras realizaciones preferidas de la fórmula [I-a] es un compuesto representado por la fórmula [I-a10]:
[0273]
[0275] en donde el símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0276] En las fórmulas [I-a] y [I-al] a [I-a8] mencionadas anteriormente, R<A>es preferiblemente metilo.
[0277] En las fórmulas [I-a], [I-a1] y [I-a3] mencionadas anteriormente, n es preferiblemente 1.
[0278] La "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier sal sin toxicidad excesiva conocida en la técnica. Específicamente, se pueden mencionar sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas y similares. Diversas formas de sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica y, por ejemplo, se describen en los siguientes documentos de referencia:
[0279] (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977),
[0280] (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002),
[0281] (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, págs.6665-6672 (2007).
[0282] Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula [I-a] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto con un ácido inorgánico, ácido orgánico, base inorgánica o base orgánica según un método conocido per se. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula [I-a] se puede formar con media molécula, una molécula o dos o más moléculas de un ácido o base por molécula del compuesto de fórmula [I-a].
[0283] Los ejemplos de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico.
[0284] Los ejemplos de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido 4-aminosalicílico, ácido anhidrometilencítrico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, edetato cálcico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glucolilarsanílico, ácido hexilresorcílico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxi-1-etanosulfónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido metilnítrico, metilenbis(ácido salicílico), ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 2-naftoico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido péctico, ácido pícrico, ácido propiónico, ácido poligalacturónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido teóclico, ácido tiociánico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico, ácido aspártico y ácido glutámico.
[0285] Los ejemplos de la sal con base inorgánica incluyen una sal con litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, bario, aluminio, cinc, bismuto o amonio.
[0286] Los ejemplos de la sal con base orgánica incluyen una sal con arecolina, betaína, colina, clemizol, etilendiamina, N-metilglucamina, N-bencilfenetilamina, tris(hidroximetil)metilamina, arginina o lisina.
[0287] Una realización preferida de la "sal farmacéuticamente aceptable" es como se describe a continuación. Los ejemplos de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico.
[0288] Los ejemplos de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido oxálico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido 2-hidroxi-1-etanosulfónico.
[0289] Los ejemplos de la sal con base inorgánica incluyen sales con sodio, potasio, calcio, magnesio y cinc.
[0290] Los ejemplos de la sal con base orgánica incluyen sales con tris(hidroximetil)metilamina, N-metilglucamina y lisina.
[0291] El compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir como un solvato. El término "solvato" se refiere al compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el que está asociada una molécula de disolvente, y también incluye hidratos. Dichos solvatos son preferiblemente solvatos farmacéuticamente aceptables e incluyen, por ejemplo, hidrato, solvato de etanol, solvato de dimetilsulfóxido y similares del compuesto de la fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0292] Los ejemplos específicos incluyen hemihidrato, monohidrato, dihidrato o mono(etanol)solvato del compuesto de la fórmula [I-a] o un monohidrato de hidrocloruro del compuesto de la fórmula [I-a], dihidrato de hidrocloruro del mismo y similares. Dichos solvatos se pueden producir según métodos convencionales.
[0293] El compuesto de fórmula [I-a] puede existir como un estereoisómero que se debe reconocer como un isómero cis/trans. En este caso, el compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un isómero cis, un isómero trans, o una mezcla de un isómero cis y un isómero trans.
[0294] El compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un tautómero. En este caso, el compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un tautómero individual o una mezcla de tautómeros.
[0295] El compuesto de fórmula [I-a] puede contener uno o más carbonos asimétricos. En este caso, el compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un enantiómero individual, un diastereómero individual, una mezcla de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros.
[0296] El compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un atropisómero. En este caso, el compuesto de la fórmula [I-a] puede existir como un atropisómero individual o una mezcla de atropisómeros.
[0297] El compuesto de fórmula [I-a] puede contener simultáneamente características estructurales plurales que producen los isómeros mencionados anteriormente. Además, el compuesto de fórmula [I-a] puede contener los isómeros mencionados anteriormente en cualquier proporción.
[0298] En ausencia de otra referencia tal como anotación y similares, las fórmulas, estructuras químicas y nombres de compuestos indicados en la presente memoria descriptiva sin especificar la estereoquímica de los mismos abarcan todos los isómeros mencionados anteriormente que pueden existir.
[0299] Una mezcla diastereomérica se puede separar en cada diastereómero mediante métodos convencionales tales como cromatografía, cristalización y similares. Además, cada diastereómero también se puede formar usando un material de partida estereoquímicamente único, o mediante un método de síntesis que usa una reacción estereoselectiva.
[0300] Una mezcla enantiomérica se puede separar en cada enantiómero individual mediante un método bien conocido en la técnica.
[0301] Por ejemplo, una mezcla de enantiómeros se puede hacer reaccionar con un enantiómero sustancialmente puro que se conoce como un auxiliar quiral para formar una mezcla de diastereómeros, que después se pueden aislar en un diastereómero con una relación isomérica potenciada o un diastereómero individual sustancialmente puro mediante un método común tal como cristalización fraccionada o cromatografía. El auxiliar quiral añadido se puede eliminar del diastereómero aislado mediante una reacción de escisión para dar un enantiómero deseable.
[0302] Además, una mezcla de enantiómeros de un compuesto también se puede separar directamente mediante un método de cromatografía usando una fase sólida quiral bien conocida en la técnica. Alternativamente, uno de los enantiómeros también se puede obtener usando un material de partida ópticamente activo sustancialmente puro o síntesis estereoselectiva (inducción asimétrica) de un intermedio proquiral usando un auxiliar quiral o un catalizador asimétrico.
[0303] La configuración estérica absoluta se puede determinar basándose en el análisis de cristal de rayos X del producto cristalino resultante o intermedio. En este caso, se puede usar un producto cristalino resultante o intermedio derivatizado con un reactivo que tiene un centro asimétrico con una configuración estérica conocida cuando sea necesario.
[0304] El compuesto de fórmula [I-a] se puede marcar con un isótopo (<2>H,<3>H,<14>C,<35>S y similares).
[0305] Un compuesto de la fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto sustancialmente purificado de la fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, es un compuesto de la fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se purifica hasta una pureza de no menos del 80 %.
[0306] La composición farmacéutica de la presente invención se puede producir mezclando apropiadamente una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con al menos un tipo de un vehículo farmacéuticamente aceptable según un método conocido en la técnica de preparaciones farmacéuticas. El contenido del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición farmacéutica varía dependiendo de la forma de dosificación, la dosis y similares. Es, por ejemplo, de 0,1 a 100 % en peso de toda la composición.
[0307] Una forma de dosificación del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye una preparación oral tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, una pastilla para chupar, un jarabe, una emulsión y una suspensión o una preparación parenteral tal como una preparación externa, un supositorio, una inyección, un colirio, una preparación nasal y una preparación pulmonar.
[0308] Los ejemplos del "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluyen diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación, e incluyen excipiente, desintegrante, ligante, fluidizante, lubricante y similares para preparaciones sólidas, y disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, agente tampón, agente calmante y similares para preparaciones líquidas y base, emulsionante, agente humectante, estabilizante, agente estabilizante, agente dispersante, plastificante, ajustador de pH, promotor de absorción, agente gelificante, conservante, carga, agente disolvente, agentes solubilizantes, agente de suspensión y similares para preparaciones semisólidas. Cuando sea necesario, además, también se pueden usar aditivos tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes y similares.
[0309] Los ejemplos del "excipiente" incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, goma arábiga y similares.
[0310] Los ejemplos del "desintegrante" incluyen carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina y similares.
[0311] Los ejemplos del "aglutinante" incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, sacarosa, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica, goma arábiga y similares.
[0312] Los ejemplos del "fluidizante" incluyen ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio y similares.
[0313] Los ejemplos del "lubricante" incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, talco y similares.
[0314] Los ejemplos del "disolvente" incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
[0315] Los ejemplos de los "agentes solubilizantes" incluyen propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico y similares.
[0316] Los ejemplos del "agente de suspensión" incluyen cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa, monoestearato de glicerol y similares.
[0317] Los ejemplos del "agente isotónico" incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, D-manitol y similares.
[0318] Los ejemplos del "agente tampón" incluyen hidrogenofosfato sódico, acetato sódico, carbonato sódico, citrato sódico y similares.
[0319] Los ejemplos del "agente calmante" incluyen alcohol bencílico y similares.
[0320] Los ejemplos de la "base" incluyen agua, aceites animales y vegetales (aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino y similares), alcoholes inferiores (etanol, propanol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, fenol y similares), ácidos grasos superiores y ésteres de los mismos, ceras, alcohol superior, alcohol polihídrico, hidrocarburos (vaselina blanca, parafina líquida, parafina y similares), vaselina hidrófila, lanolina purificada, pomada de absorción de agua, lanolina hidratada, pomada hidrófila, almidón, pululano, goma arábiga, goma de tragacanto, gelatina, dextrano, derivado de celulosa (metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), polímero sintético (polímero de carboxivinilo, poli(acrilato sódico), poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona y similares), propilenglicol, macrogol (macrogol 200-600 y similares), y una combinación de dos o más tipos de los mismos.
[0321] Los ejemplos del "conservante" incluyen paraoxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico, ácido sórbico y similares.
[0322] Los ejemplos del "antioxidante" incluyen sulfito sódico, ácido ascórbico y similares.
[0323] Los ejemplos del "colorante" incluyen colores alimentarios (por ejemplo, color alimentario rojo n.º 2 o 3, color alimentario amarillo n.º 4 o 5, etc.), β-caroteno y similares.
[0324] Los ejemplos del "agente edulcorante" incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo y similares. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral (administración tópica, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea y similares) a mamíferos distintos de ser humano (por ejemplo, ratón, rata, hámster, cobaya, conejo, gato, perro, cerdo, bovino, caballo, oveja, mono y similares) y ser humano. La dosis varía dependiendo del sujeto de administración, enfermedad, síntoma, forma de dosificación, vía de administración y similares. Por ejemplo, la dosis diaria para administración oral a un paciente adulto está generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg a 1 g, basado en el compuesto de fórmula [I-a] como principio activo. Esta cantidad se puede administrar en una o varias porciones. El compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una acción inhibidora de PDHK, y es útil para el tratamiento y/o profilaxis de diversas enfermedades o afecciones que se esperan mejorar controlando la actividad de PDHK. Los ejemplos de diversas enfermedades o afecciones que se esperan mejorar controlando la actividad de PDHK incluyen enfermedades tales como diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicaciones diabéticas (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas), insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica), cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar (hipertensión arterial pulmonar), enfermedad de Alzheimer, demencia vascular (demencia vascular de tipo de vasos grandes o de tipo de vasos pequeños), glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica, enfermedad renal crónica y similares.
[0325] Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer incluyen un deterioro de la función cognitiva, síntomas psicológicos y trastornos conductuales y similares.
[0326] “Inhibir la PDHK” significa eliminar o atenuar la actividad de PDHK inhibiendo la función de la misma. Por ejemplo, significa inhibir la función como PDHK basándose en las condiciones en el ejemplo experimental 1 mencionado a continuación. Para "inhibir la PDHK", la PDHK humana se inhibe preferiblemente. Para "inhibir la PDHK", preferiblemente, "PDHK<2>se inhibe".
[0327] El "inhibidor de PDHK" significa una sustancia que se une a PDHK e inhibe la función de la PDHK. Como "inhibidor de PDHK", se prefiere un "inhibidor de PDHK humano". Como el "inhibidor de PDHK", se prefiere un "inhibidor de PDHK<2>".
[0328] En la presente memoria descriptiva, el "tratamiento" también incluye la mejora de los síntomas, la prevención de la gravedad, el mantenimiento de la remisión, la prevención de la exacerbación y, además, la prevención de la recurrencia.
[0329] En la presente memoria descriptiva, la "prevención" o "profilaxis" significa suprimir el inicio de síntomas. En la presente memoria descriptiva, la presentación de realizaciones y opciones preferidas del compuesto, método, uso y composición de la presente invención también incluye combinaciones de realizaciones y opciones preferidas siempre que se puedan combinar y estén libres de inconsistencia.
