RS67408B1 - Spojeno triciklično jedinjenje i njegova medicinska upotreba - Google Patents

Spojeno triciklično jedinjenje i njegova medicinska upotreba

Info

Publication number
RS67408B1
RS67408B1 RS20251131A RSP20251131A RS67408B1 RS 67408 B1 RS67408 B1 RS 67408B1 RS 20251131 A RS20251131 A RS 20251131A RS P20251131 A RSP20251131 A RS P20251131A RS 67408 B1 RS67408 B1 RS 67408B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
optionally substituted
mixture
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20251131A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichi Suzawa
Yuki Fujishima
Maki Yamakawa
Hiroshi Ueno
Tomoyuki Manabe
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of RS67408B1 publication Critical patent/RS67408B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11002—[Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase (2.7.11.2)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Polje tehnike
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na kondenzovano triciklično jedinjenje i njegovu farmaceutsku upotrebu. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kondenzovano triciklično jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja ima inhibitornu aktivnost prema piruvat dehidrogenaza kinazi (u daljem tekstu skraćeno PDHK), farmaceutsku kompoziciju koja ga sadrži, terapeutsko ili profilaktičko sredstvo koje ga sadrži za dijabetes (dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2 itd.), sindrom insulinske rezistencije, metabolički sindrom, hiperglikemiju, hiperlaktacidemiju, dijabetičke komplikacije (dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, katarakta itd.), srčanu insuficijenciju (akutna srčana insuficijencija, hronična srčana insuficijencija), kardiomiopatiju, ishemiju miokarda, infarkt miokarda, anginu pektoris, dislipidemiju, aterosklerozu, perifernu arterijsku bolest, intermitentnu klaudikaciju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, ishemiju mozga, cerebralnu apopleksiju, mitohondrijalnu bolest, mitohondrijalnu encefalomiopatiju, kancer, plućnu hipertenziju, Alchajmerovu bolest, vaskularnu demenciju, glaukom, dijabetičku retinopatiju, retinopatiju prevremeno rođenih, okluziju retinalne vene, ishemijsku optičku neuropatiju ili hroničnu bolest bubrega i slično.
[0007] Osnova tehnike
[0009] [0002] Za reakcije koje koriste energiju kao što su biosinteza, aktivni transport, kontrakcija mišića i slično, energija u tkivima se obezbeđuje hidrolizom adenozin trifosfata (ATP). ATP se produkuje oksidacijom metaboličkog goriva koje daje mnogo energije, kao što su glukoza i slobodne masne kiseline. U oksidativnim tkivima kao što su mišići, ATP se uglavnom produkuje iz acetil-CoA koji ulazi u ciklus limunske kiseline. Acetil-CoA se produkuje oksidacijom glukoze putem glikolitičkog puta ili β oksidacijom slobodne masne kiseline. Enzim koji igra ključnu ulogu u kontroli stvaranja acetil-CoA iz glukoze je piruvat dehidrogenaza (u daljem tekstu skraćeno PDH). PDH katalizuje redukciju nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) u NADH, istovremeno sa oksidacijom piruvične kiseline u acetil-CoA i ugljen-dioksid (npr. nepatentni dokumenti 1, 2).
[0010] PDH je multienzimski kompleks koji se sastoji od tri enzimske komponente (E1, E2 i E3) i nekih podjedinica lokalizovanih u mitohondrijalnom matriksu. E1, E2 i E3 su odgovorne za dekarboksilaciju iz piruvične kiseline, produkciju acetil-CoA i redukciju NAD do NADH, tim redom.
[0011] Dve klase enzima koje imaju regulatornu funkciju se vezuju za PDH. Jedna je PDHK, protein kinaza specifična za PDH. Njena uloga je da inaktivira E1α podjedinicu PDH kompleksa putem fosforilacije. Druga je PDH fosfataza, specifična protein fosfataza koja aktivira PDH putem defosforilacije E1α podjedinice. Udeo PDH u njegovom aktivnom (defosforilisanom) stanju određen je ravnotežom aktivnosti kinaze i aktivnosti fosfataze. Aktivnoast kinazne je regulisana relativnom koncentracijom metaboličkih supstrata. Na primer, aktivnost kinaze se aktivira povećanjem odnosa NADH/NAD, acetil-CoA/CoA i ATP/adenozin difosfat (ADP), a inhibira je piruvinska kiselina (npr. nepatentni dokument 3).
[0012] U tkivima sisara je identifikovano 4 vrste PDHK izozima. Posebno, PDHK2 se ekspresuje u širokom spektru tkiva, uključujući jetru, skeletne mišiće i masno tkivo koje učestvuje u metabolizmu glukoze. Osim toga, pošto PDHK2 pokazuje relativno visoku osetljivost na aktivaciju povećanim NADH/NAD ili acetil-CoA/CoA i inhibiciju piruvinskom kiselinom, sugeriše se učešće u kratkoročnoj regulaciji metabolizma glukoze (npr., nepatentni dokument 4).
[0013] Pored toga, PDHK1 se ekspresuje u velikim količinama u srčanom mišiću, skeletnim mišićima, β ćelijama pankreasa i slično. Osim toga, pošto se ekspresija PDHK1 indukuje putem aktivacije faktora 1 inducibilne hipoksije (HIF) u ishemijskom stanju, sugeriše se njegova uključenost u ishemijske bolesti i kancerogene bolesti (npr., nepatentni dokument 5).
[0014] [0007] Kod bolesti kao što su insulin-zavisni (tip 1) dijabetes, insulin-nezavisni (tip 2) dijabetes i slično, oksidacija lipida je podstaknuta uz istovremeno smanjenje iskorišćavanja glukoze. Ovo smanjenje iskorišćavanja glukoze je jedan od faktora koji uzrokuju hiperglikemiju. Kada se oksidativni metabolizam glukoze smanji kod dijabetesa tipa 1 i tipa 2 i gojaznosti, smanjuje se i aktivnost PDH. To ukazuje na uključenost smanjene aktivnosti PDH u smanjenom iskorišćavanju glukoze kod dijabetesa tipa 1 i tipa 2 (npr., nepatentni dokumenti 6, 7).
[0015] Nasuprot tome, hepatična glukoneogeneza je pojačana kod dijabetesa tipa 1 i tipa 2, što takođe predstavlja jedan od faktora koji izaziva hiperglikemiju. Smanjena aktivnost PDH povećava koncentraciju piruvične kiseline, što nasuprot tome povećava dostupnost mlečne kiseline kao supstrata za hepatičnu glukoneogenezu. To ukazuje na moguću ulogu smanjene aktivnosti PDH u pojačanoj glukoneogenezi kod dijabetesa tipa 1 i tipa 2 (npr., nepatentni dokumenti 8, 9).
[0016] Kada se PDH aktivira inhibicijom PDHK, smatra se da se brzina oksidacije glukoze povećava. Kao rezultat toga, podstiče se korišćenje glukoze u telu i suzbija se hepatična glukoneogeneza, čime se očekuje poboljšanje hiperglikemije kod dijabetesa tipa 1 i tipa 2 (npr., nepatentni dokumenti 10, 11, 12).
[0017] Još jedan faktor koji doprinosi dijabetesu je smanjenja sekrecija insulina, za koju se zna da je povezana sa smanjenom aktivnošću PDH u β ćelijama pankreasa i indukcijom PDHK1, 2 i 4 (npr., nepatentni dokumenti 13, 14).
[0018] Pored toga, poznato je da kontinuirana hiperglikemija usled dijabetesa izaziva komplikacije kao što su dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija i slično. Tiamin i α-lipoinska kiselina doprinose aktivaciji PDH kao koenzimi. Pokazano je da tiamin i α-lipoinska kiselina, ili derivati tiamina i derivati α-lipoinske kiseline, imaju obećavajući efekat na lečenje dijabetičkih komplikacija. Stoga se očekuje da će aktivacija PDH uticati na poboljšanje dijabetičkih komplikacija (npr., nepatentni dokumenti 15, 16).
[0019] [0012] U ishemijskim uslovima, ograničeno snabdevanje kiseonikom smanjuje oksidaciju i glukoze i masnih kiselina i smanjuje količinu ATP produkovanog oksidativnom fosforilacijom u tkivima. Bez prisustva dovoljno kiseonika, nivo ATP se održava podstaknutom anaerobnom glikolizom. Kao rezultat toga, mlečna kiselina se povećava, a intracelularni pH se smanjuje. Iako ćelije pokušavaju da održe homeostazu jona potrošnjom energije, abnormalno nizak nivo ATP i poremećena ćelijska osmolarnost dovode do ćelijske smrti. Pored toga, kinaza koja aktivira adenozin monofosfat, aktivirana u ishemijskom stanju, fosforilacijom inaktivira acetil-CoA karboksilazu. Nivoi ukupnog malonil-CoA u tkivu opadaju, aktivnost karnitin palmitoiltransferaze-I se stoga povećava i oksidacija masnih kiselina je favorizovana u odnosu na oksidaciju glukoze omogućavajući transport acil-CoA u mitohondrije. Oksidacija glukoze je sposobna da proizvede više ATP po molekulu kiseonika nego oksidacija masnih kiselina. Prema tome, u ishemijskim uslovima, kada energetski metabolizam postane dominantan oksidacijom glukoze aktivacijom PDH, smatra se da je sposobnost održavanja nivoa ATP poboljšana (npr., nepatentni dokument 17).
[0020] Pored toga, pošto aktivacija PDH izaziva oksidaciju piruvične kiseline produkovane glikolizom i smanjenje stvaranja mlečne kiseline, smatra se da je neto protonsko opterećenje smanjeno u ishemijskim tkivima. Stoga se očekuje da aktivacija PDH inhibicijom PDHK deluje zaštitno kod ishemijskih bolesti kao što je ishemija srčanog mišića (npr. nepatentni dokumenti 18, 19).
[0021] Smatra se da lek koji aktivira PDH inhibicijom PDHK smanjuje proizvodnju laktata jer pospešuje metabolizam piruvata. Stoga se očekuje da će takav lek biti koristan za lečenje hiperlaktacidemije kao što su mitohondrijalna bolest, mitohondrijalna encefalomiopatija i sepsa (npr. nepatentni dokument 20).
[0022] U ćelijama kancera, ekspresija PDHK1 ili 2 se povećava. Osim toga, u ćelijama kancera, produkcija ATP oksidativnom fosforilacijom u mitohondrijama se smanjuje, a produkcija ATP putem anaerobne glikolize u citoplazmi se povećava. Očekuje se da aktivacija PDH inhibicijom PDHK unapređuje oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama i poveća stvaranje aktivnog kiseonika, što će indukovati apoptozu ćelija kancera. Stoga je aktivacija PDH inhibicijom PDHK korisna za lečenje kancerogenih bolesti (npr., nepatentni dokument 21).
[0023] Plućna hipertenzija se karakteriše visokim krvnim pritiskom uzrokovanim delimičnim sužavanjem plućne arterije zbog podsticanja ćelijske proliferacije u njoj. Stoga se kod plućne hipertenzije očekuje da aktivacija PDH u ćelijama plućne arterije podstakne oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijama, poveća proizvodnju aktivnog kiseonika i indukuje apoptozu ćelija plućne arterije. Stoga se aktivacija PDH inhibicijom PDHK smatra korisnom za lečenje plućne hipertenzije, na primer, plućne arterijske hipertenzije (npr. nepatentni dokument 22).
[0024] [0017] Produkcija energije i metabolizam glukoze u mozgu se smanjuju kod Alchajmerove bolesti, a takođe opada i aktivnost PDH. Kada aktivnost PDH opadne, smanjuje se i proizvodnja acetil-CoA. Acetil-CoA se koristi za produkciju ATPa u sistemu transporta elektrona putem ciklusa limunske kiseline. Acetil-CoA je takođe početni materijal za sintezu acetilholina, koji je jedan od neurotransmitera. Stoga se smatra da smanjena aktivnost PDH u mozgu kod Alchajmerove bolesti uzrokuje smrt neurona usled smanjene produkcije ATP. Osim toga, smatra se da je sinteza acetilholina, koji je transmiter za holinergički nerv, inhibirana, što izaziva pogoršanje pamćenja i slično. Očekuje se da će aktivacija PDH u mozgu poboljšati produkciju energije i sintezu acetilholina kod Alchajmerove bolesti. Stoga se aktivacija PDH inhibicijom PDHK smatra korisnom za lečenje Alchajmerove bolesti (npr. nepatentni dokumenti 23, 24).
[0025] Vaskularna demencija je bolest koja se grubo klasifikuje u tip sa velikim krvnim sudovima i tip sa malim krvnim sudovima. Kod tipa sa velikim krvnim sudovima, cerebralni infarkt, uključujući ishemičnu reperfusiju, je faktor, a smrt neuronskih ćelija je izazvana povećanjem vrednosti piruvične kiseline i mlečne kiseline usled smanjenja intracerebralne aktivnosti PDH i smanjenja produkcije energije. Kod tipa sa malim krvnim sudovima, faktor je lezija bele mase usled cerebralne hipoperfuzije i smatra se da uzrokuje kognitivnu disfunkciju zbog hroničnog smanjenja metabolizma glukoze. Kada je PDH u mozgu aktiviran kod vaskularne demencije, očekuje se smanjenje vrednosti mlečne kiseline i slično, kao i povećanje produkcije energije kod tipa sa velikim krvnim sudovima, a unapređen metabolizam glukoze se očekuje kod tipa sa malim krvnim sudovima. Stoga se aktivacija PDH inhibitorima PDHK smatra korisnom za lečenje vaskularne demencije (npr. nepatentni dokumenti 28, 29, 30).
[0026] Pokazano je da dihlorsirćetna kiselina, lek koji ima dejstvo aktiviranja PDH, pruža obećavajuće efekte za lečenje dijabetesa, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, srčane insuficijencije, hiperlaktacidemije, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, periferne arterijske bolesti, hronične opstruktivne bolesti pluća, kancerogenih bolesti i plućne hipertenzije (npr. nepatentni dokumenti 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
[0027] Pokazano je da jedinjenje koje ima inhibitorno dejstvo na PDHK ima neuroprotektivni efekat na reperfusiono oštećenje nakon ishemije mrežnjače (nepatentni dokument 31).
[0028] Povreda mrežnjače izazvana ishemijom je uključena u bolesti kao što su glaukom, dijabetička retinopatija, retinopatija prevremeno rođenih, okluzija retinalne vene i slično.
[0029] Takođe je pokazano da kod životinjskog modela bolesti koje pokazuju bubrežni poremećaj sličan hroničnoj bolesti bubrega i smanjenu funkciju bubrega, jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na PDHK smanjuju težinu bolesti (patentni dokument 1).
[0030] [0022] Na osnovu gore navedenih nalaza, inhibitor PDHK se smatra korisnim za lečenje ili profilaksu bolesti povezanih sa poremećajem korišćenja glukoze, na primer, dijabetesa (dijabetesa tipa 1, dijabetesa tipa 2, itd.), sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija (dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, katarakta, itd.). Osim toga, inhibitor PDHK se smatra korisnim za lečenje ili profilaksu bolesti uzrokovanih ograničenim snabdevanjem energetskim supstratom tkivima, na primer, srčane insuficijencije (akutne srčane insuficijencije, hronične srčane insuficijencije), kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega. Osim toga, inhibitor PDHK se smatra korisnim za lečenje ili profilaksu mitohondrijalnih bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije i slično.
[0031] Stoga se smatra da je inhibitor PDHK koristan za lečenje ili profilaksu dijabetesa (dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, itd.), sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija (dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, katarakta, itd.), srčane insuficijencije (akutna srčana insuficijencija, hronična srčana insuficijencija), kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođenih, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije ili hronične bolesti bubrega. US 2014/296315, WO 2019/151274, WO 2017/020981, WO 2004/089380 otkrivaju jedinjenja kao inhibitore PDHK.
[0033] Lista dokumenata
[0035] Patentna dokumenta
[0037] Patentni dokument 1: WO 2020/054734
[0039] Ne-patentna dokumenta
[0041]
[0043] Ne-patentni dokument 1: Reed LJ, Hackert ML. Struktura-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases. J Biol Chem. 1990 Jun 5; 265(16):8971‑4.
[0044] non-Patentni dokument 2: Patel MS, Roche TE. Molecular biology and biochemistry of pyruvate dehydrogenase complexes. FASEB J.1990 Nov; 4(14):3224‑33.
[0045] Ne-patentni dokument 3: Sugden MC, Holness MJ. Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs. Am J Physiol Endocrinol Metab.2003 May; 284(5):E855‑62.
[0046] Ne-patentni dokument 4: Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris R<A>, Popov KM. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem J.1998 Jan 1; 329 (Pt 1):191‑6.
[0047] Ne-patentni dokument 5: Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF‑1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab.2006 Mar; 3(3):177‑85.
[0048] Ne-patentni dokument 6: Morino K, Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Frattini J, Shatzkes N, et al. Reduced mitochondrial density and increased IRS‑1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents. J Clin Invest. 2005 Dec;
[0049] 115(12):3587‑93.
[0050] Ne-patentni dokument 7: Caterson ID, Fuller SJ, Randle PJ. Effect of the fatty acid oxidation inhibitor 2-tetradecylglycidic acid on pyruvate dehydrogenase complex activity in starved and alloxan-diabetic rats. Biochem J.1982 Oct 15; 208(1):53‑60.
[0051] Ne-patentni dokument 8: Boden G, Chen X, Stein TP. Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jan; 280(1):E23‑30.
[0052] Ne-patentni dokument 9: Shangraw RE, Fisher DM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dichloroacetate in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther.1999 Oct; 66(4):380‑90.
[0053] Ne-patentni dokument 10: Stacpoole PW, Moore GW, Kornhauser DM. Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. NEngl J Med. 1978 Mar 9; 298(10):526‑30.
[0054] Ne-patentni dokument 11: Mayers RM, Leighton B, Kilgour E. PDH kinase inhibitors: a novel therapy for Type II diabetes? Biochem Soc Trans. 2005 Apr; 33(Pt 2):367‑70.
[0055] Ne-patentni dokument 12: Jeoung NH, Rahimi Y, Wu P, Lee WN, Harris R<A>. Fasting induces ketoacidosis and hypothermia in PDHK2/PDHK4-double-knockout mice. Biochem J.2012 May 1; 443(3):829‑39.
[0056] Ne-patentni dokument 13: Zhou YP, Berggren PO, Grill V. A fatty acid-induced decrease in pyruvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse. Diabetes.1996 May; 45(5):580‑6.
[0057] Ne-patentni dokument 14: Xu J, Han J, Epstein PN, Liu YQ. Regulation of PDK mRNA by high fatty acid and glucose in pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 9; 344(3):827‑33.
[0058] Ne-patentni dokument 15: Benfotiamine. Monograph. Altern Med Rev.2006 Sep;
[0059] 11(3):238‑42.
[0060] Ne-patentni dokument 16: Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud.2009 Winter; 6(4):230‑6.
[0061] Ne-patentni dokument 17: Ussher JR, Lopaschuk GD. The malonyl CoA axis as a potential target for treating ischaemic heart disease. Cardiovasc Res.2008 Jul 15; 79(2):259‑68.
[0062] Ne-patentni dokument 18: Wargovich TJ, MacDonald RG, Hill JA, Feldman RL, StacpoolePW, Pepine CJ. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloroacetate in coronary artery disease. Am J Cardiol.1988 Jan 1; 61(1):65‑70.
[0063] Ne-patentni dokument 19: Taniguchi M, Wilson C, Hunter CA, Pehowich DJ, Clanachan AS, Lopaschuk GD. Dichloroacetate improves cardiac efficiency after ischemia independent of changes in mitochondrial proton leak. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2001 Apr;
[0064] 280(4):H1762‑9.
[0065] Ne-patentni dokument 20: Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug. J Clin Pharmacol.2003 Jul; 43(7):683‑91.
[0066] Ne-patentni dokument 21: Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, et al. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell.2007 Jan;
[0067] 11(1):37‑51.
[0068] Ne-patentni dokument 22: McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, et al. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res.2004 Oct 15; 95(8):830‑40.
[0069] Ne-patentni dokument 23: Saxena U. Bioenergetics breakdown in Alzheimer’s disease: targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol.2011; 3(2):133‑9.
[0070] Ne-patentni dokument 24: Stacpoole PW. The pyruvate dehydrogenase complex as a therapeutic target for age- related diseases. Aging Cell.2012 Jun; 11(3):371‑7.