[0330] Los métodos de producción del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se explican a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no se limita a dichos métodos de producción.
[0331] El compuesto obtenido en cada etapa se puede aislar o purificar según sea necesario mediante métodos convencionales tales como destilación, recristalización, cromatografía en columna y similares. En algunos casos, la siguiente etapa se puede realizar sin aislamiento o purificación. Cuando la reacción que se va a realizar en cada etapa es una reacción anhidra, se realiza preferiblemente en una atmósfera de gas inerte de argón, nitrógeno y similares.
[0332] Método de producción 1
[0333] El compuesto de fórmula [I-al] se puede obtener mediante el método de producción 1 mostrado por el siguiente esquema.
[0336]
[0338] en donde R<11>es alquilo C<1-4>; y cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0339] Etapa 1-1
[0340] El compuesto [A2] se puede obtener por reducción de un grupo éster del compuesto [A1]. Por ejemplo, el compuesto [A2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A1] con un agente reductor en un disolvente a -40 °C hasta temperatura ambiente.
[0341] Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y borohidruro de litio.
[0342] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico y éter metílico de ciclopentilo.
[0343] El compuesto [A1] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0344] Etapa 1-2
[0345] El compuesto [A3] se puede obtener por oxidación de un grupo hidroxi del compuesto [A2]. Por ejemplo, el compuesto [A3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A2] con un agente oxidante en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0346] Los ejemplos del agente oxidante incluyen dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin y complejo de trióxido de azufre-piridina.
[0347] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, dimetoxietano, tolueno, dimetilsulfóxido, cloroformo y diclorometano.
[0348] Etapa 1-3
[0349] El compuesto [A5] se puede obtener mediante una reacción de iminación del compuesto [A3] y el compuesto [A4], y una reacción de ciclación usando isocianuro de p-toluensulfonilmetilo. Por ejemplo, se realiza una reacción de iminación del compuesto [A3] y el compuesto [A4] en un disolvente a temperatura ambiente hasta 60 °C. Sucesivamente, el producto resultante se hace reaccionar con isocianuro de p-toluensulfonilmetilo en un disolvente en presencia de una base bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente para dar el compuesto [A5].
[0350] Los ejemplos del disolvente de la reacción de iminación incluyen metanol y dimetilformamida.
[0351] Los ejemplos de la base incluyen carbonato potásico.
[0352] Los ejemplos del disolvente de la reacción de ciclación incluyen dimetoxietano.
[0353] Los compuestos [A3] y [A4] pueden ser productos disponibles comercialmente, o se pueden obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0354] Etapa 1-4
[0355] El compuesto [A6] se puede obtener mediante una reacción de Mitsunobu intramolecular del compuesto [A5]. Por ejemplo, el compuesto [A6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A5] con fosfina y diéster de ácido azodicarboxílico en un disolvente a temperatura ambiente hasta 100 °C.
[0356] Los ejemplos de la fosfina incluyen trioctilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina.
[0357] Los ejemplos del diéster de ácido azodicarboxílico incluyen azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarboxilato de di-terc-butilo.
[0358] Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.
[0359] Etapa 1-5
[0360] El compuesto [A7] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A6] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [A7] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A6] con N-metoxi-N-metilacetamida en un disolvente a -78 °C hasta temperatura ambiente en presencia de una base.
[0361] Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio y diisopropilamiduro de litio.
[0362] Los ejemplos del disolvente incluyen éter metílico de ciclopentilo, tetrahidrofurano y tolueno.
[0363] Etapa 1-6
[0364] El compuesto [I-al] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A7] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [I-al] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [A7] con (trifluorometil)trimetilsilano en un disolvente en presencia de un aditivo bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0365] Los ejemplos del aditivo incluyen fluoruro de tetra-n-butilamonio, acetato de litio, carbonato potásico y fluoruro de cesio.
[0366] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida y dimetilacetamida.
[0367] El grupo R<A>del compuesto [A7] se convierte en un impedimento estérico, y la reacción continúa de una manera diastereoselectiva. La configuración estérica del compuesto [I-al] se puede asumir a partir del mecanismo de reacción y se puede confirmar mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0368] Método de producción 2
[0369] El compuesto de fórmula [I-a2] se puede obtener mediante el método de producción 2 mostrado por el siguiente esquema.
[0370]
[0372] en donde R<12>es alquilo C<1-4>;
[0373] Pr<2>es un grupo protector de amino tal como terc-butoxicarbonilo y similares;
[0374] Z<2>es R<B>C(O)O- o cloro; y
[0375] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0376] Etapa 2-1
[0377] El compuesto [B3] se puede obtener mediante una reacción de Mitsunobu del compuesto [B1] y el compuesto [B2]. Por ejemplo, el compuesto [B3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B1] con el compuesto [B2], fosfina y diéster de ácido azodicarboxílico en un disolvente a temperatura ambiente hasta 100 °C.
[0378] Los ejemplos de la fosfina incluyen trioctilfosfina, tributilfosfina y trifenilfosfina.
[0379] Los ejemplos del diéster de ácido azodicarboxílico incluyen azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarboxilato de di-terc-butilo.
[0380] Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno y tetrahidrofurano.
[0381] El compuesto [B1] y el compuesto [B2] pueden ser productos disponibles comercialmente, o se pueden obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0382] Etapa 2-2
[0383] El compuesto [B4] se puede obtener por desprotección de un grupo amino del compuesto [B3]. Por ejemplo, cuando Pr<2>es terc-butoxicarbonilo, el compuesto [B4] se puede obtener tratando el compuesto [B3] con un ácido en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. El compuesto [B4] se puede obtener como una sal con el ácido usado en esta reacción.
[0384] Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.
[0385] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano y acetato de etilo.
[0386] Etapa 2-3
[0387] El compuesto [B5] se puede obtener mediante lactamización del compuesto [B4]. Por ejemplo, el compuesto [B5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B4] con una base en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0388] Los ejemplos de la base incluyen hidrogenocarbonato sódico.
[0389] Los ejemplos del disolvente incluyen metanol y agua.
[0390] Etapa 2-4
[0391] El compuesto [B6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B5] con un reactivo de azufre. Por ejemplo, el compuesto [B6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B5] con un reactivo de azufre en un disolvente a temperatura ambiente hasta 110 °C.
[0392] Los ejemplos del reactivo de azufre incluyen el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro).
[0393] Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno y piridina.
[0394] Etapa 2-5
[0395] El compuesto [B8] se puede obtener mediante una reacción de ciclación del compuesto [B6] y el compuesto [B7]. Por ejemplo, el compuesto [B8] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B6] con el compuesto [B7] en un disolvente a 100 °C hasta 200 °C. Cuando sea necesario, también se puede usar un aparato de microondas.
[0396] Los ejemplos del disolvente incluyen n-butanol y N-metilpirrolidona.
[0397] El compuesto [B7] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0398] Etapas 2-6 y 2-7
[0399] El compuesto [B9] se obtiene mediante metilación del compuesto [B6], y luego el compuesto [B8] también se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B9] con el compuesto [B7]. La metilación del compuesto [B6] se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [B6] con un agente metilante en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. El compuesto [B9] también se puede obtener como una sal tal como una sal de yoduro de hidrógeno o similar.
[0400] Los ejemplos del agente metilante incluyen yoduro de metilo.
[0401] Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilformamida y acetona.
[0402] La reacción del compuesto [B9] y el compuesto [B7] se puede realizar, por ejemplo, mediante una operación similar a la de la etapa 2-5.
[0403] El compuesto [B7] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0404] Etapas 2-8 y 2-9
[0405] El compuesto [B10] se obtiene haciendo reaccionar el compuesto [B6] con hidrazina, y después el compuesto [B8] también se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B10] con el compuesto [B11]. La reacción del compuesto [B6] e hidrazina se puede realizar, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [B6] con hidrazina en un disolvente a temperatura ambiente hasta 80 °C.
[0406] Los ejemplos del disolvente incluyen etanol e isopropanol.
[0407] La reacción del compuesto [B10] y el compuesto [B11] se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto [B10] con el compuesto [B11] en un disolvente en presencia de un ácido bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0408] Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético.
[0409] Los ejemplos del disolvente incluyen cloroformo.
[0410] El compuesto [B11] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0411] Etapa 2-10
[0412] El compuesto [B12] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B8] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [B12] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5. Etapa 2-11
[0413] El compuesto [I-a2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [B12] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [I-a2] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6. Método de producción 3
[0414] El compuesto de fórmula [I-a3] se puede obtener mediante el método de producción 3 mostrado por el siguiente esquema.
[0415]
[0417] en donde R<13>es alquilo C<1-4>;
[0418] Z<3>es un grupo saliente tal como bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi o similares;
[0419] Z<4>es un grupo saliente tal como cloro, bromo, metanosulfoniloxi o similares; y
[0420] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0421] Etapa 3-1
[0422] El compuesto [C2] se puede obtener por reducción de un grupo carbonilo del compuesto [C1]. Por ejemplo, el compuesto [C2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C1] con un agente reductor en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0423] Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro sódico.
[0424] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano y metanol.
[0425] El compuesto [C1] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0426] Etapa 3-2
[0427] El compuesto [C3] se puede obtener por conversión de un grupo hidroxi del compuesto [C2] a un grupo saliente. Por ejemplo, cuando Z<4>es metanosulfoniloxi, el compuesto [C3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C2] con anhídrido metanosulfónico en un disolvente en presencia de una base bajo enfriamiento con hielo.
[0428] Los ejemplos de la base incluyen trietilamina.
[0429] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, cloroformo y diclorometano.
[0430] Etapa 3-3
[0431] El compuesto [C5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C3] con el compuesto [C4]. Por ejemplo, el compuesto [C5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C3] con el compuesto [C4] en un disolvente en presencia de una base a temperatura ambiente hasta 80 °C.
[0432] Los ejemplos de la base incluyen carbonato de cesio.
[0433] Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilformamida.
[0434] El compuesto [C4] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0435] Etapa 3-4
[0436] El compuesto [C6] se puede obtener mediante una reacción de ciclación intramolecular del compuesto [C5]. Por ejemplo, el compuesto [C6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C5] en un disolvente en presencia de un catalizador metálico, un ligando y una base a 120 °C.
[0437] Los ejemplos del catalizador metálico incluyen acetato de paladio (II).
[0438] Los ejemplos del ligando incluyen di-1-adamantil-n-butilfosfina y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo. Los ejemplos de la base incluyen carbonato potásico.
[0439] Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilacetamida.
[0440] Etapa 3-5
[0441] El compuesto [C7] se puede obtener por hidrólisis de un grupo éster del compuesto [C6]. Por ejemplo, el compuesto [C7] se puede obtener tratando el compuesto [C6] con un álcali en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a 60 °C.
[0442] Los ejemplos del álcali incluyen hidróxido de litio e hidróxido sódico.
[0443] Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol y agua.
[0444] Etapa 3-6
[0445] El compuesto [C8] se puede obtener mediante una reacción de amidación del compuesto [C7] y N,O-dimetilhidroxilamina. Por ejemplo, el compuesto [C8] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C7] con N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente en presencia de una base y un agente de condensación bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0446] Los ejemplos de la base incluyen diisopropiletilamina y trietilamina.
[0447] Los ejemplos del agente de condensación incluyen HATU.
[0448] Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilformamida.
[0449] Etapa 3-7
[0450] El compuesto [C9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C8] con haluro de metilmagnesio. Por ejemplo, el compuesto [C9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C8] con haluro de metilmagnesio en un disolvente a 0 °C hasta temperatura ambiente.
[0451] Los ejemplos del haluro de metilmagnesio incluyen bromuro de metilmagnesio.
[0452] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano y éter dietílico.
[0453] Etapa 3-8
[0454] El compuesto [C10] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [C9] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [C10] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6. Etapa 3-9
[0455] El compuesto [I-a3] se puede obtener purificando el compuesto [C10] por cromatografía en columna quiral. La configuración estérica del compuesto [I-a3] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0456] Método de producción 4
[0457] El compuesto de fórmula [I-a4] se puede obtener mediante el método de producción 4 mostrado por el siguiente esquema.