[0071] Ne-patentni dokument 25: Marangos PJ, Turkel CC, Dziewanowska ZE, Fox AW.
[0072] Dichloroacetate and cerebral ischaemia therapeutics. Expert Opin Investig Drugs.1999 Apr; 8(4):373‑82.
[0073] Ne-patentni dokument 26: Calvert LD, Shelley R, Singh SJ, Greenhaff PL, Bankart J, Morgan MD, et al. Dichlor- oacetate enhances performance and reduces blood lactate during maximal cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.2008 May 15; 177(10):1090‑4.
[0074] Ne-patentni dokument 27: Flavin DF. Non-Hodgkin’s Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi:10.1155/2010/414726.
[0075] Ne-patentni dokument 28: Froelich L, Goetz ME, Weinmueller M, Youdim MB, Barth N, Dirr A, Gsell W, Jellinger K, Beckmann H, Riederer P. (r)‑, but not (s)‑alpha lipoic acid stimulates deficient brain pyruvate dehydrogenase complex in vascular dementia, but not in Alzheimer dementia. J Neural Transm (Vienna).2004 Mar; 111(3):295‑310
[0076] Ne-patentni dokument 29: Parnetti L, Reboldi GP, Gallai V. Cerebrospinal fluid pyruvate levels in Alzheimer’s disease and vascular dementia. Neurology.2000 Feb 8; 54(3):735‑7. Ne-patentni dokument 30: Pascual B, Prieto E, Arbizu J, Marti-Climent J, Olier J, Masdeu JC. Brain glucose metabolism in vascular white matter disease with dementia: differentiation from Alzheimer disease. Stroke.2010 Dec; 41(12):2889‑93. Ne-patentni dokument 31: Sato K, Mochida S, Tomimoto D, Konuma T, Kiyota N, Tsuda S, Shiga Y, Omodaka K, Nakazawa T. A pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor prevents retinal cell death and improves energy metabolism in rat retinas after ischemia/reperfusion injury. Experimental eye research 2020 Apr; 193: 107997.
[0078] Kratak sadržaj pronalaska
[0080] Ovaj pronalazak je kako sledi.
[0082] [1] Jedinjenje formule [I-a], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
[0085] 1
[0086]
[0089] pri čemu
[0090] veza označena isprekidanom linijom je jednostruka ili dvostruka veza,
[0091] X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno C ili N,
[0092] Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno C, N ili O (gde je ukupan broj N i O za X<2>, X<3>, X<4>, Y<1>ili Y<2>od 0 do 3),
[0093] R<A>je C<1-4>alkil,
[0094] R<B>je
[0096] (1) halogen,
[0097] (2) cijano,
[0098] (3) hidroksi,
[0099] (4) okso,
[0100] (5) -COR<1>{gde je R<1>
[0102] (A) vodonik,
[0103] (B) -OH,
[0104] (C) -NR<2>R<3>(gde su R<2>i R<3>svaki nezavisno vodonik ili C<1-4>alkil), ili
[0105] (D) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena)},
[0107] (6) C<1-8>alkil {gde je C<1-8>alkil opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
[0109] (A) halogena,
[0110] (B) hidroksi,
[0111] (C) fenila opciono supstituisanog halogenom,
[0112] (D) piridila opciono supstituisanog haloC<1-4>alkilom, i
[0113] (E) -OR<4>(gde je R<4>
[0115] (a) C<1-4>alkil,
[0116] (b) fenil opciono supstituisan halogenom, ili
[0117] (c) benzil opciono supstituisan sa C<1-4>alkoksi)},
[0119] (7) C<1-8>alkoksi {gde je C<1-8>alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
[0121] (A) halogena,
[0122] (B) cijano,
[0123] (C) hidroksi,
[0124] (D) C<1-4>alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 halogena,
[0125] (E) C<1-4>alkilsulfonila,
[0126] (F) C<3-6>cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od cijano i cijano C<1-4>alkila,
[0127] (G) fenila opciono supstituisanog sa cijano,
[0128] (H) -COCy<1>(gde je Cy<1>4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota, a zasićeni heterociklil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena), i (I) 4- do 6-članog zasićenog heterociklila sa 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta) nezavisno izabrana od
[0130] (a) C<1-4>alkila,
[0131] (b) okso,
[0132] (c) C<1-4>alkilkarbonila,
[0133] (d) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom, i
[0134] (e) C<1-4>alkilsulfonila,
[0136] kada je zasićeni heterociklil supstituisan sa dva C<1-4>alkila, dva C<1-4>alkila su opciono vezana jedan za drugi da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa atomima vezanim za njega)},
[0137] (8) -Cy<2>{gde je Cy<2>
[0139] (A) C<3-6>cikloalkil (gde je C<3-6>cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od
[0141] (a) halogena,
[0142] (b) C<1-4>alkila,
[0143] (c) haloC<1-4>alkila i
[0144] (d) fenila opciono supstituisanog sa halogenom),
[0146] (B) fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, haloC<1-4>alkila i C<1-4>alkoksi, ili
[0147] (C) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil koji ima jedan atom azota ili atom kiseonika (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) fenila opciono supstituisanog sa halogenom i (b) C<1-4>alkilkarbonila)}, ili
[0149] (9) -OCy<3>{gde je Cy<3>
[0151] (A) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota ili atomom kiseonika (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom i (b) C<1-4>alkilkarbonila), ili
[0152] (B) 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 atoma azota (gde je heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz cijano, haloC<1-4>alkila i C<3-6>cikloalkila)},
[0154] m je 0 ili 1, i
[0155] n je 0, 1 ili 2, kada je n 2, svaki R<B>može biti isti ili različit.
[0157] [2] Jedinjenje iz [1] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje formule [I-b]:
[0160] 1
[0161]
[0164] gde je svaki simbol kao što je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0166] [3] Jedinjenje [1] ili [2] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje formule [I-c]:
[0169]
[0172] gde je svaki simbol kao što je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0173] [4] Jedinjenje bilo koje od [1] do [3], gde je n 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0174] [5] Jedinjenje bilo koje od [1] do [4] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje formule [I-d]:
[0177]
[0180] gde je svaki simbol kao što je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0181] [6] Jedinjenje bilo koje od [1] do [4] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje formule [I-e]:
[0182]
[0185] gde je svaki simbol kao što je definisano u [1], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0186] [7] Jedinjenje bilo koje od [1] do [6] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<B>
[0188] (1) C<1-8>alkil {gde je C<1-8>alkil opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
[0190] (A) halogena,
[0191] (B) hidroksi,
[0192] (C) fenila opciono supstituisanog sa halogenom,
[0193] (D) piridila opciono supstituisanog sa haloC<1-4>alkilom, i
[0194] (E) -OR<4>(gde je R<4>
[0196] (a) C<1-4>alkil,
[0197] (b) fenil opciono supstituisan sa halogenom, ili
[0198] (c) benzil opciono supstituisan sa C<1-4>alkoksi)}, ili
[0200] (2) C<1-8>alkoksi {gde je C<1-8>alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
[0202] (A) halogena,
[0203] (B) cijano,
[0204] (C) hidroksi,
[0205] (D) C<1-4>alkoksi opciono supstituisanog sa 1 do 3 halogena,
[0206] (E) C<1-4>alkilsulfonila,
[0207] (F) C<3-6>cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od cijano i cijano C<1-4>alkila,
[0208] (G) fenila opciono supstituisanog sa cijano,
[0211] 1
[0212] (H) -COCy<1>(gde je Cy<1>4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota, a zasićeni heterociklil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena), i
[0213] (I) 4- do 6-članog zasićenog heterociklila sa 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta) nezavisno izabrana od
[0215] (a) C<1-4>alkila,
[0216] (b) okso,
[0217] (c) C<1-4>alkilkarbonila,
[0218] (d) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom, i
[0219] (e) C<1-4>alkilsulfonila,
[0221] kada je zasićeni heterociklil supstituisan sa dva C<1-4>alkila, dva C<1-4>alkila su opciono vezana jedan za drugi da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa atomima vezanim za njega)}.
[0223] [8] Jedinjenje izabrano iz sledećih formula:
[0226]
[0230] 1
[0231]
[0234] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0236] [9] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo koje od [1] do [8] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0237] [10] Inhibitor PDHK koji sadrži jedinjenje bilo koje od [1] do [8] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0238] [11] Inhibitor PDHK2 koji sadrži jedinjenje bilo koje od [1] do [8] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0239] [12] Sredstvo za lečenje ili profilaksu dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije ili hronične bolesti bubrega, pri čemu sredstvo sadrži jedinjenje bilo koje od [1] do [8] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0240] [13] Sredstvo iz [12], gde je dijabetes dijabetes tipa 1 ili dijabetes tipa 2.
[0241] [14] Sredstvo iz [12], gde je vaskularna demencija vaskularna demencija tipa velikih krvnih sudova ili vaskularna demencija tipa malih krvnih sudova.
[0242] [15] Sredstvo iz [12], gde je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
[0243] [16] Sredstvo iz [12], gde je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
[0244] [17] Postupak za inhibiciju PDHK, koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog od [1] do [8] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na sisaru.
[0245] [18] Postupak za lečenje ili sprečavanje bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa,
[0248] 1
[0249] sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega, pri čemu postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog od [1] do [8] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na sisaru.
[0250] [19] Postupak prema [18], gde je dijabetes dijabetes tipa 1 ili dijabetes tipa 2.
[0251] [20] Postupak prema [18], gde je vaskularna demencija vaskularna demencija tipa velikih krvnih sudova ili vaskularna demencija tipa malih krvnih sudova.
[0252] [21] Postupak prema [18], gde je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
[0253] [22] Postupak prema [18], gde je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
[0254] [23] Upotreba jedinjenja bilo kog od [1] do [8] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji PDHK inhibitora.
[0255] [24] Upotreba jedinjenja bilo kog od [1] do [8] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji sredstva za lečenje ili profilaksu bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođenih, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega.
[0256] [25] Upotreba prema [24], gde je dijabetes dijabetes tipa 1 ili dijabetes tipa 2.
[0257] [26] Upotreba prema [24], gde je vaskularna demencija vaskularna demencija tipa velikih krvnih sudova ili vaskularna demencija tipa malih krvnih sudova.
[0258] [27] Upotreba prema [24] gde je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
[0259] [28] Upotreba prema [24] gde je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
[0262] 1
[0263] [29] Jedinjenje bilo koje od [1] do [8] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega.
[0264] [30] Jedinjenje prema [29] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je dijabetes dijabetes tipa 1 ili dijabetes tipa 2.
[0265] [31] Jedinjenje prema [29] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je vaskularna demencija tip vaskularne demencije velikih krvnih sudova ili tip vaskularne demencije malih krvnih sudova.
[0266] [32] Jedinjenje prema [29] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
[0267] [33] Jedinjenje prema [29] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
[0268] [34] Jedinjenja za upotrebu u inhibiciji PDHK2, koja obuhvataju primenu terapeutski efikasne količine bilo kog jedinjenja od [1] do [8] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli na sisaru.
[0269] [35] Komercijalno pakovanje koje sadrži farmaceutsku kompoziciju iz [9] i pisani materijal povezan sa njom, pri čemu pisani materijal navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega.
[0270] [36] Komplet koji sadrži farmaceutsku kompoziciju iz [9] i pisani materijal povezan sa njom,
[0273] 1
[0274] pri čemu pisani materijal navodi da se farmaceutska kompozicija može koristiti za lečenje ili profilaksu bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođene dece, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega.
[0276] Opis ostvarenja
[0278] Definicije termina koji se koriste u ovom pronalasku su sledeće.
[0279] „Halogen“ je fluor, hlor, brom ili jod. Kao „halogen“, poželjno je fluor ili hlor.
[0280]
alkil“ označava alkil ravnog ili račvastog lanca sa 1 do 4 atoma ugljenika.
[0281] Primeri uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil i terc-butil. Kao „C<1-4>alkil“, poželjno je metil.
[0282]
alkil“ označava alkil ravnog ili račvastog lanca koji ima 1 do 8 atoma ugljenika. Primeri za to uključuju metil, etil, propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, 1-etilpropil, 1-metil-1-etil-propil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, 1-metil-1-propil-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetil-butil, 3,3-dimetilbutil, 2-etilbutil i slično.
[0283]
alkilkarbonil“ označava alkil-karbonil u kome je alkil deo
alkil“ definisan
[0284] kao gore i uključuje, na primer, acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil i 2,2-dimetilpropanoil. Kao
alkilkarbonil“, poželjan je acetil.
[0285]
alkilsulfonil“ označava alkil-sulfonil u kome je alkil deo
alkil“ definisan
[0286] kao gore i uključuje, na primer, metansulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil i terc-butilsulfonil. Kao „C<1-4>alkilsulfonil“, poželjan je metansulfonil.
[0287] „HaloC<1-4>alkil“ označava alkil ravnog ili račvastog lanca koji ima 1 do 4 atoma ugljenika i supstituisan je sa 1 do 5 „halogena“ definisanih kao gore. Kada je alkil supstituisan
[0290] 2
[0291] sa više halogena, halogeni mogu biti isti ili različiti. Primeri „haloC<1-4>alkila“ uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoro-1-metiletil, 1,1-difluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 1,1-difluoropropil, 1,1-difluoro-2-metilpropil i slično. Kao „haloC<1-4>alkil“, poželjan je C<1-4>alkil supstituisan sa 1 do 3 fluora, a trifluorometil je još poželjniji.
[0292] „Cijano C<1-4>alkil“ označava
alkil“ definisan kao gore koji je supstituisan sa jednom cijano grupom. Primeri za to uključuju cijanometil, 2-cijanoetil, 1-cijano-1-metiletil, 3-cijanopropil, 4-cijanobutil i slično.
[0293]
alkoksi“ označava alkil-oksi u kome je alkilni deo
alkil“ definisan kao gore i uključuje, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Kao
alkoksi“, poželjan je metoksi.
[0294]
alkoksi“ označava alkoksi u kome je alkil deo
alkil“ definisan kao gore.
[0295] Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, 1,2-dimetilpropiloksi, 1-etilpropiloksi, heksiloksi, izoheksiloksi, 1,2,2-trimetilpropiloksi, 1,1-dimetilbutiloksi, 2,2-dimetilbutiloksi, 3,3-dimetilbutiloksi, 2-etilbutiloksi i slično.
[0296]
cikloalkil“ označava grupu 3- do 6-članog monocikličnog ugljovodoničnog
[0297] prstena i uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Kao „C<3-6>cikloalkil“, poželjan je ciklopropil.
[0298] „4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota“ označava 4- do 6-članu monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu koja ima jedan atom azota pored atoma ugljenika. Primeri zasićenog heterociklila uključuju azetidinil, pirolidinil i piperidinil.
[0299] „4- do 6-člani zasićeni heterociklil koji ima 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora“ označava 4- do 6-članu monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu koja, pored atoma ugljenika, ima 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Primeri zasićenog heterociklila uključuju oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrotiopiranil, izotiazolidinil i slično, a poželjni su oksetanil, tetrahidrofuranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil i izotiazolidinil.
[0300] „Kada je zasićeni heterociklil supstituisan sa dva C<1-4>alkila, dva C<1-4>alkila su opciono vezana jedan za drugi da bi formirali premošćeni prsten zajedno sa atomima vezanim za njega“ označava, na primer, da je zasićeni heterociklil sledeća grupa:
[0301]
[0304] „4- do 6-člani zasićeni heterociklil koji ima jedan atom azota ili atom kiseonika“ označava 4- do 6-članu monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu koja, pored atoma ugljenika, ima jedan heteroatom nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od atoma azota i atoma kiseonika. Primeri zasićenog heterociklila uključuju oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil i slično, a poželjni su oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil i piperidinil.
[0305] „Šestočlani heteroaril koji ima 1 ili 2 atoma azota“ označava šestočlani monociklični heteroaril koji pored atoma ugljenika ima 1 ili 2 atoma azota. Primeri heteroarila uključuju piridil, pirimidinil i pirazinil.
[0306] Poželjno ostvarenje jedinjenja formule [I-a] je opisano u nastavku.
[0307] Jedno od poželjnih ostvarenja jedinjenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-al]:
[0310]
[0313] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0314] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a2]:
[0317]
[0320] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0321] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a3]:
[0324]
[0327] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0328] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a4]:
[0331]
[0334] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0335] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a5]:
[0338]
[0341] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0342] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a6]:
[0345] 2
[0346]
[0349] gde su R<B1>i R<B2>nezavisno definisani kao što je definisano za R<B>u gore navedenoj formuli [I-a]; a drugi simbol je kao što je definisano u gore navedenoj formuli [I-a].
[0350] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a7]:
[0353]
[0356] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0357] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a8]:
[0360]
[0363] gde je svaki simbol kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0364] Jedno od drugih preferiranih ostvarenja formule [I-a] je jedinjenje predstavljeno formulom [I-a10]:
[0365]
[0368] gde je simbol kao što je definisano u gore pomenutoj formuli [I-a].
[0369] U gore pomenutim formulama [I-a] i [I-al] do [I-a8], R<A>je poželjno metil.
[0370] U gore pomenutim formulama [I-a], [I-a1] i [I-a3], n je poželjno 1.
[0371] „Farmaceutski prihvatljiva so“ može biti bilo koja so bez prekomerne toksičnosti poznata u struci. Konkretno, mogu se pomenuti soli sa neorganskim kiselinama, soli sa organskim kiselinama, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim bazama i slično.
[0372] Različiti oblici farmaceutski prihvatljivih soli su dobro poznati u struci i, na primer, opisani su u sledećim referentnim dokumentima:
[0374] (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1‑19(1977),
[0375] (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
[0376] (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665‑6672 (2007).
[0378] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule [I-a] može da se dobije reakcijom jedinjenja sa neorganskom kiselinom, organskom kiselinom, neorganskom bazom ili organskom bazom prema postupku poznatim kao takvim. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule [I-a] može da se formira sa jednom polovinom molekula, jednim molekulom ili dve ili više molekule kiseline ili baze po molekuli jedinjenja formule [I-a].
[0379] Primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju soli sa fluorovodoničnom kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, fosfornom kiselinom i sumpornom kiselinom.
[0380] Primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa sirćetnom kiselinom, adipinskom kiselinom, alginskom kiselinom, 4-aminosalicilnom kiselinom, anhidrometilenlimunskom kiselinom, benzojevom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, kalcijum edetatom, kamfornom kiselinom, kamfor-10-sulfonskom kiselinom, ugljenom
[0383] 2
[0384] kiselinom, limunskom kiselinom, edetskom kiselinom, etan-1,2-disulfonskom kiselinom, dodecilsumpornom kiselinom, etansulfonskom kiselinom, fumarnom kiselinom, glukoheptonskom kiselinom, glukonskom kiselinom, glukuronskom kiselinom, glikolilarsenilnom kiselinom, heksilrezorcilnom kiselinom, hidroksinaftalenskom kiselinom, 2-hidroksi-1-etansulfonskom kiselinom, mlečnom kiselinom, laktobionskom kiselinom, jabučnom kiselinom, maleinskom kiselinom, mandelinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, metilsumpornom kiselinom, metilazotnom kiselinom, metilenbis(salicilnom kiselinom), galaktarnom kiselinom, naftalen-2-(2-sulfonskom kiselinom). 2-naftojska kiselina, 1,5-naftalendisulfonska kiselina, oleinska kiselina, oksalna kiselina, pamoinska kiselina, pantotenska kiselina, pektinska kiselina, pikrinska kiselina, propionska kiselina, poligalakturonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, taninska kiselina, vinska kiselina, teoklinska kiselina, tiocijanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina, ptoluensulfonska kiselina, undekanoatna kiselina, aspartanska kiselina i glutaminska kiselina.
[0385] Primeri soli sa neorganskom bazom uključuju so sa litijumom, natrijumom, kalijumom, magnezijumom, kalcijumom, barijumom, aluminijumom, cinkom, bizmutom ili amonijumom.
[0386] Primeri soli sa organskom bazom uključuju so sa arekolinom, betainom, holinom, klemizolom, etilendiaminom, N-metilglukaminom, N-benzilfenetilaminom, tris(hidroksimetil)metilaminom, argininom ili lizinom.
[0387] Poželjno ostvarenje „farmaceutski prihvatljive soli“ je kako je opisano u nastavku.
[0388] Primeri soli sa neorganskom kiselinom uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i bromovodoničnom kiselinom.
[0389] Primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumarnom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, benzojevom kiselinom, glukuronskom kiselinom, oleinskom kiselinom, pamoinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom i 2-hidroksi-1-etansulfonskom kiselinom.
[0390] Primeri soli sa neorganskom bazom uključuju soli sa natrijumom, kalijumom, kalcijumom, magnezijumom i cinkom.
[0391] Primeri soli sa organskom bazom uključuju soli sa tris(hidroksimetil)metilaminom, N-metilglukaminom i lizinom.
[0394] 2
[0395] Jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da postoji kao solvat. Termin „solvat“ se odnosi na jedinjenje formule [I-a] ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa kojom je povezana molekula rastvarača, a takođe uključuje i hidrate. Takvi solvati su poželjno farmaceutski prihvatljivi solvati i uključuju, na primer, hidrat, etanol solvat, dimetil sulfoksid-solvat i slično jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0396] Specifični primeri uključuju hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili mono(etanol)solvat jedinjenja formule [I-a] ili monohidrat hidrohlorida jedinjenja formule [I-a], dihidrat hidrohlorida istog i slično. Takvi solvati se mogu izraditi konvencionalnim metodama.
[0397] Jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao stereoizomer koji može da se prepozna kao cis/trans izomer. U ovom slučaju, jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao cis izomer, trans izomer ili smeša cis izomera i trans izomera.
[0398] Jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao tautomer. U ovom slučaju, jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao pojedinačni tautomer ili smeša tautomera.
[0399] Jedinjenje formule [I-a] može da sadrži jedan ili više asimetričnih ugljenika. U ovom slučaju, jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao pojedinačni enantiomer, pojedinačni dijastereomer, smeša enantiomera ili smeša dijastereomera.
[0400] Jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao atropizomer. U ovom slučaju, jedinjenje formule [I-a] može da postoji kao pojedinačni atropizomer ili smeša atropizomera.
[0401] Jedinjenje formule [I-a] može istovremeno da sadrži više strukturnih karakteristika koje proizvode gore pomenute izomere. Osim toga, jedinjenje formule [I-a] može da sadrži gore pomenute izomere u bilo kom odnosu.
[0402] U odsustvu drugih referenci kao što su napomene i slično, formule, hemijske strukture i nazivi jedinjenja navedeni u ovoj specifikaciji, bez navođenja njihove stereohemije, obuhvataju sve gore pomenute izomere koji mogu postojati.
[0403] Dijastereomerna smeša može da se razdvoji na svaki dijastereomer konvencionalnim postupcima kao što su hromatografija, kristalizacija i slično. Pored toga, svaki dijastereomer može takođe da se formira korišćenjem stereohemijski jednog početnog materijala ili postupkom sinteze korišćenjem stereoselektivne reakcije.
[0404] Enantiomerna smeša može da se razdvoji na svaki pojedinačni enantiomer postupkom dobro poznatom u struci.
[0405] Na primer, smeša enantiomera može da reaguje sa suštinski čistim enantiomerom koji je poznat kao čiralno pomoćno sredstvo da bi se formirala smeša dijastereomera, koja zatim
[0408] 2
[0409] može da se izoluje u dijastereomer sa poboljšanim izomernim odnosom ili u suštinski čist pojedinačni dijastereomer uobičajenom postupkom kao što je frakciona kristalizacija ili hromatografija. Dodato čiralno pomoćno sredstvo može da se ukloni iz izolovanog dijastereomera reakcijom cepanja da se dobije željeni enantiomer.
[0410] Pored toga, smeša enantiomera jedinjenja može takođe da se direktno razdvoji postupkom hromatografije korišćenjem čiralne čvrste faze dobro poznate u struci.
[0411] Alternativno, jedan od enantiomera može dakođe da se dobije i korišćenjem suštinski čistog optički aktivnog početnog materijala ili stereoselektivnom sintezom (asimetrična indukcija) pročiralnog međuproizvoda korišćenjem čiralnog pomoćnog sredstva ili asimetričnog katalizatora.
[0412] Apsolutna sterna konfiguracija može da se odredi na osnovu rendgenske kristalne analize dobijenog kristalnog proizvoda ili međuproizvoda. U ovom slučaju, gde je potrebno, može da se koristi dobijeni kristalni produkt ili međuproizvod izdvojen reagensom koji ima asimetrični centar sa poznatom sternom konfiguracijom.
[0413] Jedinjenje formule [I-a] može biti obeleženo izotopom (2H, 3H, 14C, 35S i slično).
[0414] Poželjno je da je jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so suštinski prečišćeno jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Dalje, poželjno je da je to jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja je prečišćena do čistoće ne manje od 80%.
[0415] Farmaceutski kompozicija ovog pronalaska može da se izradi odgovarajućim mešanjem odgovarajuće količine jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa najmanje jednom vrstom farmaceutski prihvatljivog nosača prema postupku poznatom u struci farmaceutskih preparata. Sadržaj jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji varira u zavisnosti od doznog oblika, doze i slično. Na primer, to je 0,1 do 100 težinskih% celokupne kompozicije.
[0416] Dozni oblik jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli uključuje oralni preparat kao što je tableta, kapsula, granula, prah, pastila, sirup, emulzija i suspenzija ili parenteralni preparat kao što je spoljni preparat, supozitorija, injekcija, kapi za oči, nazalni preparat i plućni preparat.
[0417] Primeri „farmaceutski prihvatljivog nosača“ uključuju različite organske ili neorganske noseće supstance koje se konvencionalno koriste kao materijali za preparate, i uključuju ekscipijens, dezintegrant, vezivo, fluidizator, lubrikant i slično za čvrste preparate, i rastvarač, solubilizujuće sredstvo, suspendujućes sredstvo, izotonično sredstvo, puferujuće
[0420] 2
[0421] sredstvo, umirujuće sredstvo i slično za tečne preparate i bazu, emulgator, kvaseće sredstvo, stabilizator, stabilizujuće sredstvo, dispergujuće sredstvo, plastifikator, regulator pH, promoter apsorpcije, gelirajuće sredstvo, konzervans, punilac, sredstvo za rastvaranje, solubilizujuće sredstvo, suspendujuće sredstvo i slično za polučvrste preparate. Po potrebi, mogu da se koriste i aditivi kao što su konzervansi, antioksidansi, boje, zaslađivači i slično.
[0422] Primeri „ekscipijenta“ uključuju laktozu, saharozu, D-manitol, D-sorbitol, kukuruzni skrob, dekstrin, kristalnu celulozu, kristalnu celulozu, karmelozu, kalcijum karmelozu, natrijum karboksimetil skrob, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, guma arabiku i slično.
[0423] Primeri „dezintegranta“ uključuju karmelozu, kalcijum karmelozu, natrijum karmelozu, natrijum karboksimetil skrob, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, kristalnu celulozu i slično.
[0424] Primeri „veziva“ uključuju hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, povidon, kristalnu celulozu, saharozu, dekstrin, skrob, želatin, natrijum karmelozu, guma arabiku i slično.
[0425] Primeri „fluidizatora“ uključuju laku bezvodnu silicijumsku kiselinu, magnezijum stearat i slično.
[0426] Primeri „lubrikanta“ uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i slično.
[0427] Primeri „rastvarača“ uključuju prečišćenu vodu, etanol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.
[0428] Primeri „sredstava za solubilizaciju“ uključuju propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i slično.
[0429] Primeri „sredstva za suspendovanje“ uključuju benzalkonijum hlorid, karmelozu, hidroksipropilcelulozu, propilen glikol, povidon, metilcelulozu, glicerol monostearat i slično.
[0430] Primeri „izotoničnog sredstva“ uključuju glukozu, D-sorbitol, natrijum hlorid, D-manitol i slično.
[0431] Primeri „ sredstva za puferovanje“ uključuju natrijum-hidrogenfosfat, natrijum-acetat, natrijum-karbonat, natrijum-citrat i slično.
[0432] Primeri „umirujućeg sredstva“ uključuju benzil-alkohol i slično.
[0433] Primeri „podloge“ uključuju vodu, životinjska i biljna ulja (maslinovo ulje, kukuruzno ulje, ulje od kikirikija, susamovo ulje, ricinusovo ulje i slično), niže alkohole (etanol, propanol, propilen glikol, 1,3-butilenglikol, fenol i slično), više masne kiseline i njihove estre, voskove, viši alkohol, polihidratni alkohol, ugljovodonike (beli vazelin, tečni parafin, parafin
[0436] 2
[0437] i slično), hidrofilni vazelin, prečišćeni lanolin, mast za apsorpciju vode, hidrirani lanolin, hidrofilnu mast, skrob, pululan, guma arabiku, guma tragakantu, želatin, dekstran, derivat celuloze (metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i slično), sintetički polimer (karboksivinil polimer, natrijum poliakrilat, poli(vinil alkohol), polivinilpirolidon i slično), propilen glikol, makrogol (makrogol 200-600 i slično) i kombinaciju dve ili više ovih vrsta.
[0438] Primeri „konzervansa“ uključuju etil paraoksibenzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, natrijum dehidroacetat, sorbinsku kiselinu i slično.
[0439] Primeri „antioksidansa“ uključuju natrijum sulfit, askorbinsku kiselinu i slično.
[0440] Primeri „boje“ uključuju prehrambene boje (npr. crvena prehrambena boja br.2 ili 3, žuta prehrambena boja br.4 ili 5, itd.), β-karoten i slično.
[0441] Primeri „zaslađivača“ uključuju natrijum saharin, dikalijum glicirizinat, aspartam i slično.
[0442] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da se primeni oralno ili parenteralno (topično, rektalno, intravenozno, intramuskularno, potkožno i slično) na sisarima koji nisu ljudi (npr. miš, pacov, hrčak, zamorac, zec, mačka, pas, svinja, govedo, konj, ovca, majmun i slično) i ljudima. Doza varira u zavisnosti od subjekta primene, bolesti, simptoma, oblika doziranja, načina primene i slično. Na primer, dnevna doza za oralnu primenu odraslom pacijentu je generalno u opsegu od oko 0,01 mg do 1 g, na osnovu jedinjenja formule [I-a] kao aktivnog sastojka. Ova količina može da se primeni u jednoj do nekoliko porcija.
[0443] [0101] Jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima inhibitorno dejstvo na PDHK i korisno je za lečenje i/ili profilaksu različitih bolesti ili stanja za koja se očekuje da će se poboljšati kontrolom aktivnosti PDHK. Primeri različitih bolesti ili stanja za koja se očekuje da će se poboljšati kontrolom aktivnosti PDHK uključuju bolesti kao što su dijabetes (dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2), sindrom insulinske rezistencije, metabolički sindrom, hiperglikemija, hiperlaktacidemija, dijabetičke komplikacije (dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, katarakta), srčana insuficijencija (akutna srčana insuficijencija, hronična srčana insuficijencija), kardiomiopatija, ishemija miokarda, infarkt miokarda, angina pektoris, dislipidemija, ateroskleroza, periferna arterijska bolest, intermitentna klaudikacija, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemija mozga, cerebralna apopleksija, mitohondrijalna bolest, mitohondrijalna encefalomiopatija, kancer, plućna hipertenzija (plućna arterijska hipertenzija), Alchajmerova bolest, vaskularna demencija (vaskularna demencija tipa velikih ili malih krvnih sudova), glaukom, dijabetička retinopatija, retinopatija prevremeno rođenih, okluzija retinalne vene, ishemijska optička neuropatija, hronična bolest bubrega i slično.
[0444] Simptomi Alchajmerove bolesti uključuju pad kognitivnih funkcija, psihološke simptome i poremećaje ponašanja i slično.
[0445] „Inhibirati PDHK“ znači eliminisati ili ublažiti aktivnost PDHK inhibicijom njegove funkcije. Na primer, to znači inhibirati funkciju PDHK na osnovu uslova u dole navedenom eksperimentalnom primeru 1. Da bi se „inhibirao PDHK“, poželjno je inhibirati ljudski PDHK. Da bi se „inhibirao PDHK“, poželjno je „inhibiran PDHK2“.
[0446] „Inhibitor PDHK“ znači supstanca koja se vezuje za PDHK i inhibira funkciju PDHK. Kao „inhibitor PDHK“, poželjan je „inhibitor ljudskog PDHK“. Kao „inhibitor PDHK“, poželjan je „inhibitor PDHK2“.
[0447] U ovoj specifikaciji, „lečenje“ takođe obuhvata poboljšanje simptoma, sprečavanje ozbiljnosti, održavanje remisije, sprečavanje pogoršanja i, dalje, sprečavanje recidiva.
[0448] U ovoj specifikaciji, „prevencija“ ili „profilaksa“ znači suzbijanje pojave simptoma.
[0449] U ovoj specifikaciji, prikaz preferiranih ostvarenja i opcija jedinjenja, postupka, upotrebe i komkpozicije ovog pronalaska takođe uključuje kombinacije preferiranih ostvarenja i opcija, sve dok se mogu kombinovati i nemaju nedoslednosti.
[0450] Postupci izrade jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su objašnjeni u nastavku. Međutim, postupak izrade jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije ograničen na te postupke izrade.
[0451] Jedinjenje dobijeno u svakom koraku može da se izoluje ili prečistiti po potrebi konvencionalnim postupcima kao što su destilacija, rekristalizacija, hromatografija na koloni i slično. U nekim slučajevima, sledeći korak može da se izvede bez izolovanja ili prečišćavanja. Kada je reakcija koja se izvodi u svakom koraku bezvodna reakcija, poželjno je da se izvodi u atmosferi inertnog gasa argona, azota i slično.
[0453] [Postupak izrade 1]
[0455] Jedinjenje formule [I-al] može da se dobije postupkom izrade 1 prikazanim sledećom šemom.
[0458] 1
[0459]
[0462] gde je R<11>C<1-4>alkil; i svaki drugi simbol je kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0464] Korak 1‑1
[0466] Jedinjenje [A2] može da se dobije redukcijom estarske grupe jedinjenja [A1]. Na primer, jedinjenje [A2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A1] sa redukcionim sredstvom u rastvaraču na temperaturi od -40°C na sobnu temperaturu.
[0467] Primeri redukcionog sredstva uključuju litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid i litijum borhidrid.
[0468] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran, dietil etar i ciklopentil metil etar.
[0469] Jedinjenje [A1] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0471] Korak 1‑2
[0473] Jedinjenje [A3] može da se dobije oksidacijom hidroksilne grupe jedinjenja [A2]. Na primer, jedinjenje [A3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A2] sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0476] 2
[0477] Primeri oksidacionog sredstva uključuju mangan dioksid, Des-Martinov periodinan i kompleks sumpor-trioksid-piridin.
[0478] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran, dimetoksietan, toluen, dimetil sulfoksid, hloroform i dihlormetan.
[0480] Korak 1‑3
[0482] Jedinjenje [A5] može da se dobije reakcijom iminacije jedinjenja [A3] i jedinjenja [A4] i reakcijom ciklizacije korišćenjem p-toluensulfonilmetil izocijanida. Na primer, reakcija iminacije jedinjenja [A3] i jedinjenja [A4] se izvodi u rastvaraču na temperaturi od sobne do 60°C. Sukcesivno, dobijeni produkt reaguje sa p-toluensulfonilmetil izocijanidom u rastvaraču u prisustvu baze uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu da se dobije jedinjenje [A5].
[0483] Primeri rastvarača reakcije iminacije uključuju metanol i dimetilformamid.
[0484] Primeri baze uključuju kalijum karbonat.
[0485] Primeri rastvarača reakcije ciklizacije uključuju dimetoksietan.
[0486] Jedinjenja [A3] i [A4] mogu da budu komercijalno dostupni proizvodi ili mogu da se dobiju odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0488] Korak 1‑4
[0490] Jedinjenje [A6] može da se dobije intramolekularnom Micunobu reakcijom jedinjenja [A5]. Na primer, jedinjenje [A6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A5] sa fosfinom i diestrom azodikarboksilne kiseline u rastvaraču na temperaturi od sobne do 100°C.
[0491] Primeri fosfina uključuju trioktilfosfin, tributilfosfin i trifenilfosfin.
[0492] Primeri diestra azodikarboksilne kiseline uključuju diizopropil azodikarboksilat i diterc-butil azodikarboksilat.
[0493] Primeri rastvarača uključuju toluen, tetrahidrofuran i 2-metiltetrahidrofuran.
[0495] Korak 1‑5
[0497] [0127] Jedinjenje [A7] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A6] sa N-metoksi-N metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [A7] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A6] sa N-metoksi-N-metilacetamidom u rastvaraču na temperaturi od -78°C na sobnu temperaturu u prisustvu baze.
[0498] Primeri baze uključuju n-butillitijum i litijum diizopropilamid.
[0499] Primeri rastvarača uključuju ciklopentil metil etar, tetrahidrofuran i toluen.
[0501] Korak 1‑6
[0503] Jedinjenje [I-al] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A7] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [I-al] može da se dobije reakcijom jedinjenja [A7] sa (trifluorometil)trimetilsilanom u rastvaraču u prisustvu aditiva uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0504] Primeri aditiva uključuju tetra-n-butilamonijum fluorid, litijum acetat, kalijum karbonat i cezijum fluorid.
[0505] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran, dimetilformamid i dimetilacetamid.
[0506] R<A>grupa jedinjenja [A7] postaje sterna prepreka, a reakcija se odvija na dijastereoselektivan način. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-al] može da se pretpostavi iz mehanizma reakcije i može da se potvrdi rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0508] [Postupak izrade 2]
[0511] 4
[0512] Jedinjenje formule [I-a2] može da se dobije postupkom izrade 2 prikazanim sledećom
[0513] šemom.
[0516]
[0519] gde je R<12>C<1-4>alkil;
[0520] Pr<2>je amino-zaštitna grupa kao što je terc-butoksikarbonil i slično;
[0521] Z<2>je R<B>C(O)O- ili hlor; i
[0522] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0523] Korak 2‑1
[0525] Jedinjenje [B3] može da se dobije Micunobu reakcijom jedinjenja [B1] i jedinjenja [B2]. Na primer, jedinjenje [B3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B1] sa jedinjenjem [B2], fosfinom i diestrom azodikarboksilne kiseline u rastvaraču na temperaturi od sobne do 100°C.
[0526] Primeri fosfina uključuju trioktilfosfin, tributilfosfin i trifenilfosfin.
[0527] Primeri diestra azodikarboksilne kiseline uključuju diizopropil azodikarboksilat i diterc-butil azodikarboksilat.
[0528] Primeri rastvarača uključuju toluen i tetrahidrofuran.
[0529] Jedinjenje [B1] i jedinjenje [B2] mogu da budu komercijalno dostupni proizvodi ili mogu da se dobiju odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0531] Korak 2‑2
[0533] Jedinjenje [B4] može da se dobije deprotekcijom amino grupe jedinjenja [B3]. Na primer, kada je Pr<2>terc-butoksikarbonil, jedinjenje [B4] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [B3] kiselinom u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu. Jedinjenje [B4] može da se dobije kao so sa kiselinom koja se koristi u ovoj reakciji.
[0534] Primeri kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
[0535] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran i etil acetat.
[0537] Korak 2‑3
[0539] Jedinjenje [B5] može da se dobije laktamizacijom jedinjenja [B4]. Na primer, jedinjenje [B5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B4] sa bazom u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0540] Primeri baze uključuju natrijum hidrogenkarbonat.
[0541] Primeri rastvarača uključuju metanol i vodu.
[0542] Korak 2‑4
[0544] Jedinjenje [B6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B5] sa sumpornim reagensom. Na primer, jedinjenje [B6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B5] sa sumpornim reagensom u rastvaraču na temperaturi od sobne do 110°C.
[0545] Primeri sumpornog reagensa uključuju Lavesonov reagens (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid).
[0546] Primeri rastvarača uključuju toluen i piridin.
[0548] Korak 2‑5
[0550] Jedinjenje [B8] može da se dobije reakcijom ciklizacije jedinjenja [B6] i jedinjenja [B7]. Na primer, jedinjenje [B8] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B6] sa jedinjenjem [B7] u rastvaraču na 100°C do 200°C. Po potrebi, takođe može da se koristi i mikrotalasni aparat.
[0551] Primeri rastvarača uključuju n-butanol i N-metilpirolidon.
[0552] Jedinjenje [B7] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0554] Koraci 2‑6 i 2‑7
[0556] Jedinjenje [B9] se dobija metilacijom jedinjenja [B6], a zatim jedinjenje [B8] takođe može da se dobije reakcijom jedinjenja [B9] sa jedinjenjem [B7]. Metilacija jedinjenja [B6] može da se izvrši, na primer, reakcijom jedinjenja [B6] sa sredstvom za metilaciju u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu. Jedinjenje [B9] može takođe da se dobije kao so, kao što je vodonik-jodidna so ili slično.