[0460]
[0462] en donde R<14>y R<15>son cada uno independientemente alquilo C<1-4>;
[0463] Z<5>es alcoxi C<1-4>o cloro; y
[0464] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0465] Etapa 4-1
[0466] El compuesto [D2] se puede obtener por reducción de un grupo carbonilo del compuesto [D1]. Por ejemplo, el compuesto [D2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D1] con un agente reductor en un disolvente a -78 °C hasta temperatura ambiente.
[0467] Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro sódico.
[0468] Los ejemplos del disolvente incluyen metanol y tetrahidrofurano.
[0469] El compuesto [D1] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0470] Etapa 4-2
[0471] El compuesto [D4] se puede obtener mediante una reacción de Mitsunobu del compuesto [D2] y el compuesto [D3]. Por ejemplo, el compuesto [D4] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 2-1. El compuesto [D3] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0472] Etapa 4-3
[0473] El compuesto [D5] se puede obtener mediante una condensación intramolecular de Claisen del compuesto [D4]. Por ejemplo, el compuesto [D5] se puede obtener tratando el compuesto [D4] con una base en un disolvente a temperatura ambiente hasta 110 °C.
[0474] Los ejemplos de la base incluyen terc-butóxido potásico.
[0475] Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno y tetrahidrofurano.
[0476] Etapa 4-4
[0477] El compuesto [D6] se puede obtener por descarboxilación de un grupo éster del compuesto [D5]. Por ejemplo, el compuesto [D6] se puede obtener tratando el compuesto [D5] con un ácido o cloruro sódico en un disolvente a 100 °C hasta 160 °C.
[0478] Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico.
[0479] Los ejemplos del disolvente incluyen agua y dimetilsulfóxido.
[0480] Etapas 4-5 y 4-6
[0481] El compuesto [D9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D6] con el compuesto [D7] para dar el compuesto [D8], y sometiendo el compuesto [D8] e hidroxilamina a una reacción de ciclación. El compuesto [D8] se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [D6] con el compuesto [D7] en un disolvente en presencia de una base de 0 °C hasta 70 °C.
[0482] Los ejemplos de la base incluyen hidruro sódico y bis(trimetilsilil)amida de litio.
[0483] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano.
[0484] El compuesto [D7] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0485] El compuesto [D9] se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [D8] con hidroxilamina en un disolvente a 70 °C hasta 110 °C, y se puede usar un ácido cuando sea necesario.
[0486] Los ejemplos del ácido incluyen ácido sulfúrico concentrado.
[0487] Los ejemplos del disolvente incluyen ácido acético y metanol.
[0488] Etapa 4-7
[0489] El compuesto [D10] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D9] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [D10] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5. Etapa 4-8
[0490] El compuesto [D11] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D10] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [D11] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6. Etapa 4-9
[0491] El compuesto [I-a4] se puede obtener purificando el compuesto [D11] por cromatografía en columna quiral. La configuración estérica del compuesto [I-a4] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0492] Método de producción 4-a
[0493] En la etapa 4-6 del método de producción 4, un compuesto [D12] representado por la fórmula:
[0496]
[0498] se puede obtener junto con el compuesto [D9]. El compuesto [I-a16] representado por la fórmula:
[0501]
[0503] se puede obtener mediante reacciones similares a las de la etapa 4-7 a la etapa 4-9 y usando el compuesto [D12]. La configuración estérica del compuesto [I-a16] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0504] Método de producción 5
[0505] El compuesto de fórmula [I-a5] se puede obtener mediante el método de producción 5 mostrado por el siguiente esquema.
[0506]
[0508] en donde cada símbolo es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0509] Etapa 5-1
[0510] El compuesto [E1] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D6] con terc-butoxibis(dimetilamino)metano. Por ejemplo, el compuesto [E1] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D6] con terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano en un disolvente a temperatura ambiente hasta 110 °C.
[0511] Los ejemplos del disolvente incluyen dioxano.
[0512] Etapa 5-2
[0513] El compuesto [E3] se puede obtener mediante una reacción de ciclación del compuesto [E1] y el compuesto [E2]. Por ejemplo, el compuesto [E3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [E1] con el compuesto [E2] en un disolvente en presencia de una base a temperatura ambiente hasta 78 °C.
[0514] Los ejemplos de la base incluyen etóxido sódico.
[0515] Los ejemplos del disolvente incluyen etanol.
[0516] El compuesto [E2] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0517] Etapa 5-3
[0518] El compuesto [E4] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [E3] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [E4] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5.
[0519] Etapa 5-4
[0520] El compuesto [E5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [E4] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [E5] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6.
[0521] Etapa 5-5
[0522] El compuesto [I-a5] se puede obtener purificando el compuesto [E5] por cromatografía en columna quiral. La configuración estérica del compuesto [I-a5] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0523] Método de producción 6
[0524] El compuesto de fórmula [I-a6] se puede obtener mediante el método de producción 6 mostrado por el siguiente esquema.
[0527]
[0529] en donde R<B1>y R<B2>son cada uno independientemente como se define para R<B>en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente;
[0530] Z<6>es alcoxi C<1-4>o cloro; y
[0531] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0532] Etapa 6-1
[0533] El compuesto [F2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [D6] con el compuesto [F1]. Por ejemplo, el compuesto [F2] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 4-5.
[0534] El compuesto [F1] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0535] Etapa 6-2
[0536] El compuesto [F4] se puede obtener mediante una reacción de ciclación de pirazol del compuesto [F2] y el compuesto [F3]. Por ejemplo, el compuesto [F4] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [F2] con el compuesto [F3] en un disolvente a temperatura ambiente hasta 100 °C.
[0537] Los ejemplos del disolvente incluyen ácido acético y etanol.
[0538] El compuesto [F3] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0539] Etapa 6-3
[0540] El compuesto [F5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [F4] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [F5] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5.
[0541] Etapa 6-4
[0542] El compuesto [F6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [F5] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [F6] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6.
[0543] Etapa 6-5
[0544] El compuesto [I-a6] se puede obtener purificando el compuesto [F6] por cromatografía en columna quiral. La configuración estérica del compuesto [I-a6] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0545] Método de producción 7
[0546] El compuesto de fórmula [I-a7] se puede obtener mediante el método de producción 7 mostrado por el siguiente esquema.
[0549]
[0551] en donde Pr<6>es un grupo protector de pirazol tal como p-metoxibencilo y similares; y
[0552] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0553] Etapa 7-1
[0554] El compuesto [G1] se puede obtener mediante una reacción de ciclación de pirazol del compuesto [D8] e hidrazina. Por ejemplo, el compuesto [G1] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 6-2.
[0555] Etapa 7-2
[0556] El compuesto [G2] se puede obtener mediante la introducción de un grupo protector en pirazol del compuesto [G1]. Por ejemplo, cuando Pr<6>es un grupo p-metoxibencilo, el compuesto [G2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [G1] con cloruro de p-metoxibencilo en un disolvente en presencia de una base bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. El grupo protector Pr<6>puede estar unido a cualquiera de los dos átomos de nitrógeno del pirazol.
[0557] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano.
[0558] Los ejemplos de la base incluyen hidruro sódico.
[0559] Etapa 7-3
[0560] El compuesto [G3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [G2] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [G3] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5.
[0561] Etapa 7-4
[0562] El compuesto [G4] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [G3] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [G4] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6.
[0563] Etapa 7-5
[0564] El compuesto [G5] se puede obtener por desprotección del pirazol del compuesto [G4]. Por ejemplo, cuando Pr<6>es un grupo p-metoxibencilo, el compuesto [G5] se puede obtener tratando el compuesto [G4] con un ácido en un disolvente a 60 °C hasta 80 °C.
[0565] Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético.
[0566] Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano.
[0567] Etapa 7-6
[0568] El compuesto [I-a7] se puede obtener purificando el compuesto [G5] por cromatografía en columna quiral. La configuración estérica del compuesto [I-a7] se puede determinar, por ejemplo, mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0569] Método de producción 8
[0570] El compuesto de fórmula [I-a8] se puede obtener mediante el método de producción 8 mostrado por el siguiente esquema.
[0573]
[0575] en donde R<18>es alquilo C<1-4>;
[0576] Pr<7>y Pr<8>son cada uno un grupo protector de amino tal como terc-butoxicarbonilo y similares; y
[0577] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0578] Etapa 8-1
[0579] El compuesto [H3] se puede obtener haciendo reaccionar ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (compuesto H1) y compuesto [H<2>]. Por ejemplo, el compuesto [H3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto H1 con el compuesto [H<2>] en un disolvente en presencia de un agente de condensación bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0580] Los ejemplos del agente de condensación incluyen hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol.
[0581] Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo y dimetilformamida.
[0582] El compuesto [H<2>] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0583] Etapa 8-2
[0584] La (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanohidrazina (compuesto H4) se puede obtener por desprotección del compuesto [H3]. Por ejemplo, cuando Pr<7>es terc-butoxicarbonilo, el compuesto H4 se puede obtener tratando el compuesto [H3] con un ácido en un disolvente bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. El compuesto H4 se puede obtener como una sal con el ácido usado en esta reacción.
[0585] Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.
[0586] Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, acetato de etilo y cloroformo.
[0587] Etapa 8-3
[0588] El compuesto [H7] se puede obtener mediante una reacción de Mitsunobu del compuesto [H5] y el compuesto [H6]. Por ejemplo, el compuesto [H7] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 2-1. El compuesto [H5] y el compuesto [H6] pueden ser productos disponibles comercialmente, o se pueden obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0589] Etapa 8-4
[0590] El compuesto [H8] se puede obtener por desprotección de un grupo amino del compuesto [H7] y lactamización. La desprotección del grupo amino se puede realizar, por ejemplo, mediante una operación similar a la de la etapa 2-2. La lactamización se puede realizar, por ejemplo, mediante una operación similar a la de la etapa 2-3.
[0591] Etapa 8-5
[0592] El compuesto [H9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [H8] con un reactivo de azufre. Por ejemplo, el compuesto [H9] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 2-4.
[0593] Etapa 8-6
[0594] El compuesto [H10] se puede obtener por metilación del compuesto [H9]. Por ejemplo, el compuesto [H10] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 2-6.
[0595] Etapa 8-7
[0596] El compuesto [I-a8] se puede obtener mediante una reacción de ciclación del compuesto [H10] y el compuesto H4. Por ejemplo, el compuesto [I-a8] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [H10] con el compuesto H4 en un disolvente en presencia de un ácido de 60 °C hasta 120 °C.
[0597] Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético.
[0598] Los ejemplos del disolvente incluyen isopropanol y agua.
[0599] Método de producción 9
[0600] Un compuesto que tiene un R<B>deseado se puede obtener mediante conversión de grupos funcionales en una etapa apropiada en los métodos de producción 1 a 8. Por ejemplo, los compuestos [I-a10] a [I-a15] se pueden obtener convirtiendo el compuesto [I-a9] obtenido en cualquiera de los métodos de producción 1 a 8 por el método de producción 9 mostrado por el siguiente esquema.
[0603]
[0605] en donde Pr<9>es un grupo protector de hidroxi tal como p-metoxibencilo y similares;
[0606] R<19>y R<20>son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>; y cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0607] Etapa 9-1
[0608] El compuesto [I-a10] se puede obtener por desprotección de un grupo hidroxi del compuesto [I-a9]. Por ejemplo, el compuesto [I-a10] se puede obtener tratando el compuesto [I-a9] con un ácido en un disolvente a temperatura ambiente.
[0609] Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético.
[0610] Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano.
[0611] Etapa 9-2
[0612] El compuesto [I-a11] se puede obtener por oxidación de un grupo hidroxi del compuesto [I-a10]. Por ejemplo, el compuesto [I-a11] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-2.
[0613] Etapa 9-3
[0614] El compuesto [I-a12] se puede obtener por oxidación de un grupo hidroxi del compuesto [I-a10]. Por ejemplo, el compuesto [I-a12] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [I-a10] con un agente oxidante en un disolvente a temperatura ambiente.
[0615] Los ejemplos del agente oxidante incluyen permanganato potásico.
[0616] Los ejemplos del disolvente incluyen acetona.