[0557] Primeri sredstva za metilaciju uključuju metil-jodid.
[0558] Primeri rastvarača uključuju dimetilformamid i aceton.
[0559] Reakcija jedinjenja [B9] i jedinjenja [B7] može da se izvrši, na primer, postupkom sličnim onom u koraku 2-5.
[0560] Jedinjenje [B7] može da bude komercijalno raspoloživ produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno raspoloživog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0561] Koraci 2‑8 i 2‑9
[0563] Jedinjenje [B10] se dobija reakcijom jedinjenja [B6] sa hidrazinom, a zatim jedinjenje [B8] takođe može da se dobije reakcijom jedinjenja [B10] sa jedinjenjem [B11]. Reakcija jedinjenja [B6] i hidrazina može da se izvrši, na primer, reakcijom jedinjenja [B6] sa hidrazinom u rastvaraču na temperaturi od sobne do 80°C.
[0564] Primeri rastvarača uključuju etanol i izopropanol.
[0565] Reakcija jedinjenja [B10] i jedinjenja [B11] može da se izvrši reakcijom jedinjenja [B10] sa jedinjenjem [B11] u rastvaraču u prisustvu kiseline uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0566] Primeri kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu.
[0567] Primeri rastvarača uključuju hloroform.
[0568] Jedinjenje [B11] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom koja je dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti.
[0570] Korak 2‑10
[0572] Jedinjenje [B12] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B8] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [B12] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0574] Korak 2‑11
[0576] Jedinjenje [I-a2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [B12] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [I-a2] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0578] [Postupak izrade 3]
[0580] Jedinjenje formule [I-a3] može da se dobije postupkom izrade 3 prikazanim sledećom šemom.
[0581]
[0584] gde je R<13>C<1-4>alkil;
[0585] Z<3>je odlazeća grupa kao što je brom, jod, trifluorometansulfoniloksi ili slično;
[0586] Z<4>je odlazeća grupa kao što je hlor, brom, metansulfoniloksi ili slično; i
[0587] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gore navedenoj formuli [I-a].
[0589] Korak 3‑1
[0591] [0166] Jedinjenje [C2] može da se dobije redukcijom karbonilne grupe jedinjenja [C1]. Na primer, jedinjenje [C2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C1] sa redukcionim sredstvom u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0592] Primeri redukcionog sredstva uključuju natrijum borhidrid.
[0593] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran i metanol.
[0594] Jedinjenje [C1] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0595] Jedinjenje [C3] može da se dobije konverzijom hidroksilne grupe jedinjenja [C2] u odlazeću grupu. Na primer, kada je Z<4>metansulfoniloksi, jedinjenje [C3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C2] sa metan-sulfonskim anhidridom u rastvaraču u prisustvu baze uz hlađenje ledom.
[0596] Primeri baze uključuju trietilamin.
[0597] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran, hloroform i dihlormetan.
[0599] Korak 3‑3
[0601] Jedinjenje [C5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C3] sa jedinjenjem [C4]. Na primer, jedinjenje [C5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C3] sa jedinjenjem [C4] u rastvaraču u prisustvu baze na temperaturi od sobne do 80°C.
[0602] Primeri baze uključuju cezijum karbonat.
[0603] Primeri rastvarača uključuju dimetilformamid.
[0604] Jedinjenje [C4] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0606] Korak 3‑4
[0608] Jedinjenje [C6] može da se dobije reakcijom intramolekularne ciklizacije jedinjenja [C5]. Na primer, jedinjenje [C6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C5] u rastvaraču u prisustvu metalnog katalizatora, liganda i baze na 120°C.
[0609] Primeri metalnog katalizatora uključuju paladijum(II) acetat.
[0610] Primeri liganda uključuju di-1-adamantil-n-butilfosfin i 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenil.
[0613] 4
[0614] Primeri baze uključuju kalijum karbonat.
[0615] Primeri rastvarača uključuju dimetilacetamid.
[0617] Korak 3‑5
[0619] Jedinjenje [C7] može da se dobije hidrolizom estarske grupe jedinjenja [C6]. Na primer, jedinjenje [C7] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [C6] bazom u rastvaraču uz hlađenje ledom do 60°C.
[0620] Primeri baze uključuju litijum hidroksid i natrijum hidroksid.
[0621] Primeri rastvarača uključuju metanol, etanol i vodu.
[0623] Korak 3‑6
[0625] Jedinjenje [C8] može da se dobije reakcijom amidacije jedinjenja [C7] i N,O-dimetilhidroksilamina. Na primer, jedinjenje [C8] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C7] sa N,O-dimetilhidroksilaminom u rastvaraču u prisustvu baze i kondenzacionog sredstva uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0626] Primeri baze uključuju diizopropiletilamin i trietilamin.
[0627] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju HATU.
[0628] Primeri rastvarača uključuju dimetilformamid.
[0630] Korak 3‑7
[0632] Jedinjenje [C9] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C8] sa metilmagnezijum halidom. Na primer, jedinjenje [C9] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C8] sa metilmagnezijum halidom u rastvaraču na temperaturi od 0°C na sobnu temperaturu.
[0633] Primeri metilmagnezijum halida uključuju metilmagnezijum bromid.
[0634] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran i dietil etar.
[0636] Korak 3‑8
[0638] [0192] Jedinjenje [C10] može da se dobije reakcijom jedinjenja [C9] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [C10] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0640] Korak 3‑9
[0642] Jedinjenje [I-a3] može da se dobije prečišćavanjem jedinjenja [C10] čiralnom hromatografijom na koloni. Stersna konfiguracija jedinjenja [I-a3] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0644] [Postupak izrade 4]
[0646] Jedinjenje formule [I-a4] može da se dobije postupkom izrade 4 prikazanim sledećom šemom.
[0647]
[0650] gde su R<14>i R<15>svaki nezavisno C<1-4>alkil;
[0651] Z<5>je C<1-4>alkoksi ili hlor; i
[0652] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0654] Korak 4‑1
[0656] Jedinjenje [D2] može da se dobije redukcijom karbonilne grupe jedinjenja [D1]. Na primer, jedinjenje [D2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D1] sa redukcionim sredstvom u rastvaraču na temperaturi od -78°C na sobnu temperaturu.
[0659] 4
[0660] Primeri redukcionog sredstva uključuju natrijum borhidrid.
[0661] Primeri rastvarača uključuju metanol i tetrahidrofuran.
[0662] Jedinjenje [D1] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0664] Korak 4‑2
[0666] Jedinjenje [D4] može da se dobije Micunobu reakcijom jedinjenja [D2] i jedinjenja [D3]. Na primer, jedinjenje [D4] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 2-1.
[0667] Jedinjenje [D3] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0669] Korak 4‑3
[0671] Jedinjenje [D5] može da se dobije intramolekularnom Klajzen kondenzacijom jedinjenja [D4]. Na primer, jedinjenje [D5] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [D4] bazom u rastvaraču na temperaturi od sobne do 110°C.
[0672] Primeri baze uključuju kalijum terc-butoksid.
[0673] Primeri rastvarača uključuju toluen i tetrahidrofuran.
[0675] Korak 4‑4
[0677] Jedinjenje [D6] može da se dobije dekarboksilacijom estarske grupe jedinjenja [D5]. Na primer, jedinjenje [D6] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [D5] kiselinom ili natrijum hloridom u rastvaraču na temperaturi od 100°C do 160°C.
[0678] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu.
[0679] Primeri rastvarača uključuju vodu i dimetil sulfoksid.
[0681] Koraci 4‑5 i 4‑6
[0683] [0207] Jedinjenje [D9] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D6] sa jedinjenjem [D7] da se dobije jedinjenje [D8], i podvrgavanjem jedinjenja [D8] i hidroksilamina reakciji ciklizacije. Jedinjenje [D8] može da se dobije, na primer, reakcijom jedinjenja [D6] sa jedinjenjem [D7] u rastvaraču u prisustvu baze na 0°C do 70°C.
[0684] Primeri baze uključuju natrijum hidrid i litijum bis(trimetilsilil)amid.
[0685] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran.
[0686] Jedinjenje [D7] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0687] Jedinjenje [D9] može da se dobije, na primer, reakcijom jedinjenja [D8] sa hidroksilaminom u rastvaraču na 70°C do 110°C, a ukoliko je potrebno, može da se koristi kiselina.
[0688] Primeri kiseline uključuju koncentrovanu sumpornu kiselinu.
[0689] Primeri rastvarača uključuju sirćetnu kiselinu i metanol.
[0691] Korak 4‑7
[0693] Jedinjenje [D10] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D9] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [D10] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0695] Korak 4‑8
[0697] Jedinjenje [D11] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D10] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [D11] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0699] Korak 4‑9
[0701] Jedinjenje [I-a4] može da se dobije prečišćavanjem jedinjenja [D11] čiralnom hromatografijom na koloni. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a4] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0704] 4
[0705] [Postupak izrade 4-a]
[0707] U koraku 4-6 postupka izrade 4, jedinjenje [D12] predstavljeno formulom:
[0710]
[0713] može da se dobije zajedno sa jedinjenjem [D9]. Jedinjenje [I-a16] predstavljeno formulom:
[0716]
[0719] može da se dobije reakcijama sličnim onima u koracima 4-7 do 4-9 i korišćenjem jedinjenja [D12]. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a16] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0721] [Postupak izrade 5]
[0723] Jedinjenje formule [I-a5] može da se dobije postupkom izrade 5 prikazanim sledećom šemom.
[0726] 4
[0727]
[0730] gde je svaki simbol kao što je definisano u gore navedenoj formuli [I-a].
[0732] Korak 5‑1
[0734] Jedinjenje [E1] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D6] sa terc-butoksi bis(dimetilamino)metanom. Na primer, jedinjenje [E1] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D6] sa terc-butoksi bis(dimetilamino)metanom u rastvaraču na temperaturi od sobne do 110°C.
[0735] Primeri rastvarača uključuju dioksan.
[0737] Korak 5‑2
[0739] Jedinjenje [E3] može da se dobije reakcijom ciklizacije jedinjenja [E1] i jedinjenja [E2]. Na primer, jedinjenje [E3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [E1] sa jedinjenjem [E2] u rastvaraču u prisustvu baze na temperaturi od sobne do 78°C.
[0740] Primeri baze uključuju natrijum etoksid.
[0743] 4
[0744] Primeri rastvarača uključuju etanol.
[0745] Jedinjenje [E2] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0747] Korak 5‑3
[0749] Jedinjenje [E4] može da se dobije reakcijom jedinjenja [E3] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [E4] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0751] Korak 5‑4
[0753] Jedinjenje [E5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [E4] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [E5] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0754] Jedinjenje [I-a5] može da se dobije prečišćavanjem jedinjenja [E5] čiralnom hromatografijom na koloni. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a5] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0756] [Postupak izrade 6]
[0758] Jedinjenje formule [I-a6] može da se dobije postupkom izrade 6 prikazanim sledećom šemom.
[0761] 4
[0762]
[0765] gde su R<B1>i R<B2>svaki nezavisno kao što je definisano za R<B>u gore pomenutoj formuli [I-a]; Z<6>je C<1-4>alkoksi ili hlor; i
[0766] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gore pomenutoj formuli [I-a].
[0768] Korak 6‑1
[0770] Jedinjenje [F2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [D6] sa jedinjenjem [F1]. Na primer, jedinjenje [F2] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 4-5.
[0771] Jedinjenje [F1] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0773] Korak 6‑2
[0775] Jedinjenje [F4] može da se dobije reakcijom ciklizacije pirazola jedinjenja [F2] i jedinjenja [F3]. Na primer, jedinjenje [F4] može da se dobije reakcijom jedinjenja [F2] sa
[0778] 4
[0779] jedinjenjem [F3] u rastvaraču na temperaturi od sobne do 100°C.
[0780] Primeri rastvarača uključuju sirćetnu kiselinu i etanol.
[0781] Jedinjenje [F3] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0783] Korak 6‑3
[0785] Jedinjenje [F5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [F4] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [F5] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0787] Korak 6‑4
[0789] Jedinjenje [F6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [F5] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [F6] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0791] Korak 6‑5
[0793] Jedinjenje [I-a6] može da se dobije prečišćavanjem jedinjenja [F6] čiralnom hromatografijom na koloni. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a6] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0795] [Postupak izrade 7]
[0797] Jedinjenje formule [I-a7] može da se dobije postupkom izrade 7 prikazanim sledećom šemom.
[0798]
[0801] gde je Pr<6>pirazol-zaštitna grupa kao što je p-metoksibenzil i slično; i
[0802] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gore navedenoj formuli [I-a].
[0804] Korak 7‑1
[0806] Jedinjenje [G1] može da se dobije reakcijom ciklizacije pirazola jedinjenja [D8] i hidrazina. Na primer, jedinjenje [G1] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 6-2.
[0808] Korak 7‑2
[0810] Jedinjenje [G2] može da se dobije uvođenjem zaštitne grupe u pirazol jedinjenja [G1]. Na primer, kada je Pr<6>p-metoksibenzil grupa, jedinjenje [G2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [G1] sa p-metoksibenzil hloridom u rastvaraču u prisustvu baze uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu. Zaštitna grupa Pr<6>može da bude vezana za bilo koji od dva atoma azota pirazola.
[0813] 1
[0814] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran.
[0815] Primeri baze uključuju natrijum hidrid.
[0817] Korak 7‑3
[0819] Jedinjenje [G3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [G2] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [G3] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0821] Korak 7‑4
[0823] Jedinjenje [G4] može da se dobije reakcijom jedinjenja [G3] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [G4] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-6.
[0825] Korak 7‑5
[0827] Jedinjenje [G5] može da se dobije deprotekcijom pirazola jedinjenja [G4]. Na primer, kada je Pr<6>p-metoksibenzil grupa, jedinjenje [G5] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [G4] kiselinom u rastvaraču na 60°C do 80°C.
[0828] Primeri kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu.
[0829] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan.
[0831] Korak 7‑6
[0833] Jedinjenje [I-a7] može da se dobije prečišćavanjem jedinjenja [G5] čiralnom hromatografijom na koloni. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a7] može da se odredi, na primer, rendgenskom analizom kristalne strukture.
[0835] [Postupak izrade 8]
[0837] Jedinjenje formule [I-a8] može da se dobije postupkom izrade 8 prikazanim sledećom šemom.
[0840] 2
[0841]
[0844] gde je R<18>C<1-4>alkil;
[0845] Pr<7>i Pr<8>su svaki amino-zaštitna grupa kao što je terc-butoksikarbonil i slično; i svaki drugi simbol je kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0847] Korak 8‑1
[0849] Jedinjenje [H3] može da se dobije reakcijom (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionske kiseline (jedinjenje H1) i jedinjenja [H2]. Na primer, jedinjenje [H3] može da se dobije reakcijom jedinjenja H1 sa jedinjenjem [H2] u rastvaraču u prisustvu kondenzacionog sredstva uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0850] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat.
[0851] Primeri rastvarača uključuju acetonitril i dimetilformamid.
[0852] Jedinjenje [H2] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0854] Korak 8‑2
[0856] (R)-3,3,3-Trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanhidrazin (jedinjenje H4) može da se dobije deprotekcijom jedinjenja [H3]. Na primer, kada je Pr<7>terc-butoksikarbonil, jedinjenje H4 može da se dobije tretiranjem jedinjenja [H3] kiselinom u rastvaraču uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu. Jedinjenje H4 može da se dobije kao so sa kiselinom koja se koristi u ovoj reakciji.
[0857] Primeri kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
[0858] Primeri rastvarača uključuju tetrahidrofuran, etil acetat i hloroform.
[0860] Korak 8‑3
[0862] Jedinjenje [H7] može da se dobije Micunobu reakcijom jedinjenja [H5] i jedinjenja [H6]. Na primer, jedinjenje [H7] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 2-1.
[0863] Jedinjenje [H5] i jedinjenje [H6] mogu da budu komercijalno dostupni proizvodi ili mogu da se dobiju odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0865] Korak 8‑4
[0867] Jedinjenje [H8] može da se dobije deprotekcijom amino grupe jedinjenja [H7] i laktamizacijom. Deprotekcija amino grupe može da se izvrši, na primer, operacijom sličnom onoj u koraku 2-2. Laktamizacija može da se izvrši, na primer, operacijom sličnom onoj u koraku 2-3.
[0869] Korak 8‑5
[0871] Jedinjenje [H9] može da se dobije reakcijom jedinjenja [H8] sa sumpornim
[0874] 4
[0875] reagensom. Na primer, jedinjenje [H9] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 2-4.
[0877] Korak 8‑6
[0879] Jedinjenje [H10] može da se dobije metilacijom jedinjenja [H9]. Na primer, jedinjenje [H10] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 2-6.
[0881] Korak 8‑7
[0883] Jedinjenje [I-a8] može da se dobije reakcijom ciklizacije jedinjenja [H10] i jedinjenja H4. Na primer, jedinjenje [I-a8] može da se dobije reakcijom jedinjenja [H10] sa jedinjenjem H4 u rastvaraču u prisustvu kiseline na 60°C do 120°C.
[0884] Primeri kiseline uključuju sirćetnu kiselinu.
[0885] Primeri rastvarača uključuju izopropanol i vodu.
[0887] [Postupak izrade 9]
[0889] Jedinjenje koje ima željeni R<B>može da se dobije konverzijom funkcionalne grupe u odgovarajućoj fazi u postupcima izrade 1 do 8. Na primer, jedinjenja [I-a10] do [I-a15] mogu da se dobiju konverzijom jedinjenja [I-a9] dobijenog bilo kojim od postupaka izrade 1 do 8 postupkom izrade 9 prikazanim sledećom šemom.
[0890]
[0893] gde je Pr<9>hidroksi-zaštitna grupa kao što je p-metoksibenzil i slično;
[0894] R<19>i R<20>su svaki nezavisno vodonik ili C<1-4>alkil; i
[0895] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gorepomenutoj formuli [I-a].
[0897] Korak 9‑1
[0899] Jedinjenje [I-a10] može da se dobije deprotekcijom hidroksilne grupe jedinjenja [I-a9]. Na primer, jedinjenje [I-a10] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [I-a9] kiselinom u rastvaraču na sobnoj temperaturi.
[0900] Primeri kiseline uključuju trifluorosirćetnu kiselinu.
[0901] Primeri rastvarača uključuju dihlormetan.
[0902] Korak 9‑2
[0904] Jedinjenje [I-a11] može da se dobije oksidacijom hidroksilne grupe jedinjenja [I-a10]. Na primer, jedinjenje [I-a11] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-2.
[0906] Korak 9‑3
[0908] Jedinjenje [I-a12] može da se dobije oksidacijom hidroksilne grupe jedinjenja [I-a10]. Na primer, jedinjenje [I-a12] može da se dobije reakcijom jedinjenja [I-a10] sa oksidacionim sredstvom u rastvaraču na sobnoj temperaturi.
[0909] Primeri oksidacionog sredstva uključuju kalijum permanganat.
[0910] Primeri rastvarača uključuju aceton.
[0912] Korak 9‑4
[0914] Jedinjenje [I-a13] može da se dobije amidacijom jedinjenja [I-a12] i HNR<19>R<20>. Na primer, jedinjenje [I-a13] može da se dobije reakcijom jedinjenja [I-a12] sa HNR<19>R<20>u rastvaraču u prisustvu baze i kondenzacionog sredstva uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0915] Primeri baze uključuju diizopropiletilamin i trietilamin.
[0916] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju HATU.
[0917] Primeri rastvarača uključuju dimetilformamid.
[0918] Kada su u ovom koraku R<19>i R<20>iz HNR<19>R<20>svaki vodonik, može da se dobije jedinjenje [I-a14].
[0920] Korak 9‑5
[0922] Jedinjenje [I-a15] može da se dobije reakcijom cijanacije jedinjenja [I-a14]. Na primer, jedinjenje [I-a15] može da se dobije reakcijom jedinjenja [I-a14] sa anhidridom kiseline u rastvaraču u prisustvu baze uz hlađenje ledom na sobnu temperaturu.
[0923] Primeri baze uključuju piridin.
[0924] Primeri anhidrida kiseline uključuju trifluorosirćetni anhidrid.
[0925] Primeri rastvarača uključuju 1,4-dioksan.
[0926] [Postupak izrade 10]
[0928] Jedinjenje formule [I-a10] može da se dobije postupkom izrade 10 prikazanim sledećom šemom.
[0931]
[0934] gde je R<19>C<1-4>alkil;
[0935] R<20>je vodonik, halogen, C<1-4>alkil ili nitro;
[0936] Pr<9>je pirazol-zaštitna grupa kao što je 2-tetrahidropiranil i slično;
[0937] X<5>je odlazeća grupa kao što su hlor, brom, metansulfoniloksi i slično; i
[0938] svaki drugi simbol je kao što je definisano u gore navedenoj formuli [I-a].
[0939] Korak 10‑1
[0941] Jedinjenje [J2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J1] sa hidrazinom. Na primer, jedinjenje [J2] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J1] sa hidrazinom u rastvaraču na sobnoj temperaturi. Gde je potrebno, reakcija može da se izvede u prisustvu kiseline.
[0942] Primeri rastvarača uključuju acetonitril, toluen i etanol.
[0943] Primeri kiseline uključuju sirćetnu kiselinu.
[0944] Jedinjenje [J1] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0945] Jedinjenje [J3] može da se dobije uvođenjem zaštitne grupe u pirazol jedinjenja [J2]. Na primer, kada je Pr<9>2-tetrahidropiranil grupa, jedinjenje [J3] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J2] sa 3,4-dihidro-2H-piranom u rastvaraču u prisustvu kiseline na sobnoj temperaturi.
[0946] Primeri rastvarača uključuju acetonitril i N,N-dimetilformamid.
[0947] Primeri kiseline uključuju piridinijum p-toluensulfonat i p-toluensulfonsku kiselinu.
[0949] Korak 10‑3
[0951] Jedinjenje [J5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J3] sa jedinjenjem [J4]. Na primer, jedinjenje [J5] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J3] sa jedinjenjem [J4] u rastvaraču u prisustvu baze na sobnoj temperaturi.
[0952] Primeri rastvarača uključuju N-metilpirolidon, N,N-dimetilformamid, acetonitril, toluen, izopropil acetat, tetrahidrofuran i dimetil sulfoksid.
[0953] Primeri baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, litijum karbonat, kalijum terc-butoksid, kalijum acetat, kalijum fosfat, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), N,N-diizopropiletilamin.
[0954] Jedinjenje [J4] može da bude komercijalno dostupan produkt ili može da se dobije odgovarajućim pretvaranjem komercijalno dostupnog proizvoda postupkom dobro poznatom stručnjacima u ovoj oblasti.
[0955] Korak 10‑4
[0957] Jedinjenje [J6] može da se dobije hidrolizom estra jedinjenja [J5], a zatim izvođenjem reakcije amidacije sa N,O-dimetilhidroksilaminom. Na primer, jedinjenje [J6] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J5] sa bazom da se izvrši hidroliza estra u rastvaraču i reakcijom dobijenog jedinjenja sa N,O-dimetilhidroksilaminom u prisustvu kondenzacionog sredstva na sobnoj temperaturi.
[0958] Primeri baze uključuju natrijum hidroksid.
[0959] Primeri kondenzacionog sredstva uključuju kombinaciju WSC-HCl i HOBt.
[0960] Primeri rastvarača uključuju 1,2-dimetoksietan.
[0962] Korak 10‑5
[0964] Jedinjenje [J7] može da se dobije redukcijom jedinjenja [J6]. Na primer, jedinjenje [J7] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J6] sa redukcionim sredstvom u rastvaraču uz hlađenje ledom.
[0965] Primeri redukcionog sredstva uključuju natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid.
[0966] Primeri rastvarača uključuju toluen i 1,2-dimetoksietan.
[0968] Korak 10‑6
[0970] Jedinjenje [J8] može da se dobije deprotekcijom zaštitne grupe pirazola jedinjenja [J7]. Na primer, kada je Pr<9>2-tetrahidropiranil grupa, jedinjenje [J8] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [J7] kiselinom u rastvaraču na sobnoj temperaturi.
[0971] Primeri kiseline uključuju hlorovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, sumpornu kiselinu i fosfornu kiselinu.
[0972] Primeri rastvarača uključuju 1,2-dimetoksietan.
[0974] Korak 10‑7
[0976] Jedinjenje [J9] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J8] sa jedinjenjem [A4]. Na primer, jedinjenje [J9] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-3.
[0977] Korak 10‑8
[0979] Jedinjenje [J10] može da se dobije intramolekularnom Micunobu reakcijom jedinjenja [J9]. Na primer, jedinjenje [J10] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-4. Jedinjenje [J10] može da se dobije kao so sa kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina i slično.
[0981] Korak 10‑9
[0983] Jedinjenje [J11] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J10] sa N-metoksi-N-metilacetamidom. Na primer, jedinjenje [J11] može da se dobije postupkom sličnim onom u koraku 1-5.
[0985] Korak 10‑10
[0987] Jedinjenje [J12] može da se dobije deprotekcijom jedinjenja [J11]. Na primer, jedinjenje [J12] može da se dobije tretiranjem jedinjenja [J11] kiselinom na temperaturi od sobne do 50°C. Jedinjenje [J12] može da se dobije kao so sa upotrebljenom kiselinom.
[0988] Primeri kiseline uključuju koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu.
[0990] Korak 10‑11
[0992] Jedinjenje [J13] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J12] sa dietil (bromodifluorometil)fosfonatom. Na primer, jedinjenje [J13] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J12] sa dietil (bromodifluorometil)fosfonatom u rastvaraču u prisustvu baze na sobnoj temperaturi.
[0993] Primeri rastvarača uključuju acetonitril, 1,2-dimetoksietan i tetrahidrofuran.
[0994] Primeri baze uključuju kalijum hidroksid, litijum hidroksid i tetrabutilamonijum hidroksid.
[0996] Korak 10‑12
[0998] Jedinjenje [I-a10] može da se dobije reakcijom jedinjenja [J13] sa (trifluorometil)trimetilsilanom. Na primer, jedinjenje [I-a10] može da se dobije postupkom
[1001] 1
[1002] sličnim onom u koraku 1-6. R<A>grupa jedinjenja [J13] postaje sterna smetnja, a reakcija se odvija na dijastereoselektivan način. Sterna konfiguracija jedinjenja [I-a10] može da se predvidi iz mehanizma reakcije i može da se potvrditi rendgenskom analizom kristalne strukture.
[1004] Primeri
[1006] Postupak izrade jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska je posebno objašnjen pomoću sledećih primera izrade. Međutim, postupak izrade jedinjenja formule [I-a] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nije ograničen primerima izrade.
[1007] Osim ako nije drugačije naznačeno, % pokazuje težinski procenat. Osim ako nije drugačije naznačeno, odnos mešavine rastvarača je mešanje zapreminskih odnosa.
[1008] U primerima, skraćenice znače sledeće.
[1010] DMSO: dimetil sulfoksid
[1011] M: mol/L
[1012] N: normalitet
[1013] HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat WSC-HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
[1014] HOBt-H<2>O: 1-hidroksibenzotriazol monohidrat
[1016] Rezultati merenja<1>H-NMR su naznačeni korišćenjem sledećih skraćenica. s: singlet, d: dublet, dd: dvostruki dublet, dt: dvostruki triplet, t: triplet, q: kvartet, dq: dvostruki kvartet, m: multiplet, brs: široki singlet, brm: široki multiplet, J: konstanta udvajanja, Hz: Herc [0316]<1>H-NMR spektar je meren u CDCl<3>ili DMSO-D<6>koristeći tetrametilsilan kao interni standard, a sve δ vrednosti su prikazane u ppm.
[1018] Primer izrade 1
[1020] Sinteza (R)-2-((S)-9-(difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (jedinjenje iz Primera 23)
[1023] 2
[1024] Korak 1
[1026] etil 3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-karboksilat
[1028]
[1031]
[1034] Etil 3-hidroksi-1H-pirazol-5-karboksilat (10 g) je izmešan sa tetrahidrofuranom (100 ml). U smešu su dodati benzil alkohol (7,99 ml) i trifenilfosfin (18,48 g). Uz hlađenje ledom, kap po kap je dodat diizopropil azodikarboksilat (13,7 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodati su etil acetat (70 ml) i heksan (140 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=92:8 do heksan:etil acetat=47:53) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (20 g). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1036] Korak 2
[1038] (3‑(benziloksi)‑1H-pirazol‑5-il)metanol
[1040]
[1043]
[1046] Sirovi produkt (19 g) etil 3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-karboksilata dobijen u prethodnom koraku rastvoren je u ciklopentil metil etru (70 ml). Uz hlađenje ledom, rastvor je kap po kap dodat u rastvor litijum borhidrida (4,17 g) u ciklopentil metil etru (150 ml).
[1047] Reaktivna smeša je mešana 5 minuta na 0°C. Uz hlađenje ledom, sukcesivno su kap po kap dodati rastvor metanola (8 ml) u ciklopentil metil etru (50 ml), metanol (8 ml) i metanol (8 ml). Smeša je mešana 10 minuta na 0°C tokom. U reaktivnu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan = 16:84 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol = 82:18) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8,2 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 4,66 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 7,26 - 7,47 (m, 5H)
[1049] Korak 3
[1051] 3‑(benziloksi)‑1H-pirazol‑5-karbaldehid
[1053]
[1056]
[1059] (3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-il)metanol (8,2 g) dobijen u prethodnom koraku rastvoren je u 1,2-dimetoksietanu (164 ml). Na sobnoj temperaturi je dodat mangan-dioksid (41 g) i smeša je mešana 1,5 h na 80°C. Nakon hlađenja, smeša je filtrirana kroz celite ploču i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (5,4 g). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1061] Korak 4
[1063] (S)-2-(5-(3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[1065]
[1068] 4
[1069]
[1072] Sirovi produkt (5,4 g) 3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-karbaldehida dobijenog u prethodnom koraku je pomešan sa metanolom (54 ml). Na sobnoj temperaturi je dodat (S)-2-aminopropan-1-ol (2 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uz hlađenje ledom, dodati su 1,2-dimetoksietan (164 ml), p-toluensulfonilmetil izocijanid (7,82 g) i kalijum karbonat (11,07 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je filtrirana kroz celite ploču, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak je dodata voda, a smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan=25:75 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (4,1 g).
[1074] Korak 5
[1076] (S)-9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin
[1078]
[1081]
[1084] [0326] Sirovi produkt (4,1 g) (S)-2-(5-(3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ola dobijenog u prethodnom koraku i trifenilfosfin (4,69 g) pomešani su sa tetrahidrofuranom (123 ml). Uz hlađenje ledom, dodat je di-terc-butil azodikarboksilat (4,11 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan=25:75 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,98 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,64 (d, J=6,70Hz, 3H), 3,97 (dd, J=12,95, 8,09Hz, 1H), 4,31 (dd, J=12,95, 4,39Hz, 1H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,86 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 - 7,49 (m, 5H), 7,59 (s, 1H)
[1086] Korak 6
[1088] (S)-1-(9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on
[1090]
[1093]
[1096] [0328] (S)-9-(Benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin (2,98 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (29,8 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida/tetrahidrofuran-heptanetilbenzena (13,29 ml). Smeša je mešana 30 minuta na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (5,25 ml), i smeša je mešana 1 h na -78°C. U reaktivnu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. Filtrat je odvojen, a organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak je dodata smeša etil acetat/heksan=1/1 (10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Talog je sakupljen filtriranjem, spojen sa čvrstim produktom ranije sakupljenim filtriranjem, pomešan sa etil acetatom i koncentrovan da se dobije naslovljeno jedinjenje (2 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,44 (d, J=6,58Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (dd, J=13,45, 1,20Hz, 1H), 4,29 (dd, J=13,45, 4,63Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,75 - 5,84 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32 – 7,50 (m, 6H) Korak 7
[1098] (R)-2-((S)-9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1100]
[1103]
[1106] (S)-1-(9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on (2 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (29,8 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat cezijum fluorid (0,195 g), a (trifluorometil)trimetilsilan (1,088 ml) je dodat kap po kap. Reaktivna smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, dodati su metanol (24,84 ml) i kalijum karbonat (1,065 g), i smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dodata je voda, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan = 12:88 do 4:96) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,2 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,28 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,12 - 4,24 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,27 - 5,36 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 – 7,46 (m, 5H)
[1108] Korak 8
[1110] (R)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol
[1112]
[1115]
[1116] (R)-2-((S)-9-(Benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,2 g) dobijen u prethodnom koraku i 10% paladijum na ugljeniku (0,44 g) pomešani su sa etanolom (44 g). U atmosferi vodonika, smeša je mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je filtrirana kroz celite ploču, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan=16:84 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=80:20). U dobijeni sirovi produkt su po redu dodati etil acetat (6 ml) i heksan (6 ml), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,82 g). Sterna konfiguracija naslovanog jedinjenja određena je rendgenskom analizom kristalne strukture.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,28 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,07 - 4,11 (m, 2H), 5,23 - 5,36 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (brs, 1H), 9,89 (brs, 1H)
[1118] Korak 9
[1120] (R)-2-((S)-9-(difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1122]
[1125]
[1128] [0334] (S)-5-Metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol (1 g) dobijen u prethodnom koraku, kalijum karbonat (0,914 g) i natrijum hlorodifluoroacetat (1,009 g) su pomešani sa dimetilformamidom (6 ml), i smeša je mešana 3 h na 100°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran po redu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata). U dobijeni sirovi produkt je dodata smeša etil acetat/heksan=1/2 (1,5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Talog čvrste materije je sakupljen filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0,315 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,27 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,20 - 4,30 (m, 2H), 5,31 - 5,40 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,27 (t, J=73,29Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
[1130] Primer izrade 2
[1132] Sinteza (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-9-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)propan-2-ola (jedinjenje iz Primera 52)
[1134] Korak 1
[1136] metil 2-(((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-il)oksi)acetat
[1138]
[1141]
[1144] [0336] (S)-5-Metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-ol (0,5 g) i kalijum karbonat (0,288 g) su pomešani sa dimetilformamidom (5 ml). Uz hlađenje ledom, dodat je metil bromoacetat (0,154 ml) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran po redu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je po redu prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata) i hromatografijom na amino silika gelu (etil acetat:heksan=12:88 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=90:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0,411 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,26 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,08 - 4,21 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,24 – 5,36 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H)
[1146] Korak 2
[1148] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-9-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)propan-2-ol
[1150]
[1153]
[1156] Metil 2-(((S)-5-metil-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-9-il)oksi)acetat (0,411 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (2 ml). Uz hlađenje ledom, dodat je 1,08M rastvor metilmagnezijum bromida/tetrahidrofuran (4 ml) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=88:12 prema etil acetatu) i hromatografijom na amino silika gelu (etil acetat:heksan=24:76 prema etil acetatu). U dobijeni sirovi produkt su po redu dodati etil acetat (0,7 ml) i heksan (1,4 ml), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0,251 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,16 (s, 6H), 1,27 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 5,25 - 5,36 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (s, 1H)
[1158] Primer izrade 3
[1160] Sinteza (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-(8-il)propan-(2-ola) (jedinjenje iz Primera 2)
[1161] Korak 1
[1163] metil (S)‑1‑(1‑((terc-butoksikarbonil)amino)propan‑2-il)‑1H-imidazol‑5-karboksilat
[1165]
[1168]
[1171] Metil 1H-imidazol-5-karboksilat (250 g), terc-butil (R)-(2-hidroksipropil)karbamat (521 g) i trioktilfosfin (1505 ml) su pomešani sa toluenom (1750 ml). Reaktivni rastvor je zagrejan na 80°C, i kap po kap je dodat 40% rastvor diizopropil azodikarboksilata/toluen (1599 ml). Reaktivni rastvor je mešan 1 h na 80°C. Smeša je dva puta ekstrahovana 1N vodenim rastvorom kalijum hidrogensulfata. Vodeni sloj je ispran smesom etil acetat:heksan=1:1. Uz hlađenje ledom, u vodeni sloj je u malim porcijama dodat 1,4M vodeni rastvor natrijum karbonata (1 l), i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Dodati su natrijum sulfat i silika gel, i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Natrijum sulfat i silika gel su izdvojeni filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak je dodat etil acetat (250 ml) i smeša je mešana 10 minuta na 80°C. Heksan (1750 ml) je polako dodat i smeša je mešana dok se nije ohladila na sobnu temperaturu.
[1172] Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (432,4 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,39 (s, 9H), 1,54 (d, J=6,88Hz, 3H), 3,48 (t, J=6,28Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,63 (brs, 1H), 5,17 - 5,32 (m, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 2H)
[1174] Korak 2
[1176] metil (S)-1-(1-aminopropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat dihidrohlorid
[1178]
[1181] 1
[1182]
[1185] Metil (S)-1-(1-((terc-butoksikarbonil)amino)propan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (432,4 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa etil acetatom (865 ml). Uz hlađenje ledom, kap po kap je dodata smeša 4N hlorovodonična kiselina/etil acetat (1526 ml).
[1186] Reaktivna smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, kap po kap je dodata smeša 4N hlorovodonična kiselina/etil acetat (382 ml). Reaktivna smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, kap po kap je dodata smeša 4N hlorovodonična kiselina/etil acetat (38,2 ml). Reaktivna smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (388,89 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,51 (d, J=6,94Hz, 3H), 3,20 - 3,36 (m, 1H), 3,42 - 3,57 (m, 1H), 3,85 (d, J=4,62Hz, 3H), 5,29 – 5,43 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,21 (brs, 3H), 8,95 (s, 1H)
[1188] Korak 3
[1190] (R)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-on
[1192]
[1195]
[1198] Metil (S)-1-(1-aminopropan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat dihidrohlorid (388,89 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa metanolom (1944 ml) i vodom (117 ml). U smešu je dodat natrijum karbonat (644 g) i smeša je mešana 2 h na 90°C. Na sobnoj temperaturi je dodat tetrahidrofuran (1944 ml) i reaktivna smeša je filtrirana kroz celite ploču. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dva puta azeotropski destilovan sa toluenom. U dobijeni ostatak je dodat toluen i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (278,65 g).<1>H-
[1201] 2
[1202] NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,46 (d, J=6,28Hz, 3H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 4,37 - 4,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,83 - 7,94 (m, 2H)
[1204] Korak 4
[1206] (S)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-tion
[1208]
[1211]
[1214] (S)-5-Metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-on (62,2 g) je izmešan sa toluenom (600 ml) i piridinom (200 ml). U smešu je dodat Lavesonov reagens (50 g) i smeša je mešana na 110°C preko noći. Nakon hlađenja, rastvarač je dekantovan, a gumasta supstanca je isprana toluenom. U dobijenu gumastu supstancu je dodat metanol (187 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (39,9 g). Naslovljeno jedinjenje (20,7 g) je dobijeno sličnim postupkom.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,43 (d, J=6,47Hz, 3H), 3,23 - 3,31 (m, 1H), 3,58 (dt, J=13,56, 4,10Hz, 1H), 4,39 - 4,52 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H)
[1216] Korak 5
[1218] (S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin
[1220]
[1223]
[1224] (S)-5-Metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-tion (3 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa izopropil alkoholom (30 ml). Dodat je hidrazin hidrat (2,62 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 3 h na 80°C. Nakon hlađenja, reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropski destilovana jedanput azeotropski destilovana sa etanolom i dva puta sa toluenom. U dobijeni ostatak su dodate trifluorosirćetna kiselina (23,68 ml) i trifluorosirćetni anhidrid (12,65 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropski destilovana dva puta sa toluenom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni amino silika gela (etil acetat:heksan=75:25 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=80:20) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3,96 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,57 (d, J=6,58Hz, 3H), 4,26 (dd, J=13,15, 8,67Hz, 1H), 4,64 (dd, J=13,15, 4,48Hz, 1H), 4,74 - 4,85 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H)
[1226] Korak 6
[1228] (S)-1-(6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)etan-1-on
[1230]
[1233]
[1236] (S)-6-Metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin (3,96 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (80 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida/tetrahidrofuranheptan-etilbenzen (24,67 ml). Smeša je mešana 30 minuta na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (5,25 ml), i smeša je mešana 35 minuta na -78°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je
[1239] 4
[1240] prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata). U dobijeni sirovi produkt je dodat toluen (12 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi.