[0617] Etapa 9-4
[0618] El compuesto [I-a13] se puede obtener por amidación del compuesto [I-a12] y HNR<19>R<20>. Por ejemplo, el compuesto [I-a13] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [I-a12] con HNR<19>R<20>en un disolvente en presencia de una base y un agente de condensación bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente. Los ejemplos de la base incluyen diisopropiletilamina y trietilamina.
[0619] Los ejemplos del agente de condensación incluyen HATU.
[0620] Los ejemplos del disolvente incluyen dimetilformamida.
[0621] Cuando R<19>y R<20>de HNR<19>R<20>son cada uno un hidrógeno en esta etapa, se puede obtener el compuesto [I-a14].
[0622] Etapa 9-5
[0623] El compuesto [I-a15] se puede obtener mediante una reacción de cianación del compuesto [I-a14]. Por ejemplo, el compuesto [I-a15] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [I-a14] con un anhídrido de ácido en un disolvente en presencia de una base bajo enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
[0624] Los ejemplos de la base incluyen piridina.
[0625] Los ejemplos del anhídrido de ácido incluyen anhídrido trifluoroacético.
[0626] Los ejemplos del disolvente incluyen 1,4-dioxano.
[0627] Método de producción 10
[0628] El compuesto de fórmula [I-a10] se puede obtener mediante el método de producción 10 mostrado por el siguiente esquema.
[0629]
[0631] en donde R<19>es alquilo C<1-4>;
[0632] R<20>es hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-4>o nitro;
[0633] Pr<9>es un grupo protector de pirazol tal como 2-tetrahidropiranilo y similares;
[0634] X<5>es un grupo saliente tal como cloro, bromo, metanosulfoniloxi y similares; y
[0635] cada símbolo diferente es como se define en la fórmula [I-a] mencionada anteriormente.
[0636] Etapa 10-1
[0637] El compuesto [J2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J1] con hidrazina. Por ejemplo, el compuesto [J2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J1] con hidrazina en un disolvente a temperatura ambiente. Cuando sea necesario, la reacción se puede realizar en presencia de un ácido.
[0638] Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, tolueno y etanol.
[0639] Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético.
[0640] El compuesto [J1] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0641] Etapa 10-2
[0642] El compuesto [J3] se puede obtener por introducción de un grupo protector en pirazol del compuesto [J2]. Por ejemplo, cuando Pr<9>es un grupo 2-tetrahidropiranilo, el compuesto [J3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J2] con 3,4-dihidro-2H-pirano en un disolvente en presencia de un ácido a temperatura ambiente. Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.
[0643] Los ejemplos del ácido incluyen p-toluensulfonato de piridinio y ácido p-toluensulfónico.
[0644] Etapa 10-3
[0645] El compuesto [J5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J3] con el compuesto [J4]. Por ejemplo, el compuesto [J5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J3] con el compuesto [J4] en un disolvente en presencia de una base a temperatura ambiente.
[0646] Los ejemplos del disolvente incluyen N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido.
[0647] Los ejemplos de la base incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de litio, terc-butóxido potásico, acetato potásico, fosfato potásico, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina.
[0648] El compuesto [J4] puede ser un producto disponible comercialmente, o se puede obtener convirtiendo apropiadamente un producto disponible comercialmente mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica.
[0649] Etapa 10-4
[0650] El compuesto [J6] se puede obtener hidrolizando el éster del compuesto [J5], y después realizando una reacción de amidación con N,O-dimetilhidroxilamina. Por ejemplo, el compuesto [J6] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J5] con un álcali para realizar la hidrólisis del éster en un disolvente y haciendo reaccionar el compuesto obtenido con N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de condensación a temperatura ambiente.
[0651] Los ejemplos del álcali incluyen hidróxido sódico.
[0652] Los ejemplos del agente de condensación incluyen una combinación de WSC-HCl y HOBt.
[0653] Los ejemplos del disolvente incluyen 1,2-dimetoxietano.
[0654] Etapa 10-5
[0655] El compuesto [J7] se puede obtener por reducción del compuesto [J6]. Por ejemplo, el compuesto [J7] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J6] con un agente reductor en un disolvente bajo enfriamiento con hielo.
[0656] Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio.
[0657] Los ejemplos del disolvente incluyen tolueno y 1,2-dimetoxietano.
[0658] Etapa 10-6
[0659] El compuesto [J8] se puede obtener por desprotección del grupo protector del pirazol del compuesto [J7]. Por ejemplo, cuando Pr<9>es un grupo 2-tetrahidropiranilo, el compuesto [J8] se puede obtener tratando el compuesto [J7] con un ácido en un disolvente a temperatura ambiente.
[0660] Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ejemplos del disolvente incluyen 1,2-dimetoxietano.
[0661] Etapa 10-7
[0662] El compuesto [J9] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J8] con el compuesto [A4]. Por ejemplo, el compuesto [J9] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-3.
[0663] Etapa 10-8
[0664] El compuesto [J10] se puede obtener mediante una reacción de Mitsunobu intramolecular del compuesto [J9]. Por ejemplo, el compuesto [J10] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-4. El compuesto [J10] se puede obtener como una sal con un ácido tal como ácido clorhídrico y similares.
[0665] Etapa 10-9
[0666] El compuesto [J11] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J10] con N-metoxi-N-metilacetamida. Por ejemplo, el compuesto [J11] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-5.
[0667] Etapa 10-10
[0668] El compuesto [J12] se puede obtener por desprotección del compuesto [J11]. Por ejemplo, el compuesto [J12] se puede obtener tratando el compuesto [J11] con un ácido a temperatura ambiente a 50 °C. El compuesto [J12] se puede obtener como una sal con un ácido usado.
[0669] Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico concentrado.
[0670] Etapa 10-11
[0671] El compuesto [J13] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J12] con (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo. Por ejemplo, el compuesto [J13] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J12] con (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo en un disolvente en presencia de una base a temperatura ambiente.
[0672] Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano.
[0673] Los ejemplos de la base incluyen hidróxido potásico, hidróxido de litio e hidróxido de tetrabutilamonio.
[0674] Etapa 10-12
[0675] El compuesto [I-a10] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [J13] con (trifluorometil)trimetilsilano. Por ejemplo, el compuesto [I-a10] se puede obtener mediante una operación similar a la de la etapa 1-6. El grupo R<A>del compuesto [J13] se convierte en un impedimento estérico, y la reacción continúa de una manera diastereoselectiva. La configuración estérica del compuesto [I-a10] se puede asumir a partir del mecanismo de reacción y se puede confirmar mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0676] Ejemplos
[0677] El método de producción del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se explica específicamente por medio de los siguientes ejemplos de producción. Sin embargo, el método de producción del compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no está limitado por los ejemplos de producción.
[0678] A menos que se especifique lo contrario, % muestra % en peso. A menos que se especifique lo contrario, la relación de un disolvente mixto es una relación de mezcla en volumen.
[0679] En los ejemplos, las abreviaturas significan lo siguiente.
[0680] DMSO: dimetilsulfóxido
[0681] M: mol/l
[0682] N: normalidad
[0683] HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
[0684] WSC-HCl: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
[0685] HOBt-H<2>O: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
[0686] Los resultados de la medición de<1>H-RMN se indican usando las siguientes abreviaturas.
[0687] s: singlete, d: doblete, dd: doblete doble, dt: triplete doble, t: triplete, c: cuartete, dc: cuartete doble, m: multiplete, s a: singlete ancho, m a: multiplete ancho, J: constante de acoplamiento, Hz: Hertz
[0688] El espectro de<1>H-RMN se midió en CDCl<3>o DMSO-D<6>usando tetrametilsilano como patrón interno, y todos los valores δ se muestran en ppm.
[0689] Ejemplo de producción 1
[0690] Síntesis de (R)-2-((S)-9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 23)
[0691] Etapa 1
[0692] 3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
[0695]
[0697] Se mezcló 3-hidroxi-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (10 g) con tetrahidrofurano (100 ml). A la mezcla se añadieron alcohol bencílico (7,99 ml) y trifenilfosfina (18,48 g). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (13,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo (70 ml) y hexano (140 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 92:8 a hexano:acetato de etilo = 47:53) para dar el compuesto del título en forma de un producto en bruto (20 g). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0698] Etapa 2
[0699] (3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)metanol
[0702]
[0704] El producto bruto (19 g) de 3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo obtenido en la etapa anterior se disolvió en éter metílico de ciclopentilo (70 ml). Bajo enfriamiento con hielo, la disolución se añadió gota a gota a una disolución de borohidruro de litio (4,17 g) en éter metílico de ciclopentilo (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron sucesivamente gota a gota una disolución de metanol (8 ml) en éter metílico de ciclopentilo (50 ml), metanol (8 ml) y metanol (8 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 16:84 a acetato de etilo, después de eso acetato de etilo:metanol = 82:18) para dar el compuesto del título (8,2 g).
[0706] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 4,66 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H)
[0707] Etapa 3
[0708] 3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-carbaldehído
[0711]
[0713] El (3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)metanol (8,2 g) obtenido en la etapa anterior se disolvió en 1,2-dimetoxietano (164 ml). Se añadió dióxido de manganeso (41 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. Después de dejar enfriar, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un producto bruto (5,4 g). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0714] Etapa 4
[0715] (S)-2-(5-(3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[0718]
[0720] El producto bruto (5,4 g) de 3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-carbaldehído obtenido en la etapa anterior se mezcló con metanol (54 ml). Se añadió (S)-2-aminopropan-1-ol (2 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron 1,2-dimetoxietano (164 ml), isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (7,82 g) y carbonato potásico (11,07 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 25:75 a acetato de etilo, después acetato de etilo:metanol = 60:40) para dar el compuesto del título como un producto bruto (4,1 g).
[0721] Etapa 5
[0722] (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina
[0725]
[0727] El producto bruto (4,1 g) de (S)-2-(5-(3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol obtenido en la etapa anterior y trifenilfosfina (4,69 g) se mezclaron con tetrahidrofurano (123 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (4,11 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 25:75 a acetato de etilo, después acetato de etilo:metanol = 60:40) para dar el compuesto del título (2,98 g).
[0729] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,64 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 3,97 (dd, J = 12,95, 8,09 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 12,95, 4,39 Hz, 1H), 4,54-4,65 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29-7,49 (m, 5H), 7,59 (s, 1H) Etapa 6
[0730] (S)-1-(9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona
[0733]
[0735] La (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina (2,98 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (29,8 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C, y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio/tetrahidrofurano-heptano-etilbenceno (13,29 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (5,25 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El filtrado se repartió, y la fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió acetato de etilo/hexano = 1/1 (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración, se combinó con el sólido recogido antes por filtración, se mezcló con acetato de etilo y se concentró para dar el compuesto del título (2 g).
[0736] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,44 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 13,45, 1,20 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 13,45, 4,63 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,75-5,84 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 6H)
[0737] Etapa 7
[0738] (R)-2-((S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0741]
[0743] La (S)-1-(9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona (2 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (29,8 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió fluoruro de cesio (0,195 g) y se añadió gota a gota (trifluorometil)trimetilsilano (1,088 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron metanol (24,84 ml) y carbonato potásico (1,065 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=12:88 a 4:96) para dar el compuesto del título (2,2 g).
[0745] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,28 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,12-4,24 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,27-5,36 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H)
[0746] Etapa 8
[0747] (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol
[0750]
[0752] El (R)-2-((S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,2 g) obtenido en la etapa anterior y paladio al 10 % sobre carbono (0,44 g) se mezclaron con etanol (44 g). Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 16:84 a acetato de etilo, después acetato de etilo:metanol = 80 etílico:20). Al producto bruto obtenido se añadieron sucesivamente acetato de etilo (6 ml) y hexano (6 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,82 g). La configuración estérica del compuesto del título se determinó mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0754] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,28 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,23-5,36 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (s a, 1H), 9,89 (s a, 1H)
[0755] Etapa 9
[0756] (R)-2-((S)-9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0759]
[0761] El (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol (1 g) obtenido en la etapa anterior, carbonato potásico (0,914 g) y clorodifluoroacetato sódico (1,009 g) se mezclaron con dimetilformamida (6 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo). Al producto bruto obtenido se añadió acetato de etilo/hexano = 1/2 (1,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,315 g).