[1241] Talog je sakupljen filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,04 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,27 (d, J=6,70Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,49 - 4,61 (m, 2H), 5,66 - 5,78 (m, 1H), 7,94 (s, 1H)
[1243] Korak 7
[1245] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)propan-2-ol
[1247]
[1250]
[1253] (S)-1-(6-metil-3-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-8-il)etan-1-on (2,04 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (40,8 ml). Uz hlađenje ledom, dodati su cezijum fluorid (0,217 g) i (trifluorometil)trimetilsilan (2,111 ml), i smeša je mešana 25 minuta na 0°C. Uz hlađenje ledom, dodati su metanol (24,48 ml) i kalijum karbonat (1,186 g), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat silika gel (40 ml), smeša je filtrirana kroz sloj silika gela (20 ml), i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=16:84 prema etil acetatu). U dobijeni sirovi produkt su dodati toluen (20 ml) i etil acetat (4 ml), i smeša je mešana na 80°C. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. U dobijenu čvrstu supstancu su dodati etil acetat (6 ml) i heksan (4 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,171 g).
[1254] Sterna konfiguracija naslovljenog jedinjenja je određena rendgenskom analizom kristalne strukture.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,28 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,48 (dd, J=13,64, 3,93Hz, 1H), 4,55 (d, J=13,64Hz, 1H), 5,45 - 5,51 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) Primer izrade 4
[1256] Sinteza 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-il)propan-2-ola (jedinjenje iz Primera 1)
[1258] Korak 1
[1260] 1-(2-bromofenil)propan-2-ol
[1262]
[1265]
[1268] 1-(2-Bromofenil)propan-2-on (2 g) je izmešan sa metanolom (10 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat natrijum borhidrid (0,533 g) i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=95:5 do 60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,937 g).
[1269] <1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,27 (d, J=6,01 Hz, 3H), 1,46 (d, J=3,93 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=13,52, 7,98 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=13,52, 4,74 Hz, 1H), 4,07 - 4,19 (m, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,54 (d, J=8,09 Hz, 1H)
[1271] Korak 2
[1273] 1-(2-bromofenil)propan-2-il metansulfonat
[1275]
[1276]
[1279] Anhidrid metansulfonske kiseline (2,11 g) i dihlormetan (10 ml) su pomešani. Uz hlađenje ledom, u smešu su dodati 1-(2-bromofenil)propan-2-ol (1,737 g) dobijen u prethodnom koraku i trietilamin (3,38 ml), a smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=95:5 do 60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,142 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,51 (d, J=6,24Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 4,94 -5,06 (m, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,86Hz, 1H)
[1281] Korak 3
[1283] etil 1-(1-(2-bromofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-2-karboksilat
[1285]
[1288]
[1291] [0358] Etil 1H-imidazol-2-karboksilat (3,54 g) i cezijum karbonat (3,29 g) su pomešani sa dimetilformamidom (11,85 ml). Reaktivni rastvor je zagrejan na 80°C, dodat je 1-(2-bromofenil)propan-2-il metansulfonat (1,54 g) dobijen u prethodnom koraku, i smeša je mešana preko noći. U reaktivnu smešu je dodata voda, i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je po redu ispran tri puta sa vodom i jedanput zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0,383 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3H), 1,54 (d, J=6,94 Hz, 3H), 3,04 (dd, J=13,64, 7,86 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=13,64, 6,24 Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,17 Hz, 2H), 5,74 - 5,86 (m, 1H), 6,87 (dd, J=7,51, 1,73 Hz, 1H), 7,04 (td, J=7,63, 1,70 Hz, 1H), 7,12 (td, J=7,46, 1,31 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,50 (dd, J=7,98, 1,27Hz, 1H)
[1293] Korak 4
[1295] etil 5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-karboksilat
[1297]
[1300]
[1303] Etil 1-(1-(2-bromofenil)propan-2-il)-1H-imidazol-2-karboksilat (383 mg) dobijen u prethodnom koraku, paladijum(II) acetat (74,3 mg), kalijum karbonat (305 mg) i di-1-adamantil-n-butilfosfin (178 mg) su pomešani sa dimetilacetamidom (3,7 ml). U atmosferi argona, smeša je mešana 7 h na 120°C. Uz hlađenje ledom, dodata je voda, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. Filtrat je dva puta ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je po redu ispran dva puta sa vodom i jedanput zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak i čvrsta supstanca sakupljena filtriranjem su prečišćeni hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (145 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,26 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,44 (t, J=7,05Hz, 3H), 2,84 (d, J=15,95Hz, 1H), 3,36 (dd, J=15,95, 6,24Hz, 1H), 4,35 - 4,50 (m, 2H), 5,59 - 5,69 (m, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (d, J=6,94Hz, 1H)
[1305] Korak 5
[1307] N-metoksi-N,5-dimetil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-karboksamid
[1309]
[1310]
[1313] Etil 5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-karboksilat (82,4 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa etanolom (1,6 ml). Uz hlađenje ledom, dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida i smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana i azeotropski destilovana toluenom. Dobijeni ostatak je izmešan sa dimetilformamidom. Uz hlađenje ledom, dodati su N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (94 mg), HATU (183 mg) i diizopropiletilamin (0,253 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran po redu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,29 (d, J=6,58Hz, 3H), 2,82 (dd, J=15,84, 1,49Hz, 1H), 3,35 (dd, J=15,84, 5,98Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,38 - 5,50 (m, 1H), 7,11 - 7,34 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,59 (d, J=7,47Hz, 1H)
[1315] Korak 6
[1317] 1-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-il)etan-1-on
[1319]
[1322]
[1325] [0364] N-metoksi-N,5-dimetil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-karboksamid (80 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (2 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je kap po kap dodat rastvor 1M metil-magnezijum bromid/tetrahidrofuran (0,59 ml) i smeša je mešana 1 h. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (46,3 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,24 (d, J=6,70Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (dd, J=15,95, 1,39Hz, 1H), 3,33 (dd, J=15,95, 6,47Hz, 1H), 5,61 - 5,73 (m, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 1H)
[1327] Korak 7
[1329] 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-il)propan-2-ol
[1331]
[1334]
[1337] 1-(5-metil-5,6-dihidroimidazo[5,1-a]izohinolin-3-il)etan-1-on (46,3 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa dimetilformamidom (1 ml). Uz hlađenje ledom, dodati su cezijum fluorid (7,42 mg) i (trifluorometil)trimetilsilan (54,1 µl) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, dodati su metanol (0,332 ml) i kalijum karbonat (40,5 mg) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je po redu ispran dva puta sa vodom i jedanput zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je po redu prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) i hromatografijom na tankom sloju silika gela (heksan:etil acetat=2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (50,8 mg) kao racemat.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,21 (d, J=6,47 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,77 (dd, J=15,49, 1,62 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=15,49, 5,32 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 5,10 5,20 (m, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,40 Hz, 1H)
[1339] Primer izrade 5
[1341] Sinteza 2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (jedinjenje iz Primera 34) i 2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (jedinjenje iz Primera 35)
[1343] Korak 1
[1345] metil 4-hidroksipentanoat
[1347]
[1350]
[1353] Metil 4-oksopentanoat (14 g) je izmešan sa metanolom (112 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, dodat je natrijum borhidrid (4,07 g) i smeša je mešana 2 h na -50°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (11,15 g). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1355] Korak 2
[1357] metil 1-(5-metoksi-5-oksopentan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat
[1359]
[1362] 1
[1363]
[1366] Metil 1H-imidazol-5-karboksilat (3 g) i toluen (24 ml) su pomešani. U smešu su dodati metil 4-hidroksipentanoat kao sirovi produkt (4,85 g) dobijen u prethodnom koraku i trioktilfosfin (10,58 g). Smeša je zagrejana na 80°C, diizopropil azodikarboksilat (5,77 g) je dodat kap po kap i smeša je mešana 3 h. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (etil acetat:heksan=50:50 do etil acetata, zatim etil acetat:metanol=90:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2,6 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,52 (d, J=6,94Hz, 3H), 2,05 - 2,35 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,17 - 5,30 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 2H)
[1368] Korak 3
[1370] metil 5-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-7-karboksilat
[1372]
[1375]
[1378] Metil 1-(5-metoksi-5-oksopentan-2-il)-1H-imidazol-5-karboksilat (1,48 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (45 ml). U smešu je dodat kalijum tercbutoksid (0,76 g) i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (1,04 g). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1381] 2
[1382] Korak 4
[1384] 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on
[1386]
[1389]
[1392] Sirovi produkt (1 g) metil 5-metil-8-okso-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-7-karboksilat dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa dimetil sulfoksidom (6,82 ml). U smešu su dodati natrijum hlorid (0,421 g) i voda (1,73 ml), i smeša je mešana 3 h na 160°C. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi isparilila voda i dva puta prečišćena hromatografijom na koloni sa katjonskim izmenjivačima (metanol do rastvora 1N amonijak/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0,714 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,54 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,86 - 2,02 (m, 1H), 2,16 - 2,28 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 2H), 4,35 - 4,50 (m, 1H), 7,63 (d, J=0,69Hz, 1H), 8,05 (s, 1H)
[1394] Korak 5
[1396] 7-(ciklopropankarbonil)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on
[1398]
[1401]
[1404] [0376] 5-Metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on (100 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (1,5 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je kap po kap dodat 1,1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amid/n-heksan (0,908 ml), i smeša je mešana 40 minuta. U reaktivnu smešu je dodat ciklopropan-karbonil hlorid (77 mg), i smeša je mešana 5 minuta na 0°C i 25 minuta na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat do etil acetat:metanol=90:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (91,1 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1406] Korak 6
[1408] Smeša 3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridina i 3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridina
[1410]
[1413]
[1416] Sirovi produkt (90 mg) 7-(ciklopropankarbonil)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa sirćetnom kiselinom (0,9 ml). U smešu je dodat hidroksilamin hidrohlorid (86 mg) i smeša je mešana 40 minuta na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu je dodata sumporna kiselina (81 mg) i smeša je mešana 2 h na 100°C i 4 h na 110°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je po redu prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat do etil acetat:metanol=90:10) i preparativnom hromatografijom na tankom sloju (etil acetat:metanol=90:10) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (45,2 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1419] 4
[1420] Korak 7
[1422] Smeša 1-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona i 1-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-ona
[1424]
[1426]
[1429] Sirovi produkt (43,2 mg) 3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin i 3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin dobijeni u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,864 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida (0,251 ml). Smeša je mešana 40 minuta na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (62,1 mg), i smeša je mešana 1 h na -78°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=75:25 do 50:50) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (18,8 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1431] Korak 8
[1433] 2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (jedinjenje iz Primera 34) i 2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (jedinjenje iz Primera 35)
[1435]
[1438]
[1441] Sirovi produkt (17 mg) 1-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin-7-il) etan-1-on i 1-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-on dobijeni u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,34 ml). Uz hlađenje ledom, dodati su cezijum fluorid (7,42 mg) i (trifluorometil)trimetilsilan (54,1 µl), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, dodati su metanol (0,332 ml) i kalijum karbonat (40,5 mg), i smeša je mešana 1,5 h dok se nije zagrejala na sobnu temperaturu. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, smeša je razdvojena, a organski sloj je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobiju jedinjenje iz Primera 34 (5,2 mg) i jedinjenje iz Primera 35 (8,4 mg), svako kao racemat. Struktura izoksazolnog dela je određena NMR-om.2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[5,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,02 -1,04 (m, 4H), 1,30 (d, J=3,29Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,63 - 2,67 (m, 1H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 3,33 - 3,37 (m, 1H), 5,30 - 5,36 (m, 1H), 7,41 (s, 1H) 2-(3-ciklopropil-5-metil-4,5-dihidroimidazo[1,5-a]izoksazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,06 - 1,16 (m, 4H), 1,31 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,79 (dd, J=15,55, 1,79Hz, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 1H), 3,87 - 4,04 (m, 1H), 5,42 - 5,44 (m, 1H), 7,60 (s, 1H)
[1443] Primer izrade 6
[1445] Sinteza 1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’ :1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)propan-2-ola (jedinjenje iz Primera 6)
[1446] Korak 1
[1448] 7-((dimetilamino)metilen)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on
[1450]
[1453]
[1456] 5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on (250 mg) je izmešan sa 1,4-dioksanom (1,25 ml). U smešu je dodat terc-butoksi bis(dimetilamino)metan (435 mg), i smeša je mešana 1 h na 110°C. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt. Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1458] Korak 2
[1460] 5-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’:1,2]pirido[3,4-d]pirimidin
[1462]
[1465]
[1468] [0386] Sirovi produkt 7-((dimetilamino)metilen)-5-metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa etanolom (0,95 ml). U smešu je dodat trifluoroacetamidin (142 mg) i smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat natrijum etoksid (86 mg) i smeša je mešana preko noći uz zagrevanje pod refluksom. Reaktivna smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=95:5 do 60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje (172,6 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,62 (d, J=6,47Hz, 3H), 2,94 (dd, J=16,18, 8,32Hz, 1H), 3,25 (dd, J=16,18, 5,09Hz, 1H), 4,44 -4,58 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
[1470] Korak 3
[1472] 1-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’:1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)etan-1-on
[1474]
[1477]
[1480] 6-Metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’:1,2]pirido[3,4-d]pirimidin (50 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,5 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida (0,118 ml). Smeša je mešana 1 h na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (40,6 mg), i smeša je mešana 1 h na -78°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (17,2 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,30 (d, J=6,70Hz, 3H), 3,00 (dd, J=16,30, 1,16Hz, 1H), 3,38 (dd, J=16,30, 6,59Hz, 1H), 5,77 - 5,86 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
[1481] Korak 4
[1483] 1,1,1-trifluoro-2-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’:1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)propan-2-ol
[1485]
[1488]
[1491] 1-(6-metil-2-(trifluorometil)-5,6-dihidroimidazo[1’,5’:1,2]pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)etan-1-on (17,2 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,172 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu su dodati cezijum fluorid (1,764 mg) i (trifluorometil)trimetilsilan (16,51 mg), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat (trifluorometil)trimetilsilan (16,51 mg), i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat (trifluorometil)trimetilsilan (16,51 mg), i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu su dodati metanol (0,103 ml) i kalijum karbonat (9,63 mg), i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran po redu sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (heksan:etil acetat=1:1). U dobijeni sirovi produkt je dodata smeša etil acetat/heksan=1/1, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (7,1 mg) kao racemat.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,20 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 3,14 (d, J=16,41Hz, 1H), 3,23 (dd, J=16,41, 5,32Hz, 1H), 5,34 - 5,44 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,92 (s, 1H)
[1493] Primer izrade 7
[1495] Sinteza 2-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin 7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (jedinjenje iz Primera 24)
[1497] Korak 1
[1499] 1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin
[1501]
[1504]
[1507] 5-Metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on (150 mg) je izmešan sa tetrahidrofuranom (1,5 ml). U smešu je dodat etil trifluoroacetat (312 mg). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat natrijum hidrid (88 mg), i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi i 1 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu su dodati metilhidrazin (138 mg) i etanol (1,5 ml). Reaktivna smeša je mešana 3 h na 95°C. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropski destilovana sirćetnom kiselinom. U dobijeni ostatak su dodati sirćetna kiselina (1,5 ml) i metilhidrazin (138 mg), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata i osušen preko natrijum-sulfata. Natrijum-sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:metanol=95:5 do 60:40) da se dobije naslovljeno jedinjenje (170,4 mg). Položaj supstitucije metil grupe u pirazolnom delu je određen dvodimenzionalnom NMR.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,44 (d, J=6,47Hz, 3H), 2,72 (dd, J=15,95, 7,86Hz, 1H), 3,09 (dd, J=15,95, 5,55Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,41 - 4,52 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,96 (s, 1H)
[1509] Korak 2
[1511] 1-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7il)etan-1-on
[1513]
[1516]
[1519] 1,5-Dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin (170,4 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (5,112 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida (0,831 ml). Smeša je mešana 30 minuta na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (206 mg), i smeša je mešana 1 h na -78°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (150 mg).
[1521] Korak 3
[1523] 2-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1525]
[1528]
[1531] 1-(1,5-dimetil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-
[1534] 1
[1535] c]piridin-7-il)etan-1-on (150 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (1,5 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu su dodati cezijum fluorid (1,764 mg) i (trifluorometil)trimetilsilan (143 mg), i smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat (trifluorometil)trimetilsilan (143 mg), i smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu su dodati metanol (0,103 ml) i kalijum karbonat (9,63 mg), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko natrijum sulfata. Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (127,7 mg) kao racemat.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,16 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,90 (d, J=16,14Hz, 1H), 2,97 (dd, J=16,14, 5,38Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,32 - 5,43 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (s, 1H)
[1537] Primer izrade 8
[1539] Sinteza 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il) propan-2-ola (jedinjenje iz Primera 50)
[1541] Korak 1
[1543] 5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin
[1545]
[1548]
[1551] 5-Metil-6,7-dihidroimidazo[1,5-a]piridin-8(5H)-on (200 mg) je izmešan sa tetrahidrofuranom (8 ml). U smešu je dodat etil trifluoroacetat (227 mg). U smešu je dodat natrijum hidrid (80 mg), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i 1,5 h na 70°C. Nakon
[1554] 2
[1555] hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu je dodat etil trifluoroacetat (37,8 mg), i smeša je mešana 30 minuta na 70°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu je dodata sirćetna kiselina (80 mg), i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak su dodate sirćetna kiselina (2 ml), hidrazin monohidrat (233 mg) i sumporna kiselina (261 mg), i smeša je mešana 2 h na 100°C. Reaktivna smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat do etil acetat:metanol = 80:20) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (316,8 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1557] Korak 2
[1559] Smeša 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina i 2-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridina
[1561]
[1564]
[1567] Sirovi produkt (82 mg) 5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa dimetilformamidom (0,82 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat natrijum hidrid (16,25 mg) i smeša je mešana 30 minuta. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu je dodat 4-metoksibenzil hlorid (58,3 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osušen preko magnezijum sulfata.
[1568] Magnezijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=12:88 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (67,1 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1570] Korak 3
[1572] Smeša 1-(1-(4-metoksibenzil)-(5-metil)-(trifluorometil)-(4,5-dihidro)-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-(7-il)etan-1-ona i 1-(2-(4-metoksibenzil)-(5-metil)-(3-(trifluorometil)-(4,5-dihidro)-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c] piridin-(7-il)etan-1-ona
[1574]
[1577]
[1580] Sirovi produkt (61,1 mg) 1-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin i 2-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin dobijeni u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,611 ml). Smeša je ohlađena na -78°C, i kap po kap je dodat 2M rastvor litijum diizopropilamida (0,211 ml). Smeša je mešana 45 minuta na -78°C. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (52,2 mg), i smeša je mešana 40 minuta na -78°C. U reaktivnu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, a smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i razdvojena. Organski sloj je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 20:80 prema etil acetatu) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (48 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1582] Korak 4
[1584] Smeša 1,1,1-trifluoro-2-(1-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ola i 1,1,1-trifluoro-2-(2-(4-
[1587] 4
[1588] metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ola
[1590]
[1593]
[1596] Sirovi produkt (45 mg) 1-(1-(4-metoksibenzil)-(5-metil)-(trifluorometil)-(4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-on i 1-(2-(4-metoksibenzil)-(5-metil)-(3-(trifluorometil)-(4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)etan-1-on dobijeni u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (0,9 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu su dodati cezijum fluorid (5,07 mg) i (trifluorometil)trimetilsilan (47,5 mg), i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje ledom, u reaktivnu smešu su dodati metanol (0,45 ml) i kalijum karbonat (77 mg), i smeša je mešana 2 h. U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat se izdvoji filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (heksan:etil acetat=50:50) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (11,8 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1598] Korak 5
[1600] 1,1,1-trifluoro-2-(5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol
[1601]
[1604] Sirovi produkt (11,5 mg) 1,1,1-trifluoro-2-(1-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol i 1,1,1-trifluoro-2-(2-(4-metoksibenzil)-5-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-2H-imidazo[1,5-a]pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)propan-2-ol dobijeni u prethodnom koraku je pomešan sa didihlormetanom (0,46 ml). U smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,0467 ml), i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi i 2 h na 60°C. U smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,3 ml) i smeša je mešana 2 h na 70°C i na 80°C preko noći.
[1605] Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su dodati etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom, a organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Magnezijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom hromatografijom na tankom sloju silika gela (heksan:etil acetat=1:2) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6,5 mg) kao racemat.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,17 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,87 - 3,02 (m, 2H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 5,30 - 5,45 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 14,06 (s, 1H)
[1607] Primer izrade 9
[1609] Sinteza (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-9-(trifluorometil)-5,6-dihidropirazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-3-il)propan-2-ola (jedinjenje iz Primera 13)
[1610] Korak 1
[1612] terc-butil (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanoil)hidrazin-1-karboksilat
[1614]
[1617]
[1620] terc-Butoksikarbonilhidrazin (1,17 g) je izmešan sa acetonitrilom (15 ml). U smešu je dodata (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropionska kiselina (1 g). Uz hlađenje ledom, u smešu su dodati 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (0,581 g) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,455 g), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak je dodat etil acetat, a smeša je isprana po redu sa 0,5N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata.
[1621] Natrijum sulfat je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (1,66 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,27 - 1,42 (m, 9H), 1,46 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 8,31 (s, 0,25H), 8,76 (s, 0,75H), 9,64 - 9,96 (m, 1H)
[1623] Korak 2
[1625] (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanhidrazid
[1627]
[1630]
[1633] [0410] terc-Butil (R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropanoil)hidrazin-1-karboksilat (0,6 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa etil acetatom (1,114 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (2,78 ml) i smeša je mešana 5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na koloni katjonskih izmenjivača (metanol do 1N rastvor amonijak/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (155,8 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,44 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 9,28 (brs, 1H)
[1635] Korak 3
[1637] metil (S)-1-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[1639]
[1642]
[1645] Metil 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilat (200 mg), N-(tercbutoksikarbonil)-L-alaninol (271 mg) i trifenilfosfin (405 mg) su pomešani sa tetrahidrofuranom (2 ml). Smeša je zagrejana na 80°C, i dodat je diizopropil azodikarboksilat (0,3 ml) kap po kap. Reaktivna smeša je mešana 2 h na 80°C i na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=92:8 do 44:66) da se dobije naslovljeno jedinjenje (388,9 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,18 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,31 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 4,14 - 4,29 (m, 1H), 4,37 - 4,52 (m, 1H), 4,55 – 4,79 (m, 2H), 7,06 (s, 1H)
[1647] Korak 4
[1649] (R)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on
[1651]
[1652]
[1655] Metil (S)-1-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)propil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksilat (362 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa hloroformom (2 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (2 ml) i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropski destilovana toluenom. U dobijeni ostatak su dodati metanol (3,62 ml) i natrijum karbonat (437 mg), i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu je dodata voda i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (193,4 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,22 (d, J=6,47Hz, 3H), 3,97 - 4,16 (m, 2H), 4,49 (dd, J=12,60, 4,05Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 8,50 (s, 1H)
[1657] Korak 5
[1659] (S)-6-metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-tion
[1661]
[1664]
[1667] [0416] (S)-6-Metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on (193,4 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa tetrahidrofuranom (3,868 ml). U smešu je dodat 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (250 mg), i smeša je mešana 7 h na 70°C. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=92:8 do 44:66) da se dobije naslovljeno jedinjenje (199,8 mg).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,47 (d, J=6,47Hz, 3H), 4,03 - 4,23 (m, 2H), 4,48 (dd, J=12,25, 3,47Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H)
[1669] Korak 6
[1671] (S)-6-metil-4-(metiltio)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin hidrojodid
[1673]
[1676]
[1679] (S)-6-Metil-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-tion (80 mg) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa acetonom (0,8 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat metil jodid (57,9 mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Uz hlađenje ledom, u smešu je dodat metil jodid (57,9 mg) i smeša je mešana 7 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao sirovi produkt (128 mg). Sirovi produkt je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[1681] Korak 7
[1683] (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-metil-9-(trifluorometil)-5,6-dihidropirazolo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]pirazin-3-il)propan-2-ol
[1685]
[1688]
[1691] Sirovi produkt (128 mg) (S)-6-metil-4-(metiltio)-2-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin hidrojodid dobijen u prethodnom koraku i (R)-3,3,3-trifluoro-2-
[1694] 1
[1695] hidroksi-2-metilpropanhidrazid (61 mg) dobijen u koraku 2 su pomešani sa izopropanolom (1 ml). U smešu je dodata sirćetna kiselina (0,039 ml) i smeša je mešana 1,5 h na 100°C. Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu su dodati natrijum acetat (56 mg) i voda (0,256 ml) i smeša je mešana na 100°C preko noći. Reaktivna smeša je po redu prečišćena hromatografijom na koloni jonskih izmenjivača (metanol) i hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=88:12 do etil acetata) da se dobije naslovljeno jedinjenje (32,2 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,30 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,91 (s, 3H), 4,62 (d, J=13,75Hz, 1H), 4,70 (dd, J=13,75, 4,04Hz, 1H), 5,31 - 5,42 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (s, 1H)
[1697] Primer izrade 10
[1699] Sinteza (R)-2-((S)-9-(difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (jedinjenje iz Primera 23)
[1701] Korak 1
[1703] etil 5-hidroksi-1H-pirazol-3-karboksilat
[1705]
[1708]
[1711] Dietil acetilendikarboksilat (250 ml) je izmešan sa acetonitrilom (797 ml). Uz hlađenje ledom, po redu su kap po kap dodavani hidrazin monohidrat (80 ml) i sirćetna kiselina (17,9 ml), i smeša je mešana 24 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je mešana 2 h uz hlađenje ledom, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (156,71 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,26 (t, J=7,05Hz, 3H), 3,94 - 4,53 (m, 2H), 5,39 - 6,26 (m, 1H), 9,47 - 11,36 (brm, 1H), 12,73 (s, 1H)
[1714] 1 1
[1715] Korak 2
[1717] etil 5-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat
[1719]
[1722]
[1725] Etil 5-hidroksi-1H-pirazol-3-karboksilat (300 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa acetonitrilom (720 ml). Na sobnoj temperaturi je dodat piridinijum ptoluensulfonat (24,14 g). U smešu je kap po kap dodat 3,4-dihidro-2H-piran (170 g), i smeša je mešana 2 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je mešana 2 h uz hlađenje ledom, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (410 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,25 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,42 - 1,77 (m, 4H), 1,88 - 1,99 (m, 1H), 2,12 - 2,26 (m, 1H), 3,49 - 3,61 (m, 1H), 3,85 - 3,94 (m, 1H), 4,13 - 4,29 (m, 2H), 5,27 - 5,35 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 11,63 (s, 1H)
[1727] Korak 3
[1729] etil 5-(benziloksi)-(1-(tetrahidro-(2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat
[1731]
[1734]
[1737] Etil 5-hidroksi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat (205 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa N-metilpirolidonom (615 ml). Uz hlađenje vodom, dodat je kalijum karbonat (142 g), a benzil bromid (175 g) je dodat kap po kap i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. U smešu je dodata kap po kap sirćetna kiselina (25,6 g) i smeša je
[1740] 1 2
[1741] mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu je dodata voda (1,23 l) i smeša je ekstrahovana izopropil acetatom (2,05 l). Organski sloj je dva puta ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (1,025 l) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropski destilovan sa izopropil acetatom (2,05 l). U dobijenu čvrstu supstancu je dodat izopropil acetat (615 ml) i smeša je mešana uz zagrevanje na 55°C da se rastvori čvrsta supstanca. Rastvor je ostavljen da se ohladi na 40°C i inokulirani su kristali. U dobijnu suspenziju je kap po kap dodat n-heptan (2,46 l) i smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 2 h uz hlađenje ledom, a istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (235,15 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,26 (t, J=7,05Hz, 3H), 1,45 - 1,56 (m, 2H), 1,57 - 1,80 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 1H), 2,11 - 2,26 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 1H), 3,84 - 3,92 (m, 1H), 4,19 - 4,28 (m, 2H), 5,19 - 5,31 (m, 2H), 5,35 - 5,42 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,30 - 7,51 (m, 5H)
[1742] U ovom koraku, kristal naslovnog jedinjenja može da se dobije bez upotrebe kristala za zasejavanje.
[1744] Korak 4
[1746] 5-(benziloksi)-(N-metoksi-N-metil)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
[1748]
[1751]
[1754] Etil 5-(benziloksi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat (235,15 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa 1,2-dimetoksietanom (941 ml). U smešu je kap po kap dodat 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (428 ml) i smeša je mešana 3,5 h na sobnoj temperaturi. Uz hlađenje vodom, u smešu su dodati N-metoksi-N-metilamin hidrohlorid (83 g) i HOBt-H<2>O (21,8 g), WSC-HCl (164 g) je dodat u 4 porcije i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu je dodat 5% vodeni rastvor
[1757] 1
[1758] natrijum hidrogenkarbonata (941 ml) i smeša je ekstrahovana toluenom (1411 ml). Organski sloj je ispran 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida (941 ml) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropski destilovan sa toluenom (2,35 L). U dobijeni ostatak je dodat toluen da se izradi rastvor naslovanog jedinjenja koji sadrži toluen u 5 puta većoj težini od početnog materijala.
[1760] Korak 5
[1762] 5-(benziloksi)-(1-(tetrahidro-(2H-piran-(2-il)-1H-pirazol-(3-karbaldehid)
[1764]
[1767]
[1770] Uz hlađenje ledom, u rastvor 5-(benziloksi)-(N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid/toluen dobijenog u prethodnom koraku, kap po kap je dodat 70% rastvor natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrida/toluen (141 ml), i smeša je mešana 2,5 h. Uz hlađenje vodom, u reaktivnu smešu je kap po kap dodat rastvor izopropanola (54,8 ml)/toluen (118 ml). Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, dodata je Rošelova so (201 g)/voda (941 ml), i smeša je mešana 1 h. Rastvor je podeljen, a organski sloj je dva puta ispran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hlorida (941 ml) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je supstituisan rastvaračem sa 1,2-dimetoksietanom (2,35 l). U dobijeni ostatak je dodat 1,2-dimetoksietan da se izradi rastvor naslovanog jedinjenja koji sadrži 1,2-dimetoksietan u 13 puta većoj težini od početnog materijala.
[1772] Korak 6
[1774] 5-(benziloksi)-1H-pirazol-3-karbaldehid
[1777] 1 4
[1778]
[1781] Uz hlađenje ledom, u rastvor 5-(benziloksi)-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-(1H-pirazol-3-karbaldehida/1,2-dimetoksietan dobijenog u prethodnom koraku dodata je 1N hlorovodonična kiselina (1423 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
[1782] Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (132,04 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>5,18 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,26 - 7,49 (m, 5H), 9,70 (s, 1H), 13,34 (brs, 1H)
[1784] Korak 7
[1786] (R)-(2-(5-(3-(benziloksi)-(1H-pirazol-5-il)-(1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
[1788]
[1791]
[1794] 5-(benziloksi)-1H-pirazol-3-karbaldehid (261,97 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa dimetilformamidom (1040 ml). (S)-2-Aminopropan-1-ol (102 g) je dodat na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat kalijum karbonat (358 g), a p-toluensulfonilmetil izocijanid (304 g) je dodat u 3 porcije i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu je dodat kalijum tercbutoksid (72,7 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reaktivnu smešu su dodati 2-metiltetrahidrofuran (1572 ml) i KC FLOCK (W-300G, Nippon Paper Industries Co., Ltd., 131 g), a smeša je filtrirana korišćenjem KC FLOCK kao adjuvansa. U filtrat je dodat 2-
[1797] 1
[1798] metiltetrahidrofuran (1572 ml), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrati su spojeni i isprani 3 puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (1048 ml). Prvi vodeni sloj je ekstrahovan sa 2-metiltetrahidrofuranom (2620 ml) i ispran 3 puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida (1048 ml). Organski slojevi su spojeni, koncentrovani pod sniženim pritiskom i azeotropski destilovani po redu sa toluenom i 2-metiltetrahidrofuranom. U dobijeni ostatak je dodat 2-metiltetrahidrofuran da se izradi rastvor naslovljenog jedinjenja koji sadrži 2-metiltetrahidrofuran u 4 puta većoj težini od početnog materijala.
[1800] Korak 8
[1802] (S)-9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin hidrohlorid
[1804]
[1807]
[1810] Rastvor (S)-2-(5-(3-(benziloksi)-1H-pirazol-5-il)-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol/2-metiltetrahidrofuran dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa trifenilfosfinom (408 g). Uz zagrevanje na 73°C, kap po kap je dodat 40% rastvor diizopropil azodikarboksilata/toluen (763 ml) i smeša je mešana 1 h. Uz zagrevanje na 60°C, kap po kap je dodat 2N rastvor hlorovodonične kiseline/etanol (842 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (244,13 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,59 (d, J=6,47Hz, 3H), 4,05 - 4,19 (m, 1H), 4,43 - 4,53 (m, 1H), 4,85 - 4,99 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 5H), 8,01 (d, J=1,16Hz, 1H), 9,29 (s, 1H)
[1812] Korak 9
[1814] (S)-9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin
[1817] 1
[1818]
[1821] (S)-9-(Benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin hidrohlorid (224 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa 2-metiltetrahidrofuranom (896 ml) i vodom (448 ml). U smešu je dodat 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida (194 ml) i smeša je mešana 1 h. Rastvor je razdvojen, a organski sloj je ispran 20% vodenim rastvorom natrijum hlorida (896 ml) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je azeotropski destilovan po redu sa toluenom (1 L) i tetrahidrofuranom (1,1 L). U dobijeni ostatak je dodat tetrahidrofuran da se izradi rastvor naslovljenog jedinjenja koji sadrži tetrahidrofuran u 5,4 puta većoj težini od početnog materijala.
[1823] Korak 10
[1825] (S)-1-(9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on
[1827]
[1830]
[1833] Uz hlađenje na -78°C, u rastvor (S)-9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin/tetrahidrofuran dobijeng u prethodnom koraku dodat je kap po kap 1M rastvor litijum diizopropilamida/heksan-tetrahidrofuran (634 ml), i smeša je mešana 1 h. U smešu je dodat N-metoksi-N-metilacetamid (173 ml), i smeša je mešana 1,5 h na -78°C. U smešu je dodat kap po kap 1M rastvor litijum diizopropilamida/heksan-tetrahidrofuran (667 ml), i smeša je mešana 2,5 h. Reaktivna smeša je dodata kap po kap u rastvor sirćetne kiseline (405 ml)/etanol (672 ml) ohlađenom na 0°C. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca je izmešana sa etanolom/vodom=1/2 (2016 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem
[1836] 1
[1837] da se dobije naslovljeno jedinjenje (205,85 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 1,44 (d, J=6,58Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,19 (dd, J=13,45, 1,20Hz, 1H), 4,29 (dd, J=13,45, 4,63Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,75 - 5,84 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,32 - 7,50 (m, 6H)
[1839] Korak 11
[1841] (S)-1-(9-hidroksi-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on
[1843]
[1846]
[1849] (S)-1-(9-(benziloksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on (205,7 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (563 ml). Smeša je mešana na 48°C preko noći, a zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna smeša je isprana toluenom (1,029 L). Dobijeni vodeni sloj je razblažen etanolom (206 ml) i vodom (411 ml), a zatim su dodati 4N vodeni rastvor natrijum hidroksida (1276 ml) i 10% vodeni rastvor trinatrijum citrata (1076 ml). Nakon mešanja 2 h uz hlađenje ledom, istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (144,84 g).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,28 (d, J=6,73Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,12 (d, J=13,46Hz, 1H), 4,22 (dd, J=13,46, 4,49Hz, 1H), 5,53 - 5,65 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 10,04 (s, 1H)
[1851] Korak 12
[1853] (S)-1-(9-(difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on
[1855]
[1858] 1
[1859]
[1862] (S)-1-(9-hidroksi-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on (1 g) dobijen u prethodnom koraku je pomešan sa acetonitrilom (10 ml). U smešu je dodat 8M vodeni rastvor kalijum hidroksida (168 ml). Uz hlađenje ledom, u smešu je kap po kap dodat dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,533 ml), i smeša je mešana 1 h uz hlađenje vodom. U reaktivnu smešu su dodati voda (20 ml) i etil acetat (20 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat=3:1 do 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (561 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-
[1863] <D6)>1,27 (d, J=6,70Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,25 - 4,43 (m, 2H), 5,59 - 5,69 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,30 (t, J=73,06Hz, 1H), 7,57 (s, 1H)
[1865] Korak 13
[1867] (R)-2-((S)-9-(difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[1869]
[1872]
[1875] (S)-1-(9-(Difluorometoksi)-5-metil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazolo[5,1-c]pirazin-3-il)etan-1-on (561 mg) dobijen u prethodnom koraku pomešan je sa tetrahidrofuranom (5,6 ml). U smešu je dodat cezijum fluorid (0,06 g). Uz hlađenje ledom, kap po kap je dodat (trifluorometil)trimetilsilan (0,587 ml) i smeša je mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu su dodati metanol (3,366 ml) i kalijum karbonat (0,33 g), i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan=1:3 do
[1878] 1
[1879] 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (529 mg).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-<D6)>1,27 (d, J=6,70 Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 4,20 - 4,30 (m, 2H), 5,31 - 5,40 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 7,27 (t, J=73,29 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
[1880] Jedinjenja iz primera 1 do 103 su dobijena prema postupcima sličnim gore pomenutim Postupku izrade 1 do Postupku izrade 10 i Primerima izrade 1 do 10, ili drugim poznatim pšostupcima po potrebi. Strukturne formule i odgovarajući podaci o svojstvima jedinjenja iz primera su prikazani u sledećim tabelama. Napomene u tabelama pokazuju sledeći sadržaj.
[1881]
[1883] 1 (Primeri 1, 3, 5, 6, 24, 25, 34, 35 i 50)
[1884] racemati
[1885] 2 (Primer 26)
[1886] smeša dve vrste dijastereomera
[1887] 3 (Primer 97)
[1888] stersna konfiguracija ciklopropan dela je trans, smeša dve vrste dijastereomera
[1890]
[1893] 11
[1894] [Tabela 1‑1]
[1895]
[1896] [Tabela 1‑2]
[1897]
[1898] [Tabela 1‑3]
[1899]
[1902] 11 [Tabela 1‑4]
[1903]
[1904] Tabela 1‑5
[1905]
[1908] 11 Tabela 1‑6
[1909]
[1912] 11 [Tabela 1-7]
[1913]
[1916] 11 [Tabela 1‑8]
[1917]
[1920] 11 nastavla se
[1921]
[1922]
[1925] 11
[1926] nastavla se
[1927]
[1930] 12 [Tabela 1‑10]
[1931]
[1932] [Tabela 1-11]
[1933]
[1934] nastavla se
[1935]
[1937] Tabela 1-12
[1938]
[1941] 12 n l
[1942]
[1944] [Tabela 1‑13]
[1945]
[1946] n l
[1947]
[1950] 12 n l
[1951]
[1953] [Tabela 1‑14]
[1954]
[1957] 12 nastavla se
[1958]
[1961] 12 nastavla se
[1962]
[1964] [Tabela 1‑15]
[1965]
[1968] 12 nastavla se
[1969]
[1972] 12 [Tabela 1‑16]
[1973]
[1976] 1 [Tabela 1‑17]
[1977]
[1980] 11 nastavla se
[1981]
[1984] 12 [Tabela 1‑18]
[1985]
[1988] 1 nastavla se
[1989]
[1992] 14 [Tabela 1‑19]
[1993]
[1996] 1 nastavla se
[1997]
[1999] [Tabela 1‑20]
[2000]
[2003] 1 nastavla se
[2004]
[2007] 1 [Tabela 1‑21]
[2008]
[2011] 1 n vl
[2012]
[2015] 1 [Tabela 1‑22]
[2016]
[2019] 14 nastavla se
[2020]
[2021] [Tabela 1‑23]
[2022]
[2023] nastavla se
[2024]
[2027] 14 [Tabela 1‑24]
[2029]
[2032] Eksperimentalni Primer 1
[2034] (Inhibitorno delovanje aktivnosti PDHK2)
[2036] [0451] U slučaju humanog PDHK2 (hPDHK2, NCBI broj pristupa referentne baze podataka NM_002611.4), modifikovana hPDHK2 cDNK, gde je FLAG-Tag sekvenca dodata na N-terminus hPDHK2 cDNK klona (pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia) kao baze, pripremljena je reakcijom lanca polimeraze (PCR) i povezana za NdeI/EcoRI mesto pET-17b vektora (Merck KGaA, kataloški broj 69663-3). Rekombinantna konstrukcija je transformisana u Escherichia coli DH5α. Rekombinantni klonovi su identifikovani, a plazmid DNK je izolovan i podvrgnut analizi DNK sekvence. Jedan klon koji je imao očekivanu sekvencu nukleinske kiseline je odabran za rad na ekspresiji.