[0763] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,27 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,20-4,30 (m, 2H), 5,31-5,40 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,27 (t, J = 73,29 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
[0765] Ejemplo de producción 2
[0767] Síntesis de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 52)
[0769] Etapa 1
[0771] 2-(((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-il)oxi)acetato de metilo
[0774]
[0777] Se mezclaron (S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol (0,5 g) y carbonato potásico (0,288 g) con dimetilformamida (5 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió bromoacetato de metilo (0,154 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) y cromatografía de gel de amino sílice (acetato de etilo:hexano = 12:88 a acetato de etilo, después de eso acetato de etilo:metanol=90:10) para dar el compuesto del título (0,411 g).
[0779] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,26 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,24-5,36 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
[0781] Etapa 2
[0783] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-9-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)propan-2-ol
[0786]
[0789] Se mezcló 2-(((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-il)oxi)acetato de metilo (0,411 g) obtenido en la etapa anterior con tetrahidrofurano (2 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió disolución 1,08 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) y cromatografía de gel de amino sílice (acetato de etilo:hexano = 24:76 a acetato de etilo). Al producto bruto obtenido se añadieron sucesivamente acetato de etilo (0,7 ml) y hexano (1,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,251 g).
[0791] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,16 (s, 6H), 1,27 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,25-5,36 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (s, 1H)
[0792] Ejemplo de producción 3
[0793] Síntesis de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 2)
[0794] Etapa 1
[0795] (S)-1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo
[0798]
[0800] Se mezclaron 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (250 g), (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (521 g) y trioctilfosfina (1505 ml) con tolueno (1750 ml). La disolución de reacción se calentó a 80 °C, y se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo al 40 %/tolueno (1599 ml). La disolución de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se extrajo dos veces con disolución acuosa de hidrogenosulfato potásico 1 N. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo:hexano = 1:1. Bajo enfriamiento con hielo, a la fase acuosa se añadió una disolución acuosa 1,4 M de carbonato sódico (1 l) en pequeñas porciones, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se añadieron sulfato sódico y gel de sílice, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se separaron por filtración sulfato sódico y gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió acetato de etilo (250 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 10 min. Se añadió lentamente hexano (1750 ml) y la mezcla se agitó mientras se dejaba enfriar a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (432,4 g).
[0802] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,39 (s, 9H), 1,54 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 3,48 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,63 (s a, 1H), 5,17-5,32 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H)
[0803] Etapa 2
[0804] Dihidrocloruro de (S)-1-(1-aminopropan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo
[0807]
[0809] El (S)-1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (432,4 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con acetato de etilo (865 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (1526 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (382 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo (38,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (388,89 g).
[0811] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,51 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 3,20-3,36 (m, 1H), 3,42-3,57 (m, 1H), 3,85 (d, J = 4,62 Hz, 3H), 5,29-5,43 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s a, 3H), 8,95 (s, 1H)
[0812] Etapa 3
[0813] (S)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona
[0816]
[0817] El dihidrocloruro de (S)-1-(1-aminopropan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (388,89 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con metanol (1944 ml) y agua (117 ml). A la mezcla se añadió carbonato sódico (644 g) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. Se añadió tetrahidrofurano (1944 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. Al residuo obtenido se añadió tolueno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (278,65 g).
[0818] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,46 (d, J = 6,28 Hz, 3H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 1H), 4,37-4,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,83-7,94 (m, 2H)
[0819] Etapa 4
[0820] (S)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-tiona
[0823]
[0825] Se mezcló (S)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona (62,2 g) con tolueno (600 ml) y piridina (200 ml). A la mezcla se le añadió reactivo de Lawesson (50 g) y la mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. Después de dejar enfriar, el disolvente se decantó, y la sustancia similar a la goma se lavó con tolueno. A la sustancia similar a la goma obtenida se añadió metanol (187 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (39,9 g). El compuesto del título (20,7 g) se obtuvo por un método similar.
[0826] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,43 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 3,23-3,31 (m, 1H), 3,58 (dt, J = 13,56, 4,10 Hz, 1H), 4,39-4,52 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,03 (s a, 1H)
[0827] Etapa 5
[0828] (S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazina
[0831]
[0833] La (S)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-tiona (3 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con alcohol isopropílico (30 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (2,62 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente una vez con etanol y dos veces con tolueno. Al residuo obtenido se añadieron ácido trifluoroacético (23,68 ml) y anhídrido trifluoroacético (12,65 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de amino sílice (acetato de etilo:hexano = 75:25 a acetato de etilo, después acetato de etilo:metanol = 80:20) para dar el compuesto del título (3,96 g).
[0834] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,57 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 4,26 (dd, J = 13,15, 8,67 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 13,15, 4,48 Hz, 1H), 4,74-4,85 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H)
[0835] Etapa 6
[0836] (S)-1-(6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)etan-1-ona
[0839]
[0840] La (S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazina (3,96 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (80 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C, y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio/tetrahidrofurano-heptano-etilbenceno (24,67 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (5,25 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 35 min. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo). Al producto bruto obtenido se añadió tolueno (12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,04 g).
[0842] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,27 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,49-4,61 (m, 2H), 5,66-5,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H)
[0843] Etapa 7
[0844] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)propan-2-ol
[0847]
[0849] La (S)-1-(6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)etan-1-ona (2,04 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (40,8 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron fluoruro de cesio (0,217 g) y (trifluorometil)trimetilsilano (2,111 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 25 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron metanol (24,48 ml) y carbonato potásico (1,186 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió gel de sílice (40 ml), la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (20 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 16:84 a acetato de etilo). Al producto bruto obtenido se añadieron tolueno (20 ml) y acetato de etilo (4 ml), y la mezcla se agitó a 80 °C. El sólido precipitado se recogió por filtración. Al sólido obtenido se añadieron acetato de etilo (6 ml) y hexano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,171 g). La configuración estérica del compuesto del título se determinó mediante análisis de estructura cristalina por rayos X.
[0851] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,28 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,48 (dd, J = 13,64, 3,93 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 5,45-5,51 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,75 (s, 1H)
[0852] Ejemplo de producción 4
[0853] Síntesis de 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 1)
[0854] Etapa 1
[0855] 1-(2-bromofenil)propan-2-ol
[0858]
[0860] Se mezcló 1-(2-bromofenil)propan-2-ona (2 g) con metanol (10 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió borohidruro sódico (0,533 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 60:40) para dar el compuesto del título (1,937 g).
[0861] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,27 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 3,93 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 13,52, 7,98 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 13,52, 4,74 Hz, 1H), 4,07-4,19 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,09 Hz, 1H)
[0862] Etapa 2
[0863] Metanosulfonato de 1-(2-bromofenil)propan-2-ilo
[0866]
[0868] Se mezclaron anhídrido metanosulfónico (2,11 g) y diclorometano (10 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadieron 1-(2-bromofenil)propan-2-ol (1,737 g) obtenido en la etapa anterior y trietilamina (3,38 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 60:40) para dar el compuesto del título (2,142 g).
[0870] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1.51 (d, J = 6,24 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00-3,14 (m, 2H), 4,94-5,06 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,86 Hz, 1H)
[0871] Etapa 3
[0872] 1-(1-(2-bromofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo
[0875]
[0877] Se mezclaron 1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (3,54 g) y carbonato de cesio (3,29 g) con dimetilformamida (11,85 ml). La disolución de reacción se calentó a 80 °C, se añadió metanosulfonato de 1-(2-bromofenil)propan-2-ilo (1,54 g) obtenido en la etapa anterior, y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente tres veces con agua y una vez con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,383 g).
[0879] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,33 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 3,04 (dd, J = 13,64, 7,86 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,64, 6,24 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,17 Hz, 2H), 5,74-5,86 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 7,51, 1,73 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,63, 1,70 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 7,46, 1,31 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,98, 1,27 Hz, 1H)
[0880] Etapa 4
[0881] 5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-carboxilato de etilo
[0884]
[0886] Se mezclaron 1-(1-(2-bromofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-2-carboxilato de etilo (383 mg) obtenido en la etapa anterior, acetato de paladio(II) (74,3 mg), carbonato potásico (305 mg) y di-1-adamantil-n-butilfosfina (178 mg) con dimetilacetamida (3,7 ml). En una atmósfera de argón, la mezcla se agitó a 120 °C durante 7 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua y una vez con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido y el sólido recogido por filtración se purificaron cada uno por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (145 mg).
[0888] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,26 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,84 (d, J = 15,95 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 15,95, 6,24 Hz, 1H), 4,35-4,50 (m, 2H), 5,59-5,69 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,94 Hz, 1H)
[0889] Etapa 5
[0890] N-metoxi-N,5-dimetil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-carboxamida
[0893]
[0895] El 5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-carboxilato de etilo (82,4 mg) obtenido en la etapa anterior se mezcló con etanol (1,6 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo obtenido se mezcló con dimetilformamida. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (94 mg), HATU (183 mg) y diisopropiletilamina (0,253 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (80 mg).
[0897] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,29 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 2,82 (dd, J = 15,84, 1,49 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 15,84, 5,98 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,38-5,50 (m, 1H), 7,11-7,34 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,47 Hz, 1H)
[0898] Etapa 6
[0899] 1-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-il)etan-1-ona
[0902]
[0904] La N-metoxi-N,5-dimetil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-carboxamida (80 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (2 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió gota a gota una disolución 1 M de bromuro de metilmagnesio/tetrahidrofurano (0,59 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (46,3 mg).
[0906] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,24 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 15,95, 1,39 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 15,95, 6,47 Hz, 1H), 5,61-5,73 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H)
[0907] Etapa 7
[0908] 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-il)propan-2-ol
[0911]
[0912] La 1-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]isoquinolin-3-il)etan-1-ona (46,3 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con dimetilformamida (1 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron fluoruro de cesio (7,42 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (54,1 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron metanol (0,332 ml) y carbonato potásico (40,5 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua y una vez con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) y cromatografía en gel de sílice de capa fina (hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (50,8 mg) como un racemato.
[0914] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,21 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,77 (dd, J = 15,49, 1,62 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 15,49, 5,32 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,40 Hz, 1H)
[0915] Ejemplo de producción 5
[0916] Síntesis de 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 34) y 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 35)
[0917] Etapa 1
[0918] 4-hidroxipentanoato de metilo
[0921]
[0923] Se mezcló 4-oxopentanoato de metilo (14 g) con metanol (112 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C, se añadió borohidruro sódico (4,07 g) y la mezcla se agitó a -50 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un producto bruto (11,15 g). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0924] Etapa 2
[0925] 1-(5-metoxi-5-oxopentan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo
[0928]
[0930] Se mezclaron 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (3 g) y tolueno (24 ml). A la mezcla se añadieron 4-hidroxipentanoato de metilo como un producto bruto (4,85 g) obtenido en la etapa anterior, y trioctilfosfina (10,58 g). La mezcla se calentó a 80 °C, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5,77 g) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 50:50 a acetato de etilo, después acetato de etilo:metanol = 90:10) para dar el compuesto del título (2,6 g).
[0932] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,52 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 2,05-2,35 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,17-5,30 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H)
[0933] Etapa 3
[0934] 5-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo
[0935]
[0937] Se mezcló 1-(5-metoxi-5-oxopentan-2-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (1,48 g) obtenido en la etapa anterior con tetrahidrofurano (45 ml). A la mezcla se añadió terc-butóxido potásico (0,76 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un producto bruto (1,04 g). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0938] Etapa 4
[0939] 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona
[0942]
[0944] El producto bruto (1 g) de 5-metil-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo obtenido en la etapa anterior se mezcló con dimetilsulfóxido (6,82 ml). A la mezcla se añadieron cloruro sódico (0,421 g) y agua (1,73 ml) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para evaporar agua, y se purificó dos veces por cromatografía en columna de intercambio catiónico (metanol a disolución 1 N de amoniaco/metanol) para dar el compuesto del título (0,714 g).
[0946] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1.54 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,86-2,02 (m, 1H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 1H), 7,63 (d, J = 0,69 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H)
[0947] Etapa 5
[0948] 7-(ciclopropanocarbonil)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona
[0951]
[0953] La 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona (100 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (1,5 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió gota a gota una disolución 1,1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio/n-hexano (0,908 ml) y la mezcla se agitó durante 40 min. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (77 mg) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y a temperatura ambiente durante 25 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo:metanol = 90:10) para dar el compuesto del título como un producto bruto (91,1 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0954] Etapa 6
[0955] Mezcla de 3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridina y 3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridina
[0958]
[0959] El producto bruto (90 mg) de 7-(ciclopropanocarbonil)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona obtenido en la etapa anterior se mezcló con ácido acético (0,9 ml). A la mezcla se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (86 mg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 40 min. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió ácido sulfúrico (81 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y a 110 °C durante 4 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo:metanol = 90:10) y cromatografía preparativa de capa fina (acetato de etilo:metanol = 90:10) para dar el compuesto del título como un producto bruto (45,2 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 7
[0960] Mezcla de 1-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona y 1-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona
[0963]
[0965] El producto bruto (43,2 mg) de 3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridina y 3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridina obtenido en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,864 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio (0,251 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 40 min. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (62,1 mg) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25 a 50:50) para dar el compuesto del título como un producto bruto (18,8 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0966] Etapa 8
[0967] 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 34) y 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 35)
[0970]
[0972] El producto bruto (17 mg) de 1-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona y 1-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona obtenido en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,34 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron fluoruro de cesio (7,42 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (54,1 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron metanol (0,332 ml) y carbonato potásico (40,5 mg), y la mezcla se agitó durante 1,5 h mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla se repartió y la fase orgánica se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del ejemplo 34 (5,2 mg) y el compuesto del ejemplo 35 (8,4 mg) cada uno como un racemato. La estructura del resto isoxazol se determinó por RMN. 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,02-1,04 (m, 4H), 1,30 (d, J = 3,29 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 1H), 3,05-3,11 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 5,30-5,36 (m, 1H), 7,41 (s, 1H) 2-(3-ciclopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]isoxazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,06-1,16 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 15,55, 1,79 Hz, 1H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,87-4,04 (m, 1H), 5,42 – 5,44 (m, 1H), 7,60 (s, 1H)
[0973] Ejemplo de producción 6
[0974] Síntesis de 1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 6)
[0975] Etapa 1
[0976] 7-((dimetilamino)metilen)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona
[0979]
[0981] Se mezcló 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona (250 mg) con 1,4-dioxano (1,25 ml). A la mezcla se añadió terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (435 mg) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un producto bruto. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0982] Etapa 2
[0983] 6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidina
[0986]
[0988] El producto bruto de 7-((dimetilamino)metilen)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona obtenido en la etapa anterior se mezcló con etanol (0,95 ml). A la mezcla se añadió trifluoroacetamidina (142 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla se añadió etóxido sódico (86 mg) y la mezcla se agitó durante la noche con calentamiento a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 a 60:40) para dar el compuesto del título (172,6 mg).
[0990] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,62 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 2,94 (dd, J = 16,18, 8,32 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 16,18, 5,09 Hz, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
[0991] Etapa 3
[0992] 1-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)etan-1-ona
[0995]
[0996] La 6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidina (50 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio (0,118 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (40,6 mg) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (17,2 mg).
[0998] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,30 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 3,00 (dd, J = 16,30, 1,16 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 16,30, 6,59 Hz, 1H), 5,77-5,86 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
[0999] Etapa 4
[1000] 1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)propan-2-ol
[1003]
[1005] La 1-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1',5':1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)etan-1-ona (17,2 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,172 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadieron fluoruro de cesio (1,764 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (16,51 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (16,51 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (16,51 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se añadieron metanol (0,103 ml) y carbonato potásico (9,63 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice de capa fina (hexano:acetato de etilo = 1:1). Al producto en bruto obtenido se añadió acetato de etilo/hexano = 1/1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (7,1 mg) como un racemato.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,20 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 3,14 (d, J = 16,41 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 16,41, 5,32 Hz, 1H), 5,34-5,44 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
[1006] Ejemplo de producción 7
[1007] Síntesis de 2-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 24)
[1008] Etapa 1
[1009] 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina
[1012]
[1014] Se mezcló 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona (150 mg) con tetrahidrofurano (1,5 ml). A la mezcla se añadió trifluoroacetato de etilo (312 mg). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió hidruro sódico (88 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y a 60 °C durante 1 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadieron metilhidrazina (138 mg) y etanol (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con ácido acético. Al residuo obtenido se añadieron ácido acético (1,5 ml) y metilhidrazina (138 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 95:5 a 60:40) para dar el compuesto del título (170,4 mg). La posición de sustitución del grupo metilo en el resto pirazol se determinó mediante RMN bidimensional.
[1016] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,44 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 15,95, 7,86 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 15,95, 5,55 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,41-4,52 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,96 (s, 1H)
[1017] Etapa 2
[1018] 1-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona
[1021]
[1023] Se mezcló 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina (170,4 mg) obtenida en la etapa anterior con tetrahidrofurano (5,112 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio (0,831 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (206 mg) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (150 mg).
[1024] Etapa 3
[1025] 2-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1028]
[1030] La 1-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona (150 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (1,5 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadieron fluoruro de cesio (1,764 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (143 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió (trifluorometil)trimetilsilano (143 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se añadieron metanol (0,103 ml) y carbonato potásico (9,63 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (127,7 mg) como un racemato.
[1032] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,16 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,90 (d, J = 16,14 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,14, 5,38 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,32-5,43 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (s, 1H)
[1033] Ejemplo de producción 8
[1034] Síntesis de 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 50)
[1035] Etapa 1
[1036] 5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina
[1039]
[1041] Se mezcló 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-ona (200 mg) con tetrahidrofurano (8 ml). A la mezcla se añadió trifluoroacetato de etilo (227 mg). A la mezcla se añadió hidruro sódico (80 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 70 °C durante 1,5 h. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió trifluoroacetato de etilo (37,8 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadió ácido acético (80 mg) y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron ácido acético (2 ml), monohidrato de hidrazina (233 mg) y ácido sulfúrico (261 mg), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo:metanol = 80:20) para dar el compuesto del título como un producto bruto (316,8 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1042] Etapa 2
[1043] Mezcla de 1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina y 2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina
[1046]
[1048] El producto bruto (82 mg) de 5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina obtenido en la etapa anterior se mezcló con dimetilformamida (0,82 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió hidruro sódico (16,25 mg) y la mezcla se agitó durante 30 min. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (58,3 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 12:88 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un producto bruto (67,1 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1049] Etapa 3
[1050] Mezcla de 1-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona y 1-(2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona
[1053]
[1054] El producto bruto (61,1 mg) de 1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina y 2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina obtenido en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,611 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio (0,211 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 45 minutos. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (52,2 mg) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 40 min. A la mezcla de reacción se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se repartió. La fase orgánica se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:80 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un producto bruto (48 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 4
[1055] Mezcla de 1,1,1-trifluoro-2-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol y 1,1,1-trifluoro-2-(2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol
[1058]
[1060] El producto bruto (45 mg) de 1-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona y 1-(2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona obtenido en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (0,9 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadieron fluoruro de cesio (5,07 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (47,5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción se añadieron metanol (0,45 ml) y carbonato potásico (77 mg), y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla se añadió disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice de capa fina (hexano:acetato de etilo = 50:50) para dar el compuesto del título como un producto bruto (11,8 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1061] Etapa 5
[1062] 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol
[1065]
[1066] El producto bruto (11,5 mg) de 1,1,1-trifluoro-2-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol y 1,1,1-trifluoro-2-(2-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol obtenido en la etapa anterior se mezcló con diclorometano (0,46 ml). A la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (0,0467 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y a 60 °C durante 2 h. A la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h y a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó por filtración el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice de capa fina (hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar el compuesto del título (6,5 mg) como un racemato.
[1068] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,17 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,87-3,02 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 5,30-5,45 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 14,06 (s, 1H)
[1069] Ejemplo de producción 9
[1070] Síntesis de (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-9-(trifluorometil)-5,6-dihidropirazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-3-il)propan-2-ol (compuesto del ejemplo 13)
[1071] Etapa 1
[1072] (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)hidrazin-1-carboxilato de terc-butilo
[1075]
[1077] Se mezcló terc-butoxicarbonilhidrazina (1,17 g) con acetonitrilo (15 ml). A la mezcla se añadió ácido (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (1 g). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadieron monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,581 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,455 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5 N y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Se separó por filtración el sulfato sódico, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,66 g).
[1079] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,27-1,42 (m, 9H), 1,46 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 8,31 (s, 0,25H), 8,76 (s, 0,75H), 9,64-9,96 (m, 1H)
[1080] Etapa 2
[1081] (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanohidrazida
[1084]
[1086] El (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con acetato de etilo (1,114 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (2,78 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de intercambio catiónico (metanol a disolución 1 N de amoniaco/metanol) para dar el compuesto del título (155,8 mg).
[1088] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,44 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H)
[1089] Etapa 3
[1090] (S)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
[1093]
[1095] Se mezclaron 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (200 mg), N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninol (271 mg) y trifenilfosfina (405 mg) con tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se calentó a 80 °C, y se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 92:8 a 44:66) para dar el compuesto del título (388,9 mg).
[1097] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,18 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 4,14-4,29 (m, 1H), 4,37-4,52 (m, 1H), 4,55-4,79 (m, 2H), 7,06 (s, 1H)
[1098] Etapa 4
[1099] (S)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona
[1102]
[1104] El (S)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (362 mg) obtenido en la etapa anterior se mezcló con cloroformo (2 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. Al residuo obtenido se añadieron metanol (3,62 ml) y carbonato sódico (437 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (193,4 mg).
[1106] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,22 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 3,97-4,16 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,60, 4,05 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
[1107] Etapa 5
[1108] (S)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-tiona
[1111]
[1113] La (S)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona (193,4 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (3,868 ml). A la mezcla se añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (250 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 92:8 a 44:66) para dar el compuesto del título (199,8 mg).
[1115] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,47 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 4,03-4,23 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 12,25, 3,47 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,62 (s a, 1H)
[1116] Etapa 6
[1117] Hidroyoduro de (S)-6-metil-4-(metiltio)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina
[1120]
[1122] La (S)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-tiona (80 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con acetona (0,8 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió yoduro de metilo (57,9 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió yoduro de metilo (57,9 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un producto bruto (128 mg). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[1123] Etapa 7
[1124] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-9-(trifluorometil)-5,6-dihidropirazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-3-il)propan-2-ol
[1127]
[1129] El producto bruto (128 mg) de hidroyoduro de (S)-6-metil-4-(metiltio)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina obtenido en la etapa anterior y (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanohidrazida (61 mg) obtenida en la etapa 2 se mezclaron con isopropanol (1 ml). A la mezcla se añadió ácido acético (0,039 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se añadieron acetato sódico (56 mg) y agua (0,256 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó sucesivamente por cromatografía en columna de intercambio catiónico (metanol) y cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 88:12 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título (32,2 mg).
[1131] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,30 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 4,62 (d, J = 13,75 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 13,75, 4,04 Hz, 1H), 5,31-5,42 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H)
[1132] Ejemplo de producción 10
[1133] Síntesis de (R)-2-((S)-9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (compuesto del ejemplo 23)
[1134] Etapa 1
[1135] 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
[1138]
[1140] Se mezcló acetilendicarboxilato de dietilo (250 ml) con acetonitrilo (797 ml). Bajo enfriamiento con hielo, se añadieron sucesivamente gota a gota monohidrato de hidrazina (80 ml) y ácido acético (17,9 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (156,71 g).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,26 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 3,94-4,53 (m, 2H), 5,39-6,26 (m, 1H), 9,47-11,36 (m a, 1H), 12,73 (s, 1H)
[1141] Etapa 2
[1142] 5-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
[1145]
[1147] Se mezcló 5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (300 g) obtenido en la etapa anterior con acetonitrilo (720 ml). Se añadió p-toluensulfonato de piridinio (24,14 g) a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (170 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (410 g).
[1149] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,25 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,42-1,77 (m, 4H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,12-2,26 (m, 1H), 3,49-3,61 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,13-4,29 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 11,63 (s, 1H) Etapa 3
[1150] 5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
[1153]
[1155] Se mezcló 5-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (205 g) obtenido en la etapa anterior con N-metilpirrolidona (615 ml). Bajo enfriamiento con agua, se añadió carbonato potásico (142 g), se añadió gota a gota bromuro de bencilo (175 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añadió gota a gota ácido acético (25,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron agua (1,23 l) y la mezcla se extrajo con acetato de isopropilo (2,05 l). La fase orgánica se lavó dos veces con disolución acuosa de cloruro sódico al 10 % (1,025 l) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con acetato de isopropilo (2,05 l). Al sólido obtenido se añadió acetato de isopropilo (615 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 55 °C para disolver el sólido. La disolución se dejó enfriar a 40 °C y se inocularon cristales de siembra. A la suspensión obtenida se añadió gota a gota n-heptano (2,46 l) y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 h, y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (235,15 g).
[1157] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,26 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,45-1,56 (m, 2H), 1,57-1,80 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 1H), 2,11-2,26 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,19-4,28 (m, 2H), 5,19-5,31 (m, 2H), 5,35-5,42 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,30-7,51 (m, 5H)
[1158] En esta etapa, el cristal del compuesto del título se puede obtener sin usar cristales de siembra.
[1159] Etapa 4
[1160] 5-(benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida
[1163]
[1165] El 5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (235,15 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con 1,2-dimetoxietano (941 ml). A la mezcla se añadió gota a gota una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (428 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Bajo enfriamiento con agua, se añadieron a la mezcla hidrocloruro de N-metoxi-N-metilamina (83 g) y HOBt-H<2>O (21,8 g), se añadió WSC-HCl (164 g) en 4 porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una disolución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico (941 ml), y la mezcla se extrajo con tolueno (1411 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa al 5 % de cloruro sódico (941 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con tolueno (2,35 l). Al residuo obtenido se añadió tolueno para preparar una disolución del compuesto del título que contenía tolueno en 5 veces el peso del material de partida.
[1166] Etapa 5
[1167] 5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído
[1170]
[1172] Bajo enfriamiento con hielo, a la disolución de 5-(benciloxi)-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida/tolueno obtenida en la etapa anterior se añadió gota a gota una disolución al 70 % de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio/tolueno (141 ml), y la mezcla se agitó durante 2,5 h. Bajo enfriamiento con agua, a la mezcla de reacción se añadió gota a gota una disolución de isopropanol (54,8 ml)/tolueno (118 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se añadió sal de Rochelle (201 g)/agua (941 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La disolución se repartió, y la fase orgánica se lavó dos veces con disolución acuosa al 5 % de cloruro sódico (941 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sustituyó con disolvente con 1,2-dimetoxietano (2,35 l). Al residuo obtenido se añadió 1,2-dimetoxietano para preparar una disolución del compuesto del título que contenía 1,2-dimetoxietano en 13 veces el peso del material de partida.
[1173] Etapa 6
[1174] 5-(benciloxi)-1H-pirazol-3-carbaldehído
[1177]
[1179] Bajo enfriamiento con hielo, a una disolución de 5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído/1,2-dimetoxietano obtenida en la etapa anterior se añadió ácido clorhídrico 1 N (1423 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (132,04 g).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 5,18 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,26-7,49 (m, 5H), 9,70 (s, 1H), 13,34 (s a, 1H)
[1180] Etapa 7
[1181] (S)-2-(5-(3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[1184]
[1186] El 5-(benciloxi)-1H-pirazol-3-carbaldehído (261,97 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con dimetilformamida (1040 ml). Se añadió (S)-2-aminopropan-1-ol (102 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadió carbonato potásico (358 g) y se añadió isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (304 g) en 3 porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió terc-butóxido potásico (72,7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron 2-metiltetrahidrofurano (1572 ml) y KC FLOCK (W-300G, Nippon Paper Industries Co., Ltd., 131 g), y la mezcla se filtró usando KC FLOCK como adyuvante. Al filtrado se añadió 2-metiltetrahidrofurano (1572 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y se filtró. Los filtrados se combinaron y se lavaron 3 veces con disolución acuosa de cloruro sódico al 10 % (1048 ml). La primera fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (2620 ml) y se lavó 3 veces con disolución acuosa de cloruro sódico al 10 % (1048 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente sucesivamente con tolueno y 2-metiltetrahidrofurano. Al residuo obtenido se añadió 2-metiltetrahidrofurano para preparar una disolución del compuesto del título que contenía 2-metiltetrahidrofurano en 4 veces el peso del material de partida.
[1187] Etapa 8
[1188] Hidrocloruro de (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina
[1191]
[1193] La disolución de (S)-2-(5-(3-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol/2-metiltetrahidrofurano obtenida en la etapa anterior se mezcló con trifenilfosfina (408 g). Bajo calentamiento a 73 °C, se añadió gota a gota una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo al 40 %/tolueno (763 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Bajo calentamiento a 60 °C, se añadió gota a gota una disolución 2 N de ácido clorhídrico/etanol (842 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (244,13 g).
[1195] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,59 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 4,05-4,19 (m, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 4,85-4,99 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,26-7,48 (m, 5H), 8,01 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H)
[1196] Etapa 9
[1197] (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina
[1200]
[1202] El hidrocloruro de (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina (224 g) obtenido en la etapa anterior se mezcló con 2-metiltetrahidrofurano (896 ml) y agua (448 ml). A la mezcla se le añadió disolución acuosa 4 N de hidróxido sódico (194 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La disolución se repartió, y la fase orgánica se lavó con disolución acuosa al 20 % de cloruro sódico (896 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente sucesivamente con tolueno (1 l) y tetrahidrofurano (1,1 l). Al residuo obtenido se añadió tetrahidrofurano para preparar una disolución del compuesto del título que contenía tetrahidrofurano en 5,4 veces el peso del material de partida.
[1203] Etapa 10
[1204] (S)-1-(9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona
[1207]
[1209] Bajo enfriamiento a -78 °C, a una disolución de (S)-9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazina/tetrahidrofurano obtenida en la etapa anterior se añadió gota a gota disolución de diisopropilamiduro de litio 1 M/hexano-tetrahidrofurano (634 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. A la mezcla se añadió N-metoxi-N-metilacetamida (173 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1,5 h. A la mezcla se añadió gota a gota una disolución 1 M de diisopropilamiduro de litio/hexano-tetrahidrofurano (667 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución de ácido acético (405 ml)/etanol (672 ml) enfriada a 0 °C. El sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se mezcló con etanol/agua = 1/2 (2016 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (205,85 g).
[1211] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 1,44 (d, J = 6,58 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 13,45, 1,20 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 13,45, 4,63 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,75-5,84 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32-7,50 (m, 6H)
[1212] Etapa 11
[1213] (S)-1-(9-hidroxi-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona
[1216]
[1218] La (S)-1-(9-(benciloxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona (205,7 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (563 ml). La mezcla se agitó a 48 °C durante la noche y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con tolueno (1,029 l). La fase acuosa obtenida se diluyó con etanol (206 ml) y agua (411 ml), y se añadieron disolución acuosa 4 N de hidróxido sódico (1276 ml) y disolución acuosa de citrato trisódico al 10 % (1076 ml). Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 2 h, el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (144,84 g).
[1220] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,28 (d, J = 6,73 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,12 (d, J = 13,46 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,46, 4,49 Hz, 1H), 5,53-5,65 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 10,04 (s, 1H)
[1221] Etapa 12
[1222] (S)-1-(9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona
[1225]
[1227] La (S)-1-(9-hidroxi-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona (1 g) obtenida en la etapa anterior se mezcló con acetonitrilo (10 ml). A la mezcla se añadió una disolución acuosa 8 M de hidróxido potásico (168 ml). Bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla se añadió gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,533 ml) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con agua durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (561 mg).
[1229] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,27 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,25-4,43 (m, 2H), 5,59-5,69 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,30 (t, J = 73,06 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H)
[1230] Etapa 13
[1231] (R)-2-((S)-9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1234]
[1236] La (S)-1-(9-(difluorometoxi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-ona (561 mg) obtenida en la etapa anterior se mezcló con tetrahidrofurano (5,6 ml). A la mezcla se añadió fluoruro de cesio (0,06 g). Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota (trifluorometil)trimetilsilano (0,587 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadieron metanol (3,366 ml) y carbonato potásico (0,33 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 1:1) para dar el compuesto del título (529 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-D<6>) 1,27 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,20-4,30 (m, 2H), 5,31-5,40 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,27 (t, J = 73,29 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
[1237] Los compuestos de los ejemplos 1 a 103 se obtuvieron según métodos similares al método de producción 1 al método de producción 10 y los ejemplos de producción 1 a 10 mencionados anteriormente, u otros métodos conocidos según fuera necesario. Las fórmulas estructurales y los datos de propiedades de los compuestos de los ejemplos se muestran en las siguientes tablas. Las observaciones en las tablas muestran los siguientes contenidos.
[1238] 1 (Ejemplos 1, 3, 5, 6, 24, 25, 34, 35 y 50)
[1239] racematos
[1240] 2 (Ejemplo 26)
[1241] mezcla de dos tipos de diastereoisómeros
[1242] 3 (Ejemplo 97)
[1243] La configuración estérica del resto ciclopropano es trans, mezcla de dos tipos de diastereómeros
[1244] [Tabla 1-2]
[1245]
[1246]
[1248] [Tabla 1-3]
[1249]
[1251] [Tabla 1-4]
[1252]
[1253]
[1255] [Tabla 1-5]
[1256]
[1257]
[1260]  [Tabla 1-7]
[1261]
[1263] [Tabla 1-8]
[1264]
[1265]
[1267] [Tabla 1-9]
[1268]
[1269]
[1271] [Tabla 1-10]
[1272]
[1273] [Tabla 1-11]
[1274]
[1276] [Tabla 1-12]
[1277]
[1278]
[1280] [Tabla 1-13]
[1281]
[1282]
[1284] [Tabla 1-14]
[1285]
[1286] [Tabla 1-15]
[1287]
[1289] [Tabla 1-16]
[1290]
[1291]
[1293] [Tabla 1-17]
[1294]
[1295]
[1297] [Tabla 1-18]
[1298]
[1299] [Tabla 1-19]
[1300]
[1302] [Tabla 1-20]
[1303]
[1304]
[1306] [Tabla 1-21]
[1307]
[1308] [Tabla 1-22]
[1309]
[1311] [Tabla 1-23]
[1312]
[1313]
[1315] [Tabla 1-24]
[1317]
[1319] Ejemplo experimental 1
[1320] (Acción inhibidora de la actividad de PDHK<2>)
[1321] En el caso de la PDHK<2>humana (hPDHK<2>, número de acceso a la base de datos de referencia del NCBI NM_002611.4), se preparó ADNc de hPDHK<2>modificado en donde se añadió la secuencia de etiqueta FLAG al extremo N del clon de ADNc de hPDHK<2>(pReceiver-M01/PDK<2>-GeneCopeia) como base mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se ligó al sitio NdeI/EcoRI del vector pET-17b (Merck KGaA, número de catálogo 69663-3). El constructo recombinante se transformó en Escherichia coli DH5α. Se identificaron los clones recombinantes, y se aisló el ADN plasmídico y se sometió al análisis de la secuencia de ADN. Se seleccionó un clon que tenía la secuencia de ácido nucleico esperada para el trabajo de expresión.
[1322] Para la expresión de la actividad de la hPDHK<2>, se transformaron células de la cepa BL21(DE3) de Escherichia coli (Merck KGaA, número de catálogo 69450-4) con el vector pET17b que contenía ADNc de hPDHK<2>modificado. Se cultivaron Escherichia coli hasta una densidad óptica de 0,6 (600 nmol/l) a 30 °C. Se indujo la expresión de proteína mediante la adición de 500 µmol/l de isopropil-β-tiogalactopiranósido. Se cultivaron Escherichia coli a 20 °C durante 17-18 h y se cosecharon por centrifugación. La Escherichia coli cosechada se resuspendió en un tampón de suspensión (20 mmol/l de HEPES-NaOH, 500 mmol/l de cloruro sódico, 1 % de etilenglicol, 0,1 % de Pluronic (marca registrada) F-68 (pH 8,0), completo, libre de EDTA (Roche) (pH 8,0)), y se alteró mediante un microfluidizador M-110H (Mizuho Industrial, Co., Ltd.). El precipitado se eliminó por centrifugación y el sobrenadante se añadió a gel de purificación de proteínas marcado con DDDDK (Medical & Biological Laboratories Co., Ltd., Código n.º 3329). El gel de purificación de proteína marcado con DDDDK se lavó con un tampón de lavado (HEPES-NaOH 20 mmol/l, cloruro sódico 500 mmol/l, etilenglicol al 1 %, Pluronic F-68 al 0,1 % (pH 8,0)) y la proteína unida se eluyó con tampón de elución 1 (HEPES-NaOH 20 mmol/l, péptido 100 µg/ml (secuencia de aminoácidos DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), cloruro sódico 500 mmol/l, etilenglicol al 1 %, Pluronic F-68 al 0,1 % (pH 8,0)). Las fracciones eluidas que contenían proteína marcada con FLAG se acumularon, se concentraron mediante un método de ultrafiltración, se añadieron a una columna de filtración en gel (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare Life Sciences, Código n.º 17-1070-01)), y se eluyeron con tampón de elución 2 (20 mmol/l de HEPES-NaOH, 150 mmol/l de cloruro sódico, 0,5 mmol/l de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), etilenglicol al 1 %, Pluronic F-68 al 0,1 % (pH 8,0)). Las fracciones eluidas se acumularon y se conservaron a -80 °C.
[1323] Se mezclaron PDH (complejo de PDH de corazón porcino, Sigma P7032) y 0,5 µg/ml de hPDHK<2>en un tampón de ensayo (50 mmol/l de ácido 3-morfolinopropanosulfónico (pH 7,0), 20 mmol/l de hidrogenofosfato dipotásico, 60 mmol/l de cloruro potásico, 2 mmol/l de cloruro magnésico, 0,4 mmol/l de EDTA, 0,2 % de poloxámero, 2 mmol/l de ditiotreitol) de modo que la concentración final de PDH sea 0,025 U/ml, y la mezcla se incubó a 4 °C durante la noche para obtener una disolución de complejo de PDH/hPDHK<2>.
[1324] Se mezcló PDH con el tampón de ensayo de modo que la concentración final sea 0,025 U/ml, y la mezcla se incubó a 4 °C durante la noche para preparar una disolución de PDH.
[1325] Los compuestos de prueba se diluyeron con DMSO. Para medir una acción inhibidora del compuesto de prueba sobre la actividad de la PDHK en la disolución del complejo PDH/hPDHK<2>, se añadieron disolución del complejo PDH/hPDHK<2>(20 µl), compuesto de prueba (1,5 µl) y 1,06 µmol/l de ATP (diluido con tampón de ensayo) (8,5 µl) a una microplaca de 384 pocillos (Greiner Bio-One 781801) y se realizó la reacción de la PDHK a temperatura ambiente durante 45 min (pocillo del compuesto de prueba). Se añadió DMSO (1,5 µl) a los pocillos de control en lugar del compuesto de prueba. Además, se añadió DMSO (1,5 µl) a los pocillos de blanco en lugar del compuesto de prueba, y se añadió disolución de PDH en lugar de la disolución del complejo PDH/hPDHK<2>. Para medir una acción inhibidora del compuesto de prueba sobre la actividad de PDHK inherente en la disolución de PDH, se añadió un compuesto de prueba y se añadió la disolución de PDH en lugar de la disolución de complejo de PDH/hPDHK<2>a un pocillo de blanco compuesto de prueba.
[1326] Después, se añadieron 10 μl de sustratos (piruvato sódico 5 mmol/l, coenzima A 5 mmol/l, NAD 12 mmol/l, pirofosfato de tiamina 5 mmol/l, diluidos con tampón de ensayo). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 90 min, y se midió la actividad residual de la PDH.
[1327] La absorbancia de cada pocillo a 340 nm se midió usando un lector de microplacas para detectar NADH producido por la reacción de la PDH. La actividad de la PDH de cada pocillo se calculó a partir de los cambios en la absorbancia antes y después de la reacción de la PDH. La actividad de la PDH de la muestra tratada con compuesto de prueba se calculó a partir de la fórmula {actividad de la PDH del pocillo del compuesto de prueba-(actividad de la PDH del blanco pocillo del compuesto de prueba-actividad de la PDH del pocillo del blanco)}. La tasa de inhibición de hPDHK<2>(%) del compuesto de prueba se calculó a partir de la fórmula [{(actividad de la PDH de la muestra tratada con compuesto de prueba-actividad de la PDH del pocillo de control)/actividad de la PDH del pocillo de blanco-actividad de la PDH del pocillo de control)} x 100]. El valor de IC<50>se calculó según un método de regresión logística basado en la concentración del compuesto de prueba y la tasa inhibidora de la hPDHK<2>(%).
[1328] Los resultados se muestran en las siguientes tablas. Cuando no se pudo calcular el valor de IC<50>, se muestra la tasa inhibidora a la concentración más baja o más alta del compuesto de prueba en el ensayo. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 12 mostró una tasa inhibidora de la hPDHK<2>al 35 % a 0,1 µM.
[1329] [Tabla 2-1]
[1332]
[1333]
[1335] [Tabla 2-2]
[1337]
[1338] [Tabla 2-3]
[1341]
[1343] [Tabla 2-4]
[1346]
[1348] Como ejemplos de formulación de la presente invención, se pueden mencionar las siguientes preparaciones. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos de formulación.
[1349] Ejemplo de formulación 1: Producción de cápsula
[1350] 1) compuesto del ejemplo 1 30 mg 2) celulosa cristalina 10 mg 3) lactosa 19 mg 4) estearato magnésico 1 mg 1), 2), 3) y 4) se mezclan y se rellenan en una cápsula de gelatina.
[1351] Ejemplo de formulación 2: Producción de comprimido
[1352] 1) compuesto del ejemplo 1 10 g
[1353] 2) lactosa 50 g
[1354] 3) almidón de maíz 15 g
[1355] 4) carmelosa cálcica 44 g
[1356] 5) estearato magnésico 1 g
[1357] La cantidad total de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5) y se comprime la mezcla mediante una máquina de formación de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen cada uno 10 mg del compuesto del ejemplo 1 por comprimido.
[1358] Ejemplo de formulación 3: Producción de inyección
[1359] 1) compuesto del ejemplo 1 5 mg 2) D-manitol 5 g 3) agua destilada 100 mL 1) y 2) se disuelven en 3) y la disolución se llena en un recipiente para inyección, se sella y se esteriliza.Aplicabilidad industrial
[1360] Dado que el compuesto de fórmula [I-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad inhibidora de la PDHK, es útil como principio activo de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, etc.), síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicaciones diabéticas (neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cataratas, etc.), insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica), cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular (demencia vascular de tipo vasos grandes o de tipo vasos pequeños), glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o enfermedad renal crónica.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula [I-a], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde
un enlace en línea de puntos es un enlace sencillo o un enlace doble,
X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente C o N, Y<1>e Y<2>son cada uno independientemente C, N u O (en donde el número total de N y O para X<2>, X<3>, X<4>, Y<1>o Y<2>es 0 a 3),
R<A>es alquilo C<1-4>,
R<B>es
(1) halógeno,
(2) ciano,
(3) hidroxi,
(4) oxo,
(5) -COR<1>{en donde R<1>es
(A) hidrógeno,
(B) -OH,
(C) -NR<2>R<3>(en donde R<2>y R<3>son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C<1-4>), o
(D) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos)},
(6) alquilo C<1-8>{en donde alquilo C<1-8>está opcionalmente sustituido con 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(A) halógeno,
(B) hidroxi,
(C) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,
(D) piridilo opcionalmente sustituido por haloalquilo C<1-4>, y
(E)-OR<4>(en donde R<4>es
(a) alquilo C<1-4>,
(b) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o
(c) bencilo opcionalmente sustituido por alcoxi C<1-4>)},
(7) alcoxi C<1-8>{en donde el alcoxi C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(A) halógeno,
(B) ciano,
(C) hidroxi,
(D) alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos,
(E) alquil C<1-4>sulfonilo,
(F) cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y cianoalquilo C<1-4>,
(G) fenilo opcionalmente sustituido por ciano,
(H) -COCy<1>(en donde Cy<1>es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos), y
(I) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
(a) alquilo C<1-4>,
(b) oxo,
(c) alquil C<1-4>carbonilo,
(d) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno, y
(e) alquil C<1-4>sulfonilo,
cuando el heterociclilo saturado está sustituido por dos alquilos C<1-4>, los dos alquilos C<1-4>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con los átomos unidos a ellos)},
(8)-Cy<2>{en donde Cy<2>es
(A) cicloalquilo C<3-6>(en donde el cicloalquilo C<3-6>está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de
(a) halógeno,
(b) alquilo C<1-4>,
(c) haloalquilo C<1-4>y
(d) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno),
(B) fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C<1-4>, y alcoxi C<1-4>, o
(C) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (a) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno y (b) alquil C<1-4>carbonilo)}, o
(9) -OCy<3>{en donde Cy<3>es
(A) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (a) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno y (b) alquil C<1-4>carbonilo), o
(B) un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno (en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, haloalquilo C<1-4>, y cicloalquilo C<3-6>)},
m es 0 o 1, y
n es 0, 1 o 2, cuando n es 2, cada R<B>pueden ser iguales o diferentes.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-b]:
en donde cada símbolo es como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-c]:
en donde cada símbolo es como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-d]:
en donde el símbolo es como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de la fórmula [I-e]:
en donde el símbolo es como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<B>es
(1) alquilo C<1-8>{en donde alquilo C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(A) halógeno,
(B) hidroxi,
(C) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,
(D) piridilo opcionalmente sustituido por haloalquilo C<1-4>, y
(E) -OR<4>(en donde R<4>es
(a) alquilo C<1-4>,
(b) fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o
(c) bencilo opcionalmente sustituido por alcoxi C<1-4>)}, o
(2) alcoxi C<1-8>{en donde alcoxi C<1-8>está opcionalmente sustituido por 1 a 8 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(A) halógeno,
(B) ciano,
(C) hidroxi,
(D) alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido por 1 a 3 halógenos,
(E) alquil C<1-4>sulfonilo,
(F) cicloalquilo C<3-6>opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano y cianoalquilo C<1-4>,
(G) fenilo opcionalmente sustituido por ciano,
(H) -COCy<1>(en donde Cy<1>es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 o 2 halógenos), y
(I) un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (en donde el heterociclilo saturado está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de
(a) alquilo C<1-4>,
(b) oxo,
(c) alquil C<1-4>carbonilo,
(d) benzoílo opcionalmente sustituido por halógeno, y
(e) alquil C<1-4>sulfonilo,
Cuando el heterociclilo saturado está sustituido por dos alquilos C<1-4>, los dos alquilos C<1-4>están opcionalmente unidos entre sí para formar un anillo en puente junto con los átomos unidos a ellos)}.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como inhibidor de PDHK.
16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como inhibidor de PDHK<2>.
17. Un agente para su uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica o enfermedad renal crónica, comprendiendo el agente el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El agente para su uso según la reivindicación 17, en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
19. El agente para su uso según la reivindicación 17, en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
20. El agente para su uso según la reivindicación 17, en donde la insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca aguda o insuficiencia cardíaca crónica.
21. El agente para su uso según la reivindicación 17, en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina de pecho, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, enfermedad mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial, cáncer, hipertensión pulmonar, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, glaucoma, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica y enfermedad renal crónica.
23. El compuesto para su uso según la reivindicación 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la diabetes es diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2.
24. El compuesto para su uso según la reivindicación 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la demencia vascular es un tipo de demencia vascular de vasos grandes o un tipo de demencia vascular de vasos pequeños.
25. El compuesto para su uso según la reivindicación 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el fallo cardíaco es fallo cardíaco agudo o fallo cardíaco crónico.
26. El compuesto para su uso según la reivindicación 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar.
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