[2037] Za ekspresiju hPDHK2 aktivnosti, ćelije soja Escherichia coli BL21(DE3) (Merck KGaA, kataloški broj 69450-4) su transformisane vektorom pET17b koji sadrži modifikovanu hPDHK2 cDNK. Escherichia coli je uzgajana do optičke gustine od 0,6 (600 nmol/L) na 30°C. Ekspresija proteina je indukovana dodatkom 500 µmol/L izopropil-βtiogalaktopiranozida. Escherichia coli je kultivisana 17-18 h na 20°C i sakupljena centrifugiranjem. Sakupljena Escherichia coli je resuspendovana u kompletnom suspenzionom puferu (20 mmol/L HEPES-NaOH, 500 mmol/L natrijum hlorida, 1% etilen glikola, 0,1% Pluronic (registrovani zaštitni znak) F-68 (pH 8,0), bez EDTA (Roche) (pH 8,0)) i razbijena mikrofluidizatorom M-110H (MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD.). Talog je uklonjen centrifugiranjem, a supernatant je dodat u DDDDK-označeni Protein PURIFICATION GEL (MEDICAL & BIOLOGICAL LABORATORIES CO., LTD., šifra br.
[2038] 3329). Gel za prečišćavanje DDDDK-označenog proteina je ispran puferom za pranje (20 mmol/L HEPES-NaOH, 500 mmol/L natrijum hlorida, 1% etilen glikola, 0,1% Pluronik F-68 (pH 8,0)) i vezani protein je eluiran puferom za eluiranje 1 (20 mmol/L HEPES-NaOH, 100 µg/ml peptida (sekvenca aminokiseline DYKDDDDK) (SEKV ID NO: 1), 500 mmol/L natrijum hlorida, 1% etilen glikola, 0,1% Pluronik F-68 (pH 8,0)). Eluirane frakcije koje sadrže FLAG-označen protein su sakupljene, koncentrovane postupkom ultrafiltracije, dodate u kolonu za gel filtraciju (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare Life Sciences, šifra br.
[2039] 17-1070-01)) i eluirane puferom za eluaciju 2 (20 mmol/L HEPES-NaOH, 150 mmol/L natrijum hlorida, 0,5 mmol/L etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA), 1% etilen glikola, 0,1% Pluronic F-68 (pH 8,0)). Eluirane frakcije su sakupljene i čuvane na -80°C.
[2040] PDH (kompleks PDH svinjskog srca, Sigma P7032) i 0,5 µg/ml hPDHK2 su pomešani u puferu za ispitivanje (50 mmol/L 3-morfolinopropansulfonske kiseline (pH 7,0), 20 mmol/L dikalijum hidrogenfosfata, 60 mmol/L kalijum hlorida, 2 mmol/L magnezijum hlorida, 0,4 mmol/L EDTA, 0,2% poloksamera, 2 mmol/L ditiotreitola) tako da je konačna koncentracija PDH bila 0,025 U/ml, a smeša je inkubirana na 4°C preko noći da se dobije rastvor kompleksa PDH/hPDHK2.
[2041] PDH je pomešan sa puferom za ispitivanje tako da je konačna koncentracija bila 0,025 U/mL, a smeša je inkubirana na 4°C preko noći da se izradi rastvor PDH.
[2042] Test jedinjenja su razblažena sa DMSO. Da bi se izmerilo inhibitorno delovanje test edinjenja na aktivnost PDHK u rastvoru kompleksa PDH/hPDHK2, rastvor kompleksa
[2045] 14
[2046] PDH/hPDHK2 (20 µL), test jedinjenje (1,5 µL) i 1,06 µmol/L ATP (razblažen sa puferom za ispitivanje) (8,5 µL) su dodati u mikroploču sa 384 udubljenja (Greiner Bio-One 781801) i PDHK reakcija je izvedena na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta (udubljenje sa test jedinjenjem). Umesto test jedinjenja u kontrolne udubljenja je dodat DMSO (1,5 µL). Umesto test jedinjenja, u blank udubljenja je dodat DMSO (1,5 µL), a umesto rastvora PDH/hPDHK2 kompleksa dodat je PDH rastvor. Za merenje inhibitornog dejstva test jedinjenja na PDHK aktivnost svojstvenu PDH rastvoru, dodato je test jedinjenje a PDH rastvor umesto rastvora PDH/hPDHK2 kompleksa je dodat u udubljenje za blank test jedinjenje.
[2047] Nakon toga je dodato 10 µL supstrata (5 mmol/L natrijum piruvata, 5 mmol/L koenzima A, 12 mmol/L NAD-a, 5 mmol/L tiamin pirofosfata, razblaženo puferom za ispitivanje). Smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 90 minuta, a zatim je izmerena rezidualna PDH aktivnost.
[2048] Apsorpcija svakog udubljenja je merena na 340 nm pomoću čitača mikroploča kako bi se detektovao NADH proizveden PDH reakcijom. PDH aktivnost svakog udubljenja je izračunata iz promena apsorbancije pre i posle PDH reakcije. PDH aktivnost uzorka tretiranog testiranim jedinjenjem je izračunata po formuli {PDH aktivnost uzorka sa testiranim jedinjenjem - (PDH aktivnost blank probe udubljenje sa testiranim jedinjenjem - PDH aktivnost blank probe)}. Stepen inhibicije hPDHK2 (%) testiranog jedinjenja izračunat je po formuli [{(PDH aktivnost uzorka tretiranog test jedinjenjem - PDH aktivnost kontrolne probe) / PDH aktivnost blank probe - PDH aktivnost kontrolne probe)} × 100]. IC<50>vrednost je izračunata prema postupku logističke regresije zasnovanom na koncentraciji test jedinjenja i stepenu inhibicije hPDHK2 (%).
[2049] Rezultati su prikazani u sledećim tabelama. Kada vrednost IC<50>nije mogla da se izračuna, prikazana je brzina inhibicije pri najnižoj ili najvišoj koncentraciji test jedinjenja u analizi. Na primer, jedinjenje iz Primera 12 pokazalo je 35% brzine inhibicije hPDHK2 pri 0,1 µM.
[2052]
[2056] 14
[2057] (nastavlja se)
[2058]
[2061] 14 [Tabela 2‑2]
[2062]
[2065] 14 (nastavlja se)
[2066]
[2068] [Tabela 2‑3]
[2069]
[2072] 14 (nastavlja se)
[2074]
[2076] [Tabela 2‑4]
[2078]
[2080] Kao primeri formulacija ovog pronalaska, mogu da se pomenu sledeći preparati. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen ovim primerima formulacija.
[2081] Primer 1 formulacije: izrada kapsule
[2083] 1
[2084] 1) Jedinjenje iz Primera 1 30 mg
[2085] 2) kristalna celuloza 10 mg
[2086] 3) laktoza 19 mg
[2087] 4) magnezijum stearat 1 mg
[2088] 1), 2), 3) i 4) se mešaju i pune u želatinsku kapsulu.
[2090] Primer 2 formulacije: izrada tablete
[2092]
[2094] 1) Jedinjenje iz Primera 1 10 g
[2095] 2) laktoza 50 g
[2096] 3) kukuruzni skrob 15 g
[2097] 4) karmeloza kalcijum 44 g
[2098] 5) magnezijum stearat 1 g
[2100] Ukupna količina 1), 2), 3) i 30 g 4) se umesi sa vodom, suši pod vakuumom i proseje. Prosejani prah se meša sa 14 g 4) i 1 g 5), a smeša se presuje pomoću mašine za tabletiranje. Na ovaj način se dobija 1000 tableta, od kojih svaka sadrži 10 mg Jedinjenje iz Primera 1 po tableti.
[2102] Primer 3 formulacije: izrada injekcije
[2104]
[2106] 1) Jedinjenje iz Primera 1 5 mg
[2107] 2) D-manitol 5 g
[2108] 3) destilovana voda 100 mL
[2109] 1) i 2) se rastvare u 3) i rastvor se puni u kontejner za injekcije, zatvara i steriliše.
[2112] 1 1
[2113] Primenljivost u industriji
[2115] Pošto jedinjenje formule [I-a] ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ima inhibitornu aktivnost prema PDHK, korisno je kao aktivni sastojak leka za lečenje ili profilaksu dijabetesa (dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2 itd.), sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija (dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, dijabetička nefropatija, katarakta itd.), srčane insuficijencije (akutna srčana insuficijencija, hronična srčana insuficijencija), kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije (vaskularne demencije tipa velikih ili malih krvnih sudova), glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođenih, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije ili hronične bolesti bubrega.
[2118] 1 2

Claims (26)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje formule [I-a], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
naznačeno time što
veza označena isprekidanom linijom je jednostruka veza ili dvostruka veza,
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno C ili N,
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno C, N ili O (gde je ukupan broj N i O za X<2>, X<3>, X<4>, Y<1>ili Y<2>od 0 do 3),
R<A>je C<1-4>alkil,
R<B>je
(1) halogen,
(2) cijano,
(3) hidroksi,
(4) okso,
(5) -COR<1>{gde je R<1>
(A) vodonik,
(B) -OH,
(C) -NR<2>R<3>(gde su R<2>i R<3>svaki nezavisno vodonik ili C<1-4>alkil), ili
(D) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena)},
(6) C<1-8>alkil {gde je C<1-8>alkil opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
(A) halogena,
(B) hidroksi,
(C) fenila opciono supstituisanog halogenom,
(D) piridila opciono supstituisanog haloC<1-4>alkilom, i
(E) -OR<4>(gde je R<4>
(a) C<1-4>alkil,
(b) fenil opciono supstituisan halogenom, ili
(c) benzil opciono supstituisan sa C<1-4>alkoksi)},
(7) C<1-8>alkoksi {gde je C<1-8>alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
(A) halogena,
(B) cijano,
(C) hidroksi,
(D) C<1-4>alkoksi opciono supstituisanog sa 1 do 3 halogena,
(E) C<1-4>alkilsulfonila,
(F) C<3-6>cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od cijano i cijano C<1-4>alkila,
(G) fenila opciono supstituisanog sa cijano,
(H) -COCy<1>(gde je Cy<1>4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota, a zasićeni heterociklil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena), i
(I) 4- do 6-članog zasićenog heterociklila sa 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta) nezavisno izabrana od
(a) C<1-4>alkila,
(b) okso,
(c) C<1-4>alkilkarbonila,
(d) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom, i
(e) C<1-4>alkilsulfonila,
1 4
kada je zasićeni heterociklil supstituisan sa dva C<1-4>alkila, dva C<1-4>alkila su opciono vezana jedan za drugi da formiraju premošćeni prsten zajedno sa atomima vezanim za njega)},
(8) -Cy<2>{gde je Cy<2>
(A) C<3-6>cikloalkil (gde je C<3-6>cikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od
(a) halogena,
(b) C<1-4>alkila,
(c) haloC<1-4>alkila i
(d) fenila opciono supstituisanog sa halogenom),
(B) fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, haloC<1-4>alkila i C<1-4>alkoksi, ili
(C) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil koji ima jedan atom azota ili atom kiseonika (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) fenila opciono supstituisanog sa halogenom i (b) C<1-4>alkilkarbonila)}, ili
(9) -OCy<3>{gde je Cy<3>
(A) 4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota ili atomom kiseonika (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od (a) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom i (b) C<1->
<4>alkilkarbonila), ili
(B) 6-člani heteroaril sa 1 ili 2 atoma azota (gde je heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana iz cijano, haloC<1-4>alkila i C<3-6>cikloalkila)},
m je 0 ili 1, i
n je 0, 1 ili 2, kada je n 2, svaki R<B>može biti isti ili različit.
1
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje formule [I-b]:
gde je svaki simbol kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje formule [I-c]:
gde je svaki simbol kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je n = 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje [I-d]:
1
gde je svaki simbol kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je to jedinjenje [I-e]:
gde je svaki simbol kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je R<B>
(1) C<1-8>alkil {gde je C<1-8>alkil opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
(A) halogena,
(B) hidroksi,
(C) fenila opciono supstituisanog sa halogenom,
(D) piridila opciono supstituisanog sa haloC<1-4>alkilom, i
(E) -OR<4>(gde je R<4>
1
(a) C<1-4>alkil,
(b) fenil opciono supstituisan sa halogenom, ili
(c) benzil opciono supstituisan sa C<1-4>alkoksi)}, ili
(2) C<1-8>alkoksi {gde je C<1-8>alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 8 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od
(A) halogena,
(B) cijano,
(C) hidroksi,
(D) C<1-4>alkoksi opciono supstituisanog sa 1 do 3 halogena,
(E) C<1-4>alkilsulfonila,
(F) C<3-6>cikloalkila opciono supstituisanog sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od cijano i cijano C<1-4>alkila,
(G) fenila opciono supstituisanog sa cijano,
(H) -COCy<1>(gde je Cy<1>4- do 6-člani zasićeni heterociklil sa jednim atomom azota, a zasićeni heterociklil je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena), i
(I) 4- do 6-članog zasićenog heterociklila sa 1 ili 2 hetero atoma nezavisno izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora (gde je zasićeni heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta) nezavisno izabrana od
(a) C<1-4>alkila,
(b) okso,
(c) C<1-4>alkilkarbonila,
(d) benzoila opciono supstituisanog sa halogenom, i
(e) C<1-4>alkilsulfonila,
kada je zasićeni heterociklil supstituisan sa dva C<1-4>alkila, dva C<1-4>alkila su opciono vezana jedan za drugi da se formira premošćeni prsten zajedno sa atomima vezanim za njega)}.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu kao PDHK inhibitor.
1
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu kao PDHK2 inhibitor.
17. Sredstvo naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili profilaksi dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije, ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođenih, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije ili hronične bolesti bubrega, pri čemu sredstvo sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
18. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je dijabetes dijabetes tip 1 ili dijabetes tip 2.
19. Sredstvo za upotreba prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je vaskularna demencija vaskularna demencija tipa velikih sudova ili vaskularna demencija tipa malih sudova.
20. Sredstvo za upotreba prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
21. Sredstvo za upotreba prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, sindroma insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperglikemije, hiperlaktacidemije, dijabetičkih komplikacija, srčane insuficijencije, kardiomiopatije, ishemije miokarda, infarkta miokarda, angine pektoris, dislipidemije,
1 1
ateroskleroze, periferne arterijske bolesti, intermitentne klaudikacije, hronične opstruktivne bolesti pluća, ishemije mozga, cerebralne apopleksije, mitohondrijalne bolesti, mitohondrijalne encefalomiopatije, kancera, plućne hipertenzije, Alchajmerove bolesti, vaskularne demencije, glaukoma, dijabetičke retinopatije, retinopatije prevremeno rođenih, okluzije retinalne vene, ishemijske optičke neuropatije i hronične bolesti bubrega.
23. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je dijabetes dijabetes tip 1 ili dijabetes tip 2.
24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je vaskularna demencija vaskularna demencija tipa velikih sudova ili vaskularna demencija tipa malih sudova.
25. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je srčana insuficijencija akutna srčana insuficijencija ili hronična srčana insuficijencija.
26. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je plućna hipertenzija plućna arterijska hipertenzija.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
1 2
RS20251131A 2020-03-04 2021-03-03 Spojeno triciklično jedinjenje i njegova medicinska upotreba RS67408B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020036931 2020-03-04
JP2021001452 2021-01-07
PCT/JP2021/008055 WO2021177330A1 (ja) 2020-03-04 2021-03-03 縮合三環性化合物及びその医薬用途
EP21764169.5A EP4116301B1 (en) 2020-03-04 2021-03-03 Fused tricyclic compound and medicinal use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67408B1 true RS67408B1 (sr) 2025-12-31

Family

ID=77613417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251131A RS67408B1 (sr) 2020-03-04 2021-03-03 Spojeno triciklično jedinjenje i njegova medicinska upotreba

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20230025880A1 (sr)
EP (2) EP4663189A3 (sr)
JP (2) JP7739012B2 (sr)
KR (1) KR20220149688A (sr)
CN (1) CN115151543B (sr)
AU (1) AU2021230880A1 (sr)
BR (1) BR112022014749A2 (sr)
CA (1) CA3166747A1 (sr)
CL (1) CL2022002355A1 (sr)
CO (1) CO2022012548A2 (sr)
DK (1) DK4116301T3 (sr)
ES (1) ES3052010T3 (sr)
FI (1) FI4116301T3 (sr)
HR (1) HRP20251364T1 (sr)
IL (1) IL295836B2 (sr)
LT (1) LT4116301T (sr)
MX (1) MX2022010950A (sr)
PE (1) PE20221908A1 (sr)
PH (1) PH12022552259A1 (sr)
PL (1) PL4116301T3 (sr)
PT (1) PT4116301T (sr)
RS (1) RS67408B1 (sr)
SI (1) SI4116301T1 (sr)
SM (1) SMT202500464T1 (sr)
TW (1) TWI884224B (sr)
WO (1) WO2021177330A1 (sr)
ZA (1) ZA202209620B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR114237A1 (es) * 2018-02-01 2020-08-05 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida heterocíclica que contiene nitrógeno y su uso farmacéutico
PL4116301T3 (pl) * 2020-03-04 2026-02-16 Japan Tobacco Inc. Skondensowany związek tricykliczny i jego zastosowanie medyczne
AU2022337617A1 (en) * 2021-09-01 2024-04-18 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1615647B1 (en) * 2003-04-11 2010-01-20 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
US20050085531A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
KR100808551B1 (ko) * 2006-12-01 2008-03-03 한국생명공학연구원 트리아졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
BR112015022077A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Japan Tobacco Inc composto de pirazol-amida e usos medicinais do mesmo
EP3328857B1 (en) * 2015-07-31 2019-08-14 Merck Patent GmbH Bicyclic heterocyclic derivatives
AR114237A1 (es) * 2018-02-01 2020-08-05 Japan Tobacco Inc Compuesto de amida heterocíclica que contiene nitrógeno y su uso farmacéutico
CN112638377A (zh) 2018-09-11 2021-04-09 日本烟草产业株式会社 含有吡唑酰胺化合物的慢性肾脏病的治疗或预防剂
PL4116301T3 (pl) 2020-03-04 2026-02-16 Japan Tobacco Inc. Skondensowany związek tricykliczny i jego zastosowanie medyczne

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025175000A (ja) 2025-11-28
WO2021177330A1 (ja) 2021-09-10
EP4663189A3 (en) 2026-02-25
CL2022002355A1 (es) 2023-03-03
ES3052010T3 (en) 2025-12-30
SMT202500464T1 (it) 2026-01-12
IL295836B2 (en) 2026-01-01
IL295836B1 (en) 2025-09-01
TWI884224B (zh) 2025-05-21
LT4116301T (lt) 2025-11-10
ZA202209620B (en) 2023-12-20
CN115151543B (zh) 2024-12-17
EP4663189A2 (en) 2025-12-17
CA3166747A1 (en) 2021-09-10
FI4116301T3 (fi) 2025-12-19
EP4116301A4 (en) 2024-04-03
CN115151543A (zh) 2022-10-04
EP4116301A1 (en) 2023-01-11
PL4116301T3 (pl) 2026-02-16
JP2022007994A (ja) 2022-01-13
KR20220149688A (ko) 2022-11-08
PH12022552259A1 (en) 2023-11-20
US20230025880A1 (en) 2023-01-26
JP7739012B2 (ja) 2025-09-16
PE20221908A1 (es) 2022-12-23
EP4116301B1 (en) 2025-10-08
IL295836A (en) 2022-10-01
DK4116301T3 (da) 2025-10-20
HRP20251364T1 (hr) 2025-12-19
AU2021230880A1 (en) 2022-09-29
PT4116301T (pt) 2025-11-12
MX2022010950A (es) 2022-10-07
BR112022014749A2 (pt) 2022-10-11
TW202146410A (zh) 2021-12-16
SI4116301T1 (sl) 2025-12-31
CO2022012548A2 (es) 2022-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3148539B1 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
JP2025175000A (ja) 縮合三環性化合物及びその医薬用途
KR102725118B1 (ko) 질소 함유 복소환 아미드 화합물 및 그의 의약 용도
RU2833338C1 (ru) Конденсированное трициклическое соединение и его применение в медицине
EP4438040A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
HK40077808A (en) Fused tricyclic compound and medicinal use thereof
HK40077808B (en) Fused tricyclic compound and medicinal use thereof
HK40116576A (en) Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
CN117430606A (zh) 磺酰胺类parp7抑制剂
HK40041663A (en) Nitrogenated heterocyclic amide compound, and use thereof for medical purposes
HK1236105B (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof